RS49885B - (metilsulfonil) fenil-2-(5h)-furanoni kao cox-2 inhibitori - Google Patents

(metilsulfonil) fenil-2-(5h)-furanoni kao cox-2 inhibitori

Info

Publication number
RS49885B
RS49885B YUP-548/96A YU54896A RS49885B RS 49885 B RS49885 B RS 49885B YU 54896 A YU54896 A YU 54896A RS 49885 B RS49885 B RS 49885B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
phenyl
hydrogen
alkyl
mono
Prior art date
Application number
YUP-548/96A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Belley
Jacques Gauthier
Erich Grimm
Yves Leblanc
Li Chun-Sing
Michel Therien
Cameron Black
Lau Cheuk-Kun
Petpiboon Prasit
Patrik Roy
Original Assignee
Merck Frosst Canada Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9602939.2A external-priority patent/GB9602939D0/en
Priority claimed from GBGB9605645.2A external-priority patent/GB9605645D0/en
Application filed by Merck Frosst Canada Ltd. filed Critical Merck Frosst Canada Ltd.
Publication of YU54896A publication Critical patent/YU54896A/sh
Publication of RS49885B publication Critical patent/RS49885B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

Prema Medjunarodnoj Klasifikaciji patenata ovaj pronalazak spada u grupu C07D-307/33
Ovaj pronalazak se odnosi na postupke za tretiranje bolesti izazvanih posredstvom ciklooksigenaze i izvesnlh farmaceutskih kompozicija za to.
Ne-steroidni, antiinflamatorni lekovi ispoljavaju najveći deo svojih antiinflamatornih, analgetičkih i antipiretlčkih aktivnosti i inhibiraju hormonima izazvane kontrakcije materice i rast izvesnih tipova kancera inhibira-njem prostaglandin G/H slntazu, takodje poznatu kao ciklooksigenaza. U početku* je bio poznat samo jedan oblik ciklooksigenaze , koji odgovara ciklooksigenazi-1 <C0X-1) od engleskog (cyclooxagenase-l) ili konstitutivni enzim, kao što je originalni identifikovan u govedjira semenim kesicaca.
U novije vreme, gen za drugi proizvodijiv oblik ciklooksigenaze, ciklooksigenaza-2 (C0X-2) je kloniran, sekvencloni-
san i karakterisan u početku iz pilećih, miŠijih i himanih izvora. Ovaj enzim je različit od C0X-1 koji je kloniran, sekvencionisan i karakterisan iz različitih izvora uključu-jući ovčtje, mišje i ljudske. Drugi oblik ciklooksigenaze, C0X-2, se brzo i lako proizvodi nizom agenasa uključujući mitogene, endotoksin, hormone, citokine i faktore rasta.
Kako prostaglandini imaju i fiziološke i patološke uloge,
mi smo zaključili da je konstitutivi enzim, C0X-1, odgovo-
ran, velikim delom, za endogeno baza Ino oslobadjanje prosta-glandina i stoga je važan u njihovim fiziološkim funkcijama
kao Sto je održavanje gastrointestlnalnog integriteta i renalnog krvotoka. Nasuprot ovome, mi smo zaključili da je proizvodijiv oblik, COX-2, uglavnom odgovoran za patološke efekte prostaglandlna, pri čemu se brza induk-cija enzima đogađja u odgovoru na takve agense kao Što su inflamatomi agensi, hormoni, faktori rasta, i citokini. Prema tome, selektivni inhibitpr za C0X-2, đe imati slične antiinflamatorne, antipirefclčke i analgetiČke osobine, u odnosu na konvencionalni ne-steroidni antiinflamatorni lek, i pored toga đe inhibirati hormonski indukovane kontrakcije materice i imađe potencijalne anti-kancerozne efekte, ali đe imati smanjenu sposobnost da inđukuje na mehanizam bazIrene sporedne efekte. Posebno, takvo jedinjenje đe imati smanjen potencijal za gastrointestinalnu toksičnost, smanjen potencijal za renalne sporedne efekte, smanjen efekat na vremena krvarenja i moguće smanjenu sposobnost da izazove napade astme kod asmatičara osetljivih na aspirin.
Pored toga, takvo jedinjenje đe takodje Inhibirati prostanoidno indukovanu kontrakciju glatkih mišiđa spreča-vanjem sinteze kontraktivnih prostanoiđa i stoga može da se upotrebi u tretiranju đismenoreja, prevremenih trudova, astme i eosinofiliji srodnih obolenja. Takodje đe biti od upotrebe u tretiranju Alehajmerove bolesti, za smanjenje gubitka kostiju naročito kod žena posle menopauze (tj. tretiranju osteoporoze) i za tretiranje glaukoma.
Kratak opis potencijalne koristi od inhibfctora ciklooksigenaze-2 je dat u članku John Vane-a, Nature, Vol. 367, str. 215-216, 1994, i u članku u Drug News and Perspectives. Vol 7, str. 501-512, 1994.
Pronalazak obuhvata novo jedinjenje formule I
kao1postupak za tretiranje bolesti izazvanih posredstvom
ciklooksigenaze-2 koji uključuje primenu na pacijenta kome
je potrebno takvo tretiranje ne—toksične terapeutski
efikasne količine jedinjenja formule I«
Pronalazak takodje obuhvata isvesne farmaceutske
kompozicije sa tretiranje bolesti izazvanih posredstvom
ciklooksigenaze-2, koje sadrle jedinjenja formulei.
Pronalazak obuhvatanovojedinjenje formule X
kaoipostupak za tretiranje bolesti izazvanih posredstvom
ciklookBigenaze-2 koji uključuje primanunapacijenta kome
je potrebno takvo tretiranje ne-toksične terapeutski
efikasne količine jedinjenje formuleI
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli gde je:
X odabran iz grupe koja se sastoji od
Ca) CH2,
(b) CHOH,
Cc)CO,
Cd) 0r
Ce) Sri
tf) NCR<15>),
pod uslovom da kada su R 3 i R 4 drugojačiji nego (1) oba vođonik,
C2) oba<C>L_1Q alkil, ili
C3) spojeni zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju zasićen monociklični ugljenikov prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma,
tada je
X odabran od CO, 0, S ili NCR15) j Y je odabran iz grupe koja se sastoji od
Ca) CCR^HR<12>),
Cb)CO,
Cc) 0, i
Cd) S,
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od:
Ca) SO2CH3,
Cb) SOjNR^R17,
Cc) S02NHCCO)CF3,
(d) SCO)CNH)NH2,
Ce) SCO) (NH)NHC(0)CF3,
Cf) PCO) CCH3)NH2, i
Cg) PC0)CCH3)2,
R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od
Ca)ci„\ qalkila
Cb) mono, di ili tri supstituisanog fenila ili naftila gde su supstituenti odabrani iz grupe
koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(3) ci_ioalkoksi
(4)Ci-ioalkiltio,
(5) CN,
(6) C^g fluoroalkila,
(7) C?_? alkila,
(8) N3, (9) -C02H,
(10) -C02-C1_lQalkila,
(11) -C(R<5>)(R<6>)-OH,
(12) -C(R<5>)(R<6>)=0-C1-4alkila, i
(13) -C1_6alkila -co2-R<5>,
(14) ben2iloksi,
(15) -0-(Cx_6 alkila -co2R<5>, i
(16) -o-tCj.g alkila -nr5r6,
(* c' ) mono-, di-fili tri-supstituisanog heteroarila gde je heteroaril monociklični aromatični prstenbd 5 atoma, a navedeni prsten ima jedan hetero atom koji je S, 0, ili N, i opciono 1, 2, ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monociklični prsten od 6 atoma, a navedeni prsten ima jedan hetero atom koji je N, i opciono 1, 2,ili 3 dodatna N atoma, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od Cl) vodonika,
(2) halogena,
(3) ci_ioalkila,
(4) ci_ioalkoksi,
(5) ci_io alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C{R<5>){R<6>)-OH,
(10) -C(R<5>)(R<6>)-0-C1_1Qalkila, i
(1<1>)<C>1-6fluoroalkila;
(d) mono- ili di-supstitaiisanog benzoheterociklusa u kome je heterociklus 5, 6, ili 7-mo člani prsten koji može da sadrži 1 ili 2 hetero - atoma odabrana nezavisno od 0, S,ili N i koji može da sadrži karbonil grupu ili sulfonil grupu; gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
C3) C?_?Q alkila,
(4) ci- iq alkoksi,
(5) ci„ io alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R<5>)(R<6>)-0H,
(10) -C(R<5>)(R<6>)-0-C1-lQalkila, i
(11) C1_6fluoroalkila;
(e) heterocJ-kloalkil grupe od 5, 6 ili 7 članova koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana c&đ O, s, ili N i opciono sadrži karbonil grupu ili
sulfonil grupu,
(f) mono- ili di- supstituisanog benzokarbociklusa gđe je karbociklus 5, 6, ili 7-mo člani prsten koji opciono sadrži karbonil grupu, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(3) C1_1Qalkila,
(4) ci_ioal^oksi,
(5) Ci_ioalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
C9) -C(R<5>)(R<6>)-OH,
UO) -C(R5) (R6)-0-C1_1(J alkila, i
(11)<C>1-g<f>luoroalkila; (g) mono- ili đi-supstituisanog bicikličnog heteroarila od 8, 9 ili 10 Članova, koji sadrži 2 do 5 heteroatoma odabranih nezavisno od O, S,
ili N, 1 u kome svaki prsten sadrži najmanje jedan heteroatom, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
Cl) vodonika,
(2) halogena,
C3) C1-1Qalkila,
(4) ci^iq alkoksi,
C5) C^io alkiltio,
(6) CN,
C7) CF3,
C8) N3
(9) -CCR<5>)(R<6>)-OH,
CIO) -C(R5) (R6)-O-C1-10 alkila, i
(11)C, f-fluoroalkila?
3 7
R je vodonik, Cj_10alkil, CH2OR , CN, CH2CN, C1-6fluoroalkil,F, CONCR^)2, mono- ili đisupstituisani f enil , mono ili di- supstituisani benzil, mono- ili đi~supstituisani heteroaril, mono ili di- supstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(3) C1-6alkila,
(4) C^g alkoksi,
<C5>)<C>x^6alkiltio,
C6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R<5>)(R<6>)-OH,
(10) -C(R<5>)(R<6>)-0-C1-4alkila, i (11) C. , fluoroalkila;
R je
(a) vodonik,
Cb) C1^10alkila,
Cc) ci-ioalkoksi,
Cd) Cx_10alkiltio,
(e) -OH,
Cf) -OC0R<7>,
Cg) -SH,
Ch) -SCOR<7>,
(i) -OC02R<8>,
(j) -SC0<2R8,>
(k) OCON(R<7>)2,
(1) SCONCR<7>)2, i
Cm) C, c fluoroalkila;
ili R 3 i R 4 zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju zasiđen monociklični ugljenikov prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
5 6
R i R su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od
Ca) vodonika, i
Cb) C±mml0 alkila,
ili R5 i R^ zajedno sa atatiom- za koji su vezani obrazuju zasiđen monoclklicni prsten od 3, 4,
5, 6, ili 7 atoma;
Svaki R 7 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od (a) vodonika,
(b) C1-6alkila,
( a)fenila ili monosupstltuisanog fenila, gde supstituenti mogu da budu halogen, C^g alkil, C1_g alkoksi, C1_g alkiltio, CN, ili CF3, i
(đ) benzila ili monosupstltuisanog benzila gde supstituenti mogu da budu halogen, C^_g alkil, C2_g alkoksi, C1_fi alkiltio, CN, ili CF3, ili
dve R7 grupe uzete zajedno sa azotom za koji su vezane obrazuju zasićen monociklicni prsten od 5, 6, ili 7 atoma, koji opciono sadrži
dodatni 0, S, iliNR<5>;
svaki R 8 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od Ca) C1-g alkila,
(b) fenila ili monosupstltuisanog fenila gde supstituenti mogu da budu halogen, Cj_g alkil,<C>x_g alkoksi, Cx_g alkiltio, CNili CF3, i (c) benzila ili monosupstltuisanog benzila gde supstituenti mogu da budu halogen, Cx_g alkil, C,calkoksi, C,calkiltio, CN. ili CF,; 9 10 1-6 '1-6 3' R i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se od:
Ca) vodonika, i
« _ alkila, ili
(b) C, 7 '
9. 10
R i R zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju karbonil ili tiokarbonil grupu; R11 iR12 su nezavisno
(a) vodonik,
(b) mono- ili di supstituisani fenil, ili mono-ili đi- supstituisani benzil, ili mono- ili di-supstituisani heteroaril ili mono- ili
di- supstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
{1} vodonika,
(2) fluora, hlora, broma i joda,
(3) C^g alkila,
(4) ci_6alkoksi,
(5) C1_g alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R<13>){R14)-OH,
(10) -C(R<13>)(R<14>)-0-C1_4alkila, i
(11) C1^g fluoroalkila, ili
(c) Cx_7alkila,CH2OR<7>, CN, CHjCN, Cj_g fluoroalkila,
CON(R<7>)9, F, ili OR<7>j ili
11 12
R i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju zasićen monociklicni ugljenikov prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
13 14
R i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od:
(a) vodonika,
(b) C, 7 alkila, ili
13 14
R i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju karbonil, -C(=S)-, ili zasićen mono-ciklični ugljenikov prsten od 3, 4, 5, 6, ili 7 atoma.
15
R je odabran iz grupe koja se sastoji od:
(a) vodonika,
(b) Cj_10alkila,
(c) mono-, di- ili tri-supstituisanog fenila ili naftila,gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
C3) C3l_io alkoksi,
(4)C1-10alkiltio,
(5) CN,
(<6>)<C>1-6fluoroalkila,
(7) C1.1Qalkila,
(8) N3(9) -C02E,
CIO) -COj-^ ,Q alkila,
(11) -C(R5) (R*)-OH,
(12) -C(R5) (R^)-0-Cx_4 alkila, i
C13) -C1_6alkila -C02-<R5>»
Cl4) benziloksi,
C15) -0-(C1-galkila )-C02R5, i
(16) -O- (C1_6 alkila ) -NR R^,
(d) mono-, di- ili tri- supstituisanog heteroarila gde je heteroaril monociklicni aromatični prsten od 5 atoma, a navedeni prsten ima jedan heteroatom koji je S, 0, ili N, i opciono 1, 2, ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monociklični prsten od 6 atoma, a navedeni prsten ima jedan heteroatom k6ji je N, i opciono 1, 2, ili 3 dodatna N atoma, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
CD vodonika,
C2) halogena,
(3) ci- io alkila*
(4) ci-ioalkoksi,
(5) C1-10alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3
(8) N3,
(9) -C(R<5>)(R<6>)-OH,
(10) ~C(R5) (R6)-O-C1^l0 a<l>kila,<i>
(11) Cx_6fluoroalkila,
(e) mono- ili di- supstituisanog benzoheterociklusa u kome je heterociklus 5, 6, ili 7-mo člani prsten koji može da sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana nezavisno od O, S, ili N i koji može da sadrži karbonilnu grupu ili sulfonil grupu; gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(3) ^i-lOalkila,
(4) ci~ io alkoksi,
(5) ci_j.o alfciltior
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R<5>)(R<6>)-0H,
(10) -C(R<5>)(R<6>)-0-C1^1Qalkila,
(li<y>. C1-6fluoroalkila, i
(f) heterocikloalkil grupe od 5, 6 ili 7 Članova koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, ili N i koja opciono sadrži karbonil
grupu ili sulfonil grupu.
