RS47004A

RS47004A - Heksaciklična jedinjenja

Info

Publication number: RS47004A
Application number: YUP-470/04A
Authority: RS
Inventors: Takeshi Murata; Satoshi Niizuma; Nobuo Shimma; Hitomi Suda; Masao Tsukazaki
Original assignee: Chugai, Seiyaku Kabushiki Kaisha,
Priority date: 2001-11-30
Filing date: 2002-11-25
Publication date: 2007-02-05
Also published as: CN100338066C; AU2002356720B2; CA2468824A1; RS51051B; US20050059679A1; BR0214615A; JP4305909B2; NZ533568A; US6825194B2; MXPA04005185A; ES2307830T3; MY136138A; ZA200404522B; NO329005B1; WO2003045952A3; IL162058A0; RU2004119841A; AU2002356720A1; TWI258481B; KR20040062976A

Abstract

Predmetni pronalazak odnosi se na heksaciklično jedinjenje formule [1], gde su Z, R1, R2, R3 i R4 definisani u opisu i patentnim zahtevima i njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ova jedinjenja su korisna u tretmanu poremešaja proliferacije ćelija.

Description

H e_ksacikI i č n a jedi njen ja

Oblast pronalaska

4(S)-etil-4-hidroksi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizin[1,2-b]kvinolin-3,14(4H,12H)-dion (kamptotecin), pentaciklični alkaloid izolovan iz kineskog drvetaCamptotheca acuminata,prvi put je otkriven u 1960-tim od strane Wall i sar., kao anti-tumorski agens (Wall, M.E. i sar., Biljni tumorski antigeni. I. Izolacija i struktura kamptotecina, novog alkaloidnog inhibitora leulkemije i inhibicija tumora izCamptotheca acuminata.J. Am. Chem. Sco., 88: 3888-3890, 1966). Citotoksična aktivnost kamptotecina može se pripisati njegovoj sposobnosti da interfenra sa topoizomerazom I DNK (Hsiang, Y-H. i sar., Kamptotecinom indukovani protein-vezani prekidi DNK preko sisarske DNK topoizomeraze I. J. Biol. Chem., 260: 14873-14878, 1985). DNK topoizomeraza I je fosforilacioni protein i potreban je za replikaciju DNK, transkripciju i rekombinaciju. On formira kovalentni reverzibilni DNK topoizomeraza I dvolančani kompleks DNK (označen kao kompleks koji se može isecati) i relaksira superspiralizovanu DNK putem isecanja i ponovnog vezivanja jednog od dva lanca DNK (Wang, J. C. DNK topoizomeraza. Annu. Rev. Biochem. 54: 665-697, 1985; Champoux, J.J. Mehanički aspekti topizomeraze tipa I. U "Topologija DNK i njeni biološki efekti" str. 217-242, 1990; VVarjg J.C. i sar. Uloga DNK topoizomeraze u rekombinaciji i stabilnosti genoma: Mač sa dve oštrice? Cell 62: 403-406, 1990; Muller, M.T. Kvantifikacija reaktivnosti eukariotske topoizomeraze sa DNK. Preferencijalno isecanje superspiralizovane DNK. Biochim. Biophvs. Acta 824:263-267, 1985). Kamptotecin reverzibilno intereaguje sakompleksom koji je moguće isecati i nakon toga indukuje jedno lančane prekide DNK interferirajući sa korakom ponovnog spajanja (Hsiang, Y.-H. i sar. Kamptotecin indukuje protein-vezane DNK DNK prekide preko sisarske DNK topoizomeraze I. J. Biol. Chem. 260: 14873-14878, 1985; Porter, S.E. i sar. Osnova za pojačanje prekida DNK kamptotecinom putem eukariotske DNK topoizomeraze I. Nucleic. Acid Res. 17: 8521-8532. 1989). Za razliku od DNK topoizomeraze II, DNK topoizomerazom I posredovana relaksacija DNK odigrava se nezavisno od nukleotidnog kofaktora, ili divalentnih katjona.

! ako je DNK topoizomeraza opšte prisutni enzim i prisutan je u svim ćelijskim ciklusima, antiproliferativne aktivnosti kamptotecina ograničene su samo u kliničkim trijalima, i polu-život kamptotecina u plazmi izgleda da je vrlo kratak (manje od 30 min) pošto se pretvara u inaktivni karboksilatni oblik. Dalje, kamptotecin je slabo rastvorljiv u vodi, i prema tome, on sam po sebi ne može biti formulisan za upotrebu intravenskih injekcija. Jedan broj derivata kamptotecina je sintetisan da se poboljša anti-tumorska aktivnost, laktonska stabilnost u plazmi i/ili rastvorljivost u vodi i oni su testirani klinički (Gerrits, C.J.H., de Jonge, M.J. i sar. Inhibitori topoizomeraze I:

relevantnost produženog izlaganja za klinički razvoj. Br. J. Cancer, 76: 952-962, 1997; O'Learv J. i sar. Kamptotecini: prikaz njihovog razvitka i procedure davanja. Eur. J. Cancer, 34: 1500-1508, 1988; Gerderblom, H.A. i sar. Oralni inhibitori topoizomeraze I kod odraslih pacijenata: sadašnjost i budućnost. Investig. New Drugs, 17: 401-415, 1999). Međutim, u sadašnje vreme. samo dva derivata kamtotecina, 7-etil-10-[4-(1-piperidin)-1piperidin]karboniloksikamptotecin (irinotekan) koji je prolek od 7-etil-10-hidroksikamptotecina (SN-38, EP 0074256) i 9-(dimetilamino)metiMO-hidroksikamptotecin (topatekan) su uvedeni u kliničku praksu (Kunimoto, T. i sar., Antitumorska aktivnost 7-etil-10-[4-(1-piperidin)-1piperidin]karboniloksi-kamptotecina, novog derivata kamptotecina rastvorljivog u vodi, protiv mišjih tumora. Cancer Res., 47:5944-5947, 1987: Kingsburv, W.D. i sar. Sinteza u vodi rastvorljivih (aminoalkil)kamptotecin analoga: inhibicija topoizomeraze I i antitumorska aktivnost. J. Med. Chem., 34: 98-107, 1991).

Stanje tehnike

Zbog kompleksnosti načina sinteze, jasno je da postoji ograničenje za derivatizaciju kamptotecina. Kao što je bio slučaj sa innotekanom ili topotekanom, velika većina analoga kamptotecina su derivati kamptotecina koji imaju supstituente na A-prstenu ili B-prstenu nezavisno. Takvi derivati kamptotecina uključuju 9-nitrokamptotecin (Pantazis. P. i sar. Uloga pH i serum albumina u metaboličkom pretvaranju 9-nitrokamptotecina u 9-aminokamptotecin pomoću humanih hematopoetičnih i drugih ćelija. Eur. J. HematoL 55: 211-213, 1955; Loos, W. J. i sar. Određivanje laktonskih i laktonskih plus karboksilnih oblika 9-aminokamptotecina u humanoj plazmi pomoću osetljive tečne hromatografije visokih perfomanci putem fluorescentne detekcije. J. Chromatogr. B., 694: 435-441, 1997; Blanev, S.M. i sar. Plazma i cerebrospinalna tečnost farmakokinetika 9-aminokamptotecina (9-AC), irinotekan i SN-38 kod ne-humanih primata. Cacncer Chemother. Pharmacol., 41: 464-468, 1998), lurtotecan (Emerson, D.L. i sar.In vitroanti-tumorska aktivnost dva nova sedmostruko-supstituisana u vodi rastvorljiva analoga kamptotecina. Cancer Res., 55: 603-609, 1995).

Za derivate, kao što je (7S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-9-hidroksi-4-metil-2,3,9,10,13,15-heksahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizin[1,2-b]kvinolin-10,13(9H,15H)-dion metansulfonat (DX-8951f), koji ima F-prsten preko A- i B-prstena, takođe je izneto da poseduju potentne anti-tumorske aktivnosti iin vitroiin vivo(Vey, N. i sar. Inhibitor topoizomeraze I DX-8951 f je aktivan u jakim kombinovanim imunodeficijentnim mišjim modelima humane akutne mijelogene leukemije. Clin. Cancer Res.. 6: 731-736, 2000). Međutim, F-prsten uveden na određene pozicije je ograničen na zasićeni ugljovodonični lanac sa/bez heteroatoma uključenih u lanac zbog ograničenja puteva njihove sinteze. Prema tome, još uvek postoji jaka potreba da se otkriju novi sintetički putevi i isporuče.novi analozi kamptotecina sa poboljšanim aktivnostima protiv širokog mnoštva tumorskih ćelija.

Opis pronalaska

U skladu sa predmetnim pronalaskom pronađeno je da nova heksaciklična jedinjenja pokazuju antitumorsku aktivnost. Predmetni pronalazak odnosi se na ta nova heksaciklična jedinjenja koja imaju potentnu anti-tumorsku aktivnost, postupak za njihovu proizvodnju, upotrebu u medicinskoj terapiji pomenutih jedinjenja, farmaceutske preparate koji sadrže pomenuta jedinjenja i postupke za proizvodnju novih heksacikličnih jedinjenja.

Objekt predmetnog pronalaska je da obezbedi heksaciklična jedinjenja formule [1]

gde

Z je -NH-C(=X)-N(R')- ili -N=C(R<2>)-N(R')-;

R<1>je vodonik;

(C1-C10) alikl, po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od (C1-C5) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono-(C1-C5) alkilamino, di-(C1-C5) alkilamino i (C3-C7) cikloalkil, heterocikličnog prstena i aril u kojem je aril prsten po

potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, alkoksi, halogen, amino, mono-(C1-C5) alkilamino i di-(Cl-C5) alkilamino;

R<2>je vodonik; amino; (C1-C5) alikl, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio. mono-(Cl-C5) aliklamino, di-(C1-C5) alkilamino po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od (C1-C5) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, (C3-C7) cikloalkil, heterocikličnog prstena ili aril u kojem je aril prsten po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, (C1-C5) alkoksi. amino, mono-(Cl-C5) alkilamino ili di-(Cl-C5) alkilamino;

R<3>i R<4>su nezavisno vodonik, halogen ili (C1-C5) alkil; i

X je kiseonik ili sumpor;

i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Još određenije, cilj predmentog pronalaska je da obezbedi heksaciklična jedinjenja formule [1A],

gde je X kiseonik i R<1>. R<3>i R<4>su definisani kao u zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Sledeći cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi heksaciklična jedinjenja formule [1B],

gde su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su definisani kao u zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Sledeći cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutski preparat koji sadrži gornja jedinjenja, i upotrebu tih jedinjenja u medicinskoj terapiji, posebno u tretmanu tumora.

Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi postupak za pripremanje gornjih heterocikličnih jedinjenja.

Sem ako je drugačije naznačeno, sledece definicije su postavljene da ilustruju i definišu značenje i obim različitih termina koji su upotrebljeni ovde da opišu pronalazak.

Termin "alkil" odnosi se na pravu ili razgranatu monovalentnu zasićenu alifatičnu ugljovodoničnu grupu. "(C1-C10) alkil" označava prav lanac razgranatog ugljovodoničnog lanca koji ima 1 do 10 poželjno 1 do 8 atoma ugljenika, npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert-butil, sec-butil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1 -metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil i tome slično, još poželjnije butil, izobutil, 3-metilbutil, pentil i tome slično. "(C1-C5) alkil" poželjno označava metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert-butil, sec-butil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil i tome slično, još poželjnije metil, etil, propil i tome slično.

Termin "alkoksi" odnosi se na grupu -O-R', gde je R' alkil grupa kao što je definisano gore. "(C1-C5) alkoksi" poželjno označava metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tert-butoksi, pentoksi, 3-metilbutoksi, 2,2-dimetilpropoksi i tome slično.

Termin "hidroksi" odnosi se na grupu HO-.

Termin "halogen" odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo.

Termin "amino" obnosi se na -NH2grupu i uključuje amino grupe koje su zaštićene grupom poznatom u praksi kao što je formil, acetil, tritil, tert-butoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonil i tome slično. Poželjno, on označava -NH2.

Termin "mono-alkilamino" odnosi se na grupu -NH-R', gde je R' alkil grupa koja je definisana kao i gore, i uključuje amino grupe koje su zaštićene sa grupom poznatom u praksi kao što je formil, acetil, tritil, tert-butoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonil i tome slično. Termin "mono-(C1-C5) alkilamino" poželjno označava N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino, N-izopropilamino, N-butilamino, N-(1-metilpropil)amino, N-(2-metilpropil)amino, N-pentilamino i tome slično, još poželjnije N-etilamino, N-propilamino, N-butilamino i tome slično.

Termin "di-alkilamino" odnosi se na grupu -NR'R", gde su R' i R" (nezavisno jedno od drugog) alkil gupa definisana kao i gore. "di-(C1-C5) alkilamino" poželjno označava N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-dipropilamino, N,N-diizopropilamino, N,N-dibutilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-propilamino i tome slično, još poželjnije N,N-dietilamino.

Termin "(C3-C7) cikloalkil" označava 3, to 7. člani prsten, koji ne sadrži bilo koje heteroatome u prstenu. "Cikloalkil" poželjno onačava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i tome slično, poželjno ciklopentil i cikloheksil.

Termin "heterociklični prsten" odnosi se na 3. do 10. člani prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od N, S i O, poželjno oksazolil, tiazolil, 4,5-dihidrooksazolil, 4,5-dihidro-tiazolil, furil, pirolil, tienil, imidazolil, tiazolil, tetrazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirolidinil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuril, morfolinil, piperidil, piperazinil, 1-metilpiperazinil i tome slično, još poželjnije imidazolil, piridil, morfolinil i pirolidinil.

Termin ,,aril" označava aromatičnu karbocikličnu grupu, tj., 6. do 10. člani aromatični ili delimično aromatični prsten, npr., fenil, naftil ili tetrahidronaftil, poželjno fenil ili naftii i najpoželjnije fenil.

Termin "(C1-C5) alkiltio" odnosi se na grupu R'-S-, gde R' je (C1-C5) alkil definisan kao

i gore. poželjno metil, etil, propil. izopropil i tome slično, još poželjnije metil i etil.

U predmetnom pronalasku, izraz "po potrebi supstituisan sa" označava da se supstitucija može odigrati na jednoj do tri pozicije, poželjno na jednoj poziciji, i sem ako je drugačije naznačeno, znači da su supstituenti nezavisno odabrani od naznačenih opcija.

Termin "farmaceutski prihvatljiv" kao što je farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijent. prolek itd., označava farmakološki prihvatljiv i gotovo u potpunosti ne-toksičan za subjekt kojem se određeno jedinjenje daje.

Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na konvencionalno kisele dodatne soli ili bazne dodatne soli koje zadržavaju biološku efektivnost i karakteristike heksacikličnih jedinjenja formule [1] i formirane su od prigodnih ne toksičnih organskih ili neorganskih kiselina ili organskih ili neroganskih baza. Kisele dodatne soli uključuju one izvedene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, jodvodonična kisleina, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, fosforna kiselina i azotna kiselina i one izvedene iz organskih kiselina kao što su p-toluensumporna kiselina, salicilna kiselina, metansumporna kiselina, oksalna kiselina, sukcinska kiselina, limunska kiselina, maleična kiselina, laktonska kiselina, fumarična kiselina i tome slično. Bazne dodatne soli uključju one izvedene iz kalijum, natrijum, amonijum i kvatemarnog amonijum hidroksida, kao što je, na primer, tetrametilenamonijum hlorovodonik.

U gornjim definicijama, poželjniji oblici R' su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil,

pentil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil. 1-etilpropil, heksil, 4-metilpentil, 3,3-dimetilbutil, heptil, 2-metoksietil. 2-propoksietil, 3-metoksipropil, 4-metoksibutil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 4-hidroksibutil, 5-hidroksipentil, 2-fluoretil, 3-fluorpropil, 4-fluorbutil, 2-hloroetil, 3-hloropropil. 4-hlorobutil. 2-(dimetilamino)etil, 3-(dimetilamino)propil, 2-(cikloheksil)etil, 2-(4-morfolin)etil, 2-(pirolidin)etil, 2-(piperidin)etil, 2-(4-metilpiperazin)etil, 2-(piridin-2-il)etil, 2-(piridin-3-il)etil, 2-(imidazol-l-il)etil, benzil, fenetil, 2-(1-naftil)etil, 3-fenilpropil, 2-(4-fluorfenil)etil, 2-(4-hlorfenil)etil, 2-(4-metoksifenil)etil, 2-(4-hidroksifenil)etil, 2-[4-(dimetilamino)fenil]etil, 2-(3,4-metilendioksifenil)etil i tome slično, poželjno metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, pentil, 3-metilbutil, heksil, 3,3-dimetilbutil, heptil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-(dimetilamino)etil, 3-(dimetilamino)propil, 2-(4-morfolinjetil, 2-(piridin-2-il)etil, 2-(piridin-3-il)etil, benzil, fenetil, 3-fenilpropil, 2-(4-fluorofenil)etil, 2-(4-hlorofenil)etil, 2-(4-metoksifenil)etil i tome slično.

Poželjni oblici R<2>su vodonik, metil, etil, propil, izopropil, butil, pentil, hidroksimetil, metoksimetil, acetoksimetil, aminometil, (metilamino)metil, (dimetilamino)metil, fluormetil. fluormetil, hlormetil, trifluormetil, fenil, piridin-2-il, metoksi, etoksi, metiltio, etiltio, amino, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino i tome slično, i još poželjnije vodonik, metil, etil. propil,, hidroksimetil, aminometil, hlormetil, trifluormetil, metoksi, metiltio, etiltio, metilamino, butilamino i dimetilamino.

Predmetni pronalazak još deteljnije opisuje heksaciklična jedinjenja formule [1],

gde

Z je -NH-C(=X)-N(R')- ili N=C(R<2>)-N(R')-;

R<1>je kiseonik

(C1-C10) alkil, po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od (C1-C5) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono-(C1-C5) alkilamino, di-(C1-C5) alkilamino i (C3-C7) cikloalkil, heterociklični prsten i aril u kojem je aril prsten po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, alkoksi, halogen, amino, mono-(Cl-C5) alkilamino i di-(Cl-C5) alkilamino;

R<2>je vodonik; amino; (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, mono-(C1-C5) alkilamino, di-(Cl-C5) alkilamino, po potrebi suspstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od (C1-C5) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, (C3-C7) cikloalkil. heterociklični prsten ili aril u kojem je aril prsten po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, (C1-C5) alkoksi, amino, mono-(C1-C5) alkilamino ili di-(C1-C5) alkilamino;

R<3>i R<4>sunezavisno vodonik, halogen ili (C1-C5) alkil; i

X je kiseonik ili sumpor;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U poželjnom obliku predmetnog pronalaska, stereohemija pozicije 9 jedinjenja formule

[1] je S konfiguracija.

Poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona koja imaju formulu [1A],

gde je X kiseonik i R', R<3>i R<4>su definisani kao u zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pronalazak se preferentno odnosi na jedinjenja formule [1A], gde R<1>je vodonik; ili (C1-C8) alkil po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od (C1-C3) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono-(C1-C3) alkilamino, di-(Cl-C3) alkilamino, (C3-C7) cikloalkil, heterociklični prsten i aril u kojem je aril prsten po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, alkoksi i halogen; i R<3>i R<4>su vodonik. Čak još poželjnije R<1>u jedinjenju formule [1A] je (C1-C8) alkil, fenil-(Cl-C8) alkil, heterociklični prsten-(C1-C8) alkil, alkoksifenil(C1-C8) alkil ili halogenfenil(Cl-C8) alkil, i najpoželjnije R' u jedinjenjima formule [1A] je metil, etil, n-propil, 1-metiletil, n-butil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 2,2-dimetilpropil, n-fenetil, 2-(dimetilamino)etil, 2-(4-morfolin)etil, 3-

(dimetilamino)propil. 2-(piridin-2-il)etil, 2-(piridin-3-il)etil. 2-(4-metoksifenil)etil, 2-(4-hlorofenil)etil. 2-(4-fluorfenil)etil ili 3-fenilpropil. Primeri ovih jedinjenja su a) (gS)-1-butil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3".4":6'.7,]indolizin[1l,2':6.5]pirido[4.3,2-dejkvinazoiin-2.10.13(3H,9H.l5H)-trion b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -[2-(4-morfolin)etil]-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 '.2':5,5]pirido[4,3,2-dejkvinazolin-2,10.13 (3H,9H,15H)-trion hlorovodonik: c) (9S)-i-[3-(dimetilamino)propil]-9-etil-9-hidroksi-iH,12H-pirano[3",4":6,l7']indolizin[1,,2<l>: 6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion hlorovodonik; d) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3"4":6',7']indolizin[l',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin-2.10.13(3H,9H,15H)-trion; e) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -[2-(piridin-2-il)etil]-1 H,12Hpirano[3",4":6'.7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4,3.2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion hlorovodonik; f) (3S)-9-etil-1 -heptil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10.13(3H.9H,15H)-trion; g) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-propil-1H,12H-pirano[3"t4":6',7']indolizino[1',2':6l5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; h) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(piridin-3-il)etil]-1H,12Hpirano[3",4":6',7']indolizin[1',2':6,5]piri-do[4l3.2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion hlorovodonik; i) (3S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-fenilpropil)-1HJ2H-pirano[3",4,':6',7,]indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion; j) (gS)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3,',4,,:6',7,]indolizin[r,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion; k) (9S)-9-etil-1-heksil-9-hidroksi-lH,12H-pirano[3'<l>,4,':6',7']indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3.2-de]kvina-zolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; I) (5S)-9-etil-9-hidroksi-l-pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H.15H)-trion; m) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(4-metoksifenil)etil]-1H,12H-pirano[3l,,4,':6,,7,]indolizin[1,,2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; n) (9S)-1-benzil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3".4":6',7,]indolizin[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-2,10,13(3H,9H,15H)- trion; o) (5S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pindo[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13 (3H.9H, 15H)-trion; p) (9S)-1,9-dietil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2.10,13(3H,9H,15H)-trion; q) (5S)-1-[2-(4-hlorofenil)etil]-9-etil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3,,,4,':6',7'][ndolizino[1 '.Z'ie^JpiridofA.S, 2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion; r) (5S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6,,7,]indolizin[1',2<l>:6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion: s) (5S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(1 -metiletil)-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6.5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion; i

t) (9S)-1 -(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroksi-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1 ',2':6,5]pindo [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion.

Najpoželjnija jedinjenja su:

a) (9S)-l-butil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3".4":6'.7,<j>indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4.3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H.15H)-tnon: b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil-1H.12H-pirano[3".4":6',7,]indolizin[1',2':6,5]pirido[4.3.2-de]kvinazolin-2.lO,13(3H,9H,15H)-trion; c) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-metiipropil)-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion; d) (9S)-9-etil-1-heksil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; e) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-1 H, 12H-pirano[3",4":6,,7']indolizino[l ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; f) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3.2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; g) (9S)-1-[2-(4-hlorofenil)etil]-9-etil-9-hidroksi-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indoiizin[l '^'^.Sjpirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion; h) (9S)-9-etil-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-l H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[l ',2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; i

i) (9S)-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 l,2':6,5]pirido[4.3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-tnon.

U drugom poželjnom obliku pronalazak se odnosi na jedinjenja kako je gore definisano koja su predstavljena formulom [1A].

gde je X sumpor i R', R<3>i R<4>su isti kao što je definisano u zahtevu 1. i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno se pronalazak odnosi na jedinjenja formule [1A] gde je R' vodonik ili (C1-C8) alkil po potrebi supstitisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od (C1-C3) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono-(Cl-C3) alkilamino, di-(Cl-C3) alkilamino, (C3-C7) cikloalkil, heterociklični prsten od aril u kojem je aril prsten po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, alkoksi, halogen, i R<3>i R<4>suvodonik. Još poželjnije R' je fenil, 3-metilbutil ili n-pentil. Primeri za ova jedinjenja su a) (5S)-9-eti!-9-hidroksi-1 -(3-metilbutil)-1 H.12H-pirano[3",4":6'.7']indolizin[1 ',2':6,5]-pindo-[4,3,2-de]kvinazolin-2(3H)-tion-10,13(9H 15H)-diion:b) (<g>S)-9-etil-9-hidroksi-l-fenetin-1H,12H-pirano[3".4":6',7<l>]indolizin[1,,2':6.5]-pindo-[4.3.2-de]kvinazolin-2(3H)-tion-l 0,13(9H,15H)-diion; i c) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin(1<l>,2':6,5]-pirido-[4,3.2-de]kvinazolin-2(3H)-tion-10,13(9H,15H)-diion; Drugi oblik predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja predstavljena formulom [1B], gdesuR', R<2>, R<3>i R<4>definisani kao i u zahtevu 1 i i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjna su jedinjenja kao što je definisano gore gde je R' vodonik ili (C1-C8) alkil po potrebi supstitisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od (C1-C3) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono-(C1-C3) alkilamino, di-(C1-C3) alkilamino, (C3-C7) cikloalkil, heterociklični prsten i aril u kojem je aril prsten po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, alkoksi, halogen, R<2>je vodonik; amino ili po potrebi supstitisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od (C1-C3) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono-(C1-C3) alkilamino, di-(C1-C3) alkilamino, (C3-C7) cikloalkil, heterociklični prsten i aril u kojem je aril prsten po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, po potrebi supstitisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od (C1-C5) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono-(C1-C5) alkilamino, di-(C1-C5) alkilamino, (C3-C7) cikloalkil, heterociklični prsten i aril: (C1-C5) alkiltio; (C1-C5) alkoksi; mono-(C1-C5) alkilamino; i di-(C1-C5) alkilamino; R<3>je vodonik ili (C1-C3) alkil; i R<4>je vodonik. Još poželjnija su jedinjenja formule [1B] kao što je opisano gore gde je R<1>metil, etil, n-propil, 1 -metiletil. n-butil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 2,2-dimetilpropil, n-pentil, 3-metilbutil, 2-n-heksil, 3,3-dimetilbutil, n-heptil, n-oktil, benzil, fenetil, 2-(dimetilamino)etil, 2-(4-morfolino)etil, 3-(dimetilamino)propil. 2-(piridin-2-il)etil, 2-(piridin-3-il)etil, 2-(4-metoksifenil)etil, 2-(4-hlorofenil)etil ili 2-(4-fluorofenil)etil, 3-fenilpropil; R<2>je vodonik, metil, etil, propil. hidroksimetil, aminometil, (metilamino)metil, (dimetilamino)metil, hlorometil, trifluorometil, fenil, 2-piridil, metoksi, etoksi, metiltio, etiltio, metilamino, butilamino, ili dimetilamino, R<3>je vodonik ili metil; i R<4>jevodonik. Poželjna jedinjenja mogu se odabrati od grupe koja se sastoji od: a) (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3^4M:6^7,]indolizin[1,12':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1,,2':6,5]pirido[4,3, 2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)dion hlorovodonik; c) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-propil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin-10.13(9H,15H)-dion; d) (9S)-1-benzil-9-etil-9-hidroksi-1H.12H-pirano[3'l,4'l:6'7l]indolizin[1l2,:6,5]pindo[4.3.2-de]kvinazo-lin-10,13(9H,15H)-dion: e) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3".4":6'7']indolizin[1 '2':6,5]pirido[4.3.2-de]kvinazo-lin10.13(9H.15H)-dion; f) (9S)-2.9-dietll-9-hldrokSl-1-fenetil-1H.12H-plrano[3^4";67,]indolizln[1,2,:6.5]pirldo[4,3.2-deJkvina-zolm-10.l3(9H,l5H)-dion; g) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-fenilpropil)-1H,12H-pirano[3".4":67']indolizin[l'2':6.5]pirido[4,3.2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; h) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1 H,12H-pirano[3",4":6'7']indolizin[1 '2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion;

i) (9S)-2.9-dietil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1 H,12H-pirano[3",4":6'7']indoiizin[1 '2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

j) (9S)-2.9-dietil-9-hldroksi-1-(2-metilpropil)-1HJ2H-pirano[3^4M:67]indolizin[1l2l:6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H.15H)-dion;

k) (9S)-9-etil-1-heptil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4,,:6',7']indolizin[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-linl0,13(9H,15H)- dion;

I) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-metil-1H,12H-pira^ 10.13(9H,15H)-dion;

m) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3l',4,':6',7,]indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvmazolin-10,13(9H,15H)-dion;

n) (9S)-9-etil-1-heksil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3'l,4,':6',7']indolizin[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin10.13(9H,15H)-dion;

o) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'l,4',:6',7']indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin10,13(9H,15H)-dion;

p) (9S)-1,9-dietil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3".4":6',7']indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin10, 13(9H,15H)-dion;

q) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -[2-(4-metoksifenil)etil]-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7*]indolizin[1 ',2':6,5]pirido [4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

r) (5S)-1 -[2-(4-hlorofenil)etii]-9-etil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4M:6',7,]indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4,3, 2-de]kvinazolin10,13(9H,15H)-dion;

s) (SS)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3,,,4<l>,:6',7']indolizin[1<l>,2':6,5]pirido[4.3, 2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

t) (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-2-metil-1H,12H-pirano[3<;>4,,:6',7']indolizin[1',2':6,5] pindo[4.3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

u) (SS)-9-etil-9-hidroksi-1-(1-metiletil)-1H,12H-pirano[3,,,4":6,,7,]indolizin[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

v) (9S)-1 -(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

w) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-metoksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3,',4,':6',7']indolizin[1',2,:6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion;

x) (5S)-2,9-dietil-9-hidroksi-1-(3-rnetilbutil)-1 H. 12H-pirano[3",4":S',7']indolizin[r,2':6.5]pirido[4,3.2-de] kvinazolin-10,13(9H.15H)-dion;

y) (9flS)-9-etii-9-hidroksi-4-metil-1-pentil-1H.12H-pirano[3".4":6<l>,7']indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvmazolin-10.13(9H.15H)-dion;

z) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-hidroksietil)-1H,12H-pirano[3",4":6,.7,]indolizin[l,,2':6.5]pirido[4,3.2-de] kvinazolin-10,13(9H.15H)-dion;

aa) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-hidroksietil)-2-metil-1H,12H-pirano[3".4":6',7']indolizin[1,.2':6,5]pirido[4, 3,2-deJkvmazolin-10,13(9H,15H)-dion;

bb) (<g>S)-9-etil-9-hidroksi-2-metil-1-pentil-1H,12H-pirano[3"l4":6',7']indolizin[l',2':6,5]pirido[4,3.2-de] kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion;

cc) (9S)-2,9-dietil-9-hidroksi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4,':6',7,]indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvi-nazolin-10,13(9H,l5H)-dion;

dd) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-2-propil-1H,12H-pirano[3,',4,,:6',7,]indolizin[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

ee) (SS)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1-pentil-1H,12H-pirano[3",4":67,]indolizin[1',2,:6,5]pirido[4, 3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

ff) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1-(2-metilpropil)-1H)12H-pirano[3'',4,':6',7']indolizin[1',2,:6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

gg) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1 -(3-metilbutil)-1 H)12H-pirano[3,,,4":6'r7,)]indolizin[1 ',2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

hh) (5S)-2-hlorometil-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1 H)12H-pirano[3'\4M:6\7']indolizin rido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

ii) (9S)-2-aminometil-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-1H,12H-pirano[3,',4l':6',7,]indolizin[1 ',2,:6,5]pirido[4,3. 2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

jj) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-2-trifluorometil-1H)12H-pirano[3,',4,':6',7']indolizin[1,,2':6,5]pirido[4, 3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

kk) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-2-metiltio-1 H)12H-pirano(3",4":6',7,]indoliziri[1 '2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

II) (9S)-9-etil-2-etiltio-9-hidroksi-1 -(3-metilbutil)-1 H,12H-pirano(3",4,,:6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4, 3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

mm) (9S)-2-(dimetilamino)-9-etil-9-hidroksi-1 -(2-metilpropil)-1 H)12H-pirano[3",4":6'7']indolizin[1 ',2': 6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion hlorovodonik; i

nn) (9S)-2-(butilamino)-9-etil-9-hidroksi-1 -(3-metilbutil)-1 H)12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 '2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion hlorovodonik.

Još poželjnija jedinjenja mogu biti odabrana od grupe koja se sastoji od:

a) (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroksi-1H)12H-pirano[3",4":6,,7']indolizin[1<l>,2<l>:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin-10.13(9H,15H)-dion; b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil-1H,12H-pirano(3",4":67']indolizin[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin-10,13(9H,15H)-dion; c) (9S1-9-etii-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1 H, 12H-pirano[3",4":6,7']indotizin[1 '2':6,5]piridof4.3.2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-đion; d) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1HJ2H-pirano[3".4M:6l,7']indolizin[1'.2':6.5]pirido[4.3.2-de]Kvinazolin-10.13(9H.15H)-dion: e) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-1 H, 12H-pirano[3,,,4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4.3,2-deJkvinazo-lin10.13(9H.15H)-dion; f) (9S)-9-ettl-1-[2-(4-ftuorofenil)eti!]-9-hidroksi-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7l]indolizin[1 ,,2':6,5]pirido[4,3,2 -de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; g) (3S)-1 -(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4.3.2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; h) (5S)-9-etil-9-hidroksi-2-metil-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6,I7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion;

i) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6'7']indolizin[1'2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10.13(9H,15H)-dion; i

j) (9S)-2-aminometil-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":67']indolizin[1,2':6,5]pirido(4.3,2-de] kvmazolin-10,13(9H,15H)-dion.

Dalje, među jedinjenjima formule [1A] i [1B], sa aspekta medicinske aktivnosti su poželjna ona u kojima asimetrični ugljenik na poziciji 9 ima S konfiguraciju.

Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje kao što je opisano gore kao aktivni sastojak i farmaceutski prihvatljiv nosač, posebno one koji su pogodni za oralno ili parenteralno davanje.

Dalje se pronalazak odnosi na upotrebu jedinjenja kao što je definisano gore za pripremanje medikamenata, posebno za tretman poremećaja proliferacije ćelija i/ili kancera, npr., kancera debelog creva, kancera pluća, kancera dojke, kancera želudca, cervikalnog kancera i kancera bešike. Pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje proliferativnog poremećaja ćelije, npr, kancera, sadržeći davanje pacijentu koji za tim ima potrebu terapeutski efektivne količine jedinjenja kao što je opisano gore. Postupak je posebno koristan za tretman čvrstih tumora i kancera kao što je kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer želudca, cervikalni kancer i kancer bešike.

Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja formule [2],

gdesu R', R<3>i R<4>definisani kao i gore i R<5>je (C1-C5) alkanoil, koji sadrži reagovanje sa jedinjenjem formule [3] ili njegove soli, gde su R<1>, R<3>, R<4>i Rs definisani kao i gore, sa jedinjenjem formule [4], gde je X kiseonik ili sumpor, i L' i L<2>su nezavisno odlazeće grupe kao što je halogen (C1-C3) alkoksi po potrebi supstituisane sa jednim do tri halogena, fenoksi po potrebi suspstituisan sa nitro grupom, sukcinimidiloksi ili imidazol; u prisustvu baze. Drugi postupak pronalaska odnosi se na postupak za proizvodnju jedinjenja formule [5], gde su R', R<2>, R<3>i R4 definisani kao i gore, i R<3>je (C1-C5) alkanoil, koji sadrži reagovanje sa jedinjenjem formule [3] ili njegovom soli, gde suR<1>,R3i R<4>definisani kao i gore, sa jedinjenjem formule [6], gde je R<2>definisano kao i gore, R<6>je kiseonik; =(OR<7>)2gde R<7>je (C1-C3) alkil; =NR<8>gde je R<8>vodonik, (C1-C3) alkil, (C1-C3) alkanoil, alkoksikarbonil; =N<T>R<9>R'° gde su R<9>i R'° nezavisno (C1-C3) alkil: halogen; i L' je grupa koja se može otpustiti kao što je halogen, hidroksi, (C1-C3) alkoksi po potrebi supstituisana sa jednim do tri halogena, feniloksi po potrebi supstituisanim sa nitro grupom, sukcinimidoksi ili imidazolom. Pronalazak se takođe odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja formule [1] kao što je definisano gore ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde su Z,R',R2,R<3>i R4 definisani kao i u zahtevu 1, koji sadrži izlaganje jedinjenja formule [11.

gde su Z, R', R<2>i R4 definisani kao i gore; R<5>je (C1-C5) alkanoil, do deacilacije sa hidrazinom ili njegovim derivatom.

Pronalazak takođe sadrži sva ona jedinjenja koja su pripremljena postupkom kao što je opisano gore i do jedinjenja formule [1] za upotrebu kao medikamenta, posebno u tretmanu poremećaja proliferacije ćelija.

Shema 1 koja sledi opisuje pripremanje heksacikličnih jedinjenja formula [1 ],[1 A] i [1B]. U shemama 1 koje slede R\R2, R<3>,R<4>i X označavaju isto što i heksaciklična jedinjenja koja su opisana prethodno.

Polazna jedinjenja formule [7] su poznata jedinjenja ili se mogu pripremiti postupcima poznatim u praksi. Na primer, (20S)-9-nitrokamptotecin 20-acetat je pripremljen u. skladu sa procedurama iznetim od strane M. C. Wani i sar. (J. Med. Chem. 1986, 29, 2358) ili od strane Hausheer i sar. (WO 9835940). '

Reakcioni uslovi gornjih koraka A, B, C. D, E, F i G su ovde dalje ukratko opisani.

KorakA: Oksidacija jedinjenja formule [7] da se pripremi jedinjenje formule [8],

Oksidacija iz gornjeg koraka A je poželjno obavljena sa prigodnim agensom za oksidaciju u pogodnom rastvaraču. Pogodni reagensi za oksidaciju su vodonik peroksid kao što je vodeni vodonik peroksid i vodonik peroksid-urea kompleks, perkarboksilna kiselina kao što je persirćetna kiselina, perbenzoična kiselina, ili m-hlorperbenzoična kiselina i pogodni rastvarači su sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, hloroform, dihlormetan i tome slično. Obično je oksidacija izvođena na temperaturi između 0 i 100°C tokom 1 do 10 časova.

KorakB: Hlorinacija jedinjenja formule [8] da se pripreme jedinjenja formule [9],

Hlorinacija gornjeg koraka B je poželjno obavljena sa pogodnim agensom za hlorinaciju u pogodnom rastvaraču. Pogodni reagensi za hlorinaciju su fosforil hlorid, tionil hlorid, oksalil hlorid, Vilsmeir-ov reagens i tome slično, sa upotrebom N,N-dimetil formamida kao katalizatora ili rastvarača. Pogodni rastvarači su hloroform, dihlormetan i tome slično kao i N,N-dimetil formamid kao što je pomenuto gore. Obično je reakcija obavljana na temperaturi između 0 i 80°C tokom 1 do 15 časova.

KorakC: Dodavanje amina R'-NH2jeđinjenju formule [9] da se pripremi jedinjenje formule [10],

Dodavanje gornjeg koraka C je poželjno obavljeno u pogodnom organskom rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran, 1,4-doksan, hloroform, N,N-dimetil formamid i tome slično na temperaturi od sobne temperature do 120°C za period od 15 minuta do 1 dan.

KorakD: Redukcija jedinjenja formule [10] da se pripremi jedinjenje formule [3'],

Reakcija gornjeg koraka D poželjno se obavlja sa agensom za redukciju u pogodnom rastvaraču u prisustvu pogodnog katalizatora. Pogodni agensi za redukciju su molekularni vodonik, ili izvor vodonika kao što je cikloheksadien, mravlja kiselina, amonijum format i tome slično. Pogodni rastvarači su npr., metanol, etanol, etil acetat, N,N-dimetil formamid, 1,4-dioksan i voda sa ili bez neorganske ili organske kiseline kao što je 1 do 10 N vodena hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sirćetna kiselina, trifluorsirćetna kiselina. Pogodni katalizatori su tranzicioni metali kao što je paladijum, platina, nikl, i obično su 5 do 10% paladijum na čumuru i platinijum oksid. Obično je reakcija vođena na temperaturi od 0 do 100°C, na pritisku od 1 do 100 atmosfera tokom vremena od 15 minuta do 1 dana, reakcija koraka D je takođe postignuta sa elementnim metalom ili soli nisko valentnog metala kao što je Zn, Fe i SnCL, u pogodnom rastvaraču kao što je vodena hlorovodonična kiselina i metanolična hlorovodonična kiselina na temperaturi od 0 do 100°C tokom perioda vremena od 15 minuta do 1 dana.

KorakE: Reakcija jedinjenja formule [3'] sa jedinjenjem formule [4],

gde su L' i L<2>(po potrebi različite) odlazeće grupe, npr., halogen, (C1-C3) alkoksi, po potrebi supstituisan sa jednim od tri halogena, fenoksi po potrebi supstituisan sa nitro grupom, sukcinimidiloksi ili imidazol, da se pripremi jedinjenje formule [2']

Reakcija gornjeg koraka E je poželjno obavljena sa pogodnim reagensom formule [7] i pogodnom bazom u pogodnom rastvaraču. Pogodne baze su obično trialkilamin kao što je trietilamin i diizopropiletilamin, aromatični amin kao što su piridini i lutidini i neorganske baze kao što je natrijum karbonat i natrijum bikarbonat. Pogodni rastvarači su hloroform, dihlormetan, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N-dimetil formamid i tome slično. Reakcija je izvedena obično na između -20 do 100°C tokom perioda vremena od 5 minuta do nekoliko dana. Uobičajeni reagensi formule [10] su fozgen, difozgen, trifozgen, tiofozgen, karbonil diimidazol, tiokarbonil diimidazol, fenil hloroformat, etil hloroformat, difenil karbonat i tome slično.

Korak F: Reakcija jedinjenja formule [3'] sa jedinjenjem formule [6],

gde je R<2>isto kao što je definisano gore; R<6>je kiseonik; sumpor; (OR<7>)2u kojem je R<7>(C1-C5) alkil; =NR<B>grupa u kojoj je R<8>vodonik, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkanoil ili (C1-C5) alkoksikarbonil: =r\TR9R10 u kojem su R<9>i R'° nezavisno (C1-C5) alkil; ili halogen; i L' je grupa koja se može otpustiti, kao što je halogen, hidroksi, (C1-C3) alkoksi po potrebi supstituisana sa jedan do tri od halogen, fenoksi po potrebi supstituisan sa nitro grupom, sukcinimidiloksi, ili imidazol, da se pripremi jedinjenje formule [5'],

Reakcija gornjeg koraka F je poželjno obavljena sa pogodnom reagensom formule [6] i pogodnom baznim ili kiselim katalizatorom u pogodnom rastvaraču. Pogodne baze su obično trialkilamin baze kao što je trietilamin i diizopropiletilamin, aromatične amino baze kao što su piridini i lutidini i neorganske baze kao što su natrijum karbonat i natrijum bikarbonat. Pogodni kiseli katalizatori su obično neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i azotna kiselina, organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, trifluorsirćetna kiselina, metansumporna kiselina i p-toluensumporna kiselina i Lewis-ova kiselina kao što je boron trifluorid. titanijum tetrahlorid i tin tetrahlorid i lome slično. Pogodni rastvarači su hloroform, dihlormetan, acetonitril, l.4dioksan. N.N-dimetil formamid i tome slično. Reakcija je obično obavljana na temperaturi od -20 do 100<J>C tokom perioda vremena od 5 minuta do nekoliko dana.

Korak G: Reakcija (deacetilacija) jedinjenja formule [2'] ili [5'j sa hidrazinomda se pripremi heksacikiično jedinjenje formule [1A] ili [1B].

Reakcija gornjeg koraka G je poželjno obavljena sa hidrazinom u pogodnom rastvaraču i na pogodnoj temperaturi. Pogodni rastvarač je obično metanol, etanol, 1,4-dioksan. N.N-dimetil formamid. dimetilsulfoksid i voda i tome slično, reakcija je obično izvedena na temperaturi između -20 do 100°C tokom perioda vremena od 5 minuta do nekoliko dana.

Dalje, heksaciklična jedinjenja formule [1B] mogu biti pripremljena alternativno od jedinjenja [2'] postupkom ilustrovanim u sledećoj shemi 2. U shemama 2 koje slede, R<2>je (C1-C5) alikiltio amino, mono-(C1-C5) alkilamino ili di-(C1-C5) alkilamino; X je sumpor; R<1>, R<3>i R<4>označavaju isto što i heksaciklična jedinjenja formule [1B]; R" je (C1-C5) alkil; i R<12>i R'<3>su nezavisno vodonik ili (C1-C5) alkil.

Reakcioni uslovi gornjih koraka H, lij takođe su ovde opisani ukratko.

Korak H: Alkilacija jedinjenja formule [2'] sa aliklirajućim reagensom da se pripremi jedinjenje formule [12],

Alkilacija iz gornjeg koraka H je poželjno obavljena sa pogodnim alkilirajućim reagensom u pogodnom rastvaraču. Pogodni alkilirajući reagensi su alkil halid, alkil sulfonat i dialkil sulfat kao što je alkil jodid, alkil bromid, alkil p-toluensulfonat, alkil metansulfonat i dialkil sulfat i tome slično. Pogodni rastvarači su tetrahidrofuran, hloroform, dihlormetan i tome slično. Obično je reakcija obavljana na temperaturi između 0 do 100°C tokom 0.1 do 10 časova.

KorakI: Oksidacija jedinjenja formule [12] da se pripremi jedinjenje formule [13],

Oksidacija iz gornjeg koraka I je poželjno obavljena sa pogodnim sredstvom za oksidaciju u pogodnom rastvaraču. Pogodni oksidacioni reagensi su peroksid kao što je vodeni vodonik peroksid i kompleks vodonik peroksid-urea, perkarboksilna kiselina kao što je persirćetna kiselina, perbenzoična kiselina ili m-hlorperbenzoična kiselina i persulfat kao što je OKSONE® (DuPont, SAD) i pogodni rastvarači kao što je sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, hloroform, dihlormetan i tome slično. Obično je reakcija izvođena na temperaturi između 0 do 100°C tokom 0.1 do 10 časova.

KorakJ: Dodavanje amina formule HNR'<2>R'<3>jedinjenju formule [13] da se pripremi jedinjenje formule [14],

Reakcija gornjeg koraka J je poželjno obavljena sa pogodnim aminom HNRi2R1<3>u pogodnom rastvaraču. Pogodni amini HNR,<2>R<13>su amonijak, primarni amini i sekundarni amini, poželjno mono- i di-(C1-C5) alkilamini kao što je mono- i dimetilamin, mono- i dietilamin, mono-i dipropilamin i mono- i dibutilamin i tome slično. Reakcija je obavljena u pogodnom rastvaraču kao što ie sirćetna kiseiina tetrahidrofuran, hloroform, dihlormetan i tome slično. Obično je reakcija izvođena na temperaturi između 0 do 100°C tokom 1 do 10 časova.

Heksaciklična jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se po potrebi pretvoriti u oblik fiziološki prihvatljive soli alkalnog metala ili alkalnog zemnog metala, putem korišćenja hidroksida tih metala; ili kada je takvo jedinjenje bazično jedinjenje tako da poseduje amino grupu ili tome slično, ono može biti pretvoreno u neorgansku ili o/gansku so koristeći neorgansku kiselinu kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina ili tome slično, ili organsku kiselinu kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, metansumporna kiselina ili tome slično.

Pripremanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli heksacikličnih jedinjenja formule [1] može se obaviti tretiranjem slobodne baze heksacikličnog jedinjenja formule [1] sa samom kiselinom konvencionalnom procedurom za formiranje soli. Primeri terapeutski prihvatljivih kiselina korisnih u gornjem postupku su neorganske kiseline (npr., hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina) i organske kiseline (npr., oksalna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina, trifluorsirćetna kiselina, maleična kiselina, sukcinska kiselina, fumarična kiselina, tartarična kiselina, limunska kiselina, salicilna kiselina, sorbična kiselina, laktonska kiselina, metansumporna kiselina). Štaviše, heksaciklična jedinjenja formule [1] mogu se pretvoriti u hidrate ili solvate i njihove soli, putem različitih postupaka poznatih onima sa iskustvom u praksi.

Heksaciklična jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna za tretman kancera. Shodno tome, predmetni pronalazak sadrži upotrebu gore navedenih jedinjenja za pripremanje medikamenata za tretman kancera i odgovarajuće farmaceutske preparate koji sadrže heksaciklična jedinjenja kao što je definisano gore i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Heksaciklična jedinjenja predmetnog pronalaska su efektivna u inhibiranju ili prevenciji rasta tumora u premalignim i malignim ćelijama i korisna su za tretman karcinoma koje formiraju čvrsti tumori, posebno kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer želudca, cervikalni kancer i kancer bešike. Heksaciklična jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se upotrebiti da se tretiraju takvi tumori i spreči povećanje broja tumora.

Terapeutska anti-kancer aktivnost heksacikličnih jedinjenja predmetnog pronalaska može se pokazati različitim standardnim ogledimain vitro.Takvi ogledi opisani su niže i u primerima i poznato je da ukazuju na antikancersku aktivnost i služe kao ogledi za terapeutike kancera. Heksaciklična jedinjenja predmetnog pronalaska imaju strukturu opisanu u formuli [1], i antikancerska aktivnost je određena standardnim ogledom, posebno ogledom za apoptozis. Heksaciklična jedinjenja predmetnog pronalaska su posebno efektivna u indukovanju apoptozisa u ćelijama karcinoma, uzrokujući smrt ćelije. Prema tome su heksaciklična jedinjenja predmetnog pronalaska željeni aktiviteti ako jedinjenja uzrokuju umiranje ćelija karcinom kada su ćelije izložene heksacikličnim jedinjenjima predmetnog pronalaska. Ćelije karcinoma za oglede (na primer dojke, pluća debelog creva itd.) se lako dobijaju iz depoa ćelija kao što je American Type Culture Collection (ATCC) ili ih mogu izolovati iskusne osobe od pacijenata sa kancerom. Tip kancera protiv kojeg su heksaciklična jedinjenja predmetnog pronalaska najaktivnija je određen tipom ćelija koje se koriste u ogledu.

Ćelije karcinoma, koje rastu u kulturi, mogu se inkubirati sa specifičnim jedinjenjem i promene u vijabilnosti ćelija mogu se odrediti, na primer, pomoću boja koje selektivno boje mrtve ćelije ili putem merenja optičke gustine (O.D.). Ako je više od 10% ćelija umrlo, jedinjenje je aktivno u indukovanju apoptoze. Jedinjenje ne mora direktno da ubije ćelije (ćelijska

toksičnost) ali može modulirati određene intra- ili ekstraćelijske događaje što rezultira apoptozom. Antikancerska aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska može takođe biti određena ogledima koji procenjuju efekte jedinjenja na rast ćelija i diferencijaciju. Inhibicija rasta ćelija može se odrediti dodavanjem jedinjenja koje je u pitanju ćelijama karcinoma u kulturi sa bojama ili radioaktivnim prekursorima i određivanjem pod mikroskopom broja ćelija, scintilacioniom brojanjem ili O.D. merenjem bez obzira da li je broj ćelija porastao tokom perioda inkubacije. Ako broj ćelija nije porastao, to znači da je rast inhibiran i smatra se da jedinjenje ima terapeutsku aktivnost. Slično se proporcija ćelija koje su postale diferencirane nakon dodavanja test jedinjenja može odrediti poznatim postupcima (tj., merenjem oksidativnog rasprskavanja u HL-60 ćelijama, indikator diferenciranosti, pomoću NBT (nitroblue tetrazolium). Ako se 10% ili više ćelija diferenciralo, tada se smatra da jedinjenje ima terapeutsku aktivnost.

Ogled antiproliferativne aktivnosti izveden je na sledeći način. Pojedinačna suspenzija ćelija tumora je inokulirana u serijski razblažene mikroploče od 96 bunarčića. Tada su test ploče mkubirane u 5% C02sredini na 37°C tokom 4 dana (2 - 3 x 103 ćelija/bunarčić). Stepen rasta ćelija u jednom sloju je meren koristeći VVST-8 (Dojindo, Japan), IC50vrednosti lekova protiv ćelija tumora su izračunate kao koncentracija leka koja daje 50% OD kontrolnog rasta. Rezultati su prikazani u tabeli 1 koja sledi.

Anti-tumorske aktivnosti heksacikličnih jedinjenja formule [1A] i [1B] protiv rastain vitrohumanih tumorskih ćelijskih linija, HCT116 i DLD-1 kolorektalnog kancera (CRC) i QG56 i NCI-H460 i od ne malih ćelija kancera pluća (NSCLC) su sumarizovane u tabeli 1. Ove ćelijske linije su komercijalno dostupne preko American Type Culture Collection (ATCC).

U tabeli 1,

Jedinjenje A označava (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin-[l \2':6,5]

pindo-[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

Jedinjenje B označava (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin-[1',2':6,5]

pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

Jedinjenje D označava (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-2(3H)-tiookso-1H,12H-pirano[3",4":6',

7']indolizin[1',2':6,5]pirido-[4,3.2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

Jedinjenje E označava (5S)-9-etil-9-hidroksi-2-metilbutil-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indo-lizin[1,,2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

Jedinjenje F označava (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',

7']indolizin[1',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

SN-38 označava 7-etil-10-hidroksikamptotecin.

Za kliničku upotrebu, heksaciklična jedinjenja formule [1], njihovi prolekovi ili oblici soli i tome slično mogu se davati sami, ali će se generalno davati u farmaceutskim mešavinama formulisanim kao odgovarajuće u odnosu na određenu željenu upotrebu i namenu, mešanjem ekscipijenta, agensa za vezivanje, sredstva za podmazivanje, agensa za dezintegraciju, materijala za obavijanje, emulzifikatora, agensa za suspendovanje, rastvarača, stabilizatora, pojačivač apsorpcije i/ili osnovne pomade. Mešavina se može upotrebiti za oralno, injektibilno, rektalno ili površinsko davanje.

Još detaljnije, kao ste je pomenuto ranije, medikamenti koji sadrže jedinjenje formule [1] ili njegov prolek su takođe objekt predmetnog pronalaska, kao što je i postupak za proizvodnju takvih medikamenata, čiji postupak sadrži dovođenje jednog ili više jedinjenja formule [1] i, ako je potrebno, jednu ili više drugih terapeutski vrednih supstanci, u galenski oblik za davanje.

Farmaceutski preparati mogu se davati oralno, na primer u obliku tableta, obavijenih

tableta, dražeja, čvrstih ili mekih želatinoznih kapsula, rastvora, emulzija, ili suspenzija, davanje se može obaviti takođe, rektalno, na primer koristeći supozitorije; lokalno ili perkutano, na primer koristeći pomade, kreme, gelove ili rastvore; ili parenteralno, na primer koristeći injektibilne rastvore.

Za pripremanje tableta, obavijenih tableta, dražeja ili čvrstih želatinoznih kapsula, heksaciklična jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pomešati sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim ekscipijentima (farmaceutski prihvatljivim nosačima). Primeri pogodnih ekscipijenata za tablete, dražeje ili čvrste želatinozne kapsule uključuju laktozu. kukurzni škrob ili njegove derivate, talk ili stearinsKu kiselinu ili njene soli. Pogodni ekscipijenti za upotrebu sa mekim želatinoznim kapsulama uključuju, na primer, ulja povrća, voskove, masnoće, polu čvrste ili tečne poliole itd.; u skladu sa prirodom aktivnih sastojaka može se međutim dogoditi da uopšte nije potreban ekscipijent za meke želatinozne kapsule. Za pripremanje rastvora i sirupa, ekscipijenti koji se mogu upotrebiti uključuju, na primer, vodu, poliole, saharozu, invertne šećere i glukozu. Za injektibilne rastvore, ekscipijenti koji se mogu upotrebiti uključuju, na primer, vodu, alkohole, poliole, glicerin i ulja povrća. Za supozitorije i lokalne i perkutane aplikacije, ekscipijenti koji se mogu upotrebiti uključuju, na primer, prirodna i ojačana ulja, voskove, masnoće i polu-čvrste ili tečne poliole.

Farmaceutski preparati mogu takođe sadržati agense za čuvanje, agense za rastvaranje, stabilizujuće agense, agense za vlaženje, emulzifikatore, zaslađivače, sredstva za bojenje, za miris, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, agense za obavijanje ili antioksidante. Oni mogu takođe sadržati druge terapeutski vredne agense.

Sažeto, farmaceutske formulacije za oralno davanje mogu biti granule, tablete, šećerom obavijene tablete, kapsule, pilule, suspenzije ili emulzije, koje za parenteralno davanje, na primer, intravensko, intramuskularno ili subkutano, mogu biti upotrebljene u obliku sterilnog vodenog rastvora koji može sadržati druge supstance, na primer, soli ili glukozu da se rastvor učini izotoničnim. Anti-tumorski agens može se aavati u obliku supozitorija ili pesara, ili se mogu pnmeniti površinski u obliku losiona, rastvora, kreme, pomade ili praškastog pudera.

Nivo dnevne doze heksacikličnih jedinjenja predmetnog pronalaska je od 5 do 2.000 mg/m<2>kada se daje bilo oralnim ili parenteralnim načinom. Tako tablete ili kapsule mogu sadržati od 5 mg do 1,000 mg aktivnog jedinjenja za pojedinačno davanje ili dva ili više u vremenu koje je odgovarajuće. U svakom slučaju aktualna doza može se odmeriti u odnosu na određenog pacijenta.

Primeri koji slede ilustruju poželjne postupke za pripremanje heksacikličnih jedinjenja predmetnog pronalaska, i nisu predviđeni da ograniče obim pronalaska na njih.

PRIMERI

Referentni primer 1

Pripremanje (20f?S)-10-metil-9-nitrokamptotecin 20-acetata (20RS)-10-metilkamptotecin (18.1 mg, 0.05 mmola) je rastvoren u sumpornoj kiselini (0.2 ml) i rastvoru je dodan kalijum nitrat (6.1 mg, 0.06 mmola). Posle mešanja tokom 2 č. Na sobnoj temperaturi, mešavina je izlivena u vodu i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije (20flS)-10-metH-9-nitrokamptotecin (18.1 mg, 89%) kao gotovo bela čvrsta masa;

<1>H NMR: (270MHz) 5 (DMSO-č) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75-2.00 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.56 (S, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H): MS (ES)m/ z 408(M<+>+1).

(20RS)-10-metil-9-nitrokamptotecin (15.9 mg, 0.039 mmola) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (2 ml) i suspenziji je dodan acetil hlorid (0.4 ml). Nakon mešanja na 70°C tokom 1.5 č., metanol je dodan mešavini u ledenom kupatilu. Ostatak dobijen koncentrovanjem mešavine prečišćen je pomoću silika gel kolonske hromatografije (dihlormetan /acetone = 30/1-10/1) da bi se dobi proizvod (11.4 mg, 65%) kao bezbojna čvrsta materija.

'H NMR (270MHz) 8 (CDCI3) 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.02-2.39 (m, 5H), 2.62 (s, 20 3H), 5.31 (S, 2H), 5.41 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H); MS (ES) m/z 450 (M<+>+ 1).

Referentni primer2.1

Pripremanje (20S)-9-nitrokamptotecin-N-okside 20-acetata

Rastvoru 9-nitrokamptotecin 20-acetata (8.62 g, 19.8 mmola) u trifluorosirćetnoj kiselini (65 ml) je dodan urea-hidrogen peroksid (3.11 g, 33.1 mmola) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 4 č. na sobnoj temperaturi, mešavina je koncentrisana pod redukovanim pritiskom do približno polovine zapremine i izlivena u mešavlnu led-voda. Nastali talog je prikupljen filtracijom, ispran destilovanom vodom i osušen u vakumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (8.35 g, 93% prinos).

'H NMR (270 MHz) 0 (CDCI3) 0.98 (t, J = 7.6 Hz. 3H), 2.08-2.33 (m, 2H), 2.23 (5, 3H), 5.38 (5, 2H), 5.40 (d. J = 17.7 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.96 (5, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6 i 7.8 Hz, 1H), 8.67 (5, 1H), 9.16 (đ, J = 7.6 Hz, 1H); MS m/z (ES) 452 (M* + 1).

Referentni primer 2.2

Pripremanje (20F?S)-10-metil-9-nitrokamptotecm-N-oksid 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20flS)-10-metil-9-nitrokamptotecin acetata iz referentnog primera 1 na način analogan onom u referenci.

Primer 2.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 2.61 (5, 3H), 5.31 (5. 2H). 5.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.4 Hz. 1H), 7.74 (5, 1H), 7.77 (d, J = 9.1Hz. 1H), 7.93 (5, 1H), 8.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H); MS (ES) m/z 466 (M* + 1).

Referentni primer 3.1

Pripremanje (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata

Rastvoru (20S)-9-nitrokamptotecin-N-oksid 20-acetata (10.88 g, 24.1 mmola) iz referentnog primera 2.1 u N,N-dimetilformamidu (196 ml) je dodan oksalil hlorid (4.2 ml, 48.2 mmola) na 0°C, i mešavina je mešana na 15°C tokom 3 č. Mešavina je izlivena u led-voda (500 ml), i ekstrahovana sa etil acetatom (500 ml x 1, 250 ml x 2). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksan = 1/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5.54 g, 49%) kao žuta čvrsta materija.

'H NMR 4270 MHz) 8 (CDCI3) 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.07-2.33 (m, 2H), 2.23 (s. 3H), 5.33 (s, 2H), 5.41 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.20 (5, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.44 (dd, J = 2,3 i 7.6 Hz, 1H); MS m/z (ES) 470 (M<+>+ 1).

Referentni primer 3.2

Pripremanje (20f?S)-7-hloro-10-metil-9-nitrokamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20frS)-1O-metil-9-nitrokamptotecin-N-oksid-acetata iz referentnog primera 2.2 na način analogan onom u referentnom primeru 3.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.98 (t, J = 704 Hz, 3H), 2.02-2.36 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 5040 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 484 (M+ + 1).

Referentni primer 4.1

Pripremanje (20S)-9-nitro-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetata

Rastvoru (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata (2.58 g, 5049 mmola) iz referentnog primera 3.1 u 1,4-dioksanu (29 ml) je dodan n-amilamin (2.55 ml, 21.96 mmola) i mešavina je mešana na 80°C tokom 2 č, nakon čega je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen putem silika gel kolonske hromatografije (dihlormetan/aceton = 30/1-20/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.80 g, 63%) kao braon ulje.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.86-1.01 (m, 6H), 1.22-1.59 (m, 4H), 1.60-1.78 (m, 2H), 2.03-2.37 (m, 5H), 3.57-3.68 (m, 2H), 5.02 (br, 1H), 5040 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, H), 5,67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.13 (S, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H); MS (BS) m/z 521 (M<*>+ 1).

Referentni primer 4.2

Pripremanje (20S)-9-nitro-7-[2-(morfolinil)etilamino]kamptotecin 20-acetata

Ovoledinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i 4-(2-aminoetil)morfolina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

'H NMR (400 MHz) 5 (CDCI3) 0.99 (t, J = 7.6 Hz. 3H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz. 2H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.84 (t, J = 4.6 Hz,4H), 5.40 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.66 (d,J= 17.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 2.4 i 8.0 Hz, 1H); MS (ES) m/z 564(M%-1).

Pripremanje (20S)-7-[3-(dimetilamino)propilamino]-9-nitrokamptotecin 20-acetata Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i N.N-dimetil 1,3-diaminopropana na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.82-1.88 (m, 2H). 2.07-2.32 (m, 2H), 2.18 (5, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.79-3.84 (m, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.50 (5, 2H), 5.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (brt, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6 i

8.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = dd, J = 1.3 i 7.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.3 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) ~ m/z 536 (M<*>+1).

Referentni primer 4.4

Pripremanje (20S)-9-nitro-7-(propilamino)kamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i propilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.671.80 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.58-3.66 (m, 2H), 5.04 (brs, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.14 (5, 1H), 7.64-7.74 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 1.3 i 7.9 Hz, 1H); MS (BS) m/z 493 (M++ 1)

Referentni primer 4.5

Pripremanje (20S)-7-benzilamino-9-nitrokamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i benzilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

MS (ES) m/z 541 (M+ + 1).

Referentni primer 4.6

Pripremanje (20S)-9-nitro-7-(fenetilamino)kamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i fenetilamin benzilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

'H NMR (400 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.00

(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H). 5.67 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.25-7.33 (s, 3H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 2H), 8.21(dd, J = 3.0 i 7.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 555 (M* + 1).

Referentni primer 4.7

Pripremanje (20S)-9-nitro-7-(3-fenilpropilamino)kamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i 3-fenilpropilamin benzilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.10-2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.39 (d, J =17.3 Hz,1H), 5.67 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.13 (S, 1H), 7.20-7.34 (s, 5H), 7.65-7.75 (m, 2H), 8.24 (dd, J = 2.3 i 7.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 569 (M* + 1).

Referentni primer 4.8

Pripremanje (20S)-9-nitro-7-[2-(piridin-2-il)etilamino]kamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje pripremljno je od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i 2-(2-aminoetil)piridin benzilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

'H NMR (270 MHz) S (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.2*2 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09 (m. 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.63-7.78 (m, 3H), 8.20 (dd, J = 1.3 i 8.3 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.8 i 5.8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 556 (M* + 1).

Referentni primer 4.9

Pripremanje (20S)-9-nitro-7-[2-(piridin-3-il)etilamino]kamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje pripremljeno je od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i 3-(2-aminoetil)piridin benzilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.09-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.13 (5, 1H), 7.32 (dd, J = 4.8 i 7.4 Hz,.1H), 7.60-7.74 (m, 3H), 8.24 (dd, J = 2.0 i 7.6 Hz, 1H), 8.50-8.58 (m, 2H); MS (ES) m/z 556 (M<*>+ 1).

Referentni primer 4.10

Pripremanje (20S)-7-(3-metilbutilamino)-9-nitrokamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje pripremljeno je od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i izoamilamin benzilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

'H NMR (270 MHz) S (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.66 (dt, J = 5.0 i 7.1 Hz, 2H), 4.98 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.14 (5, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 8.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ; MS (ES) m/z 521 (M* + 1).

Referentni primer 4.11

Pripremanje( 20S)-7-heptilamino-9-nitrokamptotecin20-acetata

Ovo jedinjenje pripremljeno je od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i heptilamin benzilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1 .

<:>H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.85-1.00 (m. 6H), 1.22-1.52 (m. 8H). 1.59-1.69 (m, 2H), 2.14-2.28 (m. 5H), 3.64 (q, J = 6.9 Hz, 2H). 5.00-5.03 (m. IH), 5.40 (d. J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H). 5.67 (d. J = 17.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.66 (dd. J = 2.0,7.9 Hz, 1H), 7.71 (t. J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 549 (M<*>+ 1).

Referentni primer 4.12

Pripremanje (20S)-7-metilamino-9-nitrokamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje pripremljeno je od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i metilamin benzilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.12-2.30 (m, 5H). 3.37 (d, J = 3.2 Hz. 3H), 5.16 (br, 1H). 5.40 (d, J = 11.6 Hz. 1H), 5.56 (s. 2H), 5.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 8.25 (m, 1H); MS (ES) m/z 465 (M+ + 1).

Referentni primer 4.13

Pripremanje (20S)-7-(2-metilpropilamino)-9-nitrokamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje pripremljeno je od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i izobutilamin benzilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

1H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz. 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.81-2.01 (m. 1H), 2.05-2.36 (m, 5H), 3.39-3.52 (m, 2H), 5.08 (br, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.7.7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.7,7.8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 507 (M<+>+ 1).

Referentni primer 4.14

Pripremanje( 20S)-7-heksilamino-9-nitrokamptotecin20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i heksilamin benzilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.87-1.03 (m, 6H), 1.24-1.59 (m, 6H), 1.60-1.78 (m, 2H), 2.05-2.37 (m, 5H), 3.58-3.70 (m, 2H), 5.02 (br, 1H), 5.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 7.8 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 535 (M<*>+ 1).

Referentni primer 4.15

Pripremanje( 20S)- 7-butilamino-9-nitrokamptotecin20-acetata

Ovo jedinjenje pripremljeno je od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i butilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43-1.52 (m,

2H),1.63-1.71 (m, 2H), 2.13-2.32 (m, 2H), 2.22 (8, 3H), 3.62-3.69 (m, 2H), 5.02 (brt, 1H). 5.40 (d, J = 17.2 Hz. 1H), 5.47 (s, 2H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.65-7.74 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 1.6 i 7.9 Hz, 1H); MS m/z (ES) 507 (M* + 1).

Referentni primer 4.16

Pripremanje (20S)-7-etilamino-9-nitrokamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje pripremljeno je od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i etilamina na način analogan onom u referentnom primeru 4.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12-2.30 (m, 5H), 3.70 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (br, 1H), 5.40 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 5.67 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.13 (s. 1H), 7.67 (dd, J = 2.6, 7.3 Hz, 1H) 7.71(t, J = 7.3 Hz. 1H), 8.23 (dd, J = 2.6, 7.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 479 (M* + 1).

Referentni primer 4.17

Pripremanje( 20S)- 7-[2-(4-metoksifenil)etilamino]-9-nitrokamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i 4-metoksifenetilamina u skaldu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 4.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.96.(1, J = 7.6 Hz, 3H), 2.02-2.37-(m) 5H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (q, J = 6.3 Hz, 2H) 4.91 (br, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H) 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H) 6.85-7.93 (m, 2H) 7.12 (s, 1H) 7.13-7.21 (m, 2H) 7.64-7.73 (m, 2H) 8.17-8.25 (m, 1H); MS (ES) m/z 585 (M<*>+ 1).

Referentni primer 4.18

Pripremanje (20S)-7-[2-(4-hlorofenil)etilamino]-9-nitrokamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i 4-hlorofenetilamina u skaldu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 4.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.02-2.37 (m, 5H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 6.3 Hz, 2H) 4.90 (br, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H) 7.17-7.38 (m, 5H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.20-8.24 (m, 1H); MS (ES) m/z 589 (M<+>+ 1).

Referentni primer 4.19

Pripremanje (20S)-7-[2-(4-tluorofenil)etilamino]-9-nitrokamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i 4-fluorofenetilamina u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 4.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.91 (br, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.91-7.27 (m, 5H), 7.66-7.73 (m, 2H), 8.21-8.24 (m, 1H, H-10); MS (ES) m/z 573 (M<T>+ 1).

Referentni primer 4.20

Pripremanje (20S)-7-(l -metiletilamino)-9-nitroKamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-mtrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i izopropiiamina u skaldu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 4.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 (dd, J = 2.0, 6.3 Hz, 6H), 2.05-2.37 (m, 5H), 3.97-4.15 (m, 1H), 4.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz,1H). 5.68 (d. J = 17.2 Hz, 1H). 7.14 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 1.7,8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 8.3 Hz. 1H), 8.23 (dd, J = 1.7,8.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 493 (M* + 1).

Referentni primer 4.21

Pripremanje( 20S)-7-(3,3-dimetilbutilamino)-9-nitrokamptotecin20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i 3,3-dimetilbutilamina u skaldu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 4.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 1.54-1.63 (m, 2H), 2,04-2.37 (m, SH), 3.56-3.70 (m, 2H), 4.91 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H). 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.14 (5, 1H), 7.67-7,74 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1H); MS (ES) m/z 535 (M<*>+ 1).

Referentni primer 4.22

Pripremanje( 20RS) -10-metil-9-nitro-7-pentilaminokamptotecin20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20RS)-7-hloro-1O-metil-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.2 i pentilamina u skaldu sa načinom analognom onom iz referentnog primera r 4.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.85-1.00 (m, 5H), 1.25-1.53 (m, 4H), 1.54-1.75 (m, 2H), 2.05-2.35 (m, 5H) 2.42 (s, 3H) 3.57-3.70 (m. 2H) 4.89-5.00 (m, 1H) 5.39 (d) J = 17.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H) 7.11 (s, 1H) 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H); MS (BS) m/z 535 (M<+>+ 1).

Referentni primer 4.23

Pripremanje( 20S) -7-(2-hidroksietilamino)-9-nitrokamptotecin20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-hloro-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 3.1 i etanolamina u skaldu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 4.1.

<!>H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.02-2.37 (m, 6H), 2.57 (br, 1H), 3.70-3.84 (m, 2H), 3.85-4.01 (m, 2H), 5.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.65 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.59-7,75 (m, 2H), 8.17-8.25 (m, 1H); MS (ES) m/z 495 (M<+>+ 1).

Referentni primer 5.1

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(butilamino)kamptotecin 20-acetata (20S)-7-butilamino-9-nitrokamptotecin 20-acetat (156 mg, 0.31 mmola) iz referentnog primera 4.15 je rastvoren u MeOH (10 ml) i vodenom rastvoru 1 N HCI (2 ml). 5% Pd-C (15 mg) je dodano i hidorogenacija je obavljena pod H2atmosferom koristeći balon na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Nakon uklanjanja Pd-C putem filtriranja, filtrat je koncentrisan pod redukovanim pritiskom da se dobije produkt (137 mg, 87% prinosa).

'H NMR (270 MHz) 6 (CDCI3) 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.90 (brs, 2H), 5.39 (d, J = 17.0 Hz. 1H), 5.41 (s, 2H), 5.66 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.3 i 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H); MS (ES) m/z 477 (M~ + 1).

Referentni primer 5.2

Pripremanje (20S)-9-amino-7-[2-(morfolinil)etilaminoJkamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-[2-(morfolinil)etilamino]-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.2 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

'H NMR (400 MHz) 5 (CDCI3) 0.96 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.09-2.27 (m, 2H), 2.21 (s, 3H). 2.53-2.55 (m, 4H), 2.69-2.72 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 6H), 4.47 (brs, 2H), 5.32 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 15 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6 i 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (brt, 1H); MS (ES) m/z 534 (M<+>+ 1),

Referentni primer 5.3

Pripremanje (20S)-9-amino-7-[3-(dimetilamino)propilamino]kamptotecin 20-acetat hlorovodo-nika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-[3-(dimetilamino)propilamino]-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.3 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (D20) 0.88 (t, 3H), 2.01-2.27 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.26-3.32 (m, 2H), 3.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.44 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.61 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6 i 8.0 Hz, 1H); MS (ES) m/z 506 (M<+>+ 1).

Referentni primer 5.4

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(propilamino)kamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-nitro-7-(propilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.4 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.69-1.83 (m, 2H), 2.06-2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.93 (brs, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3 i 8.6 Hz. 1H), 7,62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.79 (brt, 1H); MS (ES) m/z 463 (M<+>+ 1).

Referentni primer 5.5

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(fenetilamino)kamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-nitro-7-(fenetilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.6 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

<;>H NMR (400 MHz) 5 (CDCI3) 0.95 (t. J = 7.6 Hz, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.20 (5, 3H). 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (brs, 2H) 3.97 (m, 2H), 5.40 (d) J = 17.2 Hz, 1H), 5.43 (5, 2H). 5.67 (d. J = 17.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H). 7.42 (dd. J = 7.2 i 8.8 Hz, 1H). 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.68 (brs. 1H); MS (BS) m/z 525 (M* + 1).

Referentni primer 5.6

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(3-fenilpropilamino)kamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od m (20S)-9-nitro-7-(3-fenilpropilamino)-kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.7 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.02-2.31 (m, 2H), 2.19 (S, 3H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.65 (dt, J = 5.3 i 6.6 Hz, 2H), 3.81 (brs,2H), 5.34 (5, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz. 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11 (5, 1H), 7.17-7.33 (m, 5H), 7.44 (dd, J = 7.4 i 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.84 (m, 1H); MS (ES) m/z 539 (M<+>+ 1).

Referentni primer 5.7

Pripremanje (20S)-9-amino-7-[2-(piridin-2-il)etilamino]kamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-nitro-7-[2-(piridin-2-il)etilamino]kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.8 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 526 (M<+>+ 1).

Referentni primer 5.8

Pripremanje (20S)-9-amino-7-[2-(piridin-3-il)etilamino]kamptotecin 20-acetat hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-nitro-7-[2-(piridin-3-il)etilamino]kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.9 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.37 (m, 2H),4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.52 (m, 2H), 5.61 (5, 2H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J =20 7.4 i 8,4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 5.4 i 7.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H); MS (ES) m/z 526 (JvT + 1).

Referentni primer 5.9

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(benzilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-(benzilamino)-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.5 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 511 (M+ + 1).

Referentni primer 5.10

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(heptilamino)kamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-heptilamino-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog orimera 4.11 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.87-0.97 (m, 6H). 1.31-1.51 (m. 8H). 1.68-1.79 (m, 2H), 2.13-2.30 (m. 5H), 3.62 (q, J = 6.9 Hz. 2H), 3.91 (br. 2H), 5.39 (d. J = 17.2 Hz. 1H), 5.40 (s. 2H). 5.66 (d. J = 17.2 Hz. 1H), 6.84 (d. J = 7.6 Hz. 1H), 7.11 (s. 1H), 7.44 (dd. J = 7.3.8.6 Hz, 1H), 7.63 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 8.76 (br, 1H); MS (BS) m/z 519 (M* + 1).

Referentni primer 5.11

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(metilamino)kamptotecin 20-acetata

Ovo jedinjene je pripremljeno od (20S)-7-metilamino-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.12 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 435 (M* + 1).

Referentni primer 5.12

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(2-metilpropilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-(2-metilpropilamino)-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.13 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 477 (M* + 1).

Referentni primer 5.13

Pripremanje (20S)-9-amino-7-heksilaminokamptotecin 20-acetat hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-heksilamino-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.14 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 505 (M* + 1).

Referentni primer 5.14

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-nitro-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.1 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 491 (M+ + 1).

Referentni primer 5.15

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(etilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-etilamino-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.16 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 449 (M* + 1).

Referentni primer 5.16

Pripremanje (20S)-9-amino-7-[2-(4-metoksifenil)etilamino]kamptotecin 20-acetat hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-[2-(4-metoksifenil)etilamino]-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.17 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 555 (M<*>+ 1).

Referentni primer 5.17

Pripremanje (20S)-9-amino-7-[2-(4-hlorofenil)etilamino]kamptotecin 20-acetat hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-[2-(4-hlorofenil)etilamino]-9-nitrokamptotecin 2-acetata iz referentnog primera 4.18 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 559 (M<*>+ 1).

Referentni primer 5.18

Pripremanje (20S)-9-amino-7-[2-(4-fluorofenil)etilamino]kamptotecin 20-acetat hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-[2-(4-fluorofenil)etilamino]-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.19 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 543 (M<+>+ 1).

Referentni primer 5.19

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(1-metiletilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-(1-metiletilamino)-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.20 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 463 (M<+>+ 1).

Referentni primer 5.20

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(3,3-dimetilbutilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-(3,3-dimetilbutilamino)-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.21 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.I.

MS (ES) m/z 505 (JvT + 1).

Referentni primer 5.21

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-(3-metilbutilamino)-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.10 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 491 (M<*>+ 1).

Referentni primer 5.22

Pripremanje (20RS)-9-amino-1O-metil-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20ffS)-10-metil-9-nitro-7(pentilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.22 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 505 (M<*>+ 1).

Referentni primer 5.23

Pripremanje (20S)-9-amino-7-(2-hidroksietilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-7-(2-hidroksietilamino)-9-nitrokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 4.23 u skladu sa načinom analognom onom iz referentnog primera 5.1.

MS (ES) m/z 465 (M<+>+ 1).

Primer 1.1

Pripremanje (5S)-1 -butil-9-etil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]-kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona

Postupak pripremanja sastoji se od dva sledeća koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-1-butil-9-etil-1H,12H-pirano[3",4":6<l>,7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo lin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona

(20S)-9-amino-7-(butilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonik (123 mg, 0.24 mmola) iz referentnog primera 5.1 je rastvoren u suvom CH2CI2(5 ml) i i ohlađen u ledenom kupatilu. DIEA (390 jul, 2.3 mmola) i trifozgen (67 mg, 0.23 mmola) su dodani sukcesivno i mešavina je mešana tokom 1 č. u ledenom kupatilu. Reakciona mešavina je prekinuta sa vodenim rastvorom 1N HCI na 0°C, i ekstrahovana sa CH2CI2(20 ml). CH2CI2sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, i isparen pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom (dihlormetan/acetone = 15/1-7/1 da se dobije čisti produkt (70 mg, 56%).

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.98 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43-1.59 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.07-2.35 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 4.12-4.18 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.5 i 6.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H), 9.24 (s, 1H); MS (ES) m/z 503 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6,,7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de ]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

Rastvoru (9S)-9-acetoksi-1 -butil-9-etil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido-[4, 3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona (11.5 mg, 0.023 mmola) u MeOH (3 ml) ohla-đenom u ledenom kupatilu dodan je anhidrovani hidrazin (100 jul). Mešavina je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 č. Rastvor vodene 1 N HCI je dodavan kap po kap da se zakiseli reakciona mešavina i mešavina je mešana tokom 1 č. na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrisanja pod redukovanim pritiskom, dobijeni postatak je ekstrahovan sa CH2CI2(20 ml x 3). Kombinovani rastvor CH2CI2je ispran sa slanim rastvorom preko MgS04i isparen. Ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom (dihlormetan/metanol = 30/1) da se dobije čisi produkt

(6.1 mg, 58%).

'H NMR (400 MHz) 5 (DMSO) 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.64-1.70 (m. 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 7.2 i 7.6 Hz, 1H), 11.15 (brs, 1H); MS (ES) m/z 461(M<*>+ 1).

Primer 1.2

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -[2-(4-morfolin)etil]-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1<l>,2':6,5]pirido[4l3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(2morfolinoetil)-aminokamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.2 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-[2-(4-morfolino)etil]-1H,12Hpirano[3^4'<l>:6',7']indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3, 2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.11-2.35 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, 4H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.24-4.40 (m, 2H), 5.41 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0 i 6.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 8.68 (brs, 1H); MS (ES) m/z 560 (M<+>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1H,12Hpirano[3",4":6',7,]indolizino-[r^'ie.SjpiridoH.S^-dejkvinazolin^JO.ISfSH.gH.ISHHnon hlorovodonik

'H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-ds) 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.84-1.90 (m, 2H), 2.442.52 (m, 4H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.3 i 8.6 Hz, 1H), 11.12 (brs, 1H); MS (ES) m/z 518 (M<+>+ 1).

Primer 1.3

Pripremanje (SS)-9-etil-1-[3-(dimetilamino)propil]-9-hidroksi-1H,12H-pirano-[3",4":6<l>,7,]indolizino[1',2<l>:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-[3(dimetilamino)propilamino]kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.3 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-[3-(dimetilamino)propil]-1H,12H-pirano[3'',4,<l>:6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10;13 (3H,9H,15H)-trion

<*>H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.07-2.34 (m, 2H), 2.23 (S, 9H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.8 i 6.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H); MS (ES) m/z 532 (M<+>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-1-[3-(dimetilamino)propil]^

[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion hlorovodonik

'H NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.082.19 (m, 2H),

2.73 (s. 6H), 3.14-3.20 (m, 2H), 4.13-4.19 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.53 (s. 1H), 6.82 (dd, J = 1.0 i 7.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.0 i 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 7.6 i 8.2 Hz, 1H). 10.28 (5, 1H), 11.23 (s, 1H); MS (ES) m/z 490 (M* + 1).

Primer 1.4

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -propil-1 H,12H-pirano[3",4":6,,7']indolizino[1 ',2':6,5jpirido[ 4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(propilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.4 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etii-1-propil-1 H,12H-(pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvina zolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 5 (CD3OD) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 5.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.44 (5, 2H), 5.56 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 15 7.59 (dd, J = 7.6 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -propil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1', 2':6,5]pirido[4,3,2-dejkvinazolin- 2,10,13(3H,9H,15H)-tnon

<1>H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-d8) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.82-1.90 (rn, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.49 (s,1H), 6.76 (dd, J = 1.0 i 7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 1.0 i 8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6 i 8.2 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); MS (ES) m/z 447 (M<+>+ 1).

Primer 1.5

Pripremanje (9S)-1-benzil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3^4":67]indolizino[1',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(benzilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnogi primera 5.9 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-1-benzil-9-etil-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1',2':6;S]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

<1>H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.00-2.33 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.59 (d, J = 17.2H, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.50-7.78 (m, 2H), 9.34 (brs, 1H); MS (BS) m/z 537 (M<+>+ 1).

(b) (SS)-1-benzil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3'',4<l>,:67']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-D6) 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.82 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.12 (s. 2H), 5.33 (S, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6 i 8.6 Hz, 1H), 11.33 (brs, 1H); MS (ES) m/z 495 (M<*>+ 1).

Primer 1.6

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil-1 H,12H-pirano[3",4":6'7']indolizin[1 ,,2':6,5]pindo-[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H.15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(fenetilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.5 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-fenetil-1H,12H-pirano[3",4":6'7,]indolizino[1'l2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-2.10,13(3H,9H, 15H)-trion

'H NMR (400 MHz) 5 (CDCI3) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.11-2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.35-4.41 (m, 2H), 5.41 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.69 (d, J =17.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.0 i 6.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.60-7.68 (m, 2H), 8.08 (brs, 1H); MS (BS) m/z 551 (M* + 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3",4":6'7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (400 MHz) 5 (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.74-1.92 (m, 2H), 3.03 (t, J = 8.2Hz, 2H), 4.24-4.32 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.53 (s. 1H), 6.77 (dd, J = 1.2 i 7.4Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 1.2 i 8.8Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.4 i 8.8 Hz, 1H), 11.17 (brs, 1H); MS (ES) m/z 509 (M+ + 1).'

Primer1.7

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-fenilpropil)-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(3-fenilpropilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.6 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(3-fenil-propil)-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1",2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.21 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.41 ( d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J =17.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 1.8 i 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 1.8 i 8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.8 i 8.7 Hz, 1H), 8.92 (brs, 1H); MS (ES) m/z 565 (M<*>+1).

(b) (9Sl-9-etil-9-hidroksi-1-(3-fenil-propil)-1H,12H-pirano[3^4":67']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.942.12 (m,2H), 2.74 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.13 (1, J = 7.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 1.0 i 7.6Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.42 (dd, J 30 = 1.0 i 8.6Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 523 (M<+>+1).

Primer 1.8

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -[2-(piridin-2-il)etil]-1 H.12Hpirano[3",4":67']indolizino[1

'2':6,S]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2.10.13(3H,9H,15H)-trion hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-[2-(piridin-2-il)etilammo]kamptotecin 20-acetata od referentnog primera 5.7 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-[2-(piridin-2-il)etil]-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3, 2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.57 (m, 2H), 5.41 ( d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 18.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 18.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.3 i 6.3 Hz, 1H), 7.13-7.27 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 3H), 8.43 (brs. 1H), 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 552

(MVI).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(piridin-2-il)etil]-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1',2':6,5]pirido-[4,3, 2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion hlorovodonik

'H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.84-1.88 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.42 (S, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.3 i 7.6 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 2.0 i 7.6 i 7.9 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 11.18 (brs, 1H); MS (ES) m/z 510 (M<*>+ 1).

Primer1.9

Pripremanje (SS)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(piridin-3-il)etil]-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino-[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7- 2-(piridin-3il)etilamino kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.8 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1 -[2-(piridin-3-il)etil]-1 H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1 ',2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.160-2.27 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.42 (m, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.6 i 5.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.52 (m, 2H); MS (BS) m/z 552 (M<*>+ 1).

b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(piridin-3-il)etil]-1H,12Hpirano[3,',4,,:67,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion hlorovodonik

'H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.86 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.87 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 4.6 i 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8 i 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 11.14 (brs, 1H); MS (ES) m/z 510 (M<+>+ 1).

Primer 1.10

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1 H,12H-pirano[3",4":6'7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.21 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraKa preko jedinjenja (a).

(a) (£>S)-9-acetoksi-9-etil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6'7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3.2-de]Kvinazolin- 2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.65 (m,2H), 1.84 (m, 1H), 2.07-2.35 (m, 2H), 2.23 (5, 3H), 4.18 (m, 2H), 536 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.0 i 6.8 Hz, 1H), 7.16 (5, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0 i 8.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.66 (brs, 1H); MS (ES) m/z 517 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(3-metilbutil)-1 H, 12H-pirano[3",4":6'7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-ds) 0.88 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H),1.58-1.82 (m, 3H), 1.86 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.87 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 1.0 i 7.6Hz, 1H), 7.24 (5, 1H), 7<*>40 (dd, J = 1.0 i 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6 i 8.6 Hz, 1H), 11.13 (brs, 1H); MS (ES) m/z 475 (M<+>+ 1).

Primer 1.11

Pripremanje (9S)-9-etil-1-heptil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1'l2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(heptilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.10 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (gS)-9-acetoksi-9-etil-1-heptil-1H,12H-pirano[3l',4',:6',7l]indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.86 (t, J = 6.6Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26-1.33 (m, 6H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 2.10-2.32 (m, 5H), 4.14-4.16 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.7,6.6 Hz, 1H), 7.15 (5, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 3.70 (br, 1H); MS (ES) m/z 545 (M<+>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-1-heptil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3^4<M>:6^7']indolizino[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.85-0.90 (m, 6H), 1.27-1.36 (m, 8H), 1.69-1.88 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 5.42 (s, 4H), 6.50 (br, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (S, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H); MS (ES) m/z 503 (M<+>+ 1).

Primer 1.12

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(2-metilpropil)-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6.5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(2metilpropilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.12 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1<l>,2':5,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion

'H NMR (270MHz) 8 (DMSO-ds) 0.88-0.94 (m, 10H), 2.02-2.25 (m, 5H), 3.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 11.15 (br, 1H); MS (ES) m/z 503 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3",4,l:6':7,]indolizin[1l,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270MHz) 8 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.74-2.11 (m, 3H), 3.93-3.98 (m, 2H), 5.37 (5, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 11.15 (br, 1H); 20 MS (ES) m/z 461 (M<+>+ 1).

Primer 1.13

Pripremanje (9S)-9-etil-1-heksil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[l',2':6,5]pirldo[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(heksilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.13 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-heksil-1H,12H-pirano[3^4r-6\7']indolizin[1\2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion

<1>H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.37 (m, 4H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 5H), 4.08-4.18 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.7,6.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 8.74 (br, 1H); MS (ES) m/z 531 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-1 -heksil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin-2,10,3(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.85-0.90 (m, 6H), 1.23-1.50 (m, 6H), 1.68-1.90 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.43 (S, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 11.14 (br, 1H); MS (ES) m/z (489 (M<+>+ 1).

Primer 1.14

Pripremanje (5S)-9-etii-9-hidroksi-1-pentil-1 H,12Hpirano[3",4":5',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.14 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 6 (CDCI3) 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.29-1.53 (m, 4H), 1.65-1.76 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 5H), 3.75-4.17 (m, 2H), 5.36 (5. 2H), 5.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.7,6.9 Hz, 1H), 7.15 (5, 1H), 7.58 (dd, J = 1.7,6.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.9,8.6 Hz, 1H), 8.88 (br, 1H); MS (ES) m/z 517 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-etii-9-hidroksi-1-pentil-1 H)12H-pirano[3",4":6,,7']indolizino[l',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-2.10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270MHz) 6 (DMSO-d6) 0.85-0.93 (m, 6H), 1.36-1.38 (m, 4H), 1.69-1.88 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 5.43 (s, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (S, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz. 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 11.13 (br, 1H); MS (ES) m/z 475 (M<*>+ 1).

Primer 1.15

Pripremanje (9S)-1,9-dietil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(etilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.15 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-1,9-dietil-1H,12H-pirano[3",4":6,17']indolizino[1',2':6,7]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

<1>H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 4.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.41 (5, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz. 1H), 6.73 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.15 (5, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0,8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.6. 8.6 Hz, 1H), 8.51 (br, 1H); MS (ES) m/z 475 (M+ + 1). - (b) (9S)-1,9-dietil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6<l>,7<l>]indolizino[1<l>,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.84-1.88 (m, 2H), 4.09-4.12 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.49 (br, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 8.3 Hz, 1H), 11.12 (br, 1H); MS (ES) m/z 433 (M+ + 1).

Primer 1.16

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -[2-(4-metoksifenil)etil]-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino-[1,.2':6,7]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-[2-(4-metoksifenil)etilamino]kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.16 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-[2-(4-metoksifenil)etil]-1H,l2H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido-

[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

<1>H NMR (270 MHz) 6 (CDCI3) 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 2.98 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.23-4.50 (m, 2H), 5.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.69 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16( s,1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 1H), 8.52 (br, 1 H); MS (ES) m/z 581 (M<*>+ 1).

(b) (SS)-9-etil-9-hidroks:-1-[2-(4-metoksifenil)etil]-1H,12H-pirano[3",4,,:6,,7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazoiin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270MHz) 8 (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77-1.95 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.15-4.31 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 11.15 (br, 1H); MS (ES) m/z 539 (M<*>+ 1).

Primer 1.17

Pripremanje (9S)-1-[2-(4-hlorofenil)etil]-9-eti!-9-hidroksi-1H,12Hpirano[3",4":6',7']indolizino-[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-[2-(4-hlorofenil)etilamino]kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.17 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-1 -[2-(4-hlorofenil)etil]-9-etil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 2.99 (1, J= 7.9 Hz, 2H), 4.23-4.52 (m, 2H), 5.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.45 (5, 2H), 5.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.14-7.32 (m, 5H), 7.62 (dd, J = 2.0,8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 1H), 8.97 (br, 1H); MS (ES) m/z 585 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-1-[2-(4-hlorofenil)etil]-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3,l,4',:6,,7']indolizino[1,,2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.85-1.89 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.52 (S, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H), 11.16 (br, 1H); MS (ES) m/z 543 (M<*>+1).

Primer 1.18

Pripremanje (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-1H,12Hpirano[3",4":6',7']indolizino-[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13 3H,9H,15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-[2-(4-fluorofenil)etilamino]kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.18 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-1H,12Hpirano[3",4,,:6',7']indolizino[l,,2,:6,5]pirido-[4,3.2-de ]kvinazolin-2.10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.21-4.55 (m, 2H), 5.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H). 5.44 (s, 2H), 5.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.77 (dd. J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 1H), 8.89 (br, 1H); MS (ES) m/z 569 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-lH,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2,:6,5]pindo[4, 3,2-de]kvmazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

<!>H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.85-1.91 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 4.27-4.29 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 5.6, 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 15 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 11.16 (br, 1H); MS (ES) m/z 527 (M<T>+ 1).

Primer 1.19

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(1-meti!etii)-1H,12H-pirano[3",4":6,,7']indolizino[1',2,:6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(1-metiletilamino)kamptotecin 20-acetata u skladu sa referentnim primerom 5.19 na način analognom onom iz primera 1.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(1-metiletil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2,:6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.09-2.35 (m, 5H), 4.40-4.58 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 1.5, 7.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.5,8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.1, 8.6 Hz, 1H), 8.79 (br, 1H); MS (ES) m/z 489 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(1-metiletil)-1H,12H-pirano[3<l>',4<ll>:6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.82-1.94 (m, 2H), 4.43-4.53 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.74 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 10.95 (br, 1H); MS (ES) m/z 447 (M<*>+ 1).

Primer 1.20

Pripremanje (9S)-1-(3,3-dimetiibutil)-9-etil-9-hidroksi1H,12Hpirano[3",4":6',7']indolizino-[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-triona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(3,3-dimetilbutilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.20 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 1.1u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-lH,12H-pirano[3",4":6',7']indoHzino[l',2':6,5]pirido[ 4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-tnon

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.55-1.73 (m, 2H), 2.02-2.37 (m, 5H), 4.05-4.29 (m, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.67 (d, J =17.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.15 (5, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J =

6.6, 8.6 Hz, 1H), 9.08 (br, 1H); MS (ES) m/z 531 (M* + 1).

(b) (9S)-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3^4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2.10.13(3H,9H,15H)-trion

'H NMR (270MHz) 6 (DMSO-d6) 0.88 (1, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.79-1.90 (m. 2H), 4.04 (m, 2H), 5.41 (5, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.49 (s. 1H), 6.76 (dd, J = 1.0.7.6 Hz. 1H). 7.23 (S, 1H), 7.40 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6,8.6 Hz. 1H), 11.11 (br, 1H): MS (ES) m/z 489 (M*+1).

Primeri 2.1

Pripremanje (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroksi-1H,12-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]

kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Postupak pripremanja se sastoji od sledećih koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-1-butil-9-etil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10.13(9H,15H)-dion

Jedinjenju (20S)-9-amino-7-(butilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika (14.9 mg, 0.029 mmola) iz referentnog primera 5.1 u suvom CH2CI2(5 ml) su dodani trimetil ortoformat (100 ul) i monohidrat p-toluenesumporne kiseline (5 mg). Mešavina je zagrejana do refluksa tokom 1 č u uljanom kupatilu. Posle hlađenja do sobne temperature mešavina je isprana sa vodenim rastvorom 1% NaHC03i slanim rastvorom sukcesivno, osušena preko MgS04i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (ispirač: dihlormetan/metanol = 20/1) da bi se dobio čist produkt (12.6 mg, 89%).

'H NMR (400 MHz) 5 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.24-2.31 (m, 1H), 3.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.2 i 8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (M<+>+ 1).

(b) (9S)-1 -butil-9-etil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

Rastvoru (9S)-9-acetoksi-1-butil-9-etil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3, 2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona (6.1 mg, 0.013 mmola) u MeOH (2 ml) ohlađenom u ledenom kupatilu dodan je anhidrovani hidrazin (100 u.l) i mešavina je mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvor vodene 1 N HCI je dodavan kap po kap da se zakiseli reakciona mešavina, i mešavina je mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrisanja pod redukovanim pritiskom ostatak je ekstarhovan sa rastvorom CH2CI2(30 ml) i rastvor CH2CI2je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04i isparen. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlormetan/metanol = 20/1) da se dobije čisti produkt (3.9 mg, 70%).

'H NMR (400 MHz) 8 (DMDO-d8) 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.761.93 (m, 4H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (brs, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6 i 7.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H); MS (ES) m/z 445 (M+ + 1).

Primer 2.2

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1 H,12Hpirano[3",4":6',7']indolizino-[1<l>,2':6,S]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)dion hlorovodonika

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-[2-(4morfolino)etilamino]kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.2 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-[2-(4-morfolin)etil]-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[l',2':6,S]pirido[4. 3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.09-2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.53 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, J=1.5 i 7.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H). 7.60-7.71 (m, 2H); MS (ES) m/z 544 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -[2-(4-morfolino)etil]-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,S]pirido[4, 3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)dion hlorovodonik

'H NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d8) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.68-2.72 (m, 2H), 3.56 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 4.05-4.10 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 25 5.41 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7.6 i 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H); MS (ES) m/z 502 (M<*>+ 1).

Primer 2.3

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-propil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino-[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(propilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.4 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1 -propil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-10,13(9H,15H)-dion

<1>H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77-1.91 (m, 2H), 2.08-2.31(m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.4Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.7 i 7.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H); MS (ES) m/z 473 (M<+>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-propil-1 H,12H-15H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (DMSO) 0.87 (t, J; = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75-1.87 (m, 4H), 3.87-3.93 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.41 (5, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.0 i 7.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 1.0 i 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.3 i 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H); MS (ES) m/z 431. (M<*>+ 1).

Primer 2.4

Pripremanje (SS)-1-benzil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6<7>'<]>indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(benzilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.9 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-1-benzil-9-etil-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-dejkvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.01-2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.2H, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 1.5 i 7.1 Hz, 1H), 7.31-7.46 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 1.5 i 8.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.1 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-1-benzil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3'',<4>":<6>7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.73-1.87 (m, 2H), 4.95 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.03 (d. J = 18.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.0 i 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 7.53 (dd, J = 1.0 i 8.3 Hz, 10 1H), 7.70 (dd, J = 7.6 i 8.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H); MS (ES) m/z 479 (M<+>+ 1).

Primer 2.5

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3,,,4":6'7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7(fenetilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.5 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-fenetil-1H,12H-pirano[3",4<*>':67,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo lin-10.13{9H, 15H)-dion

<1>H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.2H, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.11-7.38 (m, 7H), 7.63-7.71 (m, 2H); MS (ES) m/z 535 (M<+>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.84-1.87 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 5.43 (s, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 1.1 i 7.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.50 (dd, J = 1.1 i 8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.4 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 493 (M<*>+ 1).

Primer 2.6

Pripremanje (9S)-2.9-dietil-9-hidroksi-1-fenetil-1 H.12H-pirano[3",4":67']indolizino[1 ',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13 (9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(fenetilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.5 i trietil ortopropionata u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-2,9-dietil-1-fenetil-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.13-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.33 (S, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.2H, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.14-7.37 (m, 6H), 7.62 (dd, J = 1.3 i 8.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.3 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 563 (M<T>+ 1).

(b) (9S)-2.9-dietil-9-hidroksi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.0 i 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1Hf, 7.25-7.36 20 (m, 5H), 7.50 (dd. J = 1.0 i 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6 i 8.6 Hz, 1H); MS (BS) m/z 521 (M<+>+ 1).

Primer 2.7

Pripremanje (SS)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-fenilpropil)-1H,12Hpirano[3",4":67']indolizino[1',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(3-fenilpropilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.6 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(3-fenilpropil)-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1',2':6,5]pirido-[4,3,2-dejkvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.05-2.34 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.83 (t) J = 7.6 Hz, 2H) 3.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H) 5.16 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.39 (d) J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.15-7.32 (m, 6H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.7 i 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.9 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 549 (M<+>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-fenilpropil)-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino-[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.85 (q, J = 7.3 Hz) 1H), 1.86 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.48 (brs, 1H), 6.99 (dd, J = 1.0 i 7.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 1.0 i 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3 i 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s,1H); MS (ES) m/z 507 (M<*>+ 1).

Primer 2.8

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(3-metilbutil)-1 H.12H-pirano[3".4":67']indoiizino[1 ',2':6.5lpirido-[4,3,2-de]kvinazolin-l0,13(9H.15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.21 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1

u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (5S)-9-acetoksi-9-etil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1',2':6.5]pindo[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.85 (m, 1H). 2.09-2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.85 ( t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5 i 7.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.5 i 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.1 i 8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 501 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(3-metilbutil)-1 H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 5.9 Hz) 6H), 1.66-1.78 (m, 3H), 1.85 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.86 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 1.0 i 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 1.0 i 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6 i 8.3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H); MS (ES) m/z 459 (M+ + 1).

Primer 2.9

Pripremanje (9S)-2.9-dietil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1 H,l2H-pirano[3",4":67']indolizino[1 \2':6,5]

pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.21 i trietil ortopropionata u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-2,9-dietil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1',2,:6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-l 0,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.53-1.70 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.07-2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.70 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.91 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.10 (5, 1H),7.13(dd, J = 1.3 i 7.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.3 i 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.3 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 529 (M<+>+ 1).

(b) (9S)-2.9-dietil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[l',2':6,5]pirido[4, 3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.74-2.79 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 5.41 (s, 4H), 1H), 6.52 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 1.0 i 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.0 i 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (M<*>+ 1).

Primer 2.10

Pripremanje (9S)-2.9-dietil-9-hidroksi-1 -(2-metilpropil)-1 H.12H-pirano[3".4":67']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10l13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(2-etilpropilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.12 i trietil ortopropionata u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-2,9-dietil-1-(2-metilpropll)-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1'.2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCL,) 0.96 (t,J =7.4 Hz, 3H), 1.00 (m, 6H), 1.37 (t,J= 7.4, Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.01-2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.76 (q,J =7.4 Hz, 2H), 3.78 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 5.39 (d,J =17.0 Hz, 1H), 5.66 (d,J =17.0H, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.61 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.69 (dd,J =7.3 i 7.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 515 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-2.9-dietil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1H,12Hpirano[3",4":67']indolizino-[1',2':6,S]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (400 MHz) 5 (DMSO-d6, 99.5°C) 0.89 (t,J= 7.6 Hz, 3H), 0.94 (d,J =6.4 Hz, 6H), 1.26 (t,J= 7.0 Hz, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.76 (q,J =7.0 Hz, 2H), 3.85 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.34 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.42 (d,J= 16.6 Hz, 1H), 6.12 (brs, 1H), 7.01 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.48 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd,J= 7.2 i 8.8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 473 (M<*>+ 1).

Primer 2.11

Pripremanje (9S)-9-etil-1-heptil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[l',2':6,5]pirido [4,3,2-dejkvinazolin-10,13(9H, 15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(heptilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.10 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (<g>S)-9-acetoksi-9-etil-1-heptil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1<l>,2':6,S]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26-1.54 (m, 8H). 1.73-1.84 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 5H), 3.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (S, 1H), 7.17 (dd, J = 1.5, 7.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H); MS (ES) m/z 529 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-1-heptil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.83 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26-1.52 (m, 8H), 1.59-1.93 (m, 4H), 3.78 (s, 1H), 3.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.28 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.38 (5, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H); MS (ES) m/z 487 (M<+>+ 1).

Primer 2.12

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-metil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2<l>:6,S]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(metilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.11 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-metil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2,:6,7]pirido[4,3,2-de]kvina zoline-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.14-2.28 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 5.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.65 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 1.7,6.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 761 (dd, J = 1.7,8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 445 (M<+>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-metil-lH,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

'H NMR (270MHz) 8 (DMSO-d5) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.81-1.88 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H); MS (ES) m/z 403 (M<*>+ 1).

Primer 2.13

Pripremanje (5S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano-[3",4":6'7']indolizino-[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedeinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(2-etilpropilamino)-kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.12 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (5S)-9-acetoksi-9-etil-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3,,,4,':6'[7,]indolizino[1 ',2':6,5]pindo-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.00-2.31 (m, 6H), 3.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d,J

= 17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.7,6.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 8 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.71-2.00 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 1H), 3.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.0,7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 1.0,8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H); MS (ES) m/z 445 (M<*>+ 1).

Primer 2.14

Pripremanje (9S)-9-etil-1-heksil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(heksilamino)kamptotecin 20-acetata

iz referentnog primera 5.13 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (SS)-9-acetoksi-9-etil-1-heksil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1,,2,:6,5]pirido[4l3,2-de ]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.87-0.99 (m, 6H), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.11-2.29 (m, 5H), 3.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 1.7,7.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.1, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 515 (M<*>+ 1)-(b) (9S)-9-etil-1-heksil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1,,2<l>:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 8 (DMSO-d6) 0.84-0.90 (m, 6H), 1.23-1.45 (m, 6H), 1.68-1.96 (m, 4H), 3.84-3.96 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 1.0,7.6 Hz, 1H), 7.18 (S, 1H), 7.47 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H); MS (ES) m/z 473 (M<*>+ 1).

Primer 2.15

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjennje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.14 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.91-0.99 (m, 6H), 1.26-1.58 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.09-2.31 (m, 5H), 3.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (5, 1H), 7.17 (dd, J = 1.5,6.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.5,8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.9,8.6 Hz, 1H);

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-1 H,12Hpirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvina zolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 8 (DMSO-d6) 0.85-0.92 (m, 6H), 1.35-1.38 (m, 4H), 1.75-1.93 (m, 4H), 3.89-3.94 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 1.0, 7.4 Hz,IH), 7.18 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.0,8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.4, 8.6 Hz, 1H), 7.86 (S, 1H); MS (ES) m/z 459 (M<+>+ I).

Primer 2.16

Pripremanje (9S)-1,9-dietil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4":6')7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(etilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.15 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (SS)-9-acetoksi-1,9-dietil-1H,12H-pirano[3",4":6,,7']indolizino[r,2':6,5]pirido[4.3,2-dejkvina-zolin-10.13(9H,15H)-dion

<!>H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.11-2.29 (m, 5H), 3:92 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), S.66 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.3,6.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.3,8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd. J = 6.9, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 459 (M<*>+1).

(b) (9S)-1,9-dietil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.81-1.90 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H); MS (ES) m/z 417 (M<+>+ 1).

Primer 2.17

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(4-metoksifenil)etil]1H,12H-pirano-[3,*,4":6,,7']indolizin[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-[2-(4metoksifenil)-etilamino]kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.16 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-[2-(4-metoksifenil)etil]-1H,12Hpirano[3",4":6'l7']indolizino[1',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) § (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.12-2.30 (m, 5H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.05-7.13 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz,1H), 7.68 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 565 (M* + 1).

(b) (95)-9-etil-9-hidroksi-1 -[2-(4-metoksifenil)etil]-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino-[1 ',2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77-1.95 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.42 (s, 4H), 6.47 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 1.0,7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 1.0,8.6 Hz, 1H), 7.57 (5, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 523 (M<*>+ 1).

Primer 2.18

Pripremanje (9S)-1-[2-(4-hlorofenil)etil]-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4,':6',7')indolizino [1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-[2-(4hlorofenil)etil-amino]kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.17 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dvakoraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-1-[2-(4-hlorofenil)etil]-9-etil-1H,12H-pirano[3",4":6<l>,7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4, 3,2-de)kvinazolin-l 0,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.10-2.32 (m, 5H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J =17.2Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.6,8.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 569 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-1-[2-(4-hlorofenil)etil)-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3M,4,':6,,7']indolizino[1',2l:6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz. 3H), 1.77-1.95 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.42 (s, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 1.0,7.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.4, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 527 (M<+>+ 1).

Primer2.19

Pripremanje (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[

1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-[2-(4fluorofenil)etil-amino]kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.18 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (SS)-9-acetoksi-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2.07-2.35 (m, 5H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, IH), 5.66 (d, J =17.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.97-7.17 (m, 6H), 7.64 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.6, 8.2 Hz, 1H); MS (ES) m/z 553 (M<*>+ 1).

(b) (^S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-1H,12H-plrano[3^4M:6^7,]indolizino[1^2,:6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

<1>H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.81-1.96 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 (br, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00-7.19 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H); MS (ES) m/z 511 (M<+>+ 1).

Primer 2.20

Pripremanje (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-2-metil-1H,12H-pirano[3".4":6,,7']

indolizino[1',2':6.5]pirido[4,3.2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-[2-(4fluorofenil)etilamino]kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.18 i trimetil ortoacetata u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':-6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) S (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz. 3H), 2.10-2.32 (m, 8H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.97-7.18, (m, 6H), 7.63 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.3, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 567 (M<+>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-2-metil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[l,,2<1>:-6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.78-2.00 (m, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (S, 1H), 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.74 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.96-7.20 (m, SH), 7.57 (s, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H);-MS (ES) m/z 525 (M<+>+ 1).

Primer 2.21

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(1-metiletil)-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin-[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13 (9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je dobijeno od (20S)-9-amino-7-(1-metiletilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.19 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1

u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(1-metiletil)-1H,12H-pirano[3",4":6<l>,7']indolizino[1<l>,2,:6,5]pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

<!>H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.59-1.63 (m, 6H), 2.09-2.31 (m) 5H), 4.40-4.44 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.17 (dd, J = 1.3,6.9 Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 3H); MS (ES) m/z 473 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(1-metiletil)-1H,12H-pirano[3",4*':6',7']indolizino[1,,2':6,5jpirido-[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.81-1.90 (m, 2H), 4.34-4.53 (m, 1H), 5.37 (s, 2H) 5.41 (s) 2H), 6.48 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 1.0,7.6 Hz, 1H) 7.19 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.0,8.3 Hz, 1H) 7.64 (dd, J = 7.6, 8.3 Hz, 1H), 7.99. (s, 1H); MS (ES) m/z 431 (M<*>+ 1).

Primer 2.22

Pripremanje (9S)-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroksi-1H,12Hpirano[3",4":6'.7']indolizino-[l',2':6,5]pindo[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(3,3dimetilbutilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.20 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-l-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-1H,12H-pirano[3",4":6<l>,7']indolizino[1<l>,2':6,5]pirido-[4, 3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8(CDCI3) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (5, 9H), 1.64-1.73 (m, 2H), 2.09 (m, 5H), 3.83 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H); MS (ES) m/z 515 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-1-(3,3-dimetilbutii)-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino-[1<l>,2,:6,S]pirido[4, 3,2-de] kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.11 (5, 9H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 2H), 3.73-3.92 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 5.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8,6.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.50 (S, 1H), 7.59 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 473 (M<*>+ 1).

Primer 2.23

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-metoksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6,,7,]indolizino[1,.2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.21 i tetrametil ortokarbonata u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-2-metoksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2':6,5]piri do[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.07-2.34 (m, 5H), 3.99-4.12 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.3,8.6 Hz, 1H), 7.11 (8, 1H), 7.52 (dd, J = 1.3,8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 531 (M<*>+1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-metoksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino-[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-ds) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.54-1.91 (m, 5H), 3.95-4.07 (m, 5H), 5.41 (s, 4H), 6.50 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489 (M<*>+1).

Primer 2.24

Pripremanje (5S)-2,9-dietil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1 H.12H-pirano[3"l4":6'.7']indolizino[1<l>,2,:6,5]pirido[4,3.2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(3metilbutilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.21 i trietil ortopropionata u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (5S)-9-acetoksi-2.9-dietil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino-[1',2<l>:6,5]pirido[4,3, 2-de]kvinazolin-10.13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDC!3) 0.96 (t, J = 7.6 Hz. 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 1H), 2.09-2.32 (m, 5H), 2.71 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 5.28 (8, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.3,7.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.3,8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.3,8.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 529 (M<+>+1).

(b) (5S)-2,9-dietil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino-[1 ',2':6,5]pirido[4,3, 2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 8 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.67-1.87 (m, 5H), 2.72-2.75(m, 2H), 3.86-4.00 (m, 2H)^5.37 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.49 (S, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.45 (d, J =~7.9 Hz, 1H),7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (MVI).

Primer 2.25

Pripremanje (9RS)-9-etil-9-hidroksi-4-metil-1 -pentil-1 H, 12H-pirano[3,,,4":6',7']indolizino[1,l2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazoline-10,13(9H,15H)-diona Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20RS)-9-amino-10-metil-7(pentilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.22 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1udva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9f?S)-9-acetoksi-9-etil-4-metil-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2,:6,S]pirido-[4,3,2-dejkvinazoline-10,13(9H, 15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.85-1.00 (m, 6H), 1.30-1.56 (m, 4H), 1.68-1.87 (m, 2H), 2.02-2.34 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.60 (d, J=8.7 Hz, 1H); MS (ES) m/z 515 (M<*>+1).

(b) (9RS)-9-etil-9-hidroksi-4-metil-1-pentil-1 H,12Hpirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazoline-10.13(9H, 15H)-dion

'H NMR (270MHz) 8 (DMSO-d6) 0.86-0.95 (m, 6H), 1.29-1.43 (m, 4H), 1.65-1.93 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.15 (s,1H), 7.41(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H); MS (ES) m/z 473 (M<*>+1).

Primer 2.26

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(2-hidroksietil)-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4l3,2-de]kvinazoline-10,13 (9H,1 5H)-diona Ovo jedenjenje je pripremljeno od{ 20S)-9-amino-7-(2 hidroksi-etilaminojkamptotecin 20-acetate iz referentnog primera 5.23 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(2-hidroksietil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1,,2<l>:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazoline-10,13(9H,15H)-dion

H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.02-2.30 (m, 6H), 3.94-4.05 (m. 4H), 5.21 (s, 2H), 5.35 (d. J = 17.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz. 1H), 7.02-7.09 (m, 2Ht 7.44 (s. 1 Ht 7.50-7.65 (m. 2H): MS (ES) m/z 475 (M"+1).

b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(2-hidroksietil)-1 H,12H)pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]

kvinazolin-IO,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74-1.92 (m, 2H), 3.701.81 (m, 2H), 3.97-4.06 (m, 2H), 5.24 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.41 (5, 2H), 6.49 (s, H), 7.01 (dd, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, ~1H), 7.73 (s, 1H); MS (ES) m/z 433 (M<+>+1).

Primer 2.27

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-hidroksietil)-2-metil-1H,12H-pirano-[3",4,,:6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(2-hidroksietilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.23 i trimetil ortoacetata u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

1) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(2-hidroksietil)-2-metil-1H,12H-pirano[3",4":6'!7']indolizino-[1,,2,:6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.06-2.30 (m, 5H), 2.54 (s, H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2H), 5.23-5.31 (m, 3H), 5.36 (d, J = 17.0 Hz, 1H), .63 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.54-7.67 (m, 2H); MS (ES) m/z489 (M<*>+1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-hidroksietil)-2-metil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino-[1,,2':6,5]pindo [4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74-1.94 (m, 2H), 2.80 ,3H), 3.68-3.82 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 2H), 5.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 1.0,7,6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.0,8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) mlz 447 (M<+>+1).

Primer 2.28

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-metil-1-pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6'.7']indolizino[1<l>,2':6.5]pindo[4,3,2-de]kvinazolin-10.13(9H.15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.14 i trimetil ortoacetata u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-2-metil-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 8 (CDCI3) 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.56 (m, 4H), 1.65-1.89 (m, 2H), 2.05-2.35 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.79-4.01 (m. 2H), 5.24 (brs, 2H). 5.39 i 5.66 (q, J = 17.2 Hz, 1H x 2), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.52-7.71 (m, 2H); MS (BS) m/z 515 (M'+1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-metil-1-pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1,,2l:6,5jpirido[4,3,2-de] kvinazolm-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-ds) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1,60 (m, 4H), 1.66-1.94 (m, 4H), 2.45 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.93 (br, 2H), 5.23-5.44 (m, 2H), 5.41 (brs, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.89-7.00 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 1H), 7,62 (dt, J = 3.6 i 7.9 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 473 (M<+>+1).

Primer 2.29

Pripremanje (9S)-2,9-dietil-9-hidroksi-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,

2-de]kvinazolin-10.13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetat izreferentnog primera 5.14 i trietil ortopropionata u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-2,9-dietil-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino-[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvi nazolin-10,13(9H,15H)-dion

<1>H NMR (270MHz) 8 (CDCI3) 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.56 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65-1.93 (m. 2H), 2.05-2.38 (m, 2H), 2,21 (5, 3H), 2.71 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81-3.98 (m, 2H), 5.24 (brs, 2H), 5.39 i 5.66 (q, J = 17.2 Hz, 1H ks 2), 7.10 (s,1H), 7.13 (dd, J = 1.0 i 7.4 Hz, 1H), 7,52-7.61 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.4 i 8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 529 (M<+>+1)..

(b) (9S)-2,9-dietil-9-hidroksi-1-pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvi-nazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 8 (DMSO-d5) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19-1.29 (m, 3H), 1.31-1.48 (m, 4H), 1.67-1.94 (m, 4H), 2.68-2.82 (m, 2H), 3.92 (br, 2H), 5.24-5.42 (m, 2H), 5.42 (brs, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H),7.41-7.49(m, 1H), 7.58-7.69 (m, 1H); DMS (FAB) m/z 487 (M<+>+1).

Primer 2.30

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-metil-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6,,7']indolizino[1',2':6.5]pirido[4,3.2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)- 9-amino-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.14 i trimetil ortoacetata u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-2-metil-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1l,2l:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (CDCI3) 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.56 (m. 4H), 1.65-1.89 (m, 2H), 2.05-2.35 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.79-4.01 (m, 2H), 5.24 (brs, 2H), 5.39 i 5.66 (q, J = 17.2 Hz, 1H x 2), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.52-7.71 (m, 2H); MS (BS) m/Iz 515 (M<+>+1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-metil-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.60 (m, 4H), 1.66-1.94 (m, 4H), 2.45 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.93 (br, 2H), 5.23-5.44 (m, 2H), 5.41 (brs, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.89-7.00 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 3.6 i 7.9 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 473 (M<*>+1).

Primer 2.29

Pripremanje (9S)-2,9-dietil-9-hidroksi-1-pentil-1 H.12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetat iz referentnog primera 5.14 i trietil ortopropionata u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-2,9-dietil-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino-[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (CDCI3) 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.56 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65-1.93 (m, 2H), 2.05-2.38 (m, 2H), 2.21 (5, 3H), 2,71 (q, J = 7.3 Hz. 2H), 3.81-3.98 (m, 2H), 5.24 (brs, 2H), 5.39 i 5.66 (q, J = 17.2 Hz, 1H ks 2), 7.10 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.0 i 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.4 i 8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 529 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-2,9-dietil-9-hidroksi-1-pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6,,7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19-1.29 (m, 3H), 1.31-1.48 (m, 4H), 1.67-1.94 (m, 4H), 2.68-2.82 (m, 2H), 3.92 (br, 2H), 5.24-5.42 (m, 2H), 5.42 (brs, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.58-7.69 (m, 1H); DMS (FAB) m/z 487 (M<*>+ 1).

- Primer 2.30

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-2-propil-lH, 12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2':6.5]pirido[4.3.2-de]kvinazolin-10.13(9H.15H)-dion

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.14 i trimetil ortobutirata u skladu sa načinom analognom onom iz primera 2.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-pentil-2-propil-1H.12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino-[1 ',2':6,5]pirido-[4,3.2-de]kvinazolin-10.i3(9H,15H)-dion

'H NMR (270MHz) 5 (CDCI3) 0.89-1.01 (m, 6H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.28-1.57 (m, 4H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.86 (hekst. J = 7.4 Hz, 2H), 2.03-2.36 (m, 2H). 2.21 (s, 3H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.96 (1, J = 7.9 Hz, 2H), 5.24 (brs, 2H), 5.39 i 5.66 (q, J = 17.2 Hz. 1H ks 2),7.10 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1.2 i 7.4 Hz, 1H), 7,52-7.61 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 543 (M<+>+ 1).

(b) (<g>S)-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-2-propil-1H.12H-pirano[3",4":6,,7,]indolizino-[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

<1>H NMR (270MHz) 5 (DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H>, 1.31-1.49 (m, 4H), 1.68-1.94 (m, 6H), 2.65-2.76 (m, 2H), 3.88-4.02 (m, 2H), 5.35 (brs. 2H), 5.42 (s, 2H), 6.51 (br, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.23 (d, J = 4.3 Hz. 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 1.6 i 8.4 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 501 (M<*>+ 1).

Primer 3.1

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1-pentil-1 H.12H--pirano[3",4":6'7l]indolizino[1 ',2':6,5 ]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-diona Postupak pripremanja sadrži sledeće korakepreko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-2-acetoksimetil-9-etil-1-pentil-1 H,12H-<p>irano[<3>",<4>":<6>7']indolizino[1',2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

Rastvoru od (20S)-9-amino-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika (1.61 g mg, 3.07 mmola) iz referentnog primera 5.14 u suvom dihlormetanu (120 ml) ohlađenom u ledenom kupatilu dodani su sukcesivno acetoksiacetil hlorid (4.3 ml) i diizopropiletilamin (1.07 ml). Nakon dodavanja, mešavina je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Dodana je voda (50 ml) i mešavina je ekstrahovana sa dihlorometanom (100 ml). Sloj dihlormetana je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04i koncentrisana pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen Kolonskom hromatografijom (ispirak: etil acetat/Heksan =8/1)da se dobije čisti proizvod (1.72, 98%).

'H NMR (400 MHz) 5 (CDCI3) 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31-1.48 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.08-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0 i 6.6 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H); MS (ES) m/z 573 (M<*>+1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1 l-pentil-1 H,12H-pirano-[3",4":6<7>'<]>indolizino[1 ',2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvmazolin-10,13(9H,15H)-dion

Rastvoru (9S)-9-acetoksi-2-acetoksimetil-9-etil-1 -pentil-1 H,12H-pirano-[3",4":67']indoli-zino[1'. 2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10.13(9H,15H)-dion (34 mg, 0.059 mmola) u metanolu (3 ml) ohlađenom u ledenom kupatilu dodan je anhidrovani hidrazin (100 ul) i i mešavina je mešana tokom 2 ć. na sobnoj temperaturi. Rastvor vodene 1 N hlorovodonične kiseline (5 ml) dodana je kap po kap da se zakiseli reakciona mešavina. i mešavina je mešana tokom 1 č. na sobnoj temperaturi. Mešavina je ekstrahovana sa dihlormetanom (50 ml) i sloj dihlorometane je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04i isparen. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (ispirak: etil acetat/Heksan =8/1)da se dobije čisti proizvod (19 mg, 65%).

'H NMR (400 MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m. 4H), 1.74-1.90 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 1.0 i 7.3 Hz. 1H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.0 i 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.3 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489 (M<+>+ 1).

Primer 3.2

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1-(2-metilpropil)-1H,l2H-pirano-[3",4":67,]indolizino[1',2':6,S]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(2metilpropilamino)kamptotecin 20-acetate iz referentnog primera 5.12 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 3.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-2-acetoksimetil-9-etil-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1',2': 6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.01 (m, 1H), 2.06-2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.08-5.18 (m, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.14 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 2.1 i 6.4 Hz, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H); MS (ES) m/z 559 (M<+>+1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1 -(2-metilpropil)-1 H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino-[1 ',2': 6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-d5) 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (m, 6H), 1.84 (m, 2H), 2.07 (m,IH), 4.40 (m, 2H), 5.41 (m, 4H), 5.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.49 (5, 1H), 7.07 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9 i 8.6 Hz, 1H); MS (BS) m/z 475 (M<+>+1).

Primer 3.3

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano-[3",4":67']indolizi-no[1',2':6,5]pihdo[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(3etilbutilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.21 u skladu sa načinom analognom onom iz primera 3.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-2-acetoksimetil-9-etil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6,,7']indolizino-[1',2,:6, 5]pindo[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.07-2.31 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 (s,

2H), 5.28 (m, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz. 1H), 5.66 (d, J = 17.2H. 1H), 7.13 (5, 1H), 7.18 (dd, J = 1.5 i 6.4 Hz. 1H), 7.64-7.72 (m. 2H); MS (BS) m/z 573 (M<T>+1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano-[3",4":6',7,]indolizino[1',2':6. 5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-da) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.73-1.87 (m, 5H), 4.09 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.41 (s, 4H), 5.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 1.0 i 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.0 i 8.6 Hz.1H), 7.66 (dd. J = 7.6 i 8.6 Hz. 1H): MS (ES) m/z 489 (M<*>+ 1).

Primer 3.4

Pripremanje (9S)-2-hlorometil-9-etil-9-hidroksi-1 -(3-metilbutil)-1 H,12H-pirano-[3",4":67,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje je pripremljeno od (20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)kamptotecin 20-acetate iz referentnog primera 5.21 i hloracetil hlorida u skladu sa načinom analognom onom iz primera 3.1 u dva koraka preko jednjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-2-hlorometil-9-etil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6'7']indolizino[1',2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.06-2.63 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 2.0 i 6.6 Hz, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H); MS (ES) m/z 549 (M<T>+1).

(b) (9S)-2-hlorometil-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3',,4l':6'7,]indolizino[1',2,:6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,l5H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.81-1.86 (m, 5H), 4.04 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.41 (s, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 1.0 i 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.0 i 8,6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6 i 8.6 Hz, 1H); MS (BS) m/z 507 (M+ + 1).

Primer 4

Pripremanje (9S)-2-aminometii-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":67']indolizino-[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-l0,13(9H,15H)-dion trifluorsirćetne kiseline Postupak pripremanja sadrži sledeća tri koraka preko (a) i (b).

(a) (9S)-9-acetoksi-2-(t-butoksikarbonilamino)metil-9-etil-1-pentil-1 H,12H-pirano-[3",4*':67,] indolizino[1\2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

Rastvoru (9S)-9-amino-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika (53. mg, 0.1mmola) iz referentnog primera 5.14 u suvom dihlorometanu (4 ml) dodano je Boc-glicine-OSu (150 mg), diizopropiletilamin (70,.u.l) i 4-N,N-dimetilaminopiridin (15 mg) na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana do refluksa tokom 15 č. u uljanom kupatilu, nakon hlađenja na sobnoj temperaturi u 1N vodena hlorovodonična kiselina (2 ml) dodana je reakcionoj mešavini i ekstrahovana sa dihlormetanom (20 ml). Sloj dihlorometana je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04i i koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom da se dobije čist proizvod (56 mg. 89%).

H NMR (400 MHz) 5 (CDCI3) 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.351.50 (m,

4H), 1.51 (s, 9H), 1,68-1.80 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H),

4.33 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.27 (5, 2H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz. 1H),

5.98 (brs. 1H), 7.18 (dd, J = 1.3 i 7.3 Hz. 1H), 7.20 (s, 1H), 7,60-7.71 (m, 2H); MS (BS) m/z 630 (M+ + 1).

(b) (9S)-2-(t-butoksikarbonilamino)metil-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6'7']indolizino [1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

Rastvoru (9S)-9-acetoksi-2-(t-butoksikarbonilamino)metil-9-etil-1-pentil-1 H,12H-pirano-[3",4": 6'7']indolizino[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolinl-10,13(9H,15H)-diona (56 mg, 0.089 mmola) dodan je u metanolu (2 ml) ohlađen u vodenom kupatilu anhidovani hidrazin (50 jal) i mešavina je mešana tokom 1 č. na sobnoj temperaturi. Rastvor koncentrisane hlorovodoničnekiseline (0.3

ml) dodane je kap po kap reakcionoj mešavini uz hlađenje u ledenom kupatilu, i mešavina je mešana 1 č. na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrisana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlrometane/metanol = 25/1) da se dobije čist produkt (33 mg, 63%).

'H NMR (400 MHz) 8 (CDCI3) 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.351.50 (m,

4H), 1.54 (s, 9H), 1.66-1.90 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.96 (brs, 1H), 4.27 (brd, 2H), 5.14 (s, 2H), .. 5.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H),

7.47 (s, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H); MS (ES) m/z 588 (M<*>+1).

(c) (9S)-2-aminometil-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-1H,12H-pirano[3",4":67,]indolizino[1',2':6,5]pirido-[4, 3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion trifluorsirćetna kiselina

(9S)-2-(t-butoksikarbonilamino)metil-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-1 H,12H-pirano-[3", 4":67']indoli-zino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion (33 mg, 0.056 mmola) je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (1 ml) i mešavina je mešana tokom 1 č. na sobnoj temperaturi, rastvor je koncentrisan pod redukovanim pritiskom i nastali ostatak je kolonskom hromatografijom reverzne faze C-18 da se dobije čist proizvod (27 mg, 80%).

<1>H NMR (400 MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 4H), 3.89 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.42 (s, 2H),

6.51 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J =

7.6 i 8.3 Hz, 1H), 7.97 (brs, 3H); MS (ES) m/z 488 (M<*>+ 1).

Primer 5

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-2-trifluorometil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7<l>]indolizino[1<l>,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Postupak pripremanja sadrži sledeć dva koraka pripremanj preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1 -pentil-2-trifluorometil-1 H,12Hpirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

(20S)-9-amino-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonika (116 mg, 0.22 mmola)

iz referentnog primera 5.14 je suspendovano u (CF3CO)20 (25 ml) i mešano tokom 3.5 č.

Nakon što je mešavina koncentrisana pod redukovanim pritiskom, ostatak je suspendovan u vodenom rastvoru 50%(v/v) EtOH (50 ml) i mešan pod refluksom tokom 30 min. Nakon što je ohlađen do sobne temperature mešavina je koncentrisana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silica gelu (dihlrometan/acetone = 7/1) da se dobije čist produkt (109 mg, 81 %).

'H NMR (400MHz) 5 (CDCI3) 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.301.50 (m. 4H),1.65-1.78 (m, 2H), 2.09-2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.95 (br, 2H), 5.18 i 5.23 (d. J =18.2 Hz. 1H x 2). 5.39 i 5.65 (d. J = 17.4 Hz, 1H x 2), 7.11 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.68-7.79( m,2H); MS (ES) m/z 569 (M'+1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-2-trifluorometil-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino-[1 ',2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-10,1.3(9H,15H)-dion

Hladnom (DOC) mešanom rastvoru (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-pentil-2-trifluorometil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona (105 mg, 0.18 mmola) u MeOH (15 ml) je dodan anhidrovan hidrazin (0.29 ml, 9.00 mmola). Nakon što je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 č., mešavina je zakišeljena sa rastvorom 10% HCI u MeOH na (15 ml) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 č. Mešavina je filtrirana i isprana sa CH„CI2. Kombinovani filtrat i ispirci koncentrisani su pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silica gelu (dihlorometan/metanol = 40/120/1) da se dobije čisti produkt (74.0 mg, 76%).

'H NMR (270MHz) 5 (DMSO-dti) 0.87 (2t, J = 7.2 Hz, 3H ks 2),1.27-1.45 (m, 4H), 1.66-1.95 (m, 4H), 3.88-4.03 (m, 2H), 5.33 (br, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.58 (br, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.65-7.81 (m, 2H); MS (ES) m/z 527 (M<*>+1).

Primer 6

Pripremanje (9S)-2-(dimetilamino)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano-[3",4":6',7,]indoli-zino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion hlorovodonika Postupak pripremanja sadrži sledeća dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-2-( dimetilamino )-9-etil-1-(2-metilpropil)-1H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino [1'l2':6,S]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

(20S)-9-amino-7-(2-metilpropilamino)kamptotecin 20-acetate hlorovodonik (13 mg, 0.02 mmola) iz referentnog primera 5.12 je suspendovan u suvom dihlorometanu (2 ml) i ohlađeno u ledenom kupatilu. N,N-diizopropiletilamin (20 mg, 0.12 mmola) i fosgen iminium hlorid (20 mg, 0.12 mmola) dodani su sukcesivno i mešavina je mešana tokom 1 u ledenom vodenom kupatilu i i zagrejana do sobne temperature i zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog dana. Reakciona mešavina je izlivena u ledenu vodu, i ekstrahovano sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04li isparen pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolunskom hromatografijom (dihlorometan/acetone = 10/1) da se dobije S30 (8.7 mg, 70 %) kao žuti prah.

'H NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0.84 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.2H, 1H), 7.09 (dd, J = 1.0 i 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.54(dd,J=1.0 i 8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6 i 8.6 Hz, 1H); MS (BS) m/z 530 (M<*>+1). (b) (9S)-2-(dimetilamino)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4":6',7']indolizino-[1',2':

6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion hlorovodonik

Rastvoru (9S)-9-acetoksi-2-(dimetilamino)-9-etil-1-(2-metilpropil)1H,12H-pirano-[3",4":6', 7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona (8.7 mg, 0.023 mmola) u metanolu (2 ml) i1,4-dioksan (2 ml) ohlađenom u ledenom kupatilu dodan je anhidrovani hidrazin (100 u.l). Mešavina je zagrejana dosobne temperature i mešana tokom 3 č. 10% HCI u metanola je dodana kap po kap da se zakiseli reakciona mešavina i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 č. Nakon koncentrisanja pod redukovanja pritiskom dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom reverzne faze (voda/metanol = 1/0 -1/2) da se dobije proizvod (7.4 mg, 85 %) kao žuti prah.

'H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-Č) 0.75 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.79-1.90 (m, 3H), 2.92 (s, 6H), 3.83 (m, 2H), 5.11 (brs, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz. 1H), 7.23 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6 i 8.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 488 (M<*>+1).

Primer 7.1

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-2(3H)-tioksi-1H,12H-pirano-[3",4":6,,7']

indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Postupak pripremanja sadrži sledeća dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(3-metilbutil)- 2 (3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3" ,4)):6' ,7'Jindolizino [<V>, 2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

(20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)kamptotecin 20-acetat hlorovodonik (378 mg, 0.67 mmola) iz referentnog primera 5.21 je suspendovan u suvom dihlorometanu (60 ml). N,N-diizopropiletilamin (333 jul, 1.91 mmola), 4-(dimetilamino)piridin (156 mg, 1.27mmola) i 1,1'-tiokarbonil diimidazol (764 mg, 4.29 mmola) sukcesivno su dodani i mešavina je mešana na 50°C tokom 6 č. Reakciona mešavina je prekinuta sa vodenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, i isparen pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom (dihlorometan/acetone = 20/1) da se dobije proizvod (257.5 mg, 72 %) kao žuti prah.

'H NMR (400 MHz) 8 (DMSO-d6, 120°C) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.77-1.87 (m, 3H), 2.13-2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 4.69 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.2 i 8.4 Hz, 1H), 12.2 (brs, 1H); MS (ES) m/z 533 (M<+>+1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-2(3H)-tioksi-1H,12H-pirano-[3',,4":6',7']indolizino[1',2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

Rastvoru (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizi-no[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona (63.1 mg, 0.12 mmola) u metanolu (3 ml) i 1,4-dioksanu (3 ml) je dodan anhidrovani hidrazin (250 u.l). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 č. Dodana je kap po kap 10% HCI u metanolu da bi se mešavina zakiselila i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 č. Posle koncentrisanja pod redukovanim pritiskom dobijeni ostatak je raspodeljen između dihlorometana i vode. Organski sloj je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Ostatk je prečišćen putem kolonske hromatografijei (dihlorometan/metanol = 50/1- 10/1) da bi se dobio sirovi produkt, koji je bio rastvoren u mešavini rastvarača dihlormetana (30 ml) i metanola (6 ml). Posle isparavanja pod redukovanim pritiskom, dobijeni precipitat je filtriran i ispran sa hladnim metanolom da bi se dobio proizvod (33.4 mg, 57%) kao žuti prah.

'H NMR (400 MHz) 5 (DMSO-d-, 99.6°C) 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.75-1.90 (m. 5H), 4.68 (m, 2H), 5.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H). 6.13 (brs, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 7.64 (dd. J = 8.0 i 8.8 Hz. 1H), 12.24 (s, 1H); MS (ES) m/z 491 (M<*+>1).

Primer 7.2

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -fenetil-2(3H)-tiokso-1 H, 12H-pirano[3",4":6<l>7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

Ovo jedinjenje je pripremljeno od /20Sj-9-amino-7(fenetilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.5 na način analogan onom u primeru 7.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-fenetil-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3",4":67,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4, 3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

'H NMR (400 MHz) 8 (CDCI3, 99.6°C) 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.11-2.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 5.46 ( d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.3 i 5.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H), 7.64-7.71 (m, 2H), 9.78 (brs, 1H); MS (ES) m/z 567 (M<+>+1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -fenetil-2(3H)-tiokso-1 H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[l ',2':6,S]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (400 MHz) 8 (DMSO-d6. 99.5°C) 0.90 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.89 (m, 2H), 3.19 (t, J = 8.2Hz, 2H), 4,87 (m, 2H), 5.36 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.12 (brs, 1H), 6.99 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (0, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 7.66 (dd, J = 7,6 i 8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 525 (M<*>+ 1).

Primer 7.3

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-2(3H)-tiokso-lH,l2H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2':6,S]pirido[ 4,3,2-de]-kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona Ovo jedinjenje je pripremljeno od( 20S)-9-amino-7-(pentilamino)kamptotecin 20-acetata iz referentnog primera 5.14 na način analogan onom u primeru 7.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) ('9Sj-9-acetoksi-9-etil-1-pentil-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1,l2':6,5]pirido[4, 3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

<!>H NMR (270MHz) 8 (CDCI3) 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.291.58 (m, 4H), 1.58-1.93 (m, 2H), 2.05-2.38 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.784.88 (m, 1H), 5.29-5.56 (m, 2H), 5.41 i 5.68 (d, J = 17.3 Hz, 1H ks 2):6.71-6.82 (m, 1H), 7.15 (s.1H),7.57-7.72 (m, 2H), 9.84-10.05 (m, 1H).

(b) (</>9SJ-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3,'l4,':6,,7']indolizino[1,,2':6,5]pirido[4, 3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

'H NMR (400MHz) 5 (DMSO-ds, 120°C) 0.90 (t. J = 7.4 Hz. 3H), 0.92 (t. J = 7.0 Hz. 3H). 1.32-1.50 (m. 4H). 1.72-1.98 (m. 4H), 4.63 (br, 2H), 5.34 i 5.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H x 2), 5.44 (S, 2H), 6.00 (br. 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz. 1H), 7.28 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t.J= 7.6 Hz, 1H), 12.1 (brs, 1H); MS (FAB) m/z 491 (M<*>+1).

Primer 8.1

Pripremanje (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(3-metilbutil)-2-metiltio-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona Postupak pripremanja sadrži sledeća dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2-metiltio-1H,12H-pirano[3",4":6<l>,7']indolizino[1,,2<l>:6)5]piri do[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

(9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6, 5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion (190 mg, 0.36 mmola) iz primera 7.1 (a) je rastvoreno u suvom dihlormetanu (10 ml) u zapečaćenoj tubi. Sukcesivno su dodani N,N-diizopropiletilamin (124 jal, 0.71 mmola), i metil jodid (222 ul, 3.57 mmola) i je dodano sukcesivno i mešavina je mešana na 50°C tokom 2 č. Nakon koncentrisanja pod redukovanim pritiskom dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan/acetone = 20/1) da se dobije proizvod (184 mg, 94 %) kao žuti prah.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.06-2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.0 i 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 547 (M<+>+1).

(b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(3-metilbutil)-2-metiltio-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6)5]pirido [4,3,2-de] kvmazolin-10)13(9H,15H)-dion

Rastvoru (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2-metiltio-1H,12H-<p>irano[<3>",<4>":<6>',<7>']indolizmo [1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion (43.0 mg, 0.08 mmola) u metanolu (2 ml) i 1,4-dioksana (2 ml) je dodano anhidrovanom hidrazinu (200 ul). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 č. 10% HCI u metanolu je dodana kap po kap da se zakiseli mešavina i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom č. Nakon što je koncentrisana pod redukovanim pritiskom, dobijeni ostatak je razdeljen između dihlorometana i vode. Organski sloj je koncentrisan pod redukovanim pritskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan/metanol = 100/1) da se dobije proizvod (33.2 mg, 84 %) kao organski prah.

'H NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d8) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.69-1.90 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.41 (brs, 4H), 6.51 (brs, 1H), 6.85 (dd, J = 1.0 i 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.0 i 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6 i 8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 505 (MVl).

Primer 8.2

Pripremanje (9S)-9-etil-2-etiltio-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6'7']indolizino[1,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona

Ovo jedinjenje (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2(3H)-tiokso-1 H,12H-pirano-[3",4":6',7'] indolizino[1',2':6.5]pirido[4,3,2de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion iz primera 7.1 (a) i etil jodid na način analogan onom iz Primer 8.1 u dva koraka preko jedinjenja (a).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-2-etiltio-1-(3-meti!butil)-1 H, 12Hpirano[3",4":6'7']indoliz!no[1 ',2':6,S]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2,03-2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.04 (dd, J = 1.0 i 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 1.0 i 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 561 (M<*>+1).

(b) (9S)-9-etil-2-etiltio-9- hidroksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":67']indolizino[1',2,:6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion

'H NMR (270 MHz) 5 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68-1.91 (m, SH), 3.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H),4.01 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (S, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6 i 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 519 (M<*>+1).

Primer9

Pripremanje (9S)-2-(butilamino)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1 H.12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion hlorovodonik Postupak pripremanja sadrži sledeća tri koraka preko jedinjenja (a) i (b).

(a) (9S)-9-acetoksi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2-metilsulfinil-1H,12Hpirano[3",4":6',7']indolizino-[1',2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

Rastvoru (9S)-9-acetooksi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2-metiltio-1H,12H-pirano[3",4":6,,7']indolizino [1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona (13.4 mg, 0.03 mmola) iz primera 8.1 (a) u dihlorometanu (1 ml) i metanola (0.2 ml) dodano je 0.25 M OKSONA u vodi (0.6 ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 č. Nakon koncentrisanja pod redukovanim pritiskom dobijeni ostatak je prečišćen kolnskom hromatografijom (dihlorometan/acetone = 5/1) da se dobije proizvod (6.4 mg, 46 %) kao žuti prah.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.71-1.92 (m, 3H), 2.09-2.31 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.77-4.36 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.73 (m, 2H); MS (ES) m/Iz 563 (M<*>+ 1).

(b) (9S)-9-acetoksi-2-(butilamino)-9-etil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano-[3''l4":6',7']indo-lizino[1',2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion

Rastvoru (SS)-9-acetoksi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2-metilsulfinil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizi no[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona (6.4 mg, 0.01 mmola) u 1,4-dio-ksanu (1.0 ml) dodan je n-butilamin (30 u.l, 0.3 mmola). Mešavina je mešana na 100°C tokom 5 č, i zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Nakon koncentrisanja pod redukovanim pritiskom dobijeni ostatak je prečišćen kolnskom hromatografijom (dihlorometan/acetone = 10/1) da se dobije proizvod (5.4 mg, 83 %) kao žuti prah.

'H NMR (270 MHz) 5 (CDCI3) 0.91-1.06 (m, 12H), 1.40-1.69 (m, 6H), 1.81 (m, 1H), 2.10-2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.56 (m, 1H);

MS (ES) m/z 572 (M*+1).

(c) (9S)-2-(butilamino)-9-etil-9-hidroksi-l-(3-metilbutil)-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion hlorovodonik

Rastvoru (9S)-9-acetoksi-2-butilamino-9-etil-1-(3-metilbutil)-1 H,12H-pirano[3",4":6'.7']indolizi-no[1'.2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-diona (5.4 mg, 0.01 mmola) u metanolu (2 ml) dodan je anhidrovani hidrazin (100 uJ). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 ć. Rastvor 10% HCI u metanolu je dodan kap po kap da se zakiseli reakciona mešavina i i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 č. Nakon koncentrisanja pod redukovanim pritiskom dobijeni ostatak je prečišćen kolnskom hromatografijom (voda/metanol = 1/0 -1/2) da se dobije proizvod (2.8 mg, 56 %) kao žuti prah.

'H NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.03 Hz, 6H), 1.29-1.45 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.72-1.92 (m, 3H), 3.28-3.41 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 1.0 i 7.6 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.51 (dd. J = 7.6 i 8.2 Hz, 1H); MS (ES) m/z 530 (M+ + 1).

Sledeći primeri ilustruju farmaceutsko pripremanje kontaktiranjem heksaciklićnog jedinjenja predmetnog pronalaska tj. (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6, 5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion (Jedinjenje B)

Claims

1. Heksaciklično jedinjenje formule [1] nazanačeno time što Z je -NH-C(=X)-N(R')- ili -N=C(R<2>)-N(R')-; R' je vodonik; (C1-C10) alikl, po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od (C1-C5) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono-(C1-C5) alkilamino, di-(C1-C5) alkilamino i (C3-C7) cikloalkil, heterocikličnog prstena i aril u kojem je aril prsten po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, alkoksi, halogen, amino, mono-(C1-C5) alkilamino i di-(C1-C5) alkilamino; R<2>je vodonik; amino; (C1-C5) alikl, (C1-C5) alkoksi, (C1-C5) alkiltio, mono-(C1-C5) aliklamino, di-(C1-C5) alkilamino po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od (C1-C5) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, (C3-C7) cikloalkil, heterocikličnog prstena ili aril u kojem je aril prsten po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, (C1-C5) alkoksi, amino, mono-(C1-C5) alkilamino ili di-(Cl-C5) alkilamino; R<3>iR<4>su nezavisno vodonik, halogen ili (C1-C5) alkil; i X je kiseonik ili sumpor; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je stereohemija pozicije 9 jedinjenja formule [1] S konfiguracija.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 koje je predstavljeno formulom [1A], naznačeno time što je X kiseonik i R', R<3>i R<4>su definisani kao u zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time što R<1>je vodonik; ili (C1-C8) alkil po potrebi supstituisan sa jednom ili tri grupe nazavisno odabrane od grupe koja se sastoji od (C1-C3) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono-(C1-C3) alkilamino, di-(C1-C3) alkilamino, di-(Cl-C3) alkilamino, (C3-C7) cikloalkil, heterocikličnog prstena ili aril u kojem je aril prsten po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, alkoksi, i halogen; i R<3>i R<4>su nezavisno vodonik.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time što R' je (C1-C8) alkil, fenil-(C1-C8) alkil, heterocikl-(C1-C8) alkil, alkoksifenil-(C1-C8) alkil ili halogenfenil(C1-C8) alkil.

6. Jedinjenje prema zahtevu 5, naznačeno time što R<1>je metil, etil, n-propil, 1-metilbutil, n-butil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 2,2-dimetilpropil, n-pentil, 3-metilbutil, 2-n-heksil. 3,3-dimetilbutil, n-heptil, n-oktil, benzil, fentil, 2-(dimetilamino)etil, 2-(4-morfolino)etil, 3-(dime-tilaminojpropil, 2-(piridin-2-il)etil, 2-(piridin-3-il)etil, 2-(4-metoksifenil)etil, 2-(4-hlorofenil)etil, 2-(4-fluorofenil)etil ili 3-fenilpropil.

7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 3 do 6, naznačeno time što je odabrano od grupe koja se sastoji od: a) (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6,,7,]indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(4-morfolin)etil]-1H,12H-pirano[3",4":6<l>,7']indolizin[1',2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13 (3H,9H,15H)-trion hlorovodonik; c) (S»S)-1-[3-(dimetilarnino)propil]-9-etil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2': 6,5]pindo[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion hlorovodonik; d) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3"4":6,,7']indolizin[1<l>,2<l>:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; e) (SS)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(piridin-2-il)etil]-1H,12H- pirano[3",4":6',7<l>]indolizin[1<l>,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion hlorovodonik; f) (9S)-9-etil-1-heptil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; g) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-propil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; h) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(piridin-3-il)etil]-1H,12Hpirano[3",4":6',7']indolizin[1<l>,2<l>:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion hlorovodonik; i) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-fenilpropil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1'l2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; j) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(2-metilpropil)-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; k) (SS)-9-etil-1-heksil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indoli2in[1\2,:6,5]pirido[4,3l2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion: I) (9S)-9-etil-9-hidroksi-l-pentil-1 H.12H-pirano[3".4":6',7']indolizin[1 '.2':6.5]pirido[4.3.2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-tnon; m) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(4-metoksifenil)eti!]-1H,12H- pirano[3",4":6',7,]indolizin[1,,2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; n) (9S)-1-benzil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3'l,4":6',7,]indolizin[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)- trion; o) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H- pirano[3",4":6',7']indolizino[r,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13 (3H,9H,15H)-trion; p) (9S)-1,9-dietil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H.9H,15H)-trion; q) (9S)-1-[2-(4-hlorofenil)etil]-9-etil-9-hidroksi-1H,12H- pirano[3",4":6',7']indolizino[1l,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10l13(3H,9H,15H)-tnon; r) (9S)-9-etil-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-1 H.12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2l10,13(3H,9H,15H)-trion; s) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(1 -metiletil)-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; i t) (9S)-1 -(3,3-dimeti!butil)-9-etil-9-hidroksi-1HI12H-pirano[3'',4":6',7']indolizino[1 '^"e.Slpirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion.

8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time što je odabrano od grupe koja se sastoji od: a) (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6'l7,]indolizin[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin2,10,13(3H,9H,15H)-trion; b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; c) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3",4":6,,7']indolizino[1',2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H, 15H)-trion; d) (9S)-9-etil-1-heksil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; e) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; f) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1<l>,2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; g) (9S)-1-[2-(4-hlorofenil)etil]-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizin[1',2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; h) (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion; i i) (9S)-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroksi-1H.12H-pirano[3",4":6',7<l>]indolizin[1',2':6,5] pirido[4,3,2-de]kvinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)-trion.

9. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 formule [1A], gde je X sumpor i R', R<3>i R<4>su isti kao što je definisano u zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

10. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time što R' je vodonik; (C1-C8) alkil po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od (C1-C3) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono-(C1-C3) alkilamino, di-(C1-C3) alkilamino, (C3-C7) cikloalkil, heterociklični prsten ili aril u kojem je aril prsten po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, alkoksi ili halogen; iR<3>i R<4>su vodonik.

11. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time što R<1>je fenil ili (C1-C8) alkil.

12. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time što je R<1>fenil, 3-metilbutil ili n-pentil.

13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 9 do 12, naznačeno time što je odabrano od grupe koja se sastoji od: a) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2,:6,5j-pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-2(3H)-tion-10,13(9H,15H)-diion; b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2':6,5]-pirido-[4,3,2-de]kvinazoiin-2(3H)-tion-10,13(9H, 15H)-diion; i c) (9S)-9-etii-9-hidroksi-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizin[1',2':6,5]-pirido-[4,3,2-de]kvinazolin-2(3H)-tion-10,13(9H,15H)-diion;

14. Jedinjenje prema zahtevima 1 ili 2 formule [1B], naznačeno time što su R', R<2>. R<3>i R<4>definisani kao i u zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

15. Jedinjenje prema zahtevu 14, naznačeno time što je R' vodonik: (C1-C8) alkil koji je po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od (C1-C3) alkoksi, hidroksi, halogen. amino, mono-(Cl-C3) alkilamino, di-(C1-C3) alkilamino, (C3-C7) cikloalkil, heterociklični prsten i aril u kojem je aril prsten po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od hidroksi, alkoksi i halogen; R<2>je vodonik; amino; (C1-C5) alkil po po potrebi supstituisan sa jednom do tri grupe nezavisno odabrane od grupe koja se sastoji od (C1-C5) alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono-(C1-C5) alkilamino, di-(C1-C5) alkilamino, (C3-C7) cikloalkil, heterociklični prsten i aril; (C1-C5) alkiltio; (C1-C5) alkoksi; mono-(C1-C5) alkilamino; i di-(C1-C5) alkilamino; R<3>je vodonik ili (C1-C3) alkil; i R<4>je vodonik.

16. Jedinjenje prema zahtevu 15, naznačeno time što je R' metil, etil, n-propil, 1-metiletil, n-butil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 2,2-dimetilpropil. n-pentil, 3-metilbutil, 2-n-heksil, 3,3-dimetilbutil, n-heptil, n-oktil, benzil, fenetil. 2-(dimetilamino)etil, 2-(4-morfolino)etil, 3-(dimetilamino)propil, 2-(piridin-2-il)etil, 2-(piridin-3-il)etil, 2-(4-metoksifenil)etil, 2-(4-hlorofenil)etil ili 2-(4-fluorofenil)etil, 3-fenilpropil; R<2>je vodonik, metil, etil, propil. hidroksimetil, aminometil, (metilamino)metil, (dime- tilaminojmetil, hlorometil, trifluorometil, fenil, 2-piridil, metoksi, etoksi, metiltio, etiltio, metilamino, burilamino, ili dimetilamino; R<3>je vodonik ili metil; i R<4>je vodonik.

17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 14 do 16 naznačeno time što je odabrano od grupe koja se sastoji od: a) (SS)-1-butil-9-etil-9-hidroksi-1 H,12H-pirano[3",4,,:6',7l]indolizin[1 ',2:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1H,12H- pirano[3^4":6^7']indolizin[1,,2,:6,5]pirldo[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)dion hlorovodonik; c) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-propil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin-10,13(9H, 15H)-dion; d) (9S)-1-benzil-9-etil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":67,]indolizin[l'2,:6,5]pirido[4.3,2-de]kvinazo-lin-10,13(9H,15H)-dion; e) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3",4":67,]indolizin[1,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin10,13(9H,15H)-dion; f) (9S)-2.9-dietil-9-hidroksi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4,l:6l7']indolizin[1l2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvina-zolin-10,13(9H,15H)-dion; g) (5S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(3-fenilpropil)-1 H,12H- pirano[3",4":6'7]indolizin[l ,2,:6,5]pirido[4.3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; h) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metiibutil)-1H,12H-<p>irano[<3>",<4>":<6>7<l>]indolizin[<r>2,:6.5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H. 15H)-dion; i) (9S)-2.9-dietil-9-hidroksi-1 -(3-metilbutil)-1 H,12H- pirano[3",4":67']indolizin[1'2,:6,5]pindo[4l3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; j) (9S>2.9-dietil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-- pirano[3",4,':<6>7<l>]indolizin[1'2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; k) (9S)-9-etil-1-heptil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizin[1',2':6l5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin10,13(9H,15H)- dion; I) (SS)-9-etil-9-hidroksi-1-metil-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1<l>l2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin10,13(9H,15H)-dion; m) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1H,12H- pirano[3",4":6',7,]indolizin[l',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; n) (9S)-9-etil-1-heksil-9-hidroksi-1H,12H-pi>ano[3^4',:6',7']indolizin[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin10,13(9H,15H)-dion; ' o) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-1 H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin10,13(9H,15H)-dion; p) (9S)-1,9-dietil-9-hidroksi-1H,12H-pirano[3",4":6<l>,7']indolizin[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin10,13(9H,15H)-dion; q) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -[2-(4-metoksifenil)etil]-1 H,12H- pirano[3",4":6',7<l>]indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H, 15H)-dion; r) (9S)-1-[2-(4-hlorofenil)etil]-9-etil-9-hidroksi-1H,12H- pirano[3",4":6',7,]indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin10,13(9H,15H)-dion; s) (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-1H,12H- pirano[3",4":6',7']indolizin[1<l>,2,:6,5]pirido[4,3l2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; t) (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-2-metil-1H,12H-- pirano[3<M>,4":6'l7']indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H.15H)-dion; u) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -(1 -metiletil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; v) (9S)-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroksi-1H,12H- pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,l5H)-dion; w) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-metoksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H- pirano[3",4":6',7,]indolizin[1'l2':6,5]pirido [4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion: x) (9S)-2,9-dietil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-- pirano[3",4":6,,7']indolizin[l'12':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; y) (9/=fS)-9-etil-9-hidroksi-4-metil-1 -pentil-1 H,12H-- pirano[3",4":6',7']indolizin[1'(2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; z) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-hidroksietil)-1H.12H- pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2<l>:6,5]pindo[4,3.2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; aa) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-hidroksietil)-2-metii-1H,l2H- pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2,:6,5jpirido(4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; bb) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-metil-1-pentil-1H,12H- pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; cc) (9S)-2,9-dietil-9-hidroksi-1 -pentil-1 Hl12H-pirano[3,,,4":6l,7,]indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2- de] kvinazolin-10,13(9H.15H)-dion; dd) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-2-propil-1H,12H- pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; ee) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1-pentil-1 H,12H- pirano[3",4":6'7,lindoiizin[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazoltn-10,13(9H, 15H)-dion; ff) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1-(2-metilpropil)-1H)12H- pirano[3",4":6',7l]indolizin[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; gg) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1-(3-metilbutil)-1H)12H- pirano[3",4":6<l>,7,)]indolizin[1',2,:6,5]pirido[4,3l2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; hh) (9S)-2-hlorometil-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metiibutil)-1H)12H- pirano[3",4":6',7']indolizin[1<l>,2,:6,5]pi-rido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; ii) (9S)-2-aminometil-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-1 H,12H- pirano[3",4":6<l>,7']indolizin[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; jj) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-2-trif!uorometil-1H)12H- pirano[3",4":6,,7']indolizin[1<l>,2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; kk) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-2-metiltio-1H)12H- pirano(3",4":6,,7,]indolizin[1'2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; II) (9S)-9-etil-2-etiltio-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H- pirano(3",4":6,,7']indolizin[1<l>,2':6,5]pirido[4,3.2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion: mm) (9S)-2-(dimetilamino)-9-etil-9-hidroksi-1 -(2-metilpropil)-1 H)12H- pirano[3",4":67']indolizin[1,,2<l>:6,5]pindo[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion hlorovodonik; i nn) (9S)-2-(butilamino)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1H)12H- pirano[3",4":6',7']indolizin[1<l>2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,i5H)-dion hlorovodonik.

18. Jedinjenje prema zahtevu 17, naznačeno time što su odabrano grupe koja se sastoji od: a) (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroksi-1H)12H-pirano[3",4":6',7']indolizin[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin-10,13(9H,15H)-dion; b) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-fenetil-1H,12H-pirano(3",4":67,]indolizin[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin-10,13(9H,15H)-dion; c) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3^4":67]indolizin[12':6,5]pirido[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; d) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizin[1<l>,2':6,5] pindo[4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; e) (9S)-9-etil-9-hidroksi-1 -pentil-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7,]indolizin[1 l,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazo-lin10,13(9H,15H)-dion; f) (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroksi-1H,12H- pirano[3",4":6',7']indolizin[1<l>,2':6.5]pirido[4,3,2-deJkvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; g) (9S)-l-(3,3-dimetilbutii)-9-etil-9-hidroksi-1H,12H- pirano[3,<l>,4":6<l>,7<l>]indolizin[1',2<l>:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10.13(9H,15H)-dion: h) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-metil-1-pentil-1 H,12H- pirano[3,',4":6',7']indolizin[1',2<l>:6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; i) (9S)-9-etil-9-hidroksi-2-hidroksimetil-1 -pentil-1 H,12H- pirano[3",4":67']indolizin[1'2':6,5]pirido[4,3,2-de]kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion; i j) (9S)-2-aminometil-9-etil-9-hidroksi-1-pentil-1 H.12H- pirano[3",4":6<7>'<]>indolizin[1'<2>'<:>6,5]pirido(4,3,2-de] kvinazolin-10,13(9H,15H)-dion.

19. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 18 kao aktivni sastojak i farmaceutski prihvatljiv nosač.

20. Farmaceutski preparat prema zahtevu 19, naznačen time što je pogodan za oralno ili parenteralno davanje.

21. Upotreba jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 18, naznačena time što je za pripremanje medikamenata.

22. Upotreba jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 18, naznačena time što je za pripremanje medikamenata za tretman poremećaja proliferacije ćelija.

23. Upotreba jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 18, naznačena time što je za pripremanje medikamenata za tretman kancera.

24. Postupak za tretman poremećaja proliferacije ćelija, naznačen time što sadrži davanje pacijentu, koji za tim ima potrebu, terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 18.

25. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time što je poremećaj proliferacije ćelija kancer.

26. Postupak prema zahtevu 25, naznačen time što je kancer čvrsti tumor.

27. Postupak prema bilo kom od zahteva 24 do 25, naznačen time što je kancer kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer želudca, cervikalni kancer i kancer bešike.

28. Postupak za proizvodnju jedinjenja [2], naznačen time što su R', R<3>, R<4>i X definisani kao u zahtevu 1 i R<5>je (C1-C5) alkanoil, koji sadrži reagovanje jedinjenja formule [3] ili njegove soli, gde suR<1>,R3,R<4>i R5 definisani isto kao i gore, sa jedinjenjem formule [4], gde je X kiseonik ili sumpor, i !_' i L<2>su nezavisno grupe koje se mogu otpustiti; u prisustvu baze.

29. Postupak za pripremanje jedinjenja[5], naznačen time što suR1, R<2>,R<3>i R4 definisani kao i gore, i R<=>je (C1-C5) alkanoil, koji sadrži reagovanje sa jedinjenjem formule [3] ili njegovom soli, gde su R',R3R<4>i R5 definisani isto kao i gore, sa jedinjenjem formule [6], gde je R<2>definisano kao u zahtevu 1; R<ć>je kiseonik; sumpor; =(OR<7>)2gde R' je (C1-C3) alkil; =NR<8>gde je R<a>vodonik, (C1-C3) alkil, (C1-C3) alkanoil, alkoksikarbonil; =hTR<9>R'° gde su R<9>i R<10>nezavisno (C1-C3) alkil; halogen; i L' je grupa koja se može otpustiti.

30. Postupak za pripremanje jedinjenja formule [1] kao što je definisano u zahtevu i ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdesuZ, R', R<2>, R<3>i R4 definisani kao i u zahtevu 1, koji sadri izlaganje jedinjenja * formule [1'], gdesuZ, R', R<2>i R<4>definisani kao i gore; R<5>je (C1-C5) alkanoil, do deacilacije sa hidrazinom ili njegovim derivatom.

31. Jedinjenje, naznačeno time što je pripremljeno u skladu sa postupkom kao što je definisano u zahtevima 28 do 30.

32. Jedinjenje prema zhtevima 1 do 18, naznačeno time što se koristi kao medikament.

33. Jedinjenje prema zhtevima 1 do 18, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu poremećaja proliferacije ćelija.

34. Pronalazak, naznačen time što je prethodno definisan ovde.