RS49792B - Piperidinilaminometil trifluorometil ciklična etarska jedinjenja kao antagonisti supstance - Google Patents

Piperidinilaminometil trifluorometil ciklična etarska jedinjenja kao antagonisti supstance

Info

Publication number
RS49792B
RS49792B YUP-294/00A YU29400A RS49792B RS 49792 B RS49792 B RS 49792B YU 29400 A YU29400 A YU 29400A RS 49792 B RS49792 B RS 49792B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methoxy
methyl
trifluoromethyl
dihydroisobenzofuran
disorders
Prior art date
Application number
YUP-294/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Kunio SATAKE
Original Assignee
Pfizer Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc., filed Critical Pfizer Inc.,
Publication of YU29400A publication Critical patent/YU29400A/sh
Publication of RS49792B publication Critical patent/RS49792B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I): i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time, što R1 je C1-C6alkil; R2 je vodonik, C1-C6 alkil, halo C1-C6alkil ili fenil; R3 je vodonik ili halo; R4 i RS su nezavisno vodonik,C 1-C6 alkil ili haloC1-C6alkil; i n je 1,2ili 3. Prijava sadrži još 12 zahteva.

Description

Oblast tehnike
Ovaj izum se odnosi na nove piperidinilaminometil trifluormetil ciklična etarska jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske preparate koji sadrže takva jedinjenja, i na primenu ovih jedinjenja kao antagonista supstance P.
Stanje tehnike
Supstanca P je prirodno zastupljen undekapeptid koji pripada peptidima tahikininske familije, koja je kasnije tako nazvana zbog brzog stimulirajućeg delovanja na glatke mišiće tkiva. Još specifičnije, supstanca P je farmaceutski aktivan neuropeptid koji se proizvodi kod sisara (koji je originalno bio izolovan iz crieva), a poseduje karakterističnu amino kiselinsku sekvencu koju su ilustrovali D.F. Veber i saradnici u US patentu br. 4,680,283. Široko učešće supstance P i drugih tahikinina u patofiziologiji brojnih oboljenja široko je pokazano u tehnici. Na primer, nedavno je pokazano da supstanca P učestvuje u transmisiji bolova ili migrena, kao i u poremećajima centralnog nervnog sistema takvim kao što su anksietija i šizofrenija, u respiratornim i inflamatornim oboljenjima takvim kao što su astma i reumatoidni artritis, po istom redosledu, kao i u gastrointestinalnim poremećajima i oboljenjima GT trakta kao što je ulcerativni kolitis, iritabilni sindrom creva,Crohn- ovsindrom, itd. Takođe je dato da su tahikininski agonisti koji se mogu primeniti za tretiranje (lečenje) kardiovaskularnih oboljenja, alergijskih stanja, imunoregulacije, vasodilacije, bronhospazma, refleksne ili neuronalne kontrole utrobe, senilne demencijeAlzheimer- ovogtipa, emezisa, opekotina od sunca iHelicobacterpylori infekcije.
PCT patentna prijava objavljena kao WO 97/08144 opisuje veliko mnoštvo supstuisanh piperidinskih jedinjenja, uključujući piperidinska jedinjenja koji imaju supstituent, koji obuhvata grupu kodenzovanog prstena koji uključuje atom kiseonika, kao antagoniste supstance P.
Sada su poželjni antagonisti supstance P koji imaju poboljšanu aktivnost i manje sporednih efekata.
Kratki opis izuma
Opisani izum osigurava piperidinilaminometil trifluormetil ciklične etarske jedinjenja sledeće hemijske formule (I):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde
R<1>je CrCealkil;
R<2>je vodonik, Gi-Cealkil, halo CrC6alkil ili fenil;
R3 je vodonik ili halo;
R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, CrC6alkil ili halo Ci-C6alkil; i
n je 1, 2 ili 3.
Ova jedinjenja su mogu primeniti kao antagonisti supstance P, i sledom toga se mogu primeniti za tretiranje poremećaja ili stanja koje se bira između kardiovaskularnih oboljenja, alergijskih poremećaja, angiogenezisa, gastrointestinalnih poremećaja, poremećaja centralnog nervnog sistema, inflamatomih oboljenja, emezisa, urinarne inkontinencije, bolova, migrene, ozbiljnih anksioznih poremećaja, stresnih poremećaja, velikih depresivnih poremećaja, velikih depresivnih poremećaja sa aksietijom, depresije, opekotina od sunca, seksualne disfunkcije, bipolarnih poremećaja, poremećaja zloupotrebe supstance, šizofrenih poremećaja, poremećaja kretanja, kognitivnih poremećaja, te oboljenja, poremećaja i loših stanja koji su izazvani pomoću Helicobacter pvlori ili slično, kod sisara, a naročito kod čoveka. Ova jedinjenja su naročito primenljiva kao anti-inlfamatorni ili anti-emetski agensi ili agensi za tretiranje poremećaja CNS-a. Takvi poremećaji CNS-a uključuju veliki depresivni poremećaj, veliki depresivni poremećaj sa anksietijom, depresiju, distemiju, manijačnu depresiju (bipolarni ili ciklotimski poremećaj), anksiozni poremećaj, opsesivno-kompulsivni poremećaj (OCD), panični poremećaj, fobije, sindrom post-traumatskog stresa, neuralgija i kognitivni poremećaj takav kao što je demencija i amnetički poremećaj. Ova jedinjenja se takođe mogu primeniti za Tourette-ov sindrom, akinetički-rigidni sindrom, poremećaje kretanja koji su povezani sa Parkinson-ovim oboljenjem, zakasnela diskinezija i druge diskinezije. Ova jedinjenja su naročito primenljivau tretiranju emezisa, uključujući akutni, odloženi ili anticipatni emezis, takav kao što je emezis ili nauzeja koja je izazvana sa hemo terapijom, zračenjem, kirurgijom, trudnoćom, kretanjem, vestibularnim poremećajima, toksinima, migrenom i promjenama u interkranikalnom pritisaku. Najspecifičnije, ova jedinjenja su primenljiva u tretiranju emezisa koji je izazvan sa antineoplastičnim agensima, koji uključuju one koji su korišćeni u terapiji karcinoma i emezisa, koji je izazvan sa drugim farmakološkim agensima takvim kao što su rolipram ili morfin. Ova jedinjenja su takođe primenljivi kao antagonisti supstance P sa nižom suseptibilnošću prema metabolizmu kod subjekta sisara, naročito kod čoveka. Ova jedinjenja su takođe primenljiva za hronične i akutne bolove uključujući hiper -analgezijske bolove, neuropatične bolove, post-operativne bolove i bolove koji su vezani sa oštećenjem živaca.
Opisani izum se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja za koja je potrebna antagonistička aktivnost prema supstanci P, kod sisara, koji obuhvata količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Izum se takođe odnosi na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja za koje je potrebna antagonistička aktivnost prema supstanci P, kod sisara, koji obuhvata primenu kod sisara koji treba takav tretman količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
Izum se odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koje se bira između kardiovaskularnih oboljenja, alergijskih poremećaja, angiogenezisa, gastrointestinakiih poremećaja, poremećaja centralnog nervnog sistema, inflamatornih oboljenja, emezisa, uriname inkontinencije, bolova, migrene, ozbiljnih anksioznih poremećaja, stresnih poremećaja, velikih depresivnih poremećaja, velikih depresivnih poremećaja sa anksietijom, depresije, opekotina od sunca, seksualne disfunkcije, bipolamih poremećaja, poremećaja zloupotrebe supstance, šizofrenih poremećaja, poremećaja kretanja, kognitivnih poremećaja, te oboljenja, poremećaja i loših stanja koji su izazvani pomoćuHelicobacter pyloriili slično, kod sisara, a naročito kod čoveka, koji obuhvata količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Izum se takođe odnosi na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koje se bira između kardiovaskularnih oboljenja, alergijskih poremećaja, angiogenezisa, gastrointestinalnih poremećaja, poremećaja centralnog nervnog sistema, inflamatornih oboljenja, emezisa, uriname inkontinencije, bolova, migrene, ozbiljnih anksioznih poremećaja, stresnih poremećaja, velikih depresivnih poremećaja, velikih depresivnih poremećaja sa anksietijom, depresije, opekotina od sunca, seksualne disfunkcije, bipolamih poremećaja, poremećaja zloupotrebe supstance, šizofrenih poremećaja, poremećaja kretanja, kognitivnih poremećaja, te oboljenja, poremećaja i loših stanja koji su izazvani pomoćuHelicobacter pyloriili slično, kod sisara, a naročito kod čoveka, koji obuhvata primenu kod sisara koji treba takav tretman količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
Termin "tretiranje" kako je korišćeno ovde odnosi se na okretanje, ublaživanje, inhibiranje napredovanja ili prevenciju poremećaja ili stanja na koje se termin primenjuje, ili jednog ili više simptoma takvog stanja ili poremećaja. Termin "tretman" kako je korišćeno ovde odnosi se na postupak tretiranja, kako je tretiranje i definisano neposredno ovde napred.
Detaljni opis izuma
U ovoj specifikaciji, termin "halo" označava F, Cl, Br i I, poželjno Cl ili F.
Termin "alkil" kako je korišćeno ovde se odnosi zasićene radikale, normalnog ili razgranatog lanca, uključujući, ali ne ograničavajući se na, metil, etil, n-propil, izopropil i t-butil.
Termin "halo CrC6 alkil" koristi se ovde radi označavanja normalnog, razgranatog ili cikličnog CrC6alkila koji je supstituiran sa jednim ili više {poželjno od 1 do 7) halo supstituenata. Ova jedinjenja uključuju ali nisu ograničeni na, trifluormetil, difluoretil, trifluoretil, pentafluoretil, trifluorizopropil, tetrafluorizopropil, pentafluorizopropil, heksafluorizopropil i slično
Jedinjenja formule (I) sadrže barem dva hiralna centra i stoga postoje u barem dva diastereomerna para optičkih izomera uključujući epimere. Ovaj izum uključuje oba individualna izomera jedinjenja formule (I), zajedno sa njihovim smesama.
Poželjna grupa jedinjenja formule (I) je ona gde R<1>je d-C3alkil; R<2>je vodonik, C,-C3alkil, halo Ci-C3alkil ili fenil; R<3>je vodonik ili fluor; R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, CrC3 alkil ili halo Ci-C3alkil; i n je 1 ili 2.
Još poželjnija grupa jedinjenja formule (I) je ona gde je R\ metil; R<2>je vodonik, metil, trifluormetil ili fenil; R<3>je vodonik: i R4 i R<5>su vodonik.
Jedinjenja formule (I) poželjno imaju (2S, 3S)-konfiguraciju sa piperidinskim prstenom. Poželjna individualna jedinjenja su: (2S, 3S)-3-(6-metoksi-3-trifiuorometil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)metilamino-2-fenilpiperidin ili njegove soli;
(2S, 3S)-3-(6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizohroman-7-il)metilamino-2-fenil-piperidin ili njegove soli;
(2S, 3S)-3-(6-metoksi-3-metil-3-trifluormetil-1,3-diriidroizobenzofuran-5-il)metil-amino-2-fenilpiperidin ili njegove soli;
(2S, 3S)-3-(6-metoksi-3-fenil-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)metil-amino-2-fenilpiperidin ili njegove soli; i
(2S, 3S)-3-[1-(6-metoksi-3-metil-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)metil-amino]-2-fenilpiperidin ili njegove soli.
Naročito poželjna individualna jedinjenja su:
(2S, 3S)-3-[(1 RH6-metoksi-1-metil-14rifluomietilizohroman-7-inmetilamino-2-fenilpiperidin ili njegove soli, i
(2S, 3S)-3-[(3R)-(6-metoksi-3-metil-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)rnetilamino-2-fenilpiperidin ili njegove soli.
Dalje, opisani izum osigurava jedinjenje formule (III):
gde je W, vodonik ili Q(0=)C- gde Q je H, CrCealkil ili halo CrC6alkil; R<1>je Ci-Cealkil (poželjno metil); R2 je vodonik, d-C6 alkil ili halo CrC6 alkil ili fenil (poželjno vodonik, metil, trifluormetil ili fenil); i n je 1, 2 ili 3 (poželjno 1 ili 2).
Ova jedinjenja formule (III) mogu biti korišćena kao intermedijeri za dobivanje jedinjenja formule (I). Jedinjenja formule (III) sadrže jedan hiralni centar. Stoga, ovaj izum takođe uključuje oba individualna izomera jedinjenja formule (III), zajedno sa njihovim smesama.
Poželjna jedinjenja formule (III) uključuju enantiomeme parove sledećih jedinjenja: 5- metoksi-1 -trifluormetil-1,3 -dihidroizobenzofuran;
6- metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidrobenzofuran-5-karbaldehid;
5- metoksi-1 ,1-bistrifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran;
6- metoksi-3,3-bis(trifluormetil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbaldehid;
6-metoksi-1 -metil-trifluormetilizohroman;
6-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetilizohroman-7-karbaldehid;
5-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran;
6-metoksi-3-metil-3-trifluormetil-1,3-dihidrote^ 1 -trifluormetil-5-metoksi-1 -fenil-1,3-dihidroizobenzofuran;
3-trifluormetii-6-metoksi-3-fenil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbaldehid; i 5-acetil-3-metil-6-metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran.
Naročito poželjna jedinjenja formule (III) uključuju:
(1R)-6-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetilizohroman;
(1R)-6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizohroman-7-karbaldehid;
(1S)-6-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetilizohroman;
(1 S)-6-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetilizohroman-7-karbaldehid;
(1 R)-5-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetil-1 ,3-dihidroizobenzofuran;
(1R)-6-metoksi-3-metil-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbaldehid; (1 S)-5-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran; i
(1S)-6-metoksi-3-metil-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbaldehid.
OPŠTA SINTEZA
Piperidinilaminometil trifluormetil ciklični etarska jedinjenja formule (I) ovog izuma mogu se dobiti kao što je opisano u sledećim reakcijskim shemama.
Ako nije drugačije naznačeno, u reakcijskim shemama koje slede R\ R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, Q, i n su kao sto je prethodno definisano, a Z predstavlja vodonik ili amino zaštitnu grupu.
Shema 1 ilustruje postupak za dobivanje jedinjenja formule (la) pomoću reduktivne alkilacije jedinjenja (II) sa jedinjenjem (III).
Jedinjenje formule (la), gde je Z, vodonik ili amino zaštitna grupa, može biti sintetisan pomoću reduktivne alkilacije aminskog jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III) prema poznatim procedurama, kao što je opisano u PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao VVO 97/03066. Reakcija može biti izvedena u prisustvu pogodnog redukcionog reagensa u reakciono inertnom rastvaraču. Odgovarajući redukcijski reagensi su, na primer, borohidridi takvi kao što su natrijum triacetoksiborohidrid (NaB(OAc)3H) i natrijum cijano borohidrid (NaBH3CN), borani, litijum aluminijum hidrid (LiAIH2) i trialkilsilani. Odgovarajući rastvarači uključuju polarne rastvarače, kao što su metanol, etanol, metilen hlorid, tetrahidrofuran (THF), dioksan i etilacetat. Reakcija se može odvijati na od oko -78 °C do temperature refluksa rastvarača, poželjno od 0 °C do 25 °C tokom 45 minuta do 48 sati, poželjno tokom 0,5 do 12 sati. Poželjno, jedinjenja formule (la) gde Q nije vodonik mogu biti dobivena reakcijom jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III) gde je W, acil grupa. Ova reakcija može biti izvedena u prisustvu redukcionog reagensa, takvog kao što je NaBH3CN i Lewis-ova kiselina, takva kao što je kalaj(IV) hlorid (u originalno podnetom tekstu piše "tin(IV) chloride (TiCI4)") u reakciono inertnom rastvaraču, kao što je dihlormetan. Tetrahedron Letter", svezak 31, str. 5547,1990.). Kada Z je amino zaštitna grupa, amino zaštitna grupa može biti uklonjena poslie reduktivne alkilacije uz primenu postupaka koji su poznati stručnjaku u ovom području tehnike (vidi, na primer, T.W. Grene i saradnici: "Protective Groups in Organic Svnthesis", John Wieley & Sons, Inc., 1991.), radi dobivanja jedinjenja formule (I). Specifično, kada Z je terc-butoksikarbonil (skraćeno označeno sa "Boe"), Boe tada može biti uklonjen u prisustvu kiseline, kao što je HCI u reakciono inertnom rastvaraču, kao što je metanol pod inertnom atmosferom (na primer, pod atmosferom azota).
Polazna materija formule (II) može se dobiti pomoću zaštite azota (2S, 3S>3-amino-2-fenilpiperidinskog jedinjenja, koji može biti dobiven pomoću poznatih postupaka kao što je opisano, na primer, u PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 92/17449. Zaštita azota pipredinskog prstena jedinjenja formule (II) može biti izvršena prema poznatim procedurama kao što je opisano u, na primer, PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 97/03066. Odgovarajuća zaštitna grupa je, na primer za Boe, benziloksikarbonil hlorid (skraćeno označeno sa Cbz) ili trifluoracetil. Na primer, zaštita azota pomoću Boe može se izvesti tretiranjem (2S, 3S)-3-amino-2-fenilpiperidniskog jedinjenja sa (t-BuOCO)20 u prisustvu baze, takve kao što je natrijum hidroksid, natrijum bikarbonat ili trietilamin.
Jedinjenja formule (III) mogu biti dobiveni pomoću formilacije ili acilacije jedinjenja formule (IV) kao stoje ilustrovano u shemi 2.
Mogu biti korišćeni poznati postupci za formilaciju ili acilaciju. Na primer, direktna formilacija može biti vršena pomoću kontaktiranja jedinjenja formule (IV) sa odgovarajućim agensom za formilaciju u prisustvu pogodnog katalizatora. Odgovarajući sustavi agensa za formilaciju/katalizator uključuju dihlormetil metil etar/titan(IV) hlorid (CH2CHOCH3/TiCI4), trifluor octena kiselina (CF3C02H)/heksametilentetramin (modificirani Duff-ovi uvjeti) i fosforil trihlorid (POCI3)/DMF (Vihmeier-ovi uvjeti). Još specifičnije, formilacija jedinjenja formule (IV) sa Cr^CHOCHs/TiCU može biti izvedena u reakciono inertnom rastvaraču pod atmosferom azota. Odgovarajući rastvarači uključuju dihlormetan i 1,2-dihloretan na od oko -120 °C do sobne temperature, tokom oko 1 minute do 10 sati, poželjno -78 °C tokom 5 minuta do 4 sata. Duff-ova reakcija takođe može biti primenjena na formilaciju u skladu sa reakcijskim uslovima koji su opisani u PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 94/24081.
Odgovarajući postupak indirektne formulacije takođe obuhvata: (i) halogenaciju jedinjenja formule (IV); (ii) zamjenu atoma halogena sa cijano grupom; i tada (iii) podvrgavanje dobivenog cijano-supstituiranog jedinjenja redukciji.
(i) Halogenizacija može biti izvedena prema poznatim procedurama koje su dali G.A. Olah i saradnici ("J. Org. Chem.", svezak 58, str. 3194,1983.). (ii) Zamena atoma halogena, cijano grupom može biti izvršena prema poznatim procedurama kao što su dali D.M. Tschaem i saradnici ("Synth. Commun", svezak 24, str. 887,1994.), ili K. Takagi i saradnici ("Buli. Chem. Soc. Jpn.", svezak 64, str. 1118,1991.). (iii) Redukcija koja se vrši ovde može biti
izvedena u prisustvu diizopropil aluminijum hidrida (DIBAL-H) ili Raney Ni u mravljoj kiselini.
Acilacija se može izvesti pomoću dobro poznate Friedel-Crafts-ove acilacije koja je opisana, na primer, u Jerry March: "Advanced Organic Chemistrv", John Wiely & Sons, 4. izdanje, str. 539, 1992., i u tamo datim referencama. Još specifičnije, jedinjenje formule (IV) može reagovati sa agensom za acilaciju u prisustvu kiselog katalizatora radi dobivanja jedinjenja formule (III). Odgovarajući polazni agensi za acilaciju uključuju acil hlorid, acil fluorid i anhidride, poželjno acil hlorid. Odgovarajući kiseli katalizatori uključuju sumpornu kiselinu i Lewis-ova kiselinu, takvu kao što je aluminijum hlorid, poželjno aluminijum hlorid. Ova reakcija se obično izvodi na temperaturi od oko -10 °C do sobne temperature, tokom oko 5 minuta do 2 sata, poželjno na oko 0 °C tokom oko 1 sata.
Ciklični etar formule (V) može biti dobiven iz jedinjenja formule (Va) ili formule (Vb) prema procedurama koje su poznate, i kao što su dali W.E. Parham i saradnici ("J. Org. Chem.", svezak 39, str. 2048,1947.), ili prema procedurama koje su ilustrujene u shemi 3.
U toku A sheme 3, jedinjenje formule (IV) može biti sintetisan iz jedinjenja formule (Va), gde je Y<1>, Br, I ili Cl (poželjno Br), a Y2 je vodonik ili hidroksi zaštitna grupa (prikladno tetrahidropiranil, skraćeno označeno sa "THP"). Jedinjenje formule (Va) može biti metalizovan pomoću organometalnog jedinjenja. Reakciona smesa može dalje biti tretirana sa karbonilnim jedinjenjem koji je predstavljen pomoću formule CF3C(=0)R<2>radi dobivanja diola formule (Vc). Ako se to zahteva, hidroksi zaštitna grupa Y<2>diola formule (Vc) može biti uklonjena. Tada diol formule (Vc) može biti podvrgnut ciklizaciji radi dobivanja cikličnog etarskog jedinjenja formule (IV).
Metalizacija jedinjenja formule (Va) može biti izvedena u prisustvu organometalnih jedinjenja, takvih kao što su n-butillitijum, sek-butillitijum ili terc-butillitijum. Metalizacija i daljnja reakcija koja sledi sa CF3C(=0)R<2>mogu biti izvedene u reakciono inertnom rastvaraču takvom kao što je THF, etar i heksan pod uslovima inertne atmosfere, na primer, pod azotom, na od oko -150 °C do sobne temperature tokom 15 minuta do 12 sati, poželjno od -120 °C do -30 °C, tokom 10 minuta do 6 sati. Hidroksi zaštita i oslobađanje zaštite sa zaštitnom grupom Y<2>može se izvesti pod odgovarajućim uslovima zavisno od odabrane zaštitne grupe prema poznatim postupcima (vidi, na primer, od T.W. Grene i saradnici:"Protecting Group in Organic Svnthesis", izdanje John Wiely & Sons, Inc.). Ciklizacija diola formule (Vc) može biti izvedena u prisustvu kiselina prema poznatim postupcima, kao što su, na primer, dali W.E. Parham i saradnici ("Svnthesisn', str. 116, 1976.); ili D. Sebach i saradnici ("Chem. Ber.", svezak 116, str. 8354,1994.). Odgovarajuće kiseline su, na primer, HCI, H2S04ili p-toluensulfonska kiselina, trifluoroctena kiselina (skraćeno označeno sa 'TFA"). Reakcija može biti izvedena na od oko sobne temperature do oko 200 °C tokom 10 minuta do 12 sati, poželjno na 60 °C do 150 °C tokom 30 minuta do 6 sati.
Alternativno, ciklizacija može biti izvedena prema procedurama koje su poznate kao Mitsunobu-ova reakcija ili procedura koje su dali J.R. Falck i saradnici ("J. Am. Chem. Soc", svezak 116, str. 8354,1994.). Na primer, Mitsunobu-ova reakcija može biti izvedena u prisustvu trifenil fosfin/dietil azodikarboksilata u prikladnom rastvaraču takvom kao što je dihlormetan pod azotom na oko 0 °C tokom oko 5 minuta do 6 sati.
U toku B sheme 3, ciklični etar, jedinjenje formule (IV) može biti sintetisan pomoću podvrgavanja jedinjenja formule (Vb), gde Y<3>je odlazeća grupa, ciklizaciji u jednom stupnju sa CF3C(=0)R<2>u prisustvu odgovarajuće baze (vidi, na primer, "J. Org. Chem", svezak 41, str. 1184,1975.). Odgovarajuće odlazeće grupe uključuju Cl, Br, tozilat, mezilat i triflat. Odgovarajuće baze uključuju alkillitijum, takav kao što je n-Buli, sek-BuLi ili t-BuLi. Na primer, reakcija može biti izvedena prvo pomoću tretiranja jedinjenja formule (Vb) sa n-BuLi u prikladnom reakciono inertnom rastvaraču, takvom kao što je THF/heksan, pod azotom na od oko -120 °C do 0 °C tokom oko 5 minuta do 12 sati, poželjno -100 °C do -60 °C tokom 10 minuta do 6 sati. Posle ovoga, u reakcijsku smesu može biti dodat karbonilni jedinjenje CF3C(=0)R<2>i temperatura može biti podignuta do oko -50 °C do sobne temperature.
Sa druge strane, na primer, polazne materije formule (Va) i formule (Vb), gde R<1>je metil, mogu se dobiti pomoću bromiranja na para položaju poznatog ili komercijalno dostupnog jedinjenja anzola prema poznatim postupcima (na primer, "J. Org. Chem.", svezak 58,7507, 1993.; i "J. Org. Chem", svezak 46, str. 118,1981.).
Ako nije drugačije naznačeno, pritisak svake od gornjih reakcija nije kritičan. Obično, reakcije će se vršiti na pritisaku od oko 1 do oko 3 atmosfera, poželjno na pritisaku okoline (oko 1 atmosfere).
Jedinjenja formule (I) i intermedijeri koju su prikazani u gornjim reakcijskim shemama mogu biti izolovani i pročišćeni prema uobičajenim procedurama, takvih kao što su rekristalizacija ili hromatografsko razdvajanje.
Kako piperidinilamino metil trifluormetil ciklična etarska jedinjenja ovog izuma poseduju bar dva simetrična centra, mogu se javljati u raznim stehioterijskim konfiguracijama (na primer, diastereomeri koji uključuju epimere). Dakle, jedinjenja mogu postojati u razdvojenim (+)- i (-)-optički aktivnim oblicima, kao i u njihovim smesama. Opisani izum u svoj obim uključuje sve takve oblike. Svi optički izomeri i stereoizomeri jedinjenja formula (I), (II) i njihove smese su smatraju su da su u obimu izuma. Sa obzirom na jedinjenja formula (I) i (II), izum uključuje korišćenje racemata, jednog ili više enantiomernih oblika, jednog ili više diastereomernih oblika ili njihovih smesa. Jedinjenja formula (I) i (II) takođe mogu postojati kao tautomeri. Ovaj izum se odnosi na korišćenje svih takvih tautomera i njihovih smesa. Individualni izomeri mogu biti dobiveni prema poznatim postupcima, takvi kao što su optičko razlaganje, frakciona kristalizacija, hromatografija ili HPLC diastereomerne smese intermedijera, ili jedinjenja formule (I) ili njegove odgovarajuće soli. Takođe individualni stereoizomeri mogu biti sintetisani iz odgovarajućih optički aktivnih polaznih materija ili intermedijera uz korišćenje nekog od opštih postupaka koji su opisani ovde napred.
Isto tako, budući da piperidinilaminometil trifluormetil ciklična etarska jedinjenja ovog izuma su bazna jedinjenja, ova jedinjenja mogu formirati veliko mnoštvo različitih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama, lako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primenu kod životinja, u praksi je često poželjno početno izolovati bazno jedinjenje ovog izuma iz reakcijske smese u obliku farmaceutski neprihvatljive soli, i tada se ova so prevodi u slobodnu bazu dodatkom alkalnog reagensa, a slobodna baza se prevodi u farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline. Adicione soli kiselina baznih jedinjenja ovog izuma lako se dobivaju pomoću tretiranja baznog jedinjenja sa uglavnom ekvivalentnom količinom mineralne ili organske kiseline u vodenom rastvaraču ili prikladnom organskom rastvaraču, takvom kao što je metanol ili etanol. Posle pažljivog isparavanja rastvarača, lako se dobiva željena čvrsta so. Kiseline koje se koriste za dobivanje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina napred spomenutih baznih jedinjenja ovog izuma su one koje formiraju netoksične adicione soli kiselina, na primer soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anione, takve kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartarat ili bi-tartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat(na primer, 1,1 -metilen-(bis-(2-hidroksi-3-naftoat) soli
Piperidinilammometil trifluormetil ciklična etarska jedinjenja opisanog izuma pokazuju značajnu aktivnost vezivanja receptora P supstance, i stoga su važni u tretiranju velikog mnoštva kliničkih stanja koja karakterizira prisustvo viška aktivnosti P supstance. Takva stanja uključuju kardiovaskularna oboljenja, alergijske poremećaje, angiogenezis, gastrointestinalne poremećaje, poremećaje centralnog nervnog sistema, inflamatorna oboljenja, emezis, urinamu inkontinenciju, bolove, migrenu; ozbiljne anksietne poremećaje, stresne poremećaje, anksietiju, velike depresivne poremećaje, velike depresivne poremećaje sa aksietijom, depresiju, sunčanicu, seksualnu disfunkciju, bipolarne poremećaje, poremećaj zloupotrebe supstance, šizofrene poremećaje, poremećaje kretanja, kognitivnih poremećaje, i oboljenja, poremećaje i loša stanja koji su izazvani pomoćuHelicobacter pylori ilislično, kod sisara, a naročito kod ljudi. Za tretiranje emezisa, ova jedinjenja se poželjno koriste u kombinaciji sa antagonistom 5HT3receptora.
Aktivni piperidilaminometil trifluormetil ciklična etarska jedinjenja formule (I) ovog izuma, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se administrirati bilo oralno, parenteralno (na primer, intravenozno, intramuskularno ili potkožno) ili topikalno kod sisara. Generalno, ova jedinjenja se najpoželjnije administrira kod ljudi u dozama koje idu od oko 0,3 mg do 750 mg na dan, iako su moguće i varijacije zavisno od mase i stanja subjekta koji se tretira i odabranog puta administracije. Međutim, najpoželjniji su dozni nivoi koji se kreću od oko 0,06 mg do oko 6 mg na kilogram telesne mase na dan.
Ipak, varijacije se mogu vršiti zavisno i od vrste subjekta koji se tretira, te od njegovog individualnog odgovora na spomenuti medikament (lek), isto kao i od tipa odabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala na koje se takva adminsitracija vrši. U nekim slučajevima, dozni nivoi ispod donje granice mogu biti više nego adekvantni, dok u drugim slučajevima još veće doze mogu biti korišćene bez da izazovu neke štetne sporedne efekte uz pretpostavku da su tako visoki dozni nivoi prvo podeljeni u više malih doza za administraciju tokom dana.
Piperidinilaminometil trifluormetil ciklična etarska jedinjenja opisanog izuma mogu se administrirati sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima pomoću nekog od gornjih putova koji su prethodno naznačeni, a takva adminsitracija može biti izvršena u jednoj ili višestrukim dozama. Još preciznije, novi terapeutski agensi izuma mogu biti adminsitrirani u širokom varijetetu različitih doznih oblika, to jest, mogu biti sjedinjeni sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, lozengi, troheja, tvrdih bombona, prahova, sprejeva, krema, melema, supozitorija, želea, gelova, pasti, losiona, masti, vodenih suspenzija, injektibilnih rastvora, eliksira, sirupa i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilne vodene sredine i razne netoksične organske rastvarači, itd. Čak šta više, oralni farmaceutski preparati mogu biti prikladno zaslađeni i/ili aromatizirani. Generano, terapeutski efikasna jedinjenja ovog izuma prisutna su u takvim doznim oblicima pri koncentracijskim nivoima koji idu od oko 5,0 % do oko 70 % mase.
Za oralnu primenu, tablete koje sadrže razne ekscipijente, takve kao što su mikrokristalna celuloza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat i glicin mogu biti upotrebljeni zajedno sa raznim dizintegrantima, takvim kao što su škrob (i poželjno škrob kukuruza, krompira ili tapioke), alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa granulacijskim vezivima takvim kao što su saharoza, želatin i akacija. Dodatno, mazivi agensi takvi što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk često su vrlo korisni za svrhe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa takođe mogu biti korišćeni kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi sa ovim takođe uključuju laktozu ili mlečni šećer, kao i polietilen glikole velike molekulske mase. Kada se žele vodene suspenzije i/ili drugi eliksiri za oralnu primenu, aktivni sastojak može biti sjedinjen sa raznim agensima za zaslađivanje i aromatiziranje, sa bojenom materijom ili bojama, ako se tako želi, sa emulgirajućim i/ili suspendirajućim agensima, kao i sa razblaživačima takvim kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne njihove kombinacije.
Za parenteralnu primenu mogu se koristiti rastvori jedinjenja opisanog izuma, bilo u ulju sezama ili ulju kikirikija, ili u propilen glikolu. Vodeni rastvori trebaju biti prikladno puferisani (poželjno pH iznad 8), a ako je potrebno tekući razblaživač prvo osigurava izotoničnost rastvora. Ovi vodeni rastvori su odgovarajući za svrhe intravenoznog injektiranja. Uljni rastvori su odgovarajuće za svrhe intra-articularnog, intra-muskularnog i subkutalnog injektiranja. Dobivanje svih ovih rastvora pod sterilnim uslovima lako se vrši pomoću standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjaku u ovom području tehnike.
Dodatno, takođe je moguće da jedinjenja opisanog izuma budu adminsitrirana topikalno kada se tretiraju, na primer, inflamatorna stanja kože, a ovo poželjno vrši pomoću primene krema, želea, gelova, pasti, masti, i slično, prema standardnoj farmaceutskoj praksi.
Aktivnost jedinjenja opisanog izuma kao antagonista supstance P, može biti određena pomoću njihove sposobnosti da inhibiraju vezivanje supstance P na njihova recpetorska mesta u CHO-ćelijama koje vrše ekspresiju NK1 receptora ili IM-9 stanica uz korišćenje radioaktivnih reagenasa. Antagonistička aktivnost za supstanacu P ovde opisanih piperidinilaminometil trifluormetil cikličnih etarskih jedinjenja može biti ocenjena pomoću primene standardne procedure ispitivanja koju su opisali D.G. Payan i saradnici ("The Journal of Immunologj", svezak 133, str. 3260,1984.). Ovaj postupak uglavnom obuhvata određivanje koncentracije individualnog jedinjenja koja je potrebna da za 50 % smanji za količinu reagensa radio-obilježene supstance P (SP) na njenim recpetorskim mestima u spomenutom izolovanom tkivu goveda ili IM-9 stanicama, čime se dobivaju IC50karakteristične vrednosti za svako jedinjenje koji se testira. Još specifičnije, inhibicija [<3>H]SP vezivanja na humane IM-9 ćelije određuje se pomoću jedinjenja u puferu za ispitivanje (50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 1 mM MnCI2, 0,02 % albumina goveđeg seruma, bacitracin (40ng/ml), leupeptin (4 ng/ml), himostatin (2 pg/ml) i fosforamidon (30^ig/ml). Reakcija otpočinje pomoću pufera za ispitivanje koji sadrži 0,56 nM [<3>H]SP i razne koncentracije jedinjenja (ukupna zapremina 0,5 ml), a inkubira se tokom 120 minuta na 4 °C. Inkubacija se završava pomoću filtriranja na GF/B filterima (prethodno potopljenim u 0,1 % polietilenamin tokom 2 sata). Nespecifično vezivanje definiše se kao preostala radioaktivnost u prisustvu 1 |xM SP. Filteri se stave u epruvete i odbrojavaju uz korišćenje scinitilacijskog brojača.
Alternativno anti-inflamatoma aktivnost jedinjenja ovog izuma kod perifernog subjekta sisara pokazana je pomoću testa kapsaicinski indukovane ekstravazacije, uz korišćenje procedure koju su opisali A. Nagahisa i saradnici ("European Journal of Pharmacologv", svezak 217, str. 191-195,1992.). U ovom testu, anti-inflamatoma aktivnost određuje se kao procenat inhibicije plazma proteinske ekstravazacije u ureteru pentobarbitalno anesteziranih mužjaka Hartev guinea svinja (mase 25 mg/kg i.p.) telesne mase 300 do 350 g. Plazma ekstravazacija se indukuje pomoću intraperitonalne injekcije kapsaicina (30 u.M u 0,1 6SA koji sadrži pufer, 10 ml/životinji) kod životinja koje su bile na dijeti preko noći. Jedinjenja ovog izuma se rastvaraju u smesi 0,1 % metil celuloza/voda i primenjuju se oralno 1 sat pre primene kapsaicina. Evans-ova. plava boja (30 mg/kg) primenjuje se intravenski na 5 minuta pre primene kapsaicina. Životinje se usmrćuju na 10 minuta posle injekcije kapsaicina, nakon čega im se uklanja desni i lijevi ureter. Sadržaj boje u tkivu se kvantira na 600 nm apsorbance posle ekstrakcije u formamidu preko noći.
Jedinjenje koji je dobiveno u primeru 3 ovog izuma pokazao je 98 % inhibicije pri dozi od 0,03 mg/kg, dok strukturno najbliže jedinjenje iz primera 18 u WO 97/08114 pokazuje 72 % pri istom doziranju.
Negativni efekt na afinitet Ca<2+>kanalskog vezivanja pokazan je pomoću proučavanja vezivanja verapamila u preparatu srčane membrane pacova. Još specifičnije, verapamilsko vezivanje se vrši kao što su prethodno opisali Revnolds i saradnici(" J. Pharmacol. Exp. Ther.",svezak 237, str. 731, 1986.). Ukratko, inkubacije se iniciraju pomoćudodavanja tkiva u epruvete koje sadrže 0,25 nM [<3>H]desmetoksiverapamila i raznih koncentracija jedinjenja (ukupna zapremina 1 ml). Nespecifično vezivanje se definiše kao obeleženo vezivanje koje preostaje u prisustvu 3-10 \ M metoksiverapamila.
Aktivnost jedinjenja ovog izuma protiv poremećaja CNS-a određena je u [Sar<9>, Met(02)<11>]supstaca P-indukovanom testu tapkanja kod gerbila (vrsta glodara) uz korišćenje modifikacije postupka N.M.J. Rupniak ("European Journal of Pharmacologv", svezak 265, str. 179-183,1994.); i L.J. Bristovv (<A>'European Journal of Pharmacologv", svezak 253, str. 245-252,1994 ). Još specifičnije, prvo, jedinjenje ovog izuma se potkožno primenjuje kod gerbila. Drugo, gerbili se lako anesteziraju sa etrom i izlože im se površine lobanja. Treće, [Sar<9>, Met(02)<11>]supstaca P (5 ?t) administrira se direktno u lateralnu ventrikulu pomoću standardne igle br. 25 koja se ubaci 3,5 mm ispod lambde. Tada se gerbili individualno stavljaju u čaše od 1 litre i prate za ponovljeno tapkanja šape zadnje noge.
Anti-emetska aktivnost jedinjenja ovog izuma može biti pokazana u testu cisplatinski indukovanog emezisa kod lasica. Jedinjenje ovog izuma se subkutalno administrira lasicama (mužjaci, 1,3-1,6 kg) 30 minuta pre cisplatinske injekcije. Cisplatina se intraperitonalno injektira lasicama i njihove emetske epizode (tj. bljuvanje, povraćanje i gušenje) se prate pomoću video kamere tokom 4 sata. Broje se frekvencije epizoda.
Neki jedinjenja ovog izuma pokazuju dobru anti-emetsku aktivnost u ovim testovima (ED800,05 mg/kg do 0,1 mg/kg).
Susceptibilnost prema metabolizmu jedinjenja ovog izuma može biti procenjena pomoćuin vitroispitivanja koje obuhvata: (a) kontaktiranje pojedinog jedinjenja uzorka sa reagensom koji se dobiva pomoću dodavanja specifičnog citohromnog P-450 (npr. CYP2D6) izozima u loš metabolizer (skraćeno označeno sa PM) mikrozoma jetre (na primer, mikrozomi jetre čoveka koji nema specifični citohromni P-450 izozim) u noseći materijal; i (b) analizu supstrata pomoću masenog spektrometra koji je vezan sa HPLC (tečna hromatografija visoke preformanse). Još specifičnije, supstrat (1 \ M) se inkubira sa PM humanim mikrozomom jetre (proizvod Kevstone Skin Bank) koji je dopunjen sa rekombinantnim CZP2D6-ekspirmirajućim mikrozomom (0-0,1 mg/ml) ili kontrolnim vektorskim mikrozomima u prisustvu 1,3 mM NADP (nikotinamid adenin dinukleotidni fosfat), 0,9 mM NADH (redukovan nikotinamido adenin dinukleotid), 3,3 mM MgCI2i 8 jedinica/ml G-6-PDH (glukoza-6-fosfat dehidrogenaza), po istom redosledu, u ukupnoj zapremini od 1,2 ml 100mM kalijum fosfatnog pufera. pH rastvora je 7,4 i temperatura inkubacije je 37 °C. Na specifična vremena inkubacije (0, 5,10, 30 i 60 minuta), alikvot od 100 pJ se izvlači iz reakcione smese i izmeša se sa 1 ml acetonitrila (ACN) koji sadrži 5 ng/ml (2S, 3S)-3-(2-metoksibenzilamino)-2-difenilmetil-1 -azabiciklo[2.2.2]oktana kao unutrašnji standard (koji je dobiven prema proceduri koja je opisana u WO 90/05729). Protein se zatim istaloži pomoću centrifugiranja (1.800 x g tokom 10 minuta) i dobiveni supernatant se uzme. Koncentracija substrata i produkata u rastvorima uzorka analiziraju se sa Sciex API-III masenim spektrometrom koji je vezan sa Hevvlett-Packard HP1090 HPLC sistemom. Koncentracije preostalih supstrata u svakom rastvoru uzorka (% preostalog) prikazuju se nasuprot željenih vremena inkubacije. Vrednosti T1/2dobivaju se na svakom grafikonu. OdnosiTy2vrednosti testiranih jedinjenja izračunaju se (na primer, odnos T1/2=( TV2kontrolnog vektorskog mikrosomaVCTva PM humanog mikrozoma jetre koji je dopunjen sa CYP2D6-eksprimirajućim mikrozomom).
Neka jedinjenja koja su dobivena u radnim primerima koji slede pokazali su nižu susceptibilnost na metabolizam u odnosu na strukturno najsličnija jedinjenja iz PCT patentne prijave objavljene kao WO 97/08144.
PRIMERI
Opisani izum je ilustrovan pomoću sledećih primera. Čak što više, treba razumeti da izum nije ograničen na specifične detalje ovih primera. Tačke topljenja određene su pomoću Buchi micro melting point aparature i nisu korigirane. Infracrveni apsorpcijski spektri (IR) mereni su pomoću Shimadzu infracrvenog spektrometra (IR-470). Spektri 1H nuklearne magnetne rezonancije (NMR) mjereni su u CDCI3pomoću JOELNMRspektrometra (JNM - GX270,270 MHz za 1H), ako nije drugačije naglašeno, a položaji pikova se izražavaju kao milioniti delovi (ppm) pomaka iz tetrametilsilana. Oblici pikova označavaju se kao što sledi:
.s-singlet, d-dublet; t-triplet; i m-multiplet.
Primer 1
Dobivanje ( 2S. 3S)- 3-( 6- metoksi- 3- trifluormetil- 1. 3- dihidroizobenzofuran- 5- il)- metilamino- 2-
fenilpiperidin dihidrohlorida
( i) 2- bromo- 5- metoksibenzil alkohol
U mešanu suspenziju litijum aluminijum hidrida (1,2 g, 30,6 mmola) u 40 ml suvog tetrahidrofurana doda se rastvor metil 2-bromo-5-metoksibenzoata (5,0 , 20,4 mmola) u suvom tetrabidrofuranu (80 ml) pomoću ukapavanja pod azotom na 0 °C. Reakciona smesa se meša na 0 °C tokom 1 sata. U reakcijsku smesu se doda natrijum sulfat dekahidrat i kalij fluorid. Dobivena smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i profiltrira se kroz celite sloj. Filtrat se koncentruje radi dobivanja sirovog proizvoda u obliku belog kristala. Ovaj proizvod se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silikagela koja se eluira sa gradijentom heksana i etil acetata (10:1,8:1,6:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku belih kristala (4,2 g, 94,9 %).
<1>H NMR (CDCI3): 7,42 (d, J=8,8Hz, 1H); 7,07 (d, J=2,9Hz, 1H); 6,72 (dd, J=8,8,2,9Hz, 1H); 4,71 (d, J=6,2Hz, 2H); 3,81 (s, 3H); 1,98 (t, J=6,2Hz, 1H).
( ii) 2-( 2- bromo- 5- metoksibenziloksi) tetrahidropiran
U mešanu smesu 2-bromo-5-metoksibenzil alkohola (3,81 g, 18,0 mmola) i dihidropirana (3,3 ml, 36,0 mmola) u suvom dihlormetanu (80 ml) doda se kamfor sulfonska kiselina (210 mg, 0,9 mmola) pod azotom na 0 °C. Reakciona smesa se meša na 0 °C tokom 1 sata. Reakciona smesa se tretira sa zasićenom vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše se iznad magnezijum sulfata i koncentruju , radi dobivanja sirovog proizvoda. Ovaj se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silikagela koja se eluira sa smesom rastvarača heskana i etil acetata (20:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja (5,68 g, kvant.).
<1>H NMR (CDCI3): 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,10 (d, J=3,3 Hz, 1H); 6,69 (dd, J=8,8, 3,3 Hz, 1H); 4,80-4,76 (m, 2H); 4,53 (d, J=13,6 Hz, 1H); 3,97-3,88 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,60-3,53 (m, 1H); 1,93-1,54 (m, 6H).
iii) 2. 2. 2- trifluor- 1-( 4- metoksi- 2-( tetrahidropiran- 2- iloksimetil) feni1) etanol
U mešani rastvor 2-(2-bromo-5-metoksibenziloksi)tetrahidropirana (1,0 g, 3,32 mmola) u suvom tetrahidrofuranu (20 ml) se doda n-butillitijum (2,6 ml, 4,32 mmola) pomoću
ukapavanja pod azotom na -78°C. Reakciona smesa se meša na -40 °C tokom 2,5 sata. U reakcijsku smesu doda se rastvor trifluormetilacetaldehida (0,7 ml) u suvom tetrahidrofuranu (2 ml) pomoću ukapavanja na -78 °C. Posle 2 sata na istoj temperaturi, reakcija se tretira sa zasićenim vodenim amonijum hloridom i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski slojevi se osuše iznad magnezijum sulfata i koncentruju , radi dobivanja sirovog proizvoda koji se
prečišćava hromatografski pomoću kolone silikagela koja se eluira sa gradijentom heksana i etil acetata (30:1, 20:1,10:1, 6:1,5 :1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja (390 mg, 36,7 %).
<1>H NMR (CDCI3): 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H); 6,94 (d, J=2,9 Hz, 1H); 6,89 (dd, J=8,4,2,9 Hz, 1H); 5,36-5,25 (m, 1H); 4,85 i 4,78 (svaka d, J=12,1 Hz, ukupno 1H); 4,69-4,63 (m, 1H); 4,58 i 5,51 (svaka d, J=12,lHz, ukupno 1H); 3,88-3,70 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,56-3,51 (m, 1H); 1,85-1,50 (m, 6H).
( iv) 2, 2, 2- trifluor- 1 -( 2- hidroksimetil- 4- metoksifenil) etanol
Smesa 2,2,2-trifluor-1-(4-metoksi-2-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)fenil)etanola (390 mg, 1,22 mmola) i smese rastvarača octena kiselina/tetrahidrofuran/voda (4.2:1,24 ml) meša se na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona temperatura se ostavi da poraste i drži se na 40 °C tokom 1,5 sata, i tada na 60 °C tokom 2 sata. Otapalo se ukloni i
ostatak se osuši pod vakuumom do dobivanja sirove materije jedinjenja iz naslova u obliku svjetlo-žutog ulja (410 mg). Ovaj materijal se koristi dalje bez prečišćavanja.
( v) 5- metoksi- 1 - trifluormetil- 1. 3- dihidroizobenzofuran
U mešan ledom ohlađen rastvor 2,2,2-trifluor-1-(2-hidroksimetil-4-metoksifenil)etanola (160
mg, 0,54 mmola) i trifenilfosfina (312 mg, 1,19 mmola) u suvom dihlormetanu (6 ml) doda se rastvor dietil azodikarboksilata (0,235 ml, 1,62 mmola) u suvom dihlormetanu (2 ml) pomoću ukapavanja pod azotom. Žuta reakciona smesa se meša na 0 °C tokom 30 minuta, i tada na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcijsku smesu se dodaju dihlormetan i voda, i vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom. Ekstrakti se sjedine i koncentruju , radi dobivanja sirovog proizvoda koji se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silikagela koja se eluira sa smesom heksan/etil acetat (100:1 do 20:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja. (67 mg, 56,9 %).
<1>H NMR (CDCI3): 7,29 (d, J=8,4 Hz, 1H); 6,88 (d, J=8,4, 2,2 Hz, 1H); 6,80 (brs, 1H); 5,42-5,39 (m, 1H); 5,28-5,12 (m, 2H); 3,83 (s, 3H).
( vi) 6- metoksi- 3- trifluormetil- 1, 3- dihidroizobenzofuran- 5- karbaldehid
U mešani rastvor 5-metoksi-1 -trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofurana (67 mg, 0,31 mmola) u suvom dihlormetanu (5 ml) doda se titan(IV) hlorid (0,074 ml, 0,68 mmola) pod azotom na - 78 °C. Posle 15 minuta, u žuti rastvor se doda rastvor dihlormetil metil etra (0,056 ml, 0,61 mmola) u suvom dihlormetanu (1 ml) na istoj temperaturi. Reakciona smesa se meša na -78 °C tokom 1 sata, sipa se na smesu led-voda i meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Vodeni sloj se ekstrahuje sa metilen hloridom, Ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše se iznad magnezijum sulfata i koncentruju , radi dobivanja sirovog proizvoda. Ovaj proizvod se prečišćavanja pomoću hromatografije na silikagelu koji se eluira sa gradijentom heksana i etil acetata (10:1, 8:1,6:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku belih kristala (63 mg, 82,5 %).
<1>H NMR (CDCI3): 10,45 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 6,92 (s, 1H); 5,46-5,39 (m, 1H); 5,30 (dd, J=13,9, 2,2 Hz, 1H); 5,19 (d, J=13,9Hz, 1H); 3,97 (s, 3H).
( vii) 1 - terc- butoksikarbonil-( 2S, 3 S)- 3 -( 6- metoksi- 3 - trifluormetil- 1. 3 - dihidroizo- benzofuran-5 - il) metilamino- 2 - fenilpiperidin
U mešani rastvor 1-terc-butoksikarbonil-(2S, 3S)-3-amino-2-fenilpiperidina (71 mg, 0,26 mmola) koja se dobiva pomoću postupka koji je opisan u PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao VVO 97/03066 i 6-metoksi-3-trifiuorometil-1,3 -dihidroizobenzofuran-5-karbaldehida (63 mg, 0,29 mmola) u suvom dihlormetanu (3 ml) doda se natrijum triacetoksiborohidrid (76 mg, 0,36 mmola) u obrocima, pod azotom na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. pH se podesi na ispod 10 sa zasićenom natrijum bikrabonantnim rastvorom, ekstrahuje sa dihlormetanom, osuši se iznad magnezijum sulfata i koncentruje, radi dobivanja sirovog proizvoda. Ovaj proizvod se prečišćavanja pomoću hromatografije na silikagelu koji se eluira sa gradijentom dihlormetana i metanola (50:1,25:1,20:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku bele amorfne čvrste supstance (130 mg, 98,7 %).
<1>H NMR (CDCI3): 7,60-7,54 (m, 2H); 7,35-7,22 (m, 4H); 6,70 (s, 1H); 5,46-5,36 (m, 2H); 5,24 i 5,23 (svaka d, J=12,l 5 Hz, ukupno 1H); 5,12 (d, J=12,l Hz, 1H); 3,98-3,91 (m, 1H); 3,88-3,80 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,05-2,96 (m, 2H); 1,82-1,61 (m, 4H); 1,50-1,36 (m, 1H); 1,40 (s, 9H).
( viii) ( 2S, 3S)- 3-( 6- metoksi- 3- trifluormetil- 1. 3- dihidro- izoberLzofuran- 5- il) metil- amino- 2-
fenilpiperidin dihidrohlorid
U mešani rastvor 1-terc-butoksikarbonil-(2S, 3S)-3-(6-metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5 -il)metilamino-2-fenilpiperidina (130 mg, 0,26 mmola) u etil acetatu (5 ml) doda se rastvor metanolne HCI (2,5 ml) pomoću ukapavanja pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 8 sati. Otapalo se ukloni i prekristalizira se iz etanola radi dobivanja jedinjenja u obliku belih kristala (38 mg, 30,5 %).
T.t. 180-187 °C.
<1>H NMR (slobodni amin, CDCI3): 7,28-7,25 (m, 5H); 7,01 i 6,96 (svaka s, ukupno 1H); 6,57 i 6,55 (svaka s, ukupno 1H); 5,32-5,30 (m, 1H); 5,24-5,07 (m, 2H); 3,89 (d, J=2,2Hz, 1H); 3,70 i 3,64 (svaka d, J=13,9 Hz, ukupno 1H); 3,51 -3,48 (svaka s, ukupno 3H); 3,40 i 3,38
(svaka d, J=13,9 Hz, ukupno 1H); 3,31-3,25 (m, 1H); 2,87-2,76 (m, 2H); 2,14-1,57 (m, 3H); 1,46-1,41 (m, 1H).
Diastereomerni odnos epimera na položaju 3 na dihidroizobenzofuranskom prstenu je određen pomoću 1H NMR kao 5:4.
Primer 2
Dobivanje ( 2S. 3S)- 3-( 6- metoksi- 3, 3- bis( trifluormetil- 1, 3- dihidroizobenzofuran- 5- il)-metilamino- 2- fenilpiperidin dihidrohlorida
( i) 1, 1, 1 3, 3, 3- heksafluor- 2-( 4- metoksi- 2-( tetrahidropiran- 2- iloksimetil) fenil) propan- 2- ol
U mešani rastvor 2-(2-bromo-5-metoksibenziloksi)tetrahidropirana (1,0 g, 3,32 mmola) u suvom tetrahidrofuranu (20 ml) doda se n-butillitijum (2,6 ml, 4,32 mmola) pomoću ukapavanja pod azotom na -78 °C. Reakciona smesa se 35 meša na -40 °C tokom 1,5 sata. U reakcijsku smesu se doda rastvor heksafluoracetona (1 ml) u suvom tetrahidrofuranu (2 ml) pomoću ukapavanja na -78 °C. Dobivena smesa se ostavi na 0 °C tokom 3 sata. Ova smesa se tretira sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum sulfata i koncentruju , radi dobivanja sirovog proizvoda koji se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silikagela koja se eluira sa gradijentom heksana i etil acetata (30:1,25:1,20:1,15:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova (890 mg, 69 %).
<1>H NMR (CDCI3): 7,68-7,25 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 6,95-6,90 (m, 2H); 5,08 (d, J=l 1,7 Hz, 1H); 4,78-4,73 (m, 1H); 4,71 (d, J=I1,7 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,83-3,75 (m, 1H); 3,58-3,54 (m, 1H); 1,79-1,52 (m, 6H).
( ii) 1, 1, 1, 3, 3. 3- heksafluor- 2-( 2- hidroksimetil- 4- metoksifenil) propan- 2- ol
Prema proceduri za dobivanje 2,2,2-trifluor-1-(2-hidroksimetil-4-metoksifenil)etanola u primeru 1,1,1,1,3,3,3 -heksafluor-2-(4-metoksi-2-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-fenil-propan-2-ol (350 mg, 0,90 mmola) prevodi se u jedinjenje iz naslova (354 mg). Ovaj jedinjenje se koristi bez daljnjeg prečišćavanja.
( iii) 5 - metoksi- 1, 1 - bistrifluormetil 1. 3- dihidroizobenzofuran
Smesa 1,1,1,3,3,3-heksa-2-(2-hidroksimetil-4-metoksifenil)propan-2-ola (300 mg) i koncentrujene hlorovodične kiseline (3 ml) se meša na 120 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja, reakciona smesa se razblaži sa vodom, ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski sloj se osuši iznad magnezijum sulfata i koncentruje, radi dobivanja sirovog materijala jedinjenja iz naslova (258 mg). Ovaj se koristi bez daljnjeg prečišćavanja.
( iv) 6- metoksi- 33- bis( trifluormetil)- 1. 3- dihidroizobenzofuran- 5- karbaldehid
Prema proceduri za dobivanje 6-metoksi-3-trifluorTnetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbaldehida u primeru 1, 5-metoksi-1,1-bistrifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-1,3-dihidroizobenzifuran prevodi se u jedinjenje iz naslova (167 mg, 5 69,0 %) iz 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-(2-hidroksimetil-4-metoksifenil)propan-2-ola.
<1>H NMR (CDCI3): 10,44 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 4,00 (s, 3H)
( v) 1 - terc- butoksikarbonil-( 2S. 3S)- 3-( 6- metoksi- 3, 3- bis( trifluormetil)- 1. 3-
dihidroizobenzofuran-5-il) metilamino-2-fenilpiperidin
Prema proceduri za dobivanje 1-terc-butoksikarbonil-(2S, 3S)-(6-metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidroizo benzofUran-5-il)metil-2-fenilpiperidina u primeru 1, 6-metoksi-3,3-bis(trifluormetil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5 -karbaldehid (191 mg, 0,61 mmola) prevodi se ujedinjenje iz naslova (332 mg, 93,3 %).
<1>H NMR (CDCI3): 7,57-7,54 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,53-7,23 (m, 3H); 6,71 (s, 1H); 5,43 (m, 1H); 5,29 (s, 2H); 3,99 -3,95 (m, 1H); 3,84 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,07-2,99 (m, 2H); 1,87-1,33 (m, 5H); 1,39 (s, 9H).
( vi) ( 2S. 3S)- 3-( 6- metoksi- 3. 3- bis( trifluormetil)- 1, 3- dihidroizobenzofuran- 5- il)- metilamiiio- 2-
fenilpiperidin dihidrohlorid
Prema proceduri za dobivanje (2S, 3S)-3-6-metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)metilamino-2 -fenilpiperidin dihidrohlorida u primeru 1, 1-terc-butoksikarbonil-(2S, 3S)-3-(6-metoksi-3,3-bis (trifluormetil)-l ,3 -dihidroizobenzofuran-5-il)-metilamino-2-fenilpiperidin (327 mg, 0,57 mmola) prevodi se u jedinjenje iz naslova (226 mg, 72,4 %).
T.t. 180-187 °C.
<1>H NMR (slobodan amin, CDCI3): 7,28-7,20 (m, 5H); 7,16 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 5,27 (s, 2H); 3,89 (d, J=2,6 Hz, 1H); 3,69 (d, J=13,9 Hz, 1H); 3,52 (s, 3H); 3,35 (d, J=13,9 Hz, 1H); 3,28-3,25 (m, 1H); 2,85-2,75 (m, 2H); 2,17-2,11 (m, 1H); 2,04-1,85 (m, 1H); 1,68-1,57 (m, 1H); 1,46-1,40 (m, 1H).
Primer 3
Dobivanje ( 2S, 3S)- 3-( 6- metoksi- 14rifluormetilg^
dihidrohlorida
( i) 2-( 2- bromo- 5- metoksifenil) etanol
U mešanu smesu 3-metoksifenetil alkohola (1,18 g, 7,8 mmola) i piridina (0,75 ml, 9,3 mmola) u suvom dihlormetanu (10 ml) doda se brom (0,47 ml, 18,0 mmola) pomoću
ukapavanja pod azotom na 0 °C. Narančasto obojen rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smesa se tretira radi zaustavljanja reakcije sa 10 %-tnim vodenim rastvorom natrijum bisulfata i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše se iznad magnezijum sulfata i koncentruju , radi dobivanja sirovog proizvoda koji se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silikagela koja se eluira sa gradijentom heksana i etil acetata (10:1,8:1,5:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja (1,5 g, 83,2 %).
<1>H NMR (CDCI3): 7,43 (d, J=8,8 Hz, 1H); 6,83 (d, J=3,3 Hz, 1H); 6,67 (dd, J=8,8, 3,3 Hz, 1H); 3,91-3,81 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H).
( ii) 2-( 2-( 2- bromo- 5- metoksifenil) etoksi) tetrahidropiran
Prema proceduri za dobivanje 2-(2-bromo-5-metoksibenziloksi)tetrahidropirana u primeru 1, 2-(2-bromo-5 -metoksifenil)etanol (1,5g, 6,5 mmola) se prevodi u jedinjenje iz naslova (2,05 mg kvantit).
<1>H NMR (CDCU): 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1H); 6,86 (d, J=2,9 Hz, 1H); 6,65 (dd, J=8,8, 2,9 Hz, 1H); 4,63-4,60 (m, 1H); 3,99-3,90 (m, 1H); 3,82-3,74 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,68-3,59 (m, 1H); 3,50-3,45 (m, 1H); 3,02 (t, J=7,0 Hz, 2H); 1,83-1,52 (m,6H).
( iii) 1. 1. 1 - trifluor- 2-( 4- metoksi- 2-( 2-( tetrahidropiran- 2- iloksi) etil) fenil)- propan- 2- ol
U mešani rastvor 2-(2-(2-bromo-5-metoksifenil)etoksi)tetrahidropirana (1,0 g, 3,17 mmola) u suvom tetrahidrofuranu (20 ml) doda se n-butillitijum (2,5 ml, 4,12 mmola) pomoću ukapavanja pod azotom na -78 °C. Reakciona smesa se meša na -40 °C tokom 1 sata. U reakcijsku smesu se doda suspenzija anhidriranog cer hlorida (884 mg, 3,58 mmola) u suvom tetrahidrofuranu (15 ml) pomoću ukapavanja na -78 °C i meša se tokom 1 sata. U reakcijsku smesu se doda trifluoraceton (0,5 ml, 5,59 mmola) i dobivena smesa se meša na
-78 °C tokom 1 sata. Ova se tretira radi zaustavljanja reakcije sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida, i ekstrahuje sa dihlormetanom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše
iznad magnezijum sulfata i koncentruju , radi dobivanja sirovog proizvoda koji se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silikagela koja se eluira sa gradijentom heksana i etil acetata (20:1,15:1,12:1,10:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova (555 mg, 50,3 %).
<1>H NMR (CDCI3): 7,35-7,31 (m, 1H); 6,78-6,74 (m, 2H); 5,70 i 5,62 (svaka s, ukupno 1H); 4,63i 4,48 (svaka m, ukupno 1H); 4,18 i 3,99-3,92 (svaka m, ukupno 1H); 3,80 (s, 3H); 3,77-3,43 (m, 3H); 3,33-2,90 (m, 2H); 1,80 i 1,78 (svaka s, ukupno 3H); 1,75-1,26 (m,6H).
( iv) 6- metoksi- 1 metil- 1 - trifluormetilizohroman
Smesa 1,1,1-trifluor-2-(4-metoksi-2-(2-tetrahidropiran-2-iloksi)etil)fenil)-propan-2-ola (470 mg, 1,35 mmola) i koncentrujene hlorovodične kiseline (4 ml) meša se na 120 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja, reakciona smesa se razblaži sa vodom, i vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum sulfata i koncentruju , radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku smeđeg ulja (460 mg). Ovaj proizvod se koristi dalje bez prečišćavanja.
( v) 6- metoksi- 1- metil- 1- trifluormetilizohroman- 7- karbaldehid
Prema proceduri za dobivanje 6-metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbaldehida u primeru 1, 6-metoksi-1-metil-1 -trifluormetilizohroman (460 g) se prevodi u jedinjenje iz naslova (179 mg, 48,3 % iz 1,1,1-trifluor-2 -(4-metoksi-2-(2-tetrahidropiran-2-iloksi)etil)fenil)-propan-2-ola).
<1>HNMR (CDCI3): 10,41 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 6,78 (s, 1H); 4,19-4,11 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,94-3,87 (m, 1H); 2,91 (t, J=4,4 Hz, 2H); 1,67 (s, 3H).
( vi) 1 - terc- butoksikarbonil-( 2 S, 3 SV3 -( 6- metoksi- 1 - metil- 1 - trifiuormetil- izo- hroman- 7-
il) metilamino- 2- fenilpiperidin
Prema proceduri za dobivanje 1-terc-butoksikarbonil-(2S, 3S)-3-(6-metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidroizo benzofuran-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina u primeru 1, 6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizohroman-7-karbaldehid (184 mg, 0,67 mmola) se prevodi u jedinjenje iz naslova (330 mg, 91,8 %).
<1>H NMR (CDCI3): 7,59-7,55 (m, 2H); 7,34-7,17 (m, 4H); 6,56 (s, 1H); 5,44 (m, 1H); 4,16-4,08 (m, 1H); 3,99-3,84 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 3,72 i 3,71 (svaka s, ukupno 3H); 3,06-2,98 (m, 2H); 2,83-2,81 (m, 2H); 1,85-1,61 (m, 4H); 1,63 i 1,61 (svaka s, ukupno 3H); 1,50-1,40 (m, 1H); 1,39 (s, 9H).
( vii) ( 2S, 3S)- 3-( 6- metoksi- 1 - metil- 1 - trifluormetilizohroman- 7- il) metilamino- 2-
fenilpi<p>eridindihidrohlorid
Prema proceduri za dobivanje (2S, 3S)-3-(6-metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il) metilamino-2 -fenilpiperidin dihidrohlorida u primeru 1,1 -terc-butoksikarbonil-(2S, 3S)-3-(6-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetilizohroman-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (325 mg, 0,61 mmola) se prevodi ujedinjenje iz naslova (88 mg, 28,4 %).
T.t. 193-201 °C.
<1>H NMR (glavni izomer, slobodan amin, CDCI3): 7,33-7,20 (m, 5H); 6,95 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 4,13-4,09 (m, 1H); 3,92-3,84 (m, 2H); 3,62 (d, J=13,9 Hz, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,33 (d, J=13,9 Hz, 1H); 3,31-3,24 (m, 1H); 2,84-2,74 (m, 2H); 2,12-2,07 (m, 1H); 1,94-1,82 (m, 1H); 1,67-1,62 (m, 1H); 1,59 (s, 3H); 1,43-1,38 (m, 1H).
Diasteromerni odnos epimera na položaju 1 na izohromanskom prstenu određen je pomoću<1>H NMR kao 5:1 (1R:1S). Ovi izomeri su (2S, 3S)-3-[(1R)-6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizohroman-7-il]metilamino-2-fenil piperidin i (2S, 3S)-3-[(1S)-6-metoksi-1 -metil-1 - trifluormetilizohroman-7-il]metiIamino-2-fenil piperidin
Epimer koju je solubilniji izdvaja se iz matičnog rastvora. Diasteromerni odnos epimera na položaju 1 na izohromanskom prstenu određenje pomoću 1H NMR kao 1:3 (1R:1S). Apsolutna stereokemija jedinjenja iz naslova određena je pomoću kristalografije X-zraka (3R) izomera posle daljnjeg prečišćavan) a pomoću rekristalizacij e.
<1>H NMR (glavni izomer, slobodan amin, CDCI3): 7,33-7,20 (m, 5H); 6,99 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 4,13-4,09 (m, 1H); 3,92-3,84 (m, 2H); 3,62 (d, J=13,9 Hz, 1H); 3,45 (s, 3H); 3,33 (d, J=13,9 Hz, 1H); 3,31-3,24 (m, 1H); 2,84-2,74 (m, 2H); 2,12-2,07 (m, 1H); 1,94-1,82 (m, 1H); 1,67-1,62 (m, 1H); 1,59 (s, 3H); 1,43-1,38 (m, 1H).
Primer 4
Dobivanje ( 2S. 3S)- 3-( 6- metoksi- 3- metil- 3- trifluormetili- 1, 3- dihidroizobenzofuran- 5- il)
metilamino- 2- fenilpiperidina
( i) 2-( 2- bromo- 5- metoksibenzilhlorid
U mešani rastvor 3-metoksibenzilhlorida (37,2 g, 0,238 mmola) i piridina (23,1 ml, 0,286 mmola) koji su otopljeni u suvom dihlormetanu (400 ml) doda se brom (23 ml, 0,880 mola) na 0 °C. Dobivena smesa se meša na 0 °C tokom 1 sata na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Ovaj rastvor se razblaži sa zasićenom vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i ekstrahuje sa diMorometanom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, sa vodom, sa 2N HC1, sa vodom i sa slanim rastvorom, uzastopno. Ekstrakti se osuše iznad magnezijum sulfata i koncentruju , radi dobivanja sirovog proizvoda u obliku svjetlo-žuto obojenih kristala. Ovaj rastvor se razblaži sa etil acetatom, i talog se profiltrira. Filtrat se ispere i koncentruje, radi dobivanja svjetlo-žuto obojenih kristala koji se ispiru sa heksanom radi dobivanja jedinjenja iz naslova (43 g, 77 %) u obliku belih kristala.
<1>H NMR (CDCI3): 7,44 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,02 (d, J=3,3 Hz, 1H); 6,74 (dd, J=8,8, 3,3 Hz, 1H); 4,64 (s, 2H); 3,79 (s, 3H).
( ii) 5- metoksi- 1 - metil- 1 - trifluormetil- 1, 3- dihidroizobenzofiiran
U mešani rastvor 2-bromo-5-metoksibenzilhlorida (13,8 g, 0,059 mola) u smesi suhog tetrahidrofurana (330 ml) i heksana (110 ml) doda se n-butillitijum (37,2 ml, 0,062 mola) u heksanu tokom 30 minuta na -100 °C pod azotom, i reakciona smesa se meša na 100 °C tokom 2,5 sata. Tada se u smesu doda 1,1,1-trifluoraceton(6,3 ml, 0,071 mola) koji je otopljen u suvom tetrahidrofuranu (15 ml) i heksanu (5 ml) na istoj temperaturi, i dobivena smesa se ostavi da se zagrije do -30 °C. Reakciona smesa se tada tretira sa vodom radi zaustavljanja reakcije, i otapalo se ukloni pomoću isparavanja. Ostatak se ekstrahuje sa heksanom. Organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum sulfata i koncentruju , radi dobivanja sirovog proizvoda u obliku svjetlo-žuto obojenog ulja (13,6 g). Sirovo ulje (13,6 g), glicin (575 mg, 7,66 mmola) i kalij hidroksid (703 mg, 12,53 mmola) se otope u smesi etanola (30 ml) i vode (20 ml), i rastvor se meša tokom 2 sata. Posle hlađenja, reakciona smesa se razblaži sa slanim rastvorom i ekstrahuje sa heksanom. Organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum sulfata i koncentruju se pomoću isparavanja, radi dobivanja svjetlo-žuto obojenog ulja (12,6 g) koje se prečišćava pomoću destilacije (94 do 98 °C/1,5 mm Hg) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja.
<1>H NMR (CDCI3): 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H); 6,87 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H); 6,76 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 5,21-5,09 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 1,65 (d, J=1,1 Hz, 3H).
( iii) 3- metil- 3- trifluormetil- 6- metoksi- 13- dihidroizobenzofuran- 5- karbaldeh
U mešani rastvor 5-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofurana (10,8 g, 0,046 mmola) u suvom dihlormetanu (280 ml) doda se titan(IV) hlorid (11,2 ml, 0,102 mola) pomoću ukapavanja pod azotom na-78 °C i dobiveni rastvor se meša tokom 15 minuta. Rastvor dihlormetil metil etra (8,4 ml, 0,093 mola) u suvom dihlormetanu (20 ml) se doda u dobivenu rastvor smeđe boje na -78 °C, i meša se tokom 1,5 sata. Ova smesa se sipa na smesu led-voda, i meša se tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše se iznad magnezijum sulfata i koncentruju , radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku svjetlo-žuto obojenih kristala (12,1 g, kvantiv.).
<1>H NMR (CDCI3): 10,45 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 6,88 (s, 1H); 5,25-5,13 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 1,68 (m, 3H).
( iv) ( 2S, 3S)- 3-( 6- rnetoksi- 3- rneti1- 3- trifluorrnetil- 1, 3- dihidroizobenzofuran- 5- il) metilarnino- 2-
fenilpiperidin
U mešani rastvor (2S, 3S)-2-fenil-3-aminopiperidina (4,1 g, 23,1 mmola) koja se dobiva pomoću postupka koji je opisan u PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 92/17449 i 3-metil-trifluormetil-6-metoksi-1,3 -dihidroizobenzofuran-5-karbaldehida (6,1 g, 23,3 mola) u suvom dihlormetanu (200 ml) ukapavanjem se doda natrijum triacetoksiborohidrid (7,8 g, 36,9 mmola) pod azotom na sobnoj temperaturi, i dobivena smesa se meša na istoj temperaturi tokom 16 sati. pH se podesi na ispod 10 sa zasićenom vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa dihlormetanom. Ekstrakti se osuše iznad magnezijum sulfata i koncentruju , radi dobivanja svjetlo-žuto obojene amorfne čvrste supstance (10,1
g).Rastvor metanolne HCI se doda u sirovi proizvod koji je razblažen u etil acetatu. Formirana čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja, osuši se pod vakuumom, i tada se
pročisti pomoću kristalizacije iz metanola, radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku belih kristala.
T.t: 200-207 °C.
<1>H NMR (glavni izomer, slobadan amin, CDCI3): 7,31-7,21 (m, 5H); 6,89 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 5,16-5,04 (m, 2H); 3,90 (d, J=2,3 Hz, 1H); 3,68 (d, J=14,3 Hz, 1H); 3,52 (s, 3H); 3,40 (d, J=14,3 hz, 1H); 3,29-3,26 (m, 1H); 2,85-2,75 (m, 2H); 2,14-2,09 (m, 1H); 1,95-1,76 (m, 1H); 1,66-1,54 (m, 1H); 1,60 (s, 3H); 1,44-1,40 (m, 1H).
Analiza pomoću 1H NMR pokazala je da diastereomerni odnos na 3-položaju dihidroizobenzenfuranskog prstena je 98:2 (3R:3S). Ovi izomeri su (2S, 3S)-3-[(3R)-6-metoksi-3-metil-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5 -il]metilamino-2-fenilpiperidin i (2S, 3S)-3-[(3S)-6-metoksi-3-metil-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5 -il]metil-amino-2-fenilpiperidin.
Iz preostalog matičnog rastvora, drugi epimer na 3-položaju dihidroizobenzofuranskog prstena se izdvaja u obliku 9:1 (3S:3R) smese.
Apsolutna stereokemija jedinjenja iz naslova određena je pomoću kristalografije X-zraka (3R) izomera posle daljnjeg prečišćavanja pomoću rekristalizacije.
<1>H NMR (glavni izomer, slobodan amin, CDCI3): 7,31-7,19 (m, 5H); 6,94 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 5,16-5,04 (m, 2H); 3,89 (d, J=2,2 Hz, 1H); 3,67 (d, J=14,3 Hz, 1H); 3,48 (s, 3H); 3,37 (d, J=14,3Hz, 1H); 3,28-3,24 (m, 1H); 2,85-2,75 (m, 2H); 2,14-2,09 (m, 1H); 1,97-1,86 (m, 1H); 1,69-1,56 (m, 1H); 1,59 (s, 3H); 1,45-1,40 (m, 1H).
Primer 5
Dobivanje ( 2S. 3S)- 3-( 6- metoksi- 3- metil- 3- trifluormetili- 1, 3- dihidroizobenzofuran- 5- il)
metilamino- 2- fenilpiperidina dihidrohlorida
( i) 1- trifluormetil- 5- metoksi- 1- fenil- 1. 3- dihidroizobenzofuran
U mešani rastvor 2-bromo-5-metoksibenzilhlorida (3,0 g, 12,7 mmola) u smesi suhog tetrahidrofurana (60 ml) i heksana (20 ml) se doda n-butillizij (8,4 ml, 13,4 mmola) u heksanu pomoću ukapavanja tokom 15 minuta na -85 °C pod azotom, i reakciona smesa se meša na
-85 °C tokom 2 sata. Tada se u smesu doda rastvor 2,2,2 -trifluoracetofenona (2,70 g, 15,3 mmola) koji je razblažen u tetrahidrofuranu (20 ml) pomoću ukapavanja na istoj temperaturi, i dobivena smesa se ostavi da se zagrije do sobne temperature. Ova smesa se tretira sa vodom radi završavanja reakcije, i otapalo se ukloni pomoću isparavanja. Ostatak se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum sulfata i
koncentruju , radi dobivanja sirovog proizvoda u obliku tamno-žuto obojenog ulja. Sirovo ulje se prečišćava pomoću postupka uz upotrebu glicina kako je opisano za sintezu 5-metoksi-1-metil-1 -trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofurana u primeru 4 i pomoću hromatografije na koloni silikagela (20 g) koja se eluira sa smesom heksan/etil acetat (20:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku svjetlo-žutog ulja (760 mg, 20,3 %).
<1>H NMR (CDCI3): 7,74-7,66 (m, 2H); 7,52-7,28 (m, 4H); 6,90 (d, J=8,8, 2,5 Hz, 1H); 6,80-6,76 (m, 1H); 5,33 (d, J=12,2Hz, 1H); 5,23 (d, J=12,2 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H).
( ii) 3- trifluor- 6- metoksi- 3- fenil- 1, 3- dihidroizobenzofuran- 5- karbaldehid
Prema proceduri za dobivanje 6-metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbaledehida u primera 1,1-trifluormetil-5-metoksi-1-fenil-1,3-dihidroizobenzofiiran se prevodi u jedinjenje iz naslova i sirovi proizvod se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silikagela (70 g), koja se eluira sa smesom heksan/etil acetat (5:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku žutog viskoznog ulja (507 mg, 61 %).
<1>H NMR (CDCI3): 10,45 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,75-7,66 (m, 2H); 7,44-7,30 (m, 3H); 6,90 (s, 1H); 5,38 (d, J=13,4Hz); 5,27 (d, J=l 3,4 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H).
( iii) 1- terc- butoksikarbonil-( 2S. 3S)- 3-( 6- metoksi- 3- fenil- 3- trifluormetil- 1, 3- di-
dihidroizoberizofuran- 5- il) metilamino- 2- fenilpiperidin
Prema proceduri za dobivanje 1-terc-butoksikarbonil-(2S, 3S)-3-(6-metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidro izobenzofuran-5-il)metilarnino-fenilpiperidina u primeru 1, 1,3-trifluormetil-6-metoksi-3-fenil-1,3-dihidro izobenzofuran-5-karbaldehid (453 mg, 1,41 mmola) se prevodi u jedinjenje iz naslova, i sirovi proizvod se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silikagela (40 g) koja se eluira sa smesom dihlormetan-metanol (80:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova (657 mg) u obliku svjetlo-žutog ulja. Ovo se koristi u sledećem stupnju bez daljnjeg prečišćavanja.
( iv) ( 2S, 3S)- 3-( 6- metoksi- 3- fenil- 3- trifluormetil- 1, 3- dihidroizobenzofuran- 5- il)- metilaniino- 2-
fenilpiperidin
U mešani rastvor 1-terc-butoksikarbonil-(2S, 3S)-3-(6-metoksi-3-fenil-3-trifluormetil-1,3-dihidroizo benzofuran- 5-il)matilamino-2-fenilpiperidina (657 mg) u etil acetatu (25 ml) se doda koncentrovana hlorovodična kiselina (3 ml) uz hlađenje sa ledom. Reakciona smesa se podesi na ispod 10 sa 2N rastvorom natrijum hidroksida uz hlađenje sa ledom. Organski sloj se odvoji, i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše se iznad magnezijum sulfata i koncentruju , radi dobivanja sirovog proizvoda (559 mg) u obliku žutog ulja. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silikagela (18 g) koja se eluira sa smesom dihlormetan/metanol (40:1 do 10:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku žutog viskoznog ulja (497 mg, 87,9 %).
( v) ( 2S, 3S)- 3-( 6- metoksi- 3- metil- 3- trifluonnetil- 1, 3- dihidroizoberizofuran- 5- il)- etilamino- 2-
fenilpiperidin dihidrohlorid
(2S, 3S)-3-(3-trifluonTietil-6-metoksi3-fenil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)metil fenilpiperidin (497 mg, 1,03 mmola) se tretira sa 10 %-tnim metanolnim rastvorom hlorovodonika (20 ml). Posle uklanjanja rastvarača pod vakuumom ostatak se ispere sa toplim etanolom, radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance.
T.t. 203-204 °C.
Diasteromerni odnos epimera na položaju 3 na dihidroizobenzofuranskom prstenu je određen pomoću 'H NMR kao 6,5:1.
<1>H NMR (glavni izomer, slobodan amin, CDCI3): 7,71-7,62 (m, 2H); 7,45-7,17 (m, 9H); 6,55 (s, 1H); 5,29 (d, J=12,2 Hz, 1H); 5,19 (d, J=12,2 Hz, 1H); 3,88 (d, J=2,1Hz, 1H); 3,67 (d, J=14,3 Hz, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,42 (d, J=14,3 Hz, 1H); 3,35-3,23 (m, 1H); 2,89-2,73 (m, 2H); 2,20-1,78 (m, 4H); 1,70-1,35 (m, 2H).
Epimer koji je solubilniji izdvaja se iz matičnog rastvora kao 2:1 smesa.
<1>H NMR (glavni izomer, slobodan amin, CDCI3): 7,70-7,60 (m, 2H); 7,45-7,17 (m, 9H); 6,52 (s, 1H); 5,29 (d, J=12,2 Hz, 1H); 5,19 )d, J=12,2 Hz, 1H); 3,90 (d, J=2,5 Hz, 1H); 3,72 (d, J=14,0Hz, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,33 (d, J=14,0 Hz, 1H); 3,33-3,21 (m, 1H); 2,88-2,72 (m, 2H); 2,18-1,78 (m, 4H); 1,72-1,35 (m, 2H).
Primer 6
Dobivanje ( 2S. 3S)- 3- f 1 -( 6- metoksi- 3- metil- 3- trifluormetil- 1, 3- dihidroizobenzofuran- 5- il)
etilaminol- 2- fenilpiperidin dihdrohlorida
( i) 5- acetil- 3- metil- 6- metoksi- 3- trifluormetii- 1, 3- dihidroizobenzofuran
U rastvor aluminijum hlorida (689 mg, 5,17 mmola) u suvom dihlormetanu (10 ml) doda se acetil hlorid (0,37 ml, 5,17 mmola) na 0 °C, i rastvor se meša tokom 10 minuta. Rastvor 5-metoksi-1-metil-1-trifluormetil-1,3 -dihidroizobenzofurana (1,00 g, 4,31 mmola) u suvom dihlormetanu (10 ml) se doda pomoću ukapavanja u smesu na 0 55 °C, i dobiveni rastvor se meša na istoj temperaturi tokom 1 sata. Smesa se sipa na smesu led-hlorovodična kiselina (1N) i organski sloj se odvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom i organske frakcije se sjedine. Organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše se iznad natrijum sulfata i koncentruju se pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na silikagelu uz eluiranje sa smesom heksana i etil acetat (8:1) radi dobivanja jedinjenja u obliku belih kristala (1,10 g, 93 %).
<1>H NMR (CDCI3): 7,69 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 5,21 (d, J=13,2 Hz, 1H); 5,14 (d, J=13,2 Hz, 1H); 3,94 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 1,67, (s,3H).
( ii) ( 2S. 3S)- 3- f 1 -( 6- metoksi- 3- metil- 3- trifluormetil- 1, 3- dihidroizobenzofliran- 5- il) etilaminol- 2-
fenilpiperidin
U mešanu smesu (2S, 3S)-2-fenil-3-aminopiperidina (350 mg, 1,99 mmola), 5-acetil-3-metil-6-metoksi-3 -trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofurana (545 mg, 1,99 mmola) i trietilamina (0,83 ml, 5,96 mmola) u suvom dihlormetanu (20 ml) doda se titan tetrahlorid (0,11 ml, 0,99 mmola) pomoću ukapavanja na 0 °C. Natrijum cijanoborohidrid (374 mg, 5,96 mmola) u metanolu (5 ml) doda se na istoj temperaturi, i smesa se ostavi da se zagrije do sobne temperature i meša tokom 30 minuta. Doda se hlorovodična kiselina (1N, 15 ml), i smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Etil acetat (80 ml) se doda u dobivenu smesu i ova se ekstrahuje sa hlorovodičnom kiselinom (1N, tri puta sa po 60 ml). Sjedinjeni vodeni ekstrakti se isperu sa etil acetatom (dva puta sa po 60 ml) i pH se podesi 9 sa zasićenom vodenim rastvorom kalij karbonata. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (tri puta sa po 60 ml) i sjedinjene organske frakcije se isperu sa zasićenom vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (60 ml). Organski rastvor se osuši iznad natrijum sulfata i ispari pod vakuumom, radi dobivanja sirovog proizvoda. Ovaj se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silikagela koja se eluira sa smesom heksan/etil acetat (10:1) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku bezbojne pene (145 mg, 17 %).
<1>H NMR analiza je pokazala sa se ovaj sastoji od 5:5:2:2 smese četiri diastereomera bazirano na C-3 dihidroizobenzofurana i C1 etilamino dela.
<1>H NMR (C6D6, delimični podaci): 1,70,1,59, 1,56 i 1,52 (četiri singleta, ukupno 3H odnos je bio 5:5: 2: 2 po istom redosledu).
( iii) ( 2S. 3 SV- 3- M -( 6- metoksi- 3- fenil- 3- trifluormetil- 1, 3- dihidroizobenzofuran- 5- il) etilaminol- 2-
fenilpiperidin dihidrohlorid
U mešani rastvor (2S, 3S)-3-[1-(6-metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)etilaminoj-2 -fenilpiperidina (106 mg, 0,24 mmola) u metanolu se doda 10 %-tna rastvor metanolnog hlorovodonika (10 ml), što je dalje praćeno sa mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smesa se koncentruje pod vakuumom, i ostatak se kristalizira iz metanola i dietil etra radi dobivanja bele čvrste supstance (45 mg, 36 %).
Diasteromerni odnos ove čvrste supstance određenje pomoću 1H NMR analize kao 20:30:1:3.
<1>H NMR (slobodna baza, C8D6, delimični podaci): 6,06 (s, 1H); 5,00 (d, J=12,0 Hz, 1H); 4,83 (d, J=12,0 Hz, 1H); 3,59-3,36 (m, 2H); 3,18, 3,17 i 3,13 (3s, ukupno 3H); 3,07-3,01 (m, 1H); 2,68-2,63 (m, 1H); 2,49-2,37 (m, 1H); 1,73, 1,62,1,56 i 1,53 (četiri singleta, ukupno 3H). Odnos je bio 20:30:1:3 po istom redosledu), 1,131, 1,28,1,07 i 1,01 (četiri dubleta, J=5,6, 5,6, 6,3 i 6,6 Hz po istom redosledu, ukupno 3H).
Matični rastvor je uparen pod sniženim pritiskom. Preostala čvrsta supstanca isprana je sa dietil etarom i osušena, radi dobivanja svjetlo-žute čvrste supstance (39 mg, 32 %). Diasteromerni odnos ove čvrste supstance određenje pomoću 'H NMR analize kao 5:1:5:4.<1>H NMR (slobodna baza, C6D6, delimični podaci): 6,06 (s, 1H); 5,03-4,96 (m, 1H); 4,85-4,77 (m, 1H); 3,18, 3,17 i 3,13 (3s, ukupno 3H); 1,71, 1,58,1,53 i 1,52 (četiri singleta, ukupno 3H). Odnos je bio 5:1:5:4 po istom redosledu), 1,29, 1,26,1,05 i 1,00 (četiri dubleta, J=4,5, 4,5,6,3 i 6,6 Hz po istom redosledu, ukupno 3H).
Primer 7
Dobivanje ( 2S, 3S)- 3- f( 1 R)- 6- metoksi- 1- metil- 1- trifluormetilizohroman- 7- il1metilamino- 2-
fenilpiperidindihdrohlorida
( i) 6- hidroksi- 1 - metil- 1 - trifluormetilizohroman
U mešani rastvor 6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizohromana (71 g, 0,29 mola) u AcOH (600 ml) se doda vodeni rastvor 48 % HBr (300 ml) i smesa se meša na 130 °C tokom 13 sati. Posle uklanjanja AcOH u vakuumu, reakciona smesa se tretira sa vodenim rastvorom NaOH (8M) dok pH ne postane 5-6. Dobiveni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (dva puta sa po 400 ml), i sjedinjeni EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (100 ml), osuše se iznad MgS04 i koncentruju se u vakuumu. Pulsna hromatografija (silikagel, 15 x 20 cm, 17 % AcOEt/heksan) daje 6-hidroksi-1 -metil-1 -trifluormetilizohroman (67 g, 100 %) u obliku bezboj nog ulja:<1>H NMR (CDCI3): 7,22 (d, J=9,l Hz, 1H); 6,73 (dd, J=9,1, 2,6 Hz, 1H); 6,63 (d, J=2,6 Hz, 1H); 5,00 (s, 1H); 4,17-4,07 (m, 1H); 3,90 (dt, J=l 1, 5,8 Hz, 1H); 2,84-2,78 (m, 2H); 1,64, (s, 3H).
( ii) 6- acetoksi- 1 - metil- 1 - trifluormetilizohroman
U mešani rastvor 6-hidroksi-1 -metil- 1-trifluormetilizohromana (79 g, 0,34 mola) i trietilamina (120 ml, 0,88 mola) u THF (680 ml) doda se acetil hlorid (31 ml, 0,44 mola) na 0 °C, i smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija se tretira radi zaustavljanja reakcije sa dodavanjem 1N HCI (400 ml) i ekstrahuje sa AcOEt (500 ml). Ekstrakti se isperu sa zasićenom vodenim rastvorom NaHC03(100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), osuše se iznad MgS04 i koncentruju u vakuumu. Ostatak se prečišćava pomoću pulsne hromatografije (silikagel, 15 x 20 cm, 6 % AcOEt/heksan) radi dobivanja 6-acetoksi-1-metil-trifluormetilizohromana (83 g, 89 %) u obliku bezbojnog ulja.
<1>H NMR (CDCI3): 7,36 (d, J=7,2 Hz, 1H); 6,98 (dd, J=7,2, 2,5 Hz, 1H); 6,91 (d, J=2,5 Hz, 1H); 4,18-4,08 (m, 1H); 3,92 (dt, J=l 1, 5,4 Hz, 1H); 2,86 (t, J=5,4 Hz, 2H); 2,30 (s, 1H); 1,66 (s, 3H).
( iii) ( 1 R)- 6- acetoksi- 1 - metil- 1 - trifluormetil- izohroman i ( 1S)- 6- hidroksi- 1 - metil- 1 -
trifluormetil- izohroman
Smesa racemskog 6-acetoksi-1-metil-1-trifluormetilizohromana (38,4 g, 0,140 mola), 10 %-tnog rastvora sek-butanola u heksanu (1,3 litra) i lipaze PS (35 g) snažno se meša na sobnoj temperaturi tokom 23 sata. Posle filtriranja, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom radi dobivanja smese. Ova se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silikagela koja se eluira sa gradijentom heksana i etil acetata (15:1,5:1,2:1) radi dobivanja, prvo (1R)-6 -acetoksi-1 -metil- 1-trifluormetil-izohromana u obliku bezbojnog ulja (17,3 g, 45 %, 94 % ee). 1H NMR spektri ovog jedinjenja bili su identični sa onima za racemat. Druga frakcija daje (1S)-6-hidroksi-1 -metil- 1-trifluormetil-izohromana u obliku kristala (16,9 g, 52 %, 83 % ee). 1H NMR spektri ovog jedinjenja bili su identični sa onima za racemat.
( iv) ( 1 R)- 6- hidroksi- 1 - metil- 1 - trifluormetil- izohroman
U mešanu smesu (1R)-6-acetoksi-1 -metil-1 -trifiuormetil-izohromana (35,5 g, 0,129 mola), metanola (860 ml) i vode (340 ml) doda se kalij karbonat (35,7 g, 0,258 mola) na 0 °C, i tada se smesa meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dobivena smesa se zakiseli sa 2N hlorovodičnom kiselinom (pH 3) i ispari se na vakuumu radi uklanjanja metanola. Ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i sa slanim rastvorom, i osuši se iznad magnezijum sulfata. Posle filtriranja, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja (28,0 g, 93 %). Ovo ulje se koristi bez daljnjeg prečišćavanja. 1H NMR spektri ovog jedinjenja bili su identični sa onima za racemat.
( v) ( 1 R)- 6- metoksi- 1 - metil- 1 - trifluormetil- izohroman
U mešanu smesu natrijum hidrida (3,47 g, 0,145 mola) u DMF (50 ml) doda se (1R)-6-hidroksi-1-metil-1-trifluormetil-izohroman (28,0 g, 0,121 mola) kao rastvor u DMF (370 ml), i tada se smesa meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smesa se tretira radi zaustavljanja reakcije sa vodom i razblaži se sa zasićenom vodenim rastvorom amonijum hlorida. Smesa se ekstrahuje sa smesom etil acetat/toluen (4:1). Organska frakcija se ispere sa vodom i sa slanim rastvorom, i osuši se iznad magnezijum sulfata. Otapalo se ukloni na vakuumu, a ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silikagela koja se eluira sa heksanom i etil acetatom (40:1), radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja (29,1 g, 98 %).<1>H NMR spektri ovog jedinjenja bili su identični sa onima za racemat.
( vi) ( 2S. 3S)- 3- f( 1 R)- 6- metoksi- 1 - metil- 1 - trifluormetilizohroman- 7- illmetil- amino- 2-
fenilpiperidin dihidrohlorid
Napred dobiven (1R)-6-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetil-izohroman se dalje prevodi u jedinjenje iz naslova pomoću postupka iz primera 3, radi dobivanja jedinjenja iz naslova u jednom diastereomernom obliku.
Optička rotacija [a]<27>D= +75,44° (c = 0,424, MeOH).
Hemijske strukture jedinjenja formule (I) koji su dobiveni u primerima 1 do 7 sumirane su u sledećoj tablici.

Claims (13)

1. Jedinjenje formule (I): i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time, što R<1>je d-Cealkil; Rz je vodonik, Ci-C6 alkil, halo C1-C6alkil ili fenil; R<3>je vodonik ili halo; R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, CrC6 alkil ili halod-dalkil; i nje 1,2 ili 3.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R1 je d-d alkil; R2 je vodonik, d-d alkil, halod-d alkil ili fenil; R<3>je vodonik ili fluor; R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, d-da'kil ili halo d-dalkil; i nje 1 ili 2.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što R<1>je metil; R<2>je vodonik, metil, trifluormetil ili fenil; R<3>je vodonik; i R<4>i R<5>su vodonik.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačen time što se bira između: (2S, 3S)-3-(6-metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)metilamino-2-fenilpiperidin ili njegove soli; (2S, 3S)-3(6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizohroman-7-il)metilamino-2-fenilpiperidin ili njegove soli; (2S, 3S)-3-(6-metoksi-3-metil-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)metil-amino-2-fenilpiperidin ili njegove soli; 2S, 3S)-3-(6-metoksi-3-fenil-3-trifluormetil-1 ,3-dihidroizobenzofuran-5-il)metil-amino-2-fenilpiperidin ili njegove soli; i (2S, 3S)-3-[1 -(6-metoksi-3-metil-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)etil-amino]-2-fenilpiperidin ili njegove soli.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što je spomenuto jedinjenje: (2S, 3S)-3-[(1R)-(6-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetilizohroman-7-il]metilamino-2-fenilpiperidin ili njegove soli, ili (2S, 3S)-3-[(3R)-(6-metoksi-3-metil-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)metilamino-2-fenilpiperidin ili njegove soli.
6. Jedinjenje formule (III): naznačeno time što W je vodonik ili Q(0=)C- gde Q je H, d-C6 alkil ili halo Ci-C6 alkil; R<1>je d-d alkil; R2 je vodonik, d-d alkil ili halo d-d alkil ili fenil; i nje 1,2 ili 3.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time što se spomenuti jedinjenje bira između sledećih jedinjenja: 5- metoksi-1-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran; 6- metoksi-3 -trifluormetil-1,3-dihidrobenzofuran-5 -karbaldehid; 5 -metoksi-1,1 -bistrifluormetil-1,3 -dihidroizobenzofuran; 6-metoksi-3,3-bis(trifluormetil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbaldehid; 6-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetilizohroman; 6-metoksi-1 -metil-1-trifluormetilizohroman-7-karbaldehid; 5- metoksi-1 -metil-1 -trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran; 6- metoksi-3 -metil-3-trifluormetil-1,3 -dihidroizobenzofuran-5 -karbaldehid; 1 -trifluormetil-5-metoksi-1-fenil-1,3-dihidroizobenzofuran; 3-trifluormetil-6-metoksi-3 -fenil-1,3 -dihidroizobenzofuran-5 -karbaldehid; i 5-acetil-3-metil-6-metoksi-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran (1R)-6-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetilizohroman; (1R)-6-metoksi-1 -metil-1 -trifiuormetilizohroman-7 -karbaldehid; (1S)-6-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetilizohroman; (1S)-6-metoksi-1 -metil-1 -trifluormetilizohroman-7 -karbaldehid; (1R)-5-metoksi-1-metil-1-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran; (1R)-6-metoksi-3-metil-3-trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbaldehid; (1S)-5-metoksi-1-metil-1 -trifluormetil-1,3-dihidroizobenzofuran; i (1 S)-6-metoksi-3-metii-3-trif luormetil-1,3-dihidroizobenzof u ran-5-karbaldehid.
8. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule (I), kao što je definisano u zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Preparat prema zahtevu 8, podesan za tečenje poremećaja ili stanja za koje je indicirana antagonistička aktivnost prema supstanci P kod sisara.
10. Farmaceutski preparat prema zahtevu 9, naznačen time, što je poremećaj ili stanje bira od kardiovaskularnih oboljenja, alergijskih poremećaja, angiogeneze, gastrointestinalnih poremećaja, poremećaja centralnog nervnog sistema, inflamatornih oboljenja, emezisa, uriname inkontinencije, bolova, migrene, ozbiljnih poremećaja anksioznosti, stresnih poremećaja, anksioznosti, velikih depresivnih poremećaja, velikih depresivnih poremećaja s anksioznošću, depresije, opekotina od sunca, seksualne disfunkcije, bipolamih poremećaja, poremećaja zloupotrebe supstance, šizofrenih poremećaja, poremećaja kretanja, kognitivnih poremećaja, te oboljenja, poremećaja i loših stanja koji su izazvani saHelicobacter pylori.
11. Jedinjenje formule (I) kao što je definisano u zahtevu 1 za primenu kao lek.
12. Primena jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje poremećaja ili stanja za koja je indicirana antagonistička aktivnost prema supstanci P kod sisara.
13. Primena prema zahtevu 12, naznačena time, što su poremećaji ili stanja odabrana od kardiovaskularnih oboljenja, alergijskih poremećaja, angiogeneze, gastrointestinalnih poremećaja, poremećaja centralnog nervnog sistema, inflamatornih oboljenja, emezisa, uriname inkontinencije, bolova, migrene, ozbiljnih poremećaja anksioznosti, stresnih poremećaja, anksioznosti, velikih depresivnih poremećaja, velikih depresivnih poremećaja s anksioznošću, depresije, opekotina od sunca, seksualne disfunkcije, bipolamih poremećaja, poremećaja zloupotrebe supstance, šizofrenih poremećaja, poremećaja kretanja, kognitivnih poremećaja, te oboljenja, poremećaja i loših stanja koji su izazvani saHelicobacter pylori.
YUP-294/00A 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinilaminometil trifluorometil ciklična etarska jedinjenja kao antagonisti supstance RS49792B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9701466 1997-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU29400A YU29400A (sh) 2003-02-28
RS49792B true RS49792B (sr) 2008-06-05

Family

ID=11004634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-294/00A RS49792B (sr) 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinilaminometil trifluorometil ciklična etarska jedinjenja kao antagonisti supstance

Country Status (39)

Country Link
US (2) US20030208079A1 (sr)
EP (1) EP1032571B1 (sr)
JP (2) JP3394239B2 (sr)
KR (1) KR100366902B1 (sr)
CN (1) CN1173974C (sr)
AP (1) AP909A (sr)
AR (1) AR016422A1 (sr)
AT (1) ATE219078T1 (sr)
AU (1) AU734218B2 (sr)
BG (1) BG63969B1 (sr)
CA (1) CA2310627C (sr)
CO (1) CO4771153A1 (sr)
CZ (1) CZ297315B6 (sr)
DE (1) DE69806045T2 (sr)
DK (1) DK1032571T3 (sr)
DZ (1) DZ2655A1 (sr)
EA (1) EA002621B1 (sr)
ES (1) ES2177058T3 (sr)
HR (1) HRP20000313B1 (sr)
HU (1) HUP0101112A3 (sr)
ID (1) ID24240A (sr)
IL (1) IL135631A0 (sr)
IS (1) IS2202B (sr)
MA (1) MA26567A1 (sr)
MY (1) MY120558A (sr)
NO (2) NO20002544L (sr)
NZ (1) NZ503912A (sr)
OA (1) OA11380A (sr)
PA (1) PA8463001A1 (sr)
PE (1) PE20000021A1 (sr)
PL (1) PL193484B1 (sr)
PT (1) PT1032571E (sr)
RS (1) RS49792B (sr)
SK (1) SK283460B6 (sr)
TN (1) TNSN98210A1 (sr)
TR (1) TR200001463T2 (sr)
TW (1) TW426667B (sr)
UA (1) UA59417C2 (sr)
WO (1) WO1999025714A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
AU3572800A (en) * 1999-05-06 2000-11-21 Pfizer Products Inc. Substituted benzolactam compounds
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
WO2000071538A2 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Pfizer Products Inc. 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
AU7557000A (en) * 1999-10-07 2001-05-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Piperidine derivatives
ATE257477T1 (de) * 1999-10-18 2004-01-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von zyklischen piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl- etherderivaten
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
BR0207297A (pt) 2001-02-15 2005-04-19 King Pharmaceuticals Inc Composição farmacêutica em forma sólida e método de preparar uma forma de dosagem sólida de um ingrediente farmaceuticamente ativo
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
EP1288208B1 (en) 2001-08-30 2006-07-12 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyde and -Benzylidenyl compounds by Nucleophilc Aromatic Substitution of 2-Fluorobenzaldehyde with 4-Alkyl-1-Piperazine in Water as Solvent
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
WO2004019865A2 (en) * 2002-08-27 2004-03-11 Witten Mark L Amelioration of effects of cigarette smoke
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7122700B2 (en) 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
DE102008000891A1 (de) 2008-03-31 2009-10-01 Robert Bosch Gmbh Schutzsystem für Werkzeugmaschinen
DK2729147T3 (en) 2011-07-04 2017-12-18 Irbm - Science Park S P A NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF CORNOVA
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5886011A (en) * 1995-03-27 1999-03-23 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives as substance P antagonists
RU2156250C2 (ru) * 1995-04-24 2000-09-20 Новартис Аг Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция
ATE199552T1 (de) * 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
US6329396B1 (en) * 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
WO2000071538A2 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Pfizer Products Inc. 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
ATE257477T1 (de) * 1999-10-18 2004-01-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von zyklischen piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl- etherderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
BG104437A (en) 2001-02-28
PA8463001A1 (es) 2000-09-29
DZ2655A1 (fr) 2003-03-22
PE20000021A1 (es) 2000-02-25
US20050171354A1 (en) 2005-08-04
DE69806045D1 (en) 2002-07-18
ES2177058T3 (es) 2002-12-01
CN1173974C (zh) 2004-11-03
AP909A (en) 2000-12-04
SK7232000A3 (en) 2001-09-11
DE69806045T2 (de) 2002-11-14
NZ503912A (en) 2002-09-27
JP2001523680A (ja) 2001-11-27
US20030208079A1 (en) 2003-11-06
AU9454998A (en) 1999-06-07
HRP20000313B1 (en) 2002-04-30
KR100366902B1 (ko) 2003-01-09
CN1279681A (zh) 2001-01-10
JP2003040777A (ja) 2003-02-13
AU734218B2 (en) 2001-06-07
SK283460B6 (sk) 2003-08-05
PL193484B1 (pl) 2007-02-28
YU29400A (sh) 2003-02-28
UA59417C2 (uk) 2003-09-15
DK1032571T3 (da) 2002-07-15
AP9801402A0 (en) 1998-12-31
PT1032571E (pt) 2002-09-30
MA26567A1 (fr) 2004-12-20
EA200000432A1 (ru) 2000-12-25
NO20002544L (no) 2000-07-17
CZ20001834A3 (cs) 2001-07-11
HUP0101112A3 (en) 2002-06-28
AR016422A1 (es) 2001-07-04
NO20042879L (no) 2000-07-17
CA2310627A1 (en) 1999-05-27
HUP0101112A2 (hu) 2002-05-29
IS2202B (is) 2007-02-15
ATE219078T1 (de) 2002-06-15
ID24240A (id) 2000-07-13
CO4771153A1 (es) 1999-04-30
WO1999025714A1 (en) 1999-05-27
EA002621B1 (ru) 2002-06-27
JP3394239B2 (ja) 2003-04-07
TW426667B (en) 2001-03-21
OA11380A (en) 2004-01-27
TR200001463T2 (tr) 2000-12-21
MY120558A (en) 2005-11-30
EP1032571A1 (en) 2000-09-06
TNSN98210A1 (fr) 2005-03-15
IL135631A0 (en) 2001-05-20
IS5470A (is) 2000-04-26
PL340642A1 (en) 2001-02-12
CA2310627C (en) 2005-08-09
BG63969B1 (bg) 2003-08-29
HK1033313A1 (en) 2001-08-24
EP1032571B1 (en) 2002-06-12
HRP20000313A2 (en) 2000-12-31
CZ297315B6 (cs) 2006-11-15
NO20002544D0 (no) 2000-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49792B (sr) Piperidinilaminometil trifluorometil ciklična etarska jedinjenja kao antagonisti supstance
EP1178984B1 (en) 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
WO2010127272A2 (en) Hydroxyethylamino sulfonamide derivatives
MXPA00004889A (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists