RS46404A - Oblici soli e-2-metoksi-n-(3-(4-(3-metil-piridin-3-iloksi)- fenilamino)hinazolin-6-il)alil)-acetamida, postupci njihovog dobijanja i njihova primena protiv raka - Google Patents

Oblici soli e-2-metoksi-n-(3-(4-(3-metil-piridin-3-iloksi)- fenilamino)hinazolin-6-il)alil)-acetamida, postupci njihovog dobijanja i njihova primena protiv raka

Info

Publication number
RS46404A
RS46404A YU46404A YUP46404A RS46404A RS 46404 A RS46404 A RS 46404A YU 46404 A YU46404 A YU 46404A YU P46404 A YUP46404 A YU P46404A RS 46404 A RS46404 A RS 46404A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
methyl
pyridin
yloxy
quinazolin
Prior art date
Application number
YU46404A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Tyler Richter
John Charles Kath
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of RS46404A publication Critical patent/RS46404A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na sukcinatne i malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida formule (I). Odnosno, pronalazak se odnosi na seskvisukcinatne i di-malonatne soli formule (I). Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže sukcinatne i malonatne soli for ule (I). Pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja hiperproliferativnih bolesti, kao što su kanceri, kod sisara, posebno ljudi, administriranjem prethodno pomenutih soli i na postupke dobijanja ovih soli.

Description

Oblici soli E-2-metoksi-N-(3-(4-(3-metil-piridin-3-iloksi)-feniIaniino)hinazolin-6-iI)-aIil)-acetamida, postpuci njihovog dobijanja i njihova primena protiv raka
Stanje tehnike
Pronalazak se odnosi na oblike soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iiOlCSi j-ieniiamino j-i iinaz.ui iii-u-u f-am (-atcidiinua lunnuicl.
Formula 1 kao slobodna baza je opisana u prijavi United States Serial No. 09/883,752. podnetoj 18 Juna 2001, koja je ovde data referencom. Formula I u obliku slobodne baze je korisna u lečenju hiperproliferativnih bolesti, kao što je rak.
Ovaj pronalazak se odnosi na sukcinatne i malonatne oblike soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na seskvisukcinatne i di-malonatne oblike soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
Pronalazak se dalje odnosi na postupke dobijanja seskvisukcinatnih i di-malonatnih oblika soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hina7.olin-6-il}-alil) -acetamida. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže seskcisukcinatne i di-malonatne oblike soli jedinjenja formule I. Soli ovog pronalaska su korisne u lečenju hiperproliferativnih oboljenja, kao što su kanceri, kod sisara, posebno ljudi. Pronalazak se takođe odnosi na postupke administriranja soli formule 1 za lečenje hiperproliferativnih oboljenja.
Opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na sukcinatne i malonatne oblike soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida formule I:
U preferentnom pristupu pronalazak se odnosi na seskvisukcinatne i di-malonatne oblike soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iIoksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje seskvisukcinatnih i di-malonatnih soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida, koji obuhvataju kombinovanje slobodnih baza sa jednom ili više prethodno pomenutih soli u prisustvu pogodnog organskog rastvarača.
Seskvisukcinatne i di-malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-aIil)-acetamida su okarakterisane elementalnom analizom.
Neočekivano je nađeno da seskvisukcinatne i di-malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida imaju visoku kristalnost., tj. u suštini bez amorfne materije. Ovakve soli su podogne jer daju reproduktivnije dozne rezultate. Seskvisukcinatne i di-malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida su higroskopski stabilne, i one smanjuju potencijalne probleme povezane sa promenama težine aktivne komponente u toku proizvodnje kapsula ili tableta.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara, a koji obuhvata administraciju pomenutom sisani količinu sukcinatne ili malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija. U jednom preferentnom pristupu, pronalazak se odnosi na postupak lečenja abnormalong rasta ćelija kod sisara, a koji obuhvata administriranje pomenutom sisani količinu seskvisukcinatne i di-malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija.
U jednom pristupu abnormalni rast ćelija koji je lečen je rak.
U sledećem pristupu , rak može biti rak pluća, rak ne-malih ćelija pluća fNSCL), rak kostiju, rak pankreasa, rak kože, rak glave ili vrata, kutaneous ili intraokularni melanom, rak materice, rak jajnika, rektalni kancer, rak analne oblasti, rak stomaka, rak creva, rak debelog creva, rak dojke, rak materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-ova bolest, rak ezofagusa, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak tiroidne žlezde, rak paratiroidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretra, kancer penisa, rak prostate, hronična ili akutna leukemija, limofocitna limfoma, rak bešike, rak bubrega ili retera, rak renalnih ćelija, rak renalnog pclvisa, neoplazma cemtralnog nervnog sistema (CNS) , kolorcktalni kaner (CRC), limfoma primarnog CNS, tumori kičme, gliom moždanog stema, adenom hipofize ili kombinacija jednog ili više od navedenih kancera.
U preferentnom pristupu, rak može biti rak dojke, rak debelog creva, rak jajnika, rak ne-malih ćelija pluća (NSCL), kolorektalni rak (CRC), rak prostate, rak bešike, renalni rak, rak creva, rak endometria, rak glave i vrata i rak ezofagusa.
U preferentnijem pristupu ovog pronalaska, rak je odabran od karcinoma renalnih ćelija, raka creva, raka debelog creva, raka dojke i raka jajnika.
U narednom pristupu ovaj pronalazak se odnosi na postupak lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara i kojf obuhvata atninistiranje pomenutom sisani količinu sukcinatne i malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metiI-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida koja je efikasna u lekenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa anti-tumor agensom odabranom iz grupe koju čine inhibitori mitoze, alki I iraj ući agensi, anti-metaboliti, interkalatni antibiotici, inhibitori faktora rasta, radijacija, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološke reakcije, antitela, citotoksini, anti-hornioni i anti-androgeni.
