RS48004A - Supstituisani 4-feniltetrahidroizohinolini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu lekova,kao i lek koji sadrži ova jedinjenja - Google Patents

Supstituisani 4-feniltetrahidroizohinolini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu lekova,kao i lek koji sadrži ova jedinjenja

Info

Publication number
RS48004A
RS48004A YU48004A YUP48004A RS48004A RS 48004 A RS48004 A RS 48004A YU 48004 A YU48004 A YU 48004A YU P48004 A YUP48004 A YU P48004A RS 48004 A RS48004 A RS 48004A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
dichloro
isoquinolin
phenyl
Prior art date
Application number
YU48004A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Hofmeister
Uwe Heinelt
Hans-Jochen Lang
Markus Bleich
Klaus Wirth
Michael Gekle
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland Gmbh. filed Critical Sanofi Aventis Deutschland Gmbh.
Publication of RS48004A publication Critical patent/RS48004A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Supstituisani 4-feniltetrahidroizohinolini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu lekova, kao i lek koji sadrži ova jedinjenja Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, u kojoj R1 do R9 imaju značenja navedena u patentnim zahtevima. Ona su izuzetno podesna kao sredstva protiv visokog krvnog pritiska, za smanjenje ili otklanjanje ishemijski indukovanih stanja, kao lekovi za operativne zahvate, za tetman ishemije nervnog sistema, moždanog udara i edema mozga, šoka, oštećenja respiratornih funkcija, za lečenje hrkanja, kao laksativna sredstva, kao sredstva protiv ektoparazita, za predohranu protiv stvaranja kamena u žuči, kao antisklerotici, sredstva protiv kasnih komplikacija diabetesa, kancera, fibrotičnih oboljenja, endotelialne disfunkcije, hipertrofije i hiperplazije organa. Ona su inhibitorićelijskog natrijum-proton antiporta. Ova jedinjenja utiču na lipoproteine seruma i mogu zbog toga da se koriste za profilaksu i za smanjenje aterosklerotičnih promena.

Description

Supstituisani 4-feniItetrahidroizohinolini, postupak za njihovu proizvodnju,
njihova primena u svojstvu leka, kao i lek koji sadrži ova jedinjenja
Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I
u kojoj znače:
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+i, CqqH2qq.,, OCbH2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 ili Ox-(CH2)yfenil;
a i b
u grupama CaH2a+i, i OCbH2b+]nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima;
qq 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H - atoma mogu da budu
zamenjeni F -atomima;
RIO HiliCcH2c+1;
c 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima,
x nula ili 1;
y nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri tome fenilni prsten u grupi Ox-(CH2)y-fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 - 3 supstituenata koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CN, N02, OH, NH2 ili CdH2d+1;
d 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma smeju
da budu zamenjeni F -atomima;
ili
Rl,Pv2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog heteroaril, pri čemu mogu da sadrže nula,
1, 2, 3 ili 4 N-atoma, nula ili 1 atom kiseonika ili nula ili 1 S-atom u prstenu; ili
R1,R2,R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog CONR11R12 ili NR11R12:
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+i; Cn¥l2n.\', e 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
rr 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u grupama CeH2e+ii C^H^i jedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F-atomima i jedna ili više CH2-grupa mogu da bude zamenjene sa O ili NR13;
R13 HiliCfH2f+1;
f 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F - atomima;
ili
R13 i jedna CH2-grupa iz Rl 1 ili R12 zajedno sa N-atomom,
na koji su oni vezani, jedan 5- ili 6- člani prsten;
ili
Rll iR12
zajedno sa N-atomom, na koji su oni vezani, jedan 5-, 6- ili 7-člani prsten;
ili
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14 ili S02R14;
R14 CBH2g+i;
g 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima ijedna ili više
CH2- grupa može da bude zamenjena sa O ili NR13; ili
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog -Oh-SOj-R15, pri čemu je h nula ili 1;
j nula, 1 ili 2;
R15 CkH2k+1, OH, OCiH2I+1ili NR17R18;
k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome jedan ili više H-atoma
mogu da budu zamenjeni F - atomima;
I 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma
mogu da budu zamenjeni F - atomima;
R17 iR18
nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+i;
m 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u grupi CmH2m+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i jedna ili više CH2- grupa može da bude zamenjena sa O, CO, CS ili NR19;
R19 HiliCnH2n+1;
n 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u CnH2n+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F- atomima;
ili
R17iR18
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan 5-, 6- ili 7- člani prsten;
ili
R19 ijedna CH2-grupa iz R17 ili R18 zajedno sa N-atomom,
na koji su oni povezani, stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten; pri tome, međutim, R2 ne srne nikad da bude jednako H,
R5 H, CpH2p+1, CssH2ss.i, COR20 ili SO2R20;
p 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
ss 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
R20 CqH2q+1;
q 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8,
pri tome u grupama CpH2p+1, CssH2ss.1i CqH2q+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i jedna ili više CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR21;
R21 HiliCrH2r+j;
r 1,2, 3 ili 4,
pri čemu u CrH2rf i jedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F -atomima;
R6 H, F, Cl, Br, J, CsH2s+1,<C>dd<H>2dd.,, OH, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
dd 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome u CsH2s+i, CddH2dd_ii OCtH2t+1 jedan ili
više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
R22 CuH2u+i;
u 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u CuH2u+ijedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F -atomima;
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog -Ov-SOw-R23 ;
v nula ili 1;
w nula, 1 ili 2;
R23 CnnH2nn+i, CmH2mm-b OH, OCppH2pp+iili NR25R26;
nn i pp
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
mm 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri tome u C^nn+i, CmH2mm_, i O<C>PpH2pp+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
R25 i R26
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z-ri. CzzI I2zz.i;
z 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8;
zz 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F -atomima i
u CzFI2z+ijedan ili više Fl-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ijedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O, CO, CS ili NR27;
R27 H ili CaaH2aa+i;
aa 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R25 i R26
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, čine jedan 5-, 6- ili 7- člani prsten,
ili
R27 ijedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom,
na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6- člani prsten; ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SObbR30;
R30 H, CccH2cc+i, CyyH2yy.i,pirolidinil ili piperidinil, u čijim prstenovima
jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33; R32 i R33 nezavisno jedan ostatak od drugog HiliChH2h+i;
bb 2 ili 3;
cc 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
h 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u ChII2h+ijedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima i u grupama CccH2cc+i i CyyH2yy.ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa NR31 ijedna CH2-grupa može da bude
zamenjena sa O;
R31 H, CkkH2kk+l, COR65 ili S02R65;
kk 1,2, 3 ili 4;
pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima, R65 H, Cxx<H>2xx+i;
xx 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 stvara jedan 5-, 6- ili 7- člani
prsten;
ili
R30 jedan 5- ili 6-člani heteroaril sa 1, 2, 3 ili 4 N - atoma, nula ili 1 S-atomom i nula ili 1 O - atomom,
koji nije supstituisan ili je supstituisan sa do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, C00H2oo+i, NR70R71;
R70 iR71
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CuuH2uu+1i COR72;
R72 H, CwH2w+i;
oo, uu i vv
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri tome u grupama C00H2oo+i, CuuH2uu+) ili CwH2vwijedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F-atomima;
ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, N02, CN, OH, NH2,<C>ee<H>2ee+i, Cmv<H>2wv.!, OCffH2ff+b NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42,
ee i ff
nezavisno jedan od drugog1, 2, 3, 4,5, 6, 7 ili 8;
ww 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u grupama CeeH2ee+i, CwwH2mv.) i OCffH2ff+i jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima;
R40iR41
H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u grupi CttH2tt+ijedan ili više H - atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima i jedna ili više CH2- grupa mogu da budu zamenjene sa O- ili NR44;
R44 HiliCggH2gg+1;
gg 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri tome u grupi CggH2gg+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i R44 zajedno sa jednom (CH2) - grupom iz R40 ili R41 i sa N-atomom, na koji su oni povezani, mogu da stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten;
ili
R40iR41
sa N- atomom, na koji su oni povezani, čine jedan 5- ili 6- člani prsten;
R42 H ili ChhH2hll+1;
hh 1,2,3, 4, 5,6, 7 ili 8;
pri tome u grupi ChhH2hh+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
pri tome, međutim, dva supstituenta iz grupe R7, R8 i R9 ne smeju istovremeno da budu OH ili OCH3
i pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude izabran iz grupe koju sačinjavaju CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30,
NR32CSR30 i NR32SObbR30;
isto tako i na njihove farmaceutski prihvatljive soli i trifluor-acetate.
Prednost imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače:
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+i, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, OCbH2b+1, COOR10;
a i b
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H -
atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima;
RIO HiliCc<H>2c+1;
c 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog 5- ili 6- člani heteroaril, koji je izabran iz grupe koju sačinjavaju piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil,
tetrazolil, tiazolil i oksazolil;
ili
R1,R2,R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog CONR11R12 ili NR11R12;
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+1, C^H^i;
e 1,2, 3 ili 4,
rr 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u grupama CeH2e+i i CrrH2rr-i jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F-atomima;
ili
Rll i R12
nezavisno jedan ostatak od drugog hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil;
ili
Rll i R12
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, čine jedan prsten pirolidina, piperidina, N-metilpiperazina, piperazina ili morfolina;
ili
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili S02R14;
R14 CgH2g+i;
g 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima ;
ili
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H, S02R15, pri čemu je R15 CkH2k+1, OCuH^ ili NR17R18;
k 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F - atomima;
I 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F - atomima;
R17iR18 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+i, u kojem prva CH2-grupa vezana na azot je zamenjena sa CO, i druga CH2-grupa saNR19;
m 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u grupi CmH2m+1jedan
ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
R19 HiliCn<H>2n+1;
n 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u CnH2n+i jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F- atomima;
ili
R17iR18
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan
5- ili 6- člani prsten;
pri tome, međutim, R2 ne srne nikad da bude jednako H,
R5 H, CpH2p+i;
p 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u grupi CpH2p+ijedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F -atomima;
R6 H, Cs<H>2s+1, OCt<H>2l+1 ili OCOR22;
s i t
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CsH2s+i i OCtH2t+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
R22 Cu<H>2u+i;
u 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u CuH2u+) jedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F -atomima;
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H ili S02R23 ;
R23 Cnn<H>2nn.,,<C>m<H>2mm.,, OCppH2pp+1ili NR25R26;
nn i pp
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4 ili 5,
mm 3, 4, 5 ili 6,
pri tome u CnnH2nn+i, Cm<H>2mm.ii OCpp<H>2pp+1jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima;
R25 i R26
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z+i, u kojem prva CH2-grupa vezana na azot je zamenjena sa CO ili CS i druga CH2- grupa sa NR27;
z 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri tome u CzH2z+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ;
R27 H ili CaaH2aa+i;
aa 1,2, 3 ili 4:
pri čemu u CaaH2aa+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R25 i R26
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, čine jedan 5- ili 6- člani prsten,
ili
R27 i jedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom,
na koji su oni povezani, čini jedan 5- ili 6- člani prsten; ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 H, OH, CccH2cc+i, CyyH2yy.i;pirolidinil ili piperidinil, u čijim prstenovima jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33;
R32 i R33 nezavisno jedan ostatak od drugog HiliChH2h+i;
cc 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8;
yy 3, 4, 5 ili 6;
h 1,2, 3 ili 4;
pri tome u ChH2h+ijedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni
F -atomima i u grupama CccH2cc+]i CyyH2yy_ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ijedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa NR31 i jedna CH2-grupa može da
bude zamenjena sa O;
R31 H, CkkH2kk+1, COR65 ili S02R65;
kk 1,2, 3 ili 4;
pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima, R65 H, Cxx<H>2xx+i;
xx 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 i azotovim atomom, na koji
su oni povezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten;
ili
R30 jedan 5- ili 6-člani heteroaromat, koji je izabran iz grupe koju sačinjavaju piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil,
tienil, tiazolil i oksazolil,
koji nisu supstituisani ili su supstituisani sa do tri supstituenta izabrania iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, C00H2oo+b NR70R71;
R70 iR71
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CuuH2uu+]ili COR72;
R72 H, Cw<H>2vv+i;
oo, uu i vv nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4;
pri tome u grupama C00H2oo+1, CuuH2uu+i ili CvvH2vv+, jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F-atomima;
ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, N02, CN, OH, NH2, Cee<H>2ee+1, CwvvH2ww.,, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42;
ee i ff
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4;
ww 3, 4, 5 ili 6;
pri lome u grupama CeeH2ee+i, CwvH2ww_i i OCffH2ff+i jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima;
R40 iR41
H, CuH2tt+1ili C(NH)NH2;
tt 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u grupi CttH2tt+1jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima;
ili
R40 iR41
nezavisno jedno od drugog može biti izabran hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil;
ili
R40iR41
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan prsten, koji je izabran iz grupe koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin;
R42 HiliChhH2hh+I;
hh 1,2, 3 ili 4;
pri tome u grupi ChhH2hh+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
pri tome, međutim, dva supstituenta iz grupe R7, R8 i R9 ne smeju istovremeno da budu OH ili OCH3
i pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude izabran iz grupe koju sačinjavaju CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30,
NR32CSR30 i NR32SObbR30;
isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli i trifluor-acetati.
Naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače: R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+i, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, OCbH2b+1;
a i b
u grupama CaH2a+1i OCbH2b+inezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4,
pri čemu jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima; ili
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog NR11R12;
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+1, Cn-H^j;
e 1,2, 3 ili 4,
rr 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u grupama CcH2e, ] i CrrH2n--ijedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F-atomima;
ili
Rll i R12
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan prsten, izabran iz grupe koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin;
ili
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili S02R14;
R14 CgH2g+i;
g 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima;
ili
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H, S02R15;
R15 CkH2k+1 iliNR17R18;
k 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F - atomima;
R17iR18
nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+i;
m 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u grupi CmH2m+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R17iR18
zajedno sa N - atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan
5- ili 6- člani prsten;
pri tome, međutim, R2 ne srne nikad da bude jednako H;
R5 metil ili trifluor-metil;
R6 H;
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H ili S02R23;
R23 Cnn<H>2nn+i ili NR25R26;
nn 1,2, 3, 4 ili 5,
pri čemu u CnnH2nn+i jedan ili više H- atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
R25 iR26
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z+i, u kojem prva CH2-grupa vezana na azot je zamenjena sa CO ili CS i druga CH2- grupa sa NR27;
z 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ;
R27 H ili Caa<H>2aa+i;
aa 1,2, 3 ili 4;
pri tome u CaaH2aa+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R25 iR26
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, čine jedan 5- ili 6- člani prsten,
ili
R27 i jedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom,
na koji su oni povezani, čini jedan 5- ili 6- člani prsten; ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy.i. pirolidinil ili piperidinil, u čijim prstenovima jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33;
R32iR33 H, metil ili CF3;
cc 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy 3, 4, 5 ili 6;
pri tome u grupama CccH2cc+ii CyyH2yy.ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ijedna ili više CH2-grupa mogu da
budu zamenjene sa NR31 i jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O;
R31 H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili
etansulfonil;
ili
R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 i sa azotovim atomom, na
koji su oni zajedno povezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten;
ili
R30 piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituisani ili su supstituisani sa maksimalno tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine F, Cl, metil, etil,
trifluor-metil, NFI2, NH-acetil;
ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, OH, NH2, CceH2ee+1,<C>wwH2ww-i, OCffH2ff+i, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42;
ee i ff
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4;
ww 3, 4, 5 ili 6;
pri tome u grupama Cee<H>2ee+i, CwH2ww-i i OCffH2ff+i jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima;
R40 i R41
H, CttH2tt+1ili C(NH)NH2;
tt 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u grupi CttH2tt+i jedan ili više H - atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima;
ili
R40 iR41 nezavisno jedan od drugog hidroksietil, N,N-dimetiIaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil;
ili
R40 i R41
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, čine prsten pirolidina, piperidina, N-metilpiperazina, piperazina ili morfolina;
R42 H ili ChhH2hh+i;
hh 1,2, 3 ili 4;
pri tome u grupi ChhH2hh+imogu jedan ili više H -atoma da
budu zamenjeni F -atomima;
pri tome, međutim, dva supstituenta iz grupe R7, R8 i R9 ne smeju istovremeno da budu OH ili OCH3
i pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude izabran iz grupe koju sačinjavaju CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli i trifluor-acetati.
Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače: R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+i, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, OCbH2b+i;
a i b
u grupama CgH^-Hi OCbH2b+inezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4,
pri čemu jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili
R1,R2,R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog NR11R12;
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+1, Cn-H2rr.i;
e 1,2, 3 ili 4,
rr 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u grupama CeH2e+i i CrrH2rr-i smeju jedan ili više H-atoma da budu zamenjeni F-atomima;
ili
Rll iR12
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan prsten, izabran iz grupe koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin;
ili
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili S02R14;
R14 CgH2g+i;
g 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima;
ili
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H, S02R15;
R15 CkH2k+1 iliNR17R18;
k 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F - atomima;
R17iR18
nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+i;
m 1, 2, 3, 4 ili 5, pri tome u grupi CmH2m+1jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R17iR18
zajedno sa N - atomom, na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6-člani prsten;
pri tome, međutim, R2 ne srne nikad da bude jednak H;
R5 metil ili trifluor-metil;
R6 H;
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H ili S02R23;
R23 Cnn<H>2nn+1 iliNR25R26;
nn 1, 2, 3, 4 ili 5,
pri čemu u Cnn<H>2nn+i jedan ili više H- atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
R25 i R26
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z+i. u kojem prva CH2-grupa vezana na azot je zamenjena sa CO ili CS i druga CH2- grupa sa NR27;
z 1, 2, 3,4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ;
R27 H ili CaaH2aa+];
aa 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u Caa<H>2aa+1 jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R25 i R26
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6- člani prsten,
ili
R27 ijedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom,
na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6- člani prsten; ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 H, OH, CccH2cc+i, CyyH2yy.i pirolidinil ili piperidinil, u tim
prstenima jedna CH2 -grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33;
R32 i R33 H, metil ili CF3;
cc 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy 3,4, 5 ili 6;
pri čemu u grupama CccH2cc+i i C^H^.] jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa NR31 i jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa 0;
R31 II, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili
etansulfonil;
ili
R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 i sa azotovim atomom, na
koji su oni zajedno vezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten;
ili
R30 piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituisani ili su supstituisani sa maksimalno tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, metil, etil,
trifluor-metil, NH2, NH-acetil;
ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+i, CxvwH2ww.isOCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42;
ee i ff
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4;
ww 3, 4, 5 ili 6;
pri tome u grupama CeeH2ee+i, CvvwH2ww-i i OCffH2ff+i jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
R40 i R41
H, CttH2tt+l ili C(NH)NH2;
tt 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u grupi CttH2tt+i jedan ili više H - atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima;
ili
R40iR41
nezavisno jedan ostatak od drugog hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil;
ili
R40 iR41
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan prsten pirolidina, piperidina, N-metilpiperazina, piperazina ili morfolina;
R42 HiliCllhH2hh+1;
hh 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u grupi CbhH2hh+imogu jedan ili više H -atoma da
budu zamenjeni F -atomima;
pri tome, međutim, dva supstituenta iz grupe R7, R8 i R9 ne smeju istovremeno da budu OH ili OCH3
i pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude izabran iz grupe koju sačinjavaju -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli i trifluor-acetati.
Potpuno specijalni prioritet imaju jedinjenja
1) N-[4-(6,8 -dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-acetamid; 2) 4-(6,8-dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8-dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzolsulfonamid; 4) 4-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) -N,N-dimetil-benzol-sulfonamid; 5) 4- (4-bromo-fenil) -6,8 -dihloro- 2 -metil -1,2,3,4- tetrahidro - izohinolin; 6) 4-(6,8 -dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- benzoeva kiselina; 7) 4-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- N-etil-benzamid; 8) 4-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-N-propil-benzamid; 9) 4-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4 -il)- N- (2-dimetilamino-etil)- benzamid; 10) 6,8 -dihloro-2-metil -4-(4-morfolin -4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin; 11) [4-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-dietil-amin; 12) 6,8-dihloro-2-metil- 4 -(4-piperidin-l-il -fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 13) 6,8 -dihloro-2-metil -4 -(4-pirolidin-l-il -fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 14) 6,8 -dihloro-2-metil - 4-[4 -(4-metil-piperazin-l-il) -fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 15) 6,8 -dihloro- 2- ciklopropil -4 -fenil-1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin; 16) 4-(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4- il) - fenilamin; 17) l-[4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-propil- karbamid; 18) l-[4- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 19) i_[4 .(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4- il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 20) N-[4 -(6- metan-sulfonil-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4-il)- fenil] - acetamid; 21) N-[4-( 2,6,8 -trimetil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil] - acetamid; 22) N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4-il)-fenil] - acetamid; 23) N-[4- (8 -hloro-2-metil-6- pirolidin-l-il -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-fenil] -acetamid; 24) N-[4- (8 -hloro-2-metil-6- morfolin-4-il -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-fenil] -acetamid; 25) N-{4-[8 -hloro-2-metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il]- fenil} -acetamid; 26) N-{4-[8 -hloro- 6- (ciklopropilmetil-amino)- 2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il]- fenil} -acetamid; 27) 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-benzoeva kiselina; 28) 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi- N-metil-benzamid; 29) 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il) - N-etil- 2-hidroksi- benzamid; 30) 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il) - N-(2-dimetilamino -etil)- 2-hidroksi- benzamid; 31) N -[5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-bezoil]- gvaniidin; 32) N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenil]-acetamid; 33) 3 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin ; 34) 2 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin ; 35) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]-propionamid; 36) N-[4 - (6,8 -dihloro-2- metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]-butiramid; 37) valerijanska kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4- il)- fenil]- amid; 38) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-izobutiramid; 39) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- 2,2-dimetil- propionamid; 40) ciklopropan- karboksilna kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 41) ciklobutan- karboksilna kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 42) ciklopentan-karboksilna kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 43) N -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-2,2,2- trifluoro-acetamid; 44) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 45) N-[4 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il> fenil]-nikotinamid; 46) N-[4 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 47) etan-sulfonska kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 48) N',N'-dimetilamino-N -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil] - sulfamid; 49) N-[3 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-propionamid; 50) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-butiramid; 51) valerijanska kiselina -[3 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4- il)- fenil]- amid; 52) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-izobutiramid; 53) N-[4 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4-il)- fenil]- 2,2-dimetil - propionamid; 54) ciklopropan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 55) ciklobutan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 56) ciklopentan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 57) N-[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- 2,2,2-trifluoro- acetamid; 58) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 59) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinoIin-4-il)- fenil]-nikotinamid; 60) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 61) etan-sulfonska kiselina -[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 62) N',N'-dimetilamino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin -4-il)- fenil] - sulfamid; 63) N-[2 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-propionamid; 64) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-butiramid; 65) valerijanska kiselina -[2 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4- il)- fenil]- amid; 66) N-[2 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-izobutiramid; 67) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4-il)- fenil]- 2,2-dimetil - propionamid; 68) ciklopropan- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 69) ciklobutan - karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 70) ciklopentan - karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 71) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-2,2,2- trifluoro- acetamid; 72) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro -2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 73) N-[2 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 74) etan-sulfonska kiselina -[2 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 75) N',N'-dimetilamino-N -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil] - sulfamid; 76) l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 77) l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 78) l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 79) l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 80) N-{5-[4 -(6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenilsulfamoil] - 4-metil- tiazol-2-il} -acetamid; 81) N-{5-[3 -(6,8-dihloro - 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenilsulfamoil]- 4-metil- tiazol-2-il} -acetamid; 82) 1,2-dimetil- IH- imidazol-4-sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - fenil] - amid; 83) 1,2-dimetil- IH- imidazol-4-sulfonska kiselina -[3 -(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il) - fenil] - amid; 84) 5-hloro- 1,3-dimetil- lH-pirazol-4- sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - amid; 85) 5-hloro- 1,3-dimetil- lH-pirazol-4- sulfonska kiselina -[3 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil] - amid; 86) 5-bromo- tiofen -2- sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil] - amid; 87) 5-bromo- tiofen -2- sulfonska kiselina -[3 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil] - amid; 88) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metanesulfonamid; 89) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metanesulfonamid; 90) 2,2,2-trifluoro-etan-sulfonska kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 91) 2,2,2-trifluoro-etan-sulfonska kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 92) N-etil-N'- 4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-benzolsulfonil- karbamid; 93) 2-hloro -5-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-benzolsulfonamid; 94) 2-metil-4-fenil - 6,8 -bis- trifluorometil -1,2,3,4 - tetrahidro-izohinolin; 95) 2-amino- N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)-fenil]- acetamid; 96) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- 2-metilamino - acetamid; 97) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- 2-dimetilamino - acetamid; 98) 2-amino- N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)-fenil]- propionamid; 99) 2-amino- N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)-fenil]- butiramid; 100) 2,6-diamino-kapronska kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid; 101) pirolidin- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 102) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-izonikotinamid; 103) IH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 104) IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 105) 1- metil- piperidin - 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 106) 1,4-dimetil-lH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 107) 4-nitro - IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 108) 2,5-dimetil-lH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 109) IH- imidazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 110) 1-metansulfonil - piperidin- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 111) 3,5-dimetil-lH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 112) IH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 113) 3-trifIuorometil-lH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 114) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-metilamino- acetamid; 115) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-dimetilamino- acetamid; 116) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- propionamid; 117) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- butiramid; 118) 2,6-diamino-kapronska kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 119) pirolidin —karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 120) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-izonikotinamid; 121) IH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 122) IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 123) 1-metil-piperidin- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 124) 1,4-dimetil -IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 125) 4-nitro- IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 126) 2,5-dimetil-lH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 127) IH- imidazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 128) 1-metansulfonil-piperidin- 4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
129) 3,5-dimetil-lH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -
1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
130) IH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
131) 3-trifluorometil-lH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
132) l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-etil-tiokarbamid;
133) l-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-etil-tiokarbamid;
134) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-etil-tiokarbamid;
135) 3-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1-dimetil- karbamid;
136) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
137) piperidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
138) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
139) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
140) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dietil-karbamid;
141) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- metil-karbamid;
142) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2- dimetilamino-etil)- karbamid;
143) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-furan -3- il)- karbamid;
144) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-piran -4- il)- karbamid;
145) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-metil-l-(l-metil -piperidin - 4 - il)- karbamid;
146) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(3-dimetilamino -propil) - 1 - metil- karbamid;
147) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(2-dimetilamino - etil) - 1 - metil- karbamid;
148) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(3-dimetilamino -propil) - karbamid;
149) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2-metoksi -etil) - karbamid;
150) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-3 -il - karbamid;
151) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-4 -il - karbamid;
152) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -
1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
153) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil- karbamid;
154) 3-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,1-dimetil- karbamid;
155) 3-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,1-dietil- karbamid;
156) piperidin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
157) morfolin -4- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
158) pirolidin -1- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
159) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- (2-dimetilamino-etil)- karbamid;
160) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -
1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
161) pirolidin -1- karboksilna kiselina-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
162) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- metil- karbamid;
163) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dimetil- karbamid;
164) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dietil- karbamid;
165) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- (2-dimetilamino -etil)- karbamid;
166) piperidin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
167) morfolin -4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
168) N-[4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-formamid;
169) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amin;
170) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3-dimetil- karbamid;
171) 4-metil- piperazin -1- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -
1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
172) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3,3-trimetil- karbamid;
173) piperidin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
174) morfolin -4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amid;
175) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
176) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- (2-dimetilamino -etil)- 1- metil- karbamid;
177) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3,3- dietil-1-metil-karbamid;
178) N-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-formamid;
179) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amin;
180) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
181) piperidin-1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
182) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3,3-trimetil- karbamid;
183) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3- dimetil- karbamid;
184) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amid;
185) 4-metil- piperazin -1- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -
1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
186) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- 1- metil- karbamid;
187) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3,3- dietil -1- metil- karbamid;
188) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar;
189) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar;
190) [2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar;
191) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -metil-estar;
192) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline - etil-estar;
193) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -izopropil-estar;
194) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2,2-dimetil-propil-estar;
195) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -metil-estar;
196) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -izopropil-estar;
197) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2,2-dimetil-propil-estar;
198) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline - etil-estar;
199) (R)-N -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- metansulfonamid;
200) (S)-N -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- metan-sulfonamid;
201) (R)-l -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- 3- etil- karbamid;
202) (S)-l -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- 3- etil- karbamid;
203) N -[3 -(6,8-difluoro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-
fenil]- acetamid;
204) 4-(3- bromo - fenil) -6,8- dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 205) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- (2- hidroksi -etil)- karbamid;
206) 3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- etil estar
benzoeve kiseline ;
207) 3-(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- benzoeva
kiselina;
isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Iznad svega izvanredan prioritet imaju jedinjenja iz ove grupe
1) N-[4-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2) 4-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-benzolsulfonamid; 4) l-[4- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 5) l-[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 6) N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenil] - acetamid; 7) N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenil] - acetamid; 8) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-propionamid; 9) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 10) N-[4 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 11) etan-sulfonska kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil]- amid; 12) N',N'-dimetilamino-N -[4 - (6,8 -đihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil] - sulfamid; 13) N-[3 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-propionamid; 14) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-butiramid; 15) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-izobutiramid; 16) ciklopropan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 17) ciklobutan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 18) N-[3 -(6,8 -dihloro-2-metiI -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- 2,2,2-trifluoro- acetamid; 19) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 20) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-nikotinamid; 21) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 22) etan-sulfonska kiselina -[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 23) N',N'-dimetilamino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin -4-il)- fenil] - sulfamid; 24) ciklopropan-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 25) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro -2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 26) l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 27) l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-iI)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 28) l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 29) l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 30) N-{5-[3 -(6,8-dihloro - 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenilsulfamoil]- 4-metil- tiazol-2-il} -acetamid; 31) 1,2-dimetil- IH- imidazol-4-sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - fenil] - amid; 32) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metanesulfonamid; 33) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metanesulfonamid; 34) N-etil-N'- 4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-benzolsulfonil- karbamid; 35) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- 2-dimetilamino - acetamid; 36) 2,6-diamino-kapronska kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid; 37) IH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 38) 1- metil- piperidin - 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 39) 1-metansulfonil - piperidin- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 40) IH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 41) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-metilamino- acetamid; 42) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-dimetilamino- acetamid; 43) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- propionamid; 44) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- butiramid; 45) 2,6-diamino-kapronska kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 46) 1-metil-piperidin- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 47) IH- imidazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 48) 1-metansulfonil-piperidin- 4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 49) 3,5-dimetil-lH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 50) IH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 51) 3-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-l,l-dimetil- karbamid; 52) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 53) piperidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 54) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 55) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 56) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dietil-karbamid;
57) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- metil-karbamid;
58) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2- dimetilamino-etil)- karbamid; 59) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-furan -3- il)- karbamid; 60) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-piran -4- il)- karbamid; 61) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-metil-l-(l-metil -piperidin - 4 - il)- karbamid; 62) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(3-dimetilamino -propil) - 1 - metil- karbamid; 63) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(2-dimetilamino - etil) - 1 - metil- karbamid; 64) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(3-dimetilamino -propil) - karbamid; 65) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2-metoksi -etil) - karbamid; 66) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-3 -il - karbamid; 67) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-4 -il - karbamid; 68) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 69) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil- karbamid;
70) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- (2-dimetilamino-etil)- karbamid; 71) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
72) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- metil- karbamid; 73) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dimetil-karbamid; 74) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dietil-karbamid;
75) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- (2-dimetilamino -etil)- karbamid;
76) morfolin -4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 77) N-[4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-formamid; 78) N-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-formamid; 79) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3,3-trimetil- karbamid; 80) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3- dimetil- karbamid; 81) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amid; 82) 4-metil- piperazin -1- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 83) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- 1- metil- karbamid; 84) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar; 85) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar; 86) [2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar; 87) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -metil-estar; 88) (R ili S)-N -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- metan-sulfonamid; 89) (R ili S)-l -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- 3- etil- karbamid; 90) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2- hidroksi -etil)- karbamid;
isto tako i njihive farmaceutski prihvatljive soli.
