RS48104A - Nova jedinjenja i njihova upotreba u medicini, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže - Google Patents

Nova jedinjenja i njihova upotreba u medicini, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Info

Publication number
RS48104A
RS48104A YUP-481/04A YUP48104A RS48104A RS 48104 A RS48104 A RS 48104A YU P48104 A YUP48104 A YU P48104A RS 48104 A RS48104 A RS 48104A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
salts
hydrogen
Prior art date
Application number
YUP-481/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Debnath Bhuniya
Kumar Das Saibal
Gurram Ranga Madhavan
Javed Iqbal
Ranjan Chakrabarti
Reeba Kannimel Vikramadithyan
Original Assignee
Dr.Reddy's Laboratories Ltd.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr.Reddy's Laboratories Ltd., filed Critical Dr.Reddy's Laboratories Ltd.,
Publication of RS48104A publication Critical patent/RS48104A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/46—Aniline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Izloženi pronalazak se odnosi na nova antidijabeticna, hipolipidemicna, antiobezitasna i hipoholesterolemicna jedinjenja formule (I), njihove derivate, analoge, tautomerične oblike, njihove stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive rastvore i farmaceutski prihvatljive smese koje ih sadrže. Još preciznije, izloženi pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I) koja su pretežno PPAR alfa agonisti, njihove derivate, analoge, tautomericne oblike, njihove stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive rastvore i farmaceutski prihvatljive smese koje ih sadrže. Izloženi pronalazak se takodje odnosi na postupke za dobijanje novih jedinjenja formule (I), nove intermedijatore, postupke za njihovo dobijanje, upotrebu novih intermedijatora za dobijanje pomenutih jedinjenja i njihovu upotrebu kao antidijabeticna, hipolipidemicna, antiobezitasna i hipoholesterolemična jedinjenja.

Description

NOVA JEDINJENJA I NJIHOVA UPOTREBA U MEDICINI, POSTUPAK ZA NJIHOVO DOBIJANJE I FARMACEUTSKE
SMESE KOJE IH SADRŽE
Oblast tehnike
Izloženi pronalazak se odnosi na nova antidijabetična, hipolipidemična, antiobezitasna i hipoholesterolemična jedinjenja formule ( I ), njihove derivate, analoge, tautomerične oblike, njihove stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive rastvore i farmaceutski prihvatljive smese koje ih sadrže.
Još preciznije, izloženi pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule ( I ) koja su pretežno PPAR a agonisti, njihove derivate, analoge, tautomerične oblike, njihove stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive rastvore i farmaceutski prihvatljive smese koje ih sadrže.
u kojoj R<1>može predstavljati vodonik, hidroksi, halogen, linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, linearnu ili razgranatu (C1-C12) alkoksi, supstituisanu ili nesupstituisanu arilalkil grupu ili formu povezanu sa susednom grupom R .
R<2>predstavlja vodonik; halogen; linearni ili razgranati (Cl-Cl2) alkil, linearnu ili razgranatu (C1-C12) alkoksi, (C1-C12) alkanoil, aroil, arilalkanoil, supstituisani ili nesupstituisani arilalkil ili formu R2 povezanu sa Rl;
R<3>predstavlja vodonikov atom ili jednu od supstituisanih ili nesupstituisanih grupa kao što su linearni ili razgranati (Cl-Cl2) alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, aril, (Cl-Cl2) alkanoil, aroil, arilalkil, arilalkanoil, heterociklil, heteroaril heteroarilalkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil ili arilaminokarbonil grupu.
R<4>predstavlja vodonik ili jednu od supstituisanih ili nesupstituisanih grupa kao što su linearni ili razgranati (Cl-Cl2) alkil, cikloalkil, aril, arilalkil, heterociklil, heteroaril ili heteroarilalkil grupe;
Y predstavlja kiseonik ili NR<7>ili N(R<7>)0, gde je R<7>vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su linearni ili razgranati (Cl-Cl2) alkil, aril, arilalkil, hidroksialkil, alkanoil, aroil, arilalkanoil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksikarbonil ili arilalkoksi karbonil grupe; R<4>i R<7>zajedno mogu formirati supstituisane ili nesupstituisane peto ili šestočlane prstenaste strukture koje sadrže atome ugljenika i azota, a mogu sadržati i neke heteroatome kao što su kiseonik, sumpor, ili azot;
R<5>predstavlja vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe među kojima su alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, aroil ili aralkanoil grupu;
Ar mogu biti supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su divalentni fenilen, naftilen, piridil, hinolinil, benzofuril,dihidrobenzofuril, benzopiranil, dihidrobenzopiranil, indolil, indolinil, azaindolil, azaindolinil, pirazolil, benzotiazolil, benzoksazolil i slično.
X predstavlja -C(=0)-, -C(-S)-, -C(=S)-0-, -C(=0)-0-, -C(=0)-S-, -0-(CH2)d-,-NH-(CH2)d., -0-C-(=0)-, -C(0)CH2-, -CR<a=>CR<b->CH2-; -CR<a>=CR<b->CO- gde R<a>i R<b>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili (Ci-C6)alkil, d je ceo broj od 1 do 4 ili X predstavlja vezu.
R<6>predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu grupu kao što su ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OS02R<8>, -OCONR<8>R<9>, NR<8>COOR<9>,NR<8>COR<9>, -NR<8>S02R<9>, NR<8>CONR9R<10>, NR<8>CSNR<8>R<9>, -S02R8, -SOR<8>, SR<8>, - S02NR<8>R<9>, -S02OR<8>, -COOR<9>, -COR<9>ili -CONR<8>R<9>gde R<8>, R<9>i R<10>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil ili arilalkoksikarbonil; Kada su R<8>i R<9>predstavljeni atomom azota mogu formirati peto ili šestočlane prstenaste strukture koje sadrže ugljenikove atome ijedan iliviše heteroatoma kao što su kiseonik, sumpor ili azot. R 6 je vodonik, kada j* e R 13 na trećoj• poziciji fenilnog prstena i ne predstavlja vodonik.
R13 predstavlja vodonik, halogen, nitro, cijano, amino, haloalkil, hidroksi ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu kao što je linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, alkoksi, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksi, arilalkoksi, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino,ariloksikarbonilamino,arilalkoksikarbonilamino, fluorenilnietoksikarbonil(Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OS02R<8>, -OCONR<8>R<9>, NR<8>COOR<9>, -NR<8>COR<9>, -N<R8R9,><->NR<8>S02R<9>, NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>CSNR8R<9>, -S02R8, -SOR<8>, SR<8>, S02NR<8>R<9>, -S02OR<8>, -COOR<9>, -COR9 , CONR<8>R<9>, gde R<8>, R<9>, i R<10>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil ili arilalkoksikarbonil; Kada su R<8>i R<9>atomi azota, mogu formirati peto ili šestočlanu prstenastu strukturu koja sadrži ugljenikove atome i jedan ili više heteroatoma, kao što su kiseonik, sumpor ili azot.
mje ceo broj od 0 do 6, i nje ceo broj od 0 do 6.
Izloženi pronalazak takođe opisuje procese pripreme gore pomenutih jedinjenja, njihovih analoga, derivata, tautomeričnih oblika, njihovih stereoizomera, polimorfa, farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih rastvora i farmaceutski prihvatljivih sastava koji ih sadrže.
Pronalazak se takođe odnosi na nove intermedijatore, procese njihovog dobijanja, njihovu upotrebu u pripremi jedinjenja formule (I) i njihovu upotrebu kao antidijabetična, hipolipidemična, antiobezitasna i hipoholesterolemična jedinjenja.
Jedinjenja izloženog pronalaska snižavaju glukozu u plazmi, trigliceride, insulin, snižavaju ukupni holesterol (TC) i dižu nivo lipoproteina visoke gustine (HDL) a snižavaju nivo lipoproteina male gustine (LDL) što sve zajedno ima povoljan efekat na koronarna srčana oboljenja i aterosklerozu.
Jedinjenja formule (I) su korisna u smanjenju telesne težine, i za tretman ili profilaksu bolesti kao što su ateroskleroza, šlog, periferna vaskularna oboljenja i slični poremećaji. Ova jedinjenja su korisna za lečenje hiperlipidemije, hiperglikemije, hiperholesterolemije, sniženje aterogenih lipoproteina, VLDL (lipoproteini vrlo niske gustine) i LDL. Ova jedinjenja se mogu koristiti za lečenje bubrežnih oboljenja, uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu i nefropatiju. Jedinjenja formule (I) su takođe korisna za lečenje i/ili profilaksu leptin rezistencije, smanjene tolerancije glukoze, poremećaja povezanih sa sindromom X, kao što su hipertenzija, gojaznost, insulinska rezistencija, koronarne srčane bolesti i drugi kardiovaskularni poremećaji. Ova jedinjenja mogu biti korisna kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije, lečenje komplikacija dijabetesa, kod poremećaja aktivacije endotelijalnih ćelija, psorijaze, policističnog ovarijalnog sindroma (PCOS), inflamatornih crevnih oboljenja, osteoporoze, mišićne distrofije, pankreatitisa, arterioskleroze, retinopatije, ksantoma, poremećaja ishrane, upala i za lečenje karcinoma. Jedinjenja iznetog pronalaska su takođe korisna u lečenju i/ili profilaksi gore navedenih oboljenja u kombinaciji sa jednim ili više HMG CoA reduktaza inhibitorom; inhibitorom apsorpcije holesterola; lekovima protiv gojaznosti; lekovima za lečenje poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim jedinjenjima: insulinom, bigvanidima, sulfonilurejom, tiazolidindionima; PPARa i y agonistima ili njihovom mešavinom.
Istorijat pronalaska
Ateroskleroza i druga periferna vaskularna oboljenja remete kvalitet života milionima ljudi. Zbog toga je značajna pažnja usmerena na razumevanje etiologije hiperholesterolemije i hiperlipidemije i poboljšanje efekata terapijske stategije.
Hiperholesterolemija se definiše kao nivo holesterola u plazmi koji prelazi arbitrarno određenu vrednost nazvanu „normalan" nivo. U poslednje vreme je prihvaćeno daje „idealni" nivo holesterola u plazmi mnogo manji od „normalnog" nivoa holesterola u opštoj populaciji i da se rizik od koronarnih arterijskih oboljenja (CAD) povećava sa porastom nivoa holesterola iznad „optimalne" (ili „idealne") vrednosti. Sasvim je sigurna uzročno-posledična veza između hiperholesterolemije i koronarnih arterijskih oboljenja, posebno kod osoba sa više rizičnih faktora. Holesterol je uglavnom prisutan u obliku estara sa različitim lipoproteinima kao što su Lipoprotein niske gustine (LDL), Lipoprotein srednje gustine (IDL), Lipoprotein visoke gustine (HDL) i delimično Lipoprotein vrlo male gustine (VLDL). Studije jasno pokazuju da postoji obrnut odnos između CAD i ateroskleroze sa koncentracijom serumskog HDL holesterola (Stampferet. al., N. Engl. J. Med,325 (1991), 373-381). Rizik od CAD raste sa povećanjem nivoa
LDL i VLDL.
U CAD je utvrđeno da se „masne naslage" u karotidama, koronarnim i cerebralnim arterijama primarno sastoje od slobonog i esterifikovanog holesterola. Milleret al, ( Br. Med. J., 282( 1981), 1741- 1744)su dokazali da porast učešća HDL holesterola može da smanji broj mesta stenoze u koronarnim arterijama kod ljudi, i da visok nivo HDL holesterola može da zaštiti od progresije ateroskleroze.Picardoet al, Arteriosclerosis6 (1986) 434-441 je pokazao uin vitroeksperimentu da je HDL sposoban da uklanja holesterol iz ćelija. Oni su ukazali da HDL može da zaštiti tkiva od porasta slobodnog holesterola i da ga transportuje u jetru, što je poznato kao reverzni transport holesterola, (Macikinnonet al, J. Biol Chem.261 (1986), 2548-2552). Zbog toga su agensi koji poveđavaju nivo HDL značajni za lečenje hiperholesterolemije i koronarne srčane bolesti (CHD).
Gojaznost je bolest sa visokom prevalencijom u bogatim društvima i u razvijenom svetu i glavni je uzrok morbiditeta i mortaliteta.To je stanje gde postoji višak masnog tkiva u telu. Uzroci gojaznosti nisu sasvim jasni. Veruje se da je genetskog porekla ili je izazvana interakcijom između genotipa i okoline. Bez obzira na uzrok, rezultat je nakupljanje masti zbog debalansa između unosa i potrošnje energije. U lečenju gojaznosti se koriste dijeta, fizičko vežbanje i supresija apetita. Neophodna je efikasna terapija u borbi protiv ove bolesti, zbog toga što izaziva bolesti kao što su koronarna srčana bolest, dijabetes, slog, hiperlipidemija, kostobolja, osteoartritis, smanjen fertilitet, i mnoge psihološke i socijalne probleme.
Dijabetes i/ili insulinska rezistencija je još jedna bolest koja ozbiljno ugrožava kvalitet života mnogih ljudi. Insulinska rezistencija je smanjena mogućnost insulina da izvršava svoje biološke efekte u širokom rasponu koncentracija. U insulinskoj rezistenciji organizam luči abnormalno visoke količine insulina da kompenzuje ovo stanje; uprkos tome koncentracija glukoze u plazmi raste i na kraju dovodi do dijabetesa. U bogatim zemljama, dijabetes je čest problem i povezan je sa različitim poremećajima, uključujući gojaznost, hipertenziju, hiperlipidemiju( J. Clin. Invest., 75 ( 1985)809-817;N. Engl. J. Med317 81987) 350-357;J. Clin Endocrinol Metab.,66 (1988) 580-583;J. Clin.Invest,68 (1975) 957-969) i druge renalne komplikacije (patent No WO 95/21608). Sa sve većom sigurnošću se može tvrditi da insulinska rezistencija i relativna hiperinsulinemija imaju noseću ulogu u gojaznosti, hipertenziji, aterosklerozi i dijabetes melitusu tip 2. Povezanost insulinske rezistencije sa gojaznošću, hipertenzijom i anginom pektoris je opisana kao sindrom koji ima insulinsku rezistenciju kao glavni patogenetski uzrok Sindroma X.
Hiperlipidemija je primarni uzrok kardiovaskularnih (CVD) i drugih perifernih vaskularnih oboljenja.Visok rizik od CVD je povezan sa povišenim LDL ( Lipoprotein niske gustine) i VLDL (Lipoprotein vrlo niske gustine), što je slučaj kod hiperlipidemije. Pacijenti koji imaju intoleranciju glukoze/insulinsku rezistenciju u sadejstvu sa hiperlipidemijom imaju još viši rizik od CVD. Brojne studije u prošlosti su pokazale da snižavanje plazma triglicerida i ukupnog holesterola, posebno LDL i VLDL i povišenje HDL holesterola pomažu u prevenciji kardiovaskularnih oboljenja.
Peroksizom Proliferator Aktivirajući Receptori (PPARs) su izdvojeni receptori koji pripadaju steroid/retinoid receptorskoj super familiji ligand aktiviraj ućih transkribujućih faktora. (Wilson T.M. i Wahli W., Curr.Opin. Chem. BioL, 1997, Vol 1, 235-241). Kod sisara su izdvojene tri vrste PPARs i nazvane su PPAR-a, PPAR-y i PPAR-8. Ovi PPARs regulišu ekspresiju ciljnih gena vezivanjem za DNA sekvence.
Određena jedinjenja koja aktiviraju ili na drugi način reaguju sa jednim ili više PPARs zbog toga utiču na regulaciju nivoa triglicerida i holesterola kod životinjskih modela. (U.S. patenti 5,847,008; 5,859,051 i PCT publikacije WO 97/28149; WO 99/04815.
Postoji mnogo informacija o uticaju PPAR-a agonista na kardiovaskularni rizik, na primer jedinjenja fibrata koja su slabi PPAR-a agonisti poboljšavaju aterogeničnu dislipoproteinemiju. Nekoliko angiografskih ispitivanja je pokazalo pozitivan uticaj ovih lekova na progresiju aterosklerotičnih oštećenja, a rezultati ispitivanja primame i sekundarne prevencije pokazuju smanjenje incidence kardiovaskularnih oboljenja.
(Ricote M. i Glass C. K.; Trends in Pharmacological Sciences; 2001; 22(9); 441-443.
Uprkos činjenici da fibrati, koji su slabi PPAR-a aktivaori, smanjuju nivo plazma triglicerida i istovremeno povećavaju nivo HDL-C, oni nisu lek izbora iz više razloga: niska efikasnost uprkos visokim dozama, povećana incidenca miozitisa i kontraindikovani su kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega i jetre i kod trudnica i dojilja.
Međutim, došlo je do napretka u u razumevanju uloge PPAR-a u različitim patofiziološkim stanjima, naročito njihovog efekta na profil lipida. Čini se da je inflamacija glatkih mišićnih ćelija aorte , koja je glavno obeležje ateroskleroze, inhibirana povećanom PPAR-a aktivnošću. ( Vamecq J. I Latruffe N; Lancet; 1999; 354; 141-148).
Noviji dokazi ukazuju na ulogu PPAR-a receptora u povećanju osetljivosti na insulin. Dokazano je da smanjenjem cirkulatomih i mišićnih lipida kod insulin rezistentnih glodara, kao što su gojazni Šećerni pacovi, miševi hranjeni mašću i pacovi hranjeni sukrozom i mašću, PPAR-a Ugandi pozitivno utiču na insulinsku senzitivnost i gojaznost. Još veće smanjenje lipida, statinima, je u vezi sa PPAR-a receptorima uz smanjenje dostupnog holesterola. Neka klinička ispitivanja su pokazala poboljšanje insulinske senzitivnosti pri korišćenju fibrata. (Guerre-Millo, Rounalt C. And Poulain P; Diabetes; 2001; 50; 2809-2814, Muoio D.M.,Way J. M. And Tanner C.J.; Diabetas; 2002 51; 901-909, Ye J. Doyle P.J. and Iglesias M. A.; Diabetes; 2001; 50; 411-417, and Roglans N., Sanguino E. And Peris C; JPET; 2002; 302; 232-239).
Prema tome postoje zanimljivi dokazi za korišćenje PPAR-a agonista u kontroli lipida i, prema novijim dokazima, kod insulinske rezistencije. Ograničene mogućnosti trenutno dostupnih lekova, kao i činjenica da su poremećaji lipida u u porastu širom sveta, zahtevaju otkriće mnogo potentnijih i sigurnijih PPAR-a agonista. U tom cilju kao rezultat naših istraživanja na PPAR agonistima (U.S. Patents 5,885,997; 6,054,453; 6,265,401: PCT application PCT/IB02/04275) sintetizovana je serija jedinjenja koja će biti prikazana u sadašnjem pronalasku.
Stanje tehnike
Utvrđeno je da neke alkil karboksilne kiseline, njihovi derivati i analozi imaju pozitivna dejstva u lečenju hiperglikemije i hiperholesterolemije. Neka od tih jedinjenja su dalje opisana u kratkim crtama:
i) U.S. Pat. 5,306,726, WO 91/19702 otkriva nekoliko 3-aril-2-hidroksipropioničnih kiselina dobij enih iz opštih formula (Ha) i (Ilb) kao hipolipidemične i hipoglikemične agense. Primeri ovih jedinjenja su prikazani u formulama (IIc) i (Ud) ii) Internacionalne publikacije Nos. WO 95/03038 i WO 96/04260 otkrivaju jedinjenja formule (Ile)
Primer ovih jedinjenja je prikazan u formuli (Uf)
iii) Internacionalna publikacija Nos. WO 94/13650, WO 94/01420 i W095/17394 prikazuju jedinjenja opšte formule (Ilg) Primer ovih jedinjenja je prikazan u formuli (Uh) iv) Internacionalna publikacija No. WO 00/49005 otkriva jedinjenja opšte formule (II i) Primer ovih jedinjenja je pokazan u formuli (II j) v) Internacionalna publikacija No. WO 94/12181 otkriva jedinjenja opšte formule (lik) Primer ovih jedinjenja je pokazan u formuli (II1) vi) Internacionalna publikacija No. WO 93/16697 i US patent No. 5,227,490 prikazuju jedinjenja opšte formule (II m) Primer ovih jedinjenja je pokazan u formuli (II n)
vii) Internacionalna publikacija No. WO 99/62871 prikazuje jedinjenja opšte formule
(lio)
gde A može biti u orto, meta ili para poziciji i predstavlja Primer ovih jedinjenja je prikazan u formuli (II p)
viii) Internacionalna publikacija No. WO 00/64888 prikazuje jedinjenja opšte formule
(Hq)
Primer ovih jedinjenja je prikazan u formuli (II r)
ix) Internacionalna publikacija No. WO 99/62872 prikazuje jedinjenja opšte formule (Us) x) Internacionalna publikacija No. WO 00/63153 prikazuje jedinjenja opšte formule (II t) Primer ovih jedinjenja je prikazan u formuli (II u)
xi) Internacionalna publikacija No. WO 01/55085 prikazuje jedinjenja opšte formule
(liv)
Primer ovih jedinjenja je prikazan u formuli (II w)
Nekoliko izvedenih P-fenil-hidroksisupstituisanih propionskih kiselina koje su korišćene kao intermedijatori za sintezu ciljnih molekula je bilo zapaženo. Neka od tih jedinjenja su u daljem tekstu opisana u kratkim crtama:
i) European Patent Application EP0816316 prikazuje jedinje formule (V a)
Jedinjenje formule (V a) je dalje konvertovano u 1,2-etandiaol derivat formule (V b) Ovaj 1,2-etandiaol derivat je koristan za farmaceutske i poljoprivredne hemikalije. ii) Japanese Patent Application JP 10017540 prikazuje jedinjenje formule (V c)
Jedinjenje formule (V c) je zatim konvertovano ujedinjenje formule (V d)
Izlaganjesuštine pronalaska
Cilj sadašnjeg pronalaska je da se dobiju nova jedinjenja opšte formule (I) koja imaju pretežno PPAR-a agonističku aktivnost sa značajno smanjenom toksičnošću, koja je povezana sa PPAR- y aktivacijom, koja će imati ulogu u smanjenju šećera u krvi, nivoa lipida, smanjenju holesterola i redukciji telesne težine sa pozitivnim efektima na lečenje i/ili profilaksu oboljenja povezanih sa povećanim nivoom lipida, aterosklerozom, koronarnom arterijskom bolešću, Sindromom-X, smanjenom tolerancijom glukoze, insulinskom rezistencijom, insulinskom rezistencijom koja dovodi do dijabetesa tip 2 i dijabetičnih kompikacija, za lečenje oboljenja gde je insulinska rezistencija patofiziološki mehanizam, za lečenje hipertenzije, sa boljom efikasnošću, jačinom i manjom toksičnošću, tako da smo usmerili naše istraživanje na poboljšanje efekata novih jedinjenja u lečenju gore pomenutih oboljenja. Pokušaji u tom smeru su nas doveli do jedinjenja opšte formule (I).
Glavni aspekt sadašnjeg pronalaska je da dobijemo nove alkil karboksilične kiseline opšte formule (I), njihove derivate, analoge, tautomerične oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive rastvore i farmaceutske smese koje ih sadrže, ili njihove mešavine.
Drugi aspekt sadašnjeg pronalaska je da dobijemo nove alkil karboksilične kiseline opšte formule (I), njihove derivate, analoge, tautomerične oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive rastvore i farmaceutske smese koji ih sadrže ili njihove mešavine koji mogu imati agonističku aktivnost na PPAR-a i/ili PPAR-y i ,ako je moguće, inhibiraju HMG CoA reduktazu, kao dopunu agonističkoj aktivnosti na PPAR-a i/ili PPAR-y.
Još jedan cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi proces za dobijanje novih alkil karboksiličnih kiselina opšte formule (I), njihove derivate, analoge, tautomeričnnjihove derivate, analoge, tautomerie oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljive rastvore.
Sledeći cilj sadašnjeg pronalaska je da usavrši farmaceutske smese koji sadrže jedinjenja opšte formule (I), njihove analoge, derivate, tautomere, stereoizomere, polimorfe, soli, rastvore ili njihove mešavine u kombinaciji sa pogodnim nosačima, rastvaračima, razredivačima i drugim supstancama koje se uobičajeno koriste u pripremanju takvih sastava.
Takođe je cilj sadašnjeg pronalaska da usavrši nove intermedijatore, procese za njihovo dobijanje i njihovu upotrebu u procesima za pripremanje alkil karboksiličnih kiselina opšte formule (I), njihovih derivata, analoga, tautomera, stereoizomera i njihovu upotrebu kao antidijabetična, hipolipidemična, antiobezitasna i hipoholesterolemička jedinjenja.
Detaljan opis pronalaska
U novim (3-aril a-oksisupstituisanim propionskim kiselinama sa opštom formulom (I)
njihovim derivatima, njihovim analozima, njihovim tautomernim oblicima, njihovim stereoizomerima, njihovim polimorfima, njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, njihovim farmaceutski prihvatljivim rastvorima: R<1>predstavlja vodonik, hidroksi, halogen, linearni ili razgranati ( Ci- Ci2) alkil, linearni ili razgranati ( Ci- C12) alkoksi, supstituisanu ili nesupstituisanu arilalkil grupu ili oblik vezan sa susednom grupom R .
R<2>predstavlja vodonik, halogen, linearni ili razgranati ( Ci- C12) alkil, linearni ili razgranati ( Q- C12) alkoksi, ( Ci- C\ 2 ) alkanoil, aroil, arilalkanoil, supstituisanu ili nesupstituisanu arilalkil grupu ili R<2>oblik vezan sa R<1>.
R<3>predstavlja atom vodonika ili supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su linearni ili razgranati ( Ci- Ci2) alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, aril, ( Ci-C12) alkanoil, aroil, arilalkil, arilalkanoil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksialkil,alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil ili arilaminokarbonil grupe.
R<4>predstavlja vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su linearni ili razgranati ( Ci- C12) alkil, cikloalkil, aril, arilalkil, heterociklil, heteroaril ili heteroarilalkil grupe;
Y predstavlja vodonik ili NR<7>ili N( R7 )0, gde R<7>predstavlja vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su linearni ili razgranati (Ci- C12) alkil, aril, arilalkil, hidroksialkil, alkanoil, aroil, arilalkanoil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksikarbonil ili arilalkoskikarbonil grupe; R<4>i R<7>zajedno mogu formirati supstituisane ili nesupstituisane peto ili šestočlane ciklične strukture koje sadrže ugljenikove atome, azotov atom, koje mogu takođe sadržati jedan ili više heteroatoma kao što su kiseonik, sumpor ili azot;
R<5>predstavlja vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, aroil ili aralkanoil grupu;
n i m su celi brojevi od 0-6;
Ar predstavlja supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su bivalentni fenilen, naftilen, piridil, hinolinil, benzofuril, dihidrobenzofuril, benzopiranil, dihidrobenzopiranil, indolil, indolinil, azaindolil, azaindolinil, pirazolil, benzotiazolil, benzoksazolil i slično. Supstituent na grupi označenoj sa Ar može biti selektovan iz linearnih ili razgranatih opcionalno halogenizovanih ( Ci-C(,) alkila, opcionalno halogenizovanih ( Ci- C3) alkosila, halogena, acila kao što je acetil, COC2H5, butanoil, pentanoil, propionil, benzoil i slično; amino, acilamino kao što su NHCOCH3, NHCOC2H5,NHCOC3H7 i NHCOC6H5i slično; tio ili karbonska kiselina ili sulfokiselina i njihovi derivati. Derivati karbonske kiseline i sulfokiseline uključuju amide, hloride, estre i anhidride karbonske kiseline i sulfokiseline.
X predstavlja -C( =0 )-, -C( =S )-, -C( =S )-0, -C( =0 )-0-, -C( =0 )-S-, -0-( CH2)d-, -NH-( CH2 )d., -0-C(=0)-, -C(0)CH2-, -CR<a>=CR<b->CH2-, -CR<a>=CR<b->CO-, gde
R<a>i R<b>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili ( C> C6 ) alkil; d je od 1-4; ili X predstavlja vezu.
R<6>predstavlja supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil ( Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino ( N-Fmoc ), -OS02R<8>, -OCONR<8>R<9>, NR8COOR9 NR<8>COR<9>, -NR<8>S02R<9>, NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>CSNR<8>R<9>, -S02R<8>, -SOR<8>, SR<8>, - S02NR<8>R<9>, -S02OR<8>, -COOR9,-COR<9>, -CONR<8>R<9>, gde R<8>, R<9>i R<10>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R i R nalaze na azotovom atomu zajedno mogu formirati petočlane ili šestočlane ciklične strukture koje sadrže ugljenikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kiseonik, sumpor ili azot. R<6>je vodonik kada je R<13>na trećoj poziciji fenilnog prstena i ne predstavlja vodonik.
R<13>predstavlja vodonik, halogen, nitro, cijano, amino, haloalkil, hidroksi ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu kao što je linearni ili razgranati (C]-Ci2) alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, alkoksi, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksi, arilalkoksi, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino,fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino ( N-Fmoc ), -OS02R<8>, -OCONR<8>R<9>, NR<8>COOR<9>, - NR<8>COR<9>, - NR<8>R<9>, - NR<8>S02R<9>, NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>CSNR<8>R<9>, -S02R<8>, -SOR<8>, -SR<8>, -S02NR<8>R<9>, -S02OR<8>, -COOR<9>, -COR<9>, -CONR<8>R<9>, gde R<8>, R<9>i R<10>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R i R nalaze na azotovom atomu zajedno mogu formirati petočlane ili šestočlane ciklične strukture koje sadrže ugljenikove atome ijedan ili više heteroatoma kao što su kiseonik, sumpor ili azot.
Pogodne grupe koje predstavljaju R<1>mogu biti vodonik, hidroksi, halogen, linearna ili razgranata ( Ci-Ci 2 ) alkil grupa, pretežno ( Ci-C6) alkil grupe kao što su metil, etil, propil, izopropil ili t-butil; linearna ili razgranata ( C1-C12) alkoksi, pretežno linearna ili razgranata (Ci-C6) alkoksi kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i slično; supstituisani ili nesupstituisani arilalkil kao što je benzil, fenetil i slišno ili R<1>zajedno sa R<2>može formirati vezu. Arilalkil može biti supstituisan ( C]-C6) alkilom, (Ci-Cć ) alkoksi ili hidroksilnom grupom.
Pogodne grupe koje predstavljaju R<2>mogu biti vodonik, halogen, linearna ili razgranata ( C1-C12) alkil grupa, pretežno linearne ili razgranate (Ci-Cć ) alkil grupe kao što su metil, etil, propil, izopropil ili t-butil; linearna ili razgranata ( C1-C12) alkoksi, pretežno linearna ili razgranata ( Ci-Cć) alkoksi kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i slično; ( C1-C12) alkanoil kao što su acetil, propanoil, butanoil, pentanoil i slično; aroil kao što je benzoil i slično; arilalkanoil kao što je fenil acetil, fenil propanoil i slično ili supstituisani ili nesupstituisani arilalkil kao što je benzil, fenetil i slično ili R<2>zajedno sa R<1>može formirati vezu. Arilalkil može biti supstituisan ( Ci-Cć ) alkilom, ( Ci-Cć ) alkoksi ili hidroksilnom grupom.
Pogodne grupe koje predstavljaju R mogu biti vodonik, supstituisana ili nesupstituisana, linearna ili razgranata ( C1-C12) alkil grupa, kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil, pentil, heksil, heptil, oktil i slično; supstituisana ili nesupstituisana ( Ci-Ci2) alkanoil grupa, pretežno ( C2-Cg ) alkanoil grupa kao što je acetil, propanoil, butanoil, pentanoil i slično; aroil grupa kao što je benzoil i slične koje mogu biti supstituisane; arilalkanoil grupa kao što je fenil acetil, fenil propanoil i slično, koje mogu biti supstituisane; ( C3-C7) cikloalkil grupa kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i slično, cikloalkil grupe mogu biti supstituisane; ( C3-C7) cikloalkilalkil grupa kao što je cikloheksilmetil, cikloheksiletil, cikloheksilpropil, cikloheksilbutil i slično, koji mogu biti supstituisani; ( C3-C7) cikloalkenil grupa kao što je ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, i slično, cikloalkenil grupe mogu biti supstituisane; aril grupa kao što je fenil, naftil i slično, aril grupe mogu biti supstituisane; arilalkil kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično, arilalkil grupa može biti supstituisana; heterociklil grupa kao što je aziridinil, pirolidinil, piperidinil, i slično, heterociklil grupa može biti supstituisana; heteroaril grupa kao što je piridil, tienil, furil i slično, heteroaril grupa može biti supstituisana; heteroarilalkil grupa kao što su furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroarilalkil grupa može biti supstituisana; ( Ci-Cć)alkoksi( Ci-Cć )alkil grupa kao što su metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, etoksipropil i slično, alkoksialkil grupa može biti supstituisana;
( Ci-Cć)alkoksikarbonil kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil i slično koje mogu biti supstituisane; ariloksikarbonil kao što su fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i slično, koje mogu biti supstituisane;(Ci-C6) alkilaminokarbonil kao što su metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, propilaminokarbonil i slične, koje mogu biti supstituisane; i arilaminokarbonil kao što su PhNHCO, naftilaminokarbonil i slično koje mogu biti supstituisane. Supstituenti na grupi R<3>mogu biti selektovani od vodonika, hidroksi, cijano ili nitro ili supstituisane ili ne supstituisane grupe selektovane od alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, kao što su ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i slično; arilalkoksialkil kao što su benziloksi-CHb-, benziloksi-CH2-CH2, naftiloksi-CHb-, 2- fenetiloksi- CH2- i slično; aril, arilalkil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, acil, aciloksi kao što su OCOMe, OCOEt, OCOPh i slično; hidroksialkil, amino, acilamino, kao što su NHCOCH3, NHCOC2H5i slično; arilamino kao što su HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHCettj-Hal i slično; aminoalkil, ariloksi, alkoksikarbonil, alkilamino, kao što su NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2i slično; alkoksialkil, alkiltio, kao što su metiltio, etiltio, propiltio, izoprpiltio i slično; tioalkil kao što su tiometil, tioetil, tiopropil i slično, karbonska kiselina ili njeni derivati ili sulfonska kiselina ili njeni derivati. Derivati karbonske kiseline i sulfonske kiseline uključuju amide, hloride, estre i anhidride karbonske kiseline i sulfonske kiseline.
Pogodne grupe koje predstavljaju R<4>mogu biti selektovane od vodonika, supstituisanih ili nesupstituisanih, linearnih ili razgranatih ( C1-C12)alkil grupa, kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, heptil, oktil i slično;( C3-C7)cikloalkil grupa kao što je ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, i slično, cikloalkil grupe mogu biti supstituisane; aril grupe kao što su fenil, naftil i slično, aril grupa može biti supstituisana; arilalkil grupa kao što je benzil i fenetil, arilalkil grupa može biti supstituisana; heterociklil grupa kao što je aziridinil, pirolidinil, piperidinil i slične, heterociklil grupa može biti supstituisana; heteroaril grupa kao što je piridil, tienil, furil i slične heteroaril grupe mogu biti supstituisane; heteroarilalkil grupa kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slične, heteroarilalkil grupe mogu biti supstituisane. Supstituenti na grupi predstavljenoj sa R<4>mogu biti ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i slično; arilalkoksialkil, kao što su benziloksi-CH2-, benziloksi-CH2-CH2, naftiloksi- CH2-, 2- fenetiloksi- CH2- i slično; aril, arilalkil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, acil, aciloksi kao što su OCOMe, OCOEt, OCOPh i slično; hidroksialkil, amino, acilamino, kao što su NHCOCH3, NHCOC2H5i slično; arilamino kao što su HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal i slično; aminoalkil, ariloksi, alkoksikarbonil, alkilamino, kao što su NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2i slično; alkoksialkil, alkiltio, kao što su metiltio, etiltio, propiltio, izoprpiltio i slično; tioalkil kao što su tiometil, tioetil, tiopropil i slično, karbonska kiselina ili njeni derivati ili sulfonska kiselina ili njeni derivati.
Pogodne grupe koje predstavljaju R<5>mogu biti selektovane od vodonika, supstituisanih ili nesupstituisanih, linearnih ili razgranatih ( Ci-Ci6)alkil grupa, pretežno ( Ci-Ci2)alkil grupe, kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, heptil, oktil i slično; Supstituisani ili nesupstituisani, linearni ili razgranati ( C2-Cg )alkenil, kao što je etenil, n-propenil, n- butenil, izo-butenil, n-pentenil, heksenil, heptenil i slično; ( C3-C7) cikloalkil grupa, kao što je ciklopropil, cilobutil, cikolopentil, cikloheksil i slično, cikloalkil grupa može biti supstituisana; ( C3-C7)cikloalkil( Ci-Cio)alkil grupa , kao što je cikloheksilmetil, cikloheksiletil, ciklohecilpropil, cikloheksilbutil i slično, koja može biti supstituisana; aril grupa kao što je fenil, naftil i slično, aril grupa može biti supstituisana; arilalkil kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično, arilalkil grupa može biti supstituisana; aroil, kao što je benzoil i slično, koji može biti supstituisan; aralkanoil, kao što je fenil acetil, fenil propanoil i slično, koji može biti supstituisan; Supstituenti na grupi R<5>mogu biti selektovani od vodonika, hidroksi, nitro, alkil, cikloalkil, alkoksi, aril, arilalkil, arilalkoksialkil, kao što je C6H5CH2OCH2-, C6H5CH2OCH2CH2-, C6H5CH2CH2OCH2CH2-, C6H5CH2CH2OCH2-i slično; heterociklil, heteroaril i amino.
Pogodne grupe koje predstavljaju R<6>mogu biti selektovane od supstituisane ili nesupstituisane ariloksikarbonil grupe, kao što je fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i slično; arilalkoksikarbonil grupa, kao što je benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, naftilmetoksikarbonil i slično, koja može biti supstituisana; alkilkarboniloksi grupa, kao što je metilkarboniloksi, etilkarboniloksi, propilkarboniloksi i slično, koja može biti supstituisana; alkoksikarbonilamino grupa, kao što je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, t-butoksikarbonilamino i slično, koja može biti supstituisana; ariloksikarbonilamino grupa, kao što je NHCOOC6H5, N(CH3)COOC6H5, N(C2H5) COOC6H5, NHCOOC5H4CH3, NHCOOCeH40CH3i slično, koja može biti supstituisana; arilalkoksikarbonilamino grupa, kao što je NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, N(CH3)COOCH2C6H5, N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H40CH3i slično, koja može biti supstituisana; fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OS02R<8>, -OCONR<8>R9,NR<8>COOR<9>, - NR<8>COR<9>,-NR<8>S02R<9>, NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>CSNR<8>R<9>, -S02R<8>, -SOR<8>, -SR<8>, -S02NR<8>R<9>, S02OR8, -COOR<9>, - COR<9>ili -CONR<8>R<9.>R<6>je vodonik kada je R<13>na trećoj poziciji fenilnog prstena i ne predstavlja vodonik.
Kada su grupe predstavljene sa R<ć>supstituisane, supstituenti mogu biti selektovani od halogena, hidroksi, nitro, alkil, cikloalkil, alkoksi, aril, arilalkil ili amino.
Pogodne grupe koje predstavljaju R<13>mogu biti selektovane od vodonika, atoma halogena kao što su fluor, hlor, brom ili jod: hidroksi, amino, nitro, cijano ili nesupstituisane ili supstituisane, linearne ili razgranate (Ci-Ci2)alkil grupe, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, t-butil, pentil, heksil, heptil, oktil i slično; haloalkil kao što je trifluorometil i slično; (Ci-C6)alkoksi kao što su metoksi, etoksi, propoksi i slično, koje mogu biti supstituisane; aril grupe kao što su fenil, naftil i slično, aril grupe mogu biti supstituisane; arilalkil, kao što je benzil, fenetil, CćH5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično, arilalkil grupe mogu biti supstituisane; heteroaril grupe, kao što su piridil, tienil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzofuranil i slično, heteroaril grupe mogu biti supstituisane; heteroarilalkil grupe kao što su furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroarilalkil grupe mogu biti supstituisane; heterociklil grupe kao što su aziridinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil, piperazilin i slično, heterociklil grupe mogu biti supstituisane; monoalkilamino grupa kao što je NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC6Hi3i slično, koje mogu biti supstituisane; dialkilamino grupa kao što je N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2i slične, koje mogu biti supstituisane; alkoksikarbonil, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil, t- butoksikarbonil i slično, koje mogu biti supstituisane; ariloksikarbonil grupe kao što su fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i slične, koje mogu biti supstituisane; arilalkoksikarbonil grupe kao što su benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, naftilmetoksikarbonil i slično, koje mogu biti supstituisane; ariloksi grupe kao što su fenoksi, naftiloksi i slično, ariloksi grupe mogu biti supstituisane; arilalkoksi grupe kao što su benziloksi, fenetiloksi, naftilmetiloksi, fenilpropiloksi i slične, koje mogu biti supstituisane; alkilkarboniloksi grupa, kao što je metilkarboniloksi, etilkarboniloksi, propilkarboniloksi i slično, koja može biti supstituisana; alkoksikarbonilamino grupa, kao što je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, t-butoksikarbonilamino i slično, koja može biti supstituisana; ariloksikarbonilamino grupa, kao što je NHCOOC6H5, N(CH3)COOC6H5, N(C2H5)COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H40CH3i slično, koja može biti supstituisana; arilalkoksikarbonilamino grupa, kao što je NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, N(CH3)COOCH2C6H5, N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H40CH3i slično, koja može biti supstituisana; fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OS02R<8>, -OCONR<8>R9,NR<8>COOR<9>, - NR<8>COR<9>, -NR<8>R9, -NR<8>S02R<9>, NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>CSNR<8>R<9>, -S02R<8>, -SOR<8>, -SR<8>, - S02NR<8>R<9>, S02OR<8>, -COOR<9>, - COR<9>ili -CONR<8>R<9>.
Kada su grupe predstavljene sa R<13>suptituisane, supstituenti mogu biti selektovani od halogena, hidroksi, nitro, alkil,cikloalkil, alkoksi, aril, arilalkil, ili amino.
Pogodne grupe koje predstavljaju R<8>, R9,R1<0>mogu biti selektovane od vodonika, supstituisanih ili nesupstituisanih, linearnih ili razgranatih (Cj-Ci2)alkil grupa kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, t-butil, pentil, heksil, oktil i slično; aril grupa kao što je fenil, naftil i slično, aril grupa može biti supstituisana; arilalkil kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično, arilalkil grupa može biti supstituisana; alkoksikarbonil grupa kao što je t-butiloksikarbonil (BOC) i slično; arilalkoksikarbonil grupa kao što je benziloksikarbonil (CBZ) i slično. Kada R<8>i R<9>predstavljaju atom azota zajedno mogu formirati petočlani ili šestočlani ciklični prsten koji sadrži ugljenikove atome, najmanje jedan azotov atom i opcionalno jedan ili više heteroatoma selektovanih od kiseonika, sumpora ili azota, ciklični prsten može imati jednu ili dve dvogube veze ili može biti aromatični. Supstiuenti na grupama predstavljenim sa R<8>, R<9>, R<10>mogu biti selektovani od halogena, hidroksi, alkoksi, ciano, nitro, alkil, cikloalkil, aril, arilalkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, ariloksi, alkiltio ili tioalkil grupe.
Pogodne grupe koje predstavljaju R<7>mogu biti selektovane od vodonika, supstituisanih ili nesupstituisanih, linearnih ili razgranatih ( Ci-Ci2)alkila; aril grupa kao što je fenil, naftil i slično, aril grupa može biti supstituisana; hidroksi ( Ci-Cć)alkil, koji može biti supstituisan; arilalkil kao što je benzil, fenetil i slično, arilalkil grupa može biti supstituisana; heterociklil grupe kao što su aziridinil, pirolidinil, piperidinil i slično, heterociklil grupe mogu biti supstituisane; heteroaril grupe, kao što su piridil, tienil, furil i slično, heteroaril grupe mogu biti supstituisane; heteroarilalkil grupe kao što su furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroarilalkil grupe mogu biti supstituisane; linearna ili razgranata ( C2-C8)alkanoil grupa kao što je acetil, propanoil, butanoil, pentanoil i slično, koje mogu biti supstituisane; aroil grupa kao što je benzoil i slične koje mogu biti supstituisane; arilalkanoil grupa kao što je fenil acetil, fenil propanoil i slično, koje mogu biti supstituisane; alkoksikarbonil grupa kao što je t-butiloksikarbonil i slično; arilalkoskikarbonil grupa kao što je benziloksikarbonil i slično. Supstiuenti na grupama predstavljenim sa R<7>mogu biti selektovani od halogena, hidroksi, alkoksi, ciano, nitro, alkil, cikloalkil, aril, arilalkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, ariloksi, alkiltio ili tioalkil grupe.
Pogodne prstenaste strukture formirane od R<4>i R<7>mogu biti selektovane od pirolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, oksazolinila i slično.
Pogodni supstituenti na cikličnim strukturama formiranim od R<4>i R<7>mogu biti selektovani od hidroksi, alkil, okso, arilalkil i slično.
Pogodne grupe koje su predstavljene sa Ar mogu biti selektovane od supstituisanog ili nesupstituisanog bivalentnog fenilena, naftilena, benzofurila, indolila, indolinila, hinolinila, azaindolila, azaindolinila, benzotiazolila ili benzoksazolil grupa koje mogu biti supstituisane ili nesupstituisane alkil, haloalkil, metoksi ili haloalkoksi grupama.
n i m su celi brojevi od 0-6.
X predstavlja -C( =0 )-, -0( CH2)d, ( gde d može biti ceo broj od 1-4 ), - C(=S)-, 0-C(=0 )-, -C( O )CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu.
Prioritetna jedinjenja ovog pronalaska formule (I) su ona gde je:
R<1>je vodonik, linearna ili razgranata ( Cj-C6)alkil grupa ili oblik formiran sa R<2>. R<2>je vodonik, linearna ili razgranata ( Ci-Cćjalkil grupa ili oblik formiran sa R<1>.
R<3>je vodonik, linearna ili razgranata ( Ci-C]2)alkil grupa, ( C3-C7)cikloalkil grupa, aril grupa kao što je fenil, naftil ili aril alkil grupa.
R<4>je vodonik, linearna ili razgranata ( Ci-Ci2)alkil grupa, ( C3-C7)cikloalkil grupa, aril grupa kao što je fenil, naftil ili arilalkil grupa.
R<5>je vodonik, ( C1-C12 )alkil grupa ili ( C3-C7 )cikloalkil grupa.
R<6>je fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OS02R<8>, -OCONR<8>R9,NR<8>COOR<9>, - NR<8>COR<9>,-NR<8>S02R<9.>
R je vodonik, linearna ili razgranata ( Cj-C^alkil grupa ili aril grupa koja može biti supstituisana.
R<9>je vodonik, linearna ili razgranata ( Ci-C6)alkil grupa, t-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil grupa.
R<13>je vodonik ili -OS02R<8.>
X je -C( =0)-, O-C(O), -0( CH2)d, (gde d može biti ceobroj od 1-4), -C(=S )-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu.
Y je kiseonik ili NR .
R je vodomk, supstituisana ili nesupstituisana, linearna ili razgranata ( Ci-C6)alkil grupa ili aril grupa, aril grupa može biti supstituisana;
d je ceo broj od 1-4.
m je ceo broj od 0-1.
nje ceo broj od 0-2.
Još prioritetnija jedinjenja ovog pronalaska formule (I ) su ona gde:
R je vodonik ili oblik nastao vezivanjem sa R .
R je vodonik ili oblik nastao vezivanjem sa R .
R je vodonik, linearna ili razgranata ( Ci-Cj2)alkil grupa.
R<4>je vodonik, linearna ili razgranata ( C1-C12 )alkil grupa.
R<5>je vodonik ili (Ci-Ci2)alkil grupa.
R6 je -OS02R<8>ili -NR<8>S02R<9.>
R8 je ili linearna ili razgranata ( Ci-C6)alkil grupa ili supstituisana aril grupa gde je supstituent linearna ili razgranata ( Ci-C6)alkil grupa.
R<9>je linearna ili razgranata ( Ci-Ce)alkil grupa, t-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil grupa.
R13 je vodonik ili -OS02R8.
X je -C( =0)-, 0-C(=0), -0( CH2)d, ( gde d može biti ceo broj od 1-4 ),-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu.
Y je kiseonik.
Farmaceutski prihvatljive soli koje čine deo ovog pronalaska uključuju soli Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Al, Mn dobij ene od neorganskih baza; soli organskih baza kao što N,N'-diacetiletilendiamin, betain, cofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, izopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, teobromin, valinol, dietilamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, adamentil amin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'-difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzilfeniletilamin, holin, holinhidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, pirimidin, spermidin, i slične; hiralne baze kao što su alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol i slične; soli prirodnih amino kiselina, kao što su glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksiprolin, histidin, omitin, lizin, arginin, serin, treonin, fenilalanin; neprirodne amino kiseline kao što su D-izomeri ili supstituisane amino kiseline; soli kiselih amino kiselina kao što su asparaginska kiselina, glutaminska kiselina; guanidin, supstituisani guanidin, gde su supstituenti selektovani od nitro, amino, alkil, alkenil, alkinil, amonijum ili supstituisane amonijum soli. Takođe obuhvataju kisele soli od kojih su najpogodnije sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalogenidi (HC1, HBr, HJ ), acetati, tartarati, maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonat, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzen sulfati, askorbati, glicerfosfati, ketoglutarati i slične. Farmaceutski prihvatljivi rastvarači mogu biti hidrati ili drugi rastvarači koji ne kristališu, kao što je alkohol.
Naročito korisna jedinjenja za ovaj pronalazak uključuju:
Etil 2-metoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3 - [4- {3 -(4-metansulfoniloksifenil)propiloksikarbonilamino} fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-(toluen-4-sulfoniloksi)fenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Metil 2-etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil]propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Metoksi-3 -[4- {3 -(4-metansulfoniloksifenil)propilamino} feniljpropionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-Etoksi-3 - [4- {3 -(4-metansulfoniloksifenil)propilamino} feniljpropionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propiloksikarbonilamino}fenil]propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Etoksi-3 -[4- {3-(3 -metansulfoniloksifenil)propilamino} feniljpropionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3-[4-{3-(4-(toluen-4-sulfoniloksi)fenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-Etoksi-3-[3 - {3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino} feniljpropionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-izopropoksi-3- [4- { 3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino} feniljpropionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3 - {4- [(E)- 3 -(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino] fenil} propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarboksiamido)fenil]propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarboksamido)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3 - [4- {3 -(4-/ert-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilamino} fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3-[4-{3-(4-/er/-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfoniloksifenil)-l-etenilkarboksamido]fenil}propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfoniloksifenil)-l-etenilkarboksamido]fenil}propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilkarboksamido)fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetenilkarboksamido)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-metoksi-3-[4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}fenil]propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-metoksi-3-[4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}fenil]propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-metoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propanoat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-metoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil}propanoat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil)-2- propenil(fenil)karboksamido] fenil} propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Metil2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2- propenil(fenil)karboksamido] fenil jpropanoat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-metoksi-3 - {4- [(E)-3 -(4-metilsulfoniloksifenil)-2- propenil(fenil)karboksamido]fenil} propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
U skladu sa prikazom sadašnjeg pronalaska, jedinjenja opšte formule (I), gde su 1 2 3 4 5 6 13
R,R,R,R,R,R,R , X, Y, n,m i Ar definisani ranije, mogu se dobiti na bilo koji od sledećih načina prikazanih u Šemi-I niže.
Način ( 1): Reakcija jedinjenja opšte formule (lila) u kojoj su svi simboli određeni ranije sa jedinjenjem formule (IHb) u kojoj je Y definisano ranije, isključujući NH, R<u>predstavlja linearni ili razgranati (Ci-C6)alkil i svi ostali simboli su definisani ranije da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (I) gde je Y definisano ranije isključujući NH i svi ostali simboli su kao što su ranije definisani, može se izvršiti u prisusutvu baze, kao što su hidridi alkalnih metala, recimo NaH ili KH; organska jedinjenja litijuma kao što su CH3Li, Buli, LDA, TMEDA i slično; alkoksidi kao što je NaOMe, NaOEt, K<+>BuO" i slično ili njihove mešavine. Reakcija se može izvršiti u prisustvu rastvarača kao što su dietil etar, THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen i slično ili njihove mešavine. HMPA se može koristiti kao korastvarač. Temperatura reakcije može varirati od -78°C do 50°C, poželjno je na temperaturi od -10°C do 30°C. Reakcija je uspešnija u anhidrovanim uslovima. Jedinjenja opšte formule (Illb) se mogu dobiti Arbuzovomreakcijom ( Annalen. Chemie,1996,53,699).
Alternativno, jedinjenje formule (I) se može dobiti reakcijom jedinjenja formule (lila), u kojoj su svi simboli kao što su ranije definisani, sa Witigovim reagensom, kao čto je Hal"Ph3P<+>CH-(OR<3>)C02R<4>pod sličnim uslovima kao što je već opisano, gde su R<3>i R<4>definisani ranije.
Način ( 2): Reakcija jedinjenja formule (Illd) u kojoj jeR<6>definisano ranije, NR<8>R<9>, Y je takođe definisano, isključujući NH i svi ostali simboli su definisani ranije, sa jedinjenjem formule (IIIc) gde je R definisano ranije isključujući vodonik i<L>je odlazeća grupa kao što je atom halogena,p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluorometansulfonat i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (I) može biti izvršena u prisustvu rastvarača kao što su dietil etar, THF, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen i slično. Inertna atmosfera se može održavati korišćenjem inertnih gasova, kao što su N2, Ar, He i slično. Reakcija se može ostvariti u prisustvu baze kao što su KOH, NaOH, NaOMe, t-BuO"K<+>, Nah, KH, LDA, NaHMDS, K2CO3, Na2C03i slično. Mogu se koristiti fazni transfer katalizatori kao što su tetraalkilamonijum halogenidi, hidroksidi ili bisulfati. Temperatura reakcije može varirati od -20°C do 200°C, poželjno je na temperaturi od 0°C do 150°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 72 sata, uglavnom od 1 do 12 sati. Reakcija se takođe može izvršiti koristeći alkilirajuće agense, recimo dialkilsulfate kao što su dietil sulfat ili dimetil sulfat. Alkil halogenidi kao što su metil jodid, metilbromid, etil jodid, etilbromid i slično.
Način ( 3): Reakcija jedinjenja opšte formule (lila) u kojoj su svi simboli određeni ranije sa jedinjenjem formule (lile) u kojoj R<2>predstavlja vodonikov atom, Y je definisano ranije, isključujući NH, i svi ostali simboli su definisani ranije, može se izvršiti u prisusutvu baze. Priroda baze nije odlučujuća. Može se upotrebiti bilo koja baza koja se koristi za aldolnu kondenzaciju; Mogu se koristiti baze kao što su metalni hidridi, recimo Nah, KH, alkoksidi metala kao što su NaOMe, t-BuO"K<+>, NaOEt, amidi metala kao što su LiNH2, LiN(ipr)2. Mogu se koristiti aprotonski rastvarači, kao što su THF, etar ili dioksan. Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi koja se može obezbediti korišćenjem inertnih gasova, kao što su N2, Ar ili He i uspešnije se odigrava u anhidrovanim uslovima. Mogu se koristiti temperature od -80°C do 35°C. P- hidroksi proizvod koji se prvobitno dobija može se dehidratisati uobičajenim dehidratacionim postupcima kao što je tretiranje sap- TSAu rastvaraču kao što je benzen ili toluen. Priroda rastvarača i dehidrirajući agensi nisu odlučujući. Mogu se koristiti temperature u rasponu od 20°C do refluks temperature rastvarača, pretežno refluks temperatura rastvarača sa stalnim uklanjanjem vode koristeći Din Starkov vodeni separator.
Način ( 4): Reakcija jedinjenja formule (Illg) u kojoj su R ft , R I "\ , X, n definisani ranije i L<1>je odlazeća grupa kao što je atom halogena, recimo hlor, brom ili jod,p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluorometansulfonat i slično, pretežno atom halogena sa jedinjenjem formule (Hlf) u kojoj su R<1>i R<2>povezani međusobno i ostali simboli su kao što su definisani ranije, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) definisano ranije, može se odigrati u prisustvu aprotonskih rastvarača kao što su dietil etar, THF, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, acetonitril i slično ili njihove mešavine. Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi koja se može obezbediti korišćenjem inertnih gasova, kao što su N2, Ar, He i slično. Reakcija može biti uspešnija u prisustvu baza kao što su K2CO3, Na2C03ili NaH ili njihove mešavine. Reakcija se može odigrati na temperaturama od -20°C do - 120°C, pretežno na 0°C do -120°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 48 sati. Mogu se koristiti fazni transfer katalizatori kao što su tetraalkilamonijum halogenidi, hidroksidi ili bisulfati.
Način ( 5): Reakcija jedinjenja opšte formule (Illh) u kojoj su R<6>, R<13>, X, n definisani ranije sa jedinjenjem formule (Illf) u kojoj su R i R povezani međusobno, R je vodonik i ostali simboli su kao što su definisani ranije, može se odigrati koristeći pogodne povezujuće agense, kao što su izobutil hloroformat, ili etil hloroformat/Et3N, pivaloil hlorid/Et3N, dicikloheksil urea, triarilfosfm/dialkilazadikarboksilat kao što je PPh3/DEAD i slično. Reakcija se može odigrati u prisustvu rastvarača kao što su THF, DME, CH2CI2, CHCI3, toluen, acetonitril, ugljen tetrahlorid i slično. Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi koja se može obezbediti korišćenjem inertnih gasova, kao što su N2, Ar, He i slično. Reakcija se može poboljšati prisustvom DMAP, HOBt, koji se mogu koristiti u količinama od 0,05 do 2 eq, pretežno 0,25 do 1 eq. Reakcija se može odigrati na temperaturama od 0°C do 100°C, pretežno na 20°C do 80°C. Trajanje reakcije može biti između 0,5 i 48 sati, uglavnom 0,5 do 24 sata.
Način ( 6): Reakcija jedinjenja formule (Uli) u kojoj su svi simboli definisani ranije sa jedinjenjem formule (Hlj) u kojoj Y predstavlja kiseonik, R<3>=R<4>i definisani su ranije isključujući vodonik, da bi se dobilo jedinjenje formule (1) gde su R<1>i R<2>povezani, Y predstavlja kiseonikov atom, može se odigrati u prisustvu baza kao što su hidridi alkalnih metala, recimo NaH, KH, ili organska jedinjenja litijuma kao što su CH3L1, BuLi i slično ili alkoksidi metala kao što su NaOMe, NaOEt, t-BuO"K<+>, i slično ili njihove mešavine. Reakcija se može odigrati u prisustvu aprotonskih rastvarača kao što su THF, dioksan, DMF, DMSO, DME i slično ili njihove mešavine.HMPA se može upotrebiti kao ko-rastvarač. Reakcija se može odigrati na temperaturama od -78°C do 100°C, pretežno na
-10°C do 50°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 48 sati.
Postoji još načina za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), gde R<1>predstavlja vodonikov atom, hidroksi, alkoksi, halogen, niže alkile, supstituisanu ili nesupstituisanu arilalkil grupu; R<2>predstavlja vodonik, halogen, niže alkile, alkanoil, aroil, arilalkanoil, supstituisani ili nesupstituisani arilalkil; R<3>, R<4>, R<5>, R<ć>, R<13>, X, Y, Ar m i n su definisani ranije, koji su prikazani dalje u Šemi-11.
Način 7: Redukcija jedinjenja formule (IVa) koja predstavlja jedinjenje formule (I) gde su R<1>i R<2>međusobno vezani, Y predstavlja kiseonikov atom i svi ostali simboli su definisani ranije, kao što je već opisano u Šemi-I, da bi se dobilo jedinjenje formule (1) gde R<1>i R<2>predstavljaju vodonikov atom i svi simboli su definisani ranije,može biti izvedena u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C i slično. Mogu se koristiti i mešavine katalizatora. Reakcija takođe može biti sprovedena i u prisustvu rastvarača kao što su dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat, alkohol kao što su metanol, etanol i slično. Pritisak može biti između atmosferskog i 40- 80 psi. Procenat katalizatora je uglavnom 5-10% Pd/C, a može biti od 5- 100% w/w. Reakcija se takođe može izvesti pomoću redukujućih rastvorenih metala, kao što je magnezijum ili samarijum u alkoholu ili natrij um amalgam u alkoholu, uglavnom metanolu. Hidrogenizacija se može odigrati u prisustvu metalnih katalizatora koji sadrže hiralne ligande, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u optički aktivnoj formi. Metalni katalizatori mogu sadržati Rodijum, Rutenijum, Indijum i slično. Hiralni ligandi su uglavnom hiralni fosfini kao sto su optički čisti enantiomeri 2,3-bis(difenilfosfmo)butan, 2,3-izopropiliden-2,3-dihidroksi-l,4-bis(difenilfosfino)butan i slično. Može se koristiti bilo koji hiralni katalizator koji daje potrebnu optičku čistoću proizvoda (I) ( Ref: Principles of Assimmetric Svnthesis, Tetrahedron Series Vol 14, pp311-316, Ed. Baldvvin
J.E.).
