RS37204A - Postupak za dobuanje optički čistog ili obogaćenog racematskog tetralona - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje u velikoj meri optički čistog sertralina upotrebom hromatografskog razdvajanja na čvrstoj stacionarnoj kiralnoj fazi sfernih glinenih čestica koje imaju jedan međusloj koji sadrži jedan optički čist metal-organski kompleks, i tečne mobilne faze koje preporučljivo sadrži najmanje metil acetat. Preporučuje se da tečna mobilna faza bude oslobođena acetonitrila. Postupak se može izvesti na temperaturi od 40°C.

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE OPTIČKI ČISTOG ILI

OBOGAĆENOG RACEMSKOG TETRALONA

Pozadina pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na hromatografski postupak za dobijanje optički čistog tetralona kao intermedijara u dobijanju optički čistog sertralina. Sertralin se upotrebljava u sintezi Zoloft-a, leka koji se trenutno prodaje za lečenje depresije, kao što je opisano u Patentima Sjedinjenih Država broj 4,536,518, 5,196,607, 5,442,116 i 4,777,288, koji su svi ovde uključeni putem referenci. Različiti postupci za dobijanje Sertralina opisani su u gornjim patentima. Uobičajeno postoji rezolucija racemske smese sertralina u kasnijim fazama postupka čiji je nedostatak potreba da se neželjeni enandiomer prenosi kroz nekoliko faza proizvodnje. Preporučuje se i bilo bi znatna prednost ukoliko bi se enandiomerski čist tetralon upotrebio kao početni materijal za dobijanje optički čistog sertralina da u velikoj meri ograniči proizvodnju neželjenog enandiomera sertralina, tako izbegavajući konačnu fazu razdvajanja.

Da bi se proizveo Zoloft (sertralin hidrohlorid) na efikasan način potrebno je odvajanje cis-(1S, 4S) enandiomera od cis-(1R, 4R) enandiomera sertralintetralona. U PCT objavi broj VVO99/57089, postupak za proizvodnju enandiomerski čistog ili optički obogaćenog sertralin-tetralona opisan je uz upotrebu kontinualne hromatografije. Ključ za reakciju je upotreba čvrste kiralne nepokretne faze derivatizovanog polisaharida i tečne pokretne faze koja, preporučuje se, sadrži acetonitril.

U jednom dostupnom načinu za dobijanje optički čistog sertralina upotrebljava se čvrsta kiralna nepokretna faza koja ima ograničenu korist na temperaturama iznad 40°C. Acentonitril je skup rastvarač koji je takođe nepoželjan u čovekovoj okolini zbog svoje toksičnosti. Cena proizvodnje u kojoj se upotrebljava takav postupak stoga je visoka, i ne mora biti dovoljno ekonomski atraktivna da bi se koristila za dobijanje optički čistog tetralona. Stoga se nastavlja traženje postupka za dobijanje optički čistog ili obogaćenog sertralina po niskoj ceni i sa povoljnom produktivnošću.

Kratak sadržaj pronalaska

Postupak za hromatografsko dobijanje u velikoj meri enandiomerski čistog kiralnog tetralona od smese dva enandiomera tetralona sastoji se od obezbeđivanja tečne pokretne faze koja sadrži najmanje jean rastvarač, obezbeđivanja čvrste nepokretne kiralne faze koja sadrži jedan neorganski nosač opterećen jednim optički čistim metal-organskim kompleksom; i hromatografskog odvajanja smese radi dobijanja u velikoj meri enandiomerski čistog tetralona. Rastvarač koji se upotrebljava može se odabrati iz grupe koja se sastoji od nižih alkohola kao što su metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol; acetata i propionata tih alkohola; ketona kao što su aceton, butanon, izopropil-metilketon; etara, kao što su dietil etar, diizopropil etar, tercbutilmetil etar; tetrahidrofurana; dioksana; alkana kao što su pentan, heksan, heptan, cikloheksan, cikloheptan, benzen, toluen, ksilen; halogenizovanih nižih alkana kao što su metilen hlorid, hloroform, hlorobenzen, fluorovani niži alkani, acetonitril, i njihovih kombinacija. Preporučuje se da rastvarač bude smesa metanola i metil acetata. Preporučuje se da se razdvajanje smese izvodi na temperaturi od oko 40EC do oko 80EC. Kod materijala neorganskog nosača (silika gel. glina, itd.) katjoni za obrazovanje kompleksa metala odabiraju se od metala iz grupe koja sadrži nikl, osmijum, rutenijum, platinu, kobalt, gvožđe, bakar i hrom, pri čemu se preporučuju katjoni za obrazovanje kompleksa rutenijuma. Organski deo metal-organskog kompleksa sastoji se od aromatičnih heterocikala koji sadrže azot koji kompleksu dodeljuje kiralnost. Takvi kompleksi mogu se dobiti u optički čistom obliku iz njihovih racemata putem poznatih postupaka. Heterocikli koji se preporučuju su 2,3-bipiridini i 1,10-fenentrolini. Preporučuje se da neorganski nosač bude sferni glineni materijal. Neorganski nosač može imati veličinu čestice od oko 5 do 30u.m, a takođe mogu biti hidrofobno tretirani. U jednom ostvarenju tečna pokretna faza koja se upotrebljava je nadkritična tečnost, kao što je nadkritični C02, i polarni rastvarač odabran iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola, THF, dihloroetana, acetona, metil acetata i etil acetata. U hromatografskom postupku može se upotrebiti jednostruka hromatografija na koloni ili višestruka hromatografija na koloni kao što je hromatografija simuliranog pokretnog sloja, ili kontinualna hromatografija nestacionarnog stanja. U jednom ostvarenju najmanje jedan u velikoj meri čist enanadimer tetralona je enandiomer koji se preporučuje, a drugi od ta dva enediomera u smesi je neželjeni enandiomer, pri čemu čvrsta stacionarna faza ima kiralnu orjentaciju za zadržavanje neželjenog enandiomera.

Upotreba pokretne faze, preporučuje se da bude oslobođena acetonitrila i da sadrži metanol, smanjuje trošak i ublažava brige za okolinu. Upotreba glinenog nosača koji ima jedan međusloj katjona optički aktivnog metal-organskog kompleksa omogućava reagovanje na višim temperaturama, od oko 40 do 80°C, što vodi ka većoj rastvorljivosti i većoj produktivnosti bez štetnog uticaja na razdvajanje enandiomera. Prema ovom pronalasku, optički čist ili obogaćen tetralon može se dobiti na način koji je prihvatljiv po okolinu, sa većim prinosom i smanjenom cenom u poređenju sa stanjem tehnike, omogućavajući proizvodnju optički čistog sertralina sa manje faza u postupku.

Detaljan opis pronalaska

Postupak prema ovom pronalasku može upotrebiti bilo koji kontinualni hromatografski postupak za odvajanje racemskog tetralona da bi proizveo optički čist ili obogaćen tetralon za proizvodnju sertralina, kao što je jednostruka hromatografija na koloni ili hromatografija simuliranog pokretnog sloja (SPS). lako se može upotrebiti postupak simuliranog pokretnog sloja, u Patentu Sjedinjenih Država broj 6,136,198 opisan je preporučljivi hromatografski postupak u kome se kontinualni postupak razdvajanje nestacionarnog stanja može upotrebiti što varira dužinu datih zona predstavljenih odeljcima kolone tokom hromatografskog razdvajanja radi povećanja efikasnosti.

