TWI258481B - Hexacyclic compounds - Google Patents
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Description
1258481 X為氧或硫， 及其醫藥可接受鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式[1 ]化合物之 9位之立體化學為S組態。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係以下式[1A] 表示，
其中X為氧，R1，R3及R4如申請專利範圍第1項中定義， 及其醫藥可接受鹽。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中 R1為氫；或 (C1-C8)烷基，視需要地經一至三個獨立選自下列所組 成之族群中：（C1-C3)烷氧基，羥基，鹵素，胺基，一 -(C1-C3)烷基胺基，二-(C1-C3)烷基胺基，雜環，及芳 基之基取代，其中芳環視需要地經一至三個獨立選自 下列所組成之族群中：羥基，（C1-C3)烷氧基，及鹵素 之基取代；及 R3及R4為氫。 81621-960216.doc
1258481 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中…為（C1C8)烷 基’苯基-(C1-C8)燒基，雜環_(C1_C8)烧基，（C1C8)烷氧 基苯基（C1-C8)烧基’或鹵素苯基（C1C8)烷基。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Rl為曱基，乙 基，正丙基，1-曱基乙基，正丁基，u_二甲基乙基， 2-甲基丙基，2,2-二甲基丙基，正戊基，3_甲基丁基， 2-正己基’ 3,3-二曱基丁基，正庚基，正辛基，苯甲基， 苯乙基，2-(二甲基胺基;)乙基，2-(4-嗎啉基）乙基，3-(二 曱基胺基）丙基’2-(吡啶-2-基）乙基，2-(吡啶-3-基）乙基 ’ 2-(4-曱氧基苯基）乙基，2_(4_氣苯基）乙基，2_(4_氟苯基） 乙基，或3 -苯基汚基。 7. 根據申請專利範圍第3項之化合物，係選自下列所組成 之族群中： a) (9S)-1-丁基-9、乙基 _9·羥基 _1H，12H-哌喃并[3”，4，，:6，，7，]啕 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喳唑啉-2，10,13(311,911，1511)- 三酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-ΐ·[2-(4-嗎啉基）乙基]-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]峋畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹唑 啉-2，10，13(311，911，1511)-三酮鹽酸鹽； c) (9S)-l-[3-(二甲基胺基）丙基]-9-乙基-9-羥基-1H,12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹 唑啉-2，10，13(311，911，1511)-三酮鹽酸鹽； d) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-笨乙基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7，] 口 畊并[1’，2\6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喳唑啉-2，10，13(311，911，1511)- 81621-960216.doc 1258481 三酮； e) (9S)-9-乙基-9-輕基 比 定-2-基）乙基]-iH，！〗!!-1»辰 喃并[3，，，4，，:6，，7，]〃?丨畊并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-知]喳唑啉 -2，10,13(3Η,9Η，15Η)-三酮鹽酸鹽； f) (9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3，，，4，，:6，，7，]㈤ 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-如]喹唑淋-2，1〇，13(；311，91191511)_ 三酮； g) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜丙基-1H，12H-哌喃并 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉_2，10，13(3H，9H，15H)_ 三酮； h) (9S)-9-乙基-9-經基小[2十比咬·3_基）乙基]1H，12Ht^ 喃并[3，’，4，，:6’，7，；^卜井并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2_心]喹唑啉 -2，10，13(311，911，1511)-三酮鹽酸鹽； i) (9S)-9-乙基-9-經基-1·(3-笨基丙基）_1H，12H_哌喃并 -2，10，13(3H,9H，15H)-S_; j) (9S)-9-乙基-9-經基-H2-曱基丙基）]h，12h•哌〇南并 [SMi’J，]十井并Π’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2_d小奎哇啉 -2，10，13(3氏911，1511)-三酮； k) (9S)·9-乙基小己基-9-羥基-1H，12H-哌喃并 ρ，,，4,，·6，，7，]ρ?| ^#[1%2>:6,5]^^#[45352^]^#.25105 13(3^9^15^- 三蜩； 81621-960216.doc -4· 1 (9S)冬乙基-9-經基-1·戊基]Η，12Η_ 略喃并[3,，，4，，:6，，7，^
1258481 三酮； m) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-曱氧基苯基）乙基] -1H,12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]呻啡并[Γ，2’··6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喹唑 4 -2，10,13(3Η，9Η,15Η)-三酮； n) (9S)-1-苯甲基-9-乙基-9-羥基-1Η,12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2，10，13(3H,9H，15H)-三酮； 〇) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-曱基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”,4”:6’，7，]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2,10，13(3H，9H,15H)-三酮； p) (9S)-1，9-二乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’,7’]啕 畊并[1’,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-€^]喳唑啉-2，10,13(311,911，1511)-三酮； q) (9S)-l-[2-(4-氯苯基）已基]-9 -乙基-9 -經基-1Η，12 Η -p泉 喃并[3”，4，，:6’,7’]4丨畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,246]喹唑 啉-2，10,13(3H，9H,15H)-i_; r) (9S)-9-乙基- l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9-羥基-1H，12H-哌 喃并[3，，，4”:6，，7，]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑 啉-2，10，13(3氏911,1511)-三酮； s) (9S)-9-乙基-9 -羥基-1-(1-甲基乙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”,4”··6’，7，] Η丨啡并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -2，10，13(3H，9H，15H)-S_;及 t) (9S)-l-(3,3-二曱基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H,12H-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]'1?丨畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹唑啉 81621-960216.doc 1258481 -2，10,13(3H,9H,15H)-三酮。 8.根據申請專利範圍第7項之化合物，係選自下列所組成 之族群中： a) (9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]β 畊并[Γ，2’_·6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 ; b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H,12H-哌喃并[3”,4”:6’，7’]啕 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 ; c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-曱基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3，，，4，，:6，，7’] W 啡并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2,10，13(3H，9H，15H)-三酮； d) (9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”·_6’，7，]吲 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-2，10，13(3Η，9Η,15Η)-三酮； e) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’,7’]吲畊 并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-2,10,13(3H，9H,15H)-三酮 ; f) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”,4”__6’，7，] 4丨畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2,10,13(3H，9H，15H)-三酮； g) (9S)-l-[2-(4-氯苯基）乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌 喃并[3”,4”:6’,7，]吲畊并[1’,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑 啉-2，10,13(3H，9H，15H)-S_; 81621-960216.doc 1258481 ^«酬 h) (9S)-9-乙基- l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9-羥基哌 喃并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑 啉-2，10，13(3H,9H，15H)-S_ ;及 i) (9S)-l-(3,3-二曱基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H,12H-哌喃 并[3”，4’’:6’,7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2,10,13(3H，9H，15H)-三酮。 9.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，具有下式[1A]，
其中X為硫，R1，R3及R4如申請專利範圍第1項中定義， 及其醫藥可接受鹽。 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中 R1為氫；（C1-C8)烷基，視需要地經一至三個獨立選自下 列所組成之族群中：（C1-C3)烷氧基，羥基，鹵素，胺 基，一 -(C1-C3)烷基胺基，二-(C1-C3)烷基胺基，雜環 ，或芳基之基取代，其中芳環視需要地經一至三個獨 立選自下列所組成之族群中：羥基，（C1-C3)烷氧基， 或鹵素之基取代；及 R3及R4為氫。 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R1為（C1-C8) 烷基或苯基（C 1-C8)烷基。 81621-960216.doc -7-
1258481 12. 根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R1為苯乙基， 3-曱基丁基，或正戊基。 13. 根據申請專利範圍第9項之化合物，係選自下列所組成 之族群中： a) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η,12Η-哌喃并 [3”，4’’:6’，7，]⑼畊并[1’,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2(3H)-硫酮-10,13(9H,15H)-二酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H,12H-哌喃并 [3”，4”:6’,7’] < 畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -2(3H)-硫酮-10,13(9H，15H)-二酮；及 c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H,12H-哌喃并[3’’，4”:6’，7，] 啕畊并[Γ,2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮 -10,13(9H，15H)-二酮。 14. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，具有下式[1B]，
其中R1，R2，R3及R4如申請專利範圍第1項中定義，及其 醫藥可接受鹽。 15.根據申請專利範圍第14項之化合物，其中 R1為氫； (C1-C8)烷基，視需要地經一至三個獨立選自下列所組 81621-960216.doc
1258481 成之族群中：（Cl-C3)烷氧基，羥基，鹵素，胺基，一 -(C1-C3)烷基胺基，二-(C1-C3)烷基胺基，雜環，及芳 基之基取代，其中芳環視需要地經一至三個獨立選自 下列所組成之族群中：羥基，（C1-C3)烷氧基，及鹵素 之基取代； R2為氫； 胺基； (C1-C5)烷基，選擇性經一至三個獨立選自（C1-C5)烷氧 基，羥基，鹵素，胺基，一 -(C1-C5)烷基胺基及二 -(C1-C5)烷基胺基之基取代；（C1-C5)烷硫基；（C1-C5) 烷氧基；一 -(C1-C5)烷基胺基；及二-(C1-C5)烷基胺基 > R3為氫或（C1-C3)烷基；及 R4為氫。 16.根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中 R1為曱基，乙基，正丙基，1-曱基乙基，正丁基，1，1-二曱基乙基，2-曱基丙基，2,2-二曱基丙基，正戊基 ，3 -曱基丁基，2-正己基，3，3-二曱基丁基，正庚基， 正辛基，苯曱基，苯乙基，2-(二曱基胺基）己基，2-(4-嗎啉基）乙基，3 -(二甲基胺基）丙基，2 -(吡啶-2 -基）乙 基，2-(吡啶-3-基）乙基，2-(4-曱氧基苯基）乙基，2-(4-氯苯基）乙基，2-(4-氟笨基）乙基，或3-苯基丙基； R2為氫，甲基，乙基，丙基，羥基曱基，胺基曱基，（曱 基胺基）曱基，（二曱基胺基）曱基，氯曱基，三氟曱 81621-960216.doc
1258481 基，甲氧基，乙氧基，曱硫基，乙硫基，曱胺基，丁 胺基’或二曱基胺基； R3為氫或甲基；及 R4為氮。 17.根據申請專利範圍第1 4項之化合物，係選自下列所組成 之族群中： a) (9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7，] β p井并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； b) (9S)-9-乙基-9 -羥基- l-[2-(4 -嗎啉基）乙基]-1H,12H-哌喃并[3”,4”:6’，7’]啕 p井并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹 唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽； c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1 -丙基-1H，12H-哌喃并[3”,4”:6’，7，] 4 畊并[1’,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
d) (9S)-1-苯甲基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”,4”:6’,7，] 啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮； e) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’,7’] 旬啩并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹唑啉-10，13(911，1511)-二酮； f) (9S)-2,9-二乙基-9 -羥基-1-苯乙基-1H,12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10,13(9H，15H)-二酮； 81621-960216.doc -10- 1258481 g) (9S)-9-乙基-9 -羥基-1-(3-苯基丙基）-1Η,12Η-哌喃并 [3”,4”:6’，7’]吲畊并[Γ，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10,13(9H，15H)-二酮； h) (9S)-9-乙基-9 -羥基-1-(3-曱基丁基）-1Η,12Η-哌喃并 [3”,4”:6’，7’]啕啩并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹唑啉 -10，13(9H,15H)-二酮； i) (9 8)-2,9-二乙基-9-羥基-1-(3-曱基丁基）-111，1211-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]4丨畊并[Γ,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10,13(9H,15H)-二酮； j) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基）-1Η,12Η-哌喃 并[3’’，4”:6，,7’]峭 p井并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑口林 -10，13(9H，15H)-二酮； k) (9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 吲畊并[1’,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喳唑啉-10，13(911，1511)-二酮；
1) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-甲基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’] 钏畊并[1’,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喳唑啉-10,13(911,1511)-二酮； m) (9S)-9-乙基-9 -羥基-1-(2-甲基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’，7，]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； n) (9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1Η，12Η-哌喃并[3”,4”:6’,7’] 啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,246]喹唑啉-10，13(911，15印-二酮； 81621-960216.doc -11 -
1258481 〇) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1Η，12Η-哌喃并[3”,4’’:6’，7’] 啕畊并[Γ,2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9Η,15Η)-二酮； p) (9S)-1,9-二乙基-9-羥基-1Η,12Η-哌喃并[3”,4”:6’，7’]»?| 畊并[1’，2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9Η，15Η)-二 酮；
q) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-曱氧基苯基）乙基] -111，1211-哌喃并[3’’，4”:6’，7’]啕呼并[1’，2’__6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮； r) (9S)_l-[2-(4-氣苯基）乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’，7’]4丨畊并[1’,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹 唑啉-10,13(9H，15H)-二酮； s) (9S)-9-乙基-l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9-羥基-1H,12H-哌 喃并[3”,4”:6’，7’]㈣畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹
t) (9S)-9-乙基-l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9-羥基-2-曱基 -111,1211-哌喃并[3”，4”:6’，7’]'^丨哺并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-(16]喹唑啉-10,13(911,1511)-二酮； u) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(1-甲基乙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3”，4”:6’,7’]啕哺并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； v) (9S)-l-(3,3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌喃 并[3”，4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑 啉-10,13(9H，15H)-二酮； 81621-960216.doc -12-
1258481 w) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基） -1H,12H-哌喃并[3”,4”:6’，7，]呻畊并[Γ,2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-(16]喹唑淋-10，13(911，1511)-二酮； X) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η,12Η-哌喃 并[3||，4”:6|，7']啕啡并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹唑啉 -10，13(9Η，15Η)-二酮；
y) (9RS)-9-乙基-9-羥基-4 -甲基-1-戊基-1H,12H-哌喃并 [3Π，4":6'，7·]啕畊并[Γ,2’：6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑 4木 -10，13(9H，15H)_二酮； z) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基丁基）-1Η,12Η-哌喃并 [3”,4”:6，，7’]啕畊并[1’，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H,15H)-二酮； aa) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基乙基）-2-曱基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’,7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 喹唑啉 _1〇，13(9Η,15Η)_二酮；
bb) (9S)-9-乙基-9-羥基-2 -曱基-1-戊基-1H,12H-哌喃并 [3’’，4”:6’，7’]啕畊并[Γ,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10,13(9艮1511)-二酮； cc) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌喃并 [3’’，4”:6’，7’]>1引畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-€^]喹唑啉 -10,13(9H，15H)-二酮； dd) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-哌喃并 [3”，4”:6’，7，]吲畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 81621-960216.doc -13-
1258481 ee) (9S)-9-乙基-9 -羥基-2 -羥基甲基-1-戊基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’,7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喳 唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；
ff) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-1-(2-曱基丙基） -111,1211-哌喃并[3”，4”:6’，7’]沔丨畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-(16]喹唑啉-10，13(911,1511)-二酮； gg) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-1-(3 -曱基丁基） -1H，12H-哌喃并[3”,4’’:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并 [4,3,246]喹唑啉-10,13(911，1511)-二酮； hh) (9S)-2-氯甲基-9-乙基-9-羥基-1-(3-曱基丁基） -1H，12H-哌喃并[3”,4，’:6’，7’]沔丨畊并[1’,2，：6,5]吡啶并 [4,3,2-de]<4,4-10,13(9H，15H)-:_; ii) (9S)-2-胺基甲基-9 -乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌 喃并[3”，4”:6’,7’]吲畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹 唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；
jj) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2-三氟曱基-1Η,12Η-哌 喃并[3”,4”··6’,7’]β 畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹 唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮； kk) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-2-曱硫基-1H,12H-哌喃并[3”，4”:6’，7’]β 畊并[Γ,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮； 11) (9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羥基-1-(3-甲基丁基）-1Η，12Η- 哌喃并[3”，4’’:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de] 喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮； 81621-960216.doc -14-
1258481 mm) (9S)-2-(二曱基胺基）-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基） -111，1211-哌喃并[3”,4”:6’，7’]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-(16]喹唑啉-10，13(911，1511)-二酮鹽酸鹽；及 nn) (9S)-2-( 丁基胺基）-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基） -1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’,7’]吲畊并[Γ,2’:6,5]吡啶并 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮鹽酸鹽。 18.根據申請專利範圍第1 7項之化合物，係選自下列所組成 之族群中： a) (9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基旅喃并[3”，4”:6’，7，] 啕畊并[1，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-心]喳唑啉-1〇，13(911，1511)-二酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基·1 -苯乙基旅喃并 [3，，，4，，:6，，7，]4丨 p井并[1，,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-0甲基丁基）-1Η，12Η-哌喃并 [3，，，4，，:6’，7，] 4丨啩并[1’，2’:6,5]吡唆并[4,3,246]喹唑淋 -10，13(9H，15H)-二酮； d) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-(2-甲基丙基）-1Η，12Η-哌喃并 [3，，，4，，:6，，7，]啕畊并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； e) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜戊基-1H，12H-哌喃并[3”，4”:6’，7，] >•5丨畊并[1，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； f) (9S)-9-乙基- l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9 -羥基-1H,12H-哌 81621-960216.doc -15- 1258481 喃并[3”,4”:6’,7’]呻畊并[Γ，2’:6,5]说啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10,13(9H,15H)-二酮； g) (9S)-l-(3,3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H，12H-哌 喃并[3”,4”:6’，7’]啕畊并[Γ，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喳唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； h) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-曱基-1-戊基-1H，12H-哌喃并 [3，，,4，，··6，,7，] 口?I 畊并[Γ，2，:6,5]ρ比啶并[4,3,2-de] 口奎唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮； i) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-1-戊基-1H,12H-哌 喃并[3”,4”:6’,7’]啕畊并[1’,2’:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮：及 j) (9S)-2-胺基甲基-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-哌 喃并[3，，，4，，:6’，7’]'>5丨啡并[1’，2’:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喳唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮。 19. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物用於製備藥物之 用途，該藥物係用以治療細胞增生疾病。 20. —種根據申請專利範圍第1項之化合物用於製備藥物之 用途，該藥物係用以治療癌症。 21. —種用於治療細胞增生疾病之醫藥組合物，包含治療有 效量之根據申請專利範圍第1項之化合物。 22. 根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組合物，其適合經口或 非經腸施用。 23. 根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組合物，係用於治療癌 症。 81621-960216.doc -16-
1258481 24. 根據申請專利範圍第23項之醫藥組合物，係用於治療固 體腫瘤。 25. 根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組合物，係用於治療結 腸直腸癌，肺癌，乳癌，胃癌，子宮頸癌，及膀胱癌。 26. —種製造下式[2 ]化合物之方法，
其中R1，R3，R4及X如申請專利範圍第1項中定義，R5為 (C1-C5)烷醯基，其包含一種下式[3]化合物或其鹽，
其中R1，R3，R4及R5如上述定義，與一種下式[4]化合物，
其中X為氧或硫，及L1及L2獨立為離去基；在一種鹼存 在下反應。 27. —種製造下式[5 ]化合物之方法， 81621-960216.doc 1258481
I 其中R1，R2，R3，及R4如申請專利範圍第1項中定義，R5 為（C1-C5)烷醯基， 其包含一種下式[3]化合物或其鹽，
其中R1，R3，R4及R5如上述定義，與一種下式[6]化合物 反應，
其中 R2如申請專利範圍第1項中定義；R6為氧；硫；=(〇R7)2 ，其中R7為（C1-C3)烷基；=NR8，其中R8為氫，（C1-C3)烷 基，（C1-C3)烷醯基，烷氧基羰基；=N+R9R1Q，其中R9及 R10獨立為（C1-C3)烷基；或鹵素；及L1為離去基。 28. —種製造根據申請專利範圍第1項之式[1 ]化合物或其 醫藥可接受鹽之方法， 81621-960216.doc -18-
1258481
其中Z，R1，R2，R3，及R4如上述申請專利範圍第1項中定 義，其包含一種下式[1，]之化合物，
其中Z，R1，R2，及R4如上述定義；R5為（C1-C5)烷硫基， 以一種J井或其衍生物去醯化。 29. —種根據申請專利範圍第26或27項之方法所製備之化 合物。 30. —種根據申請專利範圍第2 8項之方法所製備之化合物。 31. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係用於治療細胞增 生疾病。 81621-960216.doc -19-
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