RS32404A - Derivati benzoksazina i benzotiazina i farmaceutske smeše koje ih sadrže - Google Patents

Derivati benzoksazina i benzotiazina i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Info

Publication number
RS32404A
RS32404A YUP-324/04A YUP32404A RS32404A RS 32404 A RS32404 A RS 32404A YU P32404 A YUP32404 A YU P32404A RS 32404 A RS32404 A RS 32404A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dihydro
benzo
oxazin
phenyl
propylamino
Prior art date
Application number
YUP-324/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Debnath Bhuniya
Gurram Ranga Madhavan
Javed Iqbal
Ranjan Chakrabarti
Kumar Das Saibal
Original Assignee
Dr.Reddy's Laboratories Ltd.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr.Reddy's Laboratories Ltd., filed Critical Dr.Reddy's Laboratories Ltd.,
Priority claimed from PCT/IB2002/004275 external-priority patent/WO2003033481A1/en
Publication of RS32404A publication Critical patent/RS32404A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na nova antidijabetska, hipolipidemijska, antigojazna i hipoholesterolemijska jedinjenja formule (I), i njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive rastvore i farmaceutski prihvatljive smeše koje ih sadrže, kao i na postupak izrade takvih jedinjenja. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na nove alkil karboksilne kiseline uopšte, njiohve derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive rastvore i farmaceutski prihvatljive smeše koje ih sadrže, kao i na postupak izrade takvih jedinjenja. Ovaj pronalazak se, takodje, odnosi na postupak za izradu jedinjenja formule (I), novih intermedijera, postupke njihove izrade, njihovu upotrebu u izradi gore navedenih jedinjenja i na njihovu upotrebu kao antidijabetičnih, hipolipidemijskih, antigojaznih i hipoholesterolemijskih jedinjenja.

Description

DERIVATI BENZOKSAZINA I BENZOTIAZINA I FARMACEUTSKE SMEŠE
KOJE IH SADRŽE
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na nova antidijabetska, hipolipidemijska, antigojazna i hipoholesterolemijska jedinjenja, na njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive rastvore i farmaceutski prihvatljive smeše koje ih sadrže, i na postupak za izradu takvih jedinjenja. Preciznije, ovaj pronalazak se donosi na nove alkil karboksilne kiseline uopšte, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive rastvore i farmaceutski prihvatljive smeše koje ih sadrže i na postupak za izradu takvih jedinjenja.
Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na nove intermedijere, postupke za njihovu izradu, njihovo korišćenje u izradi gore navedenih jedinjenja i njihovu upotrebu u vidu antidijabetskih, hipolipidemijskih, antigojaznih i hipoholesterolemijskih jedinjenja.
Jedinjenja ovog pronalaska snižavaju plazmatsku glukozu, trigliceride, snižavaju ukupni holesterol (TC) i povećavaju lipoprotein visoke gustine (HDL), a snižavaju lipoprotein male gustine (LDL), koji povoljno utiče na koronarnu bolest srca i aterosklerozu.
Jedinjenja ovog pronalaska su korisna u smanjivanju telesne težine i za lečenje i/ili profilaksu bolesti, kao što su: ateroskleroza, šlog, periferne vaskularne bolesti i srodni poremećaji. Ova jedinjenja su korisna u lečenju hiperlipidemije, hiperglikemije, hiperholesterolemije, snižavajući aterogene lipoproteine, VLDL (lipoprotein veoma male gustine) i LDL. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti upotrebljena za lečenje određenih bubrežnih bolesti, uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu i nefropatiju. Navedena jedinjenja su, takođe, korisna za lečenje i/ili profilaksu rezistencije na leptin, smanjene tolerancije na glukozu, poremećaja, povezanih sa sindromom X, kao što su hipertenzija, gojaznost, insulinska rezistencija, koronarna srčana bolest i drugi kardiovaskularni poremećaji. Ova jedinjenja, takođe, mogu biti korisna kao inhibitori reduktaze aldolaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija u demenciji, za lečenje komplikacija dijabetesa, poremećaja koji su u vezi sa aktivacijom endotelnih ćelija, psorijaze, sindroma policističnih jajnika (PCOS), inflamatornih bolesti creva, osteoporoze, miotonične distrofije, pankreatitisa, arterioskleroze, retinopatije, ksantoma, poremećaja ishrane, zapaljenja i za lečenje malignih bolesti. Jedinjenja ovog pronalaska, takođe su korisna u lečenju i/ili profilaksi gore navedenih bolesti u kombinaciji/istovremeno sa jednim ili više inhibitora HMG CoA reduktaze, hipolipidemijskim/hipo-lipoproteinemijskim agensima, kao što su derivati fibratne kiseline, nikotinska kiselina, holestiramin, kolestipol i probukol; insulin, sulfonil ureja, metformin.
Stanje tehnike
Ateroskleroza i druge periferne vaskularne bolesti utiču na kvalitet života miliona ljudi. Iz tog razloga, značajna pažnja je usmerena prema razumevanju etiologije hiperholesterolemije i hiperlipidemije i razvoju efektivnih terapeutskih strategija.
Hiperholesterolemija je bila definisana kao nivo plazmatskog holesterola, koji prelazi arbitrarno definisanu vrednost, označenu kao "normalna" koncentracija. U poslednje vreme, bilo je prihvaćeno da su "idealni" plazmatski nivoi holesterola mnogo niži od "normalnih" koncentracija holesterola u opštoj populaciji, a rizik od koronarne arterijske bolesti (CAD) se povećava kako nivo holesterola raste iznad "optimalne" (ili "idealne") koncentracije. Postoji jasno određena uzročno-posledična veza između hiperholesterolemije i CAD, posebno za pojedince sa višestrukim rizik faktorima. Najveći deo holesterola je prisutan u esterifikovanim oblicima sa različitim lipoproteinima, kao što su: lipoprotein male gustine (LDL), lipoprotein srednje gustine (IDL), lipoprotein velike gustine (HDL) i delimično, kao lipoprotein veoma male gustine (VLDL). Studije jasno pokazuju da postoji obrnuta korelacija između CAD-a i ateroskleroze i koncentracija serumskog HDL-holesterola, (Stampferet al., N. Engl. J. Med.,325 (1991), 373-381) i da rizik od CAD-a raste sa porastom nivoa LDL-a i VLDL-a.
U CAD-u, uopšteno su utvrđene "masne brazde" u karotidnim, koronarnim i cerebralnim arterijama, koje su prvenstveno slobodni i esterifikovani holesterol. Milleret al, { Br. Med. J.,282 (1981), 1741-1744) su pokazali da porast HDL čestica može smanjiti broj mesta stenoze u koronarnim arterijama ljudi, a visok nivo HDL-holestrola može predstavljati zaštitu protiv napredovanja ateroskleroze. Picardoet al, Arteriosclerosis 6
(1986) 434-441 su pokazaliin vitroeksperimentom da je HDL u stanju da ukloni holesterol iz ćelija. Oni sugerišu da HDL može osloboditi tkiva od viška slobodnog holesterola i preneti ga u jetru, što je poznato kao reverzni transport holesterola, (Macikinnonet al., J. Biol. chem.261 (1986), 2548-2552). Zbog toga, agensi koji povećavaju HDL holesterol imali bi terapeutski značaj za lečenje hiperholesterolemije i koronarnih bolesti srca (CHD). Gojaznost je bolest, veoma zastupljena u bogatim društvima, a u razvijenom svetu je značajan uzrok morbiditeta i mortaliteta. To je stanje prekomernog nakupljanja masti u organizmu. Nejasni su uzroci gojaznosti. Veruje se da je genetskog porekla ili je potpomognuta interakcijom između genotipa i okoline. Nezavisno od uzroka, posledica je odlaganje masti, zbog neravnoteže između energetskog unosa i potrošnje energije. Dijete, vežbanje i potiskivanje apetita deo su lečenja gojaznosti. Postoji potreba za efikasnom terapijom za savlađivanje ove bolesti budući da ona može dovesti do koronarne bolesti srca, dijabetesa, šloga, hiperlipidemije, gihta, osteoartritisa, smanjene plodnosti i mnogih drugih psiholoških i socijalnih problema. Šećerna bolest i insulinska rezistencija predstavljaju još jednu bolest, koja ozbiljno utiče na kvalitet života goleme populacije u svetu. Insulinska rezistencija jeste smanjena sposobnost insulina da vrši svoje biološko dejstvo kroz širok raspon koncentracija. U insulinskoj rezistenciji organizam luči abnormalno visoke količine insulina kako bi kompenzovao ovaj nedostatak; u suprotnom slučaju, plazmatska koncentracija glukoze neminovno raste i razvija se u dijabetes. Među razvijenim zemljama, dijabetes melitus je opšti problem i povezan je s različitim abnormalnostima, uključujući gojaznost, hipertenziju, hiperlipidemiju( J. Cl/ n. Invest,75 (1985) 809-817;N. Engl. J. Med 317(1987) 350-357;J. Clin. Endocrinol. Metab.,66 (1988) 580-583;J. Clin. Inest,68 (1975) 957-969) i druge bubrežne komplikacije (patentna publikacija Br. WO 95/21608). Trenutno jača saznanje da insulinska rezistencija i odgovarajuća hiperinsulinemija imaju ulogu važnog činioca u gojaznosti, hipertenziji, aterosklerozi i dijabetesu melitusu tipa 2. Povezanost insulinske rezistencije i gojaznosti, hipertenzije i angine bila je opisana kao sindrom postojanja insulinske rezistencije kao centralne patogene spone sa Sindromom X. Hiperlipidemija je primarni uzrok za kardiovaskularne (CVD) i druge periferne vaskularne bolesti. Visoki rizik za CVD je povezan sa povišenim LDL-om (lipoprotein male gustine) i VLDL-om (lipoprotein veoma male gustine), zapaženim u hiperlipidemiji. Pacijenti koji imaju intoleranciju
na glukozu/insulinsku rezistenciju, pored hiperlipidemije, imaju veći rizik od
e CVD. Brojne studije u prošlosti pokazale su da snižavanje plazmatskih triglicerida i ukupnog holesterola, a posebno LDL-a i VLDL-a, i povećavanje HDL holesterola pomaže u prevenciji kardiovaskularnih bolesti.
Aktivirani receptori peroksizomalnog proliferatora (PPAR) su članovi super porodice nuklearnih receptora. Gama (y) izoforma PPAR-a (PPARy) je uključena u regulaciju diferencijacije adipocita{ Endocrinology,135 (1994) 798-800) i energetsku homeostazu( Cell,83 (1995) 803-812), dok alfa (a) izoforma PPAR-a (PPARa) posreduje u oksidaciji masnih kiselina{ Trend. Endocrin. Metab.,4 (1993) 291-296), dovodeći, pri tom, do smanjenja cirkulišućih slobodnih masnih kiselina u plazmi( Current Biol. 5
(1995) 618-621). Utvrđeno je da su PPARa agonisti korisni u lečenju gojaznosti (WO 97/36579). Nedavno je izloženo da su jedinjenja, koja su agonisti i PPARa i PPARy, predložena da budu korisna jedinjenja u lečenju sindroma X (WO 97/25042). Zapaženo je slično dejstvo između insulinskih senzitizera (agonist PPARy) i inhibitora HMG CoA reduktaze, koje može biti korisno u lečenju ateroskleroze i ksantoma (EP 0 753 298).
Poznato je da PPARy igra važnu ulogu u diferencijaciji adipocita{ CeiI,87 (1996) 377-389). Ligandna aktivacija PPAR-a je dovoljna da izazove kompletnu završnu diferencijaciju{ Cell,79 (1994) 1147-1156), uključujući zaustavljanje ćelijskog ciklusa. PPARy je konzistentno ekspresovan u određenim ćelijama, a aktivacija ovog nuklearnog receptora sa PPARy agonistima stimulisala bi završnu diferencijaciju prekursora adipocita i izazvala bi morfološke i molekularne promene, koje su karakteristične za diferenciranije, manje maligno stanje{ Molecular Cell,
(1998), 465-470;Carcinogenesis,(1998), 1949-53;Proc. Natl. Acad. Sci.,94
(1997) 237-241) i inhibiciju ekspresije malignog tkiva prostate{ Cancer Research58 (1998) 3344-3352). Ovo bi bilo korisno u lečenju određenih vrsta raka, koji ekspresuju PPARy i mogu voditi ka potpuno netoksičnoj hemioterapiji.
Leptinska rezistencija je stanje u kome ciljne ćelije nisu u stanju da odgovore na leptinski signal. Ovo može prouzrokovati gojaznost, zbog prekomemog unosa hrane i smanjenog utroška energije i izazvati smanjenu toleranciju na glukozu, dijabetes tip 2, kardiovaskularne bolesti i druge takve povezane komplikacije. Kallenet al { Proc. Natl. Acad. Sci.(1996) 93, 5793-5796) su izložili da insulinski senzitizeri, možda zbog ekspresije PPAR agonista, snižavaju plazmatske koncentracije insulina. Međutim, nedavno je prikazano da jedinjenja, koja imaju karakteristike senzitiziranja insulina poseduju, takođe i aktivnost senzitizacije leptina. Oni snižavaju plazmatske koncentracije cirkulišućeg leptina, poboljšavajući odgovor ciljne ćelije na leptin (WO 98/02159).
Ranije tehnike
Za nekoliko alkil karboksilnih kiselina, njihovih derivata i njihovih analoga objavljeno je da su korisni u lečenju hiperglikemije i hiperholesterolemije. Neka od takvih jedinjenja, opisana u ranijim stručnim radovima izložena su ispod: i). U našoj internacionalnoj publikaciji Br. WO 99/08501 izložili smo jedinjenja sa opštom formulom (lla)
u kojima grupe R1, R<2>,R<3>,R<4>i grupe R<5>i R<6>, kada su vezane na atom ugljenika, mogu biti iste ili različite i predstavljaju: vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesupstituisane ili supstituisane grupe, odabrane od: alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, ariloksi, aralkila, aralkoksi, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acila, aciloksi, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, alkilitio, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedan ili oba, i R<5>i R<6>, mogu, takođe, predstavljati okso grupu, kada su vezani na atom ugljenika; R<5>i R<6>, kadasu vezani na atom azota, predstavljaju vodonik, hidroksi, formil ili nesupstituisane ili supstituisane grupe, odabrane od: alkila, cikloalkila,
alkoksi, cikloalkoksi, arila, ariloksi, aralkila, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, acila, aciloksi, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, alkilitio, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom, odabran od kiseonika, sumpora ili NR<11>, gde R11 predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, aril, aralkil, acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupa; Ar predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili spojenu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<7>predstavlja: atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, niži alkil, nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili obrazuje vezu zajedno sa susednom grupom R<8>; R<8>predstavlja: vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil, nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<8>obrazuje vezu zajedno sa R<7>; R<9>predstavlja vodonik, nesupstituisane ili supstituisane grupe, odabrane od alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; R<10>predstavlja: vodonik, nesupstituisane ili supstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; Y predstavlja kiseonik ili NR<12>, gde R<12>predstavlja: vodonik, alkil, aril, hidroksialkil, aralkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil grupe; R<10>i R<12>zajedno mogu obrazovati 5 ili 6-članu cikličnu strukturu, koja sadrži atome ugljenika, najmanje jedan atom azota i koja, opciono, sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma, odabranih od kiseonika, sumpora ili azota; vezna grupa predstavljena sa -(CH2)n-(0)m-, može biti vezana ili preko atoma azota ili preko atoma ugljenika; n je ceo broj u rasponu od 1-4, a m je ceo broj 0 ili 1.
Primer ovih jedinjenja je prikazan u formuli (llb)
ii) Internacionalna publikacija Br. WO 00/64888 izlaže jedinjenja sa opštom formulom (llc)
u kojima su Ar<1>i Ar<2>nezavisno: aril, spojeni arilcikloalkenil, spojeni arilcikloalkil, spojeni arilheterociklenil, spojeni arilheterociklil, heteroaril, spojeni heteroarilcikloalkenil, spojeni heteroarilcikloalkil, spojeni heteroarilciklenil ili spojeni heteroarilheterociklil; A je O, S, SO, S02, NR<13>, C(O), NR<14>C(0), C(0)NR<14>, NR<14>C(0)N(R15), C(R<14>)=N; hemijska veza i slično; B je O, S, NR<19>, hemijska veza, C(O), N^CCO) ili CCOMR20); E je hemijska veza ili etilen grupa; a je 0-6; b je 0-4; c je 0-4; d je 0-6; g je 1-5; h je 1-4; R1,R<3>,R<5>iR<7>sunezavisno: vodonik, halogen, alkil, karbonil, alkoksikarbonil ili aralkil; R<2>,R4,R6 iR<8>su nezavisno -(CH2)q-X; g je 0-3; X je: vodonik, halogen, alkil, alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi, heteroaralkoksi, karbonil,
alkoksikarbonil, tetrazolil, acil, acilHNS02i slično; Z je R<21>02C, R<21>OC, ciklo-imid: CN, R<21>02SHNCO, R<21>02SNH, R<21>NCO, R<21>0-2,4-tiazolidinonil ili tetrazolil.
Primer ovih jedinjenja je prikazan u formuli (lld)
iii) Internacionalne publikacije Br. WO 95/03038 i WO 96/04260 izlažu jedinjenja sa formulom (II e) u kojima R<a>predstavlja 2-benzoksazol ili 2-piridil, a R<b>predstavlja CF3, CH2OCH3iii CH3. Tipičan primer je (5)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazol)N-metilamino]etoksi]fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propanska kiselina (II f). iv) Internacionalne publikacije Br. WO 94/13650, WO 94/01420 i WO 95/17394 izlažu jedinjenja sa opštom formulom (II g)
u kojima A<1>predstavlja aromatični heterocikl, A<2>predstavlja supstituisani prsten benzena, a A<3>predstavlja deo sa formulom (CH2)m-CH-(OR<1>), u kojoj R<1>predstavlja alkil grupe, m je ceo broj od 1-5; X predstavlja supstituisani ili nesupstituisani N; Y predstavlja C=0 ili C=S, R<2>predstavlja OR<3>, gde R<3>može biti: vodonik, alkil, aralkil ili aril grupa, a n je ceo broj od 2-6.
Primer ovih jedinjenja je prikazan u formuli (II h)
v) Internacionalna publikacija Br. WO 00/49005 prikazuje jedinjenja sa opštom formulom (II i) u kojoj je Het opciono supstituisani, zasićeni, parcijalno zasićeni ili potpuno nezasićeni 8 do 10 člani biciklični prsten, R<1>je opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, R<2>je vodonik halogen, niži alkil ili niži alkoksi, L<1>je -R<3>-R<4>veza, gde je R<3>alkilen, alkenilen ili alkinilen, a R<4>je direktna veza, cikloalkilen, heterocikloalkilen, arilen, heteroarilidinil, -C(=Z<2>)-NR<5>, NR<5->C(=Z<2>), -Z<2->, -C(=0), -C(=NOR<5>)-.-NR<5->, NR<5->C(=Z<2>)-NR<5>, S02-NR<5>NR<5->S02, -0-C(=0)-, -C(=0)-0, -0-C(=0)-NR5,NR<5->C(=0)-0-; L<2>je opciono supstituisani alkilen ili alkenilen, Y je karboksi ili kiseli bioizoster, a Z<1>je NR<5>i odgovarajući N-oksidi i njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli i solvati. Primer ovih jedinjenja je prikazan u formuli (II j) vi) Internacionalna publikacija Br. WO 94/12181 prikazuje jedinjenja sa opštom formulom (II k)
aril je 6 člani aromatični prsten, koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 atoma azota i supstituisan je ili nesupstituisan sa R<8>i R<9>; X predstavlja NH2, NH-C(=NH)- i slično ili 4 do 10 člani mono ili policiklični aromatični ili nearomatični sistem prstena i sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, odabrana od N, O ili S, bilo nesupstituisan ili supstituisan; Y je odabran od C^alkila, C4.10cikloalkila, C0.8alkil-NR<3->CO-C0.8alkila, C^alkil-CONR^C^alkila, C^alkil-0-CMalkila, CMalkil^S(0)n-C„aIkila, (CH^ariHCH,)^, (CH2)^aril-SOn-, (CH^^aril-CO^CH,)^, (CH2)0.6aril-SO2-(CH2)0.6-, (CH2)0.6NR<3->(CH2)0.6<-,>(CH2)Maril-CH(OH)-(CH2)(,6-, (CH^-CONH-tCH^-, Cfr8alkil-S02-NR<3->C0.aalkila, Co.galkil-CO-Co.aalkila, C0.aalkil-CH(OH)-C0.8alkila, u kome je n ceo broj od 0-2; Z i A su nezavisno odabrani od: (CH2)m, (CH2)mO(CH2)n, (CH2)mNR<3>(C<H>2)n, (CH2)mNR<3>(CH2)n, (CH2)mCONR<11>(CH2)n, (CH2)mCO(CH2)n, (CH2)mCS(CH2)n, (C<H>2)mS02(CH2)n, (CH2)m<S>(CH2)n, (C<H>2)mS02(CH2)n, (CH2)mSO(CH2)n, (CH2)m<S>02NR<3>(CH2)n, (C<H>2)mNR<3>S02(C<H>2)n, (C<H>2)m<C>R<3>=CR<4>( CHJn, (CH2)mC=C(CH2)n, (CH2)mCH(OH)(CH2)n; gde su m i n, svaki nezavisno, ceo broj do 0 do 6; aril je 6 člani aromatični sistem prstena, koji
sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 N atoma i nesupstituisan je ili supstituisan sa R<5>, pod uslovom da, kada je A (CH2)m, prsten arila, vezan pomoću Z i A mora sadržavati najmanje jedan heteroatom;
B je
R<6>,R<7>,R<8>,R<9>,R10i R11 su nezavisno odabrani od: vodonika, fluora, (C^) alkila, hidroksi, hidroksi(C1.6)alkila, karboksi(C„.6)alkila, (C^alkiloksi, aril(Co.6) alkiloksi, (C^cikloalkila, ari I (C^) alkila, (C^alkilkarboniloksi, (C^alkilamino (Co.6)alkila i slično; R<12>je odabran od hidroksi, (C,.8)alkiloksi, ariKC^alkila i slično;
Primer ovih jedinjenja je prikazan u formuli (II I)
vii) Internacionalna publikacija Br. WO 93/16697 i US patent Br. 5,227,400 prikazuju jedinjenja sa opštom formulom (II m)
R<1>je odabran od: vodonika, CV6alkila, arilC^10alkila, arila, karboksi, C,_6alkiloksi, karboksiC^alkila, karboksiC^alkiloksi, hidroksiC0.6alkil, CMalkil-sulfonilC0_6alkila, C0.4alkilaminoC0.6alkila, arilC0.10alkilaminoC0.6alkila, C2.10acil-aminoC0.6alkila, C1.4karboalkoksiC0.6alkil halogena, R<2>je nezavisno odabran od: vodonika, halogena, hidroksi, C^alkila, pri čemu je alkil grupa supstituisana ili nesupstituisana, C^alkiloksi, aril C^alkila, aril C^alkiloksi i slično; R<3>vodonik, C^alkil, arilC^^alkil; Z je NR4R<5>ili 4-9 člani mono ili biciklični sistem prstena, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, odabrana od N, O ili S, i nesupstituisan je ili supstituisan; Y je C^alkil bilo nesupstituisan ili supstituisan, C^cikloalkil, aril, -C(=0)NH-, -NH(C=0)- i slično; X je O, SO, S02, S, CO, -NR<4>CO-, CONR<4->, CH2i slično;
Primer ovih jedinjenja prikazan je u formuli (II n)
Izloženo je nekoliko (3-fenil a-hidroksisupstituisanih derivata propionske kiseline, koji su bili korišćeni kao intermedijeri u sintezi ciljnih molekula. Neka od takvih jedinjenja, opisana u ranijim stručnim radovima navedena su ispod: i) Evropska patentna aplikacija EP0816316 izlaže jedinjenja sa formulom (lio)
Jedinjenje sa formulom (va) je dalje konvertovano u 1,2-etandiaol derivat sa formulom (llp)
Ovi 1,2-etandiaol derivati su korisni intermedijeri za farmaceutske preparate i poljoprivredne hemikalije.
ii) Japanska patentna aplikacija JP 10017540 prikazuje jedinjenje sa formulom (llq)
Jedinjenje sa formulom (llr) je dalje konvertovano u jedinjenje sa formulom (vd)
Izlaganje suštine pronalaska
S ciljem da se razviju nova jedinjenja za lečenje i/ili profilaksu bolesti, povezanih sa povišenim nivoima lipida, posebno za lečenje hipertrigliceridemije i snižavanje slobodnih masnih kiselina, za lečenje i/ili profilaksu bolesti, opisanih kao Sindrom-X, koji uključuje hiperlipidemiju, hiperinsulinemiju, gojaznost, insulinsku rezistenciju, insulinsku rezistenciju koja vodi u dijabetes tip 2 i njegove dijabetesne komplikacije, za lečenje bolesti, u kojima je insulinska rezistencija patofiziološki mehanizam, za lečenje hipertenzije, ateroskleroze i koronarnih arterijskih bolesti, sa boljom efikasnošću i snagom i manjom toksičnošću, usmerili smo naše istraživanje na razvoj novih jedinjenja, koja su efikasna u lečenju gore pomenutih bolesti.
Glavni cilj ovog pronalaska je, prema tome, da se obezbede nove (3-aril-a-oksisupstituisane alkilkarboksilne kiseline i njihovi derivati, njihovi analozi, njihove tautomerne forme, njihovi stereoizomeri, njihovi polimorfi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati i farmaceutske smeše koje ih sadrže, ili njihove mešavine.
Drugi cilj ovog pronalaska je da se obezbede nove (3-aril-a-oksisupstituisane alkil karboksilne kiseline, njihovi derivati, njihovi analozi, njihove tautomerne forme, njihovi stereoizomeri, njihovi polimorfi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati i farmaceutske smeše, koje ih sadrže, ili njihove mešavine, koje mogu imati aktivnost agonista prema PPARa i/ili PPARy i, opciono, inhibiraju HMG CoA reduktazu, pored aktivnosti agonista prema PPARa i/ili PPARy.
Drugi cilj ovog pronalaska je da se obezbede nove (3-aril-a-oksisupstituisane alkil karboksilne kiseline i njihovi derivati, njihovi analozi, njihove tautomerne forme, njihovi stereoizomeri, njihovi polimorfi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati i farmaceutske smeše koje ih sadrže, ili njihove mešavine, koje imaju pojačane aktivnosti, bez toksičnog dejstva ili sa smanjenim toksičnim dejstvom.
Još jedan cilj ovog pronalaska je da se obezbedi postupak za izradu P-aril-a-oksisupstituisanih alkil karboksilnih kiselina, njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomernih oblika, njihovih stereoizomera, njihovih polimorfa, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata.
Još jedan cilj ovog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska smeša (3-aril-a-oksisupstituisanih alkil karboksilnih kiselina, njihovih analoga, njihovih derivata, njihovih tautomera, njihovih stereoizomera, njihovih polimorfa, njihovih soli, solvata ili njihovih mešavina u kombinaciji sa pogodnim nosačima, rastvaračima, razblaživačima i drugim medijima, uobičajeno uključenim u izradu takvih smeša.
Drugi cilj ovog pronalaska je da se obezbede novi intermedijeri, postupak za njihovu izradu i upotreba intermedijera u postupku za izradu p-aril-a-oksisupstituisanih alkoksi karboksilnih kiselina, njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomera, njihovih stereoizomera, njihovih polimorfa, njihovih soli i njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata i njihovo korišćenje u vidu antidijabetskih, hipolipidemijskih, antigojaznih i hipoholesterolemijskih jedinjenja.
Detaljni opis pronalaska
(3-aril-oc-oksi supstituisane propionske kiseline ovog pronalaska koje imaju opštu formulu (I)
njihovi derivati, njihovi analozi, njihovi tautomerni oblici, njihovi stereoizomeri, njihovi polimorfi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati u kojimaR<1>,R<2>iR<3>,R<4>kada su vezani za atom ugljenika mogu biti isti ili različiti i predstavljaju: vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, ariloksi, aralkila, aralkoksi, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, alkoksialkila, ariloksialkila, aralkoksialkila, alkiltio, tioalkila, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karboksilne kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedan ili oba od R<3>i R<4>mogu predstavljati okso ili tiokso grupu kada su vezani na atom ugljenika; R<3>i R<4>, kada su vezani za atom azota predstavljaju: vodonik, hidroksi, formin ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil grupa, derivata
karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom odabran od kiseonika ili sumpora; W predstavlja NR<12>, -C(=O)-(CR10R<11>)o-NR<12>, -O-aril-(CR10Rl<1>)o-NR<12>, gde R<12>predstavlja vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu od alkil, aril ili aralkil grupa; o je ceo broj u rasponu od 0 - 6; R10iR11mogu biti isti ili različiti, a predstavljaju vodonik ili nesupstituisanu ili supstituisanu grupu odabranu od: alkil, alkoksi, aril, ili aralkil grupe; Ar predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili spojenu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<5>predstavlja: atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituisanu ili nesupstituisanu aralkil grupu ili obrazuje vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<6>predstavlja: vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil grupu, acil, supstituisani ili nesupstituisani aralkil ili R<6>obrazuje vezu sa R<5>; R<7>može biti vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe odabrane od: alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril i heteroaralkil grupa; R<8>može biti vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe odabrane od: alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; Y predstavlja kiseonik, sumor ili NR<9>, gde R<9>predstavlja: vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkil, aril, hidroksialkil, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa ili NR<9>predstavlja hiralni amin hiralne aminalkohole, dobijene iz hiralne aminokiseline; R<8>i R<9>zajedno mogu obrazovati supstituisanu ili nesupstituisanu 5 ili 6-članu cikličnu strukturu koja sadrži atome ugljenika i koja može opciono sadržavati jedan ili više heteroatoma odabranih od kiseonika, sumpora ili azota; m i n su celi brojevi u rasponu od 0-6.
Pogodne grupe predstavljene saR<1>,R<2>,R<3>iR<4>mogu biti odabrane od vodonika, atoma halogena, kao što je fluor, hlor, brom ili jod; hidroksi, cijano, nitro, formila, supstituisane ili nesupstituisane (C,-C12) alkil grupe, posebno linearne ili razgranate (0,-0,0) alkil grupe, kao što je: metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, t-butil, n-pentil, izo-pentil, heksil, heptil, oktil i slične; ciklo (C3-C6) alkil grupe, kao što je: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i si., cikloalkil grupa može biti supstituisana; (C^CJalkoksi, kao što je: metoksi, etoksi, propiloksi, butiloksi, izo-propiloksi i si., koji mogu biti supstituisani; ciklo(C3-C6) alkoksi grupa, kao što je: ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i si., cikloalkoksi grupa može biti supstituisana; aril grupa, kao što je fenil, naftil i slične, aril grupa može biti supstituisana; ariloksi grupa, kao što je fenoksi, naftiloksi i slično, ariloksi grupa može biti supstituisana; aralkil, kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično, aralkil grupa može biti supstituisana; aralkoksi grupa, kao što je: benziloksi, fenetiloksi, naftilmetiloksi, fenilpropiloksi i slične, aralkoksi grupa može biti supstituisana; heterociklil grupe, kao što su aziridinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil i si, heterociklil grupa može biti supstituisana; heteroaril grupa, kao što je piridil, tienil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzofuril i si, heteroaril grupa može biti supstituisana; heteroaralkil grupa kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i si., heteroaralikil grupa može biti supstituisana; heteroariloksi i heteroaralkoksi u kojima su heteroaril i heteroaralkil delovi, kao što su ranije definisani i mogu biti supstituisani; acil grupa, kao što je acetil, propionil, benzoil i si., acil grupa može biti supstituisana; aciloksi grupa, kao što je OOCMe, OOCEt, OOCPh i si., koja može biti supstituisana; acilamino grupe, kao što su: NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5i si., koje mogu biti supstituisane; monoalkilamino grupa, kao što je NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC6H13i si., koja može biti supstituisana; dialkilamino grupa, kao što je N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2i si., koja može biti supstituisana; arilamino grupa, kao što je HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal i si., koja može biti supstituisana; aralkilamino grupa, kao što je C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3i si., koja može biti supstituisana; amino grupa; alkoksikarbonil, kao što je: metoksikarbonil, etoksikarbonil i si., koji može biti supstituisan; ariloksikarbonil grupa, kao što je fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i si., ariloksikarbonil grupa može biti supstituisana; aralkoksikarbonil grupa, kao što je benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, naftilmetoksikarbonil i si., koja može biti supstituisana; alkoksialkil grupa, kao što je metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, etoksietil i si, alkoksialkil grupa može biti supstituisana; ariloksialkil grupa, kao što je C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, naftiloksimetil i si., koja može biti supstituisana; aralkoksialkil grupa, kao što je C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2i si., koja može biti supstituisana; hidroksi(C1-C6)alkil, koji može biti supstituisan; tio(C1-C6) alkil, koji može biti supstituisan; (CrC6)alkiltio, koji može biti supstituisan; alkoksikarbonilamino grupa, kao što je NHCOOC2H5, NHCOOCH3i si, koja može biti supstituisana; ariloksikarbonilamino grupa kao što je: NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3i slična, koja može biti supstituisana; aralkoksikarbonilamino grupa, kao što je: NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, N(CH3)COOCH2C6H5, N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3i slične, koja može biti supstituisana; karboksilna kiselina ili njeni derivati, kao što su amidi, kao: CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh i si., derivati karboksilne kiseline mogu biti supstituisani; sulfonska kiselina ili njeni derivati, kao što su: S02NH2, S02NHMe, S02NMe2, S02NHCF3i si., derivati sulfonske kiseline mogu biti supstituisani.
Kada su grupe predstavljene sa R<1>do R<4>supstituisane, supstituenti mogu biti odabrani od halogena, hidroksi, nitro, tio, ili nesupstituisanih ili nesupstituisanih grupa odabranih od: alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, ariloksi, aralkoksi, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, arilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, alkilamino, alkiltio grupa, karboksilne kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata. Ove grupe su, kao što su prethodno definisane. Poželjno je da supstituenti na R<1>do R<4>predstavljaju atom halogena, kao što je: fluor, hlor ili brom; alkil grupu, kao što je: metil, etil, izo-propil, n-propil i n-butil; cikloalkil grupu, kao što je ciklopropil; aril grupu, kao što je fenil; aralkil grupu kao što je benzil, (C^CaJalkoksi, benziloksi, hidroksi, acil ili aciloksi grupe.
Pogodne grupe, predstavljene sa X mogu biti odabrane od kiseonika ili sumpora.
Pogodne grupe predstavljene sa Ar mogu biti odabrane od supstituisanih ili nesupstituisanih grupa odabranih od dvovalentnog fenilena, naftilena, pirola, piridila, hinolinila, benzofurila, dihidrobenzofurila, benzopiranila, dihidrobenzopiranila, indolila, indolinila, azaindolila, azaindolinila, pirazolila, benzotiazolila, benzoksazolila i si. Supstituenti na grupi predstavljenoj sa Ar mogu biti odabrani od lineranog ili razgranatog, opciono halogenizovanog (C^CgJalkila, opciono halogenizovanog (Cr C3)alkoksi, halogena, acila, amino, acilamino, tio, ili karboksilnih ili sulfonskih kiselina i njihovih derivata. Supstituenti su definisani kao što su definisani za R'-R<4>.
Poželjnije je da Ar predstavlja supstituisane ili nesupstituisane dvovalentne fenilen, naftilen, benzofuril, indolil, indolinil, hinolinil, azaindolil, azaindolinil, benzotiazolil ili benzoksazolil grupe.
Pogodne grupe predstavljene sa R<5>mogu biti odabrane od: vodonika, hidroksi, (C^C^alkil grupa, kao što su metil, etil, propil i si; (C^CgJalkoksi grupe, kao što su: metoksi, etoksi, propoksi i si; atoma halogena kao što je: fluor, hlor, brom ili jod; aralkila, kao što je benzil, fenetil i si., koji može biti nesupstituisan ili supstituisan ili R<5>zajedno sa R<6>predstavlja vezu. Supstituenti su odabrani od: halogena, hidroksi ili alkil grupa.
Pogodne grupe predstavljene sa R<6>mogu biti odabrane od: vodonika, hidroksi, (C^CgJalkil grupa, kao što su metil, etil, propil i si; (C1-C3)alkoksi grupe, kao što su: metoksi, etoksi, propoksi i si; atoma halogena kao što je: fluor, hlor, brom ili jod; (C2-C10)acil grupa, kao što je acetil, propanoil, butanoil, pentanoil, benzoil i si; aralkila, kao što je benzil, fenetil i si., koji može biti nesupstituisan ili supstituisan ili R<6>zajedno sa R<5>obrazuje vezu. Supstituenti su odabrani od: halogena, hidroksi ili alkil grupa.
Pogodne grupe predstavljene sa R<7>mogu biti odabrane od vodonika, linearnog ili razgranatog (CrC16) alkila, poželjno (C^-C^alkil grupe, kao što je: metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, oktil i slične, alkil grupa može biti supstituisana; (C3-C7) cikloalkil grupe, kao što je: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i si., cikloalkil grupa može biti supstituisana; aril grupa, kao što je fenil, naftil i si., aril grupa može biti supstituisana; aralkil grupe, kao što je benzil, fenetil i si., u kojoj alkil deo može sadržavati (C^Cg) atome pri čemu aril deo može biti supstituisan; heteroaril grupa, kao što je piridil, tienil, pirolil, furil i si, heteroaril grupa može biti supstituisana; heteroaralkil grupa kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i si., heteroaralikil grupa može biti supstituisana; heterociklil grupe, kao što je aziridinil, pirolidinil, piperidinil i si., heterociklil grupa može biti supstituisana; linearne ili razgranate (C2-C16) acil grupa, kao što je acetil, propionil, butanoil, benzoil, oktanoil, dekanoil i si., koja može biti supstituisana; (C^C^alkoksikarbonil grupe, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil i si., alkoksikarbonil grupa može biti supstituisana; ariloksikarbonil grupa, kao što je fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i si., arilgrupa može biti supstituisana; (C^C^alkilaminokarbonila , alkil grupa može biti supstituisana; arilaminokarbonila, kao što je PhNHCO, naftilaminokarbonil i si., aril deo može biti supstituisan. Supstituenti mogu biti odabrani od halogena, hidroksi, nitro ili nesupstituisanih ili supstituisanih grupa odabranih od: alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, aralkoksialkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, arilamino, aminoalkil, ariloksi, aralkoksi, alkoksikarbonil, alkilamino, alkoksialkil, ariloksialkil, alkiltio, tioalkil grupa, karboksilne kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata. Supstituenti su, kao što su prethodno definisani.
Pogodne grupe predstavljene sa R<8>mogu biti odabrane od vodonika, linearnog ili razgranatog (C^C^) alkila, poželjno (C^-C^alkil grupe, kao što je: metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, oktil i slične, alkil grupa može biti supstituisana; (C3-C7) cikloalkila kao što je: ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, i si., cikloalkil grupa može biti supstituisana; aril grupe, kao što je fenil, naftil i si, aril grupa može biti supstituisana; heteroaril grupe, kao što je piridil, tienil, pirolil, furil i si, heteroaril grupa može biti supstituisana; heteroaralkil grupe kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i si., heteroaralikil grupa može biti supstituisana; aralkil grupe, kao što je benzil, fenetil i si., aralkil grupa može biti supstituisana; heterociklil grupe, kao što je aziridinil, pirolidinil, piperidinil i si., heterociklil grupa može biti supstituisana. Supstituenti na R<8>mogu biti odabrani od halogena, hidroksi, nitro ili nesupstituisanih ili supstituisanih grupa odabranih od: alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, aralkoksialkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, arilamino, aminoalkil, ariloksi, aralkoksi, alkoksikarbonil, alkilamino, alkoksialkil, alkiltio, tioalkil grupa, karboksilne kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata. Supstituenti su, kao što su prethodno definisani.
Pogodne grupe predstavljene sa R<9>mogu biti odabrane od vodonika, linearnog ili razgranatog (C^C^) alkila, poželjno (CVC^alkil grupe, kao što je: metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, heptil, oktil i slično; hidroksi(C1-C6)alkila; aril grupe, kao što je fenil, naftil i si; aralkil grupe, kao što je benzil, fenetil i si.; heterociklil grupe, kao što je aziridinil, pirolidinil, piperidinil i si.; heteroaril grupe, kao što je piridil, tienil, piroli, furil i si; heteroaralkil grupe, kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i si. Supstituenti mogu biti odabrani od hidroksi, halogena, nitro, amino, alkila, alkoksi ili arila.
Pogodni hiralni amini predstavljeni sa NR<9>mogu biti odabrani od R(+)-a-etilfenilamina, naftiletilamina, S(+) fenilglicinola, cinhonidina, efedrina, N-oktilglukaramina, N-metilglukaramina i si; hiralnih aminalkohola, kao što su fenil glicinol, valin, terc-leucin i si.
Pogodne prstenaste strukture obrazovane pomoću R<8>i R<9>zajedno, mogu biti odabrane od pirolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila.
Pogodne grupe predstavljene saR10i R<11>mogu biti odabrane od vodonika, ili supstituisane ili nesupstituisane linearne ili razgranate (C?-C?) alkil grupe, kao što je: metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, t-butil, n-pentil, izo-pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil i slično; (CrC6)alkoksi, kao što je metoksi, etoksi, propiloksi, butiloksi, izo-propiloksi i si., koji može biti supstituisan; aril grupe, kao što je fenil, naftil i si, aril grupa može biti supstituisana; aralkila, kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetila i si. Supstituenti mogu biti odabrani od hidroksi, halogena, nitro ili amino.
Pogodne grupe predstavljene sa R<12>mogu biti odabrane od vodonika, ili supstituisane ili nesupstituisane linearne ili razgranate (C,-
C12) alkil grupe, kao što je: metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, t-butil, n-pentil, izo-pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil i slično; aril grupe, kao što je fenil, naftil i si, aril grupa može biti supstituisana; aralkil grupe, kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetila i si. Supstituenti mogu biti odabrani od hidroksi, halogena, nitro ili amino.
Pogodan n, jeste ceo broj u rasponu 0-6.
Pogodan m, jeste ceo broj u rasponu 0-6.
Farmaceutski prihvatljive soli koje čine deo ovog pronalaska uključuju soli dobijene iz neorganskih baza, kao što je Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; soli organskih baza, kao što su: N,N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, izopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, glicinol, dietilamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, adamentil amin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'-difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzilfeniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin i si; hiralnih baza kao što je: alkilfenilamin, fenil glicinol i si, soli prirodnih amino kiselina, kao što su: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lizin, arginin, serin, treonin, fenilalanin; amino kiseline koje se ne javljaju u prirodi, kao što su D-izomeri ili supstituisane amino kiseline; gvanidina, supstituisanog gvanidina u kome su supstituenti odabrani od: nitro, amino, alkil, alkenil, alkinil, amonijum, ili soli supstituisanog amonijuma i aluminijum soli. Soli mogu uključiti soli, koje se obrazuju dodatkom kiseline kada je to pogodno, a koje su: sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartarati, maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati, ketoglutarati i si. Farmaceutski prihvatljivi solvati mogu biti hidrati ili sadrže druge rastvarače kristalizacije, kao što su alkoholi.
Posebno korisna jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju: (±) etil 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) etil 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il) etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il) etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il) etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etil-amino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etil-amino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etil-amino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) metil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat; (+) metil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat; (-) metil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat; (±) 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-okso-etil)aminometil}fenil]propanska kiselina iii njene soli; (+) 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-okso-etil)aminometil}fenil]propanska kiselina ili njene soli; (-) 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-okso-etil)aminometil}fenil]propanska kiselina ili njene soli; (±) metil 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) metil 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) metil 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benz^ -2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) metil 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) metil 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) metil 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) metil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) metil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) metil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) metil 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat; (+) metil 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat; (-) metil 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat; (±) metil 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat; (+) metil 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat; (-) metil 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat; (±) 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanska kiselina ili njene soli; (+) 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanska kiselina ili njene soli; (-) 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanska kiselina ili njene soli; (±) 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanska kiselina ili njene soli; (+) 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanska kiselina ili njene soli; (-) 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanska kiselina ili njene soli; (±) etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino} fenil]propanoat; (+) etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino} feniljpropanoat; (-) etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]tiazin-4-il)propilamino} feniljpropanoat; (±) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil] propanska kiselina ili njene soli; (+) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil] propanska kiselina ili njene soli; (-) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil] propanska kiselina ili njene soli; (±) etil 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino} fenil]propanoat; (+) etil 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)etilamino} feniljpropanoat; (-) etil 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)etilamino} feniljpropanoat; (±) 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4joksazin-4-il)etilamino}fenil] propanska kiselina ili njene soli; (+) 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4joksazin-4-il)etilamino}fenil] propanska kiselina ili njene soli; (-) 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[1,4joksazin-4-il)etilamino}fenil] propanska kiselina ili njene soli; (±) metil 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi} fenilaminometiljfeniljpropanoat; (+) metil 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[1,4]oksazin-4-il)etoksi} fenilaminometiljfeniljpropanoat; (-) metil 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi} fenilaminometil]fenil]propanoat; (±) 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenil-aminometil]fenil]propanska kiselina ili njene soli; (+) 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenil-aminometil]fenil]propanska kiselina ili njene soli; (-) 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenil-aminometil]fenil]propanska kiselina ili njene soli; (±) etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-metil-3)4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4Hl)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina iii njene soli; (±) etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilammo} fenil]-2-metoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) etil 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) etil (2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat; (+) etil (2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat; (-) etil (2S)-3-[4-{3-(2-propN-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina i njene soli; (±) etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat; (+) etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat; (-) etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat; (±) 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]propanska kiselina i njene soli; (+) 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]propanska kiselina i njene soli; (-) 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]propanska kiselina i njene soli; (±) etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanska kiselina i njene soli;
[2S,N(1/i)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]
[l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[2/?,N(1/i)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]
[1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
25,N(1/t)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[2/?,N(1/^]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dih benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[2S,N(1/i)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]
[1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid hidrohloridna so;
[2^?,N(1^)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]
[1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid hidrohloridna so;
U skladu sa drugim ostvarenjem ovog pronalaska, jedinjenje opšte formule (I), u kojoj R<5>i R<6>zajedno predstavljaju vezu; Y predstavlja kiseonik ili sumpor i W predstavlja NR<12>, -O-aril-(CR10R1<1>)0-NR<12->; i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može se proizvesti putem jednog ili više procesa, prikazanih u Šemi I ispod.
Put ( 1): Reakcija jedinjenja opšte formule (lila) u kojoj je L<1>odlazeća grupa, kao što je atom halogena, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat, hidroksi i slično i svi drugi simboli su, kao što su definisani gore, sa jedinjenjem formule (lllb) u kojoj W predstavlja NR<12>, -O-aril-(CR10R1<1>)o-NR<12->; i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, kako bi se proizvelo jedinjenje opšte formule (I) u kojoj su svi simboli, kao što su gore definisani, može se izvesti u prisustvu baze, kao što su: metalni karbonati, kao natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalcijum karbonat, cezijum karbonat i slični; metalni bikarbonati, kao natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, cezijum bikarbonat i slični; metalni hidridi kao NaH ili KH; metalni hidroksidi, kao natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, cezijum hidroksid i slični; alkoksidi, kao NaOMe, NaOEt, K<+>BuO" i slični; organske baze, kao gvanidin, trietil amin, piridin, N-metil morfolin i slične ili njihovih mešavina. Reakcija se može izvesti u prisustvu rastvarača, kao što su: THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, dimetil acetamid, acetonitril i sličnih ili njihovih mešavina. Može se upotrebiti katalizator faznog transfera, kao što su tetraalkilamonijum halidi ili hidroksidi. Temperatura reakcije može biti u opsegu od 0°C do 150°C, prednost ima opseg temperatura od 10°C do 120°C. Kada L<1>predstavlja hidroksi grupu, reakcija može biti, takođe, izvedena upotrebom Mitsunobu uslova upotrebom reagenasa DEAD, DIAD i sličnih. Jedinjenje formule (lila) je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (IVc)
u kojoj su svi simboli, kao što su definisani ranije, sa jedinjenjem formule
(IVd)
u kojoj su L<1>i svi drugi simboli, kao što su definisani gore.
Put 2: Reakcija jedinjenja opšte formule (lile) u kojoj su svi simboli, kao što su definisani gore, sa jedinjenjem formule (llld) u kojoj je L<1>odlazeća grupa, kao što je atom halogena, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat, hidroksi i slično i, u kojoj su svi drugi simboli, kao što su gore definisani, kako bi se proizvelo jedinjenje opšte formule (I) u kojoj su svi simboli, kao što su gore definisani, može se izvesti u prisustvu baze, kao što su: metalni karbonati, kao natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalcijum karbonat, cezijum karbonat i slični; metalni bikarbonati, kao natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, cezijum bikarbonat i slični; metalni hidridi kao NaH ili KH; metalni hidroksidi, kao natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, cezijum hidroksid i slični; alkoksidi, kao NaOMe, NaOEt, K<+>BuO" i slični; organske baze, kao gvanidin, trietil amin, piridin, N-metil morfolin i slične ili njihovih mešavina. Reakcija se može izvesti u prisustvu rastvarača, kao što su: THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, dimetil acetamid, acetonitril i sličnih ili njihovih mešavina. Može se upotrebiti katalizator faznog transfera, kao što su tetraalkilamonijum halidi ili hidroksidi. Temperatura reakcije može biti u opsegu od 0°C do 150°C, prednost ima opseg temperatura od 10°C do 100°C. Kada L<1>predstavlja hidroksi grupu, reakcija može biti, takođe, izvedena upotrebom Mitsunobu uslova upotrebom reagenasa DEAD, DIAD i sličnih.
Put 3: Reakcija jedinjenja opšte formule (lile) u kojoj su svi simboli, kao što su definisani gore, sa jedinjenjem formule (lllf) u kojoj R<13>predstavlja (C^CgJalkil grupu i svi drugi simboli su, kao što su ranije definisani, kako bi se proizvelo jedinjenje opšte formule (I) u kojoj R<5>i R<6>zajedno predstavljaju vezu i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može se izvesti u prisustvu baze, kao što su: metalni hidridi kao NaH ili KH; organolitijumi, kao što su CH3Li, BuLi i slični; alkoksidi, kao NaOMe, NaOEt, K<+>BuO" i slični ili njihovih mešavina. Reakcija se može izvesti u prisustvu rastvarača, kao što su: THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, dimetil acetamid i sličnih ili njihovih mešavina. HMPA se može upotrebiti kao korastvarač. Temperatura reakcije može biti u opsegu od -78°C do 50°C, prednost ima opseg temperatura od -10°C do 30°C. Reakcija je mnogo efikasnija pod anhidrovanim uslovima. Jedinjenje opšte formule (lllf) se može proizvesti u skladu sa postupkom, opisanim u literaturi (Annalen. Chemie, (1996) 53,699).
Prema drugom ostvarenju ovog pronalaska, jedinjenje opšte formule (I) u kojoj R<5>predstavlja: vodonikov atom, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituisanu ili nesupstituisanu aralkil grupu; R<6>predstavlja: vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil grupu, acil, supstituisani ili nesupstituisan i aralkil; Y predstavlja kiseonik i W predstavlja NR<12>, -O-aril-(CR<10>R<11>)o-NR<12->; i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može se proizvesti putem jednog ili više postupaka, prikazanih u Šemi-ll-ispod.
Put ( 4): Redukcija jedinjenja formule (IVa), koje predstavlja jedinjenje formule (I) u kojoj R<5>i R<6>predstavljaju vezu i Y predstavlja kiseonikov atom i svi drugi simboli su, kao što su ranije definisani, dobijenog kako je ranije opisano u Šemi-I, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (I) u kojoj R<5>i R<6>, svaki, predstavljaju atom vodonika i svi simboli su, kao što su ranije definisani, može se izvesti u prisustvu gasa vodonika i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ranev nikla i sličnih. Mogu se koristiti mešavine katalizatora. Reakcija može, takođe, biti izvedena u prisustvu rastvarača, kao što su dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat, metanol, etanol, izopropanol i sličnih. Može biti upotrebljen pritisak od atmosferskog do pritiska od 80 psi. Visoki pritisci se mogu koristiti da smanje reakciono vreme. Prednost kao katalizator ima 5-10% Pd/C i količina upotrebljenog katalizatora se može kretati od 1-50% tež/tež. Reakcija se, takođe, može izvesti korišćenjem redukcije sa metalnim rastvaračima, kao što su magnezijum, samarijum u alkoholu ili natrijum amalgam u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenacija se može izvesti u prisustvu metalnih katalizatora, koji sadrže hiralne ligande da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u optički aktivnom obliku. Metalni katalizatori mogu obuhvatiti rodijum, rutenijum, indijum, i slične. Hiralni ligandi mogu, poželjno, biti hiralni fosfini, kao što su: (2S,3S)-bis(difenilfosfino)butan, 1,2-bis(difenilfosfino)etan, 1,2-bis(2-metoksifenilfenilfosfino)etan, (-)-2,3-izo-propiliden-2,3-dihidroksi-1,4-bis(difenilfosfino)butan i slični. Može se upotrebiti svaki prikladni katalizator, koji će dati zahtevanu optičku čistoću proizvoda (I).
Put ( 5): Reakcija jedinjenja opšte formule (lile) u kojoj je L<1>odlazeća grupa, kao što je atom halogena, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat, hidroksi i slično i svi drugi simboli su, kao što su definisani gore, sa jedinjenjem formule (IVb) u kojoj R<5>predstavlja vodonik i svi drugi simboli su, kao što su ranije definisani, kako bi se proizvelo jedinjenje opšte formule (I) u kojoj R<5>i R<6>predstavljaju atom vodonika i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može se izvesti u prisustvu baze, kao što su: metalni hidridi kao NaH ili KH; organolitijumi, kao što su CH3l_i, LiN(iPr)2, LiHMDS, LiN(Et)2, NaHMDS, KHMDS, BuLi i slični; alkoksidi, kao NaOMe, NaOEt, t-BuO"K<+>i slični ili njihovih mešavina. Reakcija se može izvesti u prisustvu rastvarača, kao što su: dietil etar, THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, dimetil acetamid i sličnih ili njihovih mešavina. HMPA se može upotrebiti kao korastvarač. Temperatura reakcije može biti u opsegu od -78°C do 50°C, prednost ima opseg temperatura od -10°C do 30°C. Reakcija je mnogo efikasnija pod anhidrovanim uslovima.
U skladu sa drugim ostvarenjem ovog pronalaska, jedinjenje opšte formule (I) u kojoj Y predstavlja kiseonik ili sumpor i W predstavlja -C(=O)-(CR<10>R<11>)o-NR<12->, gde o je ceo broj u opsegu od 0-6 i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može se proizvesti postupkom, koji uključuje:
reakciju jedinjenja formule (lllg)
u kojoj je L<1>odlazeća grupa, kao što je atom halogena, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat, hidroksi i slično i svi drugi simboli su, kao što su definisani gore, sa jedinjenjem formule (I I lb)
u kojoj W predstavljaNR12, R<12>predstavlja vodonik i svi ostali simboli su, kao što su gore definisani, u prisustvu baze, kao što su: metalni karbonati, kao natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalcijum karbonat, cezijum karbonat i slični; metalni bikarbonati, kao natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, cezijum bikarbonat i slični; metalni hidridi kao NaH ili
KH; metalni hidroksidi, kao natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid i slični; alkoksidi, kao NaOMe, NaOEt, K<+>BuO" i slični; organske baze, kao gvanidin, trietil amin, piridin, N-metil morfolin i slične ili njihovih mešavina. Reakcija se može izvesti u prisustvu rastvarača, kao što su: THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, dimetil acetamid, acetonitril i sličnih ili njihovih mešavina. Može se upotrebiti katalizator faznog transfera, kao što su tetraalkilamonijum halidi ili hidroksidi. Temperatura reakcije može biti u opsegu od 0°C do 150°C, prednost ima opseg temperatura od 10°C do 120°C. Kada L<1>predstavlja hidroksi grupu, reakcija može biti, takođe, izvedena upotrebom Mitsunobu uslova upotrebom reagenasa DEAD, DIAD i sličnih.
U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, jedinjenje opšte formule (I) u kojoj Y predstavlja kiseonik i W predstavlja -O-aril-(CR10R11)o-NR<12->; i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može se proizvesti postupkom, koji uključuje: reagovanje jedinjenja formule (lili)
u kojoj su n i p celi brojevi u opsegu od 0-6, G<1>predstavlja NH2ili formil i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, sa jedinjenjem formule (lllh)
u kojoj je q ceo broj u opsegu od 0-6, G<2>predstavlja NH2ili formil i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, upotrebom rastvarača, kao CH2CI2, CHCI3, hlorobenzena, benzena, THF-a, u prisustvu katalizatora,
kao što je p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, TFA, TfOH, BF3-OEt2i sličnih. Reakcija se, takođe, može izvesti upotrebom aktiviranih molekularnih sita. Temperatura reakcije može biti u opsegu od 10°C do 100°C, prednost ima temperatura u opsegu od 10°C do 60°C. Početno stvoreni iminski proizvod se može redukovati upotrebom Na(CN)BH3-HCI (ref: Hutchins, R.O. et al. J. Org. Chem. 1983, vol. 48, 3433-3428), H2-Pd/C, H2-Pt/C, H2-Ph/C i slično u rastvaračima, kao što su metanol, etanol i slični.
Jedinjenje formule (I) u kojoj R<8>predstavlja atom vodonika, može se proizvesti hidrolizovanjem, upotrebom konvencionalnih postupaka, jedinjenje formule (I) u kojoj R<8>predstavlja sve ranije definisane grupe osim vodonika. Hidroliza se može izvesti u prisustvu baze, kao što je Na2C03i pogodnog rastvarača, kao metanol, etanol i slični ili njihovih mešavina. Reakcija se može izvesti na temperaturi u opsegu od 20°C-40°C, prednost ima opseg od 25°C-30°C. Reakciono vreme može biti u opsegu od 2 do 12 h, poželjno od 4 do 8 h.
Jedinjenje opšte formule (I) u kojoj Y predstavlja kiseonik i R<8>predstavlja vodonik ili nižu alkil grupu, može se prevesti u jedinjenje formule (I), u kojoj Y predstavlja NR<9>, reakcijom sa odgovarajućim aminima formule NHR<8>R<9>, u kojoj R<8>iR<9>su, kao što su definisani ranije kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) u kojoj Y predstavlja NR<9>i svi drugi simboli su, kao što su ranije definisani. Alternativno, jedinjenje formule (I) u kojoj YR<8>predstavlja OH može biti prevedeno u kiseli halid, poželjno, YR<8>=CI, reagovanjem sa odgovarajućim reagensima, kao što su oksalil hlorid, tionil hlorid i slični, a zatim, tretmanom sa aminima formule NHR8R<9>gde su R<8>i R<9>, kao što su ranije definisani. Alternativno, pomešani anhidridi se mogu proizvesti iz jedinjenja formule (I) u kojoj YR<8>predstavlja OH i svi drugi simboli su, kao što su ranije definisani, tretmanom sa kiselim halidima, kao što su acetil hlorid, acetil bromid, pivaloil hlorid, dihlorobenzoil hlorid i slični. Reakcija se može izvesti u prisustvu pogodne baze, kao što je piridin, trietilamin, diizopropil etilamin i slične. Mogu se upotrebiti rastvarači, kao što su halogenizovani ugljovodonici, kao što su CHCI3ili CH2CI2; ugljovodonici, kao benzen, toluen, ksilen i slični. Reakcija se može izvesti na temperaturi u opsegu od -40°C do 40°C, poželjno na temperaturi u opsegu od 0°C do 20°C. Kiseli halid ili mešani anhidrid, proizvedeni na taj način, mogu dalje biti tretirani odgovarajućim aminima formule NHR<8>R<9>u kojoj suR<8>i R<9>, kao što su ranije definisani kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) u kojoj Y predstavlja NR<9>i svi drugi simboli su, kao što su ranije definisani.
U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, novi intermedijer formule (lllb)
njihovi derivati, njihovi analozi, njihovi tautomerni oblici, njihovi stereoizomeri, njihove soli, njihovi rastvori, u kojoj W predstavlja NR<12>,R12predstavlja vodonik,R10i R<11>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu, odabranu od: alkila, alkoksi, arila ili aralkil grupe; Ar predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili spojenu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<5>predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituisanu ili nesupstituisanu aralkil grupu ili obrazuje vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil, supstituisani ili nesupstituisani aralkil ili R<6>obrazuje vezu zajedno sa R<5>; R<7>može biti vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil grupa; R<8>može
biti vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralikil grupa; Y predstavlja kiseonik, sumpor ili NR<13>, gde R<13>predstavlja vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkil, aril, hidroksialkil, aralkil heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; R<8>i R<13>, zajedno, mogu obrazovati supstituisanu ili nesupstituisanu 5- ili 6-članu cikličnu strukturu, koja sadrži atome ugljenika, koja može opciono da sadrži jedan ili više heteroatoma, odabranih od kiseonika, sumpora ili azota; uz uslov da su m i n celi brojevi 0-6.
Novi intermedijer formule (lllb) u kom je m 0 i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može biti proizveden redukcijom jedinjenja formule (lllj)
u kojoj su R<7>, R<8>i Ar, kao što su gore definisani, u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikla i sličnih. Mogu se koristiti mešavine katalizatora. Reakcija može, takođe, biti izvedena u prisustvu rastvarača, kao što su dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i sličnih. Može biti upotrebljen pritisak od atmosferskog do pritiska od 80 psi. Prednost kao katalizator ima 5-10% Pd/C i količina upotrebljenog katalizatora se može kretati od 1-50% tež/tež. Reakcija se, takođe, može izvesti korišćenjem redukcije sa metalnim rastvaračima, kao što su magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum u alkoholu ili natrijum amalgam u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenacija se može izvesti u prisustvu metalnih katalizatora, koji sadrže hiralne ligande da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u optički aktivnom obliku. Metalni katalizatori mogu obuhvatiti rodijum, rutenijum, indijum, i slične. Hiralni ligandi mogu,
poželjno, biti hiralni fosfini, kao što su: (2S,3S)-bis(difenilfosfino)butan, 1,2-bis(difenilfosfino)etan, 1,2-bis(2-metoksifenilfenilfosfino)etan, (-)-2,3-izo-propiliden-2,3-dihidroksi-1,4-bis(difenilfosfino)butan i slični. (Ref: Principles of Asymmetric Svnthesis, Tet. Org. Chem. Series Vol 14, pp311-316, Ed. Baldvvin J.E.).
Jedinjenje formule (lllj) se može proizvesti reakcijom jedinjenja formule (lllm)
gde je Ar, kao što je definisan gore, sa jedinjenjem formule (lllf) gde R<13>predstavlja (C^C^alkil grupu i svi drugi simboli su, kao što su ranije definisani, u prisustvu baze, kao što je metalni hidrid, kao NaH ili KH; organolitijumi, kao što su CH3Li, BuLi i slični; alkoksidi, kao NaOMe, NaOEt, t-BuO"K<+>i slični ili njihovih mešavina. Reakcija se može izvesti u prisustvu rastvarača, kao što su: dietil etar, THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, dimetil acetamid i sličnih ili njihovih mešavina. HMPA se može upotrebiti kao korastvarač. Temperatura reakcije može biti u opsegu od -78°C do 50°C, prednost ima opseg temperatura od -10°C do 30°C. Reakcija je mnogo efikasnija pod anhidrovanim uslovima. Jedinjenje opšte formule (lllb) se može proizvesti u skladu sa postupkom, opisanim u literaturi (Annalen. Chemie, (1996) 53, 699).
U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, jedinjenje formule (lllb) u kojoj je m 0 i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može se proizvesti diazotovanjem jedinjenja formule (Ilik) u jedinjenje formule (lili) i redukcijom jedinjenja formule (NN) kako bi se dobilo jedinjenje formule (lllb). Reakcija je prikazana u šemi-lll, ispod:
Diazotacija jedinjenja formule (Ilik) kako bi se dobilo jedinjenje formule (lili), može se izvesti upotrebom sredstva za diazotaciju, kao što je natrijum nitrit, izoamil nitrit, kalijum nitrit, amonijum nitrit i sličnih, pod kiselim uslovima, upotrebom kiselina, kao što su: sumporna kiselina, HCI, sirćetna kiselina i slične, u organskom rastvaraču, kao što su alkoholi, kao metanol, etanol, propanol i slični; 1,4-dioksan, THF, aceton i slični. Eterifikacijom ostatka upotrebom alkil sulfata, kao što su dietil sulfat, dimetilsulfat i slični ili alkil halida, kao što su etil jodid, metil jodid i slični, u prisustvu rastvarača, kao što su ugljeni hidrati, kao toluen, benzen i slični ili DMF, DMSO, acetonitril, THF, metil izobutil keton (MIBK) i slični, u alkalnim bazama, kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum metoksid, natrijum hidrid, kalijum hidrid i slične.
Redukcija jedinjenja formule (INI) kako bi se dobilo jedinjenje opšte formule (lllb) se može izvesti u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikla i sličnih. Mogu se koristiti mešavine katalizatora. Reakcija može, takođe, biti izvedena u prisustvu rastvarača, kao što su dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i sličnih. Može biti upotrebljen pritisak od atmosferskog do pritiska od 80 psi. Prednost kao katalizator ima 5-10% Pd/C i količina upotrebljenog katalizatora se može kretati od 1-50% tež/tež. Reakcija se, takođe, može izvesti korišćenjem redukcije sa metalnim rastvaračima, kao što su magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum u alkoholu ili natrijum amalgam u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenacija se može izvesti u prisustvu metalnih katalizatora, koji sadrže hiralne ligande da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u optički aktivnom obliku. Metalni katalizator može obuhvatiti rodijum, rutenijum, indijum, i slične. Hiralni ligandi mogu, poželjno, biti hiralni fosfini, kao što su: (2S,3S)-bis(difenilfosfino)butan, 1,2-bis(difenilfosfino)etan, 1,2-bis(2-metoksifenilfenilfosfino)etan, (-)-2,3-izo-propiliden-2,3-dihidroksi-1,4-bis(difenilfosfino)butan i slični. (Ref: Principles of Asvmmetric Svnthesis, Tet. Org. Chem. Series Vol 14, pp311-316, Ed. Baldvvin J.E.).
U opet drugom ostvarenju ovog pronalaska, jedinjenje formule (lllb), gde je m 1-6 i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može se proizvesti prema postupku, opisanom u šemi-IV, ispod:
Reakcija jedinjenja opšte formule (lllf), definisane gore, sa jedinjenjem formule (llln), kako bi se dobilo jedinjenje formule (IIlo) može se izvesti u prisustvu baze, kao što je metalni hidrid, kao NaH ili KH; organolitijumi, kao što su CH3Li, BuLi i slični; alkoksidi, kao NaOMe, NaOEt, t-BuO"K<+>i slični ili njihovih mešavina. Reakcija se može izvesti u prisustvu rastvarača, kao što su: dietil etar, THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, dimetil acetamid i sličnih ili njihovih mešavina. HMPA se može upotrebiti kao korastvarač. Temperatura reakcije može biti u opsegu od -78°C do 50°C, prednost ima opseg temperatura od -10°C do 30°C.
Redukcija jedinjenja formule (Ilio) kako bi se dobilo jedinjenje formule (lllp) može se izvesti u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikla i sličnih. Mogu se koristiti mešavine katalizatora. Reakcija može, takođe, biti izvedena u prisustvu rastvarača, kao što su dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i sličnih. Može biti upotrebljen pritisak od atmosferskog do pritiska od 80 psi. Prednost kao katalizator ima 5-10% Pd/C i količina upotrebljenog katalizatora se može kretati od 1-50% tež/tež. Reakcija se, takođe, može izvesti korišćenjem redukcije sa metalnim rastvaračima, kao što su magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum u alkoholu ili natrijum amalgam u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenacija se može izvesti u prisustvu metalnih katalizatora, koji sadrže hiralne ligande da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u optički aktivnom obliku. Metalni katalizator može obuhvatiti rodijum, rutenijum, indijum, i slične. Hiralni Ugandi mogu, poželjno, biti hiralni fosfini, kao što su: (2S,3S)-bis(difenilfosfino)butan, 1,2-bis(difenilfosfino)etan, 1,2-bis(2-metoksifenilfenilfosfino)etan, (-)-2,3-izo-propiliden-2,3-dihidroksi-1,4-bis(difenilfosfino)butan i slični.
Reakcija jedinjenja opšte formule (lllp) sa jedinjenjem formule (lllq) se može izvesti upotrebom rastvarača, kao što su CH2CI2, CHCI3, hlorobenzena, benzena, THF-a, u prisustvu katalizatora, kao što je p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, TFA, TfOH, BF3-OEt2i sličnih. Reakcija se, takođe, može izvesti upotrebom aktiviranih molekularnih sita. Temperatura reakcije može biti u opsegu od 10°C do 100°C, prednost ima temperatura u opsegu od 10°C do 60°C. Početno stvoreni iminski proizvod se može redukovati upotrebom Na(CN)BH3-HCI (ref: Hutchins, R.O. et al. J. Org. Chem. 1983, vol. 48, 3433-3428), H2-Pd/C, H2-Pt/C, H2-Ph/C i slično u rastvaračima, kao što su metanol, etanol i slični.
U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, jedinjenje formule (lllb) gde je m 0 ili 1 i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može se proizvesti diazotovanjem jedinjenja formule (lllk) u jedinjenje formule (Va), razgradnju jedinjenja formule (Va) do jedinjenja formule (MH) u prisustvu alkohola, kao što je R<7>OH i redukovanjem jedinjenja formule (lili) da bi se dobilo jedinjenje formule (lllb). Redosled reakcija je prikazan u Šemi-V, ispod:
Diazotacija jedinjenja formule (lllk) gde je m 0, R<6>je vodonik i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, da bi se dobilo jedinjenje formule (Va), može se izvesti upotrebom diazotujućeg sredstva, kao što je natrijum nitrit, izoamil nitrit, kalijum nitrit, amonijum nitrit i slični u prisustvu katalitičke količine karboksilne kiseline, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, i slične, u pogodnom rastvaraču, kao što je hloroform, hlorobenzen, dihloroetan i slični ili njihovoj mešavini, na temperaturi u rasponu od sobne temperature i temperature refluksa upotrebljenog rastvarača, za period opsega od 0.5 do 16 h.
Razgradnja arilalkil diazo acetata formule (Va) da bi se dobilo jedinjenje formule (IIII) u kome je R<7>, kao što je definisan ranije, isključujući vodonik i, svi drugi simboli su, kao što su ranije definisani, može se podstaći prikladnim katalizatorom, kao što je Rh(ll)acetat, so/kompleks Cu(l) ili Rh(ll) i slični{ Bio. Org. Med. Chem. Leti.,1996, 2121-2126), u prisustvu alkohola formule R<7>OH.
Redukcija jedinjenja formule (INI) da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (lllb) gde su svi simboli, kao što su ranije definisani, može se izvesti u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora, kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikla i sličnih. Mogu se koristiti mešavine katalizatora. Reakcija može, takođe, biti izvedena u prisustvu rastvarača, kao što su dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i sličnih. Može biti upotrebljen pritisak od atmosferskog do pritiska od 80 psi. Prednost kao katalizator ima 5-10% Pd/C i količina upotrebljenog katalizatora se može kretati od 1-50% tež/tež. Reakcija se, takođe, može izvesti korišćenjem redukcije sa metalnim rastvaračima, kao što su magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum u alkoholu ili natrijum amalgam u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenacija se može izvesti upotrebom amonijum formijata, donora vodonika tip cikloheks-1,4-diena pod pd/c uslovima, korišćenjem rastvarača, kao metanol, etanol, etil acetat i sličnih.
U, međutim, još jednom ostvarenju ovog pronalaska, jedinjenje formule (lllb) u svom enantiomerno čistom obliku, gde je m 0, R<5>=R<6>=H i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može se proizvesti prema sledećem postupku, opisanom u šemi-VI, ispod:
Diazotacija jedinjenja formule (Via) gde su svi simboli, kao što su gore definisani, da bi se dobilo jedinjenje formule (Vlb), može se izvesti upotrebom diazotujućeg sredstva, kao što je natrijum nitrit, izoamil nitrit, kalijum nitrit, amonijum nitrit i slični, pod vodenim kiselim uslovima korišćenjem kiselina, kao što su: sumporna kiselina, HCI, sirćetna kiselina i slične, u organskom rastvaraču, kao što su: alkoholi, kao metanol, etanol, propanol i slični; 1,4-dioksan, THF, aceton i slični.
Esterifikacija i eterifikacija u jednom sudu, jedinjenja opšte formule (Vlb) do jedinjenja opšte formule (Vic) može se izvesti početnim dideprotonovanjem (Vlb) upotrebom prikladne baze, kao što je: NaH, KH, KOH ili sličnih, u prikladnom rastvaraču, kao što je toluen, benzen, dietiletar, THF, DMF, DME, HMPA i slični, a zatim, tretmanom sa alkil halidom, kao što je etil jodid ili metil jodid i slično. Mogu se, takođe, upotrebiti drugi alkilirajući agensi, kao što su: Et30<+>BF4~, Me30<+>BF4~, dialkilsulfat. Temperatura reakcije može varirati od 0°C do 100°C.
Nitriranje jedinjenja formule (Vic) do jedinjenja formule (Vid) gde je n 0 i svi drugi simboli su, kao što su definisani gore, može se izvesti upotrebom sredstava za nitriranje, kao što su: pušeća azotna kiselina, N205, mešavina conc. azotne kiseline i conc. sumporne kiseline ili mešavina azotne kiseline i sirćetnog anhidrida u prisustvu rastvarača ili pod čistim uslovima, na temperaturi u opsegu od -10°C do sobne temperature, u periodu u rasponu od 0.5 do 4 h (Ref: Org. Svnth. Col.
Vol. I, 396)
Redukcija jedinjenja formule (Vid) do jedinjenja formule (lllb), može se izvesti u prisustvu gasovitog vodonika ili donora vodonika, kao što su amonijum formijat, cikloheks-1,4-dien i slični i katalizatora, kao Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikla i sličnih. Mogu se koristiti mešavine katalizatora, u prisustvu rastvarača, kao što su: metanol, etanol, dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i slični. Može biti upotrebljen pritisak od atmosferskog do pritiska od 80 psi. Prednost kao katalizator ima 5-10% Pd/C i količina upotrebljenog katalizatora se može kretati od 1-50% tež/tež. Alternativno, reakcija se, takođe, može izvesti korišćenjem redukcije sa metalnim rastvaračima, kao što su magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum, indijum, amalgam natrijuma u alkoholu ili drugim pogodnim rastvaračima, prednost ima metanol.
U drugom ostvarenju ovog pronalaska, jedinjenje formule (lllb) u svom enantiomerno čistom obliku, gde je m 0, R<5>=R<6>=H i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može se proizvesti prema procesu, opisanom u Šemi-VII ispod:
Diazotacija jedinjenja formule (Vila) gde su svi simboli, kao sto su gore definisani, da bi se dobilo jedinjenje formule (VIlb), može se izvesti upotrebom diazotujućih sredstava, kao što su: natrijum nitrit, izoamil nitrit, kalijum nitrit, amonijum nitrit i slični, pod vodenim kiselim uslovima korišćenjem kiselina, kao što su: sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina i slične, u prisustvu opcionog korastvarača, kao što su alkoholi, kao metanol, etanol, propanol i slični; ili etara, kao 1,4-dioksan, THF i slični; ili ketoni, kao aceton, metil etil keton i slični.
Esterifikacija jedinjenja formule (Vllb) do jedinjenja formule (Vile) može se uraditi upotrebom odgovarajućeg alkohola formule R<8->OH, gde R<8>predstavlja niže alkil grupe, kao što su: metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil i slične, u prisustvu prikladnog katalizatora, kao conc. sumporne kiseline, suve HCI, BF3-OEt2i slično. Reakcija se može izvesti na refluksnoj temperaturi upotrebljenog alkohola. Alternativno, mogu se, isto tako, za esterifikaciju upotrebiti diazotometan ili Et30+BF4 ili Me30<+>BF4" i slično.
Selektivna O-alkilacija jedinjenja formule (Vile) do jedinjenja formule (Vlld) može se izvesti upotrebom alkil sulfata, kao što su dietil sulfat, dimetil sulfat i slični ili alkil halida, kao etil jodid, metil jodid, n-propil jodid, n-propil bromid, izopropil jodid i slični, u rastvaračima, kao što su ugljovodonici, kao toluen, benzen i slični ili acetonitrili, tetrahidro furan, dimetil formamidi, dimetil sulfoksid i slični, u prisustvu molekularnih sita i alkalnih baza, kao natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum metoksid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum ili kalijum hidroksid i slične. Oksidi teških metala, kao što su Ag20, PbO, HgO i slični mogu se posebno upotrebiti za izvođenje alkilacije kada se kao reagensi za alkilovanje koriste alkil halidi. Takođe, mogu se upotrebiti i katalizatori faznog transfera, kao što su tetraalkilamonijum hidroksid ili tetraalkilamonijum halidi, kao tetrabutilamonijum hlorid, tetrabutilamonijum bromid i slični.
Redukcija jedinjenja formule (VIId) do jedinjenja formule (lllb), može se izvesti u prisustvu gasovitog vodonika ili donora vodonika, kao što su amonijum formijat, cikloheks-1,4-dien i slični i katalizatora, kao Pd/C, Rh/C, R/C, Raney nikla i sličnih. Mogu se koristiti mešavine katalizatora, u prisustvu rastvarača, kao što su: metanol, etanol, dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i slični. Može biti upotrebljen pritisak od atmosferskog do pritiska od 80 psi. Prednost kao katalizator ima 5-10% Pd/C i količina upotrebljenog katalizatora se može kretati od 1-50% tež/tež. Alternativno, reakcija se, takođe, može izvesti korišćenjem redukcije sa metalnim rastvaračima, kao što su magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum, indijum, amalgam natrijuma u alkoholu ili drugim pogodnim rastvaračima, prednost ima metanol.
U drugom ostvarenju ovog pronalaska, jedinjenje formule (lllb) u svom enantiomerno čistom obliku, gde je m 0, R<5>=R<6>=H i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, može se proizvesti prema procesu, opisanom u šemi-VIII ispod:
Diazotacija jedinjenja formule (Vila) gde su svi simboli, kao što su gore definisani, da bi se dobilo jedinjenje formule (VIlb), može se izvesti upotrebom diazotujućih sredstava, kao što su: natrijum nitrit, izoamil nitrit, kalijum nitrit, amonijum nitrit i slični, pod vodenim kiselim uslovima korišćenjem kiselina, kao što su: sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina i slične, u prisustvu opcionog korastvarača, kao što su alkoholi, kao metanol, etanol, propanol i slični; ili etara, kao 1,4-dioksan, THF i slični; ili ketoni, kao aceton, metil etil keton i slični.
Esterifikacija jedinjenja formule (Vllb) do jedinjenja formule (VIIc) može se uraditi upotrebom odgovarajućeg alkohola formule R<8->OH, gde R<8>predstavlja niže alkil grupe, kao što su: metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil i slične, u prisustvu prikladnog katalizatora, kao conc. sumporne kiseline, suve HCI, BF3-OEt2i slično. Reakcija se može izvesti na refluksnoj temperaturi upotrebljenog alkohola. Alternativno, mogu se, isto tako, za esterifikaciju upotrebiti diazotometan ili Et30<+>BF4" ili Me30<+>BF4~ i slično.
Redukcija jedinjenja formule (VIIc) do jedinjenja formule (VIMa), može se izvesti u prisustvu gasovitog vodonika ili donora vodonika, kao što su amonijum formijat, cikloheks-1,4-dien i slični i katalizatora, kao Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikla i sličnih. Mogu se koristiti mešavine katalizatora, u prisustvu rastvarača, kao što su: metanol, etanol, dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i slični. Može biti upotrebljen pritisak od atmosferskog do pritiska od 80 psi. Prednost kao katalizator ima 5-10% Pd/C i količina upotrebljenog katalizatora se može kretati od 1-50% tež/tež. Alternativno, reakcija se, takođe, može izvesti korišćenjem redukcije sa metalnim rastvaračima, kao što su magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum, indijum, amalgam natrijuma u alkoholu ili drugim pogodnim rastvaračima, prednost ima metanol.
N,N-dibenzilacija jedinjenja formule (Vllla) do jedinjenja formule (Vlllb) može se uraditi upotrebom benzil halida, kao benzil bromid, benzil hlorid i sličnih, u rastvaračima, kao što su ugljovodonici, kao toluen, benzen i slični ili acetonitril, tetrahidrofuran, dimetil formamid, dimetil sulfoksid i slični, u prisustvu alkalnih baza, kao natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum ili kalijum hidroksid i slični. Takođe, mogu se upotrebiti katalizatori faznog transfera, kao što su tetraalkilamonijum hidroksid ili tetraalkilamonijum halidi, kao tetrabutilamonijum hlorid, tetrabutilamonijum bromid i slični. Reakcija se može izvesti u opsegu od sobne temperature do temperature refluksa upotrebljenog rastvarača.
Hidroliza jedinjenja formule (Vlllb) do jedinjenja formule (Vlllc) korišćenjem vodenih baza alkalnih metala, kao što su litijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat ili kalijum bikarbonat, litijum hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid i si., u prikladnim ko-rastvaračima, kao metanol, etanol, THF i slični ili njihovim mešavinama. Vreme reakcije se može kretati u rasponu od 0.5 h do 24 h, prednost ima 0.5 h do 3-4 h i temperatura reakcije može biti u opsegu od 0°C do 80°C.
Esterifikacija i eterifikacija u jednom sudu, jedinjenja formule (Vlllc) do jedinjenja formule (Vllld), gde R<5>= R<6>, može se izvesti tretmanom sa bazama, kao natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i sličnim, u rastvaračima, kao što su ugljovodonici, kao toluen, benzen i slični, dialkil etri, kao dietil etar, tetrahidrofuran i si. ili dimetil formamid, HM PA, a zatim, tretmanom sa alkil halidima, kao etil jodid, metil jodid, n-propil jodid, n-propil bromid, izopropil jodid i si. ili alkil sulfatima, kao dietil sulfat, dimetil sulfat i si. ili agensima za alkilovanje, kao Et30<+>BF4", Me30+BF4" i sličnim. Vreme reakcije može biti u rasponu od 2 h do 20 h i temperatura reakcije može biti u rasponu od 0°C do 80°C.
Debenzilacija jedinjenja formule (VIIId) do jedinjenja formule (lllb) se može izvesti u prisustvu gasovitog vodonika ili donora vodonika, kao što su amonijum formijat, cikloheks-1,4-dien i slični i katalizatora, kao Pd/C, Rh/C, R/C, Raney nikla i sličnih. Mogu se koristiti mešavine katalizatora, u prisustvu rastvarača, kao što su: metanol, etanol, dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i slični. Može biti upotrebljen pritisak od atmosferskog do pritiska od 80 psi. Prednost kao katalizator ima 5-10% Pd/C i količina upotrebljenog katalizatora se može kretati od 1-50% tež/tež.
Novi intermedijer formule (lllb) gde W predstavlja NR<12>i R<12>predstavlja vodonik, a koji se može upotrebiti za izradu jedinjenja ovog pronalaska i postupak za izradu intermedijera (lllb), opisan je i zahtevan u našoj PCT prijavi sa naslovom "Novi pMenil-ct-oksisupstituisani propionski derivati: postupak za njihovu izradu i njihova upotreba u izradi farmaceutski važnih jedinjenja", podnetoj istog dana kada i ova prijava.
U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, novi intermedijer formule (llld)
njegovi derivati, njegovi analozi, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri, njegovi polimorfi, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati, u kojima L<1>je odlazeća grupa, kao atom halogena, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat
p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat ili hidroksi; W predstavlja NR<12>, -C(=O)-(CR<10>R<n>)o-NR<1>2, -O-aril-(CR<10>R<1>')o-NR<12>, gde R<12>predstavlja vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu, odabranu od alkil, aril ili aralkil grupa; o je ceo broj u rasponu od 0-4; R<10>i R<n>mogu biti isti ili različiti, a predstavljaju vodonik ili nesupstituisanu ili nesupstituisanu grupu, koja je odabrana od: alkil, alkoksi, aril ili aralkil grupe; Ar predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili spojenu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<5>predstavlja: atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituisanu ili nesupstituisanu aralkil grupu, ili obrazuje vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<6>predstavlja: vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil, supstituisani ili nesupstituisani aralkil ili R<6>obrazuje vezu zajedno sa R<5>; R<7>može biti vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil grupa; R<8>može biti vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; Y predstavlja kiseonik, sumpor ili NR<9>, gde R<9>predstavlja vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkil, aril, hidroksialkil, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteraoaralkil grupa; R<8>i R<9>zajedno mogu obrazovati supstituisanu ili nesupstituisanu cikličnu strukturu sa 5 ili 6 članova, koja sadrži atome ugljenika, koja opciono može sadržavati jedan ili više heteroatoma, odabranih od kiseonika, sumpora ili azota; m i n su celi brojevi u rasponu od 0-6.
U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, obezbeđen je novi intermedijer formule (lllg) njihovi derivati, njihovi analozi, njihovi tautomerni oblici, njihovi stereoizomeri, njihovi polimorfi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, u kojimaR1,R<2>i R<3>,R<4>, kada su vezani na atom ugljenika, mogu biti isti ili različiti i predstavljaju: vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, ariloksi, aralkila, aralkoksi, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, alkoksialkila, ariloksialkila, aralkoksialkila, alkiltio, tioalkila, alkoksi-karbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedan ili oba, od R<3>i R<4>, mogu predstavljati okso ili tiokso grupu, kada su vezani na atom ugljenika; R<3>i R<4>, kada su vezani na atom azota, predstavljaju: vodonik, hidroksi, formil ili opciono supstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil grupa, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom, odabran od kiseonika ili sumpora; R<10>i R11 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu, odabranu od: alkil, alkoksi, aril ili aralkil grupe; L<1>je odlazeća grupa, kao što je: atom halogena, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat ili hidroksi; n i o su ceo broj u rasponu od 0-6.
U jednom drugom ostvarenju ovog pronalaska, obezbeđen je novi intermedijer sa formulom (lili)
njihovi derivati, njihovi analozi, njihovi tautomerni oblici, njihovi stereoizomeri, njihovi polimorfi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, u kojima R1, R<2>iR<3>,R<4>, kada su vezani na atom ugljenika, mogu biti isti ili različiti i predstavljaju: vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, ariloksi, aralkila, aralkoksi, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, alkoksialkila, ariloksialkila, aralkoksialkila, alkiltio, tioalkila, alkoksi-karbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedan ili oba, od R<3>i R<4>, mogu predstavljati okso ili tiokso grupu, kada su vezani na atom ugljenika; R<3>i R<4>, kada su vezani na atom azota, predstavljaju: vodonik, hidroksi, formil ili opciono supstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil,
acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksi karbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil grupa, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom, odabran od kiseonika ili sumpora; R<10>i R11 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu, odabranu od: alkil, alkoksi, aril ili aralkil grupe; G<1>je CHO ili NH2, a p i m su ceo broj u rasponu od 0-6.
Ocenjeno je da u bilo kojoj od gore pomenutih reakcija, svaka reaktivna grupa u molekulu supstrata može biti zaštićena u skladu sa uobičajenom hemijskom praksom. Pogodne zaštitne grupe u bilo kojoj od gore pomenutih reakcija su: tercijarni butil dimetil sililhlorid, metoksimetil hlorid i td, da bi se zaštitila hidroksilna grupa, N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc itd, za zaštitu amino grupe, acetalna zaštita za aldehid, ketalna zaštita za keton i slično. Postupci obrazovanja i uklanjanja takvih zaštitnih grupa su oni konvencionalni postupci, koji su pogodni za molekul, koji se zaštićuje.
Farmaceutski prihvatljive soli su pripremljene reakcijom jedinjenja formule (I) sa 1 do 4 ekvivalenta baze, kao što je natrijum hidroksid, natrijum metoksid, natrijum hidrid, kalijum hidroksid, kalijum t-butoksid, kalcijum hidroksid, magnezijum hidroksid i slične, u rastvaračima, kao što su: etar, THF, metanol, t-butanol, dioksan, izopropanol, etanol, toluen, i td. Mogu biti upotrebljene i mešavine rastvarača. Takođe, mogu biti korišćene organske baze, kao što je: lizin, arginin, dietanolamin, holin, gvanidin, adamentil amin, njihovi derivati, i td. Alternativno, soli koje se obrazuju dodavanjem kiselina, kada god je to izvodljivo, pripremljene su obradom sa kiselinama, kao što su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, salicilna kiselina, hidroksinaftenska kiselina, askorbinska kiselina, palmitinska kiselina, ćilibarna kiselina, benzojeva kiselina, benzensulfonska kiselina, vinska kiselina i slične, u rastvaračima, kao što su: etil acetat, etar, alkoholi, aceton, THF, dioksan i slični. Takođe, mogu biti upotrebljene mešavine rastvarača.
Stereoizomeri, koji sačinjavaju deo ovog pronalaska, mogu biti pripremljeni korišćenjem reaktanata u njihovoj pojedinačnoj enantiomernoj formi u postupku, kada god je to moguće, ili izvođenjem reakcije u prisustvu reagenasa ili katalizatora u njihovoj pojedinačnoj enantiomernoj formi ili razdvajanjem mešavine stereoizomera konvencionalnim postupcima. Neki od poželjnih postupaka uključuju: upotrebu mikrobskog razdvajanja, razdvajanje soli dijastereomera, koje su obrazovane sa hiralnim kiselinama, kao što su: bademova kiselina, kamforsulfonska kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina i slične, kada god je to izvodljivo, ili sa hiralnim bazama, kao što su: brucin, alkaloidi hininovca, njihovi derivati i slično. Obično korišćene postupke su sakupili Jaques i saradnici u "Enantiomers, Racemates and Resolution"
(Wiley Interscience, 1981). Još određenije, jedinjenje formule (I), gde YR<8>predstavlja OH, može biti prevedeno u mešavinu dijastereomernih amida, u odnosu 1:1, obradom sa hiralnim aminima, aminokiselinama, amino alkoholima, dobijenim iz aminokiselina; da bi se prevela kiselina u amid mogu biti upotrebljeni uobičajeni reakcioni uslovi; dijastereomeri mogu biti izdvojeni ili frakcionom kristalizacijom ili hromatografski, a stereoizomeri jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljeni hidrolizom čistog dijastereomernog amida.
Farmaceutski prihvatljivi solvati jedinjenja formule (I), koji čine deo ovog pronalaska, mogu biti pripremljeni konvencionalnim postupcima, kao što su rastvaranje jedinjenja formule (I) u rastvaračima, kao što su: voda, metanol, etanol i slično, prednost ima voda i, rekristalizacijom, korišćenjem različitih tehnika kristalizacije.
Različiti polimorfi jedinjenja opšte formule (I), koji čine deo ovog pronalaska, mogu biti pripremljeni kristalizacijom jedinjenja formule (I) pod različitim uslovima. Na primer, koristeći različite, uobičajeno korišćene rastvarače ili njihove mešavine za rekristalizaciju; kristalizacijom na različitim temperaturama; raznim načinima hlađenja, u rasponu od veoma brzog do veoma sporog hlađenja, tokom kristalizacija. Polimorfi, takođe, mogu biti dobijeni zagrevanjem ili topljenjem jedinjenja, što je praćeno postepenim ili brzim hlađenjem. Prisustvo polimorfa može biti utvrđeno NMR spektroskopijom čvrstog uzorka, IR spektroskopijom, diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom, difrakcijom X-zraka praška ili drugim sličnim tehnikama.
Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku smešu, koja sadrži jedinjenja opšte formule (I), kao što su prethodno definisana, njihove derivate, njihove analoge, njihove tauotomerne forme, njihove steroizomere, njihove polimorfe, njjihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove farmaceutski prihvatljive solvate, u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutski korišćenim nosačima, razblaživačima i slično, korisnim za lečenje i/ili profilaksu bolesti, kao što su: hipertenzija, koronarna srčana bolest, ateroskleroza, šlog, periferne vaskularne bolesti i srodni poremećaji. Ova jedinjenja su korisna u lečenju hiperlipidemije, hiperglikemije, familijarne hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije, snižavajući aterogene lipoproteine, VLDL i LDL. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti upotrebljena za lečenje određenih bubrežnih bolesti, uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu i nefropatiju. Jedinjenja opšte formule (I), takođe, korisna su za lečenje/profilaksu insulinske rezistencije (dijabetes tip II), rezistencije na leptin, smanjene tolerancije na glukozu, dislipidemije, poremećaja, povezanih sa sindromom X, kao što su: hipertenzija, gojaznost, insulinska rezistencija, koronarna srčana bolest i drugi kardiovaskularni poremećaji. Ova jedinjenja, takođe, mogu biti korisna kao inhibitori reduktaze aldolaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija u demenciji, za lečenje komplikacija dijabetesa, poremećaja koji su u vezi sa aktivacijom endotelnih ćelija, psorijaze, sindroma policističnih jajnika (PCOS), inflamatornih bolesti creva, osteoporoze, miotonične distrofije, pankreatitisa, retinopatije, arterioskleroze, ksantoma, zapaljenja i za lečenje malignih bolesti. Jedinjenja ovog pronalaska, takođe su korisna u lečenju i/ili profilaksi gore navedenih bolesti u kombinaciji/istovremeno sa jednim ili više inhibitora HMG CoA reduktaze; inhibitora apsorpcije holesterola; lekova protiv gojaznosti; lekova za lečenje lipoproteinskih poremećaja; hipoglikemijskih agenasa; insulinom; bigvanidima; sulfonilurejama; tiazolidindionima; dvostrukim PPARa i y ili njihovim mešavinama. Jedinjenja ovog pronalaska u kombinaciji sa inhibitorima HMG CoA reduktaze, inhibitorima apsorpcije holesterola, lekovima protiv gojaznosti, hipoglikemijskim agensima, mogu biti primenjena zajedno ili u okviru takvog vremenskog peroda u kome će delovati sinergistički.
Ovaj pronalazak, takođe, obezbeđuje farmaceutsku smešu, koja sadrži jedinjenja opšte formule (I), kao što su prethodno definisana, njihove derivate, njihove analoge, njihove tauotomerne forme, njihove steroizomere, njihove polimorfe, njjihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove farmaceutski prihvatljive solvate i jedan ili više inhibitora HMG CoA reduktaze; inhibitora apsorpcije holesterola; lekova protiv gjaznosti; lekova za lečenje lipoproteinskih poremećaja; hipoglikemijskih agenasa; insulin; bigvanidi; sulfonilureje; tiazolidindioni; dvostruki PPARa i y ili njihove mešavine, u kombinaciji sa, u farmaciji uobičajeno korišćenim, nosačima, razblaživačima i slično.
Farmaceutska smeša može biti u uobičajeno korišćenim oblicima, kao što su tablete, kapsule, praškovi, sirupi, rastvori, suspenzije i slično, i može sadržavati agense za ukus, zaslađivače i td., u pogodnim čvrstim ili tečnim nosačima ili razblaživačima, ili u pogodnim sterilnim medijumima, da bi se obrazovali rastvori ili suspenzije za injiciranje. Takve smeše obično sadrže od 1 do 20%, poželjno 1 do 10%, po težini, aktivnog sastojka, pri čemu preostali deo smeše čine farmaceutski prihvatljivi nosači, razblaživači ili rastvarači.
Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju čvrste punjače ili razblaživače i sterilne vodene ili organske rastvore. Aktivni sastojak može biti prisutan u takvim farmaceutskim smešama u količinama, dovoljnim da se obezbedi željeno doziranje u rasponu, kao što je prethodno opisan. Zato, za oralnu primenu, jedinjenje sa formulom (I) može biti sjedinjeno sa pogodnim čvrstim iii tečnim nosačem ili razblaživačem, da bi se obrazovale kapsule, tablete, praškovi, sirupi, rastvori, suspenzije i slično. Farmaceutske smeše mogu, ako je to poželjno, sadržavati dodatne komponente, kao što su: agensi za ukus, zaslađivači, ekscipijenti i slično. Za parenteralnu primenu, polimorfna forma može biti sjedinjena sa sterilnim vodenim ili organskim medijumima, da bi se obrazovali rastvori ili suspenzije za injiciranje. Na primer, mogu biti korišćeni rastvori u susamovom ili kikirikijevom ulju, vodeni propilen glikol i slično, kao i vodeni rastvori, u vodi rastvorljivih, farmaceutski prihvatljivih soli, koje se obrazuju dodavanjem kiseline ili soli jedinjenja, koje se obrazuju dodavanjem baze. Za injekcione rastvore, takođe, mogu biti korišćeni vodeni rastvori sa aktivnim sastojkom, rastvorenim u polihidroksilovanom ricinusovom ulju. Rastvori za injiciranje, pripremljeni na ovaj način, mogu, zatim, biti primenjeni intravenski, intraperitonealno, subkutano ili intramuskularno, pri čemu je, kod ljudi, poželjna intramuskularna primena.
Za nazalnu primenu, preparati mogu sadržavati polimorfne forme ovog pronalaska, rastvorene ili suspendovane u tečnom nosaču, posebno u vodenom nosaču, za aerosolnu primenu. Nosač može sadržavati aditive, kao što su agensi za rastvorljivost, kao što je propilen glikol, surfaktanti, agensi za pojačavanje apsorpcije, kao što je lecitin (fosfatidilholin) ili ciklodekstrin ili konzervansi, kao što su parabeni.
Tablete, dražeje ili kapsule, koje imaju vezujući agens, koji nosi talk i/ili ugljeni hidrat, ili slično, posebno su pogodne za bilo koju oralnu primenu. Poželjno, nosači za tablete, dražeje ili kapsule, uključuju: laktozu, kukuruzni škrob i/ili krompirov škrob. U slučajevima kada se može koristiti sredstvo za zaslađivanje, može biti upotrebljen sirup ili eliksir.
Tipičan postupak za proizvodnju tableta prikazan je ispod:
Sastojci 1 do 3 su jednolično izmešani sa vodom i granulisani su posle sušenja pod smanjenim pritiskom. Sastojci 4 i 5 su dobro izmešani sa granulama i kompresovani su pomoću mašine za tabletiranje, kako bi se pripremilo 1000 tableta, od kojih svaka sadrži 30 mg aktivnog sastojka.
Sastojci 1 do 4 su jednolično navlaženi vodenim rastvorom 5 i granulisani su posle sušenja pod smanjenim pritiskom. Dodat je sastojak 6 i granule su kompresovane pomoću mašine za tabletiranje, kako bi se pripremilo 1000 tableta, od kojih svaka sadrži 30 mg sastojka 1.
Jedinjenje formule (I), kao što je prethodno definisano, klinički je primenjeno sisarima, uključujući čoveka, oralno, nazalno, pulmonalno, transdermalno ili parenteralno, rektalno, kao depo preparat, subkutano, intravenski, intrauretralno, intramuskularno, intranazalno, putem oftalmičkog rastvora ili masti. Poželjna je primena oralnim putem, koja je pogodnija i izbegava se mogući bol i iritacija, kao posledica injiciranja. Međutim, u okolnostima, kada pacijent ne može gutati lek, ili je oštećena apsorpcija, koja sledi po oralnoj primeni, zbog bolesti ili zbog druge abnormalnosti, neophodno je da lek bude primenjen parenteralno. Nezavisno od puta primene, doza je u rasponu od oko 0.01 do oko 100 mg/kg telesne težine ispitanika dnevno, ili poželjno, oko 0.01 do oko 30 mg/kg telesne težine dnevno primenjena odjednom ili u podeljenim dozama. Međutim, optimalno doziranje za pojedinačnog ispitanika koji se leči odrediće lice odgovorno za lečenje, uopšteno primenjujući u početku manje doze, a posle toga će povećavanja dovesti do određivanja najpogodnije doze.
Pronalazak je detaljno objašnjen u primerima, datim ispod, koji su izneti samo kao način prikaza i zbog toga ih ne treba tumačiti da ograničavaju cilj pronalaska.
Izrada 1
Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat
Naime, so od trietil 2-etoksifosfonoacetata (26.5 g, 1.5 eq, 99.3 mmol) i NaH (50% u ulju) (5.3 g, 2 eq, 132.4 mmol) je pripremljena u THF-u (350 ml) na 0°C. Ovoj čvrstoj materiji je u porcijama, na 0°C, dodat 4-nitrobenzaldehid (10 g, 1 eq, 66.2 mmol) i nastali rastvor je mešan na RT (sobnoj temperaturi, prim. prev.) u toku 16 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana vodenim NH4CI. Sirovi proizvod sadrži etil 4-nitro-2-etoksicinamat u oba i Z i E stereoizomera (11 g).
Korak (ii)
Etil 4-nitro-2-etoksicinamat, dobijen u koraku (i) je hidrogenizovan upotrebom Pd(10%)/C-H2(60 psi) (11 g) u etil acetatu (150 ml) na RT i podvrgnut je hromatografiji korišćenjem etil acetat / heksana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu viskoznog ulja (9.41 g, prinos 60%).
'H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1.16 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.90 (d, J=6.3Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.3Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.0Hz, 2H).
IR (čisto) cm'<1>: 3372,1738.
Mas. m/z (Cl): 238 (M+1), 192 (M-OC2H5).
Izrada 2
3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil bromid
Mešavina 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (3.0 g, 1 eq, 22.2 mmol), 1,3-dibromopropana (22.5 ml, 10 eq, 222 mmol) i anhidrovanog natrijum karbonata (7.05 g, 3 eq, 66.6 mmol) u suvom DMF-u (200 ml) je grejana na 70°C u toku 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji korišćenjem etil acetata i heksana kako bi se dobila naslovljena jedinjenja u vidu tečne mase (2.6 g, 47%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 2.10-2.30 (m, 2H), 3.37 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.40-3.56 (m, 4H), 4.25 (d, J=4.3Hz, 2H), 6.60-6.90 (m, aromatici, 4H).
Mas. m/z (Cl): 255 (M(<79>Br)), 256 (MfBrJ+l), 257 (M(Br<81>)), 258 (M(Br<81>)+1).
Izrada 3
Etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoat
Mešavina etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (5 g, 1 eq, 21 mmol), dobijena izradom 1, heptilbromida (18.8 g, 5 eq, 105 mmol) i anhidrovanog K2C03(14.5 g, 5 eq, 105 mmol) je grejana na 70°C u DMF-u (100 ml) u toku 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji korišćenjem mešavine etil acetata i heksana kao diluenta kako bi se dobio monoheptilovani proizvod u vidu guste tečnosti (3.85 gm, prinos 55%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 0.88 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 15H), 1.42-1.68 (m, 2H), 2.90 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.22-2.42 (m, 1H), 3.44-3.64 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.1 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.55 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (čisto) cm"<1>: 3396,1747.
Mas. m/z (Cl): 335 (M+1), 290 (M-OC2H5).
Korak (ii)
Mono heptilovani proizvod (3g, 1 eq, 8.98 mmol), dobijen u koraku (i) je tretiran viškom dibromoetana (10 eq) u prisustvu anhidrovanog KjCOa(3.72 g, 3 eq, 27 mmol), u DMF-u (40 ml) i zagrevan je na 70°C u toku 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji korišćenjem mešavine etil acetata i heksana kao diluenta kako bi se dobio etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoat u vidu guste tečnosti (1.98 g, prinos 50%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 0.88 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 14H), 1.42-1.68 (m, 2H), 2.90 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.28 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.96 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (čisto) cm": 1747.
Mas. m/z (Cl): 442 (M(<79>Br)+1), 444 (M(Br<8>,)+1).
Izrada 4
2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)karboksimetilhlorid
3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (1.52 g, 1 eq, 11.3 mmol), trietil amin (4.73 ml, 3 eq, 33.9 mmol) i katalitička količina DMAP su stavljeni u DCM (50 ml). Ovoj smeši je dodat 2-hloroacetil hlorid (1.8 ml, 2 eq, 22.6 mmol) na 0°C i reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 4 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana razblaženim vodenim HCI-om, a zatim, NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen nad anhidrovanim Na2S04i ukoncentrisan na rota-uparivaču. Sirovo jedinjenje je podvrgnuto hromatografiji korišćenjem etil acetata i heksana da bi se dobila naslovljena jedinjenja u vidu voskaste čvrste mase (1.54 g, prinos 65%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCIg) 5: 3.98 (t, J=4.4Hz, 2H), 4.25-4.40 (m, 4H), 6.90-7.20 (aromatici, 4H).
IR (čisto) cm"<1>:1655.
Mas. m/z (Cl): 212 (MfCI)<*>1), 214 (M(CI<37>)+1).
Izrada 5
Metil 3-[4-formilfenil]-2-etoksipropanoat
Naime, so od trietil 2-etoksifosfonoacetata (25.6 g, 2.0 eq, 96 mmol) i NaH (3.84 g, 2 eq, 96 mmol) je pripremljena u THF-u (240 ml) na 0°C. U ovo je, u vidu kapi, na 0°C, dodat tereptalaldehid monodietilacetal (10 g, 1 eq, 48 mmol). Nastali rastvor je mešan na RT u toku 24 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana vodenim NH4CI. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (etil acetat i heksan) kako bi se dobio 4'-(dietoksimetil)-2-etoksicinamat u oba, Z i E, stereoizomera (13.9 g, 90% prinos).
Korak (ii)
Suv metanolni (20 ml) rastvor etil 4'-(dietoksimetil)-2-etoksicinamata (5 g, 1 eq, 15.5 mmol), dobijen u koraku (i) je dodat rastvoru suvog metanola (60 ml), koji sadrži aktivirane magnezijumske opiljke (7.44 g, 20 eq, 310 mmol) i ostavljen je da se meša. Eventualno, reakciona smeša postaje uzburkana zahtevajući refluksni kondenzator. Jednom, kada je magnezijum potrošen da proizvede Mg(OMe)2(traje 3-4 h), meša se na RT u toku 16 h. Reakciona smeša je zakišeljena pažljivo sa conc. HCI, mešana tokom 2 h na RT. Konačno, dodat je etil acetat i organski sloj je pažljivo ispran vodom i slanim rastvorom i osušen nad anhidrovanim Na2S04. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (EtOAc/heksan) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu viskoznog ulja (2.92 g, prinos 80%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCIg) 5: 1.14 (t,«£6.8Hz, 3H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.22-3.41 (m, 1H), 3.48-3.67 (m, 1H), 3.73 (S, 3H), 4.06 (dd, ^7.8, l^5.4Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.81 (d,ufc8.3Hz, 2H), 9.99 (S, 1H).
IR (čisto) cm*1: 1751, 1701.
Mas. m/z (Cl): 237 [M+1].
Izrada 6
Metil 2-etoksi-3-[4-(N-heptilaminometil)fenil]propanoat
Metil 3-[4-formilfenil]-2-etoksipropanoat (2 g, 1 eq, 8.51 mmol), dobijen izradom 5, heptilamin (978 mg, 1 eq, 8.51 mmol) i kat. količina p-TsOH.H20) su stavljeni u DCM (40 ml), zajedno sa nekoliko komada aktiviranih molekularnih sita (4 A). Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit posle 24 h, na RT i filtrat je razblažen sa DCM i ispran vodenim natrijum bikarbonatom i osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom kako bi se dobio sirovi metil 2-etoksi-3-[4-(N-heptiliminometil)fenil]propanoat.
Korak (ii)
Sirovi 2-etoksi-3-[4-(N-heptiliminometil)fenil]propanoat, dobijen u gornjem koraku (i) (2.95 g) je rastvoren u metanolu (40 ml) i tretiran sa conc. HCI (850 uJ, 1 eq, 8.51 mmol) i natrijum cijanoborohidridom (535 mg, 1 eq, 8.51 mmol) na 0°C. Napredovanje reakcije je praćeno TLC-om. Posle 2-3 h, reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodenim natrijum bikarbonatom i osušena nad anhidrovanim natrijum sulfatom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji korišćenjem metanola i hloroforma kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.71 g, prinos 60%) u vidu viskozne tečnosti.
■H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 0.86 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.14 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 9H), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.98 (d, J=6.3Hz, 2H), 3.22-3.41 (m, 1H), 3.48-3.67 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.3Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 2H).
IR (čisto) crn': 3500 (br), 1748.
Mas. m/z (Cl): 336 [M+1].
Izrada 7
Metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat
Etil 4-nitro-2-etoksicinamat (10 g, 1 eq, 37.7 mmol), dobijen u koraku (i) izrade 1, tretiran je aktiviranim magnezijumskim opiljcima (18 g, 20 eq, 754 mmol) u suvom metanolu (400 ml). Reakciona smeša je podvrgnuta refluksu tokom 2-3 h, ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ugašena hladnim vodenim amonijum hloridom. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji korišćenjem etil acetata i heksana kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu tečnosti (6 g, prinos 72%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 6: 1.64 (t, J=6.8Hz, 3H), 2.90 (d, J=6.3Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.42-3.65 (m, 2H), 3.70 (S, 3H), 3.96 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (čisto) crn': 3350 (br), 1735.
Mas. m/z (Cl): 224 [M+1].
Izrada 8
5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-5-oksopentil bromid
Korak (i)
Mešavini 5-bromo pentanske kiseline (4.63 g, 1 eq, 25.6 mmol) i oksalil hlorida (11.2 ml, 5 eq, 128 mmol) u heksanu (5 ml) je dodat DMF (10 uJ) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C u toku 3 h. Višak oksalil hlorida i heksana je uklonjen destilacijom i ostatak je destilisan pod visokim vakuumom kako bi se dobio 5-bromo pentanoil hlorid u vidu svetio žute tečnosti (2.1 g, prinos 41%).
Korak (ii)
Rastvoru 3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazina (500 mg, 1 eq, 3.7 mmol), trietilamina (1.54 ml, 3 eq, 11.1 mmol) i katalitičke količine DMAP u suvom DCM (20 ml) je dodat 5-bromo pentanoil hlorid (870 ml, 2 eq, 7.40 mmol), na 0°C. Reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 4 h i onda razblažena viškom etil acetata. Etil acetatni sloj je ispran razbl. HCI-om, vodom i zatim, slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji sa etil acetatom i heksanom kako bi se dobila tečnost naslovljenog jedinjenja (535 mg, prinos 53%) u vidu viskozne tečnosti.
'H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1.70-2.00 (m, 4H), 2.63 (bt, J=5.9Hz, 2H), 3.39 (t, J=5.8Hz, glavni rotamer 1.2H), 3.53 (t, J=6.3Hz, sporedni rotamer 0.8H), 3.94 (t, J=4.4Hz, 2H), 4.29 (t, J=4.9Hz, 2H), 6.80-7.20 (aromatici, 4H).
IR (čisto) cm"<1>:2936, 1660.
Mas. m/z (Cl): 298[M(<7>9Br)+l], 300 [M(<81>Br)+1].
Izrada 9
Metil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoat
Korak (i)
Naime, so od trietil 2-etoksifosfonoacetata (34.3 ml, 2 eq, 132 mmol) i NaH (50% u ulju) (6.28 g, 2 eq, 132 mmol) je pripremljena u THF-u (350 ml) na 0°C. Ovoj čvrstoj materiji je, u porcijama, na 0°C, dodat 3-nitrobenzaldehid (10 g, 1 eq, 66 mmol). Nastali rastvor je mešan na RT u toku 16 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana vodenim NH4CI. Sirovi proizvod sadrži etil 4-nitro-2-etoksicinamat u oba, Z i E, stereoizomera (15 g, prinos 86%).
Korak (ii)
Sirovo jedinjenje (15 g, 1 eq, 56.6 mmol), dobijeno u koraku (i) je rastvoreno u metanolu (250 ml). Ovome je dodat amonijum formijat (35.6 g, 10 eq, 566 mmol) i 10% Pd/C (40 g) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 16 h. Katalizator je filtriran i metanol kondenzovan na rota-uparivaču. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji kako bi se dobio metil 2-etoksi meta amino cinamat u vidu (E) i (Z) izomera (10 g, prinos 75%).
Korak (iii)
Metil 2-etoksi meta amino cinamat (10 g, 1 eq, 42.5 mmol), dobijen u koraku (ii) je tretiran magnezijumom (20.4 g, 20 eq, 850 mmol) i suvim metanolom (500 ml). Reakciona mešavina je podvrgnuta refluksu u toku 2- 3 h i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ugašena hladnim vodenim amonijum hloridom. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji korišćenjem etil acetata i heksana kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu viskozne tečnosti (8.06 g, prinos 80%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1.15 (t, J=6.8Hz, 3H), 2.96 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.42-3.65 (m, 2H), 3.70 (S, 3H), 4.01 (t, J=6.4Hz, 1H), 6.50-6.62 (aromatici, 3H), 7.06 (t, J=7.8Hz, 1H).
IR (čisto) cm<1>: 3360, 1738.
Mas. m/z (Cl): 224 (M+1).
Izrada 10
3- (7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b]ri,43oksazin-4-il)propilbromid
Korak (i)
Rastvoru 2-nitro-5-fluorofenola (5 g, 1 eq, 31.6 mmol) i etil 2-bromoacetata (3.8 ml, 1.1 eq, 34.8 mmol) u suvom acetonu (160 ml) je dodat anhidrovani kalijum karbonat (8.7 g, 2 eq, 63.2 mmol) i mešan je na RT tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i zatim, kondenzovana na rota-uparivaču. Ostatak je razblažen etil acetatom i ispran vodom i slanim rastvorom kako bi se proizvelo sirovo jedinjenje (6 g, prinos 78%), koje je upotrebljeno u koraku (ii).
Korak (ii)
Sirovo jedinjenje, dobijeno u koraku (i) (6 g, 1 eq, 28.8 mmol) je stavljeno u suv metanol (150 ml). U ovaj gvozdeni prašak (8.06 g, 5 eq, 144 mmol) je dodata glacijalna sirćetna kiselina (25 ml, 15 eq, 432 mmol) i zagrevano je na 110°C u toku 4 h. Rastvarači su uklonjeni iz reakcione smeše i ova razblažena etil acetatom. Etil acetatni sloj je ispran vodenim amonijum hloridom, vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji da bi se proizveo 3-okso-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin u vidu čvrste mase (2.2 g, mp: 204-206°C, prinos 46%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3+DMSO-d6) 8: 4.52 (s, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 6.88 (dd, J=8.3 i 5.8Hz, 1H), 10.63 (bs, 1H).
IR (KBr) cm<1>: 1677, 1622.
Mas. m/z (Cl): 168 (M+1).
Korak (iii)
3-okso-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (2.2 g, 1 eq, 13.1 mmol), dobijen u koraku (ii) u suvom THF-u (10 ml) je dodat, u vidu kapi, THF-u (60 ml) u refluksu, koji sadrži LAH (1.5 g, 3 eq, 39.5 mmol). Dalje je refluks nastavljen tokom 3 h i ugašen etil acetatom. U ovu vodu (1.5 ml), redom su dodati 15%-tni natrijum hidroksid (1.5 ml) i voda (4.5 ml). Jednom kada se istaloži AI(OH)3.H20, filtrira se kroz celit. Filtrat se kondenzuje na rota-uparivaču i podvrgne hromatografiji (etil acetat i heksani) da bi se proizveo 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (1.3 g, prinos 65%) u vidu žutog ulja.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 2.80 (bs, 1H), 3.38 (t, J=4.4Hz, 2H), 4.24 (t, J=4.4Hz, 2H), 6.48-6.56 (aromatici, 3H).
IR (čisto) cm<1>: 3395 (br), 2957, 1606.
Mas. m/z (Cl): 154 (M+1).
Korak (iv)
Mešavina 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (1.3 g, 1 eq, 8.49 mmol), dobijenog u koraku (ii), gore, 1,3-dibromo propana (8.6 ml, 10 eq, 84.9 mmol) i anhidrovanog natrijum karbonata (2.7 g, 3 eq, 25.4 mmol) u suvom DMF-u (85 ml) je grejana na 70°C u toku 16 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji korišćenjem etil acetata i heksana kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.1 g, prinos 47%) u vidu viskoznog ulja.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 2.10-2.28 (m, 2H), 3.30 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.38 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.24 (t, J=4.4Hz, 2H), 6.50-6.70 (aromatici, 3H). Mas. m/z (Cl): 274 [M(<79>Br)+1], 276 [M(<81>Br)+1].
Izrada 11
N-{(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-ilpropil}benzilamin
Cezijum hidroksid monohidrat (288 g, 1.1 eq, 1.72 mmol) i smrvljena molekularna sita 4A (500 mg) su mešani na RT u suvom DMF-u (7 ml) tokom 15 min. U ovo je dodat benzilamin (510 u,l, 3 eq, 4.68 mmol), a zatim je mešano još 30 min. Konačno, dodat je 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil bromid (400 mg, 1 eq, 1.50 mmol), dobijen izradom 2, u DMF-u (3 ml). Posle mešanja od 16 h, na RT, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je kondenzovan i podvrgnut hromatografiji korišćenjem hloroform/metanola da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu viskoznog ulja (307 mg, prinos 70%).
H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1.77 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.00 (bs, 1H), 2.67 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 4.16 (t, J=4.4Hz, 2H), 6.50-6.82 (aromatici, 4H), 7.18-7.38 (aromatici, 5H).
IR (čisto) cm"<1>: 3311 (br), 2931, 1669.
Mas. m/z (Cl): 283 (M+1).
Izrada 12
Metil2-etoksi-3-{4-(4-hidroksibenzil)aminofenil}propanoat
Metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (500 mg, 1 eq, 2.24 mmol), dobijen izradom 7, 4-hidroksibenzaldehid (273 mg, 1 eq, 2.24 mmol) i katalitička količina p-TsOH su satvljeni u DCM (5 ml) zajedno sa nekoliko delića molekularnih sita (4A). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 24 h, razblažena viškom količine etil acetata i isprana vodenim natrijum bikarbonatom. EtOAc sloj je osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom i zatim, kondenzovan na rotacionom uparivaču. Sirov proizvod je rastvoren u metanolu (10 ml) i tretiran sa Na(CN)BH3(166 mg, 1.2 eq, 2.64 mmol) u prisustvu conc. HCI (220 ml) na 0°C i mešan u toku 2 h. Reakciona smeša je razblažena viškom količine etil acetata, isprana vodom i slanim rastvorom. EtOAc sloj je osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom i zatim, kondenzovan na rotacionom uparivaču. Ostatak je podvrgnut hromatografiji korišćenjem EtOAc/heksana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase (405 mg, prinos 55%, mp: 109-110°C).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1.17 (t,ofc6.9Hz, 3H), 2.89 (d,ofc6.4Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.70 (bs, 5H, C02Me, -OH, -NH-), 3.98 (t, jb6.8Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 6.56 (d,J±8. 3Hz,2H), 6.78 (d,ufc8.3Hz, 2H), 7.03 (d, j!=8.3Hz, 2H), 7.21 (d, ofc8.3Hz, 2H).
IR (KBr) cm"1: 3369 (br),1680.
Mas. m/z (Cl): 330 [M+1].
Mešavina 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina (2.0 g, 1 eq, 13.24 mmol), 1,3-dibromopropana (14 ml, 10 eq, 132.4 mmol) i anhidrovanog Na2C03(4.21 g, 3.0 eq, 39.7 mmol) u suvom DMF-u (130 ml) je grejana na 70°C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (200 ml) i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2S04), kondenzovan i ostatak je podvrgnut hromatografiji upotrebom etil acetata i heksana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žutog ulja (2.13 g, 59% prinos).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 6: 2.11-2.25 (m, 2H), 3.02 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.62 (t, J=4.4Hz, 2H), 6.60-6.72 (aromatici, 2H), 6.90-7.20 (aromatici, 2H).
Mas. m/z (Cl): 271 [M(<79>Br)], 272 [M(<79>Br)+l], 273 [M(<81>Br)], 271 [M(<81>Br)+1],
Izrada 15
2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etilbromid
Mešavina 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (1.5 g, 1.0 eq, 11.12 mmol), 1,3-dibromoetana (10 ml, 10 eq, 111.2 mmol) i anhidrovanog K20O3(4.6 g, 3.0 eq, 33.36 mmol) u suvom DMF-u (110 ml) je grejana na 70°C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (200 ml), isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2S04), kondenzovan i ostatak je podvrgnut hromatografiji korišćenjem etil acetata i heksana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žutog ulja (940 g, 34%).
'H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 3.45 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.50-3.72 (m, 4H), 4.24 (t, J=4.4Hz, 2H), 6.65 (t, J=7.8Hz, 2H), 6.78-6.90 (aromatici, 2H).
Mas. m/z (Cl): 241 [M(79Br)], 242 [M(<79>Br)+l], 243 [M(<81>Br)], 244 [M(<fl1>Br)+1],
Izrada 16
4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}anilin
Korak (i)
Mešavina 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etil bromida (500 mg, 1.0 eq, 2.07 mmol), dobijenog izradom 15, 4-nitrofenola (288 mg, 1 eq, 2.07 mmol) i anhidrovanog K2C03(857 mg, 3.0 eq, 6.21 mmol) u suvom acetonu (12 ml) je mešana na RT tokom 16 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom (200 ml), isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2S04), kondenzovan. Sirova masa je upotrebljena za korak (ii).
Korak (ii)
Metanolni rastvor (10 ml) sirovog proizvoda (600 mg, 1 eq, 2.0 mmol), dobijenog u koraku (i) je hidrogenizovan na RT pod atmosferskim pritiskom upotrebom amonijum formijata (2.6 g, 20 eq, 40 mmol) i 10% Pd/C kao katalizatora (500 mg). Posle 6 h mešanja, TLC je pokazala odsustvo početnog materijala. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i kondenzovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji upotrebom acetata i heksana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu viskozne tečnosti (355 mg, 66%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 3.40 (bs, -NH2), 3.51 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.23 (t, J=4.4Hz, 2H), 6.50-6.90 (aromatici, 4H). Mas. m/z (Cl): 270 [M], 271 [M+1].
Izrada 17
3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid
Korak (i)
Rastvoru 2-nitro-5-fluorofenola (1.0 g, 1 eq, 6.36 mmol) i etil 2-bromopropionata (0.91 ml, 1.1 eq, 6.99 mmol) u suvom acetonu (32 ml) je dodat anhidrovani kalijum karbonat (2.63 g, 3 eq, 19.08 mmol) i reakciona smeša je podvrgnuta refluksu tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i onda kondenzovana na rota-uparivaču. Ostatak je razblažen etil acetatom i ispran vodom i slanim rastvorom kako bi se dobio 2-(2-nitro-5-fluorofenoksi)propanoat u vidu sirovog jedinjenja (1.6 g, prinos 98%), koje je korišćeno u koraku (ii).
Korak (ii)
Sirovo jedinjenje dobijeno u koraku (i) (1.6 g, 1 eq, 6.22 mmol) je stavljeno u suvi metanol (150 ml). U ovo je dodat prašak gvožđa (5.23 g, 15 eq, 93.37 mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (5.6 ml, 15 eq, 93.37 mmol) i zagrevano je na 110°C tokom 4 h. Rastvarači su uklonjeni iz reakcione smeše i razblaženo je sa etil acetatom. Etil acetatni sloj je ispran vodenim amonijum hloridom, vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji kako bi se dobio 2-metil-3-okso-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin u vidu čvrste materije (1.0 g, prinos 88%).
Mp: 166-168°C
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 6: 1.59 (d, J=6.9Hz, 3H); 4.67 (q, J=6.9Hz, 1H), 6.60-6.80 (aromatici, 3H), 8.61 (bs, 1H).
IR (KBr)cm<1>: 1677, 1610.
Mas. m/z (Cl): 182 (M+1).
Korak (iii)
2-metil-3-okso-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (4.8 g, 1 eq, 26.5 mmol), dobijen u koraku (ii) u suvom THF-u (60 ml) je dodat, u vidu kapi, pri refluksu THF (200 ml) koji sadrži LAH (6.05 g, 6 eq, 159.1 mmol). Narednih 3 h i dalje je održavan refluks, a zatim, ugašena je reakcija etil acetatom i izvršena hidroliza sa zasićenim vod. natrijum sulfatom. Jednom kada se istaložio AI(OH)3.H20, otfiltriran je kroz celit. Filtrat je kondenzovan na rota-uparivaču i podvrgnut hromatografiji (etil acetat i heksan) da bi se dobio 2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oksazin (4.3 g, prinos 97%) u vidu žutog ulja. Sirovi proizvod je upotrebljen za sledeću reakciju.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1.36 (d, J=6.5Hz, 3H); 3.05 (dd, J=11.3, 8.0Hz, 1H); 3.32 (d, J=11.8Hz, 1H); 3.60 (bs, 1H, N-H); 4.18-4.30 (m, 1H), 6.40-6.60 (aromatici, 3H).
IR (KBr)cm<1>: 3387, 2977, 2933, 1605, 1510.
Mas. m/z (Cl): 168 (M+1).
Korak (iv)
Mešavina 2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo [b][l,4]oksazina (4.3 g, 1 eq, 25.74 mmol), dobijenog u gornjem koraku (iii), 1,3-dibromopropana (26.1 ml, 10 eq, 257 mmol) i anhidrovanog natrijum karbonata (8.2 g, 3 eq, 77.2 mmol) u suvom DMF-u (260 ml) je grejana na 70°C tokom 16h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji korišćenjem etil acetata i heksana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3.5 g, prinos 48%) u vidu viskoznog ulja.
'H NMR (200 MHz, CDCI3) 6: 1.35 (d, J=6.7Hz, 3H); 2.02-2.22 (m, 2H); 3.01 (dd, J=11 -3, 8.3Hz, 1H); 3.32 (dd, J=11.6, 2.3Hz, 1H); 3.22-3.58 (m, 4H); 4.18-4.35 (m, 1H), 6.42-6.62 (aromatici, 3H).
Mas. m/z (Cl): 288 [M(<79>Br)+l], 290 [M(<81>Br)+l].
Izrada 18
3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid
Korak (i)
Polazeći od 2-nitrofenola (10 g, 1 eq, 71.9 mmol) i etil 2-bromo-propionata (10.2 ml, 1.1 eq, 79.09 mmol), praćen je postupak Koraka (i) izrade 17 kako bi se dobio etil 2-(2-nitrofenoksi)propanoat u sirovom obliku (16 g), koji je korišćen za korak (ii).
Korak (ii)
Sirovo jedinjenje dobijeno u koraku (i) (16 g, 1 eq, 62.2 mmol) je prevedeno u 2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin, kao čvrstu materiju (10.0 g, prinos 98%), prema postupku koraka (ii), izrade 17.
Mp: 164-166°C
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 6: 1.59 (d, J=6.7Hz, 3H); 4.67 (q, J=6.7Hz, 1H), 6.80-7.00 (aromatici, 4H), 9.45 (bs, 1H).
IR (KBr)cm-': 3500, 3198, 2917, 1675, 1608, 1501.
Mas. m/z (Cl): 164 (M+1).
Korak (iii)
2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (5.0 g, 1 eq, 30.6 mmol), dobijen u koraku (ii) je redukovan do 2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oksazina (4.3 g, prinos 90%) u vidu žutog ulja, prema postupku koraka (iii), izrade 17.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1.37 (d, J=6.1Hz, 3H); 3.10 (dd, J=11.3, 8.1Hz, 1H); 3.34 (d, J=11.6, 2.5Hz, 1H); 3.60 (bs, 1H, N-H); 4.18-4.30 (m, 1H), 6.50-6.80 (aromatici, 4H).
IR (KBr)cm<1>: 3389, 2977, 2976, 1608, 1503.
Mas. m/z (Cl): 150 (M+1).
Korak (iv)
Od 2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (4.5 g, 1 eq, 30.2 mmol), dobijenog u gornjem koraku (iii) i 1,3-dibromopropana (30 ml, 10 eq, 300 mmol) i prema postupku koraka (iv), izrade 17 dobijeno je naslovljeno jedinjenje (3.5 g, prinos 48%) u vidu viskoznog ulja.
'H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1.29 (d, J=6.4Hz, 3H); 2.05-2.25 (m, 2H); 3.07 (dd, J=11.3, 8.3Hz, 1H); 3.24 (dd, J=11.6, 2.3Hz, 1H); 3.30-3.58 (m, 4H); 4.18-4.35 (m, 1H), 6.50-6.82 (aromatici, 4H).
Mas. m/z (Cl): 270[M(79Br)+l], 272 [M(<81>Br)+1].
Izrada 19
3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid
Korak (i)
Polazeći od 2-nitrofenola (1.0 g, 1 eq, 7.19 mmol) i etil 2-bromo-pentanoata (2.97 ml, 3.0 eq, 21.54 mmol), praćen je postupak Koraka (i) izrade 17 kako bi se dobio etil 2-(2-nitrofenoksi)pentanoat u sirovom obliku (2.0 g), koji je korišćen za korak (ii).
Korak (ii)
Sirovo jedinjenje dobijeno u koraku (i) (1.7 g, 1 eq, 6.36 mmol) je prevedeno u 2-propil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin, kao čvrstu materiju (1.2 g, prinos 87% kroz 2 koraka), prema postupku koraka (ii), izrade 17.
Mp: 172-174°C
<*>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 0.98 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.40-1.70(m, 2H); 1.70-1.98 (m, 2H); 4.59 (t, J=6.4Hz, 1H), 6.84-7.00 (aromatici, 4H), 9.00 (bs, 1H).
IR (KBr)cm': 3198, 2917, 1677, 1611, 1502.
Mas. m/z (Cl): 192 (M+1).
Korak (iii)
2-propil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (2.0 g, 1 eq, 10.4 mmol), dobijen u koraku (ii) je redukovan do 2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oksazina (1.65 g, prinos 90%) kao sirovog proizvoda, prema postupku koraka (iii), izrade 17 i prosleđen za sledeću reakciju.
Mas. m/z (Cl): 178 (M+1).
Korak (iv)
Od 2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (1.65 g, 1 eq, 9.3 mmol), dobijenog u gornjem koraku (iii) i 1,3-dibromopropana (9.4 ml, 10 eq, 93 mmol) i prema postupku koraka (iv), izrade 17 dobijeno je naslovljeno jedinjenje (915 mg, prinos 33%) u vidu viskoznog ulja.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 0.97 (t, J=7.0Hz, 3H); 1.40-1.80 (m, 4H); 200-2.25 (m, 2H); 3.10 (dd, J=11.6, 8.0Hz, 1H); 3.27 (dd, J=11.6, 2.4Hz, 1H); 3.35-3.58 (m, 4H); 4.00-4.18 (m, 1H), 6.50-6.90 (aromatici, 4H).
Mas. m/z (Cl): 298 [M(<79>Br)+1], 300 [M(<81>Br)+1].
Izrada 20
(S)-etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionat
Korak (i)
Rastvoru (S)-(4-nitrofenil) alanina (10 g, 47.6 mmol) u mešavini vode (50 ml_), H2S04(1M, 60 ml_) i acetona (150 ml_), na -5°C, dodat je uz mešanje rastvor natrijum nitrita (9.85 g, 142.8 mmol) u vodi (40 ml_), u vidu kapi, tokom perioda od 30 minuta. Reakciona smeša je mešana na
-5 do 0°C još 1.5 h, a zatim, je na sobnoj temperaturi mešana u toku 16 h. Aceton je uklonjen i reakciona smeša razblažena sa 500 ml_ etil
acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen nad anhidrovanim Na2S04i ukoncentrisan. Sirova masa je prečišćena kristalizacijom iz izopropil acetata (9.0 g, 96%).
Mp: 134-136°C
■H NMR (CDCI3) 6: 3.04 (dd, J=14, 7.8Hz, 1H); 3.24 (dd, J=14, 4, Hz, 1H); 4.39 (dd, J=7.3, 4.1Hz, 1H); 7.42 (d, J=8.7Hz, 2H); 8.16 (d, J=8.7Hz, 2H).
IR (čisto) cm<1>:3485, 3180, 2927, 1715, 1515, 1343.
Mas. m/z (Cl): 212 (M+1).
Korak (ii)
(S)-2-hidroksi-3-(4-nitrofenil)propionska kiselina (9.0 g, 42.6 mmol), dobijena iz koraka (i) gore, rastvorena je u suvom EtOH (300 ml_). U ovaj rastvor je dodata conc. H2S04(326 ml_, 5.9 mmol) i podvrgnut je refluksu u toku 5 do 6 h. Reakciona smeša je neutralisana vodenim natrijum bikarbonatom. Etanol je kondenzovan na rota-uparivaču i ostatak rastvoren u etil acetatau. Organski sloj je ispran vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, slanim rastvorom i onda osušen nad anhidrovanim Na2S04i ukoncentrisan. Željeni proizvod je dobijen iz sirove mase kristalisanjem iz diizopropiletra (8.0 g, 78.5%).
Mp: 74-76°C
[a]D: -13° (c 1.0, MeOH)
<1>H NMR (CDCI3) 5: 1.30 (t, J=7Hz, 3H); 3.06 (dd, J=14, 7, Hz, 1H); 3.25 (dd, J=14, 4.3, Hz, 1H); 4.25 (q, J=7Hz, 2H); 4.25 (dd, J=7, 4.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.7Hz, 2H).
IR (čisto) cm<1>: 3432, 2924, 1736, 1518, 1347.
Mas. m/z (Cl): 240 (M+1).
Korak (iii)
Mešavini (S)-etil 2-hidroksi-3-(4-nitrofenil)propionata (4.77 g, 19.95 mmol), dobijenog u koraku (ii) gore, molekularnih sita (4A) (5.0 g) i sprašenog Ag20 (13.8 g, 59.8 mmol) u suvom acetonitrilu (100 mL), dodat je etil jodid (6.4 ml_, 79.8 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je grejana na 60°C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i ukoncentrisana. Sirova masa je podvrgnuta hromatografiji upotrebom etil acetata i heksana da bi se dobio željeni proizvod u vidu viskozne tečnosti (3.5 g, 67% izolovanog prinosa). Neizreagovani početni materijal je izvađen (900 mg) i može biti ponovo upotrebljen.
[<x]D: -26° (c 1.0, MeOH)
<1>H NMR (CDCI3) 8: 1.15 (t, J=7Hz, 3H); 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H); 3.10 (d, J=3.8Hz, 1H); 3.13 (s, 1H); 3.16-3.35 (m, 1H); 3.45-3.65 (m, 1H); 4.03 (dd, J=7.5, 5.4Hz, 1H); 4.21 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.6Hz, 2H).
IR (Čisto) cm"1: 2980, 1747, 1604, 1521, 1347.
Mas. m/z (Cl): 268 (M+1).
Korak (iv)
(S)-etil 2-etoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (6.0, 25.3 mmol) dobijen u koraku (iii) gore je rastvoren u suvom metanolu (100 ml_). Ovom rastvoru je dodat 10%Pd/C (2.0 g) i podvrgnut je hidrogenizovanju upotrebom gasa vodonika (20 psi) tokom 3-4 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat ukoncentrisan da bi se obezbedila sirupasta masa. Proizvod je dobijen u kvantitativnom prinosu.
[a]D: -14.2° (c 1.0, MeOH)
<1>H NMR (CDCI3) 8: 1.16 (t, J=7.0Hz, 3H); 1.22 (t, J=7.0Hz, 3H); 2.90 (d, J=6.3Hz, 2H); 3.30 (bs, 2H, NH2); 3.24-3.42 (m, 1H); 3.50-3.70 (m, 1H); 3.94 (t, J=6.3Hz, 1H); 4.15 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.0Hz, 2H).
IR (čisto) cm"': 3372, 1738.
Mas. m/z (Cl): 238 (M+1), 192 (M-OC2H5).
Izrada 21
(S)-etil 2-metoksi-3-(4-aminofenil)propionat
Izrada 22
Etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionat
C02Et
Korak (i):
4-nitrofenilalanin (5 g, 1 eq, mmol) je postepeno dodat rastvoru suvog etanola (mL) i tionilhlorida (ml_) na -5°C. Mešano je na toj temperaturi još jedan sat, a zatim, je mešanje nastavljeno na RT tokom 16 h. Reakciona smeša je kondenzovana na rota-uparivaču, podvrgnuta azeotropnom postupku sa toluenom i zatim osušena preko pumpe sa visokim vakuumom kako bi se dobio etil estar 4-nitrofenilalanin hidrohlorida u vidu bele čvrste mase (kvantitativni prinos).
Korak (ii):
Etil estar 4-nitrofenilalanin hidrohlorida (2 g, 1.0 eq, 7.28 mmol), dobijen u koraku (i) je rastvoren u etil acetatu (150 mL). U to, dodat je Na2C03(386 mg, 0.5 eq, 3.64 mmol) i mešano je tokom 15 minuta. Reakciona smeša je isprana vod. NaHC03. Organski sloj je osušen (Na2S04) i kondenzovan kako bi se dobio etil estar 4-nitrofenilalanina u vidu gustog ulja (1.55 g, 89%).
Korak (iii):
Etil estar 4-nitrofenilalanina (1.55 g, 1.0 eq, 6.51 mmol), dobijen u koraku (ii) gore, rastvoren je u hloroformu (33 mL). U to je dodata glacijalna sirćetna kiselina (20 u,L, 0.05 eq, 0.33 mmol) i izoamilnitrit (958 uJ_, 1.1 eq, 7.16 mmol), reakciona smeša je grejana na refluksu tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena hloroformom i isprana sa vod. NaHC03. Organski sloj je osušen (Na2S04) i kondenzovan (oprez!) do žućkaste tečnosti.
Korak (iv):
Tečnost (1.54 g, 1.0 eq, 6.18 mmol) tako dobijena u koraku (iii), rastvorena je u suvom izopropanolu (31 mL) i u to je dodata katalitička količina Rh2(OAc)4.2H20 (38 mg, 0.02 eq, 0.12 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Izopropanol je kondenzovan i reakciona smeša razblažena etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen (Na2S04) i ukoncentrisan. Hromatografija na koloni, uz upotrebu etil acetata i heksana, obezbeđuje željeno jedinjenje: etil 2-izopropoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (1.25 g, 61% ukupno).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 0.92 (d, J=5.8Hz, 3H), 1.16 (d, J=5.8Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.4Hz, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.52 (kvintet, 1H); 4.08 (dd, J=8.7 i 4.8Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.4Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.7Hz, 2H).
IR (Čisto) cm"<1>: 2975, 1747, 1602, 1522, 1347.
Mas. m/z (Cl): 282 [M+1].
Korak (v):
Etil 2-izopropoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (1.52 g, 5.4 mmol), dobijen u koraku (v) je podvrgnut hidrogenizovanju pod pritiskom od 10 psi molekulskog vodonika, upotrebom 10% Pd/C (700 mg) kao katalizatora u etil acetatu (200 mL) na sobnoj temperaturi tokom 3-4 h. Željeni proizvod je izolovan posle filtriranja reakcione smeše i koncentrisanja filtrata pod sniženim pritiskom. Hromatografija na koloni sirove mase, upotrebom etil acetata i heksana, obezbedila je željeno jedinjenje etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionat (1.16 g, 86% ukupno).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 0.97 (d, J=5.8Hz, 3H), 1.15 (d, J=5.8Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.49 (kvintet, 1H); 3.98 (dd, J=8.1 i 5.7Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (čisto) cm<1>: 3455, 3371, 2975, 2929, 1737, 1626, 1519.
Mas. m/z (Cl): 252 [M+1].
Primer 1
Etil 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (2 g, 1 eq, 8.4 mmol), dobijen u izradi 1, 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil bromid (2.36 g, 1.1 eq, 9.3 mmol), dobijen u izradi 2 i anhidrovani K2C03(3.5 g, 3 eq, 25 mmol), grejani su na 70°C u DMF-u (40 ml) tokom 24 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, korišćenjem mešavine etil acetata i heksana kao eluenta kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu viskozne tečnosti (1.04 g, prinos 30%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1.17 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.92 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.90 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.20 (t, J=7.0Hz, 2H); 3.22-3.41 (m, 5H), 3.45-3.62 (m, 1H), 3.95 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.05-4.37 (m, 4H), 6.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.61-6.85 (m, 4H), 7.05 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (čisto) cm"<1>: 3396 (br), 1740.
Mas. m/z (Cl): 413 (M+1).
Primer 2
3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina
Etil 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat (700mg, 0.98 mmol), dobijen u primeru 1, hidrolizovan je upotrebom litijum hidroksid monohidrata (123 mg, 2.9 mmol) u metanol-vodi na RT dok se sav polazni materijal nije potrošio (4 do 5 h). Reakciona smeša je razblažena vodom, zakišeljena razbl. HCI da bi se pH podesio na~4-5 i zatim, ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je osušen nad Na2S04i ukoncentrisan na rota-uparivaču. Ostatak je podvrgnut hromatografiji upotrebom metanola i hloroforma da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu viskozne tečnosti (256 mg, prinos 68%).
'H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.94 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.90 (dd, J=14.0 i 7.0Hz, 1H), 3.05 (dd, J=14.0 i 4.9Hz, 1H), 3.21 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 5H), 3.40-3.62 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 2H), 6.59 (d, J=8.3Hz. 2H), 6.65-6.85 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (čisto) cm<1>: 3500. 1725.
Mas. m/z (Cl): 385 (M+1).
Primer 3
Argininska so 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanske kisline
Rastvoru 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanske kiseline (200 mg, 1 eq, 0.52 mmol), dobijene u primeru 2, u mešavini suvi metanohdihloroetan (10:1) (5 ml), dodat je L-arginin (90.5 mg, 1 eq, 0.52 mmol) i ostavljen je da se meša tokom 3-4 h. Rastvarač je uklonjen na rotavaporu, posle čega sledi azeotropni postupak sa benzenom. Ostatak je osušen pod pumpom sa visokim vakuumom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste mase slobodnog protoka (prinos 100%), mp: 92-94°C
DSC: endoterma (slaba i široka): 66.6°C
XRD: amorfan.
Primer 4
Etil 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat
3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (185 mg, 1.24 mmol), etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoat (500 mg, 1 eq, 1.13 mmol), dobijen u izradi 3 i anhidrovani K2C03(468 mg, 3 eq, 3.39 mmol) zagrevani su na 70°C u DMF-u (6 ml) tokom 16 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći, kao razblaživač, mešavinu etil acetata i heksana, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu guste tečnosti (363 mg, prinos 63%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 0.88 (bt, J=6.3 Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 14H). 1.42-1.68 (m, 2H), 2.92 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.25 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.97 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.57 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.99 (s, 4H), 7.10 (d, J=8.0Hz, 2H).
IR (čist)cm<1>:1747.
Mas. m/z (Cl): 511 (M+1).
Primer 5
3-f4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4<lihidro-2H-benzo[b|[1,4loksazin-4-il)etilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina
3- [4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}
fenil]-2-etoksipropanoat (350 mg, 1 eq, 0.68 mmol), dobijen u primeru 4, je hidrolizovan koristeći litijum hidroksid monohidrat (86 mg, 3 eq, 2.04 mmol) u metanol-vodi, na RT, dok sav polazni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakciona mešavina je razblažena vodom, zakiseljena sa razblaženom HCI do pH 2-3, a zatim je ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je sušen preko Na2S04i ukoncentrisan na rotavaporu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji koristeći metanol i hloroform, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu lepljive mase (197 mg, prinos 60%).
'H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 0.88 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 11H), 1.42-1.68 (m, 2H), 2.82-3.10 (m, 2H), 3.25 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.40-3.70 (m, 4H), 3.98-4.15 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.67 (d, J=8.3Hz, 2H). 6.98 (s, 4H), 7.10 (d, J=8.0Hz, 2H).
IR (čist) cm<1>: 3500 (br), 1687.
Maseni m/z (Cl): 483 (M+1).
Primer 6
Argininska so 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4- il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanske kiseline
3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-ben
fenil]-2-etoksipropanska kiselina (150 mg, 1 eq, 0.31 mmol), dobijena u primeru 5, i L-arginin (54 mg, 1 eq, 0.31 mmol) su stavljeni u suvi metanol (2 ml) i mešani su na RT tokom 2-3 h. Rastvarač je uklonjen na rota-uparivaču, posle čega sledi benzenska azeotropija. Ostatak je sušen pod pumpom sa visokim vakuumom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta masa sa slobodnim protokom (prinos 100%), mp:118-120°C
Primer 7
Metil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-okso-etil)aminometil}fenil]propanoat
2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)karboksimetil hlorid (208 mg, 1 eq, 0.98 mmol), dobijen u izradi 4 i metil 2-etoksi-3-[4-(N-heptilaminometil) feniljpropanoat (300 mg, 1 eq, 0.89 mmol), dobijen u izradi 6, u acetonitrilu (5 ml), obrađeni su sa anhidrovanim natrijum karbonatom (285 mg, 3 eq, 2.68 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 80°C tokom 4 h. TLC je pokazala odsustvo polaznog materijala. Reakciona mešavina je razblažena
etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen preko bezvodnog natrijum sulfata i ukoncentrisan je na rotacionom evaporatoru. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći etil acetat i heksan, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (250 mg, prinos 55%) u vidu viskozne tečnosti.
<1>H NMR (200 MHz, CDCIg) 5: 0.86 (bt, J=6.3 Hz, 3H), 1.14 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 8H), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.57 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.99 (d, J=6 Hz, 2H), 3.22-4.40 (m, 11H), 3.67 (s, 3H), 6.80-7.26 (aromatici, 8H).
IR (čist) cm<1>: 1752, 1683.
Maseni m/z (Cl): 511 [M+1].
Primer 8
2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil) aminometil}fenil]propanska kiselina
Metil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-okso-etil)aminometil}fenil]propanoat (240 mg, 1 eq, 0.47 mmol), dobijen u primeru 7, je hidrolizovan koristeći litijum hidroksid monohidrat (99 mg, 5 eq, 2.35 mmol) u metanol-vodi (traje 4 do 5 h). Reakciona mešavina je zakiseljena vodenom HCI, a organski sloj je ekstrahovan etil acetatom. Etil acetatni sloj je sušen preko bezvodnog natrijum sulfata i ukoncentrisan na rotacionom evaporatoru. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (etil acetat i heksan -» metanol/hloroform) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg, prinos 56%) u vidu viskozne tečnosti.
<1>H NMR (200 MHz, CDCIj) 8: 0.86 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.10-1.40 (m, 11H). 1.40-1.60 (m, 2H), 2.79 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.90-4.22 (m, 13H), 6.80-7.26 (aromatici, 8H).
Maseni m/z (Cl): 497 [M+1],
Primer 9
Argininska so 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanske kiseline
2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil) aminometil}fenil]propanska kiselina (90 mg, 0.18 mmol), dobijena u primeru 8 i L-arginin (32 mg, 0.18 mmol) su uvedeni u suvi metanol (2 ml) i mešani su na RT tokom 2-3 h. Rastvarač je uklonjen na rotavaporu, posle čega sledi benzen azeotropija. Ostatak je sušen pod pumpom sa visokim vakuumom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta masa sa slobodnim protokom (prinos 100%), mp:118-120°C.
Primer 10
Metil 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino} fenil]-2-etoksipropanoat
Rastvor metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (337 mg, 1 eq, 1.51 mmol), dobijenog u izradi 7 i 5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentil bromida (450 mg, 1 eq, 1.51 mmol), dobijenog u izradi 8, u DMF-u (6 ml), obrađeni su sa anhidrovanim kalijum karbonatom (627 mg, 3 eq, 4.54 mmol) i reakciona mešavina je mešana na 70°C tokom 6 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen preko bezvodnog natrijum sulfata i ukoncentrisan je na rotacionom evaporatoru. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći etil acetat i heksan kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu viskozne tečnosti (179 mg, prinos 27%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1.16 (t,J=7. 0Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.64 (t,J=7. 0Hz, 2H), 2.89 (d,J=6. QHz, 2H), 3.08 (t,J=6. 7Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.42-3.62 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.88-4.00 (m, 3H), 4.26 (t,J=4. 8,2H), 6.50 (d,J=7. 8Hz, 2H, aromatici), 6.82-7.10 (aromatici, 4H), 7.04 (d, J=7.8Hz, 2H, aromatici).
IR (KBr) cm ': 3408, 1739, 1683.
Maseni m/z (Cl): 441 [M+1 ].
Primer 11
3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina
Metil 3-[4-{5-(3,4<lihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamin fenil]-2-etoksipropanoat (211 mg, 1 eq, 0.48 mmol), dobijen u primeru 10, je hidrolizovan koristeći litijum hidroksid monohidrat (60 mg, 3 eq, 1.44 mmol) u metanol-vodi na RT (traje 4-5 h). Reakciona mešavina je razblažena vodom, zakiseljena (pH 3-4) sa vodenom HCI, a zatim je ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je sušen preko bezvodnog natrijum sulfata i ukoncentrisan na rotacionom evaporatoru. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (etil acetat i heksan -> metanol/hloroform) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (139 mg, prinos 68%) u vidu viskozne tečnosti.
<1>HNMR(200 MHz, CDCl,) 8: 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.50-1.90 (m, 2H), 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80-3.15 (m, 4H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.42-3.62 (m, 1H), 3.82-4.00 (m, 3H), 4.25 (t, J=4.9, 2H), 6.40-7.30 (br ispupčenje, N-H, C02H), 6.55 (d, J=7.8Hz, 2H, aromatici), 6.82-7.10 (aromatici, 4H), 7.04 (d, J=7.8 Hz, 2H, aromatici).
IR (KBr) cm"<1>: 3408, 1719, 1680.
Maseni m/z (Cl): 427 [M+1].
Primer 12
Argininska so 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentil-amino}fenil]-2-etoksipropanske kiseline
3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina (120 mg, 1 eq, 0.28 mmol), dobijena u primeru 11 i L-arginin (49 mg, 1 eq, 0.28 mmol) su uvedeni u suvi metanol (3 ml) i mešani su na RT tokom 2-3 h. Rastvarač je uklonjen na rotavaporu, posle čega sledi benzenska azeotropija. Ostatak je osušen pod pumpom sa
visokim vakuumom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta masa sa slobodnim protokom (prinos 100%), mp:i37-i39°C.
Primer 13
Metil 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
Metil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoat (200 mg, 1 eq, 0.89 mmol), dobijen u izradi 9, 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid (253 mg, 1.1 eq, 0.98 mmol), dobijen u izradi 2 i anhidrovani Na2C03(285 mg, 3 eq, 2.68 mmol) su zagrevani na 70°C u DMF-u (5 ml), tokom 24 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći etil acetat i heksan kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (304 mg, prinos 86%) u vidu viskozne tečnosti.
<1>H NMR (200 MHz, CDCIg) 8: 1.17 (t, J=7 Hz, 3H), 1.98 (q, J=7 Hz, 2H), 2.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J=7Hz, 2H). 3.22-3.41 (m, 5H), 3.45-3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.02 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.22 (t, J=4.3 Hz, 2H), 6.40-6.82 (m, aromatici, 6H), 6.75 (d,J=7.&Hz. 1H). 7.08 (t. J=7.8 Hz, 1H).
IR (čist) cm"<1>: 3380 (br), 1743, 1680.
Maseni m/z (Cl): 399 (M+1).
Primer 14
3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4Joksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina
Metil 3-[3-{3-(3,4<lihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat (350 mg, 1 eq, 0.87 mmol), dobijen u primeru 13 je hidrolizovan koristeći litijum hidroksid monohidrat (110 mg, 3 eq, 2.64 mmol) u metanol-vodi, na RT, dok sav polazni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakciona mešavina je razblažena vodom i zakiseljena (pH~4-5) razblaženom HCI, a zatim je ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je sušen preko bezvodnog natrijum sulfata i ukoncentrisan na rotacionom evaporatoru. Ostatak je podvrgnut hromatografiji koristeći metanol i hloroform, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (203 mg, prinos 61%) u vidu viskoznog ulja.
<1>H NMR (200 MHz, CDCL,) 5: 1.19 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.94 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.85-3.60 (m, 10H), 4.00-4.17 (m, 1H), 4.23 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.95 (bs, NH, COgH), 6.42-7.20 (aromatici, 8H).
IR (čist) cm"<1>: 3500 (br), 1727.
Maseni m/z (Cl): 385 (M+1).
Primer 15
Argininska so 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanske kiseline
3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina (90 mg, 1 eq, 0.23 mmol), dobijena u primeru 14 i L-
arginin (40.8 mg, 1 eq, 0.23 mmol) su stavljeni u suvi metanol (5 ml) i mešani su na RT, tokom 2-3 h. Rastvarač je uklonjen na rotavaporu, posle čega sledi postupak azeotropije sa benzenom. Ostatak je osušen pod pumpom sa visokim vakuumom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta masa sa slobodnim protokom (prinos 100%), mp:178-180°C.
Primer 16
Metil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat
Metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (405.8 mg, 1 eq, 1.82 mmol), dobijen u izradi 7, 3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid (500 mg, 1 eq, 1.82 mmol), dobijen u izradi 10 i anhidrovani Na2C03(572 mg, 3 eq, 5.4 mmol) su zagrevani na 70°C u acetonitrilu tokom 24 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći etil acetat i heksan, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (333 mg, prinos 44%) u vidu viskozne tečnosti.
'H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1.17 (t, J=7 Hz, 3H), 1.88 (q, J=7 Hz, 2H), 2.91 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.10-3.42 (m, 7H), 3.45-3.65 (m,1H), 3.69 (s, 3H), 3.98 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J=3.9 Hz, 2H), 6.40-6.70 (m, aromatici, 5H), 7.04 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (čist) cm"<1>: 3382 (br), 1746, 1616.
Maseni m/z (Cl): 417 (M+1).
Primer 17
3-(4-{3-(7-fluoro-3,4Klihidro-2H-benzo[b][1,4|oksazin-4-il)propilamino}fenilJ-2-etoksipropanska kiselina
Metil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat (180 mg, 1 eq, 0.43 mmol), dobijen u primeru 16 je hidrolizovan koristeći litijum hidroksid monohidrat (55 mg, 3 eq, 1.2 mmol) u metanol-vodi, na RT, dok sav polazni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakciona mešavina je razblažena vodom, zakiseljena (pH~4-5) sa razblaženom HCI, a zatim je ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je sušen preko bezvodnog natrijum sulfata i ukoncentrisan na rotacionom evaporatoru. Ostatak je podvrgnut hromatografiji koristeći etil acetat i heksane -» metanol i hloroform, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (121 mg, prinos 70%) u vidu viskozne tečnosti.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1.19 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.94 (kvintet J=7.4Hz, 2H), 2.85-3.10 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 6H), 3.40-3.70 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 6.20 (bs, C02H). 6.42-6.70 (m, aromatici, 5H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm<1>: 3394, 1725, 1619.
Maseni m/z (Cl): 403 (M+1).
Primer 18
Argininska so 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanske kiseline "00 fv-Yco>H NH2-r^^_NH2
L???L? OEt C02H |!|H
H
344-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fen
etoksipropanska kiselina (120 mg, 1 eq, 0.298 mmol), dobijena u primeru 17 i L-arginin (52 mg, 1 eq, 0.298 mmol) su stavljeni u suvi metanol (2 ml) i mešani su na RT, tokom 2-3 h. Rastvarač je uklonjen na rotavaporu, posle čega sledi benzenska azeotropija. Ostatak je osušen pod pumpom sa visokim vakuumom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta masa sa slobodnim protokom (prinos 100%), mp:158-160°C.
Primer 19
Metil 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanoat
Mešavina metil 2-etoksi-3-{4-(4-hidroksibenzil)aminofenil}propanoata (600 mg, 1 eq, 1.82 mmol), dobijenog u izradi 12, 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (467 mg, 1 eq, 1.82 mmol), dobijenog u izradi 2 i anhidrovanog K2C03(755 mg, 3 eq, 5.46 mmol) u DMF-u (10 ml) je mešana na RT, tokom 16 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisan je na rotacionom evaporatoru. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći EtOAc/heksane, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (520 mg, 56% prinos) u vidu guste tečnosti.
<1>H NMR (CDCI3, 200 MHz) 8: 1.19 (t,J=7. QHz, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.90 (d, J=6.3Hz, 2H), 3.30-3.60 (m, 6H), 3.70 (bs, 3H), 3.80-4.10 (m, 3H+NH), 4.10-4.25 (m, 4H), 6.57 (d, J=Q. 3 Hz, 2H), 6.60-6.90 (m, 6H), 7.04 (d,J=S3Hz, 2H). 7.28 (d, .£=8.3 Hz, 2H).
IR (čist) cm<1>: 3401 (br), 1742, 1614.
Maseni m/z (Cl): 504 [M], 505 [M+1].
Primer 20
Metil 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanoat
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno (340 mg, prinos 90%) kao viskozna tečnost iz mešavine metil 2-etoksi-3-{3-(4-hidroksibenzil)aminofenil} propanoata (250 mg, 1 eq, 0.75 mmol), dobijenog u izradi 13 i 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (192 mg, 1 eq, 0.75 mmol), dobijenog u izradi 2, sledeći slični postupak kao što je opisan u primeru 19.
'H NMR (200 MHz, CDCy 5: 1.19 (t,J=7. 0Hz, 3H), 1.95-2.18 (m, 2H), 2.90 (d,c/=6.3 Hz, 2H), 3.22-3.60 (m, 6H), 3.70 (bs, 3H), 3.90-4.10 (m, 3H), 4.10-4.25 (m, 4H), 6.42-6.90 (aromatici, 8H), 7.05 (t, J=7. 8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, aromatici, 3H).
IR (čist) cm ': 3407 (br), 1742, 1607.
Maseni m/z (Cl): 504 [M], 505 [M+1].
Primer 21
2-etoksi-3-l4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benz aminofeniljpropanska kiselina
Metil 2-etoksi-3-[4- {4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-4-il)propiloksi} benzil}aminofenil]propanoat (510 mg, 1 eq, 1.01 mmol), dobijen u primeru 19 je hidrolizovan koristeći litijum hidroksid monohidrat (127 mg, 3 eq, 3.03 mmol) u metanol-vodi, na RT, dok sav polazni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakciona mešavina je razblažena vodom, zakiseljena (pH~3-4) sa razblaženom HCI, a zatim je ekstrahovana etil acetatom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji koristeći etil acetat/heksane, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu lepljive tečnosti (250 mg, 51%).
<1>H NMR (200 MHz. CDCy 6: 1.18 (t,J=6. 9Hz, 3H), 1.26 (t,J=7. 3Hz, 1H, N-H), 1.98-2.18 (m, 2H), 2.90 (dd, .£=14.1, 7.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, JM4.1. 4.4 Hz, 1H), 3.35 (t,J=4. 2Hz, 2H), 3.40-3.64 (m, 4H), 3.95-4.10 (m. 3H); 4.10-4.25 (m. 4H). 6.57 (d. J=8. 3 Hz, 2H), 6.60-6.82 (m. 4H), 6.88 (d,J=8. 3Hz, 2H), 7.05 (d,£=8.3Hz, 2H), 7.28 (d,£=8.3Hz. 2H).
IR (čist) cm"': 3407, 1723, 1610.
Maseni m/z (Cl): 490 [M], 491 [M+1].
Primer 22
2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4Joksazin-4-il)propiloksi)benzil} aminofeniljpropanska kiselina
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno (220 mg, prinos 53%) kao viskozna tečnost iz metil 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoata (420 mg, 0.83 mmol), dobijenog u primeru 20, sledeći istovetan postupak kao što je postupak, opisan u primeru 21. •H NMR (200 MHz, CDCU 6: 1.15 (t, .£=6.9 Hz, 3H), 1.26 (t,J=7. 3Hz, 1H, N-H), 1.98-2.18 (m, 2H), 2.90 (dd, c/=14,1, 7.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, .£=13.7, 3.9 Hz, 1H), 3.30-3.60 (m, 6H), 3.70 (bs. 3H), 4.00-4.10 (m, 3H), 4.10-4.25 (m. 4H). 6.42-6.90 (m, aromatici, 8H), 7.09 (t, .£=7.8, 1H), 7.20-7.30 (m, aromatici, 3H).
IR (čist) cm"<1>: 3407 (br). 1725, 1606.
Maseni m/z (Cl): 491 [M+1].
Primer 23
Argininska so 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propiloksi)benzil}aminofenil]propanske kiseline
2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}
aminofeniljpropanska kiselina (250 mg, 1 eq, 0.5 mmol), dobijena u primeru 21 i L-arginin (88.7 mg, 1 eq, 0.51 mmol) su mešani u suvom metanolu (3 ml) tokom 3-4 h, na RT. Rastvarao je kondenzovan na rotavaporu, posle
čega sledi benzenska azeotropija. Ostatak je osušen pod pumpom sa visokim vakuumom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste mase (prinos 100%), mp:141-142°C.
Primer 24
Argininska so 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanske kiseline
2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil} aminofenil]propanska kiselina (140 mg, 1 eq, 0.28 mmol), dobijena u primeru 22 i L-arginin (50 mg, 1 eq, 0.28 mmol) su mešani u suvom metanolu (3 ml) tokom 3-4 h, na RT. Rastvarač je kondenzovan na rotavaporu, posle čega sledi benzenska azeotropija. Ostatak je osušen pod pumpom sa visokim vakuumom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste mase (prinos 100%), mp:152-154°C.
Primer 25
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil] propanoat
Mešavina 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilbromida (1.76 g, 1.1 eq, 6.5 mmol), dobijenog u primeru 14, etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil) propanoata (1.4 g, 1.0 eq, 5.9 mmol), dobijenog u izradi 1 i anhidrovanog K2C03(2.45 g, 3.0 eq, 17.7 mmol) u suvom DMF-u (30 ml) je mešana na RT, tokom 2 dana. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom (100 ml) i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2S04) i kondenzovan, a ostatak je podvrgnut hromatografiji koristeći etil acetat i heksan, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu viskozne tečnosti (500 mg, 20% prinos).
<1>H NMR (200 MHz, CDCl,) 8: 1.17 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.23 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.27 (bs, 1H, N-H), 1.94 (kvintet, 6.8 Hz, 2H), 2.90 (d. J=6.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.20 (t. J=6.9Hz, 2H), 3.20-3.45 (m, 3H), 3.45-3.64 (m, 3H), 3.95 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J=6.9 Hz, 2H), 6.50-6.72 (aromatici, 4H), 6.90-7.10 (aromatici, 4H).
IR (čist) cm ': 3398, 2926, 1742, 1616.
Maseni m/z (Cl): 428 [M], 429 [M+1].
Primer 26
2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil] propanska kiselina
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil] propanoat (250 mg, 1.0 eq, 0.58 mmol), dobijen u primeru 25, je hidrolizovan obradom sa LiOH.H20 (74 mg, 3 eq, 1.75 mmol) u mešavini rastvarača MeOH-THF-voda, na RT, tokom 3-4 h. Reakciona mešavina je kondenzovana, razblažena vodom i zakiseljena (pH na 4) sa vodenom HCI. Konačno je sirova kiselina ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je osušen (Na2S04), kondenzovan i podvrgnut hromatografiji koristeći MeOH i CHCI3kao eluans, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu guste tečnosti (152 mg, 68% prinos).
<1>H NMR (200 MHz, CDCIg) 6: 1.17 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.26 (bs, 1H, N-H); 1.93 (kvintet, 6.9 Hz, 2H), 2.85-3.10 (m, 4H), 3.02 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.20-3.65 (m, 4H), 4.02 (dd, J=6.9, 4.4 Hz, 1H), 4.70 (bs, 1H, C02H), 6.50-6.72 (aromatici, 4H), 6.90-7.10 (aromatici, 4H).
IR (čist) cm1: 3411, 2929. 1726, 1616.
Maseni m/z (Cl): 400 [M], 401 [M+1].
Primer 27
Argininska so 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propil-amino}fenil]propanske kiseline
Mešavina 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino} fenifjpropanske kiseline (110 mg, 1 eq, 0.27 mmol), dobijene u primeru 26 i L-arginina (47.9 mg, 1 eq, 0.27 mmol) je stavljena u suvi MeOH (2.0 ml) i mešana na RT tokom 2 h, da bi se dobio bistar rastvor. Rastvarač je kondenzovan, ostatak je podvrgnut postupku azeotropije sa suvim benzenom i sušen preko vakuumske pumpe, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste mase (100% prinos), mp:i42-l44°c.
Primer 28
Etil 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil] propanoat
Mešavina 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilbromida (940 mg, 1 eq, 3.8 mmol), dobijenog u izradi 15, etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (1.0 g, 1.1 eq, 4.2 mmol), dobijenog u izradi 1, anhidrovanog K2C03(1.6 g, 3 eq, 10.8 mmol) i tetrabutilamonijum bromida (265 mg, 0.2 eq, 0.8 mmol) u suvom toluenu (20 ml) je zagrevana na 90°C tokom 24 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom, a organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, a zatim je osušen (Na^OJ i kondenzovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji sa etil acetatom i heksanima kao eluansima, da bi se dobio željeni proizvod u vidu guste tečnosti (960 mg, 60%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1.17 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.23 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.27 (bs, 1H, N-H), 2.90 (d. J=6.4 Hz, 2H), 3.20-3.65 (m, 8H). 3.95 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.05-4.25 (m, 4H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.60-6.85 (aromatici, 4H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (čist) cm"<1>: 3395, 2977, 1740, 1616.
Maseni m/z (Cl): 398 [M], 399 [M+1].
Primer 29
2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[bj[1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil] propanska kiselina
Etil 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil] propanoat (960 mg, 1.0 eq, 2.41 mmol), dobijen u primeru 28, je hidrolizovan obradom sa LiOH.H20 (350 mg, 3 eq, 7.2 mmol) u mešavini rastvarača MeOH-THF-voda, na RT, tokom 3-4 h. Reakciona mešavina je kondenzovana, razblažena vodom i zakiseljena (pH na 4-5) sa vodenom HCI. Na kraju je sirova kiselina ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je osušen (NagSO^, kondenzovan i podvrgnut hromatografiji koristeći MeOH i CHCI3kao eluente, da bi se dobilo željeno jedinjenje u vidu guste tečnosti (370 mg, 42%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCy 8: 1.17 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.21 (bs, 1H, N-H), 2.90 (dd, J=14, 8 Hz, 1H), 3.03 (dd. J=14, 4.3 Hz. 1H), 3.20-3.65 (m. 8H), 4.02 (dd, J=6.49, 4.4 Hz, 1H), 4.21 (t. J=4.4Hz. 2H), 5.00 (bs, C02H), 6.58 (d. J=8.3Hz. 2H). 6.60-6.85 (aromatici, 4H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (čist) cm"<1>: 3383 (br), 2927, 1727, 1607.
Maseni m/z (Cl): 371 [M+1].
Primer 30
Argininska so 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etil-amino}fenil]propanske kiseline
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsta masa slobodnog protoka (mp:i42-i44°c) iz 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) etilamino}fenil]propanske kiseline, dobijene u primeru 29 i L-arginina, sledeći sličan postupak kao što je opisan u primeru 27.
Primer 31
Metil 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenil-aminometil]fenil]propanoat
Mešavina 4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi} anilina (305 mg, 1 eq, 1.13 mmol), dobijenog u izradi 16, metil 2-etoksi-3-(4-formilfenil)propanoata (267 mg, 1 eq, 1.13 mmol), dobijenog u izradi 5, aktiviranih molekularnih sita (4 A) i p-TsOH (21 mg, 0.1 eq, 0.11 mmol) u suvom DCM-u (4 ml) je mešana na RT, tokom 16 h. Reakciona mešavina je razblažena etilacetatom (100 ml), isprana vodenim natrijum bikarbonatom, osušena (NačO^) i kondenzovana. Sirova masa je rastvorena u suvom metanolu (6 ml) i dodata je, na 0°C, conc HCI (125 uL), a zatim, deo po deo, dodavan je NaB(CN)H3(118 mg, 1.5 eq, 1.87 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 3 h, nakon čega je razblažena etil acetatom (100 ml). Organski sloj je ispran vodenim natrijum bikarbonatom, osušen je (Na2S04) i kondenzovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći etil acetat i heksane, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu gustog ulja (525 mg, 85%).
'H NMR (200 MHz. CDCU 5: 1.16 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.25 (bs. -NH-), 3.00 (d. J=6.8Hz,
2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.49 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.55-3.75 (m. 3H). 3.71 (s, 3H). 3.99-4.12 (m, 3H), 4.15-4.24 (m, 4H), 6.50-6.90 (aromatici, 8H), 7.19 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.28
(d, J=8.0, 2H).
IR (čist) cm<1>: 3405 (br). 2927, 1746. 1606.
Maseni m/z (Cl): 490 [M], 491 [M+1].
Primer 32
2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4Klihidro-2H-benzo[b][1)4]oksazin-4-il)etoksi}fenilamino-metil]fenil]propanska kiselina
Metil 2-etoksi-3-[444-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenil-aminornetil]fenil]propanoat (520 mg, 1.0 eq, 1.06 mmol), dobijen u primeru 31, je hidrolizovan obradom sa LiOH.H20 (134 mg, 3 eq, 3.18 mmol) u mešavini rastvarača MeOH-THF-voda, na RT, tokom 3-4 h. Reakciona mešavina je kondenzovana, razblažena vodom i zakiseljena (pH na 4) sa vodenom HCI. Na kraju je sirova kiselina izekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je osušen (Na-jSO^, kondenzovan i podvrgnut hromatografiji, koristeći MeOH i CHCI3kao eluanse, da bi se dobilo željeno jedinjenje u vidu guste tečnosti (150 mg, 30%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCl,) 8: 1.18 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.29 (bs, -NH-), 2.90-3.20 (m, 2H), 3.22-3.75 (m, 6H), 4.00-4.18 (m, 3H), 4.20-4.25 (m, 4H), 6.00 (bs, CO^), 6.60-6.90 (aromatici, 8H), 7.24 (d, J=8.3, 2H), 7.29 (d, J=8.3, 2H).
IR (čist) cm"<1>: 3390 (br), 2927, 1725, 1605.
Maseni m/z (Cl): 476 [M], 477 [M+1].
Primer 33
Argininska so 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil]fenil]propanske kiseline
Mešavina 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi} fenilaminometil]fenil]propanske kiseline (110 mg, 1 eq, 0.23 mmol), dobijene u primeru 32 i L-arginina (40 mg, 1 eq, 0.23 mmol) uvedena je u suvi MeOH (2 ml) i mešana je na RT, tokom 2 h, da bi se dobio bistar rastvor. Rastvarao je kondenzovan, ostatak je podvrgnut postupku azeotropije sa suvim benzenom i sušen preko vakuumske pumpe, da bi se dobila čvrsta masa (100% prinos), mp:l54-l56°C.
Primer 34
[2S,N(1/^]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]
[1,4joksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid
Rastvoru racemske 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanske kiseline (2.0 g, 1.0 eq, 5.20 mmol), dobijene u primeru 2, u DCM-u (26 ml) i trietilaminu (3.61 ml, 5 eq, 26 mmol), dodat je, kap po kap, na 0°C, izobutilhloroformat (1.35 ml, 2 eq, 10.4 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT, tokom 30 minuta, posle čega sledi dodavanje (fi)-fenilglicinola (1.42 g, 2 eq, 10.4 mmol). Reakciona mešavina je dalje mešana na RT, tokom 16 h, a zatim je razblažena sa DCM-om, isprana vodom i slanim rastvorom, osušena (Na^OJ i kondenzovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći etil acetat i heksan, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao (S./^-dijastereomer (620 mg, 23.7% prinos), koji se brže kreće, nakon čega sledi (/^/^-dijasteromer (630 mg, 24% prinos), koji se relativno sporije kreće, oba u vidu viskozne tečnosti. Karakterizacija (/?,/5)-dijastereomera opisana je u primeru 35.
<1>H NMR (200 MHz, CDCL,) 5: 1.14 (t, J=6.8 Hz, 3H). 1.24 (s, 1H), 1.91 (kvintet, J=6.8 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=12 i 5.8 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=12 i 3.9 Hz, 1H), 3.19 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.25-3.60 (m, 6H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.97 (dd, J=5.8 i 3.9 Hz, 1H), 4.22 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.88-5.00 (m, 1H), 6.50-7.40 (aromatik i amid-NH, 14H).
IR (čist) cm ': 3393 (br), 2927, 1660.
Masenim/z(Cl): 503 [M], 504 [M+1].
Primer 35
[2/?,N(1/5)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihid [1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid
Jedinjenje iz naslova je dobijeno sledeći postupak, sličan onom, koji je opisan u primeru 34.
<1>H NMR (200 MHz, CDCy 5: 1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.91 (kvintet, J=6.8Hz, 2H), 2.80 (dd, J=14, 7.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=14, 3.9 Hz, 1H), 3.17 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.25-3.60 (m, 6H), 3.78-3.90 (m, 2H), 3.89 (dd, J=7.5, 3.9 Hz, 1H), 4.22 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.88-5.00 (m, 1H), 6.45-7.35 (aromatici i amid-NH, 14H).
IR (čist) cm1: 3399 (br), 2927, 1660.
Maseni m/z (Cl): 503 [M], 504 [M+1].
Primer 36
Hidrohloridna so [2S,N(1 /?)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamida
Suvom metanolnom HCI rastvoru (2 ml) dodat je [2S,N(1Ar)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]propanamid (95 mg, 0.19 mmol), dobijen u primeru 34, i mešavina je mešana na RT, tokom 5 minuta. Zatim je reakciona mešavina kondenzovana i azeotropisana, koristeći suvi benzen na rotacionom evaporatoru. Ostatak je sušen na visokom vakuumu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu smeđe čvrste mase (100% prinos, mp:74-75°C).
Primer 37
Hidrohloridna so [2/?,N(1 /?)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamida
Suvom metanolnom HCI rastvoru (2 ml) dodat je [2/?,N(1/"")]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]propanamid (95 mg, 0.19 mmol), dobijen u primeru 35 i mešavina je mešana na RT, tokom 5 minuta. Zatim je reakciona mešavina kondenzovana i azeotropisana, koristeći suvi benzen na rotacionom evaporatoru. Ostatak je sušen na visokom vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu smeđe čvrste mase (100% prinos, mp:69-70°C).
Primer 38
Magnezijum so 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo|b|[1,4|oksazin-4-il) propilamino}fenil]propanske kiseline
Mešavina metanolnog rastvora (2 ml) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanske kiseline (75 mg, 1 eq, 0.19 mmol), dobijene u primeru 2 i magnezijum hidroksida (5.6 mg, 0.5 eq, 0.095 mmol) je zagrevana na 50°C, tokom 5 h. Nastali rastvor je kondenzovan, azeotropisan sa benzenom i, zatim, konačno, osušen na visoko vakuumskoj pumpi, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu čvrste mase slobodnog protoka (100% prinos, mp:i32-i34°c).
Primer 39
[25,N(1/i)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid
Rastvoru racemske 2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4] oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanske kiseline (1.8 g, 1.0 eq, 4.48 mmol), dobijene u primeru 17, u DCM-u (25 ml) i trietilaminu (2.49 ml, 4 eq, 17.92 mmol), dodat je, kap po kap, na 0°C, izobutilhloroformat (875 u.L, 1.5 eq, 6.72 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT, tokom 30 minuta, nakon čega sledi dodavanje (/T)-fenilglicinola (1.23 g, 2 eq, 8.96 mmol). Reakciona mešavina je dalje mešana na RT, tokom 16 h, a zatim je razblažena sa DCM-om, isprana vodom i slanim rastvorom, osušena (Na2SOJ i kondenzovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći etil acetat i heksan, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao( S, R)-dijastereomer (370 mg, 32% prinos), koji se brže kreće, posle čega sledi (/7,/i)-dijastereomer (370 mg, 32% prinos), koji se relativno sporije kreće, oba u vidu viskozne tečnosti. Karakterizacija (/?,/T)-dijastereomera opisana je u primeru 40 (sledeći primer).
[a]D: -7.0°( c,1.0 CHCI3).
'H NMR (200 MHz, CDCy 8: 1.16 (t. J=6.8Hz, 3H), 1.92 (kvintet, J=6.8Hz, 2H), 2.92 (dd, J=14, 5.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=14, 3.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J=6.4 Hz. 2H), 3.20-3.40 (m, 4H). 3.40-3.80 (m, 4H), 3.99 (t, J=5.2 Hz. 1H). 4.23 (t. J=4.4 Hz, 2H), 4.88-5.02 (m, 1H), 6.40-6.60 i 6.90-7.40 (aromatici i amid-NH, 13H).
IR (čist) cm-': 3405 (br), 2933, 1660, 1615. 1514.
Maseni m/z (Cl): 521 [M], 522 [M+1].
Primer 40
[2/?,N(1/?)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid
Jedinjenje iz naslova je dobijeno tokom sinteze iz primera 39, kao drugi dijastereomer{ R, R).
[a]D: 17.4° ( c, 1.0 CHCI3).
'H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.91 (kvintet, J=6.8 Hz, 2H), 2.51 (bs, NH, OH); 2.82 (dd, J=14.2 i 7.3 Hz, 1H), 3.04 (dd. J=14.2 i 3.4 Hz, 1H), 3.20 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 4H), 3.42-3.70 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H); 3.98 (dd, J-7.3 i 4.0 Hz. 1H), 4.24 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.88-5.2 (m, 1H), 6.4-6.60 i 7.00-7.40 (aromatici i amid-NH, 13H).
IR (čist) cm1: 3398 (br), 2929, 1660. 1616, 1513.
Maseni m/z (Cl): 521 [M], 522 [M+1].
Primer 41
Hidrohloridna so [2S,N(1 /?)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamida
Suvom metanolnom rastvoru HCI (2 ml) dodat je [2S,N(1/i)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} feniljpropanamid (95 mg, 0.19 mmol), dobijen u primeru 34 i mešavina je mešana na RT, tokom 5 minuta. Zatim je reakciona mešavina kondenzovana i azeotropisana, koristeći suvi benzen, na rotacionom evaporatoru. Ostatak je sušen na visokom vakuumu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu smeđe čvrste mase (100% prinos, mp:74-75°C).
Primer 42
Hidrohloridna so [2/7,N(1 /?)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamida
Suvom metanolnom rastvoru HCI (2 ml) dodat je [2/7,N(1/i)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} feniljpropanamid (95 mg, 0.19 mmol), dobijen u primeru 35 i mešavina je mešana na RT tokom 5 minuta. Zatim je reakciona mešavina kondenzovana i azeotropisana, koristeći suvi benzen, na rotacionom evaporatoru. Ostatak je sušen na visokom vakuumu kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu smeđe čvrste mase (100% prinos, mp:69-70°C).
Primer 43
(-)-(S)-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina
[a]D: -17°{ c,1.0 MeOH).
'H NMR (200 MHz, CDCy 8: 1.19 (t. J=7.4 Hz, 3H), 1.94 (q, J=7.4 Hz, 2H). 2.90 (dd, J=14.0 i 7.0 Hz, 1H), 3.05 (dd. J=14.0 i 4.9 Hz, 1H), 3.21 (t. J=6.8 Hz. 2H), 3.25-3.40 (m, 5H), 3.40-3.62 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 2H), 6.59 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.65-6.85 (m, 4H). 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (čist) cm"<1>: 3500, 1725.
Maseni m/z (Cl): 385 (M+1).
Primer 44
(+)-(/^-3-[4-{3-(3,4<lihidro-2H-benzolb][1,4|oksazin-4-il)propilamino}fenilJ-2-etoksipropanska kiselina
[a]D: 16.8° (c, 1.0 MeOH).
'H NMR (200 MHz, CDCy 5: 1.19 (t, J=7.4 Hz. 3H), 1.94 (q, J=7.4 Hz. 2H), 2.90 (dd, J-14.0 i 7.0 Hz. 1H), 3.05 (dd. J=14.0 i 4.9 Hz. 1H), 3.21 (t, J=6.8 Hz. 2H). 3.25-3.40 (m. 5H), 3.40-3.62 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 2H). 6.59 (d. J=8.3 Hz, 2H), 6.65-6.85 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (čist) cm<1>: 3500, 1725.
Maseni m/z (Cl): 385 (M+1).
Primer 45
Etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat
(S)-etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (2.20 g, 1 eq, 9.28 mmol), dobijen u izradi 20, 3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid (3.30 g, 1.3 eq, 12.06 mmol), dobijen u izradi 10, anhidrovani K2C03(3.84 g, 3 eq, 27.84 mmol) i tetrabutil amonijum bromid (597 mg, 0.2 eq., 1.85 mmol) su zagrevani na 90°C, u suvom toluenu (47 mL), tokom 20 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim
rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, sa etil acetatom i heksanom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.78 g, prinos 44.5%) u vidu viskozne tečnosti.
[a]D: -9.2°{ c1.0, MeOH).
<1>H NMR (200 MHz, CDCl,) 5: 1.17 (t, J=7 Hz. 3H), 1.23 (t, J=7 Hz, 3H). 1.89 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.90 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.10-3.42 (m, 7H). 3.45-3.65 (m, 1H), 3.95 (t, J=6.7 Hz. 1H), 4.10-4.30 (m, 4H), 6.40-6.70 (m, aromatici, 5H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H).
IR (čist) cm"': 3394 (br), 2978, 1740. 1617, 1514.
Maseni m/z (Cl): 431 (M+1).
Primer 46
(S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina
(5)-etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat (1.7 g, 1 eq, 3.95 mmol), dobijen u primeru 45, je hidrolizovan, koristeći litijum hidroksid monohidrat (249 mg, 1.5 eq, 5.93 mmol) u mešavini metanol-THF-voda, na RT, dok sav polazni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakciona mešavina je razblažena vodom i zakiseljena (pH~4-5) sa razblaženom HCI, a zatim je ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisan je na rotacionom evaporatoru. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći etil acetat i heksane —> metanol i hloroform, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g, prinos 94%) u vidu viskozne tečnosti.
[a]D: -16.1°( c 1.0,MeOH).
Hiralna HPLC:>98% ee.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.94 (kvintet, J=7.4 Hz, 2H), 2.85-3.10 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 6H), 3.40-3.70 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 6.20 (bs, NH, COjH), 6.42-6.70 (m, aromatici, 5H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm<1>: 3394, 1725, 1619.
Maseni m/z (Cl): 403 (M+1).
Primer 47
L-argininska so (5)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-etoksipropanske kiseline
(^-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}
fenil]-2-etoksipropanska kiselina (300 mg, 1 eq, 0.74 mmol), dobijena u primeru 46 i L-arginin (130 mg, 1 eq, 0.74 mmol) su stavljeni u suvi metanol (4 ml) i mešani na RT, tokom 2-3 h. Rastvarač je uklonjen na rotavaporu, posle čega sledi benzenska azeotropija. Ostatak je sušen pod visoko-vakuumskom pumpom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste mase slobodnog protoka (prinos 100%).
Mp:114-116°C.
Primer 48
Magnezijumova so (S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanske kiseline
(S)-344-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilam
fenil]-2-etoksipropanska kiselina (1.13 g, 1.0 eq, 2.81 mmol), dobijena u primeru 46, u suvom metanolu (15 mL) je obrađena sa Mg(OMe)2(121 mg, 0.5 eq, 1.4 mmol). Nastala mešavina je zagrevana na 55-60°C, tokom 7-8 h. Reakciona mešavina je kondenzovana na rotavaporu, azeotropisana sa benzenom i, na kraju, osušena na pumpi visokog vakuuma. Lepljiva masa je usitnjena sa heksanima kako bi se dobila željena so u vidu praškaste čvrste mase (kvantitativni prinos).
Mp:240-242°C (dek.).
Primer 49
Etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,41oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat
(S)-etil 2-metoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (800 mg, 1.0 eq, 3.58 mmol), dobijen u izradi 21, 3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilbromid (1.27 g, 1.3 eq, 4.65 mmol), dobijen u izradi 10, anhidrovani K2C03(1.48 g, 3 eq, 10.79 mmol) i tetrabutil amonijum bromid (576 mg, 0.5 eq, 1.79 mmol) su zagrevani na 90°C, u suvom toluenu (20 mL), tokom 9 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći etil acetat i heksan, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.1 g, prinos 73%) u vidu viskozne tečnosti.
[a]D: -4.0°( c1.0, MeOH).
<1>H NMR (200 MHz, CDCIg) 5: 1.25 (t.J=7.3Hz, 3H), 1.89 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.91 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.05-3.42 (m, 6H), 3.36 (s, 3H); 3.90 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 4H), 6.40-6.70 (m, aromatici, 5H), 7.05 (aromatici, 2H).
IR (čist) cm"<1>: 3385 (br), 2934. 1741, 1617, 1514.
Maseni m/z (Cl): 417 (M+1).
Primer 50
(S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina
(S)-etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat (1.0 g, 1 eq, 2.4 mmol), dobijen u primeru 49, je hidrolizovan, koristeći litijum hidroksid monohidrat (151 mg, 1.5 eq, 3.6 mmol) u mešavini metanol-THF-voda, na RT, sve dok sav polazni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakciona mešavina je razblažena vodom i zakišeljena (pH~4-5) sa razblaženom HCI, a zatim je ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisan je na rotacionom evaporatoru. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći etil acetat i heksane —> metanol i hloroform, da bi
se dobilo jedinjenje iz naslova (650 mg, prinos 70%) u vidu viskozne tečnosti.
[a]D: -14.2°( c1.0, MeOH).
Hiralna HPLC>98% ee.
<1>H NMR (200 MHz, CDCL,) 5: 1.9 (kvintet. J=7.4 Hz. 2H). 2.85-3.10 (m. 2H), 3.10-3.38 (m, 6H), 3.40 (s, 3H); 3.90-4.05 (m, 1H), 4.24 (t, J=4.2 Hz, 2H); 6.42-6.70 (m, aromatici, 5H); 7.05 (d. J=8.0 Hz. 2H).
IR (čist) cm"': 3396, 2936, 1727, 1614, 1513.
Maseni m/z (Cl): 389 (M+1).
Primer 51
Magnezijumova so (S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanske kiseline
(S)-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}
fenil]-2-metoksipropanska kiselina (400 g, 1.0 eq, 1.03 mmol), dobijena u primeru 50, u suvom metanolu (5 mL) je obrađena sa Mg(OMe)2(44.3 mg, 0.5 eq, 0.51 mmol). Nastala mešavina je zagrevana na 55-60°C, tokom 7-8 h. Reakciona mešavina je kondenzovana na rotavaporu, azeotropisana sa benzenom i, konačno, sušena na pumpi visokog vakuuma. Lepljiva masa je usitnjena sa heksanima, kako bi se dobila željena so u vidu praškaste čvrste mase (kvantitativni prinos).
Mp:210-212°C (dek.).
Primer 52
Etil 344-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b)(1,4|oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat
Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (500 mg, 1 eq, 2.11 mmol), dobijen u izradi 1, 3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromid (670 mg, 1.1 eq, 2.32 mmol), dobijen u izradi 17, anhidrovani K2C03(875 mg, 3 eq, 6.33 mmol) i tetrabutil amonijum bromid (340 mg, 0.5 eq, 1.05 mmol) su zagrevani na 90°C, u suvom toluenu (11 mL), tokom 12 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći etil acetat i heksan, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (320 mg, prinos 32%) u obliku mešavine dijastereomera, kao viskozna tečnost.
<1>H NMR (200 MHz, CDCIg) 8: 1.10-1.25 (m, 9H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.82-3.02 (m, 2H), 3.10-3.50 (m, 2H), 3.28-3.44 (m. 3H). 3.50-3.65 (m, 1H); 3.90^.00 (m. 1H). 4.10-4.30 (m, 3H), 6.40-6.80 (aromatici, 5H), 7.00-7.20 (aromatici, 2H).
IR (čist) cm"<1>: 3389 (br), 2929, 1740, 1617, 1515.
Masenimlz(Cl): 445 (M+1).
Primer 53
3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina
Etil 344-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat (320 mg, 1 eq, 0.72 mmol), dobijen u primeru 52, je hidrolizovan, koristeći litijum hidroksid monohidrat (46 mg, 1.5 eq, 1.08 mmol) u mešavini metanol-THF-voda, na RT, sve dok sav polazni materijal nije potrošen (4 do 5 h). Reakciona mešavina je razblažena vodom i zakišeljena (pH~4-5) sa razblaženom HCI, a zatim je ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisan je na rotacionom evaporatoru. Ostatak je podvrgnut hromatografiji, koristeći metanol i hloroform, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (190 mg, prinos 64%) u vidu viskozne tečnosti.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl,) 8: 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.92 (kvintet, J=6.8 Hz, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.10-3.40 (m, 6H), 3.42-3.60 (m, 2H); 4.06 (dd, J=6.8, 3.9 Hz, 1H), 4.20-4.35 (m, 1H); 6.50-6.62 (aromatici, 5H), 7.07 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (KBr) cm"<1>: 3387, 2927, 1726, 1615. 1514.
Maseni m/z (Cl): 417 (M+1).
Primer 54
Magnezijumova so 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4] oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanske kiseline
3-[4-{3-(2-metil-74luoro-3,4<lihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-iO
feni!]-2-etoksipropanska kiselina (170 mg, 1.0 eq, 0.41 mmol), dobijena u primeru 53, u suvom metanolu (5 mL) je obrađena sa Mg(OMe)2(17.6 mg, 0.5 eq, 0.21 mmol). Nastala mešavina je zagrevana na 55-60°C tokom 7-8 h. Reakciona mešavina je kondenzovana na rotavaporu, azeotropisana sa benzenom i, na kraju, osušena na pumpi visokog vakuuma. Lepljiva masa je usitnjena sa heksanima, kako bi se dobila željena so u vidu praškaste čvrste mase (kvantitativni prinos).
Mp:110-112°C.
Primer 55
Etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
Polazeći od etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (438 mg, 1 eq, 1.85 mmol), dobijenog u izradi 1 i 3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (550 mg, 1.1 eq, 2.32 mmol), dobijenog u izradi 18, i sledeći postupak iz primera 52, dobijeno je jedinjenje iz naslova (300 mg, prinos 35%) u obliku mešavine dijastereomera, kao viskozna tečnost.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H); 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H); 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H); 1.80-2.00 (m, 2H), 2.91 (d, J=6.7 Hz, 2H); 3.00-3.42 (m, 7H); 3.45-3.65 (m, 1H); 3.95 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 3H), 6.53 (d. J=8.3 Hz, 2H); 6.65 (t, J=7.8 Hz, 2H); 6.79 (d, J=7.8 Hz, 2H); 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (čist) cm': 3400 (br), 2976. 1741. 1616, 1520.
Maseni m/z (Cl): 427 (M+1).
Primer 56
3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina
Etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat (300 mg, 1 eq, 0.72 mmol), dobijen u primeru 55, hidrolizovan je sledeći postupak iz primera 53, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (170 mg, prinos 61%) u vidu viskozne tečnosti.
'H NMR (200 MHz, CDCy 5: 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H); 1.34 (d. J=6.1 Hz, 3H); 1.80-2.00 (m, 2H), 2.80-3.70 (m, 10H); 4.02 (dd, J=7.3, 4.5 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 1H), 5.6 (bs, 2H, C02H, NH); 6.55 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.64 (t, J=7.8 Hz, 2H); 6.79 (d, J=7.8 Hz, 2H); 7.06 (d. J=8.3Hz. 2H).
IR (KBr) cm<1>: 3393, 2974, 1726, 1617, 1503.
Maseni m/z (Cl): 399 (M+1).
Primer 57
Magnezijumova so 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanske kiseline
Iz 344-{3-(2-metil-3,4<lihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilam 2-etoksipropanske kiseline (155 mg, 1.0 eq, 0.39 mmol), dobijene u primeru 56 i Mg(OMe)2(16.5 mg, 0.5 eq, 0.20 mmol) dobijena je željena so u vidu praškaste čvrste mase (kvantitativni prinos), sledeći postupak iz primera 54.
Mp:102-104°C.
Primer 58
Etil (2S)-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat
Polazeći od etil (S)-2-metoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (500 mg, 1 eq, 2.24 mmol), dobijenog u izradi 21 i 3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (666 mg, 1.1 eq, 2.47 mmol), dobijenog u izradi 18, i sledeći postupak iz primera 52, dobijeno je jedinjenje iz naslova (340 mg, prinos 38%) u obliku mešavine dijastereomera, kao viskozna tečnost.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1.25 (t, J=7.2Hz. 3H); 1.36 (d. J=6.4Hz. 3H); 1.80-2.00 (m, 2H), 2.92 (d, J=6.2Hz, 2H); 3.02-3.50 (m, 9H); 3.90 (t, J=6.2Hz, 1H), 4.10-4.30 (m. 3H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.65 (t, J=7.2 Hz, 2H); 6.80 (d, J=7.2 Hz, 2H); 7.05 (d. J=8.3 Hz. 2H).
IR (čist) cm"': 3398 (br), 2928, 1741, 1613, 1520.
Maseni m/z (Cl): 413 (M+1).
Primer 59
(2S)-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina
Etil (2S)-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat (170 mg, 1 eq, 0.413 mmol), dobijen u primeru 58, hidrolizovan je sledeći postupak iz primera 53, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, prinos 63%) u vidu viskozne tečnosti.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1.35 (d, J=6.5Hz, 3H); 1.80-2.00 (m, 2H), 2.85-3.60 (m, 11H); 3.98 (dd, J=7.0, 4.3 Hz, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 6.55 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.65 (t, J=7.2 Hz, 2H); 6.79 (d, J=7.2Hz, 2H); 7.05 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (KBr) cm"<1>: 3391, 2930, 1727, 1608, 1506.
Maseni m/z (Cl): 385 (M+1).
Primer 60
Magnezijumova so (25)-3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanske kiseline
Iz (2S)-344-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilam fenil]-2-etoksipropanske kiseline (90 mg, 1.0 eq, 0.23 mmol), dobijene u primeru 59 i Mg(OMe)2(10.1 mg, 0.5 eq, 0.12 mmol) dobijena je željena so u vidu praškaste čvrste mase (kvantitativni prinos), sledeći postupak iz primera 54.
Mp:160-162°C.
Primer 61
Etil 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat
Polazeći od etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (325 mg, 1 eq, 1.37 mmol), dobijenog u izradi 1 i 3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (450 mg, 1.1 eq, 1.51 mmol), dobijenog u izradi 19 i sledeći postupak iz primera 52, dobijeno je jedinjenje iz naslova (343 mg, prinos 69%) u obliku mešavine dijastereomera, kao viskozna tečnost.
<1>H NMR (200 MHz, CDCL,) 6: 0.97 (t, J=7.0 Hz, 3H); 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H); 1.40-1.80 (m, 4H); 1.91 (kvintet, J=6.7 Hz, 2H), 2.90 (d, J=6.4 Hz, 2H); 3.00-3.42 (m, 7H); 3.45-3.65 (m. 1H); 3.94 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.00-4.22 (m. 3H), 6.52 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.64 (t. J=7.0 Hz, 2H); 6.78 (d. J=7.2 Hz, 2H); 7.05 (d, J=8.3 Hz. 2H). IR (čist) cr<n1>: 3400 (br). 2959, 1741. 1616. 1520.
Maseni m/z (Cl): 455 (M+1).
Primer 62
3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil|-2-etoksipropanska kiselina
Etil 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat (305 mg, 1 eq, 0.67 mmol), dobijen u primeru 61, hidrolizovan je sledeći postupak iz primera 53, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (177 mg, prinos 62%) u vidu viskozne tečnosti.
'H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 0.97 (t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.40-1.80 (m, 4H); 1.92 (kvintet, J=6.7 Hz, 2H), 2.80-3.62 (m, 10H); 3.95-4.15 (m, 2H); 4.60 (bs, 2H); 6.55 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.64 (t, J=7.0 Hz, 2H); 6.79 (d, J-7.2 Hz, 2H); 7.06 (d. J=8.3 Hz, 2H).
IR (KBr) cm"<1>: 3500, 2931, 1724, 1606, 1504.
Maseni m/z (Cl): 427 (M+1), 853 (M2+1).
Primer 63
Magnezijumova so 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanske kiseline
Iz 3-[4-{3-(2-propil-7-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanske kiseline (164 mg, 1.0 eq, 0.39 mmol), dobijene u primeru 62 i Mg(OMe)2(16.5 mg, 0.5 eq, 0.20 mmol) dobijena je željena so u vidu praškaste čvrste mase (kvantitativni prinos), sledeći postupak iz primera 54.
Mp:104-106°C.
Primer 64
Etil (2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat
Polazeći od etil (S)-2-metoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (312 mg, 1 eq, 1.1.40 mmol), dobijenog u izradi 21 i 3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (460 mg, 1.1 eq, 1.54 mmol), dobijenog u izradi 19 i sledeći postupak iz primera 52, dobijeno je jedinjenje iz naslova (255 mg, prinos 69%) u obliku mešavine dijastereomera, kao viskozna tečnost.
<1>H NMR (400 MHz, CDCL,) 8: 0.99 (t, J=6.8 Hz, 3H); 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.47-1.61 (m, 3H); 1.69-1.74 (m, 1H); 1.89-1.97 (m, 2H), 2.92 (d, J=4.0 Hz, 1H); 2.93 (d, J=2.0 Hz, 1H); 3.09 (dd, J=11.2, 7.8 Hz, 1H); 3.18-3.30 (m, 3H); 3.36 (s, 3H); 3.31-3.48 (m, 2H); 3.90 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H); 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2H); 6.55-6.65 (aromatici. 2H); 6.79 (d, J=7.2 Hz, 2H); 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H).
IR (čist) cm"<1>: 3396 (br), 2930, 1741, 1613, 1518.
Maseni m/z (Cl): 441 (M+1).
Primer 65
(2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4|oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina
Etil (2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat (240 mg, 1 eq, 0.55 mmol), dobijen u primeru 64, hidrolizovan je sledeći postupak iz primera 53, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (164 mg, prinos 73%) u vidu viskozne tečnosti.
<1>H NMR (200 MHz, CDCIg) 5: 0.96 (t, J=7.0 Hz, 3H); 1.44-1.67 (m, 4H); 1.91 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 2.90-3.33 (m, 8H); 3.38 (s, 3H); 3.92-4.06 (m, 2H); 4.60 (bs, 2H); 6.55-6.66 (aromatici, 4H); 6.78 (d, J=7.4 Hz, 2H); 7.06 (d, J=8.2 Hz. 2H).
IR (KBr) cm"<1>: 3397.2930. 1727, 1606, 1504.
Maseni m/z (ES): 413 (M+1), 825 (M2+1), 1237 (M3+1).
Primer 66
Magnezijumova so (S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanske kiseline
Iz (25)-3-[4-{3-(2-propil-7-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanske kiseline (140 mg, 1.0 eq, 0.34 mmol), dobijene u primeru 65 i Mg(OMe)2(14.5 mg, 0.5 eq, 0.17 mmol) dobijena je željena so, u vidu praškaste čvrste mase (kvantitativni prinos), sledeći postupak iz primera 54.
Mp:172-174°C.
Primer 67
Etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]propanoat
Polazeći od etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (650 mg, 1 eq, 2.59 mmol), dobijenog u izradi 22 i 3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (781 mg, 1.1 eq, 2.85 mmol), dobijenog u izradi 10 i sledeći postupak iz primera 52, dobijeno je jedinjenje iz naslova (700 mg, prinos 61%) u vidu viskozne tečnosti.
'H NMR (200 MHz, CDCIg) 8: 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1.16 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.81-1.88 (m, 2H); 2.85-2.89 (m, 2H); 3.17-3.24 (m, 4H); 3.33 (t, J=7.3 Hz, 2H); 3.40-3.60 (m, 1H); 3.99 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.11-4.23 (m, 4H), 6.48-6.55 (aromatici, 3H); 6.63 (d. J=8.3 Hz. 2H); 7.08 (d, J=8.3Hz. 2H).
IR (čist) cm"': 3396 (br). 2939, 1729, 1615, 1514.
Maseni m/z (Cl): 445 (M+1).
Primer 68
2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]propanska kiselina
Etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]propanoat (600 mg, 1 eq, 1.35 mmol), dobijen u primeru 64, hidrolizovan je sledeći postupak iz primera 53, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (240 mg, prinos 43%) u vidu viskozne tečnosti.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1.01 (t, J=6.2 Hz, 3H); 1.16 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.91 (kvintet, J=6.7Hz, 2H), 2.84 (dd, J=14, 8.1Hz, 1H); 3.00 (dd, J=14, 4.2Hz, 1H); 3.16-3.34 (m, 6H); 3.42-3.60 (m, 1H); 4.06 (dd, J=8.1, 4.2Hz, 1H), 4.20-4.25 (m, 2H), 6.09 (bs, 2H); 6.47-6.58 (aromatici, 5H); 7.06 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (čisto) cm<1>: 3388 (br), 2932, 1722, 1616, 1513.
Maseni m/z (Cl): 417 (M+1).
Primer 69
Magnezijumova so 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b]
[1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanskekiseline
Iz 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propil-amino}fenil]propanske kiseline (240 mg, 1.0 eq, 0.57 mmol), dobijene u primeru 68 i Mg(OMe)2(25 mg, 0.5 eq, 0.29 mmol) dobijena je željena so, u vidu praškaste čvrste mase (kvantitativni prinos), sledećiDOStuDak izDrimera 54.
Mp:110°C.
Primer 70
Etil (2S)-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat
Polazeći od etil (S)-2-metoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (500 mg, 1 eq, 2.24 mmol), dobijenog u izradi 21 i 3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilbromida (711 mg, 1.1 eq, 2.47 mmol), dobijenog u izradi 17 i sledeći postupak iz primera 52, dobijeno je jedinjenje iz naslova (380 mg, prinos 40%) u obliku mešavine dijastereomera i u vidu viskozne tečnosti.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 6: 1.20-1.40 (m, 6H); 1.80-2.00 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H); 3.02-3.40 (m, 9H); 3.90 (t, J=6.3Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 3H), 6.40-6.60 (aromatici, 5H); 7.05 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (čist) cm"<1>: 3450 (br), 2926, 1740, 1617, 1515.
Maseni m/z (Cl): 431 (M+1).
Primer 71
(2S)-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-metoksipropanska kiselina
Etil (2S)-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat (380 mg, 1 eq, 0.88 mmol), dobijen u primeru 70, hidrolizovan je sledeći postupak iz primera 53, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg, prinos 43%) u vidu viskozne tečnosti.
'H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1.37 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.80-2.00 (m, 2H); 2.90-3.60 (m, 13H); 3.98 (dd, J=7.0, 4.3Hz, 1H), 4.18-4.35 (m, 1H); 6.55-6.70 (aromatici, 5H); 7.10 (d, J=8.0Hz, 2H).
IR (KBr) cm'1: 3400 (br), 2930, 1729, 1614, 1513.
Maseni m/z (ES): 403.3 (M+1), 805.5 (M2+1).
Primer 72
Magnezijumova so (2S)-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b]
[1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanskekiseline
Iz (2S)-3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-etoksipropanske kiseline (150 mg, 1.0 eq, 0.37 mmol), dobijene u primeru 71 i Mg(OMe)2(16 mg, 0.5 eq, 0.185 mmol) dobijena je željena so, u vidu praskaste čvrste mase (kvantitativni prinos), sledeći postupak iz primera 54.
Mp: 208-210°C.
Jedinjenja ovog pronalaska snižavaju nasumični nivo šećera u krvi, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i povećavaju HDL. Ovo je prikazano in vitro, kao i in vivo eksperimentima na životinjama.
Dokazivanje delovanja jedinjenja
A)In vitro:
a) Određivanje hPPARa aktivnosti
Domen vezivanja liganda hPPARa-a spojen je sa domenom
vezivanja DNK transkripcionog faktora kvasca Gal 4 u eukariotskom ekspresionom vektoru. Upotrebom superfekta (Oiagen, Germanv), kao transfekcionog reagensa, HEK-293 ćelije su transfektovane ovim plazmidom i prikazani plazmid štiteći gen luciferaze vođen GAL4 specifičnim promoterom. Jedinjenje se može dodati u različitim koncentracijama posle 42 sata od transfekcije i inkubirati preko noći. Aktivnost luciferaze, kao funkcija PPARa-ovog kapaciteta vezivanje/aktivacija jedinjenja izmeriće se upotrebom Packard Luclite kit-a (Packard, USA) u Top Count (Ivan Sadovvski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. Februarv 1997. Oiagen, Germanv).
b) Određivanje aktivnosti hPPARct- a
Domen vezivanja liganda hPPARy1-a spojen je sa domenom
vezivanja DNK transkripcionog faktora kvasca Gal 4 u eukariotskom ekspresionom vektoru. Upotrebom lipofektamina (Gibco BRL, USA), kao transfekcionog reagensa, HEK-293 ćelije su transfektovane ovim plazmidom i prikazani plazmid štiteći gen luciferaze vođen GAL4 specifičnim promoterom. Jedinjenje se može dodati u koncentraciji of 1u.M posle 48 sati od transfekcije i inkubirati preko noći. Aktivnost luciferaze, kao funkcija PPARy1-ovog kapaciteta vezivanje/aktivacija jedinjenja izmeriće se upotrebom Packard Luclite kit-a (Packard, USA) u Packard Top Count (Ivan Sadovvski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141; Guide to Eukarvotic Transfection with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO
BRL, USA).
c) Određivanje inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze
Jetrena mikrozomska vezana reduktaza je pripremljena od
pacova hranjenih 2%-tnim holestiraminom u sredini tamnog ciklusa. Spektrofotometrijski testovi su izvedeni u 100 mM KH2P04, 4 mM DTT, 0.2 mM NADPH, 0.3 mM HMG CoA i 125 jug jetrenog mikrozomalnog enzima. Ukupna zapremina reakcione mešavine se vodila kao 1 ml. Reakcija je započeta dodavanjem HMG CoA. Reakciona smeša je inkubirana na 37°C u toku 30 min i zabeležen je pad apsorbance na 340 nm. Reakciona smeša bez supstrata je upotrebljena kao šlepa (Goldstein, J.L. and Brown, M.S. Napredak u razumevanju LDL receptora i HMG CoA reduktaze, dva membranska proteina koja regulišu plazmatski holesterol. J. Lipid Res. 1984, 25: 1450-1461). Test jedinjenja će inhibisati enzim HMG CoA reduktazu.
B)In vivo
a) Delovanje u genetskim modelima
Mutiranje u kolonijama laboratorijskih životinja i različite
osetljivosti na režime ishrane razvili su životinjske modele sa insulin nezavisnim dijabetom i hiperlipidemijom, udruženom sa gojaznošću, kao i mogućnošću insulinske rezistencije. Genetski modeli, kao što su db/db i ob/ob (Diabetes, (1982) 31(1): 1-6) miševi i "zucker" fa/fa pacovi, razvijeni su u brojnim laboratorijama za pojašnjavanje patofiziologije bolesti i testiranje delovanja novih antidijabetičnih lekova (Diabetes,
(1983) 32:830-838; Annu. Rep. Sankvo Res. Lab. (1994). 46:1-57). Homozigotne životinje, C57 BL/KsJ-db/db miševi, koje je razvila Jackson laboratorija, US, su gojazne, hiperglikemične, hiperinsulinemične i insulin rezistentne (J. Clin. Invest., (1990) 85:962-967), dok su heterozigoti mršavi i normoglikemični. Kod db/db modela, miš progresivno razvija insulinopeniju starenjem, osobina, koja se uobičajeno viđa u kasnijim stadijumima ljudskog tip II dijabeta, kada nivoi šećera u krvi nisu zadovoljavajuće kontrolisani. Stanje pankreasa i njegov tok variraju prema modelima. Pošto ovaj model liči na tip II dijabetes melitusa, jedinjenja ovog pronalaska će se testirati na aktivnosti snižavanja šećera i triglicerida u krvi.
U eksperimentu su korišćeni mužjaci C57BL/KsJ-db/db miševa, starosti 8 do 14 nedelja, sa opsegom telesnih težina od 35 do 60 grama, odgajeni u kući životinja Dr. Reddy-jeve istraživačke fondacije (DRF). Miševi su hranjeni standardnom hranom (Nacionalni institut za ishranu (NIN), Hvderabad, India) i zakišeljenom vodom, prema nahođenju. Životinje, koje imaju više od 350 mg/dl šećera u krvi, biće korišćene za testiranje. Broj životinja u svakoj grupi je bio 4.
Test jedinjenja se suspenduju na 0.25% karboksimetil celulozi i primenjuju test grupi u dozi od 0.1 mg do 30 mg / kg putem oralnog davanja, dnevno u toku 6 dana. Kontrolna grupa prima vehikulum (doza 10 ml / kg). 6. dana će se uzorci krvi sakupiti jedan sat po primeni test jedinjenja / vehikulumu za ispitivanje biološke aktivnosti.
Random nivoi šećera i triglicerida u krvi se mogu izmeriti sakupljanjem krvi (100 uJ) preko orbitalnog sinusa korišćenjem heparinizirane kapilare, u epruvetama koje sadrže EDTA i koje su centrifugirane da bi se dobila plazma. Nivoi glukoze i triglicerida u plazmi se mogu meriti spektrofotometrijski, pojedinačno, pomoću metoda sa glukoza oksidazom i enzima glicerol-3-P04oksidaza/peroksidaza (Dr. Reddv's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India).
Aktivnosti snižavanja šećera i triglicerida u krvi test jedinjenja su izračunate prema formuli.
U gornjem testu nisu primećeni neželjeni efekti ni kod jednog od pomenutih jedinjenja pronalaska.
Pribavljeni su ob/ob miševi, u 5. nedelji starosti, od Bomholtgard, Denmark i korišćeni su u 8. nedelji starosti. Zucker fa/fa ugojeni pacovi su pribavljeni od IffaCredo, France u 10. nedelji starosti i upotrebljeni su u 13. nedelji starosti. Životinje su čuvane na 25 ± 1°C, pod 12-časovnim ciklusom svetio/tama. Životinjama je pružan standardni laboratorijski obrok (NIN, Hvderabad, India) i voda,ad libitum(Fujivvara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, I., Ushivama, I and Horikoshi, H. Caracterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes. 1988. 37:1549-1558).
Test jedinjenja su primenjivana u dozi od 0.1 do 30 mg/kg tokom 9 dana. Kontrolne životinje su primile vehikulum (0.25% karboksimetilceluloze, doza 10 ml/kg) putem oralnog davanja.
Uzorci krvi su sakupljeni u sitom stanju, 1 sat po primeni leka 0. i 9. dana tretmana. Krv je sakupljena iz retro-orbitalnog sinusa kroz hepariniziranu kapilaru u epruvete sa EDTA. Posle centrifugiranja, uzorci plazme su razdvojeni za određivanja: glukoze, slobodnih masnih kiselina, ukupnog holesterola i insulina. Merenja plazmatskih triglicerida, glukoze i ukupnog holesterola su izvedena upotrebom komercijalnih kompleta (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India). Plazmatska slobodna masna kiselina je izmerena upotrebom komercijalnog kompleta Boehringer Mannheim, Germany. Plazmatski insulin je izmeren upotrebom RIA kompleta (BARC, India). Ispitivano smanjenje raznih parametara je izračunato prema formuli, koja je data ispod.
Oralni glukoza tolerans test je izveden na ob/ob miševima posle 9-dnevnog tretmana. Miševi su gladovali u toku 5 sati i onda im je dato 3 gm/kg glukoze oralno. Uzorci krvi za određivanje nivoa plazmatske glukoze su sakupljeni u 0., 15., 30., 60. i 120. minutu.
Rezultati eksperimenta za db/db miševe, ob/ob miševe, Zucker fa/fa pacove ukazuju da nova jedinjenja ovog pronalaska, takođe, poseduju terapeutsku upotrebljivost za profilaksu ili regularni tretman dijabeta, gojaznosti, kardiovaskularnih poremećaja, kao što je hipertenzija, hiperlipidemije i drugih bolesti; pošto je poznato iz literature da su takve bolesti međusobno povezane jedna sa drugom.
Nivo glukoze i triglicerida u krvi su, takođe, sniženi pri dozama većim od 10 mg/kg. Normalno, sniženje je dozno zavisna i kod izvesne doze nastupa plato.
b) Aktivnost snižavanja plazmatskih triglicerida i holesterola u modelima
hiperholesterolemijskih pacova
Mužjaci Sprague Dawley pacova (NIN spremljeni) su gajeni u DRF kući životinja. Životinje su čuvane pod 12-časovnim ciklusom svetio/tama, na 25±1°C. Za eksperiment su korišćeni pacovi sa telesnom težinom 180-200 grama. Životinje su postale hiperholesterolemične hranjenjem sa 2% holesterola i 1% natrijum holata, pomešanih sa standardnim laboratorijskim obrokom [National Institute of Nutricion (NIN), Hvderabad, India] u toku 6 dana. Tokom perioda eksperimenta, životinje su bile na istoj ishrani (Petit, D., Bonnefis, M.T., Rey, C and Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo-and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis. 1988. 74:215-225).
Test jedinjenja se mogu primeniti oralno u dozi 0.1 do 30 mg/kg/dan u toku 3 dana. Kontrolna grupa je tretirana samim vehikulumom (0.25%-tna karboksimetilceluloza; doza 10 ml/kg).
Uzorci krvi su sakupljeni u sitom stanju, 1 sat po davanju leka, 0. i 3. dana tretmana jedinjenjem. Krv je uzeta iz retro-orbitalnog sinusa kroz hepariniziranu kapilaru u epruvete sa EDTA. Posle centrifugiranja, uzorci plazme se razdvoje za određivanja ukupnog holesterola, HDL-a i triglicerida. Merenja plazmatskih triglicerida, ukupnog holesterola i HDL-a su urađena upotrebom komercijalnih kompleta (Dr. Reddv's Laboratorv, Diagnostic Division, India). LDL i VLDL holesterol su izračunati iz podataka dobijenih za ukupni holesterol, HDL i trigliceride. Sniženje raznih ispitivanih parametara je izračunato prema formuli.
c) Aktivnost snižavanja plazmatskih triglicerida i ukupnog holesterola kod
Swiss albino miševa i morskih prasića ( Guinea pigs)
Mužjaci Svviss albino miševa (SAM) i mužjaci morskih prasića (Guinea pigs) su nabavljeni od NIN i čuvani u DRF kući životinja. Sve ove životinje su čuvane pod 12-časovnim ciklusom svetio/tama, na 25±1°C. Životinjama je obezbeđen standardni laboratorijski obrok (NIN, Hvderabad, India) i voda,ad libitum.Koriste se SAM od 20-25 g opsega telesne težine i morski prasići od 500-700 g opsega telesne težine (Oliver, P., Plancke, M.O., Marzin, D., Clavev, V., Sauzieres, J and Fruchart, J.C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hvperlipidemic mice. Atherosclerosis. 1988. 70:107-114).
Test jedinjenja su davana oralno Swiss albino miševima u dozi od 0.3 do 30 mg/kg/dan, u toku 6 dana. Kontrolni miševi su tretirani vehikulumom (0.25% karboksimetilceluloza; doza 10 ml/kg). Test jedinjenja su davana oralno morskim prasićima u dozi od 0.3 do 30 mg/kg/dan, u toku 6 dana. Kontrolne životinje su tretirane vehikulumom (0.25% karboksimetilceluloza; doza 5 ml/kg).
Uzorci krvi su sakupljeni u sitom stanju, 1 sat po davanju leka, 0. i 6. dana tretmana jedinjenjem. Krv je uzeta iz retro-orbitalnog sinusa kroz hepariniziranu kapilaru u epruvete sa EDTA. Posle centrifugiranja, uzorci plazme su razdvojeni za određivanja triglicerida i ukupnog holesterola (VVieland, O. Methods of Enzvmatic analvsis. Bergermever, H.O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6:24-27). Merenje plazmatskih triglicerida je urađeno upotrebom komercijalnih kompleta (Dr. Reddv's Diagnostic Division, Hvderabad, India).
d) Efekat sniženja telesne težine na hrčkovima, hranjenim holesterolom: Mužjaci sirijskih hrčkova su nabavljeni od NIN, Hvderabad,
India. Životinje su čuvane u DRF kući životinja pod 12-časovinm ciklusom svetio/tama, na 25±1°C sa slobodnim pristupom hrani i vodi. Životinjama je davan standardni laboratorijski obrok (NIN) sa 1% holesterola, od početka tretmana.
Test jedinjenja se mogu primeniti oralno u dozi od 1 do 30 mg/kg/dan u toku 15 dana. Kontrolna grupa životinja je tretirana vehikulumom (Mili Q voda, doza 10 ml/kg/dan). Telesne težine se mere svakog trećeg dana.
Formula za izračunavanje:
1. Procenat sniženja šećera / triglicerida / ukupnog holesterola u krvi će se računati prema formuli:
OC = vrednost kontrolne grupe nultog dana
OT = vrednost tretirane grupe nultog dana
TC = vrednost kontrolne grupe test dana
TT = vrednost tretirane grupe test dana
2. Nivoi LDL i VLDL holesterola se računaju prema formuli:

Claims (16)

1. Nova jedinjenja formule (I) njihovi derivati, njihovi analozi, njihovi tautomerni oblici, njihovi stereoizomeri, njihovi polimorfi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati u kojima R1,R<2>i R<3>,R<4>kada su vezani za atom ugljenika mogu biti isti ili različiti i predstavljaju: vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, ariloksi, aralkila, aralkoksi, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, alkoksialkila, ariloksialkila, aralkoksialkila, alkiltio, tioalkila, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karboksilne kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedan ili oba od R<3>i R<4>mogu predstavljati okso ili tiokso grupu kada su vezani na atom ugljenika; R<3>i R<4>, kada su vezani za atom azota predstavljaju: vodonik, hidroksi, formil ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil grupa, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom odabran od kiseonika ili sumpora; W predstavlja NR<12>, -C(=O)-(CR<1>0R11)o-NR<12>, -O-aril-(CR,<0>R<11>)o-NR<12>, gdeR12predstavlja vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu od alkil, aril ili aralkil grupa; o je ceo broj u rasponu od 0 -6;R10i R<11>mogu biti isti ili različiti, a predstavljaju vodonik ili nesupstituisanu ili supstituisanu grupu odabranu od: alkil, alkoksi, aril, ili aralkil grupe; Ar predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili spojenu aromatičnu ili heterocikličnu grupu, odabranu od dvovalentne fenilen, naftilen, pirolil, piridil, hinolinil, benzofuril, dihidrobenzofuril, benzopiranil, dihidrobenzopiranil, indolil, indolinil, azaindolil, azaindolinil, pirazolil, benzotiazolil ili benzoksazolil grupe; R<5>predstavlja: atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituisanu ili nesupstituisanu aralkil grupu ili obrazuje vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<6>predstavlja: vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil grupu, acil, supstituisani ili nesupstituisani aralkil ili R<6>obrazuje vezu sa R<5>; R<7>predstavlja vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe odabrane od: alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril i heteroaralkil grupa; R<8>predstavlja vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe odabrane od: alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; Y predstavlja kiseonik, sumor ili NR<9>, gde R<9>predstavlja: vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkil, aril, hidroksialkil, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa ili NR<9>predstavlja hiralni amin hiralne aminalkohole, dobijene iz hiralne aminokiseline; R<8>i R<9>zajedno mogu obrazovati supstituisanu ili nesupstituisanu 5 ili 6-članu cikličnu strukturu koja sadrži atome ugljenika i koja može opciono sadržavati jedan ili više heteroatoma odabranih od kiseonika, sumpora ili azota; m i n su celi brojevi u rasponu od 0-6.
2. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što su supstituenti na R<1>do R<4>odabrani od: halogena, hidroksila, nitro, tio, ili nesupstituisanih ili nesupstituisanih grupa odabranih od: alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, ariloksi, aralkoksi, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, arilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, alkilamino, alkiltio grupa, karboksilne kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; supstituenti na R<7>su odabrani od: alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, aralkoksialkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, arilamino, aminoalkil, ariloksi, aralkoksi, alkoksikarbonil, alkilamino, alkoksialkil, ariloksialkil, alkiltio, tioalkil grupa, karboksilne kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata.
3. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što suR<1>,R<2>i R<3>,R<4>kada su vezani za atom ugljenika isti ili različiti i predstavljaju: vodonik, halogen ili alkil; jedan ili oba R<3>i R<4>predstavljaju okso ili tiokso grupu kada su vezani za atom ugljenika; R<3>i R<4>kada su vezani za atom azota predstavljaju vodonik ili alkil; R<5>predstavlja atom vodonika ili obrazuje vezu zajedno sa susednom grupom R<6>;R<6>predstavlja vodonik ili obrazuje vezu zajedno sa R<5>; R<7>predstavlja vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, aril ili aralkil; R<8>predstavlja vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu, odabranu od: alkila, arila ili aralkila; m i n su celi brojevi u rasponu od 0-2.
4. Jedinjenje, kao u patentnim zahtevima 1-3, naznačeno t i me što je odabrano od: (±) etil 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) S-^S^S^-dihidro^H-benzofbJIl^loksazin^-ilJpropilaminoJfenil]^-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) etil 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il) etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il) etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il) etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etil-amino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etil-amino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etil-amino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) metil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat; (+) metil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat; (-) metil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat; (±) 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-okso-etil)aminometil}fenil]propanska kiselina ili njene soli; (+) 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-okso-etil)aminometil}fenil]propanska kiselina ili njene soli; (-) 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-okso-etil)aminometil}fenil]propanska kiselina ili njene soli; (±) metil 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oksazin-4-il)-5-oksopentil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) metil 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) metil 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil] -2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) metil 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) metil 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) metil 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamin etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) metil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) metil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) metil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) metil 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat; (+) metil 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat; (-) metil 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat; (±) metil 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat; (+) metil 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat; (-) metil 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil}aminofenil]propanoat; (±) 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanska kiselina ili njene soli; (+) 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanska kiselina ili njene soli; (-) 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanska kiselina ili njene soli; (±) 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanska kiselina ili njene soli; (+) 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanska kiselina ili njene soli; (-) 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil}aminofenil]propanska kiselina ili njene soli; (±) etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino} feniljpropanoat; (+) etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]tiazin-4-il)propilamino} feniljpropanoat; (-) etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4-il)propilamino} feniljpropanoat; (±) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4jtiazin-4-il)propilamino}fenilJ propanska kiselina ili njene soli; (+) 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[1,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil] propanska kiselina ili njene soli; (-) 2-etotei-3-[4-{3-(3,4-dihidro propanska kiselina ili njene soli; (±) etil 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino} feniljpropanoat; (+) etil 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etilamino} feniljpropanoat; (-) etil 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4joksazin-4-il)etilamino} feniljpropanoat; (±) 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[1,4joksazin-4-il)etilamino}fenil] propanska kiselina ili njene soli; (+) 2-etoksi-3-[4-{2-(3l4-dihidro-2H-benzo[bJ[1,4]oksazin-4-il)etilamino}fenilJ propanska kiselina ili njene soli; (-) 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4joksazin-4-il)etilamino}fenil] propanska kiselina ili njene soli; (±) metil 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[1,4]oksazin-4-il)etoksi} fenilaminometiljfeniljpropanoat; (+) metil 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[1,4]oksazin-4-il)etoksi} fenilaminometiljfeniljpropanoat; (-) metil 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4joksazin-4-il)etoksi} fenilaminometiljfeniljpropanoat; (±) 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenil-aminometiljfeniljpropanska kiselina ili njene soli; (+) 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[1,4]oksazin-4-il)etoksi}fenil-aminometiljfeniljpropanska kiselina ili njene soli; (-) 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4joksazin-4-il)etoksi}fenil-aminometiljfeniljpropanska kiselina ili njene soli; (±) etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(7-tluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(74luoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) etil 3-[4-{3-(2-metil-7-f luoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4Hl)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) etil 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-etoksipropanska kiselina ili njene soli; (±) etil (25)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat; (+) etil (2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat; (-) etil (2S)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanska kiselina i njene soli; (±) etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat; (+) etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat; (-) etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanoat; (±) 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]propanska kiselina i njene soli; (+) 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]propanska kiselina i njene soli; (-) 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]propanska kiselina i njene soli; (±) etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat; (+) etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat; (-) etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il) propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-metoksipropanska kiselina i njene soli; [2S,N(1^]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid; [2/9,N(1A^]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dih [1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid; 25,N(1/^]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidr^ benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid; [2A7,N(1/i)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid; [2S,N(1/^]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid hidrohloridna so; [2A?,N(1/i)]-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3l4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid hidrohloridna so;
5. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je farmaceutski prihvatljiva so: Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; N,N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, izopropilamin, meti Iglu kamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'-difeniletilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzilfeniletilamin, holin, holin hidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin; alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol; glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lizin, arginin, serin, treonin, fenilalanin; amino kiseline koje se ne javljaju u prirodi; D-izomeri ili supstituisane amino kiseline; gvanidin, supstituisani gvanidin u kome su supstituenti odabrani od: nitro, amino, alkil, alkenil, alkinil, amonijum ili soli supstituisanog amonijuma; sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartarati, maleati, cifrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati, ketoglutarati; amonijum ili supstituisane amonijum soli ili soli aluminijuma.
6. Postupak izrade jedinjenja formule (I) kako je definisana u patentnom zahtevu 1, naznačen time što obuhvata a. reakciju jedinjenja formule (lila) u kojoj je L<1>odlazeća grupa i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani sa jedinjenjem formule (lllb) gde W predstavlja NR<12>ili -O-aril-(CR<10>R<11>)o-NR<12>i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), gore definisano; ili b. reakciju jedinjenja formule (lile) u kojoj su svi simboli gore definisani, sa jedinjenjem formule (llld) gde jeL<1>odlazeća grupa, a W predstavlja NR<12>ili -O-aril-(CR10R1<1>)o-NR<12>i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, kako bi se proizvelo jedinjenje formule (I), gore definisano; c. reakciju jedinjenja formule (lile) gde VV predstavlja NR<12>ili -O-aril-(CR<10>R11)o-NR<12>i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, sa jedinjenjem formule (lllf) gde R<13>predstavlja (C^C^alkil i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), gore definisano. i opciono, prevođenjem jedinjenja formule (I), dobijenog u bilo kom od gore opisanih postupaka u farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski prihvatljive solvate; koja predstavlja jedinjenje formule (I), u kome R<5>i R<6>zajedno predstavljaju vezu i Y predstavlja atom kiseonika i svi drugi simboli su, kao što su definisani gore, proizvedeno prema bilo kojem od postupaka, kao u patentnom zahtevu 5, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u kome R<5>i R<6>, svaki predstavljaju atom vodonika i svi drugi simboli su, kao što ranije definisani; e. reakciju jedinjenja formule (lile) gde W predstavlja NR<12>ili -O-aril-(CR<1>0R11)o-NR<12>i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, sa jedinjenjem formule (IVb) u kojoj R<5>predstavlja vodonik i svi drugi simboli, kao što su definisani gore, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), gore definisano; ili f. reaciju jedinjenja formule (lllg) u kojoj je L<1>odlazeća grupa, n i o su celi brojevi u rasponu od 0-6 i svi drugi simboli su, kao što su definisani gore, sa jedinjenjem formule (lllb) u kojoj W predstavlja NR<12>i svi ostali simboli su, kao što su gore definisani, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u kojoj W predstavlja -C(=O)-(CR<10>R<11>)0-NR<12->i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani; g. reakciju jedinjenja formule (lili) u kojoj su n i p celi brojevi u opsegu od 0-6, G<1>predstavlja NH2i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, sa jedinjenjem formule (lllh) u kojoj je q ceo broj u opsegu od 0-6, G<2>predstavlja CHO ili NH2i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u kojoj W predstavlja -O-aril-(CR<1>0R11)o-NR1<2>i svi drugi simboli su, kao što su ranije definisani; ili h. reakciju jedinjenja formule (I) u kojoj su svi simboli, kao što su definisani gore i Y predstavlja kiseonik ili YR<8>predstavlja atom halogena ili COYR<8>predstavlja mešanu anhidrid grupu i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani sa aminom formule NHR<8>R<9>u kome R<8>i R<9>su, kao što su definisani gore i opcioni; ii. razdvajanje jedinjenja formule (I), dobijenog gore u stereoizomere; i. hidrolizu jedinjenja formule (I) u kojoj R<8>predstavlja nesupstituisane ili supstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa i svi drugi simboli su, kao što su gore definisani u jedinjenje formule (I) u kome R<8>predstavlja vodonik. opciono prevodeći jedinjenje formule (I), dobijeno bilo kojim postupkom, koji je gore opisan, u farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski prihvatljive solvate.
7. Novi intermedijer formule (llld) njihovi derivati, njihovi analozi, njihovi tautomerni oblici, njihovi stereoizomeri, njihovi polimorfi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, u kojoj L<1>predstavlja odlazeću grupu, kao što je atom halogena, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat ili hidroksi; W predstavlja NR<12>, -O-C(=O)-(CR<1>0R11)o-NR<12>, -O-aril-(CR10R1<1>)0-NR<12>, gde R<12>predstavlja vodonik, ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu od: alkil, aril ili aralkil grupa; o je ceo broj u rasponu 0-4; R<10>i R11 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili nesupstituisanu ili nesupstituisanu grupu, odabranu od: alkil, alkoksi, aril ili aralkil grupe; Ar predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili spojenu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<5>predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituisanu ili nesupstituisanu aralkil grupu ili obrazuje vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil, supstituisani ili nesupstituisani aralkil ili R<6>obrazuje vezu zajedno sa R<5>; R<7>može biti vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil grupa; R<8>može biti vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralikil grupa; Y predstavlja kiseonik, sumpor ili NR<9>, gde R<9>predstavlja vodonik ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkil, aril, hidroksialkil, aralkil heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; R<8>i R<9>, zajedno, mogu obrazovati supstituisanu ili nesupstituisanu 5- ili 6-članu cikličnu strukturu, koja sadrži atome ugljenika, koja može opciono da sadrži jedan ili više heteroatoma, odabranih od kiseonika, sumpora ili azota; m i n celi brojevi u rasponu 0-6.
8. Novi intermedijer formule (lllg) njihovi derivati, njihovi analozi, njihovi tautomerni oblici, njihovi stereoizomeri, njihovi polimorfi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, u kojimaR<1>,R2iR<3>,R<4>,kada su vezani na atom ugljenika, mogu biti isti ili različiti i predstavljaju: vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, ariloksi, aralkila, aralkoksi, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, alkoksialkila, ariloksialkila, aralkoksialkila, alkiltio, tioalkila, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedan ili oba, od R<3>i R<4>, mogu predstavljati okso ili tiokso grupu, kada su vezani na atom ugljenika; R<3>i R<4>, kada su vezani na atom azota, predstavljaju: vodonik, hidroksi, formil ili opciono supstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil grupa, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom, odabran od kiseonika ili sumpora; R<10>i R<11>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu, odabranu od: alkil, alkoksi, aril ili aralkil grupe; L<1>je odlazeća grupa, kao što je: atom halogena, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, acetat, sulfat, fosfat ili hidroksi; n i o su ceo broj u rasponu od 0-6.
9. Novi intermedijer formule (lili) njihovi derivati, njihovi analozi, njihovi tautomerni oblici, njihovi stereoizomeri, njihovi polimorfi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, u kojima R\ R<2>i R<3>, R\ kada su vezani na atom ugljenika, mogu biti isti ili različiti i predstavljaju: vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituisane ili nesupstituisane grupe, odabrane od: alkila, cikloalkila, alkoksi, cikloalkoksi, arila, ariloksi, aralkila, aralkoksi, heterociklila, heteroarila, heteroaralkila, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acila, aciloksi, hidroksialkila, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, alkoksialkila, ariloksialkila, aralkoksialkila, alkiltio, tioalkila, alkoksi-karbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karboksilne kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedan ili oba, od R<3>i R<4>, mogu predstavljati okso ili tiokso grupu, kada su vezani na atom ugljenika; R<3>i R<4>, kada su vezani na atom azota, predstavljaju: vodonik, hidroksi, formil ili opciono supstituisane grupe, odabrane od: alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil grupa, derivata karboksilne kiseline ili derivata sulfonske kiseline; X predstavlja heteroatom, odabran od kiseonika ili sumpora; R10iR<11>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu, odabranu od: alkil, alkoksi, aril ili aralkil grupe; G<1>je CHO ili NH2, a n i p su celi brojevi u rasponu od 0-6.
10. Framaceutska smeša, koja uključuje jedinjenje formule (I), kao što je definisano u patentnim zahtevima 1-5 i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, podlogu ili solvat.
11. Framaceutska smeša, koja uključuje jedinjenje formule (I), kao što je definisano u patentnim zahtevima 1-5 i inhibitor HMG CoA reduktaze; fibrat; nikotinsku kiselinu; holestiramin; holestipol; probukol ili njihovu kombinaciju i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent, podlogu ili solvat.
12. Framaceutska smeša, kao u patentnim zahtevima 10 ili 11, naznačena time što je u obliku tableta, kapsula, praška, sirupa, rastvora ili suspenzije.
13. Postupak za prevenciju ili lečenje hiperlipemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, narušene tolerancije glukoze, ateroskleroze, leptinske rezistencije, insulinske rezistencije ili bolesti u kojima je insulinska rezistencija glavni patofiziološki mehanizam, a koji obuhvata primenu jedinjenja formule (I), kako je definisano u patentnim zahtevima 1-5 ili farmaceutske smeše, kao u patentnim zahtevima 10 ili 11 pacijentu kome je to potrebno.
14. Postupak, kao u patentnom zahtevu 13, naznačen time što je bolest: dijabetes tip II, narušena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji u vezi sa Sindromom X, uključujući hipertenziju, gojaznost, insulinsku rezistenciju, bolest koronarnih arterija i drugo, kardiovaskularni poremećaji; bolesti bubrega, uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, retinopatiju, nefropatiju, poremećaje povezane sa aktivacijom endoltelijalnih ćelija, psorijaza, sindrom policističnih ovarijuma (PCOS), demencija, komplikacije dijabeta, upalna bolest creva, miotona distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom, poremećaji hranjenja, kancer ili osteoporoza ili kao inflamatorna sredstva.
15. Postupak, kao u patentnom zahtevu 13, naznačen time što je za lečenje i/ili profilaksu poremećaja povezanih sa Sindromom X, koji obuhvata primenu agonista PPARa i/ili PPARy formule (I), kako su definisani u patentnim zahtevima 1-5 ili farmaceutske smeše, kao u patentnim zahtevima 10 ili 11, pacijentu kome je to potrebno.
16. Postupak za snižavanje ukupnog holesterola, telesne težine, plazmatske glukoze u krvi, triglicerida, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina ili povećavanje HDL u plazmi, a koji obuhvata primenu jedinjenja formule (I), kako je definisano u patentnim zahtevima 1-5 ili farmaceutske smeše, kao u patentnim zahtevima 10 ili 11, pacijentu kome je to potrebno.
YUP-324/04A 2001-10-16 2002-10-15 Derivati benzoksazina i benzotiazina i farmaceutske smeše koje ih sadrže RS32404A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN848MA2001 2001-10-16
PCT/IB2002/004275 WO2003033481A1 (en) 2001-10-16 2002-10-15 Benzoxazine and benzothiazine derivatives and parmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS32404A true RS32404A (sr) 2007-02-05

Family

ID=35824329

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-324/04A RS32404A (sr) 2001-10-16 2002-10-15 Derivati benzoksazina i benzotiazina i farmaceutske smeše koje ih sadrže
YU32304A RS32304A (sr) 2001-10-16 2002-10-15 Novi derivati beta-fenil-alfa-oksi supstituisanog propionata: postupak za njihovu izradu i njihova upotreba u proizvodnji farmaceutski važnih jedinjenja

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU32304A RS32304A (sr) 2001-10-16 2002-10-15 Novi derivati beta-fenil-alfa-oksi supstituisanog propionata: postupak za njihovu izradu i njihova upotreba u proizvodnji farmaceutski važnih jedinjenja

Country Status (9)

Country Link
KR (2) KR20040048960A (sr)
CN (1) CN1982299A (sr)
AU (1) AU2002341289B2 (sr)
CO (2) CO5580819A2 (sr)
MX (2) MXPA04003629A (sr)
NZ (1) NZ532284A (sr)
RS (2) RS32404A (sr)
RU (2) RU2004111786A (sr)
UA (1) UA78522C2 (sr)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040048960A (ko) 2004-06-10
UA78522C2 (en) 2007-04-10
MXPA04003629A (es) 2004-07-30
CO5580781A2 (es) 2005-11-30
CN1982299A (zh) 2007-06-20
RS32304A (sr) 2006-12-15
KR20040052242A (ko) 2004-06-22
RU2004111792A (ru) 2005-05-27
NZ532284A (en) 2006-02-24
CO5580819A2 (es) 2005-11-30
MXPA04003628A (es) 2004-07-30
RU2004111786A (ru) 2005-10-20
AU2002341289B2 (en) 2008-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7365064B2 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6608194B1 (en) Tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RS48104A (sr) Nova jedinjenja i njihova upotreba u medicini, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
WO2002081454A1 (en) Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7348426B1 (en) Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents
US6444816B1 (en) Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US20030013729A1 (en) New monocyclic derivatives of aryl alkanoic acids and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6369067B1 (en) Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RS32404A (sr) Derivati benzoksazina i benzotiazina i farmaceutske smeše koje ih sadrže
AU2002341289A1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2002362901A1 (en) Novel Beta-phenyl-Alpha-oxysubstituted propionic derivatives: process for its preparation and their use in the preparation of pharmaceutically important compounds
WO2003006022A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA01008659A (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine;process for their preparation and pharmaceutical composition containing them