U bilo kom od ova dva slučaja postupak za dobijanje enandiomerski čistog ili optički obogćenog tetralona upotrebljava jednu ili više kolona napunjenih čvrstom stacionarnom kiralnom fazom koja prioritetno apsorbuje prvi enandiomer (jače zadržani enandiomer) iz punjenja koje sadrži smesu enandiomera. Obezbeđeni su otvori za uvođenje smese punjenja, za uvođenje pokretne faze desorbantne tečnosti, za otklanjanje rafinata koji sadrži drugi enandiomer (slabije zadržani enandiomer) i za otklanjanje ekstrakta koji sadrži desorbovani jače zadržani enandiomer. Preporučuje se da se koriste višestruke kolone koje su povezane jedna sa drugom od kraja za punjenje do kraja za otpuštanje. Dok bi se kraj za otpuštanje mogao povezati sa krajem za punjenje da bi se obezbedila kontinualno vraćanje u cirkulaciju, vraćanje u cirkulaciju je bespotrebno u postupku ovog pronalaska koji se preporučuje.

Tečna pokretna faza je odabrana od nižih alkohola kao što su metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, acetati i propionati tih alkohola; ketona kao što su aceton, butanon, izopropil-metilketon; etara, kao što su dietil etar, diizopropil etar, tercbutilmetil etar; tetrahidrofuran; dioksana; alkana kao što su pentan, heksan, heptan, cikloheksan, cikloheptan, benzen, toluen, ksilen; halogenizovanih nižih alkana kao što su metilen hlorid, hloroform, hlorobenzen, fluorovani niži alkani, acetonitril, i njihovih kombinacija, lako se može upotrebiti acetonitril, u nekim slučajevima, on se generalno ne preporučuje kao rastvarač.

Od različitih rastvarača preporučuje se tečna pokretna faza bazirana na metil acetatu, koja može sadržavati samo metil acetat ili metil acetat u kombinaciji sa jednim ili više prethodno navedenih rastvarača. Još više se preporučuje da se upotrebi metil acetat ili smesa metanol/metil acetat. Tečna pokretna faza koja se najviše preporučuje je smesa metanol/metil acetat. Najviše se preporučuje tečna pokretna faza metanol/metil acetat koja ima raspon odnosa od 0 do 100, preporučljivije 70 do 30, a najpreporučljivije 85 do 15.

Upravo ova tečna pokretna faza ima prednost što je jeftinija u odnosu na acetonitril, manje je toksična i u potpunosti kompatibilna sa odabranom čvrstom kiralnom fazom i temperaturom.

Čvrsta kiralna faza sastavljena je od jednog neorganskog nosača (silika gel, ceolit, itd.) koji je opterećen katjonskim optički čistim metal-organskim kompleksom koji se jako vezuje za anjone silikata prisutne u materijalu nosača. Preporučuje se da čvrsta kiralna faza bude sastavljena od sfernih glinenih čestica u kojima su katjoni koji imaju sposobnost razmene jona inkorporisani u jednom međusloju. Preporučuje se da se upotrebi agens silanizacije radi hidrofobnog tretiranja materijala da bi se inhibiralo podizanje nivoa vode i da bi učinilo materijal čvrste faze vodootpornim i manje podložnim zagađenju tokom postupka. Takav materijal čvrste faze je otporniji, dodatna otpornost povećava vreme korišćenja čvrste faze, povećavajući delotvornost i produktivnost u odnosu na količinu potrošene čvrste faze. Može se očekivati produženo vreme uključenja, budući da je čvrsta kiralna faza otpornije i manje osetljiva na varijacije u postupku. Kao dodatak tome, čvrsta kiralna faza bazirana na glini ima sposobnost da bude aktivna na temperaturama iznad 40°C, do oko 80°C, što može znatno povećati produktivnost, naročito u poređenju sa polisaharidom. lako temperatura može biti između 0° do 100°C, preporučuje se da bude od 40°C do 80°C, a još više se preporučuje da bude oko 50-60°C.

Jedan tip sfernog glinenog hromatografskog materijala za razdvajanje koji se može koristiti kao čvrsta kiralna faza u inventivnom postupku opisan je u patentnu Sjedinjenih Država broj 5,145,578. Hidrofobno tretirani sferni glineni hromatografski materijal za razdvajanje opisan je u japanskom Kokai broj 8-201366. Takvi materijali su komercijalno dostupni od kompanije Shiseido Co. Ltd., Tokio, Japan.

Čestice nosača imaju međusloj katjona metal-organskog kompleksa sa metalom odabranim iz grupe koja se sastoji od nikla, osmijuma, rutenijuma, platine, kobalta, gvožđa, bakra i hroma. U ostvarenju koje se preporučuje kompleks metala se zasniva na kompleksu rutenijuma. Na primer, može se upotrebljavati sferni glineni kiralni materijal za razdvajanje poznat kao Ceramosphere RU-1, dostupan od kompanije Shiseido. Hidrofobno tretiran sferni

glineni kiralni materijal za razdvajanje koji se može upotrebiti je Ceramosphere RU-2, koji takođe koristi katjone za obrazovanje kompleksa metala rutenijuma. RU-2 se preporučuje zato što je otporniji na vodu i stoga tolerantniji na varijacije postupka.

Sferni glineni materijal bi trebalo da ima veličinu čestice od najmanje 5 mikrona, više se preporučuje do oko 50 mikrona, sa opsegom od oko 10 do 30 mikrona koji se preporučuje. Takođe, preporučuje se da se materijal obrađuje tako da ima kiralnu orjentaciju odabranu da jako zadržava najmanje preporučljiv enendiomer tetralona tako da se enendiomer koji se preporučuje povrati u rafinat, budući da ovo podstiče veću čistoću enandiomera koji se preporučuje, koji takođe prvi izlazi sa kolone. U takvom slučaju manje zadržan/željen enandiomer može se povratiti na željenoj optičkoj čistoći od 95 do 99,9% u nizu rafinata. Zadržaniji/neželjeniji enandiomer zadržan od strane čvrste kiralne faze ekstrahuje se kasnije sa tečnom mobilnom fazom i sakuplja u nizu ekstrakta. Moguće je racemizirati neželjeni enandiomer i obezbediti ga kao punjenje, da bi se povećao ukupni prinos postupka.

lako se može upotrebiti postupak simuliranog pokretnog sloja, preporučuje se nestacionarni dinamički hromatografski postupak razdvajanja. Nestacionarnim postupkom smatra se upotreba hromatografskog sistema razdvajanja gde zone između ulaznih i izlaznih otvora variraju po dužini u različitim vremenima tako da se ekvivalentan čvrst protok razlikuje u odnosu na ulazne i izlazne otvore. U SPS postupku svi ulazni i izlazni otvori se u velikoj meri pomeraju simultano, da simuliraju protivstruju toka između tečne faze i čvrste faze. U sistemu nestacionarnog stanja postoji asinhrono pomeranje ulaznih i izlaznih otvora tako da dužine zona nisu konstantne u vremenu. Ovaj postupak je opisan u Patentu Sjedinjenih Država broj 6,136,198, uključen putem referenci i u daljem tekstu označen kao potupak "Varicol™".

Takvim postupkom proizvodi se optički čist ili obogaćen kiralni tetralon sa manje kolona, smanjujući količinu čvrste faze većom čistoćom u poređenju sa konvencionalnim SPS postupkom.

U jednom ostvarenju ovog pronalaska pet do šest kolona - četiri varijabilne zone Varicol™ sistem upotrebljava se zajedno sa odabranom tečnošću i materijalima čvrste faze prema prethodno navedenim, sa kojima se može raditi sa ili bez ponovnog ciklusa, i na temperaturama iznad 40°C. Zone variraju pod dužini tokom operacije, i imaju prosečnu, pre nego fiksnu dužinu u datom operativnom ciklusu. U drugom ostvarenju upotrebljava se tri kolone - tri varijabilne zone Varicol™ sistem, sistem koji se ne može koristiti u SPS postupku, budući da su najmanje četiri kolone sa četiri zone potrebne da simuliraju pravi sistem pokretnog sloja. U sistemima od tri ili pet kolona količina materijala čvrste faze je smanjena, ali se ipak ostvareni prinosi i propusne količine mogu porediti ili su bolji od ostvarenih putem konvencionalnog SPS postupka.

U drugom ostvarenju ovog pronalaska odabira se tečna faza koja je smesa nadkritičnog fluida i polarnog rastvarača, na primer nadkritični C02i polarni rastvarač odabrani su iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola, THF, dihloroetana, acetona, metil acetata i etil acetata. Uobičajeno rastvarač koji sadrži od 20 do 60% nadkritičnog C02pomešanog sa jednim od rastvarača navedenih prethodno obezbeđuje pogodnu tečnu pokretnu fazu. Upotreba takve smese olakšava povraćaj proizvoda i reklamaciju rastvarača.

PRIMERI

Sledeća 4 primera preduzeta su upotrebom postupka SPS, iako ovaj pronalazak nije ograničen na SPS postupak, kao što je prethodno opisano. Međutim, veruje se da su rezultati reprezentativni u smislu koristi koje su ostvarene upotrebom ovog postupka pronalaska.

SPS UČINAK (EKSPERIMENTALNI NIVO)

Manje zadržana čistoća enandiomera (S-Tetralon %): 98,8%

Manje zadržan prinos povraćaja enandiomera (S-Tetralon %): 97,8% Izračunati obim potrebnog eluenta (l/g enandiomer): 0,1021/g Produktivnost (kg enandiomera po danu po kg ČFK) 3,0kg/kg ČFK/dan

Količina punjenja za obradu (kg povraćenog enandiomera) 2,05kg Količina proizvoda za racemizaciju (kg po kg povraćenog enendiomera): 1,05kg

SPS UČINAK (EKSPERIMENTALNI NIVO)

Manje zadržana čistoća enandiomera (S-Tetralon %): 98,1%

Manje zadržan prinos povraćaja enandiomera (S-Tetralon %): 92,4% Izračunati obim potrebnog eluenta (l/g enandiomer): 0,091 l/g Produktivnost (kg enandiomera po danu po kg ČFK) 3,5kg/kg ČFK/dan

Količina punjenja za obradu (kg povraćenog enandiomera) 2,16kg Količina proizvoda za racemizaciju (kg po kg povraćenog enendiomera): 1,16kg

SPS UČINAK (EKSPERIMENTALNI NIVO)

Manje zadržana čistoća enandiomera (S-Tetralon %): 99,5%

Manje zadržan prinos povraćaja enandiomera (S-Tetralon %): 83,5% Izračunati obim potrebnog eluenta (l/g enandiomer): 0,0681/g Produktivnost (kg enandiomera po danu po kg ČFK) 3,8kg/kg ČFK/dan

Količina punjenja za obradu (kg povraćenog enandiomera) 2,4kg Količina proizvoda za racemizaciju (kg po kg povraćenog enendiomera): 1,4kg

SPS UČINAK (EKSPERIMENTALNI NIVO)

Manje zadržana čistoća enandiomera (S-Tetralon %): 99,5% Manje zadržan prinos povraćaja enandiomera (S-Tetralon %): 75% Izračunati obim potrebnog eluenta (l/g enandiomer): 0,067l/g Produktivnost (kg enandiomera po danu po kg ČFK) 5,6kg/kg ČFK/dan

Količina punjenja za obradu (kg povraćenog enandiomera) 2,65kg Količina proizvoda za racemizaciju (kg po kg povraćenog enendiomera): 1,65kg

SPS UČINAK (EKSPERIMENTALNI NIVO)

Manje zadržana čistoća enandiomera (S-Tetralon %): 99,5%

Manje zadržan prinos povraćaja enandiomera (S-Tetralon %): 83% Izračunati obim potrebnog eluenta (l/g enandiomer): 0,071 l/g Produktivnost (kg enandiomera po danu po kg ČFK) 5,6kg/kg ČFK/dan

Količina punjenja za obradu (kg povraćenog enandiomera) 2,4kg Količina proizvoda za racemizaciju (kg po kg povraćenog enendiomera): 1,4kg

Tabela 1 sumira rezultate različitih testova upotrebom sternog glinenog materijala kao kiralne čvrste faze, na temperaturi od 40-60°C, upotrebom metil acetat/metanola, od 30-65% metil acetata, na pritisku od oko 5 do 78 bara. SPS postupak sa 6 kolona (prečnik 48mm) upotrebljen je u svrhe ispitivanja.

Kao što se vidi iz Primera 1-5 i Tabele 1, enandiomer velike čistoće dobija se sa redukovanom količinom rastvarača i povećanom produktivnošću, dok radi na relativno visokim temperaturama, iznad 40°C. Upotreba Varicol™ hromatografskog procesa razdvajanja nestacionarnog stanja može kao rezultat imati povećanje produktivnosti budući da količina čvrste nepokretne faze može biti smanjena ukoliko se optimizira broj kolona.

Drugi rastvarači mogu se upotrebljavati u inventivnom postupku kao što je ilustrovano u Tabeli 2 koja sledi.

Pri upotrebi nadkritične smese fluida kao tečne pokretne faze, dalja povećanja u proizvodnji postižu se iako se povećava i potreba za opremom kada se radi sa nadkritičnim fluidom.

Procena povećanja produktivnosti napravljena je upotrebom 140 miligrama racemata ubrizgavanog u HPLC kolonu svakih 5 minuta, sa tečnom fazom koja se sastojala od 30% nadkritičnog C02, 70% etil acetata. Čvrsta nepokretna faza koja je upotrebljena bila je Ceramospher Ru-1. Određeno je da će količina prečišćenog racemata biti 7,3 kilograma po litru podloge po danu, u poređenju sa upotrebom metil acetata/metanola i Ceramospher-a RU-2. Veruje se da su HPLC analitički primeri reprezentativni i služe kao model za SPS postupak i mogu se upotrebiti za predviđanje proizvodnje. Rezultati su ilustrovani u Tabeli 3 koja sledi.

Iz poređenja se može videti da se RU-1 može koristiti sa superkritičnom smesom fluida kao tečna pokretna faza, isto kao i RU-2 kada nije u nadkritičnom modalitetu. Produktivnost je najmanje dupla kada radi u nadkritičnom modalitetu, a to je bez daljih poboljšanja koja će se postići upotrebom Varicol™ postupka. Stoga najekonomičnije rešenje može biti upotreba nadkritične smese fluida. Međutim, nadkritični fluidi ne moraju da se upotrebljavaju radi ostvarivanja koristi prema ovom pronalasku, budući da se znatno poboljšanje postiže upotrebom sfernog glinenog materijala kao što je RU-2 sa tečnim fazama i proizvodnjom koja je prethodno opisana i gde ne postoje potrebe za dodatnom opremom za korišćenje nadkritičnih fluida.

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju optički čistog tetralona kao intermedijara u proizvodnji optički čistog sertralina da bi se izbeglo finalno kiralno razdvajanje sertralina, proizvodeći optički čist tetralon upotrebom hromatografskog postupka koji je sposoban da bude aktivan na visokim temperaturama, t.j. iznad 40°C, da bi povećao efikasnost razdvajanja. Preporučuje se da inventivni postupak koristi tečnu pokretnu fazu oslobođenu acetonitrila, i čvrstu kiralnu fazu koja je manje osetljiva na prisustvo zagadljivih primesa kao što su voda ili kiseline, i koja je oslobođena polisaharida. Korišćenje hromatografije pokretnog sloja nestacionarnog stanja po izboru smanjuje količinu čvrste kiralne faze i optimizira efikasnost postupka dinamičkim variranjem dužine sloja tokom razdvajanja. U drugom ostvarenju, optički čist ili obogaćen tetralon dobija se upotrebom nadkritičnog fluida kao dela tečne pokretne faze.

Budući da su prikazana i opisana preporučljiva ostvarenja ovog pronalaska, stručnjaci će razumeti da različite promene ili modifikacije mogu da se ostvare bez variranja opsega ovog pronalaska.

Claims (17)

1. Postupak za hromatografsko rastvaranje znatno enandiomerički čistog kiralnog tetralona iz smese dva enandiomera tetralona koji se sastoji od: obezbeđivanja tečne pokretne faze koja sadrži najmanje jedan rastvarač; obezbeđivanja čvrste nepokretne kiralne faze koja sadrži jedan neorganski nosač koji ima optički čist metal-organski kompleks; i hromatografskog razdvajanja smese radi dobijanja najmanje jednog u velikoj meri enandiomerički čistog tetralona.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što rastvarač koji je odabran dalje sadrži odabiranje rastvarača iz grupe koja se sastoji od nižih alkohola kao što su metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol; acetata i propionata ovih alkohola; ketona kao što su aceton, butanon, izopropil-metilketon; etara, kao što su dietil etar, diizopropil etar, tercbutilmetil etar; tetrahidrofurana; dioksana; alkana kao što su pentan, heksan, heptan, cikloheksan, cikloheptan, benzen, toluen, ksilen; halogenizovanih nižih alkana kao što je metilen hlorid, hloroform, hlorobenzen, fluorovani niži alkani, acetonitril, i njihovih kombinacija.

3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se odvajanje smese sprovodi na temperateri od oko 40°C do oko 80°C.

4. Postupak prema zahtevu 2, n a z n a č e n t i m e, što je rastvarač smesa metanola i metil acetata.

5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačen time, što su katjoni za obrazovanje metalnih kompleksa odabrani od metala iz grupe koja se sastoji od nikla, osmijuma, rutenijuma, platine, kobalta, gvožđa, bakra i hroma.

6. Postupak prema zahtevu 5, n a z n a č e n t i m e, što su katjoni za obrazovanje metalnih kompleksa katjoni za obrazovanje kompleksa rutenijuma.

7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačen time, što čvrsta nepokretna kiralna faza sadrži hidrofobno tretirani sferni glineni materijal.

8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačen time, što čvrsta nepokretna kiralna taza ima veličinu čestica od oko 5 do 30u.m.

9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačen time, što tečna pokretna faza dalje sadrži nadkritičnu tečnost.

10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 -4, naznačen time, što tečna pokretna faza sadrži nadkritični C02, a rastvarač je polarni rastvarač odabran iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola, THF, dihloroetana, acetona, metil acetata i etil acetata.

11. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 -4, naznačen time, što se dalje sastoji od hromatografskog odvajanja smese upotrebom jedne hromatografije na koloni.

12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 -4, naznačen time, što dalje sadrži hromatografsko razdvajanje smese upotrebom simulirane hromatografije pokretnog sloja.

13. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 -4, naznačen time, što dalje sadrži hromatografsko razdvajanje smese upotrebom kontinualne hromatografije kolone nestacionarnog stanja.

14. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 -4, naznačen time, što je najmanje jedan u velikoj meri čist enandiomer tetralona enendiomer koji se preporučuje, a drugi od dva enendiomera u smesi je neželjeni enandiomer, i dalje sadrži obezbeđivanje čvrste nepokretne faze koja ima kiralnu orijentaciju za zadržavanje neželjenog enandiomera.

15. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 -4, naznačen time, što metal-organski kompleks ima jedan organski ligand koji je azot koji sadrži heterocikl što dodeljuje kiralnost metal-organskom kompleksu.

16. Postupak prema zahtevu 15, n a z n a č e n t i m e, što je organski ligand 2,2-dipiridin.

17. Postupak prema zahtevu 15, n a z n a č e n t i m e, što je organski ligand 1,10-fenantrolin.