Način 8: Reakcija jedinjenja formule (IVb) gde je R<6>definisan ranije, R<4>je definisan ranije izuzimajući vodonik i svi ostali simboli su definisani ranije, L<1>je odlazeća grupa kao što je atom halogena, recimo hlor, brom ili jod; metan sulfonat,p-toluen sulfonat, trifluorometan sulfonat sa alkoholom opšte formule (IVc), gde je R definisan ranije izuzimajući vodonik, da bi se dobilo jedinjenje formule (1) definisano ranije, može se izvesti u prisustvu rastvarača kao što je dietil etar, THF, DMF, DMSO, DME, dietil etar, toluen, benzen i slično ili njihove mešavine. Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi koja se može obezbediti korišćenjem inertnih gasova, kao što su N2, Ar, He i slično. Reakcija se može poboljšati u prisustvu baza kao što su KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, t-BuO"K<+>, NaH, KH ili njihove mešavine. Mogu se koristiti fazni transfer katalizatori kao što su tetraalkilamonijum halogenidi, bisulfati ili hidroksidi. Reakcija se može odigrati na temperaturama od -20°C do 120°C, pretežno na 0°C do 100°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 48 sati, uglavnom 1 do 24 sata.
Način 9: Reakcija jedinjenja formule (Hlg) definisane ranije sa jedinjenjem (Illf) u kojoj su svi simboli definisani ranije da bi se dobilo jedinjenje formule (1) definisane ranije, može se odigrati u prisustvu rastvarača kao što su dietiletar, THF, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, acetonitril i slično.Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi, korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, Ar, He i slično. Reakcija može biti uspešnija u prisustvu baza kao što su K2C03, Na2C03ili NaH ili njihove mešavine. Reakcija se može odigrati na temperaturama od -20°C do 120°C, pretežno na 0°C do -120°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 48 sati pretežno od 1-24 sata. Mogu se koristiti fazni transfer katalizatori kao što su tetraalkilamonijum halogenidi ili hidroksidi.
Način 10: Reakcija jedinjenja formule (Hlh) definisane ranije sa jedinjenjem (Hlf) u kojoj su svi simboli definisani ranije može se izvesti koristeći pogodne povezujuće agense kao što su izobutil hloroformat, etil hloroformat/Et3N, pivaloil hlorid/Et3N, dicikloheksil urea, triarilfosfm/dialkilazadikarboksilat kao što je PPI13/DEAD i slično. Reakcija se može odigrati u prisustvu rastvarača kao što su THF, DME, CH2CI2, CHCI3, toluen, acetonitril, ugljen tetrahlorid i slično. Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi koja se može obezbediti korišćenjem inertnih gasova, kao što su N2, Ar, He i slično. Reakcija se može poboljšati prisustvom DMAP, HOBt, koji se mogu koristiti u količinama od 0,05 do 2 eq, pretežno 0,25 do 1 eq. Reakcija se može odigrati na temperaturama od 0°C do 100°C, pretežno na 20°C do 80°C. Trajanje reakcije može biti između 0,5 i 48 sati, uglavnom 0,5 do 24 sata.
Način 11: Reakcija jedinjenja formule (Illd) koja predstavlja jedinjenje formule (1) gde su svi simboli definisani ranije , sa jedinjenjem formule (lile) gde je R definisan ranije izuzimajući vodonik i L<1>je odlazeća grupa kao što je atom halogena, recimo hlor, brom ili jod; metan sulfonat,p-toluen sulfonat, trifluorometan sulfonat i slično, može se izvesti u prisustvu rastvarača kao što je dietil etar, THF, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, acetonitril i slično. Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi koja se može obezbediti korišćenjem inertnih gasova, kao što su N2, Ar, He i slično. Reakcija se može poboljšati u prisustvu baza kao što su KOH, NaOH, NaOMe, t-BuO"K<+>, NaH, KH, LDA, NaHMDS, K2C03, Na2C03i slično. Mogu se koristiti fazni transfer katalizatori kao što su tetraalkilamonijum halogenidi, bisulfati ili hidroksidi. Reakcija se može odigrati na temperaturama od -20°C do 200°C, pretežno na 0°C do 150°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 72 sata, uglavnom 1 do 12 sati. Reakcija se takođe može izvesti koristeći alkilirajuće agense, kao što su dialkilsulfat, recimo dietilsilfat ili dimetilsulfat; alikl halogenide kao što je metil jodid, metil bromid, etil jodid, etil bromid i slično.
Način ( 12): Reakcija jedinjenja opšte formule (lila) definisane ranije sa jedinjenjem formule (lile) u kojoj R<2>predstavlja vodonikov atom, Y je definisano ranije, isključujući
NH, i svi ostali simboli su definisani ranije, može se izvesti pod uobičajenim uslovima. Može se iskoristiti bilo koja baza koja se koristi za reakciju aldol kondenzacije, hidridi metala kao što su NaH ili KH; alkoksidi metala kao što su NaOMe, t-BuO"K<+>ili NaOEt; amidi metala kao što su L1NH2, LiN(iPr)2. Mogu se koristiti aprotički rastvarači kao što su THF,DMF ili dietiletar. Inertna atmosfera se može obezbediti argonom i reakcija se bolje izvodi pod anhidrovanim uslovima.Reakcija se može odigrati na temperaturama od -80°C do 25°C. p- hidroksi aldol produkt može biti dehidroksilovan koristeći uobičajene postupke, obično tehniku jonske hidrogenacije kao što je tretiranje trialkilsilanom u prisustvu kiseline recimo trifluorosirćetne kiseline. Može se koristiti rastvarač kao što je CH2CI2. Poželjno je da se reakcija odvija na 25°. Više temperature se mogu koristiti ako je reakcija spora. Dehidroksilacija se takođe može izvesti koristeći Bartonovu deoksigenacijonu proceduru ( ref. D.H.R. Barton et al J. Chem. Soc, Perkin Trans I, 1975, 1574; F.S. Martin et al Tetrahedron Lett., 1992,33,1839).
Način ( 13): Konverzija jedinjenja formule (IVd ) u kojoj su svi simboli definisani ranije u jedinjenje formule (I) gde Y predstavlja kiseonikov atom i svi ostali simboli su definisani ranije, može se odigrati bilo u prisustvu baze ili kiseline i selekcija baze ili kiseline nije kritična. Može se koristiti bilo koja baza koja se uobičajeno koristi za hidrolizu nitrila u kiselin, hidroksidi metala kao što su NaOH ili KOH u vodenom rastvoru ili bilo koja kiselina koja se uobičajeno koristi za hidrolizu nitrila u estre kao što je HC1 u višku alkohola kao što su metanol, etanol, propanol itd. Reakcija se može odigrati u rasponu 0°C do refluks temperature upotrebljenog rastvarača, poželjno je na temperaturi od 25C° do refluks temperature upotrebljenog rastvarača. Trajanje reakcije može biti od 0.25 do 48 sati.
Način ( 14): Reakcija jedinjenja opšte formule (IVe) u kojoj je R<4>definisan ranije, isključujući vodonik i u kojoj su svi simboli definisani ranije, sa jedinjenjem formule (IVc) u kojoj je R<3>definisan ranije, isključujući vodonik, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) ( reakcijom posredovanja rodium karbenoida ) može se izvesti u prisustvu rodium(II) soli kao što je rodium(II)acetat. Reakcija se može izvesti u prisustvu rastvarača kao što su benzen, toluen, dioksan, etar, THF i slično ili njihovom kombinacijom ili kada je moguće u prisustvu R<3>OH kao rastvarača na bilo kojoj temperaturi koja dovodi do pogodne brzine formiranja traženog proizvoda, uglavnom na povišenoj temperaturi kao što je refluks temperatura rastvarača. Inertne atmosfera se može održavati koristeći inertne gasove kao što su N2, Ar, He i slično. Trajanje reakcije može biti od 0.5 do 24 sata pretežno od 0.5 do 6 sati.
Način ( 15V. Reakcija jedinjenja formule (IVg) sa jedinjenjem formule (IVf) gde su G<1>i G<2>različiti i mogu biti NH2ili CHO, q je ceo broj od 0-6 i svi ostali simboli su definisani ranije da bi se dobilo jedinjenje formule ( I ) u kome R<5>predstavlja vodonik i svi ostali simboli su definisani ranije, može se izvest u dva koraka, prvi korak je formiranje imina, zatim sledi redukcija. Formiranje imina se može izvesti u rastvaračima kao što su MeOH, EtOH, i-PrOH i slično. Reakcija može biti poboljšana u prisustvu baze kao što je NaOAc, KOAc i slično ili njihove mešavine. Raspon temperature može biti od sobne temperature do refluks temperature korišćenog rastvarača. Vreme reakcije može biti od 2 do 24 sata, uglavnom od 2 do 12 sati.
Imin se takđe može dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule ( IVg ) sa jedinjenjem formule ( IV f), gde su G<1>i G<2>različiti i mogu biti NH2ili CHO, q je ceo broj od 0-6 i svi ostali simboli su definisani ranije, koristeći rastvarače kao što su CH2C12, CHCI3, hlorobenzen, benzen, THF, u prisustvu katalizatora kao što je p-toluensulfo kiselina, metansulfo kiselina, TFA, TfOH, BF3-Oet2i slično. Reakcija se takođe može izvesti u prisustvu aktivnog molekularnog sita. Reakcija se može odigrati na temperaturama od 10°C do 100°C, pretežno od 10°C do 60°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 48 sati.
Imin tako dobijen može biti redukovan korišćenjem Na(CN)BH3-HCl ( ref: Hutchins, R. O. Et al J. Org. Chem. 1983, 48, 3433) NaBH4, H2-Pd]/C, H2-Pt/C, H2-Rh/C i slično u rastvaračima kao što su metanol, etanol i slično.
Jedinjenje formule (I) gde R5 predstavlja vodonik može se takođe dobiti koristeći korak po korak procedure, koristeći jedinjenja formule ( IVg ) i ( IVf) gde su svi simboli definisani ranije, redukcionom aminacijom koristeći vodonik kao redukciono sredstvo. Jedinjenja formule (IVg ) i (IVf) pri kondenzaciji pod pritiskom u prisustvu vodonika mogu dati veće količine jedinjenja formule (I). Pritisak može varirati od 10 do 90 psi, uglavnom između 20 i 60 psi. Mogu se koristiti rastavrači kao što su MeOH, EtOH, EtOAc, dioksan, toluen i slično. Reakcija se može odigrati na temperaturama od Rt do 50°C, pretežno od Rt do 40°C. Može se koristiti katalizator kao što je Pd/C, Rh/C, Pt/C i slično.
Jedinjenje formule (I) gde R4 predstavlja vodonik može biti dobij eno hidrolizom korišćenjem uobičajenih postupaka, jedinjenje formule (I) gde R<4>predstavlja sve grupe definisane ranije osim vodonika. Hidroliza se može izvesti u prisustvu baza kao što su Na2C03jK2CO3, NaOH, KOH, LiOH i slične i pogodni rastvarač kao što je metanol, etanol, voda i slično ili njihove mešavine.. Reakcija se može odigrati na temperaturama od 20°C do 120°C. Trajanje reakcije može biti između od 2 do 48 sati, pretežno od 2 do 12 sati.
Jedinjenje formule (I) gde Y predstavlja kiseonik i R<4>predstavlja vodonik ili nižu alkil grupu može biti konvertovano ujedinjenje formule (I) gde Y predstavlja NR<7>reakcijom pogodnih amina formule NHR<4>R<7>, gde su R<4>i R<7>definisani ranije, da bi se dobilo jedinjenje formule ( I ) gde Y predstavlja NR i svi ostali simboli su definisani ranije. Alternativno, jedinjenje formule ( I ) gde YR<4>predstavlja OH može biti konvertovano u halogenu kiselinu, uglavnom YR<4>=C1, reakcijom pogodnih reagenasa kao što je oksalil hlorid, tionil hlorid i slično, čemu sledi tretiranje aminima formule NHR<4>R<7>, gde su R<4>i R<7>definisani ranije. Alternativno, mešani anhidridi mogu biti dobijeni od jedinjenja formule ( I) gde YR<4>predstavlja OH i svi ostali simboli su definisani ranije, tretiranjem halogenim kiselinama kao što su acetil hlorid, acetil bromid, pivaloil hlorid, dihlorobenzoilhlorid i slično. Reakcija se može izvesti u prisustvu piridina, trietilamina, diizopropil etil amina i slično. Kupling reagensi kao što su DCC/DMAP, DCC/HOBt, EDCI/HOBT, etilnioroformat, izobutilhloroformat mogu takođe biti upotrebljeni za aktivaciju kiseline. Rastvarači kao što su halogenovani ugljovodonici kao što su CHCI3iliCHiCb; mogu se koristiti i ugljovodonici kao što su benzen, toluen, ksilen i slično. Reakcija se može odigrati na temperaturama od -40°C do 40°C, pretežno od 0°C do 20°C. Halogena kiselina, mešani anhidrid ili aktivirana kiselina dobijeni pomoću kupling reagensa opisanog gore, mogu dalje biti tretirani odgovarajućim aminima formule NHR<4>R<7>, gde su R<4>i R<7>definisani ranije, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde Y predstavlja NR7 i svi ostali simboli su definisani ranije.
Još jedan novi intermedijator formule (lila) ovog pronalaska
njegovi derivati, analozi, tautomerične forme, stereoizomeri, soli, rastvori gde R<5>predstavlja vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu selektovanu od alkila, alkenila, cikloalkila, cikloalkilalkila, aril ili arilalkil grupa; n i m su celi brojevi od 0-6; Ar predstavlja supstituisane ili nesupstituisane grupe selektovane od divalentnog fenilena, naftilena, piridila, hinolinila, benzofurila, dihidrobenzofurila, benzopiranila, dihidrobenzopiranila, indolila, indolinila, azaindolila, azaindolinila, pirazolila, benzotiazolila, benzoksazolila i slično; X predstavlja C=0, C=S, -C(0)CH2, -CH=CH-CH2, -CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu; R<6>predstavlja supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil ( Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino ( N-Fmoc ), -OS02R<8>, -OCONR<8>R<9>, NR8COOR9 NR<8>COR<9>, -NR<8>S02R<9>, NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>CSNR<8>R<9>, - S02R<8>, -SOR<8>, SR<8>, -S02NR<8>R<9>, -S02OR<8>, -COOR<9>, -COR<9>, -CONR<8>R<9>, gde R<8>, R<9>i R<10>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R<8>i R<9>nalaze na azotovom atomu zajedno mogu formirati petočlane ili šestočlane ciklične strukture koje sadrže ugljenikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kiseonik, sumpor ili azot ili je R ft vodonik; kada je R 1 ^ na trećoj poziciji fenilnog prstena i ne predstavlja vodonik.
R<13>predstavlja vodonik, halogen, nitro, ciano, amino, haloalkil, hidroksi ili nesupstituisanu ili supstituisanu, linearnu ili razgranatu (Ci-Ci2)alkil, aril, arilalkil,heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, alkoksi, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksi, arilalkoksi, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arialkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino ( N-Fmoc), -OSO2R<8>, - OCONR<8>R<9>, NR<8>COOR<9>, - NR<8>COR<9>, - NR<8>R<9>, - NR<8>S02R<9>, NR<8>CONR<9>R<10>, - NR<8>CSNR8R<9>, -S02R<8>, -SOR<8>, -SR<8>, -S02NR<8>R<9>, -S02OR<8>, -COOR<9>, -COR<9>, - CONR<8>R<9>, gde R<8>, R<9>i R<10>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R O i R Q nalaze na azotovom atomu zajedno mogu formirati petočlane ili šestočlane ciklične strukture koje sadrže ugljenikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kiseonik, sumpor ili azot.
Supstituenti na grupama predstavljenim sa Ar, R<5>, R<6>, R<8>, R9,R10i R<13>su kao što su definisani za jedinjenje formule (I).
m je ceo broj od 0-6 i nje ceo broj od 0-6.
Još jedan način za dobijanje jedinjenja formule ( lila) ovog pronalaska gde R<5>predstavlja vodonik; X predstavlja C(0)CH.2-, -CH=CH-CH2-; ili X predstavlja vezu; m je 0, Ar predstavlja fenil i svi ostali simboli su definisani u tekstu gore, je opisan u Šemi-III:
Reakcija jedinjenja formule (III k) u kojoj su svi simboli definisani u tekstu gore sa jedinjenjem formule (III 1) gde R<12>predstavlja vodonik ili (C]-C6)alkil grupu da bi se dobilo jedinjenje formule (III m) u kojoj su svi simboli definisani u tekstu gore može se izvesti u dva koraka, prvi korak je formiranje imina, a zatim sledi redukcija. Formiranje imina može se izvesti u rastvorima kao što su MeOH, EtOH, z'-PrOH i slično. Reakcija može biti efikasnija u prisustvu pokretača kao što su NaOAc, KOAc, i slično, ili njihovih mešavina. Temperatura reakcije može biti u rasponu od sobne temperature do refluks temperature upotrebljenog rastvarača. Vreme reakcije može biti od 2 do 24 sata uglavnom od 2 do 12 sati.
Imin se takođe može dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (Illk) sa jedinjenjem formule (III 1) koristeći rastvarače kao što su CH2CI2, CHCI3, hlorobenzen, benzen, THF, u prisustvu katalizatora kao što je p-toluensulfo kiselina, metansulfo kiselina, TFA, TfOH, BF3-Oet2i slično. Reakcija se takođe može izvesti u prisustvu aktiviranog molekularnog sita. Reakcija se može odigrati na temperaturama od 10°C do 100°C, pretežno od 10°C do 60°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 48 sati.
Imin tako dobijen može biti redukovan korišćenjem Na(CN)BH3-HCl ( ref: Hutchins, R. O. Et al J. Org. Chem. 1983, 48, 3433) NaBHt, H2-Pd]/C, H2-Pt/C, H2-Rh/C
i slično u rastvaračima kao što su metanol, etanol i slično.
Hidroliza jedinjenja formule (III m) gde su svi simboli definisani gore u navedenom tekstu da bi se dobilo jedinjenje formule (III a) može se izvesti bilo u prisustvu baze ili kiseline, selekcija baze ili kiseline nije značajna. Mogu se koristiti baze kao što su hidroksidi metala, NaOH ili KOH u vodenom rastvoru ili kiseline kao što je vodeni rastvor HC1 ili TFA u rastvaraču kao što su CH2CI2, THF, aceton, metanol, etanol, propanol, voda i slično. Reakcija se može odigrati na temperaturama od 0°C do refluks temperature upotrebljenog rastvarača, pretežno od 0°C do refluks temperature • upotrebljenog rastvarača. Trajanje reakcije može biti između 0,25 i 48 sati.
Sledeći način za dobijanje jedinjenja formule ( lila ) ovog pronalaska gde R<5>predstavlja vodonik ili alkil grupu; m je 0, i svi ostali simboli su definisani ranije u tekstu, je predstavljen procesom koji uključuje reakciju jedinjenja formule (Illg ). gde su svi simboli definisani u tekstu gore, sa jedinjenjem formule (Illn)
gde R<12>predstavlja vodonik ili alkil grupu i R<5>je definisan gore u tekstu, m je ceo broj od 0-6.
Reakcija jedinjenja formule (Illg) sa jedinjenjem formule (Illn) može se izvesti u prisustvu rastvarača kao što je THF, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, acetonitril i slično ili njihove mešavine. Reakcija se može izvesti u inertnoj atmosferi, koja se može održavati upotrebom inertnih gasova kao što su N2, Ar, helijum i slično. Reakcija može biti efikasnija u prisustvu baze kao što je K2CO3, Na2C03, NaH i slično ili njihove mešavine. Reakcija se može odigrati na temperaturi od 20°C do 120°C, pretežno od 30°C do 80°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 24 sata, pretežno između 1 i 12 sati.
Intermedijator ( Illf ) ovog pronalaska će biti predmet razmatranja u PCT aplikaciji no. PCT/IB02/04274.
Razumljivo je da u gore pomenutim reakcijama, sve reaktivne grupe u supstrat molekulu se mogu zaštititi u skladu sa uobičajenom hemijskom praksom. Pogodne zaštitne grupe u bilo kojoj od gore pomenutih reakcija su terciaributildimetilsilil, metoksimetil, trifenil metil, benziloksikarbonil, THP itd, za zaštitu hidroksil ili fenolhidroksi grupe; N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc, benzofenoneimin itd, za zaštitu amino ili anilin grupe, acetal za zaštitu aldehida, ketal za zaštitu ketona i slično. Postupci za formiranje i uklanjanje ovih zaštitnih grupa su uobičajeni postupci prema zaštićenim molekulima.
Farmaceutski prihvatljive soli su dobijene reakcijom jedinjenja formule (I) sa 1 do 4 ekvivalenta baze kao što je natrij um hidroksid, natrij um metoksid, natrij um hidrid, kalijum hidroksid, kalijum t-butoksid, kacijum hidroksid, magnezijum hidroksid, i slično, u rastvaračima kao što su etar, THF, metanol, t-butanol, dioksan, izopropanol, etanol itd. Mogu se koristiti mešavine ili rastvori. Takođe se mogu koristiti organske baze kao što su lizin, arginin, dietanolamin, holin, guanidin, trometamin i njihovi derivati, itd. Alternativno, kisele soli se dobijaju, kada je moguće, tretiranjem sa kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovodonična, azotna, sumporna, fosforna, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, sirćetna, limunska kiselina, maleinska, fumarna kiselina, salicilna kiselina, hidroksinaftalinska kiselina, askorbinska kiselina, palmitinska kiselina, ćilibarna kiselina, benzoeva kiselina, benzensulfonska kiselina, vinska kiselina i slične, u rastvaračima kao što su etil acetat, etar, alkohol, aceton, THF, dioksin, itd. Takođe se mogu koristiti i smeše rastvarača.
Stereoizomeri jedinjenja, koji čine deo ovog pronalaska se mogu dobiti korišćenjem reaktanata u njihovoj pojedinačnoj enantiomeričnoj formi kada god je to moguće ili sprovođenjem reakcije u prisustvu reagensa ili katalizatora u njihovoj pojedinačnoj enantiomeričnoj formi ili rastvaranjem smese stereoizomera uobičajenim postupcima. Neke od prioritetnih postupaka obuhvataju korišćenje mikrobnog razlaganja, rastvaranje diastereomeričkih soli formiranih sa hiralnim kiselinama kao što je mandelična kiselina, kamforsulfonska kiselina , vinska kiselina, mlečna kiselina, i slično kad god je moguće, ili hiralne baze kao što je brucin, cinon alkaloidi, i njihovi derivati i slično. Obično korišćeni postupci su objavljeni od strane Jaques et al „ Enantiomers, Racemates, and Resolution" ( Wiley Interscience, 1981). Specifičnije jedinjenje formule (I) gde YR<10>predstavlja OH može biti konvertovano u 1:1 mešavinu diastereomeričkih amida tretiranjem hiralnim aminima, aminokiselinama, aminoalkoholima dobijenim od aminokiselina; uobičajeni uslovi reakcije se mogu iskoristiti za konverziju kiselina u amide; diastereomeri se mogu izdvojiti bilo frakcionom kristalizacijom ili hromatografijom i stereoizomeri jedinjenja formule (I) se mogu dobiti hidrolizom čistih diastereomeričkih amida.
Različiti polimorfi jedinjenja opšte formule (I) koji čine deo ovog pronalaska mogu biti dobijeni kristalizacijom jedinjenja formule (I) pod različitim uslovima. Na primer, upotrebom najčešće korišćenih rastvarača ili njihovih smeša za rekristalizaciju; Kristalizacija na različitim temperaturama; različiti oblici hlađenja, od vrlo brzog do vrlo sporog hlađenja za vreme kristalizacije. Polimorfi se mogu takođe dobiti grejanjem ili topljenjem jedinjenja a zatim postepenim ili brzim hlađenjem. Prisustvo polimorfa se može odrediti NMR spektroskopijom, IR spektroskopijom, različitim kalorimetrijskim ispitivanjima, difrakcijom X-zracima ili drugim tehnikama.
Ovaj pronalazak se sastoji od farmaceutske kompozicije, koje se sastoje od jedinjenja opšte formule (I) koja je definisana u tekstu ranije, njenih derivata,analoga, tautomeričmih oblika, stereoizomera, polimorfa, farmaceutski prihvatljivih soli ili njenih farmaceutski prihvatljivih rastvora u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutskim nosačima, rastvaračima i slično, koji su korisni za lečenje i/ili profilaksu oboljenja kao što su hipertenzija, koronarna srčana bolest, ateroskleroza, šlog, periferna vaskularna oboljenja i slični poremećaji. Ova jedinjenja su korisna u lečenju porodične hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije, sniženju aterogeničkih lipoproteina, VLDL i
LDL.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti i za lečenje bubrežnih oboljenja, uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, nefropatiju. Jedinjenja opšte formule (I), su takođe korisna u lečenju ili profilaksi insulinske rezistencije (dijabetes tip II), poremećaja tolerancije glukoze, leptin rezistencije, dislipidemije, poremećaja povezanih sa sindromom X, kao što su hipertenzija, gojaznost, insulinska rezistencija, koronarna srčana bolest, i drugih kardiovaskularnih poremećaja.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti takođe korisna kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije, kao inflamatorni agensi, za lečenje dijabetičnih komplikacija, poremećaja povezanih sa aktivacijom endotelijalnih ćelija, psorijaze, policističnog ovarijalnog sindroma ( PCOS), inflamatornih crevnih bolesti, osteoporoze, miotonične distrofije, pankreatitisa, retinopatije, arterioskleroze, ksantoma i za lečenje karcinoma.
Jedinjenja ovog pronalaska su korisna u lečenju i/ili profilaksi pomenutih oboljenja u kombinaciji / prateći jedan ili više HMG CoA reduktaza inhibitora; inhibitorima apsorpcije holesterola; lekovima protiv gojaznosti, lekovima protiv poremećaja lipoproteina, hipoglikemičnim agensima: insulin; biguanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARa i y agonisti ili njihove mešavine. Jedinjenja ovog pronalaska u kombinaciji sa HMG CoA reduktaza inhibitorima, inhibitorima apsorpcije holesterola; lekovima protiv gojaznosti, hipoglikemičnim agensima, mogu se davati zajedno ili u određenom periodu tako da deluju sinergistički.
Ovaj pronalazak se takođe sastoji od farmaceutske kompozicije, koje se sastoje od jedinjenja opšte formule (I) koja je definisana u tekstu ranije, njenih derivata,analoga, tautomeričmih oblika, stereoizomera, polimorfa, farmaceutski prihvatljivih soli ili njenih farmaceutski prihvatljivih rastvora i jednog ili više HMG CoA reduktaza inhibitora; inhibitora apsorpcije holesterola; lekova protiv gojaznosti, hipoglikemičnih agenasa: insulin; biguanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARa iyagonista ili njihovih mešavina u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutskim nosačima, rastvaračima i slično.
Farmaceutske kompozicje mogu biti dostupne u uobičajenim oblicima, kao što su tablete, kapsule, prah, sirup, rastvor, suspenzije i slično, mogu sadržati veštačke ukuse, zaslađivače itd. u pogodnim čvrstim ili tečnim nosačima ili rastvaračima, ili u pogodnim sterilnim medijima da bi se dobili rastvori ili suspenzije za inekcije. Takve kompozicije uglavnom sadrže od 1 do 20%, pretežno 1 do 10% aktivnog jedinjenja, ostatak kompozicije čine farmaceutski prihvatljivi nosači, razblaživači ili rastvarači.
Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti čvrsti punioci ili razblaživači i sterilni vodeni ili organski rastvori. Aktivni sastojak u takvim farmaceutskim kompozicijama će biti prisutan u količinama dovoljnim da obezbedi željeno doziranje u rasponu koji je opisan ranije. Recimo, za oralno davanje, jedinjenja mogu biti kombinovana sa pogodnim čvrstim ili tečnim nosačima ili razblaživačima da bi se dobile kapsule, tablete, prah, sirup, rastvori, suspenzije i slično. Farmaceutske kompozicije mogu, po želji, sadržati dodatne komponente kao što su veštački ukusi, zaslađivači, inertni punioci i slično. Za parenteralno davanje, jedinjenja mogu biti kombinovana sa sterilnim vodenim ili organskim medijima da bi se dobili rastvori ili suspenzije za inekcije. Na primer, rastvori u susamovom ili ulju kikirikija, vodeni rastvor propilen glikola i slično se mogu koristiti, kao i vodeni rastvori farmaceutski prihvatljivih kiselih soli ili baznih soli ovog jedinjenja.Vodeni rastvori sa aktivnim sastojkom rastvorenim u
polihidroksilovanom ricinusovom ulju se mogu takođe koristiti, za rastvore za inekcije.
Inekcioni rastvori pripremljeni na ovaj način se zatim mogu davati intravenski, intraperitonealno, subkutano ili intramuskularno, sa preporukom za intramuskularno davanje kod ljudi.
Za nazalno davanje, preparat može sadržati jedinjenja ovog pronalaska rastvorena ili suspendovana u tečnom nosaču, naročito vodenom nosaču za aerosolnu aplikaciju. Nosač može sadržati aditive kao što su rastvarajući agensi, kao što je propilen glikol, surfaktanti, absorberi kao što su lecitin (fosfatidilholin), ciklodekstrin ili konzervanse kao što su parabeni.
Tablete, dražeje ili kapsule sadrže talk i/ili ugljenohidratne nosače, vezače ili druge koji su pogodni za bilo koju vrstu oralne aplikacije. Nosači za tablete, dražeje ili kapsule su uglavnom laktoza, kukuruzni škrob i/ili krompirov škrob. Sirup ili eliksir se može koristiti u slučajevima gde se mogu koristiti zasladivači.
Jedinjenja formule (I) koja su definisana u gore navedenom tekstu su klinički davana sisarima, uključujući čoveka, bilo oralno ili parenteralno. Davanje oralnim putem je češće korišćeno zbog svoje pogodnosti i izbegavanja mogućeg bola i iritacije posle inekcije. Međutim, u slučajevima kada pacijent ne može da proguta lek ili je apsorpcija posle oralnog davanja umanjena zbog bolesti ili drugih abnormalnosti, neophodno je da se lek da parenteralno. Bilo kojim putem, doziranje je u rasponu od oko 0.01 do oko lOOmg/kg telesne težine na dan, uglavnom 0.01 do 50 mg/kg telesne težine na dan, dato u jednoj ili podeljeno u više doza. Međutim, optimalno doziranje za određenu osobu koja se leči će biti određeno reagovanjem te osobe na lečenje, uglavnom se počinje sa manjim dozama koje se zatim postepeno povećavaju da bi se odredila najpogodnija doza.
Jedinjenja ovog pronalaska snižavaju nivo šećera u krvi, trigliceride, ukupni holesterol, LDL,VLDL i povećavaju HDL agonističkim mehanizmom. Ove se može demonstriratiin vitrokao iin vivoživotinjskim eksperimentima.
Ovaj pronalazak je detaljno objašnjen u primerima ispod u kojima su prikazane samo ilustracije i zbog toga ne može biti posmatran kao granica oblasti ovog pronalaska.
Preparat 1
4-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmatansulfonat:
Korak (i)
U suspenziju LAH ( 22.1 g, 2.5 eq, 583 mmol) u suvom THF ( 1.0 L ), dodat je kap po kap THF ( 50 mL) rastvor metil 3-(4-hidroksifenil)propionata ( 21 g, 1.0 eq, 116 mmol) u RT. Reakciona smeša je refluktovana 4-5 sati. Upotrebljeno je hlađenje sa viškom etil acetata praćeno dodavanjem vode ( 23 mL ), 15 % aq. NaOH ( 23 mL ) i vode ( 70 mL ) uz kontrolisano mešanje i održavanje RT. U radnu smešu dodata je koncentrovana HC1 da podesi pH na 7.0. Posle je filtrirano kroz celit i isprano sa etil acetatom. Sjedinjeni filtrat je sušen ( Na2C03) i kondenzovan. Dobijeni ostatak je hromatografisan ( etil acetat/heksan) da bi se dobio 3-(4-hidroksifenil)propanol ( 17 g, 100%) kao belo čvrsto telo.
Mp: 52-54 °C.
'H NMR ( CDCI3,200 MHz: 6 1.78-1.86 (m, 2H); 2.63 (t, J= 7.9 Hz, 2H); 3.67 (t, 3=6. 3 Hz, 2H); 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H).
IR (neat) cm"<1>: 3485, 3029, 2940, 1505.
Massm/z(CI): 152 [M+l ].
Korak (ii)
U DCM (550 mL) rastvoru 3-(4-hidroksifenil)propanola ( 17 g, 1.0 eq, 111.8 mmol), dobijenom u koraku (i) i trietilaminu (93.3 mL, 6.0 eq, 670.8 mmol) dodat je kap po kap metansulfonil hlorid ( 26 mL, 3.0 eq, 335.4 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana u RT 16 sati, posle čega je razblaživana sa viškom DCM i organski sloj je ispran sa razblaženom HC1, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen ( Na2C03) i koncentrovan. Željeni proizvod prečišćen je iz sirove mase rekristalizacijom iz diizopropil etra. Ostatak matične tečnosti je kondenzovan i hromatografisan ( etil acetat/heksan ) da bi se dobila sledeća količina željenog jedinjenja ( ukupan dobitak 20.8 g, 61%) kao belo čvrsto telo.
Mp: 60-62°C.
'H NMR ( CDCI3, 200 MHz: 6 2.00-2.18 (m, 2H); 2.77 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.13 (s, 3H); 4.23 (t, J=6.3 Hz, 2H); 7.22 (aromatics, 4H).
IR (neat) cm<-1>: 3029,2935, 1504.
Mass m/z (CI):309 [M+l ].
Preparat 2
3-(3-metansulfoniloksipropiI)feniImatansulfonat:
je dobijen istom procedurom kao i preparat 1
Korak(i)
Iz metil 3-hidroksifenilpropionata;
3-(3-hidroksifenil)propanol je dobij en kao tečna materija (100%).
<*>H NMR ( CDCI3, 200 MHz: 8 1.80-1.88 (m, 2H ); 2.64 (t, J= 7.9 Hz, 2H); 3.49 (bs,-OH); 3.67 (t, J=6.5 Hz, 2H); 6.65-6.76 (aromatics, 3H); 7.09-7.17 (aromatics, IH). IR(neat) cm<-1>: 3353,2932,2859,1590.
Mass m/z (CI): 152 [M+l ].
Korak(ii)
Iz 3-(3-hidroksifenil)propanola (900 mg, 1.0 eq, 5.92 mmol), dobijenom u koraku (i); 3-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmatansulfonat je dobijen (52%) kao belo čvrsto telo. Mp: 60-62°C.
'H NMR (CDC13, 200 MHz): 6 2.00-2.18 (m, 2H); 2.79 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 4.22 (t, J=6.4 Hz, 2H); 7.10-7.20 (aromatics, 3H); 7.21-7.40 (m,lH).
IR(neat) cm"<1>: 3030, 2941, 1586.
Mass m/z (CI):309 [M+l].
Preparat 3
4-(3-(toluen-4-sulfoniloksi)propil)feniItoluen-4-sulfonat:
U rastvor 3-(4-hidroksifenil)propanola (2.5 g, 1.0 eq, 16.44 mmol), dobijenog u koraku (i) preparata 1 u DCM ( 82 mL) i trietilaminu (11.4 mL, 5.0 eq, 82.2 mmol), dodat je kap po kap toluen-4-sulfonilhlorid (9.4 g, 3.0 eq, 49.3 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana u RT 16 sati, posle čega je razblaživana sa viškom DCM i organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom. Sirov ostatak dobijen posle sušenja ( Na2C03) i kondenzacije je hromatografisan ( etil acetat/heksan ) da bi se dobilo željeno jedinjenje (5.1 g, 67.7%) kao gusta tečnost.
<*>H NMR ( CDCI3, 200 MHz: 8 1.90 (quintet, J= 7.9 Hz, 2H); 2.44 (s, 6H); 2.61 (t, J=6.8 Hz, 2H); 3.98 (t, J=6.3 Hz, 2H); 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H); 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.32 (t, J=7.5 Hz, 2H); 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2H);
IR(neat) cm"<1>: 2926, 1597, 1502, 1363.
Mass m/z (CI):461 [M+l].
Preparat 4
2-(4-(nitrofenoksi)etilbromid:
Mešavina 4- nitrofenola (1.0 g, 1.0 eq, 7.19 mmol), 1,2- dibrometana (3.85mL, 6.0 eq, 43.1 mmol), i anhidrovanog K2CO3(3.0 g, 3 eq, 21.5 mmol) u suvom acetonu (36 mL) je mešana u RT 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je kondenzovan. Kondenzovana masa je ponovo rastvorena u etil acetatu i isprana vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organski sloj je sušen (Na2S04), kondenzovan, i ostatak je hromatografisan koristeći etil acetat i heksan da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao čvrsto (540mg, 32%).
Mp: 168°C.
'H NMR ( CDCI3, 200 MHz): 5 3.67 (t, J=6.1 Hz, 2H ); 4.38 ( t, J= 6.1 Hz, 2H); 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H); 8.20 (d, J=8.7 Hz, 2H).
IR(neat) cm'<1>: 2925,1592,1511,1330.
Mass m/z (CI): 245[M(<79>Br)], 246 [M(<79>Br)+l], 247[M(<81>Br)], 248 [M(<81>Br)+l].
Preparat 5
Etil 2- etoksi- 3- (4- aminofenil)propionat
Korak (i)
Vitigova so iz trietil 2- etoksifosfonoacetata (26.5 g, 1.5 eq, 99.3 mmol) i NaH (50% u ulju) (5.3 g, 2 eq, 132.4 mmol) je dobijena u THF (350 mL) na 0°C. U ovu so dodavanje 4- nitrobenzaldehid (10 g, 1 eq, 66.2 mmol) u porcijama na 0°C i dobijeni rastvor je mešan u RT 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i ispirana je sa vodenim rastvorom NH4CI. Neprečišćena smeša sadrži etil p- nitro-2- etoksicinamat u oba oblika Z i E stereoizomera (11 g).
Korak (ii)
Etil p- nitro-2- etoksicinamat dobijen u koraku (i) je hidrogenizovan koristeći 10% Pd-C-H2(60 psi) (11 g) u etil acetatu (150 mL) na sobnoj temperaturi i hromatografisan koristeći etil acetat/heksan da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao viskozno ulje (9.41 g, 60%).
<!>H NMR ( CDCI3, 200 MHz): 6 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H ); 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.90 (d, J=6.3 Hz, 2H); 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.35 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.94 (t, J= 6.3 Hz, IH), 4.15 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H).
IRCneafjcm"<1>: 3372,1738.
Mass m/z (CI): 238 (M+l), 192 (M-OC2H5).
Preparat 6
MetU 2- etoksi- 3- (4- aminofenil)propionat
Korak (i)
Vitigova so iz trietil 2- etoksifosfonoacetata (34.3 ml, 2 eq, 132 mmol) i NaH (50% u ulju) (6.28 g, 2 eq, 132 mmol) je dobijena u THF (350 mL) na 0°C. U ovu so dodavanje p-nitrobenzaldehid (10 g, 1 eq, 66 mmol) u porcijama na 0°C i dobijeni rastvor je mešan u RT 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i ispirana je sa vodenim rastvorom NH4CI. Neprečišćena smeša sadrži etil p- nitro-2- etoksicinamat u oba oblika Z i E stereoizomera (15 g, 86%).
Korak (ii)
Neprečišćeno jedinjenje (15 g, 1 eq, 56.6 mmol) dobijeno u koraku (i) je rastvoreno u metanolu ( 250 mL). U ovo je dodat amonijum format ( 35.6 g, 10 eq, 566 mmol) i 10% Pd-C ( 40 g) i reakciona smeša je mešana u RT 16 sati. Katalizator je profiltriran i filtrat je kondenzovan u rotacionom isparivaču. Ostatak je rastvoren etil acetatom i ispran vodom i slanim rastvorom. Sirova masa je hromatografisana da bi se dobio etil 2-etoksi p-amino cinamat kao (E) i (Z) izomer (10 g, 75%).
Korak (iii)
Etil 2-etoksi p-amino cinamat ( 10 g, 1 eq, 42.5 mmol) dobij en u koraku (ii) je tretiran magnezijumom ( 20.4 g, 20 eq, 850 mmol) i suvim metanlom ( 500 mL). Reakciona smeša je refluktovana 2 do 3 sata i stavljena da se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i hlađena hladnim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom. Ostatak je hromatografisan etil acetatom i heksanom da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao viskozna tečnost ( 8.06 g, 80%).
'H NMR ( CDCI3, 200 MHz): 8 1.64 (t, J=6.8 Hz, 3H ); 2.90 ( d, J= 6.3 Hz, 2H); 3.22-3.42 (m, IH); 3.42-3.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.96 (t,J=6.8 Hz, IH), 6.61 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
IR(neat) cm"<1>: 3350 (br), 1735.
Mass m/z (CI): 224 [M+l].
Preparat 7
Etil 2- etoksi- 3-(3-aminofeniI)propionat
Počevši sa 3-nitro benzaldehidom i sledeći postupak za dobijanje preparata 5 imenovano jedinjenje je dobij eno kao gusto ulje (60% korak dva).
'H NMR ( CDCI3, 200 MHz): 8 1.17 (t, J=7 Hz, 3H ); 1.22 (t, J= 7 Hz, 3H); 2.91 (d, J=6.7Hz, 2H); 3.30-3.48 (m, IH), 3.48-3.62 (m, IH), 4.00 (t, J=6.7 Hz, IH), 4.17 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.50-6.70 (aromatics, 3H), 7.06 (t, J=7.5 Hz, IH).
IR (neat) cm'<1>: 3374, 2978, 1738,1606.
Mass m/z (CI): 238 [M+l].
Preparat 8
Etil 2- izopropoksi- 3- (4- nitrofeniI)propionat
Korak (i)
4-nitrofenilalanin (5 g, 1 eq, mmol) je dodat deo po deo u rastvor suvog etanola (50 mL) i tionilhlorid (5 mL) na -5°C. To je mešano na datoj temperaturi još sat vremena, a zatim je mešano na RT 16 sati. Reakciona smeša je kondenzovana na rotacionom isparivaču, azeotropisana toluenom, a zatim sušene u vakuum pumpi do dobijanja 4-nitrofenilalanin etil estra hidrohlorida kao bele čvrste supstance (kvantitativno dobijanje).
Korak (ii)
4-nitrofenilalanin etil estar hidrohlorid (2 g, 1.0 eq, 7.28 mmol) dobijen u koraku (i) je rastvoren u etil acetatu (150 mL). U to je dodat Na2C03(386 mg, 0.5 eq, 3.64 mmol) i mešano je 15 minuta. Reakciona smeša je isprana sa vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je sušen (Na2S04) i kondenzovan do dobijanja 4-nitrofenilalanin etil estra kao gustog ulja (1.55 g, 89%).
Korak(iii)
4-nitrofenilalanin etil estar (1.55 g, 1.0 eq, 6.51mmol) dobijen u koraku (ii) je rastvoren hloroformom (33 mL). U to su dodati glacijalna sirćetna kiselina (20 uL, 0.05 eq, 0.33 mmol) i izoamilnitrit (958 uL, 1.1 eq, 7.16 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u refluksu 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa hloroformom, i isprana sa vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je sušen (Na2S04) i kondenzovan (oprezno !) u žućkastu tečnost.
Korak (iv)
Tečnost (1.54 g, 1.0 eq, 618 mmol) dobijena u koraku (iii) je rastvorena u suvom izopropanolu (31 mL) i u to je dodat katalizator Rh2(OAc)4.2H20 ( 38 mg, 0.02 eq, 0.12 mmol) i rekciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Izopropanol je kondanzovan, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, sušen (Na2S04) i koncentrovan. Hromatografijom u koloni, koristeći etilacetat i heksan, se dobija željeno jedinjenje etil 2- izopropoksi- 3- (4-nitrofenil)propionat (1.25 g, preko 61%).
'H NMR (CDC13, 200 MHz): 5 0.92 (d, J=5.8 Hz, 3H ); 1.16 ( d, J= 5.8 Hz, 3H); 1.27 (t, J=7.4 Hz, 3H); 3.00-3.10 (m, 2H), 3.52 (quintet, IH), 4.08 (dd, J=8.7 Hz, IH), 4.21 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 2H).
IR (neat) cm'<1>: 2975, 1747, 1602, 1522, 1347.
Mass m/z (CI): 282 [M+l].
Preparat 9
Etil 2- izopropoksi- 3- (4- aminofeniI)propionat
Etil 2- izopropoksi- 3- (4- nitrofenil)propionat (1.52 g, 5.4 mmol) dobijen u preparatu 8 je hidrogenizovan pod pritiskom od 10 psi molekularnog vodonika koristeći 10% Pd/C (700 mg) kao katalizator u etil acetatu (200 mL) na sobnoj temperaturi 3-4 sata. Željeno jedinjenje je dobijeno posle filtriranja reakcione smeše i koncentrovanja filtrata pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom u koloni neprečišćene mase koristeći etil acetat i heksan dobijeno je željeno jedinjenje etil 2- izopropoksi- 3- (4- aminofenil)propionat (1.16 g, preko 86%).
'H NMR ( CDC13, 200 MHz): 8 0.97 (d, J=5.8 Hz, 3H ); 1.15 ( d, J= 5.8 Hz, 3H); 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H); 2.80-2.95 (m, 2H), 3.49 (quintet, IH), 3.98 (dd, J=8.1 i 5.7 Hz, IH), 4.16 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm"<1>: 3455, 3371, 2975, 2929,1737,1626,1519.
Mass m/z (CI): 252 [M+l].
Preparat 10
4- metansulfoniloksibenzaldehid
Smeša 4- benzaldehida (5.0 gm, 1.0 eq, 40.98 mmol), anhidrovanog K2CO3(17 g, 3 eq, 123 mmol) i metansulfonilhlorida (4.76mL, 1.5 eq, 61.37 mmol) u suvom DMF (200 ml) je mešana u RT 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i ispirana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen (Na2S04), kondenzovan i dobijeni ostatak je hromatografisan koristeći etil acetat i heksan do dobijanja imenovanog jedinjenja kao bele čvrste supstance (2.0 g, 25%).
Mp: 60- 62°C.
<l>RNMR ( CDCI3, 200 MHz): 8 3.21 (s, 3H ); 7.45 ( d, J= 8.8 Hz, 2H); 7.95 (t, J=8.8 Hz, 2H); 10.01 (s, IH).
IR(neat) cm'1: 3024, 2932, 1701, 1591, 1502.
Mass m/z (CI): 201 [M+l].
Preparat 11
2- (4-Hidroksifenil)-l-etanol
Rastvor metil 2-(4-hidroksifenil) acetata (3.0 g, 18.07 mmol), u THF (20 mL) je dodat u mešanu suspenziju LAH (0.89 g, 23.49 mmol) u THF (20 mL) na 0°C. Mešanje je nastavljeno u RT 4 sata. Višak LAH je hlađen sa zasićenim rastvorom Na2SC>4 i talog je isfiltriran. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom i organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom, sušen (Na2S04) i isparavan do suvog. Kolon prečišćavanjem sa 50% etil acetatom se takođe dobij a imenovano jedinjenje (1.1 g, 44%) kao bela čvrsta supstanca.
Mp: 88- 92°C.
<!>H NMR ( 200 MHz, CDCI3+ DMSO-d6): 8 2.75 (t, J= 7.1 Hz, 2H ); 3.75 ( t, J= 6.3 Hz, 2H); 6.75 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 138 [M].
Preparat 12
4- (2-MetilsulfoniIoksietil)fenil metansulfonat
Imenovano jedinjenje (2 g, 94%) je dobijeno iz 2- ( 4- hidroksifenil)-l-etanola (0.1 g, 7.25 mmol) koji je dobijen u preparatu 11, u DCM (20 mL) koristeći trietil amin (2.52 mL, 16.1 mmol) i metansulfonil hlorid (0.83 mL, 15.9 mmol) na sobnoj temperaturi za dva sata prateći sličan postupak opisan u preparatu 1, korak(ii).
'H NMR (200 MHz, CDC13): 5 2.91 (s, 3H ); 3.08 (t, J= 6.8 Hz, 2H); 3.15 (s, 2H); 4.42 (t, J= 6.8 Hz, 2H) 7.20-7.34 (m, 4H).
Mass m/z (CI): 199 [M-OS02Me].
Preparat 13
Metil 2-(4-metilsulfoniIoksifeniI)acetat
Imenovano jedinjenje (1.7 g, 77%) je dobijeno iz metil 2-(4-hidroksifenil)acetata (1.5 g, 9.04 mmol) u DCM (20 mL) koristeći trietil amin (3.14 mL, 22.59 mmol) i metansulfonil hlorid (0.84 mL, 10.84 mmol) na sobnoj temperaturi za dva sata prateći sličan postupk opisan u preparatu 1, korak(ii).
<]>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 3.14 (s, 3H ); 3.64 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 7.24 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H).
Mass m/z: 244 [M].
Preparat 14
2- (4- MetilsulfoniloksifeniI)sirćetna kiselina
U rastvor metil 2-(4-metilsulfoniloksifenil)acetata (0.95 g, 3.89 mmol) dobijenog u preparatu 13 u metanolu (10 mL) je dodata Na2C03(2.06 g, 19.48 mmol) u vodi ( 5 mL) i reakciona smeše mešana u RT 24 sata. Metanol je ispario i ostatak je ubačen u vodu i ispran sa etil acetatom da odvoji nečistoće, ako ih ima. Vodeni sloj je zakišeljen do pH-2 i tada je imenovano jedinjenje izdvojeno (0.55 g, 61.4%) kao bela čvrsta supstanca.
Mp: 158- 162°C.
'H NMR ( 200 MHz, DMSO-d6): 8 3.32 (s, 3H ); 3.62 ( s,2H); 7.28 (d, J=8.9 Hz, 2H); 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 231 [M+l]; 230 [M].
Preparat 15
Metil 4-nitro cinamat
Rastvor 4- nitro cimetne kiseline (3 g, 15.54 mmol) u metanolu (50 mL) je hlađen do 10°C, u njega je polako dodavana koncentrovana H2SO4(lmL) i onda je refluktovan 30 sati. Metanol je ispario pod smanjenim pritiskom. Etil acetat (150 mL) je dodat u ostatak i rastvor je ispiran vodom, zasićenim rastvorom NaHC03, vodom i slanim rastvorom, respektivno. Organski sloj je sušen (Na2S04) i isparavan da bi se dobilo imenovano jedinjenje (3 g, 93%) kao čvrsta supstanca skoro bele boje.
Mp: 158- 160°C.
'H NMR ( 200 MHz, CDC13 ): 8 3.84 (s, 3H ); 6.56 (d, J=15.9 Hz, IH); 7.64- 7.78 (m, 3H); 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 208 [M+l]; 194 [M-CH3].
Preparat 16
Metil3-(4- aminofenil)propionat
U rastvor metil 4- nitrocinarnata dobijenog u preparatu 15 (1.5 g, 7.25 mmol) u dioksanu (25 mL) dodat je 10% Pd-C (0.6 g) i hidrogenizovan je na sobnoj temperaturi pod pritiskom od 60 psi u toku 20 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen kolon hromatografijom koristeći 50% EtOAc-pet da bi se dobilo čisto imenovano jedinjenje (1.07 g, 82.5%), supstanca skoro bele boje.
Mp: 142- 144°C.
<*>H NMR ( 200 MHz, CDC13 ): 8 2.57 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 2.85 (t, J=7.8 Hz, 2H); 3.66 (s, 3H); 6.64 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 180 [M+l].
Preparat 17
3-(4-Aminofenil)-l-propanoI
Hladan rastvor Metil 3- (4- aminofenil)propionata dobijenog u preparatu 16 (0.48 g, 2.7 mmol) u THF (10 mL) dodavanje kap po kap u suspenziju LAH (132 mg, 3.49 mmol) u THF (10 mL) na 0°C i mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Neizreagovana LHA je hlađena zasićenim rastvorom Na2S04i filtrirana kroz celit i temeljno je isprano etil acetatom. Filtrat i deo koji je ispran su sjedinjeni i organski sloj je sušen (Na2S04) i isparavan. Ostatak je prečišćen da bi se dobilo imenovano jedinjenje (0.27 g, 66.7%) kao čvrsta žuta supstanca.
Mp: 54- 56°C.
'H NMR ( 200 MHz, CDC13 ): 8 1.88- 1.92 (m, 2H ); 2.60 (t, J=7.5 Hz, 2H); 3.66 (t, J= 6.3 Hz, 2H); 6.63 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 152 [M+l].
Preparat 18
3-(4-Amino-4-ter/-butoksifenil)-l-propanoI
U hlađeni (0°C) rastvor 3-(4-aminofenil)-l-propanola dobijenog u preparatu 17 ( 0.5. g, 3.3 mmol) u dihlorometanu (15 mL), dodat je Et3N (1.4 mL) čemu sledi dodavanje Boc-anhidrida ( 0.84 mL, 3.64 mmol) i smeša je mešana 72 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, sušen (NaaSCu) i isparavan do suvoga. Kolon hromatografijom ostatka dobija se imenovano jedinjenje (0.4 g, 48%) kao bezbojno ulje.
<*>H NMR ( 200 MHz, CDC13): 5 1.44-1.53 (m, 9H ); 1.78-1.93 (m, 2H); 2.64 (t, J= 7.6 Hz, 2H); 3.64 (t, J= 6.6 Hz, 2H); 6.41 (bs, IH, D20 razmenljivo); 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.25 (d, J=8.3, 2H).
Mass m/z (CI): 252 [M+l]; 152[M-Boc].
Preparat 19
3-(4-ter/-Butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propil metansulfonat
U hlađeni (0°C) rastvor 3-(4-Amino-4-tert-butoksifenil)-l-propanola dobijenog u preparatu 18 ( 0.5. g, 3.3 mmol) u dihlorometanu (10 mL), dodat je Et3N (1.4 mL) čemu sledi dodavanje mezilhlorida (0.27 mL, 3.5 mmol) i smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, sušen (Na2S04) i isparavan do sušenja da bi se dobilo imenovano jedinjenje (0.61 g, 94%).
'H NMR (200 MHz, CDC13): 5 1.50 (s, 9H); 1.95-2.10 (m, 2H); 2.68 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.13 (s, IH); 3.66 (s, 2H); 4.19 (t, 3=63, 2H); 7.08 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H.
Mass m/z (CI): 329 [M-S02Me];
Preparat 20
Metil 4-hidroksi cinamat
Imenovano jedinjenje je dobijeno kao braon obojena čvrsta supstanca iz 4-hidroksi cimetne kiseline (2 g, 12.18 mmol) koristeći metanol (25 mL) i koncentrovanu H2SO4( 0.8 mL) za 20 sati koristeći istu proceduru kao kod preparata 15.
Mp: 144-146°C.
'H NMR ( 200 MHz, CDC13 ): 5 3.80 (s, 3H ); 5.69 (bs,D20, razmenljivo); 6.30 (d, J= 15.8 Hz, IH); 6.85 (d, J=8.6, 2H); 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.64 (d, J=16.1 Hz, IH). Mass m/z (CI): 179 [M+l];
Preparat 21
(E)-3-(4-Hidroksifenil)-2-propen-l-ol
Rastvor metil 4- hidroksi cinamata dobijenog u preparatu 20 (1.5 g, 8.43 mmol) u THF
(15 mL) je dodavan kap po kap u suspenziju LAH (416 mg) u suvom THF (10 mL) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Višak LAH je hlađen zasićenim rastvorom Na2S04. To je filtrirano kroz celit i filtrar je sušen (Na2S04) i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni koristeći 20%
EtOAc u pet etru do dobijanja imenovanog jedinjenja (0.4 g, 31.6%) kao supstanca skoro bele boje.
Mp: 116-118°C.
'H NMR ( 200 MHz, CD3OD ): 8 4.17 (d, J= 5.9 Hz, 2H ); 6.15 (td, J= 5.9 i 15.8 Hz, IH); 6.50 (d, J= 5.9 Hz, IH); 6.71 (d, J=8.3, 2H); 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 151 [M+l];
Preparat 22
4-[(E)-3-hloro-l-propenil]fenilmetan sulfonat
Imenovano jedinjenje je dobijeno (0.47 g, 64%) iz (E)3-(4-Hidroksifenil)-2-propen-l-ola dobijenog u preparatu 21 (0.36 g, 2.4 mmol), DCM (10 mL), Et3N (0.83 mL) i metansulfonil hlorida (0.41 mL) na isti način koji je opisan u preparatu 19.
'H NMR ( 200 MHz, CDC13): 8 3.14 (s, 3H ); 4.24 (d, J= 7.0Hz, 2H); 6.21- 6.4(m, IH); 6.65 (d, J=15.8 Hz, IH); 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.43 (d, J- 8.8 Hz, 2H). Mass m/z (CI): 247 [M+l];
Preparat 23
(E)-3-(4-Metilsulfoniloksifenil)-2-akrilna kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno (0.53 g, 36%) iz (E)-4- hidroksi cimetne kiseline (1.0
g, 61 mmol), DCM (20 mL), Et3N (2.12 mL, 15.24 mmol) i metanlsulfonil hlorida (0.57 mL, 7.32 mmol) na isti način koji je opisan u preparatu 19.
'H NMR ( 200 MHz, CDC13): 8 3.20 (s, 3H ); 6.51 (d, J= 15.8 Hz, IH); 7.36 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.81 (d, J=15.8 Hz, IH).
Mass m/z (CI): 243 [M+l];
Preparat 24
3-(4-Metilsulfoniloksifenil)propionska kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno (1.02 g, 69.4%) iz 3-(4- hidroksifenil)propionske kiseline (1.0 g, 6.02 mmol), DCM (15 mL), Et3N (2.1 mL, 15.06 mmol) i metanlsulfonil hlorida (0.56 mL, 7.23 mmol) na isti način koji je opisan u preparatu 19.
'H NMR ( 200 MHz, CDC13 ): 5 2.74 (t, J=7.4 Hz, 2H ); 3.00-3.09 (m, 2H); 3.14 (s, 3H); 7.14-7.37 (m, 4H).
Mass m/z (CI): 245 [M+l];
Preparat 25
Etil (2S)- 3-(4- aminofenil)- 2- etoksipropanoat i Etil (2R)- 3-(4-aminofenil)- 2- etoksipropanoat
Korak(i):Etil 3-(4-dibenzilaminofenil)-2-etoksi propanoat
U hladan ratvor etil 2- etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (2.0 g, 8.44 mmol) dobijenog u preparatu 5, u suvom DMF (30 mL) dodat je Na2C03(2.68 g, 25.3 mmol) i mešano je 15 minuta. Posle toga je u rastvor dodavan kap po kap benzil bromid (2.0 mL, 16.88 mmol) i rekciona smeša je mešana 16 sati u RT. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom ( 3x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, sušeni(Na2SC>4) i isparavam su do suvog da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao žuto ulje (3.42 g, 97%) koje je korišćeno za sledeći korak bez prečišćavanja.
<l>ENMR ( 200 MHz, CDC13 ): 5 1.06- 1.32 (m, 6H ); 2.89 (d, J= 6.4 Hz, 2H); 3.28- 3.48 (m, IH); 3.52-3.70 (m, IH); 3.95 (t, J=6.6 Hz, IH); 4.12 (q, J= 7.0 Hz, 2H); 4.63 (s, 4H); 6.67 (d, J= 7.0 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.43 (m, 10H): Mass m/z (CI): 418 [M+l];
Korak (ii): 3- (4-Dibenzilaminofenil)-2- etoksipropionska kiselina
U rastvor jedinjenja dobijenog u koraku (i) (0.5 g, 1.2 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je Na2C03(380 mg, 3.6 mmol) u vodi (2 mL) i rekciona smeša je mešana 3 dana u RT. Metanol je uklonjen i reakciona smeša je ra zblažena vodom (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom da bi se otklonile sve neželjene nepolarne nečistoće. Onda je vodeni sloj zakišeljen sa 2N HC1 rastvorom do pH 4 i ekstrahovan etilacetatom. Kombinovani etil acetat slojevi su ispirani slanim rastvorom (3x10 mL), sušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobilo imenovano jedinjenje (0.340 g, 74%).
'H NMR ( 200 MHz, CDC13): 8 1.17(t, J= 7.1 Hz, 3H ); 2.82- 3.05 (m, 2H); 3.29- 3.67 (m, 2H); 3.97-4.09 (m, IH); 4.63 (s, 4H); 6.67 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.13-7.42 (m, 10H).
Mass m/z (CI): 390 [M+l];
Korak (iii): NI- [(lS)-l-fenilpropil]-(2S)-3-(4- dibenzilaminofenil)-2- etoksipropan-amid (iiia) i
NI- [(lS)-l-feniIpropiI]-(2R)-3-(4- dibenzilaminofenil)-2- etoksipropan- amid (iiib)
U hladan rastvor jedinjenja dobijenog u (ii) (1.0 g, 2.57 mmol) u hladnom DCM, dodavani su hidroksibenzotriazol (172 mg, 1.286 mmol) i EDCI (592 mg, 3.08 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C 30 minuta ( dok rastvor nije postao bistar). 2- L- fenil glicinol (0.37 g, 2.69 mmol) je dodat u rastvor i meto je mešano u RT 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (25 mL), ispirana vodom (3x25 mL), sušena (Na2S04) i koncentrovana.Dijastereoizomeri su izdvojeni na silikagel koloni koristeći 10-45 % etol acetata u pet etru.
Prinos iiia: 420 mg (32%); bela čvrsta supstanca, mp: 110-112°C.
Prinos iiib: 380 mg (29%).
iiia:1!! NMR ( 200 MHz, CDC13 ): 8 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H ); 2.74-3.12 (m, 2H); 3.46-3.64 (m, 2H); 3.87 (d, J= 5.4 Hz, 2H); 3.98 (dd, J=6.9 i 3.7 Hz, IH); 4.64 (s, 4H); 4.93-5.05 (m, IH); 6.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.12-7.46 (m, 15H). Mass m/z (CI): 509 [M+l];
iiib:'H NMR ( 200 MHz, CDC13): 8 1.13 (t, J= 7.6 Hz, 3H ); 2.80-3.16 (m, 2H); 3.49-3.68 (m, 4H); 3.96 (dd, J= 3.9 i 5.5 Hz, IH); 4.64 (s, 4H); 4.85-5.00 (m, IH); 6.67 (d, J= 6.8 Hz, 2H); 6.97 (d, J= 6.8 Hz, 2H); 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.12-7.42 (m, 13H). Mass m/z (CI): 509 [M+l];
Korak (iv): (2S)-3-(4-DibenzilaminofeniI)-2- etoksipropionska kiselina (iva)
U rastvor jedinjenjaiiia(410 mg, 0.8 mmol) u dioksanu je dodat 1 M H2SO4(4 mL) i reakciona smeša je refluktovana 24 sata. Dioksan je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen vodom (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3x25 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, sušeni (Na2S04) i isparavam do sušenja. Sirova masa je prečišćena na silika gelu koristeći 40% etil acetat i pet etar da bi se dobilo imenovano jedinjenje (180 mg, 58%).
[a]D25 = 1.8° (co.5,MeOH).
<]>H NMR ( 200 MHz, CDC13 ): 5 1.16 (t, J= 7.6 Hz, 3H ); 2.80-3.07 (m, 2H); 3.43- 3.68 (m, 2H); 4.16 (dd, J= 7.3 i 4.4 Hz, IH); 4.61 (s, 4H); 6.65 (d, J= 8.3Hz, 2H); 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 7.12-7.39 (m, 10H).
Mass m/z (CI): 390 [M+l];
(2R)-3-(4- DibenzilaminofeniI)-2-etoksipropionska kiselina (ivb)
Jedinjenje (ivb) je dobijeno (152 mg, 60%) iz jedinjenjaiiib(0.5 g, 0.98 mmol) koristeći IM H2SO4(5 mL) u dioksanu u refluksu 24 sata sledeći istu proceduru koja je opisana u preparatu iva.
'H NMR ( 200 MHz, CDC13): 5 1.18 (t, J= 7.0 Hz, 3H ); 2.83-3.05 (m, 2H); 3.40- 3.67 (m, 2H); 4.03 (dd, J= 7.3 i 4.3 Hz, IH); 4.63 (s, 4H); 6.67 (d, J= 8.6Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.15-7.40 (m, 10H).
Mass m/z (CI): 390 [M+l];
Korak (v): Etil (2S)-3-(4-Dibenzilaminofenil)-2- etoksipropanoat (va)
U hladan rastvor jedinjenjaiva(1.2 g, 3.08 mmol) u suvom DMF (30 mL) dodat je K2CO3(1.277 g, 9.25 mmol) i to je mešano 15 minuta na niskoj temperaturi. Dodat je etil jodid (0.75 mL, 9.25 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 3 sata u RT. Dodata je voda I reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, sušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobilo imenovano jedinjenje (1.1 g, 85%).
'H NMR ( 200 MHz, CDC13 ): 5 1.09-1.30 (m, 6H ); 2.90 (d, J= 6.5 Hz, 2H); 3.27- 3.67 (m, 2H); 3.96 (t, J= 6.7 Hz, IH); 4.14 (q, J= 7.3 Hz, 2H); 4.63 (s, 4H); 6.65 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.3Hz, 2H); 7.15-7.42 (m, 10H).
Mass m/z (CI): 418 [M+l];
Etil (2R)-3-(4-Dibenzilaminofenil)-2- etoksipropanoat (vb)
Jedinjenje vb (120 mg, 74%) je dobijeno iz jedinjenjaivb(150 mg, 0.39 mmol), K2C03(156 mg, 1.17 mmol), etil jodida (0.09 mL, 1.17 mmol) u suvom DMF, prateći istu proceduru kao za preparat va.
<*>H NMR (200 MHz, CDC13 ): 5 1.08-1.30 (m, 6H ); 2.89 (d, J= 6.4 Hz, 2H); 3.28- 3.67 (m, 2H); 3.95 (t, J= 10 Hz, IH); 4.13 (q, J= 7.0 Hz, 2H); 4.62 (s, 4H); 6.64 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.02 (d, J= 8.6Hz, 2H); 7.19-7.40 (m, 10H).
Mass m/z (CI): 418 [M+l];
Korak(vi):Etil (2S)-3-(4-aminofenil)-2- etoksipropanoat (via)
U rastvor va (1.0 g, 2.4 mmol) u metanom (20 mL) dodat je 10% Pd-C (0.2 g, 20% w/w) I smesa je hidrogenizovana na par hidrogenatoru na 60 psi u toku 24 sata u RT. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i sloj je ispran metanolom. Kombinovani slojevi su isparavani do sušenja i ostatak je prečišćen na silika gelu koristeći 20% EtOAc u pet etru do dobijanja imenovanog jedinjenja (300 mg, 53%).
'H NMR (200 MHz, CDC13): 5 1.17 (t, J= 6.8 Hz, 3H ); 1.23 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.91 (d, J= 6.8Hz, 2H); 3.25- 3.79 (m,lH); 3.95 (t, J= 6.8 Hz, IH); 4.13 (q, J= 7.6Hz, 2H); 6.62 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.3Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 238 [M+l];
Etil (2R)-3-(4-aminofenil)-2- etoksipropanoat (vib)
Jedinjenje vib je dobijeno (1.6 g, 84%) iz jedinjenja vb (1.6 g, 3.89 mmol) koristeći 10% Pd-C (0.32 g, 20% w/w) u metanolu (20 mL) za 24 sata prateći istu proceduru koje je opisana za dobijanje jedinjenja via.
'H NMR ( 200 MHz, CDC13): 5 1.17 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.23 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.90 (d, J= 6.7Hz, 2H); 3.25- 3.80 (m,2H); 3.94 (t, J= 6.8 Hz, IH); 4.16 (q, J= 7.1Hz, 2H); 6.61 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.1Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 238 [M+l];
Preparat 26
(S)-Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionat
Korak (i)
U rastvor (S)-(4-nitrofenil)glicina (10 g, 47.6 mmol) u mešavini vode (50 mL), H2SO4(lm, 60 mL) i acetona, na -5°C, je mešajući dodavan rastvor natrijum nitrita (9.85g, 142.8 mmol) u vodi, kap po kap u toku 30 minuta. Reakciona smeša je mešana sledeći 1,5 sati na temperaturi -5 do 0°C, a zatim je mešana na sobnoj temperaturi još 16 časova. Aceton je uklonjen i reakciona smeša je rastvorena sa 500 mL etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom , osušen anhidrovanim Na2S04i koncentrovan. Sirova masa je prečišćena kristalizacijom iz izopropil acetata. (9.0 g, 96%).
Mp: 134-136°C.
[a]D=-25° (c 1.0, MeOH).
'H NMR ( CDCI3 ): 8 3.04 (dd, J= 14, 7.8 Hz, IH ); 3.24 (dd, J= 14, 4, Hz, IH); 4.39 (dd, J= 7.3, 4.1 Hz, IH); 7.42 (d, J=8.7, 2H); 8.16 (d, J=8.7 Hz, 2H).
IR (neat) cm-': 3485, 3180, 2927, 1715, 1515, 1343.
Mass m/z (CI): 212 [M+l];
Korak(ii)
(S)-2-Hidroksi-3-(4-nitrofenol)propionska kiselina (9.0 g, 42.6 mmol), dobije na u koraku i gore, je rastvorena u suvom EtOH (300 mL). U ovaj rastvor je dodata
koncentrovana H2SO4(326 u.L, 5.9 mmol) I refluktovano je 5 do 6 sati. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim rastvorom natrij um bikarbonata. Etanol je kondenzovan u rotacionom isparivaču, I ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom, slanim rastvorom, I onda sušen preko anhidrovanog Na2S04, i koncentrovan. Željeni proizvod je dobijen iz sirove mase kristalizacijom iz diizopropiletra (8.0 g, 78.5%).
Mp: 74-76°C.
[a]D = -13°(cl.O, MeOH).
'H NMR ( CDCI3): 5 1.30 (t, J= 7 Hz, 3H ); 3.06 (dd, J= 14.7 Hz, IH); 3.25 (dd, J= 14, 4.3 Hz, IH); 4.25 (q, J=7, 2H); 4.25 (dd, J= 7, 4.3 Hz, IH); 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H).
IR (neat) cm"<1>: 3432, 2924, 1736,1518, 1347.
Mass m/z (CI): 240 [M+l];
Korak(iii)
U smešu (S)-Etil 2-Hidroksi- 3-(4-nitrofenil)propionata (4.77 g, 19.95 mmol), dobijenu u koraku ii gore, molekularnog sita (4A) (5.0 g) i Ag20 u prahu (13.8 g, 59.8 mmol) u suvom acetonitrilu (100 mL), je dodat etil jodid (6.4 mL, 79.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, i koncentrovana. Sirova masa je hromatografisana koristeći etil acetat i heksan da bi se dobilo željeno jedinjenje kao viskozna tečnost (3.5 g, 67% izolovanog prinosa). Neizreagovani početni materijal je regenerisan (900 mg) da bi se mogao ponovo koristiti.
[a]D=-26° (c 1.0, MeOH).
<*>H NMR ( CDCI3): 5 1.15 (t, J= 7 Hz, 3H ); 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 3.10 (d, J= 3.8 Hz, IH); 3.13 (s, IH); 3.16-3.35 (m, IH); 3.45-3.65 (m, IH), 4.03 (dd, J= 7.5, 5.4 Hz, IH); 4.21 (q, J= 7.2 Hz, 2H); 7.43 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 8.15 (d, J= 8.6 Hz, 2H).
IR (neat) cm"<1>: 2980, 1747, 1604, 1521,1347.
Mass m/z (CI): 268 [M+l];
Korak(iv)
(S)-Etil 2-etoksi- 3-(4-nitrofenil)propionat (6.0, 25.3 mmol) dobijen u koraku iii gore je rastvoren u suvom metanom (100 mL). U ovaj rastvor je dodat 10% Pd/C (2.0 g), zatim je hidrogenizovan koristeći gasoviti vodonik (20 psi) 3 do 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, i filtrat je koncentrovan da bi se dobila sirupasta masa. Proizvod je dobijen u kvantitativnom prinosu.
[a]D=-14.2°(c 1.0, MeOH).
Hiral HPLC: > 98% ee.
'H NMR (CDC13): 8 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H ); 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.90 (d, J= 6.3 Hz, 2H); 3.30 (bs, 2H, NH2); 3.24-3.42 (m, IH); 3.50-3.70 (m, IH), 3.94 (t, J= 6.3 Hz, IH); 4.15 (q, J= 7.0 Hz, 2H); 6.62 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 2H). IR (neat) cm"1: 3372, 1738.
Mass m/z (CI): 268 [M+l], 192 (M-OC2H5).
Preparat 27
(S)-Etil 2-metoksi- 3-(4-aminofenil)propionat
Korak(i)
U smešu (S)-Etil 2-hidroksi- 3-(4-nitrofenil)propionata (12.5 g, 52.3 mmol) dobijenu u koraku (ii) preparata 26, i praškastog Ag20 (36.3 g, 157 mmol) u suvom acetonitrilu (260 mL) je dodat metil jodid (13 mL, 209.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Dodato je aktivno molekularno sito (4A) (12,5 g) I reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit I koncentrovana. Sirova masa je hromatografisana koristeći etil acetat I heksan da bi se dobio željeni proizvod kao viskozna tečnost (10.0 g, 75%).
[a]D = -30.1°(c 1.0, MeOH).
'H NMR ( CDC13): 6 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 3.09 (d, J= 5.4 Hz, IH); 3.12 (d, J= 2.7 Hz, IH); 3.35 (s, 3H); 3.96 (ddt, J= 7.5, 5.1 Hz, IH); 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 2H); 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 8.13 (d, J= 8.6 Hz, 2H).
IR(neat) cm-<1>: 2995, 1747, 1604, 1521, 1343.
Mass m/z (CI): 254 [M+l].
Korak (ii)
(S)-Etil 2-metoksi- 3-(4-nitrofenil)propionat (8.0, 31.6 mmol), dobijen u koraku (i) gore, je razblažen u suvom metanolu (200 mL). U ovaj rastvor je dodat 10% Pd/C (2.5
g), I hidrogenizovan je koristeći gasoviti vodonik (20 psi) u toku 3-4 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana do sirupaste mase. Hromatografijom u
koloni koristeći etil acetat / heksan, dobijen je željeni proizvod kao gusta tečnost (7.0 g, kvantitativno).
[a]D=-14.1°(c 1.0, MeOH).
HiralHPLC:>98%ee.
'H NMR ( CDCI3 ): 5 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H ); 2.91 (d, J= 6.1 Hz, 2H); 3.30 (bs, 2H, NH2); 3.34 (s, 3H); 3.88 (t, J= 6.2 Hz, IH), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H); 6.62 (d, J= 8.3 Hz, 2H);7.01 (d, J= 8.1 Hz,2H).
IR (neat) cm-<1>: 3372,2985,2932, 1739, 1627,1519.
Mass m/z (CI): 223 (M), 234 (M+l), 192 (M-OMe).
Preparat 28
(S)-Etil 2-etoksi- 3-(4-aminofenil)propionat
Korak(i)
(S)-etil 2-hidroksi-3-(4-nitrofenil)propionat (9.6 g, 40.1 mmol) dobijen u koraku (ii) preparata 26, je rastvoren u etil acetatu (250 mL). U ovaj rastvor je dodat 10% Pd/C ( 7.0
g) i hidrogenizovan koristeći gasoviti vodonik ( 20 psi) u toku 3 do 4sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentovana do dobijanja sirupaste mase. Posle
hromatografije u koloni koristeći etil acetat/heksan dobijen je željeni proizvod kao gusta tečnost. (6.1 g, 72%).
[a]D = +6.5° (c 1.0, MeOH).
<*>H NMR ( CDC13): 5 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H ); 2.83 (dd, J= 14, 6.5 Hz, IH); 2.98 (dd, J=14, 4.6 Hz, IH); 3.35 (bs, 2H, NH2); 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.33 (dd, J= 6.5, 4.6 Hz, IH); 6.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 6.97 (d, J= 8.1 Hz, 2H).
IR (neat) cm-<1>: 3372, 2985, 2932,1739,1627, 1519.
Mass m/z (CI): 209 [M], 210 [M+l].
Korak(ii)
Mešavina (S)-Etil 2-hidroksi-3-(4-aminofenil)propionata (4.0 g, 19.1 mmol), dobijenog u koraku (i) gore, benzil bromida (4.7mL, 40.19 mmol) i anhidrovanog Na2C03(6.07 g, 57.3 mmol) u suvom DMF (100 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati.reakciona smeša je razblažena etil acetatom (300 mL), isprana sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, sušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan.. Posle hromatografije u koloni koristeći etil acetat/heksan dobijen je željeni proizvod kao gusta tečnost. (4.5 g,61%).
[a]D=-12° (c 1.0, MeOH).
'H NMR ( CDCI3): 6 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H ); 2.16 (s, OH), 2.84 (dd, J=14, 6.5 Hz, IH); 2.99 (dd, J=14, 4.6 Hz, IH ); 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.31-4.37 (m, IH); 4.62 (s, 4H); 6.66 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 7.01 (d, J=8.8 HZ, 2H); 7.21-7.35 (aromatics, 10H).
IR (neat) cm-<1>: 3497, 3062, 3028, 1733, 1615, 1521.
Mass m/z (CI): 390 [M+l].
Korak(iii)
(S)-Etil 2-hidroksi-3-(4-dibenzilaminofenil)propionat (4.5g,1.0eq, 11.57 mmol), dobijenog u koraku (ii) gore, je hidrolizovan u MeOH-THF-voda koristeći LiOH.H20
(972 mg, 2 eq, 23.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i pH je podešen na 3. Željena kiselina je istaložena a zatim filtrirana (4.0 g, 96% prinosa). Mp: 114-116°C.
'H NMR ( CDC13 ): 5 2.83 (dd, J= 14, 7 Hz, IH ); 3.09 (dd, J=14, 3.5 Hz, IH), 4.35-4.44 (m, IH); 4.62 (s, 4H ); 6.68 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d J=8.3 Hz, 2H); 7.21-7.35 (aromatics, 10H).
IR (neat) cm"<1>: 3450, 3028,2923, 1725, 1615, 1521.
Mass m/z (CI): 362 [M+l].
Korak (iv)
U rastvor (S)-2-hidroksi-3-(4-dibenzilaminofenil)propionske kiseline (4.0 g, 11.1 mmol), dobijene u koraku (iii), u suvom DMF (54 mL) dodavan je postepeno NaH (60% u ulju, 886 mg, 22.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 50°C dva sata. Reakciona smeša je vraćena na sobnu temperaturu i dodat je etil jodid (2.67 mL, 33.3 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni koristeći etil acetat/heksan do dobijanja željenog proizvoda u vidu viskozne tečnosti (2.65 g, 57% prinosa).
[a]D=-3.5° (c 1.0, MeOH).
'H NMR ( CDCI3): 5 1.18 (t, J= 7.0 Hz, 3H ); 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.21 (d, J=6.7 Hz, 2H); 3.30-3.48 (m, IH ); 3.52-3.70 (m, IH), 3.97 (t, J=6.7 Hz, IH); 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H); 4.62 (s, 4H); 6.67 (d, J=8.3 HZ, 2H); 7.04 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.23-7.36 (aromatics, 10H).
IR (neat) cm"<1>: 3027, 2978, 1744, 1616, 1521.
Mass m/z (CI): 418 [M+l].
Korak (v)
(S)Etil 2-etoksi-3-(4-dibenzilaminofenil)propionat dobijen u koraku (iv) gore, je hidrogenolizovan koristeći Pd/C (10%) I gasoviti vodonik (20-30 psi) u etil acetatu tokom 3-4 sata. Iz reakcione smeše, željeni proizvod je dobijen posle filtracije katalizatora i koncentrovanja filtrata.
[a]D=-14.2°(c 1.0, MeOH).
Hiral HPLC: >98% ee.
<*>H NMR ( CDCI3): 8 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H ); 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.90 (d, J=6.3 Hz, 2H); 3.30 (bs, 2H, NH2); 3.24-3.42 (m, IH), 3.50-3.70 (m, IH); 3.94 (t, J=6.3 Hz, IH); 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2H); 6.62 (d, J=8.3 HZ, 2H); 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H). IR(neat) cm-1: 3372, 1738.
Mass m/z (CI): 238 [M+l], 192 (M-OC2H5).
Primer 1
(S)-Etil 2-metoksi-3- [4- {3-(4-metansuIfoniloksifenil)propilamino}feniI] propionat
Mešavina 4-(3-metanulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata (5.5g,1.0eq, 17.9 mmol) dobijenog u preparatu 1, (S)-etil 2-metoksi-3-(4-aminofenil)propionata (4.0 g, 1.0 eq, 17.9 mmol), dobijenog u preparatu 27, tetrabutilamonijum bromida (2.8 g, 0.5 eq, 9.0 mmol) i anhidrovanog K2CO3(7.4 g, 3.0 eq, 53.7 mmol) u suvom toluenu (90 mL) je zagrevana uz mešanje na 90°C u toku 7 do 9 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (300 mL) i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2S04), kondenzovan i ostatak je hromatografisan koristeći etil acetat i heksan da bi se dobilo imenovano jedinjenje u vidu viskozne tečnosti (3.4 g, 44%).
[o]D=-6.5°(cl.O, MeOH).
'H NMR ( CDC13, 200MHz): 8 1.26 (t, J= 7.0 Hz, 3H ); 1.98 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 7.6 Hz, 2H); 2.93 (d, J= 5.9 Hz, 2H ); 3.02-3.22 (m, 5H), 3.37 (s, 3H); 3.91 (t, J= 6.4 Hz, IH); 4.20 (q, J= 7.0 Hz, 4H); 6.65 (d, J= 8.0 HZ, 2H); 7.08 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.3 (aromatics, 4H).
IR(neat) cm"<1>: 3405, 2934, 2934, 1739, 1617, 1522, 1367.
Mass m/z (CI): 435 [M], 436 [M+l].
Primer 2
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifeiiil)propilamino}fenil]propionat
Imenovano jedinjenje je dobijeno od 4-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata dobijenog u preparatu 1 i Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata, dobijenog u preparatu 5, kao viskozna tečnost (40% prinosa), prateći proceduru za primer 1.
'H NMR ( CDC13, 200MHz): 5 1.16 (t, J= 5.8 Hz, 3H ); 1.21 (t, J=5.8 Hz, 3H); 1.91 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 7.3 Hz, 2H); 2.88 (d, J= 6.3 Hz, 2H ); 3.02-3.18 (m, 5H), 3.22-3.42 (m, IH); 3.42-3.62 (m, IH); 3.93 (t, J= 6.5 Hz, IH); 4.15 (q, J= 7.3 Hz, 2H); 6.51 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15-7.24 (aromatics, 4H).
IR(neat) cm4: 3400, 2978, 2934, 1738, 1616, 1502.
Mass m/z (CI): 449 [M], 450 [M+l].
Primer 3
(S)-Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionat
Imenovano jedinjenje je dobijeno od 4-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata dobijenog u preparatu 1 i (S)-Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata, dobijenog u preparatu 26, sledeći proceduru za primer 1.
[o]25D=-6.3°( 1.0, MeOH).
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 5 1.16 (t, J= 5.8 Hz, 3H ); 1.21 (t, J=5.8 Hz, 3H); 1.91 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 7.3 Hz, 2H); 2.88 (d, J= 6.3 Hz, 2H ); 3.02-3.18 (m, 5H), 3.22-3.42 (m, IH); 3.42-3.62 (m, IH); 3.93 (t, J= 6.5 Hz, IH); 4.15 (q, J= 7.3 Hz, 2H); 6.51 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15-7.24 (aromatics, 4H).
IR(neat) cm"<1>: 3400, 2978, 2934, 1738, 1616, 1502.
Mass m/z (CI): 449 [M], 450 [M+l].
Primer 4
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)
propiloksikarbonilamino}fenil]propionat
Imenovano jedinjenje je dobijeno kao sporedni proizvod prilikom sinteze primera 2 (20% prinosa)
'HNMR ( CDCI3, 200MHz): 5 1.14 (t, J= 7 Hz, 3H ); 1.22 (t, J=7 Hz, 3H); 1.98 (kvintet, J=7 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 8 Hz, 2H); 2.95 (d, J= 6.1 Hz, 2H ); 3.10 (s, 3H), 3.25-3.45 (m, IH); 3.50-3.70 (m, IH); 3.97 (t, J= 6.4 Hz, IH); 4.05-4.24 (m, 4H); 6.68 (s, NH); 7.10-7.30 (aromatics, 8H).
IR(neat) cm"<1>: 3357, 2978, 1730, 1530.
Mass m/z (CI): 494 [M+l].
Primer 5
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propiIamino}feniI]propionat
Imenovano jedinjenje je dobijeno od 3-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata dobijenog u preparatu 2 i Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata, dobijenog u preparatu 5, kao viskozna tečnost (44%), sledeći proceduru za primer 1.
'H NMR ( CDC13, 200MHz): 6 1.19 (t, J= 7.0 Hz, 3H ); 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H); 1.91 (kvintet, J=7.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 2.92 (d, J= 6.7 Hz, 2H ); 3.02-3.20 (m, 5H), 3.22-3.42 (m, IH); 3.42-3.62 (m, IH); 3.97 (t, J= 6.7 Hz, IH); 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 2H); 6.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00-7.20 (aromatics, 3H); 7.22-7.40 (aromatics, IH).
IR (neat) cm-1: 3379,2978, 2934,1739,1616,1521.
Mass m/z (CI): 449 [M], 450 [M+l].
Primer 6
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-(toluen-4- sulfoniloksi)fenil)propilamino}fenil]propionat
Imenovano jedinjenje je dobijeno od 4-(3-(toluen-4-sulfoniloksi)propil)feniltoluen-4-sulfonata dobijenog u preparatu 3 i Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata, dobijenog u preparatu 5, kao viskozna tečnost (77%), sledeći proceduru za primer 1.
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 8 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H ); 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.88 (kvintet, J=7.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); 2.67 (t, J= 7.4 Hz, 2H ); 2.89 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J=7.0 Hz, 2H); 3.25-3.45 (m, IH); 3.45-3.65 (m, IH); 3.94 (t, J= 6.7 Hz, IH); 4.15 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 6.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.95-7.15 (aromatics, 4H); 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR(neat) cm'<1>: 3407, 2927, 1741, 1616, 1521, 1502.
Mass m/z (CI): 526 [M+l].
Primer 7
Etil 2-etoksi-3- [3- {3-(4-metansulfoniloksifeniI)propilamino}fenil]propionat
Imenovano jedinjenje je dobijeno od 4-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata dobijenog u preparatu 1 i etil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propionata, dobijenog u preparatu 7, kao viskozna tečnost (35%), sledeći proceduru za primer 1.
'H NMR ( CDC13, 200MHz): 8 1,16 (t, J= 7.0 Hz, 3H ); 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H); 1.92 (kvintet, J=7.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 7.6 Hz, 2H); 2.92 (d, J= 6.5 Hz, 2H ); 3.02-3.22 (m, 5H), 3.22-3.42 (m, IH); 3.42-3.62 (m, IH); 4.00 (t, J= 6.5 Hz, IH); 4.16 (q, J= 7.0 Hz, 2H); 6.40-6.62 (aromatics, 3H); 7.00-7.30 (aromatics, 5H).
IR (neat) cm'1: 3406, 2978, 2934, 1740,1606, 1503.
Mass m/z (CI): 449 [M+l], 449 [M].
Primer 8
Etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionat
Imenovano jedinjenje je dobijeno od 4-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata dobijenog u preparatu 1 i etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionata, dobijenog u preparatu 9, kao viskozna tečnost (47%), sledeći proceduru za primer 1.
'H NMR ( CDC13, 200MHz): 8 0.99 (d, J= 6.0 Hz, 3H); 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H); 1.24 (t,J= 7.3 Hz, 3H), 1.93 (quintet, J= 7.3 Hz, 2H); 2.74 (t, J= 7.8 Hz, 2H ); 2.80-2.90 (m, 2H), 3.02-3.20 (m, 5H); 3.50 (apparent quintet, J=6.0 Hz, IH); 3.99 (dd, J=7.8 i 5.3 Hz,IH); 4.17 (q, J= 7.3 Hz, 2H); 6.52 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm"<1>: 3406,2974,2939,1739,1616,1522.
Mass m/z (CI): 464 [M+l].
Primer 9
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metiIsulfoniIoksifenetilamino)feniI]propionat
Smeša etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata (dobijenog u preparatu 5) (0.3 g, 1.27 mmol) i anhidrovanog kalijum karbonata (0.437 g, 3.16 mmol) je mešana u toluenu (10 mL) u RT 30 min. 4-(2-metilsulfoniloksietil)fenil metansulfonat (0.484 g, 1.65 mmol), dobijen u preparatu 12, u toluenu (5 mL) je dodavan kap po kap u reakcionu smešu što je praćeno dodavanjem tetrabutil amonijum bromida (81mg, 0.25 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90°C 30 sati. Reakciona smeša je hlađena u RT I razblažena sa etil acetatom (50 mL) I ispirana sa vodom. Vodeni sloj je ehstrahovan sa etil acetatom (2x 50 mL). kombinovani organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom, sušeni (T^SCm) I koncentrovani. Ostatak je prečišćen na silika gel koloni koristeći 20% etil acetat u pet etru da bi se dobilo imenovano jedinjenje (0.24 g, 44%) kao svetio žuto ulje.
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 8 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 3H ); 1.24 (t, J=6.4 Hz, 3H); 2.91 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 7.1 Hz, 2H); 3.15 (s, 3H ); 3.32-3.44 (m, 3H), 3.50-3.67 (m, IH); 3.96 (t, J=6.6Hz, IH); 4.18 (q, J= 7.3 Hz, 2H); 6.59 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.08 (s, J=8.3 Hz, 2H); 7.19-7.30 (m, 4H).
Mass m/z (CI): 436 [M+l].
Primer 10
(S)Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil]propionat
Smeša sastavljena od (S) etil 2-etoksi-3(4-aminofenil)propionata dobijenog u preparatu 26 (2.5 g, 10.55 mmol), i anhidrovanog kalijum karbonata (4.37 g, 31.65 mmol) je mešana u toluenu (20 mL) u RT 30 min. 4-(2-Metilsulfoniloksietil)fenil metansulfonat (4.03 g, 13.71 mmol), dobijen u preparatu 12, u toluenu (10 mL) je dodavan kap po kap u reakcionu smešu što je praćeno dodavanjem tetrabutil amonijum bromida (0.34 g, 1.055 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90-100°C 30 sati. Reakciona smeša je hlađena u RT i razblažena sa etil acetatom (100 mL) i ispirana sa vodom. Vodeni sloj je ehstrahovan sa etil acetatim (2x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom, sušeni (Na2SC>4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na silika gel koloni koristeći 20% etil acetat u pet etru da bi se dobilo imenovano jedinjenje (0.24 g, 44%) kao žuto ulje.
<!>H NMR ( CDC13, 200MHz): 5 1.17 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H); 2.88-3.02 (m, 4H), 3.15 (s, 3H); 3.28-3.45 (m, 3H); 3.50-3.70 (m, IH), 3.95 (t, J=6.6 Hz, IH); 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H); 6.67 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H); 7.18-7.30 (m, 4H). Mass m/z (CI): 436 [M+l].
Primer 11
Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionat
Imenovano jedinjenje (150 mg, 28.4%) je dobijeno sledeći postupak opisan u primeru 9, iz 4-[(e)-3-hloro-l-propenil]fenil metansulfonata, dobijenog u preparatu 22 (0.43 g, 1.41 mmol) i etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata dobijenog u preparatu 5 (0.28 g, 1.18 mmol), koristeći kalijum karbonat (489 mg, 3.54 mmol), tetrabutil amonijum bromid (38 mg, 0.118 mmol) i toluen (25 mL) za 30 sati.
'H NMR ( CDC13, 200MHz): 8 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 3H ); 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.91 (d,J=6.3 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H); 3.26-3.44 (m, IH); 3.51-3.68 (m, IH), 3.93 (d, J=6.3 Hz, 2H); 3.95 (t, J=6.6 Hz, IH); 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H); 6.23-6.39 (m, IH); 6.56-6.64 (m, 3H); 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 402 [M+l-OEt].
Primer 12
(S)Etil2-etoksi-3- {4- [(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenil
amino]fenil}propionat
Imenovano jedinjenje (5.2 g, 31.8%) je dobijeno sledeći postupak opisan u primeru 10, iz 4-[(E)-3-hloro-l-propenil]fenil metansulfonata, dobijenog u preparatu 22 (15.90 g, 52.1 mmol) i (S) etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata dobijenog u preparatu 26 (9.5 g, 40.1 mmol), koristeći kalijum karbonat (16.6 g, 120.25 mmol), tetrabutil amonijum bromid (1.29 g, 4.01mmol) i toluen (150 mL) za 24 sata.
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 6 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H ); 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H); 2.90 (d,J=6.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H); 3.26-3.44 (m, IH ); 3.51-3.68 (m, IH), 3.90-4.00 (m, 3H); 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H); 6.28 (td, J=5.4 i 16.1 Hz, IH); 6.57-6.64 (m, 3H); 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 448 [M+l]; 402 [M+l-OEt].
Primer 13
Metil 2-etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil]propionat
Mešavina 4-metansulfoniloksibenzaldehida (500 mg, 1 eq, 2.5 mmol) dobijenog u preparatu 10, metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata (557 mg, 1 eq, 2,5 mmol), dobijenog u preparatu 6, aktiviranog molekularnog sita (4 A), p-TsOH (43 mg, 0.1 eq, 0.25 mmol) u suvom DCM (15 ml) na RT 16 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (100 ml), isprana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušena (Na2S04), kondenzovana (rotacioni isparivač) i osušena pod jakim vakuumom. Sirova masa je rastvorena u suvom metanolu (15 ml) i dodata koncentrovana HC1 (250 uL) na 0°C, a zatim NaB(CN)Ff.3 (188 mg, 1.2 eq, 3.0 mmol) deo po deo. Reakciona smeša je mešana na 0°C 3 sata, posle čega je razređena etil acetatom (100 ml). Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen (Na2S04) i kondenzovan. Ostatak je hromatografisan koristeći etil acetat i heksan da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao gusto ulje (950 mg, 37%).
lll NMR ( CDC13, 200MHz): 5 1.16 (t, J= 6.9 Hz, 3H ); 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2H); 3.14 (s, 2H), 3.22-3.41 (m, IH); 3.44-3.62 (m, IH); 3.70 (s, 3H), 3.97 (t, J= 6.6 Hz, IH); 4.33 (s, 2H); 6.54 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H)
IR (neat) cm-<1>: 3412, 2932, 1744, 1616, 1522, 1503.
Mass m/z (CI): 408 [M+l]; 407 [M].
Primer 14
(S)-2-metoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska kiselina
(S) Etil 2-metoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propiona (3.4 g, I. 0 eq, 7.8 mmol), dobijen u primeru 1, je hidrolizovan sa LiOH.EbO (492 mg, 1.5 eq, II. 7 mmol) u smeši rastvarača MeOH-THF-voda na RT u toku 3-4 sata.Reakciona smeša je kondenzovana, razređena vodom i zakišeljena pomoću vodenog rastvora HC1 (pH 3). Željena kiselina je zatim istaložena iz vodenog sloja, koji je zatim profiltriran. Ako istaložena kiselina nije dovoljno čista, onda je hromatografisana koristeći MeOH i CHCI3kao eluens da bi se dobila čista kiselina kao belo, čvrsto jedinjenje (2.5 g, 79%).
Mp: 90-92 °C.
[a]D=-16°(1.0, MeOH).
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 8 1.25 (s, IH, N-H); 1.94 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 2.82-3.02 (m, 2H ); 3.02-3.18 (m, 5H), 3.38 (s, 3H); 3.97 (t, J=4.8Hz, IH); 4.90 (bs, C02H); 6.58 (d, J-8.1 Hz, 2H ); 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H ); 7.15-7.24 (aromatics, 4H).
<13>C NMR (CDCI3, 50 MHz) 8: 29.53,32.34, 37.15 (2C), 46.48, 57.58, 82.07, 116.31, 121.90, 129.75, 130.39, 140.57,142.48,147.33,175.87.
IR(neat) cm-<1>: 3046, 2932, 1732, 1615, 1520, 1365.
Mass m/z (CI): 408 [M+l]; 407 [M].
Primer 15
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenU]propionska
kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno hidrolizom Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionata dobijenog u primeru 2 pomoću LiOH.H20, istom procedurom kao u primeru 14.
Mp: 120-122°C.
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 5 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 1.25 (s, IH, NH), 1.93 (kvintet, 6.9 Hz, 2H); 2.74 (t, J= 7.5 Hz, 2H ); 2.80-3.02 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 5H); 3.40-3.62 (m, 2H); 4.03 (dd, J= 6.9, 4.4 Hz, IH); 4.07 (bs, C02H ); 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (aromatiks, 4H).
IR (neat) cm"<1>: 3389. 2925, 1616, 1502.
Mass m/z (CI): 422 [M+l].
Primer 16
2-Etoksi-3-[4-{3-(4metansulfoniloksifenil)propiloksikarbonilamino}fenil]propionska
kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno hidrolizom Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propiloksikarbonilamino}fenil]propionata dobijenog u primeru 4 pomoću LiOH.H20, istom procedurom kao u primeru 14, u vidu gustog ulja.
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 5 1.19 (t, J= 7 Hz, 3H); 2.01 (q,J= 7Hz, 2H), 2.75 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 2.90-3.10 (m, 2H), 3.13 (s, 3H); 3.35-3.55 (m, lH);3.55-3.75 (m, IH); 4.08 (dd, J= 7, 4.8, IH ); 4.21 (t, J= 6.3 Hz, 2H ); 6.85 (bs, NH); 7.10-7.35 ( aromatiks, 8H); 8.4
(bs, -COOH)
IR (neat) cm"1: 3334,3021,2935, 1723, 1528.
Primer 17
(S)2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska kiselina
Imenovano jedinjenje je sintetizovano od (S) etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionata dobijenog u primeru 3, hidrolizom pomoću LiOH.H20, istom procedurom kao u primeru 14.
[a]D=-16°( 1.0, MeOH).
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 5 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 1.25 (s, IH, NH), 1.93 (kvintet, 6.9 Hz, 2H); 2.74 (t, J= 7.5 Hz, 2H ); 2.80-3.02 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 5H); 3.40-3.62 (m, 2H); 4.03 (dd, J= 6.9,4.4 Hz, IH); 4.07 (bs, C02H); 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (aromatiks, 4H).
IR (neat) cm"<1>: 3389. 2925, 1616, 1502.
Mass m/z (CI): 422 [M+l].
Primer 18
2-Etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propiIamino}fenil]propionska
kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno od etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionata (245mg, 1.0eq, 0.54 mmol), dobijenog u primeru 5, hidrolizom pomoću LiOH.H20, istom procedurom kao u primeru 14, kao gusta tečnost (73%).
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 8 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 1.25 (s, IH, NH), 1.90-2.02 (kvintet, 6.9 Hz, 2H); 2.76 (t, J= 7.9 Hz, 2H ); 2.80-3.05 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 5H); 3.40-3.62 (m, 2H); 4.03 (dd, J= 6.9, 4.4 Hz, IH ); 4.60 (bs, C02H ); 6.58 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.00- 7.20 (aromatics, 2H); 7.22-7.29 ( aromatics, IH).
IR (neat) cm-1: 3406,2931, 1613, 1521.
Mass m/z (CI): 422 [M+l].
Primer 19
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-(toluen-4-sulfoniloksi)fenil)propilamino}fenil]propionat
Imenovano jedinjenje je dobijeno od etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-toluen-4-sulfoniloksi)fenil)propilamino}fenil]propionata (450mg, 1.0eq, 0.85 mmol) dobijenog u primeru 6, hidrolizom pomoću LiOH.H-20, istom procedurom kao u primeru 14, kao bela čvrsta supstanca (310 mg, 72%).
Mp: 98-100°C
'H NMR ( CDC13, 200MHz): 5 1.16 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.88 (quintet, J= 7.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 2.66 (t, J= 6.9 Hz, 2H ); 2.80-3.30 (m, 4H), 3.35-3.65 (m, 2H); 4.01 (dd, J= 7.1, 4.4 Hz, IH); 4.40 (bs,OH, NH); 6.53 (d,J= 8.3 Hz, 2H ); 6.86 (d, J= 8.3 Hz, 2H ); 7.00- 7.10 (aromatics, 4H); 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3411,2925, 1731, 1618, 1525, 1502.
Mass m/z (CI): 498 [M+l].
Primer 20
2-Etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska
kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno od etil 2-etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionata (800mg, 1.0eq, 1.78 mmol), dobijenog u primeru 7, hidrolizom pomoću LiOH.^O, istom procedurom kao u primeru 14, kao gusta tečnost (500 mg, 67%).
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 8 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.92 (kvintet, 7.3 Hz, 2H); 2.73 (t, J= 7.6 Hz, 2H ); 2.90 (dd, J= 14 i 7.5 Hz, IH ); 3.08 (dd, J= 14, 4.3 Hz, IH ); 3.02-3.20 (m, 5H); 3.32-3.50 (m, IH). 3.50-3.68 (m, IH), 4.07 (dd, J= 7.5, 4.3, IH); 4.16 (q, J= 7.0 Hz, 2H); 6.42- 6.62 (aromatics, 3H); 7.00- 7.30 (aromatics, 5H).
IR (neat) cm'<1>: 3500, 3021, 2936, 1723, 1607, 1504.
Mass m/z (CI): 422 [M+l].
Primer 21
2-Izopropoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska
kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno od etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionata (300mg, 1.0eq, 0.65 mmol), dobijenog u primeru 8, hidrolizom pomoću LiOH.H20, istom procedurom kao u primeru 14, kao bela čvrsta supstanca (74%).
Mp: 143-145°C
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 8 1.04 (d, J= 6.3 Hz, 3H); 1.16 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.25 (s, IH, NH); 1.93 (quintet, 7.3Hz, 2H); 2.74 (t, J= 7.8 Hz, 2H ); 2.87 (dd, J= 14.2 i 7.9 Hz, IH); 3.01 (dd, J= 14.1, 3.4 Hz, IH), 3.05-3.20 (m, 5H); 3.55 (apparent quintet, J= 6.0 Hz, IH); 4.07 (dd, J= 7.9, 3.4 Hz, IH ); 4.17 (q, J= 7.3 Hz, 2H ); 4.90 (bs, C02H ); 6.52 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm'1: 3406,2974,2939, 1739,1616,1522.
Mass m/z (CI): 436 [M+l].
Primer 22
2-etoksi-3-[4-(4-metansuIfoniloksibenzilamino)fenil]propionska kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno od etil 2-etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil]propionata (500mg,1.0eq,1.2 mmol), dobijenog u primeru 13, hidrolizom pomoću LiOH.FI^O, istom procedurom kao u primeru 14, kao viskozna tečnost (400 mg, 83%).
<!>H NMR ( CDC13, 200MHz): 5 1.16 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 2.87 (dd, J= 14.1 i 7.3 Hz, IH); 2.99 (dd, J= 14.1 i 4.4 Hz, IH ); 3.11 (s, 3H ); 3.28- 3.62 (m, 2H); 4.00 (dd, J= 7.3, 4.4 Hz, IH); 4.30 (s, 2H); 5.23 (bs, NH); 6.53 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm"<1>: 3397, 2977, 2932, 1730,1615, 1522,1503.
Mass m/z (CI): 393 [M].
Primer 23
2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil]propionska kiselina
U rastvor etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetillamino)fenil]propionata (0.22 g, 0.51 mmol), dobijenog u primeru 9, u metanolu (10 mL), dodat je natrijum karbonat (268 mg, 2.53 mmol) u vodi (5 mL) na RT I mešan 36 sati na RT. Metanol je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen vodom (20 mL). Vodeni sloj je ispran etil acetatom (50 mL), a zatim zakišeljen sa 2N HC1 do pH 4 I ekstrahovan etil acetatom (2x50 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni koristeći 50% etil acetat u pet etru da bi se dobilo imenovano jedinjenje (80 mg, 39%).
'H NMR ( CDCb, 200MHz): 5 1.19 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 2.82-3.05 (m, 4H); 3.15 (s, 3H ); 3.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H ); 3.45- 3.62 (m, IH); 4.01-4.10 (m, IH); 6.63 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 7.18 (m, 4H).
Mass m/z (CI): 408 [M+l].
Primer 24
(S)-2-etoksi-3- [4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil] propionska kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno (180 mg, 56,6%) iz etil (S)-2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetillamino)fenil]propionata (0.34 g, 0.78 mmol), dobijenog u primeru 10, hidrolizom u metanom (5mL), koristeći natrijum karbonat (414 mg, 3.91 mmol) u vodi (5 mL) na RT u toku 24 časa istom procedurom kao što je opisano u primeru 23.
'H NMR ( CDC13, 200MHz): 8 1.19 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.84-3.03 (m, 4H); 3.14 (s, 3H ); 3.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H ); 3.42- 3.61 (m, 2H); 4.04 (dd, J= 4.4 i 7.1 Hz, IH); 6.55 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.22-7.27 (m, 4H).
Mass m/z (CI): 408 [M+l].
Primer 25
(S)-2-Etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionska
kiselina
Imenovano jedinjenje je sintetizovano hidrolizom etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionata dobijenog u primeru 12 (4 g, 8.95 mmol) u metanol-THF-voda (45:4:9, 58 mL), koristeći litijum hidroksid (563 mg, 13.42 mmol) istom procedurom kao što je opisano u primeru 14 (1.2 g, 32%).
[a]D25 = -18°( 1.0, MeOH).
Mp: 156-158°C
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 5 1.11 (t, J= 6.8 Hz, 2H); 2.74-2.98 (m, 2H); 3.19 (s, 3H ); 3.25-3.70 (m, 2H ); 3.88- 4.02 (m, 3H); 6.36 (td, J= 16.1 i 5.4 Hz, IH); 6.62-6,75 (m, 3H); 7.02 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 7.24 (d,J= 8.8 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 420 [M+l].
Primer 26
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarboksamido)fenil]propionat
U ohlađeni rastvor 2-(4-metilsulfoniloksifenil)sirćetne kiseline (0.53 g, 2.3 mmol) dobijene u preparatu 14, u DCM (25 mL), polako je dodat HOBt (311 mg, 2.30 mmol) a zatim EDC (442 mg, 2.30 mmol) i smeša je mešana 10 minuta. U to je dodat rastvor etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata (601 mg, 2.535 mmol), dobijen u preparatu 5, u DCM (5 mL) i smeša je mešana na RT 18 sati. Reakciona smeša je razblažena sa DCM I isprana zasićenim rastvorom NaHC03, vodom i slanim rastvorom, osušena (Na2S04) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni koristeći etil acetat-pet etar (1:3) do dobijanja imenovanog jedinjenja (710 mg, 69%).
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 8 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 2.95 (d, J= 5.9 Hz, 2H ); 3.16 (s, 3H ); 3.21- 3.41 (m, IH); 3.51-3.67 (m, IH); 3.71 (s, 2H); 3.95 (t, J= 6.6 Hz, IH); 4.16 (q,J= 6.8 Hz, 2H); 7.09-7.43 (m, 8H).
Mass m/z (CI): 450 [M+l].
Primer 27
2-Etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniIoksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionska kiselina
Imenovano jedinjenje je sintetizovano hidrolizom etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionata dobijenog u primeru 11 (140 mg, 0.313 mmol) u mešavini metanola i vode (2:1, 6 mL), koristeći litijum hidroksid (17 mg, 0.407 mmol) istim postupkom kao što je opisan u primeru 14 (40 mg, 30.5%).
Mp: 146-148°C
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 5 1.12 (t, J= 6.6 Hz, 3H); 2.72-3.00 (m, 2H); 3.20 (s, 3H ); 3.25-3.42 (m, 2H ); 3.50- 3.68 (m, IH); 3.88-4.00 (m, 2H); 6.30-6.4875 (m, IH); 6.60-6,70 (m, 3H); 7.04 (d,J= 7.3 Hz, 2H);7.25 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
Primer 28
2-Etoksi-3-[4-(4-metiIsulfoniloksibenzilkarboksamido)fenil]propionska kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno (220 mg, 33.5%) kao bela čvrsta supstanca iz Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarboksamido)fenil]propionata dobijenog u primeru 26 (0.7 g, 1.56 mmol) hidrolizom u metanol-vodi (3:1, 20 mL) koristeći natrijum karbonat tokom 60 časova istim postupkom koji je opisan u primeru 23.
Mp: 162-164°C
'H NMR ( CDCI3+ DMSO-d6, 200MHz): 5 1.14 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.84-3.10 (m, 2H); 3.15 (s, 3H ); 3.25-3.40 (m, IH ); 3.55- 3.67 (m, IH); 3.70 (s, 2H); 3.95 (dd, J= 4.7 i 7.9 Hz, IH); 7.18-7.52 (m, 8H).
Mass m/z (CI): 422 [M+l].
Primer 29
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-ter/-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilamino}
feniljpropionat
Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionat dobijen u preparatu 5 (0.29 g, 1.22 mmol) i kalijum karbonat (506 mg, 3.67 mmol) su mešani u toluenu (20 mL) na sobnoj temperaturi 30 minuta. 3-(4-/err-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilmetansulfonat dobijen u preparatu 19, (0.6 g, 1.47 mmol) u toluenu (10 mL) je dodavan kap po kap posle dodavanja tetrabutil amonijum bromida (39 mg, 0.122 mmol). Reakciona smeša je mešana 40 sati na 90-100°C. Zatim je hlađena na RT i razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana vodom.Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, sušeni (Na2SC>4) i isparavani. Ostatak je prečišćen na silika gelu da bi se dobilo imenovano jedinjenje (190 mg, 28.3%).
'H NMR ( CDC13, 200MHz): 5 1.16 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 1.50 (s, 9H ); 1.64-1.82 (m, 2H ); 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H); 2.84 (s, 3H); 3.02 (d, J= 6.7 Hz, 2H); 3.26-3.42 (m, IH); 3.55-3.70 (m, 3H); 4.02 (t, J= 6.6 Hz, 1H);4.19 (q, J= 6.2 Hz, 2H); 6.39 (bs, IH, D20 izmenljivo); 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.20-7.34 (m, 6H).
Mass m/z (CI): 548 [M].
Primer 30
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-tert-butoksi-4-metilsulfonamidofeniI)propilamino}
fenil] propionska kiselina
Etil 2-etoksi-3- [4- {3-(4-tert-butoksi- 4- metilsulfonamidofenil)propilamino} fenil] propionat (180 mg, 0.33 mmol) dobijen u primeru 29, je hidrolizovan tretiranjem sa LiOH.H20 (18 mg, 0.43 mmol) u MeOH-voda (2:1) mešavini (6 mL) na RT preko noći. Reakciona smeša je kondenzovana, razblažena vodom i zakišeljena do pH 4 vodenim rastvorom HC1. Na kraju je kiselina ekstrahovana pomoću etil acetata. Etil acetat sloj je sušen (Na2S04), kondenzovan i hromatografisan koristeći etil acetat- pet etar (1:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje (140 mg, 82%) kao bela čvrsta supstanca.
Mp: 78-80°C
'H NMR ( CDC13, 200MHz): 8 1.21 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.51 (s, 9H); 1.70-1.78 (m, 2H ); 2.60 (t, J= 7.3 Hz, 2H ); 2.85 (s, 3H); 3.00-3.22 (m, 2H); 3.38-3.70 (m, 4H); 4.08-4.20 (m, IH); 6.48 (bs, IH, D20); 7.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.20-7.35 (m, 6H).
Primer 31
Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfoniloksifenil)-l-etenilkarboksamido]
fenil} propionat
Imenovano jedinjenje (0.24 g, 25.2%) je dobijeno iz (E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propionske kiseline (0.5 g, 2.07 mmol) dobijene u preparatu 23, HOBt (279 mg, 2.07 mmol), EDC (396 mg 2.07 mmol) i etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata (539 mg, 2.273 mmol) dobijenog u preparatu 5, koristeći DCM (25 mL) u RT za 48 sata istom procedurom kao u primeru 26.
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 5 1.17 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 3.00 (d, J= 6.2 Hz, 2H ); 3.19 (s, 3H ); 3.28-3.45 (m, IH); 3.55-3.70 (m, IH); 4.01 (t, J= 6.6 Hz, IH); 4.16 (q, J= 6.3 Hz, 2H); 6.54 (d, J= 15.3 Hz, IH); 7.20-7.35 (m, 4H); 7.50-7.60 (m, 4H);7.72 (d, J= 15.6 Hz, IH).
Mass m/z (CI): 462 [M+l].
Primer 32
2-Etoksi-3- {4- [(E)-2-(4-metilsulfoniloksifeniI)-l -etenilkarboksamido]
feniljpropionska kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno kao čvrsta bela supstanca (35 mg, 18.6%); mp: 178-180°C hidrolizujući etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfoniloksifenil)-l-etenilkarboksamido]fenil}propionat dobijen u primeru 31, u metanolu (10 mL) koristeći natrijum karbonat (230 mg, 2.17 mmol) u vodi (5 mL) na RT za 48 sati sledeći postupak kao u primeru 23.
<!>H NMR ( CDC13, 200MHz): 8 1.15 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.84-3.10 (m, 2H); 3.22 (s, 3H ); 3.22-3.42 (m, IH ); 3.55-3.72 (m, IH); 3.97 (dd, J= 4.8 i 8.0 Hz, IH); 6.80 (d, J= 15.6 Hz, IH); 7.20-7.35 (m, 4H); 7.50-7,70 (m, 5H).
Mass m/z (CI): 434 [M+l].
Primer 33
Etil 2-etoksi-3- [4-(4-metilsulfoniloksifenetiIkarboksamido)fenil] propionat
Imenovano jedinjenje je dobijeno kao čvrsta bela supstanca (0.5 mg, 52.7%); mp: 90-92°C iz 3-(4-metilsulfoniloksifenil)propionske kiseline (0.5 g, 2.049 mmol) dobijen u primeru 24, HOBt (277 mg, 2.049 mmol), EDC (393 mg, 2.049 mmol) i etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata (534 mg, 2.254 mmol) dobijenog u preparatu 5, koristeći DCM (25 mL) na RT za 20 sati istim postupkom kao u primeru 26.
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 5 1.15 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.24 (t, J= 7.5 Hz, 3H); 2.64 (t, J= 7.5 Hz, 2H ); 2.96 (dj= 6.4 Hz, 2H ); 3.07 (t,J= 7.5 Hz, 2H); 3.12 (s, 3H); 3.25-3.42 (m, IH); 3.52-3.66 (m, IH); 3.97 (t,J= 6.4 Hz, 1H);4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H); 7.18-7.42 (m, 8H)
Mass m/z (CI): 464 [M+l].
Primer 34
2-Etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetenilkarboksamido)fenil]propionska kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno kao čvrsta bela supstanca (70 mg, 23%); mp: 164-166°C; hidrolizom etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetenilkarboksamido)fenil] propionata dobijenog u primeru 33, u metanolu (10 mL), koristeći natrijum karbonat (372 mg, 3.51 mmol) u vodi (5 ml) na RT za 24 sata, istim postupkom kao u primeru 23.
'H NMR ( CDCI3, 200MHz): 5 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 2.54-2.70 (m, 2H); 2.88-3.10 (m, 4H); 3.12 (s, 3H); 3.22-3.40 (m, lH);3.52-3.72 (m, IH); 3.94 (dd, J= 4.9 i 7.8 Hz, IH); 7.12-7.50 (m, 8H).
Primer 35
Argininska so
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionske kiseline
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska kiselina (100 mg, 1 eq, 0.237 mmol) dobijena u primeru 15 i L-arginin (41.2 mg, 1 eq, 0.237 mmol) su
stavljeni u suvi metanol (3 ml) i mešani na RT 2-3 sata. Rastvarač je uklonjen na rotacionom isparivaču, a zatim azeotropisan benzenom. Ostatak je osušen pod jakim vakuumom, da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao tečno čvrsta supstanca (prinos 100%).
Mp: 85-87°C.
'H NMR (DMSO-d6, 200MHz): 6 1.02 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.24 (s, IH, N-H); 1.50-1.90 (m, 6H); 2.55-3.22 (m, 10H); 3.32 (s, 3H);3.42-3.65 (m, 2H); 6.43 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 6.92 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 8.18 (bs, D20 izmenljivo).
Primer 36
Argininska so
2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propiloksikarbonilamino}fenil]propionske
kiseline
Imenovano jedinjenje je dobijeno iz 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propiloksikarbonilamino}fenil]propionske kiseline dobijene u primeru 16 i L-arginina istom procedurom kao u primeru 35.
Mp: 180-182°C.
Primer 37
Argininska so
2-etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionske kiseline
Imenovano jedinjenje je dobijeno iz 2-etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil) propilamino} feniljpropionske kiseline (95 mg, 0.22 mmol) dobijene u primeru 18 i L-arginina (39.3 mg, 0.22 mmol), kao tečno čvrsta supstanca istom procedurom kao u primeru 35.
Mp: 80-82°C.
'H NMR (DMSO-d6, 200MHz): 8 0.99 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.50-1.90 (m, 7H); 2.55-3.30 (m, 10H); 3.35 (s, 3H);3.42-3.65 (m, 2H); 5.36 (bs, D20 izmenljivo); 6.43 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 6.92 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 7.10-7.30 (aromatics, 3H); 7.30-7.40 (aromatics, IH); 8.18 (bs, D2O izmenljivo).
Primer 38
Argininska so
2-Etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil]propionske kiseline
Imenovano jedinjenje je dobijeno iz 2-etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino) feniljpropionske kiseline (140 mg, 0.35 mmol), dobijene u primeru 22 i L-arginina (68 mg, 0.35 mmol), kao slobodna tečno čvrsta supstanca (prinos 100%) istom procedurom kao u primeru 35.
Mp: 138-140°C.
'H NMR (DMSO-d6 , 200MHz): 8 0.98 (t, J= 6.7 Hz, 3H); 1.42-1.82 (m, 4H); 2.55-3.60 (m, 8H); 3.34 (s, 3H);4.23 (s, IH); 4.26 (s, IH); 6.06 (bs, IH); 6.45 (d, J= 8 Hz, 2H); 6.90 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 8.18 (bs, D20 izmenljivo).
Primer 39
Argininska so
2-Etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionske kiseline
Imenovano jedinjenje je dobijeno iz 2-etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfoniloksifenil) propilamino} feniljpropionske kiseline (200 mg, 0.475 mmol) dobijene u primeru 20 i L-arginina (83 mg, 0.475 mmol), kao slobodna tečno čvrsta supstanca (prinos 100%), istom procedurom kao uprimeru 35.
Mp: 162-164°C.
Primer 40
Magnezijumova so 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil]propionske
kiseline
U rastvor 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil]propionske kiseline (70 mg, 171 umol), dobijene u primeru 23, u metanolu (5mL), dodat je Mg(OH)2(5 mg) i to je refluktovano 24 časa. Metanol je isparen i ostatak je ispran toluenom da bi se dobilo imenovano jedinjenje (50 mg, 68%) kao bela čvrsta supstanca.
Mp: 130-134°C.
<!>H NMR (200MHz, CD3OD): 6 1.10 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 2.70-2.96 (m, 4H); 3.18 (s, 3H); 3.22-3.40 (m, 3H);3.50-3.66 (m, IH); 3.78-3.91 (m, IH); 6.58 (d,J= 8.3 Hz, 2H); 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H);7.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
Primer 41
Magnezijumova so (S)-2-etoksi-3- [4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil]
propionske kiseline
U rastvor (S)-2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil]propionske kiseline (170 mg, 418 umol), dobijene u primeru 24, u metanom (lOmL), dodat je Mg(OH)2(12 mg) i to je refluktovano 20 časova. Metanol je isparen i ostatak je ispran toluenom da bi se dobilo imenovano jedinjenje (135 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Mp: 134-138°C.
[a]D<25>=-26.8° (c, 0.5, MeOH)
'H NMR (200MHz, CD3OD): 6 1.10 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.70-2.95 (m, 4H); 3.18 (s, 3H); 3.22-3.40 (m, 3H);3.50-3.70 (m, IH); 3.78-3.90 (m, IH); 6.57 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H);7.23 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (ES): 837.2 [M+l].
Primer 42
(S) Etil 2-metoksi-3-[4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}feniI]
propionat
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći proceduru iz primera 9, reakcijom jedinjenja dobijenog u preparatu 22 (892 mg, 2.91 mmol) i (S) etil 2-metoksi-3-(4-aminofenil)propionata dobijenog u preparatu 27 (500 mg, 2.24 mmol), koristeći K2C03(928 mg, 6.72 mmol) i tetrabutil amonijum bromid (72 mg, 0.22 mmol) zagrevanjem u toluenu 16 časova. (Prinos 300 mg, 31%).
<*>H NMR (200MHz, CDC13): 5 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 2.91 (d, J= 6.4 Hz, 2H); 3.13 (s, 3H); 3.52 (s, 3H);3.82-3.98 (m, 2H); 4.03-4.21 (m, 3H); 6.30 (td, J= 5.4 i 15.8 Hz, IH); 6.54-6.65 (m, 3H);7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J= 8.9 Hz, 2H); 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (ES): 434 [M+l].
Primer 43
(S)-2-Metoksi-3-[4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}fenil]
propionska kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno kao bledo žuta čvrsta supstanca, iz jedinjenja dobijenog u primeru 42 (300 mg, 0.69 mmol) koristeći LiOH.^O (44 mg, 1.04 mmol) u mešavini metanola i vode (3.5 ml) na sobnoj temperaturi u toku 5 časova istom procedurom kao u primeru 14. (620 mg, 51%)
Mp: 116-118°C.
'H NMR (DMSO-d6, 200MHz): 5 2.75 (t, J- 7.3 Hz, 2H); 3.20 (s, 3H); 3.34 (s, 3H);3.75-3.92 (m, 3H); 6.40-6.63 (m, 4H); 6.92 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 2H);7.51 (d, J= 8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (ES): 406 [M+l].
Primer 44
(S) Etil 2-metoksi-3-[4-{-3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]
propionat
Počevši od 3-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata (911 mg, 2.95 mmol, 1.1 eq), dobijenog u preparatu 2, i (S) etil 2-metoksi-3-(4-aminofenil)propionata, (600 mg, 2.69 mmol, 1.0 eq), dobijenog u preparatu 27, imenovano jedinjenje je dobijeno kao gusta tečnost (220 mg, 35%), sledeći postupak opisan u primeru 1.
'H NMR (CDC13, 200MHz,): 8 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 1.92 (quintet, J= 7.0 Hz, 2H); 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H); 2.90 (d, J=6.7 Hz, 2H); 3.02-3.20 (m, 5H); 3.34 (s, 3H); 3.89 (t, J= 6.7 Hz, IH); 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H); 6.50 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.10-7.40 (aromatics, 4H).
IR (neat) cm<-1>: 3405, 2935,1739,1615,1376.
Mass m/z (CI): 436 [M+l].
Primer 45
(S)2-Metoksi-3- [4- {-3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska
kiselina
(S) Etil 2-metoksi-3-[4-{3-(3-matansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionat (220 mg, 1.0 eq, 0.50 mmol), dobijen u primeru 44, je hidrolizovan sledeći postupak u primeru 14, da bi se dobila željena kiselina (170 mg, 83%) kao gusta tečnost posle prečišćavanja koristeći kolon hromatografiju.
'H NMR (CDC13, 400MHz,): 8 1.94 (quintet, J= 7.0 Hz, 2H); 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H); 2.92 (dd, J=14, 7.3 Hz, IH); 3.03 (dd, J-14, 4.3 Hz, IH); 3.10-3.18 (m, 5H); 3.40 (s, 3H); 3.96 (dd, J=7.3, 4.3 Hz, IH); 4.40 (bs, NH, C02H); 6.53 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.04 (d,J=8.3 Hz, 2H); 7.11-7.35 (aromatics, 4H).
IR(neat) cm-<1>: 3380,2924, 1739, 1611,1522,1364.
Mass m/z (ES): 408 [M+l], 430 [M+Na+], 815 [M2+l].
Primer 46
Argininska so
(S)2-Metoksi -3-[4-{-3-(3-metansulfoniIoksifenil) propilamino} fenil] propionske
kiseline
Imenovano jedinjenje je dobijeno iz (S) 2-metoksi-3-[4-{3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionske kiseline dobijeno u primeru 45 (170 mg, 1 eq, 0.41 mmol), i L-arginin (73 mg, 1 eq, 0.41 mmol) kao slobodna tečno čvrsta supstanca (prinos 100%), sledeći postupak opisan u primeru 35.
Mp: 110-112°C.
Primer 47
(S)Etil2-etoksi-3{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionat
U rastvor (S) Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionata dobijenog u primeru 12 (0.2 g, 0.447 mmol) i kalijum karbonata (0.185 g, 1.34 mmol) u suvom DMF (3 ml) u RT je dodat benzoil hlorid (62ul, 0.537 mmol) kap po kap i rastvor je mešan 20 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom isprana vodom, slanim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata i isparavana. Ostatak je hromatografisan na silika gelu koristeći 20% etil acetat-nafta da bi se dobilo imenovano jedinjenje (0.2 g, 81%).
'H NMR (200MHz, CDC13): 5 7.41-7.05 (m, 1 IH); 6.94 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.45-6.34 (m, 2H); 4.65 (d, J=5.4 Hz, 2H); 4.11 (q, J=6.8 Hz, 2H); 3.89 (dd,J=5.2 i 7.9 Hz, IH); 3.68-3.46 (m, IH); 3.35-3.19 (m, IH); 3.13 (s, 3H); 3.02-2.85 (m, 2H); 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Mass m/z (CI): 552 (M+ +1,100).
Primer 48
(S)2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionska kiselina
U rastvor (S) Etil 2-etoksi-3{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil}propionata dobijenog u primeru 47 (0.2 g, 0.363 mmol) u metanolu (4 mL) dodat je rastvor natrijum karbonata (0.192 g, 1.82 mmol) u vodi (2 mL) kap po kap i to je mešano RT 72 sata. Metanol je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Vodeni rastvor je ohlađen na 0°C, zakišeljen sa 2N HC1 na pH-2, eksrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen natrijum sulfatom i isparavan. Sirova masa je hromatografisana na silika gelu koristeći 2% metanol-hloroform i dobilo se imenovano jedinjenje (100 mg, 53%).
'H NMR (200MHz, CDC13): 6 7.40-7.04 (m, 1 IH); 6.96 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.46-6.37 (m, 2H); 4.66 (d, J=5.6 Hz, 2H); 4.02-3.92 (m, IH); 3.60-3.41 (m, IH); 3.39-3.20 (m, IH); 3.13 (s, 3H); 3.05-2.80 (m, 2H); 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Primer 49
Magnezij umova so (S)-2-etoksi-3- {4- [(E)-3-(4-metiIsulfonil-oksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionske kiseline
U rastvor (S) 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionske kiseline dobijene u primeru 48 (70 mg, 0.134 mmol) u metanolu (5 mL) je dodat magnezijum hidroksid (4 mg, 0.065 mmol) i refluktovano je preko noći. Metanol je isparavan pod smanjenim pritiskom, ispran pod mlazom dva puta sa toluenom i pretvoren u prašak sa petroleumom da bi se dobio proizvod kao čvrsto telo (65 mg, 89%); mp>250°C.
'H NMR (200MHz, CD3OD): 5 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.35-7.10 (m, 9H); 7.04 (d, J=8.1 Hz, 2H); 6.50-6.39 (m, 2H); 4.66 (d, J=5.4 Hz, 2H); 3.78-3.68 (m, IH); 3.60-3.40 (m, IH); 3.19 (s, 3H); 3.18-3.02 (m, IH); 3.00-2.84 (m, IH); 2.82-2.65(m, IH), 0.94 (t, J-7.0 Hz, 3H).
Mass m/z (ES): 1069 (M<+>, 24).
Primer 50
(S)Metil2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metil-sulfoniloksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionat
Rastvor (S) Etil 2-metoksi-3-[4-{(E)-3-(4-metilsiuToniloksifenil)-2-propenilam propionata dobijenog u primeru 42 (0.650 g, 1.50 mmol) i kalijum karbonata (0.621 g, 4.50 mmol) u suvom DMF (10 ml) je mešan u RT 20 minuta. Dodat je benzoil hlorid (0.21ml, 1.80mmol) kap po kap i rastvor je mešan u RT 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom isprana vodom, slanim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata i rotaciono isparavana do suvog. Ostatak je hromatografisan na silika gelu koristeći 20% etil acetat-petroleum da bi se dobilo imenovano jedinjenje (372 mg, 47%).
'H NMR (200MHz, CDC13): 8 7.48-7.18 (m, 9H); 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.98 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.52-6.32 (m, 2H); 4.69 (d, J=5.4 Hz, 2H); 3.91 (t,J=6.4 Hz, IH); 3.65 (s, 3H); 3.32 (s, 3H); 3.16 (s, 3H); 3.02-2.88 (m, 2H).
Mass m/z (CI): 524 (M<+>+l).
Primer 51
(S)-2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil)-2-propeniI
(fenil)karboksamido]fenil}propionska kiselina
U rastvor (S) Metil 2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metil-sulfoniloksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionata dobijenog u primeru 50 (0.318 g, 0.608 mmol) u metanolu (5ml) dodat je rastvor natrijum karbonata (0.322 g, 3.04 mmol) u vodi (1 mL) kap po kap i to je mešano na RT 18 sati. Metanol je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Vodeni rastvor je ohlađen na 0°C, zakišeljen sa 2N HC1 na pH-2 i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, slanim rastvorom, sušen natrijum sulfatom i koncentrovan. Sirova masa je hromatografisana na silika gelu koristeći 40% etil acetat-petroleum i dobilo se imenovano jedinjenje (220 mg, 73%).
'H NMR (200MHz, CDC13): 8 7.44-7.20 (m, 7H); 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H); 7.08 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.96 (d, J=8.1 Hz, 2H); 6.50-6.28 (m, 2H); 4.66 (d, J=5.6 Hz, 2H); 3.92 (dd, J=4.2 i 7.4 Hz, IH); 3.31 (s, 3H); 3.13 (s, 3H); 3.10-2.85 (m, 2H). Mass m/z (CI): 510(M++1).
Primer 52
Magnezij umova so
(S)-2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionske kiseline
U rastvor (S)-2-metoksi-3- {4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionske kiseline dobijene u primeru 51 (0.175 g, 0.354 mmol) u metanolu (3 mL) je dodat magnezijum hidroksid (10 mg, 0.175 mmol) i refluktovano je 16 sati. Metanol je uklonjen pod smanjenim pritiskom, ispran pod mlazom dva puta toluenom i pretvoren u prah pomoću petrolej etra, da bi se dobio željeni proizvod (180 mg, 99%); mp>250°C.
'H NMR (200MHz, CD3OD): 8 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.36-6.96 (m, 11H); 6.44-6.24 (m, 2H); 4.62 (d, J=5.4 Hz, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.16 (s, 3H); 3.12-2.99 (m, 2H). Mass m/z (ES): 1041 (M++1).
Demonstracija efikasnosti jedinjenja
A)In vitro:
a) Određivanje HPPARa aktivnosti
Ligand vezujući deo HPPARa je vezan za DNK vezujući deo kvaščevog
transkripcionog faktora Gal 4 u eukariotički ekspresioni vektor. Koristeći superfekt (Qiagen, Nemačka) kao transfekcioni reagens HEK-293 ćelije su transfektovane ovim plazmidom i reporter plazmid vezujućim luciferaza genom vođenim GAL4 specifičnim promoterom. Jedinjenje može biti dodato u različitim koncentracijama posle 42 časa od transfekcije i inkubirano preko noći. Luciferaza aktivnost, kao funkcija jedinjenja za vezivanje/aktivirajuću sposobnost PPARa, se određuje koristeći Packard Luclite kit (Packard, USA) in Top Count ( Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag i Melvvn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. Februarv 1997. Qiagen, Germanv).
b) Određivanje HPPARy aktivnosti
Ligand vezujući deo HPPARyl je vezan za DNK vezujući deo kvaščevog
transkripcionog faktora Gal 4 u eukariotički ekspresioni vektor. Koristeći lipofectamin (Gibco BRL, USA) kao transfekcioni reagens HEK-293 ćelije su transfektovane ovim plazmidom i reporter plazmid vezujućim luciferaza genom vođenim GAL4 specifičnim promoterom. Jedinjenje može biti dodato u koncentraciji od 1 uM posle 48 časova od transfekcije i inkubirano preko noći. Luciferaza aktivnost, kao funkcija jedinjenja za vezivanj e/aktiviraj uću sposobnost PPARyl, se određuje koristeći Packard Luclite kit (Packard, USA) in Top Count ( Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag i Melvvn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL; USA).
c)Određivanje inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze
Jetrina mikrozomalna reduktaza je dobijena od pacova hranjenih 2%
holestiraminom u srednje- mračnom ciklusu. Spektrofotometrijski esej je izveden u 100 mM KH2P04, 4 Mm DTT, 0.2 mM NADPH, 0.3 mM HMG CoA i 125 ug mikrozomalnih enzima jetre. Ukupna zapremina reakcione smeše jr održana na 1 ml. Reakcija je početa dodavanjem HMG CoA. Reakciona smeša je inkubirana na 37°C u toku 30 minuta i zabeležen je pad apsorpcije na 340 nm. Reakciona smeša bez supstrata je korišćena kao kontrola ( Goldstein, J.L. and Brown, M.S. Progress in understanding the LDL receptor i HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma holesterol. J. Lipid Res. 1984, 25: 1450-1461). Testirano jedinjenje će inhibirati enzim HMG CoA reduktazu.
B)In vivo
a) Efikasnost u genetskim modelima
Mutacija u kolonijama laboratorijskih životinja i različita osetljivost na dijetetske
režime je dovela do razvoja životinjskih modela sa insulin nezavisnim dijabetesom i hiperlipidemijom u vezi sa gojaznošću i, moguće, insulinskom rezistencijom. Genetski modeli kao što su db/db i ob/ob (Diabetes, (1982) 31 (1) : 1-6) miševi i šećerni fa/fa pacovi su razvijeni u različitim laboratorij ama zbog razumevanja patofiziologije oboljenja i testiranja efikasnosti novih antidijabetčnih jedinjenja (Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankvo Res. Lab. (1994). 46: 1-57. Homozigotni miševi C57 BL/Ksj-db/db, dobijeni u Jackson Laboratorv, US, su gojazni hiperglikemični, hiperinsulinemični i insulin rezistentni (J. Clin. Invest, (1990) 85:962-967), dok su heterozigotni mršavi i normoglikemični. U db/db modelima, miševi progresivno razvijaju insulopeniju sa godinama, osobina koja postoji kod starijih ljudi sa dijabetesom tip II,
kada je nivo šećera u krvi nedovoljno kontrolisan. Stanje pankreasa i razvoj bolesti variraju u zavisnosti od modela. Pošto ovi modeli liče na dijabetes melitus tip II, jedinjenja ovog pronalaska će biti testirana u snižavanju nivoa šećera u krvi i triglicerida.
U eksperimentu se koriste muški C57 BL/Ksj-db/db miševi, od 8 do 14 nedelja starosti, težine od 35 do 60 grama, razvijeni u Dr. Reddv's Research Foundation (DRF) animal house. Miševi su hranjeni standardnom hranom (National Institute of Nutrition (NIN), Hvderabad, India) i zakišeljenom vodom. Testirani će biti miševi koji imaju nivo šećera u krvi veći od 350 mg/dl. Broj životinja u svakoj grupi će biti 4.
Testirana jedinjenja su suspendovana na 0.25% karboksimetil celulozi i davana test grupi oralno u dozi od 0.1 mg do 30 mg/kg dnevno, tokom 6 dana. Kontrolna grupa dobija punilac (doza 10 ml/kg). Šestog dana su uzeti uzorci krvi, jedan sat posle davanja testiranog jedinjenja/ punioca, za ispitivanje biološke aktivnosti.
Vrednosti šećera u krvi i nivoa triglicerida se mogu odrediti uzimanjem krvi kroz orbitalni sinus, koristeći hepariniziranu kapilarnu cevčicu koja sadrži EDTA i centrifugirana je da bi se dobila plazma. Vrednosti šećera i triglicerida u krvi se mogu meriti spektrometrijski, postupkom pomoću glukoza oksidaza i glicerol-3-P04oksidaza/peroksidaza enzima ( Dr. Reddv's Lab. Diagnostic Division Kits, Hvderabad, India), respektivno.
Aktivnost testiranog jedinjenja na sniženje šećera i triglicerida u krvi se izračunava prema formuli.
b) Snižavanje plazma triglicerida i holesterola kod hiperholesterolemičnih modela pacova
Muški Sprague Dawley pacovi (NIN stock) su uzgojeni u DRF animal house. Životinje su držane pod 12-o časovnim svetio tamnim ciklusom na 25 ± 1°C. Za eksperiment su upotrebljeni pacovi težine 180- 200 grama. Holesterol im je povišen hranjenjem 2% holesterolom i 1% natrijum holatom u standardnoj laboratorijskoj hrani ( National Institute of Nutrition (NIN), Hvderabad, India), u toku 6 dana. Za vreme eksperimentalnog perioda životinje su bile na istoj ishrani ( Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C and infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein svnthesis in normo- and hvperlipidemic rats. Atherosclerosis. 1988. 74: 215- 225).
Testirana jedinjenja se daju oralno u dozi od 0.1 do 30 mg/kg/dan, tokom tri dana. Kontrolna grupa dobija samo punilac ( 0.25% karboksimetilceluloza; doza 10 ml/kg).
Uzorci krvi se uzimaju 1 sat posle davanja leka, nultog i trećeg dana eksperimenta. Krv se može uzimati iz retro orbitalnog sinusa hepariniziranom kapilarnom cevčicom koja sadrži EDTA. Posle centrifugiranja se izdvaja plazma za određivanje ukupnog holesterola, HDL i triglicerida. Njihovo određivanje se vrši uobičajenim komercijalnim sredstvima ( Dr. Reddv's Lab. Diagnostic Division, India ). LDL i VLDL holesterol se mogu izračunati iz podataka za ukupni holesterol, HDL i trigliceride. Smanjenje ispitivanih parametara se izračunava prema formuli.
c) Snižavanjeplazma triglicerida i holesterola kodSwissalbinomiševa
Muški Swiss albino miševi (SAM) su hranjeni iz NIN i uzgajani u DRF animal house.
Životinje su držane pod 12-o časovnim svetio tamnim ciklusom na 25 ± 1°C. Hranjene su standardnom laboratorijskom hranom (NIN, Hiderabad, India) i vodom,ad libitum.Upotrebljeni su SAM od 20-25 g težine i Guinea svinje od 500. 700 g telesne težine.
(Oliver, P., Plancke, M. O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J and Fruchart, J. C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hvperlipidemic mice. Atherosclerosis. 1988. 70: 107-114).
Testirana jedinjenja se daju oralno Swiss albino miševima u dozi od 0.3 do 30 mg/kg/dan, tokom 6 dana. Kontrolna grupa dobij a samo punilac ( 0.25% karboksimetilceluloza; doza 10 ml/kg). Testirana jedinjenja se daju oralno Guinea svinjama u dozi od 0.3 do 30 mg/kg/dan, tokom 6 dana. Kontrolna grupa dobija samo punilac ( 0. 25% karboksimetilceluloza; doza 10 ml/kg).
Uzorci krvi se uzimaju 1 sat posle davanja leka, nultog i šestog dana eksperimenta. Krv se može uzimati iz retro orbitalnog sinusa hepariniziranom kapilarnom cevčicom koja sadrži EDTA. Posle centrifugiranja se izdvaja plazma za određivanje triglicerida ( Wieland, O. Methods of Enzvmatic analysis. Bergermeyuer, H. O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24-27). Njihovo određivanje se vrši uobičajenim komercijalnim sredstvima ( Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division, Hyderabad, India).
d) Smanjenje telesne težine hrčaka hranjenih holesterolom:
Muški Svrian hrčci su hranjeni iz NIN, Hvderabad, Indija. Uzgajani su u DRF
animal house pod 12-o časovnim svetio tamnim ciklusom na 25 ± 1°C, sa slobodnim pristupom hrani i vodi. Životinje su hranjene standardnom laboratorijskom hranom (NIN) sa dodatkom 1% holesterola.
Testirana jedinjenja se daju oralno u dozi od 1 do 30 mg/kg/dan, tokom 15 dana. Kontrolna grupa dobija samo punilac (Mili Q water; doza 10 ml/kg/dan). Telesna težina se meri svaki treći dan.
Formule za izračunavanje:
1. Procenat sniženja šećera u krvi / triglicerida / ukupnog holesterola se računa prema formuli:
OC= vrednost nultog dana kontrolne grupe
OT= vrednost nultog dana tretirane grupe
TC= vrednost testiranog dana kontrolne grupe
TT= vrednost testiranog dana tretirane grupe
2. LDL i VLDL vrednosti se računaju prema formuli:
LDL holesterol (mg/dl)= [ Ukupni holesterol - HDL holesterol - Trigliceridi / 5 ] mg / dl VLDL holesterol (mg/dl)= [Ukupni holesterol- HDL holesterol- LDL holesterol ] mg/dl

Claims (44)

1. Jedinjenje formule (I) njegovi derivati, njegovi analozi, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri, njegovi polimorfi, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi farmaceutski prihvatljivi rastvori, gde R<1>predstavlja vodonik, hidroksi, halogen, linearni ili razgranati (Ci- C12) alkil, linearni ili razgranati ( Ci- C12) alkoksi, supstituisanu ili nesupstituisanu arilalkil grupu ili oblik vezan sa susednom grupom R . R<2>predstavlja vodonik, halogen, linearni ili razgranati ( Ci- C12) alkil, linearni ili razgranati ( Ci- C12) alkoksi, ( Ci- C12) alkanoil, aroil, arilalkanoil, supstituisanu ili nesupstituisanu arilalkil grupu ili R oblik vezan sa R . R<3>predstavlja atom vodonika ili supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su linearni ili razgranati ( Ci- C12) alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, aril, ( Cj- Q2 ) alkanoil, aroil, arilalkil, arilalkanoil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil ili arilaminokarbonil grupe. R<4>predstavlja vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su linearni ili razgranati ( Ci- C12) alkil, cikloalkil, aril, arilalkil, heterociklil, heteroaril ili heteroarilalkil grupe; Y predstavlja kiseonik, NR 7 ili N( R 7 )0, gde R 7 predstavlja vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su ( Ci- C12) alkil, aril, arilalkil, hidroksialkil, alkanoil, aroil, arilalkanoil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksikarbonil ili arilalkoskikarbonil grupe; ili R<4>i R<7>zajedno mogu formirati supstituisane ili nesupstituisane peto ili šestočlane ciklične strukture koje sadrže ugljenikove atome i azotov atom, koje mogu takođe sadržati jedan ili više heteroatoma kao što su kiseonik, sumpor ili azot; R<5>predstavlja vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili arilalkil grupu; Ar predstavlja supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su bivalentni fenilen, naftilen, piridil, hinolinil, benzofuril, dihidrobenzofuril, benzopiranil, dihidrobenzopiranil, indolil, indolinil, azaindolil, azaindolinil, pirazolil, benzotiazolil, benzoksazolil; X predstavlja -C( -0 )-, -C( =S )-, -C( =S )-0, -C( =0 )-0-, -C( =0 )-S-, -C( =S )-0-, - 0-( CH2)d-, -NH-( CH2)d- gde je d od 1 do 4, -0-C( =0)-, -C(0)CH2-, -CR<a>=CR<b->CH2-; - CR<a>=CR<b->CO-, gde R<a>i R<b>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili ( Cr C6) alkil ili X predstavlja vezu. R<6>predstavlja supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil ( Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino ( N-Fmoc ), -OS02R<8>, -OCONR<8>R<9>, NR8COOR9 NR<8>COR<9>, -NR<8>S02R<9>, NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>CSNR<8>R<9>, -S02R<8>, -SOR<8>, SR<8>, - S02NR<8>R<9>, -S02OR<8>, -COOR<9>, -COR<9>, -CONR<8>R<9>, gde R<8>, R<9>i R<10>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R<8>i R<9>nalaze na azotovom atomu zajedno mogu formirati petočlane ili šestočlane ciklične strukture koje sadrže ugljenikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kiseonik, sumpor ili azot. R<6>je vodonik kada je R<13>na trećoj poziciji fenilnog prstena i ne predstavlja vodonik. R<13>predstavlja vodonik, halogen, nitro, cijano, amino, haloalkil, hidroksi ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu kao što je linearni ili razgranati (CpCn) alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, alkoksi, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksi, arilalkoksi, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino,fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino ( N-Fmoc ), -OS02R<8>, -OCONR<8>R<9>, NR<8>COOR<9>, - NR<8>COR<9>,-NR<8>R<9>, - NR<8>S02R<9>, NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>CSNR<8>R<9>, -S02R<8>, -SOR<8>, -SR<8>, -S02NR<8>R<9>, -S02OR<8>,-COOR<9>, -COR<9>, -CONR<8>R<9>, gde<R8,>R<9>iR10mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R i R nalaze na azotovom atomu zajedno mogu formirati petočlane ili šestočlane ciklične strukture koje sadrže ugljenikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kiseonik, sumpor ili azot; nje 1 do 6, imje Odo 6.
2. Jedinjenje formule (I) u skladu sa zahtevom 1, gde je R<1>je vodonik, linearna ili razgranata (Ci-C6)alkil grupa ili oblik formiran sa R<2>. R<2>je vodonik, linearna ili razgranata (Ci-Cg)alkil grupa ili oblik formiran sa R<1>. R<3>je vodonik, linearna ili razgranata ( C1-C12)alkil grupa, ( C3-C7)cikloalkil grupa, aril grupa ili arilalkil grupa. R<4>je vodonik, linearna ili razgranata ( C1-C12)alkil grupa, ( C3-C7)cikloalkil grupa, aril grupa ili arilalkil grupa. R<5>je vodonik, (C1-C12)alkil grupa ili (C3-C7)cikloalkil grupa. R<6>je fiuorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R<8>, -OCONR<8>R<9>, NR<8>COOR<9>, -NR<8>COR<9>, -NR<8>S02R<9.> R<8>je vodonik, linearna ili razgranata ( CrC6)alkil grupa ili supstituisana ili nesupstituisana aril grupa. R<9>je vodonik, linearna ili razgranata ( Ci-Cć)alkil grupa, t-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil grupa. R13 je vodonik ili -OS02R<8>. X je -C( =0)-, -C(=S), -C(0)CH2-, 0-C(=0)-, -0( CH2)d, -CH=CH-CH2-, - CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu. Y je kiseonik. dje ceo broj od 1-4. m je ceo broj od 0-1. nje ceo broj od 0-2.
3. U jedinjenu formule (I) u skladu sa zahtevom 2, gde je R<1>je vodonik ili oblik nastao vezivanjem sa R<2>. R je vodonik ili oblik nastao vezivanjem sa R . R<3>je vodonik, linearna ili razgranata (C1-C12)alkil grupa. R<4>je vodonik, linearna ili razgranata (C1-C12)alkil grupa. R5 je vodonik ili ( C1-C12)alkil grupa. R6 je -OS02R<8>, -NR<8>S02R<9>. R8 je ili linearna ili razgranata ( Ci-C6)alkil grupa ili supstituisana aril grupa gde je supstituent linearna ili razgranata (Ci-Cg)alkil grupa. R<9>je linearna ili razgranata ( Ci-C6)alkil grupa, t-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil grupa. R13 je vodonik ili -OS02R8. X je -C( =0)-, 0-C(=0), -0( CH2)d, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu i Y je kiseonik.
4. Jedinjenje prema zahtevima od 1 do 3 su selektovana od: Etil 2-metoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-etoksi-3 - [4- {3 -(4-metansulfoniloksifenil)propiloksikarbonilamino} fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-(toluen-4-sulfoniloksi)fenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Metil 2-etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil]propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-Metoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-Etoksi-3- [4- {3 -(4-metansulfoniloksifenil)propiloksikarbonilamino} fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-Etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-Etoksi-3-[4-{3-(4-(toluen-4-sulfoniloksi)fenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-Etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-izopropoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarboksiamido)fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarboksamido)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-tert-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3 -[4- {3 -(4-tert-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilamino } fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfoniloksifenil)-l-etenilkarboksamido]fenil}propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfoniloksifenil)-l-etenilkarboksamido]fenil}propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilkarboksamido)fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetenilkarboksamido)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-metoksi-3-[4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}fenil]propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-metoksi-3-[4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}fenil]propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-metoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propanoat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-metoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil}propanoat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-etoksi-3 - {4- [(E)-3 -(4-metilsulfonil-oksifenil)-2- propenil(fenil)karboksamido]fenil}propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. Metil 2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metil-sulfoniloksifenil)-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil}propanoat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati. 2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil)-2- propenil(fenil)karboksamido]fenil}propionska kiselina ili njene soli u svom
5. Jedinjenja prema zahtevu 1 gde su farmaceutski prihvatljive soli selektovane od grupe koja sadrži Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Al, Mn; N,N'-diacetiletilendiamin, betain, cofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, izopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, teobromin, valinol, dietilamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, adamentil amin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'-difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzilfeniletilamin, holin, holinhidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, pirimidin, spermidin; alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol; glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksiprolin, histidin, omitin, lizin, arginin, serin, treonin, fenilalanin; neprirodne amino kiseline; D-izomeri ili supstituisane amino kiseline; soli kiselih amino kiselina kao što su asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina; guanidin, supstituisani guanidin, gde su supstituenti selektovani od nitro, amino, alkil, alkenil ili alkinil; amonijum, supstituisane amonijum soli; sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalogenidi (HC1, HBr, HJ ), acetati, tartarati, maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzensulfonati, askorbati, glicerfosfati, ketoglutaratne soli.
