RS49721B - Kompozicija koja sadrži biljku i površinski aktivno sredstvo korisna u proizvodnji proizvoda za tretiranje herpesa i drugih mikrobnih infekcija - Google Patents

Abstract

Kompozicija, naznačena time, što sadrži 2% do 90% fitohemijskog koncentrata Echinacea purpurea i od 0,005% do 0,8% benzalkonijum hlorida.- Prijava sadrži još 6 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži biljku i površinski aktivno sredstvo, i koristi se u dobijanju proizvoda za medicinsko tretiranje za herpes virus i druge mikrobne infekcije.

Herpes simpleks virus (HSV) koji se obično označava kao "herpes virus' ili "herpes", je infektivno oboljenje koje je postiglo nacionalne kritične proporcije sa procenjenim brojevima inficiranih ljudi od 70%-80% našeg stanovništva, kao što je saopšteno od strane Američke asocijacije za narodno zdravlje (American Social Health Association (ASHA) ) sa prirastom od 500,000 osoba i više godišnje. Postoje dva opšta tipa herpesa: herpes simpleks virus 1 (HSV 1) i herpes simpleks Virus 2 (HSV 2).

Herpes prodire u ljudsko telo kroz sićušne pukotine u epidermalnom tkivu, obično u kontaktu sa inficiranim domaćinom i obeleženo je erupcijom jednog ili više mehurića, obično u grupama, posle inkubacionog perioda od približno četiri do deset dana. Tipično,tok izbijanja infekcije počinje prodromalnim stadij umom; napredujući ka erupciji mehurića; praćeno: ulceracijom; krustama; rezolucijom; i latentnim periodom. Izbijanje može da traje nekoliko nedelja a prosečno traje dve-tri nedelje. Kod nekih imuno ugroženih pojedinaca izbijanje može da traje mesecima.

Mehuriđi mogu da se pojave bilo gde na koži ili sluzo-

koži, tipično se pojavljuju na usnama kao žvale (cold sores) , žlezdama, oralnoj sluzokoži, konjuktivi i korneji, genitalijama, sluzokoži čmara i peri-analnom tkivu.

Simptomi herpesa uključuju: oticanje u preponi,

bol, temperaturu, slabost, glavobolju, bolove u mišićima i otok žlezda. Pojedinci kod kojih je trigeminus nerv ugrožen oralnim herpesom, imaju jake bolove lica, tegobe sa gutanjem, jelom i oticanjem lica. Pojedinci kod kojih je sakralni nerv ugrožen imaju bolove u gornjem delu noge^oticanje, i velike tegobe sa hodanjem.

Herpes simpleks virus (HSV) infekcija ima osobinu ponovnog izbijanja, pošto se zadržava u nervnim ganglijama,

a onda ponovo izbija usled nekog za sada još nepoznatog stimulusav. Ponovna infekcija herpesom može da bude izazvana skoro bilo čime, uključujući: preterano izlaganje sunčevoj

svetlosti; manjkove u ishrani 7 stres; menstruaciju; imunosupresiju« nekom hranom?lekovima?febrilnim oboljenjen itd. Nedavno je herpes virus izolovan iz srčanog tkiva.

HSV 1 i HSV 2 infekcije predstavljaju veoma ozbiljnu pretnju zdravlju izazivajući: slepilo, povećani rizik za rak cerviksaj aseptični meningitis i encefalitis; neonatalne smrti} viremiju; itd. Razarajuća đejštva ove bolesti su znatno dalje od medicinskog domena ljudske patnje. HSV je odgovoran za ozbiljne psihološke i emocionalne nevolje,

kao i za znatne ekonomske gubitke za naciju i svet.

Predloženi su različiti tretmani za herpes i uk-ljučena su za lokalnu primenu takva sredstava kao što su povodonjod, indoksuridin, trifluortimiđin, ili acikSovir. Ovakvi tretmani su postizali različite stepene uspešnosti. Većina ranijih tretmana pokazali su se razočaravajućim. Aciklovir, uziman oralno za sistematsko tretiranje HSV-a

je u izvesnoj meri efikasan. Medjutim, aciklovir je jedino

uspešan u prekidanju replikacije virusa i koristi se za sistemsko tretiranje izbijanja infekcije. Ništa se do sada nije pokazalo stvarno efikasno pri lokalnoj primeni. Saopšteno je o sojevima rezistentnim na aciklovir.

Pojedinci sa sindromom stečene imuno-deficijencije (SIDA)

su ozbiljno imuno-ugroženi i trpe od naročito iscr<p>ljuju*-

đeg izbijanja HSV-a. Pored toga, pojedinci sa SIDOM mogu da nose sojeve HSV-a rezistentne na aciklovir, što Sini aciklovir neefikasnim kod ovih pojedinaca.

Zbog toga je, od izuzetne važnosti da se razvije siguran i uspešan medicinskitretman da bi se savladali veoma ozbiljni problemi herpes virusa.

PREGLED PRONALASKA

Obezbedjen je poboljšani medicinski tretman i lek

koji kada se primeni na lokalni način brzo oslobadja od bola i leči oštećenja herpes virusom. Pogodno je, što su poboljšani tretman i lek sigurni, jeftini i efikasni. Poboljšani lek, koji se takodje navodi kao Viracea,

obuhvata nmm medicinsku kompoziciju, formulaciju antimikrobnog jedinjenj i rastvo<r>???i antimikrobni medicinski tretman ifcikro-bicidalni lek su uspešni u tretiranju primarno herpes simpleks virusa' (HSV 1&HSV 2) lokalno i mogu da budu korisni u tretiranju drugih herpesa srodnih mikrobnih infekcija uključujući, ali ne ograničavajući na:

varičela zoster virus (herpes zoster) i citomegalovirus.

U izvesnim okolnostima, može da bude korisno da se novi

lek koristi sistematski.

Pogodno, poboljšani medecinski tretman i lek

prema ovom pronalasku daju neočekivano, iznenadjujućedobre rezultate. Početno, lokalno, in vivo testiranje pokazalo je oslobadjanje od bola u toku minuta i brzo potpuno oslobadjanje od erupcije mehurića kod svih testiranih

pojedinaca. Kada se medicinski tretman 1 lek prema

pronalasku primeneuprodrotnalnam (prethodnom) stadij umu,

Infekcija se prekidaine dolazi do daljeg izbijanja.

In vi tro testiranja novog mediciJiskocr tretiranjaileka

pokazala su izuzetno iznenadjujuće inhibitorne efekte na

herpes virus. Poželjno, novi lek se proizvodi od lako

dostupnih hemikalja ili proizvoda koji se mogu kupitiu

trgovini (over the counter (OTC)) i obezbedjuje siguran

ugodan, ekonomičan i potrošaču pogodan tretman.

Dok je novi lek i antimikrobno jedinjenje posebno

korisno u dramatičnom inhibiranju herpes virus simpleksa,

on moBe biti korisanutretiranju drugih mikrobnih bolesti

CmikrobAo-izazvanih bolesti) kao Sto su: humano imuno-

deficijentna virusna infekcija (HTV), Epstein barr, papiloma

viruB, celulitis, stafilokoke, streptokoke, mikobakterije,

influenca, parainfluenca, ađenovirusi, encefalitls, meningitis,

arbovirus, arenavirus, anaerobni bacili, pikornavirus,

koronavirus i sinsitialrirus, kao i variSela *6ster virus i

citomegalovirus.

Ovaj mikrobicidni rastvor koji se lako upotrebljava,

obezbedjuje umereno na vodu otporan zaštitni sloj posle

primene bilo na prodramalno tkivo ili na eritremnom oštećenju a

herpesa sa mehiriđima. Posle kontakta, javlja se slabefekat

peckanja.Utoku od nekoliko minuta od primene, bol od

infekcije se otklanja. Postepeno, opada ingvinalno oticanje,

groz-nica, nelagodnost, telesni bol, i nervno učešće opadaju.

Tipično, u toku dvadeset i jednog sata otklanjaju se svi

spoljašnji simptomi., i fizičke manifestacije infekcije i

nosač se osuši i otkloni. Posebno iznenađjujuđi, blagotvoran

efekac koji se obezbedjuje ovim inventivnim lekom,je u tome dakada se primeni na prvi znak izbijanja,prodromal-

nomstadijumu, prestaju svi simptomiiznaci daljeg

izbijanja infekcije. Ne dolazi do erupcija ili dalje

eskalacije simptoma infekcije. Literarno, izbijanje se

<i ciuS tav I jč..

Poželjno, novi lek (medicinska kompozicija) sadrži inhibitore mikroba koji inhibiraju, potiskuju i zaustavljaju mikrobne infekcije iz mikrobno izazivanih bolesti. Inhibitori mikroba sadrže antimikrobne izolate, botaničke ekstrakte ili fitohemikalije, od najmanje jedne porcije jedne ili više specijalnih biljaka nabrojanih niže: Inhibitori mikroba mogu da sadrže virusne inhibitore da bi se inhibirale virusne bolesti, kao što su: herpes simpleks virus 1 (.HSV 1) , Herpes virus 2 (HSV 2) , varičela zoster virus (herpes zoster), citomegalovirus, HIV, Epstein" barr. papiloma virus, virusna influenca, virusna parainfluenca, adenovirus, vlrusni encefalitis, virusni meningitis, arbovirus, arenavirus, pikornavirus, koronavirus, i sinsitialvirus. Inhibitori mikroba mogu takodje da sadrže bakterijske inhibitore da bi se inhibirale bakterijske bolesti, kao što su: celulitis, stafilokoke, streptokoke, mikobakterije, bakterijski encefalitis, bakterijski meningitis, i anaerobni bacili. U nekim slučajevima, inhibitori mikroba mogu da sadrže inhibitore gljivica.

Bolji rezultati se dobi jaju ako se Echinacea ili druge biljke ne upotrebljavaju u leku u njihovom sirovom, ne^tretiranom i neisečenom stanju. Za još. bolj-e rezultate lek može da isključi: arabinozu, betain, celulozu, bakar, fruktozu, masne kiseline, galaktozu, glukozu, gvoždje, kalijum, protein, smole, saharožu, sumpor, vitamin A, vitamin C, vitamin E i ksilozu.

Poboljšani medicinski tretman obezbedjuje nov metod i postupak za upotrebu u tretiranju gornjih infektivnih Bolesti primehom mikrobnih inhibitora na mikrobno inficiranu oblast i održavanje inhibitora mikroba na inficiranoj oblasti (regionu ili površini) sve dok spoljaš-r nji simptomi i fizičke manifestacije infekcije ne nestanu, nalaze se ili se rasturaju oko inficirane oblasti. Lek se može primeniti prskanjem, utipkavanjem, zaprašivanjem, nanošenjem vatom ili gazom, nanošenjem sundjerom, nanoše-njem četkom, sipanjem, rasturanjem, prekrivanjem, ili gustimzaštitnim slojem leka na mikrobno inficiranim oblastima, kao što su: oralna sluzokoža, nazalna sluzo-koža, vaginalno tkivo, labijalno tkivo, analno tkivo, peri<panalno tkivo, usne, kožno tkivo, sub-kutano tkivo, okularno tkivo, konjuktivu, i očne kapke.

Dok su medicinski tretman i lek posebno korisni

za inhibiranje herpesa i drugih infektivnih bolesti kod pojedinaca (ljudska stvorenja} (homo saplens) oni mogu takodje da budu korisni za veterinarske svrhe za tretiranje virusnih i bakterijskih infekcija i infektivnih bolesti kod životinja, kao što su: psi, mačke, ptice, konji, krave, ovce, svinje (prasiđi i krmci), i druge životinje na farmi, kao i glodari i druge životinje koje se vid ja ju u zoološ-kim vrtovima.

Prvenstveno, poboljšani lek,medicinska kompozicija ili mikrobno jedinjenje je fitohemijski koncentrat koji je pomešan i simultano ili jednovremeno se primenjuje sa površinski aktivnim sredstvom i nosačem, rastvarač em ili razblaživačem da se obezbedto mikrobicidni medicinski rastvor.

Na kraju, interesantan mikrobicidni rastvor

sadrži antimikrobni površinski aktivni deterdžent, sa botaničkim ekstraktima. Površinski aktivna sredstva prvenstveno su katjonska površinski aktivna sredstva koja mogu da sadrže jedan jedini ili bilo koji broj kvaternernih amonijum hlorida koji imaju 6^-18 ugljenika, kao što su alkilbenzildimetilamonijum hlorid, smeše alkilbenzildit-metilamonijum hlorida, alkildimetil/etilbenzilamonijum hlorida, n-alkildimetilbenzilamonijum hlorida, diizobutil-fenoksietoksietildimetilbenzilamonijum hlorida, N-C<C>12Cl4<C>16)-dimetilbenzilamonijum hlorida, benzalkonijum

hlorida, oktllđecildimetilamonijum hlorida, điđecil-dimeti]amonijum hlorida, dioktildimetilamoniium hlorida, dialkildimetilamonijum hlorida, dialkilmetilbenzilamonijum hlorida, oktildecildimetilamonijum hlorida, đimetilbenzil-amonijum hlorida, laurildimetilbenzilamonijum hlorida, o-benzil-p-hlorfenola, diderildimetilamonijum hlorida, dioktildimetilamonijum hlorida, alkil-(C14<C>12<C>16)<-d>imetil-benzilamonijum hlorida, a prvenstveno sadrži alkilbenzildimetilamonijum hlorid,najpogodnije benzalkonijum hlorid. Opseg aktivnosti katjonskog površinski aktivnog sredstva može da bude 5% do 90% ali za najbolje rezultate 8% do 20%. Kvaternerne amonijum soli su lako dostupne komercijalno. U nekim slučajevima može da bude korisno da se upotrebe druga površinski aktivna sredstva, kao što su, ali ne ograničavajuđi na: DMSO, površinski aktivna sredstva glikolne kiseline, enzimska površinski aktivna sredstva, amfolitična površinski aktivna sredstva, -cviterjonska (amfoterna jonska) površinski aktivna sredstva, i nejonska površinski aktivna sredstva. Površinski aktivna sredstva mogu da uključuju deterdžente, sredstva za kvašenje, emulgatore, ugušivače pene, i/ili aditive koji smanjuju napon.

Nosači su korisni za mešanje komponenata, održava-jući komponente u rastvoru i obezbeđjujući jednostavan metod primene na ugroženu oblast bilo pomoću spreja,

pipete (kapalice), ili aplikatora (štrcaljke). Dok je u vodenom rastvoru prvenstven sterilni vodeni nosač i rastva-rač za najbolje rezultate, u nekim slučajevima može da bude poželjno da se upotrebe drugi tečni ili čvrsti nosači, kao što su: glicerin, mineralno ulje, silicijum dioksid, ulje od pamučnog semena, kokosovo ulje, biljno ulje, biljno ulje iz semena, rib<l>je"ulje, ili r'ivotinjsko ulje, alkohol, talk, kukuruzno brašno, pčelinji vosak, karnauba vosak, beta karoife.n, ulje belog luka, kamforno ulje,

rastvorni vitamini, rastvorni minerali, ulje iz semena repe, orahova ulja, maslinovo ulje, lipozomi, askorbinska kiselina,ulje večernje jagorčevine, pionogenol, ulje iz semena grožđja, lanolin, Etocin, kolagen, aloe vera, pčelinji polen, kraljevski žele, hondroitin sulfat A, morske biljke, EDTA, masne kiseline, trave, lecitin, bio-flavinoidi, ulja ili praškovi žitarica, alge, čajevi, razno sirđe, acidofilus, đelijske soli, askorbinske kiseline, hidra 5, žlezde, amino kiseline, psilijum, biljni derivati, ili drugi sterilni nOsači.

Botanički ekstrakti, antimikrobni izolati ili fitohemikalije koje se nalaze u ovom novom leku i medicinskom tretmanumogu da se sastoje od: arabinoze, betaina, bakra, ehinacena, ehinacina B, ehinakozida, ehinolona, enzima, fruktoze, masnih kiselina, galaktoze, glukoze, glukuronske kiseline, inulina, inulolda, gvoždja, pentadekadiena, poliaceiilenskih jedinjenja, polisaharida kao što su ali ne ograničavajuđi na arabinogalaktan, kalijum, protein, smolu, ramnozu, saharozu, sumpor*, tanin.,, vitamin . A, C, i E, ksilozu. Za bolje rezultate, fitohemijski koncentrati sadrže gornje fitohemikalije, izuzimajuđi ar.ablnozu, betain, celulozu, bakar, fruktozu, masne kiseline, galaktozu, glikozu, gvoždje, kalijum, protein, smolu, saharozu, sumpor, ksilozu i Vitamine A, C i E.

Botanički ekstrakti, antimikrobni izolati i fitohemikalije su izdvojene, ekstrahovane i izolovane iz delova biljaka, kao što su: pimpinella anisum, myroxylon, arctostaphvlos, carum, capsicum, eugenia mvtacea, coriandrum, inula helenium, allium, gentiana lutea (lincura), juniperus (venja, kleka, smreka), calendula, origanum, menta labiate (nana), commiphora, plantago, ružmarin, rutacea, baptisia, artemisia, saga, menta, parthenium integriofolium, eukaliptus, asteriacea, a prvenstvenood vrste Echinacea familije Astericaea, naime,

Echinacea purpurea,Echinacea angustofolium, Echinacea

pallidae, Echinacea vegetališ,Echinacea atribactilusi

njihovi kultivari. Za najbolje rezultate, fltohemikalije

i antimikrobni izolati su ekstrakti iz Echinacea purpurea

i Echinacea angustifolium.

Pronalazafika tehnologija, tretman i lek daju veoma

atraktivne, neočekivano dobre i konzistentne rezultate.

Testovi pokazuju da su mikrobicidni rastvor (lek) i medicinski tretman izuzetno korisni za:izlečenje i kontrolu izbijanja herpesa, virusnog prolivanja, produženje latentnih

perioda bolesti i za dramatično inhibiranje virusa, dok su

uglavnom bezbedni aa pacijenta i okolinu.

Detaljnije objašnjenje pronalaska obezbedjeno je

u sledeđem opisu i priključenim zahtevima.

DETALJAN OPIS PRVENSTVENIH REALIZACIJA

Herpes virus mikrobicld i tretman su predviđjeni za

olakSavanje bola, izlečenja ozleđa, brzog otklanjanja

izbijanja infekcije i inhihiranja herpes simpleksvirusa

112 (HSV 1 ft HSV 2). Poželjno, herpes mikrobicld i

tretman potpuno inhlbiraju herpes virus kao i druge Infektivne

mikrobne bolesti, i bezbedni su i ne-toksični za ljude,

životinje i okolinu.

Herpes mikrobicld i lek mogu da sadrže površinski

aktivno sredstvo i biljni botanički materijal koji obezbedjuje botanički ekstrakt, fitohemikaliju, antimikrobni

izolat, virusnl izolat, mikrobni inhlbitor, i virushi

inhibitor. Prvenstvena mikrobicidna kompozicija može da

sadrži: povorBinski aktivnu supstancuj vodeni razblaživačj

biljni botanički materijal iz rodaEchinacea (?), familije

Asteracea,vrste: purpurea, angustifolia, pallidae,

vegetalis, atribactilus i kultivara. Prvenstveno, biljni

botanički materijali su ekstrakti i izolati koji sadrže Echinacea fitohemikalije koje se nalaze u i ekstrahuju

iz Echinacea purpurea,E. pallidae, i E. angustofolia.

Za najbolje rezultate, medicinski tretman i mikrobicld

(lek) sadrže: katjonsko površinski aktivno sredstvo; fitohemikalije iz E, purpurea, i E, angustofolia; i sterilni vodeni razblaživač.

Površinski aktivno sredstvo obezbedjuje izvesno isecanje (eksciziju) devitalizovanog tkiva 1 stranih materija iz rane (debridment) iz epitellalnih delija sa širokim spektrom antimikrobnog dejstva. Površinski aktivna sredstva ove prirode mogu da sadrže kvaternerne amonijum solikoje imaju 6-18 ugljenikovih atoma. Prvenstveno, površinski aktivno sredstvo kvaternerne amonijum soli,

je smeša alkil dimetilbenzilamonijum hlorida, koji mogu da budui"benzaIkonijum halogenid, benzalkonijum bromid, benz-altonijum hlorid i najpogodnije benzalkonijum hlorid. Tretman herpesa obuhvata 100% aktivni vodeni rastvor, ali

se takodje može upotrebiti u koncentratu. Rastvor može da sadrži težinski različite koncentracije površinski aktivnih sredstava kao 0,005% do 0.8%, prvenstveno 0.02% do 0.30% i najpogodnije 0.02% do 0.26%.

Fitohemikalije u botaničkim Echinacea-ma su pokaza-le Impresivne aktivnosti protiv bakterija, virusa i nekih gljivica. Tačan mehanizam je nepoznat. Kada se testira lokalno in vivo na HSV 1 & 2, nešto je efikasan u tretiranju izbijanja herpes simpleks infekcija. Kad se testira in vitro, pokazuje izvesnu inhibitorsku aktivnost protiv HSV 1&2.

Kompozicija fitohemijskog koncentrata sadrži slede-đe izolovane komponente, botaničke ekstrakte, mikrobne inhibitore, i antimikrobne izolate: polisaharide, ehinacen, ehinacein, ehinakozid (estar kofeinske kiseline), ehinolon, ehinađiol, enzime, glukuronsku kiselinu, inuloid, pentadekadien, poliacelilenska jedinjenja, arabinogalaktan, ramnozu, PS I (4-0-metilglukoronarabinoksilan, Mr35 kD)

i PS II (kiseUnu ramnoarabinogalaktan, My 450 kD) , cinarin (l,5-đi-0-kafeoilhinsHi> kiselini), kiselinu (2,3-O-di-kafeoilvinsku kiselinu) i derivate, alkilamide, keto-alkine i -alkene; hinonsai, ulja uključujući: borneol, bornil acetat; pentadeka-8(z)-en-2-on, germakren D, kariofilen, kariofilen epoksid, antocijanine, pirolizidin alkaldide, lipofilne amide, izobutilamiđe, poliacetilene.

Za najbolje rezultate, antimikrobni izolati fito-hemijskih koncentrata sadrže težinski (na bazi ukupne težine medicinske kompozicije iz pronalaska* 0.3-9% ehinakoziđa; 0.1-7%

PS I (4-O-metilglukoronarabinoksilana Mf35 kD) i PS II (kiselinuramnoarabinogalaktan, Mr450 kD) ; 0,1-10% cinarinaCl r5rdi*Orkafeoilhinsku,kiselinu) i kiselinu (.2,3-O-di-kafeoilvinsku kiselinu) i derivate; 0,2-4% ehinolofta 0.2-8% ehinacina B; 0.1-6% ehinaceina; 0.2-7% antocijanina uključujući cijanidin S-O-^-D^glukopiranozid i 3-0-(6-0-malonil"!-j5>-D-glukopiranozid) ; 0.01- .06% pirolizidin alkaloida uključujući tusilagin i izotusilagin; 0.003-0.009% izomernih dodeka izobutilamida i 2E, 4E,8Z, lOE/Z-tetraensku kiselinu; i 0,0.1-2% kariopilena.

Fitohemijski koncentrat može da sadrži težinski: 2%-?90% medicinske kompozicije i rastvora i prvenstveno sadrži ne manje od 15% kompozicije i rastvora; a za najbolje rezultate, sadrži 40%-60% medicinske kompozicije i rastvora..

Razblaživač rastvara benzalkonijum hlorid (površinski aktivnu supstancu) i fitohemijske koncentrate i može da deluje kao nosač u sprejevima, tubama i bocama kapalicama. Prvenstveno, razblaživač je vodeni razblaživač a najpogodnije je sterilan vodeni razblaživač. Odnos vode u vodenom rastvoru prema benzalkonijum hloridu može da bude u opsegu od 30,000:1 do 250:1, a prvenstveno u lokalnoj primeni od 5000:1 do 750:1. Odnos vode prema pomešanim koncentratima benzalkonijum hlorida i fitohemikalija može da bude u opsegu od 2:1 do 100:1, sa prvenstvenim opsegom od 4:1 do 40:1, a za najbolje rezultate može da sadrži opseg od 6:1 do 20:1.

Za najbolje rezultate, poboljšani mikrobicidni tretman i lek (mikrobicld) za herpes, sadrže težinski: 0.02% do 0.3% benzalkonijum hlorida i da bi se izbegla toksičnost, prvenstveno manje od 0.26%; 40% do 60% Echinacea f itohemikali ja:, i 20% do 60%, najpogodnije 29.74% do 59.8% sterilne vode.

Dok je voda najpogodniji razblaživač i nosač, može da bude poželjno u nekim okolnostima da se upotrebe drugi nosači u cilju da se pokrene koncentrat kroz bocu za sprej, ili za veđu rastvorijivost i efikasnost, Takodje može da bude poželjno u nekim okolnostima da se uključi sredstvo za kontrolu viskoziteta. Osim toga, dok je procenjeno da je vek trajanja poboljšanog leka za herpes dve godine, može da bude potrebno da se doda pogodan kon-zervans.

Za prvenstvenu upotrebu, tokom bilo kojeg izbijanja ili fizičkih manifestacija herpesa, a prvenstveno na prvi znak prodrom stadijuma peckanja, svraba, ili nadražajaherpesa,potrebno je da se primeni medicinski rastvor Clek) lokalno na inficiranu oblast, Obolela (inficirana) oblast treba da bude što je moguče suvlja u zavisnosti od lokacije izbijanja, Metod lokalne primene leka može da bude pomođu: prskanja, utapkavanja, ukapavanja, ili bilo kojim metodom tako da se obloži celokupna obolela oblast. Oblaganje rastr vorom (lekom) treba da se održava sve dok se svi spoljni simptomi potpuno ne izleče, opet primenjujuđi kako je potrebno svaki put kada đođje do smanjenja zaštitnog sloja, na primer, posle tuširanja. Anjonski sapuni i anjonski deterdženti, a posebno sapuni koji sadrže protein mogu da budu kontraindicirani. Prvenstveno, inficirana oblast treba da se opere, očisti i osuši pre primene leka.

KLINIČKA FARMAKOLOGIJA

Prvenstveno površinski aktivno sredstvo je benzalkonijum hlorid. Benzalkonijum . hlorid u vodenom rastvoru je komercijalno dostupan pod zaštiđenim i trgovačkim imenom Zephiran<®>(Zefiran) koji se prodaje od strane Sanofi Winthrop Pharmaceuticals (ranije Winthrop Labs). Benzalkonijum hlorid je brzo deluiuđe anti - inflamatorno površinski aktivno sredstvo sa umereno dugim trajanjem dejstva. Površinski aktivno sredstvo je aktivno protiv bakterija i izvesnih virusa, gljivica i protozoa. Smatra se da su bakterijske spore otporne. Rastvori benzalkonijum hlorida su bakteriostatični ili baktericidni s obzirom na koncentraciju. Tačan mehanizam bakterijskćg dejstva benzalkonijum hlorida je nepoznat, ali se smatra da je usled inaktivacije enzima. Aktivnost benzalkonijum hlorida uglavnom raste sa povećanjem temperature i pH. Grara-pozitivne bakterije su osetljivije na benzalkonijum hlorid nego gram-negativne bakterije..

Na žalost, benzalkonijum hlorid se inaktivira

pomoću sapuna, anjonskih deterdženata, seruma, i izvesnih proteina. Benzalkonijum hlorid je izišao iz primene u mnogim laboratorijama iz gornjih razloga. Kada je benzalkonijum hlorid upotrebijen sam i testiran lokalno in vivo, bio je neefikasan za herpes simpleks virus infektivna izbijanja. Kada se testira in vitro na HSV 1&2, benzalkonijum hlorid pokazuje nepoželjno visoke nivoe toksič-nosti za ćelije, čak i pri visokim razblaženjima, što je medicinski neprihvatljivo Hemijska formula jednog benzalkonijum

hlorida prikaza je niže. Mogu se upotrebiti i drugi tipovi benzalkonijum hlorida.

benzalkonijum hlorid

Dok su sirove, netretirane/ neobrađjene ne-r izolovang Eehinacea^e uglavnom nepoželjne za tretiranje herpesa, nadjeno je da nekefali ne sve izolovane komponente i botanički ekstrakti iz Echinacea-e (kao što je ranije gore opisano) obezbedjuju fitohemikalije, antimikrobne izolate, botaničke ekstrakte i inhibitore mikroba koji su efikasni u tretiranju herpes virusa i drugih infektivnih bolesti.Kao što je ranije napomenuto, fitohemijska kompozicija koncentrata sadrži sledeđe izolovane komponente, botaničke ekstrakte, mikrobne inhibitore, i antimikrobne izolate: polisaharide, ehinacen, ehlnacein, ehinakozid Cestar kofeinske kiseline) ehinolon, ehinadiol, enzime, glukuronsku kiselinu, inuloid, pentadekadien, poliaceliienska jedinjenja, arabinogalaktan, ramnozu,

PS I (4T-o-metilglukoronoarabincksilan Mr35 kD) i PS II kisel inu ramnoarabinogalaktan, Mr450 kD) , cinarin

(1,5-đi-O-kafeoilhinsk kiselin ), kiselinu (2,3-0-đi-kafeoilvinsk kiselin. ) i đerivate»alkilamid , keto-alkinei -alkene; hinone; ulja uključujući borneol, bornil acetat; pentadeka-8(z)-en-2-on, germa; ren D, kariofilen, kariofilen epoksid, antocijanine pirolizidin alkaloide, lipofilne amide, izobutilamide, poliacetilene. Hemijske formule nekih botaničkih ekstrakata Echinacea su prikazane niže.

Kada se Echinacea fitohemikalije (antimikrobni izolati, botanički ekstrakti i inhibitori mikroba) pomešaju, kombinuju i primene sa površinski aktivnim sredstvom, prvenstveno sa benzalkonijum hloridom, i sterilnim vodenim nosačen, rezultati su neočekivano i iznenadjujuđe dobri u otklanjanju (tretiranju) herpes virus i drugih infektivnih bolesti i efikasnost leka (mikrobicida) dramatično se povečava. Kada se sinergistički lek testira lokalno in vivo, herpes siitpleks infekcije se trenutno zaustavljaju. Kada se sinergistički lek testira in vitro, površinski aktivno sredstvo, benzalkonijum hlorid je suštinski manje toksičan u granicama bezbednog nivoa a postojao je viši nivo inhlbitor-ske aktivnosti protiv HSV 1&2. Sinergistička interakcija i mešanje Echinacea fitohemikalija i površinski aktivnog sredstva je prikazana i posmatrana razmatranjem brze rast-vorljivosti komponenata kada su pomešane i malog adhezivnog kvaliteta stvorenog osobinama u rastvoru. Osim toga, hemijske osobine Echinacea fitohemikalija, površinski aktivnog sredstva i vodenog nosača povećavaju . stabilizaciju i uveća-vaju reaktivnost što je korisno u tretiranju infektivnih bolesti.

Lek može da se upotrebi u različitim razblaženjima na: oralnu i nazalnu sluzokožu, vaginalno tkivo; labijalno (usno) tkivo; analno i peri-analno tkivo; tkivo penisa; kožno tkivo; otvoreno podkožno tkivo; i u većim razblaženji-ma na okularne infekcije. Pri različitim koncentracijama, lek može verovatno da se primeni parenteralno. Lek može da bude kontraindiciran u vaginalnim ili analnim tamponima;

u ušnom kanalu; okluzivnim zavojima; odlivcima ili pri uzimanju hrane i takva upotreba može da izazove nadražaj ili hemijske opekotine.Ne savetuje se da se lek upotrebi za tretiranje anaerobih gljivičnih infekcija, pošto neke gljivice mogu da budu otporne.

PRIMERI 1-7

IN VIVO ISPITIVANJE

U početnoj, lokalnoj primeni, in vivo proučavanje

je pueduzeto da bi se procenlli efekti medicinskog tretmana i leka prema ovom pronalasku na sedam humanih test pojedinaca, koji su odredjeni pozitivno za HSV 1 ili 2. Pojedinci su tretirani lokalno sa lekom koji sadrži benzalkonijum hlorid površinski aktivno sredstvo . u vodenom rastvoru (pri odnosu od 1:750) u kombinaciji sa biljnim botaničkim Echinacea purpurea u sprašenom obliku koja sadrži prethodno nabrojane fitohemikalije. Primena kompozicije je izvr-šena postupkom u d va - stupnja, prvo kvašenjem zaražene oblasti ili mehuriđa sa benzalkonijum hloridom površinski aktivnim sredstvom u vodenom rastvoru prskanjem, utapkava-njem, ili korišđenjem kapalice((pipete); zatim priraenom zaštitnog sloja sprašenih fitohemikalija preko nakvašene oblasti bilo tamponem. ili ručnim posipanjem na inficiranu oblast. Važan asoekt u ovom tretmanu je održavanje potpunog prekrivanja napadnute oblasti u toku izbijanja. Zboa toga se, površina izbijanja drži prekrivena medicinskom kompozicijom ponovnom primenom prema potrebi.

Od sedam pojedinaca, šest su bile žene, a jedan

je bio muškarac. Na početku ovog proučavanja, starost muškar-ca je bila 38 godina, a ženski pojedinci su bili starosti 8, 27, 30, 32, 38., i 39 godina. Bilo je dvanaest infektivnih izbijanja u toku približno šest nedelja. Devet od izbijanja su bili HSV 2, genitalni herpes, a tri su bili HSV 1, žvale (labijalni herpes). ženske osobe stare 8 godina i 27 godina imale ? su HSV 1 (žvale). ženske osobe stare 30 godina, 38 godina i 39 godina imale su HSV 2 (genitalni herpes). Osoba od 38 godina imala je takodje HSV 1 žvale. Muškarac

je imao HSV 2 (aenitalni herpes). Svi pojedinci koji su testirani imali su dobro ustanovljenu istoriju bolesti i mogao je biti identifikovan standardni tok njihove bolesti.

Da bi se dobili objektivni podaci, nijedan od test pojedinaca nije znao ništa o test tretmanu ili bilo kakvom dej-stvu leka. Pri ponovljenim testovima pojedincima je saopš-teno da može da bude placebo pomešan u uzorcima formule.

U sedam slučajeva, antimikrobno jedinjenje (lek)

je primenjeno direktno na tkivo pri prodromalnom stadijumu. U pet slučajeva, antimikrobno jedinjenje je primenjeno direktno na mehuriđe koji su izbili. Antimikrobno jedinjenje je ponovno primenjeno ukoliko je potrebno da bi se održalo prekrivanje.

OpažanjaviSa svakom primenom leka, svaki pojedinac (test pojedinac) je saopštio oseđaj peckanja u toku nekoliko sekundi. Oni su takodje saopštili da je postojao znatan stepan prijanjanja leka (antimikrobnog) jedinjenja na mehuriđ (e) ili zaraženu oblast. Prijanjanje kompozicije na epitelialno tkivo ostajalo je do izvesnog stepena i posle tuširanja ili ispiranja vodom ove oblasti.

Rezultati: Rezultati testiranja 7 pojedinaca sa medicinskim tretmanom i lekom, bili su neočekivano iznena-djujuđe dobri i veoma konzistentni. U svakom slučaju pojedinac je veoma sretno izvestio da kada je jednom kompozicija (lek) primenjena na zaraženu oblast, bol je potpuno prestao unutar 10 do 20 minuta dok ništa ranije nikad nije olakšalo bol. U sedam slučajeva, kada se jedinjenje (lek) primeni u prodromalnom stadijumu, pojedinci su izvestili da je bol prestao, da su svi simptomi koji b± ranije eskalirali do potpunog izbijanja prestali i izbijanje se nikad nije dogodilo. Svi spoljni simptomi i fizičke manifestacije herpesa su nestali unutar nekoliko sati posle primene leka. U pet slučajeva, gde je jedinjenje (lek) primenjeno na mehuriđe koji su izbili, pojedinci su izvestili da je bol prestao u toku minuta, i da su gorenje, svrab i nadražaj izlečeni za dva do četiri sata i mehuriđi su se osušili i nestali u toku dvadeset i jednog sata.

U svim slučajevima, koji su ekstremniji, simptomi iznurenosti od groznice, nelagodnosti, ingvinalnog oticanja, vlažeđih rana i bolnog uriniranja izlečeni su kada je jednom upotrebijen lek.

U nastavku, gde je pojedincima data zaliha kompozicije (leka) da bi se testiralo na budućim izbija-njima, ovi su izvestili da ako su se pokazali početni znaci izbijanja, signalizirajući prodromalni stadijum izbijanja, odmah primeni jedinjenje (lek) od strane pojedinaca kao što je prema instrukcijama,? izbijanje se potpuno sprečava i dalji simptomi se nikad ne javljaju. Značajno, takodje je izvešteno od pojedinaca koji au bili navikli da đožive nekoliko izbijanja godišnje, da su imali značajno duže periode latencije. Za trlgodinet pojedinac koji je imao jaka izbijanja me&ečno u oku četiri godine pre upotrebe ovog leka, sada je izvest: o da nije imao ni jedno izbijanje u periodu posle uzimanja leka preko jedne godine.

Dodatna opažanja: Jedan pojedinac, muškarac je izvestio da še posle početne primene tokom prodromne faze izbijanja, istuširao i zaboravio da ponovi kompoziciju (lek) za period od približno 30 sati. Zbog toga je, izbilo nekoliko mehurića i počeli su da se spajaju.

Ovaj pojedinac je produžio da ponavlja primenu kompozicije (leka) i posle toga je držao oblast dobro obloženu sa kompozicijom. Posle toga, izbijanje je izlečeno za 21 sat na isti način kao što je opisano sa drugim ljudima, pojedincima .

Jedno drugo opažanje pokazuje da se kompozicija (lek) može oslabiti ili može da bude manje efikasna u prisustvu izvesnih proteina ili sapuna. Jedan ženski pojedinac je biopreviše revnostan u čišćenju zaražene oblasti pre primene kompozicije (leka). Ovo se dogodilo tokom tre-ćeg izbijanja pošto je bio<p>ostignut uspeh sa kompozicijom

(lekom) kod dva prethodna izbijanja, u ovom slučaju,

kada je kompozicija (lek) primenjena, nije bilo dobro poznatog oseđaja peckanja i nije bilo oslobadjanja od simptoma. Približno 24 sata je proteklo pre nego što je pomislila o bilo kakvom savetu i izbijanje je eskaliralo do potpunog stadijuma erupcije mehuriđa sa svim prethodnim simptomima bolesti. Ona je upuđena da temeljno opere sve ostatke sapuna sa inficirane oblasti, osuši ovu oblast i da ponovi kompoziciju Xlek). Posle praćenja instrukcija, ona je izvestila da je izbijanje izlečeno, kao što je bilo u dva prethodna izbijanja, posle primene medicinske kompozicije.

PRIMERI 8-13

DERMATOLOŠKO I VETERINARSKO ISPITIVANJE

Izvršena su ispitivanja životinja da bi se odredi-la bilo koja moguća dermatološka alergijska reakcija izazvana medicinskom kompozicijom (lekom). Upotrebljeno je šest pojedinačnih životinja. Životinje su obuhvatale 3 ženke kunića Cnepoznate starosti)} 2 psa Cl ženka stara 2 godine, i 1 mužjak star 9 godina)} jednu, 3 godine staru kastriranu mačku muškog pola. U ovim životinjskim testovima primenjena je gornja kompozicija (lek) rani je-, opisanim metodom, na unutrašnju stranu spoljašnjeg uveta svake od životinja. U svim slučajevima, oblast koja se tretira : održava obloženom sa jedinjenjam u toku dvadeset i četiri sata, što odgovara vremenu koje je upotrebljeno kod humanih pojedinaca. Ispitivanje izvršeno na šest životinjr skih pojedinaca je pokazalo da nije bilo nikakvih znakova dermatološkog nadražaja ili alergijske reakcije.

PRIMER 14

Gornje medicinsko jedinjenje koje sadrži virusne inhibitore takodje je testirano na papiloma virusom izazvanu bradavicu na njušci dve godine starog uštrojenog čistokrvnog konja. Bradavice izazvane papiloma virusom se teško leče. Bradavica je bila 25 mm u prečniku, Antimikrobno jedinjenje (lek) se primenjuje dva puta dnevno. Bradavica se tada meri pri svakoj primeni.

Rezultati: Sasvim neočekivano, bradavica se dra-matično smanjila u veličini približno 3 mm na dan dok se lek primenjivao na bradavicu i petog dana je potpuno otpala. Uočeno je, da su prvo površinski slojevi bradavice počeli da razgradjuju, izlažuđi velike eritematične papule. Zatim, interesantno, bradavice se nisu upravo smanjile u veličiniijuspanjem ili ljuštenjera, one su se smanjile na tački spajanja na epidermu subjekta i otpale još donekle netaknute bez posleđičnlh ožiljaka.

U produženoj, dugotrajnoj in vivo studiji ovog pronalaska koja je započeta sa prvih sedam pojedinaca u aprilu 1989 i koja se sada protegla 7 godina, približno 100 infektivnih izbijanja je tretirano sa lekom u različi-tim koncentracijama, kao što je prethodno opisano. U svim slučajevima iznenadjujuđe dobri rezultati su bili isti: 1. Bol je nestajao u toku nekoliko minuta; 2, Ne dolazi do izbijanja kada se kompozicija primeni u prodromalnom stadi-jumuji 3. Izbijanje se leči za dvadeset i jedan sat kada se primeni na stadljum sa mehuriđima; 4. Duži latentni periodi ili ne dolazi do daljih izbijanja.

IN VITRO ISPITIVANJE

Laboratorijsko ispitivanje je preduzeto na Univerzitetu u Čikagu, kliničkim mikrobiološkim laboratorijama CUniversitv of Chlcago, Clinical MicrobiologvLaboratories) da bi se odredila inhibitorskaaktivnost ?. in vitro medicinskoc tretmana i kompozicije (leka). Laboratorijsko ispitivanje je izvršeno od strane pomoćnika direktora, PhD, i vanrednog profesora patologije (Associate Director, PhD, and Associate Professor of Pathologv). U in vitro ispitivanju medicinske kompozicije, navodjene takodje niže kao "Lek", dobijeni su iznenađjujuče dobri rezultati. Odredjeno je da medicinski tretman i kompozicija imaju neočekivana, izne-nađjujući odličnu inhibitorsku aktivnost za HSV 1 i HSV 2. Od strane patologa je utvrdjeno, da je on testirao "stotine" drugih jedinjenja i da nikada nije video ništa tako dobro kao što je ovo jedinjenje učinilo,

Sledeđe su testovi leka koji su izvršeni i rezultati koji su dobijeni na Univerzitetu u Čikagu. Radi lakođe za interpretaciju nekih od naučnih podataka i test rezultata, primenjehe su sledeđe definicije.

"MEM" se odnosi na Minimalni Osnovni Medijum (MEMjođ engleskog Minimal Essential Medium) Ovo je medijum kulture upotrebljen u laboratorijama za gajenje delija posle čega đe se izvršiti testovi.

"Fibroblast" je mezenhimna humana delija (ćelija koja se nalazi u vezivnim tkivima, krvi, kostima, limfi, i rskavicama).

"ICgg" se odnosi na inhibitorski koncentrat.

Za ovo testiranje odabrana je 50% završna tačka, pošto je tipična. Broj koji sledi pokazuje najveće razblaženje ispod 50%. Stoga je to definicija završne tačke.

Ako je prostor ispod razblaženja ostavljen prazan, to ukazuje da može da bude toksičnosti pri ovom razblaženju, test nije vredan očitavanja, ili se ne dobijaju nikakvi podaci koji se mogu interpretirati.

Ako je prostor ispod razblaženja označen sa crticom (-) to pokazuje da nema plaka i da postoji potpuno uspešna inhibitorska aktivnost.

PRTMEKT15-18

U ovim in vitro testovima, upotrebijeni su sledeđi lekovi (kompozicije): Lek =f1. = Benzalkonijum hlorid površinski aktivno sredstvo u vodenom rastvoru pri odnosu od 1:750, Površin-ski aktivno sredstvo u vodenom rastvoru se filtrira pre upotrebe i razblažuje se u jednakbj zapremini od 2X MEM

pri čemu se dobi ja 1:1500 razblaženje u IX MEM,

Lek #2-Echinacea prah (f itohemikali je) u vodenom rastvoru. Ovaj preparat se ekstrahuje sa toplim", infuzio-nim rastvorom u sterilnoj vodi. Ekstrahovane fitohemikalije se centrifugiraju i filtriraju pre upotrebe. Filtirane fito-hemikali je se razblažuju u jednakoj zapremini 2X MEM,

pri čemu se dobija nerazblažen preparat u IX MEM.

Lek # 3 = Echinacea prah (fitohemikalije) se ekstrahuju i sjedinjavaju sa benzalkonijum hloridom površinski aktivnim sredstvom pomoću hladnog infuzionog postupka. Sjedinjeni preparat se centrifugira i filtrira pre upotrebe i razblažuje u jednakoj zapremini 2X MEM, pri čemu se dobija. nenazblaženi preparat u IX MEM, 1. Tri ploče sa 24 odeljaka se inokuliraju sa fibro-blastima. Upotrebijene su tri različite ekstrakcije Oradi uporedjenja) u pet koncentracija kompozicije za odredjivanje antivirusne aktivnosti u koncentracijama od: nerazbla-ženo, 1:2, 1:4, 1:8, i 1:16 u IX MEM. Postojala su četiri kontrolna odeljka na svakoj ploči koja su imala MEM bez leka, 2. Medi jum za razmnožavanje se ukljanja iz odeljaka . i u svaki odeljak gornje polovine svake ploče dodaje se 200 ;il HSVtI. HSV-1 se razblažuje 1:5000 (.2,0/U1 sirovine HSV-1 u 10 ml MEM) . Titar virusa je bio 3xl0<6>na ml.

Isto tako, Se u svaki odeljak donje polovine svake ploče dodaje 200plHSV-2. HSV-2 se razblažuje 1 :2,000 (5.0 ,ul sirovine HSV-2 u 10 ml MEM). Titar virusa je bio 6xl0<5>

po ml.

3. Ploče se inkubiraju na 37°C dva sata.

4. Inokulum se uklania, i jedan ml MEM koji sadrži Lekove * 1-3 se dodaje u četiri ođeljka. Koncentracija leka u poredjenju sa MEM je data niže. 5. Rezultati: HSV-1, tečan prekrivač, lek dodat odmah posle absorpcije virusa.

Ploča 1. Lek = 1 kontaminiran sa bakterijama!, ijema rasta, može biti razaranje.

Ploča 2. Lek = 2 kontaminiran sa bakterijama! Nema rasta, može biti razaranje.

Ploča 3. Lek # 3 rezultati s-u prikazani niže u Tabelama 2 13.

Napomenei Ispitivanje sa lekom (Lek # 3) daje odlične rezultate. Ćelije izgledaju fino bez kontaminacije. Pri nižim razblaženjima, preparat može da bude toksičan za neke od delija, Ovaj preparat je neočekivano uspešan u svojoj inhlbitorskoj aktivnosti.

PRIMERI 19-22

Tri ploče sa 24 odeljaka se inokuliraju sa fibro-blastima i sledeđim lekovima.

Test Lek ft 1A = Benzalkonijum hlorid površinski aktivno'sredstvo u vodenom rastvoru. Benzalkonijum hlorid površinski aktivno sredstvo se dobija na taj način što se načini 1:375 razblaženje u vodi (32 ul u 12.0 ml sterilne vode) Ovo se filtrira pre upotrebe. Ovo se razblažuje u jednakoj zapremini 2X MEM, pri čemu se dobija 1:750 razbla-ženje u IX MEM. Razblaživanje je izvršeno da bi se održao odnos.

Test Lek # 2A = Echinacea purpurea prah (fitohemikalije)

u vodenom rastvoru. Ovaj preparat je bio 50 mg/ml rastvor (300 mg u 6,0 ml vode)Echinacea purpurea praha u sterilnoj vodi. Smeša se meša i hladi četiri sata. Preparat Hhinacea praha se centrifugira pri 3500 opm u toku 15 minuta na 10°C i filtrira se pre upotrebe i zatim se razblažuje u jednakoj zapremini 2x MEM, pri čemu se dobija nerazblažen preparat u IX MEM.

Test Lek<*>?3A = Echinacea purpurea prah (fito-hemikali je)

rastvoren u benzalkonijum hloridu površinski aktivnom sredstvu. Ovaj preparat je bio 50 mg/ml rastvor (300 mg u

6.0 ml benzalkonijum hlorida,1:375).Smeša se meša i hladi u frižideru 4 sata. Smeša fitohemikalije i površinski aktivnog sredstva se centrifugira pri 3500 opm u toku 15 minuta na 10°C i filtrira pre upotrebe, a zatim se razbla-žuje u jednakoj zapremini 2X MEM, pri čemu se dobija ne-razblažem preparat u IX MEM. 1. Tri ploče su upotrebijene da bi se prpverila tri preparata leka. Koncentracije koje su bile potrebne za odredjivanje antivirusne aktivnosti su bile 1:2, 1:4, 1:8 i 1:16 u 1X"MEM. Bila su četiri kontrolna odeljka na svakoj ploči koja su imala MEM bez leka. 2. Medi jum za razmnožavanje se uklanja iz odeljaka i u svaki odeljak gornje polovine svake ploče dodaje se 200 ul HSV-1. HSV-13e razblažuje 1:5000 (2.0 /il sirovine HSV-1 u 10 ml MEM). Titar virusa je bio 3x10<*>po ml.

3. Ploče su inkubirane na 37°C četiri sata.

4. Inokulum se uklanja i jedan ral MEM koji sadrži lekove fclA-3A se dodaje u četiri odeljka 5. Rezultati: HSV-1, tečni prekrlvač, kompozicija je dodata odmah posle absorpcije virusa

Primedbe: Ovi odeljci su imali fini talog preko delija. Benzalkonijum hlorid se verovatno taloži sa proteinom w medijumu.

Napomene: Mada je bilo nešto plaka, one su bile veoma male.

Napomene: Mada je bilo nešto toksičnosti, ovaj lek je bio veoma uspešan u inhibiranju virusa, sije izgledalo da postoje ikakve plake,

PRIMERI 23 - 27

Četiri ploče sa 24 odeljaka su inokul irane sa f ibroblas tima.

Test Lek # 1B = Benzalkonijum hlorid površinski aktivna supstanca u vodenom razblaživaču. Benzalkonijum hlorid se dobija u 1:1000 razblaženju u vodi (10 ,ul u 10.0 ml sterilne vode). Ovo se filtrira pre upotrebe i razblažuje sa jednakom zapreminom 2X MEM pri čemu se dobija 1:2000 razblaženje u IX MEM (500^1 leka plus 500 ^1 2X MEM).

Test Lek £2B =Echinacea purpurea prah (fitohemika-li je) u vodenom rastvoru. Preparat je bio 50mg/ml rastvor (250 mg u 5.0 ml vode) praha Echinacea purpurea u sterilnoj vodi. Smeša se meša i hladi četiri sata. Ovaj Echfhacea sprašeni preparat se centrifugira pri 3500 opm 15 minuta na 10°c i filtrira pre upotrebe, i razblažuje u jednakoj zapremini 2X MEM, pri čemu se dobija nerazblažen'preparat u IX MEM (500 ul leka plus 500 pl 2X MEM) .

Test Lek4f3B = Echinacea purpurea prah (fitohemikalije) rastvoren u benzalkonijum hloridu površinski aktivnom sredaštvu. Ovaj i preparat je bio 50 mg/ml rastvor (250 mg u 5.0 ml benzalkonijum hlorid<a>, 1:1000). Smeša se meša i hladi četiri sata. Echinacea fitohemikalije i površinski aktivna sredstva se centrifugiraju pri 3500 opm 15 fflihuta na 10°C i filtriraju pre upotrebe, i zatimSe-razblažu ju u jednakoj

zapremini 2X MjsM, pri čemu se dobija preparat u IX MEM (500 ul leka plus 500 ul 2X MEM).

Test Lek #4B =Efi6.ij»acea purpurea prah (fitohemikalije) u vodenom rastvoru (razblaživač) a zatim se pomeša sa benzalkonijum hloridom površinski aktivnim sredstvom pri odnosu od 1:1000. Ovaj preparat je bio 50mg/mlrastvor (250 mg u 5.0 ml u 5.0 ml vode).Echinacea purpurea prah**

u sterilnoj vori. Smeša se meša i hladi u hladnjaku četiri sata. Vodeni rastvor f itohemikali ja se centrifugira pri 3500 opm 15 minuta na 10°C i filtrira pre upotrebe. Ovaj preparat se razblažuje sa jednakom zapreminom banzalkoni-jum hlorida pri odnosu 1:1000, pri čemu se dobija Echinacea - benzalkonijum Miorid smeša. Smeša se razblažuje sa jednakom zapreminom 2x MEM, pri čemu se dobija 1:4 preparat u IX MEM (500 ,ul leka #1 i250 ;ul leka #2 plus 500 ;il

2X MEM).

1. Upotrebijene su četiri ploče da bi se odredila četiri preparata leka. Koncentracije koje je trebalo odrediti za antivirusnu aktivnost su bile 1:20, 1:40, 1:80, i 1:160 i 1:320 u IX MEM. Postojala su četiri kontrolna odeljka na svakoj ploči koja su imala MEM bez leka. 2. Medijum za razmnožavanje je uklonjen iz odeljaka i u svaki odeljak gornja dva reda svake ploče dodato je 200 ul HSV-1. HSV-1 je razblažen 1:5000 (2.0 p, l sirovine HSV-1 u 10 ml MEM) . Titar virusa je bio 3xl0<6>po ml. Isto tako, dodato je 200 ;al HSV-2 u svaki odeljak donje polovine svake ploče. HSV-2 je razblažen'.1. 1:2,000 (5.0 ul sirovine HSV-1 u 10 ml MEM). Titar virusa je bio 6xl0<5>po ml.

3. Ploče su inkubirane na 37°C četiri sata.

4. Inokulum je uklonjen i dodat je jedan ml MEM koji sadrži lekove 6 1-4 u četiri odeljka.

Napomene: Neznatno toksično, test se teško čita.

HSV-2, tečni prekrivač, lekovi dodati odmah posle absorpcije virusa.

Napomene:7TeJl°je bio suviše toksičan da bi se dobilo dobro očitavanje.

Napomene: Male plake.

Napomene: Mada je bilo nešto toksičnosti, lek je veoma uspešan ne izgleda da su se pojavljivale ikakve plake.

Napomene: Težak test da bi se dobilo zaista đobrć očitavanje. Ipak, lek je imao uspešnu inhibitorsku aktivnost.

Napomene: Suviše toksično na višim nivoima. Pored svega toga, postojala je inhibitorska aktivnost na 1:320.

Napomene: Toksičnost je verovatno prouzrokovana benzalkonijum hloridom. Lek na 1:320 razblaženju; pokazuje veoma jaku inhibitorsku aktivnost.

U in vitro trestovima iz Primera 23-27 korišđeni

su sirovi materijali koji nisu rafinisani, I pored toga,

testovi su pokazali iznenadjujuđe dobru virusnu inhibitorsku aktivnost i verovatno zajedničko dejstvo (sinergiju) izmedju komponenata.

U prethodnim in vitro testovima gde su Lekovi# 3, 3A i 3B bili Echinacea purpurea fitohemikalije ekstrahovane i sjedinjene sa benzalkonijum hloridom površinski aktivnim sredstvom, dobijeni lek, pokazuje veću antivirusnu aktivnost, a naj zapaženije šu pokazivali uzajamno dejstvo (sinergiju) izmedju komponenata: Echinacea purpurea i benzalkonijum hlorid. Ovo se verovatno može objasniti pomoću podeljene stabilnosti i povećane reaktivnosti izmedju dve komponente. Benzalkonijum hlorid u smešama koje imaju zajedničko dejstvo (sinergističkim smešamaj ispolja-vaju manji stepen toksičnosti i sinerglstička smeša (lek) ispoljava veći stepen antivirusve aktivnosti, naročito sa HSV-2.

POVRŠINSKI AKTIVNA SREDSTVA

Dok je benzalkonijum hlorid prvenstveno površinski aktivno sredstvo za najbolje rezultate, u nekim slučajevima može da bude poželjno da se upotrebe druga kvaternerna amonijum površinski aktivna sredstva ili druga površinski aktivna sredstva.'

Kvaternerno amonijum jedinjenje može da bude dikoko-dimonijum hlorid, koji je takodje poznat kao dikoko alkil-dimetil hloridi ili dikoko dimetil amonijum hlorid ili Di-C8-18-alkildimetil, hloridi. Ono se može upotrebiti u kombinaciji sa izopropanolom, kao što je 20-30% izopropanol. Prvenstveni izvor kvaternernog jedinjenja uključuje: 70-80% kvaternerno amonijum jedinjenje i manje od 0,03% metil hlorida,koje ima specifičnu težinu od oko 0.87 na 115 stepeni F, napon pare od 33 mm/Hg na 68 stepeni F, početnu tačku ključanja od 180 stepeni F na 760 mm/Hg, i isparljivost od 20-30%, i proizvodi se pod zaštiđenim imenom CarSprav 300 od strane firme Witco Corporation, Dublin, Ohio, USA". Kvaternerno jedinjenje može da obezbedi dezinfekcione kvalitete

i služi kao fungicid za tretiranje infekcija gljivicama

i kvascem.

Druga kvaternerna amdnijum jedinjenja ko jtf^oiefti da budu korisna su ona proizvedena pod zaštiđenim imenom Jet Quat 2C-75 od strane firme Jetco Chemicals, Ine, iz Corsicana, Texas, USA, ili proizvedena pod zaštiđenim imenima Carsprav 400 i Carnauba Spray 200 od strane firme Witco Corporation, Dublin, Ohio, USA, ili koja sadrže 9% denaturisanog etil alkohola, kao što su ona koja se prodaju pod zaštiđenim imenom BTC 2125M od strane firme Stephan Company, Northfield, Illinois, USA, ili sledeđi MAQUAT proizvodi koji sadrže n-alkil dimetil tenzil amonijum hlorid proizvedena od strane firme Mason Chemical Company, Arlington Heights, Illinois, USA. LC-12S (67% C12, 25% C14, 7% C16, 1% C18), MC 1416 (5% C12, 60% C14,,30% C16, 5% C18), MC1412

(40% C12, 50% C14, 10% C16), SC-18 stearil paste ili ljuspice(5% C16, 95% C18), TC-76 ili MQ-2525 (5% C12, 60% C14, 30% C16, i 5% C18) i MC6025-50% (25% C12, 60% C14 i 15% C16). Jet Quat 2C-75 sadrži: 50-75% dikoko dimetil kvaternernog amonijum hlorida, 20-50% izopropil alkohola,koji ±ma specifičnu težinu od 0.88 i tačku ključanja od 180 stepeni F. CarSpray 400 sadrži: 55-65% kvaternernih amonijum jedinjenja, 20-30% amina, C14-18 & C16-18 nezasiđenOg, alkil, etoksilovanog, 10-20% izopropanola i manje od 0.03% metil hlorida, i ima specifičnu težinu od približno 0,88 na 75 stepeni F, napon pare od 33 mm/Hg na 68 stepeni F, početnu tačku ključanja od 180 stepeni F na 760 mm/Hg, i isparljivost od 10-20%. Carnauba Spray 200 sadrži: 50-60% kvaternetnih amonijum jedinjenja, 10-20% izopropanola, 15-25% vode, 1-10% alkoilo-vanog karnauba voska, i manje od 0.0 3% metil hlorida, i

ima specifičnu težinu od oko 0.90 na 80 stepeni F, napon pare od 33 mm/Hg na 68 stepeni F, početnu tačku ključanja od 180 stepeni F na 760 mm/Hg, i isparljivost od 20-40%.

Nejonska površinski aktivna sredstva su površinski-aktivna jedinjenja koja se ne jonizuju u vodenom rastvoru. Često puta ona imaju hidrofilne karakteristike posredstvom prisustva u njima oksigenovanog niza (na pr., poli-oksi-etilen niz), liofilni deo molekula je izveden iz masnih kiselina, fenola, alkohola, amida ili amina, Primeri ovih jedinjenja su poli-(etilen oksid) kondenzati alkil fenola, na pr., kondenzacioni proizvod obrazovan, od jednog mola nonil fenola i deset molova etilen oksida, i kondenzacioni proizvodi alifatičnih alkohola i etilen oksida, na pr,, kondenzacioni proizvod obrazovan iz 1 mola tridekanola i 12 molova etilen oksida.

Nejonska površinski aktivna sredstva mogu da sadrže kondenzacioni proizvod etilen oksida 1 alkil fenola ili alifatičnog alkohola. Ne jonska površinski aktivna sredstva prvenstveno sadrže nonofenol etoksilat kao što je T-DET, i/ili oktafenol etoksilat. Nejonska površinski aktivna sredstva su reakcioni proizvodi etilen oksida i nonolfenola i/ili oktalfenola. Odnos fenola prema etilen oksidu može da bude u granicama od 2:20 do 4:16, a prvenstveno je oko 8:12.

Nejonska sintetska površinski aktivna sredstva mogu da sadrže nejonske deterdženta. Nejonska sintetska površinski aktivna sredstva mogu takodje da se dobiju kondenzovanjem etilen oksida sa hidrofobnom bazom dobijenom kondenzovanjem propilen oksida sa propilen glikolom. Hidrofobni deo molekula, koji naravno, ispoljava nerastvor-ljivost u vodi ima molekulsku težinu od oko 1200 do 2500. Dodatak polioksietilen radikala u ovaj hidrofobni deo ima tendenciju da poveđa rastvorljivost u vodi molekula kao celine i tečni karakter proizvoda može da se zadrži sve do tačke kada je sadržaj polioksietilena oko 50% od ukupne težine kondenzacionog proizvoda. Druga ne jonska sintetske površinski aktivna sredstva mogu da obuhvataju: polietilen oksid kondenzate alkilfenola, na pr., kondenzacione proiz-vode alkilfenola ili dialkilfenola gde alkil grupa sadrži od oko 6 do 12 ugljenikovih atoma ili u konfiguraciji normalnog lanca ili razgranatog lanca, sa etilen oksidom. Etilen oksid može da bude prisutan u količinama jednakim

sa 8 do 25 molova etilen oksida na mol alkilfenola, Alkil supstituent u takvim jedinjenjima može da bude<đ>obijen

iz polimerizovanog propilena, diizobutilena, n-oktena, ili n-nonena.

Nejonska površinski aktivna sredstva mogu takodje da se dobiju iz kondenzacije etilen oksida sa reakcionim proizvodom propilen oksida i etilenđiamina, na pr., jedinjenja koja sadrže od oko 40% do oko 80% polioksietilena težinski i koja imaju molekulsku težinu od oko 5,000 do oko 11,000 koja su dobijena kao rezultat reakcije etilen oksidnih grupa sa hidrofobnom bazom koja sadrži reakcioni proizvod etilenđiamina i viška propilen oksida; baza ima molekulsku težinu reda veličine od 2,500 do 3,000,

Druga nejonska površinski aktivna sredstva sadrže kondenzacioni proizvod alifatičnih alkohola koji imaju od 8 do 18 ugljenikovih atoma, u konfiguraciji normalnog lanca ili razgranatog lanca, sa etilen oksidom, na pr.,

kondenzat kokosovog alkohola i etilen oksida koji ima od 10 do 30 mola etilen oksida na mol kokosovog alkohola, i .;. frakciju koTcosovog alkohola koja ima od 10 do 14 uljeniko-vih atoma.

Dalja nejonska površinski aktivna sredstva sadrže tercijarne amino okside dugog lanca koji odgovaraju slede-

čoj opštoj formuli:

gde je Rjalkil radikal od oko 8 do 18 ugljenikovih atoma, R2i R3su svaki metil ili etil radikali. Strelica u formuli

je konvencionalno predstavljanje semi-polarne veze. Primeri amino oksida pogodnih za upotrebu obuhvataju: dimetildodecilamino oksid, dimetiloktilamino oksid, diraetildecilamino oksid, dimetiltetradecilamino oksid, i dimetilheksađecilamino oksid.

Druga nejonska površinski aktivna sredstva mogu da obuhvataju: tercijarne fosfin okside dugog lanca, koji odgovaraju slededoj opštoj formuli: RR'R"P _j>0 gde je R alkil, alkenil ili monohiđroksialkil radikal od 10 do 18 ugljenikovih atoma u dužini lanca,a R' i R" su svaki alkil ili monohidroksialkil grupe koje sadrže od 1 do 3 ugljenikovih atoma. Strelica u formuli je konvencionalno predstavljanje semi-polarne veze. Primeri pogodnih fosfin oksida su: dimetildodecilfosfin oksid, dimetiltetra-decilfosfin oksid, etilmetiltetradecllfosfin oksid, cetil- dimetilfosfin oksid, đimetilstearilfosfln oksid, cetil-etilpropilfosfin oksid, dietildodecilfpsfin oksid, dietilfeeeradecilfosfin oksid, dipropildodecilfosfin oksid, bis,* C2^hidroksimetil) -dodecilfosfin oksid, bis (2-hiđroksi-etiUđođecilfosfin oksid, C2-hiđroksi propi1)metiltetra-decilfosfin oksid, điaetiloleilfosfin oksid, i dimetil-(2-hidroksidddecil)fosfin oksid, U nekim slučajevima može da bude korisno da se upotrebe druga površinski aktivna sredstva kao što su; •nekj$ drugo katjonsk©površinski aktivno sredstvo, amfoli-tičko površinski aktivno sredstvo ili cviterjonsko povr-šinski aktivno sredstvo.

Kat jonska površinski aktivnfa sredstva mogu da obuhvate katjonske deterdžente. Katjonska površinski aktivna sredstva sadrže jedinjenja koja se jonizuju u vodenom medijumu, pri čemu se dobijaju katjoni koji sadrže liofllne grupe. Tipična od ovih jedinjenja su kvaternerne amonijum soli koje sadrže alkil grupu od oko 12 do oko 18 ugljenikovih atoma, kao što je lauril benzil dimetil amonijum hlorid.

Amfolitička površinski aktivna sredstva su jedinjenja koja imaju i anjonske i katjonske grupe u istom molekulu. Primeri takvih jedinjenja su derivati alifatič-

nih amina koji imaju dugačak lanac sa oko 8 do oko 18 ugljenikovih atoma i anjonsku u vodi rastvornu grupu, na pr., karboksisulfo, sulfo, ili sulfato. Primeri amfo-litičkih deterdženata su: natrijum-3-dodecilaminopropan sulfonat, natrijum-N-metil taurat, i srodne supstance kao što su više alkil disupstituisane amino kiseline, betaini, tetini (ciklični sulfinati) , sulfonovani oiLefin-

ski amini dugačkog lanca, i sulfonovani imidazolin derivati.

Cviterjonska površinski aktivna sredstva mogu da obuhvate sintetske deterdžente. Cviterjonska površinski aktivna sredstva su uglavnom derivati altfatičnih kvater-^ nernlh amonijum jedinjenja u kojima alifatični radikal može da bude normalnog ili razgranatog lanca i gde jedan od alifatičnih substituenata sadrži od oko 8 do oko 18 ugljenikovih atoma a jedan sadrži anjonsku u vodi rastvornu grupu, na pr., karboksi, sulfo, ili sulfato grupa, Primeri jedinjenje koja spadaju u ovu definiciju su: 3-(.N,N->đimetil-N-heksa~decil araonio)-propan-l-sulfonat i 3- CN,N-dimetil-N-heksa^ decil amonio)-2-hidroksi propan-l-sulfonat,

TRETMAN

Prvenstveni medicinski tretman obuhvata roetod upotrebe u tretiranju herpes virusa ili drugih infektivnih bolesti razrešavanjem fizičkih simptoma infektivnog izbijanja herpes simpleks"-virusa 1 ili 2 (HSV 1 ili HSV 2) ili drugih infektivnih mikrobnih bolesti unutar 1-30 sati.

Ovo se postiže lokalnim primenjivanjem gore opisanea prvens-tvenog antimikrobnog jedinjenja (leka) na inficiranu oblast herpes simpleksvirusaili drugih infektivnih mikrobnih bolesti, i održavanjem antimikrobnog jedinjenja na inficiranoj oblasti 1-30 sati, prvenstveno najmanje 10 sati. Antimikrobno jedinjenje (lek) može da se primeni na način prethodno opisan a najpogodnije oblaganjem inficirane oblasti. Poželjno, inficirana oblast se ispira (pere) i osuši da bi se uklonio sav sapun ili ostatak na inficiranoj oblasti pre primene antimikrobnog jedinjenja (leka). Prvenstveno, erupcija herpes virus mehuriđa se razilazi u 19-24 sati i ozlede herpesom sa leče održa-vanjem gore "opisanog najpogcdnijeg.. leka na inficiranoj oblasti 19-24 sati.

Med ju mnogim preimudstvima od medicinskog tretmana i leka (kompozicije) prema ovom pronalasku su: li Izvanredni rezultati u prekidanju bola od herpes simpleks virusnih infekcija i drugih mikrobnih

infekcija.

2. Istaknuto postizanje brzog rasturanja izbijanja herpes simpleks virusa i drugih mikrobnih bolesti 3. Potenci jalno spašava živote neonatala. i životinja.

4. Smanjuje rizik od slepila

5. Smanjuje svetske ekonomske gubitke od herpesa i drugih mikrobnih bolesti. 6. Razrešava ozbilne emocionalne i mentalne muke kod obolelih od herpesa.

7. Lako dostupni materijali (komponenteji

8. Ekonomican.

9. Bezbedan

10.Lak za upotrebu,

11. Pouzdan

12. Efikasan.

Iako su realizacije ovog pronalaska i primeri prikazani i opisani, razumljivo je da se mogu učiniti različite modifikacije i supstitucije, kao i preuredji-vanja đelova, komponenata, i stupnjeva postupka, metoda i tretmana, od strane stručnjaka bez odstupanja od novog duha i okvira ovog pronalaska.

Claims (7)

1. Kompozicija, naznačena time, što sadrži 2% do 90tfitohemijskog koncentrata Echinacea purpurea i od 0,005% do 0,8% benzalkonijum hlorida.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što voda obezbeđuje razblaživač i nosač za kompoziciju.

3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što kompozicija sadrži težinski: od 40% do 60% fitohemijskog koncentrata Echinacea purpurea; od 0,02% do 0,30% benzalkonijum hlorida; i od 20% do 60% sterilne vode.

4. Kompozicija prema zahtevu 1,2 ili 3, naznačena time, što fitohemijski koncentrat obuhvata fitohemikalije odabrane iz grupe koja se sastoji od: chinacena; ehinacena B; ehinaceina; ehinakoziđa; estra kofeinske kiseline; ehinolona; enzima; glukuronske kiseline; inulina; inuloida; pentadekadiena; poliacetilenskih jedinjenja; polisaharida; arabinogalaktana; ramnoze; tanina; PSI (4-0-metilglukoronarabinoksilana, Mr 35kD); PSU (kiselina ramnoarabinogalaktana, Mr 450 kD); cinarina; l,5-di-0 kafeoilhinske kiseline; hikorne kiseline; 2,3-0-di-kafeoilvinske kiseline; bomeola; bornil acetata; pentadeka - 8 (z) - en-2-zona; germakrena D; kariofilena; kariofilen epoksifa; antocijanina; pirolizidin alkaloida; lipofilnog amida; izobutilamida; poliacetilena; antocijanina, 3-0-B-D-glukopiranozida; 3-0-(6-0-malonil)-B-D-glukopiranozida; tusilagina; izotusilagina; izomernog dodeka izobutilamida; tetraencke koseline; ili karofilena.

5. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačena time, što fitohemijski koncentrat obuhvata fitohemikalije koje sadrže težinski na bazi ukupne težine kompozicije: od 0,3% do 9% ehinakozida; od 0,1% do 7% PSI (4-0-metilglukoronarabinoksilana, Mr 35 kD); od 0,1% do 10% cinarina (l,5-di-0-kafcoilhinske kiseline) i hikorne kiseline (2,3-0-di-kafeoilvinske kiseline) i njihove derivate; od 0,2% do 4% ehinolona; od 0,2% do 8% ehinacina B; 41 od 0,1% do 6% ehmaceina; od 2% do 7% antocijanina koji obuhvataju cinanidin 3-0-B-D-glukopiranozid i 3-0-(6-0-aralonil)-B-D-glukopiranozid; od 0,01% do 0,06% pirolizidin alkaloida koji obuhvataju tusilagin i izotusilagin; od 0,003% do 0,009% izomernih dodekaizobutilamida i tetraensku koselinu; i od 0,01% do 2% kariofilena.

6. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih zahteva za primenu kao lek.

7. Upotreba kompozicije prema bilo kojem od prethodnih zahteva za proizvodnju leka za tretiranje herpes simpleks virusa 1, herpes simpleks virusa 2, varičela zoster virusa (herpes zoster), citomegalovirusa, humanog imunodeficijentnog virusa (HIV), papiloma virusa ili epstein barr-a.