RS40404A - INDOL-2-KARBOKSAMIDI KAO INHIBITORI FAKTORA Xa - Google Patents

INDOL-2-KARBOKSAMIDI KAO INHIBITORI FAKTORA Xa

Info

Publication number
RS40404A
RS40404A YUP-404/04A YUP40404A RS40404A RS 40404 A RS40404 A RS 40404A YU P40404 A YUP40404 A YU P40404A RS 40404 A RS40404 A RS 40404A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
chloro
indole
piperidin
carboxylic acid
amide
Prior art date
Application number
YUP-404/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Nazare
Melanie Essrich
David William Will
Hans Matter
Kurt Ritter
Wolkmar Wehner
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh., filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh.,
Priority to MEP-430/08A priority Critical patent/MEP43008A/xx
Publication of RS40404A publication Critical patent/RS40404A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I gde R0, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, V, G i M imaju značenja naznačena u patentnim zahtevima. Jedinjenja formule (I) su vredna farmakološki aktivna jedinjenja. Ona ispoljavaju jak antitrombotski efekat i pogodna su za, na primer, terapiju i profilaksu kardiovaskularnih poremećaja, kao što su tromboembolijske bolesti ili restenoza. To su reversibilni inhibitori faktora Xa i/ili faktora VIIa enzima za zgrušavanje krvi, a obično se mogu primeniti u stanjima u kojima je prisutna nepoželjna aktivnost faktora Xa i/ili faktora VIIa, ili za lečenje ili prevenciju u kojima se zahteva inhibicija faktora Xa i/ili faktorwa VIIa. Ovaj pronalazak se još odnosi na potupke za dobijanje jedinjenja formule I, na njihovu upotrebu, a naročito kao aktivnih sastojaka u medikamentima ili farmaceutskim preparatima koji ih sadrže.

Description

INDOL-2-KARBOKSAMIDI
KAO INHIBITORI FAKTORA Xa
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I:
gde R°,R<1>,R<2>,R<3>,R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, Q, V, G i M imaju značenja pokazana niže. Jedinjenja formule I su vredna farmakološki aktivna jedinjenja. Ona pokazuju jak anti-trombotički efekat i pogodna su za, na primer, terapiju i profilaksu kardiovaskularnih poremećaja, kao što su tromboemboličke boleti i restenoze. To su povratni inhibitori faktora Xa enzima (Fxa) i/ili faktora Vila (FVIIa) za zgrušavanje krvi, i obično mogu da se primene u stanjima u kojima je prisutna, neželjena aktivnost faktora Xa i/ili faktora Vila, ili za lečenje ili prevenciju u kojima je planirana inhibicija faktora Xa i/ili Vila. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na
postupke za dobijanje jedinjenja formule I, na njihovu upotrebu, posebno kao aktivnih sastojaka u medikamentima, i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.
Normalna homeostaza je rezultat kompleksne ravnoteže između procesa začetka tromba, stvaranja i rastvaranja tromba. Kompleksne interakcije između krvnih ćelija, specifičnih proteina plazme i vaskulame površine održavaju tečljivost krvi, ukoliko ne dođe do povrede ili gubitka krvi (EP-A-987274). Mnoga stanja važnih bolesti su povezana sa abnormalnom hemostazom. Na primer, lokalno formiranje tromba, usled raskidanja aterosklerotičnog plaka, glavni je uzrok aktnog infarkta miokarda i nestabilne angine pektoris. Tretman okluzivnog koronarnog tromba, ili trombolitičkom terapijom ili perkutanom angiografijom, može da prati akutno trombolitičko ponovno zatvaranje napadnutog krvnog suda.
Postoji stalna potreba za sigurnim i efikasnim terapeutskim antikoagulantima da se ograniči ili spreči stvaranje tromba. Najpoželjnije bi bilo razviti agense koji inhibiraju koagulaciju, bez direktnog inhibiranja trombina, ali inhibiranja drugih koraka u kaskadi koagulacije, kao što je aktivnost faktora Xa i/ili faktora Vila. Danas se smatra da inhibitori faktora Xa donose manji rizik od krvarenja, nego inhibitori trombina (A.E.P. Adang i J.B.M. Rewinkel,Drugs of the Future,2000, 25, 369-383).
Specifični inhibitori niske molame mase faktora Xa za zgrušavanje krvi, koji su efikasni, ali ne izazivaju neželjene sporedne efekte, opisani su na primer, u VVO-A-95/29189. Međutim, pored toga što predstavljaju efikasan specifični inhibitor faktora Xa za zgrušavanje krvi, poželjno je da ti inhibitori takođe imaju još pogodnih svojstava, na primer, stabilnost u plazmi i jetri, i selektivnost prema drugim serinskim proteazama, kao što je trombin, čija se inhibicija ne planira. Postoji stalna potreba za još specifičnih inhibitora niske molarne mase faktora Xa za zgrušavanje krvi, koji su efikasni, a isto tako imaju gore pomenute pogodnosti. Specifična inhibicija katalitičkog kompleksa faktor Vila / faktor tkiva, korišćenjem monoklonalnih antitela (VVO-A-92/06711) ili proteina, kao što je inaktivirani faktor Vila sa hlorometilketonom (VVO-A-96/12800; VVO-A-97/47651), ekstremno je efikasno sredstvo za kontrolisanje stvaranja tromba, izazvano akutnom arterijskom povredom ili trombotičkim komplikacijama povezanim sa bakterijskom septicemijom. Postoji takođe eksperimentalni dokaz koji ukazuje sa inhibicija faktora Vila/faktor aktivnosti tkiva inhibira restenozu posle angiografije balonom. Ispitivanja krvarenja, obavljena na babunima, su pokazala da inhibicija kompleksa faktor Vila/faktor tkiva ima najširi prozor zaštite u pogledu terapeutske efikasnosti i rizika od krvarenja, nego bilo koji pristup preko isprobanog antikoagulanta, uključujući inhibiciju trombina, trombocita i faktora Xa. Već su opisani neki inhibitori faktora Vila. Na primer, EP-A-987274 opisuje jedinjenja koja sadrže tripeptidnu jedinku koja inhibira faktor Vila. Međutim, profil sojstava ovih jedinjenja još uvek nije idealan, pa postoji trajna potreba za inhibitorima niske molarne mase faktora Vila koji inhibiraju zgrušavanje krvi. U WO-A-99/33800 opisuju se derivati indola koji inhibiraju aktivnost faktora Xa.
Ovaj pronalazak zadovoljava gornje potrebe davanjem novih jedinjenja formule I koja pokazuju bolju inhibitomu aktivnost za faktor Xa i/ili faktor Vila i poželjni su agensi sa visokom bioiskoristljivošću.
Dakle, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I,
gde su R° je 1. monociklični ili biciklični 6- do 14-člani aril, gde je aril mono-, di- ili tri-susptituisan sa R<8>, nezavisno jedan o drugog, 2. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, iz grupe piridil, pirimidinil, indolil, izoindolil, indazolil, ftalazinil, hinolil, izohinolil, benzotiofen, hinazolinil i fenilpiridil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan, ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, ili 3. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, koji sadrži jedan,
dva ili tri heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor ili kiseonik, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan, mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, a koji je još dodatno supstituisan sa monocikličnim ili bicikličnim 4- do 14-članim heteroarilom, koji sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa
R<8>, nezavisno jedan od drugog,
R<8>je 1. halogen,
2. -N02,
3. -CN,
4. -C(0)NH2,
5. -OH,
6. -NH2,
7. -OCF3,
8. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani aril, gde je aril mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen ili -0(Ci-C8)-alkil, nezavisno jedan od drugog, 9. -(d-CsJ-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen, NH2, -OH ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, ili 10. -0-(Ci-C8)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa NH2, -OH ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od
drugog,
pod uslovom da je bar jedan od R<8>halogen, -C(0)-NH2ili -0-(Ci-C8)-alkil ostatak, ukoliko R° predstavlja monociklični ili biciklični 6- do 14-člani aril,
Q je direktna veza, -C(0)-, -(Co-C2)-alkilen-C(0)-NR<10->, -NR<10->C(O)-NR<10->, -NR<10->C(O)-, -S02- -(Ci-C6)-alkilen, gde je alkilen nesupstituisan ili mono-di- ili tri-supstituisan sa halogen, -NH2ili -OH, nezavisno jedan od drugog;
ili -(C3-C6)-cikloalkilen, gde je cikloalkilen nesupstituisan ili mono-, di- ili
tri-supstituisan sa halogen, -NH2ili -OH, nezavisno jedan od drugog; R1 je atom vodonika, -(Ci-C^-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan jedan do tri puta sa R<13>ili sa monocikličnim ili bicikličnim 4- do 14-članim heteroarilom, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14,>nezavisno jedan od drugog,
R<2>je direktna veza ili -(Ci-C4)alkilen, ili
R<1>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani mogu da formiraju 4- do 7-članu cikličnu grupu, koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je pomenuta ciklična grupa nesupstituisana ili
mono-, di- ilii tri-supstituisana sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, R<1->N-R<2->V mogu da formiraju 4- do 7-članu cikličnu grupu, koja sadrži 1, 2, 3 ili 4
heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpori kiseonik, gde je pomenuta ciklična grupa nesupstituisana ili mono-, di- ilii tri-supstituisana
sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
R<14>je halogen, -OH, =0, -(Ci-C8)-alkil, -(Ci-C4)-alkoksi, -N02, -C(0)-OH, -CN, -NH2, -C(0)-0-(Ci-C4)-alkil, -(Ci-C8)-alkilsulfonil, -S02, -C(0)-NH-(Ci-C8)-alkil, -C(0)-N-[(Ci-C8)-alkil]2l-NR10-C(O)-NH-(CrC8)-alkil, -C(0)-NH2,
-SR<10>ili -NR<10->C(O)-NH-[(Ci-C8)-alkil]2, gde je
R<10>atom vodonika, -(Ci-C3)-perfluoroalkil ili -(Ci-C6)-alkil,
V je 1. 3- do 7-člani ciklični ostatak, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma,
koji se biraju između: azot, sumpor ili kiseonik, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di-, ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, 2. 6- do 7-člani aril, gde je aril nesupstituisan ili mono-, di-, ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili 3. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno
jedan od drugog,
G je direktna veza, -(CH2)m-NR<10->SO2-NR<10->(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-,
-(CH2)m-, -(CH2)m-0-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n--(CH2)-S02-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(0)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-, -(CH2)m-O-(C(O)-NR<10->(CH2)n- ili -(CH2)m-NR<10->C(O)-O-(CH2)n-;
n i m su nezavisno jedan od drugog, identični ili različiti, celi brojevi nula, 1,2,3,
4, 5 ili 6,
R<10>je atom vodonika, -(Ci-C3)-perfluoroalkil ili -(d-CeJ-alkil,
M je 1. atom vodonika,
2. -(Ci-C8)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, 3. -C(0)-NR<11>R<12>,
4. -(CH2)m-NR<10>,
5. -(C6-Ci4)-aril, gde je aril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, 6. -(C4-Ci4)-heteroaril, gde je heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, 7. -(C3-C7)-cikloalkil, gde je pomenuti cikloalkil nesupstituisan ili mono- di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili 8. 3- do 7-člani ciklični ostatak, koji sadrži 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>,
nezavisno jedan od drugog, gde je R<14>definisano gore,
R<11>i R<12>su nezavisno jedan od drugog, identični ili različiti, a predstavljaju:
1. atom vodonika,
2. -(CrC6)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog, 3. -(C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkil-, gde su alkil i aril, nezavisno jedan od drugog, nesupstituisani ili mono-, di- ili tri-supstituisani sa R<13>, nezavisno jedan od drugog, 4 _(c6-C14)-aril-, gde je aril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog, 5. -(C4-Ci4)-heteroaril, gde je heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog, ili 6. (C4-Ci4)-heteroaril-(Ci-C4)-alkil-, gde su alkil i heteroaril, nezavisno jedan od drugog, nesupstituisani ili mono-, di- ili tri-supstituisani sa
R<13>, nezavisno jedan od drugog,
R11i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu formirati zasićeni 5- do 7-člani monociklični heterociklični prsten, koji pored atoma azota može da sadrži jedan ili dva identična ili različita heteroatoma u prstenu, koji se biraju između: kiseoik, sumpor i azot; gde je pomenuti heterociklični prsten nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>,
nezavisno jedan od drugog,
R<13>je halogen, -N02, -CN, =0, -OH, -(Ci-C8)-alkil, -(Ci-C8)-alkoksi, -CF3, fenil,
feniloksi, -C(0)-0-R1<1>, fenil-(CrC4)-alkoksi, -C(0)-N-R11R1<2>, -NR11R<12>,
-NR<10->SO2-R<10>, -S-R<10>, -SOn-R<10>, gde je n jedanko 1 ili 2, -S02-NR11R1<2>, -C(0)-R10, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-(R15R16)-O-C(O)-R17, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R15R<16>)-O-C(O)O-R<17>, ili ostatak vormule Va
gde suR10,R11,R1<2>de<f>inisani gore, a R<15>, R<16>ili R<17>su definisani niže,R15i R<16>su nezavisno jedan od drugog, vodonik, -(Ci-Ce)-alkil, ili zajedno sa atomom ugljenika zakoji su vezani mogu da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten koji je nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan
sa R<10>,
R17je -(Ci-C6)-alkil, -(Ci-C8)-cikloalkil, -(Ci-C6)-alkil-(CrC8)-cikloalkil, gde je pomenuti cikloalkil prsten nesupstituisanili jedan do tri puita supstituisan
sa R<10>, a
R<3>,R<4>,R<5>,R<6>iR<7>, nezavisno jedan od drugog, su identični ili različiti, a predstavljaju:
a) atom vodonika,
b) halogen,
c) -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<13>,
d) -(Ci-C3)-perfluoroalkil,
e) fenil, gde je fenil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan saR13, f) -0-(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<13>,
g)-N02,
h) -CN,
i) -OH,
j) feniloksi-, gde je feniloksi nesupsttuisan ili jedan do tri puta
supstituisan sa R<13>,
jj) benziloksi-, gde je benziloksi nesupstituisan ili jedan do tri puta
supstituisan sa R<13>,
k) -C(0)-0-R<11>, gde jeR1<1>definisan gore,
I) -C(0)-N-R11R<12>, gde suR11i R<12>definisani gore,
m) -NR<11>R<12>, gde suR11i R<12>definisani gore,
n) -NR<10->SO2-R<10>, gde j1 R<10>definisano gore,
0) -S-R<10>, gde jeR1<0>de<f>inisano gore,
p) -SOn-R<10>, gde je n 1 ili 2, a R<10>je definisano gore,
<q>) -S02-NR11R<12>, gde suR11i R<12>definisani gore,
r) -C(0)-R<10>, ge je R<10>definisano gore,
s) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani
gore,
t) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)0-R<17>gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani
gore,
u) ostatak formule Va.
gde jej R<10>definisano gore, v) ostatak formule Vb ili Vc
w) -NR -(CrC4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili jedan do tri puta
supstituisan sa R<13>,
x) -OCF3, ili
y) ostatak sa sledeće liste:
gde su R10,R11,R12 i R<13>definisani gore,
u svim njegovim stereoizomemim oblicima i njihovim smešama u bilo kome odnosu, i njegove fiziološki podnošljive soli.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule I, gde su
R° je 1. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa
R<8>, nezavisno jedan od drugog,
2. biciklični 5- do 14-člani heteroaril, koji se bira iz grupe indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotiofenil, 1,3-benzodioksolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, hinolinil, izohinolinil, hromanil, izohromanil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, piridoimidazolil, piridopiridinil, piridopirimidinil, purinil i pteridinil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, a pored toga supstituisan je ostatkom koji se bira iz grupe piridil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, furil, 2-furil, 3-furil, tienil, 2-tienil, 3-tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, izotiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, pirimidinil, piridazinil i pirazinil, gde je pomenuti ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, 3. monociklični 5- do 14-člani heteroaril, iz grupe piridil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, furil, 2-furil, 3-furil, tienil, 2-tienil, 3-tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, triazolil, tetrazolil, piridazinil i pirazinil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog,
a pored toga supstituisan je sa ostatkom koji se bira iz grupe 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, furil, 2-furil, 3-furil, tienil, 2-tienil, 3-tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, triazolil, tetrazolil, piridazinil i pirazinil, gde je pomenuti ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od
drugog,
R<8>je 1. halogen, kao što su F, Cl, Br ili I,
2. -C(0)-NH2,
3. -(CrC4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri
supstituisan sa halogen, -OH ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, ili
4. -0-(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, pod uslovom da R<8>predstavlja najmanje jedan halogen, -C(0)-NH2ili
-0-(Ci-C8)-alkil ostatak, ako je R° monociklični ili biciklični 6-do 14-člani
aril,
Q je direktna veza, -C(O)-, -S02-, ili -(Ci-CeJ-alkilen,
-(C0-C2)-alkilen-C(0)-NR<10->,
R<1>je atom vodonika ili -(C-i-C2)-alkil,
R<2>je direktna veza ili -(d-C2)-alkilen, ili
R<1->N-R<2->V može da formira 5- do 7-članu cikličnu grupu, koja je iz grupe: piperidin, piperazin, piridin, pirimidin, pirolidin, pirolidinon, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazin, tetrazol, 1,2-diazepan, 1,3-diazepan, 1,4-diazepan, azepin, ketopiperazin, oksazol, izoksazol, izoksalidin, 2-izoksazolin, morfolin, tiazol, izotiazol, tiadiazol ili tiomorfolin, gde je pomenuta ciklična grupa nesupstituisan ili mono-, di- ili
tri-supstituisana sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
R14 je halogen, -(Ci-C4)-alkil ili -NH2,
V je 1, 3- do 7-člani ciklični ostatak iz grupe koja sadrži jedinjenje izvedena iz:
aziridin, azirin, azetidin, pirol, pirolidin, piridonil, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, pirimidin, pirazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, tetrazin, tetrazol, azepin, diazirin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, piridazin, piperidin, piperazin, pirolidinon, ketopiperazin, furan, piran, dioksol, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolin, izoksazolidin, morfolin, oksiran, oksaziridin, 1,3-dioksolen, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, oksaziridin, tiofen, tiopiran, tietan, tiazol, izotiazol, izotiazolin, izotiazolidin, 1,2-oksatiolan, tiopiran, 1,2-tiazin, 1,3-tiazol, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, tiadiazin ili tiomorfolin, gde je svaki pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, 2. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili 3. biciklični 5- do 14-člani heteroaril iz grupe hinolil, izohinolil i
hinoksalinil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
G je direktna veza, -(CH2)m- ili -(CH2)m-NR<10->,
m je ceo broj, nula, 1, 2, 3 ili 4,
R10 je atom vodonika, -(Ci-C3)-perfluoroalkil ili -(Ci-C4)-alkil,
M je 1. atom vodonika,
2. -(C6-Ci4)-heteroaril, gde je heteroaril ostatak iz grupe koja se izvodi
iz: piperidin, piperazin, piridin, pirimidin, pirolidin, pirolidinon, piridonil, imidazol, piridazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazin, terazol, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, azepin, ketopiperazin, oksazol, izoksazol, izoksazolidin, 2-izoksazolin, morfolin, tiazol, izotiazol, tetrahidropiran, tiadiazin ili tiomorfolin,
gde je svaki pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, 3. -(Ci-C6)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
4. -(C3-C6)-cikloalkil,
R<3>,R<4>,R<5>,R<6>iR<7>nezavisno jedan od drugog, su identični ili različiti, a to su:
a) atom vodonika,
b) F, Cl, Br,
c) -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>,
d) -CF3,
e) fenil, gde je fenil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan saR13, f) -0-(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>,
g) -N02,
h) -CN,
i) -OH,
j) feniloksi-, gde je feniloksi nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, jj) benziloksi-, gde je benziloksi nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>,
k) -C(0)-R<11>,
I) -C(0)-N-R<1>1R12,
m)-NR<11>R<12>,
n) -NR<10->SO2-R<10>,
o) -SOn-R<10>, gde je n jednako 1 ili 2,
p) -S02-NR<11>R12,
q) -C(0)-R<10>,
r) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, gde su R<15>,R16iR1<7>definisani
gore,
s) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)0-R<17>, gde su R<15>,R16iR1<7>definisani
gore,
t) ostatak formule Va
u) ostatak formule Vb ili Vc:
v) -0-CF3lili
w) ostatak sa sledeće liste:
R<13>je halogen, -N02, -CN, =0, -OH, -(Ci-C8)-alkoksi, -CF3, -C(0)-0-R11, -C(0)-N-R<11>R<12>,-NR<11>R<12>,-NR<10->S02-R<10>,-SOn-R<10>, gde je n lili 2, -S02-NR11 R12, -C(0)-R<10>, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R15R<16>)-O-C(O)-R<17>, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R<15>R16)-O-C(O)O-R<17>, ili ostatak formule Va:
gde su R<10>, R<11>, R<12>, R1<5>, R<16>ili R<17>definisani gore,
u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njegovim smešama bilo kom odnosu, i njegovim fiziološki prihvatljivim solima.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule I gde su:
R° je 1. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, 2. monociklični 4- do 14-člani heteroaril, iz grupe tienil, tiadiazolil,
izoksazolil i tiazolil, gde je pomenuti heteroaril supstituisan sa ostatkom koji se bira iz grupe tienil, 2-tienil i 3-tienil, gde je pomenuti ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od
drugog,
R8 je F, Cl, Br, -OCH3, -C(0)-NH2, ili -OCF3,
Q je direktna veza, -C(O)-, -SO2-, metilen ili etilen,
R<1>je atom vodonika,
R<2>je direktna veza ili metilen, ili
R<1->N-R<2->V formira 5- do 7-članu cikličnu grupu, iz grupe: pirolidin, piperidin i
piperazin,
R<13>je -C(0)-0-R<11>, -C(0)-N-R<11>R<12,->NR<1>1R<12>,-NR<10->SO2-R<10>,-SOn-R<10>, gde je n 1 ili 2, -S02-NR11R12 -C(0)-R10 -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R15R1<6>)-O-C(0)-R<17>, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R15R1<6>)-O-C(O)O-R<17>, ili ostatak formule Va:
gde su R10,R<11>,R12,R1<5>,R<16>ili R17definisani gore,
R<14>je halogen, metil, etil ili-NH2,
V je 1. ostatak grupe koja se izvodi iz: izohinolin, hinolin, hinazolin,
piperidin-azetidin, tetrahidropiran, piperazin i izoksazol,
gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili 2. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa
R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili
G je direktna veza, -(CH2)m- ili -(CH2)m-NR<10->,
m je ceo broj nula, 1 ili 2,
R10 je atom vodonika ili -(CrC4)-alkil,
M je atom vodonika, (C2-C4)-alkil, imidazolil, pirazolil, pirolidinil,
tetrahidropiranil, piperidinil, piridinil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, ili (C3-Ce)-cikloalkil, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, ili di-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
R<3>,R<4>,R<5>,R<6>iR<7>nezavisno jedan od drugog, su identični ili različiti, a to su:
a) atom vodonika,
b) F, Cl,
c) -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, d) fenil, gde je fenil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan saR13, e) -0-(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, f) -C(0)-0-R<11>
g) -C(0)-N-R11R<12>,
h) -NR<11>R<12>,
i) -NR<10->SO2-R<10>,
j) -S02-NR<11>R<12>,
k) -C(0)-R<10>,
I) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani
gore,
m) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)0-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani
gore,
n) ostatak formule Va
o) ostatak formule Vb ili Vc: p) ostatak sa sledeće liste: & i
u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njegovim smešama u bilo kom odnosu, i njegovim fiziološki prihvatljivim solima.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, koja su: 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-metansulfonil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
5-benziloksi-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
5-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-metoksi-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-metoksi-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-metil-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,6-dimetoksi-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5,6-dimetoksi-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-nitro-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-trifluorometoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-(2,2<limetil-propionilamino)-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-metoksi-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin~4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-fenil-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-hidroksi-5-metoksi--1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,6-difluoro-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
4-benziloksi-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
7-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
6-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-etil-1H-indol-2-karooksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-3-fenil-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
5-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-fenil-1 H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilrnetil]-5,7-difluoro-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-57-dinitro-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)Hzoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-il}-[4-(piridin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-metanon,
{1-[5-(54iloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1H-indol-2-il}-[4-(piridin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-metanon,
{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2-ilH4-(piridin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-metanon,
{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-ilH4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-metanon,
{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2-il}-(4-izopropilamino-piperidin-1-il)-metanon,
1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -etil-piperidin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -etil-piperidin-4-il)-amid,
{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-il}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon,
[1,4']bipiperidinil-1 '-il-{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-il}-metanon,
1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(3-piridin-4-il-4,5-dihidro-izoksazol-5-ilmetil)-amid, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-il}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-metanon,
1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-ilmetil)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-arnid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-ciklopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-ciklopentil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-cikloheksil-piperidin-4-il)-amid,
1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid,
1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-ilmetil)-amid,
1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-amid,
(4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-[1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-il]-metanon, 1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid,
[1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-il]-[4-(piridin-4-ilamino)-piperidin-1 -il]-metanon,
4- metoksi-1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
5- hloro-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-piperidin-4-il)-amid,
6- metoksi-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-(3-metoksi-benzil)-5-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
5-benziloksi-1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-(3-metoksi-benzil)-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
5-metoksi-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-(3-metoksi-benzoil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-(3-metoksi-benzensulfonil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(3,4,5,6-tetrahidro-2-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid,
(4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-[1 -(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanon, 1-(3-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-(3-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-(3-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid,
1-(3-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-piperidin-4-ilmetil)-amid,
1-(3,5-dihloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-piperidin-4-il)-amid,
1-(4-hloro-fenil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(6-hloro-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmet'l]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[3-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 3-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 3-bromo-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(4-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-(4-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1 -(2,4-dihloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1-(4-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin- 4-il)-amid, (4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-[1 -(4-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-il]-metanon, 1-(4-trifluorometoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1 -(2-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-(2-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4']bipiridnil-4-il)-amid, 1 -(2-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-amid, 1 -(3,5-dihloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid,
[1 -(3,5-dihloro-benzil)-1 H-indol-2-il]-(4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-metanon, 3-fluoro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-7-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[2-(5-hloro-tiofen-2-il)-tiazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-piperidin-4-il)-amid,
1-(3-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, [1 -(3-hloro-benzil)-1 H-indol-2-il]-(4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-metanon, 1 -[2-(4-hloro-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[2-(2,4-dihloro-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[2-(3-metoksi-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid,
1-[2-(4-hloro-fenil)-etil]-4-metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid,
4- bromo-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-metil-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
5- bromo-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-cijano-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-trifluorometil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetil-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-ilHzoksazol-34lmetil]-47-dimetoksi-1HH'ndo^
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
4,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna
kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid,
57-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
4-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (4-metil-piperazin-1 -il)-amid,
[{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2-karbonil}-(1 -
izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2-karbonil}-(1 -
izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina,
1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(1 - etil-propil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 - metil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2,2,2-tirfluoro-etil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -formil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-karbamoil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-metansulfonil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)Hzoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -acetil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-amid,
{1-[5-(5-hloro-tiofen-2H'l)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-il}-[4-(piridin-4-iloksi)-
piperidin-1 -il]-metanon, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [3-(pirolidin-1-karbonil)-4,5-dihidro-izoksazol-5-ilmetil]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izobutil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-propil-pipeirdin-4-il)-amid, 4({1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karbonil}-amino)- piperidin-1-karboksilna kiselina metilestar, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-izopropil-piperazin-1-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-etil-piperazin-1 -il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piridin^-il-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piridin-4-il-(3,4,5,6-tetrahidro-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-1H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-{1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3,7-dijodido-4-metoksi-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3,7-dicijano-4-metoksi-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[2-(4-hloro-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-(1,7-dihloro-izohinolin-3-ilmetil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[3-(4-hloro-fenil)-izoksazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[3-(4-hloro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-1 -il)-amid, 1-[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-5-metansurfonil-1H-indol-2-kailDoks^ kiselina (1-izopropil-pipeirdin-1-il)-amid, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-5-metansulfonil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-1 -il)-amid, 5-hloro-1 -[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-1-il)-amid, 1 -[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-5-fluoro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-1 -il)-amid, 1 -[(5-hloro-piridin-2-ilkabramoil)-metil]-5,7-difluoro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pipeirdin-1-il)-amid,
S-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -etil-pirolidin-3-il)-amid,
R-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-etil-pirolidin-3-il)-amid,
R-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pirolidin-3-il)-amid,
S-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina
(1-izopropil-pirolidin-3-il)-amid,
[{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]^-trilfuorometil-1H-ind
(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetil-1 H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetiH,7-dimetoksi-1H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{4,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-
(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{5,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)H'zoksazol-3-ilmetil]-1HHndol-2-karb^
(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{4-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-trifluorometil-1 H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina,
[{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]^,7-dimetil-1H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina,
[{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]^,7-dimetoksi-1H-indol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina,
[{4,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina,
[{5,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina,
[{4-hloro-1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina,
1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-hidroksimetil-1H-indol-2-karboksilna
kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina etilestar,
1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina metilestar,
1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 2,2-dimetil-propioniloksimetilestar,
1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-2-(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-2-(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-2-(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)metil]-2-(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5- karboksilna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin^-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina metilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 5- amid-2-[(1-izopropil-piperidin-4-il)-amid], 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil- piperidin-4-il)-amid, 1-[(5-hloro-tiofen-2-ilkarbamoil)metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil- piperidin-4-il)-amid, 1-[(4-hloro-2-fluoro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1- izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 - izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-amid, 1-[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, N-(4-hloro-fenil)-2-{2-[4-(piirdin-4-ilamino)-pipeirdin-1-karbonil]-indol-1-il}- acetamid; 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -ciklopropil- piperidin-4-il)-amid, N-(4-hloro-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -karbonil)-indol-1 -il]-acetamid; 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 - izopropil-piperidin-4-il)-amid, 5-amino^-hloro-1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-cijanometil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-hidroksietil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (l-metilkarbamoilmetil-piperidin^-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmeti^^^ 1 H-indol-5-karboksilna kiselina 1 -etoksikarboniloksi-etilestar, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil) 1 H-indol-4-karboksilna kiselina 1-etoksikarboniloksi-etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 2,2-dimetil-propioniloksimetilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 1-(2,2-dimetil-propioniloksi)-etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbarnoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 1 -(2,2-dimetil-propioniloksi)-etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 1-cikloheksiloksikarboniloksi-etilestar, ili 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 1 -cikloheksiloksikarboniloksi-etilestar.
Obično je značenje neke grupe, ostatka, heteroatoma, broja itd., koje se može pojaviti više od jedanput u jedinjenjima formule I, nezavisno od značenja te grupe, ostatka, heteroatoma, broja itd., u bilo kome drugom javljanju. Sve grupe, ostaci, heteroatomi, brojevi itd., koji se mogu pojaviti više od jedanput u jedinjenjima formule I, mogu biti identični ili različiti.
Naziv alkil, kako se ovde koristi, treba da se razume u najširem smislu značenja, kao ugljovodonični ostatak koji može biti linearan, tj. pravog lanca, ili račvast, koji može biti aciklični ili ciklični ostatak ili sadržati bilo koju kombinaciju acikličnih i cikličnih jedinki. Dalje, naziv alkil, kako se ovde koristi, izričito obuhvata zasićene grupe, kao i nezasićene grupe, gde ove poslednje grupe sadrže jednu, dve ili tri dvogube veze i/ili trogube veze, pod uslovom da te dvogube veze nisu smeštene unutar ciklične grupe na takav način da se kao rezultat dobije aromatični sistem. Sve ove tvrdnje važe takođe ukoliko se alkil grupa javlja kao supstituent nekog drugog ostatka, na primer u alkiloksi ostatku, alkiloksikarbonil ostatku ili aralkil ostatku. Primeri alkil ostataka koji sadrže 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 atoma ugljenika su metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil ili oktil, n-izomeri svih tih jedinjenja, izopropil, izobutil, 1-metilbutil, izopentil, neopentil, 2,2-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, izoheksil, sek-butil, t-Bu, terc-pentil, sek-butil, terc-butil ili terc-pentil. Nezasićeni alkil ostaci su, na primer, alkenil ostaci, kao što su vinil, 1-propenil, 2-propenil (=alil), 2-butenil, 3-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 5-heksenil ili 1,3-pentadienil, ili alkinil ostaci, kao što je etinil, 1-propinil, 2-propinil (=propargil) ili 2-butinil. Alkil ostaci mogu takođe biti nezasićeni i supstituisani.
Primeri cikličnih alkil ostataka su cikloalkil ostaci koji sadrže 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika u prstenu, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, koji takođe mogu biti supstituisani i/ili nezasićeni. Nezasićene ciklične alkil grupe, kao što su nezasićene cikloalkil grupe su, na primer, ciklopentenil ili cikloheksenil, a mogu biti vezane preko bilo kog atoma ugljenika.
Naravno, ciklična alkil grupa može da sadrži najmanje tri atoma ugljenika, a nezasićena alkil grupa treba da sadži najmanje dva atoma ugljenika. Tako, grupe kao što su (C-i-CsJ-alkil, treba da se razumeju tako što sadrže između ostalog, zasićene aciklične (Ci-Cs)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil i nezasićene (C2-C8)-alkil, kao što su (C2-C8)-alkenil ili (C2-C8)-alkinil. Slično, grupa kao što je (Ci-C^-alkil, treba da se shvati tako da sadrži, između ostalih, zasićeni aciklični (Ci-C-O-alkil, i nezasićeni (C2-C4)-alkil, kao što je (C2-C4)-alkenil ili (C2-C4)-alkinil.
Ukoliko se drugačije ne naglasi, poželjno je da naziv alkil sadrži aciklične, zasićene ugljovodonične ostatke, koji imaju od jedan do šest atoma ugljenika, i koji mogu biti linearni ili račvasti. Naročite grupe zasićenih acikličnih alkil ostataka se formiraju iz (CrC4)-alkil ostataka, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i tBu.
Ukoliko se ne naglasi drugačije, i nezavisno od bilo koga od specifičnih supstituenata vezanih za alkil grupe naznačene u definiciji jedinjenja formule I, alkil grupe obično mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više, na primer, jedan, dva ili tri, identična ili različita supstituenta. Bilo koja vrsta supstituenata, koja je prisutna u alkil ostacima, može biti prisutna u bilo kome željenom položaju, pod uslovom da ta supstitucija ne vodi stvaranju nestabilnog molekula. Primeri supstituisanih alkil ostataka su alkil ostaci u kojima je jedan ili više, na primer 1, 2 ili 3, atoma vodonika zamenjeno sa atomima halogena, na primer atomima fluora.
Naziv "mono ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril" odnosi se na (C4-Ci4)-aril u kome je jedan ili više od 5 do 14 atoma ugljenika zamenjen heteroatomima, kao što su azot, kisenik ili sumpor. Primeri su azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalinil, karbazolil, 4H-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrocinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-imidazolil, iindolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, nafthiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenanthiridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, piroazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridnil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-1,2,5-tiadazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenil. Poželjni su piridil; kao što je 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil; pirolil, kao što je 2-pirolil i 3-pirolil; furil, kao što je 2-furil i 3-furil; tienil, kao što je 2-tienil i 3-tienil; imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, tetrazolil, piridizinil, pirazinil, pirimidinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotiofenil, 1,3-benzodioksolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, hinolinil, izohinolinil, hromanil, izohromanil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, piridoimidazolil, piridopiridinil, piridopiirmidinil, purinil i pteridinil.
Naziv "R<1>i R<2>, zajedno sa atomom azota i V, za koji su vezani, formirajući 5- do 7-članu cikličnu grupu" odnosi se na strukture heterocikla koje se mogu izvesti iz jedinjenja kao što su piperidin, piperazin, piridin, pirimidin, pirolidin, pirolidinon, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazin, tetrazol, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, azepin, ketopiperazin, oksazol, izoksazol, izoksazolidin, 2-izoksazolin, morfolin, tiiazol, izotiazol, tiadiazol ili tiomorfolin.
Naziv "3- do 7-člani ciklični ostatak, koji sadrži do 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma", odnosi se na strukture heterocikla koje se mogu izvesti iz jedinjenja kao što su, aziridin, azirin, azetidin, pirol, pirolidin, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, pirimidin, pirazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, tetrazin, tetrazol, azepin, diazirin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, piridazin, piperidin, piperazin, pirolidinon, ketopiperazin, furan, piran, dioksol, oksazol, izoksazol, 2-izokszolin, izoksazolidin, morfolin, oksiran, oksaziridin, 1,3-dioksolen, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, oksaziridin, tiofen, tiopiran, tietan, tiazol, izotiazol, izotiazolin, izotiazolidin, 1,2-oksatiolan, tiopiran, 1,2-tiazin,1,3-tiazol, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, tiadiazin ili tiomorfolin.
Naziv "R<11>i R<12>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju zasićen ili nezasićen 5- do 7-člani monociklični heterociklični prsten", odnosi se na ostake koji se mogu izvesti iz jedinjenja kao što su piperidin, piperazin, piridin, pirimidin, pirolidin, pirolidinon, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazin, tetrazol, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, azepin, ketopiperazin, oksazol, izoksazol, izoksazolidin, 2-izoksazolin, morfolin, tiazol, izotiazol, tiadiazol ili tiomorfolin.
Činjenica da su mnoga od gore navedenih imena heterocikla, hemijska imena nezasićenih ili aromatičih prstenastih sistema, podrazumeva da se jedino 4-15-člane mono- ili poli-ciklične grupe mogu izvesti iz respektivnih nezasićenih prstenastih sistema. Imena ovde služe samo da se opiše prstenasti sistem u pogledu veličine prstena i broja heteroatoma i njihovih relativnih položaja. Kao što je objašnjeno gore, 4-15-člane mono- ili poli-ciklične grupe mogu biti zasićene, ili delimično zasićene ili aromatične, pa stoga mogu da se izvedu ne samo iz ranije navedenih samih heterocikla, već takođe iz svih njihovih delimično ili potpuno hidrogenovanih analoga, a takođe iz njihovih više nezasićenih analoga, ukoliko je potrebno. Primeri potpuno ili delimično hidrogenovanih analoga gore navedenih heterocikla, iz kojih se ta grupa može izvesti, mogu se pomenuti kao što sledi: pirolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen,
dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihidro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhidro-1,4-dioksan, piperazin, perhidro-1,4-oksazin (=morfolin), perhidro-1,4-tiazin (=tiomorfolin), perhidroazepin, indolin, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, itd.
4-15-člana mono- ili poli-ciklična grupa može se vezati preko bilo koga atoma u prstenu, a u tom slučaju, azotni heterocikli preko bilo koga pogodnog atoma azota. Tako, na primer, pirolil ostatak može biti 1-pirolil, 2-pirolil ili 3-pirolil, pirolidinil ostatak može biti pirolidin-1-il (=pirolidino), pirolidin-2-il ili pirolidin-3-il, piridin ostatak može biti piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, piperidinil ostatak može biti piperidin-1-il (piperidino), piperidin-2-il, piperidin-3-il ili piperidin-4-il. Furil može biti 2-furil ili 3-furil, tienil može biti 2-tienil ili 3-tienil, imidazolil može biti imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il, 1,3-oksazolil može biti 1,3-oksazol-2-il, 1,3-oksazol-4-il ili 1,3-oksazol-5-il, 1,3-tiazolil može biti 1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-4-il ili 1,3-tiazol-5-il, pirimidinil može biti pirimidin-2-il, pirimidin-4-il (=6-pirimidinil) ili 5-pirimidinil, piperazinil može biti piperazin-1-il (=piperazin-4-il=perazino) ili piperazin-2-il. Indolil može biti indol-1-il, indol-2-il, indol-3-il, indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il ili indol-7-il. Slično, benzimidazolil, benzokaszolil i benzotiazolil ostaci mogu biti vezani preko položaja 2 i preko bilo koga od položaja 4, 5, 6 i 7. Hinolinil može biti hinolin-2-il, hinolin-3-il, hinolin-4-il, hinolin-5-il, hinolin-6-il, hinolin-7-il ili hinolin-8-il, izohinolinil može biti izohinolin-1-il, izohinolin-3-il, izohinolin-4-il, izohinolin-5-il, izohinolin-6-il, izohinolin-7-il ili izohinolin-8-il. Pored vezivanja preko bilo koga od položaja koji su naznačeni za hinolinil i izohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil i 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, mogu takođe biti vezani i preko atoma azota u položaju 1 i položaju 2, respektivno.
Ukoliko se drugačije ne naglasi i nezavisno od bilo kojih specifičnih supstituenata vezanih za 4-15-članu mono- ili poli-cikličnu grupu, ili bilo koje druge heterociklične grupe naznačene u definiciji jedinjenja formule I, 4-15-člana mono-ili poli-ciklična grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana na atomima ugljenika u prstenu sa jednim ili više, na primer jednim, dva, tri, četiri ili pet, identičnih ili različitih supstituenata, kao što su (d-CsJ-alkil, a naročito (d-C4)-alkil, (Ci-C8)-alkiloksi, a naročito (CrC4)-alkiloksi, (Ci-C4)-alkiltio, halogen, nitro, amino, ((d-C4)-alki)karbonilamino, kao što je acetilamino, trifluorometil, trifluorometoksi, hidroksi, okso, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, kao što je na primer, hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, aminosulfonil, metilsulfonil, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (d-C4)-alkiloksikarbonil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenoksi, benzil opciono supstituisan u fenil grupi, benziloksi opciono supstituisan u fenil grupi, itd. Ovi susptituenti mogu biti prisutni u bilo kom željenom položaju, pod uslovom da nastaje stabilan molekul. Naravno, okso grupa ne može biti prisutna u aromatičnom prstenu. Svaki pogodoan atom azota u prstenu, u 4-15-članoj mono- ili poli-cikličnoj grupi može nezavisno jedan od drugog da bude nesupstituisan, tj. da nosi atom vodonika, ili može biti supstituisan, tj. da nosi supstituent, kao što je (Ci-CeJ-alkil, na primer (d-d)-alkil, kao što je metil ili etil, opciono supstituisani fenil, fenil-(Ci-C4)-alkil, na primer benzil, opciono supstituisan u fenil grupu, hidroksi-(C2-C4)-alkil, kao što je na primer, 2-hidroksietil, acetil ili druga acil grupa, metilsulfonil ili druga sulfonil grupa, aminokarbonil, (Ci-C4)-alkiloksikarbonil, itd. Obično, u jedinjenjima formule I azotovi heterocikli mogu takođe biti prisutni kao N-oksidi, ili kao kvatememe soli. Atomi sumpora u prstenu mogu biti oksidisani do sulfoksida ili do sulfona. Tako, na primer, tetrahidrotienil ostatak može biti prisutan kao S,S-dioksotetrahidro-tienil ostatak, ili tiomorfolinil ostatak, kao tiomorfolin-4-il, može biti prisutan kao 1-okso-tiomorfolin-4-il ili kao 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il. Supstituisana 4-15-člana mono- ili poli-ciklična grupa, koja može biti prisutna u specifičnom položaju jedinjenja formule I, može biti, nezavisno od drugih grupa, supstituisana supstituentima koji se biraju između poželjnih subgrupa supstituenata koje su navedene gore i/ili u definiciji te grupe.
3-7-člana monociklična grupa može biti vezana preko bilo koga atoma ugljenika u prstenu, a u slučaju azotovih heterocikla preko bilo koga atoma azota u prstenu.Tako na primer, pirolil ostatak može biti 1-pirolil, 2-pirolil ili 3-pirolil, pirolidinil ostatak može biti pirolidin-1-il (=pirolidino), pirolidin-2-il ili pirolidin-3-il, piridin ostatak može biti piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, piperidinil ostatak može biti piperidin-1-il (piperidino), piperidin-2-il, piperidin-3-il ili piperidin-4-il. Furil može biti 2-furil ili 3-furil, tienil može biti 2-tienil ili 3-tienil, imidazolil može biti imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il, 1,3-oksazolil može biti 1,3-oksazol-2-il, 1,3-oksazol-4-il ili 1,3-oksazol-5-il, 1,3-tiazolil može biti 1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-4-il ili 1,3-tiazol-5-il, pirimidinil može biti pirimidin-2-il, pirimidin-4-il (=6-pirimidinil) ili 5-pirimidinil, piperazinil može biti piperazin-1-il (=piperazin-4-il=piperazino) ili piperazin-2-il. Ukoliko se drugačije ne naglasi, a nezavisno od specifičnih supstituenata vezanih za 3-7-članu monocikličnu grupu, ili bilo koje druge heterociklične grupe koje su naznačene u definiciji jedinjenja formule I, mogu biti nesupstituisani ili supstituisani na atomima ugljenika sa jednim ili više, na primer, jedan, dva, tri, četiri ili pet, identičnih ili različitih supstituenata, kao što su (Ci-C8)-alkil, na primer (CrC4)-alkil, kao što je metil ili etil, opciono supstituisani fenil, fenil-(Ci-C4)-alkil, na primer benzil, opciono supstituisan u fenil grupu, hidroksi-(C2-C4)-alkil, kao što je na primer, 2-hidroksietil, acetil ili druga acil grupa, metilsulfonil ili druga sulfonil grupa, aminokarbonil, (Ci-C4)-alkiloksikarbonil, itd. Obično, u jedinjenjima formule I azotovi heterocikli mogu takođe biti prisutni kao N-oksidi, ili kao kvatememe soli. Atomi sumpora u prstenu mogu biti oksidisani do surfoksida ili do sulfona. Tako, na primer, tetrahidrotienil ostatak može biti prisutan kao S,S-dioksotetrahidro-tienil ostatak, ili tiomorfolinil ostatak, kao tiomorfolin-4-il, može biti prisutan kao 1 - okso-tiomorfolin-4-il ili kao 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il. Supstituisana 3-7-člana monociklična grupa, koja može biti prisutna u specifičnom položaju jedinjenja formule I, može biti nezavisno od drugih grupa, supstituisana supstituentima koji se biraju između poželjnih subgrupa supstituenata koje su navedene gore i/ili u definiciji te grupe.
Halogen je fluor, hlor, brom ili jod, poželjno fluor, hlor ili brom, a naročito su poželjni hlor i fluor.
Optički aktivni atomi ugljenika, prisutni u jedinjenjima formule I, mogu nezavisno jedan od drugog da budu u R-konfiguraciji ili u S-konfiguraciji. Jedinjenja formule I mogu biti prisutna u obliku čistih enantiomera, ili čistih dijastereomera, ili u obliku smeše enatiomera i/ili dijastereomera, na primer u obliku racemata. Ovaj pronalazak se odnosi na čiste enatiomere i smeše enantiomera, kao i na čiste dijastereomere i smeše dijastereomera. Ovaj pronalazak sadrži smeše dva ili više od dva stereoizomera formule I, i sadrži sve odnose stereoizomera u tim smešama. U slučaju jedinjenja formule I, formula I može biti prisutna kao E izomeri ili Z izomeri (ili cis izomeri ili trans izomeri), pa se ovaj pronalazak odnosi i na čiste E izomere i čiste Z izomere i na smeše E/Z u svim odnosima. Ovaj pronalazak takođe sadrži sve tautomeme oblike jedinjenja formule I.
Dijastereomeri, uključujući E/Z izomere, mogu da se razdvoje u pojedinačne izomere, na primer, hromatografijom. Racemati se mogu razdvojiti u enantiomere uobičajenim metodama, na primer, hromatografijom na hiralnim fazama ili razdvajanjem, pomoću kristaliizacije dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnim kiselinama ili bazama. Stereohemijski uniformna jedinjenja formule I se mogu takođe dobiti korišćenjeme stereohemijski uniformnih polaznih materijala, ili korišćenjem stereoselektivnih reakcija.
Fiziološki podnošljive soli jedinjenja formule I su netoksične soli koje su fiziološki prihvatljive, a naročito farmaceutski upotrebljive soli. Te soli jedinjenja formule I, koje sadrže kisele grupe, na primer karboksilnu grupu COOH, su na primer soli alkalnih metala, ili soli zemnoalkalnih metala, kao što su natrijumove soli, kalijumove soli, magnezijumove soli i kalcijumove soli, a takođe i soli sa fiziološki podnošljivim kvaternenrnim amonijumovim solima, kao što su tetrametilamonijum ili tetraetilamonijum, i kisele adicione soli sa amonijakom i fiziološki podnošljivim organskim aminima, kao što su metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, trietilamin, etanolamin ili tris-(2-hidroksietil)amin. Bazne grupe, koje sadrže jedinjenja formule I, na primer amino grupa ili gvanidino grupa, formiraju kisele adicione soli, na primer sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina ili fosforna kiselina, ili sa organskim karboksilnim kiselinama i sulfonskim kiselinama, kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, ćilibarna kiselina, malonska kiselina, benzoeva kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina ili p-toluenslfonska kiselina. Jedinjenja formule I, koja istovremeno sadrže baznu grupu i kiselu grupu, na primer, gvanidino grupu i karboksilnu grupu, mogu biti prisutna takođe kao cviter-joni (betaini), koji su isto tako uključeni u ovaj pronalazak.
Soli jedinjenja formule I se mogu dobiti uobičajenim metodama koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, na primer, kombinovanjem jedinjenja formule I sa neorganskom ili organskom kiselinom, ili sa bazom, u rastvaraču ili disperzantu, ili iz drugih soli, izmenom katjona ili izmenm anjona. Ovaj pronalazak takođe obuhvata sve soli jedinjenja formule I koje, zboz niske fiziološke podnošljivosti, nisu direktno pogodne za upotrebu u farmaceutskim proizvodima, ali su pogodne, na primer, kao intermedijari u obavljanju drugih hemijskih modifikacija jedinjenja formule I, ili kao polazni materijali za dobijanje fiziološki podnošljivih soli.
Ovaj pronalazak obuhvata još i solvate jedinjenja formule I, na primer hidrate ili adukte sa alkoholima.
Ovajpronalazak obuhvata takođe i derivate i modifikacije jedinjenja formule I, na primer prolekove, zaštićene oblike i druge fiziološki podnošljive derivate, kao i aktivne metabolite jedinjenja formule I. Ovaj pronalazak se odnosi naročito na prolekove i zaštićene oblike jedinjenja formule I, koji se mogu konvenrtovati u jedinjenja formule I pod fiziološkim uslovima. Pogodni prolekovi jedinjenja formule I, tj. hemijski modifikovani derivati jedinjenja formule I, koji imaju na željeni način poboljšana svojstva, na primer u pogledu rastvorljivosti, bioupotrebljivosti ili trajanja delovanja, poznati su onima koji su verziraniu stanje tehnike. Detaljnije informacije koje se odnose na prolekove nalaze se u standardnoj literaturi, kao na primer u "Design of Prodrugs" H. Bundgaard (urednik), Elsevier, 1985, pa Fleisher et al.,Advanced Drug Delivery Revievvs,1996, 19, 115-130; ili H. Bundgaard,Drugs ofthe Future,1991, 16, 443, koji su svi priključeni ovde kroz citat. Pogodni prolekovi jedinjenja formule I su naročito acil prolekovi i karbamatni prolekovi grupa koje poseduju azot koji reaguje sa kiselinom, kao što su amino grupe i gvanidino grupa, a takođe i estarski prolekovi i amidni prolekovi grupa karboksilnih kiselina, koje mogu biti prisutne u jedinjenjima formule I. Kod acil prolekova i karbamatnih prolekova jedan ili više, na primer jedan ili dva, atoma vodonika, na atomima azota tih grupa, su zamenjeni sa acil grupom ili karbamatom, poželjno sa (Ci-C6)-alkiloksikarbonil grupom. Pogodne acil grupe i karbamatne grupe za acil prolekove i karbamatne prolekove su, na primer, grupe R<p1->CO- i R<p2>0-CO-, gde jeR<p>1 vodonik, (Ci-Ci8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkiKCi-C4)alkil-, (Ce-CuJ-aril, Het-, (Ce-Cu)-aril-(CrC4)-alkil- ili Het-(CrC4)-alkil-, i gde R<p2>ima značenja naznačena za R<p1>, sa izuzetkom vodonika.
Naročito poželjna jedinjenja formule I su ona u kojima su dva ili više ostataka definisani kao što je prethodno naznačeno za poželjna jedinjenja formule I, ili ostaci mogu da imaju jednu ili neke specifične naznake ostataka koji su dati u opštoj definiciji ili u prethodnim definicijama poželjnih jedinjenja. Sve moguće kombinacije definicija date u poželjnim definicijama i specifičnim naznakama ostataka, izričito su predmet ovog pronalaska.
Takođe, u odnosu na sva poželjna jedinjenja formule I, svi njihovi stereoizomemi oblici i njihove smeše u bilo kom odnosu, i njihove fiziološki prihvatljive soli, izričito su predmet ovog pronalaska, kao i njihovi prolekovi. Slično, takođe u svim poželjnim jedinjenjima formule I svi ostaci koji su prisutni više od jedanput u molekulu, nezavisni su jedan od drugog, a mogu biti identični ili različiti.
Jedinjenja formule I se mogu dobiti korišćenjem procedura i tehnika koje su same po sebi poznate i poznaju ih oni koji su verzirani u stanje tehnike. Polazni materijali, ili gradivni blokovi, koji se upotrebljavaju u opštim procedurama sinteze, a mogu se primeniti pri dobijanju jedinjenja formule I, lako su dostupni onome ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike. U mnogim slučajevima oni su komercijalno dostupni, ili su već opisani u literaturi. Inače, oni se mogu dobiti iz lako dostupnih prekursorskih jedinjenja, analogno procedurama koje su opisane u literaturi, ili analogno procedurama koje su opisane u ovoj prijavi.
Obično, jedinjenja formule I se mogu dobiti, na primer, tokom konvergentne sinteze, vezivanjem dva ili više fragmenata koji se mogu izvesti retrosintetski iz formule I. Određenije, pogodno supstituisani polazni derivati indola mogu se dobiti u skladu sa dobro poznatim standardnim procedurama formiranja indolskog prstenastog sistema, kao što su na primer, Fisher-ova sinteza indola, Madelung-ova sinteza indola, sinteza indola koja polazi od N-hloroanilina i E-ketosulfida, koju su opisali Gassman et al., Bischler-ova sinteza indola, Reissert-ova sinteza indola ili Nenitzesku-ova sinteza indola. Izborom pogodnih molekula prekursora, ove sinteze indola dozvoljavaju uvođenje raznih supstituenata u razne položaje indolskog sistema, koji se zatim mogu hemijski modifikovati sa ciljem da se na kraju stigne do molekula formule I, koji ima željenu shemu supstituenata. Kao jedan od obuhvatnih preglednih članaka, u kome se mogu naći brojni detalji i citati literature o herniji indola i o sintetskim procedurama njihovog dobijanja, je u W.J. Houlihan (uredn.), "Indoles, Part One", Vol. 25, 1972, iz serije publikacija "The Chemistrv of Heterocvclic Compounds", A. VVeissberger i E.C. Taylor (uredn.), John Wiley & Sons.
Primeri mnogih komercijalno dostupnih derivata indola, koji su pogodni kao polazni materijali za dobijanje jedinjenja formule I, su sledeći (navedene kiseline su komercijalno dostupne kao slobodne kiseline i/ili kao metil -ili etilestri): indol-2-karboksilna kiselina, indol-3-karboksilna kiselina, indol-3-sirćetna kiselina, 3-(3-indolil)-propionska kiselina, indol-2,3-dikarboksilna kiselina, 3-etoksikarbonilmetil-indol-2-karboksilna kiselina, 3-metil-indol-2-karboksilna kiselina, 5-fluoroindol-2-karboksilna kiselina, 5-hloro-indol-2-karboksilna kiselina, 5-bromo-indol-2-karboksilna kiselina, 5-metoksi-indol-2-karboksilna kiselina, 5-hidroksi-indol-2-karboksilna kiselina, 5,6-dimetoksi-indol-2-karboksilna kiselina, 4-benziloksi-indol-2-karboksilna kiselina, 5-benziloksi-indol-2-karboksilna kiselina, 6-benziloksi-5-metoksi-indol-2-karboksilna kiselina, 5-metil-indol-2-karboksilna kiselina, 5-etil-indol-2-karboksilna kiselina, 7-metil-indol-2-karboksilna kiselina, 4-metoksi-indol-2-karboksilna kiselina, 6-metoksi-indol-2-karboksilna kiselina, 4,6-dimetoksi-indol-2-karboksilna kiselina, 4,6-dihloro-indol-2-karboksilna kiselina, 5-nitro-indol-2-karboksilna kiselina, 5-metilsulfonil-indol-2-karboksilna kiselina, 7-nitro-indol-2-karboksilna kiselina, 7-terc-butilkarbonilamino-indol-2-karboksilna kiselina, 7-(3-trifluoro-metilbenzoilamino)-indol-2-karboksilna kiselina, 7-(4-metoksifenilsulfonilamino)-indol-2-karboksilna kiselina, 5-bromo-3-metil-indol-2-karboksilna kiselina, 3-(2-karboksietil)-6-hloroindol-2-karboksilna kiselina.
Ukoliko polazni derivati indola treba da se sintetizuju, to se može obaviti, na primer, u skladu sa dobro poznatim sintezama indola, pomenutim gore. U nastavku, one će se ukratko objasniti, ali to su standardne procedure koje su široko diskutovane u literaturi i dobro su poznate onome ko je verziran u stanje tehnike.
Fisher-ova sinteza indola se sastoji od ciklizacije fenilhidrazona, na primer onih sa opštom formulom 2:
koji se mogu dobiti raznim metodama, a u kojima R<3>0,R31iR<32>i n mogu imati veoma široka značenja. Pored vodonika i alkila, R<31>i R32mogu izuzetno da označavaju estarsku grupu, ili metil ili etil grupe, ili 2,2,2-trifluoroetil grupu koja nosi estarsku grupu kao supstituent, dozvoljavajući tako uvođenje u molekul indola ostatka (CH2)p-CO, koji se nalazi u grupama R<2>i/ili R<3>, u jedinjenjima formule I. Kao primeri mnogih citata iz literature, koji opisuju sintezu derivata indola prema Fischer-ovoj sintezi, pored gore pomenute knjige čiji je urednik Houlihan, mogu se pomenuti i sledeći članci: F.G. Salituro et al.,J. Med. Chem.1990, 33, 2844; N.M. Gray et al.,J, Med, Chem.,1991, 34, 1283; J. Sh. Chikvaidze et al.,Khim. Geterotsikl. Soedin.1991, 1508; S.P. Hiremath et al.,Indian J. Chem.1980, 19, 770; J. Bornstein,J. Am. Chem. Soc.1957, 79,1745; S. Wagaw, B. Yang i S. Buchwald,J. Am. Chem. Soc.1999, 121, 10251, ili Y. Murakami, Y. Yokoyama, T. Miura, H. Hirasawa, Y. Kamimura i M. Izaki,Heterocycles1984, 22, 1211.
Reissert-ova sinteza indola se sastoji od redukcione ciklizacije o-nitrofenilpiruvinskih kiselina ili njihovih estara, na primer onih opšte formule 3:
gde grupa R<30>može imati široka značenja, a može biti prisutna u svim položajima benzenskog prstena. Reissert-ova sinteza indola vodi do derivata indol-2-karboksilnih kiselina. Derivati piruvinske kiseline formule 3 mogu se dobiti kondenzovanjem estara oksalne kiseline sa supstituisanim o-nitrotoluenima. Kao citati literature, pored gore pomenute knjige čiji je urednik Holihan, i članaka iz literature koji su ovde pomenuti, mogu se pomenuti i sledeći članci: H.G. Lindwall i G.J. Mantell,J. Org. Chem.,1953, 18, 345, ili H.Burton i J.L. Stoves,J. Chem. Soc.1937, 1726, ili W. Noland, F. Baude, Org. Synth. Coll. Vol. 5, J. Wiley, NewYork, 1973, str. 567.
Sledeća metoda za dobijanje regioselektivnog pristupa strukturi indola obuhvata katalizu paladijumom, na primer o-haloanilina (X = Cl, Br, I), ili o-trifluorometansurfoniloksianilina (X = OTf), opšte formule 4, mogu se ciklizovati u indole korišćenjem nekoliko alkina, prilagođavanjem procedura koje su opisali J. Ezguerra, C. Pedregal, C. Lamaš, J. Barluenga, M. Perez, M. Garcia-Martin, J. Gonzales,J. Org. Chem.1996, 61, 5805, ili F. Ujainwalla, D. VVamer,Tetrahedron Lett.1998, 35, 5355, i još A. Rodriguez, C. Koradin, W. Dohle, P, Knochel,Angew. Chem.2000, 112, 2607, ili R. Larock, E. Yum, M. Refvik,J. Org. Chem.1998, 63, 7653; R. Larock, E. Yum,J. Am. Chem. Soc.1991, 113, 6689; K. Roesch, R. Larock,J. Org. Chem.2001, 66, 412.
Alternativna indolska struktura se može izgraditi korišćenjem raznih ketona, uz katalizu sa paladijumom, prilagođavanjem i modifikovanjem procedure koju su opisali C. Chen, D. Liebermann, R. Larsen, T. Verhoeven i P. Reider, uJ. Org. Chem.1997, 62, 2676, kao što je pokazano niže:
U skladu sa Bischler-ovom sintezom indola anilinoketoni, na primer opšte formule 10:
mogu da se ciklizuju u derivate indola.
Nenitzescu-ova sinteza indola daje vredan put ka derivatima indol-3-karboksilnih kiselina, koji nose hidroksi grupu u položaju 5. Sastoji se od reakcije para-benzohinona sa aminokrotonatom, na primer jedinjenjima formule 11 i 12:
Sledeći put specifično supsituisanih derivata indola odigrava se preko 2,3-dihidroindola (indolini), koji se lako mogu dobiti redukcijom indola, na primer hidrogenovanjem, ili ciklizacijom pogodnih derivata feniletilamina. Indolini mogu da se podvrgavaju raznim reakcijama elektrofilne aromatične supstitucije, koja dozvoljava uvođenje razih supstituenata u benzensko jezgro, koji se ne mogu uvesti direktno tim reakcijama u benzenski nukleus molekula indola. Indolini se mogu zatim dehidrogenovati u odgovarajuće indole, na primer, reagensima kao što je hloranil ili paladijum, zajedno sa akceptorom vodonika. Ponovo, detalji tih sinteza se mogu naći u gore pomenutoj knjizi čiji je urednik Houlihan.
Pored toga, 2-H-indoli se mogu konvertovati u odgovarajuće karboksilne kiseline ili karboksilne estre litijumovanjem indola opšte formule 13 u položaju 2, pa naknadnom reakcijom sa ugljen-dioksidom ili alkilhloroformijatom, u skladu sa I. Hasan, E. Marinelli, L. Lin, F. Fowler, A. Levy,J. Org. Chem.1981, 46, 157; T. Kline,J. Heterocycl. Chem.1985, 22, 505; J. R. Dormoy, A. Heymes,Tetrahedron,1993, 49, 2885; E. Desarbre, S. Coudret, C. Meheust, J. Y. Merour,Tetrahedron,1997, 53, 3637, kao što je pokazano dole.
gde R45 označava vodonik ili zaštitnu grupu, kao što je benzensulfonil ili terc-butoksikarbonil.
Međutim, zavisno od supstituenata u polaznim materijalima, u nekim sintezama indola mogu se dobiti smeše pozicionih izomera, koje se mogu razdvojiti modernim tehnikama razdvajanja, kao što je na primer, preparativna HPLC.
Dalje, da bi se dobili željeni supstituenti u benzenskom jezgru i u heterocikličnom jezgru indolskog prstenastog sistema u formuli I, funkcionalne grupe koje se uvode u prstenasti sistem za vreme sinteze indola mogu da se hemijski modifikuju. Na primer, indoli koji imaju atom vodonika u položaju 2 ili u položaju 3, mogu takođe da se dobiju saponifikacijom i naknadnom dekarboksilacijom indola koji imaju estarsku grupu u respektivnim položajima. Grupe karboksilne kiseline i grupe sirćetne kiseline, u položaju 2 i položaju 3, mogu da se konvertuju u njihove homologe uobičajenim reakcijama za produžavanje lanca karboksilnih kiselina. Atomi halogena se mogu uvesti u položaj 2 ili položaj 3, na primer, reagovanjem respektivnog indolinona sa agensom za halogenovanje, kao što je fosfor-pentahlorid, analogno postupku koji je opisao J. C. Powers uJ. Org. Chem.1966, 3_1, 2627. Polazni indolini za tu sintezu se mogu dobiti iz 2-aminofenilsirćetnih kiselina. Polazni derivati indola za dobijanje jedinjenja formule I, koja imaju halogen kao susptituent u položaju 3, mogu se takođe dobiti u skladu sa procedurama opisanim u literaturi, kao što sledi. Za fluorovanje derivata etilestra 1 H-indol-2-karboksilne kiseline u položaju 3, odabrani reagens je N-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinijum triflat (T. Umemoto, S. Fukuami, G. Tomizawa, K. Kavvada, K. Tomita,J. Am. Chem. Soc.1990, 112, 8563). Hlorovanje derivata etilestra 1 H-indol-2-karboksilne kiseline u položaju 3, reakcijom sa sulfurilhloridom, u benzenu, daje 3-hloro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina etilestar( Chem. Abstr.1962,3441 i-3442b); isti rezultat se može dobiti pomoću NCS (d. Comins, M. Killpack,Tetrahedron Lett.1989, 33, 4337; M. Brennan, K. Erickson, F.Szmlac, M. Tansev, J. Thornton,Heterocycles,1986, 24, 2879). Bromovanje derivata 1 H-indol-2-karboksilna kiselina etilestra u položaju 3 može se postići reakcijom sa NBS (M. Tani, H. Ilkegami, M. Tashiro, T. Hiura, H. Tsukioka,Heterocycles,1992, 34, 2349).
Analogno procedurama opisanim gore, NIS se može koristiti efikasno pri jodovanju derivata 1 H-idol-2-karboksilna kiselina etilestra u položaju 3. Pored toga, za jodovanje derivata 1 H-indol-2-karboksilna kiselina etilestra u položaju 3, dovoljna je upotreba joda (T. Sakamoto, T. Nagano, Y. Kondo, H. Yamanaka,Chem. Pharm. Buli.1988, 36, 2248).
Grupe prisutne u indolskom prstenastom sistemu mogu se posebno modifikovati raznim reakcijama, pa se tako mogu dobiti željeni ostaci R1a,R1b,R1c,R<1d>i R<1e.>Na primer, nitrogrupa se može redukovati u amino grupu sa raznim redukcionim agensima, kao što su sulfidi, ditioniti, kompleksni hidridi, ili katalitičkim hidrogenovanjem. Redukcija nitro grupe može se takođe obaviti u kasnijoj fazi sinteze jedinjenja formule I, a redukcija nitro grupe u amino grupu može se takođe odigravati simultano sa reakcijom koja se obavlja na nekoj drugoj funkcionalnoj grupi, na primer, kada reaguje grupa, kao što je cijano grupa, sa hidrogensulfidom, ili kada se ta grupa hidrogenuje. Da bi se uneo ili dobio derivat ostataka R<1*>"<*>, amino grupe se mogu zatim modifikovati, u skladu sa standardnim procedurama alkilovanja, na primer, reakcijom sa (supstituisanim)-alkiihalogenidima, ili redukcionim aminovanjem karbonilnih jedinjenja, u skladu sa standardnim procedurama acilovanja, na primer reakcijom sa aktivniranim derivatima karboksilne kiseline, kao što su hloridi, anhidridi, aktivirani estri i drugi, reakcijom sa karboksilnim kiselinama, u prisustvu agensa za aktivaciju, ili u skladu sa standardnim procedurama sulfonovanja, na primer reakcijom sa sulfonil-hloridima. Karboksilne kiseline, hloridi karboksilnih kiselina ili estri karboksilnih kiselina, mogu se unositi po procedurama koje su dali F. Santagelo, C. Casagrande, G. Norcini, F. Gerli,Synth. Commun.1993, 23, 2717; P. Beswick, C. Greenwood, T. Mowlem, G. Nechvatal, D. Widdowson,Tetrahedron,1988, 44, 7325; V. Collot, M. Schmitt, P. Marwal, J. Bourguignon,Heterocycles,1999, (51) 2823. Halogeni ili hidroksilne grupe - preko triflata ili nonaflata - ili primarnih amina, preko diazonijumove soli - ili posle interkonverzije u odgovarajući stanan, ili bornu kiselinu, prisutna indolska struktura se može konvertovati u razne druge funkcionalne grupe, kao što je na primer, -CN, -CF3, etri, kiseline, estri, amidi, amini, alkil ili aril grupe, posredovani pomoću prelaznih metala, zapravo paladijuma ili nikla kao katalizatora, ili bakarnih soli i reagenasa, čiji primer se ciitira niže (F. Diederich, P. Stang, "Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions" Wiley-VCH, 1998; ili M. Beller, C. Bolm, "Transition Metals for Organic Synthesis" Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, "Palladium Reagents and Catalysts", Wiley, 1996; J. Hartwig,Angevv. Chem.1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald,J. Organomet. Chem.1999, 576, 125; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. VVinters, D. Chan, A. Combs,Tetrahedron Lett.1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. VVinters,Tetrahedron Lett. 1998,39, 2933; J. VVolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald,J. Org. Chem. 2000,65, 1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, "The Stille Reaction", Wiley, 1994; A. Klaspars, X. Huang, S.Buchwald,J. Am. Chem. Soc.2002, 124, 7421; K. Kwong, A. Klapars, S. Buchwald,Org. Lett.2002, 4, 581; M. VVolter, G. Nordmann, G. Job, S. Buchwald, 2002, 4, 973).
Ranije pomenute reakcije za konverziju funkcionalnih grupa su još, uopšteno i široko opisane u udžbenicima organske hernije, kao što je M. Smith, J. March, "March's Advanced Organic Chemistn/", Wiley-VCH, 2001, i u tretiranjima, kao što je Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, Štutgart, Nemačka, ili u "Organic Chemistn/", John Wiley &Sons, New York, ili R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH, drugo izdanje, 1999; B. Trost i I. Fleming (urednici), "Comprehensive Organic Synthesis", Pergamon, 1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", Elsevier Science, 1996), gde se mogu naći detalji za ove reakcije i primami izvori literature. Zahvaljujući činjenici da su u ovom slučaju funkcionalne grupe vezane za indolski prsten, u nekim slučajevima može biti potrebno da se reakcioni uslovi specifično prilagode, ili izaberu specifični reagensi iz mnoštva reagenasa koji se u principu mogu koristiti u reakciji konverzije, ili na drugi način da se preduzmu specifične mere za postizanje željene konverzije, na primer, korišćenjem tehnika zaštitne grupe. Međutim, pronalaženje pogodnih reakcionih uslova u tim slučajevima ne stvara bilo kakve probleme onome ko je verziran u stanje tehnike.
Strukturni elementi prisutni u ostacima u položaju 1 indolskog prstena, u jedinjenjima formule I, i u COR<8>grupi, prisutnoj u položaju 2 i/ili položaju 3 indolskog prstena, može se uvesti u polazni derivat indola, dobijen kao što je opisano gore, u koracima konsekutivne reakcije, koristeći paralelne metodologije sinteze, kao što su one koje se skiciraju niže, koristeći procedure koje su po sebi vrlo dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Na primer, ostaci R<8>, koji se mogu uvesti u formulu 14, kondenzovanjem odgovarajuće karboksilne kiseline formule 14, sa jedinjenjem formule HR8 , tj. sa aminom formule HN(R<1>)R<2->V-G-M, dajući jedinjenje formule 15. Tako dobijeno jedinjenje formule 15 može već da sadrži željene finalne grupe, tj. grupe R<8>i R<50>mogu biti grupe -N(R<1>)R<2->V-G-M i R°-Q, kao što je definisano u formuli I, ili opciono, u tako dobijenom jedinjenju formule 15, posle toga se ostatak ostatkaR<8>' i ostatka R<50>, konvertuje u ostatke -N(R1)R<2->V-G-M i R°-Q, respektivno, dajući željeno jedinjenje formule I:
Dakle, ostaci R<8>i ostaci R1 i R2 -V-G-M koji se ovde nalaze, mogu imati značenja R<1>i R<2->V-G-M, respektivno, koja su data gore, ili pored toga, u ostacimaR<1>' iR<2>-V-G-M funkcionalne grupe mogu biti prisutne u obliku grupa koje se naknadno mogu transformisati u konačne grupe R<1>i R<2->V-G-M, tj. funkcionalne grupe mogu biti prisutne u obliku prekursorskih grupa ili derivata, na primer u zaštićenom obliku. Tokom dobijanja jedinjenja formule I, obično može biti pogodno ili neophodno da se uvedu funkcionalne grupe koje smanjuju ili sprečavaju neželjene reakcije ili sporedne reakcije u odgovarajućem koraku sinteze, u obliku prekursorskih grupa koje se kasnije konvertuju u željene funkcionalne grupe, ili privremeno blokiraju funkcionalne grupe strategijom zaštitnih grupa prilagođenih problemu sinteze. Te strategije su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike (videti na primer, Greene i VVuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis" Wiley, 1991, ili P. Kocienski, "Protecting Groups", Thiene, 1994). Kao primeri prekursorskih grupa mogu se pomenuti nitro grupe i cijano grupe, koje se kasnije mogu transformisati u derivate karboksilne kiseline, ili redukcijom u aminometil grupe, ili se nitro grupe mogu transformisati redukcijom, kao što je katalitičko hidrogenovanje, u amino grupe. Zaštitne grupe mogu takođe da imaju značenje čvrste faze, pa se odvajanje od čvrste faze koristi za uklanjanje zaštitne grupe. Upotreba ovih tehnika je poznata onima koji su verzirani u stanje tehnike (Burgess K. (uredn.), "Solid Phase Organic Svnthesis", New York, Wiley, 2000). Na primer, fenolna hidroksi grupa se može pripojiti tritil-polistirenskoj smoli, koja služi kao zaštitna grupa, a molekul se odvaja od te smole tretmanom sa TFA, u kasnijem koraku sinteze.
Ostatak R<50>u jedinjenjima formule 14 i 15, može da označava grupu -Q-R°, koja je definisana gore, koja konačno može da bude prisutna u željenom molekulu formule I, ili može da označava grupu koja se naknadno može transformisati u grupu -Q-R° u kojoj su funkcionalne grupe prisutne u zaštićenom obliku, ili R<50>može da označava atom vodonika ili zaštitnu grupu za atom azota indolskog prstena. Slično, ostaci R1e,R1a,R1b,R<1c>i R<1d>u formulama 14 i 15, imaju definicije koje odgovarajuR<7>,R6,R<5>,R<4>i R<3>u formuli I definisanoj gore, i mogu u principu da budu prisutne u koraku kondenzacije jedinjenja formule 14 sa jedinjenjem formule HR<8>, dajući jedinjenje formule 15 u obliku prekursorske grupe u zaštićenom obliku.
Ostaci R49 u jedinjenjima formule 14, koji mogu biti identični ili različiti, mogu na primer, biti hidroksi ili (Ci-C4)-alkoksi, tj. grupe COR49 prisutne u jedinjenjima formule 14, mogu na primer, biti slobodne karboksilne kiseline ili njihovi estri, kao alkil estri, a mogu biti grupe COR<8>u jedinjenjima formule I. Grupe COR<49>mogu takođe biti bilo koji drugi aktivirani derivat karboksilne kiseline, koji dozvoljava stvaranje amida, stvaranje estra ili tioestra sa jedinjenjima formule HR<8>. Grupa COR49 može biti, na primer, hlorid kiseline, aktivirani estar, kao što je supstituisani fenilestar, azolid, kao što je imidazolid, azid ili mešoviti anhidrid, na primer mešoviti anhidrid sa estrom karbonske kiseline, ili sa sulfonskom kiselinom, a ovi derivati mogu da se dobiju iz karboksilne kiseline standardnim procedurama i mogu da reaguju sa aminom, alkoholom ili merkaptanom, formule HR<8>', pod standardnim uslovima. Grupa COOH karboksilne kiseline koja predstavlja COR49 u jedinjenju formule 14 može se dobiti, na primer, iz estarske grupe, uvedene u indolski sistem za vreme sinteze indola, procedurama standardne hidrolize.
Jedinjenja formule I,u kojima je grupa COR<8>estarska grupa, mogu se takođe dobiti iz jedinjenja formule 14 u kojima COR49 predstavlja grupu karboksilne kiseline, pomoću reakcija nalik uobičajenm esterifikacijama, reagovanjem kiseline sa alkoholom, uz kiselinsku katalizu, ili alkilovanjem soli karboksilne kiseline sa elektrofilom, kao što je alkilhalogenid, ili transesteirfikacijom iz drugog estra. Jedinjenja formule I u kojima je grupa COR<8>amidna grupa, mogu se dobiti iz amina i jedinjenja formule 14, u kojima je COR<49>grupa karboksilne kiseline ili njen estar, uobičajenim reakcijama aminovanja. Posebno za dobijanje amida, jedinjenja formule 14, u kojima je COR49 grupa karboksilne kiseline, mogu se kondenzovati pod standardnim uslovima sa jedinjenjima formule HR<8>, koja su amini, pomoću uobičajenih reagenasa za kuplovanje koji se koriste u sintezi peptida. Ovi reagensi za kuplovanje su, na primer, karbodiimidi, kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili diizopropilkarbodiimid, karbonildiazoli, kao što je karbonildiimidazol (CDI) i sličnim reagensima, anhidrid propilfosfonske kiseline, 0-((cijano-(etoksikarbonil)-metilen)amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TOTU), dietilfosforilcijanid (DEPC) ili bis-(2-okso-3-oksazolidinil)-fosforil-hlorid (BOP-CI) i mnogi drugi.
Ako u indolu formule I prisutni ostatak -Q-R°, ili ako u indolu formule 14 prisutni ostatak R<50>, ili ostatak u kome su funkcionalne grupe unutar ostatka -Q-R° ili R<50>prisutne u zaštićenom obliku ili u obliku prekursorskih grupa, već nije uveden u prethodnom koraku, na primer tokom sinteze jezgra indola, ovi ostaci se mogu, na primer, uvesti u položaj 1 indolskog sistema konvencionalnim procedurama iz literature, koje su dobro poznate verziranima u stanje tehnike za N-alkilovanje, redukciono aminovanje, N-arilovanje, N-acilovanje ili N-sulfonilovanje atoma azota u prstenu heterocikla. Polazni derivat indola, koji treba da se koristi u tim reakcijama, ima atom vodonika u položaju 1. N-alkilovanje atoma azota u prstenu može, na primer, da se obavi pod standardnim uslovima, poželjno u prisustvu baze, korišćenjem jedinjenja za alkilovanje formule LG-Q-R°, ili formule R^-LG, gde je atom grupe Q ili grupe R<50>, vezan za grupu LG, u ovom slučaju alifatični atom ugljenika alkil ostatka, a LG je odlazeća grupa, na primer halogen, kao što je hlor, brom ili jod, ili sulfoniloksi grupa, kao toziloksi, meziloksi ili trifluorometilsulfoniloksi. LG može biti, na primer, takođe i hidroksi grupa koja je, da bi se ostvarila reakcija alkilovanja, aktivirana sa konvencionalnim agensom za alkilovanje. Za dobijanje jedinjenja u kojima A predstavlja direktnu vezu, a aromatska grupa je direktno vezana u položaju 1 indolskog sistema, mogu se koristiti konvencionalne procedure arilovanja. Na primer, arilfluoridi, kao alkilfluorobenzoati ili 4-fluorofenilmetilsulfonati, mogu da se koriste kao agensi za arilovanje. Te procese su opisali, na primer, S. Stabler, Jahangir,Synth. Commun.1994, 24, 123; I. Khanna, R. VVeier, Y. Yu, X. Xu, F. Koszyk,J. Med. Chem.1997, 40, 1634. Alternativno, mnogi supstituisani ariljodidi, arilbromidi ili ariltriflati mogu da služe kao agensi za arilovanje u položaju 1 indolskog sistema, u reakciji sa bakarnom solju ili posredstvom paladijuma, prema R. Sarges, H. Howard, K. Koe, A. VVeissmann,J. Med. Chem.1989, 32, 437; P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. VVeikert,J. Heterocycl. Chem,1987, 24, 811; G. Tokmakov, I. Grandberg,Tetrahedron,1995, 51, 2091; D. Old, M. Haris, S. Buchwald,Org. Lett,2000, 2, 1403, G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, C. Femandez-Rivas,J. Am. Chem. Soc,1998, 120, 827, J. Hartwig, M. Kavvatsura, S. Haik, K. Shaughnessy, L.,J. Org. Chem.1999, 64, 5575. Pored toga, ova arilovanja se mogu takođe obaviti reakcijom širokog opsega supstituisane aril bome kiseline, kao što je pokazao, na primer W. Mederski, M. Lefort, M. German, D. Kux,Tetrahedron,1999, 55,12757.
Tokom ove sinteze, može biti korisna upotreba mikrotalasne ispomoći za ubrzavanje, olakšavanje ili omogućavanje reakcija, a u mnogim slučajevima čak je i potrebna. Neke od reakcija opisali su na primer, J.L. Krstenansky, I. Cotteril,Curr. Opin. Drug. Disc. & Development,2000, 4, 454; P. Lidstrom, J. Tiemey, B. Wathey, J. VVestman,Tetrahedron,2000, 57, 9225; M. Larhed, A- Hallberg,Drug Discovery Today,2001, 8, 406; S. Caddick,Tetrahedron,1995, 5_1, 10403.
Poželjni postupci su, ali bez ograničavanja, oni koji su opisani u primerima.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su inhibitori serin proteaze, koji inhibiraju aktivnost faktora Xa i/ili faktora Vila enzima za koagulaciju krvi. Ona su naročito visoko aktivni inhibitori faktora Xa. Ona su specifični inhibitori serin proteaze, pošto suštinski ne inhibiraju aktivnost drugih proteaza, čija inhibicija nije poželjna. Aktivnost jedinjenja formule I se se može odrediti, na primer testovima koji su opisani niže, ili drugim testovima, koji su poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike. U pogledu inhibicije faktora Xa, poželjna realizacija ovog pronalaska sadrži jedinjenja koja imaju Kj□ 1, za inhibiciju faktora Xa, što se određuje u testu koji je opisan niže, sa ili bez prateće inhibicije faktora Vila, a poželjno je da suštinski ne inhibira aktivnost drugih proteaza, koje učestvuju u koagulaciji i fibrinolizi, a čija inhibicija nije poželjna (koristeći iste koncentracije inhibitora). Jedinjenja iz ovog pronalaska inhibiraju katalitičku aktivnost faktora Xa ili direktno, unutar kompleksa protrombinaze kao rastvorna subjedinka, ili indirektno, inhibiranjem skupa faktora Xa u kompleks protrombinaze.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli i/ili njihove prolekove, za upotrebu kao farmaceutskih proizvoda (ili medikamenata), na upotrebu jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i/ili njihovih prolekova za proizvodnju medikamenata za inhibiciju faktora Xa i/ili faktora Vila, ili za uticanje na koagulaciju krvi, inflamacioni odgovor ili fibrinolizu, ili za terapiju ili profilaksu gore ili dole pomenutih bolesti, na primer za proizvodnju medikamenata za terapiju i profilaksu kardiovaskularnih poremećaja, tromboemboličkih bolesti i restenoza. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i/ili njihovih prolekova, za inhibiciju faktora Xa i/ili faktora Vila, ili za uticanje na koagulaciju krvi ili fibrinolizu, ili za terapiju ili profilaksu bolesti pomenutih gore ili dole, na primer za upotrebu u terapiji i profilaksi kardiovaskularih poremećaja, tromboemboličkih bolesti ili restenoza, i na postupke za tretman koji streme ovim svrhama, uključujući postupke za pomenute terapije i profilakse. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate (ili farmaceutske sastave) koji sadrže efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili njegovih fiziološki podnošljivih soli i/ili prolekova, pored uobičajenog farmaceutski prihvatljivog nosača, tj, jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosećih supstanci ili dodataka i/ili pomoćnih supstianci ili aditiva.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na tretman stanja bolesti, kao što je abmormalno stvaranje tromba, akutni infarkt miokarda, nestabilna angina pektoris, trombeoembolija, akutno začepljenje krvnih sudova povezano sa trombolitičkom terapijom, ili perkutana transluminalna koronarna angiografija, prolazni napadi ishemije, moždani udar, patološko formiranje tromba koje se dešava u venama donjih ekstremiteta nakon hirurgije abdomena, kolena ili kuka, rizik od pulmoname tromboembolije ili sistemskog rasejavanja intravaskularne koagulopatije koja se dešava u vaskulamim sistemima tokom septičkog šoka, nekih virusnih infekcija ili kancera.
Jedinjenja formule I i njihove fiziološki podnošljive soli i njihovi prolekovi mogu se ordinirati animalnim bićima, poželjno sisarima, a naročito humanim bićima, kao medikamenti za terapiju ili profilaksu. Oni se mogu ordinirati kao takvi, ili u smešama jednog sa drugim ili u obliku farmaceutskih preparata, koji dozvoljavaju enteralno ili parenteralno ordiiranje.
Ovi medikamenti se mogu ordinirati oralno, na primer, u obliku pilula, tableta, lakiranih tableta, obloženih tableta, granula, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, sirupa, emulzija, suspenzija ili aerosol smeša. Međutim, ordiniranje se takođe može obaviti rektalno, na primer, u obliku supozitorija, ili parenteralno, na primer intravenozno, intramuskulamo ili subkutano, u obliku injekcionih rastvora ili infuzionih rastvora, mikrokapsula, implantata ili štapića, ili perkutano ili površinski, na primer u obliku masti, rastvora ili tinktura, ili na druge načine, na primer, u obliku aerosola ili nazalnih sprejova.
Farmaceutski preparati u skladu sa ovim pronalskom se dobijaju na način koji je poznat kao takav i blizak onima koji su verzirani u stanje tehnike, a koriste se farmaceutski prihvatljivi inertni neorganski i/ili organski nosači, pored jednog ili više jedinjenja formule I i/ili njegovih (njihovih) fiziološki podnošljivih soli i/ili njegovih (njihovih) prolekova. Za proizvodnju pilula, tableta, obloženih tableta i tvrdih želatinskih kapsula moguće je koristiti, na primer, laktozu, kukuruzni škrob ili njegove derivate, talk, stearinsku kiselinu ili njene soli, itd. Nosači za meke želatinske kapsule i supozitorije su, na primer, masti, voskovi, polučvrsti i tečni polioli, prirodna ili očvrsnuta ulja, itd. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora, na primer injekcionih rastvora, ili emulzija, ili sirupa su, na primer, voda, rastvor soli, alkoholi, glicerin, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, biljna ulja, itd. Pogodni nosači za mikrokapsule, implantate ili štapiće su, na primer, kopolimeri glikolne kiseline i mlečne kiseline. Ovi farmaceutski preparati normalno sadrže oko 0,5 mas% do 90 mas% jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i/ili njihovih prolekova. Količina aktivnog sastojka formule I i/ili njegovih fiziološki podnošljivih soli i/ili njegovih prolekova u farmaceutskim preparatima normalno je od oko 0,5 mg do oko 1000 mg, poželjno od oko 1 mg do oko 500 mg.
Pored aktivnih sastojaka formule I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili prolekova i nosećih supstanci, farmaceutski preparati mogu da sadrže aditive, kao što su na primer punioci, dezintegranti, veziva, lubrikanti, agensi za vlaženje, stabilizatori, emulgatori, konzervansi, zaslađivači, koloranti, agensi za ukus i aromatizovanje, zgušnjivači, razblaivači, puferske supstance, rastvarači, solubilizatori, agensi za ostvarivanje depo efekta, soli za izmenu osmotskog pritiska, agensi za oblaganje i antioksidansi.. Oni mogu takođe da sadrže dva ili više jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i/ili njihovih prolekova. U slučaju da farmaceutski preparat sadrži dva ili više jedinjenja formule I, izbor pojedinih jedinjenja može da stremi specifičnom ukupnom farmakološkom profilu tog farmaceutskog preparata. Na primer, veoma snažno jedinjenje, sa kraćim trajanjem delovanja, može se kombinovati sa dugotrajnim jedinjenjem manje snage. Fleksibilnost koja se dozvoljava u pogledu izbora supstituenata u jedinjenjima formule I, dozvoljava dobrim delom kontrolu bioloških i fizičko-hemijskih svojstava tih jedinjenja, a time dozvoljava izbor tako željenih jedinjenja. Dalje, pored najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili njegovih fiziološki podnošljivih soli i/ili njegovih prolekova, farmaceutski preparati mogu tađe da sadrže jedan ili više terapeutski ili profilaktički aktivnih sastojaka.
Kao inhibitori faktora Xa i/ili faktora Vila, jedinenja formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli i/ili njihovi prolekovi obično su pogodni za terapiju i profilaksu stanja u kojima aktivnost faktora Xa i/ili faktora Vila igra ulogu, ili ima neželjeni domašaj, ili na koje se može pogodno uticati inhibicijom faktora Xa i/ili faktora Vila, ili smanjivanjem njihove aktivnosti, ili za čiju prevenciju, ublažavanje ili lečenje je poželjna inhibicija faktora Xa i/ili faktora Vila, ili smanjenje njihove aktivnosti. Pošto inhibicija faktora Xa i/ili Vila utiče na koagulaciju krvi i fibrinolizu, jedinjenja formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli i/ili njihovi prolekovi su obično pogodni za smanjenje zgrušavanja krvi, ili za terapiju i profilaksu stanja u kojima aktivnost sistema za koagulaciju krvi igra ulogu, ili ima nepoželjan domašaj, ili na koje može povoljno da se utiče smanjivanjem zgrušavanja krvi, ili kod prevencije, gde je za ublažavanje ili lečenje po mišljenu lekara poželjna smanjena aktivnost sistema za koagulaciju krvi. Prema tome, specifičan predmet ovog pronalaska su smanjenje ili inhibicija neželjenog zgrušavanja krvi, naročito kod pojedinca, kome se ordinira efikasna količina jedinjenja I, ili njegove fiziološki podnošljive soli ili njegovog proleka, kao i njegovih farmaceutskih preparata.
Stanja za koja se jedinjenje formule I može povoljno upotrebiti su, na primer, kardiovaskularni poremećaji, tromboemboličke bolesti ili sa njima povezane komplikacije, na primer, kod infekcije ili hirurškog zahvata. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takođe koristiti za smanjenje inflamatomog odgovora. Primeri specifičnih poremećaja za tretman ili profilaksu, kod kojih se mogu koristiti jedinjenja formule I, su koronama bolest srca, infarkt miokarda, angina pektoris, vaskularna restenoza, na primer restenoza posle angiografije, kao što je PTCA, respiratorni distres sindrom odraslih, otkazivanje više organa, moždani udar i poremećaj rasejavanja intravaskularnog ugruška. Primeri srodnih komplikacija povezanih sa hirurškim zahvatom su tromboze, kao tromboza dubokih vena i proksimalnih vena, koja se može dogoditi posle hirurškog zahvata. U pogledu farmakološke aktivnosti, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu zameniti ili dopuniti druge antikoagulantske agense, kao što je heparin. Upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska može da dovede, na primer, do uštede u ceni, u poređenju sa drugim antikoagulantima. Kada se upotrebljavaju jedinjenja formule I, doza može da varira unutar širokih granica, a kao što je uobičajeno i poznato lekarima, ona se prilagođava pojedinačnim stanjima u svakom pojedinom slučaju. Na primer, ona zavisi od specifičnog jedinjenja koje se koristi, od prirode i ozbiljnosti bolesti koja se tretira, od načina i šeme ordiniranja, ili od toga da li je stanje koje se tretira akutno ili hronično, ili da li se sprovodi profilaksa. Odgovarajuće doziranje se može utvrditi korišćenjem kliničkog pristupa, koji je dobro poznat u stanju tehnike medicine. Obično, dnevna doza za postizanje željenih rezultata, kod odraslih koji teže oko 75 kg, je od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg, poželjno od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg, a naročito od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg (u svakom slučaju je mg po kg telesne mase). Dnevna doza može da se podeli, a naročito u slučaju ordiniranja relativno velikih količina, na nekoliko, na primer 2, 3 ili 4 delimična ordiniranja. Obično, zavisno od individualnog ponašanja, može biti potrebno sa se odstupi na gore ili na dole od naznačene dnevne doze.
Jedinjenje formule I se može takođe pogodno upotrebiti kao antikoagulant izvan pojedinca. Na primer, efikasna količina jedinjenja iz ovog pronalaska se može dovesti u kontakt sa uzorkom sveže ispuštene krvi da bi se sprečila koagulacija tog uzorka krvi. Dalje, jedinjenje formule I i njegove soli se mogu upotrebiti u dijagnostičke svrhe, ma primer, za dijagnozein vitno,i kao pomoćno sredstvo u biohemijskim ispitivanjima. Na primer, jedinjenje formule I se može koristiti za testiranje u identifikaciji prisustva faktora Xa i/ili faktora Vila, ili za izolovanje faktora Xa i/ili faktora Vila u suštinski prečišćenom obliku. Jedinjenje iz ovog pronalaska se može obeležiti sa, na primer radiozotopom, pa se ovako obeleženo jedinjenje vezati za faktor Xa i/ili faktor Vila, i zatim detektovati, korišćenjem rutinskog metoda, koji se koristi za detekciju tog specifičnog obeleživača. Dakle, jedinjenje formule I, ili njegova so se može upotrebiti kao proba za detekciju aktivnosti prisustva ili količine faktora Xa i/ili faktora Vilain vivo, in vitroiliex vivo.
Pored toga, jedinjenja formule I se mogu koristiti za sintezu intermedijara pri dobijanju drugih jedinjenja, a naročito drugih farmaceutski aktivnih sastojaka, koji se mogu dobiti iz jedinjenja formule I, na primer, uvođenjem supstituenata ili modifikacijom funkcionalnih grupa.
Obični redosledi sinteze pri dobijanju jedinjenja korisnih za ovaj pronalazak, izloženi su u primerima datim niže. I objašnjenje i stvarna procedura, u raznim aspektima ovog pronalaska, opisani su tamo gde je potrebno. Primeri koji slede namennjeni su samo ilustrovanju ovog pronalaska, a ne njegovom ograničavanju, bilo po duhu ili obimu. Oni koji su verzirani u stanje tehnike lako će shvatiti da poznate varijacije stanja i procesa koji su opisani u ovim primerima, mogu da se upotrebe za sintezu jedinjenja iz ovog pronalaska.
Podrazmeva se da su promene, koje suštinski ne utiču na aktivnost raznih realizacija ovog pronalaska, uključene unutar ovog pronalaska koji je ovde opisan. Dakle, primeri koji slede namenjeni su ilustrovanju, a ne ograničavanju ovog pronalaska.
Primeri
Kada se u krajnjem koraku sinteze jedinjenja koristi kiselina, kao što je trifluorosirćetna kiselina ili sirćetna kiselina, na primer kada se koristi trifluorosirćetna kiselina za uklanjanje tBu grupe, ili kada se jedinjenje prečišćava hromatografijom, a koristi se eluent koji sadrži takvu kiselinu, u nekim slučajevima zavisno od procedure obrade, na primer detalji procesa sušenja smrzavanjem, jedinjenje se dobija delimično ili kompletno u obliku soli korišćene kiseline, na primer u obliku acetatne kisele soli, ili trifluoroacetatne kisele soli, ili hlorovodonične kisele soli.
Primer 1.
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
( i) ( 1- izoporpil- piperidin- 4- il)- karbaminska kiselina terc- butilestar
U rastvor 5,0 g piperidin-4-karbaminska kiselina terc-butilestra u 15 mL metanola, dodaju se 7,34 ml_ acetona , 3,14 g Na(CN)BH3i 0,3 ml_ sirćetne kiseline. Posle 16 h mešanja na sobnoj temperaturi, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između 30 mL vode i 30 ml_ etilacetata. Organski sloj se opere zasićenim rastvorom Na2C03, vodom i zatim osuši iznad Na2S04. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu.
Prinos: 4,8 g. MS (ES<+>): m/e=243.
( ii) 1- izopropil- piperidin- 4- ilamin
U 4,8 g (1-izopropil-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butilestra u 15 mL metanola, doda se 20 mL hlorovodonične kiseline u metanolu (8 M), pa se smeša 16 h zagreva. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom, a zatim uklanjanje zaostalih isparijivih sastojaka kroz dva uzastopna uparavaja sa toluenom, daje proizvod.
Prinos 5,42 g. MS(ES<+>): m/e = 143.
( ili) 1H- indol- 2- karboksilna kiselina metilestar
Rastvori se 2 g 1 H-indol-2-karboksilne kiseline u 15 mL hlorovodonične kiseline u metanolu (8 M), pa se ova smeša 16 h meša na ST. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, zaostali isparljivi sastojci se uklone u dve uzastopne destilacije sa 10 mL toluena. Zaostala blago žuta čvrsta supstanca se podvrgava sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
Prinos 2,3 g.
( iv) l-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1W kiselina
metilestar
U rastvor 244,2 mg 1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestra u 2 mL DMF, doda se 52,2 mg natrijum-hidrida (60% u ulju), na ST. Posle 30 min mešanja doda se 500 mg 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola [dobijenog prilagođavanjem procedure koju su opisali: Ewing, VVilIiam, R.; Becker, Michael, R.; Choi-Sledski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Daviš, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Micahel R.; Lau, Wan, F.; Poli, Gregory B.;PCT Intl Appl.(2001), 460 str. WO 0107436 A2], pa se smeša 1 h zagreva na 80°C. Posle naknadnog hlađenja na ST i dodavanja 5 mL vode, smeša se filtrira kroz kartridž Chem elut<®>i eluira etilacetatom. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno podvrgava sledećoj reakciji saponifikacije, bez daljeg prečišćavanja.
Prinos 288 mg. Ms (ES<+>): m/e = 373.
( v) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il) Hzoksazol- 3^ lmetil]- 1H- indol- 2- ka kiselina
U rastvor 288 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina metilestra u 10 mL THF, dodaju se 3 mL vode i 57,0 mg litijum-hidroksid monohidrata. Posle 2 h mešanja na 60°C reakcija se ohladi na ST. Nastali talog se sakupi filtriranjem i opere sa 3 mL vode. Proizvod se dobija kao bela čvrsta supstanca, koja se suši pod sniženim pritiskom.
Prinos: 253 mg. MS (ES<+>): m/e = 250, hloro spektar.
( vi) 1J5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1M ?/se///?a
( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
U rastvor 117 mg 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2 - karboksilne kiseline u 1 mL DCM i 0,17 mLNEt3, doda se 76 mg BOP-CI, na ST, pa se smeša 30 min meša. Posle dodavanja 81 mg 1-izoprpil-piperidin-4-ilamin hidrohlorida, smeša se preko noći meša. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti preparativnom HPLC (kolona C18 sa reversnom fazom, eluiranje sa H20/MeCN sa gradijentom, i sa 0,1% TFA). Frakcije koje sadrže proizvod se ispare i liofilizuju, dajući belu čvrstu supstancu. Proizvod se dobija kao trifluoracetatna so.
Prinos: 93 mg. MS (ES<+>): m/e = 483, hloro spektar.
Analogno Primeru 1, po sličnoj proceduri dobijena su sledeća jedinjenja:
Primer 28
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n. 4' 1bipiridinil- 4- in- amid
( i) ( 3A, 5, 6- tetrahidiv- 2H-[ 1, 4'] bipiridinil- 4- il)- karbaminska kiselina terc- butilestar
Rastvor 3 g piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestra i 2,5 g 4-hloropiridina u 9 mL smeše n-butanol/voda/NEt31:1:1, zagreva se 48 h na 100°C. Ovaj rastvor se ohladi na ST, razblaži sa DCM i opere rastvorom NaHC03, a zatim vodom. Organski sloj se osuši iznad Na2S04, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Hromatografsko prečišćavanje ostatka na silikagelu, sa DCM kao eluentom, daje posle isparavanja frakcija koje sadrže proizvod, belu penu.
Prinos 1,7 g.
( ii) 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H-[ 1, 4'] bipiridinil- 4- ilamin
U rastvor 4 g (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-karbaminska kiselina terc-butilestra u 4 mL DCM, doda se 12 mL TFA, na ST. Posle 20 h mešanja ovaj rastvor se razblaži sa 20 mL toluena, pa ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se dva puta uzastopno destiliše sa toluenom, i koristi u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja. Ovako dobijeni proizvod je trifluoroacetatna so.
Prinos: 2,7 g.
( Hi) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il) Hzoksazol- 3- ilmetil]- 1H- ind kiselina
( 3, 4, 5, 6- tetmhidro- 2H-[ 1Albipiridinil- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se koristi 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilamin umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 518, hloro spektar.
Primer 29
1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2Hl) Hzoksazol- 3- ilmetil1- 7- metil- 1H- indol- 2- kait) oksil^
kiselina ( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- r 1. 4' lbipiridinil- 4- in- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 28, sa tom razlikom što se koristi 7-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 532, hloro spektar.
Primer 30
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- ih- izoksazol- 3- ilmetin- 5- nitro- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
O^. S. S- tetrahidro^ H- n^' lbipiridinil^- iD- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 28, sa tom razlikom što se 5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 563, hloro spektar.
Primer 31
( 1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2 - ilH4-( piridin- 4- ilamino)-piperidin- 4- in- metanon
( i) 4-( pihdin- 4- ilamino)- pipeiidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
Rastvor 2,5 g 4-amino-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestra i 2,5 g 4-hloropiridina u 9 mL smeše n-butanol/voda/NEt31:1:1, zagreva se 85 h na 100°C. Zatim se rastvor ohladi na ST, razblaži sa DCM, pa opere rastvorom NaHCOs i vodom. Organski sloj se osuši iznad Na2S04, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Hromatografsko prečišćavanje ostatka na silikagelu, sa DCM kao eluentom, daje posle isparavanja frakcija koje sadrže proizvod, belu penu.
Prinos 1,7 g.
( ii) pipeirdin- 4- il- piridin- 4- il- amin
U rastvor 1,7 g 4-(piridin-4-ilamino)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestra u 4 mL DCM, doda se 12 mL TFA, na ST. Posle 20 h mešanja ovaj rastvor se razblaži sa 20 mL toluena i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se dvaput uzastopno destiliše sa toluenom, pa se koristi u sledećim reakcijama bez daljeg prečišćavanja. Dobijeni proizvod je trifluoroacetatna so.
Prinos 4,0 g.
( M) { 1-( 5-( 5- hlom4iofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmet^
ilamino)- piperidin- 1- il]- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se piperidin-4-il-piridin-4-il-amin koristi umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 518, hloro spektar.
Primer 32
( 1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- i)- izoksazol- 3- ilmetin- 5- nitro- 1H- indol- 2- il)- f4-( piridin- 4-
ilamino)- piperidin- 1 - ilj- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 31, sa tom razlikom što se 5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 563, hloro spektar.
Primer 33
( 1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetill- 7- metil- 1 H- indol- 2- ilH4-( piridin- 4-
ilamino)- piperidin- 1 - ilj- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 31, sa tom razlikom što se 7-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 532, hloro spektar.
Primer 34
( 1- r5- f5- hloro- tiofen- 2- ih- izoksazol- 3- ilmetin- 1H- indol- 2- ilH4- izopropilamino-
pjperidin- 1 - iO- metanon
( i) 4- izopropilamino- piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
U rastvor 1,5 g 4-amino-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestra u 20 mL acetonitrila, dodaju se 2,6 mL acetona, 0,94 g Na(CN)BH3i 0,3 mL sirćetne kiseline. Posle 16 h mešanja na ST rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između 30 mL vode i 30 mL etilacetata. Organski sloj se opere zasićenim rastvorom Na2C03, vodom i osuši iznad Na2S04. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje belu čvrstu supstancu.
Prinos: 2,8 g. MS (ESI<+>): m/e = 243.
( ii) lzopropil- piperidin- 4- il- amin
U rastvor 2,8 g 4-izopropilamino-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra u 8 mL DCM, doda se 4 mL TFA, na ST. Posle 20 h mešanja ovaj rastvor se razblaži sa 20 mL toluena, pa ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se dvaput uzastopce destiliše sa toluenom, pa koristi u sledećim reakcijama bez daljeg prečišćavanja. Ovaj proizvod se dobija kao trifluoroacetatna so.
Prinos: 4,4 g. MS (ESI<+>): m/e = 143.
( ni) { 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]-^
piperidin- 1- il)- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se izopropil-pipeirdin-4-il-amin koristi umesto 1-izopropil-pipeirdin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 483, hloro spektar.
Primer 35
( 1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- iL)- izoksazol- 3- ilmetin- 7- metil- 1H- indol- 2- ilH4-
izopropilamino- pipeirdin- 1- il)- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 34, sa tom razlikom što se 7-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 497, hloro spektar.
Primer 36
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - etil- pipeirdin- 4- iO- amid
( i) ( 1- etil- pipehdin- 4- il)- karbaminska kiselina terc- butilestar
U rastvor 5 g piperidin-4-il-karbaminska kiselia terc-butilestra u 20mL metanola, dodaju se 5,6 mL acetaldehida, 3,2 g Na(CN)BH3i 3,2 g sirćetne kiseline. Posle 16 h mešanja na ST rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između 30 mL vode i 30 mL etilacetata. Organski sloj se opere zasićenim rastvorom Na2C03, vodom i osuši iznad Na2S04- Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje belu čvrstu supstancu.
Prinos: 4,4 g.
( ii) 1- etil- piperidin- 4- ilamin
U 4,4 g (1-etil-piperidin-4-il)karbaminska kiselina terc-butilestra u 15 mL metanola, doda se 30 mL hlorovodonične kiseline u metanolu (8 M), pa se smeša 16 h meša. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje belu čvrstu supstancu, koja se dva puta uzastopno isparava sa 20 mL toluena. Ovaj proizvod se dobija kao hidrohlorid.
Prinos: 4,3 g.
( iii) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- etil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1 - etil-piperidin-4-ilamin koristi umesto 1-izopropil-pipeirdin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 469, hloro spektar.
Primer 37
1- r5- f5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 7- metil- 1 H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - etil- pippeirdin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 36, sa tom razlikom što se 7-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 483, hloro spektar.
Primer 38
{ 1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- ilH4- pirolidin- 1 - il-piperidin- 1 - iD- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4-pirolidin-1 -il-piperidin koristi umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 509, hloro spektar.
Primer 39
( 1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2 - HH4-( 1 - metil- piperidin-4- il)- piperazin- l - ill- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1 -(1 - metil-piperidin-4-il)-piperazin koristi umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESf): m/e = 524, hloro spektar.
Primer 40
M . 4' lbipiperidinil- 1 '- iK1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- iD-
metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se [1,4']bipiperidinil koristi umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 523, hloro spektar.
Primer 41
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 3- piridin- 4- il- 4. 5- dihidro- izoksazol- 5- ilmetil)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se C-(3-piridin-4-il-4,5-dihidro-izoksazol-5-il)-metilamin koristi umesto 1-izopropil-piperidin^4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 518, hloro spektar.
Primer 42
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 4- amino- hinazolin- 7- ilmetil)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 7-aminometil-hinazolin-4-ilamin [Ewing, VVilliam, R. et al.,PCT Int. Appl,(2001), 460 str. WO 0107436 A2] koristi umesto 1-izopropil-pipeirdin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 515, hloro spektar.
Primer 43
f 1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetill- 1 H- indol- 2- ilW4- piridin^ 4- ilmetil-
piperazin- 1 - il)- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1 - piridin-4-ilmetil-piperazin koristi umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 518, hloro spektar.
Primer 44
1 - f 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
3. 5- dihloro- benzilamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 3,5-dihloro-benzilamin koristi umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 516, hloro spektar.
Primer 45
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 4- terc- butil- fenil)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4-terc-butil-fenilamin koristi umesto 1 -izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 490, hloro spektar.
Primer 46
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- izopropil- piperidin- 4- ilmetil)- amid
( i) ( 1- izopropil- piperidin- 4- ilmetil)- karbaminska kiselina terc- butilestar
U rastvor 1,0 g piperidin-4-ilmetil-karbaminska kiselina terc-butilestra u 20 mL acetonitrila, doda se 2,6 mL acetona i 586 mg Na(CN)BH3. Posle 16 h mešanja na ST rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između 30 mL vode i 30 mL etilacetata. Organski sloj se opere zasićenim rastvorom Na2C03, vodom i osuši iznad Na2S04- Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje belu čvrstu supstancu.
Prinos: 802 mg.
( ii) C-( 1- izopropil- pipeirdin- 4- il)- metilamin
U rastvor 802 mg (1-izopropil-piperidin-4-ilmetil)-karbaminska kiselina terc-butilestra u 5 mL DCM, doda se 4 mL TFA, na ST. Posle 20 h mešanja rastvor se razblaži sa 20 mL toluena, pa ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se dva puta uzastopno destiliše zajedno sa toluenom, pa koristi u sledećim reakcijama bez daljeg prečišćavanja. Ovaj proizvod se dobija kao trifluoroacetatna so.
Prinos 1,7 g.
( Hi) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1H- indol- 2- kam^ kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- ilmetil)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se C-(1-izopropil-piperidin-4-il)-metilamin koristi umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina. MS (ESI<+>): m/e = 496, hloro spektar.
Primer 47
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 4' lbiDiridinil- 4- ilmetin- amid
( i) ( 3A, 5, 6- tetrahiđm- 2H-[ 1, 4'] bipiridinil- 4- ilme kiselina terc-butilestar
Suspenzija 5 g (23,3 mmol) piperidin-4-ilmetil-karbaminska kiselina t-Bu-estra, 3,85 g (25,7 mmol) 4-hloropiridin hidrohlorida u 15 mL t-BuOH/H20/NEt31:1:1, zagreva se 3 dana pod refluksom. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, i eluira sa DCM/MeOH 100:1 - >50:1 : >10:1 -5:1. Proizvod se dobija kao bela čvrsta supstanca.
Prinos: 4,3 g.
( ii) C-( 3AA6- tetrahidm- 2H-[ 1Albipihdinil- 4- il)- metilam^
U rastvor 4,58 g (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-karbaminska kiselina t-Bu estra u 12 mL DCM, doda se 12 mL TFA, na ST. Posle 30 min mešanja rastvor se razblaži sa 20 mL toluena, pa ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se dvapu uzastopno destiliše sa toluenom i koristi u sledećim reakcijama bez daljeg prečišćavanja. Ovaj proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so. Prinos: 3,3 g.
( Hi) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H-[ 1, 4'] bipiridinil- 4- ilmetil)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se C-(S^.S.e-tetrahidro^H-tl^'jbipiridinM-iO-metilamin koristi umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 532, hloro spektar.
Primer 48
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- ciklopropil- piperidin- 4- in- amid
( i) ( 1- ciklopropil- piperidin- 4- il)- karbaminska kiselina terc- butilestar
U suspenziju 1 g piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestra, 2 g sveže aktiviranih molekulskih sita 3A, 1 mL sirćetne kiseline, 6 mL 1-etoksiciklopropil-oksi-trimetilsilana u 25 mL metanola, doda se 22,5 mL Na(CN)BH3(1M u THF), pa se smeša 2 h zagreva pod refluksom. Reakciona smeša se zatim filtrira kroz sloj Celite-a, koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak razmuti u etilacetatu. Organski sloj se opere sa 1M NaOH i zasićenim arstvorom NaCI i na kraju osuši iznad Na2S04. Isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje bistro ulje.
Prinos: 1,44 g.
( ii) 1 - ciklopropil- piperidin- 4- ilamin
U rastvor 0,72 g (1-ciklopropil-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butilestra u 5 mL DCM, doda se 3 mL TFA, na ST. Posle 20 h mešanja, ovaj rastvor se razblaži sa 20 mL toluena, pa ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se dvaput uzastopno destiliše sa toluenom, pa koristi u sledećim rakcijama bez daljeg prečišćavanja. Ovaj proizvod je njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 870 mg.
( iii) 1-[ 5-( 5- hlom4iofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmeW]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- ciklopropil- pipehdin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1 - ciklopropil-piperidin-4-ilamin koristi umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 481, hloro spektar.
Primer 49
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
f1-( tetrahidro- piran- 4- il)- piperidin- 4- il]- amid
( i) 4-({ 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1H- indol- 2- karbo
piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
U rastvor 1 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 1,4 mL NEM u 5 mL DCM, doda se 0,9 g TOTU, pa se smeša 30 h meša na ST. Zatim se doda 0,7 g 4-amino-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestra, pa se reakcija 16 h meša. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, sa eluentom etilacetat/heptan 4:1. Ispare se frakcije koje sadrže proizvod, dajući belu penu.
Prinos: 1 g.
( ii) l-[ 5-( 5- hlor( >tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetilJ- 1H- in^ kiselina
piperidin- 4- ilamid
U 1 g 4-({1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-amino)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra, doda se 10 mL hlorovodonične kiseline u metanolu (8 M), pa se smeša 2 h meša na ST. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se dvaput uzastopno destiliše sa 10 mL toluena. Dobijena blago žuta čvrsta supstanca se koristi u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
Prinos 0,85 g.
( Hi) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1H- indol- 2- katr>oksilna kiselina
[ 1-( tetrahidro- piran- 4- il)- piperidin- 4- il]- amid
U rastvor 50 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida i 35 mg tetrahidro-piran-4-ona u 2 mL acetonitrila, uvede se 14 mg Na(CN)NH3. Posle 16 h mešanja na ST reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, pa prečisti peparativnom HPLC (kolona Ciesa reversnom fazom, eluiranje sa H20(MeCN sa gradijentom, i sa 0,5% TFA). Ispare se rakcije koje sadrže proizvod i liofiizuju. Ovaj proizvod je njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 14 mg. MS (ESI<+>): m/e = 525, hloro spektar.
U skladu sa Primerom 49, sličnom procedurom su dobijena sledeća jedinjenja:
Primer 52
1-( 3- metoksi- benzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina n- izopropil- piperidin- 4- il)-amid.
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1-bromometil-3-metoksi-benzen koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<*>): m/e = 406.
U skladu sa Primerom 52, po sličnoj proceduri su dobijena sledeća jedinjenja:
Primer 65
1-( 3- metoksibenzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 4- piridin- 4- il- fenil)- amid
( i) 1-( 3- metoksi- benzil)- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 4- jodo- fenil)- amid
U rastvor 500 mg 1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karbokslne kiseline u 8 mL DCM i 0,9 mL NEk, doda se 452 mg BOP-CI, na ST, pa se smeša 30 min meša. Posle dodavanja 583 mg 4-jodo-fenilamina smeša se meša još 16 h. Zatim se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, dajući beli talog, koji se opere sa 1 mL MeOH/DCM 1:1.
Prinos: 380 mg.
( ii) 1-( 3- metoksi- benzil)- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 4- pindin- 4- il- fenil)- amid
Rastvor 100 mg 1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-jodo-fenil)-amida, 31 mg 4-piridilborne kiseline i 200 uL rastvora Na2C03u vodi , u 5 mL dimetoksietana (dme) produvava se argonom 15 min. Zatim se doda 20 mg Pd(PPh3)4, pa se smeša 16 h zagreva na 80°C. Konačno, doda se 3 mL zasićenog rastvora NaHC03, pa se smeša filtrira kroz kartridž Chem elut<®>, i eluira etilacetatom. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti preparativnom HPLC (kolona Cissa reversnom fazom, eluiranje sa H20/MeCN sa gradijentom, i sa 0,1% TFA). Ispare se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 15 mg. MS (ESI<+>): m/e = 434.
Primer 66
4- metoksi- 1 -( 3- metoksi- benzil)- 1 H- indol- 2 - karboksilna kiselina ( 1- izopropil-piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 52, sa tom razlikom što se 4-metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 436.
Primer 67
5- hloro- 1-( 3- metoksi- benzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil- piperidin-4- iO- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 57, sa tom razlikom što se 5-hloro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 440, hloro spektar.
Primer 68
6- metoksi- 1-( 3- metoksi- benzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izoporpil-
piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 52, sa tom razlikom što se 6-metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESf): m/e = 436.
Primer 69
1-( 3- metoksi- benzi0- 5- metil- 1 H- indol- 2 - karboksilna kiselina ( 1- izopropil-piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 52, sa tom razlikom što se 5-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 420.
Primer 70
5- benziloksi- 1-( 3- metoksi- benzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil-piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 52, sa tom razlikom što se 5-benziloksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI+): m/e = 512.
Primer 71
1-( 3- metoksi- benzil)- 5- nitro- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil-piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 52, sa tom razlikom što se 5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI+): m/e = 451.
Primer 72
5- metoksi- 1-( 3- metoksi- benzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil-piperidin- 4- iO- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 52, sa tom razlikom što se 5-metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 436.
Primer 73
1 -( 3- metoksi- benzoil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- in-
amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 3-metoksi-benzoil-hlorid koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 420.
Primer 74
1 -( 3- metoksi- benzensulfonil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izooropil-
piperidin- 4- ih- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 3-metoksi-benzensulfonil-hlorid koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESf): m/e = 456.
Primer 75
1 -( 4- metoksi- fenih- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin-
4- il)- amid
( i) 1-( 4- metoksi- fenil)- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina metilestar
U suspenziju 2 g 1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestra, 3,2 g 4-metoksifenil bome kiseline, 2 g molekulskih sita (4A), 1,7 mL piridina, 3 mL NEk u 40 mL DCM, doda se 3,9 g Cu(OAc)2. Ova suspenzija se 3 dana meša na ST, pa 2 dana na 50°C, a zatim se dodaju 3 mL zasićenog rastvora NaHC03, i smeša filtrira kroz kartridž Chem elut<®>, uz eluiranje etilacetatom. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom i hromatografskog prečišćavanja na silikagelu, uz eluiranje etilacetat/heptanom 4:1, ispare se frakcije koje sadrže proizvod.
Prinos: 3 g.
( ii) 1-( 4- metoksi- fenil)- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
U rastvor 3 g 1-(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestra u 50 mL THF, dodaju se 10 mL vode i 0,58 g litijum-hidroksid monohidrata. Posle 2 h mešanja na 60°C, reakcija se ohladi na ST. Smeša se zakiseli sa do pola koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, a talog se sakupi filtriranjem i opere sa 10 mL vode. Dobijem' proizvod je bela čvrsta supstanca koja se suši pod sniženim pritiskom.
Prinos: 520 mg.
( vi) 1-( 4- metoksi- fenil)- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil- piperidin- 4- il)-amid
U rastvor 36 mg 1-(4-metoksi-fenil)-1H-indol-2-karboksilne kiseline u 1 mL DCM i 0,17 mL NEt3, doda se 34 mg BOP-CI, na ST, pa se smeša 30 min meša. Posle dodavanja 57 mg 1 -izopropil-piperidin-4-ilamin hidrohlorida, smeša se meša preko noći. Posle toga, rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti preparativnom HPLC (kolona Cissa reversnom fazom, eluiranje sa F^O/MeCN sa gradijentom i sa 0,1% TFA). Ispare se frakcije koje sadrže proizvod, pa liofilizuju, dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod je dobijen kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 14 mg. MS (ES<+>): m/e = 329.
U skladu sa Primerom 75 po sličnoj proceduri su dobijena sledeća jedinjenja:
Primer 86
1 -( 4- metoksi- fenil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina 4- piridin- 4- il- benzilamid
( i) ( 4- bromo- benzil)- karbaminska kiselina terc- butilestar
U rastvor 5 g 4-bromo-benzilamina i 7 mL NEt3u 30 mL DCM, doda se 5,4 g Boc20. Posle 16 h mešanja na ST reakciona smeša se koncentriše, a talog sakupi filtriranjem. Čvrst proizvod se osuši pod sniženim pritiskom, pa koristi u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 6,5 g.
( ii) ( 4- piridin- 4- il- benzil)- karbaminska kiselina terc- butilestar
Rastvor 500 mg (4-bromo-benzil)-karbaminska kiselina terc-butilestra, 213 mg 4-piridil bome kiseline u 500 ul rastvora Na2C03u vodi (2 M) u 5 mL dimetoksietana, produvava se 15 min argonom. Zatim se doda 60 mg Pd(PPh3)4, pa se smeša zagreva 16 h na 100°C. Konačno, doda se 10 mL zasićenog rastvora NaHC03, pa se smeša filtrira kroz Chem elut<®>i eluira etilacetatom. Posle naknadnog uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, sa etilacetatom kao eluentom. Ispare se frakcije koje sadrže proizvod, dajući belu čvrstu supstancu.
Prinos: 490 mg.
( Hi) 4- piridin- 4- il- benzilamin
U rastvor 490 mg (4-piridin-4-il-benzil)-karbaminska kiselina terc-butilestra u 2 mL DCM, doda se 3 mL TFA, na ST. Posle 12 h mešanja, reakciona smeša se razblaži sa 10 mL toluena, pa ispari pod sniženim pritiskom, dajući mrku penu. Ovaj proizvod je dobijen kao njegova tifluoroacetatna so.
Prinos: 330 mg.
( iv) 1-( 4- metoksi- fenil)- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina 4- pihdin- 4- il- benzilamid
U rastvor 50 mg 1 -(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2 -karboksilne kiseline i 100 uL NEt3u 2 mL DCM, doda se 47 mg BOP-CI, na ST. Posle 1 h doda se 51 mg 4-piridin-4-il-benzilamina, pa se smeša 16 h meša. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti preparativnom HPLC (kolona Cissa reversnom fazom, eluiranje sa H20/MeCN sa gradijentom i sa 0,1% TFA). Ispare se frakcije koje sadrže proizvod, pa se liofilizuju, dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 27 mg. MS (ESI<+>): m/e = 434.
Primer 87
1 -( 3- metoksi- fenil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 75, sa tom razlikom što se 3-metoksifenil borna kiselina koristi umesto 4-metoksifenil bome kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 392.
Primer 88
1-( 3- hloro- fenil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- iD- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 75, sa tom razlikom što se 3-hlorofenil-boma kiselina koristi umesto 4-metoksifenil bome kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 396, hloro spektar.
Analogno Primeru 88, po sličnoj proceduri se dobiju sledeća jedinjenja:
Primer 98
1 -( 3- hloro- feniO- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina 4- piridin~ 4- il- benzilamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 86, sa tom razlikom što se 1 -
(3-hloro-fenil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1-(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 438, hloro spektar.
Primer 99
1-( 3, 5- dihloro- feniD- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil- piperidin- 4- ilV
amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 75, sa tom razlikom što se 3,5-dihlorofenil borna kiselina koristi umesto 4-metoksifenil bome kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 430, hloro spektar.
Analogno Primeru 99, po sličnoj preceduri se dobijaju sledeća jedinjenja:
Primer 106
1-( 4- hloro- feniD- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 75, sa tom razlikom što se 4-hlorofenil borna kiselina koristi umesto 4-metoksifenil borne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 396, hloro spektar.
Analogno Primeru 107, po sličnoj proceduri se mogu dibiti sledeća jedinjenja:
Primer 117
1 -( 4- hloro- fenil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina 4- piridin- i- il- benzilamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 86, sa tom razlikom što se 1 -
(4-hloro-fenil)-1 H-indol-2 -karboksilna kiselina koristi umesto 1-(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 438, hloro spektar.
Primer 118
1-( 4- amino- hinazolin- 7- ilmetil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil- piperidin-4-il}-amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 7-bromometil-hinazolin-4-ilamin [dobijen prilagođavanjem procedure koju su opisali Ewing, VVilliam R.; et al.PCT Int. Appl.2001, str. 460, WO 0107436 A2) koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 443.
Primer 119
1 -( 6- hloro- benzorbUiofen- 2- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil-piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 2-bromometil-6-hloro-benzo[b]tiofen [dobijen prilagođavanjem procedure koju su opisali Ewing VVilliam R. et al, uPCT Int. Appl.1999, str. 300, WO 9937304 A1; i Ewing, VVilliam R. et al. uPCT Int. Appl.2001, str. 460, WO 0107436 A2] koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 466, hloro spektar.
Primer 120
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- ilH1, 3, 41tiadiazol- 2- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 2-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol [dobijen prilagođavanjem procedure koju su opisali Ewing, VVilliam R. et al, uPCT Int. Appl.2001, str 460 WO 0107436 A2] koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 500, hloro spektar.
Primer 121
1 - r3-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 5- ilmetill- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 5-bromometil-3-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol [Ewing, VVilliam R. et al, uPCT Int. Appl.2001, str 460, WO 0107436 A2] koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 483, hloro spektar.
Primer 122
3- hloro- 1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- iO- amid
U rastvor 40 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin~4-il)-amida u 1 mL DCM, doda se 17 mg NCS, pa se smeša 16 h meša na ST. Konačno, reakciona smeša se direktno prečišćava preparativnom RP-HPLC uz eluiranje sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinso: 15 mg. MS (ESI<+>): m/e = 517, hloro spektar.
Primer 123
3- bromo- 145-( 5- hloro4iofen- 2- il)- izoksazo[- 3- ilmetill- 1H- indol- 2- karboksilria
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- iO- amid
U rastvor 40 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amida u 1 mL DCM, doda se 22 mg NBS, pa se smeša peko noći meša na ST. Na kraju, reakciona smeša se direktno prečisti preparativnom RP-HPLC, uz eluiranje sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije dobije se proizvod kao negova trifluoroacetatna so.
Prinos: 18 mg. MS (ESI<+>): m/e = 562, hloro spektar.
Primer 124
1 -( 4- hloro- benzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1 - hlorometil-4-hloro-benzen koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 410, hloro spektar.
Analogno Primeru 124, po sličnoj proceduri, dobiju se sledeća jedinjenja:
Primer 135
1-( 2, 4- dihloro- benzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina n- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1 - hlorometil-2,4-dihloro-benzen koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<*>): m/e = 444, hloro spektar.
U skladu sa Primerom 135, po sličnoj proceduri, dobijaju se sledeća jedinjenja:
Primer 144
1 -( 4- metoksi- benzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)-amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1 - hlorometil-4-metoksi-benzen koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 406.
Primer 145
( 4- izopropilamino- piperidin- 1 - HH1 -( 4- metoksi- benzil)- 1 H- indol- 2- in- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 144, sa tom razlikom što se 4-izopropil-pipeirdin-1-il-amin koristi umesto 1-izopropil-pipeirdin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 406.
Primer 146
1 -( 4- trifluorometoksi- benzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil-
piperidin- 4- iD- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1 - bromometil-4-trifluorometoksi-benzen koristi umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 459.
Primer 147
( 4- izopropilamino- piperidin- 1 - il)- M -( 4- trifluorometoksi- benzil)- 1 H- indol- 1 - ilj-
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Proceduri Primera 146, sa tom razlikom što se izopropil-piperidi-4-ilamin korisiti umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 459.
Primer 148
1-( 2- hloro- benzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil- piperidin- 4- in- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1-bromometil-2-hloro-benzen koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 410, hloro spektar.
U skladu sa Primerom 148, po sličnoj proceduri, dobiju se sledeća jedinjenja:
Primer 157
1-( 3. 5- dihloro- benzin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)-amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1 - hlorometil-3,5-dihloro-benzen koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 444, hloro spektar.
Primer 158
f 1 -( 3, 5- dihloro- benzil)- 1 H- indol- 2- ill- ( 4- izopropilamino- piperidin- 1 - il)- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 157, sa tom razlikom što se izopropil-pipeirdin-4-il-amin koristi umesto 1 -izopropil-pipeirdin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 443, hloro spektar.
Primer 159
3- fluoro- 1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- iD- amid
U rastvor 40 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amida u 1 mL DCM, dodaju se 22 mg N-fluoropiridinijum triflata, pa se smeša 4 dana meša na ST. Na kraju, reakciona smeša se direktno prečisti preparativnom RP-HPLC, uz eluiranje sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod se dobije kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 22 mg. MS (ESI<+>): m/e = 501, hloro spektar.
Primer 160
1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 3- ciiano- 1H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
( i) 3- jodo- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina metilestar
U rastvor 2 g 1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestra i 2,1 g KOH u 20 mL DMF, u kapima se dodaje rastvor 2,7 g l2u 10 mL DMF, na ST. Posle 30 min reakciona smeša se razblaži sa 2,5 g NaHCO-3 u 100 mL vode. Proizvod se sakupi filtriranjem kao beli talog, pa opere sa 10 mL vode.
Prinos: 3 g.
( ii) 3- cijano- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina metilestar
U rastvor 2 g 3-jodo-1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestra u 10 mL DMF i 20 mL THF, dodaju se 1,5 g CuCN, 434 mg Et4NCN i 461 mg DPPF, pa se smeša 15 min produvava argonom. Zatim se unese 254 mg Pd2(dba)3, pa se reakcija 5 h zagreva na 80°C. Konačno, doda se 10 mL zasićenog rastvora NaHC03, a smeša se filtrira kroz kartridž Chem elut<®>, uz eluiranje sa DCM. Posle narednog uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografski na silikagelu, sa etilacetatom kao eluentom. Ispare se frakcije koje sadrže proizvod, dajući belu čvrstu supstancu.
Prinos: 1,2 g.
( iii) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 3- cijan
kiselina metilestar
Ovo jedinjenje se dobija po proceduri analognoj onoj koja je opisana u Primeru 1 (iv) , koristeći kao polazni materijal 3-cijano-1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestar.
( iv) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 3^
kiselina
Ovo jedinjenje se dobija koristeći proceduru analognu onoj koja je opisana u Primeru 1(v), koristeći kao polazni materijal 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestar.
( v) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 3<:ijano1H- ind
kiselina ( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Ovo jedinjenje se dobija koristeći proceduru analognu onoj koja je opisana u Primeru 1 (vi), koristeći kao polazni materijal 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-1 H-indol-2-karboksilnu kiselinu.
MS (ESI<+>): m/e = 508, hloro spektar.
Primer 161
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 3- ciiano- 7- metil- 1H- indol- 2-
karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- iO- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 186, sa tom razlikom što se 7-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestar koristi umesto 1 H-indol-2 - karboksilna kiselina metilestra.
MS (ESi<+>): m/e = 522, hloro spektar.
Primer 162
1 - r2-( 5- hloro- tiofen- 2- i0- tiazol- 5- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 5-bromometil-2-(5-hloro-tiofen-2-il)-tiazol [dobijen prilagođavanjem procedure koju su opisali Ewing, VVilliam R. et al, uPCT Int. Appl.2001, str 460, WO 0107436 A2] koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 499, hloro spektar.
Primer 163
1-( 3- hloro- benzil)- 1 H- indol- 2 - karboksilna kiselina ( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1-bromometil-3-hloro-benzen koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESf): m/e = 410, hloro spektar.
Primer 164
f 1 -( 3- hloro- benzil)- 1 H- indol- 2- in-( 4- izopropilamino- piperidin- 1 - iP- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 163, sa tom razlikom što se izopropil-pipeirdin-4-il-amin koristi umesto 1 -izopropil-pipeirdin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 409, hloro spektar.
Primer 165
1-( 3- karbamoil- benzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil- piperidin- 4- il)-amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 3-bromometil-benzamid koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI+): m/e = 419.
Primer 166
3- r2-( 4- izoproDilamino- piperidin- 1- karbonil)- indol- 1- ilmetil1- benzamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 165, sa tom razlikom što se izopropil-piperidin-4-il-amin koristi umesto 1 -izopropil-pipeirdin-4-ilamina. MS (ESI+): m/e = 419.
Primer 167
1 -( 3. 5- dimetoksi- benzil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4-
il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 1 - hlorometil-3,5-dimetoksi-benzen koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 435.
Primer 168
f 1 -( 3. 5- dimetoksi- benzil)- 1 H- indol- 2- il1-( 4- izopropilamino- piperidin- 1 - ih- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 167, sa tom razlikom što se izopropil-pipeirdin-4-ilamin koristi umesto 1-izopropil-pipeirdin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 435.
Primer 169
1 -[ 2-( 4- hloro- feniD- etil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)-amid
( i) toluen- 4- sulfbnska kiselina 2-( 4- hloro- fenil)- etilestar
Rastvori se 5 g (31,9 mmol) 2-(4-hloro-fenil)-etanola u 100 mL piridina, pa se rastvor ohladi na 0°C. Ovom rastvoru se doda 6,09 g (31,9 mmol) para-toluensulfonil-hlorida, pa se reakcija 2 h meša na 0°C, a zatim 16 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, ostatak rastvori u etilacetatu, a rastvor se 1* opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi, 1 * vodom i 1 x zasićenim rastvorom natrijum-horida u vodi. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ovo jedinjenje se rekristališe iz smeše n-heptan/etilacetat.
Prinos: 6,23 g. MS (Cl<+>): m/e = 311, hloro spektar.
( ii) 1-[ 2, 4- hloro- fenil)- etil]- 1H- inđol- 2- karboksilna kiselina etilestar
Rastvori se 0,5 g (2,6 mmol) 1 H-indol-2-karboksilna kiselina etilestra u DMF, pa se doda 116 mg (2,9 mmol) natrijum-hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju). Ovaj rastvor se 30 min meša na ST, zatim ohladi na -78°C. Ovom ohlađenom rastvoru se doda 0,82 g (2,6 mmol) toluen-4-sulfonska kiselina 2-(4-hloro-fenil)-etilestra u DMF. Rastvor se zagreje na ST, pa meša 16 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, ostatak rastvori u etilacetatu, a rastvor se opere 1x zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi, 1* vodom i 1* zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, i eluira sa gradijentom n-heptan/etilacetata.
Prinos: 480 mg. MS (Cl<+>): m/e = 328, hloro spektar.
( iii) 1-[ 2-( 4- hloro- fenil)- etil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
Rastvori se 480 mg (1,5 mmol) 1-[2-(4-hloro-fenil)-etil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina etilestra u 5 mL dioksana, pa se doda 5 mL 2M natrijum-hidroksida u vodi. Reakcija se zatim 2 h zagreva na 60°C, pa ohladi na 0°C. Ratsvor se razblaži sa 10 mL vode, a pH rastvora podesi između 2 i 3 dodavanjem koncentrovane HCI u vodi, posle čega se proizvod istaloži. Proizvod se odvoji filtriranjem, pa osuši pod sniženim pritiskom.
Prinos: 390 mg. MS (Cl<+>): m/e = 300, hloro spektar.
( iv) 1-[ 2-( 4- hloro- fenil)- etil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil- pipehdin-4- il)- amid
Rastvori se 50 mg (0,2 mmol) 1-[2-(4-hloro-fenil)-etil]-1H-indol-2-karboksilne kiseline u 2 mL DMF, pa se dodaju 54,7 mg (0,2 mmol) TOTU i 0,21 mL (1,7 mmol) NEM. Ovaj rastvor se 30 min meša na ST, doda se 35,9 mg (0,2 mmol) 1-izopropil-pipeirdin-4-ilamin dihidrohorida, pa se nastali rastvor 16 h meša na ST. Ovaj proizvod se prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod se dobije kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 46,9 mg. MS (TOF-ES<+>): m/e = 424, hloro spektar.
Primer 170
1- r2-( 2. 4- dihloro- fenil)- etill- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin-4- il)- amid
( i) toluen- 4- sulfonskakiselina 2-( 2, 4- dihloro- fenil)- etilestar
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 169(i), koristeći kao polazni materijal 2-(2,4-dihloro-fenil)-etanol. Ovo jedinjenje se rekristališe iz n-heptan-etilacetata.
Prinos: 7,12 g. MS (Cl<+>): m/e = 345, hloro spektar.
( ii) 1-[ 2-( 2, 4- dihlorofenil)- etil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina etilestar
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 169(ii), koristeći kao polazni materijal toluen-4-sulfonska kiselina 2-(2,4-dihloro-fenil)-etilestar.
Prinos: 91 mg. MS (LC-MS-ES<+>): m/e = 362, hloro spektar.
( Hi) 1-[ 2-( 2, 4<lihlorofenil)- etil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 169(iii), koristeći kao polazni materijal 1-[2-(2,4-dihlorofenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina etilestar.
Prinos: 69 mg. MS (Cl<+>): m/e = 334, hloro spektar.
( iv) 1-[ 2-( 2, 4- dihlorofenil)- etil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil-piperidin- 4- il)- amid
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 169(iv), koristeći kao polazni materijal 1-[2-(2,4-dihlorofenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilnu kiselinu.
Prinos: 69 mg. MS (Cl<+>): m/e = 334, hloro spektar.
Primer 171
1 - r2-( 3- metoksi- fenil)- etil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4
iO- amid
( i) toluen- 4- sulfonska kiselina 2-( 3- metoksifenil)- etilestar
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 169(i), koristeći kao polazni materijal 2-(3-metoksifenil)-etanol. Ovo jedinjenje se hromatografira na silikagelu i eluira sa n-heptan/etilacetatom (4/1).
Prinos: 5,13 g. MS (Cl<+>): m/e = 306 (M<+>).
( ii) 1-[ 2-( 3- metoksi- fenil)- etil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina etilestar
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 169(ii), koristeći kao polazni materijal toluen-4-sulfonska kiselina 2-(3-metoksifenil)-etilestar.
Prinos: 554 mg. MS (LC-MS-ES<+>): m/e = 324, hloro spektar.
( iii) 1-[ 2-( 3- metoksi- fenil)- etil)- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 169(iii), koristeći kao polazni materijal 1-[2-(3-metoksi-fenil-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina etilestar.
Prinos: 384 mg. MS (Cl<+>): m/e = 296, hloro spektar.
( iv) 1-[ 2-( 3- metoksi- fenil)- etil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil-piperidin- 4- il)- amid
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 169(iv), koristeći kao polazni materijal 1-[2-(3-metoksi-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilnu kiselinu.
Prinos: 44 mg. MS (LC-MS-ES<+>): m/e = 419, [M<+>].
Primer 172
1- r2-( 4- hloro- fenil)- etill- 4- metoksi- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil-piperidin- 4- iO- amid
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 169, koristeći kao polazni materijal 4-metoksi-1 H-indol-2 - karboksilna kiselina metilestar.
Prinos: 67 mg. MS (ES<+>): m/e = 454 [M<+>], hloro spektar.
Primer 173
4- bromo- 1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- in- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4-bromo-1H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 562, hloro spektar.
Primer 174
1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetil1- 4- metil- 1 H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 497, hloro spektar.
Primer 175
5- bromo- 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 5-bromo-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESf): m/e = 562, hloro spektar.
Primer 176
1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetill- 5- ciiano- 1H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 5-cijano-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 508, hloro spektar.
Primer 177
1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- ilVizoksazol- 3- ilmetil1- 4- trifluorometil- 1H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4-trifluorometil-1H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2 - karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 551, hloro spektar.
Primer 178
1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetin- 4, 7- dimetil- 1H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4,7-dimetil-1H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 511, hloro spektar.
Primer 179
1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 4, 7- dimetoksi- 1 H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- iO- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4,7-dimetoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 543, hloro spektar.
Primer 180
4. 7- dihloro- 1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4,7-dihloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 551, hloro spektar.
Primer 181
5, 7- dihloro- 1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 5,7-dihloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESf): m/e = 551, hloro spektar.
Primer 182
4- hloro- 1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4-hloro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 517, hloro spektar.
Primer 183
1 - f5- r5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetill- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina( 4 -
metil- pjperazin- 1 - iD- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4-metil-piperazin-1-ilamin koristi umesto koristi umesto 1 -izopropil-piperiđin-4-ilamina.
MS (ESf): m/e = 456, hloro spektar.
Primer 184
K1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetill- 7- metil- 1 H- indol- 2- karbonilW1 -
izopropil- piperidin^ 4- il)- aminol- sirćetna kiselina etilestar
( i) ( 1- izopropil- piperidin- 4- ilamino)- sirćetna kiselina etilestar
U rastvor 1 g 1 -izopropil-piperidin-4-ilamin hidrohlorida u 10 mL DMF, dodaju se 1,2 g 2-bromosirćetna kiselina etilestra, 2,3 g Cs2C03i 2 mL NEt3, pa se reakciona smeša 2 h meša na ST. Na kraju se doda 10 mL zasićenog rastvora NHCO3, pa se smeša filtrira kroz kartridž Chem elut<®>i eluira sa DCM. Posle isparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, proizvod se dobija kao bela pena i koristi se u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 1,3 g.
( H) [{ 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 7- me
izopropil- piperidin- 4- il)- amino] sirćetna kiselina etilestar
U rastvor 70 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline u 1 mL DMF, dodaju se 0,1 mL NEt3, 47 mg BOP-CI i 81 mg (1-izopropil-piperidin-4-ilamino)-sirćetna kiselina etilestra, pa se smeša 16 h meša. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se filtrira kroz kartridž Chem elut<®>i eluira etilacetatom, pa se zatim prečisti preparativnom HPLC (kolona C18sa reversnom fazom, eluiranje sa H20/MeCN sa gradijentom i sa 0,1% TFA). ispare se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se dobije kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 9,3 mg. MS (ES<+>): m/e = 583, hloro spektar.
Primer 185
K1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- ih- izoksazol- 3- ilmetin- 7- metil- 1 H- indol- 2- karbonill( 1 -
izopropil- piperidin- 4- iO- aminol- sirćetna kiselina
U rastvor 15 mg [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestra u 2 mL smeše voda/THF 1:2, doda se 25 uL rastvora NaOH u vodi (2M), pa se reakcija 16 h meša na ST. Reakciona smeša se zakiseli dodavanjem hlorovodonične kiseline (5M), koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak razmuti u DCM. Neorganske soli se odvoje filtriranjem, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom, razmuti u 1 mL vode i liofilizuje, dajući belu čvrstu supstancu. Proizvod se dobija kao njegova HCI so.
Prinos: 5 mg. MS (ES<+>): m/e = 555, hloro spektar.
Primer 186
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
[ 1- etil- propiO- piperidin- 4- il1- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 49, sa tom razlikom što se pentan-3-on koristi umesto tetrahidro-piran-4-ona.
MS (ESI<+>): m/e =511, hloro spektar.
Primer 187
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- i0- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1-
metil-DiDeridin-4-il)-amid
U rastvor 50 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida u 1 mL DMF i 40 uL NEt3, doda se 24 mg metiljodida, na ST, pa se reakciona smeša 4 h meša. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno prečisti preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetoitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 32 mg. MS (ES<+>): m/e = 455, hloro spektar.
Primer 188
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina H -
( 2. 2. 2- trifluoro- etil)- piperidin- 4- in- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 187, sa tom razlikom što se 2-jodo-1,1,1-trifluoroetan koristi umesto metiljodida.
MS (ESI<+>): m/e = 523, hloro spektar.
Primer 189
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - formil- piperidin- 4- il)- amid
Rastvor 50 mg 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida u 2 mL mravlje kiseline, zagreva se 5 h na 100°C. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Polse liofilizacije proizvod se dobija kao bela čvrsta supstanca.
Prinos: 14 mg. MS (ES<+>): m/e = 469, hloro spektar.
Primer 190
1- r5- f5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - karbamoil- piperidin- 4- iO- amid
U rastvor 50 mg 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida u 2 mL sirćetne kiseline, doda se 14 mg KOCN, na ST, pa se meša preko noći. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno prečisti preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod se dobija kao bela čvrsta supstanca.
Prinos: 31 mg. MS (ES<+>): m/e = 484, hloro spektar.
Primer 191
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- ih- izoksazol- 3- ilmetil]- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - metansulfonil- piperidin- 4- in- amid
U rastvor 50 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida u 2 mL DCM, dodaju se 0,3 mL NEk i 20 mg metansulfonilhlorida, na ST, pa se mešaju 16 h. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod se dobija kao bela čvrsta supstanca.
Prinos: 23 mg. MS (ES<+>): m/e = 519, hloro spektar.
Primer 192
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - acetil- piperidin- 4- in- amid
U rastvor 50 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida u 2 mL DCM, dodaju se na ST, 0,3 mL NEt3i 11 mg anhidrida sirćetne kiseline, pa se sve zajedno meša preko noći. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno prečisti preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trilfuorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod se dobija kao bela čvrsta supstanca.
Prinos: 24 mg. MS (ES<+>): m/e = 483, hloro spektar.
Primer 193
1 -[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
f1-( 2- hloro- pirimidin- 4- il)- piperidin- 4- il]- amid
( i) [ 1-( 2- hlom- piirmidin- 4- il)- piperidin- 4- il]- kamaminska kiselina terc- butilestar
U rastvor 500 mg piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestra u 6 mL smeše BuOH/voda/NEt31:1:1, doda se 500 mg 2,4-dihloro-pirimidina, pa se reakciona smeša preko noći zagreva na 100°C. Posle hlađenja na ST, rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak razmuti u etilacetatu, pa dva puta opere vodom, a zatim rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad Na2S04, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, i eluira sa etilacetat/heptanom 2:1. Ispare se frakcije koje sadrže proizvod pod sniženim pritiskom, dajući belu čvrstu susptancu.
Prinos: 630 mg.
( ii) 1-( 2- hloro- pihmidin- 4- il)- pipehdin- 4- ilamin
U rastvor 250 mg [1-(2-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-karbaminska kiselina terc-butilestra u 1 mL DCM, doda se 1 mL TFA, pa se smeša 2 h meša na ST. Zatim se doda 10 mL toluena, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se dva puta uzastopno destiliše sa toluenom, dajući žuto ulje. Ovaj proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 367 mg.
( iii) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1H- indol- 2- karboksHna kiselina
[ 1-( 2- hloiv- pirimidin- 4- il)- pipehdin- 4- il]- amid
U rastvor 100 mg 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilne kiseline u 3 mL DCM, dodaju se 91 mg TOTU i 0,13 mg NEM. Ovaj rastvor se 30 min meša na ST. Zatim se doda 148 mg 1-(2-hloro-piirmidin-4-il)-piperidin-4-ilamin trifluoroacetata, pa se dobijeni rastvor 16 h meša na ST. Proizvod se prečisti preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod dobija kao njegova trifluoroacetatna so
Prinos: 71 mg. MS (ES<+>): m/e = 553, hloro spektar.
Primer 194
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- pirimidin- 4- il- piperidin- 4- iD- amid
( i) ( 1- pin' midin- 4- il- pipeirdin- 4- il)- karbaminska kiselina terc- butilestar
U rastvor 395 mg [1-(2-hloro-piirmidin-4-il)-piperidin-4-il]-karbarninska kiselina terc-butilestra u 10 mL etanola i 0,3 mL sirćetne kiseline, doda se 20 mg Pd/C (10%), pa se smeša 10 min produvava argonom. Zatim se balon 5 h meša u atmosferi vodonika, na ST. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak dva put uzastopno destiliše sa toluenom, dajući za proizvod belu čvrstu supstancu.
Prinos: 468 mg.
( ii) 1- pirimidin- 4- il- pipehdin- 4- ilamin
U rastvor 468 mg (1-pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butilestra u 2 mL DCM, doda se 2 mL TFA, pa se smeša 2 h meša na ST. Zatim se doda 10 mL toluena, pa rastvarači uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se dva puta destiliše zajedno sa toluenom, dajući žuto ulje. Ovaj proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 703 mg.
( Hi) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1H- indol- 2- kamoksilna kiselina
( 1- pirimidin- 4- il- pipehdin- 4- il)- amid
U rastvor 100 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilne kiseline u 3 mL DCM, dodaju se 91 mg TOTU i 0,13 mL NEM. Ovaj rastvor se 30 min meša na ST. Zatim se doda 135 mg 1 -pirimidin-4-il-piperidin-4-ilamin trifluoroacetata, pa se dobijeni rastvor 16 h meša na ST. Proizvod se prečisti preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 52 mg. MS (ES<+>): m/e = 519, hloro spektar.
Primer 195
( 145-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1H- indol- 2- ilH4-( piridin- 4- iloksi)-piperidin- 1 - ilj- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4-(piperidin-4-iloksi)-piridin [dobijen prilagođavanjem procedure koju su opisali Baxter, Andrew Douglas; Owen, David Alan; Montana, John Gary; VVatson, Robert John,PCT Int. Appl.1999, str. 44, WO 9924399 A1] koristi umesto 1-izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 519, hloro spektar.
Primer 196
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
[ 4-( 1H- imidazol- 4- in- fenil1- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4-(1H-imidazol-4-il)-fenilamin koristi umesto 1-izopropil-pipeirdin-4-ilamina.
MS (ESf): m/e = 500, hloro spektar.
Primer 197
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 4- piridin- 3- il- tiazol- 2- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4-piridin-3-il-tiazol-2-ilamin koristi umesto 1-izopropil-pipeirdin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 518, hloro spektar.
Primer 198
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
f3-( pirolidin- 1- karbonin- 4. 5- dihidro- izoksazol- 5- ilmetin- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se (5-aminometil-4,5-dihidro-izoksazol-3-il)-pirolidin-1-il-metanon koristi umesto 1-izopropil-pipeirdin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 538, hloro spektar.
Primer 199
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izobutil- pipeirdin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 187, sa tom razlikom što se 1-jodo-2-metilpropan koristi umesto metiljodida.
MS (ESI<+>): m/e = 497, hloro spektar.
Primer 200
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - propil- pipeirdin- 4- ilVamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 187, sa tom razlikom što se 1-jodopropan koristi umesto metiljodida.
MS (ESI<+>): m/e = 483, hloro spektar.
Primer 201
4-(( 1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1H- indol- 2- karbonil}- amino)-piperidin- 1- karboksilna kiselina metilestar
U rastvor 50 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida u 2 mL DCM, dodaju se 0,3 mL NEk i 20 mg metilhloroformijata, na ST, pa se mešaju preko noći. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod se dobija kao bela čvrsta supstanca, njena trifluoroacetatna so.
Prinos: 24 mg. MS (ES<+>): m/e = 499, hloro spektar.
Primer 202
1 - f 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
(4-izoDroDil-DiDerazin-1-ih-amid
( i) 4- amino- piperazin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
U rastvor piperazin-1-ilamina u 20 mL THF i 1,37 mL NEk, u kapima se dodaje 2,2 g Boc20 u 5 mL THF, na 0°C. Reakciona smeša se 16 h meša na ST, a zatim se dodaju 50 mL etilacetata i 20 mL vode. Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli i osuši iznad Na2S04. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobija se proizvod kao bela čvrsta supstanca.
Prinos: 1,53 g.
( ii) 4-({ 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1H- indol- 2- karbonil}- amino)-piperazin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
U rastvor 1 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 1,3 mL NEM u 8 mL DCM doda se 914 mg TOTU, pa se smeša 30 min meša na ST. Zatim se doda 673 mg 4-amino-piperazin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestra, pa se reakcija meša preko noći. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno prečisti hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa gradijentom smeše etilacetat/heptan.
Prinos: 1,1 g.
( iv) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
piperazin- 1- ilamid
U 1,1 g 4-({1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-amino)-piperazin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestra u 5 mL MeOH, doda se 20 mL HCI u metanolu, pa se reakcija 5 h meša na ST. Zatim se doda 70 mL toluena, pa se rastvarači uklone pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se dobija kao njegova hidrohloridna so.
Prinos: 941 mg.
( v) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 4- izopropil- piperazin- 1- il)- amid
U 100 mg 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piperazin-1-ilamida u 2 mL metanola i 2 mL DMF i 2 mL acetona, doda se 0,42 mL Na(CN)BH3u THF (1M), pa se smeša 30 min zagreva na 80°C. Posle hlađenja reakcije na ST, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak direktno prečisti preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije dobije se proizvod kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos 39 mg. MS (ESI<+>): m/e = 484, hloro spektar.
Primer 203
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- ii)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
f4-etil-piperain-1 -il)-amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 202, sa tom razlikom što se acetaldehid koristi umesto acetona u koraku redukcionog aminovanja.
MS (ESI<+>): m/e = 470, hloro spektar.
Primer 204
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
piridin^ 4- ik3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 4' 1bipiirdinil- 4- in- amid
( i) pihdin- 4- il-( 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H-[ 1, 4 '] bipiridinil- 4- il)- karbaminska kiselina terc-butilestar
Rastvor 5 g piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestra i 8 g 4-hloropiridin hidrohlorida u 9 mL smeše n-butanol/voda/NEt3 1:1:1, zagreva se 48 h na 100°C. Zatim se reakciona smeša ohladi na ST, koncentriše pod sniženim pritiskom i derktno prečišćava hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa DCM. Ispare se pod sniženim pritiskom frakcije koje sadrže proizvod, dajući belu penu.
Prinos: 7 g.
( ii) piridin- 4- il-( 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H-[ 1, 4'] bipiridinil- 4- il)- amin
U 2 g piridin-4-il-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-karbaminska kiselina terc-butilestra u 10 mL MeOH, doda se 30 mL metanola zasić. sa HCI, pa se 5 h meša na ST. Zatim se doda 70 mL toluena, a rastvarači ispare pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Proizvod se dobija kao njegova hidrohloridna so.
Prinos: 1,6 g.
( Hi) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1H- indo kiselina
pihdin- 4- il-( 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H-[ 1, 4 '] bipiridinil- 4- il)- amid
U rastvor 200 mg 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilne kiseline i 0,3 mL NEM u 2 mL DCM, doda se 182 mg TOTU, pa se smeša 30 min meša na ST. Zatim se doda 170 mg piridin-4-il-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amina, pa se reakcija 16 h meša. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod se dobija kao njegova trifluoracetatna so.
Prinos: 39 mg. MS (ESI<+>): m/e = 595, hloro spektar.
Primer 205
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 5- nitro- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
piridin^ 4- il-( 3, 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1, 4' lbipiridiniM- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 204, sa tom razlikom što se 1 -
[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 642, hloro spektar.
Primer 206
1 - r 5-(" 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 3- cijano- 1 H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n . 4' 1bipiridinil- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 160, sa tom razlikom što se 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilamin koristi umesto 1 -izopropil-piperidin-4-ilamina.
MS (ESI<+>): m/e = 543, hloro spektar.
Primer 207
1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetill- 3. 7- diiodo- 4- metoksi- 1H- indol- 2-
karboksilna kiselina ( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
( i) 3, 7- dijodo- 4- metoksi- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina metilestar
U rastvor 1 g 4-metoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina metilestra u 15 mL DCM, doda se 5,4 g bis(piridin)jodonijum(l) tetrafluoroborata, na ST, pa se rakcija meša preko noći. Zatim se reakciona smeša razblaži sa 20 mL DCM i opere sa zasić. rastvorom Na2S203, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se koristi u sledećoj reakciji, bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 1,6 g.
( ii) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazof- 3- ilmetil]- 3, 7- dijodo- 4- metoksi- 1H- indol- 2-
karboksilna kiselina
U rastvor 200 mg 3,7-dijodo-4-metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestra u 2 mL DMF doda se 20 mg (60% u ulju) natrijum-hidrida, na ST. Posle 30 min mešanja doda se 121 mg 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola [dobijen prilagođavanjem procedure koju su opisali Ewing, VVilliam R. et al, uPCT Int. Appl.2001, str 460 WO 0107436 A2], pa se smeša 1 h zagreva na 60°C. Posle hlađenja reakcije na ST i dodavanja 5 mL vode, smeša se filtrira kroz kartridž Chem elut<®>i eluira sa etilacetatom. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom ostatak se tretira sa 30 mg litijum-hidroksid monohidrata u smeši THF/voda 2:1. Posle 2 h mešanja na 60°C, reakcija se ohladi na ST. Smeša se zakiseli sa do pola koncentrisanom hlorovodoničnom kiselinom do pH 2, pa se talog sakupi filtriranjem i opere sa 3 mL vode. Proizvod se dobija kao bela čvrsta supstanca, koja se suši pod sniženim pritiskom.
Prinos: 200 mg.
( iv) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 3J<iijodo
karboksilna kiselina ( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
U rastvor 100 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3,7-dijodo-4-metoksi-1 H-indol-2-karboksilne kiseline i 0,1 mL NEM u 2 mL DCM, doda se 63 mg TOTU, pa se smeša 30 min meša na ST. Zatim se doda 41 mg 1-izopropil-piperidin-4-ilamin hidrohlorida, pa se reakcija 2 h meša. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 67 mg. MS (ESI<+>): m/e = 765, hloro spektar.
Primer 208
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetin- 3. 7- diciiano- 4- metoksi- 1H- indol- 2-
karboksilna kiselina ( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
U rastvor 20 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3,7-dijodo^-metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amida u 1 mL DMF i 1 mL THF, dodaju se 14 mg CuCN, 4 mg Et^NCN, 5 mg DPPF, pa se smeša 15 min produvava argonom. Zatim se unesu 3 mg Pd2(dba)3, pa se reakcija zagreva 5 min na 120°C mikrotalasnim zračenjem (150 W, aparat CEM Discover ™). Na kraju, doda se 10 mL zasićenog rastvora NaHC03, a smeša se filtrira kroz kartridž Chem elut<®>i eluira sa DCM. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 3 mg. MS (ESI<+>): m/e = 563, hloro spektar.
Primer 209
1- f2-( 4- hloro- fenil)- tiazol- 4- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil-piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 4-hlorometil-2-(4-hloro-fenil)-tiazol koristi u koraku alkilovanja umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 493, hloro spektar.
Primer 210
1-( 1. 7- dihloro- izohinolin- 3- ilmetil)- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 3-bromometil-1,7-dihloro-izohinolin [dobijen prilagođavanjem procedure koju su opisali Ewing, VVilliam R. et al, uPCT Int. Appl.1999, str 300 WO 9937304 A1] koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola u koraku alkilovanja umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 495, hloro spektar.
Primer 211
1 - f3-( 4- hloro- fenil)- izoksazol- 5- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 5-hlorometil-3-(4-hloro-fenil)-izoksazol koristi u koraku alkilovanja umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 477, hloro spektar.
Primer 212
1 - f5-( 4- hloro- fenilHzoksazol- 3Hlmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- ih- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 3-hlorometil-5-(4-hloro-fenil)-izoksazol koristi u koraku alkilovanja umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 477, hloro spektar.
Primer 213
1- f3-( 4- hloro- fenil)- f1, 2, 41oksadiazol- 5- ilmetil]- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 5-hlorometil-3-(4-hloro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol koristi u koraku alkilovanja umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 478, hloro spektar.
Primer 214
1- r( 5- hloro- piridin- 2- ilkarotamoil)- m^
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- iD- amid
( i) 2- bromo- N-( 5- hlom- piirdin- 2- il)- acetamid
U rastvoru 5 g 5-hloro-piridin-2-ilamina i 1,5 mL piridina u 30 mL toluena, pa se dodaje u kapima, uz hlađenje u ledu 8 g bromoacetilbromida rastvorenog u 10 mL toluena. Posle 2 h izoluje se talog filtriranjem, pa rekristališe iz toluena, dajući belu čvrstu supstancu.
Prinos: 12 g.
( ii) 1-[( 5- hloro- piridin- 2- ilkarbamoil)- metil]- 5- metansulfonil- 1H- in^
kiselina
U rastvor 1 g 5-metansulfonil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestra u 10 mL DMF, doda se 158 mg (60% u ulju) natrijum-hidrida, na ST. Posle 10 min mešanja doda se 985 mg 2-bromo-N-(5-hloro-piridin-2-il)-acetamida, pa se smeša 2 h meša. Posle dodavanja 7 mL vode smeša se filtrira kroz kartridž Chem elut<®>, eluira etilacetatom i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se razmuti u 10 mL smeše voda/THF 1:2, pa se tretira sa 2 mL rastvora KOH u vodi (10%). Posle 16 h mešanja na ST reakciona smeša se zakiseli hlorovodoničnom kiselinom (5M). Talog se sakupi filtriranjem i osuši pod vakuumom, dajući proizvod kao žutu čvrstu supstancu.
Prinos: 1,1 g.
( Si) 1-[( 5- hlom- piirdin- 2- ilkamamoil)- metil]- 5- metansufo^
kiselina ( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
U rastvor 500 mg 1-[(5-hloro-piirdin-2-ilkarbamoil)-metil]-5-metansulfonil-1H-indol-2-karboksilne kiseline u 5 mL DMF i 0,7 mL NEk, doda se 312 mg BOP-CI i 264 mg 1 -izopropil-piperidin-4-ilamin hidrohlorida, na ST, pa se smeša 16 h meša. Posle toga rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se direktno prečišćava preparativnom HPLC (kolona C18 sa reversnom fazom, eluiranje sa gradijentom H20/MeCN, sa 0,1% TFA). Proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 364 mg. MS (ES<+>): m/e = 532, hloro spektar.
Primer 215
1 - r( 4- hloro- fenilkarbamoin- metil]- 5- metansurfonil- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 214, sa tom razlikom što se 2-bromo-N-(4-hloro-fenil)-acetamid koristi umesto 2-bromo-N-(5-hloropiridin-2-il)-acetamida u koraku alkilovanja.
MS (ESI<+>): m/e = 531, hloro spektar.
Primer 216
5- hloro- r( 5- hloro- piridin- 2- ilkarbamoil)- metin- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 214, sa tom razlikom što se 5-hloro-1 H-indol-2-karboksina kiselina metilestar koristi umesto 5-metansulfonil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestra.
MS (ESI<+>): m/e = 488, hloro spektar.
Primer 217
1 - f( 5- hloro- piridin- 2- ilkarbamoil)- metil1- 5- fluoro- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 214, sa tom razlikom što se 5-fluoro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestar koristi umesto 5-metansulfonil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestra.
MS (ESI<+>): m/e = 472, hloro spektar.
Primer 218
1 - f( 5- hloro- piridin- 2- ilkarotamoil)- metiH- 5, 7- difluoro- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 214, sa tom razlikom što se 5,7-difluoro-1H-indol-2-karboksilna kiselina metilestar koristi umesto 5-metansulfonil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina metilestra.
MS (ESI<+>): m/e = 490, hloro spektar.
Primer 219
S- 1 - f5- f5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetilT- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - etil- pirolidin- 3- in- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 36, sa tom razlikom što se 3S-3-terc-butoksikarbonilpirolidin koristi umesto (1 -izopropil-piperidin-4-i!)-karbaminska kiselina terc-butilestra, u koraku redukcionog aminovanja.
MS (ESI<+>): m/e = 455, hloro spektar.
Primer 220
R- 1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - etil- pirolidin- 3- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 36, sa tom razlikom što se 3R-3-terc-butoksikarbonilpirolidin koristi umesto (1 -izopropil-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butilestra, u koraku redukcionog aminovanja.
MS (ESI<+>): m/e = 455, hloro spektar.
Primer 221
R- 1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- izopropil- pirolidin- 3- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 3R-3-terc-butoksikarbonilpirolidin koristi umesto (1 -izopropil-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butilestra, u koraku redukcionog aminovanja.
MS (ESI<+>): m/e = 469, hloro spektar.
Primer 222
S- 1 -[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- ilHzoksazol- 3- ilmetil]- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- pirolidin- 3- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, sa tom razlikom što se 3S-3-terc-butoksikarbonilpirolidin koristi umesto (1-izopropil-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butilestra, u koraku redukcionog aminovanja.
MS (ESI<+>): m/e = 469, hloro spektar.
Primer 223
T( 1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetilM- trifluorometil- 1 H- indol- 2- karbonil}-( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- aminol- sirćetna kiselina etilestar
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 184, sa tom razlikom što se 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-trifluorometil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 637, hloro spektar.
Primer 224
ri1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetilM. 7- dimetil- 1 H- indol- 2 - karbonil)-( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amino1- sirćetna kiselina etilestar
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 184, sa tom razlikom što se 1 -
[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 597, hloro spektar.
Primer 225
ff1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetin- 4. 7- dimetoksi- 1H- indol- 2-
karbonilMI -izopropil-pipeirdin-4-il)-aminol-sirćetna kiselina etilestar
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 184, sa tom razlikom što se 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 629, hloro spektar.
Primer 226
fl4J- dihloro- 1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1H- indol- 2- karbonilV
( 1- izopropil- piperidin- 4- ilVaminol- sirćetna kiselina etilestar
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 184, sa tom razlikom što se 4,5-dihloro-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 638, hloro spektar.
Primer 227
r( 5. 7- dihloro- 1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1H- indol- 2- karbonil)-( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amino1- sirćetna kiselina etilestar
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 184, sa tom razlikom što se 5,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 638, hloro spektar.
Primer 228
r( 4- hloro- 1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetin- 1H- indol- 2- karbonil)-( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amino]- sirćetna kiselina etilestar
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 184, sa tom razlikom što se 4-hloro-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina koristi umesto 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2 - karboksilne kiseline.
MS (ESI<+>): m/e = 603, hloro spektar.
Primer 229
f( 1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin^
H- izopropil- piperidin- 4- iO- aminol- sirćetna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 185, sa tom razlikom što se [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-trifluorometil-1H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar koristi umesto [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2H'IHzoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil^ piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestra.
MS (ESI<+>): m/e = 609, hloro spektar.
Primer 230
ff145-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetilM. 7- dimetil- 1H- indol- 2- karbonil)-( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)^ amino1- sirćetna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 185, sa tom razlikom što se [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetil-1 H-indol-2-karbonil}-(1 - izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar koristi umesto [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestra.
MS (ESI<+>): m/e = 569, hloro spektar.
Primer 231
f( 1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetilM. 7- dimetoksi- 1H- indol- 2- karbonil)-( 1 - izopropil- piperidin- 4- ilVaminol- sirćetna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 185, sa tom razlikom što se [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetoksi-1 H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar koristi umesto [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestra.
MS (ESI<+>): m/e = 601, hloro spektar.
Primer 232
r{ 47- dihloro- 1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1H- indol- 2- karbonil)-( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amino1- sirćetna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 185, sa tom razlikom što se [{4,7-dihloro-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karbonil}-(1 - izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar koristi umesto [{1-{5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestra.
MS (ESI<+>): m/e = 609, hloro spektar.
Primer 233
r( 5. 7- dihloro- 1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karbonilH1 -
izopropil- piperidin- 4- ih- aminol- sirćetna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 185, sa tom razlikom što se [{5,7-dihloro-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karbonil}-(1 - izopropil-piperidin~4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar koristi umesto [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)H'zoksazol-3H'lmetil]-7-metil-1HH'ndol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestra.
MS (ESI<+>): m/e = 609, hloro spektar.
Primer 234
f( 4- hloro- 1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karbonilH1 -
izopropil- piperidin- 4- in- aminol- sirćetna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 185, sa tom razlikom što se [{4-hloro-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karbonil}-(1 - izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar koristi umesto [{1-{5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestra.
MS (ESI<+>): m/e = 575, hloro spektar.
Primer 235
1 - f5- f5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetill- 2- f 1 - izopropil- piperidin- 4- lkarbamoiO-
1 H- indol- 5- karboksilna kiselina izopropilestar
( i) 1H- indol- 2, 5- dikarboksilna kiselina 2- etilestar 5- izopropilestar
U rastvor 15,5 g AlCb u 400 mL DCM u kapima se dodaje 10 mL oksalildihlorida. Zatim se, posle 30 min, doda 10 g 1 H-indol-2-karboksilna kiselina etilestra u 100 mL DCM, pa se reakciona smeša 2 h meša. Reakciona smeša se prespe preko tucanog leda, ekstrahuje sa 2x500mL DCM. Organski sloj se osuši iznad MgS04, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se razmuti u 300 mL propan-2-ola, pa se 4 h meša na ST. Posle koncentrisanja, reakcione smeše pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu i eluira sa etilacetat/heptanom, sa gradijentom 1:10->4:1.
Prinos: 2,71 g.
( ii) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1 H- indol- 2, 5- dikarboksilna kiselina
2- etilestar 5- izopropilestar
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 1 (iv), koristeći kao polazni materijal 1 H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 2-etilestar 5-izopropilestar. Ovo jedinjenje se prečišćava hromatografijom na silikagelu i eluira sa n-heptan/etilacetatom 6:1.
Prinos: 6,3 g. MS (ESI<+>): m/e = 473 (M<+>), hloro spektar.
( Hi) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1 H- indol- 2, 5- dikarboksilna kiselina
5- izopropilestar
U rastvor 6,21 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 2-etilestra 5-izopropilestra u 100 mL THF i 40 mL MeOH, doda se 52 mL 1M LiOH u vodi, pa se 2 h meša. Organski rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak zakiseli sa 2M hlorovodoničnom kiselinom do pH 2. Istaloženi proizvod se sakupi filtriranjem i osuši iznad P2O5, pod vakuumom, dajući belu čvrstu supstancu.
Prinos: 5,77 g.
( iv) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetilJ- 2-( 1- izopmpil- pip^
ilkarbamoil)- 1H- indol- 5- katr) oksilna kiselina izopropilestar
U rastvor 5,77 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 5-izopropilestra i 2,79 g 1 -izopropil-piridin-4-ilamin hidrohlorida u 100 mL DMF, doda se 4,25 g TOTU i 6,6 mL DIPEA, pa se smeša 3 h meša na ST. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom ostatak se rastvori u 200 mL etilacetata i opere zasić. rastvorom NaHC03. Organski sloj se osuši iznad MgS04. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu i eluira sa DCM/MeOH/AcOH/H20 95:5:0,5:0,5. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Proizvod se dobija kao njegova acetatna so.
Prinos: 6,13 g. MS (ES<+>): m/e = 569, hloro spektar.
Primer 236
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 2-( 1- izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoin-1 H- indol- 5- karboksilna kiselina
U rastvor 6,13 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestra u 200 mL MeOH dodaju se 54 mL 1M rastvora LiOH u vodi, pa se 24 h zagreva na 60°C. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, pa zakiseli sa 2M hlorovodoničnom kiselinom do pH 3. Zatim se smeša ekstrahuje etilacetatom (2x200 mL), organski sloj osuši iznad MgS04, što posle isparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom daje 5,3 g sirovog proizvoda kao žutu čvrstu supstancu. Prečisti se 600 mg ove kiseline preparativnom HPLC (kolona C18 sa reversnom fazom, eluiranje sa H20/MeCN sa gradijentom, i sa 0,1% TFA). Ispare se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, posle dodavanja 2M hlorovodonične kiseline, dajući belu čvrstu supstancu. Dobijeni proizvod je njegov hidrohlorid.
Prinos: 280 mg. MS (ES<+>): m/e = 527, hloro spektar.
Primer 237
1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetill- 5- hidroksimetil- 1 H- indol- 2- karboksilna
kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- iD- amid
U rastvor 100 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline i 50 uL NEt3u 4 mL THF, doda se 17 uL hloroformijata, na -7°C. Posle 2 h mešanja na -7°C reakciona smeša se filtrira, a filtrat tretira sa 24 mg NaBH4, pa zagreje na sobnu temperaturu. Posle 2 h doda se još 24 mg NaBH4, a reakciona smeša se 16 h meša. Zatim se tokom 2 h dodaje 110 uL MeOH u 4 mL THF, a reakciona smeša se još 4 meša na ST. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu i eluira sa DCM/MeOH 8:2. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod, pa se ispare pod sniženim pritiskom.
Prinos: 39 mg. MS (ES<+>): m/e = 513, hloro spektar.
Primer 238
1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 2-( 1- izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoil)-1H- indol- 5- karboksilna kiselina etilestar
U rastvor 0,6 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline u 10 mL DMF, dodaju se redom 0,4 mL EtOH, 110 mg DMAP i 256 mg DCC, pa se reakciona smeša 16 h meša na ST. Zatim se talog sakupi filtriranjem, a filtrat koncentriše i prečisti hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa DCM/MeOH/AcOH/H20 95:3:0,5:0,5. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod, pa se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom.
Prinos: 418 mg. MS (ES<+>): m/e = 555, hloro spektar.
Primer 239
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- iD- izoksazol- 3- ilmetil1- 2-( 1- izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoil)-
1 H- indol- 5- karboksilna kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 238, sa tom razlikom što se metanol koristi umesto etanola u reakciji esterifikacije.
MS (ESI<+>): m/e = 541, hloro spektar.
Naslovljeno jedinjenje se može alternativno dobiti sledećom procedurom:
( i) 1 H- indol- 2, 5- dikarboksilna kiselina 5- metilestar
Rastvor 25 g 4-amino-3-jodo-benzoeva kiselina metilestra, 19 mL 2-okso-propionske kiseline, 30,4 g 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktana i 1 g Pd(OAc)2zagreva se na 100°C, pod argonom. Posle 5 h reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između 300 mL etilacetata i 200 mL 1M hlorovodonične kiseline. Organski sloj se osuši iznad MgS04, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu (6,4 g). Iz vodenog sloja se lagano istaloži još proizvoda kao bela čvrsta supstanca (7,9 g), koja se sakupi filtriranjem. Obe fakcije se sjedine, osuše pod vakuumom i koriste u sledećem koraku reakcije, bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 14,3 g MS (ES<+>): m/e = 220.
( ii) 1H- indol- 2, 5- dikarboksilna kiselina 2- terc- butilestar 5- metilestar
U 13 g 1 H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 5-metilestra u 300 mL toleuna, u kapima se dodaje 59 mL di-terc-butoksimetil-dimetil-amina, na 80°C. Zatim se reakciona smeša još 6 h zagreva pod refluksom. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom ostatak se rastvori u 300 mL DCM i opere sa zasić. rastvorom NaHC03(2x100 mL). Organski sloj se osuši iznad MgS04i koncnetriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu i eluira sa n-heptan/aetilacetatom, sa gradijentom. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu pod sniženim pritiskom.
Prinos: 8,3 g. MS (ES<+>): m/e = 276.
( Hi) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1 H- indol- 2, 5- dikarboksilna kiselina
2- terc- butilestar 5- metilestar
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 1(iv), koristeći kao polazni materijal 1 H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 2-terc-butilestar 5-metilestar. Ovo jedinjenje se hromatografira na silikagelu i eluira sa n-heptan/etilacetatom 6:1.
Prinos: 9,6 g. MS (ESI<+>): m/e = 417, hloro spektar.
( iv) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1 H- indol- 2, 5- dikarboksilna
kiselina 5- metilestar
Rastvori se 9,5 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 2-terc-butilestar 5-metilestra u 300 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se 1 h meša na ST. Zatim se doda 200 mL toluena, a rastvarači uklone pod sniženim pritiskom. Ova procedura se ponovi 3 puta, a zatim se ostatak osuši pod vakuumom.
Prinos: 8,4 g.
( v) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 2-( 1- izopmpil- pip^^
ilkarbamoi)- 1H- indol- 5- karboksilna kiselina metilestar
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 1 (vi), koristeći kao polazni materijal 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 5-metilestar. Ovo jedinjenje se hromatografira na silikagelu i eluira sa DCM/MeOH/AcOH/H20 95:3:0,5:0,5.
Prinos: 10 g. MS (ESI<+>): m/e = 541, hloro spektar.
Primer 240
? 1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetin- 2- f1- izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoin-1 H- indol- 5- karboksilna kiselina 2. 2- dimetil- propioniloksimetilestar
U rastvor 1,2 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline u 30 mL DMF dodaju se 0,641 g 2,2-dimetilpropionska kiselina hlorometilestra i 885 uL NEt.3, pa se smeša 5 h meša na 60°C. Zatim se doda još 0,32 g 2,2-dimetil-propionska kiselina hlorometilestra i 295 ug NET3, pa se reakcija 6 h meša na 60°C. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom ostatak se rastvori u CH2CI2, a rastvor se ispere vodom. Razdvoje se faze, a organska faza (posle sušenja iznad Na2S04) koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle dodavanja 1M hlorovodonične kiseline i liofilizacije u smeši acetonitirl/voda, ovaj proizvod se dobija kao njegov hidrohlorid.
Prinos: 1,17 g. MS (ESf): m/e = 641, hloro spektar.
Primer 241
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- ri. 3. 4ltiadiazol- 2- ilmetill- 2-( 1- izopropil- piperidin- 4-
ilkarbamoil)- 1 H- indol- 5- karboksilna kiselina izopropilestar
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 235, sa tom razlikom što se 2-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol [dobijen prilagođavanjem procedure koju su opisali Ewing, VVilliam R. et al, uPCT Int. Appl.2001, str 460, WO 0107436 A2] koristi umesto 3-bromometil-5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazola.
MS (ESI<+>): m/e = 586, hloro spektar.
Primer 242
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- f 1. 3, 41tiadiazol- 2- ilmetil1- 2-( 1 - izopropil- piperidin- 4-
ilkarbamoil)- 1 H- indol- 5- karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 236, sa tom razlikom što se 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar koristi umesto 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestra.
MS (ESI<+>): m/e = 544, hloro spektar.
Primer 243
1 -[( 4- hloro- fenilkarbamoih- metin- 2-( 1 - izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoih- 1 H- indol-5- karboksilna kiselina izopropilestar
( i) 1H- indol- 2, 5- dikarboksilna kiselina 5- izopropilestar
U rastvor 855 mg 1H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 2-etilestar 5-izopropilestra u 50 mL MeOH, doda se 12,4 mL 1M rastvora LiOH u vodi. Posle 1 h zagrevanja reakcione smeše na 50°C uklone se organski rastvarači pod sniženim pritiskom, a ostatak zakiseli do pH 2 sa 1M hlorovodoninom kiselinom. Istaloženi proizvod se sakupi filtriranjem i osuši pod vakuumom.
Prinos: 673 mg.
( ii) 2-( 1- izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoil)- 1 H- indol- 5- karboksilna kiselina
izopropilestar
U rastvor 673 mg 1 H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 5-izopropilestra i 702 mg 1-izopropil-pipeirdin-4-ilamin hidrohlorida u 20 mL DMF, dodaju se 1,07 g TOTU i 1,67 mL DIPEA, pa se smeša 1 h meša na ST. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u 100 mL DCM i opere zasić. rastvorom NaHC03. Organski sloj se osuši iznad MgS04- Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, i eluira sa DCM/MeOH/AcOH/H20 95:5:0.5:0.5. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod, a rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom. Proizvod se dobija kao acetatna so.
Prinos: 698 mg.
( iii) 2- bromo- N-( 4- hloro- fenil)- acetamid
U rastvor 5 g 4-hloro-fenilamina i 1,5 mL piridina u 30 mL toluena, u kapima se dodaje 8-g bromoacetilbromida rastvorenog u 10 mL toluena, uz hlađenje ledom. Posle 2 h izoluje se talog filtriranjem, pa rekristališe iz toluena, dajući belu čvrstu supstancu.
Prinos: 10 g.
( iv) 1-[( 4- hloro- fenilkamamoil)- metil]- 2-( 1- izopm
indol- 5- karboksilna kiselina izopropilestar
U rastvor 100 mg 2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestra u 2 mL DMF, doda se 8 mg natrijum-hidrida (60% u ulju), na ST. Posle 30 min doda se 67 mg 2-bromo-N-(4-hloro-fenil)-acetmaida, pa se reakciona smeša 3 h meša. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle liofilizacije proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 66 mg. MS (ESf): m/e = 539, hloro spektar.
Primer 244
1 - f ( 4- hloro- fenilkarbamoil)- metin- 2-( 1 - izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoil)- 1 H- indol-
5- karboksilna kiselina
U rastvor 1,2 g 1-[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestra u 150 mL MeOH, doda se 11 mL 1M rastvora LiOH u vodi, pa se reakciona smeša 24 h zagreva na 60°C. Zatim se posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom ostatak zakiseli do pH 2 sa 2M hlorovodoničnom kiselinom. Istaloženi proizvod se sakupi filtriranjem, pa prečisti hromatografijom na silikagelu i eluiranjem sa DCM/MeOH/AcOH/hbO 95:3:0,5:0,5. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod, i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Posle dodavanja 3 mL 2M hlorovodonične kiseline i liofilizacije, ovaj proizvod se dobija kao njegov hidrohlorid.
Prinos: 499 mg. MS (ESI<+>): m/e = 497, hloro spektar.
Primer 245
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetill- 2-( 1 - izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoil)-
1 H- indol- 4- karboksilna kiselina metilestar
( i) 4- bromo- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar
U 7 g 4-bromo-1 H-indol-2-karboksilne kiseline u 150 mL toluena u kapima se dodaje 28 mL di-terc-butoksimetil-dimetilamina, na 80°C. Reakciona smeša se zagreva još 12 h pod refluksom. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u 200 mL DCM i opere zasićenim rastvorom NaHC03u vodi (2x50mL). Organski sloj se osuši iznad MgS04 i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu i eluira sa n-heptan/etilacetatom 9:1. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu pod sniženim pritiskom.
Prinos: 6,5 g. MS (ESI<+>): m/e = 297.
( ii) 1H- indol- 2, 4- dikarboksilna kiselina 2- terc- butilestar4- metilestar
U rastvor 7,3 g 4-bromo-1 H-indol-2-karboksilna kiselina terc-butilestra u 100 mL DMF, dodaju se 6,8 mL NEt3, 276 Pd(OAc)2, 128 mg 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocena, 12 mL MeOH, pa se 15 min produvava argonom. Ovaj rastvor se zatim produvava ugljen-monoksidom i 4 h zagreva na 70°C. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak arstvori u 200 mL DCM i opere sa 100 mL vode. Organski sloj se osuši iznad MgS04, a posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu i eluira N-heptan/etialcetatom 9:1. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu pod sniženim pritiskom.
Prinos: 3,8 g. MS (ESI<+>): m/e = 276.
( Hi) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
2- terc- butilestar 4- metilestar
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 1 (iv), koristeći kao polazni materijal 1 H-indol-2,4-dikarboksilna kiselina 2-terc-butilestar 4-metilestar. Ovo jedinjenje se hromatografira na silikagelu i eluira sa n-heptan/etilacetatom 6:1.
Prinos: 4,1 g. MS (ESI<+>): m/e = 473 (M<+>), hloro spektar.
( iv) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1 H- indol- 2, 4- dikarboksilna
kiselina 4- metilestar
Rastvori se 4,1 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2,4-dikarboksilna kiselina 2-terc-butilestar 4-metilestra u 100 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se meša 1 h na ST. Zatim se doda 100 mL toluena, a rastvarači uklone pod sniženim pritiskom. Ova procedura se ponovi tri puta, a zatim se ostatak suši pod vakuumom.
Prinos: 3,4 g. MS (ESI<+>): m/e = 416, hloro spektar.
( v) 1-[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 2-( 1- izoprop^^
ilkarbamoil)- 1H- indol- 4- karboksilna kiselina metilestar
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 235(iv), koristeći kao polazni materijal 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2,4-dikarboksilna kiselina 4-metilestar. Ovo jedinjenje se hromatografira na silikagelu i eluira sa DCM/MeOH/AcOH/H20 95:3:0,5:0,5.
Prinos 4,2 g. MS (ESf): m/e = 541, hloro spektar.
Primer 246
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 2-( 1- izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoil)-
1 H- indol- 4- karboksilna kiselina
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana za dobijanje Primera 236, koristeći kao polazni materijal 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-pipeirdin^-ilkarbamoil)-1H-indoM-karboksilna kiselina metiestar. Ovo jedinjenje se hromatografira na silikagelu i eluira sa DCM/MeOH/AcOH/H20 95:3:0.5:0.5.
MS (ESf): m/e = 527, hloro spektar.
Primer 247
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2, 5- dikarboksilna kiselina
5- amid 2 - U 1 - izopropil- piperidin- 4- il) amid1
Naslovljeno jedinjenje je izolovano kao sporedni proizvod u Primeru 176. MS (ES<+>): m/e = 526, hloro spektar.
Primer 248
1 - r( 4- hloro- fenilkarbamoil)- metill- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- ih- amid
( i) 1H- indol- 2- karboksilna kiselina benzilestar
U rastvor 10,32 g 1 H-indol-2-karboksilne kiseline u 100 mL THF doda se 10,38 g diimidazol-1-il-metanona, pa se smeša 20 min meša na ST. U smešu se doda 7,29 mL fenil-metanola, pa se reakciona smeša 10 h refluksuje. Smeša se ostavi da se ohladi na temperaturu okoline, pa se raspodeli između 200 mL vode i 200 mL dihlorometana. Organski sloj se opere sa još vode, pa zatim osuši iznad natrijum-sulfata. Posle filtriranja rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, pa se dobije bela čvrsta supstanca. Ostatak se direktno podvrgne sledećoj reakciji, bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 18,8 g. MS (ESf): m/e = 252, hloro spektar.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): 5 = 7,65 (d, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,25 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 5,39 (s, 2H).
( ii) 1- terc- butoksikarbonilmetil- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina metilestar
U rastvor 18,80 g 1 H-indol-2-karboksilna kiselina benzilestra u 70 mL N,N-dimetirformamida doda se 1,98 g natrijum-hidrida, na 0°C. Posle 1 h mešanja u smešu se doda 15,91 mL bromosirćetna kiselina terc-butilestra, pa se reakcija 2 h meša na ST. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom ostatak se raspodeli između 300 mL vode i 300 mL dihlorometana. Vodeni sloj se opere još dva puta sa to 200 mL dihlorometana. Posle toga, sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi. Posle filtriranja rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak kristališe iz etoksietan/heptana. Proizvod se dobija kao bela čvrsta supstanca.
Prinos: 23,8 g. MS (ES<+>): m/e = 366, hloro spektar.<1>H-NMR (400 MHz, DMS07TMS): 6 = 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,15 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
( Hi) 1- terv- butoksikarbonilmetil- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
U rastvor 3,0 g 1-terc-butoksikarbonilmetil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina benzilestra u smeši 10 mL N,N-dimetilformamida i 10 mL etanola, doda se 0,5 g paladijuma, 5% na uglju. Reakciona smeša se 2 h meša u atmosferi vodonika. Smeša se filtrira kroz kartridž Chem elut<®>, a jedinjenje eluira sa etanolom. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom ostatak se direktno podvrgne sledećoj reakciji, bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 2,2 g.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): 6= 12,50 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
( iv) terc- butil [ 2-( 1- izopmpil- piperidin- 4- ilkarbamoil)- indol- 1- il]- acetat
U rastvor 0,5 g 1-terc-butoksikarbonilmetil-1 H-indol-2-karboksilne kiseline i 0,91 mL N-etilmorfolina u 3 mL dihlorometana doda se 0,6 g 0-[(etoksikarbonil)-cijanometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborata, pa se smeša 30 min meša na ST. Doda se u ovu smešu 0,39 g 1-izopropil-piperidin-4-ilamin hirohlorida, pa se ova reakciona smeša još 1 h meša. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom ostatak se raspodeli između 15 mL vode i 15 mL dihlorometana. Organski sloj se opere sa još vode, a zatim osuši iznad natrijum-sulfata. Posle filtriranja rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj ostatak se direktno podvrgava sledećoj reakciji, bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 0,51 g. MS (ES<+>): m/e = 400.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): 6=8,38 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,98 (d, 6H).
( v) [ 2-( 1- izopmpil- pipehdin- 4- ilkamamoil)- indol- 1- il]- sirćetna kiselina
U 0,51 g terc-butil [2-(1-izopropil-piperidin^-ilkarbamoil)-indol-1-il]-sirćetne kiseline u 5 mL dihlorometana doda se 1 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se smeša 16 h meša. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje belu čvrstu supstancu, koja se dva puta isparava zajedno sa 15 mL toluena. Proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 0,43 g. MS (ES+): m/e = 344. 1H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): 5 = 12,6 (1H), 9,17 (S, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,25 (d, 6H).
( vi) 1-[( 4- hloiv- fenilkamamoil)- metil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina ( 1- izopropil-piperidin- 4- il)- amid
U suspenziju 50 mg [2-(1-izopropil-piperidin-1-ilkarbamoil)-1-indol-1-il]-sirćetne kiseline dodaju se 22 mg 4-hloro-fenilamina i 37 mg bis(2-okso-3-oksazolidinil)-fosfin-hlorida u 1 mL dihlorometana, se doda 0,08 mL N-etilmorfolina, na ST, pa se smeša 16 h meša. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti preparativnom HPLC (kolona C18 sa reversnom fazom, eluiranje sa voda/acetonitrilom, sa gradijentom i sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline). Ispare se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 12,6 mg. MS (ES<+>): m/e = 453, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 5 = 10,44 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,23 (d, 6H).
Primer 249
1 - f( 5- hloro- tiofen- 2- ilkarbamoi0- metin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- ih- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 248, sa tom razlikom što se 5-hloro-tiofen-2-ilamin [dobijen u skladu sa procedurom koja je publikovana uSynth. Comm.1977, 255-256] koristi umesto 4-hloro-fenilamina.
MS (ESf): m/e = 459, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS):5 =11,72(s, 1H), 8,90 (S, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,53 (d, 1H),5,46 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,23 (d, 6H).
Primer 250
1 - r( 4- hloro- 2- fluoro- fenilkarbamoil)- metil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- izopropil- piperidin- 4- i0- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 248, sa tom razlikom što se 4-hloro-2-fluoro-fenilamin koristi umesto 4-hloro-fenilamina.
MS (ESf): m/e = 471, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 5 = 10,24 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,08 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,25 (d, 6H).
Primer 251
1 - f( 5- hloro- piridin- 2- ilkarbamoil)- metil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 248, sa tom razlikom što se 5-hloro-piridin-2-ilamin koristi umesto 4-hloro-fenilamina.
MS (ESf): m/e = 454, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 6 = 10,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,23 (d, 6H).
Primer 252
1 - r( 4- hloro- fenilkarbamoil)- metill- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n. 4' 1bipiridinil- 4- ilmetin- amid
( i) H( 4- hlom- fnilkamamoil)- metil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina etilestar
U rastvor 1,0 g 1 H-indol-2-karboksilna kiselina etilestra u 10 mL N,N-dimetirformamida doda se 0,14 g natrijum-hidrida, na 0°C. Posle 30 min mešanja, doda se 1,58 g 2-bromo-N-(4-hloro-fenil)-acetamida, pa se smeša 2 h meša na ST. Posle razblaživanja sa 15 mL vode, smeša se filtrira kroz kartridž Chem elut<®>, a jedinjenje eluira sa etilacetatom. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno podvrgava sledećoj reakciji saponifikacije, bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 1,45 g. MS (ESf): m/e = 357, hloro spektar.
( ii) 1-[( 4- hloro- fenilkarbamoil)- metil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
U rastvor 1,45 g 1-[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina etilestra u 100 mL THF dodaju se 30 mL vode i 0,59 g kalijum-hidroksida. Posle 2 h mešanja na ST reakciona smeša se zakiseli sa 6M hlorovodoničnom kiselinom. Talog se sakupi filtriranjem, pa opere sa 20 mL vode. Proizvod se dobija kao bela čvrsta supstanca, koja se suši pod sniženim pritiskom.
Prinos: 1,37 g. MS (ESf): m/e = 329, hloro spektar.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): 5 = 10,50 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 5,44 (s, 2H).
( Hi) 1-[( 4- hloro- fenilkarbamoil)- metil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H-[ 1, 4 '] bipihdinil- 4- ilmetil)- amid
U suspenziju 50 mg 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilne kiseline, 97 mg (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina i 38,7 mg bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfin-hlorida u 1 mL N,N-dimetilformamida, doda se 61,7 uL trietilamina. Posle 16 h mešanja na ST rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti preparativnom HPLC (kolona C18 sa reversnom fazom, eluiranje sa voda/acetonitrilom sa gradijentom, i sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline). Ispare se frakcije koje sadrže proizvod, pa se liofilizuju, dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so. Prinos: 6,9 mg. MS (ESf): m/e = 502, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): d= 13,14 (s, 1H), 10,45 (S, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 4,13 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
Primer 253
1 - f ( 4- hloro- fenilkarbamoin- metin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 4' 1bipiridinil- 4- in- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 252, sa tom razlikom što se (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilamin koristi umesto (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina.
MS (ES<+>): m/e = 488, hloro spektar.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): 5 = 13,23 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,30 (m, 3H), 3,32 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).
Primer 254
N-( 44iloro- fenin- 24244-( piridin- 4- ilamino)- pipeirdin- 1- karbonin- indol- 1- il}-
acetamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 252, sa tom razlikom što se piperidin-4-il-piridin-4-il-amin koristi umesto (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina.
MS (ESf): m/e = 488, hloro spektar.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): 5= 13,24 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,11 (t, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,20 (m„ 3H), 3,33 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
Primer 255
1 - r( 4- hloro- fenilkarbamoil)- metin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- ciklopropil- piperidin- 4- iD- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 252, sa tom razlikom što se 1-ciklopropil-piperidin-4-ilamin koristi umesto (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina.
MS (ESf): m/e = 451, hloro spektar.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): 8 = 10,44 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,73 (m, 2H), 0,84 (m, 5H).
Primer 256
N-( 4- hloro- fenil)- 2- r2-( 4- pirolidin- 1 - il- piperidin- 1 - karbon il)- indol- 1 - ili- acetamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 252, sa tom razlikom što se 4-pirolidin-1-il-piperidin koristi umesto (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina.
MS (ES<+>): m/e = 465, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 6 = 10,53 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,36 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,06 (m, 3H), 1,97 (m, 7H), 1,55 (s, 2H).
Primer 257
1 - f( 4- hloro- fenilkarbamoil)- metilj^ 5- nitro- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 248, sa tom razlikom što se 5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina etilestar koristi umesto nesupstituisanog 1H-indol-2-karboksilna kiselina etilestra.
MS (ES<+>): m/e = 498, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8= 10,53 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 5,52 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,25 (d, 6H).
Primer 258
5- amino- 4- hloro- 1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetin- 1H- indol- 2-
karboksilna kiselina ( 1 - izopropil- piperidin- 4- il)- amid
Doda se 24,4 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amida u rastvor 58,5 mg kalaj-hlorid dihidrata u 1 mL etanola. Doda se 0,5 mL 12M hlorovodonične kiseline, pa se smeša 16 h meša na ST. Posle hlađenja reakcione smeše ona se sa zasićenim rastvorom natrijum-hidroksida u vodi učini baznom do pH 12, pa se proizvod izdvoji filtriranjem. Tako dobijeni proizvod je bela čvrsta supstanca, koja se suši pod sniženim pritiskom.
Prinos: 10,0 mg. MS (ES<+>): m/e = 532, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 5= 8,40 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,96 (d, 6H).
Primer 259
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - cijanometil- piperidin- 4- il)- amid
U suspenziju 50 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida u 1 mL etanola dodaju se 43,5 mg kalijum-karbonata, 14,5 uL trietilamina i 7,3 uL bromoacetonitrila. Posle 16 h mešanja na ST ukloni se rastvarač pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti preparativnom HPLC (kolona C18 sa reversnom fazom, eluiranje sa voda/acetonitrilom sa gradientom i sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline). Ispare se frakcije koje sadrže proizvod, pa se liofilizuju dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 13,8 mg. MS (ES<+>): m/e = 480, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 5= 8,49 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 3,87 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,67 (m, 2H).
Primer 260
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
n-( 2- hidroksi- etil- piperidin- 4- in- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 259, sa tom razlikom što se 2-bromo-etanol koristi umesto bromo-acetonitrila.
MS (ES<+>): m/e = 485, hloro spektar. 1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 5 = 9,35 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,73 (m, 1H).
Primer 261
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
f1-( 2- metoksi- etil)- piperidin- 4- ill- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 259, sa tom razlikom što se 1-bromo-2-metoksi-etan koristi umesto bromo-acetonitrila i acetonitrila kao rastvarača.
MS (ES<+>): m/e = 499, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 5 = 9,30 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,33 (s, 3H),3,28 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Primer 262
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- i0- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1 - karbamoilmetil- piperidin- 4- il)- amid
U suspenziju 50 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida u 1 mL acetonitrila, dodaju se 42,4 uL etildiizopropilamina i 29,4 mg 2-hloro-acetamida. Reakciona smeša se 3 h meša na 80°C. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom ostatak se prečisti preparativnom HPLC (kolona C18 sa reversnom fazom, eluiranje sa voda/acetonitrilom sa gradijentom, i sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline). Ispare se frakcije koje sadrže proizvod, pa se liofilizuju, dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
MS (ES<+>): m/e = 498, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 5 = 9,62 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,00 (m, 4H).
Primer 263
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
( 1- metilkarbamoilmetil- piperidin- 4- il)- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 262, sa tom razlikom što se 2-hloro-N-metil-acetamid koristi umesto 2-hloro-acetamida.
MS (ES<+>): m/e = 512, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 5= 9,74 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,69 (d, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Primer 264
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
f 1 -( 1 H- imidazol- 2- ilmetil)- piperidin- 4- in- amid
Rastvor 50 mg 1-[5-(5-hloro-tiofen-2H'l)H'zoksazol-3H'lmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida u 1,5 mL 1,2-dihloroetana tretira se sa 66,76 mg natrijum-triacetoksiborohidrida, 18 uL glacijalne sirćetne kiseline i 11,1 mg 1H-imidazol-2-karbaldehida. Posle 16 h mešanja reakcione smeše na ST, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (kolona C18 sa reveresnom fazom, i eluiranje sa voda/acetonitrilom sa gradijentom i sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline). Ispare se frakcije koje sadrže proizvod, pa se liofiizuju, dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
MS (ES<+>): m/e = 521, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 5= 8,54 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,13 (m, b), 3,87 (m, b), 3,18 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Primer 265
1 -[ 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
f 1-( 1 - metil- 1 H- imidazol- 2- ilmetil)- piperidin- 4- in- amid
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno Primeru 264, sa tom razlikom što se 1-metil-1 H-imidazol-2-karbaldehid koristi umesto 1 H-imidazol-2-karbaldehida.
MS (ES<+>): m/e = 535, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 6= 8,54 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,13 (m, b), 3,93 (m, b), 3,78 (s, 3H), 3,23 (m, b), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Primer 266
1 - f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetill- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
f1-( 2- dimetilaminoacetil)- piperidin- 4- il1- amid
Rastvor 50 mg 1 -{5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida u 1 mL N,N-dimetilformamida tretira se sa 29,0 mg kalijum-karbonata, 187,5 uL etildiizopropilamina i 16,7 uL hloroacetilhlorida. Posle 15 min mešanja reakcije na ST doda se 19,5 mg dimetilamin hidrohlorida, pa se smeša meša još 16 h na ST. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti preparativnom HPLC (kolona C18 sa reversnom fazom, eluiranje sa voda/acetonitrilom sa gradijentom i sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline). Ispare se frakcije koje sadrže proizvod, pa se liofilizuju, dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
MS (ES<+>): m/e = 526, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 6= karakteristični protoni za aromatične i amidne ostatke: 9,50 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t,1H), 6,59 (s, 1H).
Primer 267
1 - f 5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetin- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
[ 1-( 2- amino- acetil)- piperidin- 4- il1- amid
( i) { 2-[ 4-{ 1-[ 5-( 5- hlomtbfen- 2- il)- izoksazol- 3- ilm^
piperidin- 1- il]- 2- okso- etil}- karbaminska kiselina terc- butilestar
U rastvor 50 mg 1-{5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida i 44,1 uL N-etilmorfolina u 1 mL dihlorometana doda se 28,5 mg 0-[(etoksikarbonil)-cijanometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborata, pa se smeša 1 h meša na ST. Dodaju se u smešu 1,52 mg terc-butoksikarbonilaminosirćetne kiseline, pa se reakciona smeša još 1 h meša. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom ostatak se prečisti preparativnom HPLC (kolona C18 sa reversnom fazom, eluiranje sa voda/acetonitrilom sa gradijentom i sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline). Ispare se frakcije koje sadrže proizvod, pa se liofilizuju do bele čvrste supstance. Ovaj proizvod se dobija kao njegova trifluoroacetatna so.
Prinos: 22,0 mg. MS (ES<+>): m/e = 598.
( ii) 1-[ 5-( 5- hlom- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil]-^ kiselina
[ 1-( 2- amino- acetil)- piperidin- 4- il]- amid
Rastvor 22,0 mg {2-[4-({1-{5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-amino)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-karbaminska kiselina terc-butilestra u 5 mL 8M rastvora hlorovodonične kiseline u metanolu) meša se 16 h na ST. Doda se 10 mL vode u reakcionu smešu, pa se dobijena smeša liofilizuje, dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se dobija kao njegova hidrohloridna so. MS (ES<+>): m/e = 498, hloro spektar.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 8,54 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,44 (m, 1H).
Primer 268
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetill- 2-( 1 - izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoil)-1 H- indol- 2- karboksilna kiselina 1 - etoksikarboniloksi- etilestar
U rastvor 0,39 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkail3amoil)-1H-indol-5-karboksilna kiselina hidrohlorida u 15 mL DMF dodaju se 0,23 g Kl, 0,383 g K2C03i 0,37 ml 1-hloroetil-etilkarbonata, pa se reakciona smeša 3 h meša na 60°C i u atmosferi argona. Posle filtriranja i uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno prečišćava preparativom RP-HPLC uz eluiranje sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi, sa gradijentom (+0,01% trifluorosirćetna kiselina). Posle dodavanja 1 M hlorovodonične kiseline i liofilizacije u smeši acetonitril/voda, proizvod se dobija kao njegov hidrohlorid.
Prinos: 0,33 g. MS (ESf): m/e = 643, hloro spektar.
Primer 269
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetin- 2- n- izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoin-
1 H- indol- 4- karboksilna kiselina 1 - etoksikarboniloksi- etilestar
U rastvor 0,6 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indoM-karboksilna kiselina hidrohlorida u 20 mL DMF dodaju se 0,679 g Kl, 1,13 g K2C03i 1,094 mL 1-hloroetil-etilkarbonata, pa se reakciona smeša 3 h meša na 60°C u atmosferi argona. Posle filtriranja i uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se direktno prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle dodavanja 1M hlorovodonične kiseline i liofilizacije u smeši acetonitirl/voda, proizvod se dobija kao hidrohlorid.
Prinos: 0,56 g. MS (ESf): m/e = 643, hloro spektar.
Primer 270
1- r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 2-( 1- izopropil- piperidin- 4- ilkart) amoil)-1 H- indol- 4- karboksilna kiselina 2. 2- dimetil- propioniloksimetilestar
U rastvor 0,6 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1H-indol-4-karboksilne kiseline u 20 mL DMF, doda se 0,319 g 2,2-dimetil-propionska kiselina hlorometilestra i 441 uL NEk, pa se reakciona smeša 5 h zagreva na 60°C. Zatim se doda još 0,16 g 2,2-dimetil-propionska ksielina hlorometilestra i 147 uL NEt3, pa se reakciona smeša 6 h meša na 60°C. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u CH2CI2, pa se rastvor opere vodom. Razdvoje se faze, a organska faza (posle sušenja iznad Na2S04) se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle dodavanja 1 M hlorovodonične kiseline i liofilizacije u smeši acetonitirl/voda, proizvod se dobija kao njegov hidrohlorid.
Prinos: 0,5 g. MS (ESf): m/e = 641, hloro spektar.
Primer 271
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil|- 2-( 1- izopropil- piperidin- 4- illarbamoil)-
1 H- indol- 5- karboksilna kiselina 1-( 2. 2- dimetil- propioniloksi)- etilestar
U suspenziju 0,5 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoii)-1 H-indol-5-karboksilne kiseline u 30 mL acetona, doda se 531 uL DBU, pa se smeša 15 min meša na ST. Ovom rastvoru se doda 0,556 g 2,2-dimetil-propionska kiselina 1-bromo-etilestar (dobijen kao što su predložili E. Defossa et al,Liebigs Ann.1996, 1743-1749), pa se reakciona smeša 4 h meša na ST. Zatim se doda još 266 pL DBU i 0,185 g 2,2-dimetil-propionska kiselina 1-bromo-etilestra. Posle 16 h na ST smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle dodavaja 1M HCI i liofilizacije u smeši acetonitril/voda,ovaj proizvod se dobija kao njegov hidrohlorid.
Prinos: 0,48 g. MS (ESf): m/e = 655, hloro spektar.
Primer 272
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- i0- izoksazol- 3- ilmetil1- 2- f 1 - izopropil- piperidin- 4- ilkartjamoiO-
1 H- indol- 4- karboksilna kiselina 1-( 2. 2- dimetil- propioniloksn- etilestar
U suspenziju 0,427 g 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilne kiseline u 30 mL acetona doda se 453 uL DBU, pa se smeša 15 min meša na ST. Ovom rastvoru se doda 0,475 g 2,2-dimetil-propionska kiselina 1 -bromo-etilestra (dobijen kao što su opisali E. Deffosa et al.,Liebigs Ann.1996, 1743-1749), pa se reakciona smeša 4 h meša na sobnoj temperaturi. Zatim se doda još 227 uL DBU i 0,158 g 2,2-dimetilpropionska kiselina 1-bromo-etilestra. Posle 16 h na sobnoj temperaturi ova smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak prečišćava preparativnom RP-HPLC i eluira sa gradijentom 0-100% acetonitrila u vodi (+0,01% trifluorosirćetne kiseline). Posle dodavanja 1M hlorovodonične kiseline i liofilizacije ovaj proizvod se dobija kao njegov hidrohlorid.
Prinos: 0,4 g MS (ESf): m/e = 655, hloro spektar.
Primer 273
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetil1- 2-( 1- izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoil)-
1 H- indol- 5- karboksilna kiselina 5- metil- 2- okso- f 1, 3] doksol- 4- ilmetil
Dobija se iz 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline 4-hlorometil-5-metil-[1,3]dioksol-2-ona, po proceduri koju su opisali H. Yanagisawa et al., uJ. Med. Chem.1996, 39, 323-338.
Primer 274
1 - r5-( 5- hloro- tiofen- 2- il)- izoksazol- 3- ilmetill- 2-( 1 - izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoil)-
1 H- indoM- karboksilna kiselina 5- metil- 2- okso- f! 31dioksol- 4- ilmetil
Može se dobiti iz 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilne kiseline i 4-hlorometil-5-metil-[1,3]dioksol-2-ona po proceduri koju su opisali H. Yanagisawa et al. uJ. Med. Chem.1996, 39, 323-338.
Primer 275
1- r5- f5- hloro- tiofen- 2- ilVizoksazol- 3- ilmetill- 2-( 1- izopropil- piDeridin- 4- ilkarbamoin-1 H- indol- 5- karboksilna kiselina 1 - cikloheksiloksikarboniloksi- etilestar
Može se dobiti iz 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline i cikloheksil 1-hloroetilkarbonata, po proceduri koju su opisali K. Kubo et al., uJ. Med. Chem.1993, 36, 2343-2349.
Primer 276
1- f5-( 5- hloro- tiofen- 2- in- izoksazol- 3- ilmetin- 2-( 1- izopropil- piperidin- 4- ilkarbamoin-1 H- indol- 4- karboksilna kiselina 1 - cikloheksiloksikarboniloksi- etilestar
Može se dobiti iz 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkartamoil)-1H-indol-4-karboksilne kiseline i cikloheksil 1-hloroetilkarbonata, po proceduri koju su opisali K. Kubo et al., uJ. Med. Chem.1993, 36, 2343-2349.
Farmakološko testiranje
Svojstvo jedinjenja formule I da inhibiraju faktor Xa ili faktor Vila, ili druge enzime, kao što su trombin, plazmin ili tripsin, može se testirati određivanjem koncentracije jedinjenja formule I koja inhibira aktivnost enzima za 50%, tj. vrednosti IC50, koja je povezana sa konstantom inhibicije K. Prečišćeni enzimi se koriste u hromogenim testovima. Koncentracija inhibitora koja izaziva 50% smanjenje u brzini hidrolize substrata određuje se linearnom regresijom, nakon grafičkog predstavljanja relativnih brzina hidrolize (u poređenju sa neinhibiranom kontrolom) u odnosu na logaritam koncentracije jedinjenja formule I. Za izračunavanje konstante inhibicije Ki, vrednost IC50se koriguje za kompeticiju sa substratom, korišćenjem formule:
K = IC50/ {1 + (koncentracija substrata / Kn)}
gde je KmMichaelis-Menten-ova konstanta (Chen i Prusoff,Biochem. Pharmacol. 1973,22, 3099-3108; I.H. Segal, "Enzvme Kinetics", John Wiley & Sons, NewYork, 1975, str. 100-125; ovde priključene kroz citat).
a) Test za faktor Xa
U testu za određivanje inhibicije faktora Xa koristi se aktivnost pufera TBS-PEG
(50 mM Tris-HCI, pH 7,8, 200 mM NaCI, 0,05%( m/ V)PEG-8000, 0,02 (m/V)
NaN3). IC50se određuje u odgovarajućim bazenčićima mikrotitarske ploče Costar half-area, od 25 uL, kombinovanjem humanog faktora Xa (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) u TBS-PEG; 40 uL 10%( VA/)DMSO u TBS-PEG (neinhibirana kontrola) ili raznim koncentracijama jedinjenja koje treba da se testira, razblaženim u 10%( VA/)DMSO u TBS-PEG; i substrata S-2765 (N(a)-benziloksikarbonil-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) u TBS-PEG.
Test se obavlja prethodnim inkubiranjem jedinjenja formule I i enzima, tokom 10 min. Tada se test inhibira dodavanjem substrata, tako da se dobije konačna zapremina od 100 uL. Početna brzina hidrolize hromogenog substrata se meri pramenom absorbancije na 405 nm, korišćenjem Bio-tek Instruments kinetic plate reader (Ceres UV900Hdi), na 25°C, tokom lineranog dela vremenskog toka (obično 1,5 min posle dodavanja substrata). Koncentracija enzima je 0,5 nM, a koncentracija substrata 140 uM.
b) Test za faktor Vila
Inhibitorska aktivnost prema faktoru Vila/faktoru aktivnosti tkiva određivana je
korišćenjem hromogenog testa, koji je u suštini ranije opisan (J.A: Ostrem et al., uBiochemistry1998, 37, 1053-1059, koji je ovde priključen kroz citat). Kinetički testovi se obavljaju na 25°C na mikrotitarskim pločama (half-area, Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) korišćenjem uređaja kinetic plate reader (Molecular Devices Spectramax 250). Tipičan test se sastoji od 25 uL humanog faktora Vila i TF (5 nM i 10 nM, respektivna konačna koncentracija), kombinovanog sa 40 uL razblaženja inhibitora u 10% DMSO/TBS-PEG puferu (50 mM Tris, 15 mM NaCI, 5 mM CaCI2, 0,05% PEG8000, pH 8,15). Nakon 15 min perioda prethodne inkubacije, test počinje dodavanjem 35 uL hromogenog substrata S-2288 (D-ile-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., konačna koncentracija 500 uM).
Rezultati (konstante inhibicije Kj(FXa) ua inhibicioni faktor Xa) pokazani su u Tabeli 1.

Claims (9)

1. Jedinjenje formule I naznačeno time, što su R° je 1. monociklični ili biciklični 6- do 14-člani aril, gde je aril mono-, di- ili tri-susptituisan sa R<8>, nezavisno jedan o drugog,
2. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, iz grupe piridil, pirimidinil, indolil, izoindolil, indazolil, ftalazinil, hinolil, izohinolil, benzotiofen, hinazolinil i fenilpiridil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan, ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, ili
3. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor ili kiseonik, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan, mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, a koji je još dodatno supstituisan sa monocikličnim ili bicikličnim 4- do 14-članim heteroarilom, koji sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, R<8>je 1. halogen,
2. -N02,
3. -CN,
4. -C(0)NH2,
5 -OH,
6 -NH2,
7 -OCF3,
8 monociklični ili biciklični 4- do 14-člani aril, gde je aril mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen ili -0(CrC8)-alkil, nezavisno jedan od drugog,
9 -(Ci-CsJ-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen, NH2, -OH ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, ili
10 0-(Ci-C8)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa NH2, -OH ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, pod uslovom da je bar jedan od R<8>halogen, -C(0)-NH2ili -0-(d-C8)-alkil ostatak, ukoliko R° predstavlja monociklični ili biciklični 6- do 14-člani aril, Q je direktna veza, -C(O)-, -(C0-C2)-alkilen-C(O)-NR<10->, -NR10-C(O)-NR10- -NR<10->C(O)-, -S02-, -(Ci-C6)-alkilen, gde je alkilen nesupstituisan ili mono-di- ili tri-supstituisan sa halogen, -NH2ili -OH, nezavisno jedan od drugog; ili -(C3-C6)-cikloalkilen, gde je cikloalkilen nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen, -NH2ili -OH, nezavisno jedan od drugog; R1 je atom vodonika, -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan jedan do tri puta sa R<13>ili sa monocikličnim ili bicikličnim 4- do 14-članim heteroarilom, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14,>nezavisno jedan od drugog, R<2>je direktna veza ili -(Ci-C4)alkilen, ili R<1>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani mogu da formiraju 4- do 7-članu cikličnu grupu, koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je pomenuta ciklična grupa nesupstituisana ili mono-, di- ilii tri-supstituisana sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,R<1->N-R<2->V mogu da formiraju 4- do 7-članu cikličnu grupu, koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je pomenuta ciklična grupa nesupstituisana ili mono-, di- ilii tri-supstituisana sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, R<14>je halogen, -OH, =0, -(CrC8)-alkil, -(CrC4)-alkoksi, -N02, -C(0)-OH, -CN, -NH2, -C(0)-0-(Ci-C4)-alkil, -(Ci-C8)-alkilsulfonil, -S02, -C(0)-NH-(Ci-C8)-alkil, -C(0)-N-[(Ci-C8)-alkil]2, -NR<10->C(O)-NH-(CrC8)-alkil, -C(0)-NH2, -SR<10>ili -NR<10->C(O)-NH-[(Ci-C8)-alkil]2, gde je R<10>atom vodonika, -(Ci-C3)-perfluoroalkil ili -(Ci-C6)-alkil, V je 1. 3- do 7-člani ciklični ostatak, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor ili kiseonik, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di-, ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
2. 6- do 7-člani aril, gde je aril nesupstituisan ili mono-, di-, ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili
3. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di-, ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, G je direktna veza, -(CH2)m-NR<10->SO2-NR<10->(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)m-0-(CH2)„-, -(CH2)m-C(O)-NR<10->(CH2)n-, -(CH2)-S02-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(0)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n- -(CH2)m-NR10-, -(CH2)m-O-(C(O)-NR<10->(CH2)n- ili -(CH2)m-NR<10->C(O)-O-(CH2)n-; n i m su nezavisno jedan od drugog, identični ili različiti, celi brojevi nula, 1,2,3, 4. 5 ili 6, R<10>je atom vodonika, -(Ci-C3)-perfluoroalkil ili-(Ci-C6)-alkil, M je 1. atom vodonika,
2. -(Ci-Cs)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
3. -C(0)-NR11R<12>,
4. -(CH2)m-NR<10>,
5 _(C6-Ci4)-aril, gde je aril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
6. -{C4-Ci4)-heteroaril, gde je heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
7 -(C3-C7)-cikloalkil, gde je pomenuti cikloalkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili 8. 3- do 7-člani ciklični ostatak, koji sadrži 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, gde jeR14definisano gore, R<11>i R<12>su nezavisno jedan od drugog, identični ili različiti, a predstavljaju:
1. atom vodonika,
2. -{Ci-C6)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog,
3. -(C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkil-, gde su alkil i aril, nezavisno jedan od drugog, nesupstituisani ili mono-, di- ili tri-supstituisani sa R<13>, nezavisno jedan od drugog,
4. -(C6-Ci4)-aril-, gde je aril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R13 nezavisno jedan od drugog,
5. -(C4-Ci4)-heteroaril, gde je heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R13 nezavisno jedan od drugog, ili
6. (C4-Ci4)-heteroairl-(Ci-C4)-alkil-, gde su alkil i heteroaril, nezavisno jedan od drugog, nesupstituisani ili mono-, di- ili tri-supstituisani sa R<13>, nezavisno jedan od drugog, R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu formirati zasićeni 5- do 7-člani monociklični heterociklični prsten, koji pored atoma azota može da sadrži jedan ili dva identična ili različita heteroatoma u prstenu, koji se biraju između: kiseoik, sumpor i azot; gde je pomenuti heterociklični prsten nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog, R13 je halogen, -N02, -CN, =0, -OH, -(Ci-C8)-alkil, -(Ci-C8)-alkoksi, -CF3, fenil, feniloksi, -C(0)-0-R<11>, fenil-(CrC4)-alkoksi, -C(0)-N-R<11>R<12>, -NR<11>R<12>, -NR<10->SO2-R<10>, -S-R<10>, -SOn-R<10>, gde je n jedanko 1 ili 2, -S02-NR11R1<2>, -C(0)-R10, -(Co-C4)-alkil-C(0)-0-(R15R16)-0-C(0)-R17, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17, ili ostatak vormule Va gde suR10,R<11>, R<12>definisani gore, a R15,R16ili R<17>su definisani niže,R15i R<16>su nezavisno jedan od drugog, vodonik, -(Ci-C6)-alkil, ili zajedno sa atomom ugljenika zakoji su vezani mogu da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten koji je nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<10>, R<17>je -(Ci-C6)-alkil, -(d-C^-cikloalkil, -(Ci-C6)-alkil-(CrC8)-cikloalkil, gde je pomenuti cikloalkil prsten nesupstituisanili jedan do tri puita supstituisan sa R10, a R<3>,R<4>,R<5>,R<6>iR<7>, nezavisno jedan od drugog, su identični ili različiti, a predstavljaju: a) atom vodonika, b) halogen, c) -(d-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<13>, d) -(Ci-C3)-perfluoroalkil, e) fenil, gde je fenil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<13>, f) -0-(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<13>, g) -N02, h) -CN, i) -OH, j) feniloksi-, gde je feniloksi nesupsttuisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R13, jj) benziloksi-, gde je benziloksi nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R13, k) -C(0)-0-R11, gde je R<11>definisan gore, I) -C(0)-N-R1<1>R<12>, gde su R11 i R<12>definisani gore,m)-NR11R<12>, gde su R<11>i R<12>definisani gore, n) -NR<10->SO2-R<10>, gde j1 R<10>definisano gore, o) -S-R<10>, gde jeR1<0>de<f>inisano gore, p) -SOn-R10, gde je n 1 ili 2, a R10 je definisano gore, q) -S02-NR11R12 gde suR11i R<12>definisani gore, r) -C(0)-R<10>, ge je R<10>definisano gore, s) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, gde su R<1>5,R1<6>i R<17>definisani gore, t) -C(0)-0-C(R15R16)-0-C(0)0-<R17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani gore, u) ostatak formule Va, gde jej R<10>definisano gore, v) ostatak formule Vb ili Vc Q w) -NR<10->(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R13 x)-OCF3, ili y) ostatak sa sledeće liste: gde su R10,R11,R1<2>i R<13>definisani gore, u svim njegovim stereoizomemim oblicima i njihovim smešama u bilo kome odnosu, i njegove fiziološki podnošljive soli. 2. Jedinjenje formule I, naznačeno time, što su R° je 1. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog,
2. biciklični 5- do 14-člani heteroaril, koji se bira iz grupe indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotiofenil, 1,3-benzodioksolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, hinolinil, izohinolinil, hromanil, izohromanil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, piridoimidazolil, piridopiridinil, piridopirimidinil, purinil i pteridinil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, a pored toga supstituisan je ostatkom koji se bira iz grupe piridil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, furil, 2-furil, 3-furil, tienil, 2-tienil, 3-tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, izotiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, pirimidinil, piridazinil i pirazinil, gde je pomenuti ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog,
3. monociklični 5- do 14-člani heteroaril, iz grupe piridil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, furil, 2-furil, 3-furil, tienil, 2-tienil, 3-tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, triazolil, tetrazolil, piridazinil i pirazinil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, a pored toga supstituisan je sa ostatkom koji se bira iz grupe 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, furil, 2-furil, 3-furil, tienil, 2-tienil, 3-tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, triazolil, tetrazolil, piridazinil i pirazinil, gde je pomenuti ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, R<8>je 1. halogen, kao što su F, Cl, Br ili I,
2. -C(0)-NH2,
3. -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri supstituisan sa halogen, -OH ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, ili
4. -0-(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, pod uslovom da R<8>predstavlja najmanje jedan halogen, -C(0)-NH2ili -0-(Ci-C8)-alkil ostatak, ako je R° monociklični ili biciklični 6-do 14-člani aril, Q je direktna veza, -C(O)-, -S02-, ili -(Ci-C6)-alkilen, -(Co-C2)-alkilen-C(0)-NR<10->, R<1>je atom vodonika ili -(Ci-C2)-alkil, R<2>je direktna veza ili -(Ci-C2)-alkilen, ili R<1->N-R<2->V može da formira 5- do 7-članu cikličnu grupu, koja je iz grupe: piperidin, piperazin, piridin, pirimidin, pirolidin, pirolidinon, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazin, tetrazol, 1,2-diazepan, 1,3-diazepan, 1,4-diazepan, azepin, ketopiperazin, oksazol, izoksazol, izoksalidin, 2-izoksazolin, morfolin, tiazol, izotiazol, tiadiazol ili tiomorfolin, gde je pomenuta ciklična grupa nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisana sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, R14 je halogen, -(d-C^-alkil ili -NH2, V je 1. 3- do 7-člani ciklični ostatak iz grupe koja sadrži jedinjenje izvedena iz: aziridin, azirin, azetidin, pirol, pirolidin, piridonil, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, pirimidin, pirazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, tetrazin, tetrazol, azepin, diazirin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, piridazin, piperidin, piperazin, pirolidinon, ketopiperazin, furan, piran, dioksol, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolin, izoksazolidin, morfolin, oksiran, oksaziridin, 1,3-dioksolen, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, oksaziridin, tiofen, tiopiran, tietan, tiazol, izotiazol, izotiazolin, izotiazolidin, 1,2-oksatiolan, tiopiran, 1,2-tiazin, 1,3-tiazol, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, tiadiazin ili tiomorfolin, gde je svaki pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
2. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili
3. biciklični 5- do 14-člani heteroaril iz grupe hinolil, izohinolil i hinoksalinil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, G je direktna veza, -(CH2)m- ili -(CH2)m-NR<10->, m je ceo broj, nula, 1,2,3 ili 4, R<10>je atom vodonika, -(Ci-C3)-perfluoroalkil ili -(Ci-C4)-alkil, Mje 1. atom vodonika,
2. -(C6-Ci4)-heteroaril, gde je heteroaril ostatak iz grupe koja se izvodi iz: piperidin, piperazin, piridin, pirimidin, pirolidin, pirolidinon, piridonil, imidazol, piridazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazin, terazol, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, azepin, ketopiperazin, oksazol, izoksazol, izoksazolidin, 2-izoksazolin, morfolin, tiazol, izotiazol, tetrahidropiran, tiadiazin ili tiomorfolin, gde je svaki pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
3. -(Ci-C6)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono- di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
4. -(C3-C6)-cikloalkil, R<3>,R<4>,R<5>,R<6>iR<7>nezavisno jedan od drugog, su identični ili različiti, a to su: a. atom vodonika, b) F, Cl, Br, c) -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R13 d) -CF3, e) fenil, gde je fenil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan saR13, f) -0-(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, g) -N02, h) -CN, i) -OH, j) feniloksi-, gde je feniloksi nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, jj) benziloksi-, gde je benziloksi nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, k) -C(0)-R11, I) -C(0)-N-R<1>1R12,m)-NR<11>R<12>, n) -NR<10->SO2-R<10>, o) -SOn-R<10>, gde je n jednako 1 ili 2, p) -S02-NR<11>R12, q) -C(0)-R<10>, r) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, gde su R<1>5,R16iR<17>definisani gore, s) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)0-R<17>, gde su R<1>5,R1<6>i R<17>definisani gore, t) ostatak formule Va u) ostatak formule Vb ili Vc: v) -O-CF3, ili w) ostatak sa sledeće liste: R<13>je halogen, -N02, -CN, =0, -OH, -(Ci-C8)-alkoksi, -CF3, -C(0)-0-R<11>, -C(0)-N-R<11>R<12>,-NR<11>R<12>,-NR<10->SO2-R<10>,-SOn-R<10>, gde je n 1 ili 2, -S02-NR11R12, -C(0)-R10, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R15R<16>)-O-C(O)O-R<17>, ili ostatak formule Va: gde su R10 R<1>1,R12,R15,R16ili R<17>definisani gore, u svim njegovim stereoizomemim oblicima i njegovim smešama u bilo kom odnosu, i njegovim fiziološki prihvatljivim solima.
3. Jedinjenje formule I, prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, naznačeno time. što su: R° je 1. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog,
2. monociklični 4- do 14-člani heteroaril, iz grupe tienil, tiadiazolil, izoksazolil i tiazolil, gde je pomenuti heteroaril supstituisan sa ostatkom koji se bira iz grupe tienil, 2-tienil i 3-tienil, gde je pomenuti ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, R<8>je F, Cl, Br, -OCH3, -C(0)-NH2, ili -OCF3, Q je direktna veza, -C(O)-, -SO2-, metilen ili etilen, R<1>je atom vodonika, R<2>je direktna veza ili metilen, ili R<1->N-R<2->V formira 5- do 7-članu cikličnu grupu, iz grupe: pirolidin, piperidin i piperazin, R<13>je -C(0)-0-R<11>, -C(0)-N-R<11>R<12>,-NR<11>R<12>,-NR<10->SO2-R<10>,-SOn-R<10>, gde je n 1 ili 2, -S02-NR<11>R<12>, -C(0)-R<10,>-(Co-C4)-alkil-C(0)-0-C(R15R1<6>)-0-C(0)-R<17>, -(Co-C4)-alkil-C(0)-0-C(R<1>5R<16>)-0-C(0)0-R<17>, ili ostatak formule Va: gde su R10,R11,R12,R<15>, R<16>ili R<17>definisani gore, R<14>je halogen, metil, etil ili -NH2, V je 1. ostatak grupe koja se izvodi iz: izohinolin, hinolin, hinazolin, piperidin-azetidin, tetrahidropiran, piperazin i izoksazol, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili 2. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili G je direktna veza, -(CH2)m- ili -(CH2)m-NR10- m je ceo broj nula, 1 ili 2, R10 je atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil, M je atom vodonika, (C2-C4)-alkil, imidazolil, pirazolil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, piridinil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, ili (C3-C6)-cikloalkil, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, ili di-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, R3,R<4>,R<5>,R<6>i R<7>nezavisno jedan od drugog, su identični ili različiti, a to su: a) atom vodonika, b) F, Cl, c) -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, d) fenil, gde je fenil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan saR13, e) -0-(C-i-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, f) -C(0)-0-R<11>g) -C(0)-N-R<11>R<12>,h)-NR<11>R12, i) -NR<10->SO2-R<10>, j) -S02-NR<11>R<12>, k) -C(0)-R<10>, I) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani gore, m) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)0-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani gore, n) ostatak formule Va o) ostatak formule Vb ili Vc: p) ostatak sa sledeće liste: u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njegovim smešama u bilo kom odnosu, i njegovim fiziološki prihvatljivim solima.
4. Jedinjenje formule I, prema jednom ili više od Zahteva 1 do 3, naznačeno time, što to jedinjenje formule I predstavlja: 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-{5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-metansulfonil-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-<5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-benziloksi-1-[5-(54iloro4iofen-2Hl)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-hloro-1-{5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-metoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-metoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,6-dimetoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5,6-dimetoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-nitro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-trifluorometoksi-1 H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2 -karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H- indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-metoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3H'lmetil]-3-fenil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-hidroksi-5-metoksi--1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,6-difluoro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 4- benziloksi-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 7-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 6-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-etil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-3-fenil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 5- hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-fenil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5,7-difluoro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5J-dinitro-1H-indol-2-karo kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2Hl)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-il}-[4-(piridin-4- ilamino)-piperidin-1-il]-metanon, {1-{5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1 H-indol-2-il}-[4-(piridin-4- ilamino)-piperidin-1-il]-metanon, {1-[5-(54iloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilrnetil]-7-metil-1 H-indol-2-ilH4-(piridin-4- ilamino)-piperidin-1-il]-metanon, {1 -[5-(5-hloro-tiofen-2Hi)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-il}-(4-izopropilamino- piperidin-1 -il)-metanon, {1-t5-(5-hloro-tiofen-2Hl)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-il}-(4- izopropilamino-pipeirdin-1-il)-metanon, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -etil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -etil-piperidin-4-il)-amid, {1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-il}-(4-pirolidin-1 -il- piperidin-1 -il)-metanon, [1,4']bipiperidinil-1 '-il-{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3Hlmetil]-1 H-indol-2-il}- metanon, 1 -[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3-piridin-4-il-4,5-dihidro-izoksazol-5-ilmetil)-amid, {1-[5-(54iloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-ilH4i3iirdin^-ilm piperazin-1 -il)-metanon, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-ilmetil)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,64etrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4Himetil)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-ciklopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -ciklopentil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -cikloheksil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil- piperidin-4-il)-amid, 1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil- piperidin-4-ilmetil)-amid, 1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-amid, (4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-[1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-il]-metanon, 1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,4,]bipiridinil-4-il)-amid, [1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-il]-[4-(piridin-4-ilamino)-piperidin-1 -il]-metanon, 4- metoksi-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5- hloro-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 6- metoksi-1-(3-metoksi-benzil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(3-metoksi-benzil)-5-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-benziloksi-1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(3-metoksi-benzil)-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-metoksi-1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(3-metoksi-benzoil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(3-metoksi-benzensulfonil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, (4-izopropilamino-piperidin-1 —il)—£1 -(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanon, 1 -(3-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(3-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(3-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1 -(3-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-ilmetil)-amid, 1 -(3,5-dihloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(4-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(6-filoro-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[3-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 3-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 3-bromo-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-H^ kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(4-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-(4-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-(2,4-dihloro-benzil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1-(4-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin- 4-il)-amid, (4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-[1 -(4-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-il]-metanon, 1 -(4-trifluorometoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(2-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(2-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4'Jbipiridnil—4-il)-amid, 1-(2-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-amid, 1 -(3,5-dihloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, [1 -(3,5-dihloro-benzil)-1 H-indol-2-il]-(4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-metanon, 3-fluoro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-7-metil-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[2-(5-hloro-tiofen-2-il)-tiazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(3-hloro-benzil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, [1 -(3-hloro-benzil)-1 H-indol-2-il]-(4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-metanon, 1-[2-(4-hloro-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1-[2-(2,4-dihloro-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1 -[2-(3-metoksi-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1-[2-(4-hloro-fenil)-etil]-4-metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil- piperidin-4-il)-amid, 4- bromo-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5- bromo-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2 -karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-cijano-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-trifluorometil-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 47-dihloro-1-{5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 5,7-dihloro-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 4-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (4-metil-piperazin-1 -il)-amid, [{1 -t5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2-karbonil}-(1 - izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2-karbonil}-(1 - izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3Hlmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -{1 - etil-propil)-pipeirdin-4-il]-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1- metil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2,2,2-tirfluoro-etil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -formil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -karbamoil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-metansulfonil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)Hzoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -acetil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-amid, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2H'IHzoksazol-3H'lmetil]-1H4ndol-2H'IH4^ piperidin-1 -il]-metanon, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-amid, 1 -[5-<5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [3-(pirolidin-1-kaitjonil)-4,5<lihidro-izoksazol-5-ilmetil]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izobutil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -propil-piperidin^4-il)-amid, 4({1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karbonil}-amino)- piperidin-1-karboksilna kiselina metilestar, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-izopropil-piperazin-1-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-etil-piperazin-1 -il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piridin^-iKS^.S.e-tetrahidro^H-fl^'jbipiridiniM-ip-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piridin-4-il-(3,4,5,6-tetrahidro-{1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-{1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3,7-dijodido-4-metoksi-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3,7-dicijano-4-metoksi-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[2-(4-hloro-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(1,7-dihloro-izohinolin-3-ilmetil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[3-(4-hloro-fenil)Hzoksazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[3-(4-hloro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-1 -il)-amid, 1-[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-5-metansulfonil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-1 -il)-amid, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-5-metansulfonil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-pipeirdin-1 -il)-amid, 5-hloro-1 -[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-1 -il)-amid, 1 -[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-5-fluoro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-1-il)-amid, 1-[(5-hloro-piridin-2-ilkabramoil)-metil]-5,7-difluoro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-1 -il)-amid, S-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -etil-pirolidin-3-il)-amid, R-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -etil-pirolidin-3-il)-amid, R-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pirolidin-3-il)-amid, S-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pirolidin-3-il)-amid, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-tri^ (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetilM,7-dimetil-1H-indol-2-karbonil3- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetoksi-1 H-indol-2-karbonil}- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{4,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2Hi)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{5,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1HHndol-2-karbonil}- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{4-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetilJ-1H-indol-2-karbonil}- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1-{5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]^-tirfluorometil-1HHndol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetil-1 H-indol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetiH,7-dimetoksi-1H-indol-2-karbonil}- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{4,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-t^ (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{5,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-kaitjonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{4-hloro-1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-hidroksimetil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina etilestar, 1-[5-{5-hloro-tiofen-2-il)Hzoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina metilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 2,2-dimetil-propioniloksimetilestar, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-2-(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-2-(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-2-(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)metil]-2-(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5- karboksilna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3H'lmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina metilestar, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin^l-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 5- amid-2-[(1-izopropil-piperidin-4-il)-amid], 1-[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil- piperidin-4-il)-amid, 1 -[(5-hloro-tiofen-2-ilkarbamoil)metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil- piperidin-4-il)-amid, 1-[(4-hloro-2-fluoro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1- izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1- izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiirdinil-4-ilmetil)-amid, 1-[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, N-(4-hloro-fenil)-2-{2-[4-(piirdin^-ilamino)-pipeirdin-1-karbonil]-indol-1-il}- acetamid; 1-[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-ciklopropil- piperidin-4-il)-amid, N-(4-nloro-fenil)-2-{2-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -karbonil)-indol-1 -il]-acetamid; 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 - izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-amino-4-hloro-H5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-cijanometil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-hidroksietil)-piperidin^4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-metilkarbamoilmetil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(lH^^ 1 H-indol-5-karboksilna kiselina 1-etoksikarboniloksi-etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbam 1H-indol-4-karboksilna kiselina 1-etoksikarboniloksi-etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkart3amoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 2,2-dimetil-propioniloksimetilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 1-(2,2-dimetil-propioniloksi)-etilestar, 1-[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 1-(2,2-dimetil-propioniloksi)-etilestar, 1-[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoH 1 H-indol-5-karboksilna kiselina 5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin^-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil, 1-[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)- 1H-indol-5-karboksilna kiselina 1-cikloheksiloksikarboniloksi-etilestar, ili 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 1-cikloheksiloksikarboniloksi-etilestar.
5. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I, perma jednom ili više od Zahteva 1 do 4, naznačen time, što se sastoji od kondenzovanja jedinjenja formule 14 sa jedinjenjem formule HR<8>, dajući jedinjenje formule 15, i opcionog konvertovanja jedinjenja formule 15 u jedinjenje formule I, gde ostatak R<8>' ima dodatak -N(R<1>)-R<2->V-G-M, kao što je pokazano u Zahtevima 1 do 4, ali gde funkcionalne grupe u R<8>mogu takođe biti prisutne u obliku grupa koje se naknadno transformišu u konačne funkcionalne grupe prisutne u -N(R<1>)-R<2>-V-G-M, i gde ostatak R<50>označava grupu -Q-R°, ili može da označi grupu koja se naknadno transformiše u grupu -Q-R°, i gde grupa -CCOJ-R<49>može biti grupa karboksilne kiseline ili njenog derivata, i gde grupe R<1e>, R<1>a,R1b,R<1c>i R<1d>u formulama 14 i 15, imaju odgovarajuće definicije za R<7>,R<6>,R<5>,R<4>iR<3>uformuli I, kako što je definisano u Zahtevima 1 do 4, ili funkcionalne grupe u njima mogu takođe biti prisutne u zaštićenom obliku, ili u obliku prekursorskih grupa.
6. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži najmanje jedno od jedinjenja formule I, prema jednom ili više Zahteva 1 do 4, u svim njihovim stereoizomemim oblicima i njihovim smešama bilo koga odnosa i/ili u njihovim fiziološki podnošljivim solima, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
7. Upotreba jedinjenja formule I, prema jednom ili više Zahteva 1 do 4, u svim njihovim stereoizomemim oblicima i njihovim smešama bilo koga odnosa i/ili u njihovim fiziološki podnošljivim solima, za proizvodnju medikamenata za inhibiciju faktora Xa i/ili faktora Vila, ili za uticanje na koagulaciju krvi ili fibrinolizu.
8. Upotreba prema Zahtevu 7, za uticanje na koagulaciju krvi, inflamatomi odgovor, fibrinolizu, kardiovaskularne poremećaje, tromboemboličke bolesti, restenozu, abnormalno stvaranje tromba, akutni infarkt miokarda, nestabilnu anginu pektoris, akutno začepljenje krvnih sudova povezano sa trombolitičkom terapijom, tromboemboliju, perkutano patološko formiranje tromba koje se dešava u venama donjih ekstremiteta nakon hirurgije abdomena, kolena ili kuka, transluminalnu koronarnu angiografiju, prolazni napadi ishemije, moždani udar, sistemsko rasejavanje intravaskularne koagulopatije koja se dešava u vaskulamim sistemima tokom septičkog šoka, rizik od pulmoname tromboembolije, neke virusne infekcije ili kancer, intravaskularnu koagulopatiju koja se dešava u vaskulamim sistemima tokom septičkog šoka, koronarne srčane bolesti infarkta miokarda, angine pektoris, vaskularne restenoze, na primer restenoze posle angiografije kao što je PTCA, respiratorni distres sindrom odraslih, multiorganske poremećaje, moždani udar i rasejavanja intravaskulamih ugrušaka, trombozu, kao što je tromboza u dubokim venama i u proksimalnim venama, koja se može dogoditi posle hirurškog zahvata. 1. Jedinjenje formule I naznačeno time, što su R° je 1. monociklični ili biciklični 6- do 14-člani aril, gde je aril mono- di- ili tri-susptituisan sa R<8>, nezavisno jedan o drugog,
2. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, iz grupe piridil, pirimidinil, indolil, izoindolil, indazolil, ftalazinil, hinolil, izohinolil, benzotiofen, hinazolinil i fenilpiridil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan, ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, ili
3. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor ili kiseonik, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan, mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, a koji je još dodatno supstituisan sa monocikličnim ili bicikličnim 4- do 14-članim heteroarilom, koji sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, pod uslovom da R° nije fenil kada Q predstavlja direktnu vezu, R<8>je 1. halogen,
2. -N02,
3. -CN,
4. -C(0)NH2,
5. -OH,
6. -NH2,
7. -OCF3,
8. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani aril, gde je aril mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen ili -0-(Ci-C8)-alkil, nezavisno jedan od drugog,
9. —(Ci-Cs)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen, NH2, -OH ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, ili
10. -0-(Ci-C8)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa NH2, -OH ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, pod uslovom da je bar jedan od R<8>halogen, -C(0)-NH2ili -0-(Ci-C8)-alkil ostatak, ukoliko R° predstavlja monociklični ili biciklični 6- do 14-člani aril, Q je direktna veza, -C(O)-, -(Co-C2)-alkilen-C(0)-NR<10->, -NR<10->C(0)-NR<10->, -NR<10->C(O)-, -S02-, -(Ci-C6)-alkilen, gde je alkilen nesupstituisan ili mono-di- ili tri-supstituisan sa halogen, -NH2ili -OH, nezavisno jedan od drugog; ili -(C3-C6)-cikloalkilen, gde je cikloalkilen nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen, -NH2ili -OH, nezavisno jedan od drugog; R<1>je atom vodonika, -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan jedan do tri puta sa R<13>ili monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14,>nezavisno jedan od drugog, R<2>je direktna veza ili -(Ci-C4)alkilen, ili R<1>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani mogu da formiraju 4- do 7-članu cikličnu grupu, koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je pomenuta ciklična grupa nesupstituisana ili mono-, di- ilii tri-supstituisana sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, R<1->N-R<2->V mogu da formiraju 4- do 7-članu cikličnu grupu, koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je pomenuta ciklična grupa nesupstituisana ili mono-, di- ilii tri-supstituisana sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, R<14>je halogen, -OH, =0, -(Ci-C8)-alkil, -(Ci-C4)-alkoksi, -N02, -C(0)-OH, -CN, -NH2, -C(0)-0-(Ci-C4)-alkil, -(Ci-C8)-alkilsulfonil, -S02, -C(0)-NH-(Ci-C8)-alkil, -C(0)-N-[(Ci-C8)-alkil]2, -NR^-C^-NH-fCrCsJ-alkil, -C(0)-NH2, -SR<10>ili -NR<10->C(0)-NH-[(Ci-C8)-alkil]2, gde je R10 atom vodonika, -(Ci-C3)-perfluoroalkil ili -{Ci-C6)-alkil, V je 1. 3- do 7-člani ciklični ostatak, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor ili kiseonik, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di-, ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
2. 6- do 7-člani aril, gde je aril nesupstituisan ili mono-, di-, ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili
3. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di-, ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, pod uslovom da V nije 1,3-tiazol, kada G predstavlja -(CH2)m-C(O)-NR<10->(CH2)n-, a m je nula, ili pod uslovom da V nije tetrazol kada G predstavlja direktnu vezu, a M je atom vodonika, G je direktna veza, -(CH2)m-NR<10->SO2-NR<10->(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)m-0-(CH2)n-, -(CH2)m-C(0)-NR<10->(CH2)n-, -(CH2)-S02-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(0)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(0)-(CH2)n-,-(CH2)-S-(CH2)n-, -CH2)m-SO2-NR<10->(CH2)n-,-(CH2)m-NR<10->SO2-(CH2)n-,-(CH2)m-NR<10->, -(CH2)m-O-(C(O)-NR<10->(CH2)n- ili -(CH2)m-NR<10->C(O)-O-(CH2)n-; n i m su nezavisno jedan od drugog, identični ili različiti, celi brojevi nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, R10 je atom vodonika, -(Ci-C3)-perfluoroalkil ili -(d-CeJ-alkil, M je 1. atom vodonika,
2. -(Ci-C8)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
3. -C(0)-NR<11>R12,
4. -(CH2)m-NR<10>,
5. -(C6-Ci4)-aril, gde je aril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
6. -(C4-Ci4)-heteroaril, gde je heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
7. -(C3-C7)-cikloalkil, gde je pomenuti cikloalkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili
8. 3- do 7-člani ciklični ostatak, koji sadrži 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, gde je R<14>definisano gore, R<11>i R<12>su nezavisno jedan od drugog, identični ili različiti, a predstavljaju:
1. atom vodonika,
2. -(Ci-C6)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog,
3. -(C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkil-, gde su alkil i aril, nezavisno jedan od drugog, nesupstituisani ili mono-, di- ili tri-supstituisani sa R13 nezavisno jedan od drugog,
4. -(C6-Ci4)-aril-, gde je aril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog,
5. -(C4-Ci4)-heteroaril, gde je heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog, ili
6. (C4-Ci4)-heteroairl-(CrC4)-alkil-, gde su alkil i heteroaril, nezavisno jedan od drugog, nesupstituisani ili mono- di- ili tri-supstituisani sa R<13>, nezavisno jedan od drugog, R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu formirati zasićeni 5- do 7-člani monociklični heterociklični prsten, koji pored atoma azota može da sadrži jedan ili dva, identična ili različita, heteroatoma u prstenu, koji se biraju između: kiseoik, sumpor i azot; gde je pomenuti heterociklični prsten nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog, R<13>je halogen, -N02, -CN, =0, -OH, -(Ci-C8)-alkil, -(Ci-C8)-alkoksi, -CF3, fenil, feniloksi, -C(0)-0-R<11>, fenil-(Ci-C4)-alkoksi, -C(0)-N-R<1>1R1<2>, -NR<11>R<12>, -NR<10->SO2-R<10>, -S-R<10>, -SOn-R<10>, gde je n jedanko 1 ili 2, -S02-NR11R12, -C(0)-R10, -(Co-C4)-alkil-C(0)-0-(R15R16)-0-C(0)-R17, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R<15>R16)-O-C(O)O-R<17>, ili ostatak formule Va gde suR10,R<11>, R<12>definisani gore, a R<15>, R<16>ili R<17>su definisani niže,R15i R<16>su nezavisno jedan od drugog, vodonik, -(Ci-Ce)-alkil, ili zajedno sa atomom ugljenika zakoji su vezani mogu da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten koji je nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<10>, R<17>je -(Ci-C6)-alkil, -(Ci-C8)-cikloalkil, -(Ci-C6)-alkil-(CrC8)-cikloalkil, gde je pomenuti cikloalkil prsten nesupstituisan ili jedan do tri puita supstituisan sa R<10>, a R<3>,R<4>,R<5>,R<6>i R7 nezavisno jedan od drugog, su identični ili različiti, a predstavljaju: a) atom vodonika, b) halogen, c) -(CrC4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R13, d) -(Ci-C3)-perfluoroalkil, e) fenil, gde je fenil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<13>, f) -0-(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<13>, g) -N02, h) -CN, i) -OH, j) feniloksi-, gde je feniloksi nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<13>, jj) benziloksi-, gde je benziloksi nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R13 k) -C(0)-0-R11, gde je R<13>defmisan gore, I) -C(0)-N-R1<1>R<12>, gde su R<11>i R<12>de<f>inisani gore, m) -NR11R<12>, gde suR11i R<12>definisani gore, n) -NR<10->SO2-R<10>, gde je R<10>de<f>inisano gore, 0) -SR<10>, gde je R<10>definisano gore, p) -SOn-R<10>, gde je n 1 ili 2, a R<10>je definisano gore, q) -S02-NR<11>R<12>, gde suR11i R<12>de<f>inisani gore, r) -C(0)-R<10>, ge jeR10definisano gore, s) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani gore, t) -C(0)-0-C(R15R16)-0-C(0)0-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R1<7>definisani gore, u) ostatak formule Va, gde je R<10>definisano gore, v) ostatak formule Vb ili Vc w) -NR<10->(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R13, x)-OCF3, ili y) ostatak sa sledeće liste: gde su R10,R11,R12i R<13>definisani gore, u svim njegovim stereoizomemim oblicima i njihovim smešama u bilo kome odnosu, i njegove fiziološki podnošljive soli. 2. Jedinjenje formule I, naznačeno time, što su R° je 1. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog,
2. biciklični 5- do 14-člani heteroaril, koji se bira iz grupe indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotiofenil, 1,3-benzodioksolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, hinolinil, izohinolinil, hromanil, izohromanil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, piridoimidazolil, piridopiridinil, piridopiirmidinil, purinil i pteridinil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, a pored toga supstituisan je ostatkom koji se bira iz grupe piridil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, furil, 2-furil, 3-furil, tienil, 2-tienil, 3-tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, izotiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, pirimidinil, piridazinil i pirazinil, gde je pomenuti ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog,
3. monociklični 5- do 14-člani heteroaril, iz grupe piridil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, furil, 2-furil, 3-furil, tienil, 2-tienil, 3-tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, triazolil, tetrazolil, piridazinil i pirazinil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, a pored toga supstituisan je sa ostatkom koji se bira iz grupe 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, furil, 2-furil, 3-furil, tienil, 2-tienil, 3-tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, triazolil, tetrazolil, piridazinil i pirazinil, gde je pomenuti ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, R8 je 1. halogen, kao što su F, Cl, Br ili I,
2. -C(0)-NH2,
3. -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri supstituisan sa halogen, -OH ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od od drugog, ili
4. -0-(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, pod uslovom da R<8>predstavlja najmanje jedan halogen, -C(0)-NH2ili -0-(Ci-C8)-alkil ostatak, ako R° predstavlja monociklični ili biciklični 6-do 14-člani aril, Q je direktna veza, -C(O)-, -S02-, ili -(CrC6)-alkilen, -(Co-C2)-alkilen-C(0)-NR10- R<1>je atom vodonika ili -(Ci-C2)-alkil, R<2>je direktna veza ili -(Ci-C2)-alkilen, ili r<1_>N-R<2->V može da formira 5- do 7-članu cikličnu grupu, koja je iz grupe: piperidin, piperazin, piridin, pirimidin, pirolidin, pirolidinon, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazin, tetrazol, 1,2-diazepan, 1,3-diazepan, 1,4-diazepan, azepin, ketopiperazin, oksazol, izoksazol, izoksalidin, 2-izoksazolin, morfolin, tiazol, izotiazol, tiadiazol ili tiomorfolin, gde je pomenuta ciklična grupa nesupstituisana ili mono-, di- ili tri-supstituisana sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, R<14>je halogen, -(CrC4)-alkil ili-NH2, V je 1. 3- do 7-člani ciklični ostatak iz grupe koja sadrži jedinjenja izvedena iz: aziridin, azirin, azetidin, pirol, pirolidin, piridonil, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, pirimidin, pirazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, tetrazin, tetrazol, azepin, diazirin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, piridazin, piperidin, piperazin, pirolidinon, ketopiperazin, furan, piran, dioksol, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolin, izoksazolidin, morfolin, oksiran, oksaziridin, 1,3-dioksolen, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, oksaziridin, tiofen, tiopiran, tietan, tiazol, izotiazol, izotiazolin, izotiazolidin, 1,2-oksatiolan, tiopiran, 1,2-tiazin, 1,3-tiazol, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, tiadiazin ili tiomorfolin, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
2. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan saR1<4>, ne<z>avisno jedan od drugog, ili
3. biciklični 5- do 14-člani heteroaril iz grupe hinolil, izohinolil i hinoksalinil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, G je direktna veza, -(CH2)m- ili -(CH2)m-NR<10->, m je ceo broj, nula, 1,2,3 ili 4, R10 je atom vodonika, -(Ci-C3)-perfluoroalkil ili -(Ci-C4)-alkil, M je 1. atom vodonika,
2. -(Cs-CuJ-heteroaril, gde je heteroaril ostatak iz grupe koja se izvodi iz: piperidin, piperazin, piridin, pirimidin, pirolidin, pirolidinon, piridonil, imidazol, piridazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazin, terazol, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, azepin, ketopiperazin, oksazol, izoksazol, izoksazolidin, 2-izoksazolin, morfolin, tiazol, izotiazol, tetrahidropiran, tiadiazin ili tiomorfolin, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
3. -(Ci-C6)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
4. -(C3-C6)-cikloalkil, R<3>,R<4>,R<5>,R<6>iR<7>nezavisno jedan od drugog, su identični ili različiti, a to su: a. atom vodonika, b) F, Cl, Br, c) -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, d) -CF3, e) fenil, gde je fenil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan saR13, f) -0-(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, g) -N02, h) -CN, i) -OH, j) feniloksi-, gde je feniloksi nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, jj) benziloksi-, gde je benziloksi nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, k) -C(0)-R<11>, I) -C(0)-N-R<11>R<12>,m)-NR<11>R<12>, n) -NR<10->SO2-R<10>, o) -SOn-R<10>, gde je n jednako 1 ili 2, p) -S02-NR<11>R<12>, q) -C(0)-R<10>, r) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani gore, s) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)0-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani gore, t) ostatak formule Va u) ostatak formule Vb ili Vc: w) ostatak sa sledeće liste: R<13>je halogen, -N02, -CN, =0, -OH, -(Ci-C8)-alkoksi, -CF3, -C(0)-0-R11, -C(0)-N-R<11>R<12>,-NR<11>R<12>,-NR<10->SO2-R<10>,-SOn-R<10>, gde je n 1 ili 2, -SOrNR^R<12>, -C(0)-R<10>, -{C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R15R1<6>)-O-C(O)-R<17>, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R<15>R<16>)-O-C(O)O-R<17>, ili ostatak formule Va: gde su R10, R11,R12,R<15>, R<16>iliR17definisani gore, u svim njegovim stereoizomemim oblicima i njegovim smešama u bilo kom odnosu, i njegovim fiziološki prihvatljivim solima. 3. Jedinjenje formule I, prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, naznačeno time, što su: R° je 1. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog,
2. monociklični 4- do 14-člani heteroaril, iz grupe tienil, tiadiazolil, izoksazolil i tiazolil, gde je pomenuti heteroaril supstituisan sa ostatkom koji se bira iz grupe tienil, 2-tienil i 3-tienil, gde je pomenuti ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, R<8>je F, Cl, Br,-OCH3, -C(0)-NH2, ili-0-CF3, Q je direktna veza, -C(O)-, -SO2-, metilen ili etilen, R<1>je atom vodonika, R<2>je direktna veza ili metilen, ili R<1->N-R<2->V formiraju 5- do 7-članu cikličnu grupu, iz grupe: pirolidin, piperidin i piperazin, R<13>je -C(0)-0-R<11>, -C(0)-N-R11R12 -NR11R12,-NR10-SO2-R10,-SOn-R10, gde je n 1 ili 2, -S02-NR11R<12>, -C(0)-R<10,>-(Co-C4)-alkil-C(0)-0-C(R15R1<6>)-0-C(0)-R17, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R<15>R16)-O-C(O)O-R<17>, ili ostatak formule Va: gde su R10,R<11>,R12, R<15>, R<16>ili R<17>definisani gore, R14 je halogen, metil, etil ili -NH2, V je 1. ostatak grupe koja se izvodi iz: izohinolin, hinolin, hinazolin, piperidin, azetidin, tetrahidropiran, piperazin i izoksazol, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili 2. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili G je direktna veza, -(CH2)m- ili -(CH2)m-NR10- m je ceo broj nula, 1 ili 2, R10 je atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil, M je atom vodonika, (C2-C4)-alkil, imidazolil, pirazolil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, piridinil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, ili (C3-C6)-cikloalkil, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, ili di-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, R<3>,R<4>,R<5>,R<6>iR<7>nezavisno jedan od drugog, su identični ili različiti, a to su: a) atom vodonika, b) F, Cl, c) -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, d) fenil, gde je fenil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan saR13, e) -0-(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, f) -C(0)-0-R<11>g) -C(0)-N-R<11>R12,h) -NR<11>R<12>, i) -NR<10->SO2-R<10>, j) -S02-NR<11>R<12>, k) -C(0)-R<10>, I) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani gore, m) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)0-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani gore, n) ostatak formule Va o)ostatak formuleVb ili Vc: p) ostatak sa sledeće liste: u svim njegovim stereoizomemim oblicima i njegovim smešama u bilo kom odnosu, i njegovim fiziološki prihvatljivim solima. 4. Jedinjenje formule I, prema jednom ili više od Zahteva 1 do 3, naznačeno time, što to jedinjenje formule I predstavlja: 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-metansulfonil-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-benziloksi-1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 5-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-metoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-metoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin~4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-metil-1 H-indol-2 -karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilm^ kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5,6-dimetoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-nitro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-trifluorometoksi-1 H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H- indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-metoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-fenil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-hidroksi-5-metoksi-1 H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,6-difluoro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 4-benziloksi-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 7-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 6-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-etil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)Hzoksazol-3-ilmetil]-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-3-fenil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazo^ kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetH^^^ kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)Hzoksazo kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-<5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-{1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)Hzoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetarhidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3Hlmetil]-5-nitro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, {1-{5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1HHndol-2HlH4-{piridin-4- ilamino)-piperidin-1-il]-metanon, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1 H-indol-2-il}-[4-(piridin-4- ilamino)-piperidin-1-il]-metanon, {1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-il}-[4-(piridin-4- ilamino)-piperidin-1-il]-metanon, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-il}-(4-izopropilamino- piperidin-1 -il)-metanon, {1-{5-(54iloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-rnetil-1H-indol-2-il}-(4- izopropilamino-pipeirdin-1-il)-metanon, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -etil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2 -karboksilna kiselina (1 -etil-piperidin-4-il)-amid, {1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-il}-(4-pirolidin-1 -il- piperidin-1 -il)-metanon, [1,4']bipiperidinil-1 '-il-{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-il}- metanon, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3-piridin-4-il-4,5-dihidro-izoksazol-5-ilmetil)-amid, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-ilH4-piridin^-ilmetil- piperazin-1 -il)-metanon, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-ilmetil)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilnnetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (S^.S.e-tetrahidro^H-fl^'JbipiridiniM-ilmetiO-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -ciklopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-ciklopentil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-cikloheksil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil- piperidin-4-il)-amid, 1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil- piperidin-4-ilmetil)-amid, 1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,4']bipiridiniM-ilmetil)-amid, (4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-[1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-il]-metanon, 1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, [1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-il]-[4-(piridin-4-ilamino)-piperidin-1 -il]-metanon, 4- metoksi-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5- hloro-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 6- metoksi-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-(3-metoksi-benzil)-5-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-benziloksi-1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(3-metoksi-benzil)-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-metoksi-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(3-metoksi-benzoil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(3-metoksi-benzensulfonil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin~4-il)-amid, 1 -(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (lH'zopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, (4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-[1 -(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanon, 1-(3-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(3-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(3-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (S^.S.e-tetrahidro^H-tl^'lbipiridiniM-iO-amid, 1-(3-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-ilmetil)-amid, 1 -(3,5-dihloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-(4-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropii-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(6-htaro-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil3-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[3-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 3-hloro-1H;5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1HHndol-2-kamoksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 3-bromo-1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karooksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-(4-hloro-benzil)-1 H-indol-2 -karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(4-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1 -(2,4-dihloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(4-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin- 4-il)-amid, (4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-[1 -(4-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-il]-metanon, 1-(4-trifluorometoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1 -(2-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(2-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4']bipiridnil-4-il)-amid, 1 -(2-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-amid, 1 -(3,5-dihloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin- 4-il)-amid, [1-(3,5-dihloro-benzil)-1H-indol-2-il]-(4-izopropilamino-piperidin-1-il)-metanon, 3-fluoro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna Kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2Hi)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3Hlmetil]-3-cijano-7-metil-1HH'ndol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[2-(5-hloro-tiofen-2-il)-tiazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(3-hloro-benzil)-1 H-indo!-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, [1 -(3-hloro-benzil)-1 H-indol-2-il]-(4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-metanon, 1 -[2-(4-hloro-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1-[2-(2,4-dihloro-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1 -[2-(3-metoksi-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[2-(4-hloro-fenil)-etil]-4-metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 4- bromo-1-[5-(5-hloro-tiofen-2H'l)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-metil-1H-indol-2-katr)oksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5- bromo-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-djano-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-trifluorometil-1 H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetoksi-1 H-indol-2 -karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 4,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-E^ kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5J-dihloro-1-[5-(54iloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 4-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-i!)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropi!-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (4-metil-piperazin-1 -il)-amid, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2-karbonil}-(1 - izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2-karbonil}-(1 - izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -{1 - etil-propil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 - metil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -formi!-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -karbamoil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-metansulfonil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -acetil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-amid, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2 -il}-[4-(piridin-4-iloksi)- piperidin-1 -il]-metanon, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-piridin-3-il-tiazol-2-i!)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [3-(pirolidin-1-karbonil)-4,5-dihidro-izoksazol-5-ilrnetil]-arnid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izobutil-pipeirdin-4-i!)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -propil-piperidin-4-il)-amid, 4({1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karbonil}-amino)- piperidin-1 -karboksilna kiselina metilestar, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-izopropil-piperazin-1-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-etil-piperazin-1-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piridin-4-il-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piridin-4-il-(3,4,5,6-tetrahidro-{1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-1H-indoi-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H^1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3,7-dijodido-4-metoksi-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3,7-dicijano-4-metoksi-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[2-(4-hloro-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(1,7-dihloro-izohinolin-3-ilmetil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[3-(4-hloro-fenil)-izoksazol-5-ilmetil]-1 H-indo!-2 -karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(4-hloro-fenil)-izoksazo!-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[3-(4-hloro-fenil)-{1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-1-il)-amid, 1-[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-5-metansulfoni!-1H-indol-2-kaitJoks^ kiselina (1 -izopropil-piperidin-1 -il)-amid, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-meti!]-5-metansulfonil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-piperidin-1 -il)-amid, 5-hloro-1 -{(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-1 -il)-amid, 1 -[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-5-fluoro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-1 -il)-amid, 1 -[(5-hloro-piridin-2-ilkabramoil)-metil]-5,7-difluoro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-1 -il)-amid, S-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -etil-pirolidin-3-il)-amid, R-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -etil-pirolidin-3-il)-amid, R-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmeti!]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pirolidin-3-il)-amid, S-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pirolidin-3-il)-amid, [{1-{5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]^-trifluorometil-1H-indol-2-karbonil}- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetil-1 H-indol-2-karbonil}-(1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetoksi-1 H-indol-2-karbonil}- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{4,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}- (14zopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{5,7-dihloro-1-[5-(5-hloro4iofen-2H'l)-izoksazol-3H"lmetil]-1H-indol-2-karoonil}- (lHzopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{4-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izo (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7<limetil-1H-indol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetoksi-1 H-indol-2-karbonil}-
(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{4,7-dihloro-1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbon (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{5,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{4-hloro-1-[5-(54iloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-kamonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)- 1H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3Hlmetil]-5-hidroksimetil-1H-indol-2-kaitjoksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(lHzopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina metilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 2,2-dimetil-propioniloksimetilestar, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-2-(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar, 1 -[5-(5-h!oro-tiofen-2-i!)-[1,3,4jtiadiazol-2-ilmetil]-2--(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-2-(1 -izopropi!-piperidin-4Hlkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoi!)meti!]-2-(1 -izopropi!-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5- karboksilna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)Hzoksazol-3Hlmetil]-2-(1-izopropil-piperidin^4lkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina metilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)4zoksazol-3Hlmetil]-2-(lHzopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3H'lmetil]-1 H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 5- amid-2-[(1-izopropil-piperidin-4-il)-amid], 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[(5-hloro-tiofen-2-ilkarbamoil)metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil- piperidin-4-il)-amid, 1-[(4-hloro-2-fluoro-fenilkarbamoil)-metil3-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 - izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-amid, 1-[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, N-(4-hloro-fenil)-2-{2-[4-(piridin-4-ilamino)-pipeirdin-1-karbonil]-indol-1-il}- acetamid; 1-[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-ciklopropil- piperidin-4-il)-amid, N-(4-hloro-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -karbonil)-indol-1 -il]-acetamid; 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 - izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-amino-4-hloro-1-[5-(5-hlo^^ karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-cijanometil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-hidroksietil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-metoksi-etil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-metilkarbamoilmetil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(1 H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin^4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(^^ 1 H-indol-5-karboksilna kiselina 1-etoksikarboniloksi-etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin^-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 1-etoksikarboniloksi-etilestar, 1-[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 2,2-dimetil-propioniloksimetilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 1-(2,2-dimetil-propioniloksi)-etilestar, 1-[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 1 -(2,2-dimetil-propioniloksi)-etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil^^ 1 H-indol-5-karboksilna kiselina 5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil, 1-[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil, 1-[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 1-cikloheksiloksikarboniloksi-etilestar, ili 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkaroam 1 H-indol-4-karboksilna kiselina 1 -cikloheksiloksikarboniloksi-etilestar. 5. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I, perma jednom ili više od Zahteva 1 do 4, naznačen time, što se sastoji od kondenzovanja jedinjenja formule 14 sa jedinjenjem formule HR8, dajući jedinjenje formule 15, i opcionog konvertovanja jedinjenja formule 15 u jedinjenje formule I, gde ostatak R<8>' ima dodatak -N(R<1>)-R<2->V-G-M, kao što je pokazano u Zahtevima 1 do 4, ali gde funkcionalne grupe u R8 mogu takođe biti prisutne u obliku grupa koje se naknadno transformišu u konačne funkcionalne grupe prisutne u -N(R<1>)-R<2>-V-G-M, i gde ostatak R<50>označava grupu -Q-R°, ili može da označi grupu koja se naknadno transformiše u grupu -Q-R°, i gde grupa -CfCO-R49 može biti grupa karboksilne kiseline ili njenog derivata, i gde grupe R<1e>, R<1>a,R1b,R<1c>i R<1d>u formulama 14 i 15, imaju odgovarajuće definicije zaR<7>,R6, R<5>,R<4>iR<3>uformuli I, kao što je definisano u Zahtevima 1 do 4, ili funkcionalne grupe u njima mogu takođe biti prisutne u zaštićenom obliku, ili u obliku prekursorskih grupa. 6. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži najmanje jedno od jedinjenja formule I, prema jednom ili više Zahteva 1 do 4, u svim njegovim stereoizomemim oblicima i njegovim smešama bilo koga odnosa i/ili u njegovim fiziološki podnošljivim solima, i farmaceutski prihvatljiv nosač. 7. Upotreba jedinjenja formule I u svim njegovim stereoizomemim oblicima i njegovim smešama u bilo kom odnosu i(ili njegovim fiziološki podnošljivim solima za proizvodnju medikamenata za inhibiciju faktora Xa i/ili faktora Vila ili za uticanje na koagulaciju krvi ili fibrinolizu, gde su: R° je 1. monociklični ili biciklični 6- do 14-člani aril, gde je aril mono-, di- ili tri-susptituisan sa R<8>, nezavisno jedan o drugog,
2. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, iz grupe piridil, pirimidinil, indolil, izoindolil, indazolil, ftalazinil, hinolil, izohinolil, benzotiofen, hinazolinil i fenilpiridil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan, ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, ili
3. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor ili kiseonik, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan, mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, a koji je još dodatno supstituisan sa monocikličnim ili bicikličnim 4- do 14-članim heteroarilom, koji sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, pod uslovom da R° nije fenil kada Q predstavlja direktnu vezu, R<8>je 1. halogen,
2. -N02,
3. -CN,
4. -C(0)NH2,
6. -OH,
6. -NH2,
7. -OCF3,
8. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani aril, gde je aril mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen ili -0-(Ci-C8)-alkil, nezavisno jedan od drugog,
9. -(Ci-C8)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen, NH2, -OH ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, ili
11. -0-(CrC8)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa NH2, -OH ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, pod uslovom da je bar jedan od R<8>halogen, -C(0)-NH2ili -0-(Ci-C8)-alkil ostatak, ukoliko R° predstavlja monociklični ili biciklični 6- do 14-člani aril, Q je direktna veza, -C(O)-, -(Co-C2)-alkilen-C(0)-NR<10->, -NR<10->C(O)-NR<10->, -NR<10->C(O)-, -SO2-, -(Ci-C6)-alkilen, gde je alkilen nesupstituisan ili mono-di- ili tri-supstituisan sa halogen, -NH2ili -OH, nezavisno jedan od drugog; ili -(C3-C6)-cikloalkilen, gde je cikloalkilen nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen, -NH2 ili -OH, nezavisno jedan od drugog; R1 je atom vodonika, -(Ci-C/O-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan jedan do tri puta sa R<13>ili monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14,>nezavisno jedan od drugog, R<2>je direktna veza ili -(Ci-C4)alkilen, ili R<1>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani mogu da formiraju 4- do 7-članu cikličnu grupu, koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je pomenuta ciklična grupa nesupstituisana ili mono-, di- ilii tri-supstituisana sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, R<1->N-R<2->V mogu da formiraju 4- do 7-članu cikličnu grupu, koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je pomenuta ciklična grupa nesupstituisana ili mono-, di- ilii tri-supstituisana sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, R<14>je halogen, -OH, =0, -(CrC8)-alkil, -(Ci-C4)-alkoksi, -N02, -C(0)-OH, -CN, -NH2, -C(0)-0-(CrC4)-alkil, -(Ci-C8)-alkilsulfonil, -S02, -C(0)-NH-(CrC8)-alkil, -C(0)-N-[(Ci-C8)-alkil]2, -NR<10->C(O)-NH-(Ci-C8)-alkil, -C(0)-NH2, -SR<10>ili -NR<10->C(O)-NH-[(Ci-C8)-alkil]2, gde je R<10>atom vodonika, -(CrC3)-perfluoroalkil ili -(Ci-C6)-alkil, V je 1. 3- do 7-člani ciklični ostatak, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor ili kiseonik, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di-, ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
2. 6- do 7-člani aril, gde je aril nesupstituisan ili mono-, di-, ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili
3. monociklični ili biciklični 4- do 14-člani heteroaril, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di-, ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, pod uslovom da V nije 1,3-tiazol, kada G predstavlja -(CH2)m-C(O)-NR<10->(CH2)n-, a m je nula, ili pod uslovom da V nije tetrazol kada G predstavlja direktnu vezu, a Ivi je atom vodonika, G je direktna veza, -(CH2)m-NR<10->SO2-NR<10->(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)m-0-(CH2)n-, -(CH2)m-C(0)-NR<10->(CH2)n-, -(CH2)-S02-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-,-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-,-(CH2)-S-(CH2)n- -CH2)m-SO2-NR<10->(CH2)n-,-(CH2)m-NR<10->SO2-(CH2)n-,-(CH2)m-NR<10->, -(CH2)m-O-(C(O)-NR<10->(CH2)n- ili -(CH2)m-NR<10->C(0)-O-(CH2)n-; n i m su nezavisno jedan od drugog, identični ili različiti, celi brojevi nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, R10 je atom vodonika, -(Ci-C3)-perfluoroalkil ili -(CrC6)-alkil, M je 1. atom vodonika,
2. -(Ci-C8)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
3. -C(0)-NR<1>1R12,
4. -(CH2)m-NR<10>,
5. -(C6-Ci4)-aril, gde je aril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
6. -(C4-Ci4)-heteroaril, gde je heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
7. -(C3-C7)-cikloalkil, gde je pomenuti cikloalkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili
8. 3- do 7-člani ciklični ostatak, koji sadrži 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma, koji se biraju između: azot, sumpor i kiseonik, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, gde je R<14>definisano gore, R11i R<12>su nezavisno jedan od drugog, identični ili različiti, a predstavljaju:
1. atom vodonika,
2. -(Ci-C6)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog,
3. -(C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkil-, gde su alkil i aril, nezavisno jedan od drugog, nesupstituisani ili mono-, di- ili tri-supstituisani sa R<13>, nezavisno jedan od drugog,
4. -(C6-Ci4)-aril-, gde je aril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog,
5. -(C4-Ci4)-heteroaril, gde je heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog, ili
6. (C4-Ci4)-heteroaril-(CrC4)-alkil-, gde su alkil i heteroaril, nezavisno jedan od drugog, nesupstituisani ili mono-, di- ili tri-supstituisani sa R<13>, nezavisno jedan od drugog, R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu formirati zasićeni 5- do 7-člani monociklični heterociklični prsten, koji pored atoma azota može da sadrži jedan ili dva, identična ili različita, heteroatoma u prstenu, koji se biraju između: kiseoik, sumpor i azot; gde je pomenuti heterociklični prsten nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<13>, nezavisno jedan od drugog, R<13>je halogen, -N02, -CN, =0, -OH, -(Ci-C8)-alkil, -(CrC8)-alkoksi, -CF3, fenil, feniloksi, -C(0)-0-R11, fenil-(CrC4)-alkoksi, -C(0)-N-R<1>1R1<2>, -NR<11>R<12>, -NR<10->SO2-R<10>, -S-R<10>, -SOn-R<10>, gde je n jedanko 1 ili 2, -S02-NR11R<12>, -C(0)-R10, -(Co-C4)-alkil-C(0)-0-(R15R16)-0-C(0)-R17, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R<1>5R16)-O-C(O)O-R<17>, ili ostatak formule Va o -(Co-C^-alkvI-C^CHCVCJ-alkvI—-^ R10 gde suR10,R<11>, R<12>definisani gore, a R<15>, R<16>ili R<17>su definisani niže, R<15>i R<16>su nezavisno jedan od drugog, vodonik, -(Ci-C6)-alkil, ili zajedno sa atomom ugljenika zakoji su vezani mogu da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten koji je nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R10 R<17>je -(Ci-C6)-alkil, -(Ci-C8)-cikloalkil, -(Ci-C6)-alkil-(Ci-C8)-cikloalkil, gde je pomenuti cikloalkil prsten nesupstituisan ili jedan do tri puita supstituisan sa R10 a R<3>,R<4>,R<5>,R<6>iR<7>, nezavisno jedan od drugog, su identični ili različiti, a predstavljaju: a) atom vodonika, b) halogen, c) =(CrC4)-aiki!, gde je alki! nesupstituisan iii jedan do tri puta supstituisan sa R<13>, d) -(Ci-C3)-perfiuoroa!ki!, e) fenii, gde je fenil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<13>, f) =0-{Ci-C4)-alki!, gde je alkil nesupstituisan iii jedan do tri puta supstituisan sa R<13>, g) -no,, h) -CN, i) -OH, j) feniloksi-, gde je feniloksi nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<13>, jj) benziloksi-, gde je benziloksi nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<13>,k) -C(0)-0-R<11>, gde jeR13definlsan gore, I) -C(0)-N-R<11>R<12>, gde suR11i R<12>definisani gore, m) -NR11R<12>, gde su R111 R<12>definisani gore,n) -NR<10->SO2-R<10>, gde je R<10>de<f>inisano gore,o) -SR10, gde je R10 definisano gore, p) -SO.--R10 gde je n 1 ili 2, a R<10>je definisano gore, q) -S02-NR11R1<2>, gde su R<11>i R<12>definisani gore,r) -C(0)-R<10>, ge jeR1<0>definisano gore, s) -C(0)-0-C(R15R16}-0-C(0)-R<17>, gdesu R<15>, R16 i R17 definisani gore, t) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)0-R<17>, gde su R15 R16 iR<17>definisani gore, u) ostatak formule Va, gde je R<10>definisano gore, v) osiatak formule Vb iii Vc w) -NR<10->(Ci-C4)-alkli, gde je alkil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan sa R<13>, X) -OCFs, '!! y) ostatak sa sledeće liste: gde su R10, R11,R12 i R<13>definisani gore. 8. Upotreba prema Zahtevu 7, gde su R° je 1. fenil, gde je feni! nesupstituisan ili mono- di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog,
2. biciklični 5- do 14-člani heteroaril, koji se bira iz grupe indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotiofenil, 1,3-benzodioksolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolii, benzotiazolil, hinolinil, izohinolinil, hromanil, izohromanil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, piridoimidazolil, piridopiridinil, piridopiirmidinil, purinil i pteridinil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, a pored toga supstituisan je ostatkom koji se bira iz grupe piridil, 2-piridil, 3-piridll, 4-plridll, pirolil, 2-piro!ii, 3-piroii<l>,furil, 2-furil,3-furil, tienil, 2-tienil, 3-tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazoiii, izotiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, pirimidinil, piridazinil i pirazinil, gde je pomenuti ostatak nesupstituisan ili mono-, di- Ili tri-supstituisan sa R<6>, nezavisno jedan od drugog,
3. monociklični 5- do 14-člani heteroaril, iz grupe piridil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, furil, 2-furil, 3-furil, tienil, 2-tienil, 3-tienii, imidazolil, pirazoiii, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, triazolil, tetrazolil, piridazinil i pirazinil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan iii mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, a pored toga supstituisan je sa ostatkom koji se bira Iz grupe 2-piridii, 3-piridil, 4-piridii, pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, furil, 2-furil, 3-furil, tieni<l>, 2-tienil, 3-tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, triazolil, tetrazolil, piridazinil i pirazinil, gde je pomenuti ostatak nesupstituisan ili mono-, di- iii tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, R8 je 1. halogen, kao što su F, Cl, Br ili I,
2. -C(0)-NH2,
3. -(Ci-C4)-alkii, gde je alkil nesupsiituisan ili mono-, di- ili tri supstituisan sa halogen, -OH ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od od drugog, ili
4. -0-(Ci-C-4)-a!kii, gde je alki! nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa halogen ili metoksi ostatkom, nezavisno jedan od drugog, pod uslovom da R<8>predstavlja najmanje jedan halogen, -C(0)-NH2ili -0-(Ci-C8)-a!kil ostatak, ako R° predstavlja monociklični ili biciklični 6-do 14-člani arii, Q je direktna veza, -C(O)-, -S02-, ili -(Ci-C6)-alkilen, -(Co-C2)-alkilen-C(0}-NR<10->, R<1>je atom vodonika ili -(CrC2)-alkil, R<2>je direktna veza ili -(Ci-C2)-alkilen, ili R<1->N-R<2->V može da formira 5- do 7-članu cikličnu grupu, koja je iz grupe: piperidin, piperazin, piridin, pirimidin, pirolidin, pirolidinon, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazin, tetrazol, 1,2-diazepan, i ,3-diazepan, 1,4-diazepan, azepin, ketopiperazin, oksazol, izoksazol, izoksalidin, 2-izoksazolin, morfolin, tiazol, izotiazol, tiadiazol ili tiomorfolin, gde je pomenuta ciklična grupa nesupstituisana ili mono-, di- ili tri-supstituisana sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, R<14>je halogen, -(Ci-C4)-alkil ili -NH2, V je 1. 3- do 7-člani ciklični ostatak iz grupe koja sadrži jedinjenja izvedena iz: aziridin, azirin, azetidin, piroi, pirolidin, piridonil, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, pirimidin, pirazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, tetrazin, tetrazol, azepin, diazirin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, piridazin, piperidin, piperazin, pirolidinon, ketopiperazin, furan, plran, dioksol, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolin, izoksazolidin, morfolin, oksiran, oksaziridin, 1,3-dioksolen, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, oksaziridin, tiofen, tiopiran, tietan, tiazol, izotiazol, izotiazolin, izotiazolidin, 1,2-oksatiolan, tiopiran, 1,2-tiazin, 1,3-tiazol, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, tiadiazin ili tiomorfolin, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
2. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan saR<14>,nezavisno jedan od drugog, ili
3. biciklični 5- do 14-člani heteroaril iz grupe hinolil, izohinolil i hinoksalinil, gde je pomenuti heteroaril nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, G je direktna veza, -(CH2)m- ili =(CH2)m-NR<10->, m je ceo broj, nula, 1, 2, 3 ili 4, R<10>je atom vodonika, -(CrC3)-perfluoroalkil ili -(Ci-C4)-alkil, Mje 1. atom vodonika,
2. -(C6-Ci4)-heteroari!, gde je heteroaril ostatak iz grupe koja se izvodi iz: piperidin, piperazin, piridin, pirimidin, pirolidin, pirolidinon, piridonil, imidazol, piridazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazin, terazol, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, azepin, ketopiperazin, oksazol, izoksazol, izoksazolidin, 2-izoksazolin, morfolin, tiazol, izotiazol, tetrahidropiran, tiadiazin ili tiomorfolin, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
3. -(CrCeJ-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog,
4. -(C3-C6)-cikloa!kil, R<3>,R<4>,R<5>,R<6>iR<7>nezavisno jedan od drugog, su identični ili različiti, a to su: a) atom vodonika, b) F, Cl, Br, c) -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, d) -CF3, e) fenil, gde je fenil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan saR13, f) -0-(Ci-C4)-alkl!, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, g) -N02, h) -CN, i) -OH, j) feniloksi-, gde je feniloksi nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, jj) benziloksi-, gde je benziloksi nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, k) -C(0)-R<11>, I) -C(0)-N-R<11>R<12>,m) -NR<11>R<12>, n) -NR<10->S02-R<10>, o) -SOn-R<10>, gde je n jednako 1 ili 2, p) -S02-NR<1>1R12, q) -C(0)-R<10>,r) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani gore,s) =C(0)-0-C(R15R<16>)-0-C(0)0-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani gore, t) ostatak formuie Va >u) ostatak formuie Vb iii Vc: w) ostatak sa siedeće liste: v i R<13>je halogen, -N02, -CN, =0, -OH, -(Ci-C8)-alkoksi, -CF3, -C(0)-0-R11, -C(0)-N-R<11>R<12>,-NR<11>R<12>,-NR<10->SO2-R<10>,-SOn-R<10>, gde je n 1 ili 2, -S02-NR11R12, -C(0)-R10, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17, -(C0-C4)-alki!-C(O)-O-C(R15R1<6>)-O-C(O)O-R<17>, ili ostatak formule Va: gde su R10,R11,R12, R<15>, R<16>ili R<17>definisani gore.
9. Upotreba prema Zahtevu 7 ili Zahtevu 8, gde su: R° je 1. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog,
2. monociklični 4- do 14-člani heteroaril, iz grupe tienil, tiadiazolil, izoksazolil i tiazolil, gde je pomenuti heteroaril supstituisan sa ostatkom koji se bira iz grupe tienil, 2-tienil i 3-tienil, gde je pomenuti ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<8>, nezavisno jedan od drugog, R<8>je F, Cl, Br,-OCH3, -C(0)-NH2, ili -O-CF3, Q je direktna veza, -C(O)-, -SO2-, metilen ili etilen, R<1>je atom vodonika, R<2>je direktna veza ili metilen, ili R<1->N-R<2->V formiraju 5- do 7-članu cikličnu grupu, iz grupe: pirolidin, piperidin i piperazin, R<13>je -C(0)-0-R<11>, -C(0)-N-R<11>R<12>,-NR<11>R<12>,-NR<10->SO2-R<10>,-SOn-R<10>, gde je n 1 ili 2, -S02-NR<11>R<12>, -C(0)-R<10,>-(Co-C4)-alkil-C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R15R1<6>)-O-C(O)O-R<17>, ili ostatak formule Va: gde su R10,R<11>,R12, R<15>, R<16>ili R<17>definisani gore, R14 je halogen, metil, etil ili —NH2, V je 1. ostatak grupe koja se izvodi iz: izohinolin, hinolin, hinazolin, piperidin, azetidin, tetrahidropiran, piperazin i izoksazol, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, ili 2. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan saR1<4>, ne<z>avisno jedan od drugog, ili G je direktna veza, -(CH2)m- ili -(CH2)m-NR<10=>, m je ceo broj nula, 1 ili 2, R<10>je atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil, M je atom vodonika, (C2-C4)-alkil, imidazolil, pirazolil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, piridinil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, ili (C3-C6)-cikloalkil, gde je pomenuti ciklični ostatak nesupstituisan ili mono-, ili di-supstituisan sa R<14>, nezavisno jedan od drugog, R<3>,R<4>,R<5>,R<6>iR<7>nezavisno jedan od drugog, su identični ili različiti, a to su: a) atom vodonika, b) F, Cl, c) -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, d) fenil, gde je fenil nesupstituisan ili jedan do tri puta supstituisan saR13, e) -0-(Ci-C4)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa R<13>, f) -C(0)-0-R<11>g) -C(0)-N-R<11>R<12>, h) -NR11R12, i) -NR<10->SO2-R<10>, j) -S02-NR<11>R12, k) -C(0)-R<10>, I) -C(0)-0-C(R15R16)-0-C(0)-R17 gde su R<15>, R<16>i R17 definisani gore, m) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)0-R<17>, gde su R<15>, R<16>i R<17>definisani gore, n) ostatak formule Va
0) ostatak formule Vb ili Vc: p) ostatak sa sledeće liste: 10. Upotreba prema jednom ili više od Zahteva 7 do 9, gde jedinjenje formule I predstavlja: 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-metansulfonil-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-benziloksi-1-[5-(54iloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-metoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-metoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,6-dimetoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)H'zoksazol-3-ilmetil]-5,6-dimetoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-nitro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-trifluorometoksi-1 H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoks^ indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetilH-metoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-fenil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-hidroksi-5-metoksi-1 H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,6-difluoro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 4-benziloksi-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 7-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 6-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-etil-1H-indol-2-karooksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izo kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)H'zoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-3-fenil-1H-indol-2-karo^ kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 5-hloro-1-[5-(54iloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-fenil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)^zoksazol-3-ilmetil]-5J-difluoro-1H-indol-2-kart)oksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5,7-dinitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro4iofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, {H5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-il}-[4-(piridin-4- ilamino)-piperidin-1-il]-metanon, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1 H-indol-2-il}-[4-(piridin-4- ilamino)-piperidin-1-il]-metanon, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-il}-[4-(piridin ilamino)-piperidin-1-il]-metanon, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3n'lmetil]-1H-indol-2HiH4-izopropilam piperidin-1 -il)-metanon, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1H-indol-2-il}-(4- izopropilamino-pipeirdin-1-il)-metanon, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -etil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-iimetil]-7-metil-1 H-indol-2 -karboksilna kiselina (1 -etil-piperidin-4-il)-amid, {1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-il}-(4-pirolidin-1 -il- piperidin-1 -il)-metanon, [1,4']bipiperidinil-1 '-il-{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-il}- metanon, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3-piridin-4-iM,5-dihidro-izoksazol-5-ilmetil)-amid, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-ilH4-pirid piperazin-1 -il)-metanon, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-ilmetil)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (S^.S.e-tetrahidro^H-tl^'jbipiiidiniM-ilmetiO-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-ciklopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -ciklopentil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-cikloheksil-piperidin-4-il)-amid, 1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil- piperidin-4-il)-amid, 1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil- piperidin-4-ilmetil)-amid, 1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-amid, (4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-[1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-il]-metanon, 1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, [1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-ilH4-(piridin-4-ilamino)-piperidin-1 -il]-metanon, 4- metoksi-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 5- hloro-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 6- metoksi-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(3-metoksi-benzil)-5-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 5-benziloksi-1 -(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(3-metoksi-benzil)-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 5-metoksi-1-(3-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(3-metoksi-benzoil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(3-metoksi-benzensulfonil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (S^.S.e-tetrahidro^-tl^'lbipiridiniM-iO-amid, (4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-[1 -(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanon, 1-(3-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(3-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(3-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-(3-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-piperidin-4-ilmetil)-amid, 1-(3,5-dihloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(4-hloro-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(6-hloro-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[3-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 3-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 3-bromo-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2 -karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -(4-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-(4-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1-(2,4-dihloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1 -(4-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin- 4-il)-amid, (4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-[1 -(4-metoksi-benzil)-1 H-indol-2-il]-metanon, 1-(4-trifluorometoksi-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1 -(2-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-(2-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4' ]b i pi rid nil—4-i I )-am id, 1-(2-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l^'jbipiridinM-ilmetiO-amid, 1-(3,5-dihloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin- 4-il)-amid, [1 -(3,5-dihloro-benzil)-1 H-indol-2-il]-(4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-metanon, 3-fluoro-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-7-metil-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[2-(5-hloro-tiofen-2-il)-tiazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -(3-hloro-benzil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, [1 -(3-hloro-benzil)-1 H-indol-2-il]-(4-izopropilamino-piperidin-1 -il)-metanon, 1 -[2-(4-hloro-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1-[2-(2,4-dihloro-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1 -[2-(3-metoksi-fenil)-etil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin- 4-il)-amid, 1-[2-(4-hloro-fenil)-etil]-4-metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil- piperidin-4-il)-amid, 4- bromo-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]^-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 5- bromo-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-ci]ano-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-trifluorometil-1H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-47-dimetil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 4,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 5J-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 4-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)Hzoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina (4-metil-piperazin-1 -il)-amid, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2-karbonil}-(1 - izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-7-metil-1 H-indol-2-karbonil}-(1 - izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(1- etil-propil)-pipeirdin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 - metil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -formil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -karbamoil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-{5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-metansulfonil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-acetil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-hloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-amid, {1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-ilH4-(piridin-4-iloksi)- piperidin-1 -il]-metanon, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [3-(pirolidin-1 -kaitjonil)-4,5-dihidro-izoksazol-5-ilmetil]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izobutil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -propil-piperidin-4-il)-amid, 4({1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karoonil}-amino)- piperidin-1 -karboksilna kiselina metilestar, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-izopropil-piperazin-1-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-etil-piperazin-1 -il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piridin^-il-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piridin^-iKS^.S.e-tetrahidro-ll^'JbipiridiniM-iO-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-cijano-1H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3,7-dijodido-4-metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3,7-dicijano-4-metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1 -[2-(4-hloro-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-pipeirdin-4-il)-amid, 1-(1,7-dihloro-izohinolin-3-ilmetil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[3-(4-hloro-fenil)-izoksazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[3-(4-hloro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-1 -il)-amid, 1-[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-5-metansutfonil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-1-il)-amid, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-5-metansulfonil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
(1 -izopropil-pipeirdin-1 -il)-amid, 5-hloro-1 -{(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-1 -il)-amid, 1 -[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-5-fluoro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pipeirdin-1-il)-amid, 1-[(5-hloro-piridin-2-ilkabramoil)-metil]-5,7-difluoro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-pipeirdin-1 -il)-amid, S-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -etil-pirolidin-3-il)-amid, R-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -etil-pirolidin-3-il)-amid, R-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pirolidin-3-il)-amid, S-1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-izopropil-pirolidin-3-il)-amid, [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-trifluorometil-1H-indol-2-kait)onil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetil-1 H-indol-2 -karbonil}- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetoksi-1H-indol-2-karbonil}- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{4,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{5,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{4-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}- (1-izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina etilestar, [{1 -{5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-trifluorometil-1H-indol-2-karbonil}-
(1 -izopropil-piperidjn-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetil-1 H-indol-2 -karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4,7-dimetoksi-1H-indol-2-karbonil>-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{4,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{5,7-dihloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, [{4-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1H-indol-2-karbonil}-(1 -izopropil-piperidin-4-il)-amino]-sirćetna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkaroamoil) 1 H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil^ 1 H-indol-5-karboksilna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilm^ kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkartDam 1 H-indol-5-karboksilna kiselina etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina metilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 2,2-dimetil-propioniloksimetilestar, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-2-(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-2-(1 -izopropil-piperidin^-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-2-(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina izopropilestar, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)metil]-2-(1 -izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5- karboksilna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izo 1 H-indol-4-karboksilna kiselina metilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2,5-dikarboksilna kiselina 5- amid-2-[(1-izopropil-piperidin-4-il)-amid], 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[(5-hloro-tiofen-2-ilkarbamoil)metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[(4-hloro-2-fluoro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 - izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 - izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1-[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiirdinil-4-ilmetil)-amid, 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amid, N-(4-hloro-fenil)-2-{2-[4-(piirdin-4-ilamino)-pipeirdin-1-karbonil]-indol-1-il}- acetamid; 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 -ciklopropil- piperidin^-il)-amid, N-(4-hloro-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -karbonil)-indol-1 -il]-acetamid; 1 -[(4-hloro-fenilkarbamoil)-metil]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1 - izopropil-piperidin-4-il)-amid, 5-amino-4-hloro-1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2- karboksilna kiselina (1-izopropil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-cijanometil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-hidroksietil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (1-metilkarbamoilrnetil-piperidin-4-il)-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(1 H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-amid, 1 -[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-amid, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkaroam 1 H-indol-5-karboksilna kiselina 1-etoksikarboniloksi-etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilm^ 1 H-indol-4-karboksilna kiselina 1 -etoksikarboniloksi-etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 2,2-dimetil-propioniloksimetilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 1 -(2,2-dimetil-propioniloksi)-etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-4-karboksilna kiselina 1-(2,2-dimetil-propioniloksi)-etilestar, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkar^^ 1 H-indol-4-karboksilna kiselina 5-metil-2-okso-[1,3]dioksoM-ilmetil, 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1 H-indol-5-karboksilna kiselina 1-cikloheksiloksikarboniloksi-etilestar, ili 1-[5-(5-hloro-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1-izopropil-piperidin^-ilkartamo 1 H-indol-4-karboksilna kiselina 1 -cikloheksiloksikarboniloksi-etilestar. 11. Upotreba prema jednom ili više Zahteva 7 do 10, za uticanje na koagulaciju krvi, inflamatomi odgovor, fibrinolizu, kardiovaskularne poremećaje, tromboemboličke bolesti, restenoze, abnormalno stvaranje tromba, akutni infarkt miokarda, nestabilnu anginu pektoris, akutno začepljenje krvnih sudova povezano sa trombolitičkom terapijom, tromboemboliju, perkutano patološko formiranje tromba koje se dešava u venama donjih ekstremiteta nakon hirurgije abdomena, kolena ili kuka, transluminalnu koronarnu angiografiju, prolazne napade ishemije, moždani udar, sistemsko rasejavanje intravaskulame koagulopatije koja se dešava u vaskulamim sistemima tokom septičkog šoka, rizik od pulmoname tromboembolije, neke virusne infekcije ili kancer, intravaskulamu koagulopatiju koja se dešava u vaskulamim sistemima tokom septičkog šoka, koronarnu srčanu bolest, infarkt miokarda, angine pektoris, vaskulame restenoze, na primer restenoze posle angiografije kao što je PTCA, respiratorni distres sindrom odraslih, multiorganske poremećaje, moždani udar i rasejavanja intravaskulamih ugrušaka, tromboze, kao što je tromboza u dubokim venama i u proksimalnim venama, koja se može dogoditi posle hirurškog zahvata. Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I gdeR°,R1, R2,R<3>,R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, Q, V, G i M imaju značenja naznačena u patentnim zahtevima. Jedinjenja formule (I) su vredna farmakološki aktivna jedinjenja. Ona ispoljavaju jak antitrombotski efekat i pogodna su za, na primer, terapiju i profilaksu kardiovaskularnih poremećaja, kao što su tromboembolijske bolesti ili restenoza. To su reversibilni inhibitori faktora Xa i/ili faktora Vila enzima za zgrušavanje krvi, a obično se mogu primeniti u stanjima u kojima je prisutna nepoželjna aktivnost faktora Xa i/ili faktora Vila, ili za lečenje ili prevenciju u kojima se zahteva inhibicija faktora Xa i/ili faktora Vila. Ovaj pronalazak se još odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja formule I, na njihovu upotrebu, a naročito kao aktivnih sastojaka u medikamentima ili farmaceutskim preparatima koji ih sadrže.
YUP-404/04A 2001-11-22 2002-11-08 INDOL-2-KARBOKSAMIDI KAO INHIBITORI FAKTORA Xa RS40404A (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-430/08A MEP43008A (en) 2001-11-22 2002-11-08 Indole-2-carboxamides as factor xa inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01127809A EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2001-11-22 Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
PCT/EP2002/012500 WO2003044014A1 (en) 2001-11-22 2002-11-08 Indole-2-carboxamides as factor xa inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS40404A true RS40404A (sr) 2007-11-15

Family

ID=8179313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-404/04A RS40404A (sr) 2001-11-22 2002-11-08 INDOL-2-KARBOKSAMIDI KAO INHIBITORI FAKTORA Xa

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6906084B2 (sr)
EP (2) EP1314733A1 (sr)
JP (1) JP4664592B2 (sr)
KR (2) KR100954508B1 (sr)
CN (1) CN1283638C (sr)
AR (1) AR037656A1 (sr)
AU (1) AU2002351918B2 (sr)
BR (1) BR0214396A (sr)
CA (1) CA2467374C (sr)
CO (1) CO5580764A2 (sr)
EC (1) ECSP045115A (sr)
HR (1) HRP20040453A2 (sr)
HU (1) HUP0402063A3 (sr)
IL (2) IL162105A0 (sr)
MA (1) MA27350A1 (sr)
ME (1) MEP43008A (sr)
MX (1) MXPA04004797A (sr)
MY (1) MY131516A (sr)
NO (1) NO327466B1 (sr)
NZ (1) NZ533044A (sr)
OA (1) OA12727A (sr)
PE (1) PE20030593A1 (sr)
PL (1) PL210986B1 (sr)
RS (1) RS40404A (sr)
RU (1) RU2299881C2 (sr)
TN (1) TNSN04091A1 (sr)
TW (1) TWI291950B (sr)
UA (1) UA78731C2 (sr)
WO (1) WO2003044014A1 (sr)
ZA (1) ZA200402945B (sr)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101684091A (zh) * 2001-11-14 2010-03-31 先灵公司 类大麻苷受体配体
US7358268B2 (en) * 2002-12-04 2008-04-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) * 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
ES2337254T3 (es) 2003-02-14 2010-04-22 Glaxo Group Limited Derivados de carboxamida.
US7539725B2 (en) * 2003-04-03 2009-05-26 Zix Corporation Auditor system
EP1479675A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479677A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
EP1479680A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Azaindole derivatives as Factor Xa inhibitors
US7741341B2 (en) 2003-05-19 2010-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7223780B2 (en) * 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
US7317027B2 (en) * 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
WO2004108671A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
CA2570363A1 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008506702A (ja) 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
NZ553329A (en) 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
FR2874015B1 (fr) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1807082A4 (en) 2004-10-26 2010-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv INHIBITOR COMPOUNDS OF XA FACTORS
EP1828152B1 (en) * 2004-12-08 2008-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as inhibitors of factor viia
EP2395000A1 (en) 2004-12-30 2011-12-14 Astex Therapeutics Limited Benzimidazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2005325497A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
EP2308839B1 (en) 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
FR2888847B1 (fr) * 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2007077435A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
HRP20130058T1 (hr) * 2006-01-24 2013-02-28 Eli Lilly & Company Indolsulfonamidni modulatori progesteronskih receptora
US7943622B2 (en) 2006-06-06 2011-05-17 Cornerstone Therapeutics, Inc. Piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
CA2682356C (en) * 2007-04-16 2016-06-14 Abbott Laboratories 7-substituted indole mcl-1 inhibitors
BRPI0812594A2 (pt) * 2007-08-10 2015-06-23 Lundbeck & Co As H Composto ou sal ou hidrato do mesmo, composição farmacêutica, métodos para modulação da atividade de um receptor p2x7, para tratamento de uma condição responsiva á modulação do receptor p2x7 em um paciente, para inibição de morte de células gangliônicas retinais em um paciente, para determinação da presença ou ausência de receptor p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondicionada, e, uso de um composto ou sal ou hidrato do mesmo.
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
NZ586651A (en) * 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
EP2227463B1 (de) * 2007-12-27 2016-08-17 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
KR101247840B1 (ko) 2008-02-22 2013-03-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타 조절제
BRPI0912267A2 (pt) 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP2448938B9 (en) 2009-06-29 2015-06-10 Incyte Corporation Pyrimidinones as pi3k inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
US8486967B2 (en) * 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
FR2974576B1 (fr) * 2011-04-29 2013-07-19 Sanofi Aventis Derives de n-[(1h-pyrazol-1-yl)aryl]-1h-indole ou 1h- indazole-3-carboxamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique
KR102030609B1 (ko) 2011-09-02 2019-10-11 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
EP2819671A4 (en) * 2012-02-29 2016-05-11 Baruch S Blumberg Inst INHIBITORS OF HEPATITIS B VIRUS WITH COVALENT CLOSED CIRCULAR DNA PREPARATION AND ITS USE METHOD
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6325078B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環式化合物およびその使用
CN105829293B (zh) * 2013-12-20 2018-11-09 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型哌啶氨甲酰类化合物、制备方法及其用途
WO2015176625A1 (zh) 2014-05-22 2015-11-26 南京明德新药研发股份有限公司 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
MX2017002985A (es) * 2014-09-10 2017-11-17 Epizyme Inc Inhibidores de smyd.
JP6903580B2 (ja) 2014-12-29 2021-07-14 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
DK3831833T3 (da) 2015-02-27 2022-11-14 Incyte Holdings Corp Fremgangsmåder til fremstillingen af en pi3k-inhibitor
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
EP3313846B1 (en) * 2015-06-25 2020-05-06 Promega Corporation Thienopyrrole compounds and uses thereof as inhibitors of oplophorus-derived luciferases
KR101725451B1 (ko) * 2016-05-25 2017-04-13 한국화학연구원 N-(피페리딘-4-일)-1h-인돌-2-카복스아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP6965341B2 (ja) * 2016-10-18 2021-11-10 シェブロン・オロナイト・テクノロジー・ビー．ブイ． 船舶用ディーゼル潤滑油組成物
EP3562823B1 (en) 2016-12-28 2023-02-08 Promega Corporation Functionalized nanoluc inhibitors
BR112019018691A2 (pt) * 2017-03-10 2020-04-07 Rutgers, The State University Of New Jersey derivados de indol como inibidores de bomba de efluxo
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
CN119258070A (zh) 2018-06-01 2025-01-07 因赛特公司 治疗pi3k相关病症的给药方案
US20240059688A1 (en) * 2020-12-22 2024-02-22 Luxembourg Institute Of Health (Lih) Conolidine analogues as selective ackr3 modulators for the treatment of cancer
CN116332818B (zh) * 2021-12-22 2023-12-15 王喆明 四氢吡咯衍生物及其应用
CN116554144B (zh) * 2022-01-27 2025-12-19 司马健 一种sj系列芳基苯胺类化合物及其制备方法与医药用途
TW202345806A (zh) 2022-03-31 2023-12-01 美商艾伯維有限公司 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317524A (en) * 1965-02-04 1967-05-02 American Home Prod Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydro-pyrazino[1, 2-a]indoles
FR2260332A1 (en) * 1974-02-12 1975-09-05 Delalande Sa 1-Phenyl-2-aminocarbonyl-indoles - with respiratory analeptic, antiinflammatory analgesic, vasodilator, diuretic and anti-ulcer activity
US4675332A (en) * 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
IE68593B1 (en) * 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5506134A (en) 1990-10-22 1996-04-09 Corvas International, Inc. Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex
US5833982A (en) 1991-02-28 1998-11-10 Zymogenetics, Inc. Modified factor VII
US5788965A (en) 1991-02-28 1998-08-04 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
TW229140B (sr) 1992-06-05 1994-09-01 Shell Internat Res Schappej B V
FR2703995B1 (fr) * 1993-04-16 1995-07-21 Sanofi Elf 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5518231A (en) 1993-04-19 1996-05-21 Xerox Corporation Self adjusting sheet gripping apparatus
AU707653B2 (en) 1994-04-26 1999-07-15 Selectide Corporation Factor Xa inhibitors
CA2342471C (en) * 1995-06-06 2002-10-29 Judith L. Treadway Heterocyclecarbonylmethyl amine intermediates
EP0782989A4 (en) * 1995-07-18 1999-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Kk INDOL DERIVATIVES
JPH0987282A (ja) * 1995-09-21 1997-03-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd チアゾール誘導体
WO1997045119A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Novartis Ag Use of substance p antagonists for treating social phobia
FR2763337B1 (fr) * 1997-05-13 1999-08-20 Sanofi Sa Nouveaux derives du triazole, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9716657D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT1042287E (pt) * 1997-12-24 2005-08-31 Aventis Pharma Gmbh Derivados de indole como inibidores do factor xa
WO1999037304A1 (en) 1998-01-27 1999-07-29 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
EP0987274A1 (en) 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
JP4241970B2 (ja) * 1998-10-30 2009-03-18 中外製薬株式会社 アミド結合を有するインドール誘導体、及びモノ又はジアザインドール誘導体
JP2001002642A (ja) * 1999-06-21 2001-01-09 Nippon Nohyaku Co Ltd 複素環ジカルボン酸ジアミド誘導体及び除草剤並びにその使用方法
WO2001007436A2 (en) 1999-07-28 2001-02-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
US6486211B1 (en) * 1999-10-22 2002-11-26 Smithkline Beecham Corporation Indole compounds
AU2001250783A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
US6436965B1 (en) * 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
AU2001268711A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
DE10147672A1 (de) * 2001-09-27 2003-04-10 Bayer Ag Substituierte 2,5-Diamidoindole und ihre Verwendung
CN101684091A (zh) * 2001-11-14 2010-03-31 先灵公司 类大麻苷受体配体
EP1479677A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
FR2888847B1 (fr) * 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
FR2911604B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
UA78731C2 (en) 2007-04-25
KR20040073441A (ko) 2004-08-19
HUP0402063A2 (hu) 2005-02-28
KR101033798B1 (ko) 2011-05-13
US6906084B2 (en) 2005-06-14
CN1589270A (zh) 2005-03-02
EP1451185A1 (en) 2004-09-01
WO2003044014A8 (en) 2004-07-22
CN1283638C (zh) 2006-11-08
TW200408625A (en) 2004-06-01
ECSP045115A (es) 2004-07-23
MXPA04004797A (es) 2004-08-11
RU2004118710A (ru) 2005-03-27
PL210986B1 (pl) 2012-03-30
US20090069565A1 (en) 2009-03-12
HK1070352A1 (en) 2005-06-17
HRP20040453A2 (en) 2005-08-31
PE20030593A1 (es) 2003-08-21
TNSN04091A1 (en) 2006-06-01
JP2005514365A (ja) 2005-05-19
CA2467374A1 (en) 2003-05-30
TWI291950B (en) 2008-01-01
CA2467374C (en) 2012-11-27
KR100954508B1 (ko) 2010-04-27
IL162105A (en) 2012-05-31
AU2002351918B2 (en) 2008-04-03
OA12727A (en) 2006-06-27
NO20042592L (no) 2004-06-21
WO2003044014A1 (en) 2003-05-30
HUP0402063A3 (en) 2008-03-28
EP1314733A1 (en) 2003-05-28
BR0214396A (pt) 2004-09-14
CO5580764A2 (es) 2005-11-30
ZA200402945B (en) 2005-02-23
RU2299881C2 (ru) 2007-05-27
PL368949A1 (en) 2005-04-04
NZ533044A (en) 2005-11-25
AR037656A1 (es) 2004-12-01
US20050043302A1 (en) 2005-02-24
IL162105A0 (en) 2005-11-20
NO327466B1 (no) 2009-07-06
JP4664592B2 (ja) 2011-04-06
EP1451185B1 (en) 2014-08-06
MEP43008A (en) 2011-02-10
MA27350A1 (fr) 2005-06-01
US20030199689A1 (en) 2003-10-23
AU2002351918A1 (en) 2003-06-10
MY131516A (en) 2007-08-30
KR20100027248A (ko) 2010-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS40404A (sr) INDOL-2-KARBOKSAMIDI KAO INHIBITORI FAKTORA Xa
AU2004238495B2 (en) New indole derivatives as factor Xa inhibitors
US7910606B2 (en) Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
JP4585448B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのピラゾール−誘導体
EP1479675A1 (en) Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7317027B2 (en) Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1433788A1 (en) Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1426364A1 (en) Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US20040171604A1 (en) Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479676A1 (en) Benzimidazole-derivatives as factor xa inhibitors
EP1479680A1 (en) Azaindole derivatives as Factor Xa inhibitors