RS49838B

RS49838B - Injektibilne formulacije dugog dejstva koje sadrže hidrogenisano ricinusovo ulje

Info

Publication number: RS49838B
Application number: YUP-345/00A
Authority: RS
Inventors: James B. WILLIAMS; Rey T. CHERN
Original assignee: Merck& Co. Inc.,; Merial Llc.,
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1998-09-14
Publication date: 2008-08-07
Also published as: HK1032917A1; HUP0100606A2; IL136313A0; KR20010032760A; PT1035835E; JP3925900B2; DE69818093D1; BG104560A; EA002497B1; CN1205921C; ATE249206T1; WO1999027906A1; TW550088B; EP1035835A1; CA2312898C; NO20002830D0; BR9815352A; IL136313A; SK8292000A3; HU228617B1

Abstract

Injektabilna formulacija dugog dejstva,naznačena time što uključuje: (a) terapijski agens odabran iz grupe koja se sastoji od insekticida, akaricida, paraziticida, stimulatora rasta i nesteroidnih antiinflamatornih lekova rastvorljivih u uljima, (b) hidrogenisanog ricinusovog ulja, i (c) hidrofobnog nosača, koji uključuje: (i) triacetin, benzil-benzoat ili etil-oleat ili njihovu kombinaciju; i (ii) acilovane monogliceride, propil-dikaprilate/dikaprate, trigliceride kaprilne/kaprinske kiseline ili njihovu kombinaciju.

Description

KRATAK OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak se bavi neočekivano dugotrajnim dejstvom koje je uočeno kada su injektabilne formulacije koje sadrže izvesne terapijske agense pripremane uz upotrebu hidrogenisanog ricinusovog ulja i kombinacije hidrofobnih ili u vodi nerastvorljivih nosača. Prema tome, predmet ovog pronalaska je obezbeđivanje tako produženog terapijskog efekta. Dodatni predmet je opisivanje terapijskih agenasa koji mogu biti upotrebljeni u formulacijama dugog dejstva. Dalje, predmet je i obezbeđivanje dodatnih komponenti koje mogu biti upotrebljene u formulacijama. Dodatni predmeti će postati očigledni iz čitanja opisa koji sledi.

STANJE TEHNIKE

Terapijski agensi koji se koriste u formulacijama pronalaska dobro su poznati stručnjacima kojih se ovaj pronalazak tiče. Klase terapijskih agenasa na koje se odnose formulacije pronalaska, uključuju insekticide, akaricide, paraziticide, pojačivače rasta i nesteroidne antiinflamatorne lekove

(NSAJDS - nonsteroidal anti-inflamatory drugs) rastvorljive u uljima. Specifične klase jedinjenja koje spadaju u ove klase uključuju, na primer, avermektine, milbemicine, nodulisporinsku kiselinu i njene derivate, estrogene, progestine, androgene, supstituisane piridil-metilne derivate, fenil-pirazole i inhibitore COX-2.

Jedinjenja koja spadaju u averrnektinsku i milbemicinsku seriju su potentni antihelmintski i antiparazitski agensi koji deluju protiv širokog spektra unutrašnjih i spoljašnjih parazita. Jedinjenja koja spadaju u ovu seriju su ili prirodni produkti ili njihovi polusintetski derivati. Struktura ove dve serije jedinjenja su blisko povezane, zajednički im je složeni 16-člam" makrociklični laktonski prsten; međutim, milbemicini ne sadrže disaharidni supstituent na poziciji 13 laktonskog prstena. Prirodni avermektinski proizvodi su objavljeni u U. S. patentu 4,310,519 Albers-Šonberga i sar.

( Albers- Sconberg et al.),a 22,23-dihiđro-avermektinska jedinjenja su objavljena u Čabalinom i sar.{ Chabala et al.)U. S. patentu 4,199,569. Za opšte razmatranje avermektina, koje uključuje diskusiju o njihovoj primeni kod ljudi i životinja, pogledati "Ivermectin and Abamectin", W. C. Campbell, ed., Sprrager-Verlag, New York (1989). Mbernicini koji se nalaze u prirodi opisani su u U. S. patentu 3,950,360 Aokija i sar.{ Aoki et al.)kao i u različitim referencama citiranim u "The Merck Index", 12* ed., S. Buda vari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersev (1996). Polusintetski derivati ovih klasa jedinjenja su dobro poznati u struci i opisani su na primer u U. S. patentu 5,077,308, U. S. patentu 4,859, 657, U. S. patentu 4,963,582,

U. S. patentu 4,855,317, U. S. patentu 4,871,719, U. S. patentu 4,874,749, U. S. patentu 4,427,663, U. S. patentu 4,310,519, U. S. patentu 4,199,569, U. S. patentu 5,055,596, U. S. patentu 4,973,711, U. S. patentu 4,978,677 i U. S. patentu 4,920,148.

Evropska patentna prijava 413,538 odnosi se na injektabilnu formulacije koja sadrži avermektinsko jedinjenje i triacetin. Evropska patentna prijava 535,734 odnosi se na injektabilnu formulaciju koja sadrži avermektinsko jedinjenje i hidrogenisano ricinusovo ulje u hidrofobnom nosaču kao što je triacetin. Za formulacije u obe evropske patentne prijave je rečeno da su efikasne protiv spoljašnjih i unutrašnjih parazita životinja samo do 42 dana. Nijedna od ovih prijava ne sugeriše niti upućuje kako da se manipuliše sastavom formulacije da bi se postigla efikasnost i posle 42 dana.

Nodulisporinska kiselina i njeni derivati predstavljaju klasu akaricidnih, antiparazitskih, insekticidnih i antmelmmtskih agenasa poznatih u praksi. Ova jedinjenja se koriste za tretman ili prevenciju infekcija kod čoveka i životinja. Opisana su, na primer, u U. S. patentu 5,399,582 i WO 96/29073. Pored toga, jedinjenja mogu da se primene u kombinaciji sa drugim insekticidima, paraziticidima i akaricidima. Ovakve kombinacije uključuju antihelmintske agense kao što su oni o kojima je ranije bilo reči, u koje spadaju ivermektin, avermektin i emamektin, kao i druge agense kakvi su tiabendazol, febantel ili morantel; fenil-pirazole kao što je fipronil; regulatore rasta insekata kao što je lufenuron. Predmetni pronalazak se odnosi i na ove kombinacije.

Generalno, ovim pronalaskom su obuhvaćene sve klase insekticida. Jedan primer ove klase su supstituisani piridil-metilni derivati kao što je imidakloprid. Agensi ove klase su opisani, na primer, u U. S. patentu 4,742,060 ili EP 892,060. Od nivoa stručnosti praktičara znatno zavisi odluka koje pojedinačno jedinjenje može biti upotrebijeno u formulaciji pronalaska kako bi se tretirala određena infekcija izazvana insektom.

Fenil-pirazoli su druga klasa insekticida koji poseduju odličnu insekticidnu aktivnost protiv svih štetnih insekata, uključujući i one koji sisaju krv, kao što su krpelji, buve itd. koji parazitiraju na životinjama. Agensi koji spadaju u ovu klasu ubijaju insekte tako što deiuju na beskičmenjačke receptore za gama-buternu kiselinu. Takvi agensi su opisani, na primer, u U. S. patentu br. 5,567,429, U. S. patentu br. 5,122,530 i EP 295,117. Od nivoa stručnosti praktičara znatno zavisi odluka koje pojedinačno jedinjenje može da se upotrebi u formuli pronalaska.

Regulatori rasta insekata su još jedna klasa insekticida ili akaricida na koje se odnose formulacije pronalaska. Jedinjenja koja spadaju u ovu grupu su dobro poznata u praksi i obuhvataju širok spektar različitih hemijskih klasa. Sva ova jedinjenja deiuju tako što sprečavaju razviće ili rast štetnih insekata. Regulatori rasta insekata su opisani, na primer, u U.S. patentu 3,748,356; U. S. patentu 3,818,047; U. S. patentu 4,225,598; U. S. patentu 4,798,837; i U. S. patentu 4,751,225, kao i EP 179,022 ili U. K. 2,140,010. Opet, od nivoa stručnosti praktičara znatno zavisi odluka koje pojedinačno jedinjenje može da se upotrebi u formuli pronalaska.

Estrogeni, progestini i androgeni spadaju u klasu hemijskih jedinjenja koja su takođe dobro poznata stručnjacima u ovoj oblasti. Estrogeni i progestini zapravo spadaju među najšire prepisivane lekove i koriste se, na primer, sami ili u kombinaciji, za kontracepciju ili hormonsku supstitucionu terapiju kod žena u periodu posle menopauze. Estrogeni i progestini mogu biti prirodni ili proizvedeni sintetskim putem. Ova klasa jedinjenja takođe obuhvata i antagoniste estrogenskih ih progesteronskih receptora. Antiestrogeni, kao što su tamoksifen i klomifen, koriste se u tretmanu kancera dojke i neplodnosti. Antiprogestim se koriste kao kontraceptivni i antikancerski lekovi, kao i za indukovanje porođaja ili okončanje trudnoće.

Androgeni i antiandrogeni su strukturno srodni sa estrogenima i progestinima i, kao i oni, biosintetišu se od holesterola. Ova jedinjenja se baziraju na testosteronu. Androgeni se koriste u terapiji hipogonadizma i pozitivno utiču na razvoj mišića. Antiandrogeni se koriste, na primer, za tretman hiperplazije i karcinoma prostate, akni, muškog tipa ćelavosti kao i za inhibiciju polnog nagona muškaraca koji su okrivljeni zbog seksualne agresivnosti. Estrogeni, progestini i androgeni su opisani, na primer, u "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 9<&>ed., J. G. Handman and L. Elimbird, eds., Ch. 57 to 60, pp. 1411-1485, McGravv Hill, New York (1996) ili u "Principles of Medicinal Chemistrv," 2<nd>ed., W. O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 495-559, Lea & Febiger, Philadelphia (1981).

Estrogeni, progestini i androgeni se upotrebljavaju i u stočarstvu kao stimulatori rasta životinja koje se koriste za ishranu. U struci je poznato da jedinjenja ove klase deiuju kao steroidni stimulatori rasta životinja kao što su goveda, ovce, svinje, živina, zečevi, itd. Sistemi koji stimulišu rast životinja su opisani, na primer, u U. S. patentu 5,401,507, U. S. patentu 5,288,469, U. S. patentu 4,758,435, U. S. patentu 4,686,092, U. S. patentu 5,072,716 i U. S. patentu 5,419,910.

Nesteroidni anitinflamatorni lekovi (NSAIDS) su u struci dobro poznati. Klase jedinjenja koja spadaju u ovu grupu uključuju derivate salicilne kiseline, derivate para-aminofenola, indol- i inden-sirćetne kiseline, heteroaril-sirćetne kiseline, aril-propionske kiseline, antranilne kiseline (fenamate), enolne kiseline i alkanone. NSAIDS ispoljavaju svoju aktivnost tako što ometaju biosintezu prostaglandina ireverzibilnom ili reverzibilnom inhibicijom ciklooksigenaze. Ovde spadaju i inhibitori COX-2 koji deiuju inhibirajući receptor za COX-2. Jedinjenja ove grupe poseduju analgetička, antipiretička i nesteroidna antiinflamatorna svojstva. Jedinjenja koja pripadaju ovim klasama opisana su, na primer, u 27. poglavlju Gudmana i Gilmana( Goodman and Gilman)na stranama 617-658 ili u poglavlju 22 Fojea( Foye)na stranama 561-590, kao i u U. S. patentu 3,896,145; U. S. patentu 3,337,570; U. S. patentu 3,904,682; U. S. patentu 4,009,197; U. S. patentu 4,223,299; i U. S. patentu 2,562,830, kao i specifični agensi navedeni u The Merck Index. Ovaj pronalazak se odnosi na ona jedinjenja koja su rastvorljiva u uljima.

Gore navedeni i drugi predmeti su izloženi ili su očigledni iz narednog Detaljnog opisa pronalaska i obuhvaćeni su njime.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na injektabilnu formulaciju dugog dejstva koja se koristi u humanoj i veterinarskoj medicini, zavisno od izabranog specifičnog terapijskog agensa i indikacija koje se tretiraju. Formulacija ovog pronalaska uključuje: (a) terapijski agens odabran iz grupe koja se sastoji od, na pr. insekticida, akaricida, paraziticida, stimulatora rasta i nesteroidnih antiinflamatornih lekova rastvorljivih u uljima,

(b) hidrogenisano ricinusovo ulje, i

(c) hidrofobni nosač koji uključuje:

(i) triacetin, benzil-benzoat ili etil-oleat, ili njihovu kombinaciju, (ii) acilovane monogliceride, propil-dikaprilate/dikaprate i kaprilnu kiselinu/kaprinske trigliceride.

Poželjne su injektabilne formulacije dugog dejstva u kojima

su:

(a) terapijski agens odabran iz grupe koja se sastoji od, na pr. avermektina, milbemicina, nodulisporinske kiseline i njenih derivata, estrogena, progestina, androgena, fenil-pirazola i inhibitora COX-2,

(b) hidrogenisanog ricinusovog ulja, i

(c) hidrofobnog nosača koji uključuje:

(i) triacetin, benzil-berjzoat ili etil-oleat ili njihovu kombinaciju, (ii) acetilovane monogliceride, propil-dikaprilate/dikaprate, ili trigliceride kaprilne/kaprinske kiseline ili njihovu kombinaciju.

Formulacija predmetnog pronalaska ima značajno produženo trajanje aktivnosti. Pod terminom "acil" podnosilac prijave podrazumeva grupu organske kiseline u kojoj je OH karboksilne grupe zamenjen nekim drugim supstituentom; tj. RCO gde je R, na primer Ci-C10-alkil-grupa ili karbociklična aromatična ili heteroaromatična grupa. Primeri ovakvih grupa su acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril- i benzoil- grupa. Termin "produženo trajanje aktivnosti" označava daje aktivnost terapijskog agensa produžena preko vremenskog perioda koji se normalno postiže kada se terapijski agens injektira u domaćina uz korišćenje konvencionalnog nosača. Kako su konvencionalne injektabilne formulacije dobro poznate u praksi, vešt stručnjak će lako razumeti značenje ovog termina. Generalno, u zavisnosti od agensa, domaćina i stanja bolesti, aktivnost može biti produžena za period od 120 do 180 dana. Bolji vremenski periodi produženog trajanja aktivnosti agensa su od 14 dana do 180 dana, 30 dana do 150 dana, 42 dana do 120 dana i 60 dana do 90 dana. Ne želeći da se ograničimo teorijom, veruje se da se ovaj porast aktivnosti postiže zato što formulacija pronalaska znatno povišava koncentraciju u tkivnoj plazmi za produženi vremenski period od 2 nedelje do 24 nedelje, posmatrano u vremenskim periodima od 6,8,10,12,16 i 20 neđelja. U pogledu avermektina i milbemicina, nađeno je da predmetne formulacije imaju značajno produženo trajanje aktivnosti protiv unutrašnjih i spoljašnjih parazita u poređenju sa ranijim formulacijama avermektina ili milbemicina. Pored toga, predmetne formulacije za avermektin i milbemicin obezbeđuju značajno viši nivo u plazmi 42. dana nego ranije formulacije dugog dejstva, postižući time efikasnost za sve relevantne parazitske vrste.

Poželjna ubrizgavajuća formulacija dugog dejstva uključuje:

(a) 1.0 do 10.0% m/v terapij skog agensa,

(b) 1 do 3% m/v hidrogenisanog ricinusovog ulja, i (c) hidrofobni nosač koji uključuje (i) 30 do 45% v/v triacetina; benzil-benzoata ili etil-oleata; i (ii) 55 do 70% v/v acetilovanih monoglicerida, propil-dikaprilata/dikaprata, ili kaprUnih/kaprmskih triglicerida.

Još su poželjnije gornje formulacije u kojima je prisutno od 1.0 do 5.0% m/v terapijskog agensa. Naročito su poželjne formulacije pronalaska u kojima je prisutno 2.5 do 5.0% m/v terapijskog agensa. Naročito poželjna dugodej stvujuća formulacija datog pronalaska uključuje:

(a) avermektinsko ili milbemicinsko jedinjenje,

(b) hidrogenisano ricinusovo ulje, i

(c) triacetin i acetilovane monogliceride.

U naročito preferentnoj formi, dugodej stvujuća formulacija uključuje:

(a) 1.0 do 5.0% m/v avemektinskog ili

milbemicinskog jedinjenja,

(b) 0.5 do 3.5 m/v hidrogenisanog ricinuisovog ulja, i

(c) 30 do 45% v/v triacetina i od 55 do 70%

v/v acetilovanih monoglicerida.

U najpoželjnijem obliku, dugodej stvujuća formulacija uključuje:

(a) 3.15% m/v ivermektina,

(b) 1% m/v hidrogenisanog ricinusovog ulja, i (c) 40% v/v triacetina i do 60% v/v acetilovanih monoglicerida.

Drugi aspekt pronalaska je uvođenje metoda prevencije ili tretmana parazitskih ili insekatskih infestacija kod domaćina gde je potrebno, za produženi vremenski period, administracijom pojedinačne doze dugodejstvujuće injektabilne formulacije koja sadrži odgovarajući terapijski agens. Taj period tipično, na primer, traje od 1 meseca do šest meseci, u zavisnosti od agensa, domaćina i indikacije koja se tretira. Uočeni su produžeci aktivnosti koji traju od 2 do 5 meseci i naročito od 3 do 4 meseca. Dalji aspekt ovog pronalaska je stimulisanje rasta životinja primenom jedne formulacije dugog dejstva, u skladu sa datim pronalaskom, gde je terapijski agens estrogen, progestin ili androgen. Sledeći aspekt datog pronalaska je metod za tretiranje zapaljenja, bola ili groznice u produženom vremenskom periodu u domaćinu kome je to potrebno, primenom jedne doze formulacije, u skladu sa predmetnim pronalaskom, gde su terapijski agensi NSAIDS rastvorljivi u uljima. Naročito povoljan aspekt pronalaska je obezbeđivanje metoda za prevenciju ili tretman parazitskih infestacija kod goveda za najmanje 42 dana, koji podrazumeva administraciju jedne doze injektabilne formulacije dugog dejstva pomenutom govedu, u skladu sa predmetnim pronalaskom, gde je terapijski agens avennektin ili milbemicin.

Terapijski agensi koji se koriste u formulacijama pronalaska uključuju sve poznate avermektine, milbemicine, nodulisporinsku kiselinu i njene derivate, estrogene, progestine, androgene, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIDS) rastvorljive u uljima, fenil-pirazole, supstituisana piridil-metilna jedinjenja i agense koji deiuju kao regulatori rasta insekata, a koji su kompatibilni sa namenom formulacija pronalaska. Amidni i estarski derivati ovih jedinjenja, ukoliko suprimenljivi, kao i njihove soli, takođe su uzeti u obzir. Specifična jedinjenja koja pripadaju ovim klasama terapijskih agenasa su dobro poznati u praksi. Isto tako, specifična oboljenja kao i određene doze, dobro su poznate u praksi.

Avennektrni i milbemicini imaju isti 16-člani makrociklični laktonski prsten; međutim, milbemicini ne poseduju đisaharidni supstituent na poziciji 13 laktonskog prstena.

Mnoga avermektinska jedinjenja su poznata u praksi. Reprezentativna struktura ove klase jedinjenja je sledeća:

gde isprekidana linija označava prisustvo jednostruke ili dvostruke veze na poziciji 22,23;

Rije vodonik ili hidroksi-grupa prisutna samo kada isprekidana linija označava jednostruku vezu;

R2je alkil-grupa sa 1 do 6 ugljenikovih atoma ili alkenil-gupa sa 3 do 6 ugljenikovih atoma ili cikloalkil-grupa sa 3 do 8 ugljenikovih atoma;

R3je hidroksi-grupa, metoksi-grupa ili =NORsgde je R5vodonik ili niža alkil- grupa; i

R4 je vodonik, hidroksilna grupa ili

gde je R? hidroksi-, amino-, mono- ili di-niža alkil-amino- ili niža alkanoil-amino grupa.

Poželjna jedinjenja su avermektin Bla/Blb (abamektin), 22,23-dihidro-avermektin Bla/Blb (ivemektin) i 4"-acetilamino-5-ketoksimino derivati avermektina Bla/Blb. Oba abamektina i ivermektin su prihvaćeni kao antiparazitski agensi širokog spektra. Struktura abamektina i ivermektina je sledeća:

gde za abamektin isprekidana linija označava dvostruku vezu, a Rinije prisutan, dok za ivennektin dvostruka veza predstavlja jednostruku vezu, a Rije vodonik; i

R2je izopropil- ili sec-butil- grupa.

4"-acetilamrno-5-ketoksimirio derivati avermektina Bla/Blb imaju sledeću strukturnu formulu:

gde je R2izopropil- ili sec-butil-grupa.

Avermektinski proizvodi se se generalno spravljaju kao mešavina u kojoj je bar 80% jedinjenja sa sec-butil-grupom na R2i ne više od 20% jedinjenja u kojima je R2izopropil-grupa.

Ostali poželjni avermektini su ememektin, epinomektin i doramektin. Doramektin je izložen u U. S. patentu br. 5,089,490 i EP 214,738. Ovo jedinjenje ima sledeću strukturu:

U predmetnim formulacijama, ivermektin je naročito poželjan. Reprezentativna struktura za milbemicin je struktura milbemicina<i\ :

Naročito poželjan milbemicin je moksidektin čija je struktura sledeća:

Jedinjenje je izloženo u U. S. patentu br. 5,089,490.

Insekticidi obuhvaćeni ovim pronalaskom su takođe dobro poznati u struci i takva jedinjenja uključuju supstituisane pmdil-metilne derivate i fenil-pirazole. Naročito poželjan supstituisani piridil-metilni derivat je imiđakloprid. Naročito poželjan fenil-pirazol je fipronil, čiji je hemijski naziv 5-amino-3-cijano-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)4-trifl pirazol. Fipronil je dobro poznat u praksi kao agens protiv buva i krpelja. Drugi insekticidi obuhvaćeni pronalaskom uključuju regulatore rasta insekata. Naročito poželjni regulatori rasta insekata su diflubenzuron, lufenuron, metopren, fenoksikarb, piriproksifen i kiromazin.

Specifična estrogenska, progestinska i androgena jedinjenja su dobro poznata u praksi. Naročito poželjna jedinjenja koja spadaju u ovu klasu su progesteron, estradiol-benzoat i trenbolon-acetat.

NSAIDS rastvorijivi u uljima takođe su dobro poznati u praksi. Poželjne klase NSAIDS-a su indol- i mđecen-sirćetne kiseline i heteroaril-sirćetne kiseline. Naročito poželjna jedinjenja su indometacin, ketorolak, kaprofen, fluniksin, ketoprofen, meloksikam, naproksen i fenil-butazon.

Hidrogenisano ricirmsovo ulje je prečišćeno, hidrogenisano i oslobođeno neugodnog mirisa, a sastoji se uglavnom od triglicerida hiđroksi-stearinske kiseline. Hidrogenisano ricinusovo ulje se lako priprema korišćenjem uobičajenih tehnika poznatih onima koji se bave pripremanjem hidrogenisanog ricinusovog ulja. Jedna pogodna forma hidrogenisanog ricinusovog ulja je komercijalno dostupna kao proizvod NL Industries pod zaštićenim imenom "Thixcin R". Mada ne želeimo da se ograničimo teorijom, izgleda da hidrogenisano ricinusovo ulje, s obzirom daje hidrofobna čvrsta materija slična vosku, ostaje na mestu injektiranja zadržavajući i terapijski agens i posle difundovanja hidrofobnog nosača sa mesta injektiranja; matriks koji se sastoji od hidrogenisanog ricinusovog ulja i terapijskog agensa formira "depo" aktivne materije koja sporo difunduje sa mesta injektiranja u toku dužeg vremenskog perioda. Hidrogenisano ricinusovo ulje čini približno 1% m/v date formulacije.

Hidrofobni nosač prikazane formulacije uključuje mešavinu

(i) triacetina, benzil-benzoata, etil-oleata ili njihove kombinacije; i (ii) acilovane monogliceride, propil-dikaprilate/dikaprate, ili kaprilne/kaprinske trigliceride ili njihovu kombinaciju.

Ova jedinjenja kao i njihovi izvori su dobro poznati u struci. Primer je triacetin (gliceril-triacetat ih glicerol-triacetat) i acetilovani monogliceridi (dostupni pod zaštićenim imenom "Myvacet 9-45", proizvođač Quest International). Odnos komponente (i) prema komponenti (ii) koji se koristi u predmetnoj formulaciji je generalno od 45:55 do 30:70; preferentan odnos je približno 40:60. Pored hidrogenisanog ricinusovog ulja, terapijskog agensa i hidrofobnog nosača, formulacija može da sadrži i druge inertne sastojke kao što su antioksidanti i prezervansi. Antioksidanti kao što su propil-galat, BHA (butilisani hidroksi-anisol), BHT (butilisani hidroksi-toluen), monotioglicerol i slično, mogu da se dodaju predmetnoj formulaciji. Antioksidanti se generalno dodaju formulaciji u količini od 0.01 do 2.0%

(m/v). Prezervansi kao što su parabeni (metil-paraben i/ili prolil-paraben) su pogodni za korišćenje u formulaciji u količini koja se kreće između 0.01 i 2.0 m/v.

Dugodejstvujuća injektabilna formulacija predmetnog pronalaska može se pripremiti dodavanjem disperzije hidrogenisanog ricinusovog ulja u acetilovanim monogliceridima, propil-dikaprilatima/dikapratima ili kaprilrmTi/kapiinskim trighceridima rastvoru koji sadrži terapijski agens i bilo koji drugi inertni sastojak u triacetinu, benzil-benzoatu ili etil-oleatu i mešanjem tečnosti dok se ne ujednače. Postoje formulacija dugog dejstva namenjena za injektiranje, neophodno je da bude sterilisana. Sterilizaciju toplotom generalno treba izbegavati u situaciji kada se koriste avermektinska ili milbemicinska jedinjenja s obzirom da su ova jedinjenja nestabilna na temperaturama koje se postižu u autoklavu. Bolje je primeniti membransku sterilizaciju u situacijama sa rastvorenim čvrstim materijama i gama-sterilizaciju za hidrogenisano ricinusovo ulje. Sterilno hidrogenisano ricinusovo ulje se aseptično disperguje u produktu i potom aseptično pakuje.

Gotova formulacija je podjednako primenljiva za draga jedinjenja koja se koriste za injektiranje dokle god su ta jedinjenja rastvorljiva u mešavini hidrogenisanog ricinusovog ulja i hidrofobnog nosača. Dodatna

jedinjenja koja mogu da se koriste u ovoj formulaciji su drugi antiparazitski agensi i antibiotici, terapijski vitamini i mineralne dopune, kao i drugi agensi koji potpomažu njihov terapijski efekat tako što produžavaju period dejstva. Ove komponente su takođe poznate u praksi.

Gotove formulacije dugog dejstva se primenjuju kod toplokrvnih životinja kao što su ljudi, goveda, ovce, svinje, mačke, psi, konji i si. mtramiiskulamim ili supkutanim injektiranjem. Količina terapijskog agensa zavisi od samog terapijskog agensa, životinje koja se tretira, stanja i jačine bolesti. Određivanje ovih faktora zasvisi od sposobnosti stručnjaka. Generalno, ovakvi preparati normalno sadrže od 0.0005 do 50% m/v terapijskog agensa. Poželjne formulacije su one koje sadrže od 0.01 do 10% m/v agensa, a naročito su poželjne formulacije koje sadrže od 2,5 do 5% m/v terapijskog agensa. Avermektinske i milbemicinske formulacije generalno treba da, pipremljene za administraciju, sadrže od 0.1 do 2 mg/kg, preferentno od 0.4 do 0,85 mg/kg, a najbolje od 0,6 do 0,7 mg/kg aktivnog sastojka. U poželjnoj zaprernini jedne doze od oko 1 ml za tretman životinje čija telesna masa iznosi 50 kg, formula sadrži od 5 do 50 mg aktivnog agensa po mililitru rastvora ili 0.5 do 10% m/v, preferentno od 2,5 do 5% m/v. Međutim, u zavisnosti od aktivnosti jedinjenja i životinje koja se tretira, upotrebljive su i tako male doze kao što su one od 0.3 m/v aktivnog sastojka. Za nodulisporinsku kiselinu i njene derivate, poželjna je formulacija koja sadrži od 0.0005 do 5% m/v aktivnog jedinjenja.

Predmetna formulacija obezbeđuje produženo trajanje tretmana. Za avermektine i milbemicine postignuta su najmanje 42 dana dejstva protiv endo- i ektoparazita, a da se ne izazove iritacija tkiva. Kvalifikovanom licu je lako da odredi produžetak perioda delovanja drugih terapijskih agenasa koji zavisi od faktora kao što su terapijski agens, stanje bolesti, domaćin i ozbiljnost infekcije. Iako je ranije saopštena avermektinska formulacija sa hidrogenisanim ricinusovim uljem u triacetinu proizvodila produženo održavanje nivoa u plazmi u poređenju sa formulacijom bez hidrogenisanog ricinusovog ulja, postignuti nivo nije bio 42 dana efikasan protiv svih relevantnih parazitskih vrsta. Nasuprot tome, predmetna formulacija u kojoj se koriste avermektini i milbemicini iznenađujuće obezbeđuje značajno viši nivo u plazmi 42. dana i kasnije. Predmetna formulacija je takođe efikasna protiv krpelja iDermatobia hominisu trajanju od 75, odnosno 140 dana.

Sledeći primer je dat da bi pronalazak mogao da bude potpunije shvaćen. Ne treba da se tumači kao ograničenje pronalaska.

PRIMER 1

Triacetin se dodaje n-propil-galatu i ivermiktinu u erlemnajeru i mesa se dok se n-propil-galat ne rastvori. Mvvacet 9-45 se, u čaši koja nije od stakla, stavi u vodeno kupatilo na 50°C i na maloj brzini meša na disperzivnoj mešalici dok temperatura sadržaja ne dostigne 50°C. Thixcin R se zatim polako dodaje u Mvvacet 9-45 koji se i dalje meša. Kada se doda sav Thixcin R brzina mešanja se polako poveća na 60 o/min i mešanje nastavi 20 minuta. Čaša se skloni iz vodenog kupatila, ohladi na 30°C i mešanje nastavi na oko 25 o/min. Rastvor triacetina se doda u mešavinu Thixcm R/ Mvvacet 9-45 i tečnost se meša dok ne postane ujednačena.

PRIMER 2

Ivennektio, BHT, metil- i propil-paraben se rastvore u 800 1 triacetina i rastvor se sterilno filtrira u tank od 2000 1 koji je opremljen mešalicom. Mvvacet 9-45 se sterilno filtrira u tank od 150 1 u kome može da se održi temperatura smese od 60°C i koji je opremljen mešalicom i u koji može da se aseptično doda sterilni prah. Hidrogenisano ricinusovo ulje, sterilisano gama-zracima, disperguje se u Myvacet-u 9-45 i disperzija se zagreje na 50°C, a potom se kroz mikrofluidizer prebaci u rastvor triacetina. Tečnosti se zatim mešaju dok se ne ujednače i pakuju se aseptično u kontejnere od polietilena niske gustine.

PRIMER 3

Nivo ivermektina u plazmi goveda posle jedne doze od 630 mcg/kg telesne težine date subkutano, određivanje za dve formulacije: formulacija I sadrži ivermektin 3.15%, n-propil-galat 0.02%, Thixcin R 1.5% i triacetin qs do 100%; formulacija II ima sastav prikazan u Primeru 2. Deset životinja je korišceno za formulaciju I i šest za formulaciju DL Srednji nivoi u plazmi (ng/ml) su prikazani u sledećoj Tabeli:

Dani posle doziranja

Sedamdesetog dana srednji nivo koncentracije formulacije Jtn plazmi je preko 3 ng/ml.

Nivo formulacije I u plazmi četrdeset drugog dana (2 ng/ml) nije dovoljan da prođuktije efekat protivCooperia onocophora i Nematodirusza šta je potrebno da nivo u plazmi bude 3 do 4 ng/ml.

PRIMER 4

Da bi se olakšala proizvodnja u većim razmerama, razvijen je sledeći proces čiji rezultat je proizvod koji ima iste sr^đfikaeije kao proizvod iz Primera 2. Formula je takođe ista kao ona korišćena u Primera 2. Ivermektm, BUT, metil- i propil-paraben se rastvore u mešavini triacetina i Mvvacet-a 9-45. Rastvor se sterilno ffltrira. Hidrogenisano ricinusovo ulje se aseptično disperguje u sterilnom rastvoru korišćenjem linijskog edukator/homogenizer sistema. To može da bude Flashblend sistem. Proizvod se zagreva i re<suiailiše kroz sistem dok temperatura proizvoda ne bude 42 do 50°C. Tada se proizvod aseptično pakuje.

Claims

1. Injektabilna formulacija dugog dejstva,naznačena timešto uključuje: (a) terapijski agens odabran iz grupe koja se sastoji od insekticida, akaricida, paraziticiđa, stimulatora rasta i nesteroiclnih antiinflamatornih lekova rastvorljivih u uljima, (b) hidrogenisanog ricinusovog ulja, i (c) hidrofobnog nosača, koji uključuje: (i) triacetin, benzil-benzoat ili etil-oleat ili njihovu kombinaciiu; i (ii) acilovane monogliceride, propil-dlkaprilate/dikaprate, trigliceride kaprilne/kaprinske kiseline ili njihovu kombinaciju.

2. Injektabilna formulacija dugog dejstva,naznačena timešto uključuje: (a) terapijski agens odabran iz grupe koja se sastoji od aveimektina, milbemicina, nodulisporinske kiseline i njenih derivata, estrogena, progestina, androgena, supstimisanih piridil-metilmh derivata, fenil-pirazola i inhibitora COX-2, (b) hidrogenisanog ricinusovog ulja, i (c) hidrofobnog nosača koji uključuje: (i) triacetin, benzil-benzoat ili etil-oleat ili njihovu kombinaciju; i (ii) acetilovane monogliceride, propil-dikaprilate/dikaprate, kaprilne/kaprinske trigliceride, ili njihovu kombinaciju.

3. Injektabilna formulacija dugog dej stva, prema zahtevu 1,naznačena timešto uključuje (a) 1.0 do 10,0% m/v terapijskog agensa; (b) 0.3 do 5.0% m/v hidrogenisanog ricinusovog ulja; (c) hidrofobni nosač koji uključuje: (i) 30 do 45% v/v triacetina; benzil-benzoata ili etil-oleata;i (ii) 55 do 70% od v/v acetilovanih monoglicerida, propil-dikaprilata/dikaprata, ili kaprilnih/kaprmskih triglicerida.

4. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 2,naznačena timešto uključuje (a) 1.0 do 10.0 m/v terapijskog agensa; (b) 0.3 do 5% m/v hidrogenisanog ricinusovog ulja; (c) hidrofobni nosač koji uključuje (i) 30 do 45% v/v triacetina, benzil-benzoata ili etil-oleata; i (ii) 55 do 70% od v/v acetilovanih monoglicerida, propil-dikaprilata/dikaprata, ili kaprilnih/kaprinskih triglicerida.

5. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 2,naznačena timešto sadrži 2.5 do 5.0% m/v terapijskog agensa.

6. Injektabilna formulacija dugog dej stva, prema zahtevu 2,naznačena timešto sadrži terapijski agens avermektin ili milbemicin.

7. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 6,naznačena timešto sadrži kao avermektin ivemektin, ambamektin, ememektin, eprmomektin ili doramektin, a milbemicin je moksidektin.

8. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 2,naznačena timešto sadrži kao terapijski agens estrogen, progestin ili androgen.

9. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 8,naznačena timešto su estrogen, progestin ili androgen estrađiol-benzoat, progesteron, ili trenbolon-acetat.

10. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 2,naznačena timešto sadrži kao terapijski agens noddisporinsku kiselinu ili njene derivate.

11. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 2,naznačena timeŠto sadrži kao terapijski agens supstituisani piridil-metilni derivat ili fenil-pirazol.

12. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 11,naznačena timešto sadrži kao terapijski agens imidakloprid ili fipronil.

13. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 2,naznačena timešto sadrži kao terapijski agens inhibitor COX-2.

14. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 1,naznačena timešto sadrži kao terapijski agens nesteroidm antiinflamatomi lek rastvorljiv u uljima.

15. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 14,naznačena timešto sadrži kao terapijski agens karprofen, fluniksin, ketoprofen, meloksikam, naproksen ili fenil-butazon.

16. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 1,naznačenatime što sadrži kao terapijski agens regulator rasta insekata.

17. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 16,naznačena timešto sadrži kao terapijski agens diflubenzuron,lufenuron, metopren, fenoksikarb, piriproksifen i kiromazin.

18. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 1,naznačena timešto dalje uključuje antioksidans ili prezervans.

19. Injektabilna formulacija dugog dejstva, prema zahtevu 2,naznačena timestoje prisutno 1 do 3% m/v hidrogenisanog ricinusovog ulja, a hidrofobni nosač uključuje 40% v/v triacetina, benzil-benzoata ili etil-oleata i 60% v/v acetilovanih monoglicerida, propil-dikaprilata/dikaprata, ili kaprilnih/kaprinskih triglicerida.

20. Injektabilna formulacija dugog dejstva, iz zahteva 2,naznačena timešto uključuje: (a) 1.0 do 5.0% m/v avermektinskog jedinjenja, (b) 1 do 3% m/v hidrogenisanog ricinusovog ulja, i (c) 30 do 45% v/v triacetina i 55 do 70% v/v acetilovanih monoglicerida.

21. Injektabilna formulacija dugog dejstva, iz zahteva 2, naznačena time što uključuje: (a) 3.15% v/v ivermektina, (b) 1% m/v hidrogenisanog ricinusovog ulja, i (c) 40% triacetina i do 60% v/v acetilovanih monoglicerida.

22. Injektabilna formulacija dugog dejstva, iz zahteva 2, naznačena time što dalje uključuje antioksidant.

23. Injektabilna formulacija dugog dejstva, iz zahteva 2, naznačena time što dalje uključuje prezervans.

24. Injektabilna formulacija dugog dejstva, iz zahteva 22, naznačena time što sadrži pomenuti antioksidant odabran između n-propil-galata, BHA, BHT i monotioglicerola.

25. Injektabilna formulacija dugog dejstva, iz zahteva 23, naznačena time Što sadrži pomenuti prezervans odabran među parabenima.

26. Injektabilna formulacija dugog dej stva, iz zahteva 21, naznačena time što dalje uključuje antioksidante odabrane između n-propil-galata, BHA, BHT i monotioglicerola

27. Injektabilna formulacija dugog dejstva, iz zahteva 26, naznačena time što dalje uključuje prezervanse odabrane medju parabenima.

28. Injektabilna formulacija dugog dejstva, iz zahteva 21, naznačena time Što dalje uključuje BHT ijedan ili više parabenskih prezervansa.

29. Injektabilna formulacija dugog dejstva prema bilo kom od premodnih patentnih zahteva za primenu u lečenju ljudskog ili životinjskog tela.

30. Injektabilna formulacija dugog dejstva prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2 za primenu u lečenju ili prevenciji parazitskih infestacija kod domaćina.

31. Injektabilna formulacija dugog dejstva prema patentnom zahtevu 21 za primenu u lečenju ili prevenciji parazitskih infestacija kod goveda.

32. Injektabilna formulacija dugog dejstva prema patentnom zahtevu 10 ili patentnom zahtevu 11 za primenu u lečenju ili prevenciji insekatskih infestacija kod domaćina.

33. Injektabilna formulacija dugog dejstva prema patentnom zahtevu 32, naznačena time što su navedeni insekti buve.

34. Inj ektabilna formulacij a dugog dej stva prema patentnom zahtevu 8 za primenu za unapređenje rasta kod životinja.

35. Inj ektabilna formulacij a dugog dej stva prema patentnom zahtevu 14 za primenu u lečenju zapaljenja, bola ili groznice kod životinja.