Nadalje ovaj pronalazak obuhvata primenu jedinjenja formule I za proizvodnju jednog leka za lečenje obolenja, na koje može da se utiče preko inhibiranja izmene natrijum-proton Subtip III (NHE3), i u formuli znače:
R1,R2,R3 iR4
nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+i, CqqH2qq.,, OCbH2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 ili Ox-(CH2)y-fenil;
a i b
u grupama CaH2a+i, i OCbH2b+]nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima;
qq 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H - atoma mogu da budu
zamenjeni F -atomima;
RIO HiliCcH2c+I;
c 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma smeju
da budu zamenjeni F -atomima,
x nula ili 1;
y nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilni prsten u grupi Ox-(CH2)y-fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 - 3 supstituenata izabrana iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, CN, N02,OH, NH2 ili CdH2d+1;
d 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma smeju
da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R1,R2,R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog heteroaril, pri čemu mogu da sadrže kao atom prstena nula, 1, 2, 3 ili 4 N-atoma, nula ili 1 atom kiseonika ili nula
ili 1 S - atom;
ili
R1,R2,R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog CONR11R12 ili NR11R12;
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+i, CrrH2rr-i;
e 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8,
rr 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u grupama CeH2e+ii C^ Rin-] jedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F-atomima i jedna ili više CH2-grupe može da bude zamenjena sa O ili NR13;
R13 HiliCfH2f+1;
f 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F - atomima;
ili
R13 ijedna CH2-grupa iz Rl 1 ili R12 zajedno sa N- atomom,
na koji su oni vezani, jedan 5- ili 6- člani prsten;
ili
Rll iR12
zajedno sa N-atomom, na koji su oni vezani, jedan 5-, 6- ili 7-člani prsten;
ili
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14 ili S02R14;
R14 CgH2g+1;
g 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma može da bude zamenjeno F - atomima i jedna ili više
CH2- grupa može da bude zamenjena sa 0 ili NR13; ili
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog -Oh-SOj-R15, pri čemu je h nula ili 1;
j nula, 1 ili 2;
R15 CkH2k+i, OH, OCiH2i+iiliNR17R18;
k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma
mogu da budu zamenjeni F - atomima;
I 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma
mogu da budu zamenjeni F - atomima;
R17 i R18
nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+1;
m 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u grupi CmH2m+1jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i jedna ili više CH2- grupa može da bude zamenjena sa
O, CO, CS ili NR19;
R19 HiliCnH2n+1;
n 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u CnH2n+1jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F- atomima;
ili
R17 i R18
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5-, 6- ili 7- člani prsten;
ili
R19 ijedna CH2-grupa iz R17 ili R18 zajedno sa N-atomom,
na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6-člani prsten; R5 H, CpH2p+i,<C>ss<H>2ss.,, COR20 ili SO2R20;
p 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8,
ss 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome u CpH2p+ii CssH2ss.ijedan ili više H - atoma
mogu da budu zamenjeni F-atomima;
R20 CqH2q+i;
q 1,2, 3,4, 5,6, 7 ili 8,
pri čemu u CqH2q+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni
F -atomima, ijedna ili više CH2- grupa mogu da budu zamenjene sa O iliNR21;
R21 HiliCrH2r+1;
r 1,2, 3 ili 4;
pri tome u CrH2r+ijedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F -atomima;
R6 H, F, Cl, Br, .1, CsH2s+1, Cdd<H>2dd.,, OH, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
dd 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome u CsH2s+1, CddH2dd.ti OCtH2t+i jedan ili
više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
R22 Cu<H>2u+i;
u 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u CuH2u+ijedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F -atomima;
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog -Ov-SOw-R23 ;
v nula ili 1;
w nula, 1 ili 2;
R23<C>nn<H>2nn+i, CmH2mm.i, OH, OCPpH2pp+iili NR25R26;
nn i pp
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
mm 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri tome u CnnH2nn+i, Cm<H>2mm., i OCppH2pP+i jedan ili više H - atoma može da bude zamenjeno F -atomima;
R25 i R26
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z+]<C>Zz<H>2zz-i,
z 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
zz 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome jedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F -atomima i u CzH2z+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ijedna ili više CH2-grupa može da bude zamenjena sa O, CO, CS ili NR27;
R27 H ili CaaH2aa+i;
aa 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R25 i R26
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5-, 6- ili 7- člani prsten,
ili
R27 ijedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom,
na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6- člani prsten;
ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SObbR30;
R30 H, CccH2cc+i, CyyH2yy_i;pirolidinil ili piperidinil, u čijim prstenovima
jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33;
R32 i R33 nezavisno jedan ostatak od drugog HiliChH2h+i;
bb 2 ili 3;
cc 1,2, 3,4, 5,6, 7 ili 8;
yy 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
h 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u ChH2h+1jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima i u grupama CccH2cc+i i CyyH2yy_1jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ijedna ili više CH2-grupa
mogu da budu zamenjene sa NR31 i jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O;
R31 H, CkkH2kk+1, COR65 ili S02R65;
kk 1,2, 3 ili 4;
pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F atomima,
R65 H, Cxx<H>2xx+i;
xx 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 stvara jedan 5-, 6- ili 7- člani
prsten;
ili
R30 jedan 5- ili 6-člani heteroaril sa 1, 2, 3 ili 4 N-atoma, nula ili jednim S- atomom i nula ili jednim O- atomom,
koji nije supstituisan ili je supstituisan sa do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, C0oH2oo+b NR70R71;
R70 i R71
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CuuH2uu+i i COR72;
R72 H, Cw<H>2vv+i;
oo. uu i vv
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri tome u grupama C00H2oo+1, CuuH2uu+i ili CvvH2w+i j<e>dan
ili više H-atoma smeju da se zamene sa F - atomima; ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, N02, CN, OH, NH2, Cee<H>2ee+1, C^H^.!, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42,
ee i ff
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ww 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri tome u grupama CeeH2ee+i, CwvvH2w%v_i i OCffH2ff+i jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima;
R40iR41
H, CttH2tt+1ili C(NH)NH2;
tt 1,2, 3,4, 5,6, 7 ili 8;
pri čemu u grupi CttH2tt+i jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima ijedna ili više CH2- grupa mogu da budu zamenjene sa O- ili NR44;
R44 Hili CggH2gg+1;
gg 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri tome u grupi CggH2gg+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R40 iR41
sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6- člani prsten;
R42 H ili Chi,H21lh+i;
hh 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8;
pri tome u grupi ChhH2hh+i jedan ili više H -atoma mogu da
budu zamenjeni F -atomima;
isto tako i primena farmaceutski prihvatljivih soli ovih jedinjenja.
Prioritetna je primena jedinjenja formule I, u kojoj znače: R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+I, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, OCbH2b+b COOR10;
a i b
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F- atomima;
RIO HiliCcH2c+1;
c 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog 5- ili 6- člani heteroaril, koji je izabran iz grupe koju sačinjavaju piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil,
tetrazolil, tiazolil i oksazolil;
ili
R1,R2,R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog CONR11R12 ili NR11R12;
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+i, C^H^.i;
e 1,2, 3 ili 4,
rr 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u grupama CeH2e+ii CrrH2rr.ijedan ili više H-atoma smeju da se zamene sa F- atomima;
ili
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil;
ili
Rll i R12
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan prsten
pirolidina, piperidina, N-metilpiperazina, piperazina ili morfolina;
ili
Rll iR12
nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili S02R14;
R14 CgH2g+i;
g 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima ;
ili
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H, S02R15, pri čemu je R15 CkH2k+1, OC{ H2]+\ ili NR17R18;
k 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F - atomima;
I 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F - atomima;
R17 i R18
nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+i, u kojem prva CH2-grupa vezana na azot je zamenjena sa CO, i druga CH2- grupa je zamenjena sa NR19;
m 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u grupi CmH2m+1 jedan
ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
R19 HiliCnH2n+1;
n 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u CnH2n+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F- atomima;
ili
R17 i R18
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5-ili 6- člani prsten;
R5 H, CpH2p+1, CssH2ss_i;
p 1,2, 3 ili 4;
ss 3, 4, 5 ili 6, pri tome u CpH2p+ii CssH2ss-imogu jedan ili više H-atoma da budu zamenjeni F-atomima;
R6 H, Cs<H>2s+1, OCtH2t+, ili OCOR22;
s i t
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CsH2s+i i OCtH2t+1jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
R22 CuH2u+b
u 1,2, 3 ili 4;
pri tome u CuH2u+1jedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F -atomima;
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H ili S02R23;
R23<C>nnH2nn+i, Cm<H>2mm_i, OCPpH2pp+i ili NR25R26;
nn i pp
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4 ili 5,
mm 3, 4, 5 ili 6,
pri tome u CnnH2nn+i, CmH2mm.i i OCppH2pP+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
R25 i R26
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z+\, u kojem prva CH2-grupa koja je vezana na azot je zamenjena sa CO ili CS i druga CH2- grupa sa NR27;
z 1,2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima;
R27 H ili CaaH2aa+i;
aa 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+ijedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima;
ili
R25 i R26
zajedno sa N-atomom, na koji su oni vezani, jedan 5- ili 6- člani prsten,
ili
R27 i jedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom,
na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6- člani prsten; ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 H, OH, CccH2CC+i, CyyH2yy.];pirolidinil ili piperidinil, u čijim
prstenovima jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33;
R32 i R33 nezavisno jedan ostatak od drugog HiliChH2h+];
cc 1,2, 3,4, 5,6, 7 ili 8;
yy 3, 4, 5 ili 6;
h 1,2, 3 ili 4;
pri tome u ChH2h+ijedan ili više H- atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima i u grupama CccH2cc+i i C^H^.i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa NR31 i jedna CH2-grupa može da se zamenjeni sa O;
R31 H, CkkHzkk+i, COR65 ili S02R65;
kk 1,2, 3 ili 4;
pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima, R65 H, Cxx<H>2xx+i;
xx 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 i atomom azota, na koji
su oni vezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten;
ili
R30 jedan 5- ili 6-člani heteroaromat, izabran iz grupe koju sačinjavaju piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil i oksazolil,
koji nisu supstituisani ili su supstituisani sa do tri supstituenta
izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, C00H2oo+i,<N>R70R71;
R70 iR71
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CuuH2uu+i ili COR72;
R72 H, CwH2vv+i;
00, uu i vv nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4;
pri tome u grupama C00H2oo+i, CuuH2uu+, ili CwH2vv+i jedan ili
više H-atoma smeju da budu zamenjeni F-atomima;
ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, N02, CN, OH, NH2, Cee<H>2ee+1, CwwH2wvv.h OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42;
ee i ff
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4;
ww 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u grupama CeeH2ee+i, CvvwH2ww.ii OCffH2ff+1jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima;
R40iR41
H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8;
pri tome u grupi CttH2tt+ijedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima;
ili
R40 iR41
nezavisno jedno od drugog može da se izabere hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil;
ili
R40 iR41
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan prsten, koji je izabran iz grupe koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin;
R42 HiliChhH^,;
hh 1,2, 3 ili 4;
pri tome u grupi ChhH2hh+ijedan ili više H -atoma mogu da
budu zamenjeni F -atomima;
isto tako i primena farmaceutski prihvatljivih soli ovih jedinjenja.
Naročiti prioritet ima primena jedinjenja formule 1, u kojoj znače: Rl, R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+l, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C - atoma, OCbH2b+1;
a i b
u grupama CaH2a+1i OCbH2b+inezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4,
pri čemu jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog NR11R12;
Rll i R12
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+i, Cn^n-il
e 1,2, 3 ili 4,
rr 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u grupama CeH2e+ii C^H^.! jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F-atomima;
ili
Rll i R12
zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan prsten, izabran iz grupe koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin;
ili
Rll i R12
nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili S02R14;
R14 CgH2g+i;
g 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima;
ili
R1,R2, R3 iR4
nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H, S02R15;
R15 CkH2k+1 iliNR17R18;
k 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu
zamenjeni F - atomima;
R17iR18
nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+i;
m 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u grupi CmH2m+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R17iR18
zajedno sa N - atomom, na koji su oni vezani, stvaraju jeda
5- ili 6- člani prsten;
<R5><H>,<C>p<H>2p+i,<C>ssH2ss-i;
p 1,2, 3 ili 4;
ss 3, 4, 5 ili 6, pri tome u CpH2P+i i CssH2ss.i mogu jedan ili više H-atoma da budu zamenjeni F-atomima;
R6 H, CH3;
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H ili S02R23;
R23 CnnH2nn+1 ili NR25R26;
nn 1,2, 3, 4 ili 5,
pri čemu u CnnH2nn+i jedan ili više H- atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima: R25 i R26
nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z+i u kojem prva CH2-grupa vezana na azot je zamenjena sa CO ili CS i druga CH2- grupa sa NR27;
z 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ;
R27 H ili Caa<H>2aa+I;
aa 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
ili
R25 i R26
zajedno sa N-atomom, na koji su vezani, čine jedan 5- ili 6- člani prsten,
ili
R27 i jedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom,
na koji su oni vezani, čini jedan 5- ili 6- člani prsten; ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 H, OH, CccH2cc+i, CyyH2yy.i,pirolidinil ili piperidinil, u kojim
prstenima jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33;
R32iR33 H, CH3 ili CF3;
cc 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8;
yy 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u grupama CccII2cc+ii Cy>,H2yy.1jedan ili veći broj H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ijedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa NR31 i jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O;
R31 H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili
etansulfonil;
ili
R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 i sa atomom azota, na
koji su oni zajeno povezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten;
ili
R30 piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituisani ili su supstituisani sa maksimalno tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, metil, etil,
trifluor-metil, NH2, NH-acetil;
ili
R7, R8 i R9
nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CvvwH2ww.,, OCffH2ff+,, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42;
ee i ff
nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4;
ww 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u grupama CeeH2ee+i, CvvwH2vAv-ii OCffH2ff+1jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima;
R40iR41
H, CttH2tt+1ili C(NH)NH2;
tt 1,2, 3 ili 4;
pri čemu u grupi CttH2tt+i jedan ili više II - atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima;
ili
R40 i R41
nezavisno jedan ostatak od drugog hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil;
ili
R40 i R41
zajedno sa N-atomom, na koji su oni vezani, čine prsten pirolidina, piperidina, N-metilpiperazina, piperazina ili morfolina;
R42 H ili ChhH2hh+i;
hh 1,2, 3 ili 4;
pri tome u grupi ChhH2hh+imogu jedan ili više H -atoma da
budu zamenjeni F -atomima;
isto tako i primena farmaceutski prihvatljivih soli ovih jedinjenja.
Sasvim poseban prioritet ima primena jedinjenja izabranih iz grupe, koju čine 1) N-[4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-benzolsulfonamid; 4) 4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N,N- dimetil-benzol-sulfonamid; 5) 4-(4 -bromo - fenil)- 6,8-dihloro -2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 6) 4-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- benzoeva kiselina; 7) 4-(6,8-dihloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N-etil- benzamid; 8) 4-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-N-propil-benzamid; 9) 4-(6,8- dihloro -2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N-( 2-dimetilamino-etil)- benzamid; 10) 6,8-dihloro- 2-metil-4-(4-morfolin- 4- il- fenil)-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 11) [4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]-dietilamin; 12) 6,8-dihloro- 2-metil-4-(4-piperidin- 1- il- fenil)-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 13) 6,8-dihloro- 2-metil-4-(4-pirolidin- 1- il- fenil)-l,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 14) 6,8-dihloro- 2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin- 1- il)- fenil]-l,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 15) 6,8- dihloro -2- ciklopropil- 4 - fenil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 16) 4-(6,8- dihloro- 2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenilamin; 17) l-[4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]- 3-propil- karbamid; 18) l-[4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]- 3-metil- tiokarbamid; 19) l-[4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]- 3- etilkarbamid; 20) N-[4-(6,8- metansulfonil - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]-acetamid; 21) N-[4-(2,6,8 -trimetil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- acetamid; 22) N-[4-(6 -bromo-8- hloro-2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]-acetamid; 23) N-[4-(8- hloro-2- metil- 6- pirolidin-1 -il -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]- acetamid; 24) N-[4-(8- hloro-2- metil- 6- morfolin- 4-il -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- acetamid; 25) N-{4-[8- hloro - 2- metil- 6 -(4-metil- piperazin -1- il) -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il ]- fenil}- acetamid; 26) N-{4-[8- hloro - 6 -(ciklopropilmetil- amino) - 2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il ]- fenil}- acetamid; 27) 5-(6,8- dihloro - 2 - metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- 2- hidroksi-benzoeva kiselina; 28) 5-(6,8- dihloro - 2 - metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- 2- hidroksi-N- metil - benzamid; 29) 5-(6,8- dihloro - 2 - metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-N -etil- 2-hidroksi- benzamid; 30) 5-(6,8- dihloro - 2 - metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-N -(2-dimetilamino- etil)- 2- hidroksi- benzamid; 31) N -[5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-bezoil]- gvaniidin; 32) N-[3-(6,8-dihloro -2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenil]-acetamid; 33) 3 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin ; 34) 2 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin ; 35) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]-propionamid; 36) N-[4 - (6,8 -dihloro -2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]-butiramid; 37) valerijanska kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4- il)- fenil]- amid; 38) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4- il)- fenil]-izobutiramid; 39) N-[4 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4- il)- fenil]- 2,2-dimetil- propionamid; 40) ciklopropan-karboksilna kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 41) ciklobutan-karboksilna kiselina -[4 - (6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 42) ciklopentan-karboksilna kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 43) N -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-2,2,2- trifluoro-acetamid; 44) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4- il)- fenil]- amid; 45) N-[4 -(6,8 -dihloro - 2- metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-nikotinamid; 46) N-[4 - (6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 47) etan-sulfonska kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil]- amid; 48) N',N'-dimetilamino-N -[4 - (6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil] - sulfamid; 49) N-[3 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil]-propionamid; 50) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil]-butiramid; 51) valerijanska kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4- il)- fenil]- amid; 52) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4-il)- fenil]-izobutiramid; 53) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4-il)- fenil]- 2,2-dimetil - propionamid; 54) ciklopropan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 55) ciklobutan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 56) ciklopentan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 57) N-[3 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- 2,2,2-trifluoro- acetamid; 58) 1-acetil- piperidin- 4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il)- fenil]- amid; 59) N-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il)- fenil]-nikotinamid; 60) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4- il)- fenil]-metan- sulfonamid; 61) etan-sulfonska kiselina -[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4- il)- fenil]- amid; 62) N',N'-dimetilamino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin -4- il)- fenil] - sulfamid; 63) N-[2 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il)- fenil]-propionamid; 64) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il)- fenil]-butiramid; 65) valerijanska kiselina -[2 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-iz.ohinolin-4- il)- fenil]- amid; 66) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4-il)- fenil]-izobutiramid; 67) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4-il)- fenil]- 2,2-dimetil - propionamid; 68) ciklopropan - karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 69) ciklobutan - karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 70) ciklopentan - karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 71) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-2,2,2- trifluoro- acetamid; 72) 1-acetil- piperidin -4- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro -2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil]- amid; 73) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 74) etan-sulfonska kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil]- amid; 75) N',N'-dimetilamino-N -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil] - sulfamid; 76) l-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 77) l-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 78) l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin- 4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 79) l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 80) N-{5-[4 -(6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-fenilsulfamoil] - 4-metil- tiazol-2-il}- acetamid; 81) N-{5-[3 -(6,8-dihloro - 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-fenilsulfamoil]- 4-metil- tiazol-2-il}- acetamid; 82) 1,2-dimetil- IH- imidazol-4-sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il) - fenil]- amid; 83) 1,2-dimetil- IH- imidazol-4-sulfonska kiselina -[3 -(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin -4-il) - fenil]- amid; 84) 5-hloro- 1,3-dimetil- lH-pirazol-4- sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] - amid; 85) 5-hloro- 1,3-dimetil- lH-pirazol- 4- sulfonska kiselina -[3 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid; 86) 5-bromo- tiofen -2- sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid; 87) 5-bromo- tiofen -2- sulfonska kiselina -[3 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid; 88) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metanesulfonamid; 89) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metanesulfonamid; 90) 2,2,2-trifluoro-etan-sulfonska kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 91) 2,2,2-trifluoro-etan-sulfonska kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 92) N-etil-N'- 4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-benzolsulfonil- karbamid; 93) 2-hloro -5-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-benzol-sulfonamid; 94) 2-metil-4-fenil -1,2,3,4 - tetrahidro-izohinolin- 8-ilamin; 95) 6,8 -dihloro- 2-metil -4- fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 96) 4 -(8 -amino - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenol; 97) 8 -metoksi - 2-metil -4- fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 98) 2 -(8 -amino - 2-etil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenol; 99) 2 -(8 -amino - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenol; 100) 5 -(8 -amino - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- 2- metoksi-fenol; 101) 2-metil - 8- nitro-4- fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 102) 4 -(8 -amino - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- benzen- 1,2 -diol; 103) 2,8 -dimetil - 4- fenil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 104) 4-(3,4-dihloro- fenil)- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 105) 4-(3,4- dihloro- fenil)- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 8-ilamin; 106) 4-(2,4- dihloro- fenil)- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 8-ilamin; 107) 4-(3- hloro- fenil)- 2- metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 8-ilamin; 108) 2,4 -dimetil - 4- fenil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 109) 2 - butil - 4- fenil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -8- ilamin; 110) N-(2 -metil -4- fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -8- il)- acetamid; 111) 7- hloro- 2-metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 112) 8- hloro- 2-metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 113) 2,6- dimetil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 114) 6- hloro- 2-metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 115) 6- metoksi - 2- metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 116) 2- etil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 117) 2-metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 118) 6,8- dihloro- 2- etil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 119) 4-(4-bromo- fenil)- 6,8- dihloro- 2- metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 120) 2-metil-4- fenil- 6,8-bis-trifluormetil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 121) 6,8- dihloro- 2- izopropil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 122) 5,8- dihloro- 2- metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 123) 6,8- dihloro- 4-(4- fluoro -fenil)- 2- metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 124) 6,8- dihloro- 2- metil- 4- p -tolil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 125) 5,8- dihloro- 2- metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 126) 6,7- dihloro- 2- metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 127) 8- bromo- 2- metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 128) 6,8- dihloro- 4-(4- hloro -fenil)- 2- metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 129) 6,8- dihloro- 2- ciklopropil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 130) 2-amino- N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)-fenil]- acetamid; 131) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- 2-metilamino - acetamid; 132) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- 2-dimetilamino - acetamid; 133) 2-amino- N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)-fenil]- propionamid; 134) 2-amino- N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)-fenil]- butiramid; 135) 2,6-diamino-kapronska kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid; 136) pirolidin- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 137) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-izonikotinamid; 138) IH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 139) IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 140) 1- metil- piperidin - 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 141) 1,4-dimetil-lH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 142) 4-nitro - IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 143) 2,5-dimetil-lH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 144) IH- imidazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 145) 1-metansulfonil - piperidin- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 146) 3,5-dimetil-lH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 147) IH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 148) 3-trifluorometil-lH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 149) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-metilamino- acetamid; 150) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-dimetilamino- acetamid; 151) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- propionamid; 152) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- butiramid; 153) 2,6-diamino-kapronska kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 154) pirolidin —karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 155) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-mctil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fcnil]-izonikotinamid; 156) IH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 157) IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 158) 1-metil-piperidin- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 159) 1,4-dimetil -IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 160) 4-nitro- IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 161) 2,5-dimetil-lH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 162) IH- imidazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 163) 1-metansulfonil-piperidin- 4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
164) 3,5-dimetil-lH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -
1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
165) IH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
166) 3-trifluorometil-lH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
167) l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-etil-tiokarbamid;
168) l-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-etil-tiokarbamid;
169) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-etil-tiokarbamid;
170) 3-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1-dimetil- karbamid;
171) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
172) piperidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
173) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
174) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
175) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-l,l-dietil-karbamid;
176) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil-karbamid;
177) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2- dimetilamino-etil)- karbamid;
178) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-furan -3- il)- karbamid;
179) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-piran -4- il)- karbamid;
180) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-metil-l-(l-metil -piperidin - 4 - il)- karbamid;
181) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(3-dimetilamino -propil) - 1 - metil- karbamid;
182) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(2-dimetilamino - etil) - 1 - metil- karbamid;
183) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(3-dimetilamino -propil) - karbamid;
184) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2-metoksi -etil) - karbamid;
185) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-3 -il - karbamid;
186) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-4 -il - karbamid;
187) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -
1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
188) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil- karbamid;
189) 3-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,1-dimetil- karbamid;
190) 3-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,1-dietil- karbamid;
191) piperidin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
192) morfolin -4- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
193) pirolidin -1- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
194) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2-dimetilamino-etil)- karbamid;
195) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -
1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
196) pirolidin -1- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
197) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil- karbamid;
198) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dimetil- karbamid;
199) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dietil-karbamid;
200) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- (2-dimetilamino -etil)- karbamid;
201) piperidin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
202) morfolin -4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
203) N-[4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-formamid;
204) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amin;
205) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,3-dimetil- karbamid;
206) 4-metil- piperazin -1- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -
1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
207) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3,3-trimetil- karbamid;
208) piperidin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
209) morfolin -4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amid;
210) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
211) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- (2-dimetilamino-etil)- 1-metil-karbamid;
212) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3,3- dietil-1-metil-karbamid;
213) N-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-formamid;
214) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-metil- amin;
215) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
216) piperidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
217) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3,3-trimetil- karbamid;
218) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,3-dimetil- karbamid;
219) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amid;
220) 4-metil- piperazin -1- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -
1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
221) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- (2-dimetilamino-etil)- 1-metil-karbamid;
222) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3,3- dietil-1-metil-karbamid;
223) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar;
224) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar;
225) [2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar;
226) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -metil-estar;
227) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline - etil-estar;
228) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -izopropil-estar;
229) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2,2-dimetil-propil-estar;
230) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -metil-estar;
231) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -izopropil-estar;
232) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2,2-dimetil-propil-estar;
233) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline - etil-estar;
234) (R)-N -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- metan-sulfonamid;
235) (S)-N -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- metan-sulfonamid;
236) (R)-l -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- 3- etil- karbamid;
237) (S)-l -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-
fenil]- 3- etil- karbamid;
238) N -[3 -(6,8-difluoro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-
fenil]- acetamid;
239) 4-(3- bromo - fenil) -6,8- dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 240) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-
3- (2- hidroksi -etil)- karbamid;
241) 3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- etil estar
benzoeve kiseline;
242) 3-(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- benzoeva
kiselina;
isto tako i korišćenje njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Iznad svega izvanredan prioritet ima primena jedinjenja izabranih iz grupe, koju čine
1) N-[4-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2) 4-(6,8 -dihloro-2-metil -l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8 -dihloro-2-metil -l,2,3,4-tetrahidro-izohino!in-4-il)- benzolsulfonamid; 4) 4-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- benzoeva kiselina; 5) 4-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N-etil- benzamid; 6) 4-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-N-propil- benzamid; 7) 4-(6,8- dihloro -2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N-( 2-dimetilamino-etil)- benzamid; 8) 6,8-dihloro -2-metil-4-(4- morfolin -4- il- fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 9) 4-(6,8-dihloro- 2 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenilamin; 10) l-[4- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 11) l-[4 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 12) N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil] - acetamid; 13) 5-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- 2-hidroksi-benzoeva kiselina; 14) 5-(6,8-dihloro -2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N -(2-dimetilamino-etil)-2-hidroksi- benzamid; 15) N-[3 - (6,8 -dihloro-2-metil -l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenil]-acetamid; 16) 3-(6,8-dihloro- 2 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenilamin; 17) 2-(6,8-dihloro- 2 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenilamin; 18) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-propionamid; 19) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 20) N-[4 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 21) etan-sulfonska kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil]- amid; 22) N',N'-dimetilamino-N -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil] - sulfamid; 23) N-[3 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-propionamid; 24) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-butiramid; 25) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-izobutiramid; 26) ciklopropan- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 27) ciklobutan- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 28) N-[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- 2,2,2-trifluoro- acetamid; 29) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 30) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-nikotinamid; 31) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 32) etan-sulfonska kiselina -[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 33) N',N'-dimetilamino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin -4-il)- fenil] - sulfamid; 34) ciklopropan-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 35) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro -2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 36) l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 37) l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 38) l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 39) l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 40) N-{5-[3 -(6,8-dihloro - 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenilsulfamoil]- 4-metil- tiazol-2-il} -acetamid; 41) 1,2-dimetil- IH- imidazol-4-sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - fenil] - amid; 42) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metan-sulfonamid; 43) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metan-sulfonamid; 44) N-etil-N'- 4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-benzolsulfonil- karbamid; 45) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- 2-dimetilamino - acetamid; 46) 2,6-diamino-kapronska kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid; 47) IH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 48) 1- metil- piperidin - 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 49) 1 -metansulfonil - piperidin- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 50) IH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 51) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-metilamino- acetamid; 52) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-dimetilamino- acetamid; 53) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- propionamid; 54) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- butiramid; 55) 2,6-diamino-kapronska kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 56) 1-metil-piperidin- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 57) IH- imidazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 58) 1-metansulfonil-piperidin- 4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 59) 3,5-dimetil-lH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 60) IH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 61) 3-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1-dimetil- karbamid; 62) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 63) piperidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 64) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 65) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 66) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,1-dietil-karbamid; 67) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil-karbamid; 68) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2- dimetilamino-etil)- karbamid; 69) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-furan -3- il)- karbamid; 70) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-piran -4- il)- karbamid; 71) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-metil-l-(l -metil -piperidin - 4 - il)- karbamid; 72) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(3-dimetilamino -propil) - 1 - metil- karbamid; 73) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(2-dimetilamino - etil) - 1 - metil- karbamid; 74) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(3-dimetilamino -propil) - karbamid; 75) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2-metoksi -etil) - karbamid; 76) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-3 -il - karbamid; 77) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-4 -il - karbamid; 78) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 79) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-mctil- karbamid; 80) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino-etil)- karbamid; 81) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 82) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- metil- karbamid; 83) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dimetil- karbamid; 84) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dietil- karbamid; 85) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- karbamid; 86) morfolin -4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 87) N-[4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-formamid; 88) [4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]- metil-amin; 89) N-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-formamid; 90) [3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]- metil-amin; 91) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3,3-trimetil- karbamid; 92) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3- dimetil-karbamid; 93) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amid; 94) 4-metil- piperazin -1- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 95) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- 1- metil- karbamid; 96) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar; 97) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar; 98) [2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar; 99) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -metil-estar;
100) (R ili S)-N -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- metan-sulfonamid;
101) (R ili S)-l -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- 3- etil- karbamid;
102) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2- hidroksi -etil)- karbamid;
103) 3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il) -benzoeve
kiseline- etil estar;
104) 3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il) -benzoeva
kiselina;
isto tako i primena njihivih farmaceutski prihvatljivih soli.
Ako jedinjenja formule I sadrže jedan ili više centara asimetrije, onda ona mogu da budu kako u S, tako isto i u R konfiguraciji. Ova jedinjenja mogu da postoje kao optički izomeri, kao diastereomeri, kao recemati ili njihove smeše.
Označeni alkilni ostaci, odnosno delimično ili potpuno fluorovani alkilni ostaci mogu da budu kao linearni, tako isto i razgranati. Grupe CaH2a.iodnosno njeni analozi do CyyH2yy.ioznačavaju ili odgovarajuće alkenile, cikloalkile, cikloalkil-alkile ili alkil-cikloalkile.
U svojstvu heteoarila dolaze u obzir naročito 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 1-, 2- ili 3- pirolil, 1-, 2-, 4- ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 1,2,3-triazolil-l-, -4- ili 5-il, 1,2,4-triazolil-l-, -3- ili -5-il, 1- ili 5-tetrazolilil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4- ili 5-izoksazolil, l,2,3-oksadiazol-4- ili 5-il, l,2,4-oksadiazol-3- ili 5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il ili -5-il, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, l,3,4-tiadiazol-2-ili -5-il, l,2,4-tiadiazol-3- ili -5-il, l,2,3-tiadiazol-4- ili -5-il, 2-, 3 ili 4-piridil, 2-, 4- , 5- ili 6-pirimidinil, 3- ili 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 1-, 2-, 4- ili 5-benzimidazolil, 1-, 3-, 4- 6-,6- ili 7-indazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinazolinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinolinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinoksalinil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil. Obuhvaćeni su nadalje odgovarajući N-oksidi ovih jedinjenja, dakle kao primer l-oksi-2, 3- ili 4-piridil.
Prednost pri tome se od toga daje 5- ili 6-članim heterociklima.
Naročiti prioritet imaju heterocikli imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil.
Kao CH2-jedinice smatraju se i terminalne CH3-grupe u jednom alkilnom lancu, koje se u vezi sa tim posmatraju kao CH2-H grupacije.
Opisuju se i metode za proizvodnju primenjenih jedinjenja.
Tako se mogu ovde opisane supstance da proizvedu polazeći od benzilamin - prekurzora IV. Ovi se mogu s druge strane, ukoliko se ne mogu da nabave putem trgovine, da sintetizuju po standardnim postupcima iz odgovarajućih benzil-hlorida ili -bromida III.
Tako dobijeni benzilamini IV alkiluju se pomoću odgovarajućih substituisanih jedinjenja alfa-bromacetofenona V na način koji je poznat stručnjacima.
Jedinjenja alfa-bromacetofenona V mogu da se dobiju od odgovarajućih acetofenon-prekurzora primenom bromovanja po postupcima poznatim u literaturi. Primenom redukcije karbonilne grupacije u VI na šta se nadovezuje katalizovana kiselinom ciklizacija odgovarajućeg alkohola VII (uporediti Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27, 513) mogu da budu dobijeni željeni tetrahidro-izohinolini I po poznatim postupcima.
Za slučaj kada R6 nije jednako H moguće je da se željena jedinjenja formule I proizvedu na primer od jodida VIII preko izmene halogen-metal i nadovezanog nukleofilnog dejstva intermedijarnih organskih specija litijuma na karbonilnu grupu (uporedi Chem. Pharm. Buli., (1995), 43, 1543).
Tercijarni alkoholi, koji su pri tome sintetizovani, mogu se primenom poznatih metoda da prevedu u druge derivate.
U cilju proizvodnje alkilnog razgranatog analoga (I) alkiluju se odgovarajući estri difenilsirćetne kiseline X u alfa-poližaj primenom poznatih metoda. Željeni produkti XI mogu se primenom standardnih postupaka da prevedu u odgovarajuće amide XII, koji se u jednoj analognoj Pictet-Spengler reakciji prevode u željeni tetrahidro-izohinolin I (vidi Tetrahedron, (1987), 43, 439; Chem. Pharm. Buli.,
(1985), 33, 340).
U patentnim prijavama WO 01 32 624 i WO 01 32 625 opisana su jedinjenja tipa I u svojstvu reuptake-inhibitora norepinefrina, dopamina i serotonina. Ustvari u ovim patentnim prijavama su zaštićena isključivo jedinjenja kod koji Rl i R2 smeju isključivo da budu H. Kod jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom ustvari se pokazalo, što važi najmanje za R2, da R2 nije jednako H. Nadalje nije bilo moguće na osnovu jednog primera jedinjenja definisanog prema ovom pronalaskuda se dokažu inhibirajuća svojstva na opisane receptore, tako da se opisana jedinjenja jasno razlikuju kako strukturno, tako isto i po svojim farmakološkim osobinama od onih jedinjenja koja su opisana u pomenutim patentnim prijavama.
Nadalje su jedinjenja tipa I opisana u patentnoj prijavi EP 11 13 007 kao estrogenagonisti i -antagonisti. Pokazalo se, da jedinjenja koja su definisana prema ovom pronalasku ne pokazuju aktivnost na navedene receptore, tako da i ovde strukturne razlike jedinjenja definisana prema ovom pronalasku rezultiraju u vidno drugim farmakološkim osobinama.
Moglo je da bude pokazano, da jedinjenja formule I predstavljaju izvanredne inhibitore izmene natrij um-vodonik (NHE) - naročito izmene natrij um-vodonik subtipa 3 (NHE3).
Na osnovu ove osobine podesna su ova jedinjenja za lečenje obolenja koja su prouzrokovana manjkom kiseonika. Ova jedinjenja su usled svojih farmakoloških svojstava izvanredno pogodna kao antiaritmijski lekovi sa kardioprotektivnom komponentom za profilaksu od infarkta i lečenje infarkta, kao i za lečenje angine pectoris, pri tome ona isto tako preventivno inhibiraju ili jako smanjuju patofiziološke procese pri nastajanju oboljenja prouzrokovanih ishemijom, naročito pri pojavi srčane aritmije prouzrokovane ishemijom. Zbog svojih zaštitnih dejstava u odnosu na patološke hipoksijalne i ishemijske situacije mogu primenjena jedinjenja formule I definisana po ovom pronalasku zbog inhibiranja ćelijskog Na<+>/H<+->mrhanizma izmene da budu korišćena kao lek za lečenje svih akutnih ili hroničnih bolesti nastalih usled ishemije ili time izazvanih primarnih ili sekundarnih oboljenja. Ovo se odnosi na njihovu primenu kao leka za hirurške zahvate, na primer kod transplantacije organa, pri čemu ova jedinjenja mogu da budu primenjena kako za zaštitu organa u davaocu pre i za vreme zahvata, za čuvanje uzetog organa na primer pri obradi sa ili njegovom lagerovanju u fiziološkim tečnostima, tako isto i pri prenosu u organizam primaoca. Ova jedinjenja su isto tako cenjeni lekovi koji deluju zaštitno pri izvođenju angioplastičnih operativnih zahvata primera radi na srcu, kao i na perifernim krvnim sudovima. Odgovarajuće njihovom zaštitnom dejstvu od bolesti prouzrokovanih ishemijom ova jedinjenja dolaze u obzir i kao lekovi za lečenje ishemija nervnog sistema, naročito centralnog nervnog sistema, pri čemu na primer ona dolaze u obzir za lečenje moždanog udara ili edema mozga. Nadalje primenjena jedinjenja formule I, koja su definisana po ovom pronalasku, podesna su isto tako za lečenje raznih oblika šoka, kao primera radi alegijskog, kardiogenog, hipovolemijskog i bakteriološkog šoka.
Nadalje ova jedinjenja izazivaju poboljšanje disajnih nagona i zbog toga se uzimaju za lečenje disajnih smetnji kod sledećih kliničnih stanja i bolesti: oštećen centralni disajni nagon (naprimer centralno odsustvo disanja pri spavanju, iznenadna smrt deteta, postoperativna hipoksija), smetnje pri disanju prouzrokovane muskulaturom, smetnje pri disanju bolesnika posle dugotrajnog veštačkog uvođenja kiseonika ili vazduha kroz njegove disajne organe, smetnje pri disanju kod adaptacije na visokim planinama, opstruktivni i mešoviti oblik odsustva disanja pri spavanju, akutne i hronične plućne bolesti sa hipoksijom i hiperkapnijom.
Dodatno ova jedinjenja povećavaju mišićni tonus gornjih disajnih puteva, tako da potiskuju pojavu hrkanja.
Kombinacija jednog NHE-inhibitora sa nekim karboanhidraze-inhibitorom (na primer acetazoamid), pri čemu poslednji doprinosi metaboličnoj acidozi i samim tim već povećava disajno delovanje, pokazalo se da ima prednost zbog pojačanog dejstva i smanjene količine aktivne supstance koja se dozira.
Pokazalo se, da primenjena jedinjenja koja su definisana po ovom pronalasku, poseduju blago purgativno dejstvo i zbog toga mogu da se koriste podesno kao purgativ ili kod uporne tvrde stolice, pri tome je naročito važno sprečavanje ishemijskih oštećenja koja nastaju u crevima vezano za zatvor.
Nadalje postoji mogućnost da se spreči stvaranje kamena u žućnoj kesi.
Nadalje primenjena jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, odlikuju se jakim inhibirajućim dejstvom na proliferaciju ćelija, primera radi na proliferaciju ćelija fibroblasta i na proliferaciju ćelija glatkih mišića krvnih sudova. Zbog toga jedinjenja formule I su podesna kao cenjeni lekovi za lečenje bolesti kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok, i mogu zato da budu korišćena kao antiaterosklerotici, sredstva protiv dijabetskih kasnijih komplikacija, protiv kanceroznih oboljenja, protiv fibroznih bolesti kao fibroze pluća, fibroze jetra ili fibroze bubrega, protiv hipertrofije ili hiperplazije organa, naročito kod hiperplazije prostate, odnosno kod hipertrofije prostate.
Jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom su delotvorni inhibitori ćelijskog natrijum-proton-antiporta (Na/H-izmenjivač), koji je kod mnogobrojnih oboljenja (esencijalna hipertonija, ateroskleroza, diabetes idt.) povećan i u takvim ćelijama, koje su lako dostupne za merenja, kao na primer u eritrocitima, trombocitima ili leukocitima. Jedinjenja definisana ovim pronalaskom dolaze u obzir zbog toga da se koriste kao izvanredno i jednostavno naučno pomagalo, primera radi, kao dijagnostička sredstva za određivanje i razlikovanje određenih oblika hipertonije, ali isto tako i ateroskleroze, diabetesa, proliferacionih oboljenja itd.. Nadalje jedinjenja formule I dolaze u obzir da se koriste za preventivnu terapiju radi
sprečavanja nastanka visokog krvnog pritiska, primera radi esencijalne hipertonije.
Osim toga pronađeno je da NHE-inhibitori povoljno utiču na lipoproteine seruma. Opšte je poznato, da za nastanak arteriosklerotičnih promena na krvnim sudovima, naročito za koronarne bolesti srca, glavni rizik predstavljaju suviše velike vrednosti holesterola, takozvana hiperlipoproteinemija. Za profilaksu i smanjenje aterosklerotičnih promena ima stoga izvanredni značaj snižavanje povećanih vrednosti lipoproteina u krvi. Jedinjenja primenjena definisano po ovom pronalasku mogu zato da budu uvedena da se koriste za profilaksu i za smanjenje aterosklerotičnih promena, pošto isključuju neki kauzalni faktor rizika. Ovom zaštitom krvnih sudova od sindroma endotelialne disfunkcije jedinjenja formule I su cenjeni lekovi za prevenciju i za lečenje koronarnih spazmi krvnih sudova, aterogeneze i ateroskleroze, levoventrikularne hipertrofije i proširene kardiomiopatije, i tromboidnih oboljenja.
Navedena jedinjenja nalaze zbog toga povoljno primenu za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje odsustva disanja pri spavanju i smetnji pri disanju prouzrokovanih muskulaturom; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje hrkanja; za proizvodnju nekog medikamenta za sniženje krvnog pritiska; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje oboljenja koja se pojavljuju usled ishemije i reperfuzije centralnih i perifernih organa, kao što su akutni prestanak rada bubrega, napad kaplje, endogena stanja šoka, oboljenja creva itd.; za proizvodnju nekog medikamenta za lečenje diabetskih kasnijih komplikacija i hroničnih bolesti bubrega, naročito svih vrsta zapaljenja bubrega (Nephritis), koji su vezani za povećano izdvajanje proteina / albumina; za proizvodnju nekog leka za lečenje napada preko ektoparazita u humanoj medecini i veterini; za proizvodnju nekog leka za lečenje navedenih oboljenja u kombinaciji sa supstancama za sniženje krvnog pritiska, prvenstveno sa Angiotensin Converting Enzvme (ACE)- inhibitorima, sa diureticima i saliureticima, kao što su furosemid, hidrohlorotiazid, pseudoaldosteron-antagonisti i aldosteron-antagonisti; sa modulatorima adenosin-receptora, naročito sa aktivatorima adenosin-receptora (A2-agonisti); i sa antagonistima angiotenzin-receptora.
Zaštićuje se davanje inhibitora natrijum-protonske-izmene formule I kao novog terapeutskog sredstva za sniženje povećanog nivoa masti u krvi, isto tako i kombinacija inhibitora natrijum-protonske-izmene sa lekovima koja deluju na sniženje krvnog pritiska i / ili sa sredstvima sa hipolipidemijskim dejstvom. Lekovi, koji sadrže neko jedinjenje formule I, mogu pri tome da budu primenjivani oralno, parenteralno, intravenozno, rektalno, transdermalno ili putem inhaliranja, pri čemu optimalni način primene zavisi uvek od fenotipa oboljenja. Jedinjenja formule I mogu pri tome da budu primenjena samostalno ili zajedno sa galenskim pomoćnim supstancama, i to kako u veterini, tako isto i u humanoj medicini.
Koja pomoćna sredstva dolaze u obzir da se koriste za željenu formulaciju leka, treba da odluči stručnjak na osnovu svog predhodno stečenog stručnog znanja. Pored rastvarača, sredstava za geliranje, osnove za supozitorije, pomoćnih sredstava za tablete i drugih nosača aktivne supstance mogu, primera radi, da se koriste i antioksidansi, dispergujuća sredstva, emulgatori, antipenušavci, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi, rastvarački posrednici ili boje.
Za oblike leka za oralnu upotrebu aktivna jedinjenja se zajedno sa u tu svrhu podesnim dodacima, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ili inertna sredstva za razblaživanje, mešaju i primenom uobičajenih metoda pripremaju se u oblike pogodne za doziranje, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. U svojstvu inertnog nosača mogu da budu primenjeni na primer gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može preparat da se granulira kako na suvo, tako isto i na mokro. Kao uljni nosači ili kao rastvarači dolaze u obzir primera radi biljna ili životinjska ulja, kao što su suncokretovo ulje ili riblje ulje.
Za subkutani ili intravenozni način doziranja pravi se po želji rastvor, suspenzija ili emulzija od primenjenih aktivnih jedinjenja, po želji sa supstancama, koje su uobičajene za tu svrhu, kao što su rastvarački posrednici, emulgatori ili ostala pomoćna sredstva. Kao rastvarači dolaze u obzir, naprimer: voda, fiziološki rastvor natrijum-hlorida ili alkoholi, na primer etanol, propanol, glicerin, pored toga i rastvori šećera poput rastvora glukoze ili rastvora manita, ali isto tako mešavine različitih navedenih rastvarača.
U svojstvu farmaceutske formulacije za doziranje u obliku aerosola ili spreja pogodni su na primer rastvori, suspenzije ili emulzije aktivne supstance formule I u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne izaziva bilo kakvu sumnju, kao što su naročito etanol ili voda, ili smeša takvih rastvarača.
Ovakva formulacija prema potrebi može da sadrži i druga farmaceutska pomoćna sredstva, kao što su tenzidi, emulgatori, stabilizatori, kao i neki potisni gas. Takav jedan preparat sadrži aktivnu supstancu uobičajeno u koncentraciji od oko 0,1 do 10, naročito od oko 0,3 do 3 mas. %.
Doziranje aktivne supstance formule I, koja se daje kao lek, i učestalost davanja zavise od jačine dejstva i trajanja dejstva primenjenog jedinjenja; osim toga zavise i od vrste i od jačine bolesti, koju treba lečiti, isto tako i od pola, starosti, težine i od individualne reaktivnosti bolesnika kojeg treba lečiti.
U prošeku dnevna doza jednog jedinjenja formule I iznosi kod pacijenta teškog oko 75 kg najmanje 0,001 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,01 mg/kg, do najviše 10 mg/kg, prvenstveno 1 mg/kg telesne mase. Kod akutnih naglih izbijanja bolesti, kao neposredno po doživljenom srčanom infarktu, mogu da budu potrebna i još veća i pre svega češća doziranja, na primer sve do 4 pojedinačne doze na dan. Naročito kod intravenoznog načina doziranja, kao kod nekog pacijenta sa infarktom na intenzivnoj nezi, mogu da budu potrebne doze sve do 200 mg na dan.
Opis eksperimenata i primeri:
Lista korišćenih skraćenica:
Rtretenciono vreme
TFA trifluor-acetat
HPLC High Performance Liquid Chromatographv
eq ekvivalent
LCMS tečna hromatografija povezana sa masenom spektroskopijom
MS masena spektroskopija
CI hemijska jonizacija
RT sobna tmperatura
THF tetrahidrofuran
TOTU 0-[etoksikarbonil)-cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronium-tetrafluoroborat
DMSO dimetil-sulfoksid
abs. absolutno
Zers. razlaganje
DMF dimetilformamid
Opšte:
Retenciona vremena (Rt) koja su navedena u daljem tekstu odnose se na LCMS-merenja sa sledećim parametrima:
Metoda A:
stacionarna faza: Merck Purospher 3p 2 x 55 mm
mobilna faza: 95 % H20 ( 0,05 % TFA) -> 95 % acetonitril; 4 min; 95 %
acetonitril; 1,5 min -> 5 % acetonitril; 1 min; 0,5 mL/min, 30 °C. Metoda B:
stacionarna faza: Merck Purospher 3u 2 x 55 mm
mobilna faza: 0 min 90 % H20 (0,05 % TFA) 2,5 min 95 % acetonitril; 95
% acetonitril do 3,3 min; 10 % acetonitril 3,4 min; 1 mL/min. Metoda BI:
stacionarna faza: YMC, J'sphere ODS H80 4p. 2 x 20 mm mobilna faza: 0 min 90 % H20 (0,05 % TFA) 1,9 min - 95 % acetonitril; 95 % acetonitril do 2,4 min; 10 % acetonitril 2,45 min; 1 mL/min. Metoda C: stacionarna faza: Merck LiChroCart 55-2 Purospher STAR RP 18e mobilna faza: Rastvarač A: acetonitril / voda 90 : 10 + 0,5 % HCOOH Rastvarač B: acetonitril / voda 10 : 90 + 0,5 % HCOOH protok: 0,75 mL/min
Vreme završetka 6,20 min
Temperatura 40 °C
Metoda D:
stacionarna faza: Merck RP 18 Purospher Star, 55x2 mm, 3 u veličina zrna mobilna faza: Rastvarač A: acetonitril + 0,08 % HCOOH
Rastvarač B: voda + 0,1 % HCOOH
protok: 0,45 mL/min
temperatura: sobna temperatura
Primer 1:
N-[4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] -acetamid;
Međuprodukt 1: 2,4-dihlorbenzil -metil- amin;
Proizvodi se po metodi poznatoj u literaturi (J. Med. Chem., 1984, 27, 1111).
Međuprodukt 2: N-[4-(2-bromo- acetil)- fenil] -acetamid;
Sintetizuje se na način, koji je poznat stručnjacima, bromovanjem jedinjenja N-(2-acetil- fenil) -acetamid.
Polazno jedinjenje (0,256 mol) stavi se u 300 mL sirćetne kiseline i pri temperaturi od 60 °C ukapa se rastvor od 39,9 g broma (1 eq) u 60 mL sirćetne kiseline. Posle 1,5 h ohladi se na sobnu temperaturu i reakciona smeša doda na 1 L ledene vode. Talog se odvoji filtriranjem u vakuumu, opere se vodom i osuši se, pri tome se izoluje 60 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu (Temp. topljenja: 192 °C).
Međuprodukt 3: N-{4-[2-(2,4 -dihloro-benzilamino)- acetil]- fenil}- acetamid;
37,1 g (0,195 mol) međuprodukta 1 stavi se u 400 mL dioksana i doda se jedan rastvor koji se sastoji od 60 g (0,234 mol) međuprodukta 2 u 600 mL dioksana. Doda se tome 135 mL trietilamina i meša se u toku 4 h pri sobnoj temperaturi. Posle stajanja preko noći odvoji se talog filtriranjem i filtrat se ugusti u vakuumu. Ostatak se absorbuje u estru sirćetne kiseline, opere se pomoću NaHC03i vode, osuši se primenom MgS04i ugusti se. Uljani ostatak, koji se pri tome izdvoji, utrlja se sa jednom smešom estar sirćetne kiseline /etar, pri čemu se izdvoji 36 g međuprodukta 3 u obliku kristalne čvrste supstance (temp. topljenja: 115 - 117
°C).
Međuprodukt 4:
N-{4-[2-(2,4 -dihloro- benzilamino)-l- hidroksi- etil]- fenil}- acetamid; 36 g (0,099 mol) međuprodukta 3 rastvori se u 500 mL metanola i pri temperaturi od 0 °C rastvoru se doda 7,8 g (2 eq) natrijumbor-hidrida. Meša se još 30 min pri temperaturi od 0 °C i dalje jedan sat pri sobnoj temperaturi. Da bi se završila sinteza reakciona smeša se ugusti i ostatak raspodeli između 1 N HC1 i estra sirćetne kiseline. Odvoji se vodena faza, podesi na pH 9 i dva puta izvrši ekstracija primenom estra sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze se osuše pomoću MgS04i uguste se. Sirovi produkt, dobijen na taj način, može da se dalje primenjuje u reakcijama bez dodatnog prečišćavanja. N-[4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] -acetamid; 20 g (0,054 mol) međuprodukta 4 rastvori se u 250 mL dihlormetana i pri temperaturi od 0 °C u rastvor se ukapa 250 mL konc. H2S04. Meša se u toku 2 h pri temperaturi od 0 °C i dalje tokom 1 h pri sobnoj temperaturi. Na kraju se reakciona smeša sipa na ledenu vodu i talog odvoji filtriranjem u vakuumu. Talog se izmeša sa 300 mL 1 N NaOH i tri puta izvrši ekstrakcija primenom estra sirćetne kiseline. Sušenje organske faze i ugušćivanje daje sirovi produkt, koji se utrlja sa diizopropiletrom, pri čemu se izdvoji 11,7 g jedinjenja primera 1 u obliku kristalne čvrste supstance (temp. topljenja: 205 - 206 °C). la: N-[4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] - acetamid-hidro-hlorid;
Napravi se suspenzija jednog analitičkog uzorka (100 mg) jedinjenja navedenog u naslovu iz primera 1 u 10 mL 2 N HC1 i doda se toliko THF, da nastane bistri rastvor. Ugusti se tada u vakuumu, ostatak se utrlja sa etrom i profiltrira, posle čega se dobija jedinjenje, koje je navedeno u naslovu, u obliku kristalne čvrste supstance (Rt= 3,807 min (metoda A); temp. topljenja: 125 °C uz razlaganje).
Primer 2:
2a: (+)-4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzen - sulfonamid-hidro-hlorid; 2b: (+)-3-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzen - sulfonamid-hidro-hlorid; 2c: (-)-4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzen - sulfonamid - acetat; 2d: (-)-3-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzen - sulfonamid - acetat;
Međuprodukt 1: 2,4-dihlorbenzil- metil- amin
Proizvodi se po metodi poznatoj u literaturi (J. Med. Chem., 1984, 27, 1111).
Međuprodukt 2: 2-[(2,4- dihlor- benzil)- metil- amino]-1- fenil- etanon; Međuprodukt 1 reaguje sa jedinjenjem 2-brom-l- fenil-etanon na način kako je opisano u primeru 1 za međuprodukt 3. Obrada na analogan način i prečišćavanje na silika gelu daje sa dobrim prinosom željeni produkt alkilovanja u obliku žućkastog ulja (Rt= 4,188 min (metoda A); MS (Cf) = 308,2 / 310,2).
Međuprodukt 3: 2-[(2,4- dihlor- benzil)- metil- amino]-1- fenil- etanol; Međuprodukt 2 se na način kako je opisano u primeru 1 za međuprodukt 4 redukuje primenom natrijum-bor-hidrida. Kada je kontrola reakcije pokazala potpunu konverziju, izvrši se ugušćivanje i ostatak pomeša sa estrom sirćetne kiseline. Opere se dva puta primenom H20, osuši se pomoću MgS04i oslobodi se od rastvarača. Sirovi produkt, koji je dobijen u kvantitativnom prinosu, može bez naknadnog prečišćavanja da se koristi za dalje reakcije. (Rt= 4,149 min (metoda A); MS (Cl+) = 310,2/312,2).
Međuprodukt 4: 6,8- dihloro- 2-metil- 4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 20 g (64,5 mmol) međuprodukta 3 rastvori se u 55 mL dihlor-metana i ohladi se na temperaturu od 0 °C. Ovaj rastvor se ukapava u predhodno ohlađenih 55 mL konc. H2S04i potom se u toku 2 sata meša pri sobnoj temperaturi. Na kraju se stavi na led i podesi se pomoću 6 N NaOH da bude jako alkalan. Izvrši se tri puta ekstrakcija primenom dihlormetana. Objedinjene organske faze se osuše pomoću MgS04i uguste se. Uljani sirovi produkt se prečisti na silika gelu, pri čemu se dobija međuprodukt 4 u prinosu od 53 % (Rt= 4,444 min (metoda A); MS (Cl<+>) = 292,2 / 294,2).
4a: (-)- 6,8- dihloro- 2-metil- 4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- trifluor-acetat; 4b: (+)- 6,8- dihloro- 2-metil- 4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- trifluor-acetat;
Međuprodukt 4 se razdvaja na jednoj hiralnoj fazi primenom HPLC u oba enantiomera.
Hiralno punjenje kolone: Chiralpack OD 250 x 4,6 cm;
Rastvarač: n-heptan /izo-propanol 7 : 3 + 0,1 TFA;
Brzina proticanja: 1 mL/min;
Rt((-)-enantomer/ 4a) = 9,340 min;
Rt((+)-enantomer/ 4b) = 20,327 min.
2a: (+)-4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzen - sulfonamid-hidro-hlorid;
2b: (+)-3-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzen - sulfonamid-hidro-hlorid;
Suspenzija koja sadrži 500 mg (1,7 mmol) međuprodukta 4a u 10 mL dihlormetana unese se pri temperaturi od 0 °C u 1,2 mL hlor-sulfonske kiseline. Meša se u toku 1 sata pri temperaturi od 0 °C i dalje tokom jednog sata pri sobnoj temperaturi. Doda se daljih 5 mL hlor-sulfonske kiseline i meša se tokom još jednog sata pri sobnoj temperaturi. Na kraju se stavi na led i podesi se pomoću NaHCC»3 na vrednost pH od 8. Izvrši se tri puta ekstrakcija primenom estra sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze se suše pomoću Na2S04i rastvarač se otstrani u vakuumu. Na kraju hromatografija na silika gelu daje 335 mg jedne smeše iz primera 2a i 2b u obliku žute amorfne čvrste supstance. Dalje prečišćavanje korišćenjem metode preparativne HPLC daje 212 mg para-supstituisanog jedinjenja iz naslova 2a, kao i 58 mg meta-izomera 2b.
Hiralno punjenje kolone: Chiralpak AS 250 x 4,6 mm;
Rastvarač: n-heptan/ etanol/ metanol/ acetonitril 20: 1,5: 0,5: 0,5;
Brzina proticanja: 1 mL/min;
Rt(glavna frakcija) = 14,145 min (—>2a);
Rt(sporedna frakcija) = 11,623 min (->2b).
Obe frakcije su rastvorene u smešama metanol/ 2 N HC1 i osušene primenom metode liofilizacije, pri čemu su mogla da se dobiju jedinjenja navedena u naslovima 2a i 2b u obliku kristalnih čvrstih supstanci.
(Rt(2a) = 3,630 min (metoda A); MS(2a), (ES<+>) =311, 3/ 373,3(M<+>+ H ) / 412,3/ 414,3 (M<+>+ CH3CN); Rt(2b) = 3,668 min (metoda A); MS(2b), (ES<+>) = 371,3 / 373,3 (M<+>+ H ) / 412,3/ 414,3 (M<+>+ CH3CN)).
2c: (-)-4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzen - sulfonamid - acetat;
2d: (-)-3-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzen - sulfonamid - acetat;
Sinteza jedinjenja koja su navedena u naslovu odvija se po metodi koja je opisana pod 2a /2b, pri tome se kao polazno jedinjenje koristi međuprodukt 4b. Prečišćavanje i razdvajanje meta-izomera, koji je očekivan, odvija se pod sledećim uslovima: hiralno punjenje kolone: Chiralpak AS 250 x 4,6/12 mm;
rastvarač: acetonitril;
brzina proticanja: 1 mL/min;
Rt(glavna frakcija) = 4,394 min (->2c);
Rt(sporedna frakcija) = 4,130 min (->2d).
Prečišćeni produkti se uvek absorbuju ujedan rastvor 10 % sirćetne kiseline i suše se postupkim liofilizacije, pri tome se željeni acetati dobijaju u obliku svetio žute čvrste supstance. (Rt(2c) = 3,656 min (metoda A); MS (ES<+>) = 371,1 / 373,1 (M<+>+ H ) / 412,1/ 414,1 (M<+>+ CH3CN); Rt(2d) = 3,668 min (metoda B); MS (ES<+>) = 371,1 / 373,1 (M+ + H)/412,l/ 414,1 (M++ CH3CN)).
Primer 3: 4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- N,N-dimetil- benzen -sulfonamid, hidro-hlorid;
Stavljena je prvo hlor-sulfonska kiselina (6,6 mL) i onda je u porcijama uneto jedinjenje 6,8- dihloro-2- metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin (međuprodukt 4, primer 2). Potom je mešano u toku jednog sata pri temperaturi od 40 °C. Tada je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu i dodata joj je zatim smeša leda i vode. Talog koji je pri tome nastao je izdvojen filtriranjem u vakuumu i absorbovan u estru sirćetne kiseline, koji je posle pranja primenom zasićenog rastvora natrijum-hlorida osušen pomoću magnesijum-sulfata. Uguščivanje, koje je potom sledilo, dalo je 4-(6,8 -dihlor- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzolsulfonil- hlorid u obliku čvrstog sirovog produkta, od kojeg je jedan deo (150 mg) u porcijama direktno unet u rastvor dimetilamina (5 mL, ca 40 % u vodi), koji je bio predhodno ohlađen na temperaturu od 10 °C. Nastala suspenzija je potom pri ovoj temperaturi mešana u toku 1,5 sata. Tada je u nju dodata ledena voda, izvršena je tri puta ekstrakcija primenom estra sirćetne kiseline, objedinjene faze estra sirćetne kiseline su oprane primenom zasićenog rastvora natrijum-hlorida i osušene su pomoću magnezijum-sulfata. Ostatak je pomešan sa vodom, dodat je rastvor 2 N HC1 i izvršeno je sušenje postupkom liofilizacije. Tako dobijeni sirovi produkt prečišćen je tada pomoću preparativne HPLC.
Uslovi:
stacionarna faza: Merck Purospher RP 18 (10 uM) 250 x 25 mm mobilna faza: 90 % H20 (0,05 % TFA) -» 90 % acetonitril; 40 min;
protok: 25 mL/min
Frakcije koje sadrže produkt su objedinjene, acetonitril je otstranjen na rotacionom otparivaču, vodena faza je oprana pomoću zasićenog rastvora kalijum-karbonata i tada tri puta ekstrahovana primenom estra sirćetne kiseline. Objedinjene faze estra sirćetne kiseline oprane su primenom zasićenog rastvora natrijum-hlorida, osušene su pomoću magnezijum-sulfata i ugušćene su. Ostatak je pomešan sa vodom, dodat je rastvor 2 N FIC1 i izvršeno je sušenje postupkom liofilizacije. Dobijeno je 80 mg jedne svetle čvrste supstance. Ova se sastojala do -80 % od željenog jedinjenja, pored -20 % jednog regioizomera (Rt= 4,000 min (metoda A); MS (Cf) = 399,1).
Primer 4:
4a: 4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzen - sulfonamid, hidro-hlorid;
Međuprodukt 1: 4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzen -sulfonilhlorid;
Pri temperaturi od 0 °C unese se 1 mmol 6,8-dihloro- 2-metil- 4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolina (međuprodukt 4, primer 2) u 1 mL hlor-sulfonske kiseline i meša se u toku 3 sata pri sobnoj temperaturi. Da bi se završila reakcija stavi se reakciona smeša na led, podesi se pomoću 1 N NaOH na jednu vrednost pH od 7 do 8 i ekstrahuje dva puta primenom estra sirćetne kiseline. Objedinjene faze estra sirćetne kiseline suše se pomoću Na2S04i upare na rotacionom otparivaču. Tako dobijeni sirovi produkt se koristi u daljim reakcijama bez naknadnog prečišćavanja.
Međuprodukt 2: 4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzen -sulfonamid;
Napravi se suspenzija od 319 mg međuprodukta 1 u 6 mL 25 % amonijaka i zagreje se na temperaturu od 90 °C. Posle tri sata razblaži se vodom i ekstrahuje primenom estra sirćetne kiseline. Organska faza se odvoji i osuši pomoću Na2S04, pri tome se dobija 165 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzen -sulfonamid, hidro-hlorid;
Napravi se suspenzija od međuprodukta 2 u 15 mL dietiletra i doda se tome lmL etarskog rastvora HC1. Postoje tokom 30 min mešano pri sobnoj temperaturi, odvoji se talog filtriranjem i osuši se, pri tome se dobija 136 mg hidro-hlorida u obliku žućkaste čvrste supstance.
4b: 4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzen - sulfonamid, acetat;
U 255 mg međuprodukta 2, primer 8 doda se 5 mL glacijalne sirćetne kiseline i tome doda 50 mL H20. Posle filtriranja od teško rastvornih sastojaka suši se postupkom liofilizacije, pri čemu se dobija 250 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
Primer 5: 4-(4-bromo- fenil)-6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin, hidro-hlorid;
Međuprodukt 1:
l-(4-bromo- fenil)- 2 -[(2,4 -dihloro- benzil)-metil-amino]- etanon;
(2,4-dihloro- benzil)-metil-amin (v. primer 1, međuprodukt 1) i 2-bromo-l-(4-bromo- fenil)-etanon stupaju u reakciju po analognoj metodi opisanoj u primeru 1, za međuprodukt 3. Posle analogne obrade i hromatografije na silika gelu može da se izoluje produkt alkilacije sa prinosom od 69%.
Međuprodukt 2: l-(4-bromo- fenil)- 2 -[(2,4 -dihloro- benzil)-metil-amino]-etanol;
Međuprodukt 1 korišćenjem 2 ekvivalenta NaBH4, na način analogan opisanom za međuprodukt 4, primer 1, redukuje se u odgovarajući alkohol, koji može da se izoluje sa prinosom od 86 %.
Međuprodukt 3: 4-(4-bromo- fenil)- 6,8 -dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin;
5,45 g (14,0 mmol) l-(4-bromo- fenil)- 2 -[(2,4 -dihloro- benzil)-metil-amino]-etanola se stavi u 15 mL dihlor-metana i pri temperaturi od 0 °C doda se tome 15 mL konc. H2SO4. Posle mešanja tokom 2 sata pri sobnoj temperaturi reakciona smeša se stavi na led i pomoću 6 N NaOH podesi se da bude alkalna. Izvrši se tri puta ekstrakcija primenom dihlor-metana. Objedinjene organske faze se osuše pomoću MgS04i uguste se. U cilju daljeg prečišćavanja ostatak se hromatografira
na silika gelu, pri tome se dobija 2,6 g tog jedinjenja, koje je navedeno u naslovu, u obliku žućkastog ulja.
4-(4-bromo- fenil)- 6,8 -dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin, hidro-hlorid;
300 mg 4-(4-bromo- fenil)- 6,8 -dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolina izmeša se u 2 N HC1 pri sobnoj temperaturi. Nastali talog se profiltrira u vakuumu i osuši. Primer 6: 4-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- benzoeva kiselina;
4-(6,8-dihloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- benzoeva kiselina; Rastvori se 5,57 g (15 mmol) 4-(4-bromo- fenil)- 6,8 -dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolina (primer 5, međuprodukt 3) u 150 mL abs. DMF/benzen (1:1). Posle degaziranja rastvora dodaje se u atmosferi argona 1,18 g (4,5 mmol) trifenil-fosfina i 1,17 g (9 mmol) Ca(HCC>2)2- Posle ponovnog ispiranja sa argonom doda mu se 867 mg (0,75 mmol) Pd(PPh3)4i uvodi se ugljen-monoksid u rastvor. Meša se pri temperaturi od 120 °C. Posle mešanja u trajanju od 6 sati pri temperaturi od 120 °C i stajanja preko noći u atmosferi argona ponovo mu se doda 867 mg (0,75 mmol) Pd(PPh3)4i meša se dalje tokom osam sati pri temperaturi od
120 °C i uvodi ugljen-monoksid u rastvor. Posle ponovnog stajanja preko noći doda mu se 135 mg PdCl2i ostavi da reaguje pod istim uslovima. Na kraju se otstrani rastvarač u vakuumu i ostatak pomeša sa estrom sirćetne kiseline. Tri puta se izvrši ekstrakcija primenom 2 N NaOH. Objedinjene vodene faze se podese pomoću 6 N HC1 na vrednost pH 6 i potom izvrši tri puta ekstrakcija primenom estra sirćetne kiseline. Organske faze se suše pomoću MgS04i oslobode se od rastvarača. Ostatak se prečišćava na silika gelu korišćenjem smeše dihlor-metan/ metanol, pri tome se dobija 420 mg jedinjena koje je navedeno u naslovu (Rt= 4,025 min (metoda A); MS (Cl<+>) = 336,1/338,1).
Primer 7: 4-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N-etil-benzamid, trifluor-acetat;
146 mg (0,43 mmol) 4-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-benzoeve kiseline (v. Primer 6) rastvori se u 5 mL DMF i doda se rastvoru 1,0 eq. trietilamina. Pri temperaturi od 0 °C doda mu se rastvor koji sadrži 141 mg (0,43 mmol) TOTU u 3 mL DMF. Meša se u toku 30 min pri temperaturi od 0 °C, kao i 30 min pri sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor se tada pri temperaturi od 0 °C doda u jedan rastvor koji se sastoji od 0,28 mL rastvora 2 M etilamina i 0,06 mL (0,043 mmol) trietilamina u 5 mL DMF. Reakciona smeša se meša u toku tri sata pri sobnoj temperaturi. Na kraju se rastvarač odestiliše u vakuumu, ostatak pomeša sa estrom sirćetne kiseline i dva puta opere primenom 1 N KOH, kao i jedan put sa H20. Organska faza se suši pomoću Na2S04i ugusti se. U cilju daljeg prečišćavanja hromatografira se na silika gelu (dihlor-metan /metanol 95 : 5). Dalje prečišćavanje metodom preparativne HPLC (acetonitril/ H20 / trifluor-
sirćetna kiselina) daje željeni amid karboksilne kiseline u obliku trifluor-acetata.
(Rt= 4,169 min (metoda A); MS (Cl<+>) = 363,3 /365,3).
Primer 8: 4-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-N-propil-benzamid, trifluor-acetat;
Polazeći od n-propilamina i 4-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- benzoeva kiseline (v. primer 6) može jedinjenje koje je navedeno u naslovu da se proizvede po metodi opisanoj u primeru 7.
(Rt=1,881 min (metoda B); MS (Cl<+>) = 377,3 /379,3).
Primer 9: 4-(6,8- dihloro -2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N-( 2-dimetilamino-etil)- benzamid, trifluor-acetat;
Jedinjenje navedeno u naslovu je proizvedeno analogno primeru 7, polazeći od jedinjenja iz primera 6 i Nl,Nl-dimetiletan-l,2-diamina primenom jedne reakcije kuplovanja posredstvom TOTU (Rt= 1,449 min (metoda B); MS (Cl<+>) = 406,3 /408,3).
Primer 10: 6,8-dihloro- 2-metil-4-(4-morfolin- 4- il- fenil)-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin, trifluor-acetat;
U 5 mL abs. toluola stavi se 456 mg (1,4 mmol) Cs2C03, 6,75 mg (0,03 mmol) paladijum-acetata, kao i 28 mg (0,045 mmol) 2,2-bis-(difenilfosfino) -1,1-binaftila. U atmosferi argona doda se u to jedan rastvor koji se sastoji od 0,104 mL (1,2 mmol) morfolina u 2,5 mL abs. DMF, kao ijedan rastvor koji sadrži 371 mg (1,0 mmol) 4-(4-bromo- fenil)- 6,8 -dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolina u 2,5 mL abs. toluola i sve skupa se meša u toku 9 sati pri temperaturi od 100 °C. Na kraju se otstrani rastvarač, ostatak se pomeša sa dihlor-metanom i profiltrira se od nerastvornih sastojaka. Posle ugušćivanja filtrata, ostatak se hromatografira na silika gelu (CH2C12/ metanol 95 :5), pri tome se dobija 350 mg željenog derivata morfolina. Primenom daljeg prečišćavanja korišćenjem preparativne HPLC može da se izoluje 160 mg odgovarajućeg trifluor-acetata u obliku jedne bezbojne čvrste supstance.
Primer 11: [4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]-dietil-amin, trifluor-acetat;
Polazeći od dietil-amina i 4-(4-bromo- fenil)- 6,8 -dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolina (primer 5, međuprodukt 3) postupa se analogno kao u metodi koja je opisana u primeru 10. Trajanje reakcije: 2 dana pri temperaturi od 100 °C; trostruka količina Pd- katalizatora i fosfin-liganda. Primenom preparativne HPLC može da se izoluje željeni trifluor-acetat u obliku bezbojne čvrste supstance.
Primer 12: 6,8-dihloro- 2-metil-4-(4-piperidin- 1- il- fenil)-l,2,3,4- tetrahidro-izohinolin, trifluor-acetat;
Analogno metodi opisanoj u primeru 10, može da se derivat piperidina dobije polazeći od piperidina i 4-(4-bromo- fenil)- 6,8 -dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolina (primer 5, međuprodukt 3).
Primer 13: 6,8-dihloro- 2-metil-4-(4-pirolidin- 1- il- fenil)-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin, hidro-hlorid;
Reakcija se izvodi slično metodi koja je opisana u primeru 10, polazeći od pirolidina i 4-(4-bromo- fenil)- 6,8 -dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolina (primer 5, međuprodukt 3). Posle hromatografskog prečišćavanja dobijeni produkt se absorbuje u smeši DMSO/ acetonitril, pri tome se stvara jedan talog. Ovaj se odfiltrira i rastvori u 2 N Hcl i osuši primenom postupka liofilizacije, pri čemu se dobija jedinjenje, koje je navedeno u naslovu, u obliku bezbojne čvrste supstance.
Primer 14: 6,8-dihloro- 2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin- 1- il)- fenil]-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin, trifluor-acetat;
Reagovanje jedinjenja N-metil-piperazin i 4-(4-bromo- fenil)- 6,8 -dihloro- 2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolina (primer 5, međuprodukt 3) prema metodi opisanoj u primeru 10 daje jedinjenje, koje je navedeno u naslovu, u obliku bezbojne čvrste supstance.
Primer 15: 6,8- dihloro -2- ciklopropil- 4 - fenil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin, trifluor-acetat;
Međuprodukt 1: Ciklopropil-(2,4- dihloro- benzil)- amin;
5,25 g (30 mmol) 2,4-dihlor-benzaldehida stavi se u 140 mL metanola i pri sobnoj temperaturi doda se tome jedan rastvor od 1,71 g (30 mmol) ciklopropilamina. Meša se u toku 40 min pri sobnoj temperaturi i potom se doda u porcijama 1,42 g (37,5 mmol) NaBH4. Posle stajanja preko noći otstrani se rastvarač i ostatak izmeša u 2 N IIC1. Dva puta se ekstrahuje primenom estra sirćetne kiseline. Vodena faza se podesi pomoću NaOH da bude alkalna i opet primenom estra
sirćetne kiseline dva puta ekstrahuje. Organske faze se suše pomoću MgS04i uguste se. Tako dobijeni sirovi produkt u obliku bledo žutog ulja može da se koristi u daljim reakcijama bez naknadnog prečišćavanja.
Međuprodukt 2: 2-[ciklopropil- (2,4- dihloro- benzil)-amino]-l- fenil- etanon; Međuprodukt 1 stupa u reakciju u prisustvu trietilamina u dioksanu sa alfa-brom-acetofenonom po metodi koja je opisana u primeru 1, međuprodukt 3. Na kraju se rastvarač udalji primenom destilacije i ostatak absorbuje u estru sirćetne kiseline. Opere se dva puta primenom vode i dva puta primenom 2 N HC1, osuši se pomoću MgS04i ugusti se. Tako dobijeni sirovi produkt može da se koristi u daljim reakcijama bez naknadnog prečišćavanja.
Međuprodukt 3: 2-[ciklopropil- (2,4- dihloro- benzil)- amino]-1- fenil- etanol; Međuprodukt 2 se redukuje primenom NaBH4na isti način kao u metodi koja je opisana u primeru 1, međuprodukt 4. U cilju krajnje obrade reakcioni rastvor se ugusti, i ostatak raspodeli između 1 N HC1 i estra sirćetne kiseline. Vodena faza se izdvoji i još jednom ekstrahuje primenom estra sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze se suše pomoću MgS04i rastvarač odstrani u vakuumu. 6,8-dihloro -2- ciklopropil- 4 - fenil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin, trifluor-acetat; Međuprodukt 3 (1,9 g) se bez dodatnog prečišćavanja rastvori u 10 mL dihlor-metana i izvrši se ciklizacija pomoću konc. H2S04po metodi opisanoj u primeru 1. U cilju završne obrade reakciona smeša se stavi na led. Organska faza se izdvoji i vodena faza još jednom ekstrahuje primenom dihlor-metana. Objedinjene organske faze se suše pomoću MgS04i rastvarač odstrani. Hromatografijom na silika gelu (n-heptan/ estar sirćetne kiseline 5 : 1 —> 3 : 1) dobija se 200 mg žutog ulja koje se dalje podvrgava prečišćavanju na preparativnom HPLC. Pri tome se dobija 184 mg jedinjenja, koje je navedeno u naslovu, u obliku trifluor-acetata.
Primer 16: 16a: (-)-N-[4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]-acetamid;
16b: (+)-N-[4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]-acetamid;
500 mg jedinjenja navedenog u naslovu u primeru 1 se razdvaja na jednoj hilarnoj fazi, pri tome se dobijaju ca 250 mg od oba enantiomerna acetamida 16a i 16b. Hiralno punjenje kolone: Chiralpak OD 250 x 4,6 mm;
Rastvarač: acetonitril;
Brzina proticanja: 1 mL /min;
Rt ((-)-enantomer/ 16a) = 5,856;
R, ((+)-enantomer / 16b) = 8,613.
Primer 17: 4-(6,8- dihloro- 2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenilamin, hidro-hlorid;
Međuprodukt 1
4-(6,8- dihloro- 2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenilamin;
3,0 g (8,6 mmol) N-[4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenilj-acetamida (primer 1) rastvori se u 100 mL rastvora 20 % natrijum-etanolata i u toku četiri sata zagreva uz refluks. Tada se doda još 2,0 g (29,4 mmol) čvrstog natrijum-etanolata i još u trajanju od tri sata zagreva uz refluks. Kao završna obrada odstrani se rastvarač u vakuumu, ostatak absorbuje u 200 mL H20 i dva
puta ekstrahuje primenom dihlor-metana. Objedinjene organske faze se suše pomoću MgS04 i uguste se. U cilju daljeg prečišćavanja sledi hromatografija na silika gelu (estar sirćetne kiseline/ heptan 1:1), pri čemu se sa kvantitativnim prinosom dobija anilin u obliku žućkastog ulja.
4-(6,8- dihloro- 2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenilamin, hidro-hlorid;
200 mg (0,65 mmol) 4-(6,8- dihloro- 2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-fenilamina se rastvori u 30 mL etanolskog rastvora HC1. Bistri rastvor se ugusti u vakuumu. Ostatak se utrlja u etar, profiltrira u vakuumu i osuši, pri čemu se može da izoluje 208 mg željenog hidro-hlorida.
Primer 18: N-etil-N'- 4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-benzolsulfonil- karbamid, hidro-hlorid;
1,0 mmol 4-(6,8 -dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzen - sulfonamida (primer 4, međuprodukt 2) se u 15 mL suvog acetona pomeša sa 350 mg (2,5 eq.) K2CO3i u toku 1,5 sata meša se na sobnoj temperaturi. Ukapa se u to na sobnoj temperaturi jedan rastvor koji sadrži 2,5 eq etil-izocijanata u acetonu i rastvor se zagreva uz refluks. Na kraju se upari u vakuumu, ostatak absorbuje u H20 i dva puta ekstrahuje pomoću estra sirćetne kiseline. Vodena faza se zakiseli pomoću 6 N HC1 i nastali talog odvoji filtracijom u vakuumu. Pranje estrom sirćetne kiseline i sušenje u vakuumu daje sa dobrim prinosom jedinjenje koje je navedeno u naslovu.
Primer 19: l-[4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-propil- karbamid;
U rastvor koji se sastoji od 500 mg (1,63 mmol) 4-(6,8- dihloro- 2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenilamina (v. Primer 17) u 15 mL toluola ukapava se uz mešanje jedan rastvor koji sadrži 0,17 g (2,0 mmol) n-propil-izocijanata u toluolu. Posle jednog sata pri temperaturi od 40 °C doda mu se još 0,17 g n-propil-izocijanata i meša se tokom jednog sata pri temperatiri od 80 °C. Na kraju se odstrani rastvarač i ostatak se utrlja sa vodom i etrom. Sušenje daje 503 mg željenog n-propil- karbamida.
19a: l-[4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-propil- karbamid, hidro-hlorid;
450 mg l-[4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-propil- karbamida se rastvori u smeši koja sadrži 2 N HC1 i THF. Bistri rastvor se upari u vakuumu i ostatak utrlja sa etrom i profiltrira. Sušenjem se dobija 473 mg željenog hidro-hlorida.
Primer 20: l-[4- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4-il)- fenil] - 3- metil- tiokarbamid;
Polazeći od 500 mg (1,63 mmol) 4-(6,8- dihloro- 2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenilamina (v. Primer 17) i 220 mg (3,0 mmol) metil-izotiocijanata postupa se analogno metodi koja je opisana u primeru 19, pri tome može da se izoluje 245 mg željenog tiokarbamida.
Primer 21: l-[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4- il)- fenil] - 3- etil- karbamid;
Proizvodnja se odvija kao u metodi opisanoj u primeru 19, polazeći od 4-(6,8-dihloro - 2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenilamina (500 mg; 1,63 mmol) i etil-izocijanata (284 mg; 4 mmol).
21a: l-[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4- il)- fenil] - 3-etil- karbamid, hidro-hlorid;
Prevođenje u odgovarajući hidro-hlorid odvija se kao u metodi koja je opisana u primeru 19a.
Primer 22: N-[4 -(6- metan-sulfonil-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4-il)-fenil] - acetamid;
Međuprodukt 1: (4- metanesulfonil -benzil)-metil -amin
Ovo jedinjenje sintetizuje se polazeći od l-bromometil-4-metanesulfonil-benzena i metilamina na način koji poznaju stručnjaci.
Proizvodnja jedinjenja koje je navedeno u naslovu odvija se slično po rutama sinteze navedenim u primeru 1 polazeći od (4- metanesulfonil -benzil)-metil - amina (međuprodukt 1) i N-[4-(2-bromo- acetil)- fenil] -acetamida (primer 1, međuprodukt 2).
Primer 23: N-[4-( 2,6,8 -trimetil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil] - acetamid;
Polazeći od (2,4- dimetil-benzil) -metil-amina, koji može da se proizvede od 1-bromometil- 2,4-dimetil-benzena i metil-amina na način koji poznaju stručnjaci, i od N-[4-(2-bromo- acetil)- fenil] -acetamida (primer 1, međuprodukt 2) postupak se odvija po rutama sinteze koje su navedene u primeru 1.
Primer 24: N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4-il)- fenil] - acetamid;
Polazeći od (4-bromo-2-hloro- benzil)-metil-amina, koji može da se proizvede od 4-bromo-l-bromometil- 2- hloro-benzena i metil-amina na način poznat stručnjacima, i od N-[4-(2-bromo- acetil)- fenil] -acetamida (primer 1, međuprodukt 2) postupa se po rutama sinteze koje su navedene u primeru 1.
Primer 25: N-[4- (8 -hloro-2-metil-6- pirolidin-1 -il -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil] -acetamid;
U 6,5 mL abs. toluola u atmosferi argona stavi se 1,02 g (3,12 mmol) Cs2C03, 8,8 mg (0,04 mmol) paladijum-acetata, kao i 36,1 mg (0,06 mmol) 2,2-bis-(difenil-fosfino) -1,1- binaftila. Pri sobnoj temperaturi doda se u to jedan rastvor koji se sastoji od 512 mg (1,3 mmol) N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il) - fenil] - acetamida (primer 24) u 4 mL abs. DMF, kao i jedan rastvor koji sadrži 111 mg (1,56 mmol) pirolidina u 4 mL abs. DMF i sve se meša u toku 7 sati pri temperaturi od 100 °C. Na kraju se odstrani rastvarač, ostatak se pomeša sa dihlor-metanom. Profiltrira se od nerastvornih sastojaka i filtrat ugusti. Ostatak se hromatografira na silika gelu pomoću smeše dihlor-metan / metanol, pri tome može da se izoluje 360 mg jedinjenja navedenog u ovom primeru.
25a: N-[4- (8 -hloro-2-metil-6- pirolidin-1 -il -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-fenil] -acetamid, hidro-hlorid;
Rastvori se 320 mg N-[4- (8 -hloro-2-metil-6- pirolidin-1-il -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil] -acetamida u 20 mL etanolskog rastvora HC1, meša se u toku 30 min pri sobnoj temperaturi i ugusti. Ostatak se absorbuje u vodi i osiši postupkom liofilizacije.
Primer 26: N-[4- (8 -hloro-2-metil-6- morfolin-4-il -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenill -acetamid, trifluor-acetat;
Proizvodnja se odvija slično kao u metodi koja je opisana u primeru 25, polazeći od N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4-il)- fenil] - acetamida (primer 24) i od morfolina. Na hromatografsko razdvajanje na silika gelu nadovezalo se još jedno prečišćavanje primenom preparativne HPLC.
Primer 27: N-{4-[8 -hloro-2-metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il]- fenil} -acetamid;
Proizvodnja se odvija slično kao u metodi koja je opisana u primeru 25, polazeći od N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4-il)- fenil]
- acetamida (primer 24) i od N-metil-piperazina.
Primer 27a: N-{4-[8 -hloro-2-metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il]- fenil} -acetamid, hidro-hlorid;
220 mg N-{4-[8 -hloro-2-metil-6- (4- metil- piperazin- 1- il) -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il]- fenil}-acetamida rastvori se u malo metanola, razblaži sa 2 N HC1 i osuši postupkom liofilizacije, pri čemu se dobija 226 mg željenog hidro-hlorida. Primer 28: N-{4-[8 -hloro- 6- (ciklopropilmetil-amino)- 2- metil -1,2,3,4-etrahidro- izohinolin-4-il]- fenil} -acetamid;
Proizvodnja se odvija slično kao u metodi koja je opisana u primeru 25, polazeći od N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4-il)- fenil] - acetamida (primer 24) i od C-ciklopropil-metilamina. Na hromatografsko razdvajanje na silika gelu nadovezalo se još jedno prečišćavanje primenom metode preparativne HPLC. Prečišćeno jedinjenje je rastvoreno u 1 n HC1, razblaženo vodom i osušeno postupkom liofilizacije.
Primer 29: 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-benzoeva kiselina;
Međuprodukt 1: 5-acetil-2-hidroksi-benzoeve kiseline -etil-estar
Proizvodi se od 5-acetil-2-hidroksi-benzoeve kiseline reakcijom esterifikacije korišćenjem kiseline kao katalizatora.
Međuprodukt 2: 5-(2-bromo- acetil)-2-hidroksi-benzoeve kiseline -etil-estar Proizvodi se po poznatoj metodi od 5-acetil-2-hidroksi-benzoeve kiseline -etil-estra slično postupku koji je opisan u primeru 1, međuprodukt 2.
Međuprodukt 3: 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-benzoeve kiseline - etil-estar;
Polazeći od 5-(2-bromo- acetil)-2-hidroksi-benzoeve kiseline -etil-estra i od 2,4-dihlorbenzil-metil-amina (v. Primer 1, međuprodukt 1) po rutama sinteze prikazanim u primeru 1 sintetizuje se jedinjenje navedeno u naslovu.
5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-benzoeva kiselina;
Izvrši se saponifikacija 6,8 g (18 mmol) 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-benzoeve kiseline -etil-estra u jednoj smeši etanol/ 2 N KOH, na način koji je poznat stručnjacima, pri tome se dobija 5,4 g slobodne kiseline.
Primer 29a: 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi- benzoeva kiselina, natrijumova so;
352 mg (1 mmol) slobodne kiseline 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-benzoeva kiselina rastvori se u 10 mL 0,1 M NaOH, razblaži se sa vodom i osuši postupkom liofolizacije, pri čemu se dobija 375 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu. Primer 30: 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-N-metil-benzamid, trifluor-acetat; Polazeći od 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-benzoeve kiseline može se u reakciji sa metilaminom posredstvom TOTU po metodi koja je opisana u primeru 7, da proizvede jedinjenje navedeno u naslovu. Primer 31: 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il) - N-etil- 2-hidroksi- benzamid, trifluor-acetat;
Polazeći od 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi- benzoeve kiseline može se u reakciji sa etilaminom posredstvom TOTU, po metodi sličnoj kao stoje opisana u primeru 7, da proizvede jedinjenje navedeno u naslovu.
Primer 32: 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il) - N-(2-dimetilamino -etil)- 2-hidroksi- benzamid;
Polazeći od 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-benzoeve kiseline može se u reakciji sa Nl-Nl-dimetil-etan-l,2diaminom posredstvom TOTU po sličnoj metodi koja je opisana u primeru 7 da proizvede jedinjenje navedeno u naslovu.
Primer 33: N -[5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-bezoil]- gvaniidin;
U rastvor koji sadrži 2,39 g (25 mmol) gvanidin-hidro-hlorida u 15 mL abs. DMF doda se 2,52 g kalijum-tert.-butilata i meša se tokom 45 min pri sobnoj temperaturi. U to se doda jedan rastvor koji sadrži 950 mg (2,5 mmol) 5-(6,8 - dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-benzoeve kiseline - etil-estra (primer 29, međuprodukt 3) u 10 mL abs. DMF i tokom četiri sata meša pri sobnoj temperaturi. Kada se utvrdi da ne postoji više povećanje konverzije, odvoji se filtriranjem od taloga i rastvarač odstrani u vakuumu. Ostatak se absorbuje u 2 N HC1 i dva puta ekstrahuje primenom dihlor-metana. Vodena faza se pomoću KOH podesi na pH od oko 10, pri čemu se željeni acilgvanidin stvara u obliku bezbojnog taloga. Filtriranje i sušenje daje 793 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu. Primer 34: N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenil]-acetamid;
N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenil]-acetamid; Proizvodnja željenog meta-acetanilina se odvija po sličnoj ruti sinteze, koja je navedena u primeru 1, polazeći od N-(3-acetil- fenil)-acetamida i od 2,4-dihlorbenzil- metil-amina (primer 1, međuprodukt 1) u četiri analogna stupnja.
Primer 35: 3- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin;
Cepanje acetilne grupe iz N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-11)- fenil]-acetamid uspešno se odvija u prisustvu natrijum-etanolata po metodi opisanij u primeru 17, međuprodukt 1.
Primer 36: 2- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin;
Međuprodukt 1: N-[2-(bromo -acetilil)- fenil]-acetamid
31 g (0175 mol) N-(acetilfenil)-acetamida ( koji je proizveden putem acilovanja 2-aminoacetofenona sa acetil-hloridom prema Fuerstner, Alois; Jumbam, Denis N.; Tetrahedron: 48, 29, 5991 - 6010, (1992)) rastvori se u 200 mL glacijalne sirćetne kiseline. U to se doda 127 mL 33 % HBr u glacijalnoj sirćetnoj kiselini i pusti se tada da pri sobnoj temperaturi u to polako utiče 8,73 mL (0,175 mol) broma. Reakciona smeša se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Smeša se umeša u 1,5 L ledene vode, istaloženi produkt se izdvoji filtriranjem, dobro se ponovo opere sa ledenom vodom i osuši u vakuumu. Sirovi produkt prema HPLC i NMR sadrži našto polazne supstance i dvodtruko bromovanog produkta, ali je za dalje korišćenje u reakcijama dovoljno čist (cea 85 %). Prinos 43 g.
Međuprodukt 2: N-(2-{2-[(2,4- dihloro-benzil)- metil-amino]-acetil}-fenil)-acetamid 12,4 g (65,24 mmol) 2,4-dihlor-N-metilbenzilamina (primer 1, međuprodukt 1) rastvori se u 200 mL dioksana. U taj rastvor se doda sirovi produkt predhodnog bromovanja, isto tako rastvoren u 200 mL dioksana, i 45 mL trietilamina. Reakciona smeša se meša preko noći pri sobnoj temperaturi i tada se filtrira. Filtrat se upari, ostatak pomeša sa estrom sirćetne kiseline i opere primenom zasićenog rastvora natrijum-hidro-karbonata i rastvorom natrijum-hlorida, pomoću natrijum-sulfata se osuši i upari na rotacionom otparivaču. Sirovi produkt (20,4 g) je prema NMR dovoljno čist za dalje korišćenje u reakcijama.
Međuprodukt 3: N-(2-{2-[(2,4- dihloro-benzil)- metil-amino]-l- hidroksi- etil}-fenil)-acetamid
20 g sirovog produkta predhodnog stupnja (cea 50 mmol) rastori se u 200 mL metanola i ohladi se u kupatilu sa ledom na temperaturu < 5 °C. U to se uz dobro mešanje dodaje u porcijama 4,3 g (109 mmol) natrijum-bor-hidrida, tako da temperatura reakcione smeše ne pređe 10 °C. Na kraju se meša još u toku 30 min u kupatilu sa ledom i tokom 1 sata pri sobnoj temperaturi. Posle stajanja preko noći reakciona smeša se upari, ostatak izmeša sa estrom sirćetne kiseline, tri puta opere rastvorom natrijum-hlorida, osuši se pomoću natrijum-sulfata i upari na rotacionom otparivaču. Sirovi produkt (19,4 g) se bez prečišćavanja koristi za dalje reakcije. Međuprodukt 4: (1-(2-amino- fenil)-2-[(2,4- dihloro-benzil)- metil-amino]- etanol; 10 g sirovog produkta iz predhodnog stupnja rastvori se u 300 mL metanola. Doda se 200 mL konc. Hlorovodonične kiseline i meša se u toku 10 h pri temperaturi od 50 °C. Ostavi se da se ohladi, sipa reakciona smeša u vodu i podesi vrednost pH pomoću 20 % NaOH na 10 - 12. Produkt se ekstrahuje primenom estra sirćetne kiseline, objedinjeni ekstrakti se operu primenom rastvora natrijum-hlorida, suše se pomoću natrijum-sulfata i upare. Sirovi produkt (9,9 g) sadrži malo natrijum-hlorida, što međutim ne smeta za dalje korišćenje u reakcijama.
2- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin;
9,9 g sirovog produkta iz predhodnog stupnja rastvori se u 350 mL hloroforma. Uz hlađenje u kupatilu sa ledom pusti se da ukapa 123 mL konc. Sumporne kiseline. Meša se još u toku 2 h u kupatilu sa ledom, onda se pusti da polako dostigne sobnu temperaturu i na kraju zagreva preko noći pri temperaturi od 50 °C. Ohlađena reakciona smeša sipa se na led i pomoću rastvora NaOH podesi se da bude alkalna (pH > 10). Organska faza se odvoji, vodena faza se još ekstrahuje 2 puta primenom metilen-hlorida, objedinjene organske faze se peru vodom i rastvorom NaCl, suše se pomoću natrijum-sulfata i upare.
Opšte uputstvo za proizvodnju jedinjenja iz primera 37 - 77:
154 mg (0,5 mmol) jedinjenja navedenog u naslovu primera 35, primera 36 ili primera 17, međuprodukt 1 se stavi u 5 mL dihlormetana i obradi se sa 0,075 mL (0,55 mmol) trietilamina. Pri temperaturi od 0 °C doda se tome rastvor koji sadrži 1,1 ekvivalent (0,55 mmol) hlorida neke kiseline u 5 mL dihlormetana i preko noći se meša otapajući se. Na kraju se filtrira i oslobodi se rastvarača. Ostatak se rastvori u 20 mL estra sirćetne kiseline i pere se jedanput sa rastvorom 5 % NaHC03, kao i jedanput sa rastvorom 5 % NaCl i osuši se. Posle ugušćivanja rastvarača sledi jedno prečišćavanje primenom preparativne HPLC.
Primer 78: l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3- etil- karbamid, trifluor-acetat;
0,355 mmol jedinjenja iz primera 35 se rastvori u 5 mL suvog acetonitrila i izmeša se sa 0,39 mmol etil-izocijanata. Posle stajanja preko noći bez prisustva vlage oslobodi se od rastvarača i sirovi produkt se prečisti pomoću preparativne HPLC, pri čemu se dobija jedinjenje navedeno u naslovu u obliku bezbojne čvrste supstance. Primer 79: l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3- metil- tiokarbamid, trifluor-acetat;
Polazeći od jedinjenja iz primera 35 i metil-izocijanata sintetizuje se jedinjenje navedeno u naslovu po metodi koja je opisana u primeru 78.
Primer 80: l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3- etil- karbamid;
Polazeći od jedinjenja iz primera 36 i etil-izocijanata postupa se kao u primeru 78. Na kraju se nastali talog odfiltrira i opere se primenom acetonitrila, pri čemu se dobija željeni etilkarbamid u obliku bezbojne čvrste supstance.
Primer 81: l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3- metil- tiokarbamid, trifluor-acetat;
Jdinjenje iz primera 36 i metil-izocijanat reaguju analogno metodi koja je opisana u primeru 78.
Primer 82: etan-sulfonska kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil]- amid, hidro-hlorid;
307,1 mg (1 mmol) jedinjenja iz primera 35 rastvori se u 10 mL piridina i pri temperaturi od 0 °C izmeša se sa 0,19 g (1,5 mmol) etansulfonil-hlorida kao i sa katalitiekom količinom DMAP. Meša se pri sobnoj temperaturi. Na kraju se rastvarae odstrni u vakuumu, ostatak izmeša sa estrom sirasetne kiseline i opere primenom H2O. Organske faze se suše pomoaeu MgS04i uguste. Sirovi produkt se hromatografira na silika gelu. Tako dobijeni suldonamid se rastvori u jednoj smeši THF/2 N Hcl i opet ugusti u vakuumu, pri eemu se dobija 208 mg željenog hidro-hlorida. Primer 83: N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid, hidro-hlorid;
Polazeći od jedinjenja iz primera 35 i metansulfonil-hlorida postupa se slično kao u metodi koja je opisana u primeru 82.
Primer 84: etan-sulfonska kiselina -[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil]- amid, hidro-hlorid;
Polazeći od jedinjenja iz primera 17, međuprodukt 1 i od etansulfonil-hlorida postupa se slično kao po metodi koja je opisana u primeru 82.
Primer 85: N-[4 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid, hidro-hlorid;
Polazeći od jedinjenja iz primera 17, međuprodukt 1 i od metansulfonil-hlorida postupa se slično kao po metodi koja je opisana u primeru 82.
Primer 86: 86a: (-)- N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- acetamid;
86b: (+)- N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-acetamid;
2,0 g jedinjenja navedenog u naslovu iz primera 34 razdvoji se na jednoj hiralnoj fazi, pri tome se dobija cea 1,0 g od oba enantiomerna acetamida 86a i 86b. Hiralna faza: Chiralpak ADH/31 250 x 4,6 ;
Rastvarač: acetonitril;
Brzina protoka: 1 mL/min;
Rt((-)-enantomer /86a) = 5,541 min;
Rt((+)-enantomer /86b) = 7,033 min.
Opšti propis za proizvodnju jedinjenja iz primera 87 do 98:
1,0 mmol 4-(6,8- dihloro- 2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenilamina (primer 17, međuprodukt 1) odnosno 3- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin -4- il) - fenilamina (primer 35) stavi se u 10 mL piridina i pri temperaturi od 0 °C ukapava se rastvor koji sadrži 1,2 ekvivalenta odgovarajućeg
hlorida kiseline (v. tabelu 2) u 5 mL dihlor-metana. Meša se na sobnoj temperaturi. Uvek prema propisu za odvijanje reakcije doda se neka katalitička količina DMAP i u tom slučaju reakciona temperatura se poveća na 50 °C sve dok ne može više da ustanovi povećanje konverzije. U cilju završne obrade reakciona smeša se ugusti i ostatak se razdvoji između estra sirćetne kiseline i zasićenog rastvora NAHCO3, opere se vodom, osuši se pomoću Na2S04i ugusti se. U cilju daljeg prečišćavanja tako dobijeni sirovi produkt se hromatografira na silika gelu. U cilju prevođenja tako dobijenih produkata u odgovarajuće hidro-hloride rastvore se supstance u 2 N HC1 ili u etanolski rastvor HC1 i onda se oslobode rastvarača, pri čemu se dobijaju željene Hcl -soli.
Pri jednom prečišćavanju na nekom preparativnom HPLC - uređaju dobijaju se odgovarajući produkti u obliku trifluor-acetata.
Opšta uputstva za rad za sintezu jedinjenja iz primeri od 87 do 98.
Proizvodnja aminove komponente
4 mmol aromatskog aldehida (vidi tabelu 3) sa 8,0 mmol alifatskog amina (vidi tabelu 3) meša se u metanolu u toku 2 sata na sobnoj temperaturi i potom, uvek prema propisu za svaku reakciju, doda se u porcijama 0,67 do 2,0 eq. NaBH4. Posle stajanja preko noći na sobnoj temperaturi oslobodi se od rastvarača i ostatak absornuje u 1 N HC1. Izvrši se ekstrakcija primenom dihlormetana. Vodena faza se pomoću NaOH podesi na vrednost pH od 11 do 12 i opet ekstrahuje primenom dihlormetana. Organske faze se osuše pomoću MgS04i upare se na rotacionom otparivaču. Dalje prečišćavanje se vrši primenom hromatografije na silika gelu ili na nekom preparativnom HPLC.
Proizvodnja bromove komponente
Osnovne strukture bromketona sintetišu se primenom metoda koje su poznate u literaturi polazeći od trgovačkih acetofenona preko obrade sa bromom u glacijalnoj sirćetnoj kiselini, analogno primeru 1, međuprodukt 2.
Polazeći od koaminovih i bromketonskih komponenata, koje su prikazane u tabeli 3, mogu da se jedinjenja iz primera 110 do 111 da sprave analogno kao u rutama sinteze prikazanim u primeru 1 (alkilovanje aminove komponente primenom bromketonske komponente, na šta se nadovezuje redukcija pomoću NaBH4i na kraju cikliziranje posredstvom H2SO4).
Doijeni tetrahidro-izohinolini mogu da se prevedu u odgovarajuće soli na načine koje poznaju stručnjaci.
Opšti propis za rad u cilju proizvodnje jedinjenja iz primera 111 do 124
0,358 mmol kiseline, koja je navedena u tabeli 4, rastvori se u 1 mL DMF i doda se 0,221 mL (1,30 mmol) diizopropiletilamina. Pri temperaturi od 0 °C ukapava se jedan rastvor koji sadrži 128 mg (0,390) TOTU u 1 mL DMF. Zatim je izmešano sa jednim rastvorom koji sadrži 100 mg (0,325 mmol) aminove komponente, koja je navedena u tabeli 4, u 2 mL DMF, i meša se preko noći pri sobnoj temperaturi. Na kraju se odvoji filtriranjem od nerastvornih sastojaka i još opere primenom 20 mL estra sirćetne kiseline. Filtrat se pere dva puta pomoću zasićenog rastvora NaHC03, kao ijednom sa rastvorom 5 % NaCl, osuši se i ugusti se.
Iz onhi sirovih produkata, koji još sadrže Boe - zaštitne grupe, bez daljeg prečišćavanja uklone se zaštitne grupe (vidi dole: Propis za rad za otcepljenje zaštitnih grupa). Kod osnovnih struktura koje nisu zaštićene Boc-grupama posle spravljanja prečišćavaju se na preparativnoj HPLC, pri čemu se dobija željeno jedinjenje navedeno u primeru u obliku trifluor-acetata.
Opšti propis za rad u cilju proizvodnje jedinjenja iz primera 124 do 147
0,358 mmol kiseline, koja je navedena u tabeli 4, rastvori se u 1 mL DMF i doda se 0,221 mL (1,30 mmol) diizopropiletilamina. Pri temperaturi od 0 °C izmeša se sa 151 mg (0,975 mmol) dietilkarbodiimida, jednim rastvorom koji sadrži 132 mg (0,975 mmol) HOBt u 1 mL DMF, kao i sa 20 mg (0,162 mmol) DMAP. Postoje ukapan jedan rastvor koji sadrži jednu aminovu komponentu navedenu u tabeli 4 u 2 mL DMF, meša se na sobnoj temperaturi preko noći. Na kraju se odvoji filtriranjem od nerastvornih sastojaka i još opere primenom 20 mL estra sirćetne kiseline. Filtrat se pere dva puta pomoću zasićenog rastvora NaHC03, kao i jednom sa rastvorom 5 % NaCl, osuši se i ugusti se.
Iz onhi sirovih produkata, koji još sadrže Boe - zaštitne grupe, bez daljeg prečišćavanja uklone se zaštitne grupe (vidi dole: Propis za rad za otcepljenje zaštitnih grupa). Kod osnovnih struktura koje nisu zaštićene Boc-grupama posle spravljanja prečišćavaju se na preparativnoj HPLC, pri čemu se dobija željeno jedinjenje navedeno u primeru u obliku trifluor-acetata.
Opšti propis za rad u cilju cepanja Boe - zaštitnih grupa
Dobijeni sirovi produkri se mešaju u 5 mL 10 % rastvora trifluor-sirćetne kiseline u dihlormetanu tokom jednog sata na sobnoj temperaturi. Na kraju se ugusti u vakuumu i ostatak prečisti primenom preparativne HPLC, pri čemu se dobija jedinjenje iz primera u obliku trifluor-acetata.
Primer 148: l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- tiokarbamid, hidro-hlorid;
2- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin (95 mg, jedinjenje iz primera 36) stavi se predhodno u 4 mL acetonitrila i uz mešanje doda se 27 mg etilizotio-cijanata. Posle stajanja u toku 15 sati na sobnoj temperaturi odstrani se rastvarač u vakuumu i ostatak prečisti primenom preparativne HPLC.
Tako dobijeni trifluor-acetat se izmeša sa vodom i primenom K2CO3se podesi da bude alkalan. Vodena faza se ekstrahuje primenom estra-sirćetne kiseline. Organska faza se izdvoji, osuši se pomoću MgS04i ugusti. Ostatak se izmeša u razblaženoj HC1 i osuši se posrupkom liofilizacije, pri čemu se dobija 36 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
Primer 149: l-[4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]
- 3-etil- tiokarbamid, hidro-hlorid; 4- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin (50 mg, jedinjenje iz primera 17, međuprodukt 1) stavi se u 4 mL THF i deluje se na to sa etilizotio-cijanatom (14 mg). Pošto je u toku 2 sata zagrevano uz refluks, koncentriše se reakcioni rastvor i u toku 2 sata zagreva pri temperaturi od 85 °C. Tako dobijeni sirovi produkt prečišćava se pomoću preparativne HPLC. Dalja obrada tako dobijenog trifluor-acetata kao što je opisano u primeru 148 daje posle sušenja postupkom liofilizacije 33 mg željenog hidro-hlorida. Primer 150: l-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- tiokarbamid, trifluor-acetat; 3- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin (50 mg, jedinjenje iz primera 35) rastvori se u 3 mL THF i uz mešanje doda se rastvoru 14 mg etilizotio-cijanata. Postoje u toku 2 sata zagrevano uz refluks, koncentriše se reakcioni rastvor i u toku 2 sata zagreva pri temperaturi od 85 °C. Tako dobijeni sirovi produkt prečišćava se pomoću preparativne HPLC, pri čemu se dobija 66 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu. Primer 151: 3-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 1,1-dimetil- karbamid, hidro-hlorid;
Međuprodukt 1: [3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenil] karbamidna kiselina -4-nitro-fenil estar, hidro-hlorid;
3- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin (350 mg, jedinjenje iz primera 35) rastvori se u 17,5 mL dihlor-metana i uz mešanje doda se tom rastvoru 230 mg hlor-mravlja kiselina-4-nitrofenil estra. Posle 4,5 sata dodato je još 0,1 ekvivalent (23 mg) hlor-mravlja kiselina-4-nitrofenil estra i rastvor je mešan preko noći. Na kraju je izdvojen filtriranjem stvoreni talog i opran primenom dihlor-metana. Tako dobij eno jedinjenje koje je navedeno u naslovu može se bez daljeg prečišćavanja da koristi u daljim reakcijama.
3-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 1,1-dimetil- karbamid, hidro-hlorid;
Napravi se suspenzija od 35 mg [3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenil]- karbamidna kiselina -4-nitro-fenil- estar- hidro-hlorida (međuprodukt 1) u 3,5 mL dihlor-metana i uz mešanje ukapa se jedan rastvor koji sadrži 3,7 mg dimetilamina u 1 mL dihlor-metanu. Posle 1 sata razblaži se primenom dihlor-metana i dva puta opere pomoću zasićenog rastvora K2C03, osuši se pomoću MgS04i ugusti. Ostatak se izmeša sa razblaženom Hcl i osuši primenom postupka liofilizacije, pri čemu se dobija 29 mg jedinjenja navedenog u naslovu.
Sledeći primeri su proizvedeni po metodi analogno opisanoj u primeru 151 polazeći od međuprodukta 1 i od odgovarajućih amonovih komponenata:
Sledeći primeri su proizvedeni po metodi analogno opisanoj u primeru 151. Kao rastvarač korišćenje THF, reakcije su izvedene u zatvorenim reakcionim reaktorima. U primerima 159 do 166 bile su potrebne reakcione temperature od 85 °C. Jedinjenje iz primera 167 prečišćeno je primenom preparativne HPLC. Primer 168:4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid, hidro-hlorid;
Međuprodukt 1: [2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenil] karbamidna kiselina -4-nitro-fenil estar, hidro-hlorid;
2- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin (200 mg, jedinjenje iz primera 36) rastvori se u 10 mL dihlor-metana i uz mešanje doda se tom rastvoru 131 mg hlor-mravlja kiselina-4-nitrofenil- estra. Posle 3,5 sata izdvoji se filtriranjem stvoreni talog i opere se primenom dihlor-metana. Tako dobijeni sirovi produkt se prekristališe iz dihlor-metana, pri čemu se dobija 150 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid, hidro-hlorid;
Napravi se suspenzija od 15 mg [2-(6,8 -dihloro- 2-mctil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenil]- karbamidna kiselina -4-nitro-fenil estar- hidro-hlorida u 2 mL dihlor-metana i doda joj se jedan rastvor koji sadrži 3,2 mg 1-metil-piperazina u 1 mL dihlor-metana. Posle 1 sata razblaži se primenom dihlor-metana i opere pomoću vodenog rastvora K2CO3. Organska faza se odvoji i dva puta opere pomoću vodenog rastvora K2CO3, osuši se korišćenjem MgS04i ugusti se. Ostatak se izmeša u razblaženoj HC1 i osuši primenom postupka liofilizacije, pri čemu se dobija 13 mg jedinjenja navedenog u naslovu.
Sledeći primeri su proizvedeni po metodi analogno opisanoj u primeru 168.
Primer 176:4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid, hidro-hlorid;
Međuprodukt 1: [4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenil] karbamidna kiselina- 4-nitro-fenil-estar, hidro-hlorid;
4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin (200 mg, jedinjenje iz primera 17, međuprodukt 1) rastvori se u 10 mL dihlor-metana i uz
mešanje doda se tom rastvoru 131 mg hlor-mravlja kiselina-4-nitrofenil- estra. Posle 4,5 sata izdvoji se filtriranjem stvoreni talog i opere se primenom dihlor-metana. Tako dobijeni sirovi produkt se prekristališe dva puta iz dihlor-metana, pri čemu se dobija 254 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid, hidro-hlorid;
Napravi se suspenzija od 15 mg [4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil]- karbamidna kiselina -4-nitro-fenil- estar- hidro-hlorida u 2 mL dihlor-metana i doda joj se jedan rastvor koji sadrži 3,2 mg 1-metil-piperazina u 1 mL dihlor-metana. Posle mešanja u toku 5 sati i stajanja preko noći razblaži se primenom dihlor-metana i opere pomoću vodenog rastvora K2C03. Organska faza se izdvoji i dva puta se opere sa zasićenim rastvorom K2CO3, osuši se pomoću MgS04i ugusti se. Ostatak se izmeša u razblaženoj HC1 i osuši primenom postupka liofilizacije, pri čemu se dobija 13 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
Sledeći primeri su proizvedeni po metodi analogno opisanoj u primeru 176.
Primer 184: N-[4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -formamid, hidro-hlorid; 4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin (200 mg, jedinjenje iz primera 17, međuprodukt 1) rastvori se u 1 mL mravlje kiseline i u toku 15 min zagreva uz refluks. Posle stajanja preko noći reakciona smeša se stavi na jednu smešu led/voda i dva puta ekstrahuje primenom estra sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze se osuše pomoću MgS04i uguste se. Ostatak se izmeša u dihlor-metanu i opere se sa zasićenim rastvorom NaHC03. Faze se razdvoje i vodena faza se jš tri puta ekstrahuje primenomdihlor-metana. Sušenje organske faze (MgS04) i udaljavanje rastvarača putem destilacije daje 167 mg sirovog produkta. 10 mg se rastvori u razblaženoj HC1 i osuši postupkom liofilizacije, pri čemu se dobija 11 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu. Primer 185: [4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - metil-amin, hidro-hlorid;
N-[4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-formamid (150 mg, jedinjenje iz primera 184) rastvori se u 2,5 mL THF i pri temperaturi od 50 °C u atmosferi argona ukapa se ujedan rastvor koji sadrži 0,45 mL rastvora 1 M litijum-aluminijum-hidrida/THF u 2,5 mL THF. Zagreva se u toku 1 sata uz refluks. Posle stajanja preko noći dodaje se pri temperaturi od 50 °C još 0,22 mL rastvora koncentracije 1 M litijum-aluminijum-hidrida i u toku još jednog sata zagreva uz refluks. Na kraju se odstrani rastvarač i ostatak raspodeli između dihlor-metana i vodenog rastvora HC1. Faze se razdvoje i vodena faza tri puta ekstrahuje primenom dihlor-metana.Objedinjene organske faze se suše pomoću MgS04i uguste se. Dalje prečišćavanje se odvija primenompreparativne HPLC. Tako dobijeni produkt se izmeša u rastvor NaHC03i ekstrahuje primenom dihlor-metana. Sušenje organske faze sa MgS04daje 80 mg slobodne baze. 10 mg se rastvori u razblaženoj HC1 i osuši postupkom liofilizacije, pri čemu se dobija 10 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
Primer 186: l-[4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]
-1,3-dimetil-karbamid, hidro-hlorid;
Jedinjenje koje je navedeno u naslovu dobija se po metodi opisanoj u primeru 151, pri čemu se polazi od [4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -metil-amina (primer 185), 4-nitro-fenil-hloroformata i metilamina (20 uL, 2 M u THF), pri tome se dobija 9 mg željenog hidroOhlorida.
Analogno jedinjenju iz primera 186 proizvode se sledeća jedinjenja polazeći od [4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -metil-amin (primer 185), 4-nitro-fenil-hloroformata i odgovarajućih aminovih komponenata:
Primerl94: N-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-formamid
3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin (600 mg, jedinjenje iz primera 35) rastvori se u 2,4 mL mravlje kiseline i u toku 15 min zagreva se uz refluks. Posle stajanja preko noći reakciona smeša se stavi na jednu smešu koju čine led/voda i zasićeni rastvor NaHC03i tri puta ekstrahuje primenom dihlor-metana. Objedinjene organske faze se osuše pomoću MgS04i uguste se, pri tome se dobija 588 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
Primer 195: [3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - metil-amin, hidro-hlorid;
N-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-formamid (588 mg, jedinjenje iz primera 194) rastvori se u 10 mL THF i pri temperaturi od 50 °C u atmosferi argona doda se ujedan rastvor koji sadrži 1,8 mL rastvora 1 M litijum-aluminijum-hidrida u THF. Reakciona smeša se zagreva u toku 1 sata uz refluks. Posle stajanja preko noći dodaje joj se pri temperaturi od 50 °C još 2 mL rastvora 1 M litijum-aluminijum-hidrida i u toku još 30 min zagreva uz refluks. Na kraju se izmeša sa ledom i vodena faza se četiri puta ekstrahuje sa estrom sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze se suše pomoću MgS04i uguste se. Dalje prečišćavanje se odvija pomoću preparativne HPLC. Tako dobijeni produkt se meša sa rastvorom NaHCOsi ekstrahuje estrom sirćetne kiseline. Sušenje organske faze sa MgS04daje 270 mg slobodne baze. 45 mg se rastvori u razblaženoj HC1 i osuši postupkom liofilizacije, pri čemu se dobija 45 mg jedinjenja navedenog u naslovu.
Po metodi opisanoj u primeru 151 mogu da se proizvedu jedinjenja iz sledećih primera, polazeći od [3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenil] -metil-amina (primer 195), 4-nitro-hloro-formata i od odgovarajućih aminovih komponenata:
Primer 204: [3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - karbamidna kiselina- 2-dimetilamino- etil-estar, hidro-hlorid;
Napravi se suspenzija uz mešanje i u atmosferi argona od 15 mg [3-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]- karbamidna kiselina -4-nitro-fenil estar- hidro-hlorida u 1,5 mL dihlor-metana i izmeša sa jednim rastvorom koji sadrži 3 mg 2-dimetilaminoetanola u 0,5 mL dihlor-metana i meša se tokom 6 sati. Posle stajanja preko noći dodaju se voda, dihlor-metan i zasićeni rastvor NaHC03i organska faza se odvoji. Dihlor-metanova faza se tri puta opere pomoću zasićenog rastvora NaHC03, osuši se pomoću MgS04i rastvarač se odstrani u vakuumu. Tako dobijeni sirovi produkt se prečisti primenom preparativne HPLC. Frakcije sa produktom se uguste i raspodele se između estra sirćetne kiseline i zasićenog rastvora NaHC03. Organska faza se odvoji, osuši se pomoću MgS04i ugusti se. Ostatak se izmeša u razblaženoj HC1 i osuši postupkom liofilizacije, pri tome se dobija 5 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
Na sličan način proizvode se odgovarajući izomeri [4-(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -karbamidna kiselina- 2-dimetilamino-etil-estar- hidro-hlorid i [2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -karbamidna kiselina- 2-dimetilamino- etil-estar- hidro-hlorid polazeći od [4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-karbamidna kiselina -4-nitro-fenil estar- hidro-hlorida i [2-(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil]- karbamidna kiselina -4-nitro-fenil estar- hidro-hlorida.
Primer 207: [3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] - karbamidne kiseline- metil-estar, hidro-hlorid;
U atmosferi argona uz mešanje predhosno se stavi 15 mg 3-(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenilamina (primer 35) u 1,5 mL dihlor-metana i izmeša se sa jednim rastvorom koji sadrži 4,6 mg metil-hloro-formiata u 0,5 mL dihlor-metana. Posle mešanja u toku 6 sati i stajanja preko noći doda se još 2,3 mg metil-hloroformiata i u toku 5 sati se meša. Na kraju se oslobodi rastvarača,ostatak se izmeša u razblaženu HC1 i osuši postupkom liofilizacije, pri čemu se dobija 20 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
Na sličan način mogu da se proizvodu sledeći karbamati polazeći od odgovarajućih anilina 3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenilamina, odnosno 4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenilamina.
Primer
215a: (+)-N-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] - metanesulfonamid, hidro-hlorid;
215b: (-)-N-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin-4 -il)- fenil] - metanesulfonamid, hidro-hlorid;
96 mg recemata N-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin-4 -il)-fenil] -metanesulfonamida (vidi primer 83) razdvoji se u enantiomere primenom jedne hilarne preparativne HPLC.
Hilarno punjenje kolone: Chiralpak AD 250 x 50 mm, 20 p;
Rastvarač: heptan: etanol: metanol 10: 1: 1;
Brzina protoka: 50 mL/min;
Dobijeni enantiomeri se tastvore u razblaženoj Hcl i osuše postupkom liofilizacije, pri čemu se svaki put dobija po 37 mg jedinjenja navedenog u naslovu 215a i 215b. Čistoća enantiomera se određuje na hiralnom HPLC.
Hilarno punjenje kolone: Chiralpak AD-H/31 250 x 4,6 mm;
Rastvarač: heptan: etanol: metanol 10: 1: 1;
Brzina protoka: 1 mL/min;
Rt(prvi enantiomer koji eluira) = 6,84 min, 100 % ee;
Rt(drugi enantiomer koji eluira) = 8,02 min, 100 % ee.
Primer
216a: (+)-l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] -3-etil- karbamid, hidro-hlorid;
216b: (-)-l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin-4 -il)- fenil] - 3-etil- karbamid, hidro-hlorid;
316 mg recemata l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin-4 -il)-fenil] -3-etil- karbamida (jedinjenje iz primera 80) razdvoji se u enantiomere pomoću hilarne preparativne HPLC.
Hilarno punjenje kolone: Chiralpak OD 250 x 50 mm, 20 p;
Rastvarač: heptan: etanol: izo-propanol: 50: 2: 1; 0,3 % dietilamin Brzina protoka: 50 mL/min;
Enantiomeri se odvojeno podvrgavaju daljem prečišćavanju pomoću preparativne HPLC. Dobijeni produkti se raspodele između zasićenog rastvora NaHC03i estra sirćetne kiseline, organska faza se odvoji, osuši se pomoću MgS04i oslobodi od rastvarača. Rastvaranje ostatka u razblaženoj HC1 i sušenje postupkom liofilizacije daje 37 mg enantiomera koji prvi eluira i 58 mg enantiomera koji drugi eluira. Čistoća enantiomera određuje se primenom analitičke HPLC.
Hilarno punjenje kolone: Chiralpak OD-20, 250 x 50 mm;
Rastvarač: heptan: etanol: izo-propanol: 50: 2: 1; (0,3 % dictilamin);
Brzina protoka: 1 mL/min;
Rt(prvi enantiomer koji eluira) - 9,22 min, 100 % ee;
Rt(drugi enantiomer koji eluira) = 9,96 min, 98 % ee.
Primer 217: N-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil]
-acetamid, hidro-hlorid;
Međuprodukt 1: 2,4-difluorobenzil- metil-amin
Polazeći od 2,4-difluorbenzaldehida može da se proizvede 2,4-difluorobenzil-metil-amin na način koji poznaju stručnjaci (uporediti primer 1, međuprodukt 1).
N-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] -acetamid, hidro-hlorid;
Polazeći od N-(3-acetil- fenil)-acetamida i od 2,4-difluorobenzil- metil-amina (međuprodukt 1) može da se proizvede jedinjenje navedeno u naslovu korišćenjem ruta sinteze koje su opisane u primeru 1.
Primer 218: 4-(3-bromo- fenil)- 6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-zohinolin, hidro-hlorid;
Polazeći od 2,4-dihlorbenzil-metil-amina (vidi primer 1) i od 2-brom-l-(3-brom= fenil)-etanona u svojstvu sredstva za alkilovanje može da se proizvede jedinjenje navedeno u naslovu korišćenjem ruta sinteze koje su opisane u primeru 1.
Primer 219: l-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil]
-3-(2-hidroksi- etil)- karbamid
509 mg [3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] karbamidna kiselina -4-nitro-fenil estar-hidro-hlorida (jedinjenje iz primera 151, međuprodukt 1) rastvori se u 15 mL abs. DMF i pri temperaturi od 0 °C izmeša se sa jednim rastvorom koji sadrži 67,2 mg (1,1 mmol) 2-aminoetanola u 10 mL DMF. Meša se u toku 3 sata pri sobnoj temperaturi i onda se oslobodi od rastvarača u vakuumu. Ostatak se raspodeli između estra sirćetne kiseline i zasićenog rastvora NaHC03. Organska faza se odvoji i vodena faza još dva puta ekstrahuje sa estrom sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze se peru pomoću zasićenog rastvora NaCl, osuše se pomoću MgS04i uguste se. Hromatografija na silika gelu (dihlor-metan/ metanol) daje 265 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
Primer 220: 3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzoeve kiseline- etilestar;
Međuprodukt 1: 3-acetil-benzoeva kiselina proizvodi se na način koji je poznat stručnjaku, polazeći od 3-acetilbenzo-nitrila postupkom saponifikacije nitril-grupe.
Međuprodukt 2: 3-acetil-benzoeve kiseline-etilestar proizvodi se od međuprodukta 1 primenom postupka koji poznaje stručnjak.
Međuprodukt 3: 3-(2-brom-acetil)-benzoeve kiseline-etilestar se sintetizuje analogno metodi koja je opisana u primeru 1, međuprodukt 2 polazeći od 3-acetil-benzoeve kiseline-etilestra (međuprodukt 2).
3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzoeve kiseline-etilestar;
Analogno rutama sinteze koje su opisane u primeru 1 može polazeći od 3-(2-brom-acetil)-benzoeve kiseline-etilestra (međuprodukt 3) da se dalje vodi proces, pri čemu posle reakcije alkilovanja, redukcije i na kraju reakcije ciklizacije da se dobije 3-(2-brom-acetil)-benzoeve kiseline-etilestar.
Primer 221: 3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzoeva kiselina;
500 mg 3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzoeve kiseline-etilestra (jedinjenje iz primera 220) se rastvori u 15 mL metanola i izmeša
se sa 10 mL 2 N Hcl. Posle jednog sata pri temperaturi od 50 °C ugusti se u vakuumu i ostatak raspodeli između vode i etra. Vodena faza se primenom 2 N HC1 podesi na vrednost pH od oko 6 i nastali talog se odvoji filtriranjem. Sušenje daje 304 mg jedinjenja, koje je navedeno u naslovu, u obliku bezbojne čvrste supstance.
Analitički podaci za jedinjenja iz primera 1 do 221:
Farmakološki podaci:
Opis testiranja
U ovom testiranju utvrđuje se obnavljanje vrednosti pHs(pHj) unutar ćelije posle jednog zakišeljavanja, koje nastaje kod funkcionalno sposobnog NHE i u uslovima kada je odsutan bikarbonat. U tu svrhu određivana je pHj-vrednost primenom pH-osetljive fluorescentne boje BCECF (Calbiochem, upotrebljava se prvi stupanj BCECF-AM). Ćelije su najpre napunjene sa BCECF. BCECF-fluorescencija je određivana u jednom "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technologv International, South Brunswick, N.J., USA) pri talasnoj dužini pobuđivanja od 505 nm i 440 nm i talasnoj dužini emisije od 535 nm i pomoću kalibracione krive preračunata je u pH; - vrednost. Izvršena je inkubacija ćelija već pri BCECF-punjenju u NH4Cl-puferu (pH 7,4) (NH4-pufer: 115 mM NaCl, 20 raM NH4C1, 5 fflM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgS04, 1 mM Hepes, 5 mM glukoze, 1 mg/mL BSA; sa 1 M NaOH podesi se pH na vrednost od 7,4). Intraćelijsko zakišeljavanje se indukuje dodatkom od 975 uL pufera koji ne sadrži NH4C1 (videti dole) u 25 uL alikvota ćelija inkubiranih u NH4Cl-puferu. Brzina obnavljanja pH-vrednosti, koje posle toga sledi, registrovana je kod NHE1 u toku 2 minuta, kod NHE2 u toku 5 minuta i kod NHE3 u toku 3 minuta. U cilju izračunavanja inhibitorskog potencijala testiranih supstanci, ćelije su najpre ispitivane u puferima, kod kojih se odvijalo potpuno obnavljanje pH-vrednosti ili ga uopšte nije bilo. Da bi se potpuno obnovila pH-vrednost (100%) inkubirane su ćelije u puferu koji sadrži Na<+>(133,8 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HP04, 0,23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glukoze, sa IM NaOH podesi se pH na vrednost od 7,0 ). Da bi se odredila 0%-vrednost ćelije su bile inkubirane u puferu u kojem nema Na<+>(133,8 mM holin-hlorida, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HP04, 0,23 mM KH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glukoze, sa IM NaOH podesi se pH na 7,0). Supstance, koje je trebalo da budu ispitivane, stavljene su u pufer koji je sadržavao Na<+.>Obnavljanje intraćelijske pHs-vrednosti pri svakoj ispitivanoj koncentraciji neke supstance izražen je u procentima u odnosu na maksimalno obnavljanje. Iz vrednosti obnavljanja pH-vrednosti, koje su bile izražene u procentima, preračunata je primenom programa SIGMA-Plot vrednost
IC50svake supstance za pojedinačne NHE-subtipove.
Rezultati:

Claims (104)

1. 4-Feniltetrahidro-izohinolini formule I naznačeni time, što u formuli znače: R1,R2,R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, OH, NH2, Ca<H>2a+1, CqqH2qq.,, OCb<H>2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 ili Ox-(CH2)y-fenil; a i b u grupama CaH2a+1, i OCbH2b+inezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; qq 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; RIO HiliCcH2c+1; c 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima, x nula ili 1; y nula, 1, 2, 3 ili 4; pri tome fenilni prsten u grupi Ox-(CH2)y-fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 - 3 supstituenata koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CN, N02, OH, NH2 ili CdH2d+1; d 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima; ili R1,R2,R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog heteroaril, pri čemu mogu da sadrže nula, 1, 2, 3 ili 4 N-atoma, nula ili 1 atom kiseonika ili nula ili 1 S-atom u prstenu; ili R1,R2,R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog CONR11R12 ili NR11R12; Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+i, C^H^i; e 1,2, 3,4, 5,6, 7 ili 8, rr 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u grupama CeH2e+i i Cnl^-ijedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F-atomima ijedna ili više CH2-grupa mogu da bude zamenjene sa O ili NR13; R13 HiliCfH2f+1; f 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F - atomima; ili R13 ijedna CH2-grupa iz Rl 1 ili R12 zajedno sa N-atomom, na koji su oni vezani, jedan 5- ili 6- člani prsten; ili Rll iR12 zajedno sa N-atomom, na koji su oni vezani, jedan 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14 ili S02R14; R14 CgH2g+i; g J, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima ijedna ili više CHr grupa može da bude zamenjena sa O ili NR13; ili R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog -Oh-SOj-R15, pri čemu je h nula ili 1; j nula, 1 ili 2; R15 CkH2k+1, OH, OC,H2I+1iliNR17R18; k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; I 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; R17iR18 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+l; m 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u grupi CmH2m+) jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i jedna ili više CH2- grupa može da bude zamenjena sa O, CO, CS ili NR19; R19 HiliCn<H>2n+1; n 1,2, 3 ili 4; pri čemu u CnH2n+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F- atomima; ili R17 i R18 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan 5-, 6- ili 7- člani prsten; ili R19 ijedna CH2-grupa izR17 ili Rl 8 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten; pri tome, međutim, R2 ne srne nikad da bude jednako H, R5 H, CpH2p+1, CssH2ss.,, COR20 ili SO2R20; p 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, ss 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, R20 CqH2q+1; q 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome u grupama CpH2p+i, CssH2ss.i i CqH2q+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i jedna ili više CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR21; R21 HiliCrH2r+1; r 1,2, 3 ili 4, pri čemu u CrH2r+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R6 H, F, Cl, Br, J, CsH2s+1, CddH2dd.,, OH, OCtH2t+1 ili OCOR22; s i t nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; dd 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome u CsH2s+1, CddH2dd.!i OCt<H>2t+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R22 CuH2u+j; u 1,2, 3 ili 4; pri čemu u CuH2u+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog -Ov-SOw-R23 ; v nula ili 1; w nula, 1 ili 2; R23 CnnH2nn+b CmH2mm.!, OH, OCppH2pp+1ili NR25R26; nn i pp nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, mm 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome u CnnH2nn+i, CmH2mm.i i OCpp<H>2pP+i jedan ili više H- atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R25 iR26 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z+1 CzzH2zz_i; z 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8; zz 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F -atomima i u C7H2z+1jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ijedna ili više CH2-grupe mogu da budu zamenjene sa O, CO, CS ili NR27; R27 H ili CaaH2aa+i; aa 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u Caa<H>2aa+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili R25 i R26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, čine jedan 5-, 6- ili 7- člani prsten, ili R27 ijedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6- člani prsten; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SObbR30; R30 H, CccH2cc+i, Cj^H^.i.pirolidinil ili piperidinil, u čijim prstenovima jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33; R32 i R33 nezavisno jedan ostatak od drugog HiliChH2h+i; bb 2 ili 3; cc 1,2, 3,4, 5,6, 7 ili 8; yy 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; h 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u ChH2h+ijedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F- atomima i u grupama CccH2cc+i i CyyH2yy.ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa NR31 i jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O; R31 H, Ckk^kk+i, COR65 ili S02R65; kk 1,2, 3 ili 4; pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima, R65 H, Cxx<H>2xx+i; xx 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima; ili R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 stvara jedan 5-, 6- ili 7- člani prsten; ili R30 jedan 5- ili 6-člani heteroaril sa 1, 2, 3 ili 4 N - atoma, nula ili 1 S- atomom i nula ili 1 O - atomom, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, C0oH2oo+i, NR70R71; R70 i R71 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CuuH2uu+ii COR72; R72 H, CwH2w+i5 oo, uu i vv nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri tome u grupama C00H2oo+1, CuuH2uu+i ili CwH2vv+i jedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F-atomima; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, N02, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, C^H^.,, OCtfH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42, ee i ff nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; ww 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u grupama CeeH2ee+i, CwwH2vvw.i i OCffH2ff+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; R40 iR41 H, Ctt<H>2tt+1ili C(NH)NH2; tt 1,2, 3, 4, 5,6, 7 ili 8; pri čemu u grupi CtIH2tt+]jedan ili više H - atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima ijedna ili više CH2- grupa mogu da budu zamenjene sa O- ili NR44; R44 Hili CggH2gg+I; gg 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri tome u grupi CggH2gg+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i R44 zajedno sa jednom (CH2) - grupom iz R40 ili R41 i sa N-atomom, na koji su oni povezani, mogu da stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten; ili R40 iR41 sa N- atomom, na koji su oni povezani, čine jedan 5- ili 6- člani prsten; R42 HiliChhH2hh+1; hh 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8; pri tome u grupi ChhH2hh+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; pri tome, međutim, dva supstituenta iz grupe R7, R8 i R9 ne smeju istovremeno da budu OH ili OCH3 i pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude izabran iz grupe koju sačinjavaju CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli i trifluor-acetati.
2. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u formuli znače: R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+I, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, OCbH2b+i, COOR10; a i b nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima; RIO HiliCcH2c+1; c 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima; ili R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog 5- ili 6- člani heteroaril, koji je izabran iz grupe koju sačinjavaju piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil; ili R1,R2,R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog CONR11R12 ili NR11R12; Rll i R12 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e) i, Cn-H2rr.i; e 1,2, 3 ili 4, rr 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u grupama CeH2e+] i CrrH2rr-i jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F-atomima; ili Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili Rll iR12 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, čine jedan prsten pirolidina, piperidina, N-metilpiperazina, piperazina ili morfolina; ili Rll i R12 nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili S02R14; R14 CgH2g+i; g 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima ; ili R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H, S02R15, pri čemu je R15 CkH2k+1, OC,H2I+1ili NR17R18; k 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; I 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; R17iR18 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+i, u kojem prva CH2-grupa vezana na azot je zamenjena sa CO, i druga CH2-grupa saNR19; m 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u grupi CmH2m+1jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R19 HiliCnH2n+1; n 1,2, 3 ili 4; pri čemu u Cn<H>2n+i jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F- atomima; ili R17 i R18 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten; pri tome, međutim, R2 ne srne nikad da bude jednako H, R5 H, CpH2p+i; p 1,2, 3 ili 4; pri čemu u grupi CpH2p+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R6 H, Cs<H>2s+l, OCt<H>2t+1 ili OCOR22; sit nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CsH2s+ii OCtH2t+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R22 CuH2u+i; u 1,2, 3 ili 4; pri čemu u CuH2u+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H ili S02R23 ; R23 CnnH2nn+b CmH2mm-i, OCpPH2pp+i ili NR25R26; nn i pp nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4 ili 5, mm 3, 4, 5 ili 6, pri tome u CnnH2nn+1, Cm<H>2mm.i i OCppH2pP+i jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; R25 i R26 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH22+i, u kojem prva CH2-grupa vezana na azot je zamenjena sa CO ili CS i druga CH2- grupa sa NR27; z 1, 2, 3,4, 5 ili 6; pri tome u CzH2z+]jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ; R27 H ili Caa<H>2aa+i; aa 1,2, 3 ili 4; pri čemu u CaaH2aa+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili R25 i R26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, čine jedan 5- ili 6- člani prsten, ili R27 ijedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, čini jedan 5- ili 6- člani prsten; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30; R30 H, OH, CccH2cc+i, C^H^pirolidinil ili piperidinil, u čijim prstenovima jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33; R32 i R33 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili ChH2h+,; cc 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8; yy 3, 4, 5 ili 6; h 1,2, 3 ili 4; pri tome u ChH2h+ijedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima i u grupama CccH2cc+ii C^H^.j jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ijedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa NR31 ijedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O; R31 H, CkkH^+j, COR65 ili S02R65; kk 1,2, 3 ili 4; pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima, R65 H, Cxx<H>2xx+i; xx 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima; ili R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 i azotovim atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten; ili R30 jedan 5- ili 6-člani heteroaromat, koji je izabran iz grupe koju sačinjavaju piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil i oksazolil, koji nisu supstituisani ili su supstituisani sa do tri supstituenta izabrania iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, C00H2oo+i, NR70R71; R70iR71 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CuuH2uu+1ili COR72; R72 H, CwH2vv+i; oo, uu i vv nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4; pri tome u grupama C00H2oo+l, CuuH2uu+iili CvvH2vv+1 jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F-atomima; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, N02, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CmvH2mv.,, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42; ee i ff nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4; ww 3, 4, 5 ili 6; pri tome u grupama CeeH2ee+i, CvvwH2vw.i i OCffH2ff+i jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima; R40 iR41 H, Ctt<H>2tt+1ili C(NH)NH2; U 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u grupi CttH2tt+i jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima; ili R40 iR41 nezavisno jedno od drugog može biti izabran hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili R40 i R41 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan prsten, koji je izabran iz grupe koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; R42 H ili ChhH2hh+i; hh 1,2, 3 ili 4; pri tome u grupi ChhH2hh+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; pri tome, međutim, dva supstituenta iz grupe R7, R8 i R9 ne smeju istovremeno da budu OH ili OCH3 i pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude izabran iz grupe koju sačinjavaju CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli i trifluor-acetati.
3. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što u formuli znače: R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+i, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, OCbH2b+1; a i b u grupama CaH2a+1 i OCbH2b+]nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima; ili R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog NR11R12; Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+i, Cn.H2n..i; e 1,2, 3 ili 4, rr 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u grupama CeH2e+i i Cn-H2rr.i jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F-atomima; ili Rll i R12 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan prsten, izabran iz grupe koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili S02R14; R14 CgH.2g+i; g 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; ili R1,R2,R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H, S02R15; R15 CkH2k+1 iliNR17R18; k 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; R17iR18 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+1; m 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u grupi CmH2m+1 jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili R17iR18 zajedno sa N - atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten; pri tome, međutim, R2 ne sme nikad da bude jednako H; R5 metil ili trifluor-metil; R6 H; R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H ili S02R23; R23 Cnn<H>2nn+, ili NR25R26; nn 1,2, 3, 4 ili 5, pri čemu u CnnH2nn+ijedan ili više H- atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R25 i R26 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z+i u kojem prva CH2-grupa vezana na azot je zamenjena sa CO ili CS i druga CH2- grupa sa NR27; z 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u CzH2z+1jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ; R27 H ili CaaH2aa+i; aa 1, 2, 3 ili 4; pri tome u CaaH2aa+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili R25 iR26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, čine jedan 5- ili 6- člani prsten, ili R27 i jedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, čini jedan 5- ili 6- člani prsten; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30; R30 H, OH, CccH2cc+i,<C>yyH2yy.ipirolidinil ili piperidinil, u čijim prstenovima jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33; R32iR33 H, metil ili CF3; cc 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8; yy 3, 4, 5 ili 6; pri tome u grupama CccH2cc+ii CyyH2yy.ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa NR31 i jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O; R31 H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 i sa azotovim atomom, na koji su oni zajedno povezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten; ili R30 piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituisani ili su supstituisani sa maksimalno tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metil, NH2, NH-acetil; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1,<C>Vvw<H>2ww.i, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42; ee i ff nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4; ww 3, 4, 5 ili 6; pri tome u grupama CecH2ee+i, CvvwH2ww_i i OCffH2ff+i jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima; R40 iR41 H, CttH2tt+1ili C(NH)NH2; tt 1,2, 3 ili 4; pri čemu u grupi CttH2tt+i jedan ili više II - atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima; ili R40 iR41 nezavisno jedan od drugog hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili R40 iR41 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, čine prsten pirolidina, piperidina, N-metilpiperazina, piperazina ili morfolina; R42 H iliChhH2hh+l; hh 1,2, 3 ili 4; pri tome u grupi C^H^hh+i mogu jedan ili više H -atoma da budu zamenjeni F -atomima; pri tome, međutim, dva supstituenta iz grupe R7, R8 i R9 ne smeju istovremeno da budu OH ili OCH3i pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude izabran iz grupe koju sačinjavaju CONR40R41, -OvSOvvR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli i trifluor-acetati.
4. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevima 1-3, naznačena time, što u formuli znače: R1,R2,R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, OCbH2b+1; a i b u grupama CaH2a+i i OCbH2b+inezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog NR11R12; Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+i, CnH2n.\ ; e 1,2, 3 ili 4, rr 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u grupama CeH2e+ii CrrH2rr.ismeju jedan ili više H-atoma da budu zamenjeni F-atomima; ili Rll i R12 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan prsten, izabran iz grupe koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili Rll i R12 nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SOzR14; R14 CgH2g+1; g 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; ili R1,R2,R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H, S02R15; R15 CkH2k+1 iliNR17R18; k 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; R17iR18 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+i; m 1, 2, 3, 4 ili 5, pri tome u grupi CmH2m+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili R17iR18 zajedno sa N - atomom, na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6-člani prsten; pri tome, međutim, R2 ne srne nikad da bude jednak H; R5 metil ili trifluor-metil; R6 H; R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H ili S02R23; R23 CmH2nn+1 iliNR25R26; nn 1,2, 3, 4 ili 5, pri čemu u C^ H^+ i jedan ili više H- atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R25 i R26 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z+lju kojem prva CH2-grupa vezana na azot je zamenjena sa CO ili CS i druga CH2- grupa saNR27; z 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u CzH2z+]jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ; R27 H ili<C>aa<H>2aa+i; aa 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CaaH2aa+]jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili R25 i R26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6- člani prsten, ili R27 ijedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6- člani prsten; ili RJ, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30; R30 H, OH, CccH2cc+i, CyyH2yy.i pirolidinil ili piperidinil, u tim prstenima jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33; R32iR33 H, metil ili CF3; cc 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; yy 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u grupama CccH2cc+]i CyyH2yy.!jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ijedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa NR31 i jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O; R31 H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 i sa azotovim atomom, na koji su oni zajedno vezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten; ili R30 piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituisani ili su supstituisani sa maksimalno tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metil, NH2, NH-acetil; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+i, CwH2ww.b OCffH2ff+i, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42; ee i ff nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4; ww 3, 4, 5 ili 6; pri tome u grupama CeeH2ee+i, CvvwH2ww.i i OCffH2ff+]jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R40 iR41 H, CttH2tt+1ili C(NH)NH2; tt 1,2, 3 ili 4; pri čemu u grupi CttH2tt+i jedan ili više H - atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima; ili R40 i R41 nezavisno jedan ostatak od drugog hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili R40 iR41 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan prsten pirolidina, piperidina, N-metilpiperazina, piperazina ili morfolina; R42 H ili ChhH2hh+i; hh 1,2, 3 ili 4; pri čemu u grupi ChhH2hh+imogu jedan ili više H -atoma da budu zamenjeni F -atomima; pri tome, međutim, dva supstituenta iz grupe R7, R8 i R9 ne smeju istovremeno da budu OH ili OCH3i pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude izabran iz grupe koju sačinjavaju -OvSOvvR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli i trifluor-acetati.
5. Jedinjenje formule I, naznačeno time, što je ono izabrano iz grupe koju čine: 1) N-[4-(6,8 -dihloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-acetamid; 2) 4-(6,8-dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8-dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzolsulfonamid; 4) 4-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) -N,N-dimetil-benzol-sulfonamid; 5) 4- (4-bromo-fenil) -6.8 -dihloro- 2 -metil -1,2,3,4- tetrahidro - izohinolin; 6) 4-(6,8 -dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- benzoeva kiselina; 7) 4-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- N-etil-benzamid; 8) 4-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-N-propil-benzamid; 9) 4-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4 -il)- N- (2-dimetilamino-etil)- benzamid; 10) 6,8 -dihloro-2-metil -4-(4-morfolin -4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin; 11) [4-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-dietil-amin; 12) 6,8-dihloro-2-metil- 4 -(4-piperidin-1 -il -fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 13) 6,8 -dihloro-2-metil -4 -(4-pirolidin-l-il -fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 14) 6,8 -dihloro-2-metil - 4-[4 -(4-metil-piperazin-l-il) -fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 15) 6,8 -dihloro- 2- ciklopropil -4 -fenil-1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin; 16) 4-(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4- il) - fenilamin; 17) l-[4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-propil- karbamid; 18) l-[4- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 19) l-[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4- il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 20) N-[4 -(6- metan-sulfonil-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4-il)- fenil] - acetamid; 21) N-[4-( 2,6,8 -trimetil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil] - acetamid; 22) N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4-il)-fenil] - acetamid; 23) N-[4- (8 -hloro-2-metil-6- pirolidin-1 -il -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-fenil] -acetamid; 24) N-[4- (8 -hloro-2-metil-6- morfolin-4-il -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-fenil] -acetamid; 25) N-{4-[8 -hloro-2-metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il]- fenil} -acetamid; 26) N-{4-[8 -hloro- 6- (ciklopropilmetil-amino)- 2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il]- fenil} -acetamid; 27) 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-benzoeva kiselina; 28) 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - 2-hidroksi- N-metil-benzamid; 29) 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il) - N-etil- 2-hidroksi- benzamid; 30) 5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il) - N-(2-dimetilamino -etil)- 2-hidroksi- benzamid; 31) N -[5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-bezoil]- gvaniidin; 32) N-[3-(6,8-dihloro-2-metiI-l,2,3,4-tetrahidro-izohinoIin-4-il)- fenil]-acetamid; 33) 3 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin ; 34) 2 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin ; 35) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]-propionamid; 36) N-[4 - (6,8 -dihloro-2- metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]-butiramid; 37) valerijanska kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4- il)- fenil]- amid; 38) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-izobutiramid; 39) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- 2,2-dimetil- propionamid; 40) ciklopropan- karboksilna kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 41) ciklobutan- karboksilna kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 42) ciklopentan-karboksilna kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 43) N -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-2,2,2- trifluoro-acetamid; 44) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 45) N-[4 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-nikotinamid; 46) N-[4 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 47) etan-sulfonska kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 48) N',N'-dimetilamino-N -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil] - sulfamid; 49) N-[3 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-propionamid; 50) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-butiramid; 51) valerijanska kiselina -[3 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4- il)- fenil]- amid; 52) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-izobutiramid; 53) N-[4 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4-il)- fenil]- 2,2-dimetil - propionamid; 54) ciklopropan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 55) ciklobutan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 56) ciklopentan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 57) N-[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- 2,2,2-trifluoro- acetamid; 58) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 59) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-nikotinamid; 60) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 61) etan-sulfonska kiselina -[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 62) N',N'-dimetilamino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin -4-il)- fenil] - sulfamid; 63) N-[2 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-propionamid; 64) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-butiramid; 65) valerijanska kiselina -[2 -(6,8 -dihloro-2-metiI -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4- il)- fenil]- amid; 66) N-[2 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-izobutiramid; 67) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4-il)- fenil]- 2,2-dimetil - propionamid; 68) ciklopropan- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 69) ciklobutan - karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 70) ciklopentan - karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 71) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-2,2,2- trifluoro- acetamid; 72) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro -2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 73) N-[2 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 74) etan-sulfonska kiselina -[2 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 75) N',N'-dimetilamino-N -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil] - sulfamid; 76) l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 77) l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 78) l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 79) l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 80) N-{5-[4 -(6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenilsulfamoil] - 4-metil- tiazol-2-il} -acetamid; 81) N-{5-[3 -(6,8-dihloro - 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenilsulfamoil]- 4-metil- tiazol-2-il} -acetamid; 82) 1,2-dimetil- IH- imidazol-4-sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - fenil] - amid; 83) 1,2-dimetil- IH- imidazol-4-sulfonska kiselina -[3 -(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il) - fenil] - amid; 84) 5-hloro- 1,3-dimetil- lH-pirazol-4- sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - amid; 85) 5-hloro- 1,3-dimetil- lH-pirazol-4- sulfonska kiselina -[3 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil] - amid; 86) 5-bromo- tiofen -2- sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil] - amid; 87) 5-bromo- tiofen -2- sulfonska kiselina -[3 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil] - amid; 88) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metanesulfonamid; 89) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metanesulfonamid; 90) 2,2,2-trifluoro-etan-sulfonska kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 91) 2,2,2-trifluoro-etan-sulfonska kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 92) N-etil-N'- 4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-benzolsulfonil- karbamid; 93) 2-hloro -5-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-benzolsulfonamid; 94) 2-metil-4-fenil - 6,8 -bis- trifiuorometil -1,2,3,4 - tetrahidro-izohinolin; 95) 2-amino- N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)-fenil]- acetamid; 96) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- 2-metilamino - acetamid; 97) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- 2-dimetilamino - acetamid; 98) 2-amino- N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)-fenil]- propionamid; 99) 2-amino- N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)-fenil]- butiramid; 100) 2,6-diamino-kapronska kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid; 101) pirolidin- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 102) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-izonikotinamid; 103) IH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 104) IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 105) 1- metil- piperidin - 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 106) 1,4-dimetil-lH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 107) 4-nitro - IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 108) 2,5-dimetil-lH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 109) IH- imidazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 110) 1-metansulfonil - piperidin- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 111) 3,5-dimetil-lH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 112) IH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 113) 3-trifluorometil-lH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 114) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-metilamino- acetamid; 115) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-dimetilamino- acetamid; 116) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- propionamid; 117) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- butiramid; 118) 2,6-diamino-kapronska kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 119) pirolidin -karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 120) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-izonikotinamid; 121) IH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 122) IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 123) 1-metil-piperidin- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 124) 1,4-dimetil - IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 125) 4-nitro- IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 126) 2,5-dimetil-lH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 127) IH- imidazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 128) 1-metansulfonil-piperidin- 4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 129) 3,5-dimetil-IH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 130) IH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 131) 3-trifluorometil-lH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 132) l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-etil-tiokarbamid; 133) l-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-etil-tiokarbamid; 134) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-etil-tiokarbamid; 135) 3-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-l,l-dimetil- karbamid; 136) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 137) piperidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 138) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-mctil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 139) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 140) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dietil-karbamid; 141) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-3- metil-karbamid; 142) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2- dimetilamino-etil)- karbamid; 143) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-furan -3- il)- karbamid; 144) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-piran -4- il)- karbamid; 145) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-metil-l-(l-metil -piperidin - 4 - il)- karbamid; 146) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(3-dimetilamino -propil) - 1 - metil- karbamid; 147) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(2-dimetilamino - etil) - 1 - metil- karbamid; 148) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(3-dimetilamino -propil) - karbamid; 149) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2-metoksi -etil) - karbamid; 150) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-3 -il - karbamid; 151) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-4 -il - karbamid; 152) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 153) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil- karbamid; 154) 3-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,1-dimetil- karbamid; 155) 3-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,1-dietil- karbamid; 156) piperidin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 157) morfolin -4- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 158) pirolidin -1- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 159) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino-etil)- karbamid; 160) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 161) pirolidin -1- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 162) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- metil- karbamid; 163) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dimetil-karbamid; 164) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dietil-karbamid; 165) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- karbamid; 166) piperidin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 167) morfolin -4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 168) N-[4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-formamid; 169) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amin; 170) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3-dimetil- karbamid; 171) 4-metil- piperazin -1- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 172) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3,3-trimetil- karbamid; 173) piperidin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 174) morfolin -4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amid; 175) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 176) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- 1- metil- karbamid; 177) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3,3- dietil-1-metil-karbamid; 178) N-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-formamid; 179) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-metil- amin; 180) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 181) piperidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 182) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3,3-trimetil- karbamid; 183) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3- dimetil- karbamid; 184) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amid; 185) 4-metil- piperazin -1- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 186) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- 1- metil- karbamid; 187) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3,3- dietil-1-metil-karbamid; 188) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar; 189) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar; 190) [2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar; 191) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -metil-estar; 192) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline - etil-estar; 193) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -izopropil-estar; 194) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2,2-dimetil-propil-estar; 195) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -metil-estar; 196) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -izopropil-estar; 197) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2,2-dimetil-propil-estar; 198) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline - etil-estar; 199) (R)-N -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- metansulfonamid; 200) (S)-N -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- metan-sulfonamid; 201) (R)-l -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- 3- etil- karbamid; 202) (S)-l -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- 3- etil- karbamid; 203) N -[3 -(6,8-difluoro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-fenil]- acetamid; 204) 4-(3- bromo - fenil) -6,8- dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 205) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil] - 3- (2- hidroksi -etil)- karbamid; 206) 3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- etil estar benzoeve kiseline ; 207) 3-(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- benzoeva kiselina; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli. 6. Jedinjenje formule I definisano prema zahtevu 1, naznačeno time, stoje izabrano iz grupe koju sačinjavaju:
1) N-[4-(6,8 -dihloro-2-mefil -l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8 -dihloro-2-metil -l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8 -dihloro-2-metil -l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- benzolsulfonamid;
4) l-[4- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid;
5) l-[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid;
6) N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenil] - acetamid;
7) N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenil] - acetamid;
8) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-propionamid;
9) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid;
10) N-[4 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid;
11) etan-sulfonska kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil]- amid;
12) N',N'-dimetilamino-N -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil] - sulfamid;
13) N-[3 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-propionamid;
14) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-butiramid;
15) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-izobutiramid;
16) ciklopropan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid;
17) ciklobutan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid;
18) N-[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- 2,2,2-trifluoro- acetamid;
19) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid;
20) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-nikotinamid;
21) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid;
22) etan-sulfonska kiselina -[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil]- amid;
23) N',N'-dimetilamino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin -4-il)- fenil] - sulfamid;
24) ciklopropan-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4-il)- fenil]- amid;
25) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro -2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid;
26) l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid;
27) l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid;
28) l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid;
29) l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid;
30) N-{5-[3 -(6,8-dihloro - 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenilsulfamoil]- 4-metil- tiazol-2-il} -acetamid;
31) 1,2-dimetil- IH- imidazol-4-sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - fenil] - amid;
32) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metanesulfonamid;
33) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metanesulfonamid;
34) N-etil-N'- 4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-benzolsulfonil- karbamid;
35) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- 2-dimetilamino - acetamid;
36) 2,6-diamino-kapronska kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid;
37) IH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
38) 1- metil- piperidin - 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
39) 1-metansulfonil - piperidin- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
40) IH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
41) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-metilamino- acetamid;
42) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-dimetilamino- acetamid;
43) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- propionamid;
44) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- butiramid;
45) 2,6-diamino-kapronska kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
46) 1-metil-piperidin- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
47) IH- imidazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
48) 1-metansulfonil-piperidin- 4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
49) 3,5-dimetil-lH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
50) IH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
51) 3-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-l,l-dimetil- karbamid;
52) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
53) piperidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
54) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
55) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
56) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dietil-karbamid;
57) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-3- metil-karbamid;
58) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2- dimetilamino-etil)- karbamid;
59) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-furan -3- il)- karbamid;
60) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-piran -4- il)- karbamid;
61) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-metil-l-(l-metil -piperidin - 4 - il)- karbamid;
62) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(3-dimetilamino -propil) - 1 - metil- karbamid;
63) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(2-dimetilamino - etil) - 1 - metil- karbamid;
64) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(3-dimetilamino -propil) - karbamid;
65) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2-metoksi -etil) - karbamid;
66) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-3 -il - karbamid;
67) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-4 -il - karbamid;
68) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
69) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil- karbamid;
70) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino-etil)- karbamid;
71) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
72) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- metil- karbamid;
73) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dimetil-karbamid;
74) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dietil-karbamid;
75) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- karbamid;
76) morfolin -4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
77) N-[4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-formamid;
78) N-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-formamid;
79) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3,3-trimetil- karbamid;
80) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3- dimetil- karbamid;
81) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amid;
82) 4-metil- piperazin -1- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
83) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- 1- metil- karbamid;
84) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar;
85) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar;
86) [2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar;
87) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -metil-estar;
88) (R ili S)-N -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- metan-sulfonamid;
89) (R ili S)-l -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- 3- etil- karbamid;
90) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3- (2- hidroksi -etil)- karbamid; isto tako i njihive farmaceutski prihvatljive soli.
7. Primena jednog jedinjenja formule I kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju jednog leka za lečenje obolenja, na koje može da se utiče inhibiranjem izmene natrijum-proton Subtip III (NHE3), naznačenog time, što u formuli znače: R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+I, CqqH2qq.i, OCbH2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 ili Ox-(CH2)y-fenil; a i b u grupama CaH2a+], i OCbH2b+inezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; qq 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; RIO HiliCcH2c+1; c 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima, x nula ili 1; y nula, 1, 2, 3 ili 4; pri čemu fenilni prsten u grupi Ox-(CH2)y-fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 - 3 supstituenata izabrana iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, CN, N02, OH, NH2ili CdH2d+1; d 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima; ili R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog heteroaril, pri čemu mogu da sadrže kao atom prstena nula, 1, 2, 3 ili 4 N-atoma, nula ili 1 atom kiseonika ili nula ili 1 S - atom; ili R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog CONR11R12 ili NR11R12; Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+i, CnF^rr-i; e 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8, rr 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u grupama CeH2e+ii Cn.H2rr.ijedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F-atomima ijedna ili više CH2-grupe može da bude zamenjena sa O ili NR13; R13 HiliCfH2f+1; f 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F - atomima; ili R13 i jedna CH2-grupa iz Rl 1 ili R12 zajedno sa N-atomom, na koji su oni vezani, jedan 5- ili 6- člani prsten; ili Rll iR12 zajedno sa N-atomom, na koji su oni vezani, jedan 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14 ili S02R14; R14 CgH2g+1; g 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma može da bude zamenjeno F - atomima ijedna ili više CH2- grupa može da bude zamenjeno sa O ili NR13; ili R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog -Oh-SOj-R15, pri čemu je h nula ili 1; j nula, 1 ili 2; R15 CkH2k+1, OH, OC!H2I+1ili NR17R18; k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; I 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; R17 i R18 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+i; m 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u grupi CmH2m+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i jedna ili više CH2- grupa može da bude zamenjena sa O, CO, CSiliNR19; R19 HiliCn<H>2n+1; n 1,2, 3 ili 4; pri čemu u CnH2n+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F- atomima; ili R17 i R18 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5-, 6- ili 7- člani prsten; ili R19 ijedna CH2-grupa iz R17 ili R18 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6-člani prsten; R5 H, CpH2p+1, CssH2s„, COR20 ili SO2R20; p 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8, ss 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome u CpH2p+1i CssH2ss.]jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima; R20 CqH2q+i; q 1,2, 3,4, 5,6, 7 ili 8, pri čemu u CqH2q+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima, ijedna ili više CH2- grupa mogu da budu zamenjene sa O iliNR21; R21 HiliCr<H>2r+1; r 1,2, 3 ili 4; pri tome u CrH2r+]jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R6 H, F, Cl, Br, J, CsH2s+1, CddH2dd.,, OH, OCtH2t+1 ili OCOR22; sit nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; dd 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome u CsH2s+i, CddH2dd.!i OCtH2t+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R22 CuH2u+i; u 1,2, 3 ili 4; pri čemu u CuH2u+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog -Ov-SOw-R23 ; v nula ili 1; w nula, 1 ili 2; R23 CnnH^n+i, CmH2mm.!, OH, OCppH2pp+i ili NR25R26; nn i pp nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, mm 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome u CnnH2nn+i, CmH2mm-i i OCppH2pp+ijedan ili više H - atoma može da bude zamenjeno F -atomima; R25 i R26 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z+1 CzzH2zz. i, z 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; zz 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri tome jedan ili više H-atoma srne da bude zamenjeno F -atomima i u CzH2z+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ijedna ili više CH2-grupa može da bude zamenjena sa O, CO, CS ili NR27; R27 H ili CaaH2aa+i; aa 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CaaH2aa+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili R25 i R26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5-, 6- ili 7- člani prsten, ili R27 i jedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6- člani prsten; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SObbR30; R30 H, CccH2cc+i, CyyH2yy.! pirolidinil ili piperidinil, u čijim prstenovima jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33; R32 i R33 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili ChH2h+i; bb 2 ili 3; cc 1,2, 3,4, 5,6, 7 ili 8; yy 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; h 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u ChH2h+ijedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F-atomima i u grupama CccH2cc+1i CyyH2vy.i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ijedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa NR31 ijedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O; R31 H, CkkHbkk+i, COR65 ili S02R65; kk 1,2, 3 ili 4; pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima, R65 H, CxxH2xx+]; xx 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima; ili R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 stvara jedan 5-, 6- ili 7- člani prsten; ili R30 jedan 5- ili 6-člani heteroaril sa 1, 2, 3 ili 4 N-atoma, nula ili jednim S- atomom i nula ili jednim O- atomom, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, C0oH2oo+bNR70R71; R70 iR71 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CuuH2uu+ii COR72; R72 H, CwH2w+i; oo, uu i vv nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri tome u grupama C00H2oo+i, CuuH2uu+i ili CvvH2vv+1 jedan ili više H-atoma smeju da se zamene sa F - atomima; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, N02, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwvH2mv.,, OCffH2ff+i, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42, ee i ff nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; ww 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri tome u grupama CeeH2ee+1, CwwH2wv_ii OCffH2ff+i jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; R40 i R41 H, CttH2tt+1ili C(NH)NH2; tt 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u grupi CttH2tt+i jedan ili više H-atoma smej<u>da budu zamenjeni F - atomima i jedna ili više CH2- grupa mogu da budu zamenjene sa O- ili NR44; R44 HiliCggH2gg+1; gg 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri tome u grupi CggH2gg+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i R44 zajedno sa jednom (CH2)-grupom od R40 ili R41 i N-atomom, na koji su oni povezani mogu da srvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten, ili R40 iR41 sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6- člani prsten; R42 H ili ChhH2hh+i; hh 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8; pri tome u grupi ChhH2hh+i jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima;
8. Primena prema zahtevu 7, naznačena time, što se koriste jedinjenja formule I, u kojima znače: R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, OCbH2b+1, COOR10; a i b nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F- atomima; RIO HiliCc<H>2c+1; c 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima; ili R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog 5- ili 6- člani heteroaril, koji je izabran iz grupe koju sačinjavaju piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil; ili R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog CONR11R12 ili NR11R12; Rll i R12 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+1, CrrH2rr.i; e 1,2, 3 ili 4, rr 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u grupama CeH2e+ii CnH2n-\jedan ili više H-atoma smeju da se zamene sa F- atomima; ili Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili Rll iR12 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan prsten pirolidina, piperidina, N-metilpiperazina, piperazina ili morfolina; ili Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili S02R14; R14 CgH2g+i; g 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima ; ili R1,R2,R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H, S02R15, pri čemu je R15 CkH2k+1, OCiH2I+1ili NR17R18; k 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; I 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; R17 i R18 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+], u kojem prva CH2-grupa vezana na azot je zamenjena sa CO, i druga CH2- grupa je zamenjena sa NR19; m 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u grupi CmH2m+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R19 HiliCnH2n+1; n 1,2, 3 ili 4; pri čemu u CnH2n+ijedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F- atomima; ili R17 iR18 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5-ili 6- člani prsten; R5 H, CpH2p+i, CssH2ss-i; p 1,2, 3 ili 4; ss 3, 4, 5 ili 6, pri tome u CpH2p+1i CssH2ss-imogu jedan ili više H-atoma da budu zamenjeni F-atomima; R6 H, Cs<H>2s+1, OCtH2t+i ili OCOR22; sit nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CsH2s+ii OCtH2t+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R22 CuH2U+i; u 1,2, 3 ili 4; pri tome u CuH2u+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H ili S02R23; R23 CnnH2nn+i, Cm<H>zmm.!, OCPp<H>2pp+1 ili NR25R26; nn i pp nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3, 4 ili 5, mm 3, 4, 5 ili 6, pri tome u CnnH2nn+i, Cm<H>2mm.i i OCpp<H>2<p>P+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R25 iR26 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z+1 u kojem prva CH2-grupa koja je vezana na azot je zamenjena sa CO ili CS i druga CH2- grupa sa NR27; z 1,2, 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u CzH2z+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; R27 H ili Caa<H>2aa+1; aa 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CaaH2aa+i jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; ili R25 iR26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni vezani, jedan 5- ili 6- člani prsten, ili R27 i jedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, jedan 5- ili 6- člani prsten; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30; R30 H, OH, CccH2cc+1, C^H^.i pirolidinil ili piperidinil, u čijim prstenovima jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33; R32 i R33 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili ChH2h+I; cc 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; yy 3, 4, 5 ili 6; h 1,2, 3 ili 4; pri tome u ChH2h+1jedan ili više H- atoma smeju da budu zamenjeni F-atomima i u grupama CccH2cc+ii CyyH2yy-ijedan ili više H-atoma mogu aa ouuu zamenjeni r -atomima i jeuna ni vise ^n2-grupa mogu ua budu zamenjene sa NR31 i jedna CH2-grupa može da se zamenjeni sa O; R31 H, CkkH2kk+1, COR65 ili S02R65; kk 1,2, 3 ili 4; pri tome jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima, R65 H, CxxH2xx+i; xx 1, 2, 3 ili 4, pri tome jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F -atomima; ili R31 zajedno sa jednom CH2- grupom iz R30 i atomom azota, na koji su oni vezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten; ili R30 jedan 5- ili 6-člani heteroaromat, izabran iz grupe koju sačinjavaju piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil i oksazolil, koji nisu supstituisani ili su supstituisani sa do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, C00H2oo+i, NR70R71; R70iR71 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CuuH2uu+iili COR72; R72 H, Cw<H>2w+i; oo, uu i vv nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4; pri tome u grupama C00H2oo+i, CuuH2uu+i ili CwH2w+i jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F-atomima; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, N02, CN, OH, NH2,<C>ee<H>2ee+1, Cvw<FI>2mv.h OCffH2ff+l, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42; ee i ff nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4; ww 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u grupama CeeH2ee+i, C^^v^i OCffH2ff+i jedan ili više H - atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima; R40iR41 H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2; tt 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri tome u grupi CttH2tt+i jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima; ili R40 iR41 nezavisno jedno od drugog može da se izabere hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili R40iR41 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan prsten, koji je izabran iz grupe koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; R42 HiliChhH2hh+1; hh 1, 2, 3 ili 4; pri tome u grupi ChhH2hh+1jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima.
9. Primena prema zahtevu 7, naznačena time, što u formuli I znače: R1,R2,R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+i, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C - atoma, OCbH2b+i; a i b u grupama CaH2an i OCbH2b+inezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili R1,R2, R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog NR11R12; Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CeH2e+i, Cn-H^.i; e 1,2, 3 ili 4, rr 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u grupama CeH2e+i i Cn.H2n..i jedan ili više H-atoma smeju da budu zamenjeni F-atomima; ili Rll iR12 zajedno sa N-atomom, na koji su oni povezani, stvaraju jedan prsten, izabran iz grupe koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili Rll i R12 nezavisno jedan ostatak od drugog COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili S02R14; R14 CgH2g+1; g 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; ili Rl, R2, R3 i R4 nezavisno jedan ostatak od drugog OS03H, S03H, S02R15; R15 CkH2k+1 iliNR17R18; k 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F - atomima; R17iR18 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili CmH2m+i; m 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u grupi CmH2m+i jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili R17i R18 zajedno sa N - atomom, na koji su oni vezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten; R5 H, CpH2p+i, CssH2ss-b p 1,2, 3 ili 4; ss 3, 4, 5 ili 6, pri tome u CpH2p+ii C^H^.! mogu jedan ili više H-atoma da budu zamenjeni F-atomima; R6 H, CH3; R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog OSO3II, SO3H ili S02R23; R23 Cnn<H>2nn+i ili NR25R26; nn 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u CmH2nn+Ijedan ili više H- atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; R25 i R26 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CN ili CzH2z+i, u kojem prva CH2-grupa vezana na azot je zamenjena sa CO ili CS i druga CH2- grupa sa NR27; z 1,2, 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u CzH2z+ijedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima ; R27 H ili Caa<H>2aa+i; aa 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima; ili R25 i R26 zajedno sa N-atomom, na koji su vezani, čine jedan 5- ili 6- člani prsten, ili R27 ijedna CH2-grupa iz R25 ili R26 zajedno sa N-atomom, na koji su oni vezani, čini jedan 5- ili 6- člani prsten; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30; R30 H, OH, CccH2ccli, CyyH2yy.i)pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenima jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O ili NR33; R32iR33 H, CH3 ili CF3; cc 1,2, 3,4, 5,6, 7 ili 8; yy 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u grupama CccH2cc+i i CyyH2yy.ijedan ili veći broj H-atoma mogu da budu zamenjeni F -atomima i jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamcnjene sa NR31 ijedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O; R31 H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili R31 zajedno sa jednom CH2-grupom iz R30 i sa atomom azota, na koji su oni zajeno povezani, stvaraju jedan 5- ili 6- člani prsten; ili R30 piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituisani ili su supstituisani sa maksimalno tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metil, NH2, NH-acetil; ili R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+!, CwwH2ww-i, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42; ee i ff nezavisno jedan od drugog 1, 2, 3 ili 4; ww 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u grupama CeeH2ee+l, CwwH2ww_]i OCffH2ff+1j<e>dan ili više H -atoma mogu da budu zamenjeni F-atomima; R4GMR41 H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2; tt 1,2, 3 ili 4; pri čemu u grupi CttH2tt+i jedan ili više H - atoma smeju da budu zamenjeni F - atomima; ili R40iR41 nezavisno jedan ostatak od drugog hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili R40iR41 zajedno sa N-atomom, na koji su oni vezani, čine prsten pirolidina, piperidina, N-metilpiperazina, piperazina ili morfolina; R42 HiliChhH2hh+1; hh 1,2, 3 ili 4; pri tome u grupi ChhH2hh+imogu jedan ili više H -atoma da budu zamenjeni F -atomima.
10. Primena prema zahtevu 7, naznačena time, što jedinjenja formule I su izabrana iz grupe koju čine: 1) N-[4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]-acetamid; 2) 4-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- benzolsulfonamid; 4) 4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N,N- dimetil-benzol-sulfonamid; 5) 4-(4 -bromo - fenil)- 6,8-dihloro -2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 6) 4-(6,8-dihloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- benzoeva kiselina; 7) 4-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N-etil- benzamid; 8) 4-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-N-propil- benzamid; 9) 4-(6,8- dihloro -2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N-( 2-dimetilamino-etil)- benzamid; 10) 6,8-dihloro- 2-metil-4-(4-morfolin- 4- il- fenil)-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 11) [4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]-dietilamin; 12) 6,8-dihloro- 2-metil-4-(4-piperidin- 1- il- fenil)-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 13) 6,8-dihloro- 2-metil-4-(4-pirolidin- 1- il- fenil)-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 14) 6,8-dihloro- 2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin- 1- il)- fenil]-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 15) 6,8- dihloro -2- ciklopropil- 4 - fenil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 16) 4-(6,8- dihloro- 2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenilamin; 17) l-[4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]- 3-propil- karbamid; 18) l-[4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]- 3-metil- tiokarbamid; 19) l-[4-(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]- 3- etilkarbamid; 20) N-[4-(6,8- metansulfonil - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]-acetamid; 21) N-[4-(2,6,8 -trimetil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- acetamid; 22) N-[4-(6 -bromo-8- hloro-2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]-acetamid; 23) N-[4-(8- hloro-2- metil- 6- pirolidin-1—i 1 -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-fenil]- acetamid; 24) N-[4-(8- hloro-2- metil- 6- morfolin- 4-il -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- acetamid; 25) N-{4-[8- hloro - 2- metil- 6 -(4-metil- piperazin -1- il) -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il ]- fenil}- acetamid; 26) N-{4-[8- hloro - 6 -(ciklopropilmetil- amino) - 2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il ]- fenil}- acetamid; 27) 5-(6,8- dihloro - 2 - metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- 2- hidroksi-benzoeva kiselina; 28) 5-(6,8- dihloro - 2 - metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- 2- hidroksi-N- metil - benzamid; 29) 5-(6,8- dihloro - 2 - metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-N -etil- 2-hidroksi- benzamid; 30) 5-(6,8- dihloro - 2 - metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-N -(2-dimetilamino- etil)- 2- hidroksi- benzamid; 31) N -[5-(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il) - 2-hidroksi-bezoil]- gvaniidin; 32) N-[3-(6,8-dihloro -2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenil]-acetamid; 33) 3 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin ; 34) 2 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il) - fenilamin ; 35) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]-propionamid; 36) N-[4 - (6,8 -dihloro -2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]-butiramid; 37) valerijanska kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4- il)- fenil]- amid; 38) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4- il)- fenil]-izobutiramid; 39) N-[4 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4- il)- fenil]- 2,2-dimetil- propionamid; 40) ciklopropan-karboksilna kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 41) ciklobutan-karboksilna kiselina -[4 - (6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 42) ciklopentan-karboksilna kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid; 43) N -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-2,2,2- trifluoro-acetamid; 44) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4- il)- fenil]- amid; 45) N-[4 -(6,8 -dihloro - 2- metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-nikotinamid; 46) N-[4 - (6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 47) etan-sulfonska kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil]- amid; 48) N',N'-dimetilamino-N -[4 - (6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil] - sulfamid; 49) N-[3 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil]-propionamid; 50) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil]-butiramid; 51) valerijanska kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4- il)- fenil]- amid; 52) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4-il)- fenil]-izobutiramid; 53) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4-il)- fenil]- 2,2-dimetil - propionamid; 54) ciklopropan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 55) ciklobutan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 56) ciklopentan-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 57) N-[3 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- 2,2,2-trifluoro- acetamid; 58) 1-acetil- piperidin- 4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metiI -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il)- fenil]- amid; 59) N-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il)- fenil]-nikotinamid; 60) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4- il)- fenil]-metan- sulfonamid; 61) etan-sulfonska kiselina -[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4- il)- fenil]- amid; 62) N',N'-dimetilamino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin -4- il)- fenil] - sulfamid; 63) N-[2 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il)- fenil]-propionamid; 64) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il)- fenil]-butiramid; 65) valerijanska kiselina -[2 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il)- fenil]- amid; 66) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4-il)- fenil]-izobutiramid; 67) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin- 4-il)- fenil]- 2,2-dimetil - propionamid; 68) ciklopropan - karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 69) ciklobutan - karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 70) ciklopentan - karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- fenil]- amid; 71) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-2,2,2- trifluoro- acetamid; 72) 1-acetil- piperidin -4- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro -2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil]- amid; 73) N-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid; 74) etan-sulfonska kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil]- amid; 75) N',N'-dimetilamino-N -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil] - sulfamid; 76) l-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4- il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 77) l-[3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 78) l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin- 4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid; 79) l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid; 80) N-{5-[4 -(6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-fenilsulfamoil] - 4-metil- tiazol-2-il}- acetamid; 81) N-{5-[3 -(6,8-dihloro - 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-fenilsulfamoil]- 4-metil- tiazol-2-il}- acetamid; 82) 1,2-dimetil- IH- imidazol-4-sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il) - fenil]- amid; 83) 1,2-dimetil- IH- imidazol-4-sulfonska kiselina -[3 -(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin -4-il) - fenil]- amid; 84) 5-hloro- 1,3-dimetil- lH-pirazol-4- sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenil] - amid; 85) 5-hloro- 1,3-dimetil- lH-pirazol- 4- sulfonska kiselina -[3 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid; 86) 5-bromo- tiofen -2- sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid; 87) 5-bromo- tiofen -2- sulfonska kiselina -[3 -(6,8-dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid; 88) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metanesulfonamid; 89) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metanesulfonamid; 90) 2,2,2-trifluoro-etan-sulfonska kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 91) 2,2,2-trifluoro-etan-sulfonska kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]- amid; 92) N-etil-N'- 4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-benzolsulfonil- karbamid; 93) 2-hloro -5-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)-benzol-sulfonamid; 94) 2-metil-4-fenil -1,2,3,4 - tetrahidro-izohinolin- 8-ilamin; 95) 6,8 -dihloro- 2-metil -4- fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 96) 4 -(8 -amino - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenol; 97) 8 -metoksi - 2-metil -4- fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 98) 2 -(8 -amino - 2-etil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenol; 99) 2 -(8 -amino - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenol; 100) 5 -(8 -amino - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- 2- metoksi-fenol; 101) 2-metil - 8- nitro-4- fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 102) 4 -(8 -amino - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- benzen- 1,2 -diol; 103) 2,8 -dimetil - 4- fenil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 104) 4-(3,4-dihloro- fenil)- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 105) 4-(3,4- dihloro- fenil)- 2-metil-l,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 8-ilamin; 106) 4-(2,4- dihloro- fenil)- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 8-ilamin; 107) 4-(3- hloro- fenil)- 2- metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 8-ilamin; 108) 2,4 -dimetil - 4- fenil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 109) 2 - butil - 4- fenil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -8- ilamin; 110) N-(2 -metil -4- fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -8- il)- acetamid; 111) 7- hloro- 2-metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 112) 8- hloro- 2-metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 113) 2,6- dimetil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 114) 6- hloro- 2-metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 115) 6- metoksi - 2- metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 116) 2- etil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 117) 2-metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 118) 6,8- dihloro- 2- etil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 119) 4-(4-bromo- fenil)- 6,8- dihloro- 2- metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 120) 2-metil-4- fenil- 6,8-bis-trifluormetil-l,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 121) 6,8- dihloro- 2- izopropil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 122) 5,8- dihloro- 2- metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 123) 6,8- dihloro- 4-(4- fluoro -fenil)- 2- metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 124) 6,8- dihloro- 2- metil- 4- p -tolil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 125) 5,8- dihloro- 2- metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 126) 6,7- dihloro- 2- metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 127) 8- bromo- 2- metil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 128) 6,8- dihloro- 4-(4- hloro -fenil)- 2- metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 129) 6,8- dihloro- 2- ciklopropil- 4 -fenil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin; 130) 2-amino- N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)-fenil]- acetamid; 131) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- 2-metilamino - acetamid; 132) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- 2-dimetilamino - acetamid; 133) 2-amino- N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)-fenil]- propionamid; 134) 2-amino- N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)-fenil]- butiramid; 135) 2,6-diamino-kapronska kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid; 136) pirolidin- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 137) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-izonikotinamid; 138) IH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 139) IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 140) 1- metil- piperidin - 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 141) 1,4-dimetil-lH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 142) 4-nitro - IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 143) 2,5-dimetil-lH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 144) IH- imidazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 145) 1-metansulfonil - piperidin- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 146) 3,5-dimetil-lH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 147) IH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 148) 3-trifluorometil-lH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 149) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-metilamino- acetamid; 150) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-dimetilamino- acetamid; 151) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- propionamid; 152) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- butiramid; 153) 2,6-diamino-kapronska kiselina-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 154) pirolidin -karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 155) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-izonikotinamid; 156) IH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 157) IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 158) 1-metil-piperidin- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 159) 1,4-dimetil -IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 160) 4-nitro- IH- pirol- 2- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 161) 2,5-dimetil-lH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 162) IH- imidazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 163) 1-metansulfonil-piperidin- 4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 164) 3,5-dimetil-lH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 165) IH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 166) 3-trifluorometil-lH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 167) l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-etil-tiokarbamid; 168) l-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-etil-tiokarbamid; 169) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-etil-tiokarbamid; 170) 3-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-l,l-dimetil- karbamid; 171) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 172) piperidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 173) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 174) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 175) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-l,l-dietil-karbamid; 176) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil-karbamid; 177) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2- dimetilamino-etil)- karbamid; 178) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-furan -3- il)- karbamid; 179) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-piran -4- il)- karbamid; 180) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-metil-l-(l-metil -piperidin - 4 - il)- karbamid; 181) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(3-dimetilamino -propil) - 1 - metil- karbamid; 182) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(2-dimetilamino - etil) - 1 - metil- karbamid; 183) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(3-dimetilamino -propil) - karbamid; 184) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2-metoksi -etil) - karbamid; 185) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-3 -il - karbamid; 186) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-4 -il - karbamid; 187) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 188) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil- karbamid; 189) 3-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,1-dimetil- karbamid; 190) 3-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,1-dietil- karbamid; 191) piperidin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 192) morfolin -4- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 193) pirolidin -1- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 194) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2-dimetilamino-etil)- karbamid; 195) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 196) pirolidin -1- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 197) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil- karbamid; 198) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dimetil- karbamid; 199) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dietil- karbamid; 200) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- karbamid; 201) piperidin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 202) morfolin -4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid; 203) N-[4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-formamid; 204) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amin; 205) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,3-dimetil- karbamid; 206) 4-metil- piperazin -1- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 207) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3,3-trimetil- karbamid; 208) piperidin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 209) morfolin -4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amid; 210) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 211) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- 1- metil- karbamid; 212) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3,3- dietil -1- metil- karbamid; 213) N-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-formamid; 214) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-metil- amin; 215) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 216) piperidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 217) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3,3-trimetil- karbamid; 218) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,3-dimetil- karbamid; 219) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amid; 220) 4-metil- piperazin -1- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid; 221) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- 1- metil- karbamid; 222) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3,3- dietil -1- metil- karbamid; 223) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar; 224) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar; 225) [2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar; 226) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -metil-estar; 227) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline - etil-estar; 228) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -izopropil-estar; 229) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2,2-dimetil-propil-estar; 230) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -metil-estar; 231) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -izopropil-estar; 232) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2,2-dimetil-propil-estar; 233) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline - etil-estar; 234) (R)-N -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- metan-sulfonamid; 235) (S)-N -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- metan-sulfonamid; 236) (R)-l -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- 3- etil- karbamid; 237) (S)-l -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- 3- etil- karbamid; 238) N -[3 -(6,8-difluoro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-fenil]- acetamid; 239) 4-(3- bromo - fenil) -6,8- dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin; 240) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2- hidroksi -etil)- karbamid; 241) 3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- etil estar benzoeve kiseline; 242) 3-(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- benzoeva kiselina; isto tako i korišćenje njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. 11. Primena prema zahtevu 7, naznačena time, što su jedinjenja formule I izabrana iz grupe koju sačinjavaju:
1) N-[4-(6,8 -dihloro-2-metil -l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8 -dihloro-2-metil -l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8 -dihloro-2-metil -l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- benzolsulfonamid;
4) 4-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- benzoeva kiselina;
5) 4-(6,8-dihloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N-etil- benzamid;
6) 4-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-N-propil- benzamid;
7) 4-(6,8- dihloro -2- metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N-( 2-dimetilamino-etil)- benzamid;
8) 6,8-dihloro -2-metil-4-(4- morfolin -4- il- fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin;
9) 4-(6,8-dihloro- 2 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenilamin;
10) l-[4- (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid;
11) l-[4 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid;
12) N-[4 - (6-bromo - 8 -hloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil] - acetamid;
13) 5-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- 2-hidroksi-benzoeva kiselina;
14) 5-(6,8-dihloro -2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4- il)- N -(2-dimetilamino-etil)-2-hidroksi- benzamid;
15) N-[3 - (6,8 -dihloro-2-metil -l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenil]-acetamid;
16) 3-(6,8-dihloro- 2 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenilamin;
17) 2-(6,8-dihloro- 2 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)- fenilamin;
18) N-[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-propionamid;
19) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid;
20) N-[4 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid;
21) etan-sulfonska kiselina -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil]- amid;
22) N',N"-dimetilamino-N -[4 - (6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin- 4-il)- fenil] - sulfamid;
23) N-[3 -(6,8 -dihloro -2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-propionamid;
24) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-butiramid;
25) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-izobutiramid;
26) ciklopropan- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid;
27) ciklobutan- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4- il)- fenil]- amid;
28) N-[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- 2,2,2-trifluoro- acetamid;
29) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro-2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid;
30) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-nikotinamid;
31) N-[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]-metan- sulfonamid;
32) etan-sulfonska kiselina -[3 - (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin-4-il)- fenil]- amid;
33) N',N'-dimetilamino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro - izohinolin -4-il)- fenil] - sulfamid;
34) ciklopropan-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin -4-il)- fenil]- amid;
35) 1-acetil- piperidin-4- karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro -2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro -izohinolin-4-il)- fenil]- amid;
36) l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid;
37) l-[3- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid;
38) l-[2 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-etil- karbamid;
39) l-[2-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-metil- tiokarbamid;
40) N-{5-[3 -(6,8-dihloro - 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenilsulfamoil]- 4-metil- tiazol-2-il} -acetamid;
41) 1,2-dimetil- IH- imidazol-4-sulfonska kiselina -[4 -(6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il) - fenil] - amid;
42) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metan-sulfonamid;
43) N-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)- fenil]-C,C,C- trifluoro-metan-sulfonamid;
44) N-etil-N'- 4- (6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin -4-il)-benzolsulfonil- karbamid;
45) N-[4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- 2-dimetilamino - acetamid;
46) 2,6-diamino-kapronska kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4-il)- fenil]- amid;
47) IH- pirol- 3- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
48) 1- metil- piperidin - 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
49) 1-metansulfonil - piperidin- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
50) IH- pirazol- 4- karboksilna kiselina - [4 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
51) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-metilamino- acetamid;
52) N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 2-dimetilamino- acetamid;
53) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- propionamid;
54) 2-amino-N -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- butiramid;
55) 2,6-diamino-kapronska kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenilj- amid;
56) 1-metil-piperidin- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
57) III- imidazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
58) 1-metansulfonil-piperidin- 4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
59) 3,5-dimetil-lH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
60) IH -pirazol- 4- karboksilna kiselina - [3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
61) 3-[3 -(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-l,l-dimetil- karbamid;
62) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
63) piperidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
64) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
65) pirolidin -1-karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
66) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1,1-dietil-karbamid;
67) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil-karbamid;
68) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro -izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2- dimetilamino-etil)- karbamid;
69) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-furan -3- il)- karbamid;
70) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(tetrahidro-piran -4- il)- karbamid;
71) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-metil-1-(1-metil -piperidin - 4 - il)- karbamid;
72) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(3-dimetilamino -propil) - 1 - metil- karbamid;
73) 3-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 1-(2-dimetilamino - etil) - 1 - metil- karbamid;
74) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(3-dimetilamino -propil) - karbamid;
75) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2-metoksi -etil) - karbamid;
76) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-3 -il - karbamid;
77) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-piridin-4 -il - karbamid;
78) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
79) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-metil- karbamid;
80) l-[2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino-etil)- karbamid;
81) 4-metil -piperazin -1-karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
82) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- metil- karbamid;
83) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dimetil- karbamid;
84) 3-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-1,1- dietil-karbamid;
85) l-[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- karbamid;
86) morfolin -4- karboksilna kiselina -[4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- amid;
87) N-[4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-formamid;
88) [4-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]- metil-amin;
89) N-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-formamid;
90) [3-(6,8 -dihloro- 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]- metil-amin;
91) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3,3-trimetil- karbamid;
92) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin - 4- il)- fenil]-1,3- dimetil-karbamid;
93) morfolin -4- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil-amid;
94) 4-metil- piperazin -1- karboksilna kiselina -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil - 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- metil- amid;
95) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-3- (2-dimetilamino -etil)- 1- metil- karbamid;
96) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar;
97) [4 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar;
98) [2 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -2-dimetilamino -etil-estar;
99) [3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]-karbamidne kiseline -metil-estar;
100) (R ili S)-N -[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il> fenil]- metan-sulfonamid;
101) (R ili S)-l-\ 2-(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)-fenil]- 3- etil- karbamid;
102) l-[3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il)- fenil]- 3-(2- hidroksi -etil)- karbamid;
103) 3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il) -benzoeve kiseline- etil estar;
104) 3 -(6,8 -dihloro - 2-metil -1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin - 4- il) -benzoeva kiselina; isto tako i primena njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
12. Primena nekog jedinjenja I u skladu sa zahtevom 7 za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju smetnji respiratornog nagona.
13. Primena nekog jedinjenja I prema zahtevu 7 za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju respiratornih smetnji, naročito respiratornih smetnji uslovljenih spavanjem kao stoje apnoja pri spavanju.
14. Primena nekog jedinjenja I u skladu sa zahtevom 7 za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju hrkanja.
15. Primena nekog jedinjenja I shodno zahtevu 7 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu akutnih i hroničnih bolesti bubrega, naročito akutnog otkazivanja rada bubrega i hroničnog otkazivanja rada bubrega.
16. Primena nekog jedinjenja I u skladu sa zahtevom 7 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu smetnji u funkcionisanju creva.
17. Primena nekog jedinjenja I u skladu sa zahtevom 7 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu smetnji u funkcionisanju žuči.
18. Primena nekog jedinjenja I saglasno zahtevu 7 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernog i centralnog nervnog sistema i moždanog udara.
19. Primena nekog jedinjenja I prema zahtevu 7 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernih organa i ekstremiteta.
20. Primena nekog jedinjenja I prema zahtevu 7 za proizvodnju leka za lečenje stanja šoka.
21. Primena nekog jedinjenja I prema zahtevu 7 za proizvodnju leka za upotrebu kod hirurških zahvata i transplantacija organa.
22. Primena nekog jedinjenja I prema zahtevu 7 za proizvodnju leka za konzervisanje i čuvanje transplantanata za hirurške namene.
23. Primena nekog jedinjenja I prema zahtevu 7 za proizvodnju leka za lečenje bolesti, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok.
24. Primena nekog jedinjenja I prema zahtevu 7 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu smetnji metabolizma masti.
25. Primena nekog jedinjenja I prema Zahtevu 7 za proizvodnju nekog leka za lečenje ili profilaksu stanja prouzrokovanih dejstvom ektoparazita.
26. Sredstvo za lečenje, koje sadrži jednu delotvornu količinu nekog jedinjenja I definisanog prema zahtevu 1.
YU48004A 2001-12-05 2002-11-20 Supstituisani 4-feniltetrahidroizohinolini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu lekova,kao i lek koji sadrži ova jedinjenja RS48004A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10159714 2001-12-05
PCT/EP2002/012990 WO2003048129A1 (de) 2001-12-05 2002-11-20 Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS48004A true RS48004A (sr) 2006-10-27

Family

ID=7708117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU48004A RS48004A (sr) 2001-12-05 2002-11-20 Supstituisani 4-feniltetrahidroizohinolini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu lekova,kao i lek koji sadrži ova jedinjenja

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1453810B1 (sr)
JP (1) JP4510457B2 (sr)
KR (1) KR20050044724A (sr)
CN (1) CN100497314C (sr)
AR (1) AR037620A1 (sr)
AT (1) ATE425968T1 (sr)
AU (1) AU2002356689B2 (sr)
BR (1) BR0214753A (sr)
CA (1) CA2469385A1 (sr)
CO (1) CO5580748A2 (sr)
DE (1) DE50213372D1 (sr)
DK (1) DK1453810T3 (sr)
EC (1) ECSP045138A (sr)
ES (1) ES2324528T3 (sr)
HR (1) HRP20040507A2 (sr)
HU (1) HUP0600854A2 (sr)
IL (1) IL162316A0 (sr)
MA (1) MA27147A1 (sr)
MX (1) MXPA04005343A (sr)
MY (1) MY157371A (sr)
NO (1) NO326650B1 (sr)
NZ (1) NZ533322A (sr)
OA (1) OA12740A (sr)
PE (1) PE20030726A1 (sr)
PL (1) PL369313A1 (sr)
PT (1) PT1453810E (sr)
RS (1) RS48004A (sr)
RU (1) RU2298003C2 (sr)
TN (1) TNSN04100A1 (sr)
TW (1) TWI281860B (sr)
UA (1) UA77042C2 (sr)
WO (1) WO2003048129A1 (sr)
ZA (1) ZA200403711B (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10312963A1 (de) * 2003-03-24 2004-10-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE102004046492A1 (de) * 2004-09-23 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
DE102005001411A1 (de) * 2005-01-12 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
JP4058106B2 (ja) 2005-02-18 2008-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性のピペリジン誘導体
CN101171247A (zh) * 2005-03-04 2008-04-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dna促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的吡咯衍生物
DE102005044817A1 (de) * 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102006012545A1 (de) * 2006-03-18 2007-09-27 Sanofi-Aventis Substituierte 2-Amino-4-phenyl-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
MX381407B (es) 2008-12-31 2025-03-12 Ardelyx Inc Compuestos y métodos para inhibir el antiporte mediado por intercambiador de iones de sodio/iones de hidrógeno (nhe) en el tratamiento de trastornos asociados con retención de fluido o sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal.
US10543207B2 (en) 2008-12-31 2020-01-28 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2018129556A1 (en) * 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CA2880432C (en) * 2012-08-21 2023-03-14 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
HRP20191000T1 (hr) 2013-04-12 2019-09-20 Ardelyx, Inc. Spojevi za vezanje nhe3 i metode inhibiranja transporta fosfata
CN103788084A (zh) * 2014-03-02 2014-05-14 湖南华腾制药有限公司 四氢异喹啉衍生物及其合成方法
RU2703456C2 (ru) * 2014-07-25 2019-10-17 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Фенилтетрагидроизохинолиновое соединение, замещенное гетероарилом
JP6903923B2 (ja) * 2016-01-22 2021-07-14 大正製薬株式会社 ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物を有効成分として含有する医薬
MX395405B (es) 2017-01-09 2025-03-25 Ardelyx Inc Compuestos útiles para tratar trastornos del tracto gastrointestinal.
MX2019008171A (es) 2017-01-09 2020-02-05 Ardelyx Inc Inhibidores del antiporte mediado por nhe.
CN114702478B (zh) * 2020-12-18 2024-01-05 上海济煜医药科技有限公司 苯并杂环取代四氢异喹啉类化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19951702A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Amino-3,4-dihydro-chinazolinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
NZ519146A (en) * 1999-11-03 2004-02-27 Albany Molecular Res Inc 4-phenyl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
MXPA02004330A (es) * 1999-11-03 2004-07-30 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina..
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
DE10019062A1 (de) * 2000-04-18 2001-10-25 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
NZ533322A (en) 2006-02-24
DK1453810T3 (da) 2009-07-20
ECSP045138A (es) 2004-08-27
MXPA04005343A (es) 2004-09-27
EP1453810A1 (de) 2004-09-08
HUP0600854A2 (en) 2007-02-28
ES2324528T3 (es) 2009-08-10
PL369313A1 (en) 2005-04-18
PT1453810E (pt) 2009-05-27
ATE425968T1 (de) 2009-04-15
EP1453810B1 (de) 2009-03-18
WO2003048129A1 (de) 2003-06-12
CA2469385A1 (en) 2003-06-12
CN1617856A (zh) 2005-05-18
AU2002356689B2 (en) 2008-05-15
OA12740A (en) 2006-06-30
RU2004120295A (ru) 2006-01-10
ZA200403711B (en) 2005-06-09
PE20030726A1 (es) 2003-09-30
IL162316A0 (en) 2005-11-20
MA27147A1 (fr) 2005-01-03
JP2005515205A (ja) 2005-05-26
AR037620A1 (es) 2004-11-17
BR0214753A (pt) 2004-12-14
TW200306190A (en) 2003-11-16
TNSN04100A1 (en) 2006-06-01
DE50213372D1 (de) 2009-04-30
HK1072597A1 (zh) 2005-09-02
KR20050044724A (ko) 2005-05-12
JP4510457B2 (ja) 2010-07-21
RU2298003C2 (ru) 2007-04-27
CO5580748A2 (es) 2005-11-30
TWI281860B (en) 2007-06-01
MY157371A (en) 2016-06-15
HRP20040507A2 (en) 2005-08-31
NO326650B1 (no) 2009-01-26
CN100497314C (zh) 2009-06-10
NO20042158L (no) 2004-08-27
UA77042C2 (en) 2006-10-16
AU2002356689A1 (en) 2003-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS48004A (sr) Supstituisani 4-feniltetrahidroizohinolini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu lekova,kao i lek koji sadrži ova jedinjenja
US6911453B2 (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
EP1794128B1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
US6703405B2 (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
RS20050713A (sr) Supstituisani 4- feniltetrahidroizohinolini,postup ak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka, kao i lek koji sadrži ova jedinjenja
EP1812412B1 (de) Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
RU2315766C2 (ru) Замещенные тиофены, их применение в качестве лекарственного или диагностического средства и содержащее их лекарственное средство
JP4495462B2 (ja) 置換された４−フェニルテトラヒドロイソキノリニウム塩、それらの製造方法、それらの医薬としての使用及びそれらを含む医薬
HK1072597B (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, method for the production thereof, the use thereof as medicaments, in addition to a medicament containing same
DE102004043938A1 (de) Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament