RS49653B - Postupak za dobijanje sildenafila - Google Patents

Postupak za dobijanje sildenafila

Info

Publication number
RS49653B
RS49653B YUP-254/97A YU25497A RS49653B RS 49653 B RS49653 B RS 49653B YU 25497 A YU25497 A YU 25497A RS 49653 B RS49653 B RS 49653B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amine
group
sodium
base
solvent
Prior art date
Application number
YUP-254/97A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter James Dunn
Albert Shaw Wood
Original Assignee
Pfizer Ireland Pharmaceuticals,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10795332&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49653(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Ireland Pharmaceuticals, filed Critical Pfizer Ireland Pharmaceuticals,
Priority to YUP-2006/0484A priority Critical patent/RS49924B/sr
Publication of YU25497A publication Critical patent/YU25497A/sh
Publication of RS49653B publication Critical patent/RS49653B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na dobijanje jedinjenja formule (I):
koje je poznato kao 5-[2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsufonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on ili sildenafil, a takođe i za dobijanje intermedijera koji se u njemu koriste. Pronađeno je daje sildenafil, koji je prvobitno otkriven u patentu EP-A-0463756,
naročito koristan u lečenju inter alia, muške erektilne disfunkcije: videti WO-A-94/28902.
Preciznije, ovaj pronalazak se tiče postupka za dobijanje sildenafila koji je efikasniji od već otkrivenog u patentu EP-A-0463756, a koji, iznenađujuće, može direktno da da sildenafil kvaliteta kliničkog standarda, tako da otklanja potrebu za naknadnim prečišćavanjem. U ovom kontekstu,
sildenafil kvaliteta kliničkog standarda znači dobijanje materijala čistoće koja je dovoljna da se može davati ljudima.
Ključni korak u celokupnom postupku uključuje zatvaranje prstena neposrednog prethodnika sildenafila, tj. bis-amid formule (II):
Stoga ovaj pronalazak izlaže postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) koji uključuje ciklizaciju jedinjenja formule (II).
Analogna ciklizacija koja obuhvata upotrebu polifosforne kiseline na 140°C je otkrivena u J.Med.Chem., 1987,30,91.
U preporučljivoj upotrebi ovog pronalaska ciklizacija se izvodi u prisustvu baze, preporučuje se u rastvaraču, a na drugi način u prisustvu vodonik peroksida ili peroksidne soli, a praćena je, gde je potrebno, neutralizacijom reakcione smeše.
Odgovarajuća baza može biti selektovana iz grupe koja se sastoji od soli metala C]-Ci2alkanola, C3-C12cikloalkanola, (C3-C8cikloalkil) C1-C6alkanola, amonijaka, Ci-C12alkilamina, di(CrCi2alkil)amina, C3-C8cikloalkilamina, N-( C3-C8cikloalkil)-N- (C]-Ci2alkil) amina, di(C3-Cscikloalkil)amina, (C3-C8cikloalkil) CrC6alkilamina, N-( C3-C8cikloalkil) C,-C6alkil-N-(Ci-C12alkil) amina, N-( C3-C8 cikloalkil) CrC6 alkil- N-( C3-C8 cikloaIkil)amin, di(C3-C„ cikloalkil) CrC6alkiljamina i heterocikličnog amina selektovanog iz grupe koja se sastoji od imidazola, triazola, pirolidina, piperidina, heptametilenimina, morfolina, tiomorfolin i l-(Ci-C4alkil)piperazina; metal hidrida, metal hidroksida i metal oksida, u kojoj je metal selektovan iz grupe koja se sastoji od litijuma, sodijuma, kalijuma, rubidijuma, cezijuma, berilijuma, magnezijuma, kalcijuma, stroncijuma i barijuma.
Preporučuje se da se baza selektuje iz grupe koja se sastoji od jedne alkalne soli ili soli zemljoalkalnog metala C1-C12 alkanola, C3-C12cikloalkanola, (C3-C8 cikloalkil) C|-C6 alkanola; soli alkalnog metala amonijaka, N-(sekundarnog ili tercijarnog C3-C6alkil)-N-(primarnog, sekundarnog ili tercijarnog C3-C6alkil)amina, C3-C8cikloalkilamina, N-(C3-C8cikloalkil)-N-(primarnog, sekundarnog ili tercijarnog C3-C6 alkil)amina, di(C3-C8 cikloalkil) i 1-metilpiperazina; i alkalnog ili zemljoalkalnog metala hidrida, hidroksida i oksida.
Odgovarajući rastvarač može biti selektovan iz grupe koja se sastoji od C1-C12alkanola, C3-C|2cikloalkanola, (C3-C8 cikloalkil)Ci-C6 alkanola, C3-C9alkanona, C4-C10cikloalkanona, C5-C12alkil etra, 1,2-dimetoksietana, 1,2-dietoksietana, diglima, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, benzena, toluena, ksilena, hlorobenzena, dihlorbenzena, acetonitrila, dimetil sulfoksida, sulfolana, dimetilformamida, đimetilacetamida, N-metilpirolidin-2-ona, pirolidin-2-ona, piridina i vode, i njihovih smeša.
Preporučuje se da rastvarač bude selektovan iz grupe koja se sastoji od etanola, 2-propanola, sekundarnog i tercijarnog C4- Cu alkanola , C3-C12cikloalkanola, tercijarnog C4- C12cikloalkanola, sekundarnog ili tercijarnog (C3-C7cikloalkil)C2- Csalkanola, C3-C9alkanona, 1,2-dimetoksietana, 1,2-dietoksietana, diglima, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, toluena, ksilena, hlorobenzena, 1,2-dihlorbenzena, acetonitrila, dimetil sulfoksida, sulfolana, dimetilformamida, N-metilpirolidin-2-ona, piridina i vode, i njihovih smeša.
Dalje se preporučuje da količina baze koja se koristi bude od 1,0 do 5,0 molekularnih ekvivalenata a da se reakcije odvija na temperaturi od 50 do 170°C u trajanju od 3 do 170 sati.
U postupku koji se još više preporučuje, baza je selektovana iz grupe koja se sastoji od soli litijuma, natrijuma i kalijuma C1-C12 alkanola, C4- C12cikloalkanola, amonijaka, cikloheksilamina i 1-metilpiperazina; hidridne soli litijuma, natrijuma i kalijuma; i barijum oksida; rastvarač se selektuje iz grupe u kojoj su etanol, tercijarni C4-C10alkohol, tercijarni C6-C8cikloalkanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i acetonitril, a reakcija se vrši na temperaturi od 60 do 150°C i količina baze koja se koristi je od 1,1 do 2,0 molekularnih ekvivalenata.
Još preporučljiviji postupak je onaj u kome se baza selektuje iz grupe koja se sastoji od C\-C12alkoksida i hidridne soli litijuma, natrijuma i kalijuma, natrijumamida, natrijum cikloheksliamida i cezijum karbonata; taj rastvarač se selektuje iz grupe koja se sastoji od etanola, t-butanola, t-amil alkohola, 1-metilcikloheksanola, tetrahidrofurana i 1,4-dioksana; a reakcija se vrši u trajanju od 3-60 sati.
Postupak koji se naročito preporučuje je onaj u kome se baza selektuje iz grupe koja se sastoji od natrijumetoksida, natrijum t-butoksida, kalijum t-butoksida i natrijum hidrida; a rastvarač se selektuje iz grupe koja se sastoji od etanola, t-butanola, t-amil alkohola i tetrahidrofurana.
U prethodno navedenim definicijama, ukoliko nije naznačeno drugačije, alkilni lanac ili cikloalkilni prsten mogu biti razgranati ili nerazgranati.
Jedinjenje formule (I) može da se izoluje i prečisti konvencionalinim tehnikama. Na primer, kada se dobije (I) u vidu soli, neutralizacijom, po izboru prethodno rastvorene reakcione smeše, nakon čega se proizvod skuplja filtriranjem/ekstrakcijom i po izboru , kristalizacijom od toga.
Na drugi način, jedinjenje formule (I) se može izolovati konvencionalno i/ili prečistiti standardnim hromatografskim postupcima. Jedinjenje formule (II) koje je potrebno za dobijanje jedinjenja formule (I) se može dobiti na način koji je opisan u sledećoj šemi reakcije uz korišćenje konvencionalnih postupaka. Stoga se jedinjenje formule (IV) mode dobiti hlorosulfonovanjem 2-etoksibenzoične kiseline, tj. jedinjenja formule (III). Tipično, (III) se dodaje smeši od oko lmol. ekv. tionil hlorida i oko 4 mol. ekv. hlorosulfonske kiseline ohlađenoj do temperature leda , dok se reakciona temperatura održava ispod 25°C; zatim se ostavi da reakcija nastavi da se odvija na sobnoj temperaturi dok se ne završi.
Konverzija (IV) ujedinjenje formule (V) se postiže N-sulfonilacijom 1-metilpiperazina i može se izvesti kao postupak koji se sastoji od jedne etape i kao postupak koji se sastoji od dve etape. U postupku koji se sastoji od jedne etape oko 2,3 mol. ekv. 1-metilpiperazina se dodaju vodenoj suspenziji (IV) na oko 10°C, dok se reakciona temperatura održava ispod 20°C; temperatura reakcione smeše koja se dobija kao rezultat se zatim drži na temperaturi od oko 10°C. Na drugi način, količina 1-metilpiperazina se može smanjiti na oko 1,1 mol.ekv. upotrebom oko 1 mol .ekv. natrijum hidroksida kao pomoćne baze. U postupku koji se sastoji od dve etape, rastvor (IV) odgovarajućeg rastvarača, npr.acetona, dodaje se smeši od oko 10% viška 1-metilpiperazina i oko 10% viška odgovarajućeg kiselinskog akceptora, npr. tercijarne baze kao što je trietilamin, dok se reakciona temperatura održava ispod 20°C. Kada se trietilamin koristi kao pomoćna baza, izoluje se intermedijarna hidrohlorid-trietilamin dvoguba so (V), identifikovana kao jedinjenje formule (VA). Ova so se može transformisati u (V) tako što se izloži dejstvu vode.
Konvencionalni drugi način da se dobije (V) je da se upotrebi Ci- C4alkil 2-etoksibenzoat (koji se dobija konvencionalnom esterifikacijom (III)) kao hlorosulfonilacioni supstrat, praćen izlaganjem rezultujućeg sulfonil hlorida dejstvu 1-metilpiperazina kao što je prethodno opisano , a zatim standardnom hidrolizom estar grupe. Drugi sintetički načini za dobijanje (V) iz salicilne kiseline i njenih derivata biće poznat stručnjacima.
Spajanje (V) sa jedinjenjem formule (VII) se može postići bilo kojim viškom reakcija za formiranje veza amida koje su poznate stručnjacima. Na primer, funkcija karboksilne kiseline (V) se najpre aktivira upotrebom 5% viška reagensa kao što je N,N'-karbonildiimidazoI u odgovarajućem rastvaraču, npr. etil acetatu, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 80°C, praćeno reakcijom intermedijarnog imidazolida (VII) na od oko 20 do oko 60°C.
Aminopirazol (VII) se dobija konvencionalnim redukovanjem odgovarajućeg nitropirazola (VI), npr. korišćenjem paladijumski katalizovane hidrogenizacije u odgovarajućem rastvaraču kao što je etil acetat. Rastvor (VII) koji se dobije se može direktno koristiti, nakon filtriranja, u reakciji povezivanja sa (V).
Reakcija ciklizacije (II) da bi se dobilo jedinjenje formule (I) je postignuta u prinosima više od 95%. Stoga je ukupan prinos (I) zasnovan na derivatu benzojeve kiseline (III) kao početni materijal, u zavisnosti od toga da li se koristi postupak sulfonilacije u jednoj etapi ili u dve etape, može biti u visinama od 51,7% i 47,8% repektivno. Ovo se može uporediti veoma povoljno sa postupkom koji je opisan u EP-A-0463756 u kome je ukupan prinos (I) od 2-etoksibenzoil hlorida (i stoga od (III) takođe, pod pretpostavkom da se iz toga može kvantitativno generisati derivat hloranhidrida) iznosi 27,6%. U drugom poređenju ukupan prinos (I) koji se bazira na nitropirazolu (VI) može biti u visini od 85,2% u postupku koji se sada opisuje dok je, u postupku izloženom u EP-0463756, ukupan prinos (I) od (V) 23,1%.
Onda je jasno da drugi postupak za dobijanje (I) izložen u prethodnom tekstu može biti znatno efikasniji i napredniji od onoga koji je bio izložen pre njega, a intermedijeri formule (II), (V) i (VA) takođe čine deo pronalaska.
Sinteza jedinjenja formule (I) i njegovi intermedijeri opisani su u sledećim Primerima i Dobijanjima. U slučajevima u kojima jedinjenje formule (I) nije bilo izolovano i (ukoliko je potrebno) prečišćeno, prinosi od toga su bili određeni, a reakcione smeše analizirane, kvantitativnim tankim slojem hromatografije (TSH), korišćenjem "Merck" silika gel 60 ploča i toluena: metil alkohol: 0880 amonijačne vodene smeše kao sistema rastvarača, i/ili tečnu hromatografiju visokog učinka (THVU), uz korišćenje "Gilson" opreme sa kolonom povratne faze C18 od 15cm i trietilaminom: fosforne kiseline u vodenim smešama acetonitril: metanol smeše kao pokretnim fazama.
Spektri 'H nuklearne magnetne rezonance (NMR) su snimljeni uz korišćenje spektrometra Varian Unity 300 i bili su u svim slučajevima konzistentni sa predloženim strukturama. Karakteristična hemijska pomeranja (6) su data u delovima po milionu opadajućoj skali od tetrametilsilana uz korišćenje konvencionalnih skraćenica za oznake važnih maksimuma: npr. s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; h, hekstet; m, multiplet; br, opšti ("broad").
Sobna temperatura znači 20-25°C.
NASLOVNO JEDINJENJE
5- 12- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsufo^^
d] pirimidin- 7- on
PRIMER 1
Kalijum t-butoksid (3,37g, 0,030 mol) je dodat mešanoj suspenziji naslovnog proizvida Dobijanja 4 (12,32g, 0,025 mol) u t-butanolu (61 ml) a smeša koja se dobije se zagreva pod flegmom u trajanju od 8 sati, zatim se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Dodata je voda (62,5 ml) a onda se dobijena smeša filtrira u flašu bez mrljice i dodaje joj se kap po kap rastvor koncentrovane hlorovodonične kiseline bez mrljice (2,3 ml) u vodi (62,5 ml). Istaloženi proizvod je granuliran na pH=7 i 10°C u toku 1 sata, skupljen filtriranjem, ispran vodom i osušen u vakuumu da bi se dobio naslovni proizvod (10,70g, 90,2%) mas. % 189-190°C. Pronađeno: C, 55.55; H,6.34; N, 17.69. C22H3oN604traži C,55.68; H,6.37; N,17.71%. 5(CD3SOCD3): 0.94 (3H, t), 1.32(3H, t). 1,73(2H, h), 2.15(3H, s), 2.35(4H, br s), 2.76(2H, t), 2.88(4H, br s), 4.14(3H, s), 4.18(2H, q), 7.36(1H, d), 7.80(2H, m), 12.16(1H, br s).
THVU analiza proizvoda i kvantitativnog TSH pokazala je da je klinički kvalitet materijala dobijen direktno iz reakcije.
Prinos materijala kliničkog kvaliteta se može povećati do 95% vršenjem ciklizacije u koncentrisanijim uslovima.
PRIMERI2- 5
Materijal kliničkog kvaliteta je dobijen varijacijom rastvarača, korišćenjem postupaka sličnim onima opisanim u Primeru 1, kao što je rezimirano u Tabeli 1. Što se tiče Primera 1, reakcije su izvršene na refluktujućoj temperaturi, osim u slučajevima Primera 2 i 5 gde je korišćena temperatura od 100°C.
PRIMERI 6- 9
Klinički kvalitet materijala je dobijen varijacijom rastvarača i baze, uz korišćenje postupaka sličnih onima koji su opisani u Primeru 1, a kao što su rezimirani u Tabeli 2. Reakcije su izvršene na refluktujućoj temperaturi, osim u slučaju Primera 9 gde je korišćena temperatura od 100°C.
PRIMER 10
Materijal kliničkog kvaliteta 88% se dobija varijacijom katjona, uz korišćenje postupka koji je sličan opisanom postupku u Primeru 1, kada je natrijum t-butoskid bio upotrebljen kao baza a reakcija se vršila 24 sata.
PRIMER 11
Materijal kliničkog kvaliteta 71% je dobijen varijacijom molarnog odnosa baze uz korišćenje postupka koji je sličan opisanom postupku u Primeru 1, kada je kalijum t-butoksid (5,0 mol.ekv.) upotrebljen i reakcija se vršila na refluktujućoj temperaturi u trajanju od 18 sati.
PRIMER 12
Dalja varijacija reakcionih uslova Primera 1, uz korišćenje 1,6 mol.ekv. kalijum t-butoksida (4,49g, 0,040 mol) na temperaturi od 60°C u trajanju od 55 sati, dalo je naslovno jedinjenje (87%) čistoće >99% putem THVU i TSH analiza.
PRIMER 13
Dobijeno je jedinjenje (87%) čistoće >99% putem THVU i TSH analiza, uz korišćenje postupka sličnog opisanom u Primeru 1, kada je kao rastvarač bio upotrebljen 1,4-dioksan i reakcija je bila izvršena na 100°C u trajanju od 4 sata.
PRIMER 14
Dobijeno je naslovno jedinjenje (85%) čistoće >99% putem THVU i TSH analiza, uz korišćenje postupka sličnog opisanom u Primeru 1, kada je kao rastvarač bio upotrebljen 1,2-dimetoksietan a reakcija je trajala 30 sati.
PRIMER 15
Dobijeno je naslovno jedinjenje (83%) čistoće >99% putem THVU i TSH analiza, uz korišćenje postupka sličnog opisanom u Primeru 1, kada je kao rastvarač korišćen 3,7-dimetiloktan-3-ol a reakcija se vršila na temperaturi od 100°C u trajanju od 16 sati.
PRIMER 16
Dobijeno je naslovno jedinjenje (74%) čistoće >99% putem THVU i TSH analiza, uz korišćenje postupka sličnog opisanom u Primeru 1, kada je kao baza bio korišćen natrijum n-dekoksid, 1,4-dioksan kao rastvarač, a reakcija se vršila na 100°C u trajanju od 20 sati.
PRIMER 17
Dobijeno je naslovno jedinjenje (85%) čistoće >99% putem THVU i TSH analiza, uz korišćenje postupka sličnog opisanom u Primeru 1, kada je kao baza bio korišćen natrijumamid, 1,4-dioksan kao rastvarač a reakcija se vršila na 100°C u trajanju od 18 sati.
PRIMER 18
Dobijeno je naslovno jedinjenje (91%) čistoće >99% putem THVU i TSH analize, uz korišćenje postupka sličnog opisanom u Primeru 1, kada je kao baza bio korišćen natrijum cikloheksilamid, 1,4-dioksan kao rastvarač a reakcija se vršila na temperaturi od 100°C u trajanju od 6,5 sati.
PRIMER 19
Dobijeno je naslovno jedinjenje (84%) čistoće >99% putem THVU i TSH analize, uz korišćenje postupka sličnog opisanom u Primeru 1, kada je kao baza bio korišćen natrijum 4-metilpiperazid, 1,4-dioksan kao rastvarač a reakcija se vršila na temperaturi od 100°C u trajanju od 8 sati.
PRIMER 20- 21
Pod reakcionim uslovim sličnim onim opisanim u Primeru 1, korišćenje natrijummetoksida u metanolu u trajanju od 32 sata dalo je smešu od četiri komponente iz koje je izolovano naslovno jedinjenje u hromatografiranom prinosu od 34,5%, dok je korišćenje kalijum t-butoksida u metanolu u trajanju od 40 sati dalo smešu proizvoda koja je, TSH i NMR spektroskopskim analizama, u sebi sadržala procenjeni prinos naslovnog jedinjenja od 69%.
PRIMER 22
Pod reakcionim uslovima sličnim onim opisanim u Primeru 1, korišćenje barijumetoksida (kao 10 mas./vol.%-ni rastvor u etanolu) u t-amil alkoholu na 100°C u trajanju od 20 sati dalo je sirovi proizvod ( 76, 5% mas.prinos) koji je, TSH i THVU analizama, u sebi sadržao jedan procenjeni prinos naslovnog jedinjenja od 75,5%.
PRIMER 23
Pod reakcionim uslovima sličnim onima opisanim u Primeru 1, korišćenje najviše 3,6 mol.ekv. (1,2 mol.ekv. dodatih u tri etape) litijum diizopropilamida (kao 1,5M rastvor mono(tetrahidrofuran) kompleksa u cikloheksanu) u bezvodnom 1,4-dioksanu, najpre na 0°C u trajanju od 15 minuta, zatim na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim na 100°C ukupno 140 sati, daje sirovi proizvod (60,5% mas.prinos) koji je, TSH i THVU analizama, u sebi sadržao procenjeni prinos naslovnog jedinjenja od 55,5%.
PRIMER 24
85%-ne granule kalijumhidroksida (3,96g, 0,06 mol) su dodate mešanoj suspenziji naslovnog jedinjenja kao što je prikazano u Dobijanju 4 (9,85 g, 0,02 mol) u etanolu (30 ml), praćeno dodavanjem vode (30 ml) stoje proizvelo čist rastvor. Reakciona smeša je zagrevana pod flegmom 5 sati a zatim je ukupna količina etanola uklonjena isparavanjem pod sniženim pritiskom. Smeša koja se dobije je rastvorena vodom (60 ml), njen pH podešen na 7 korišćenjem razblažene
sumporne kiseline i istaloženog proizvoda granuliranog 30 minuta. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana vodom i osušena u vakuumu da bi se dobio proizvod (7,96 g), od koga je 96,4% bilo prikazano THVU analizom, koji treba da bude naslovno jedinjenje.
PRIMER 25- 27
Pod reakcionim uslovima sličnim onim opisanim u Primeru 1, korišćenjem barijumoksida u acetonitrilu na refluktujućoj temperaturi od 52 sata, dobilo bi se naslovno jedinjenje (89%) čistoće
>99% putem THVU i TSH analize. Ponavljanje korišćenjem dimetilformamida kao rastvarača na temperaturi od 100°C u trajanju od 31 sata dalo je sirovi proizvod (75,5% mas.prinos) koje je, TSH i THVU analizama, u sebi sadržalo procenjeni prinos naslovnog proizvoda od 54%.
Dalje ponavljanje korišćenjem piridina kao rastvarača na temperaturi od 100°C u trajanju od 16 sati dalo je sirovi proizvod koji je, TSH i THVU analizama, u sebi sadržao maksimum (zbog kontaminacije barijumovom solju) procenjeni iznos naslovnog proizvoda od 90%.
DOBIJANJE 1
5- hlorosulfonil- 2- etoksibenzoična kiselina
Rastopljena 2-etoksibenzoična kiselina (25,0 g, 0,150 mol) je dodata mešanoj smeši tionil hlorida ohlađenoj do temperature leda (11 ml, 0,151 mol) i hlorosulfonične kiseline (41,3 ml, 0,162 mol), dok se temperatura reakcione smeše održava ispod 25°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati a zatim sipana u mešanu smešu leda (270 g) i vode (60 ml) da bi se dobio sivkasto-beli talog. Mešanje se nastavilo 1 sat, a zatim je proizvod prikupljen filtriranjem, ispran vodom i osušen u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (36,08 g). Informativni uzorak, mas.% 115-116°C je dobijen kristalizacijom heksamtoiuen. Pronađeno: C,41.02; H,3.27. C9H9CIO5S traži C40.84; H,3,43%. 5 (CD13) : 1.64(3H, t), 4.45(2H, q), 7.26(1H, d), 8.20(1H, dd), 8,80(1H, d).
DOBIJANJE 2
2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsufonil) benzoična kiselina
( a) : postupak od jedne etape
1-metilpiperazin (33,6 ml, 0,303 mol) je dodat mešanoj suspenziji naslovnog proizvoda Dobijanja 1 (34,4 g, 0,130 mol) u vodi (124 ml) na oko 10°C, dok se temperatura reakcione smeše održava ispod 20°C. Dobijeni rastvor je ohlađen do oko 10°C i, nakon 5 minuta, započeta kristalizacija čvrste supstance. Nakon dalja 2 sata, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana ledom-vodom i osušena u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod (36,7 g). Uzorak je (150 g) pročišćen mešanjem u refluktujućem acetonu u trajanju od 1 sata; suspenzija koja se dobije kao rezultat je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i filtriranjem se prikuplja providna čvrsta supstanca i suši u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (11,7 g), mas.% 198-199°C, čiji je<!>H nmr spektrum identičan da onim koji je dobijen za proizvod postupka (b) u daljem tekstu.
( b) : postupak od dve etape
Rastvor naslovnog jedinjenja Dobijanja 1 (50,0 g, 0,189 mol) u acetonu (150 ml) je dodat kap po kap mešanoj smeši 1-metilpiperazina (20,81 g, 0,208 mol) i trietilamina (28,9 ml, 0,207 mol), dok se temperatura reakcione smeše održava ispod 20°C. Kristalna bela čvrsta supstanca formirana tokom dodavanja i mešanja je nastavljena u toku daljeg 1,5 sata. Filtriranje praćeno ispiranjem acetonom i sušenjem pod vakuumom proizvoda, dalo je hidrohlorid trietilamin dvogubu so naslovnog jedinjenja (78,97 g), mas.% 166-167°C. Pronađeno: C.51.33; H,8.14; N,9.06; Cl,8.02. C4H20N2O5S; C6Hi5N; HC1 traži C,51.55;H,7.79;N,9.02; Cl, 7.61%. 8(CD3SOCD3): 1.17(9H, t), 1.32(3H, t), 2.15(3H, s), 2.47(6H, br s), 2.86(2H, br s), 3.02(6H, q), 4.18(2H, q), 7.32(1H, d), 7.78(1H, dd), 7.85(1H, d).
Dvoguba so (30,0 g) je mešana u vodi (120 ml) da bi proizvela skoro čist rastvor, iz koga je brzo sledila kristalizacija čvrste supstance. Nakon 2 sata, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana vodom i osušena pod vakuumom da bi se dobio naslovni proizvod (14,61 g) kao čvrsta bela supstanca. Informativni uzorak, mas. % 201°C, je dobijen rekristalizacijom iz vodenog etanola. Pronađeno: C,51.09; H,6.16; N,8.43. C14H20N2O5S traži C,51.21; H,6.14; N,8.53%. 6(CD3SOCD3): 1.31(3H, t), 2.12(3H, s), 2.34(4H, br s), 2.84(4H, br s), 4.20(2H, q), 7.32(1H, d), 7.80(1H, dd), 7.86(1H, d).
DOBIJANJE 3
4- amino- l- metil- 3- n- propilpirazol- 5- karboksamid
Mešana suspenzija l-metil-4-nitro-3-n-propiIpirazol-5-karboksamida (EP-A-0463756; 237,7g, 1,12 mol) i 5% paladijuma na biljnom uglju (47,5 g) u etil acetatu (2,02 1) je hidrogenovano na 344,7 kPa (50 psi) i 50°C u trajanju od 4 sata, kada se završilo uzimanje vodonika. Hladna reakciona smeša je filtrirana, zatim je filter opran etil acetatom, kombinovani filtrat i otpadne vode su stoga dale rastvor etil acetata naslovnog jedinjenja (EP-A-0463756) koje je bilo dovoljne čistoće da bi se direktno koristilo na sledećem stupnju nastavka reakcije (vidi Dobijanje 4).
DOBIJANJE 4
4-[ 2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsulfonil) benzamidol- l- metil- 3- n- propilpirazol- 5- karboksamid
N, N'- karbonildiimidazol (210,8 g, 1,30 mol) je ispran u mešanoj suspenziji naslovnog jedinjenja Dobijanja 2 (408,6 g, 1,24 mol) u etil acetatu (1,50 1) uz korišćenje etil acetata (1,36 1) i dobijena smeša je zagrevana na 55°C u trajanju od 0,5 sati a zatim pod povratnim fluksom dalja 2 sata pre nego što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Rastvor etil acetata naslovnog jedinjenja Dobijanja 3 (2,185 Kg rastvora koji sadrži 204 g, 1,12 mol amina) je dodat i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 72 sata da bi dala providnu čvrstu supstancu koja je prikupljena filtriranjem i osušena pod vakuumom. Naslovno jedinjenje (425 g), mas.% 204-206°C tako dobijeno je kombinovano sa daljim prinosom (70 g) koji je regenerisano koncentracijom matične tečnosti. Informativni uzorak, mas. % 206-208°C je dobijen rekristalizacijom iz vodenog metanola. Pronađen:C,53.65; H,6.54; N, 17.07. C22H32N6O5S traži C,53.64; H,6.55; N, 17.06%. 5 (CDCI3): 0.96(3H,t), 1.58(3H,t), 1.66(2H,m), 2.27(3H, s), 2.45(4H, m), 2.52(2H, t), 3.05(4H, br s), 4.05(3H, s), 4.40(2H, q), 5.61(1H, br s), 7.61(1H, d), 7.65(1H, br s), 7.90(1H, dd), 8.62(1H, d), 9.25(1H, br s).
DOBIJANJE 5
metil 2- etoksibenzoat
Koncentrovana sumporna kiselina (0,5 ml) je dodata rastvoru 2-etoksibenzoične kiseline (50 g, 0,301 mol) u metanolu (500 ml) i smeša koja se dobije je zagrevana pod flegmom 70 sati, zatim je isparavala pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje koje je rastvoreno u dihlonnetanu (300 ml). Ovaj rastvor je zatim ispiran vodom (150 ml), vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (150 ml) i vode (150 ml), zatim isparavan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (49,7 g) u vidu ulja. 5 (CDC13): I.44(3H, t), 3.90(3H, s), 4.12(2H,q), 6.95(2H, m), 7.44(lH,t), 7.78(1H, d).
DOBIJANJE 6
metil 5- hlorosulfonil- 2- etoksibenzoat
Naslovno jedinjenje Dobijanja 5 (36,04 g, 0,20 mol) je dodavano mešanoj hlorovodoničnoj kiselini (59,8 ml, 0,90 mol) ohlađenoj do temperature leda kap po kap u trajanju od 10 minuta, dok se temperatura reakcione smeše održava ispod 22°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati, zatim je dodat tionil hlorid (14,6 ml, 0,20 mol) i rastvor koji je dobijen je mešan na sobnoj temperaturi 6 sati, zatim je sipan u mešanu smešu leda (530 g) i vode (120 ml). Ugašena smeša je ekstrahovana dihlormetanom (2x 200 nml) i kombinovani ekstrakti isparavani pod sniženim pritiskom da bi dali sirovi naslovni proizvod (44,87 g) u vidu čvrste, bele supstance. Informativni uzorak, mas. % 99-100°C, je dobijen kristalizacijom iz toluena. 8 ( CDCI3): 1.52(311, t), 3.93(3H, s), 4,25(2H, q), 7.12(1H, d), 8.12(1H, dd), 8.46(1 H, d).
DOBIJANJE 7
metil 2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- 1 - ilsulfoniPbenzoat
Rastvor sirovog proizvoda Dobijanja 6 (27,87 g) u acetonu (140 ml) je dodavan kap po kap mešanom , do temperature leda rashlađenom rastvoru 1-metilpiperazina (11,02 g, 0,11 mol) i trietilamina (15,3 ml, 0,11 mol) u acetonu (140 ml), dok se temperatura reakcione smeše održavala ispod 20°C. Beli talog koji je stvoren tokom dodavanja i mešanje su nastavljeni u toku dalja 4 sata. Dobijena smeša je filtrirana, filtrat je isparavao pod sniženim pritiskom a ostatak "azeotropiran" toluenom da bi se dobila bledo braon guma (41,9 g). Ovaj sirovi proizvod je granulisan mešanjem sa vodom (100 ml) 2 sata i materijal koji je dobijen prikupljen filtriranjem, ispran vodom (2 x 50 ml) i osušen u vakuumu na 50°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje mas.% 110-111°C. 5 (CDCb): 1.48(3H,t), 2.27(3H, s), 2.47(4H, t), 3.03(4H, t) 3.90(3H, s), 4.18(2H, q), 7.04(1H, d), 7.81(1H, dd), 8.15(1H, d).
Jedinjenje dobijeno kao što je prikazano u prethodnom tekstu je prikazano kao identično sa onim dobijenim konvencionalnom metil esterifikacijom naslovnog jedinjenja Dobijanja 2.
Osim toga, konvencionalna hidroliza baze jedinjenja koje je dobijeno na prethodno opisan način dalo je proizvod identičan sa proizvodom Dobijanja 2.

Claims (9)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule(I): koji sadrži ciklizaciju jedinjenja formule (II): gde se ciklizacija odvija u prisustvu baze,prvenstvenou rastvaraču,opciono uprisustvu vodonikperoksida ili peroksidne soli, a praćena je, gde je to potrebno, neutralizacijom reakcione smeše; i gde je baza izabrana iz grupe koja se sastoji od soli metala C1-C12alkanola, C3-C12cikloalkanola, (C3-C$cikloalkil)Ci-C<5alkanola, amonijaka, C1-C12 alkilamina, di(Ci-Ci2alkil)amina, C3-C8cikloalkilamina, N-(C3-C8cikloalkil)-N-(Ci-C|2alkil)amina, di(C3-C8cikloalkil)amina, (C3-C8cikloalkil) CrC6alkilamina, N-(C3-C8cikloalkil)C,-C6alkil-N-(C,-C,2alkil)amina, N-(C3-C8cikloalkil)Ci-C6alkil-N-(C3-C8cikloalkil)amin, di[(C3-C8cikloalkil) CrC6 alkil] amina i heterocikličnog amina selektovanog iz grupe koja se sastoji od imidazola, triazola, pirolidina piperidina, heptametilenimina, morfolina, tiomorfolina i l-(Ci-C4alkil)piperazina; metalnog hidrida, metal hidroksida, metal oksida; u kojoj je metal selektovan iz grupe koja se sastoji od litijuma, natrijuma, kalijuma, rubidijuma, cezijuma, berilijuma, magnezijuma, kalcijuma, stroncijuma i barijuma; i rastvarač je selektovan iz grupe koja se sastoji od C1-C12alkanola, C3-Ci2cikloalkanola, (C3-C8cikloalkil) Ci-Cćalkanola, C3-C?alkanona, C4-C10cikloalkanona, Cs-Ci2alkil etra, 1,2-dimetoksietana, 1,2-dietoksietana, diglima, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, benzena, toluena, ksilena, hlorobenzena, dihlorbenzena, acetonitrila, dimetil sufoksida, sulfolana, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirolidin-2-ona, pirolidin-2-ona, piridina i vode, i njihovih smeša.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačeno time, što je baza selektovana iz grupe koja se sastoji od jedne alkalne soli ili soli zemljoalkalnog metala Ci-Ci2alkanola, C3-Cn cikloalkanola i (C3-C8cikloalkil) Ci-C«alkanola; soli alkalnog metala amonijaka, N-(sekundarnog ili tercijarnog C3-C6alkil)-N-(primarnog, sekundarnog ili tercijarnog C3- Cćalkil)amina, C3-C8cikloalkilamina, N-(C3-C8cikloalkil)-N-(primarnog, sekundarnog ili tercijarnog C3-C6alkil)amina, di(C3-C8cikloalkilamina i 1 -metilpiperazina; i alkalnog i zemljoalkalnog metala hidrida, hidroksida, oksida; i rastvarač je selektovan iz grupe koja se sastoji od etanola, 2-propanola, sekundarnog ili tercijarnog C4-Ci2alkanola, C3-Ci2cikloalkanola, tercijarnog C4-C12cikloalkanola, sekundarnog ili tercijarnog (C3-C7cikloalkil) C2-C6alkanola, C3-C9alkanona, 1,2-dimetoksietana, 1,2-dietoksietana, diglima, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, toluena, ksilena, hlorobenzena, 1,2-dihlorbenzena, acetonitrila, dimetil sulfoksida, sulfolana, dimetilformamida, N-metilpiroldidin-2-ona, piridina i vode i njihovih smeša.
3. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 i 2, naznačeno time, što se reakcija odvija na od 50°C do 170°C u trajanju od 3 do 170 sati.
4. Postupak prema zahtevu 3, naznačeno time, Stoje količina baze koja se koristi od 1,0 do 5,0 molekularnih ekvivalenata.
5. Postupak prema zahtevu 4, naznačeno time, što je baza selektovana iz grupe koja se sastoji od soli litijuma, natrijuma i kalijuma, d-C-12alkanola, C4-C12cikloalkanola, amonijaka, cikloheksilamina i 1-metilpiperazina; hidridne soli litijuma, natrijuma i kalijuma; i barijum oksida; rastvarač se selektuje iz grupe u kojoj su etanol, tercijarni C4-C10alkohol, tercijarni C6- C8cikloalkanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i acetonitril, a reakcija se vrši na temperaturi od 60 do 105°C i količina baze koja se koristi je od 1,1 do 2,0 molekularnih ekvivalenata.
6. Postupak prema zahtevu 5, naznačeno time, što je baza selektovana iz grupe koja se sastoji od C1-C12alkoksida i hidridne soli litijuma, natrijuma i kalijuma, natrijumamida, natrijum cikloheksilamida; rastvarač se selektuje iz grupe koja se sastoji od etanola, t-butanola, t-amil alkohola, 1-metilcikloheksanola, tetrahidrofurana i 1,4-dioksana; a reakcija se vrši u trajanju od 3 do 60 sati.
7. Postupak prema zahtevu 6, naznačeno time, što je baza selektovana iz grupe koja sadrži natrijum etoksid, natrijum-t-butoksid, kalijum t-butoksid i natrijum hidrida; i rastvarača koji je selektovan iz grupe koja se sastoji od etanola, t-butanola, t-amil alkohola i tetrahidrofurana.
8. Jedinjenje formule (II):
9. Jedinjenje formule (V): ili hidrohlorid- trietilamin dvoguba so od toga, ili Ci- C4alkil estar od toga.
YUP-254/97A 1996-06-14 1997-06-13 Postupak za dobijanje sildenafila RS49653B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YUP-2006/0484A RS49924B (sr) 1996-06-14 1997-06-13 Postupak za dobijanje sildenafila

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9612514.1A GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-06-14 Novel process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU25497A YU25497A (sh) 1998-12-23
RS49653B true RS49653B (sr) 2007-09-21

Family

ID=10795332

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-254/97A RS49653B (sr) 1996-06-14 1997-06-13 Postupak za dobijanje sildenafila
YUP-2006/0484A RS49924B (sr) 1996-06-14 1997-06-13 Postupak za dobijanje sildenafila

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0484A RS49924B (sr) 1996-06-14 1997-06-13 Postupak za dobijanje sildenafila

Country Status (47)

Country Link
US (2) US5955611A (sr)
EP (2) EP0916675B1 (sr)
JP (2) JP2866841B2 (sr)
KR (1) KR100207352B1 (sr)
CN (2) CN1106399C (sr)
AP (1) AP717A (sr)
AR (1) AR003401A1 (sr)
AT (2) ATE182150T1 (sr)
AU (1) AU697684B2 (sr)
BG (1) BG62554B1 (sr)
BR (1) BR9703580A (sr)
CA (1) CA2207694C (sr)
CO (1) CO4780028A1 (sr)
CZ (1) CZ290942B6 (sr)
DE (2) DE69700321T2 (sr)
DK (2) DK0812845T3 (sr)
DZ (1) DZ2247A1 (sr)
EA (1) EA000102B1 (sr)
EG (1) EG24123A (sr)
ES (2) ES2134051T3 (sr)
GB (1) GB9612514D0 (sr)
GR (1) GR3031087T3 (sr)
HN (1) HN1997000072A (sr)
HR (1) HRP970326B1 (sr)
HU (1) HU224497B1 (sr)
ID (1) ID18745A (sr)
IL (3) IL125411A (sr)
IN (5) IN187350B (sr)
IS (2) IS1922B (sr)
MA (1) MA24205A1 (sr)
MX (1) MX9704433A (sr)
NO (2) NO304551B1 (sr)
NZ (1) NZ328084A (sr)
OA (1) OA10426A (sr)
PE (2) PE1299A1 (sr)
PL (1) PL189333B1 (sr)
PT (1) PT916675E (sr)
RS (2) RS49653B (sr)
SA (1) SA97180124B1 (sr)
SG (1) SG50024A1 (sr)
SI (2) SI0812845T1 (sr)
SK (5) SK283895B6 (sr)
TN (1) TNSN97102A1 (sr)
TR (1) TR199700470A2 (sr)
UA (1) UA27085C2 (sr)
UY (2) UY24585A1 (sr)
ZA (1) ZA975259B (sr)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
CA2288910C (en) 1997-04-25 2003-06-24 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinones for sexual dysfunction
EP0992240A4 (en) * 1997-05-29 2003-04-16 Mochida Pharm Co Ltd THERAPEUTIC AGENT FOR TREATING ANERECTION
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
NZ504436A (en) * 1997-11-12 2001-08-31 Bayer Ag 2-Phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE69910368T2 (de) 1998-04-20 2004-03-25 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitoren zur behandlung von sexualfunktionsstörungen
CA2235642C (en) 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
ATE264861T1 (de) * 1998-09-04 2004-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc 5-heterozyklyl-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-one für die behandlung von männlichen erectilen dysfunktionen
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
CN1094492C (zh) * 1999-06-21 2002-11-20 杭州神鹰医药化工有限公司 西地那非的制备方法
AU5204800A (en) * 1999-06-21 2001-01-09 Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
AU1888800A (en) * 1999-09-13 2001-04-17 Cipla Limited A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
KR20020038941A (ko) 1999-10-11 2002-05-24 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 포스포디에스테라아제 억제제로서의5-(2-치환된-5-헤테로사이클릴설포닐피리드-3-일)-디하이드로피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온
EP1296983B1 (en) * 2000-06-22 2004-11-17 Pfizer Limited Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6730786B2 (en) * 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
GB0015462D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Pfizer Ltd Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
EP1176147A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Limited Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CN1127506C (zh) * 2001-06-29 2003-11-12 刘宝顺 一种治疗阳痿的新化合物
ATE395349T1 (de) * 2001-08-28 2008-05-15 Schering Corp Polycyclische guanin phosphodiesterase inhibitoren
SI1509525T1 (sl) 2002-05-31 2006-12-31 Schering Corp Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
CN100360531C (zh) * 2003-12-18 2008-01-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物
PL1633364T3 (pl) 2004-01-05 2008-07-31 Teva Pharma Sposób wytwarzania zasady sildenafilu i cytrynianu sildenafilu
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
WO2008074194A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Topharman Shanghai Co., Ltd. A process for the preparation of sildenafil and the intermediates thereof
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
EP2374460A4 (en) 2008-12-12 2013-08-21 Rhein Siegfried Sa De Cv SILDENAFIL COMPOSITION WITH PULSED RELEASE AND METHOD FOR PRODUCING THIS COMPOSITION
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
CN102993205B (zh) * 2012-12-27 2015-04-15 华润赛科药业有限责任公司 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
CN103044330B (zh) * 2013-01-14 2018-11-13 常州亚邦制药有限公司 西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺
CN105085526B (zh) * 2014-05-15 2017-08-01 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种改进的西地那非制备方法
CN105753870B (zh) * 2016-04-01 2018-05-22 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质f及其制备方法和应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN105837578A (zh) * 2016-04-05 2016-08-10 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质d的合成方法
EP3522920A2 (en) 2016-10-10 2019-08-14 Transgene SA Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN112961160A (zh) * 2021-03-05 2021-06-15 遂成药业股份有限公司 一种西地那非的改良合成工艺
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法
CN119874665B (zh) * 2025-01-16 2025-10-17 常州大学 一种hi催化制备2-苯基苯并-1,3-硫氧杂环己二烯-4-酮的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282361A (en) 1978-03-16 1981-08-04 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis for 7-alkylamino-3-methylpyrazolo [4,3-d]pyrimidines
US4871843A (en) * 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2288910C (en) * 1997-04-25 2003-06-24 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinones for sexual dysfunction
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
SK283896B6 (sk) 2004-04-06
IN187318B (sr) 2002-03-23
IS1923B (is) 2004-03-15
EA199700061A1 (ru) 1997-12-30
IN187319B (sr) 2002-03-23
JP2866841B2 (ja) 1999-03-08
PE1299A1 (es) 1999-01-13
CN1149206C (zh) 2004-05-12
HN1997000072A (es) 1997-12-26
IS1922B (is) 2004-03-15
CN1106399C (zh) 2003-04-23
HU9701048D0 (en) 1997-08-28
DE69700321D1 (de) 1999-08-19
ES2201397T3 (es) 2004-03-16
IL125411A (en) 2000-02-29
PL189333B1 (pl) 2005-07-29
ATE182150T1 (de) 1999-07-15
HK1033459A1 (en) 2001-08-31
SK74397A3 (en) 1998-06-03
EP0916675A2 (en) 1999-05-19
EP0812845B1 (en) 1999-07-14
ES2134051T3 (es) 1999-09-16
NO306115B1 (no) 1999-09-20
AR003401A1 (es) 1998-08-05
DE69723846T2 (de) 2004-03-04
CN1168376A (zh) 1997-12-24
EA000102B1 (ru) 1998-08-27
BR9703580A (pt) 1998-11-10
NO304551B1 (no) 1999-01-11
SK283895B6 (sk) 2004-04-06
UY24612A1 (es) 2000-09-29
RS20060484A (sr) 2007-04-10
NO985064L (no) 1997-12-15
CA2207694C (en) 1999-11-23
SK283897B6 (sk) 2004-04-06
DZ2247A1 (fr) 2002-12-18
YU25497A (sh) 1998-12-23
HUP9701048A3 (en) 2000-10-30
DK0916675T3 (da) 2003-10-27
IN187350B (sr) 2002-03-30
ATE246194T1 (de) 2003-08-15
AU697684B2 (en) 1998-10-15
US5955611A (en) 1999-09-21
EP0916675B1 (en) 2003-07-30
ZA975259B (en) 1997-12-15
MX9704433A (es) 1998-11-30
SA97180124A (ar) 2005-12-03
PE20011303A1 (es) 2001-12-25
ID18745A (id) 1998-05-07
EP0916675A3 (en) 1999-07-14
PL320555A1 (en) 1997-12-22
UA27085C2 (uk) 2000-02-28
UY24585A1 (es) 1997-12-02
NO972481D0 (no) 1997-05-30
AP717A (en) 1999-01-04
DK0812845T3 (da) 1999-11-29
IL125411A0 (en) 1999-03-12
SK283894B6 (sk) 2004-04-06
IN187317B (sr) 2002-03-23
PT916675E (pt) 2003-11-28
CN1282740A (zh) 2001-02-07
SK283893B6 (sk) 2004-04-06
CZ181197A3 (cs) 1998-03-18
BG62554B1 (bg) 2000-02-29
HRP970326A2 (en) 1998-06-30
HUP9701048A2 (hu) 1998-12-28
JPH11171879A (ja) 1999-06-29
US6066735A (en) 2000-05-23
CA2207694A1 (en) 1997-12-14
AP9701009A0 (en) 1997-07-31
RS49924B (sr) 2008-09-29
IL121000A0 (en) 1997-11-20
HRP970326B1 (en) 2000-10-31
EG24123A (en) 2008-07-06
CO4780028A1 (es) 1999-05-26
KR980002051A (ko) 1998-03-30
IN187320B (sr) 2002-03-23
EP0812845A1 (en) 1997-12-17
IS4503A (is) 1997-12-15
IS6634A (is) 2002-11-25
CZ290942B6 (cs) 2002-11-13
TR199700470A2 (xx) 1998-01-21
MA24205A1 (fr) 1997-12-31
GB9612514D0 (en) 1996-08-14
GR3031087T3 (en) 1999-12-31
JP3058863B2 (ja) 2000-07-04
SG50024A1 (en) 1998-06-15
HU224497B1 (hu) 2005-10-28
SA97180124B1 (ar) 2006-02-08
OA10426A (en) 2001-12-07
SI0916675T1 (en) 2003-12-31
DE69723846D1 (de) 2003-09-04
JPH1081688A (ja) 1998-03-31
NZ328084A (en) 1998-08-26
KR100207352B1 (en) 1999-07-15
BG101569A (en) 1998-01-30
TNSN97102A1 (fr) 2005-03-15
SI0812845T1 (en) 1999-12-31
NO985064D0 (no) 1998-10-30
NO972481L (no) 1997-12-15
AU2487897A (en) 1997-12-18
DE69700321T2 (de) 1999-11-04
IL121000A (en) 2000-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49653B (sr) Postupak za dobijanje sildenafila
AU2003265585B2 (en) Calcium receptor modulating compound and use thereof
CA3219259A1 (en) A novel process for the preparation of anthranilic diamides
US6207829B1 (en) Process for preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
SK286717B6 (sk) Spôsob prípravy substituovanej imidazopyridínovej zlúčeniny
US20120190849A1 (en) Processes for the preparation of vardenafil
US6881842B2 (en) Process for producing tricyclic fused heterocyclic derivative
EP1634879A1 (en) Method of selectively introducing amino substituent