6. Po stupak za dobij anj e j edinj enj a formule (I) njegovih derivata, analoga, tautomeričkih oblika, stereoizomera ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih rastvora, u skladu sa zahtevom 1, gde su svi simboli definisani ranije, koji uključuje a) reakcija jedinjenja formule (lila), gde su R<5>, R<6>, R<13>, X i m, definisani u zahtevu 1, sa jedinjenjem formule (Iiib) u kome je Y definisano u zahtevu 1, isključujući NH, R<11>predstavlja linearni ili razgranati (Ci- C6)alkil i svi ostali simboli su definisani u zahtevu 1, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde je Y definisano gore u tekstu, isključujući NH, i svi ostali simboli su definisani ranije; ili b) reakcija jedinjenja formule (Illd), gdesu R<6>, R<13>definisani ranije, isključujući NR<8>R<9>; Y je definisano u zahtevu 1, isključujući NH i svi ostali simboli su definisani ranije u tekstu, sa jedinjenjem formule (IIIc) gde je R<3>definisano u zahtevu 1, isključujući vodonik, i L1 je odlazeća grupa, da bi se dobilo jedinjenje formule (I), u kome je Y definisano ranije, isključujući NH i svi ostali simboli su definisani gore u tekstu; ili c) reakcija jedinjenja formule (lila), gde su svi simboli definisani ranije, sa jedinjenjem formule (lile) gde R<2>predstavlja atom vodonika; Y je definisano ranije, isključujući NH i svi ostali simboli su definisani gore u tekstu, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde je Y definisano gore u tekstu, isključujući NH, i svi ostali simboli su definisani ranije; ili d) reakcija jedinjenja formule (Mg), gdesu R<6>, R<13>, X i n, definisani u zahtevu 1 i L<1>je odlazeća grupa, sa jedinjenjem formule (Illf) gde R<1>i R<2>zajedno predstavljaju vezu i svi ostali simboli su definisani ranije, da bi se dobilo jedinjenje formule (I); ili e) reakcija jedinjenja formule (Illh), gde su R<6>, R<13>, X i n, definisani u zahtevu 1, sa jedinjenjem formule (Illf), gde R<1>i R<2>zajedno predstavljaju vezu i svi ostali simboli su definisani ranije, da bi se dobilo jedinjenje formule (I); ili f) reakcija jedinjenja formule (Uli), gde su svi simboli definisani ranije, sa jedinjenjem formule (Illj) gde Y predstavlja kiseonik, R<3=>R<4>i definisani su ranije, isključujući vodonik, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde R 1 i R 2 zajedno predstavljaju vezu, Y predstavlja kiseonikov atom i svi ostali simboli su definisani ranije; ili g) redukcija jedinjenja formule (IVa), koje predstavlja jedinjenje formule (I), gde R 1 i R 2 zajedno predstavljaju vezu, Y predstavlja kiseonikov atom i svi ostali simboli su definisani ranije, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde R 1 i R 9 oba predstavljaju vodonik i svi ostali simboli su definisani ranije; ili h) reakcija jedinjenja formule (IVb), u kojoj je R<4>definisano gore u tekstu, isključujući vodonik; L<1>je odlazeća grupa i svi ostali simboli su definisani ranije, sa jedinjenjem formule (IVc) u kojoj je R<3>definisano gore u tekstu, isključujući vodonik, da bi se dobilo jedinjenje formule (I); ili i) reakcija jedinjenja formule (Illg), u kojoj su svi simboli definisani ranije, sa jedinjenjem formule (IM) u kojoj su svi simboli definisani ranije, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde su svi simboli definisani ranije; ili j) reakcija jedinjenja formule (Mh), u kojoj su svi simboli definisani ranije, sa jedinjenjem formule (Mf), gde su svi simboli definisani ranije, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde su svi simboli definisani ranije; ili k) reakcija jedinjenja formule (IHd), u kojoj su svi simboli definisani ranije, sa jedinjenjem formule (IIIc), gde je R<3>definisano gore u tekstu, isključujući vodonik i L1 je odlazeća grupa, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde su svi simboli definisani ranije; ili i) reakcija jedinjenja formule (lila), u kojoj su svi simboli definisani ranije , sa jedinjenjem formule (Me) gde R<2>predstavlja atom vodonika; Y je definisano ranije, isključujući NH i svi ostali simboli su definisani gore u tekstu, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde R<2>predstavlja atom vodonika; Y je definisano gore u tekstu, isključujući NH, i svi ostali simboli su definisani ranije; ili m) pretvaranje jedinjenja formule (IVd) u kojoj su svi simboli definisani ranije u tekstu, da bi se dobilo jedinjenje formule (I), gde Y predstavlja kiseonikov atom i svi ostali simboli su definisani ranije, u prisustvu kiseline ili baze; ili n) reakcija jedinjenja formule (IVe), gde je R<4>definisano gore u tekstu, isključujući vodonik, i svi ostali simboli su definisani ranije, sa jedinjenjem formule (IVc) u kojoj je R<3>definisano gore u tekstu, isključujući vodonik, da bi se dobilo jedinjenje formule (I), u kojoj su R<3>i R<4>definisani ranije, isključujući vodonik, i svi ostali simboli su definisani ranije; ili o) reakcija jedinjenja formule (IVg), gde G<2>predstavlja NH2ili -CHO, i svi ostali simboli su definisani ranije, sa jedinjenjem formule (IVf) gde G<1>predstavlja NH2kada G<2>predstavlja -CHO, ili G<1>predstavlja -CHO kada G<2>predstavlja NH2, q je 0- 6 i svi simboli su definisani ranije, da bi se dobilo jedinjenje formule (I), gde R<5>predstavlja vodonik i svi ostali simboli su definisani u ranijem tekstu.
7. Intermedij ama j edinj enj a formule (lila) njegovi derivati, analozi, tautomerične forme, stereoizomeri, njegove soli, rastvori gde R<5>predstavlja vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu selektovanu od alkila, alkenila, cikloalkila, cikloalkilalkila, aril ili arilalkil grupa; n i m su celi brojevi od 0-6; Ar predstavlja supstituisane ili nesupstituisane grupe selektovane od divalentnog fenilena, naftilena, piridila, hinolinila, benzofurila, dihidrobenzofurila, benzopiramla, dihidrobenzopiranila, indolila, indolinila, azaindolila, azaindolinila, pirazolila, benzotiazolila, benzoksazolila i slično. Supstituenti na grupi predstavljenoj sa Ar mogu biti selektovani od linearnog ili razgranatog neobavezno halogenovanog (Ci-C6)alkila, neobavezno halogenovanog (Ci-C3)alkoksi,halogena, acila, amino, acilamino, tio ili karboksilna ili sulfokiselina ili njihovi derivati. X predstavlja C=0, C=S, -C(0)CH2, - CH=CH-CH2, -CH-CH-CO- ili X predstavlja vezu; R<6>predstavlja supstituisane ili nesupstituisane grupe kao što su, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil ( Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino ( N-Fmoc ), -OSO2R<8>, -OCONR<8>R<9>, NR8COOR9 -NR<8>COR<9>,-NR<8>S02R9, NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>CS<N>R<8>R<9>, - S02R<8>, -SOR<8>, SR<8>, -S02NR<8>R<9>, -S02OR<8>,-COOR<9>, -COR<9>, ili -CONR<8>R<9>, gde R<8>, R<9>i R<10>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R i R nalaze na azotovom atomu zajedno mogu formirati petočlane ili šestočlane ciklične strukture koje sadrže ugljenikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kiseonik, sumpor ili azot ili R<6>je vodonik kada je R<13>na trećoj poziciji fenilnog prstena i ne predstavlja vodonik. R13 predstavlja vodonik, halogen, nitro, ciano, amino, haloalkil, hidroksi ili nesupstituisanu ili supstituisanu grupu selektovanu od linearne ili razgranate (Ci-Ci2)alkil, aril, arilalkil,heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, alkoksi, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksi, arilalkoksi, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arialkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino ( N-Fmoc ), -OSO2R<8>, - OCONR<8>R<9>, NR<8>COOR<9>, - NR<8>COR<9>, - NR<8>R<9>, - NR<8>S02R<9>, NR<8>CONR<9>R10, - NR<8>CSNR<8>R<9>, -S02R<8>, -SOR<8>, -SR<8>, -S02NR<8>R<9>, -S02OR<8>, -COOR<9>, -COR<9>, - CONR<8>R<9>, gde R<8>, R<9>i R<10>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R<8>i R<9>nalaze na azotovom atomu zajedno mogu formirati petočlane ili šestočlane ciklične strukture koje sadrže ugljenikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kiseonik, sumpor ili azot.
8. Proces za jedinjenja formule (lila), njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerične forme, njegove stereoizomere, kao što je definisano u zahtevu 7 koji uključuje: a) i) reakciju jedinjenja formule (Illk) X predstavlja C(0)CH2-, -CH-CH2-CH2-; ili X predstavlja vezu iR6i R<13>su kao što su definisani u zahtevu 6, sa jedinjenjem formule (III 1) u kome R<12>predstavlja vodonik ili (Ci-C6)alkil grupu i m je definisano kao u gornjem tekstu, da bi se dobilo jedinjenje formule (Illm) u kome su svi simboli definisani ranije. ii) jedinjenje formule (Illm) je konvertovano u jedinjenje formule (lila) u prisustvu kiseline ili baze, u kome R<5>predstavlja vodonik; X predstavlja C(0)CH2-, - CH=CH2- CH.2-; ili X predstavlja vezu; m je 0; Ar predstavlja fenil i svi ostali simboli su definisani u ranijem tekstu; ili b) reakcij a j edinj enj a formule (Illg) gde su svi simboli definisani ranije, sa jedinjenjem formule (Illn) u kojoj R<12>predstavlja vodonik ili alkil grupu; m je ceo broj od 0 do 6 i R<5>je definisan ranije, da bi se dobilo jedinjenje formule (lila) gde R<5>predstavlja vodonik ili alkil grupu; m je 0 ili 1, i svi ostali simboli su definisani u ranijem tekstu.
9. Sastav koji sadrži jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevima od 1 do 5 i farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače, inertne punioce ili rastvarače.
10. Sastav koji sadrži jedinjenja formule (I), kao što je definisano u zahtevima od 1 do 5 i HMG CoA reduktaza inhibitor; inhibitor apsorpcije holesterola; lekove protiv gojaznosti; lekove protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemične agense: insulin, bigvanid; sulfonilureu; tiazolidindion; PPARa i y agoniste ili njihove mešavine i farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače, inertne punioce ili rastvarače.
11. Farmaceutske smese, prema zahtevima 9 ili 10 u obliku tableta, kapsula, praha, sirupa, rastvora ili suspenzija.
12. Postupak za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa prouzrokovanog insulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze, koji uključuje davanje, pacijentima kojima je potrebno, jedinjenja formule (I), kao što je definisano u zahtevima od 1 do 5, ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10.
13. Postupak za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa prouzrokovanog insulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze ili komplikacija dijabetesa kao što su dislipidemija, šlog, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hiperglikemija, osteoporoza, ateroskleroza, leptin rezistencija, hipertenzija, gojaznost, koronarna arterijska bolest, kardiovaskularni poremećaji, bubrežna oboljenja, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, hipertenzivna nefroskleroza, nefropatija, retinopatija, poremećaji aktivacije endotelijalnih ćelija, psoriaza, policistični ovarijalni sindrom (PCOS), demencija, inflamatorne bolesti creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom, poremećaji ishrane, karcinom ili osteoporoza, koji uključuje davanje jedinjenja formule (I), kao što je definisano u zahtevima od 1 do 5, ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, pacijentima kojima je potrebno.
14. Postupak za lečenje i/ili prevenciju hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, ateroskleroze, leptin rezistencije, insulinske rezistencije ili oboljenja u kojima je insulinska rezistencija glavni patofiziološki mehanizam, koji uključuje davanje jedinjenja formule (I), kao što je definisano u zahtevima od 1 do 5, ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, pacijentima kojima je potrebno.
15. Postupak za lečenje i/ili prevenciju poremećaja povezanih sa Sindromom X, koji uključuje davanje PPAR agonista formule (I), kao što je definisano u zahtevima od 1 do 5, ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, pacijentima kojima je potrebno.
16. Postupak u skladu sa zahtevom 15 u kome je poremećaj hipertenzija, gojaznost, insulinska rezistencija, ateroskleroza, koronarna arterijska bolest ili kardiovaskularni poremećaj.
17. Postupak za smanjenje ukupnog holesterola, telesne težine, glikemije, insulina, HbAic, triglicerida, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina, ili za povećanje nivoa HDL u plazmi, koji uključuje davanje jedinjenja formule (I), kao što je definisano u zahtevima od 1 do 5, ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, pacijentima kojima je potrebno.
18. Postupak za lečenje i/ili prevenciju hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, ateroskleroze, leptin rezistencije, insulinske rezistencije ili oboljenja u kojima je insulinska rezistencija glavni patofiziološki mehanizam, koji uključuje davanje, pacijentima kojima je potrebno, efektivnih količina jedinjenja formule (I), kao što je definisano u zahtevima od 1 do 5, ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10 u kombinaciji/ prateći sa HMG CoA reductaza inhibitorima; inhibitorima apsorpcije holesterola; lekovima protiv gojaznosti; lekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: insulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARa i y agonistima ili njihovim smešama ili kombinacijama, tako da deluju sinergistički i/ili aditivno.
19. Postupak za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa prouzrokovanog insulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze ili komplikacija dijabetesa kao što su dislipidemija, šlog, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hiperglikemija, osteoporoza, ateroskleroza, leptin rezistencija, hipertenzija, gojaznost, koronarna arterijska bolest, kardiovaskularni poremećaji, bubrežna oboljenja, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, hipertenzivna nefroskleroza, nefropatija, retinopatija, poremećaji aktivacije endotelijalnih ćelija, psoriaza, policistični ovarijalni sindrom (PCOS), demencija, inflamatorne bolesti creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom, poremećaji ishrane, karcinom ili osteoporoza, ili kao aldoza reduktaza inhibitor, ili kao antiinflamatorni agens, što uključuje davanje jedinjenja formule (I), kao što je definisano u zahtevima od 1 do 5, ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, pacijentima kojima je potrebno, u kombinaciji/ prateći sa HMG CoA reductaza inhibitorima; inhibitorima apsorpcije holesterola; lekovima protiv gojaznosti; lekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: insulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARa i y agonistima ili njihovim smešama ili kombinacijama, tako da deluju sinergistički i/ili aditivno.
20. Postupak za lečenje i/ili prevenciju poremećaja povezanih sa Sindromom X, koji uključuje davanje, pacijentima kojima je potrebno, PPAR agonista formule (I), kao što je definisano u zahtevima od 1 do 5, ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, i HMG CoA reductaza inhibitora; inhibitora apsorpcije holesterola; lekova protiv gojaznosti; lekova protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnih sredstava: insulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARa i y agonista ili njihovih smeša ili kombinacija, tako da deluju sinergistički i/ili aditivno.
21. Postupak u skladu sa zahtevom 20, u kome se radi o hipertenziji, gojaznosti, insulinskoj rezistenciji, aterosklerozi, koronarnoj artetrijskoj bolesti ili kardiovaskularnim poremećajima.
22. Postupak za smanjenje ukupnog holesterola, telesne težine, glikemije, insulina, HbAic, triglicerida, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina, ili za povećanje nivoa HDL u plazmi, koji uključuje davanje jedinjenja formule (I), kao što je definisano u zahtevima od 1 do 5, ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, u kombinaciji/ prateći sa HMG CoA reductaza inhibitorima; inhibitorima apsorpcije holesterola; lekovima protiv gojaznosti; lekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: insulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARa i y agonistima ili njihovim smešama ili kombinacijama, tako da deluju sinergistički i/ili aditivno, kod pacijenata kojima je potrebno.
23. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih kompozicija u skladu sa zahtevima 9 ili 10 za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa prouzrokovanog insulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze.
24. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih kompozicija u skladu sa zahtevima 9 ili 10 za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa prouzrokovanog insulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze ili komplikacija dijabetesa kao što su dislipidemija, šlog, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hiperglikemija, osteoporoza, ateroskleroza, leptin rezistencija, hipertenzija, gojaznost, koronarna arterijska bolest, kardiovaskularni poremećaji, bubrežna oboljenja, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, hipertenzivna nefroskleroza, nefropatija, retinopatija, poremećaji aktivacije endotelijalnih ćelija, psoriaza, policistični ovarijalni sindrom (PCOS), demencija, inflamatorne bolesti creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom, poremećaji ishrane, karcinom ili osteoporoza, ili kao aldoza reduktaza inhibitora ili antiinflamatornih sredstava.
25. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih kompozicija u skladu sa zahtevima 9 ili 10 za lečenje i/ili prevenciju hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, ateroskleroze, leptin rezistencije, insulinske rezistencije ili oboljenja u kojima je insulinska rezistencija glavni patofiziološki mehanizam.
26. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih kompozicija u skladu sa zahtevima 9 ili 10 za lečenje i/ili prevenciju poremećaja povezanih sa Sindromom X, koji uključuje davanje PPARa i y agonista.
27. Upotreba jedinjenja u skladu sa zahtevom 26, gde su poremećaji hipertenzija gojaznost, insulinska rezistencija, ateroskleroza, koronama arterijska bolest ili kardiovaskularni poremećaj.
28. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih kompozicija u skladu sa zahtevima 9 ili 10 za smanjenje ukupnog holesterola, telesne težine, glikemije, insulina, HbAic, triglicerida, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina, ili za povećanje nivoa HDL u plazmi.
29. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih kompozicija u skladu sa zahtevima 9 ili 10 u kombinaciji/ prateći sa HMG CoA reductaza inhibitorima; inhibitorima apsorpcije holesterola; lekovima protiv gojaznosti; lekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: insulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARa i P agonistima ili njihovim smešama ili kombinacijama, tako da deluju sinergistički i/ili aditivno, za lečenje i/ili prevenciju hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, ateroskleroze, leptin rezistencije, insulinske rezistencije ili oboljenja u kojima je insulinska rezistencija glavni patofiziološki mehanizam, kod pacijenata kojima je to potrebno.
30. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10 za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa prouzrokovanog insulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze ili komplikacija dijabetesa kao što su dislipidemija, šlog, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hiperglikemija, osteoporoza, ateroskleroza, leptin rezistencija, hipertenzija, gojaznost, koronama arterijska bolest, kardiovaskularni poremećaji, bubrežna oboljenja, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, hipertenzivna nefroskleroza, nefropatija, retinopatija, poremećaji aktivacije endotelijalnih ćelija, psoriaza, policistični ovarijalni sindrom (PCOS), demencija, inflamatorne bolesti creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom, poremećaji ishrane, karcinom ili osteoporoza, ili kao aldoza reduktaza inhibitora ili antiinflamatornih sredstava.
31. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10 u kombinaciji/ prateći sa HMG CoA reductaza inhibitorima; inhibitorima apsorpcije holesterola; lekovima protiv gojaznosti; lekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: insulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARa i y agonistima ili njihovim kombinacijama, tako da deluju sinergistički i/ili aditivno, za lečenje i/ili prevenciju poremećaja u vezi sa sindromom X, koja podrazumeva davanje PPARa i/ili PPARy, pacijentima kojima je potrebno.
32. Upotreba jedinjenja u skladu sa zahtevom 31, gde su poremećaji hipertenzija gojaznost, insulinska rezistencija, ateroskleroza, koronarna arterijska bolest ili kardiovaskularni poremećaj.
33. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10 u kombinaciji/ prateći sa HMG CoA reductaza inhibitorima; inhibitorima apsorpcije holesterola; lekovima protiv gojaznosti; lekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: insulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARa i y agonistima ili njihovim mešavinama za smanjenje ukupnog holesterola, telesne težine, glikemije insulina, HbAic, triglicerida, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina ili za povećanje HDL u plazmi.
34. Lek za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa prouzrokovanog insulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze, uključuje davanje jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, pacijentima kojima je potrebno.
35. Lek za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa prouzrokovanog insulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze ili komplikacija dijabetesa kao što su dislipidemija, slog, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hiperglikemija, osteoporoza, ateroskleroza, leptin rezistencija, hipertenzija, gojaznost, koronarna arterijska bolest, kardiovaskularni poremećaji, bubrežna oboljenja, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, hipertenzivna nefroskleroza, nefropatija, retinopatija, poremećaji aktivacije endotelijalnih ćelija, psoriaza, policistični ovarijalni sindrom (PCOS), demencija, infiamatorne bolesti creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom, poremećaji ishrane, karcinom ili osteoporoza, ili kao aldoza reduktaza inhibitora ili antiinflamatornih sredstava, uključuje davanje jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, pacijentima koj ima j e potrebno.
36. Lek za lečenje i/ili prevenciju hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, ateroskleroze, leptin rezistencije, insulinske rezistencije ili oboljenja u kojima je insulinska rezistencija glavni patofiziološki mehanizam, uključuje davanje jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, pacijentima kojima je potrebno.
37. Lek za lečenje i/ili prevenciju poremećaja povezanih sa Sindromom X, koji uključuje davanje PPARa i/ili PPARy agonista formule (I), kao što je zahtevano u zahtevima od 1 do 5, ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, pacijentima koj ima j e potrebno.
38. Lek u skladu sa zahtevom 37, gde su poremećaji hipertenzija, gojaznost, insulinska rezistencija, ateroskleroza, koronarna arterijska bolest ili kardiovaskularni poremećaj.
39. Lek za smanjenje ukupnog holesterola, telesne težine, glikemije, insulina, HbAic, triglicerida, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina ili za povećanje HDL u plazmi, uključuje davanje jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, pacijentima kojima je potrebno.
40. Lek za lečenje i/ili prevenciju hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, ateroskleroze, leptin rezistencije, insulinske rezistencije ili oboljenja u kojima je insulinska rezistencija glavni patofiziološki mehanizam, uključuje davanje, pacijentima kojima je potrebno, efektivnih količina jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10 u kombinaciji/ prateći sa HMG CoA reductaza inhibitorima; inhibitorima apsorpcije holesterola; lekovima protiv gojaznosti; lekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: insulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARa i P agonistima ili njihovim mešavinama, tako da deluju sinergistički i/ili aditivno.
41. Lek za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa prouzrokovanog insulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze ili komplikacija dijabetesa kao što su dislipidemija, šlog, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hiperglikemija, osteoporoza, ateroskleroza, leptin rezistencija, hipertenzija, gojaznost, koronarna arterijska bolest, kardiovaskularni poremećaji, bubrežna oboljenja, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, hipertenzivna nefroskleroza, nefropatija, retinopatija, poremećaji aktivacije endotelijalnih ćelija, psoriaza, policistični ovarijalni sindrom (PCOS), demencija, inflamatorne bolesti creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom, poremećaji ishrane, karcinom ili osteoporoza, ili kao aldoza reduktaza inhibitora ili antiinflamatornih sredstava, uključuje davanje jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10, pacijentima koj ima j e potrebno.
42. Lek za lečenje i/ili prevenciju poremećaja povezanih sa Sindromom X, koji uključuje davanje, pacijentima kojima je potrebno, PPARa i/ili PPARy agonista formule (I), kao što je zahtevano u zahtevima od 1 do 5, ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10 i HMG CoA reduktaza inhibitora; inhibitora apsorpcije holesterola; lekova protiv gojaznosti; lekova protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnih sredstava: insulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARa i P agonista ili njihovih mešavina, tako da deluju sinergistički i/ili aditivno.
43. Lek u skladu sa zahtevom 42, gde su poremećaji hipertenzija, gojaznost, insulinska rezistencija, ateroskleroza, koronarna arterijska bolest ili kardiovaskularni poremećaj.
44. Lek za smanjenje ukupnog holesterola, telesne težine, glikemije insulina, HbA]C, triglicerida, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina ili za povećanje HDL u plazmi, uključuje davanje jedinjenja formule (I) prema zahtevima od 1 do 5 ili farmaceutskih sastava u skladu sa zahtevima 9 ili 10 u kombinaciji/ prateći sa HMG CoA reductaza inhibitorima; inhibitorima apsorpcije holesterola; lekovima protiv gojaznosti; lekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: insulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARa i p agonistima ili njihovim mešavinama, tako da deluju sinergistički i/ili aditivno, pacijentima kojima je potrebno....
YUP-481/04A 2001-12-03 2002-12-02 Nova jedinjenja i njihova upotreba u medicini, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže RS48104A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN971MA2001 2001-12-03
PCT/IB2002/005064 WO2003048116A2 (en) 2001-12-03 2002-12-02 Esters and amides as ppar-alpha agonists ____________

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS48104A true RS48104A (sr) 2007-02-05

Family

ID=29596806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-481/04A RS48104A (sr) 2001-12-03 2002-12-02 Nova jedinjenja i njihova upotreba u medicini, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7314889B2 (sr)
EP (1) EP1453795A2 (sr)
JP (1) JP2005511686A (sr)
KR (1) KR20040066866A (sr)
CN (1) CN1697828A (sr)
AU (1) AU2002351069A1 (sr)
BR (1) BR0214675A (sr)
CA (1) CA2469227A1 (sr)
CO (1) CO5580760A2 (sr)
EA (1) EA008947B1 (sr)
HR (1) HRP20040485A2 (sr)
HU (1) HUP0402550A3 (sr)
IL (1) IL162185A0 (sr)
MX (1) MXPA04005257A (sr)
NO (1) NO20042805L (sr)
NZ (1) NZ533311A (sr)
PL (1) PL370554A1 (sr)
RS (1) RS48104A (sr)
UA (1) UA82835C2 (sr)
WO (1) WO2003048116A2 (sr)
ZA (1) ZA200404261B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200500517A1 (ru) * 2002-10-21 2005-10-27 Янссен Фармацевтика Н. В. Лечение синдрома х замещёнными тетралинами и инданами
JP2006503916A (ja) * 2002-10-21 2006-02-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換テトラリンおよびインダン
PL376326A1 (en) * 2002-10-21 2005-12-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted tetralins and indanes and their use
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005040102A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel compounds and their use as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1687299A1 (en) * 2003-11-20 2006-08-09 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds as modulators of peroxisome proliferator activated receptors, useful for the treamtment and/or prevention of disorders modulated by a ppar
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
WO2005110468A2 (en) * 2004-05-10 2005-11-24 The Burnham Institute Treatment of insulin resistance/metabolic syndrome to alleviate the risks of dementia
WO2006001795A1 (en) * 2004-06-10 2006-01-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Basic salts and monohydrates of certain alpha, beta-proprionic acid derivative
FR2875805B1 (fr) * 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
ITRM20050390A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
KR100852962B1 (ko) * 2007-11-12 2008-08-20 주식회사 뉴로테크 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법
UA107562C2 (uk) 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
HRP20170936T1 (hr) 2009-02-16 2017-09-22 Nogra Pharma Limited Alkilamido spojevi i njihova uporaba
AU2011254726B2 (en) 2010-05-19 2014-03-06 Upfield Europe B.V. Theobromine for increasing HDL-cholesterol
US8815265B2 (en) * 2010-06-30 2014-08-26 Avon Products, Inc. Cosmetic use of N-substituted sulfonyloxybenzylamines and related compounds
CA2799223C (en) 2010-06-30 2019-02-26 Avon Products, Inc. Compositions and methods for stimulating magp-1 to improve the appearance of skin
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8455518B2 (en) * 2010-12-28 2013-06-04 Avon Products, Inc. Method of treating skin with microRNA modulators
WO2013117744A2 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Nogra Pharma Limited Methods of treating fibrosis
NZ631049A (en) 2012-04-18 2017-02-24 Nogra Pharma Ltd Methods of treating lactose intolerance
US20150197536A1 (en) * 2012-07-28 2015-07-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compounds reducing the production of sorbitol in the eye and methods of using the same
AU2020217884B2 (en) * 2019-02-08 2025-02-20 Nogra Pharma Limited Process of making 3-(4'-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof
CN110590615A (zh) * 2019-10-03 2019-12-20 南京施倍泰生物科技有限公司 一类新型阿魏酸磺酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN110627690A (zh) * 2019-10-03 2019-12-31 南京施倍泰生物科技有限公司 一类新型对香豆酸磺酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN113968781A (zh) * 2021-11-11 2022-01-25 上海吉奉生物科技有限公司 一种(s)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法
CN114773238B (zh) * 2022-04-24 2023-03-24 南京大学 一类苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN114685323B (zh) * 2022-04-24 2023-01-06 南京大学 一类基于肉桂酰胺结构的磺酸酚酯衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
EP1177187B1 (en) 1999-04-28 2007-07-25 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL162185A0 (en) 2005-11-20
UA82835C2 (en) 2008-05-26
CO5580760A2 (es) 2005-11-30
AU2002351069A1 (en) 2003-06-17
CA2469227A1 (en) 2003-06-12
EA008947B1 (ru) 2007-10-26
CN1697828A (zh) 2005-11-16
US20030229083A1 (en) 2003-12-11
PL370554A1 (en) 2005-05-30
NO20042805L (no) 2004-07-02
WO2003048116A3 (en) 2004-06-10
EP1453795A2 (en) 2004-09-08
HUP0402550A3 (en) 2009-04-28
KR20040066866A (ko) 2004-07-27
HUP0402550A2 (hu) 2005-07-28
JP2005511686A (ja) 2005-04-28
US20070142470A1 (en) 2007-06-21
HRP20040485A2 (en) 2005-08-31
MXPA04005257A (es) 2004-10-11
WO2003048116A2 (en) 2003-06-12
US7314889B2 (en) 2008-01-01
EA200400762A1 (ru) 2004-12-30
NZ533311A (en) 2007-05-31
US7598293B2 (en) 2009-10-06
ZA200404261B (en) 2005-09-08
BR0214675A (pt) 2004-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS48104A (sr) Nova jedinjenja i njihova upotreba u medicini, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
US6440961B1 (en) Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2005527480A (ja) ベンゾキサジンおよびベンゾチアジン誘導体、ならびにそれを含有する医薬組成物
JP2002507543A (ja) 二環系化合物、その製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物
WO1999016758A1 (en) Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2278114C2 (ru) Замещенные бициклические гетероциклические соединения, способ их получения (варианты) и применение в качестве средств против ожирения и гиперхолестеринемии
US7053217B2 (en) Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
RS32404A (sr) Derivati benzoksazina i benzotiazina i farmaceutske smeše koje ih sadrže
AU2002341289A1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MXPA01008659A (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine;process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
CZ20001540A3 (cs) Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem