SA97180124A - طريقة لتحضير السيلدينافيل - Google Patents

طريقة لتحضير السيلدينافيل Download PDF

Info

Publication number
SA97180124A
SA97180124A SA97180124A SA97180124A SA97180124A SA 97180124 A SA97180124 A SA 97180124A SA 97180124 A SA97180124 A SA 97180124A SA 97180124 A SA97180124 A SA 97180124A SA 97180124 A SA97180124 A SA 97180124A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
amine
cycloalkyl
alkanol
sodium
Prior art date
Application number
SA97180124A
Other languages
English (en)
Other versions
SA97180124B1 (ar
Inventor
البيرت شو وود
بيتر جيمس دون
Original Assignee
فايزر ريسيرش آند ديفيلوبمنت كومباني ، أن . في ، اس ايه
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10795332&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA97180124(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by فايزر ريسيرش آند ديفيلوبمنت كومباني ، أن . في ، اس ايه filed Critical فايزر ريسيرش آند ديفيلوبمنت كومباني ، أن . في ، اس ايه
Publication of SA97180124A publication Critical patent/SA97180124A/ar
Publication of SA97180124B1 publication Critical patent/SA97180124B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

يتعلق الإختراع الحالي بعملية process لتحضير مركب من الصيغة (I):المعروف بأنه 5-[٢- ايثوكسي-5-(٤- مثيل بيبرازين-١- يل سلفونيل) فنيل]-١- مثيل-٣-n-بروبيل-٦،١-ثنائي هيدرو-6H- بيرازولو [٣،٤-d] بيريميدين-٧- ون أو السيلدينافيل،5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulphonyl)phenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d)pyrimidin-7-one or sildenafil,.مستخدمة هنا intermediates ويتعلق أيضا بمركبات وسطية

Description

Y
‏لتحضير السيلدينافيل‎ Atlee ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الإختراع‎ :)1( ‏لتحضير مركب من الصيغة‎ process ‏يتعلق الإختراع الحالي بعملية‎ 0 GH
CH;CH,0 HN ‏لط‎ ‎x pa
N
CH,CH,CH; 0) 50271 NCH; ‏سا‎ ‎-١-]لينف ‏المعروف بأنه 1-50[؟- إيثوكسي-0-(؟- مثيل بيبرازين-١- يل سلفونيل)‎ ‏هيدرو]711- بيرازولو [1-704] بيريميدين-7١- ون أو‎ SLE ‏م مثيل-0-7- بروبيل-7:1-‎ ‏السيلدينافيل»‎ ‎5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6- ‎dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one or sildenafil, sildenafil ‏مستخدمة هنا. يتواجد السيادينافيل‎ intermediates ‏ويتعلق أيضا بمركبات وسطية‎ ‏ضمن‎ dallas ‏ليكون بصفة خاصة مفيدا في‎ (BP-A-0463756 ‏الذي تم الكشف عنه أصلا في‎ ve .11770-4-94/28902 ‏أمور أخرى؛ الإختلال الوظيفي للإنتصاب الذكري. أنظر‎ ‏الوصف العام للإختراع‎ ‏الذي يكون أكثر‎ sildenafil ‏بصفة خاصة أكثر؛ يتعلق الإختراع بعملية لتحضير السيلدينافيل‎ ‏والتي؛ يمكن على نحو مثير للدهشة؛ أن‎ EP-A-0463756 ‏فاعلية من تلك التي تم الكشف عنها في‎ ‏الحاجة إلى خطوات‎ quad ‏مباشرة بجودة طبية قياسية؛ وبالتالي يمكن‎ sildenafil ‏توفر السيلدينافيل‎ ve ‏بجودة طبية قياسية يعني مادة ذات نقاء‎ sildenafil ‏التنقية المتتالية. في هذا السياق؛ فإن سيلدينافيل‎ ‏كافي للتعاطي الآدمي.‎ ‏للمادة الحالية التي‎ ring ‏تتضمن الخطوة الرئيسية في العملية ككل إغلاق الحلقة‎ ‏من الصيغة‎ bis-amide ‏يتشكل منها السيلدينافيل [8911060285» هذا يعني مكرر- الأميد‎
ID x.
v 2
H,NOC N
CH,CH,0 Ly 2: “Voom (II) ond em, \_/ ‏لذلك يوفر الإختراع عملية لتحضير مركب من الصيغة )1( التي تشتمل على تدوير مركب من‎ .)11( ‏الصيغة‎ ‎polyphosphoric acid ‏هه يكشف عن تدوير مشابه؛ الذي يتضمن إستخدام حمض البولي فوسفوريك‎ .(J. Med. Chem, 1987, 30, 91( ‏عند 668 ١”مئوية؛ في‎ ‏في تجسيد مفضل»؛ يجرى التدوير في وجود قاعدة؛ يفضل في مذيب؛ إختياريا في وجود‎ ‏ويتبع؛ عند‎ «peroxide salt ‏أو ملح بروكسيد‎ hydrogen peroxide ‏بروكسيد هيدروجين‎ ‏الضرورة؛ بتعادل خليط التفاعل.‎ ‏من أي مما يلي:‎ metal salt ‏مناسبة من المجموعة المتكونة من ملح فلز‎ base ‏قد تنتقى قاعدة‎ Ye
C3-Cs) ‏رديت‎ cycloalkanol (ga ‏الكانول‎ C3-Cy; «C;-Cy2 alkanol ‏الكاتول‎ Ci-Cyy
C;-Ci2 «ammonia ‏أمونيا‎ «(C3-Cs cycloalkyl)Ci-Cs alkanol ‏الكانول‎ Ci-Cs ‏الكيل دائري)‎ «di(C1-Ciz alkyl)amine ‏و©-ر؛ ثنائي (ور©-,© الكيل) أمين‎ alkylamine ‏الكيل أمين‎ ‏الكيل دانري)-ا(و-‎ C3-Cg)-N ‏و-من؛‎ cycloalkylamine ‏الكيل دائري أمين‎ C3-Cs ‏الكيل‎ C3-Csg) ii ‏:-0)-21؛‎ cycloalkyl)-N~(C;-Cy, alkyl)amine ‏م الكيل) أمين‎ ‏الكيل أمين‎ C1-Cs ‏الكيل دائري)‎ C3-Cs) «di(C3-Cs cycloalkyl)amine ‏دائري) أمين‎ ‏الكيسل دائري) 0-6 الكيل-7-‎ C3-Cs)-N ‏(اطلدمادضه ي-ن)؛‎ 0-0, alkylamine «N-(C3-Cg ‏د -ر6)-21-أبوللة دح( الماع‎ alkyl)amine ‏(و«©- الكيل) أمين‎ ‏الكيل دانتري) أمسين‎ C3-Cg)-N-J—usS¥ 6-6: ‏الكيسل دانري)‎ C5-Cg)-N ‏[(و0-:0 الكيل‎ Sl ‏و©-)-21؛‎ cycloalkyl)Ci-Cs alkyl-N-(C3-Cg cycloalkyl)amine ٠ ‏وأمين دائري مغاير‎ di[(C3-Cs cycloalkyl)Ci-Cs alkyl]amine ‏م©- .6 الكيل] أمين‎ (gh ‏ترايازول‎ «imidazole ‏مختار من المجموعة المتكونة من إيميدازول‎ heterocyclic amine
Otay) ‏هبتا ميثيلين‎ «piperidine ‏بيبريدين‎ pyrrolidine ‏بيروليدين‎ striazole -نل-١و‎ thiomorpholine ‏ثيومورفولين‎ «morpholine ‏مورفولين‎ <heptamethyleneimine
¢ الكيل) بيبرازين ‎¢1-(C)-Cy alkyl)piperazine‏ هيدريد فلز ‎emetal hydride‏ هيدروكسيد فلز ‎metal hydroxide‏ وأوكسيد فلز ‎¢metal oxide‏ حيث ينتقى الفلز ‎metal‏ من المجموعة المتكونة من ليثيوم ‎clithium‏ صوديوم ‎sodium‏ بوتاسيوم 0018881070 روبيديوم ‎rubidium‏ سيزيوم ‎cesium‏ بريليوم ‎beryllium‏ مغنسيوم ‎cmagnesium‏ كالسيوم ‎calcium‏ سترونتيوم ‎strontium‏ ‏هه وباريوم ‎barium‏ ‏يفضل أن تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من ملح فلز قلوي أو أرضي قلوي ‎alkali or alkaline earth metal salt‏ مسن ور-© الكانول ‎alkanol‏ يرن-رن؛ د©-ي0 الكانول دائري ‎cycloalkanol‏ ير0-: ‎C3-Cg) 5s‏ الكيل دائري) ‎C1-Cs‏ الكانول ‎cycloalkyl)C;-Cg alkanol‏ و-ون))؛ ملح فلز قلوي ‎alkali metal salt‏ من أمونيا ‎«ammonia‏ ‎C3-Co)-N ٠‏ الكيل ثانوي أو ‎C3-C)-N-( Al‏ الكيل أولي؛ ثانوي أو ثالثي) أمين ‎«N-(secondary or tertiary Cs-Cs alkyl)-N-(primary, secondary or tertiary C;-Cs alkyl)amine‏ ‎C3-Cy‏ الكيل دانري أمين ‎C3-Cg)-N «C3-Cs cycloalkylamine‏ الكيسسل داقري)-7<-(و-.0 الكيسل أوللي » ثانوي أو ثالني) أمين ‎«N-(C3-Cs cycloalkyl)-N-(primary, secondary or tertiary Cs;-Cs alkyl)amine‏ ثنائي م ‎C5-Cg)‏ الكيل دائري) أمين ‎di(C3-C cycloalkyl)amine‏ 5 )= ميثيل بيبرازين 6صن2ة:©1-2160171010؛ وهيدريد؛ هيدروكسيد وأوكسيد فلز قلوي أو أرضي قلوي ‎-alkali or alkaline earth metal hydride, hydroxide and oxide‏ قد ينتقى مذيب ‎solvent‏ مناسب من المجموعة المتكونة من 0-0 الكانول ‎«Ci-Ci2 alkanol‏ و©-ي الكانول داري ‎cycloalkanol‏ ين-ين؛ ‎C3-Cs)‏ الكيل دائري) ‎C1-Cs‏ الكانول ٠ت‏ لمصفكلة ‎cycloalkyl)C;-Cs‏ و0-و0) ‎C5-Cy‏ الكانون ‎alkanone‏ و0-و0؛ ‎Cy-Cyp‏ الكانون ‎$A‏ ‎cycloalkanone‏ مرا-ين؛ ي©-و0 الكيل إثير ‎alkyl ether‏ -و)؛ ‎A -7١٠‏ ميثوكسي إيثان ‎٠ ¢1,2-dimethoxyethane‏ 7- ثنائي إيثوكسي إيثان ‎¢1,2-diethoxyethane‏ ثنائي جليم ‎«diglyme‏ رباعي هيدروفيران 1608701010180 ‎4١٠‏ - ثنائي أوكسان 1,4-010*80؛ بنزين ‎<benzene‏ تولوين ‎ctoluene‏ زيلين 1606؛ كلورو بنزين ‎AL chlorobenzene‏ كلوروبنزين ‎Yo‏ ع(0ع02ع006ل0100»؛ أسيتونيتريل ‎cacetonitrile‏ ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎«dimethylsulphoxide‏ ‏سلفولان ع0ه8010101؛ ثنائي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ثنائي ميثيل أسيتاميد o
‎-N «dimethylacetamide‏ ميثيل بيروليدين-"- ون ‎«N-methylpyrrolidin-2-one‏ بيروليدين-
‎—Y‏ ون ©0777011010-2-00,؛ بيريدين ‎pyridine‏ وماء» وخلطات من ذلك. يفضل أن ينتقى المذيب من المجموعة المتكونة من إيثانول ‎—Y cethanol‏ بروبائول ‎Cy-Cyp 2-propanol‏ الكانول ثانوي أو ‎alkanol ALS‏ يرنا-ين ‎«secondary or tertiary‏ © 0:2-و© الكائنول داري ‎ cycloalkanol‏ ير0-و0)»؛ ‎C4-Cyz‏ الكانول داري ثالثي ‎«tertiary C4-Ciz cycloalkanol‏ ((-ين الكيل دائري) ‎Cp-Cg‏ الكانول ثانوي أو ثالتثي ‎cycloalkyl)C,-Cs alkanol‏ ب0-) ‎secondary or tertiary‏ و0-و الكانون ‎Ye) «C5-Co alkanone‏ ثنائي ميثوكسي إيثان ‎—Yel (1,2-dimethoxyethane‏ ثنائي إيثوكسي إيثان ‎AS ¢1,2-diethoxyethane‏ جليم ‎«diglyme‏ رباعي هيدروفيران ‎«tetrahydrofuran‏ ‎-40٠ 0٠‏ ثنائي أوكسان ‎¢1,4-dioxan‏ تولوين ‎ctoluene‏ زيلين ‎cxylene‏ كلورو بنزين ‎—Ye) «chlorobenzene‏ ثنائي كلوروبنزين ‎¢1,2-dichlorobenzene‏ أسيتونيتريل ‎«acetonitrile‏ ‏ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎«dimethyl sulphoxide‏ سلفوكسيد ‎sulphoxide‏ سلفولان ‎«sulpholane‏ ‏ثنائي ميل فورماميد ‎-N «dimethylformamide‏ ميثيل بيروليسدين-؟- ون
‎«N-methylpyrrolidin-2-one‏ بيريدين ‎pyridine‏ وماء؛ وخلطات منهم. ‎vo‏ إن سمات مفضلة أيضا هي أن تكون كمية القاعدة المستعملة من ‎١‏ إلى 0 مكافئات جزيئية
‏ويجرى التفاعل عند ‎ov‏ إلى ١7١١٠"مئوية‏ لمدة من © إلى ‎١7١‏ ساعة.
‏في عملية مفضلة أكثر تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من أملاح ليثيوم ‎lithium‏ ‏صوديوم ‎sodium‏ وبوتاسيوم ‎potassium‏ من ير0- :0 الكانول ‎alkanol‏ ير0-ر» ‎C4-Cyy‏ الكانول دائري ‎cycloalkanol‏ و:0-ي» أمونيا 8 هكسيل دائري أمين ‎cyclohexylamine‏ ‏© 0 و١-‏ ميثيل بيبرازين ‎¢1-methylpiperazine‏ أملاح الهيدريد ‎hydride‏ من ليثيوم ‎lithium‏ ‏صوديوم ‎sodium‏ وبوتاسيوم ‎¢potassium‏ وأكسيد باريوم ‎barium oxide‏ ينتقى المذيب من المجموعة المتكونة من إيثانول اموصقطاة؛ ‎Cy4-Cig‏ الكحول ‎tertiary C4-Cio alcohol Sl‏ وم الكانول داري ثالثي ‎cycloalkanol‏ و-م ‎tertiary‏ رباعي هيدروفيران ‎JA - 40٠ «tetrahydrofuran‏ أوكسان ‎1,4-dioxane‏ وأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ يجرى ‎ve‏ التفاعل عند من ‎١‏ إلى ‎iY vo‏ وتكون كمية القاعدة المستعملة من ‎٠,١‏ إلى ؟ مكافئ
0 إن عملية مفضلة أكثر أيضا حيث تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من أملاح 0-0 الكوكسيد وهيدريد ‎alkoxide and hydride salts‏ 0-2 من ليثيسوم ‎lithium‏ ‏صوديوم ‎sodium‏ وبوتاسيوم ‎(potassium‏ أميد صوديوم ‎sodamide‏ هكسيل دائري أميد صوديوم ‎sodium cyclohexylamide‏ وكربونات سيزيوم ‎¢cesium carbonate‏ ينتقى المذيب © من المجموعة المتكونة من إيشانول ‎-t cethanol‏ بوتانول ‎ct-butanol‏ كحول +- أميل ا ‎-١ «t-amyl alcohol‏ ميثيل هكسانول دائري ‎«1-methylcyclohexanol‏ رباعي هيدروفيران ‎tetrahydrofuran‏ و٠‏ - ثنائي أوكسان ‎¢1,4-dioxane‏ وينجز التفاعل لمدة من ؟ إلى ‎٠١‏ ‏ساعة. ‏إن عملية مفضلة بصفة خاصة هي التي فيها تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من إيثوكسيد ‎٠‏ صوديوم ‎-t sodium ethoxide‏ بوتوكسيد صوديوم ‎-t csodium t-butoxide‏ بوتوكسيد بوتاسيوم ‎potassium t-butoxide‏ وهيدريد صوديوم ‎¢sodium hydride‏ وينتقى المذيب من المجموعة المتكونة من إيثانول ‎-t cethanol‏ بوتانول ‎ct-butanol‏ كحول 2- أميل ‎t-amyl alcohol‏ ورباعي هيدروفيران ‎tetrahydrofuran‏ ‏في التعريفات أعلاه؛ مالم يحدد بخلاف ذلك؛ قد تكون سلسلة الكيل ‎alkyl chain‏ أو حلقة الكيل ‎٠‏ دائري ‎cycleoalkyl ring‏ متفرعة أو غير متفرعة. قد يعزل وينقى مركب الصيغة )1( بتقنيات تقليدية. على سبيل ‎(JB‏ عندما ينتج مركب الصيغة ‎(I)‏ في شكل ملح +881؛ بواسطة تعادل خليط التفاعل الإختياري المحضر التخفيف»؛ يليه جمع المنتج بواسطة الترشيح/ الإستخلاص وبلورة إختيارية لهم. بطريقة بديلة؛ قد يعزل مركب الصيغة )1( تقليديا و/أو ينقى بواسطة عمليات تحليل ‎٠‏ كروماتوجرافية قياسية. قد نحصل على مركب الصيغة ‎(IT)‏ المطلوب لتحضير مركب الصيغة ‎(I)‏ بواسطة مسار مصور في برنامج التفاعل التالي بإستخدام عمليات تقليدية.
Y
‏برنامج‎ ‎CH;CH,0 CH,CH,0
CO2H CO2H 0 ‏سح‎ 50287 (IV)
CH;CH,0
CO2H CH;CH,0
CO2H
SO,N NCH, ‏حر‎ ‎07 ‏نكا‎ so,N ‏يتل‎ ‏لكا‎ (VA) (CH, CH); N; HCI os Gs
HNOC_N_ H,NOC_N,
N — | N ‏ب‎ 7
H,N H,N
CH,CH,CH; CH,CH,CHj; (VID) (VD)
Gs
H,NOC~_N
CH;CH,0 | N
CON
H CH,CH,CH;
O,N NCH; — 0 ‏عملية كلوروسلفونيلية‎ ab ule Iv) ‏بالتالي قد يحضر مركب الصيغة‎ ‏هذا يعني‎ 2-ethoxybenzoic acid ‏لحمض "- إيثتوكسي بنزويك‎ chlorosulphonylation ‏مكافئ‎ ١ ‏إلى خليط مبرد بثلج لحوالي‎ (TIT) ‏مركب الصيغة (111). نموذجياء يضاف مركب الصيغة‎ 0 ‏من حمض كلوروسلفونيك‎ Juda ‏وحوالي ؛ مكافئ‎ thionyl chloride ‏من كلوريد ثيونيل‎ a ‏من © 7"مئوية؛ بعدئذ‎ Ji ‏مع المحافظة على درجة حرارة التفاعل عند‎ «chlorosulphonic acid . ‏يترك التفاعل ليستمر عند درجة حرارة الغرفة حتى يكتمل‎
A
يتم تحويل مركب الصيغة ‎(IV)‏ إلى مركب الصيغة ‎(V)‏ بواسطة ‎NN‏ سلفونيلية ‎N-sulphonylation‏ لمركب )= مثيل بيبرازين ‎1-methylpiperazine‏ وقد يستمر في إجراء من خطوة واحدة أو من خطوتين. في إجراء من خطوة واحدة يضاف حوالي “,7 مكافئ جزيئي من ‎-١‏ مثيل بيبرازين ‎1-methylpiperazine‏ إلى معلق ‎J‏ من ‎(TV)‏ عند حوالي ١٠*مثوية؛‏ بينما 6 يحافظ على درجة حرارة التفاعل عند ‎Ji‏ من ‎ACY‏ $3 بعدئذ تبقى درجة حرارة خليط التفاعل الناتج عند حوالي ١٠*مئوية.‏ بطريقة بديلة؛ يمكن أن تقل كمية )= مثيل بيبرازين ‎1-methylpiperazine‏ إلى حوالي ‎١١١‏ مكافئ جزيئي بإستعمال حوالي ‎١‏ مكافئ جزيئي من هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroixde‏ كقاعدة مساعدة. في العملية ذات الخطوتين؛ يضاف محلول من مركب الصيغة ‎(IV)‏ في مذيب مناسب؛ مثل أسيتون ‎acetone‏ إلى خليط من حوالي ‎0٠‏ 210 زيادة من )= مثيل بيبرازين ‎I-methylpiperazine‏ وحوالي ‎7٠١‏ زيادة من حمض قابل ‎acceptor acid‏ مناسب؛ مثلا؛ قاعدة ثالثية ‎Jia tertiary base‏ ثلاثي إثيل أمين ‎triethylamine‏ ‏حيث يحافظ على درجة حرارة التفاعل عند أقل من ١٠*مئوية.‏ عند إستعمال ثلاتي ‎Jf)‏ أمين ‎triethylamine‏ كقاعدة مساعدة؛ يعزل ملح مزدوج هيدر وكلوريد- ثلاثي إيثيل أمين ‎hydrochloride/triethylamine double salt‏ بديل من الصيغة ()» المعرف كمركب من ‎١‏ الصيغة ‎(VA)‏ قد يتحول هذا الملح إلى مركب الصيغة ‎(V)‏ بالمعالجة مع ماء. إن مسارا إختياريا تقليديا لمركب الصيغة ‎(V)‏ هو إستعمال ب0-,0 الكيل ؟- إيثوكسي بنزوات ‎alkyl 2-ethoxybenzoate‏ ب©-. ‎Juans)‏ عليه بواسطة أسترة تقليدية لمركب الصيغة (011)) كمادة خاضعة للكلوروسلفونيلية ‎cchlorosulphonylation substrate‏ ثم معالجة كلوريد السلفونيل ‎sulphonyl chloride‏ الناتج مع ‎-١‏ ميثيل بيبرازين ‎1-methylpiperazine‏ كما هو موصوف © أعلاه؛ ثم تحلل مائي قياسي لاحق لمجموعة الإستر ©©680. إن إختيارات تخليقية أخرى للحصول على مركب الصيغة ‎(V)‏ من حمض ساليسيليك ‎salicylic acid‏ ومشتقاته تكون ظاهرة للشخص ‏الماهر في الفن. ‏قد يتم إقتران مركب الصيغة ‎(V)‏ مع مركب الصيغة ‎(VI)‏ بواسطة أي زيادة لتفاعلات تشكيل رابطة الأميد ‎amide bond‏ المعروفة جيدا لهؤلاء المهرة في الفن. على سبيل المثال؛ تنشط وظيفة ‎Yo‏ حمض الكربوكسليك ‎carboxylic acid‏ من مركب الصيغة ‎(V)‏ قبل كل شئ بإستخدام حوالي 7# زيادة من العامل الكاشف مثل 17011 كربونيل ‎JE‏ إيميدازول ‎N,N'-carbonyldiimidazole‏ في مذيب مناسب؛ ‎Jie‏ أسيتات إيثيل ‎cethyl acetate‏ عند من حوالي درجة حرارة الغرفة إلى حوالي q ‏عند من‎ (VII) ‏الوسطي مع مركب الصيغة‎ imidazolide ‏ثم تفاعل الإيميدازوليد‎ ؛ةيوثم٠‎
Aes ‏إلى حوالي‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏يمكن الحصول عليه بواسطة إختزال تقليدي‎ (VID) aminopyrazole ‏إن أمينو بيرازول‎ ‏المتمائل؛ مثلا بإستخدام هدرجة تحفيزية مع بلاديوم‎ (VI) nitropyrazole ‏للنتروبيرازول‎ ‎(VID) ‏1إ60. قد يستخدم المحلول الناتج‎ acetate ‏في مذيب مناسب مثل أسيتات إيثيل‎ palladium © (V) ‏مباشرة؛ بعد الترشيح؛ في تفاعل الإقتران مع مركب الصيغة‎ ‏يتحقق تفاعل التدوير من مركب الصيغة (11) لتوفير مركب الصيغة (1) في إنتاجية حتى‎ ‏بالتالي تستخدم الإنتاجية ككل من مركب الصيغة )1( المؤسسة على مشتق حمض بنزويك‎ .0 ‏كمادة بادئة؛ بالإعتماد على إستخدام إما إجراء السلفونيلية من خطوة واحدة أو‎ (TIT) benzoic acid ‏على التوالي وتقارن بتفضيل كبير مع‎ TEVA ‏أو‎ 751,١ ‏.من خطوتين؛ يمكن أن تكون عالية إلى‎ ٠ ‏من ؟-‎ (I) ‏العملية الموصوفة في 20-0463756 التي بها الإنتاجية ككل من مركب الصيغة‎ ‏(وبالتالي من مركب الصيغة (111) أيضاء‎ 2-ethoxybenzoyl chloride ‏إيثوكسي بنزويل كلوريد‎ ‏يمكن أن يولد كميا منهم) تكون 7717,1. في‎ acid chloride ‏بإفتراض أن مشتق كلوريد الحمض‎ ‏مؤسسة على النتروبيرازول‎ (I) ‏مقارنة بديلة؛ يمكن أن تكون الإنتاجية ككل من مركب الصيغة‎ ‏عالية إلى 785,7 في العملية المكشوف عنه حاليا بينماء في العملية‎ (VI) nitropyrazole ١
TNE ‏هي‎ (VI) ‏ككل من‎ (I) ‏تكون الإنتاجية لمركب الصيغة‎ <EP-A-0463756 ‏الموصوفة في‎ ‏يمكن أن تعتبر بوضوح العملية البديلة إلى )1( المكشوف عنها هنا من قبل أكثر فعالية وإفادة‎ ‏جزء من‎ (VA)5 (V) (ID) ‏من المكشوف عنها السابقة؛ وتشكل أيضا المواد الوسيطة من الصيغ‎ ‏الإختراع.‎ ‏يوصف تخليق مركب الصيغة () والمواد الوسيطة أيضا في الأمثلة والمستحضرات التالية.‎ Ye ‏الضرورة) نقياء تحددت إنتاجيته؛‎ aie) 5 ‏في الحالات حيث يكون مركب الصيغة )1( غير مفصول‎ ‏بإستخدام ألواح‎ (( TLC) ‏وحللت خلطات التفاعل؛ بواسطة تحليل كروماتوجرافي كمي طبقة رقيقة‎ ‏أمونيا‎ methylated spirit ‏وخلطات تولوين 010©06: كحول ميشيلات‎ "٠١ Merck ‏هلام سليكا‎ (HPLC) ‏الأداء‎ Je ‏مائية كأنظمة مذيب»؛ و/أو تحليل كروماتوجرافي سائل‎ 800 ammonia triethylamine ‏مع عمود 018 حالة معكوسة 10 سم وثلاثي إثيل أمين‎ Gilson ‏بإستخدام جهاز‎ vo ‏في خلطات أسيتونتريل‎ phosphoric acid ‏أس هيدروجيني حمض فوسفوريك‎ Jana ‏محلول‎ ‏كحالات متحركة.‎ methanol ‏مائي: ميثانول‎ acetonitrile
٠١ ‏بإستخدام مقياس الطيف‎ (NMR) TH ‏تم تسجيل طيف الرنين المغناطيسي النووي‎ ‏وهو متناسق في كل الأحوال مع البناءات المقترحة. إن تحولات كيميائية‎ Varian Unity 300 tetramethylsilane ‏مميزة (5) معطاه كجزء في المليون وأقل من ذلك من رباعي ميثيل سيلان‎ (q ‏ثلاني؛‎ ot ‏ثنائي؛‎ od ‏أحادي؛‎ cs ‏بإستخدام إختصارات تقليدية لتسمية الذروات الهامة: مثلا‎ ‏عريض.‎ br ‏مضاعف؛‎ im ‏سداسي؛‎ ch ‏رباعي؛‎ 0 .ةيوثم*705-7١ ‏إن درجة حرارة الغرفة تعني‎ ‏مركب العنوان‎ ‏إيثوكسي-©-(؟ - ميثيل بيبرازين-١- يل سلفونيل) فنيل]-١- ميثيل-8-7- بروبيل-‎ —Y]-0 ‏ثنائي هيدرو-711- بيرازولو[؛؟؛7-ل] بيريميدين-7١- ون‎ -١١ 5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6- ve dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one ١ ‏مثال‎ ‏جم؛ 507 جزئ جرامي) إلى معلق مقلب من مركب‎ YTV) ‏بوتوكسيد‎ ot ‏يضاف بوتاسيوم‎ ‏ماللقر)‎ TY) ‏جم؛ 0,075 جزئ جرامي) في +- بوتانول‎ ١,77( 4 ‏العنوان من مستحضر‎ ‏ساعات؛ ثم يترك ليبرد إلى درجة حرارة‎ A ‏ويسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ١ ‏وبعدئذ يرشح المحلول الناتج في قارورة خالية من البقع ويعالج‎ (lille 1Y,0) ‏الغرفة. يضاف ماء‎ 67,58( ‏بالتنقيط مع محلول من حمض هيدروكلوريك مركز (7,7 ملليلتر) خالي من البقع في ماء‎ ‏لمدة ساعة واحدة؛ يجمع‎ ةيوثم*٠١و‎ Y= ‏ملليلتر). يتحبب المنتج المترسب عند أس هيدروجيني‎ ‏جم؛ 790.7) نقطة‎ ٠١7( ‏بالترشيح؛ يغسل مع ماء ويجفف بالشفط لإعطاء مركب العنوان‎ ‏الموجود: © دددد تل تارك لل 14ر1 قب0ولاممتامي‎ A351 45-184 ‏الإنصهار‎ ٠»
JAYNVY ‏المطلوب 0 66,18؛ كل انارت كل‎ 56 (CD;SOCDs): 0.94(3H,t), 1.32(3H,1), 1.73(2H,h), 2.15(3H,s), 2.35(4H, brs), 2.76 )211,0, 2.88(4H,brs), 4.14(3H,s), 4.18(2H,q), 7.36(1H,d), 7.80(2H,m), 12.16(1H, brs). ‏التي نحصل‎ Gada ‏كمي إلى مادة ذات نوعية مقبولة‎ TLC y HPLC ‏يشير تحليل المنتج بواسطة‎ Yo ‏عليها مباشرة من التفاعل.‎
١١ ‏بواسطة إجراء تدوير تحت شروط‎ JAY: ‏يمكن زيادة إنتاج مادة ذات نوعية مقبولة طبيا إلى‎ ‏أكثر تركيزاً.‎ o—Y ‏أمثلة‎ ‏تحصل على مادة ذات نوعية مقبولة طبيا بواسطة تغير المذيب»؛ بإستخدام إجراءات مشابهة‎ ‏كما جاء في مثال ٠؛ تجرى التفاعلات‎ .١ ‏لتلك الموصوفة في مثال ٠؛ كما هو ملخص في جدول‎ ٠ ‏عند درجة حرارة إعادة تكثيف البخار؛ بإستثناء أنه في حالات الأمثلة ¥ و تستعمل درجة حرارة‎
Ags) +e ١ ‏جدول‎ ‎(Eo) ‏رمن لقاع‎ vA |e | tamylaloohol Jyh Jud + ethanol JE
M VY ‏رباعي هيدروفيران‎ ¢ tetrahydrofuran
To 3 ‏ميثيل هكسائول دائري‎ -١ 1-methylcyclohexanol 9-1 ‏أمثلة‎ ‏بواسطة تغير المذيب والقاعدة؛ بإستخدام إجراء‎ Lub ‏نحصل على مادة ذات نوعية مقبولة‎ " ‏تجرى التفاعلات عند درجة حرارة إعادة‎ Y ‏هو في جدول‎ WS) ‏مشابه للموصوف في مثال‎ .ةيوئم”٠٠١ ‏تكثيف البخار؛ بإستثناء أنه في الحالة من مثال 5 تستعمل درجة حرارة‎ ١ ‏جدول‎ ‏إساعات)‎ EW os] wd [ew [JE]
Al ٠١ t-butanol ‏بوتانول‎ -t ‏إيثوكسيد صوديوم‎ 5 sodium ethoxide ‏لا م‎ ethanol ‏ل إيثوكسيد صوديوم إيثانول‎ sodium ethoxide
At eA ‏هيدريد صوديوم رباعي هيدروفيران‎ A tetrahydrofuran sodium hydride ‏الكحول لل أل‎ Jaa -" ‏كربونات سيزيوم‎ q 2-amyl alcohol cesium carbonate ٠١ ‏مثال‎ ‏نحصل على مادة ذات نوعية مقبولة طبيا (788) بواسطة تغير الأداء؛ بإستخدام إجراء مشابه‎ vo ‏للموصوف في مثال ١؛ عندما يستخدم ]- بوتوكسيد صوديوم كقاعدة وإجراء التفاعل لمدة ؛؟‎ ‏ساعة.‎
ب مثال ‎١١‏ ‏نحصل على مادة ذات نوعية مقبولة طبيا (7971) بواسطة تغير نسبة الجزيئية الجرامية من القاعدة؛ بإستخدام إجراء مشابه للموصوف في مثال )¢ عندما يستخدم +- بوتوكسيد بوتاسيوم (مكافئ © جزئ جرامي) ويجرى التفاعل عند ‎sale)‏ تكثيف البخار لمدة لمدة ‎YA‏ ساعة. م مثل ‎١١‏ ‏إن تغير إضافي لشروط التفاعل لمثال ١؛‏ بإستخدام مكافئ ‎١,6‏ جزئ جرامي من بوتاسيوم - بوتوكسيد (4,44 ‎aa‏ 5604© جزئ جرامي) عند ١٠*مئوية‏ لمدة 00 ساعة؛ يوفر مركب العنوان ‎(£AY)‏ من نقاء > 799 بواسطة تحليل ‎HPLC‏ و ‎TLC‏ ‏مثال ‎٠‏ ‏4 نحصل على مركب العنوان (/7897) من نقاء > 7499 بواسطة تحليل ‎HPLC‏ و11.0؛ بإستخدام إجراء مشابه للموصوف في المثال ١؛‏ عندما يستخدم )£0 — ثنائي أوكسان كمذيب ويجرى التفاعل عند ١٠٠”مئوية‏ لمدة ؛ ساعات. مثال ‎٠6‏ ‏نحصل على مركب العنوان (785) من نقاء > 799 بواسطة تحليل ‎HPLC‏ و110؛ بإستخدام ‎ve‏ إجراء مشابه للموصوف في المثال ١؛‏ عندما يستخدم ‎SEY)‏ ميثوكسي إيثان كمذيب ويجبرى التفاعل لمدة ‎7٠0‏ ساعة. نحصل على مركب العنوان (72/87) من نقاء > 744 بواسطة تحليل ‎(TLC HPLC‏ بإستخدام إجراء مشابه للموصوف في المثال ١؛‏ عندما يستخدم ‎VY‏ ثنائي ميثيل أوكتان-؟- ول كمذيب »| ويجرى التفاعل عند ١٠٠”مئوية‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. مثال ‎٠١‏ ‏نحصل على مركب العنوان (7974) من نقاء > 7459 بواسطة تحليل ‎«TLC s HPLC‏ بإستخدام إجراء مشابه للموصوف في المثال ١؛ ‎Laie‏ يستخدم ‎on‏ دكوكسيد صوديوم كقاعدة؛ يستخدم 401 - ثنائي أوكسان كمذيب ويجرى التفاعل عند ١٠٠"مثوية‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. ‎ve‏ مثل ‎١7‏
نحصل على مركب العنوان (785) من نقاء > 744 بواسطة تحليل ‎HPLC‏ و11.0؛ بإستخدام إجراء مشابه للموصوف في المثال ١؛‏ عندما يستخدم أميد صوديوم كقاعدة؛ يستخدم ٠0؛-‏ ثنائي أوكسان كمذيب ويجرى التفاعل عند ١٠٠*مئوية‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. مثال 8 0 نحصل على مركب العنوان (7951) من نقاء > 749 بواسطة تحليل ‎HPLC‏ و11.0؛ بإستخدام إجراء مشابه للموصوف في المثال ١؛‏ عندما يستخدم أميد هكسيل دائري صوديوم كقاعدة؛ يستخدم )£0 — ثنائي أوكسان كمذيب ويجرى التفاعل عند ١٠٠”مئوية‏ لمدة 7 ساعات ونصف. مثال 5 نحصل على مركب العنوان ‎(AAS)‏ من نقاء > 794 بواسطة تحليل ‎«TLC HPLC‏ بإستخدام ‎٠‏ إجراء مشابه للموصوف في المثال ١؛‏ عندما يستخدم صوديوم ؛ - ميثيل بيبرازيد كقاعدة؛ يستخدم ‎-٠‏ ثنائي أوكسان كمذيب ويجرى التفاعل عند ١٠٠”مئوية‏ لمدة ‎A‏ ساعات. أمثلة ‎١1-7١‏ ‏تحت ظروف تفاعل مشابهة لتلك الموصوفة فى المثال ١؛‏ يعطي إستخدام ميثوكسيد الصوديوم فى ميثانول لمدة ‎YY‏ ساعة خليط لأربعة- مكونات الذي يفصل منه مركب العنوان فى إنتاجية ‎١‏ كروماتوجرافية من 6,6 77؛ بينما إستخدام - بوتوكسيد البوتاسيوم فى ميثانول لمدة 6؛ ساعة يوفر خليط منتج الذي؛ يثبت بواسطة تحليل طيفي مجهري ‎NMR‏ و11.0؛ أنه يحتوي على إنتاجية تقديرية من 719 من مركب العنوان. مثال ‎YY‏ ‏تحت ظروف تفاعل مشابهة لتلك الموصوفة فى مثال ١؛‏ إن إستخدام إيثوكسيد الباريوم ‎Jia)‏ ‎2٠0 Ye‏ وزن/ حجم محلول فى إيثانول) فى +- أميل الكحول عند ١٠٠”مئوية ‎Yo sad‏ ساعة يوفر منتج خام (إنتاجية 797,5 وزن) الذى يثبت بواسطة تحليل ‎(HPLC 5s TLC‏ أنه يحتوي على إنتاجية تقديرية 775,5 من مركب العنوان. مال *؟ تحت ظروف تفاعل مشابهة لتلك الموصوفة فى مثال ١؛‏ إن إستخدام كل 7,6 جزيئي جرامي ‎ve‏ مكافئ (يضاف ‎١,7‏ جزئ جرامي مكافئ في ثلاثة مراحل) من ليثيوم ثنائي أيزوبروبيل أميد (كمحلول © جزيئي جرامي لمعقد أحادي (رباعي هيدروفيران) فى هكسان دائري) فى ٠؛-‏ ثنائى أوكسان لامائي؛ بدأ عند درجة حرارة صفر”مئوية لمدة 10 دقيقة؛ ثم عند درجة حرارة
٠
الغرفة لمدة ‎del‏ واحدة ويلي ذلك عند ١٠٠”مئوية‏ لمدة إجمالية ‎VE‏ ساعة؛ يعطي منتج خام (الإنتاجية 775,6 وزن) الذي يثبت بواسطة تحليل ‎(HPLC 5 TLC‏ أنه يحتوي على إنتاجية تقديرية 728,2 من مركب العنوان. مال ‎Ye‏
يضاف حبوب هيدروكسيد البوتاسيوم ‎or Tan ,17( TAC‏ جزئ جرامي) إلى معلق مقلب من مركب العنوان من مستحضر 4 (9,85 جم؛ 6607 جزئ جرامي) فى إيثانول ‎Yo)‏ ملللتر)؛ ثم إضافة ماء ‎T4)‏ ملليلتر) الذى ينتج محلول صافي. يسخن خليط التفاعل مع ‎sale)‏ تكثيف البخار لمدة © ساعات وعندئذ تزال كتلة من الإيثانول بواسطة التبخير تحت ضغط مخفض. يخفف الخليط ‎gid‏ بواسطة الماء ‎(eT)‏ يضبط الأس الهيدروجينى إلى بإستخدام حمض سلفوريك
‎٠‏ المخفف ويتحبب المنتج المترسب لمدة ‎"+٠‏ دقيقة. تجمع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ تغسل مع ماء وتجفف بالشفط لتوفير منتج )7 ‎V,‏ جم)ء 791,4 من الذي تم توضيحه بواسطة تحليل ‎(HPLC‏ ليكون مركب العنوان. أمثلة ‎YV—Yo‏
‏تحت ظروف تفاعل مشابهة لتلك الموصوفة فى المثال ١؛‏ إن إستخدام أكسيد الباريوم فى أسيتو ‎ve‏ نيتريل عند درجة حرارة إعادة تكثيف البخار لمدة ‎OF‏ ساعة يعطي مركب العنوان ‎(ZAR)‏ من نقاء > 7959 بواسطة تحليل ‎HPLC TLC‏ إن إعادة إستخدام ثنائى ميثيل فورماميد كمذيب عند ١٠٠*مئوية ‎١ Badd‏ ساعة يوفرمنتج خام (الإنتاجية 778,5 وزن) الذي يثبت بواسطة تحليل ‎HPLC TLC‏ أنه يحتوي على إنتاجية تقديرية 724 من مركب العنوان.
‏7 إن إعادة إستخدام البيريدين كمذيب عند ١٠٠*مئوية‏ لمدة ‎١١‏ ساعة يعطي أيضا منتج خام الذي يثبت بواسطة تحليل ‎TLC‏ و1101/0 أنه يحتوي على أعلى (نظرا لتلوث ملح الباريوم) إنتاجية تقديرية ‎749٠8‏ من مركب العنوان. مستحضر ‎١‏ ‏0— كلورو سلفونيل-؟*- حمض إيثوكسي بنزويك
‎5-chlorosulphonyl-2-ethoxybenzoic acid Yo
‏يضاف ‎YF‏ حمض إيثوكسى بنزويك منصهر ‎YO)‏ جم؛ 010+ جزئ جرامي) إلى خليط مقلب مبرد بالثلج من كلوريد إيثانول ‎VY)‏ ملليلتر؛ ‎into)‏ جرامي) وحمض كلوروسلفونيك )£1,7
١
Apo ‏من‎ Ji ‏ملليلتر؛ 0,171 جزئ جرامي)؛ مع المحافظة على درجة حرارة خليط التفاعل‎ ‏من لج‎ lie ‏ساعة ثم يصب فى خليط‎ VA ‏يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملليلتر) لإعطاء مادة مترسبة بلون أبيض مصفر. يستمر التقليب لمدة ساعة‎ To) ‏وماء‎ (an 770( ‏واحدة؛ ثم يجمع المنتج بواسطة الترشيح؛ يغسل مع ماء ويجفف بالشفط لتوفير مركب العنوان‎ ‏جم). نحصل على عينة مرجعية ذات نقطة إنصهار ١1609-11٠"مئوية؛ بواسطة تبلور‎ 71,08( 0 ‏المطلوب 0 6,84 4؛‎ «CoHGCIOSS .,7١7 (H ‏من هكسان: تولوين. الموجود: ©» 41.,7؛‎
ANAS ‏تل‎ ‎5 ‏:(ي00)‎ 1.64(3H,t), 4.45(2H,q), 7.26(1H,d), 8.20(1H,dd), 8.80(1H,d).
Y ‏مستحضر‎ ‏إيتوكسي-©-(؟ - ميثيل بيبرازين-١- يل سلفونيل) حمض بنزويك‎ -* ٠ 2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)benzoic acid ‏(أ): إجراء من خطوة واحدة‎ ‏جزئ جرامي) إلى معلق مقلب من مركب‎ 707 lle YT) ‏ميثيل بيبرازين‎ -١ ‏يضاف‎ ‏ملليلتر) عند حوالي‎ ١ 4( ‏جم؛ 0,170 جزئ جرامي) فى ماء‎ YEE) ١ ‏العنوان من مستحضر‎ ‏مع المحافظة على درجة حرارة خليط التفاعل أقل من ١٠"مئوية. يبرد المحلول الناتج‎ ؛ةيوئم”٠١‎ ‏إلى حوالى ١٠*مئوية و؛ بعد © دقائق؛ تبدأ بلورة المادة الصلبة. بعد ساعتين إضافيتين» تجمع‎
YTV) ‏المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ تغسل مع ماء- مثلج وتجفف بالشفط لإعطاء المنتج الخام‎ ‏جم) بواسطة تقليبها فى أسيتون معاد تكثيف بخاره لمدة ساعة واحدة؛ يترك‎ V0) ‏جم). تنقي عينة‎ ‏المعلق الناتج ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتجمع المادة الصلبة المتبلورة بواسطة الترشيح‎ ‏الذي يكون‎ (AY AAV AA ‏جم)؛ نقطة الإنصهار‎ VV,Y) ‏وتجفف بالشفط لتوفير مركب العنوان‎ © ‏متطابق مع ذلك الناتج لأجل المنتج من الإجراء (ب) أدناه.‎ TH nmr ‏طيف‎ ‏(ب): إجراء من خطوتين‎ ‏جزئ جرامي) فى‎ VA aa 00) ١ ‏يضاف بالتنقيط محلول من مركب العنوان لمستحضر‎ ٠,7١8 ‏جيم‎ YAY) ‏ميثيل بيبرازين‎ -١ ‏من‎ lie ‏ملليلتر) بالتنقيط إلى خليط‎ ١٠١( ‏أسيتون‎ ‏جزئ جرامي)؛ عند المحافظطة على‎ YY cilia 78,9( ‏جزئ جرامي) وثلاثي إيثيل أمين‎ Ye ‏درجة الحرارة لخليط التفاعل تحت ١7"مئوية. تتشكل مادة صلبة متبلورة بلون أبيض أثناء‎
Coals ‏الإضافة ويستمر التقليب لمدة ساعة ونصف أخرى. إن الترشيح؛ ثم الغسيل مع أسيتون‎
بالشفط للمنتج؛ يوفر ملح مزدوج هيدروكلوريد- ثلاثي إيثيل أمين من مركب العنوان ‎VA AY)‏ جم)؛ نقطة الإنصهار 1195-1767 مئوية. الموجود: ‎(C‏ ارا كل كار أل تمق ‎(Cl‏ ‎JA, Y‏ 5و0 رالويلتن؛ أتلىبتاون؛ ‎HCI‏ المططتلروب 0؛ ¢0),00 ‎¢V,V4 (H‏ كل ‎«Cl ¢4,+Y‏ ‎ASS‏ ‎(CD;SOCD;): 1.17(9H, t), 1.32(3H,1), 2.15(3H,s), 2.47(6H,br s), 2.86(2H,br 5), 5‏ 8 ‎3.02(6H,q), 4.18(2H,q), 7.32(1H,d), 7.78(1H,dd), 7.85(1H,d).‏ يقلب الملح المزدوج ‎To)‏ جم) فى ماء ‎١١(‏ مليلتر) لإنتاج محلول صافى غالباء من ذلك التبلور للمادة الصلبة الظاهرة سريعا. بعد ساعتين؛ تجمع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ تغسل مع : ماء وتجفف بالشفط لإعطاء مركب العنوان (11,؟١‏ جم) كمادة صلبة بلون أبيض. نحصل على ‎٠‏ العينة المرجعية؛ نقطة الإنصهار ٠١7"مئوية‏ بواسطة ‎sale)‏ التبلور من إيثانول مائي. الموجود: م تلم كل تارك كل خا 5و0يلاويتتر المطلرب ارك ‎(H‏ ارت كل م ‎1.31(3H,t), 2.12(3H,s), 2.34(4H,br s), 2.84 (4H,br 5), 4.20(2H,q),‏ :(وط500:ط) 5 ‎7.32(1H,d), 7.80(1H,dd), 7.86(1H,d).‏ ‎١٠‏ مستحضر ‎Y‏ ‏— أمينو-١-‏ ميثيل-0-3- بروبيل بيرازول-*- كربوكساميد ‎4-Amino-1-methyl-3-n-propylpyrazole-5-carboxamide‏ ‏يهدرج معلق مقلب من ‎-١‏ ميثيل-؟- نيترو-0-7- بروبيل ‎=o 3 3m‏ كربوكساميد (0-4-0463756؛ ‎١,١١ aa YYV,Y‏ جزئ جرامي) و75 بلاديوم على فحم (7,5؛ ‎(a=‏ فى © أسيتات إيثيل ‎X,Y)‏ لتر) عند ضغط 7,؟؛؟* كيلو باسكال إضغط 0 رطل لكل بوصة مربعة) و ‎#٠‏ مثوية لمدة ؛ ساعات؛ عند إكتمال إمتصاص الهيدروحين. يرشح خليط التفاعل البارد؛ ثم تغسل حشوة المرشح بواسطة أسيتات إيثيل؛ وبالتالي تعطي المادة المرشحة المتحدة والمواد المغسولة محلول أسيتات إيثيل لمركب العنوان ‎(EP-A-0463756)‏ الذي كان له نقاء كافي للإستخدام المباشر فى المرحلة التالية للتفاعل المتعاقب (انظر مستحضر 4). ‎Yo‏ مستحضر ؛ 1-4[- إيثوكسي-©-(؟ - ميثيل بيبرازين-١-‏ يل سلفونيل) بنزاميدو]-١-‏ ميثيل-0-7- بروبيل بيرازول-*- كربوكساميد
لال ‎4-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)benzamido]-1-methyl-3-n-‏ ‎propylpyrazole-5-carboxamide‏ ‏تغسل ‎NUN‏ كربونيل ثنائي إيميدازول ‎YY A)‏ جم؛ ‎٠١7‏ جزئ جرامي) في معلق مقلب لمركب العنوان من مستحضر 7 (568,57 جم؛ 1,74 جزئ جرامي) في أسيتات ‎diy‏ )01,0( © بإستخدام أسيتات إيثيل ‎٠,77(‏ لتر) ويسخن الخليط الناتج عند ©**”مئوية لمدة نصف ساعة ومع إعادة تكثيق البخار لمدة ساعتين أضافيتين قبل تركه ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف محلول أسيتات إيثيل لمركب العنوان من مستحضر ‎YY‏ (7,185 كجم من محلول يحتوي على ‎Voi‏ ‏جم؛ ‎VOY‏ جزئ جرامي من الأمين) ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة لتوفير مادة صلبة متبلورة التى تجمع بواسطة الترشيح والتجفيف بالشفط. مركب العنوان ‎£Y0)‏ ‎va‏ جم) ؛» نقطة الإنصهار 4 ‎Aa APY ١7-7١‏ وبالتالي يتحد الناتج مع محصول إضافى ) ‎Ye‏ جم) الذي يستعاد بواسطة تركيز المحلول المائي الأصلي؛ نحصل على عينة مرجعية؛ لنقطة الإنصهار ‎١6-7‏ #7مئوية؛ بواسطة إعادة تبلور من ميثانول مائي. الموجود: 0 ‎(H ¢0Y,710‏ ¢1,0¢ لل ‎CpyHyppNgOsS AY, 0 Y‏ المطلوب ‎(H 67,14 «C‏ 1,00 كال تلاك ‎(CDCly): 0.96(3H.,t), 1.58(3H,t), 1.66(2H,m), 2.27(3H,s), 2.45(4H,m), 2.52 (2H,1),‏ 8 ‎3.05(4H,br s), 4.05 (3H,s), 4.40(2H,q), 5.61(1H br 5), 7.61(1H,d), 7.65(1H,br s), vo‏ ‎7.90(1H,dd), 8.62(1H,d), 9.25(1H,br s).‏ مستحضر ‎o‏ ‏ميثيل ؟- إيثوكسي بنزوات ‎Methyl 2-ethoxybenzoate‏ 9 يضاف حمض سلفوريك مركز )© ملليلتر) إلى محلول من حمض ؟- إيثوكسي بنزويك (50 جم؛ ‎TY‏ جزئ جرامي) في ميثانول )000 ملليلتر) ويسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎Ve‏ ساعة؛ ثم يتبخر تحت ضغط مخفض لإعطاء زيت الذي يذاب فى ثنائى كلوروميثان ‎*٠٠(‏ ملليلتر). يغسل هذا المحلول على التعاقب بواسطة ماء )+10 ملليلتر)؛ محلول بيكربونات صوديوم مائي ‎Vou)‏ ملليلتر) وماء ‎You)‏ ملليلتر)؛ ثم يتبخر تحت ضغط مخفض ا لإعطاء مركب العنوان (54,7 جم) كزيت. ‎(CDCl): 1.44(3H,t), 3.90(3H,s), 4.12(2H,q), 6.95(2H,m), 7.44(1H,t), 7.78(1H,d).‏ § مستحضر ‎١‏
YA
‏ميثيل 0— كلوروسلفونيل-"- إيثوكسي بنزوات‎
Methyl 5-chlorosulphonyl-2-ethoxybenzoate
OY cas 1,0 4( 0 ‏دقائق مركب العنوان لمستحضر‎ ٠١ ‏يضاف بالتنقيط لمدة من © إلى‎ ‏جزئ‎ + lil 09,4) ‏جزئ جرامي) إلى حمض كلورو سلفونيك المبرد- بالثلج المقلب‎ ‏جرامي)؛ عند المحافظة على درجة الحرارة لخليط التفاعل أقل من 77*مئوية. يقلب خليط التفاعل‎ © ‏جزئ‎ oY ‏ساعة؛ ثم يضاف كلوريد إيثانول )16,7 ملليلترء‎ VA sad ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏جرامي) ويقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات؛ ثم يُصب في خليط مقلب‎ 30077( ‏ملليلتر). يستلخص الخليط المتخمد مع ثنائي كلوروميثان‎ ١١( ‏جم) وماء‎ OF) ‏من ثلج‎ ‏ملليلتر) وتتبخر المواد المستخلصة المتحدة تحت ضغط مخفض لإعطاء مركب العنوان الخام‎ -914 ‏(4,87؛ جم) كمادة صلبة بلون أبيض. نحصل على عينة مرجعية؛ لنقطة إنصهار‎ ٠ ‏بواسطة التبلور من تولوين.‎ ؛ةيوئم*٠‎ 6 (CDCl): 1.52(3H,t), 3.93(3H,s), 4.25(2H,q), 4.25(ZH, q), 7.12(1H,d), 8.12(1H,dd), 8.46(1H,d).
V ‏مستحضر‎ ‏إيثوكسي-5-(4 - ميثيل بيبرازين-١- يل سلفونيل) بنزوات‎ —Y ‏ميثيل‎ Ne
Methyl 2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)benzoate ‏جم)‎ YV,AY) ١ ‏دقائق محلول من مركب العنوان الخام لمستحضر‎ ٠١ ‏يضاف بالتنقيط لمدة‎ ‏ميثيل بيبرازين (1,07اجم؛‎ -١ ‏ملليلتر) إلى محلول مبرد بالثلج مقلب من‎ ١0( ‏في أسيتون‎ ٠0( ‏ملليلتر؛ 011 جزئ جرامي) في أسيتون‎ ١5,7( ‏جزئ جرامي) وثلاثي إيثيل أمين‎ ١ ‏ملليلتر)؛ مع المحافظة على درجة الحرارة لخليط التفاعل أقل من ١*"مئوية. تتشكل مادة مترسبة‎ © ‏بلون أبيض أثناء الإضافة ويستمر التقليب لمدة ؛ ساعات إضافية. يرشح الخليط الناتج. تتبخر‎ ‏المادة المرشحة تحت ضغط مخفض وتسخن المادة المتخلفة عند درجة حرارة ثابتة مع التولوين‎
Ver) ‏لتوفير صمغ بلون بنى فاتح )9,)£ جم). يتحبب هذا المنتج الخام بواسطة التقليب مع ماء‎ ‏ملليلتر) وتجفف‎ 00XY) ‏ملليلتر) لمدة ساعتين وتجمع المادة الناتجة بالترشيح؛ تغسل مع ماء‎
AON IY ‏بالشفط عند ٠*"مئوية لتعطي مركب العنوان؛ نقطة الإنصهار‎ Yo 6 (CDCly): 1.48(3H,t), 2.27 (3H,s), 2.47(4H,t), 3.03(4H,t), 3.90(3H,s), 4.18(2H,q), 7.04(1H,d), 7.81(1H,dd), 8.15(1H,d).
ل يوضح المركب الناتج كما سبق ليكون متطابق مع ذلك المنتج بواسطة أسترة الميثيل التقليدية لمركب العنوان لمستحضر ؟. علاوة على ذلك أنتج التحليل المائي القلوي التقليدي للمركب الناتج كما سبق؛ منتج متطابق مع منتج مستحضر ؟.

Claims (1)

  1. Ye ‏عناصر_ الحماية‎ (I) ‏لتحضير مركب الصيغة‎ process ةيلمع-١‎ ٠١ 0 CH CH;CH,O HN NQ x Pa N CH,CH,CH;, 0) 5021 NCH, ‏بسكا‎ Y (IT) ‏مركب الصيغة‎ cyclisation ‏تشتمل على تدوير‎ dua 1 0 1121100 ‏0وت0مت‎ | N CON CH,CH,CH 2CH,CH; 00 5021 NCH, ‏نمك“‎ ¢ ‏حيث يجرى التدوير في وجود قاعدة؛ يفضل في مذيب»؛ إختياريا في وجود بروكسيد‎ ° ‏ويتبع؛ عند‎ cperoxide salt ‏أو ملح بروكسيد‎ hydrogen peroxide ‏هيدروجين‎ 1 ‏من المجموعة المتكونة من‎ base ‏الضرورة؛ بتعادل خليط التفاعل ؛ وحيث تنتقى القاعدة‎ 7 C3-Cyz «C1-Cy2 alkanol ‏من أي مما يلي: 0-0 الكانول‎ metal salt 31 ‏ملح‎ A ‏الكانول‎ C1-Cs ‏ون)-ونا)؛ (و-من الكيل داقري)‎ cycloalkanol ‏الكانول داري‎ 49 ‏ور0-ر الكيل أمين‎ ammonia ‏أمونيا‎ <(C3-Cg cycloalkyl)C;-Cs alkanol Va ‏الكيل‎ C3-Cg «di(C1-Ci2 alkyl)amine ‏و«0-:؛ ثنائي (د©-6 الكيل) أمين‎ alkylamine ١١ ‏الكيل دائري)-117-(0:2-:© الكيل) أمين‎ C3-Cs)-N «C3-Cs cycloalkylamine ‏دائري أمين‎ VY ‏الكيل دانفري)‎ C3-Cg) ‏ثناتئي‎ «<N=(C3-Cs cycloalkyl)-N-(C1-Cy2 alkyl)amine ‏ل‎ ‏الكيسل أمين‎ Ci1-Cs ‏الكيسل دائقري)‎ C3-Cs) «di(C3-Cs cycloalkyl)amine ‏أمين‎ VE -N-J—SI 0-6 ‏الكيل داتري)‎ C3-Cg)-N «(C3-Cs cycloalkyl)Ci-Cs alkylamine Vo «(N-(C3-Cg cycloalkyl)C;-Cs alkyl-N-(C;-Cy, alkyl)amine ‏الكيل) أمين‎ C1-C12) 1 ‏الكيبل-<ل(»- الكيل داقري) أمين‎ Ci-Cs ‏ل ت(من-من الكيل دائري)‎ ‏الكيل‎ C3-Cy)] ‏ثنائي‎ «<N-(C3-Cg cycloalkyl)C1-Cs alkyl-N-(C3-Cg cycloalkyl)amine YA ‏وأمين دائري‎ di[(C3-Cs cycloalkyl)C1-Cs alkyl]amine ‏الكيل] أمين‎ Ci-Cs ‏دائري)‎ 4
    لف
    7 مغاير ‎heterocyclic amine‏ مختار من المجموعة المتكونة من إيميدازول ‎dimidazole‏ ‎7١‏ ترايازول ‎ctriazole‏ بيروليدين ‎pyrrolidine‏ بيبريدين ‎«piperidine‏ هبتا ميثيلين إيمين ‎cheptamethyleneimine YY‏ مورفولين ‎morpholine‏ ثيومورفولين ‎thiomorpholine‏ و ‎-١‏ ‎C1-Cy) Yr‏ الكيل) بيبرازين ‎¢1-(C;-Cs alkyl)piperazine‏ ميدريد قنز ‎«metal hydride‏ 2 هيدروكسيد فلز ‎metal hydroxide‏ وأوكسيد فلز ‎¢metal oxide‏ حيث ينتقى الفلز ‎metal‏ ‎Yo‏ من المجموعة المتكونة من ليثيوم ‎dithium‏ صسوديوم ‎¢sodium‏ بوتاسيوم ‎«potassium‏ ‏1 روبيديوم ‎rubidium‏ سيزيوم ‎cesium‏ بريليوم ‎cberyllium‏ مغنسيوم ‎«magnesium‏ ‎YY‏ كالسيوم ‎ccalcium‏ سترونتيوم ‎strontium‏ وباريوم ‎tbarium‏ وينتقى المذيب ‎solvent‏ ‎YA‏ من المجموعة المتكونة مسن 6-0 الكسائول ‎C3-Cyy «C1-Ciz alkanol‏ ‎va‏ الكاتويل داري ‎C3-Cg) «C3-Ci2 cycloalkanol‏ الكيل دائري) ‎C1-Cs‏ الكانول ‎C3-Co «(C3-Cg cycloalkyl)Ci-Cs alkanol Ye‏ الكانون ‎C4-Cyp ¢«C3-Co atkanone‏ الكانون ‎7١‏ دائري ‎cycloalkanone‏ ورا-بنا ‎Cs-Cyz‏ الكيل إثير ‎alkyl ether‏ يرن-من ٠0؟-‏ ثنائي ‎vy‏ ميثوكسي إيثان ‎0٠ ¢1,2-dimethoxyethane‏ 7- ثنائي إيثوكسي إيثان ‎«1,2-diethoxyethane‏ ‎ry‏ ثنائي جليم ‎«diglyme‏ رباعي هيدروفيران ‎40٠ ctetrahydrofuran‏ - ثنائي أوكسان ‎¢1,4-dioxan ve‏ بنزين ‎cbenzene‏ تولوين ‎toluene‏ زيلين ‎«xylene‏ كلورو بنزين ‎«chlorobenzene Yo‏ ثنائي كلوروبنزين ‎cdichlorobenzene‏ أسيتونيتريل ‎«acetonitrile‏ ثنائي 7 ميثيل سلفوكسيد ‎cdimethylsulphoxide‏ سلفو لان ‎csulpholane‏ ثنائي ميثيل فورماميد ب ‎cdimethylformamide‏ ثنائي ميثيل أسيتاميد ‎-N «dimethylacetamide‏ ميثيل بيروليدين-7- ‎YA‏ ون ‎«N-methylpyrrolidin-2-one‏ بيروليسدين-؟- ون ع0ه-01711011110-2؛ بيريسدين ‎pyridine vq‏ وماء؛ وخلطات من ذلك.
    ‎١‏ 7-عملية ‎process‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من ملح ‎Y‏ فلز قلوي أو أرضي قلوي ‎alkali or alkaline earth metal salt‏ من ©-:© الكانول ‎C3-Cyz <Ci-Cyz alkanol 1‏ الكانول دائري ‎C3-Cs) 5 «C3-Cy2 cycloalkanol‏ الكيل دائري) ‎Ci-Ce ¢‏ الكانول ‎cycloalkyl)Ci-Cs alkanol‏ و©-و0)؛ ملح فلز قلوي ‎alkali metal salt‏ من ° أمونيا ‎C3-Co)-N cammonia‏ الكيل ثانوي أو ثالثي)-17-(م0-:0 الكيل أولي؛ ثانوي أو ‎(ALS‏ ‏1 أمين»
    ‎N-(secondary or tertiary C;-Cs alkyl)-N-(primary, secondary or tertiary C;-Cs alkyl)amine, ‏لا‎
    YY
    J— SW C3-Cs)-N «C3-Cs cycloalkylamine ‏الكيل داري أمين‎ C3-Cs A ‏؛ ثانوي أو ثالتي) أمين‎ (md sl J— ll C3-Ce)-N-( (5 —a 4 ‏ثنائي‎ «N-(C35-Cs cycloalkyl)-N-(primary, secondary or tertiary C3-Cs alkyl)amine ٠ ‏و©-و01)0 و١- ميثيل بيبرازين‎ cycloalkyl)amine ‏الكيل دائري) أمين‎ C3-Cs) ١1 ‏وهيدريد؛ هيدروكسيد وأوكسيد فلز قلوي أو أرضي‎ ¢1-methylpiperazine VY ‏وينتقى‎ talkali or alkaline earth metal hydride, hydroxide and oxide ‏قلوي‎ VY «2-propanol ‏بروبانول‎ —Y «ethanol ‏المذيب من المجموعة المتكونة من إيثانول‎ Ve ‏يني‎ «secondary or tertiary ‏نعضي‎ alkanol ll of ‏الكانول ثانوي‎ Cy-Cyy Yo ‏الكانول داري ثالثي‎ C4-Cy2 «C3-Cy2 cycloalkanol ‏الكائول دانري‎ "1 ‏الكانول ثائوي أو ثالثي‎ Cp-Cs (sh ‏الكيل‎ C3-C) «tertiary ‏ي-ين‎ cycloalkanol VY ‏الكانون‎ C3-Cy ssecondary or tertiary (C3-C; cycloalkyl)C,-Cs alkanol VA ‏ثنائي‎ =X) ¢1,2-dimethoxyethane ‏ثنائي ميثوكسي إيثان‎ -70٠ «C3-Co alkanone Va ‏رباعي هيدروفيران‎ cdiglyme ‏ثنائي جليم‎ «1 2-diethoxyethane ‏إيثتوكسي إيثسان‎ 7 «xylene ‏زيلين‎ «toluene ‏تولوين‎ ¢1,4-dioxan ‏ثنائي أوكسان‎ - ٠ tetrahydrofuran 7١ ¢1,2-dichlorobenzene ‏ثشائي كلوروبنزين‎ -70٠ «chlorobenzene ‏كلورو بنزين‎ YY ‏سلفوكسيد‎ dimethyl sulphoxide ‏ثثنائي ميثيل سلفوكسيد‎ cacetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ vy ‏ميثيل‎ -N «dimethylformamide ‏ثنائي ميثيل فورماميد‎ csulpholane ‏سلفولان‎ ¢sulphoxide Y¢ ‏وماء؛ وخلطات منهم.‎ pyridine ‏بيريدين‎ «<N-methylpyrrolidin-2-one ‏بيروليدين-*- ون‎ ve
    ‎٠‏ *-عملية ‎process‏ طبقا لأي من عناصر الحماية ‎١‏ و؟ حيث يجرى ‎Jeli‏ عند من ‎5٠‏ إلى ‎Aygo 0‏ لمدة من ؟ إلى ‎١7١‏ ساعة.
    ‎١‏ 4-عملية ‎process‏ طبقا لعنصر الحماية ؟ حيث تكون كمية القاعدة المستعملة من ‎١‏ إلى © مكافئ 7 جزيثي.
    ‎١‏ ©-عملية ‎process‏ طبقا لعنصر الحماية ؛ حيث تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من : أملاح ليثيوم ‎lithium‏ صوديوم ‎sodium‏ وبوتاسيوم ‎potassium‏ من د:©-:© الكانول ‎Cy-Cy; «Ci-Cyy alkanol 1‏ الكانول ‎cycloalkanol sh‏ ور©-بح؛ أمونيا ‎cammonia‏ هكسيل ¢ دائري أمين ‎cyclohexylamine‏ و ‎Jie -١‏ بيبرازين ‎¢1-methylpiperazine‏ أملاح الهيدريد ‎hydride salts °‏ من ليثيوم ‎clithium‏ صسوديوم ‎SOdiUM‏ وبوتاسيوم ‎¢potassium‏ وأكسيد
    1 باريوم ‎tharium oxide‏ ينتقى المذيب من المجموعة المتكونة من إيثانول ‎cethanol‏ ‏7 0-0 الكحول ‎Cs-Csg tertiary C4-Cyp alcohol pc‏ الكانول داري ثالثي ‎cycloalkanol A‏ ون)-من) ‎stertiary‏ رباعي هيدروفيران ‎5٠ tetrahydrofuran‏ - ثنائي أوكسان ‎1,4-dioxane 4‏ وأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ يجرى التفاعل عند من ‎Te‏ إلى *١٠*مئوية‏ وتكون ‎١‏ كمية القاعدة المستعملة من ‎٠١‏ إلى ؟ مكافئ جزيئي. ‎١‏ +-عملية ‎Wh process‏ لعنصر الحماية © ‎Cua‏ تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من أملاح ‎Y‏ و)-:) الكوكسيد وهيدريد ‎alkoxide and hydride salts‏ ور©0-ر من ليقيوم ‎lithium‏ ‏و صوديوم ‎sodium‏ وبوتاسيوم 01 أميد صوديوم ‎csodamide‏ وهكسيل دائري أميد ¢ صوديوم ‎¢sodium cyclohexylamide‏ ينتقى المذيب من المجموعة المتكونة من إيثانول ‎-t cethanol °‏ بوتانول ‎ct-butanol‏ كحول ‎-t‏ أميل ‎-١ ct-amyl alcohol‏ ميثيل هكسانول دائري ‎¢<1-methylcyclohexanol 1‏ رباعي هيدروفيران ‎tetrahydrofuran‏ و٠5‏ - ثنائي أوكسان ل ‎4-dioxane‏ ¢1 وينجز التفاعل لمدة من ؟ إلى ‎Te‏ ساعة. ‎١‏ 7“-عملية ‎Wis process‏ لعنصر الحماية © ‎Cus‏ تنتقى القاعدة من المجموعة المتكونة من ‎Y‏ إيثوكسيد صوديوم ‎-t sodium ethoxide‏ بوتوكسيد صوديوم ‎-t «sodium t-butoxide‏ 3 بوتوكسيد بوتاسيوم ‎potassium t-butoxide‏ وهيدريد صوديوم ‎¢sodium hydride‏ وينتقى 3 المذيب من المجموعة المتكونة من إيثانول ‎cethanol‏ +- بوتانول ‎st-butanol‏ كحول +- ‎Jal‏ ‎t-amyl alcohol °‏ ورباعي هيدروفيران ‎tetrahydrofuran‏ ‎٠١‏ *48-مركب ‎compound‏ من الصيغة ‎(I)‏ ‎Gs‏ ‎H,NOC NQ‏ ‎CH,CH,0 | N‏ ‎CON‏ ‎CH,CH,CH‏ ‎2CH,CH3 00‏ ‎NCH,‏ 50211 ‎Y‏ لك“ . ‎١‏ 4-مركب ‎compound‏ من الصيغة (17؟): ‎CH,CH,0‏ ‏01 ‎“١‏ / ض ‎SON NCH,‏ ‎WV) Y‏ ‘
    9ص ‎v‏ أو ملح مزدوج هيدر وكلوريد- ثلاثي إيثيل أمين ‎chydrochloride-triethylamine double salt‏ $ أو ‎C-Cy‏ الكيل إستر ‎alkyl ester‏ م-ر من ذلك.
SA97180124A 1996-06-14 1997-06-10 عملية لتحضير السيلدينافيل sildenafil SA97180124B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9612514.1A GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-06-14 Novel process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA97180124A true SA97180124A (ar) 2005-12-03
SA97180124B1 SA97180124B1 (ar) 2006-02-08

Family

ID=10795332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA97180124A SA97180124B1 (ar) 1996-06-14 1997-06-10 عملية لتحضير السيلدينافيل sildenafil

Country Status (47)

Country Link
US (2) US5955611A (ar)
EP (2) EP0916675B1 (ar)
JP (2) JP2866841B2 (ar)
KR (1) KR100207352B1 (ar)
CN (2) CN1106399C (ar)
AP (1) AP717A (ar)
AR (1) AR003401A1 (ar)
AT (2) ATE246194T1 (ar)
AU (1) AU697684B2 (ar)
BG (1) BG62554B1 (ar)
BR (1) BR9703580A (ar)
CA (1) CA2207694C (ar)
CO (1) CO4780028A1 (ar)
CZ (1) CZ290942B6 (ar)
DE (2) DE69700321T2 (ar)
DK (2) DK0916675T3 (ar)
DZ (1) DZ2247A1 (ar)
EA (1) EA000102B1 (ar)
EG (1) EG24123A (ar)
ES (2) ES2134051T3 (ar)
GB (1) GB9612514D0 (ar)
GR (1) GR3031087T3 (ar)
HN (1) HN1997000072A (ar)
HR (1) HRP970326B1 (ar)
HU (1) HU224497B1 (ar)
ID (1) ID18745A (ar)
IL (3) IL125411A (ar)
IN (5) IN187350B (ar)
IS (2) IS1922B (ar)
MA (1) MA24205A1 (ar)
MX (1) MX9704433A (ar)
NO (2) NO304551B1 (ar)
NZ (1) NZ328084A (ar)
OA (1) OA10426A (ar)
PE (2) PE20011303A1 (ar)
PL (1) PL189333B1 (ar)
PT (1) PT916675E (ar)
RS (2) RS49653B (ar)
SA (1) SA97180124B1 (ar)
SG (1) SG50024A1 (ar)
SI (2) SI0916675T1 (ar)
SK (5) SK283895B6 (ar)
TN (1) TNSN97102A1 (ar)
TR (1) TR199700470A2 (ar)
UA (1) UA27085C2 (ar)
UY (2) UY24585A1 (ar)
ZA (1) ZA975259B (ar)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
EP0977756A1 (en) 1997-04-25 2000-02-09 Pfizer Limited PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
AU739417B2 (en) * 1997-05-29 2001-10-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for erection dysfunction
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
US6362178B1 (en) * 1997-11-12 2002-03-26 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
HRP20000712A2 (en) 1998-04-20 2001-06-30 Pfizer PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
CA2235642C (en) 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
ATE264861T1 (de) * 1998-09-04 2004-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc 5-heterozyklyl-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-one für die behandlung von männlichen erectilen dysfunktionen
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
CN1094492C (zh) * 1999-06-21 2002-11-20 杭州神鹰医药化工有限公司 西地那非的制备方法
AU5204800A (en) * 1999-06-21 2001-01-09 Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
AU1888800A (en) * 1999-09-13 2001-04-17 Cipla Limited A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
AP2002002455A0 (en) 1999-10-11 2002-06-30 Pfizer 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dIhydropyrazolo[4,3-D] pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors.
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
GB0015462D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Pfizer Ltd Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6730786B2 (en) 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
ATE282619T1 (de) * 2000-06-22 2004-12-15 Pfizer Neues verfahren zur herstellung von pyrazolopyrimidonen
EP1176147A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Limited Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CN1127506C (zh) * 2001-06-29 2003-11-12 刘宝顺 一种治疗阳痿的新化合物
WO2003020724A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-13 Schering Corporation Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
EP1719772A1 (en) 2002-05-31 2006-11-08 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
CN100360531C (zh) * 2003-12-18 2008-01-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
ATE387203T1 (de) * 2004-01-05 2008-03-15 Teva Pharma Prozesse zur herstellung von sildenafil-base und zitratsalz
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
US8071765B2 (en) * 2006-12-21 2011-12-06 Topharman Shanghai Co., Ltd. Process for the preparation of sildenafil and intermediates thereof
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
US20110244050A1 (en) 2008-12-12 2011-10-06 Siegfried Rhein S.A. De C.V. Pulsed-release sildenafil composition and method for preparing said composition
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
CN102993205B (zh) * 2012-12-27 2015-04-15 华润赛科药业有限责任公司 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
CN103044330B (zh) * 2013-01-14 2018-11-13 常州亚邦制药有限公司 西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺
CN105085526B (zh) * 2014-05-15 2017-08-01 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种改进的西地那非制备方法
CN105753870B (zh) * 2016-04-01 2018-05-22 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质f及其制备方法和应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN105837578A (zh) * 2016-04-05 2016-08-10 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质d的合成方法
US20190328869A1 (en) 2016-10-10 2019-10-31 Transgene Sa Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN112961160A (zh) * 2021-03-05 2021-06-15 遂成药业股份有限公司 一种西地那非的改良合成工艺
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法
CN119874665B (zh) * 2025-01-16 2025-10-17 常州大学 一种hi催化制备2-苯基苯并-1,3-硫氧杂环己二烯-4-酮的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282361A (en) 1978-03-16 1981-08-04 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis for 7-alkylamino-3-methylpyrazolo [4,3-d]pyrimidines
US4871843A (en) * 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0977756A1 (en) * 1997-04-25 2000-02-09 Pfizer Limited PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
IN187320B (ar) 2002-03-23
DE69700321D1 (de) 1999-08-19
DZ2247A1 (fr) 2002-12-18
TNSN97102A1 (fr) 2005-03-15
PT916675E (pt) 2003-11-28
NO972481D0 (no) 1997-05-30
CO4780028A1 (es) 1999-05-26
SK283895B6 (sk) 2004-04-06
CN1168376A (zh) 1997-12-24
MA24205A1 (fr) 1997-12-31
GR3031087T3 (en) 1999-12-31
US6066735A (en) 2000-05-23
IL121000A (en) 2000-02-29
CZ290942B6 (cs) 2002-11-13
AU2487897A (en) 1997-12-18
HUP9701048A3 (en) 2000-10-30
KR980002051A (ko) 1998-03-30
SK283894B6 (sk) 2004-04-06
IN187350B (ar) 2002-03-30
AR003401A1 (es) 1998-08-05
UA27085C2 (uk) 2000-02-28
CN1282740A (zh) 2001-02-07
IS4503A (is) 1997-12-15
EP0812845A1 (en) 1997-12-17
JP2866841B2 (ja) 1999-03-08
NZ328084A (en) 1998-08-26
AP717A (en) 1999-01-04
EP0916675A3 (en) 1999-07-14
RS49924B (sr) 2008-09-29
PE1299A1 (es) 1999-01-13
HRP970326B1 (en) 2000-10-31
CA2207694C (en) 1999-11-23
NO985064L (no) 1997-12-15
OA10426A (en) 2001-12-07
EA000102B1 (ru) 1998-08-27
PE20011303A1 (es) 2001-12-25
HN1997000072A (es) 1997-12-26
ATE182150T1 (de) 1999-07-15
IS1923B (is) 2004-03-15
EP0916675B1 (en) 2003-07-30
DK0812845T3 (da) 1999-11-29
HUP9701048A2 (hu) 1998-12-28
MX9704433A (es) 1998-11-30
CZ181197A3 (cs) 1998-03-18
CN1106399C (zh) 2003-04-23
UY24612A1 (es) 2000-09-29
AU697684B2 (en) 1998-10-15
US5955611A (en) 1999-09-21
CN1149206C (zh) 2004-05-12
YU25497A (sh) 1998-12-23
TR199700470A2 (xx) 1998-01-21
HU224497B1 (hu) 2005-10-28
UY24585A1 (es) 1997-12-02
NO304551B1 (no) 1999-01-11
GB9612514D0 (en) 1996-08-14
DK0916675T3 (da) 2003-10-27
ES2134051T3 (es) 1999-09-16
SG50024A1 (en) 1998-06-15
SI0812845T1 (en) 1999-12-31
RS49653B (sr) 2007-09-21
BG101569A (en) 1998-01-30
ATE246194T1 (de) 2003-08-15
DE69700321T2 (de) 1999-11-04
NO985064D0 (no) 1998-10-30
ZA975259B (en) 1997-12-15
DE69723846T2 (de) 2004-03-04
CA2207694A1 (en) 1997-12-14
IN187317B (ar) 2002-03-23
HU9701048D0 (en) 1997-08-28
IL125411A0 (en) 1999-03-12
JP3058863B2 (ja) 2000-07-04
IS1922B (is) 2004-03-15
HRP970326A2 (en) 1998-06-30
AP9701009A0 (en) 1997-07-31
JPH11171879A (ja) 1999-06-29
SK283893B6 (sk) 2004-04-06
RS20060484A (sr) 2007-04-10
EA199700061A1 (ru) 1997-12-30
IL125411A (en) 2000-02-29
KR100207352B1 (en) 1999-07-15
SK283896B6 (sk) 2004-04-06
JPH1081688A (ja) 1998-03-31
IS6634A (is) 2002-11-25
ID18745A (id) 1998-05-07
SA97180124B1 (ar) 2006-02-08
BG62554B1 (bg) 2000-02-29
SK283897B6 (sk) 2004-04-06
BR9703580A (pt) 1998-11-10
IN187319B (ar) 2002-03-23
HK1033459A1 (en) 2001-08-31
IL121000A0 (en) 1997-11-20
NO972481L (no) 1997-12-15
EG24123A (en) 2008-07-06
SI0916675T1 (en) 2003-12-31
PL320555A1 (en) 1997-12-22
SK74397A3 (en) 1998-06-03
IN187318B (ar) 2002-03-23
ES2201397T3 (es) 2004-03-16
NO306115B1 (no) 1999-09-20
EP0916675A2 (en) 1999-05-19
DE69723846D1 (de) 2003-09-04
EP0812845B1 (en) 1999-07-14
PL189333B1 (pl) 2005-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA97180124A (ar) طريقة لتحضير السيلدينافيل
KR102174091B1 (ko) 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 감마 락탐 유도체의 제조 방법
CN118598797A (zh) 一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法及拆分方法
JPS638368A (ja) ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イルアセトアミド、その製造方法および使用方法
Johnson et al. Syntheses of amine derivatives of phencyclidine
JP4738345B2 (ja) ２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−４，４’−ジアミノビフェニルの製造方法
KR870000234B1 (ko) 트랜스-dI-5-치환된-7-임의 치환된-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3,4-g] 퀴나졸린의 제조 방법
Branch et al. Synthesis of 6-Hydroxy-2-methyl-3-thioxo-2 H-1, 2, 4-triazin-5-one
KR20090116753A (ko) 3-메틸-4-페닐이속사졸로〔3,4-ｄ〕피리다진-7(6Ｈ)-온의 신규한 제조 방법
KR100424341B1 (ko) 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조방법
SU1007557A3 (ru) Способ получени производных 2-метил-2-оксипропилпиперазин-1-карбоксилата
JP3066594B2 (ja) アニリン誘導体及びその製造法
KR101069699B1 (ko) 나프토피란계 광변색 염료의 제조에 사용되는 중간체의 제조방법
US6388083B2 (en) Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone
Adembri et al. Syntheses of polysubstituted pyrroles and of 2, 3‐disubstituted quinoxalines and substituted benzo [g] quinoxalines
KR102188341B1 (ko) 아픽사반의 제조방법
US3898142A (en) Photolytic cyclization of an amino-keto acylate
KR100297810B1 (ko) 고체 지지체상 유기 반응에 유용한 비닐 에테르 연결체가
JPH06128262A (ja) ４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体の製造方法
JPH07165707A (ja) ５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−オキシド−２ｈ−ピロール類およびその中間体
JPH0248594A (ja) Ｄ−グルコフラノース又はｄ−キシロフラノース誘導体の製法
JPH06116183A (ja) アミノ置換スピロ化合物の製法
JPH07165706A (ja) ５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピロール類の製造方法
HU188532B (hu) Eljárás 4-(halogén-alkil)-3-oxido-imidazolinium-származékok előállítására
JPH08239357A (ja) シクロヘキシルオキシカルボニルアセトヒドラジド類及びそれを用いた１ｈ−１，２，４−トリアゾール類の製造法