Sledeći pristup ovog pronalaska se odnosi na postupak lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji obuhvata administriranje pomenutom sisani količinu seskvisukcinatne i di-malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metiI-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa anti-tumor agensom koji je odabran iz grupe koju čine inhibitori mitoze, alkilirajući agensi, anti-metaboliti, interakalatni antibiotici, inhibitori faktora rasta, radijacija, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološke reakcije, antitela, citotoksini, anti-hormoni i anti-andgrogeni.
Sledeći pristup ovog pronalaska odnosi se na postupke lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara, a koji obuhvata adminsitriranje pomenutom sisani količinu sukcinatne i malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa citotoksikom.
U preferentnom pristupu ovog pronalaska citotoksik je Taxol® (paclitaxel).
Ovaj pronalazak se dalje odnosi si na postupke lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji obuhvata adminsitraciju pomenutom sisaru količinu sukcinatne i malonatne soli formule 1 koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa jedinjenjem odabranim iz grupe koja se sastoji od Ciklofosfamida, 5-Fluorouracila, Flokuridina, Gemcitabina, Vinblastina, Vincristina, Daunorubicina, Doksorubucina, Epirubicina, Tamoksifena, Metilprednizolona, Ciplastina, Carboplatina, CPT-1 1, gemcitabina, paelitaksela i docetaksela.
U jednom preferentnom pristupu, pronalazak se odnosi na postupak lečenja abnormalnog rasta ćelija koji obuhvata administraciju pomenutom sisaru količinu sukcinatne i malonatne soli formule 1 koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa jedinjenjem odabranim iz grupe koja se sastoji od Tamoksifena, Ciplastina, Carboplatina, paelitaksela i docetaksela.
Preferentni pristup ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji obuhvata administraciju pomenutom sisarui količinu seskvisukcinatne i di-malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida koja je efiaksna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinacji sa citotoksikom.
U preferentnom pristupu ovog pronalaska citotoksik je Taxol® (paclitaxel).
Ovaj pronalazak se dalje odnosi si na postupke lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji obuhvata adminsitraciju pomenutom sisaru količinu seskvisukcinatne i di-malonatne soli formule 1 koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa jedinjenjem odabranim iz grupe koja se sastoji od Ciklofosfamida, 5-Fluorouracila, Flokuridina, Gemcitabina, Vinblastina, Vincristina, Daunorubicina, Doksorubucina, Epirubicina, Tamoksifena, Metilprednizolona, Ciplastina, Carboplatina, CPT-11, gemcitabina, paelitaksela i docetaksela.
U jednom preferentnom pristupu, pronalazak se odnosi na postupak lečenja abnormalnog rasta ćelija koji obuhvata administraciju pomenutom sisaru količinu seskvisukcinatne i di-malonatne soli formule 1 koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa jedinjenjem odabranim iz grupe koja se sastoji od Tamoksifena, Ciplastina, Carboplatina, paelitaksela i docetaksela.
Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske preaprate za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod sisara, koji sadrži količinu sukcinatne ili malonatne soli formule I, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija i farmacutski prihatljiv nosač.
Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske preparate za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji sadrže količinu seskvisukcinatne i di-malonatne soli formule 1, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćellija i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata administraciju pomenutom sisaru količinu seskvisukcinatne i di-malonatne soli formule 1 ili njenog solvata ili proleka, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija. U jednom pristupu ovog postupka, abnormalni rast ćelija je rak, uključujući, ali ne i ograničavajući se na. rak pluća, rak ne-malih ćelija pluća (NSCE), rak kostiju, rak pankreasa, rak kože, rak glave i vrata, kutalna ili intraokularni melanom, rak materice, rak jajnika, rektalni kancer, rak analnog regiona, rak stomaka, rak creva, rak debelog creva, rak dojke, rak materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-ova bolest, rak ezofagusa, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak tiroidne žlezde, rak paratiroidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretra, kancer penisa, rak prostate, hronična ili akutna leukemija, limofocitna limfoma, rak bešike, rak bubrega ili retera, rak renalnih ćelija, rak renalnog pelvisa, neoplazma cemtralnog nervnog sistema (CNS), kolorektalni kaner (CRC), limfoma primarnog CNS, tumori kičme, gliom moždanog stema, adenom hipofize ili kombinacija jednog ili više od navedenih kancera. U sledećem pristupu ovih postipaka, pomenuti abnormalni rast ćelija je benigno proliferativno oboljenje, uključujući, ali ne i ograničavajući se na, psorijazu, benignu hipertropiju prostate ili restenozis.
Sledeći pristup ovog pronalaska se odnosi na postupak lečenja abnormalnog rasta
ćelija kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata administriranje pomenutom sisaru količinu seskvisukcinatne i di-malonatne soli formule 1 ili n jenog solvata ili proleka, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa anti-tumor agensom koji je odabran iz grupe koju čine inhibitori mitoze, alkilirajući agensi, anti-metaboliti, interakalatni antibiotici,
inhibitori faktora rasta, radijacija, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološke reakcije, antitela, citotoksini, anti-hormoni i anti-andgrogeni.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući čoveka, koji sadrži količinu seskvisukcinatne i di-malonatne soli formule 1 ili njenog solvata ili proleka, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom pristupu ovog postupka, abnormalni rast ćelija je rak, uključujući, ali ne i ograničavajući se na, rak pluća, rak ne-malih ćelija pluća (NSCL), rak kostiju, rak pankreasa, rak kože, rak glave i vrata, kutalna ili intraokularni melanom, rak materice, rak jajnika, rektalni kancer, rak analnog regiona, rak stomaka, rak creva, rak debelog creva, rak dojke, rak materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-ova bolest, rak ezofagusa, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak tiroidne žlezde, rak paratiroidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretra, kancer penisa, rak prostate, hronična ili akutna leukemija, limofocitna limfoma, rak bešike, rak bubrega ili retera, rak renalnih ćelija, rak renalnog pelvisa, neoplazma cemtralnog nervnog sistema (CNS), kolorektalni kaner (CRC), limfoma primarnog CNS, tumori kičme, gliom moždanog stema, adenom hipofize ili kombinacija jednog ili više od navedenih kancera. U sledećem pristupu ovih postipaka, pomenuti abnormalni rast ćelija je benigno proliferativno oboljenje, uključujući, ali ne i ograničavajući se na, psorijazu, benignu hipertropiju prostate ili restenozis.
Sledeći pristup ovog pronalaska se odnosi na farmaceutske preparate za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji sadrže količinu sukcinatne i malonatne soli formule 1, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa anti-tumor agensom koji je odabran iz grupe koju čine inhibitori mitoze, alkilirajući agensi, anti-metaboliti, interakalatni antibiotici, inhibitori faktora rasta, radijacija, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološke reakcije, antitela, citotoksini, anti-hormoni i anti-andgrogeni.
Sledeći pristup ovog pronalaska se odnosi na farmaceutske preparate za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji sadrže količinu seskvisukcinatne i di-malonatne soli formule 1, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa anti-tumor agensom koji je odabran iz grupe koju čine inhibitori mitoze, alkilirajući agensi, anti-metaboliti, interakalatni antibiotici, inhibitori faktora rasta, radijacija, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološke reakcije, antitela, citotoksini, anti-hormoni i anti-andgrogeni.
Preferentan pristup ovog pronalaska se odnosi na postupak lečenja sisara obolelog od raka zakoji je okarakterisan prekomernom ekspresijom erbB2, koji obuhvata administraciju pomenutom sisaru seskvisukcinatne ili di-malonatne soli formule 1 u količini koja je efikasna za lečenje raka okaratekrisanog prekomernom ekspresijom erbB2.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja sisara obolelog od oboljenja okarakterisanog prekomernom ekspresijom erbB2, koji obuhvata administracijum sisaru sukcinatnu ili malonatnu so formule 1 u količini koja je efikasna u lečenju oboljenja okarakterisanog prekomernom ekspresijom erbB2.
Preferentan pristup pronalaska se odnosi na postupke lečenja siara sa oboljenjem okarakterisanim prekomernom ekspresijom erbB2, koji obuhvata administraciju sisaru seskvisukcinatnu ili di-malnoatnu so formule I u količini koja je efikasna u lečenju bolesti koja je okarakterisana prekomernom ekspresijom erbB2.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak indukovanja smrti ćelija koji obuhvata izlaganje ćelija koje prekomerno eksprimuju erbB2, efikasnoj količini sukcinatne ili malalonatne soli formule I. U jednom pristupu, ćelija je ćelija raka kod siasara, prvenstveno čoveka.
Preferentan pristup ovog pronalaska se odnosi na postupak indukovanja smrti ćelije koji obuhvata izlaganje ćelija koje prevkomerno eksprimuju erbB2 efiksanoj količini seskvisukcinatne ili di malonatne soli formule 1. U jednom pristupu, ćelije su ćelije raka kod sisara, poželjno čoveka.
Ovaj pronalazak se odnosi postupak indukovanja smrti ćelije koji obuhvata izlaganje ćelija koje prevkomerno eksprimuju erbB2 efiksanoj količini sukcinatne ili malonatne soli formule 1 i ovaj postupak dalje obuhvata izlaganje ćelija agnesu za inhibiciju rasta.
U narednom pristupu ovaj pronalazak se odnosi na postupak indukovanja smrti ćelije koji obuhvata izlaganje ćelija koje prevkomerno eksprimuju erbB2 efiksanoj količini seskvisukcinatne ili di malonatne soli formule 1 i ovaj postupak dalje obuhvata izlaganje ćelija agnsu za inhibiciju rasta.
U jednom preferentnom pristupu, ćelija je izložena hemoterapeutsko agensu ili radijaciji.
Pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja raka kod ljudi, gde rak eksprimuje erbB2 receptor, koji obuhvata adminsitraciju čoveku terapeutski efikasnu količinu sikcinatne ili malonatne soli formule 1. U preferentnom pristupu, pronalazak se odnosi na postupak lečenja raka kod ljudi, gde rak eksprimuje erbB2 rceptore, a koji obhvata administraciju čoveku terapeutski efikasnu kolilinu seskvisukcinatne ili di-mlonatne soli formule 1. U preferentnom pristupu, rak nije okarakterisan prekomernom ekspresijom erbBl receptora. U narednom preferentnom pristupu, rak je okarakterisan prekomernom ekspresijom erbBl i erbB2 receptora.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke lečenja oboljenja povezanih sa angiogenezom kod sisara, uključujući čoveka, a koji obuhvata administraciju pomenutom ssaru , sukcinatnu ili malonatnu so formule 1, njenog solvata ili proleka , koja je efikasna u lečenju ovih oboljenja. U preferentnom pristupu, pronalazak se odnosi na postupak lečenja oboljenja povezanih sa angiogenezom kod sisara, uključujući čoveka, a koji obuhvata administraciju pomenutom sisaru, seskvisukcinatnu ili di-malonatnu so formule 1, njeg solvat ili prolek, koji je efikasan u lečenju ovih oboljenja. Ova oboljenja obuhvataju kancerozne tumore kao što je melanom, okularna oboljenja kao što je staračka makularna degeneracija oka, sindrom okularne hidroplazmoze i retinalna neovaskularizacija koja potiče od proliferativne dijabetske retinopatije; reumatoridni artritis, poremeća gubitka koštane mase kao što je osteoporoza, Paget-ova bolest, humoralna hiperkalcemija ili malignitet, hiperkalcemija koja potiče od metastaze kostiju i osteoporoza indukovana glukokorticoidnim tretmanom, koronarna restenoza i određene mikrobialne infekcije uključujući i one povezane sa mikrobialnim patogenima odabranim od adenovirusa, hantavirusa,Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussisi grupa AStreptococcus.
"Abnormalni rast ćelija", kao što je ovde korišćen , osim ako je drugačije naznačeno, odnosi se na rast ćelija koji zavisi od normalnog regulatornog mehanizma (npr. gubita kontakt inhibicije). Ovo obuhvata abnormalni rast: (1) ćelije tumora (tumore) koje ekspimuju aktiviran Ras onkogen; (2) ćelije tumora u kojima je Ras protein aktiviran kao rezultat onkogenih mutacija u drugom genu; (3) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih oboljenja u kojima dolazi do nenormalne aktivacije Ras-a; i (4) bilo koji tumori koji prolifiraraju posredstvom farnezil protein transferaze.
Izraz "lečiti", kao što je ovde korisšćen odnosi se na preokretanje, ublažavanje , inhibiciju napredovanja ili prevenciju oboljenja ili stanja na koje se ovaj izraz odnosi ili jedan ili vise simptoma ovih oboljenja ili stanja. Izraz "lečenje", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, odnosi se na postupak lečenja kao stoje "lečenje" prethodno definsano.
Izraz " jedinjenje koje ima smanjeni afinitet za erbBl inhibitor", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava jedinjenje koje je erbB2 inhibitor i selektivan je za erbB2 receptor u odnosu na erbB 1 receptor i to u opsegu od 50-1500, tj. jedinjenje je od 50 do 1500 puta selektivnije za erbB2 receptor u odnosu na erbBl receptor. U preferentnom pristupu erbB2 inhibitor je selektivan za erbB2 u odnosu na erbBl i to između 60-1200. U preferentnom pristupu erbB2 inhibitor je selektivan za erbB2 u odnosu na erbBl od 80-1000. U preferentnijem pristupu erbB2 inhibitor ima selektivnosti za erbB2 u odnosu na erbBl i to od 90-500. U najpreferentnije pristupu erbB2 je selektivniji u odnosu na erbBl i to u opsegu od 100-300. U još jednom veoma preferentnom pristupu erbB2 inhibitor ima opseg selektivnosti od 110-200 u odnosu na erbBl. Selektivnost erbB2 inhibilora u odnosu na erbBl inhibitor je određena esejem cele ćelije (intaktne), opisanim u daljem tekstu.
Detaljan opis pronalaska
Pronalazak se odnosi na sukcinatne i malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
U jednom preferentnom pristupu, ovaj pronalazak se odnosi na seskvisukcinatne i di-malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
Pronalazak se dalje odnosi na postupke dobijanja seskvisukcinatnih i di-malonatnih soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metiI-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida. Oblici soli ovog pronalaska su korisni u lečenju hiperpoliferativnih bolesti, kao što su kanceri, kod sisara, posebno ljudi i na farmaceutske preparate koji sadrže ova jedinjenja.
Oblici soli jedinjenja formule I su okarakterisana elelmntalnom analizom.
In vitroaktivnost jedinjenja formule 1, mogu se odrediti prema seldećem postupku.
In vitroaktivnost jedinjenja formule 1 , kao inhibitori erbB kinaze u intaktnoj ćeliji mogu se odrediti prema sledećoj proceduri. Ćelije, na primer 3T3 ćelije transfektovane
humanim EGFR (Cohen et al. J. Virologv 67: 5303, 1993) ili himernom EGFR/erbB2 kinazom (EGFR ekstracelularni/erbB2 intracelularni, Fazioli et al. Mol. Biol. 1 1: 2040, 1991) su nancti na 96-to ćelijsku mikrotirar ploču sa 12,000 ćelija po ćeliji mikrotitar ploče u lOOuJ medijuma (Dulbecco's Minimum Essential Medium (DMEM) sa 5% fetalnim serumom goveda, 1% pen/streptomicin, 1% L-glutamin) i inkubiran na 37°C, 5% CO2. Jedinjenja koja se testiraju su rastvorena u DMSO pri koncentraciji od lOmM i testirana pri finalnim koncentracijama od 0, 0.3uM, luM, 0.3u,M, O.luM i lOuM u mdeijumu. Ćelije su inkubirane na 37°C, 2 sata. EGF (40ng/ml krajnja koncentracija) je dodat u svaku ćeliju mikrotitar ploče i ćelije su inkubirane na sobnoj temperaturi 15 minuta, nakon čega sledi aspiracija medijuma, pa je onda dodat hladni fiksir u koncentraciji od lOOul/ćeliji mikrotitar ploče (50% etanol/50% aceton sa 200 mikromola natrijum ortovanadata). Ploča je inkubirana 30 minuta na sobnoj temperaturi, pa je onda isprana puferom (0.5% Tvveen 20 u rastvoru soli sa fosfatnim puferom). Zatim je dodat pufer za blokiranje (3% rastvor goveđeg serum albumina, 0.05% T\veen20, 200uM natrijum ortovanadata u slanom puferovanom rastvoru, 100(.il/ćeli ji mikrotitar ploče), nakon čega je ploča inkubirana 2 sata na sobnoj temperaturi, pa je zatim ploča isprana dva puta puferom. Dodata su PY54 monoklonalna anti-fosfotirozin antitela direktno konjugovana sa
peroksidazom rena (50uJ/ćeliji mikrotitar ploče, 1 |iig/mI u puferu za blokiranje) ili blokirani konjugat (lug/ml sa lmM fosfotirozina u puferu za blokiranje, za proveru specifičnosti) i ploče inkubirane 2 sata na sobnoj temperaturi. Ploča je zatim isprana 4 puta puferom za ispiranje. Kolorimetrijski signal se pojavio dodatkom 50j.il po ćeliji mikrotitar ploče TMB Microvvell Peroxidase Substrate-a (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD) i prekinut dodatkom 50j.il po ćeliji mikrotitar ploče 0.09M sumporne kiseline. Apsorbanca na 450nm predstavlja sadržaj fosfotirozin u proteinima. Povećanje signala u ćelijama tretiranim EGF-om u odnosu na kontrolnu (ne tretirane EGF-om) predstavlja aktivnost EGFR ili EGFR/himera. Jačina inhibicije je određena merenjem koncentracije jedinjenja potrebnog za inhibiranje porasta fosfotirozina sa 50% (IC50) u svakoj ćelijskoj liniji. Selektivnost jedinjenja za erbB2 u odnosu na EGFR je određena poređenjem sa [C50za transfektne EGFR u odnosu na transfektnu erbB2/EGFR himera. Tako, na primer, jedinjenje sa IC50za lOOnM transfektne EGFR i lOnM za transfektnu erbB2/EGFR himera, je 10-puta sleketivnija za erbB2 kinazu.
Administracija jedinjenja ovog pronalaska (u daljem tekstu "aktivno jedinjenje (aktivna jedinjenja)") se može sprovesti bilo kojim postupkom koji omogućava prenos jedinjenja do mesta dejstva. Ovi postupci uključuju oranu, intraduodenalnu, parenteralne injekcije (uključujući.intravenozne, subkutalne, intramuskularne, intravaskularne ili infuzije), topikalnu i rekatalnu administraciju.
Količina aktivnog jedinjenja koje će se administrirati, zaviseće od subjekta koji se tretira, ozbiljnosti oboljenja ili stanja, brzine administracije i procene doktora. Efikasna doza, međutim, kreće su opsegu od oko 0.00 lko 100 mg po kg telesne težine, poželjno oko 1 do oko 35 mg/kg/dan, u jednoj ili više podeljenih doza. Za čoveka od 70kg, ova količina iznosi od oko 0.05 do oko 7 g/kg/dan, poželjno oko 0.2 do oko 2.5g/dan. U nekim slučajevima, bio bi adekvatan i nivo doze ispod prethnodno navedenog opsega, dok će se opet u drugim slučajevima primenjivati i veće doze, bez izazivanja štetnih efekata, pod uslovom da se ove veće doze prvo podele u nekoliko manjih za administraciju u toku dana.
Aktivno jedinjenje se može primeniti kao jedina terapija ili može da uključi jednu ili više drugih anti-tumor supstanci, na primer, one odabrane od, na primer, inhibitora mitoze, na primer vinblastina, agensa za alkilaciju, na primer, cis-platin, karboplatin i ciklofosfamid, anti-metaboliti, na primer, 5-fluoracil, citozin arabinozid i hidroksiurea ili na primer jedan od preferentnih anti-metabolita opisan u evropskoj patentnoj prijavi br. 239362 kao recimo N-(5-
[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilami kiselina; inhibitori faktora rasta inhibitori ćelijskog ciklusa, interkalirajući antibiotici, na primer adriamicin i bleomicin; anzimi, na primer interferon; i anti-hormoni, na primer, anti-estrogeni kao Novaldex™ (tamoxifen) ili na primer anti-androgeni kao što je Casodex™ (4'-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil(-2-hidroksi-2-metil-3'-(tnfluormetil)propionanilid). Ovi kombinovani tertmani se mogu izvesti simultanim, uzastopnim ili posebnim doziranjem individulanih komponenti tretmana.
Farmaceutski preparati mogu, na primer, da budu u obliku pogodnom za oranu administraciju kao što je tableta, kapsula, pilula, prah, formulacije sa kontinuiranim dejstvom, rastvori, suspenzije, za parenteralnu injekciju kao sterilni rastvori, suspenzije ili emulzije,za topikalnu administraciju kao mast ili krema ili za rektalnu administraciju kao supozitorij. Farmaceutski preparati mogu biti i u vidu jediničnog doznog oblika koji je pogodan za jednu administraciju tačno određene doze. Farmaceutski preparat sadrži i konvencionalne farmaceuitske nosače i punioce i jedinjenja ovog pronalaska , kao aktivnu komponentu. Dodatno, mogu da sadrže i druge medicinske ili farmaceutske agense, nosače, adjuvante itd.
Primeri oblika za parenteralnu administraciju su i rastvori ili suspenzije aktivnih jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodeni propilen glikol ili rastvor dekstroze. Ovi dozni oblici mogu po potrebi biti i puferovani.
Odgovarajući farmaceutski nosači su inertni razblaživači ili punioci, voda ili različiti organski rastvarači. Farmaceutski preparati mogu , po želji, da sadrže dodatne komponente kao što su arome, vezivna sredstva, eksipijenti i si. Tako za oralnu administraciju, mogu se primeniti tablete sa različitim puniocima, kao što su limunska kiselina zajedno sa različitim dizintegrantima ka što je škrob, alginska kiselina i određeni kompleksi silata i sa vezivnim sredstvima kao što je sukroza, žeatin i akacija. Dodatno, često za tabletiranje koriste maziva kao što je magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk. Čvrsti preparati sličnog tipa se mogu koristiti za meke ili tvrde gel kapsule. Preferentni materijali, su tako i laktoza ili mlečni šećer i polietilen glikoli velike molekulske težine. Kada su za ralnu adminsitraiciju poželjni vodena suspenzija ili eliksiri, aktivno jedinjenje se može kombinovati sa različitim zaslađivačima ili aromatima, bojama i po želji, sredstvima za emulgovanje ili suspenziju, zajedno sa razblaživačima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin ili njihove kombinacije.
Postupci za pripremanje različitih farmaceutskih kombinacija sa specifičnom količinom aktivnog jedinjenja su poznati ili će biti očigledni prosečnom stručnjaku. Za primere videti Remington' s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Companv. Easter, Pa.. 15th Edition (1975).
Primeri i preparati dati u daljemt ekstu ilustruju i primerom opisuju jedinjenja ovog pronalaska, i postupke za dobijanje ovih jedinjenja. Treba napomenuti da opseg ovog pronalaska nije ni na koji način ograničen ovim primerima i preparatima. U sledećim primerima , molekuli sa jednim hiralnim centrom, osim ako drugačije nije naglašeno, postoje kao racemska smeša. Ovi molekuli sa dva ili više hiralna centra, osim ako je drugačije naglašeno, postoje kao racemske smeše dijastereoizomera. Jedan dijastereoizomer/dijatesreoizomer se može dobiti prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku.
Kada se u primerima i preparatima , u daljem tekstu, pominje HPLC, primenjeni su opšti uslovi, osima ako je drugačij napomenuto. Korišćena je kolona ZORBAX™ RXC18 kolona, (proizvođač He\vlett Packard), dužine 150mm i unutrašnjeg prečnika 4.6mm. Uzorci su analizirani na Hevvlett Packard-1 100 sistemu. Korišćen je gradijent rastvarača i to od 100 procenata (0.2M) pufera amonijum acetat/ sirćetna kiselina do 100 procenata acetonitrila u toku 10 minuta. Zatim je kroz sistem propušten ciklus za ispirananje i to sa 100 prcenata acetonitrila u toku 1.5 minuta, a zatim 100 procenata rastvor pufera u tou 3 minuta. Brzina protoka u ovom ciklusu iznosi 3ml/min.
U sledećim primerima i perparatima, "Et" označava etil, "AC, označava acetil, "Me" se odnosi na butil, "ETOAC" ili "ETOAc" se odnosi na etil acetat, "THF" označava tetrahidrofuran i "Bu" se odnosi na butil.
Primer 1
E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamid u obliku slobodne baze
E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamid u obliku slobodne baze je dobijen u skladu sa Primerom 182 (LRMS: 470.1, HPLC RT: 5.05) prema postupku G opisanom u United States Serial No. 09/88.,752, podnetom 18 juna 2001, čiji j opis ovde dat referencom. Postupak G iz United States Serial No. 09/883,752 je dat u daljem tekstu: Postupak G: Sinteza E- N-( 3-{ 4-| 3- hloro- 4-( 6- metil- piridin- 3- iloksi)- fenilaminol-
hinazolin- 6- il}- alil)- acetamid ( 7) :
Terc butil estar E-(3-{4-[3-hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fcnilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-karbaminske kiseline: U rastvor 7.53ml 65 % rastvora toluena natrijum bis(2-metoksictoksi)aluminium hidrida (Red-Al, 24.2 mmol) u 90 ml tetrahidrofurana na 0°C, dodat je terc-butil estar (36-{4-[3-hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-prop-2-inil)-karbaminske kiseline kao čvrste supstance. Smeša je mešana na 0°C, 2 sata, zatim je dodat 10% vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske frakcije su osušene i uparene. Sirov proizvod je prečišćen na 115g silika gela, eluiran sa 80%> etil acetet/heksan pri čemu je dobijeno 4.42g terc-butil estra E-(3-{4-[3-hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-karbamniske kisline. 'HNMR(CDCb) : 5 8.66(s, 1), 8.24(m, 1), 8.03(m, 2), 7.77-7.65(m, 3), 7.13(m, 2), 6.97(d, J=8.7Hz, 1), 6.54(d,l), 6.35(m, 1), 4.9(m, 1), 3.90(m, 2), 2.52(s, 3), 1.46(s, 9).
E-[6-(3-amino-fcnil)-hinazolin-4-il]-[3-ldoro-4-(6-mctiI-piridin-3-iloksi)-fcnil]-amin. U rastvor 4.42g terc-butil estra E-(3-{4-[3-hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-karbamniske kisline u 21 ml tetrahidrofurana, dodat je 21 ml 2N hlorovodonične kiseline. Smeša je zagrevana 3 sata na 60°C, ohlađena do sobne temperature i zaluženo je dodatkom 10% vodenog kalijum karbonata.U vodenu smešu je dodat metilen hlorid i dolazi do obrazovanja taloga. Čvrsti ostatak je profiltriran i osušen pri čemu je dobijeno 2.98g E-[6-(3-amino-propenil)-hinazolin-4-il]-[3-hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilj-amina. 1II NMR (CDC13): 5 8.62(s, 1), 8.53(m, 19, 8.26(m, 2), 7.99(m, 1), 7.89(m, 1), 7.77(m, 1), 7.30(m, 3), 6.67(m, 2), 3.44(m, 2), 2.47(s, 3).
E-N-(3-{4-[3-hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamid. Smeša 14.4f.il (0.25mmol) sirćetnc kiseline i 40.3mg (0.33mmol) dicikloheksilkarbodiimida u 2 ml metilen hlorida je mešana 10 minuta pa je dodato 103.3 mg E-[6-(3-amino-propenil)-hinazolin-4-il]-[3-hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenil]-amina. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijeni talogje profiltriran i hromatografisan na silika gelu, eluiran 6-10% metanol/hloroformom pri čemu je dobijeno 106mg traženog jedinjenja; tt. 254-256°C; 'li NMR (CDC13): 5 9.88(s, 1), 8.58(s, 1), 8.48(m, 1), 8.20(m, 3), 7.95(m, 1), 7.83(m, 1), 7.71(d, J=8.7z, 1), 7.24(m, 2), 7.19(d, J=8.7Hz, 1), 6.61(d, J=16.2Hz, 1), 6.48(m, I), 3.90(m; 2).
Primer 2
Seskvisukcinatna so E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iioksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida
U rastvor E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-mctil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida u vrućem THF/acetonu (5/100) dodata su dva ekvivalenta ćilibarne kiseline. Pri hlađenju polako se obrazuju kristali. Posle stajanja preko noći, kristali su profiltrirani i isprani acetonom. Proizvod je izolovan kao bela čvrsta supstanca i CHN analizom je potvrđeno da u pitanju E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamid. Izračunato: C=61.29, H= 5.61, N=10.83, Eksperimantalno: C= 61.04, H=5.61, M=10.85.
Primer 3
Di malonatna so E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metiI-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida
U rastvor E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida (lg) u vrućem acetonu (lOOml), dodata su dva ekvivalenta malonske kiseline (443mg). Pri hlađenju rastvora, dolazi do obrazovanja kristala posle 2 sata, pa su kristali profiltrirani posle stajanja preko noći i isprani acetonom. Za čvrstu supstancu svetio žute boje (1.36g, 94%) je CHN analizom potvrđeno daje E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamid. Izračunato: C-58.49, H= 5.21, N=l0.33, Eksperimantalno: C= 58.30, H=5.12, N= 10.33.

Claims (15)

1. Sukcinat so E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metiI-4-(6-rnetil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je sukcinat so, seskvisukcinatna so E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
3. Postupak lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara, koji obuhvata administraciju pomenutom sisaru količinu seskvisukcinatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida , koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija.
4. Postupak prema zahjtevu 3, naznačen time što je abnormalni rast ćelija, rak
5. Postupak perma zatevu 4, naznačen time, što rak može biti rak pluća, rak ne-malih ćelija pluća (NSCL), rak kostiju, rak pankreasa, rak kože, rak glave ili vrata, kutaneous ili intraokularni melanom, rak materice, rak jajnikam, rektalni kancer, rak analne oblasti, rak stomaka, rak creva, rak debelog creva, rak dojke, rak materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-ova bolest, rak ezofagusa, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak tiroidne žlezde, rak paratiroidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretra, kancer penisa, rak prostate, hronična ili akutna leukemija, limofocitna limfoma, rak bešike, rak bubrega ili retera, rak renalnih ćelija, rak renalnog pelvisa, neoplazma cemtralnog nervnog sistema (CNS), kolorektalni kaner (CRC), limfoma primarnog CNS, tumori kičme, gliom moždanog stema, adenom hipofize ili kombinacija jednog ili više od navedenih kancera.
6. Postupak za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji obuhvata administraciju pomenutom sisaru količinu jedinjenja iz zahteva 1, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa anti-tumor agensom odabranim iz grupe koju čine inhibitori mitoze, alkilirajući agensi, anti-metaboliti, interkalatni antibiotici, inhibitori faktora rasta, radijacija, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološke reakcije, antitela, citotoksini, anti-hormoni i anti-androgeni.
7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što obuhvata adminsitraciju pomenutom sisaru količinu jedinjenja iz zhateva 1 koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa citotoksikom.
8. Postupak lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji obuhvata administraciju pomenutom sisaru količinu jedinjenja iz zahteva 1, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa jedinjenjem odabranim iz grupe koju čine Ciklofosfamid, 5-Fluorouracil, Flokuridin, Gemcitabin, Vinblastin, Vincristin, Daunorubicin, Doksorubucin, Epirubicin, Tamoksifen, Metilprednizolon, Ciplastin, Carboplatin, CPT-11, gemcitabin, paclitaksel i docetaksel.
9. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži količinu jedinjenja iz zahteva 1, koja je efikasna u lečenju hiperproliferativnih bolesti kod sisara i farmaceutski prihvatljiv nosač.
10. Malonatna so E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time, što je malonatna so, di-malonatna so E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
12. Postupak lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara, koji obuhvata administriranje pomenutom sisaru količinu di-malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-melil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija.
13. Postupak za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji obuhvata administraciju pomenutom sisaru količinu jedinjenja iz zahteva 12, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa ant-tumor agensom odabranim iz grupe koju čine inhibitori mitoze, alkilirajući agensi, anti-metaboliti, interkalatni antibiotici, inhibitori faktora rasta, radijacija, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološke reakcije, antitela, citotoksini, anti-hormoni i anti-androgeni.
14. Postupak za dobijanje sukcinatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida, naznačen time, što obuhvata reakciju E-2- metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-a!i!)-acetamida i ćilibarne kiseline.
15. Postupak za dobijanje malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-rnetil-piridin-3- iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida, naznačen time, što obuhvata reakciju E-2-metoksi-"N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamida (lg) sa malonskom kiselinom.
YU46404A 2001-12-12 2002-11-11 Oblici soli e-2-metoksi-n-(3-(4-(3-metil-piridin-3-iloksi)- fenilamino)hinazolin-6-il)alil)-acetamida, postupci njihovog dobijanja i njihova primena protiv raka RS46404A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34088501P 2001-12-12 2001-12-12
PCT/IB2002/004708 WO2003050108A1 (en) 2001-12-12 2002-11-11 Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS46404A true RS46404A (sr) 2006-10-27

Family

ID=23335337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU46404A RS46404A (sr) 2001-12-12 2002-11-11 Oblici soli e-2-metoksi-n-(3-(4-(3-metil-piridin-3-iloksi)- fenilamino)hinazolin-6-il)alil)-acetamida, postupci njihovog dobijanja i njihova primena protiv raka

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6844349B2 (sr)
EP (1) EP1456199A1 (sr)
JP (1) JP4202926B2 (sr)
KR (1) KR20040065259A (sr)
CN (1) CN1608062A (sr)
AP (1) AP2004003059A0 (sr)
AR (1) AR037772A1 (sr)
AU (1) AU2002366581A1 (sr)
BR (1) BR0214876A (sr)
CA (1) CA2469889A1 (sr)
DO (1) DOP2002000544A (sr)
EA (1) EA007412B1 (sr)
EC (1) ECSP045148A (sr)
GE (1) GEP20063872B (sr)
GT (1) GT200200272A (sr)
HR (1) HRP20040530A2 (sr)
HU (1) HUP0402662A2 (sr)
IL (1) IL161915A0 (sr)
IS (1) IS7227A (sr)
MA (1) MA27095A1 (sr)
MX (1) MXPA04005678A (sr)
NO (1) NO20042925L (sr)
NZ (1) NZ532436A (sr)
OA (1) OA12735A (sr)
PA (1) PA8561401A1 (sr)
PE (1) PE20030716A1 (sr)
PL (1) PL370858A1 (sr)
RS (1) RS46404A (sr)
TN (1) TNSN04112A1 (sr)
TW (1) TW200301103A (sr)
UA (1) UA75482C2 (sr)
UY (1) UY27572A1 (sr)
WO (1) WO2003050108A1 (sr)
ZA (1) ZA200402995B (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003049740A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
AU2003303045A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-09 Pfizer Products Inc. 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2509140A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Complexes of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide, their method of production, and use
CA2523083C (en) 2003-04-25 2014-07-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
CA2536140A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Pfizer Products Inc. Dosing schedule for erbb2 anticancer agents
EP2392565B1 (en) 2003-09-26 2014-03-19 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
WO2005044264A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Ccr-2 antagonist salt
US20050192298A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-01 Pfizer Inc Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide
WO2005121124A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Pfizer Products Inc. Complexes of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and methods of preparing same
PL216369B1 (pl) 2004-07-27 2014-03-31 Gilead Sciences Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
JP2008542354A (ja) * 2005-06-03 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 癌治療におけるｅｒｂＢ２阻害剤と他の治療薬の併用
CA2610491A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DK2020996T3 (da) * 2006-05-16 2012-02-27 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af hæmatologiske sygdomme
RU2009126576A (ru) 2006-12-12 2011-01-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Конденсированное гетероциклическое соединение
PT2125786E (pt) * 2006-12-21 2011-04-21 Pfizer Prod Inc Sal succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1hpirazol- 3-il)fenoxi)metil)quinolina
WO2008124824A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Myriad Genetics, Inc. Dosages and methods for the treatment of cancer
TW200944528A (en) 2008-03-12 2009-11-01 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compound
JP5620376B2 (ja) 2008-07-08 2014-11-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ阻害剤化合物の塩
RS52754B2 (sr) 2009-01-16 2022-08-31 Exelixis Inc Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US9265739B2 (en) 2010-06-02 2016-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to HER2/neu receptor complex
US8993634B2 (en) 2010-06-02 2015-03-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to Her2/neu receptor complex
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
JP6914860B2 (ja) 2015-07-01 2021-08-04 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー カチオン性粘液酸ポリマー系デリバリーシステム
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
EP3806887A4 (en) 2018-06-13 2022-04-06 California Institute of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
EP4177257B1 (en) * 2020-07-06 2025-12-10 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Succinate of octahydrothienoquinoline compound, and crystals thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6884418B1 (en) 1989-08-04 2005-04-26 Berlex Laboratories, Inc. Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP4386967B2 (ja) * 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
MXPA02012870A (es) * 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.

Also Published As

Publication number Publication date
IS7227A (is) 2004-04-19
JP4202926B2 (ja) 2008-12-24
PE20030716A1 (es) 2003-08-29
EA200400674A1 (ru) 2004-10-28
NO20042925L (no) 2004-09-07
US6844349B2 (en) 2005-01-18
AP2004003059A0 (en) 2004-06-30
UY27572A1 (es) 2003-07-31
ECSP045148A (es) 2004-07-23
IL161915A0 (en) 2005-11-20
GEP20063872B (en) 2006-07-10
PL370858A1 (en) 2005-05-30
BR0214876A (pt) 2004-12-28
OA12735A (en) 2006-06-29
MXPA04005678A (es) 2004-12-06
UA75482C2 (en) 2006-04-17
ZA200402995B (en) 2005-04-20
TNSN04112A1 (fr) 2006-06-01
WO2003050108A1 (en) 2003-06-19
HRP20040530A2 (en) 2004-10-31
AU2002366581A1 (en) 2003-06-23
CA2469889A1 (en) 2003-06-19
DOP2002000544A (es) 2003-06-16
WO2003050108A8 (en) 2003-12-18
GT200200272A (es) 2003-12-12
AR037772A1 (es) 2004-12-01
NZ532436A (en) 2006-01-27
EA007412B1 (ru) 2006-10-27
JP2005511744A (ja) 2005-04-28
EP1456199A1 (en) 2004-09-15
US20030158217A1 (en) 2003-08-21
HUP0402662A2 (hu) 2005-05-30
CN1608062A (zh) 2005-04-20
MA27095A1 (fr) 2004-12-20
TW200301103A (en) 2003-07-01
PA8561401A1 (es) 2005-02-04
KR20040065259A (ko) 2004-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS46404A (sr) Oblici soli e-2-metoksi-n-(3-(4-(3-metil-piridin-3-iloksi)- fenilamino)hinazolin-6-il)alil)-acetamida, postupci njihovog dobijanja i njihova primena protiv raka
CN115322158B (zh) 作为krasg12c蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物
JP4181502B2 (ja) 異常な細胞増殖を治療するためのキナゾリン誘導体
JP3040486B2 (ja) キナゾリン誘導体，その製法及び抗癌作用を得るためのそれを含有する医薬品
CN103354809B (zh) 一种芳基脲类化合物、其中间体及其应用
EP3181560A1 (en) Pyridine amidopyrimidine derivative, preparation method and use thereof
JPH11504031A (ja) キナゾリン誘導体
CN111362967A (zh) 苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物及其用途
US8080558B2 (en) 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti-cancer agent
CN111303123B (zh) 2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用
CN102812010B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
US20070099917A1 (en) Novel inhibitors and methods for their preparation
EP3778586A1 (en) Quinazoline compound serving as egfr triple mutation inhibitor and applications thereof
CN118652239A (zh) 一类egfr别构抑制剂的合成及其用途
CN116655599B (zh) 一类egfr别构抑制剂的合成及其用途
JP2006512355A (ja) Ｅ−２−メトキシ−ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体、それらの製造方法および使用
HK1071743A (en) Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer
CN116655600A (zh) 一种取代的2-芳氨基嘧啶类化合物、药物组合物及其用途