(g) mono- ili di- supstituisanog benzokarbociklusa u kome je karbociklus 5,6ili 7-rao člani prsten koji opciono sadrži karbonil grupu, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
<3> ci-ioalkila,
(4) ci-ioalkoksi/
(5) C1-l0alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R<3>)(R<6>)-OH,
(10) -C(R5) (R6)-0-CJL_4 alkila, i
(11) C, fluoroalkila
16 17 J-"-«
R i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od (a) vodonika,
(b) C1-10alkila,
(c) cj_ioa^ka]t> krbonske kiseline td) ci_ioalk11 araina
Ce) fenila. ili monosupstltuisanog fenila, gde su supstituenti halogen, Cj^rjalkil, ci_joalkoksi, C1-10alkiltio, C1_iQalkan karbonska kiselina, C1-lQalkilamin, CN, C02H ili CF3, i
(f) benzife ili monosupstltuisanog benzila, gde su supstituenti halogen, C1-10alkil, C1_lQalkoksi, Cl-10alJcilti°f ci-ioalkan karbonska kiselina,16C. i),n alkilamin, CN, C0~H ili CF,, ili
R i R zajedno sa azotoro za koji su vezani obrazuju zasiđen monociklicni prsten od 5,6 ili 7 atoma, koji opciono sadrži dodatni O,
S ili NR<5>.
Unutar ove realizacije je ttrsta jedinjenja gđe
9 1Q
R i R zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju karbonil.
Unutar ove vrste je klasa jedinjenja gde je
X = 0;
Y je 0?
R je odabran iz grupe koja se sastoji od
(a) S02CH3,
Cb) S(0)2NR16R<17>, i
Cc) SCO)CNH)NH5;
R 2 je odabran iz grupe koja se sastoji od
mono-, di- ili tri- supstituisanog fenila, ili nafti3a gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
Cl) vodonika,
C2) halogena,
C3) C1_4alkoksi,
C4) C1-4alkiltio,
C5) CNf
C6) cj^3fluoroalkila,
C7) C2^4alkila,
C8) -C02H,
C9) "CO2^Cl-10 alkilaf
CIO) -C(R5)CRĆ)-OH,
R<3>je vodonik, C1-g alkil, CH2OR<7>, CN, CH2CN, C1-4fluoroalkil,<F>,C0N(R<7>j^mono- ili di- supstituisani fenil, mono ili di- supstituisani benzil, mono- ili di- supstituisani heteroaril, mono- ili di- supstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od (1) vodonika,
(2) halogena,
13) C1-4alkila
C4) Cx_4alkoksi,
(<5>)<C>x_4alkiltio,
C6) CN,
(7) CF3,
(8) C(R<5>)(R<6>)-OH, i
R4 je
(a) vodonik
Cb) C1_6alkil,
(c) c;l_5alkoksi,
Cd) C1^6alkiltio,
(e) -oh,
(f) -OCOR<7>
(g) -SCOR<7>,
th) -OC02R<8>, i
(I) -SCO-R<8>,
ili R 3 1 R 4 zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju zasičen monociklični ugljenikov prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
R^ i R** su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od
(a) vodonika, i
(b)C, calkila,
5 6
ili R i R zajedno sa atomom za koji su vezani obrazuju zasičen monociklični prsten pd 3, 4,
5, 6 ili 7 atomaj
svaki R 7 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od (a) vodonika,
(b) C1-4alkila,
(c) fenila ili monosupstltuisanog fenila, gde supstituenti mogu da budu halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i (d) benzila ili monosupstltuisanog benzila, gde supstituenti mogu da budu halogen, Cj_4alkil, C1_4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3svaki R8 je nezavisno odabran iz grupa koja se sastoji od (a) Ca_4alkila, (b) fenila ili monosupstltuisanog fenila, gde supstituenti mogu da budu halogen, C^_4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i (c) benzila ili monosupstltuisanog benzila, gde supstituenti mogu da budu halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1_4alkiltio, CN, ili CF3;
R 9 i R 10 zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju karbonil;
16 17
R i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od (a) vodonika,
(b) Cx_6alkila,
Cc) ci_6alkan karbonske kiseline,
(d) Cj[_5 alkil amina,
(e) fenila ili monosupstltuisanog fenila, gde su supstituenti halogen, Clg alkil, C1-g alkoksi, C1-6alkiltio, C1_6alkan karbonska kiselina, C1-6alkil amin, CN, C02H ili CF3i (f) benz-ila ili monosupstltuisanog benzila, ade su supstituenti halogen, C1-g alkil, C1-g alkoksi, C1-g alkiltio, Cx_6alkan karbonska kiselina, C1-6alkil amin, CN, C02<H>ili CF3>
Unutar ove klase je pod-klasa jedinjenja gde je
X = 0;
Y je 0;
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od
(a) S02CH3, i
(b) SO.NR 6R17;
R 2 je odabran iz grupe koja se sastoji od
mono- ili di- supstituisanog fenila ili naftila gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(5) CN,
(6) CF3, i
(7) C d alkila;
R 3 je vodonik ili C,.alkil;
R ]e vodonik ili C^ 3 alkil; 9 10 .
R i R zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni obrazuju
16 17
karbonil. Prvenstveno je kada su R i R vodonik.
Unutar ove pod-klase je grupa jedinjenja gde je
X = 0;
Y je 0?
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od
(a) S02CH-, i
Cb) S0,NR*6R17?
2
R je odabran iz grupe koja se sastoji od
mono- ili di*- supstituisanog fenila ili naftila gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
Cl) vodonika,
(2) halogena,
C3) CN,
C6) CF3, i
(7) C1^4alkila,
R<3>je metil ili etil;
R<4>je metil ili etil?i
9 10
R i R zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni obrazuju karbonil.
Unutar gornje realizacije je još jedna druga vrsta jedinjenja gde je
X odabran iz grupe koja se sastoji od
Ca) CH2, i
Cb) O,
Y je odabran iz grupe koja se sastoji od
Ca) CH2, i
Cb) 0,
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od
ta) S02CH3,
(b) S02NR R17, i
(c) S(0)(NH)NH,;
R 2 je odabran iz grupe koja se sastoji od
(a) mono-, di-, ili tri-supstituisanog heteroarila, gde je heteroaril monociklični aromatični prsten od 5 atoma, a navedeni prsten ima jedan heteroatom koji je S, 0, iliN, i opciono 1, 2, ili 3 dodatna N atoma?ili
heteroaril je monociklični prsten od 6 atoma, a navedeni prsten ima jedan hetero atom koji
je N, i opciono 1, 2, ili 3 dodatna N atoma, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1)Vodonika,
(2) halogena,
(3)cx_ 6alkila,
(4) C1_6alkoksi,
(5) C1_6alkiltio,
C6) CN,
(7) CF3,
(8) -CtR5) (R6)-OH, i
(b) mono- ili di- supstituisanog benzoheterociklusa u kome je heterociklus 5, 6 ili 7-mo Slani prsten koji može da sadrži 1 ili 2 hetero atoma odabrana nezavisno od 0, S, ili N i koji može da sadrži karbonil grupu ili sulfonil
grupu;
gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od (1) vodonika,
(2) halogena,
(3)C1_6alkila,
(4) ci_6alkoksi,
(5) C1-1Qalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) -C(R5) (R6)-OH, i
Cc) heterocikloalkil grupeod 5, 6 ili 7 članova koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od 0, S, ili N i koja opciono sadrži karbonil
grupu ili sulfonil grupu,
(d) mono- ili di- supstituisanog benzokarbociklusa u kome je karbociklus 5, 6, ili 7-mo člani prsten koji opciono sadrži karbonil grupu, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
C3) c1-6alkila
(4) ci_6alko3csi'
(5) Cj_6alkiltio,
(6) CN,
17) CF3,
(8) -C(R<5>)(R<6>)-0H, i
e) mono- ili di- supstituisanog bicikličnog heteroariia od 8, 9, ili 10 članova, koji
sadrži 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma odabrana nezavisno od 0, S ili N, i u kome svaki prsten sadrži najmanje jedan heteroatom gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(3) c1-6alkila
(<4>)<c>i_6alkoksi,
(5) ci_g alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) -ClR<5>)CR<6>)-OH, i
R3 je vodonik, Cx_6 alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-3 fluoroalkil, F, CON(R7)2, mono- ili di- supstituisani fenil, raono-ili di- supstituisani benzil, mono- ili di supstituisani heteroaril, mono- ili di- supstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od (1) vodonika,
(2) halogena,
(3) Clw4alkila
(4) ci_4alkoksi,
t5) Cj^4alkiltio,
C6) CN,
C7) CF3,
(.8) -C(R5) (R6)-OH, i
R4 je
ta) vodonik,
Cb) C?_? alkil,
tc) C^_4alkoksi,
td) C1^4alkiltio,
te) -0H,
(f) -OCOR<7>,
tg)"SCOR<7>,
th) -OC02R<8>, i
ti) -SCO-R<8>,
3 4
ili R i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju zasiđen monociklični ugljenikov prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
R5 i R<6>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od
(a) vodonika, i
(b) Cj^ alkila,
ili R5 i R^ zajedno sa atomom za koji su vezani obrazuju zasiđen monociklični prsten od 3,
4, 5, 6 ili 7 atoma?
svaki R 7 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od (a) vodonika,
(b) C1t.4alkila,
Cc) fenila ili monosupstltuisanog fenila«gde supstituenti mogu da budu halogen, C,_<alkil, C1-4alkoks<i,><C>a^4alkiltio, CN, ili CF3, i
Cd) benzila ili monosupstltuisanog benzila, gde supstituenti mogu da budu halogen, CJ-4alkil, Clw>4 alkoksi, C^4 alkiltio, CN, Ili CF3 svaki R8 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od Ca) Cj_4alkila
Cb) fenila ili. monosupstltuisanog fenila ade supstituenti mogu da budu halogen, Ci-4alkil, c1^4alkoksi, Cj^4alkiltio, CN, ili CF3, i
Cc) benzila ili monosupstltuisanog benzila gde supstituenti mogu da budu halogen, C1-4alkil, C, . alkoksi, C, , alkiltio, CN, ili CF,; 9 10 R i R zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni obrazuju karbonil; 16 17
R i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od Ca) vodonika,
Cb) C^g alkila,
Cc) C^g alkan karbonske kiseline,
(d) Cj^g alkil amina,
Ce) fenila ili monosupstltuisanog fenila , gde su supstituenti halogen, Cx_g alkil, C^g alkoksi, Clwg alkiltio, Cx_g alkan krabonske kiseline,Cj^g alkil amina, CN, C02H ili CF3, i
Cf) benzila ili monosupstltuisanog benzila. ade su supstituenti halogen, C1<-6alkil, CJ_6alkoksi, Cj_galkiltio fC^g alkan karbonska kiselina, Cx^6alkil amin, CN, C02HiliCF3.
Unutar ove vrste je klasa jedinjenja gde je
R 2 mono- ili di- supstituisani heteroaril gde je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od
U) furani13/
(2) diafcinlia,
C3) imidazolila,
(4) izooksazolila,
C5) izotiazolila,
C6) oksadiazolila,
C7) oksazolila,
t8) pirazolila,
CE) piridila,
C1Q) pirolila,
Cll) tetrazinila,
Cl 2) tetrazolila,
Cl 3) tiadiazolila,
C14) tiazolila,
C15) tienila,
C16) triazinila,
(17) triazolila, a supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od (.1) vodonika,
(2) halogena,
(3) C1t_4alkila,
(.<4>)<C>1^4alkoksi,
(5) C1_ 4 alkiltio,
(6) CN, i
(7) CF3.
Unutar ove klase je pod-klasa jedinjenja gde je X<»>0;
Y je O;
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od
(a) S02CH3, i
(b) S02NH2?
R<2>je mono- ili di- supstituisani heteroaril gde je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od
Cl) furanila,
(2) diazinila,
C3) imidazolila,
(4) oksadiazolila,
C5) pirazolila,
(6) piridila,
(7) pirolila,
(8) tiazolila,
(9) tienilagde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika
(2) halogena
(3) metila,
(4) metoksi, i
(5) CF3
R<3>je voddnik, C1_6alkil, CH2OR<7>, CN, CH2CN, C]L_4fluoroalkil, F, mono- ili di- supstituisani fenil, mono- ili di-supstituisani benzil, mono- ili di- supstituisani heteroaril, mono- ili di- supstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
Cl) vodonika,
(2) halogena,
(3) C1_3alkila,
(4) C1-3alkoksi,
C5) C1_3alkiltio,
(6) CN, i
C7) CF3?
R4 je
(a) vodonik,
Cb)Cx_3alkil,
(c) C1_3alkoksi,
(d) C1_3alkiltio, i
Ce) -OH; i
9 10
R i R2ajedno sa ugljenikom za koji su spojeni obrazuju karbonil.
Unutar ove pod-klase je grupa jedinjenja u kojima je X = 0;
Y je 0;
B1 je odabran iz grupe koja se sastoji od
(a) S02CH3, i
(b) S02NH2f
R<2>je mono- ili di- supstituisani heteroaril gde je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od
(1) furani]a ,
(2) diazinila ,
(3) imidazolila ,
(4) oksadiazolila,
(5) pirazolila ,
(6) piridila ,
(7) tiazolila ,
(8) tienila gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) Cl ili F,
(3) metila ,
(4) metoksi, i
(5) CF^
3
R je vodonik ili Cx_3alkil;
R 4 je vodonik ili C. alkil; 9 10 R i R zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni obrazuju karbonil.
Unutar gornje realizacije je druga vrsta gde je
X odabran iz grupe koja se sastoji od
Ca) CH2, i
Cb)e,
Y je odabran iz grupe koja se sastoji od
Ca) CH2, i
Cb) 0,
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od
(a) S02CH3,
(b) S02NRi6R17, i
Cc) SCO)CNH)NH2;
R2 je C, , alkil
3 1"6 7
R je vodonik, C1-g alkil, CH2OR , CN, CH2CN, C1-4fluoroalkil, F, CONCR<7>)2, mono- ili di- supstituisani fenil, mono ili di- supstituisani benzil, mono- ili di- supstituisani heteroaril, mono- ili di- supstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od Cl) vodonika,
(.2) halogena,
(3) c1#>4alkila,
(<4>)<c>i_4alkoksi,
(5) C1_4alkiltio,
C6) CN,
C7) CF3,
(8) -C{R<5>)(R<6>)-0H, i
R4 je
(a) vodonik,
(b) C^g alkil,
(c) C1_g alkoksi,
(<d>)<C>1-6alkiltio,
(e) -0H,
(f) -OCOR<7>,
Cg) -SCOR<7>,
(h) -OC02R<8>, i
Ci) -SCO,R8,
"> A
ili R i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju zasiđen monociklični ugljenikov prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
R^ i R^ su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od
(a) vodonika, i
(b)C, calkila,
ili R i R zajedno sa atomom za koji su vezani obrazuju zasiđen monociklični prsten od 3,
4, 5, 6 ili 7 atoma;
Svaki R 7 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od Ca) vodonika,
Cb) C^4 alkila,
Cc) fenila ili monosupstltuisanog fenila, gdesupstituenti mogu da budu halogen, C1-4alkil, Cx_4alkoksi, Cj_4alkiltio, CN, ili CF3, i
Cd) benzila ili monosupstltuisanog benzila, gde supstituenti mogu da budu halogen, C^_4alkil,
C1-4alkoksi, C1_4alkiltio, CN ili CF3
svaki R<8>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od Ca) C1-4alkila,
Cb) fenila ili monosupstltuisanog fenila, ade supstituenti mogu da budu halogen, C1_4alkil, C^ alkoksi,<C>a_4alkiltio, CN, ili CF3, i
Cc) benzila ili monosupstltuisanog benzila, gde supstituenti mogu da budu halogen,C1-4alkil,<C>1-4alkoksi, Cx_4alkiltio, CN, ili CF3;
R 9 i R 10 zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni obrazuju karbonil;
16 17
R i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od
(a) vodonika
Cb) C1_6alkila,
(c) C1-6alkan karbonske kiseline,
Cd) C1<--6 alkil amina
Ce) feniia.'ili monosupstttuisanog fenila, qđe su supstituenti halogen, C^g alkil, Cj.g alkoksi, Cj^g alkiltio, C^g alkan karbonska kiselina, C1_6alkil amin, CN, C02H ili CF3, i
Cf) benzila ili monosupstltuisanog benzila, gde su supstituenti halogen, C^g alkil, C1_g alkoksi, C1-6alkiltio, Cj-g alkan karbonska kiselina, C^g alkil amin, CN, C02H ili CFy
Unutar ove vrste je pod-vrsta jedinjenja gde je
X = 0;
Y je 0?
R<1>je odabran iz grupe koja se3astoji od
Ca) S02CH3f
Cb) SC0)2NR<16>R<17>, i
Cc) S(0)CNH)NH2;
R<2>je Cx_4alkil f
R<3>je vodonik, C1_g alkil, CH2<O>R<7>, CN, CH2CN, C1-4fluoroalkil, F, CONCR<7>)2fmono- ili di supstituisani fenil, mono-ili di- supstituisani benzil, mono- ili di- supstituisani heteroaril, mono- ili di - supstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od (.1) vodonika,
(2) halogena,
(3) c1-4alkila,
( 4)ci- 4 alkoksi»
(5)Cx_4alkiltio,
C6) CN,
C7) CF3,
(8) -C(R5) (R6)-OH, i
R4 je
(a) vodonik,
tb) C^g alkil,
Cc) C1#_g alkoksi,
(<d>)<C>lm6alkiltio,
Ce) -OH,
(f) -OCOR<7>,
tg) -SCOR<7>,
(h) -OC02R<8>, i
(i) -SCO-R<8>,
3 4
ili R i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju zasiđen monociklični ugljenikov prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
R5 i R^ su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od
(a) vodonika, i
(b) C,. alkila,
5 6
ili R i R zajedno sa atomom za koji su vezanu obrazuju zasiđen monociklični prsten od 3, 4,
5f6 ili 7 atoma;
svaki R 7 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od Ca) vodonika,
Cb) Ca^4alkila,
Cc) fenila ili monosupstltuisanog fenila gde supstituenti mogu da budu halogen, C1-4alkil, C1-4alkoks<i,><C>1_4alkiltio, CN, ili CF3, i
Cd) benzila ili monosupstituisanog benzila, gdesupstituenti mogu da budu halogen, C1-4alkil, Cx_4alkoksi, Cj_4alkiltio, CN, ili CF3
svaki R g je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od
(a) C2_4alkila,
lb) fenila ili monosupstltuisanog fenilaq£e supstituenti mogu da budu halogen, C-^^alkil,C1^ 4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i
Cc) benzila in monosupstltuisanog benzilag^esupstituenti mogu da budu halogen, C1-4alkil, C. , alkoksi, C.. alkiltio, CN, ili CF->s
9 10 1-4 '1-4 3'
R i R zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni obrazuju karbonil;
16 17
R i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od (a) vodonika,
(b) C1_6alkila,
(c) ci_6alkan karbonske kiseline,
Cd) C1-6alkil amina,
Ce) fenila ili monosupstltuisanog fenila ade su supstituenti halogen, C^g alkil, C1-6alkoksi, C^g alkiltio, Cx_g alkan karbonska kiselina,Cj_6alkil amin, CN, COOH, ili CF3, i
Cf) benzila ili monosupstltuisanog benzila gde su supstituenti halogen, C1<#6alkil, C^g alkoksi, C^^g alkiltio, Cx_g alkan karbonska kiselina,Cx^ 6alkil amin, CN, COOH iliCF3
Unutar ove pođ*-vrste je klasa jedinjenja gde je
X = 0;
Y je 0;
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od
Ca) S02CH3, i
Cb) S09NR<i6>R<17>;
2
R je propil ili butil,
R<3>je vodonik, C±_ 6 alkil, CH20R<7>, CN, CH2CN, C1_4fluoroalkil, F, mono- ili di- supstituisani fenil, mono- ili di-supstituisani benzil, mono- ili di- supstituisani heteroaril, mono- ili di- supstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(3) C^-jalkila,
(4) C1-3alkoksi,
(5) C1_3alkiltio,
(6) CN, i
(7) CP,;
4
R je
(a) vodonik,
(b) Cj_3alkil,
(c) ci_3alkoksi,
Cd) C1-3alkiltio, i
te) -0H; i
9±Q
R i R zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni obrazuju karbonil.
Unutar ove klase je pod-klasa jedinjenja gde je
X = O;
Y je 0;
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od
ta) S02CH3, i
(Jb) S02NRi6R17 ;
R<2>je propi1 ili butll,
R<3>je vodonik ili C1_3alkil;
R<4>je vodonik ili C, , alkil; 9 10.
R i R zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni obrazuju karbonil.
Unutar ove pod-klase je grupe jedinjenja gde je
X = 0;
Y je 0;
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od
(a) S02CH3 , i
Cb) SO,ffi R17;
2
R je izopropil,
R<3>je metil ili etil;
R<4>je metil ili etil?i
R i R zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni obrazuju karbonil.
2 3 U svrhe ove specifikacije heteroaril kao u R , R , 15
ili R j\e namenjen od obuhvati, ali nije ograničen na opciono mono- ili di- supstituisan
(1) furanilr
(2) diazin.il,.
C3) imidazolil,
(4) izooksazolil,
(5) izotiazolil,
(6) oksadlazolil,
C7) oksazolil
C8) plrazolil,
C9) piridil,
CIO) pirolil,
UD tetrazinil,
(12) tetrazolil,
(13) tiadiazolil,
C14) tiazolil,
(15) tienil,
(16) triazinil, ili
C17) triazolil.
Slično, u svrhe ove specifikacije ciklične grupe kao heterocikloalkil ili benzokarbociklus ili benzoheterociklus kao što su u R 2 ili R 15 je namenjena da obuhvati, nije ograničena na opciono mono- ili di- supstituisani (1) tetrahlđrotiopiranil, (2) tioraorfolinil, (3) piroliđinil, (4) heksahidroazepinil, (5) inđanil, C6) tetralinil, C7) lnđolil, (8) benzofuranil, C9) benzotienil, (10) benzimidazolil, (11) benzotiazolilr
Slično, u svrhe ove specifikacije biciklični heteroaril kao u R 2 je namenjen da obuhvati, ali nije ograničen na opciono mono- ili di- supstituisani
Jedna prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja 9 10
formule I gde R i R zajedno sa ugljenikovim atomom za
9 10 .
koji su vezani obrazuju karbonil { tj. R i R zajedno obrazuju dvogubo vezan 0).
Jedna druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja focmule I gde je Y = 0.
Druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja formule I gde je X = ©.
Druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja formule I
9 10
gde R i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju karbonil;
Y je 0; i
X je 0i
Jedna druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja formule I gde je
R 2 mono*-, di- ili tri- supstituisan fenil gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(a) vodonika,
(b) halogena,
(c) CN,
(d) CF3, i
(e) C^ alkilar
Jedna druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja formule I gde je
R 2 mono*-, di-, ili tri- supstituisani fenil gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od (a) vodonika,
(b) halogena,
(c) ci-4alkila,
(đ) C1-4 alkoksi,
(e) C?_? alkiltio,
<f) CN, i
(g) CF3.
Jedna druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja formule I gde
R 9 i R 10 zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju karbonil: Y je 0;
X je 0, i
R 2je mono-, di- ili tri- supstituisani fenil gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od (a) vodonika,
(b) halogena,
(c) CN,
Cd) CF3m, i
(e) C^_4alkila.
Jedna druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja formule i gde
9 10
R i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju karbonil, Y je 0,
X je 0, i
R 2 je mano-, di- ili tri- supstituisani piridil gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od Ca) vodonika
(b) halogena,
Cc) ci„4alkila,
(<d>)<C>1_4alkoksi,
(e) CJL_4 alkiltio,
(f) CN, i
Cg) CF3.
Jedna druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja formule I gde je
R 2 mono- ili di-supstituisani fenil, naftil, heteroaril, benzoheterociklus, benzokarbociklus ili biciklični heteroaril, gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(a) vodonika,
( h)halogena.
Cd) Cj_4alkila,
(e) ci- 4 alkoksi,
(f) C1_4alkiltio
(g) CN, 1
(b) CF„
Druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja formule i gde
9 10
R i R zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju karbonil, i
Y je Cft^ *
Jedna druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja formule I gde je
3
R vodonik ili C1-l0alkil, naročito propil ili butil.
Jedna druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja formule I gde je
R supstituisani piridin, naročito 3-piriđin.
Jedna druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja formule I gde je R1 metil sulfonil.
Jedna druga prvenstvena vrsta je usmerena na jedinjenja formule I gde su R 16 i R 17 svaki vodonik.
U jednom drugom aspektu pronalazak takodje obuhvata farmaceutsku kompoziciju za tretiranje inflamatorne bolesti osetljive na tretiranje sa ne-steroidnim antl-inflamatornim agensom koja sadržis
ne-toksičnu terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U jednom drugom aspektu pronalazak takodje obuhvata farmaceutsku kompoziciju za tretiranje bolesti izazvanih posredstvom ciklooksigenaze pogodno tretiranih sa aktivnim agensom koji selektivno inhibira CCOC-2 u odnosu na COX-l koja sadrži ne-toksičnu terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
0 jednom drugom aspektu pronalazak takodje obuhvata postupak tretiranja inflamatorne bolesti osetljive na tretiranje sa ne-steroidnim anti-inflamatornim agensom koji
obuhvata:
primenu na pacijenta kome je potrebno takvo tretiranje, ne-toksične terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljivog nosača.
U jednom drugom aspektu pronalazak takodje obuhvata postupak za tretiranje bolesti izazvanih posredstvo, ciklooksigenaze pogodno tretiranih sa aktivnim agensom koji selektivno inhiblra COX-2 u odnosu na C0X-1 koji obuhvata: primenu na pacijenta kome je potrebno takvo tretiranje ne-toksične terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I.
U jednom drugom aspektu pronalazak takodje obuhvata upotrebu jedinjenja formule I ili farmaceutske kompozicije u proizvodnji leka za tretiranje inflamatorne bolesti osetljive na tretiranje sa ne-steroidnim anti-inflamatornim agensom,
Pronalazak je ilustrovan pomoću jedinjenja iz Primera priključenih ovde kao i jedinjenjima iz Tabele I.
1) Definicije
Sledeće skraćenice imaju navedena značenja:
AA - arahiđonska kiselina
Ac = acetil
AIBN = 2,2-azobisizobutironitril
Bn = benzil
CHO = (od engleskog"chinese hamster ovary")
jajnik kineskog hrčka
CMC - l-cikloheksil-3-(morfolinoetil)
karbodiimidemeto^p-toluolsulfonat
COX = ciklooksigenaza
DBU = đijazabiciklo/5.4.0/uađek-7-en
8
DMAP = 4-(dimetilamino)piriđln
DMF » N,N-đimetilformamiđ
DMSO - đlmetll sulfoksid
Et3N = trietilamin
HBSS (od engleskog "Hanks banaced salt solutlon<*>)
Banks balansiran rastvor soli
HEPES * N-/2-hidroksietil/piperazin-N'-/2-etansulfonska kiselina/
HWB = (od engleskog "human whole blood")
humana puna krv
KHMDS = kalij um heksametildisilazan
LDA « litijum điizopropilamiđ
LPS « lipopolisaharid
mCPBA = metahlor perbenzoeva kiselina MMPP *= magnezijum monoperoksif talat
Ma * metansulfonil = mezil
MsO « metansulfonat = mezilat
NBS * N-bromsukcinimiđ
NCS *» N-hlorsukcinimid
NIS = N-jođsukcinimiđ
NSAID « (od engleskog "non-steroidal anti-inf lammatorv drug")
ne-steroidni anti-inf lamatorni lek
CKoneR = kalijum peroksimonosulfat,
PCC = piridinijum hlorohromat
PDC = plriđinijum dihromat
s.t. - sobna temperatura
rac. - racemski
Tf = trlfluorometansulfonil = triflil
TPAA = anhidriđ trifluorosirđetne kiseline
TfO = trif luorometansulfonat = triflat
THF = tetrahiđrofuran
TLC = (od engleskog "thin layer chromatographv")
tanko-slojna hromatografija
TMPD = N,N,H' ,N'-tetrametil-p-fenilendiamin Ts = p-toluolsulfonil = tozil
TsO = p-toluolsulfonat = tozilat
Tz * IH (ili 2H)-tetrazol-5-il
S02Me - metil sulfon (takodje S02C<H>3)
S02<NH>2<=>sulfonamid
Alkil grupa skračenice Skračenice za doze
Me = metil bid = bis in die = dva puta Et = etil dnevno
n-Pr = normalni propil qid = quater in die = i-Pr = izopropil četiri puta dnevno n-Bu = normalni butil tid = ter in die = triputa i-Bu = izobutil puta dnevsno s-Bu = sekundarni butil
t-Bu = tercijarni butil
c-Pr = ciklopropil
c-Bu = ciklobutil
c-Pen = ciklopentll
c-Hex = cikloheksil
Za svrhe ove specifikacije "alkil" znači linearne razgranate i ciklične strukture, i njihove kombinacije, koje sadrže prikazani broj ugljenikovih atoma.Primeri alkil grupa obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil, s- i t-butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecll, ejkozil, 3,<7>*-đietil-2,2*-đimetil-4*-propilnonil, ciklopropil, ciklopentll, cikloheptll, adamantil, ciklododecllmetil, 2-etil-l-biciklo/4,4.0/decil i slično.
Za svrhe ove specifikacije "fluoro alkil" znači alkil grupe u kojima je jedan ili više vodonika zaj^enleni sa fluorom.
Primeri su -CF-j, -<CH>2CH2F, -CHgCF^, c-Pr-F5, c-Hex-F1]L<i>slično.
Za svrhe ove specifikacije "alkoksi" znači alkoksi grupe prikazanog broja ugljenikovih atoma normalne, razgranate, ili ciklične konfiguracije. Primeri alkoksi grupa obuhvataju metoksi, etoksl, propoksi, izopropoksi, ciklo-propiloksi, cikloheksiloksi, i slično.
Za svrhe ove specifikacije "alkiltio" znači alkiltio grupe prikazanog broja ugljenikovih atoma, normalne, razgranate ili ciklične konfiguracije. Primeri alkiltio grupa obuhvataju metiltio, propiltio, izopropiltio, ciklo-heptiltio, itd. Radi ilustracije, propiltio grupa označava
— SCH2 CH2 CH-j.
Za svrhe ove specifikacije " "halogen" znači F,
Cl, Br, ili I.
Primeri koji prikazuju pronalazak su:
(1) 3- (3, 4-Dif luorofenoksi) -5,5-dimetil-4- (4- (metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (2) 3-(3-Fluorofenoksi)-5,5-dimetil-4- (4-metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-on, (3) 3- (3,5-Dif luorof enoksi) -5,5-đimetil-4- (metilsulfonll)fenil)~5H-furan-2-on, (4) 3-Fenoksi-5 ,5-dimetil-4- (4-metilsulf onil) fenil) - 5H-furan-2-on, (5) 3- (2,4-Dif luorof enoksi) -5,5-dimetil-4- (4- (metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (6) 3-(4-Hlorofenoksi)-5,5-dimetil-4- (4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-on, (7) 3- (3 ,4-Dihlorofenoksi} -5,5-dimetil-4- (metilsulf onil)fenil)-5H-furan-2-on, (8) 3- (4-Fluorofenoksi) -5,5-dimetil-4- (4- (metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-on, (9) 3-(4-Fluorofenlltlo)-5,5-điraetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (10) 3- (3,5-Dif luorofeniltio) -5 ,5-dimetil-4- (4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (11) 3-Feniltio-5,5-đimetil-4-(4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-on, (12) 3- (N-Fenilaarino) -5,5-đlmetil-4- (4- (metilsulf onil) fenil)-5H-furan-2-on, (13) 3- (N-Metil-H-fenilamino) -5,5-dimeti 1-4- (4-metilsulf onil) fenil)-5H-furan-2-on, (14) 3-Cikloheksiloksi-5,5-dlmetil-4- (4- (metilsulf onil) fenil)-5H-furan-2-on, (15) 3-Feniltio-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (16) 3-Benzil-5 , 5-dimetil-4- (4- (metilsulf onil) f enil-5H-furan-2-on, (17) 3- (3,4-Dif luorof enilhidrokslmetil) -5 ,5-dimetil-4-(4- (metilsulfonil) fenil)-5H>furan-2-on, (18) 3- (3,4-Dif luorobenzoil)-5,5-dimetil-4- (4- (metilsulf onil) fenil)-5H-furan-2-on, (19) 3-Benzoil-5 ,5-dimetil-4-(4- (metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-on, (20) 4-(4-(Metilsulfonil) fenil) -3-fenoksi-l-oksaspiro /4.4/non-3-en-2-on, (21) 4-(4-tMetllsulfonil)fenil) -3-feniltio-l-oksaspiro /4.4/non-3-en-2-on, (22) 4-(.2-0kso-3-feniltio-l-oksa-spiro/4.4/non-3-en-4-il)-benzolsulfonamid, (23) 3-(4-Fluorobenzil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)
fenil)-5H-furan-2-on,
(2 4) 3- (3,4-Dif luorof enoksi) -5-7metoksi-5-metil-4- (4-(metilsulfonil)fenil) -5H-furan-2-on,
(25) 3-(5-Hloro-2-piridiloksi) -5 ,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (26) 3-(2-Piriđlloksi)-5,5-dlmetil-4- (4-(metilsulf onil) fenil)-5H-furan-2-on, (27) 3- (6-Metll-2-piridiloksi) -5 ,5-dimetll-4- (4-(metilsulfonil) fenil) -5H-furan-2-on, (.28) 3- 13-Izohinolinoksl) -5,5-đimetil-4- (4- (metilsulfonil) fenil) -5H-furan-2-on, (29) 3- (4- (Metilsulfonil) fenil) -2-f enoksociklopent-2-enon,
i
(30) 3- (4- CMetilsulfonil) fenil) -2- (3,4-dif luorof enoksi) ciklopent-2-enon.
Dalji primeri koji prikazuju<p>ronalazak su
(a) 5,5-Dimetil-4- (4-metilsulfonllfenil) -3-(5-bromopiriđln-2-ilokslK»H-furan-2-on, i (b) 5,5-Dimetii-4- (4-metilsulfonllfenil )-3-(2-propoksi) -5H-furan-2-on, ili
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Neka od jedinjenja opisanih ovde sadrže jedan ili više asimetričnih centara i mogu tako da đađu dijastereoizomere i optičke izomere. Ovaj pronalazak je namenjen da obuhvati takve moguće dijastereoizomere kao i njihove racemske i razdvojene enantiomerno Čiste oblike i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Neka od jedinjenja opisanih ovde sadrže olefinske dvogube veze, i ukoliko nije đrugojačije specificirano, name-njeni su da uključe i E i 2 geometrijske Izomere.
U drugoj realizaciji pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije za inhibiranje ciklooksigenaze i za tretiranje bolesti izazvanih ciklooksigenazom kao Što je opisano ovde, koje sadrže farmaceutski prihvatljive nosače i ne-toksiČnu terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I kao što je opisano gore.
U okviru ove realizacije pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije za inhibiranje ciklooksigenaze-2 1
za tretiranje bolesti izazvanih posredstvom clklooksigenaze-2 kao što je opisano ovde,koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i ne-tokslčnu terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I kao što je opisano gore.
U tređoj realizaciji, pronalazak obuhvata postupak za inhibiranje ciklooksigenaze i tretiranje ciklooksigenazom izazvanih bolesti, pogodno tretiranjem sa aktivnim sredstvom koje selektivno inhibira C0X-2 prvenstveno u odnosu na C0X-1 kao što je opisano ovde obuhvata:primenu na pacijenta kome je potrebno takvo tretiranje ne-toksične terapeutski efikasne koli-čine jedinjenja formule I kao što je opisano ovde.
Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sađtze jedinjenje formule I kao aktivnu komponentu ili njegovu faramaceutski prihvatljivu so, i mocra takodje da sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i opciono druge terapeutske komponente. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli dobijene iz faramaceutski prihvatljivih ne-toksičnih baza obuhvatajuđi neorganske baze i organske baze. Soli izvedene iz neorganskih baza obuhvataju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, feri, fero, litijum, magnezljum, mangani soli, mangano, kalijum, natrijum, cink, i slično. Naročito su prvenstvene amonijum, kalcijum, magnezijum, kalijum i natrijum soli, Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih ne-toksičnih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih, i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući supstltuisane amlne koji se javljaju u prirodi, cikličnih amina kao što su arginin, betain, kafein, holin, N,N-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolarain, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histiđin, hiđrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperiđin, poliaminske smole, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično, i bazne jono izmenjivačke smole.
Razumljivo je da diskusija postupaka tretiranja koja sledi, reference na jedinjenja formule I,takodje obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli.
Jedinjenje formule I je korisno za oslobadjanje
od bola, groznice, i inflamacije kod različitih.stanja uključujući reumatičnu groznicu simptome vezane sa Influencom ili drugim virusnim infekcijama, običnu prehladu, bol u donjem delu ledja i bol u vratu, dismenoreju, glavobolju, zubobolju, ušinuća (uganića), i istegnuća (uganuća), miozitis, neuralgiju, sinovitis, artritis, uključujući reumatoidni artritis, degene-rativne bolesti zglobova (osteoartritis), kostobolju, ankilozni spondilitis, burzitis, opekotine, povrede, posle hirurških i dentalnih procedura.Pored toga, takvo jedinjenje može da inhibira celularne neoplastične transformacije i rast metasta-tičkih tumora i^ato može da se upotrebi u tretiranju kancera. Jedinjenje I može takodje da bude od upotrebe u tretiranju i/ ili prevenciji ciklooksiaenazom izazvanih proliferativnih bolesti kao što su one koje mogu da se jave u dijabetičhoj retinopa-tiji i angiogenezi tumora.
Jedinjenje I će takodje inhibirati prostanoidno-indukovanu kontrakciju glatkih mišića sprečavanjem sinteze kontraktivnih prostanoida i stoga može da bude od upotrebe u tretiranju đismehoreje, preranih trudova, astme i sa eosinofilom srodnih bolesti.Takodje će biti od upotrebe u tretiranju Alzhajmerove bolesti, i prevenciji gubitka kostiju (tretiranju osteoporoze) i za tretiranje glaukoma.
Pomoću njegove visoke clklooksigenaza-2 (C0X-2) aktivnosti i/ili specifičnosti za ciklooksigenazu-2 u odnosu na ciklooksigenazu-1 (C0X-1), jedinjenje I će se pokazati korisnim kao alternativa konvencionalnim ne-steroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAID-ima) (od engleskog<H>non-steroidal antiinflammatory drugs) naročito tamo gde ne-steroidni anti-inf lamatornl lekovi mogu da budu kontra-inđicirani, kao što je slučaj kod pacijenata sa peptičkim ulcerima, gastritisom, regi-onalnim enteritlsom, ulcerativnim kolitisom, d iver tiku lima, ili rekurentnom istorijom gastrointestinalnih lezija; GI krvavije-njem, poremećajima koagulacije uključujući anemiju kao što je hipoprotrombinemija, hemofilija ili drugi problemi krvarenja; bolesti bubrega; onih pre operacije ili koji uzimaju antikoagulante.
Slično, jedinjenje 1 , će biti korisno kao đelimič-na ili kompletna zamena za konvencionalne NSAlD-e u preparatima gde se oni ko-primenjuju sa drugim sredstvima ili komponentama. Tako, u daljim aspektima, pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije za tretiranje bolesti izazvanih posredstvom ciklooksigenaze-2 kao što je definisano gore, koje sadrže ne-toksiČnu terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I kao što je definisano gore i jednu ili više komponenata kao što je neko drugo sredstvo za olakšavanje bola uključujući acetomlnofen ili fenacetin; potencijator uključujući kafeln; Hj-antagonlst, aluminijum ili magnezijum hidroksid, simetikon, dekongestant uključujući fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudofedrin, oksimetazolin, efinefrin, naftazolin, ksilometazolin, propil-hekseđrin,ili levo-đezcksiefeđrin ; antiitusiv uključujući kodein, hiđrokodon, karamifen, karbetapentan, ili dekstrametorfan;
prdstaglandin uključujući mizoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol ili rozaprostol; diuretik; sedativni ili ne-sedativni antihistamin. Pored toga, pronalazak obuhvata postupak za tretiranje bolesti izazvanih posredstvom ciklooksigenaze, koji obuhvata; primenu na pacijenta kome je potrebno takvo tretiranje, ne-toksične terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, opciono primenom zajedno sa jednom ili više takvih komponenti kao što su nabrojane neposredno iznad.
Za tretiranje bilo koje od ovih bolesti izazvanih posredstvom ciklooksigenaze, jedinjenje I može da se primenjuje oralno, lokalno, parenteralno, lhalacijom spreja ili rektalno u formulacijama u jediničnim dozama koje sadrže konvencionalne ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvante i prenosioce. Izraz parenteralno kao što je upotrebijen ovde obuhvata subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcije, ili infuzione tehnike. Pored tretiranja toplo-krvnih životinja kao što su miševi, pacovi, konji, stoka, ovce, psi, mačke, itd., jedinjenje prema pronalasku je efikasno u tretiranju ljudi.
Kao što je ukazano gore, farmaceutske kompozicije za tretiranje bolesti izazvanih posredstvom clklooksigenaze-2 kao što je definisano mogu opdiono da sadrže jednu ili više komponenti kao što su navedene gore.
Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivnu komponentu mogu da budu u obliku pogodnom za oralnu upotrebu, na primer, kao tablete, trošeje, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, praškovi koji se modu dispergovati ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, ili sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu da se dobiju prema bilo kojem od postupaka poznatih u tehnici za dobijanje farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava odabranih iz grupe koja se sastoji od sredstava za zasladjivanje, sredstava za davanje ukusa, sredstava za bojenje i sredstava za konzerviranje u cilju da se obezbede farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete sadrže aktivnu komponentu u smeši sa ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim puniocima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi punioci mogu da budu, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; granulaciona ili dezintegraciona sredstva, na primer, kukuruzni škrob, ili alginska kiselina; vezivna sredstva, na primer, škrob, želatin ili akacija, i sredstva za podmazivanje, na primer, magnezijum stearat, sterinska kiselina ili talk. Tablete mogu da budu neobložene ili one mogu da budu obložene poznatim tehnikama da bi se odložila dezintegracija i absorpclja u gastrointestinalnom traktu i na taj način da se obezbedi produženo dejstvo tokom dužeg perioda vremena. Na primer, može se upotrebi ti vremenski odlažući materijal kao što je glicerin monostearat ili glicerin distearat. Tablete mogu takodje da se oblože tehnikom opisanom u U.S. Patentu 4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874 da bi se dobile osmotske terapeutske
tablete za kontrolisano oslobadjanje.
Formulacije za oralnu upotrebu mogu takodje da budu date kao tvrde želatlnske kapsule gde je aktivna komponenta pome-šana sa inertnim Čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbo-natom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatlnske kapsule, gde se aktivne komponente pomešane sa vodom ili sa rastvaračima koji se mešaju kao što su propilen glikol, PEG-i i etanol, ili uljanim međi jurtom na primer, kikiriki uljem, tečnim parafinom ili maslinov im ulje:m
Vodene suspenzije sadrže aktivni materijal u smeši sa puniocima pogodnim za proizvodnju vođenih suspenzija. Takvi punioci su suspenziona sredstva, na primer, natrijum karboksi-metilceluloza, metilceluloza, hiđroksi-propilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinil-pirolidon, tragant guma ± guma-arabika; sredstva za dispergovanje ili kvašenje mogu da budu fosfatid koji se nalazi u prirodi, na primer, lecitin, ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer, polioksietilen stearat, ili konden2acioni proizvodi etilen oksida sa ali-fatičnim alkoholima dugačkog lanca, na primer heptadekaetilenoksi-cetanol, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksLtola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer polietilen sorbitan mono-oleata. Vodene suspenzije mogu takodje da sadrže jedan ili više konzervanasa, na priemr, etil, ili n-propil, p-hiđroksibenzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više sredstava za davanje ukusa, i jedno ili više sredstava za zasladjivanje, kao što su saharoza, saharin ili aspartam.
Uljane suspenzije mogu da se formulišu suspendo-vanjem aktivne komponente u biljnom ulju, na primer, kikiriki ulju, maslinovom ulju, sezamovom ulju ili kokosovom ulju, ili mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, čvrst parafin ili cetil alkohol. Sredstva za zaslađjiva-nje kao što su ona data gore, i sredstva za davanje ukusa mogu da se dodaju da bi se obezbedio ukusan oralni preparat. Ove kompozicije mogu da se konzervišu dodatkom anti-oksidansa kao što je askorbinska kiselina.
Praškovi koji se mogu đispergovati i granule pogodne za dobijanje vodene suspenzije dodatkom vode obezbedjuju aktivnu komponentu u smeŠi sa sredstvom za dispergovanje ili sredstvom za kvašenje, sredstvom za supsndovanje i jednim ili više konzervanasa.Pogodna sredstva za dispergovanje ili kvaše-nje i suspenziona sredstva su data primeriroa pomoću onih već pomenutih gore. Dodatni punioci, na primer, sredstva za zaslađji-vanje, za davanje ukusa i bojanje, mogu takodje da budu prisutna.
Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu takodje da budu u obliku ulje u vodi emulzija. Uljana faza može da bude biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili kikiriki ulje, ili mineralno ulje, na primer, tečni parafin, ili njihove smeše. Pogodna emulziona sredstva moau da budu fosfatidl koji se nalaze u prirodi, na primer, soja, lecitln, ili estri ili parcijalni estri izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidri-na, na primer, sorbitan monooleat, i kondenzacioni proizvodi navedenih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat.Emulzije mogu takodje da sadrže sredstva za zasladjivanje i davanje ukusa.
Sirupi i eliksiri mogu da se formulišu sa sredstvima za zasladjlvanje, na primer, glicerinom, propilen gliko-lom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takodje da sadrže umirujući lek (demulcent), konzervans i sredstva za davanje ukusa i bojenje. Farmaceutske kompozicije mogu da budu u obliku sterilnih injekcionih vodenih ili uljanih suspenzija. Ove suspenzije mogu da se formulišu prema poznatim tehnikama upotrebljavajući pogodna sredstva za dispergovanje ili kva-šenje, i suspenzlona sredstva koja su pomenuta gore. Sterilni injekcioni preparat može takodje da bude sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom perenteralno prihvatljivom razređjivaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butan-diolu. Medju prihvatljivim prenosiocima i rastvaračima koji se mogu upotrebiti su vođa, Ringer-ov rastvor i lzotoničan natrijum hloridni rastvor. Takodje se mogu upotrebiti korastvara-cl kao što su etanol, propilen glikol ili polletilen glikoli. Pored toga, konvencionalno se upotrebljavaju, sterilna ne-isparljiva ulja kao rastvarao ili suspenzioni medijum. Za ovu svrhu može se upotrebiti bilo koje blago neisparljivo ulje, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što su oleinska kiselina nalaze primenu u dobljanju preparata za injektiranje.
Jedinjenje I može takodje da se primenjuje u obliku supozitorija za rektalnu primenu leka. Ove kompozicije mogu da se dobiju mešanjem leka sa pogodnim ne~iritirajućim puniocem koji je čvrst na običnoj temperaturi ali tečan na fcektalnoj temperaturi i zato će se otopiti u rektumu da bi se oslobodio lek. Takvi materijali su kakao buter i polietllen glikoli.
Za lokalnu upotrebu, upotrebljavaju se kreroovi, masti, gelovi, rastvori ili suspenzije, itd., koji sadrže jedinjenje formule I (Za svrhe ove primene, lokalna primena treba da obuhvati sredstva za pranje i grgotanje } . Lokalne formulacije mogu uglavnom da se sastoje od farmaceutskog nosača, ko-rastvara-ča, emulgatora, sredstva za povećanje penetracije, sistema za
konzerviranje, i eraoliensa.
Nivoi doza reda veličine od oko 0.01 mg do oko 140 mg/kg telesne težine na dan su korisni u tretiranju gore navedenih stanja, ili alternativno oko 0.5 mg do oko 7 g na pacijenta na dan. Na primer, inflamacija može efikasno da se tretira primenom od oko 0.01 do 50 mg jedinjenja po kilogramu telesne težine na dan, ili alternativno oko 0.5 mg do oko 3.5 g na pacijenta na dan.
Količina aktivne komponente koja se može kombino-vati sa noseđim materijalima da bi se dobio oblik pojedinačne doze variraće u zavisnosti od tretiranog domaćina i naročitog načina primene. Na primer, formulacija namenjena oralnoj primeni kod ljudi može da sadrži od 0.5 mg do 5 g aktivnog sredstva pomešanog sa pogodnom i prikladnom količinom nosećeg materijala koja može da varira od oko 5 do oko 95 procenata totalne kompozicije. Oblici jedinične doze đe uglavnom sadržavati izmedju od oko 1 mg do oko 500 mg aktivne komponente, tipično 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ili 1000 mg.
Razumljivo je, medjutim, da đe specifičan nivo doze za bilo kojeg pacijenta zavisiti od različitih faktora, uključu-jući starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primene, način primene, brzinu izlučivanja, kombinaciju leka i ozbiljnosti ođrediene bolesti koja podleže terapiji.
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se dobiju prema sledećim postupcima.
Postupak A
Pogodno supstituisan halogenid kiseline reaguje
sa tioanizoloro u rastvaraču kao što je hloroform u prisustvu Lewis-ove kiseline kao što je aluminijum hloriđ, pri čemu se dobija keton koji se tada hiđroksiluje sa bazom kao što je vodeni rastvor natrijum hidroksida u rastvaraču kao što je ugljen tetrahlorid sa faznim transfer agensom kao što je Aliquat 336. Zatim tretiranjem sa oksidacionim sredstvom kao što je MMPP u rastvaračima kao što su CI^C^/MeOH, dobija se sulfon koji reaguje sa pogodno supstituisanom sirćetnoro kiselinom u rastvaraču kao što je CH2C12u prisustvu sredstva za esterifikaciju kao što su CMC i DMAP i zatim se tretira sa DBU, pri čemu se dobi ja lakton Ia_,
Postupak B
Pogodno supstltuisan hiđroksiketon se acilira
sa pogodno supstituisanim halogenidom kiseline u rastvaraču kao Što je đihlorometan u prisustvu baze kao što je piridin. Estar koji je tako dobijen zatim reaguje se pogodno supsti-tulsanim nukleofilom R 2XH u rastvaraču kao Što je DMF i sa bazom kao što je natrijum hiđrlđ, zatim se tretira saDBU
u rastvaraču kao Što je acetonitril, pri čemu se dobi ja lakton Ia.
Postupak C
Halo estar (halogenovani) estar sirđetne kiseline se kupluje sa pogodno supstituisanim nukleofilom u vođi sa natrijum hidroksidom, pri Čemu se dobija pogodno supstituisana sirćetna kiselina, koja tada reaguje kao u postupku A, pri čemu se dobija lakton Ia.
Postupak D
Halo estar reaguje sa pogodno supstituisanim aminom R 2 R 15NH u rastvaraču kao što je toluol, pri čemu se dobija intermedijar koji tada reaguje sa DBU u rastvaraču kao što je acetonitril, pri čemu se dobija lakton Ia,
<p>ostupak E
Pogodno supstituisani bromoketon reaguje sa pogodno supstituisanom kiselinom u rastvaraču kao što je etanol ili acetonitril u prisustvu baze kao što je diizopropiletllamin ili trietilamin, pri čemu se dobija estar koji se zatim tretira sa DBU u rastvaraču kao što je acetonitril, pri čemu se dobija lakton Ia.
Postupak F
Pogodno supstituisan hidrbksiketon reaguje sa pogodno supstituisanim halogenidom kiseline u rastvaraču kao što je dihlorometan i sa bazom kao što je piridin, pri Čemu se dobija estar koji se zatim ciklizuje upotreb-ljava ju<51 natrijum hidrid u smeši THF i DMF, pri čemu se dobija lak ton. Lakton se zatim oksidiše sa sredstvom za oksidaciju kao što je MMPP, mCPBA ili COCON<E>u rastvarači-ma kao što su dihlorometan i/ili metanol, pri čemu se dobija lakton la.
Postupak G
Pogodno supstituisan hldroketon se aciluje sa
acetil bromidom ili hloriđom u rastvaraču kao Sto je dihlorometan sa bazom kao što je DBU i DMAP. Dalje tretiranje sa bazom kao što je natrijum hidrid u rastvaraču kao što je DME dovodi do ciklizacije, pri čemu se dobija 5-to člani lakton. Tretiranjem ovog laktona sa bazom kao što jeLDA i pogodno supstituisanim halooeniđom kiseline u rastvaraču kao što je THF i zatim oksidacijom sa reagensom kao što je MMPP
u rastvaraču kao što je CH2Cl2/MeOH i hidrolizom pomoću baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je MeOH/THP dobija se alkohol lb, koji se zatim hidrolizuje u lakton 1c reagensom kao što je Jone-ov rea<g>ens u rastvaraču kao što je aceton (na početku obrazovan keton se redukuje u reakciji i acetiluje se, na taj način zahtevajuđi hidrolizu i re-oksidaciju da bi se dobio keton Ic), Alternativno, alkohol lb može da se dobije upotrebljavajući aldehid R<2>CHO kao elektrofil umefcto haloge-nida kiseline.
Postupak H
Pogodno supstituisan metil sulfid se oksiđiše u sulfoksid sa reagensom kao što je MMPP u rastvaračima kao što su dihlorometan i metanol a zatim tretiranjem sa anhid-ridom trlfluorosirđetne kiseline, a zatim sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Daljim tretiranjem pomoću Cl2u vodenom rastvoru sirćetne kiseline, a zatim tretiranjem sa aminom dobija se intermedijarnl sulfonamid. Ovaj sulfonamid se tada esteriflkuje sa pogodno supstituisanom kiselinom u prisustvu reagensa kao što je CMC i daljim tretiranjem sa bazom kao što je DBU dobija se lakton. U slučaju gde je amino grupa zaštićena sa labilnom kiselom grupom, tretiranjem sa kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina u rastva-raču kao što je dihlormetan dobija se jedinjenje Ia.
Postupak I
Pogodno supstituisan bromoketon reaguje sa pogodno supstituisanom kiselinom u rastvaraču kao Što je acetonitril i sa bazom kao što je Et^N. Tretiranjem sa dbu i zatim sa 02dobija se hiđroksi jedinjenje Id. Eteri-fikacijom ovog hidroksi sa alkoholom u rastvaraču kao što je THF i sa kiselinom kao što je HC1, dobija se le. Oksidacijom sulfida u sulfon pomođu reagensa kao Što je m-CPBA i zatim zaraenom ovog. sulfona sa pogodno supstituisanim nukleofilom, dobija se jedinjenje If.
Postupak J
Pogodno supstituisan nukleofil reaguje sa pogodno supstituisanim haloacetatom u rastvaraču kao što je acetonitril sa bazom kao što je DBU, pri čemu se dobija jedinjenje Ia.
Postupak K
Pogodno supstituisan vinil keton se kupluje sa pogodno supstituisanim benzalđehldom sa katalizatorom kao što je 3-benzil-5-(2-hldroksietil)-4-metiltiazolijum hlorid u prisustvu baze kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je 1,4-đloksan, pri čemu se dobija diketon. Diketon se ciklizuje u rastvaraču kao što je metanol sa bazom kao što je DBO, pri čemu se dobija finalni proizvod Ig. Kada je R<1>= SOjMe, polazni materijal može takodje da bude p-metil-tiobenzaldehid, sa metiltio grupom koja se oksidiše u S02Me upotrebljavajući MMPP, mCPBA ili OXONE<R>u poslednjem stupnju.
Postupak M
Pogodno supstituisan halogenid kiseline reaguje sa pogodno supstituisanim hiđroksiketonom u prisustvu baze kao što je acetonitril, i daljim tretiranjem sa bazom kao što je DBU dobija se hidroksilaceton. Hidroksilaceton reaguje sa pogodno supstituisanim halogenim jeđinjenjem u rastvaraču kao što je benzol sa reagensom kao što je Ag2C03, pri čemu se dobija lakton ^a.
Prema tome, u jednom drugom aspektu pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja I koji obuhvata
reakciju haloacetata formule
gde je A hlor, brom ili jod, u aprotonskom rastvaraču kao što je CH3CN, đimetilformamiđ, 1,2-dimetoksietan ili aceton, u prisustvu organske baze kao što je dijazobiciklo/5.4.0/- undek-7-en, sa nukleofilom formule R 2XH, pri čemu se dobija jedinjenje formule
U jednom drugom aspektu pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule I koji obuhvata reakciju estra formule sa aprotonskom rastvaraču sa organskom bazom (rastvarač i baza su kao što su definisani neposredno iznad), pri čemu se dobija jedinjenje formule
U jednom drugom aspektu pronalazak se odnosi
na postupak za dobijanje jedinjenja formule I koji obuhvata reakciju hiđroksilacetora, jedinjenja formule
u ugljovođoničnom rastvaraču, kao što je benzol, toluol ili metilcikloheksan sa supstituisanim halogenim jedinjenjem formule R 2X, gde je X = Cl, Br, ili I, i baznim reagensora, kao što je Ag2C03, pri Čemu se dobija jedinjenje formule
Reprezentativna jedinjenja
Tabele I ilustruju nova jedinjenja prema ovom pronalasku.
Analize za odredjIvanje biološke aktivnosti
Jedinjenje formule I može da se testira upotreb-ljavajući sledeće analize za određjivanje njegove inhibici-^one aktivnosti za ciklooksigenazu-2.
INHIBICUA AKTIVNOSTI CIKLOOKSIGENAZE
Jedinjenja se testiraju kao inhibitori aktivnosti ciklooksigenaze u analizama celokupne ćelijske ciklooksigenaze. Obe od ovih analiza mere prostaglandin E2sintezu u odnosu na arahiđohsku kiselinu, koristeći radioimuno analizu, delije koje su upotrebljavane za ove analize su humane osteosarkom 143 ćelije (koje specifično ekspresionišu C0X-2) i humane U-9 37 ćelije (koje specifično ekspresionišu COX-l). U ovim analizama, 100% aktivnosti se definiše kao razlika izmedju prostaglandin E-, sinteze u odsustvu i prisustvu ara-hidonata
Analize cele ćelije
Za analize ciklooksigenaze, osteosarkom ćelije se kultivišu u 1 ml medijuma u multipločama sa 24 udubljenja (Nunclon) konfluentne jedinice (1-2 x 10 ćelija/udubljenje. U-9 37 ćelije se gaje u bocama za centrifugu i resuspenduju do finalne gustine od 1.5 x 10 ćelija/ml u multipločama sa 24 udubljenja (Nunclon). Posle pranja i resuspendovanja osteosarkom i U-9 37 ćelija u 1 ml HBSS, 1 ;aU DMSO rastvora test jedinjenja ili se dodaje DMSO nosač, i uzorci se blago raešaju. Sve analize se izvode u triplikatu. Uzorci se tada inkubiraju 5 ili 15 minuta na 37°C, pre dodatka arahidonske kiseline. Arahidonska kiselina (bez peroksida, Cavman Chemical) se dobija kao 10 raM rastvor šarže u etanolu i dalje se razblažuju 10-to struko u HBSS. Alikvot od 10 jul
ovog razblaženog rastvora se dodaje u delije da bi se
dobila finalna koncentracija arahidonske kiseline od 10 fiM. Kontrolni uzorci se inkubiraju sa etanolskim prenosiocem umesto arahidonske kiseline. Uzorci se opet blago mešaju i inkubiraju daljih 10 minuta na 37°C. Za osterosarkom ćelije, reakcije se tada zaustavljaju dodatkom 100 ;iL IN HC1, uz mešanje i brzim uklanjanjem rastvora iz ćelijskih monoslo-jeva. Za u-937 ćelije, reakcije se zaustavljaju dodakom 100 jtfL IN HC1, uz mešanje. Uzorci se tada neutrališu dodatkom 100) XLIN NaOH i mere se rađioanalizom PGE2nivoi.
Analize cele ćelije za COX- 2 i COX- l upotrebljavajući
CHO transfektovane ćelijske linije
Za analizu se upotrebljavaju ćelijske linije jajnika kineskog hrčka (CHO) (od engleskog Chinese hamster ovary) koje su stabilno transfektovane sa eukariotičnim ekspresionim vektorom pCDNAIII koji sadrži ili humane COX-l ili C0X-2 cDNK-e. Ove ćelijske linije su referisane kao CHO /hC0X-l/ i odnosno CHO /hCOX-2/. Za analize ciklooksigenaze, CHO/hCOX-l/ ćelije iz suspenzionih kultura i CHO/hCOX-2/ ćelije dobijene tripsinizacijom spojenih kultura se sakupljaju centrifugiranjem (300 x g, 10 minuta) i peru se jedan-put u HBSS koji sadrži 15 mM HEPES-a pH 7.4,
i resuspenduje u HBSS, 15 mM HEPES-a, pH 7.4 pri ćelijskoj koncentraciji od 1.5 x 10^ ćelija/ml. Lekovi koji treba da se testiraju, rastvaraju se u DMSO do 66.7 - struke najveće koncentracije test jedinjenja. Jedinjenja se tipično testiraju na 8 koncentracija u duplikatu upotrebljavajući seriji ska 3-struka serijska fcazblaženja u DMSO najveće koncentracije leka. ćelije (0.3 x 10 ta ćelija u 200 ^1) se prethodno inkubiraju sa 3 ^ul test leka ili DMSO nosača 15 minuta na 37°C. Radni rastvori AA bez .peroksida(5.5" yx¥.i 110/iM
AA za CHO /hCOX-l i odnosno CHO /C0X-2 / analize) se dobijaju 10-to strukim razblaživanjem koncentrovanog AA rastvora u etanolu u HBSS koji sadrži 15 mM HEPES-a, pH 7.4- Ćelije se tada zaražavaju u prisustvu ili odsustvu leka sa AA/HBSS rastvorom, da bi se dobila finalna koncentracija od 0.5 AA u CHO/hCOX-l/ analizi i finalna koncentracija od 10 ;uM
AA u CHO/hCOX*-2/ analizi. Reakcija se prekida dodatkom od 10. p. 1 1 N HC1 a zatim neutralizacijom sa 20 jul 0.5 N NaOH. Uzorci se centrifugiraju na 300 x g na 4°C 10 minuta, i alikvot izbistrenog gornjeg sloja tefinosti se pogodno razblaŽuje za odredjivanje PGE2nivoa upotrebljavajuđi imunoanalizu vezanog enzima za PGE2(Korelativna PGE2enzimska imunoanalitička oprema, Assay Designs, Inc.). Aktivnost ciklooksigenaze u odsustvu test jedinjenja odredjuje se kao razlika u PGE2nivoima delija zaraženih sa arahi-donskom kiselinom prema PGE2nivoima delijama pseudo-zaraže-nim sa etanolinim prenosiocem. Inhibicija PGE2sinteze sa test jedinjenjima izračunava se kao procenat aktivnosti u prisustvu leka prema aktivnosti u pozitivnim kontrolnim uzorcima.
Analiza C0Xt1 aktivnosti iz U9 37 ćelijskih mikrosoma
U 937 ćelije se peletiziraju centrifugiranjem pri 500 x g 5 minuta i peru se jedan put sa fosfatom puferovanim slanim rastvorom i ponovo se peletiziraju. Ćeli je se resuspenduju u homogenizacionom puferu koji se sastoji od 0.1 M Tris HC1, pH 7.4, 10 mMEDTA, 2 ug/ml leupeptina, 2 ;ug/ml sojino<g>tripsin inhibitora, 2 pg/ ml aprotinina i 1 mM fenil metil sulfonil fluorida. Ćelijska suspenzija se tretira ultrazvukom 4 puta 10 sekundi i centrifugira se pri 10,000 x g 10 minuta na 4°C. Gornji sloj tećnosti se centrifugira pri 100,000 x g 1 sat na 4°C. 100,00 0 x g mikrosomalnih peleta se resuspenduju u 0.1 M Tris-HGl, pH 7.4, 10 mM EDTA do približno 7 mg proteina/ral i lageru ju se na -80°C.
Mikrosomalni preparati se otapaju neposredno pre upotrebe, podvrgavaju kratkom tretiranju ultrazvukom, a zatim se razblaŽuju do koncentracije proteina od 125 ;ug/ml u 0.1 M Tris-HCl pufera, pH 7.4 koji sadrži 10 mM EDTA, 0.5 mM fenola, 1 mM redukovanog glutationa i 1 jaH hematina. Analize se izvode u duplikatu u finalnoj zapremini od 250 ^ul.U početku se dodaje 5 ul DMSO nosača ili leka u DMSO u 20 ul 0.1 M Tris-HCl pufera, pH 7.4 koji sadrži 10 mM EDTA u udubljenji-ma polipropilenske tltar ploče sa 96 dubokih udubljenja. Tada se dodaje 200 jil mikrosomalnog preparata i prethodno inkubira 15 minuta na sobnoj temperaturi pre dodatka 25^il IM arahidonske kiseline u 0.1 M Tris-HCl 1 10 mM EDTA, pH 7.4. Uzorci se inkubiraju 40 minuta na sobnoj temperaturi i reakcija se zaustavlja dodatkom 25 1 N HC1. Uzorci se neutrallšu sa 25 ^il 1 N NaOH pre kvantizacije PGE2sadr-žaja pomoću radioimunoanalize (Dupont-NEN ili Amershem ana-litičke opreme). Aktivnost ciklooksigenaze je definisana kao razlika izmedju PGE2nivoa u uzorcima inkubiranim u prisustvu arahidonske kiseline i etanolskog nosača.
Analiza aktivnosti prečišćenog humanog C0X- 2
Enzimska aktivnost se meri upotrebljavajući hromogenu analizu baziranu na oksidaciji N,N,N',N'-tetrametil-p-fenilenđiamida (TMPD) tokom redukcije PGG2
do PGH2pomoću C0X-2 (Copeland i sarad. (1994) Proc Natl.
Acad. Sci. 91, 11202-11206)
Rekombinantni humani C0X-2 se prečišćava iz Sf9 ćelija kao što je ranije opisano (Percival i sarad.
(1994) Arch. Biochem, Biophvs. 15, 111-118). Smeša za analizu (180^1) sadrži lOOmM natrijum fosfata, pH 6.5,
2 mM genapola X-100, 1pMhematina, 1 mg/ml želatina,
80-100 jedinica prečišćenog enzima (jedna jedinica enzima je deflnisana kao količina enzima potrebna da se proizve-
de O.D. pramena od 0.00l/minut na 610 nm) i 4 ;uL test jedinjenja u DMSO. SraeŠa se prethodno inkubira na sobnoj tempe-ratuti (22°C) 15 minuta pre iniciranja enzimatske reakcije dodatkom 20 juL ultrazvukom tretiranog rastvora 1 mM arahidonske kiseline (AA) i 1 mM TMPD u analitičkom puferu (bez enzima ili hematina). Enzimatska aktivnost se meri odredji-vanjem početne brzine TMPD oksidacije u toku prvih 36 sekundi reakcije. Uočava se ne-speclfična brzina oksidacije u odsustvu enzima (.0.007 - 0.010 O.D./minut) i oduzima se pre izračunavanja % inhibiclje. ICgp vrednosti su izvedene iz 4-parametarskih najmanjih kvadrata ne-linearnom regre-sionom analizom log doze u odnosu na % inhibicije.
ANALIZA CELE HUHRNE " KRVI
Osnov
Cela humana krv obezbedjuje protein i đelijski bogat milje pogodan za studiranje biohemijske efikasnosti anti-inflamatornih jedinjenja kao što su selektivni C0X-2 inhibitori. Studije su pokazale da normalna humana krv ne sadrži C0X-2 enzim, Ovo je u saglasnosti sa zapažanjem da COX-2 inhibitori nemaju nikakav efekat na PGE2proErvođnju u normalnoj krvi.
Ovi inhibitori su aktivni samo posle inkubacije ceie
humane krvi sa LPS, koji indukuje C0X-2. Ova
analiza može da se upotrebi da se odredi inhibitorski efekat selektivnih COX-2 inhibitora PGE2 proizvodnju.
Isto tako, trombociti u celokupnoj krvi sadrže veliku VAT 4 X< nn r"flY«-1 anvlma firmah nrtc 1 a >»rTT"TižSaT»a«-5 n> vir itrombocitl se aktiviraju posredstvom trombina-izazvanog mehanizma. Ova reakcija dovodi do proizvodnje tromboksana B2<TxB2) preko aktivacije C0X-1. Prema tome, efekat test jedinjenja na TxB2nivoe posle zgrušavanja krvi može da se ispita i upotrebi kao indeks za C0X-1 aktivnost. Stoga se, stepen selektivnosti test jedinjenja može odrediti merenjem nivoa PGE2posle LPS indukcije (C0X-2) i TxB2posle zgrušavanja krvi (C0X-1) u istoj analizi.
P ostupak
A. C0X-2 (LPS-inđukovana PGE2proizvodnja)
Sveža krv se sakuplja u hepariniziranim epruvetama punktiranjem vena 1 kod muških i Ženskih dobrovoljaca.
Subjekti nemaju vidljivih inflaraatornih stanja i nisu uzimali nikakve NSAID-e najmanje 7 dana pre sakupljanja krvi. Plazma se dobija odmah iz 2 ml alikvota krvi da bi se upotrebila kao šlepa proba (osnovni nivoi PGE2)«Preostala krv se inkubira sa LPS (100 ^»9/ml finalne koncentracije, Sigma Chem,/^l-2630 iz E. colij razblaženo u 0.11 BSA (fosfatom puferovan slani rastvor) 5 minuta na sobnoj temperaturi. Pet stotina uL
alkvota krvi se inkubira sa bilo 2plnosača (DMSo)flka 2 jil test jedinjenja na finalnoj koncentraciji koja varira od lOnM đQ3quM za 24 sata na 37°C Na kraju inkubacije, krv se centrifugira pri 12,000 x g 5 minuta da bi se dobila plazma. Alikvot od 100 juM plazme se pomeša sa 400pX*metanola radi taloženja proteina. Dobija se gornji sloj tečnosti i analizira se na PGE2upotrebljavaju-ći rađioimunoanalitičku opremu (Amersham, RPA#530) posle konverzije PGE2u njegov metil okslmat derivat prema postupku proizvodjača.
B. C0X-1 (igrušavanjem indukovana TxB2proizvodnja)
Sveža krv se sakuplja<u>«vacutainer-iraa"
kojj^ ne sadrže nikakve antikoagulante. Alikvoti od SOOuL se
odmah prebacuju u silikonizirane epruvete mikrocentrifuge prethodno napunjene sa 2 uL bilo DMSO ili test jeđinjenjem pri finalnim koncentracijama koje variraju od lOnM do 30
uM. Ove epruvete se vrtlože i inkubiraju na 3?°C 1 sat, da bi se omoguđilo da se krv zgruša. Na kraju inkubacije, dobija se serum centrlfugiranjem (12,000 x g 5 minuta). Alikvot od 100 uL seruma se pomeša sa 400phmetanola, radi talože-nja proteina. Dobija se gornji sloj tečnosti i analizira se na TxB2upotrebljavajući imunoanalitičku opremu za enzim (Cavman, #519031) prema instrukciji proizvođjača.
ANALIZA EDEMA ŠAPE PACOVA
Protokol
Mužjaci<*>Sprague-Dawley" pacov<a>(150-200 g) su držani bez hrane u toku noći i dat im je po (per os) bilo nosač (1% metocela ili 5% Tween-a 80) ili test jedinjenje. Jedan sat kasnije povučena je linija koristeći permanentni marker u nivou iznad zgloba jedne zadnje šape da bi se definisala površina šape koja treba da se prati. Zapremina šape (Vg) se raeri upotrebljavajući pletismometar (Ugo-Basile, Italija) baziran na principu istiskivanja vode. Životinje
su tada injektirane subplantarno (u taban) sa 50pl1% karaginan (carrageenan) rastvora u slanom rastvoru (PMC Corp, Malne) u šap.u upotrebljavajući insulinski špric sa dimenzi-jom igle od 25 (25-gauge) (tj., 500 ;ug karaginana po šapi). Tri sata kasnije, meri se zapremina šape (V-j) i izračunavaju se povećanja zapremine šape (V3-<V>Q).<ži>votinje se žrtvuju gušenjem (asfikacijom) sa C02i odredjuje se odsustvo ili prisustvo stomačnih lezija. Podaci se uporedjuju sa kontrolnim vređnostima proba dobijenih sa nosačem i izračunava se procenat inhibicije. Sve tretirane grupe se šifruju da bi se izbegao uticaj posmatrača.
NSAID- om IZAZVANA GASTROPATIJA KOD PACOVA
Osnov
Glavni sporedni efekat konvencionalnih NSAID-a je njihova sposobnost da proizvedu gastrične lezi je kod ljudi. Veruje se da je ovo dejstvo izazvano inhibicijom Cox-l u gastrointestinalnom traktu. Pacovi su naročito osetljivi na dejstva NSAID-a.U stvari, modeli pacova su se obično ranije koristili da se odrede gastrointestinalni sporedni efek-
ti trenutno konvencionalnih NSAID-a. U ovoj sadašnjoj analizi, NSAD-ima izazvano gastrointestinalno oštećenje koje se orati merenjem izlučivanja 51Cr u fekalijama posle sistemske injekcije sa ^*Cr obeleženih crvenih krvnih ćelijaIzlučivanje<5l>Cr u fekalijama je dobro-utvrđjena i osetljiva tehnika za detekciju gastrointestinalnog integriteta kod životinja i ljudi.
Postupci
Kod mužjaka "Sprague Dawley" pacova (150-200 g) primenjuje se test jedinjenja ili jednom (akutno doziranje) ili b.i„d 5 dana (hronično doziranje). Odmah posle primene poslednje doze, pacovi se injektiraju preko repne vene sa 0.5 mL sa<51>Cr obeleženim crvenim krvnim ćelijama iz pacova donora. Ove životinje se stavljaju u metaboličke kaveze sa hranom i vodom ad 11b (prema želji). Fekalije se sakup-51
ljaju u toku perioda od 48 sati, i izlučivanje Cr u fekalijama se izračunava kao procenat od ukupne injektirane doze. Sa 51Cr obeležene crvene krvne ćelije se dobijaju upotrebijevajući sledeće postupke. Deset ml krvi se sakuplja u hepariniranim epruvetama preko vena kava iz pacova donora. Plazma se uklanja centrifugiranjem i zamenjuje se sa jedna-kom zapreminom HESS. ćelije crvene krvi se inkubiraju sa
51 o
400 ;iCi ili natrijum hromatom 30 minuta na 37 C.
Na kraju inkubacije, crvene krvne delije se peru dva puta sa 20 ral HBSS, da bi se uklonio slobodan natrijum ^hro-ma t. ćelije crvene krvi se na kraju rekonstituišu u 10 mlHBSS i 0.5 ml rastvora (oko 20jxCL)se injektira po paco-vu.
GASTROPATIJA SA GUBITKOM PROTEINA KOD MAJMUNA RODA
CHRYSOTBRIX
Osnov
Gastropatija sa gubitkom proteina (koja se manifes-tu je pojavom cirkulišuđih delija i plazma proteina i GI traktu) je značajna i limitirajuda za dozu nepovoljna reakcija za standardne ne-inf lamatorne lekove (NSAID-e). Ovo se može
51 kvantitativno odrediti pomodu intravenske primene CrCl3rastvora. Ovaj izotopski jon može lako da se veže za đelij-ske i serum globuline i đelijski endoplazmični retikulum. Merenje radioaktivnosti koja se javlja u fekalijama sakuplje-nim 24 sati posle primene izotopa na taj način obezbedjuje osetljiv i kvantitativan indeks gastropatije sa gubitkom proteina*
Postupci
Grupe mužjaka majmuna roda Chrysothrix (0.8 do
1.4 kg) tretiraju se davanjem bilo 1% me toče la ili 5%Tween-a 80 u H20 nosačima, (3^1/kg b.i.di ili test jedinjenja pri dozama od 1 - 100 mg/kg b.i.d 5 dana. Primenjuje se intravenski<51>Cr (5nCi/kg u 1 ml/kg fosfatno-puferovanog slanog rastvora (PBS)) 1 sat posle poslednje doze leka/nosača, i fekalije se sakupljaju 24 sati u metabo-ličkom kavezu i odredjuje se izlučeni 51Cr gamma brojanjem. Venska krv se uzorku je 1 sat i 8 sati posle poslednje
doze leka, i koncentracije leka u plazmi se mere pomodu
RP-HPLC.
Reprezentativni biološki podaci
Jedinjenja prema ovom pronalasku su inhibitori ciklooksigenaze-2 i time korisni u tretiranju bolesti izazvanih posredstvom ciklookigenaze_2 kao što su nabrojane gore. Aktivnosti jedinjenja protiv ciklooksigenaze mogu da se vide u reprezentativnim rezultatima prikazanim niže. U analizi, inhibicija se odredjuje merenjem količine prosta-glandina E2(RGE2) sintetizovanog u prisustvu arahidonske kiseline, ciklooksigenaze-1 ili ciklooksigenaze-2 i pretpostavljenog inhibitora. IC5g vrednosti predstavljaju koncen-traciju pretpostavljenog inhibitora potrebnu đa se vrati PGE2sinteza na 50% one dobijene u poredjenju sa neinhibi-ranom kontrolom.
Rezultati izvesnih bioloških analiza mogu đa se vide u Tabelama II i III.
Tabela II
Pronalazak đe sada biti ilustrovan sledeđira ne-ograničavajućim primerima, u kojima, ukoliko nije đrugo-jačije navedeno: (i) sve operacije se vrše na sobnoj ili temperaturi okoline, to jest, na temperaturi u oblasti 18-25°C; (li) uparavanje rastvora se vrsi upotrebljavajuđi rotacioni uparivač pod smanjenim pritiskom (600-4000 paskala; 4.5-30 mm Hg) sa tempera-turom kupatila sve do 6G°C; (lii) tok reakcije se prati pomoću tanko-slojne hromatografije (TLC) i reakclona vremena su data samo radi ilustracije; (iv) tačke topljenja su ne-korigovane i<*>a" ozna-čava raspadanje (dekompoziciju); tačke topljenja su one dobijene za materijale dobijene kao što je opisano; polimorfizam može da dove-de do izolovanja materijala sa različitim tačkama topljenja u nekim preparatima; (v) struktura i čistođa svih finalnih proizvoda je potvrdjena najmanje jednom od sledećih tehnika: TLC, masena spektrometrija, nukle-arna magnetna rezonanca (NMR) spektrometrij skim ili mikroanalitičkim podacima; (vi) prinosi su dati samo kao ilustracija; (vii) kada su dati,NMR podaci su u obliku delta ( 8 ) vrednosti za glavne dijagnostičke protone, dati u delovima na roilion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (TMS) kao interni standard, određjeno na 300 MHz ili 400 MHz upotreblja-vajući naveden rastvraač; konvencionalne skračenice sa oblik signala su: s. singlet; đ. đublet; t. triplet; m, multiplet; br. Širok; itđ.; pored toga, "Ar" označava aromatičan signal; (viii) hemijski simboli imaju njihova uobičajena značenja; sledeđe skračenice su takodje upotrebi jene: v (zapremina), mas (masa), t.klj.
(tačka ključanja), t.t. (tačka topljenja)
1 (litar, litri), ml (mililitri), g (gram(i))
mg (miligram(l)), mol (moli), mmol (milimoli) ekv (ekvivalent(i)),
PRIMER 1
3- ( 3f4- Pifluorofenoksi) - 5, 5- dimeti 1- 4- ( 4-( metilsulfonil) -
fenil)- 5H- furan- 2- on
Stupanj 1: 2- Metil- l- ( 4-( metiltio) fenil) - propan- l- on
U suspenziju aluminijum hlorida (136g,1.02 mola) u hloroformu (1.0 1) ohlađjenu do -i0°c, dodaje se ukapavanjem izobutirilhlorid (115 ml, 1.10 mola). Zatim se dodaje ukapavanjem tioanizol (100 ml, 0.85 mola). Posle završenog dodavanja reakcija se ostavi đa teče na sobnoj temperaturi 1.5 sati. Reakcija se ohladi do 10°C i zaustavlja se dodatkom vođe (750 ml). Organski sloj se odvaja, pere se sa vođom (2 x 500 ml) zasiđenim rastvorom NaHCO-j (2 x 500 ml) , slanim rastvorom (1 x 500 ml), i zatim se suši preko Na2S04. Posle koncentrovanja u vakuumu, dobijen sirovi proizvod kristališe posle stajanja pod visokim vakuumom 30 minuta,
pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao mrka čvrsta supstanca.
Stupanj 2: 2- Hidroksi- 2- iaetil- l- ( 4-( metiltio) fenil) -
propan- l- on
U rastvor 2-metil-l-(4-(metiltio)fenil)-propan-l-ona (28.5a,147 mmola, Stupanj 1), Alikvata 336 (11.0 ml, 24 mmola) i ugljen tetrahlorida (21 ml, 218 mmola) u toluolu (43 ml) i dodaje se natrijum hidroksid (12.9 g, peleta,
322 mmola) . Reakcija se meše na 15°C 2 sata i zatim na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija se razblažuje sa vodom (100 ml), slanim rastvorom (100 ml) i EtOAc (300 ml). Vodena faza se zakišeljava sa 1 N HC1 i ekstrahuje se sa EtOAc (100 ml). Sjedinjeni organski slojevi se suše preko Na2S0^i koncentruju. Sirovi proizvod se prečišđava silika gel hroma-tografijom eluiranjem sa 15% EtOAc u heksanu, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao gust sirup.
Stupanj 3: 2- Hidroksi- 2- metil- l-( 4- ( metilsulfonil) fenil) -
propan- l- on
U hladan (4°C) rastvor 2-hidroksi-2-metil-l-(4-(metiltio)fenil)propan-l-ona (45.0 g, 214 mmola, Stupanj 2) u t-butanolu (500 ml) i CH9C1, (500 ml) dodaje se rastvor
TM
OXONE -a(l94 g, 316 mmola) u vodi (1.4 1). Dobijena suspenzija se meša na sobnoj temeperaturi 18 sati. Reakcija se razblažuje sa EtOAc (400 ml) i odvajaju se slojevi. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 250 ml) . Sjedinjeni organski slojevi se suše preko NajSO^i koncentruju se u vakuumu. Sirovi proizvod se rastvara u dietil etru (250 ml) , dodaje
se heksan (150 ml) i proizvod se preuzima mešanjem sa etrom. Priozvod se sakuplja filtracijom, pri čemu se dobija naslovno jedinjenja kao žuta Čvrsta supstanca.
Stupanj 4: 3-( 3, 4- Dif luorof enoksi) - 5 , 5- đimetil- 4- ( 4-( metilsulfonil) fenil)- 5H- furan- 2- on
Rastvor 3,4-difluorofenoksisirćetne kiseline (0.51 g, 2.73 mmola), 2-hiđroksi-2-metil-l- (4-(metilsulfonil)fenil)propan-l-ona (0.5 g, 2.1 mmola, Stupanj 3), CMC (1.13 g, 2.73 mmola) i DMAP (15 mg, 0.10 mmola) u dihlorometanu (12 ml) se meša na sobnoj temperaturi 18 sati. Zatim se dodaje DBU (0.63 ml, 4.2 mmola) i reakciona smeša se refluksuje 3 sata. Posle hladjenja do sobne temperature, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i pere se sukcesivno sa vodom, 1 N HC1 i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko MgSO^, filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom. Ostatak se triturira u smeši etil acetata i heksana, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca. T.t.: 93-95°C.
<1>H NMR (CD3COCD3) 5 1.77 (6H, s) , 3.15 (3H, s), 6.93-6.97 (IH, m), 7.12-7.29 (2H, m), 7.92 (2H, d), 8.04 (2H, d). Analiza izračunato za cigHi6F2°5S: C'57.86; H, 4.09;
Nadjeno: C, 57.77;H, 4.28
PRIMER 2
3- (. 3- Fluorofenoksi)- 5, 5- dlmetll- 4-( 4-( metilsulfonil) fenil) -
5H- furan- 2- on
Radeći prema postupku opisanom za primer 1, dobija se naslovno jedinjenje iz 3-fluorofenoksisirđetne kiseline. T.t.: 136-138°C.
<*>NMR (CD3COCD3) 5 1.79 (6H, s), 3.15 (3H, s), 6.85-6.94 (3H, M),7.31-7.86 (IH, m), 7.93 (2H, d), 8.03 (2H, d).
PRIMER 3
3-( 3 f 5- Difluorofenoksi)- S, 5- đlmetll- 4-( 4-( metilsulfonil)
fenil)- 5H- furan- 2- on
Radeći prema postupku opisanom za primer 1, dobija se naslovno jedinjenje iz 3,5-difluorofenoksisirćetne kiseline. T.T.: 159-161°C.
<1>H NMR (CD3COCD3) 5 1.80 (6H, s) , 3.17 (3H, s) , 6.78-6.84)
(3H, m), 7.96 (2H, d), 8.06 (2H, d).
Analiza izračunato za C^gH^g^OgS; C, 57.86; H, 4.09;
Nadjeno: C, 57.66; H, 4.30
P RIMER 4
3- Fenoksi- 5, 5- dimetil- 4- ( 4- ( metilsulfonil) fenil) - 5H- f uran-2- on
Stupanj 1; 3-Penoks i-5, 5- dimetil- 4-( 4-( metiltio) fenil)-
nyy*n
5B- furan- 2-on
Radeći prema postupku opisanom za primer 1, Stupanj 4, naslovno jedinjenje se dobija iz fenoksisirćetne kiseline i 2-hldroksi-2-metil-l- (4- (metiltio) fenil) propan-l-
ona (primer 1, Stupanj 4).
<1>H NMR tCD3COCD3) 8 1.79 (6H, s) , 2.51 (3Hfa), 7.03-7.10
(3H, m), 7.30-7.37 C4H, m) , 7.72 (2H, d) .
Stupanj 213- Fenoksi- 5, 5- dimetil- 4-( 4-( metilsulfonil)
fenil)- 5H- furan- 2- on
Jedinjenje dobijeno u Stupnju 1 (150 mg,
0.46 mmola) se meša u đihlorometanu (5 ml) sa 3-hloroperoksi-benzoevom kiselinom (250 mg, 1.38 mmola) 18 sati. Reakciona
smeša se razblažuje sa etil acetatom, pere se sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, suši se preko MgS04, filtrira i rastvarao se uparava pod vakuumom. Ostatak se triturira sa Et20, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje.T.t.i 135-136°C.
<1>HNMR(CD3COCD3) 81.78 (6H, s), 3.14 (3H, a), 7.05-7.08 (3H, m) , 7.28-7.30 (2H, m), 7.92 (2H, d) , 8.01 (2H, d). Analiza izračunato za Cl9Hlg05S?C, 63.67; H, 5.06; S, 8.95;
Nadjenoj Cr64.02; H, 5.10; Sf8.84
PRIMER 5
3-( 2, 4- Dlf luorof enoksi)- 5, 5- dimetil- 4- U-( metilsulf onil)
fenl1)- 5H- furan- 2- on
Stupanj 1 Estar 2- bromoslrđetne kiseline 1 2-meti1-1-( 4- ( metilsulfonil) fenil) pronan- l- ona
U rastvor 2-hiđroksi-2-metil-l-(4-(metilsulf onil)fenil)propan-l-ona (4.0 g, 16.5 mmola, primer 1, Stupanj 3) u đihlorometanu (100 ml) koji je na 0°C, dodaje se piridin (23.5 ml, 291'mmola) i bromoacetil bromiđ (24.9 ml, 285.3 mmola) u porcijama u toku 2 sata. Ostavi se da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature i meša se još jedan sat. SroeŠa se razblažuje se dihlorometanom, pere se sa IN HC1, slanim rastvorom, filtrira kroz vatu i rastvarač se uparava pod vakuumom.Prečišćavanjem pomoću silika gel hromatografije (40% EtOAc/Heksan) dobija se 3.50 g naslovnog jedinjenja.
<X>H NMR (CD3COCD3) 8 1,75 (6H, s), 3.20 (3H, s), 4.00 (2H, s), 8.05 (2H, m), 8.25 (2H, m).
Stupanj 2 Estar 2-( 2, 4- difluorofenoksi) sirćetne kiseline i 2- metil- l-( 4-( metilsulfonll) fenil) propan-l- on- 2- ila
Natrijum hiđriđ, 60% disperzija (66 mg, 1.66 mmola ), se ispere u heksanu i suspenđuje se u 7 ml DMF i ohladi do 0°C. U ovu suspenziju se dodaje 2,4-đifluoro-fenol (170pl,1.79 mmola). Posle 5 minuta na 0°C dodaje se
2-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-l-on estar (Stupanj 1) (233 mg, 1.79 mmola) i reakciona smeša se meša 30 minuta. Dodaje se dihlorometan i smeša se pere sa IN HC1 i organski rastvarao se uparava pod vakuumom. Ostatak se rastvara u 25% EtOAc/Et20 i pere se sa IN NaOH, vodom (2 X) slanim rastvorom i suši se preko MgS04. Posle filtriranja i uparavanja rastvarača px>d vakuumom, dobija se 470 g naslovnog jedinjenja,
<1>H NMR (CD3C0CD3) 5 1,75 (6H, s), 3.20 (3H, s),
4.80 (2H, s), 6.60 (IH, m), 6.75 (IH, m), 7.00 (IH, m), 8.05 (2H, m), 8.20 (2H, m) i
Stupanj 3 3-( 2, 4- Difluorofenoksi)- 5, 5- dimetil- 4-( 4-( metllsulfonil) fenil)- 5H- furan- 2- on
U rastvor estra 2-(2,4-difluorofenoksi) sirđetne kiseline i 2-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil) propan-l-on-2-ila(stupanj 2) (470 mg, 1.14 mmola) u aceto-nitrllu (7 ml) dodaje se DBU (187 ^ul, 1.25 mmola) i dobijen rastvor se zagreva na 50°C 20 minuta. Poile hladjenja do sobne temperature dodaje se dihlorometan i smeša se pere sa IN HC1, slanim rastvorom, filtrira preko vate i rastva-rač se uparava pod vakuumom. Prečišćavanjem pomodu silika gel hromatografije a zatim preuzimanjem u EtOAc/Et20 dobija se 122 mg naslovnog jedinjenja.
<X>H NMR (CD3C0CD3) 5 1.70 (6H, s), 3.15 (3H, s), 6.90 (IH, m), 7.10 (IH, m), 7.30 (IH, m), 7,85 {2H, m) , 8.00 (2H, m) .
PRIMER 6
3-( 4- Hlorofenoksl)~ 5, 5- đimetll- 4-( 4-( metilsulfonil) fenll)-5H- f uran- 2- on
Rađeđi prema postupku opisanom za primer 1, iz 4-hlorofenoksisirđetne kiseline dobija se naslovno jedinjenje. T.t.: 113-114°C
<X>H NMR CCD3COCD3) 5 1.77 (6H, s) , 3.15 (3H, s) , 7.11 (2H, đ), 7.31 (2H, đ), 7.31 (2H, d) , 8.04 (2H, d) .
PRIMER 7
3- (. 3, 4- Dihlorof enoksi) - 5, 5- dlmetil- 4- ( 4- ( metilsulfonil)
fenil)- 5H- furan- 2- on
Rađeđi prema postupku opisanom za primer 1, iz 3,4-dihlorofenoksisirđetne kiseline dobija se naslovno jedinjenje. T.t.s 144-145°C.
?H NMR (CD3COCD3) 5 1.78 (6H, s), 3.15 (3H, s) , 7.12-7.15 UH,m),7.35-7.36 {IH, s) , 7.49 (IH, d) , 7.92 (2H, d) , 8.04 (2H, d) .
PRIMER 8
3- ( 4- Fluorofenoksi) - 5, 5- dimetil- 4-( 4- ( metilsulfonil) fenil) -
5H- furan- 2-on
Rađeđi prema postupku opisanom za primer 1, iz 4-fluorofenoksisirđetne kiseline dobija se naslovno jedinjenje.
<*>H NMR (CD3COCD3) 5 1.76 {6H, s), 3.14 (3H, s), 7.02-7.13 (4H,m),7.91 (ftH, d), 8.01 (2H, d).
PRIMER 9
3- ( 4- Fluorofenlltio) - 5 , 5- dimetil- 4-( 4- ( metilsulfonil)
fenil)- 5H- furan- 2-on
Rađeđi prema postupku opisanom za primer 1,
iz 4-fluorofeniltiosirđetne kiseline dobija se naslovno jedinjenje.
<L>H NMR (CDC13) 8 1.55 (6H, s) , 3.08 (3H, s) , 6.85 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d) , 7.94 (2H, d) .
PRIMER 10
3- ( 3, 5- Dif luorof eniltio)~ 5>5- đimetil- 4- ( 4- ( metilsulfonil)
fenil)- 5B- furan- 2- on
U smešu 3,5-đifluorotiofenola (1.0 cr) 1
metil bromoacetata (1.2 g) u metanolu (20 ml), dodaje se 2
ml rastvora NaOH (0.69 ml 10Nu 3 ml vode) , smeša se meša 1 sat i zatim se dodaje 2 ml 10N NaOH i smeša se meša još jedan sat. Rastvarač se uparava pod vakuumom, ostatak "se preuzima u vodi i pere se sa Et20, zatim se zakiseli sa IN HC1 i ekstrahuje se sa etrom. Etarski ekstrakt se pere sa vodom, suši se preko MgS04, filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom, pri čemu se dobija 850 mg 3,5-đifluorofenil-tiosirđetne kiseline. Ova kiselina reaguje kao u Stupnju 1, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje.
NMR (CDC13) 8 1.60 (6H, s) , 3.10 (3H, s) , 6.60-6.80 (3H, m), 7.45 (2H, d), 8.00 (2H, d).
PRIMER 11
3- Feniltio- 5, 5- dimetil- 4-( 4-( metilsulfonil) fenil) - 5H- furan- 2-on.
Rađeđi prema postupku opisanom za primer 1,
iz feniltiosirđetne kiseline dobija se naslovno jedinjenje.
T.t.: 98-ll4°C.
1H NMR (CD3COCD3) 6 1.61 (6H, s) , 3.16 (3H, s), 7.21-7.30
(5Hfm), 7.61 (2H, d) , 7.96 (2H, d).
Analiza izračunato za Cl9H1804S2:C, 60.94;H, 4.84; S, 17.12;
Nađjeno; C, 61.01; H, 4.90; S, 16.94
PRIMER 12
3- CN- Fenilamino)- 5, 5- dimetll- 4-( 4-( metilsulfonil) fenil-5H- furan- 2-on
Stupanj 1 Estar 2- fenilamlnosirdetne kiseline i 2- metilsulfonil) fenil) propan- l- ona
Rađeđi prema postupku opisanom u primeru 13 Stupanj 1, ali upotrebijavajuđi anilin dobija se naslovno jedinjenje.
<1>H NMR (CD3COCD3) 8 1.70 (6H, s), 3.15 (3H, s), 3.95 (2H, širok s), 5.15 UH, Širok s) , 6.40 (2H, m) , 6.55 (IH, m),
7.00 (2H, m), 8.00 (2H, m), 8.25 (2H, m).
Stupanj 2 _ 3- N- Fenilamino- 5, 5~ :dimetil- 4- ( 4- ( metilsulfonil) fenil)- 5H- furan- 2- on
Rađeđi prema postupku opisanom u primeru 13 Stupanj 2 ali upotrebljavajuđi estar 2-fenilaminosirđetne kiseline i 2-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-l-ona dobija se naslovno jedinjenje.
<2>H NMR (CD3COCD3) 8 1.65 (6H, s}, 3.05 (3H, s), 6.70 (3H, m), 6.95 (2H, m), 7.25 (IH, širok s), 7.50 (2H, m), 7.75 (2H, m).
PRIMER 13
3 - ( N- Metil- N- fenilamlno- 5^ 5- dimetil- 4- ( 4- ( metilsulfonil)
fenil)- 5B>furan- 2- on
Stupanj 1 - Estar 2- ( N- Fenil- N- metllamino) slrćetne
kiseline i 2- metil- l-( 4-( metilsulfonil)
fenil) propan- l- ona
O rastvor estra 2-bromosirđetne kiseline i 2-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-l-ona (primer 5, Stupanj 1) (1.0 g, 2.75 mmola) u toluolu (2.5 ml), dodaje se N-metilanilin (3.0 ml, 27.5 mmola) i dobijeni rastvor se zagreva na 115°C 16 sati. Posle hladjenja do sobne temperature reakciona smeša se pere sa slanim rastvorom i filtrira se kroz vatu. Prečišćavanjem pomoću silika gel hromatografije, dobija se 850 mg naslovnog jedinjenja.
Stupanj 2 3- ( N- Metil- N- f enilaroino) - 5, 5- dimetll- 4- ( 4-( metilsulfonil) fenil)- 5H- furan- 2- on
U rastvor estra 2-(N-fenil-N-metilamino) sirćetne kiseline i 2-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil) - propan-l-ona (700 mg, 1.80 mmola) u acetonitrilu (3 ml), dodaje se DBG (2.7 ml, 18.0 mmola) i dobijen rastvor se zagreva na 60°C 1 sat. Posle hladjenja do sobne temperature, dodaje se dihlorometan i smeša se pere sa IN HC1, slanim rastvorom i filtrira se kroz vatu i rastvarač se uparava pod vakuumom. Prečišćavanjem pomoću silika gel hromatografije a zatim eluiranjem sa EtOAc/heksanom, dobija se 266 mg naslovnog jedinjenja.
<1>H NMR (CD3COCD3) 5 1.70 (6H, s) , 3.05 (3H, s), 3.15 (3H, s), 6.70 (IH, m), 6.80 (2H, m) , 7.10 (2H, m), 7.65 (2H,
m) , 7.90 (2H, m)
P RIMER 14
3- CikloheIcsiloksl- 5, 5- dlmetil- 4- ( 4- ( metilsulfonil) fenil) -
5H- faran- 2- on
Stupanj 1 2- Brom- 2- metil- l-( 4-( metilsulfonil) fenil)
propan- l- on
U rastvor 2-metil-l-(4-(metiltio)fenil) propan-l-ona(primer l, Stupanj 1) (417.94 g) u etil acetatu (1.2 1) i cikloheksanu (1.7 1) dodaje se brom (110 ml) u porcijama. Posle mešanja 10 minuta, smeša se pere sa vođom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. U ovu smešu se tada dodaje natrijum volframat (6.7 g) , Alikvat (Aliguat) 336 (25 g) i voda (200 ml). Smeša se tada zagreva do 50°C i lagano se dodaje vodonik peroksid (30%, 600 ml) . Tada se u smešu dodaju etil acetat i voda i odvaja se organski sloj, pere se sa vodom, suši preko natrijum sulfata, filtrira i naslovno jedinjenje kristališe i sakuplja se filtracijom.
Stupanj 2 Estar 2- Cikloheksiloksislrćetne kiseline i
2- metil- l-(( 4- metilsulfonil) fenil) propan- l-ona
Rastvor 2-cikloheksiloksisirđetne kiseline (1.74 g, 11 mmola) , 2-brom-2-meti 1-1-(4-(metilsulfonil) fenil) propan-l-ona (3.05 g, 10 mmola) i diizopropiletilamina (2.20 g, 17 mmola) u 30 ml etanola se refluksuje 15 sati. Rastvorač se uparava i ostatak se rastvara u vodi i ekstrahuje sa EtOAc, pere se sa 5% HC1, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom i suši se preko MgS04, filtrira i rastvarač se uparava u vakuumu. Prečišćavanjem pomoću silika gel hromatografije dobija se 3.0 g naslovnog jedinjenja.
Stupanj 3 3- Cikloheksiloksi- 5,5-dimetll-4-( 4-
{ metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-on
Rastvor estra iz prethodnog stupnja (492 mg, 1.29 mmola) i DBU (1 ml) u 5 ml acetonitrila se zagreva pri refluksu 15 sati. 0 ohladjeni rastvor dodaje se 5% HC1 i smeša se se ekstrahuje sa EtOAcrpere se sa zasićenim rast-vođom amonijum hlorida i suči se preko MgSO^, filtrira se i rastvarač se uparava pod vakuumom. Prečišćavanjem pomoću silika gel hromatografije dobija se naslovno jedinjenje. T.t.: 143-144°C
*H NMR (CD3COCD3) 5 1.20-1.35 (3H, m) , 1.40-1.50 (3H, m) , 1.66 (6H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m) , 3.20 (3H, s) , 4.85 (IH, m) , 8.00-8.10 (4H, m),
Analiza izračunato za ^ i^ 24°5Si ct62.62; H, 6.64;
Nadjeno: C, 62.28; H, 6.57
PRIMER 15
3- Feniltio- 4- ( 4- ( metilsulfonil) fenil) - 5H- furan- 2- on
Trietilamin (335 jil) se dodaje na 0°C u rastvor tiofenoksisirćetne kiseline (161 mg) i 2-brom-l-(4-(metilsulfonil)fenil) etanona (272 mg, WO 9500501, primer 9, Stupanj 1) u 5 ml acetonitrila i smeša se meša na 0 C
1 sat. Reakciona smeša se tada ohladi do -20°C i dodaje se
DBU (265^il). Smeša se meša 30 minuta na -20°C i zaustavlja se dodatkom IN HC1. Proizvod se ekstrahuje sa EtOAc, suši se preko natrijum sulfata i delimićno se preČišćava pomoću silika gel hromatogrefije. Nečist proizvod se pre-krlstalisava iz EtOAc/heksana, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao čvrsto jedinjenje
?H NMR (CDC13) 5 3.10 (3H, s) , 5.25 (2H, s), 7.24-7.38 (5H, m), 7.93 (2H, d), 8.03 (2H, d).
Analiza izračunato za ^ i^ xA04S2: C'5^.94 H,4.07
Nadjeno: C,58.88 H,4.l8
PRIMER 16
3- Benzil- 5, 5- dimetil- 4- ( 4- ( metilsulfonil) fenil) -5H-furan-2- on
Stupanj 1 Estar 3- fenilpropionske kiseline i 2- metil-1- ( 4- ( metiltio) fenil) propan- l- on- 2- ila
U rastvor 2-hidroksi-2-meti 1-1- (4- (metiltio) fenil)propan-l-ona (1.05 g, primer 1, Stupanj 2) u dihlorometanu (20 ml) na -30°C, dodaje se 3-fenilpropionil hlorid (1.68 g) u dihlorometanu (10 ml) a zatim piridin (791 mg) i smeša se ostavi da se zagreje lagano do 25°C i meša se 12 sati. D smešu se dodaje etil acetat 1 pere se sa IN HClfslanim rastvorom , suši se preko magnezijum sulfata, filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom. Prečišćavanjem pomoću silika gel hromatograf i je, dobija se 1.36 g naslovnog jedinjenja.
<X>H NMR (CD3COCD3) 5 1.65 (6H, s) , 2.50 (3H, s) , 2.55-2.65 (2H, t), 2.75-2.85 (2H, t) , 7.10-7.40 (7H, m) , 7.90-8.00
(2H, d)
Stupanj 2 3- Benzil- 5 , 5- diroetil- 4-( 4- ( metiltio)
fenil) - 5H- f uran- 2- on
U rastvor estra iz prethodnog stupnja (1.14
g) uDMF (10 ml) i THF (2 ml) na 0°C dodaje se natrijum hiđirid (120 mg 80% disperzije) i smeša se meša 2 sata na
25°C. Zatim se izruči na ledenu IN HC1 i ekstrahuje se sa etil acetatom, organski sloj se pere sa vodom, slanim rastvorom, suši se preko MgSO^i rastvarač se uparava u Vakuumu. Ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije, pri Čemu se dobija 596 mg naslovnog jedinjenja.<X>H NMR (CD3COCD3) 8 1.50 (6H, s), 2.55 (3H, s) , 3.50 (2H, s), 7.05-7.30 (7H, m) , 7.35-7.40 (2H, d) .
Stupanj 3 3- Benzll- 5, 5- đlmetil- 4-( 4-( metilsulfonil)
fenil)- 5H- furan- 2-on
U rastvor laktona iz prethodnog stupnja
(596 mg) u dihlorometanu (10 ml) i metanola (5 ml) na 0°C, dodaje se u porcijama MMPP (2 x 590 mg) i smeša se ostavi da se lagano zagreje do 25°C. Posle 2 sata na 25°c smeša se raspodeljuje izmeđju dihlorometana i vode, organski sloj se pere sa slanim rastvorom, suši se preko MgS04, filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom. Ostatak sePr<euz>ima u etaryipri čemu se dobija 530 mg naslovnog jedinjenja. Analiza izračunato za c2nH2Q04Ss c'67*4u» H'5-65?
Nadjeno: C, 67.28?H, 5.78
PRIMER 17
3-( 3, 4- Difluorofenilhidrokslmetll)- 5, 5- dimetil- 4-( 4-( metilsulf onil) fenil) - 5H- furan- 2- on
Koristeđi postupak sličan sa Stupnjevima 1, 2 i 3 iz primera 19, ali upotrebljavajući 3,4-đifluoro-benzaldehid kao elektrofil, dobija se naslovno jedinjenje.<X>H NMR (CD3COCD3) 5 1.45 (6H, s) , 3.15 (3H, s), 5.00 (IH, hs), 5.50 (IH, bs), 6.45-6.55 (2H, d), 7.00-7.30 (3H, m) , 7,95-8.05 (2H, đ).
PRIMER 18
3- ( 3, 4- Dif luorobenzoi 1) - 5, 5- dimeti 1- 4- ( 4- ( metilsulfonil)
fenijfr- 5H- furan- 2- on
Koristeći postupak sličan sa Stupnjem 4 iz primera 19 i upotrebljavajući jedinjenje đobijeno u primeru 17, dobija se naslovno jedinjenje.
<1>H NMR (CD3COCD3) 8 1.75 (6H, s) , 3.10 (3H, s), 7.35-7.45 (IH, m) , 7.65-7.75 (2H, d), 7.75-7.90 (2H, m) , 7.95-8.05 (2H, d).
PRIMER 19
3- Benzoil- 5, 5- dimetll- 4- ( 4- ( metilsulfonil) fenil) - 5H- f uran-2- on
Stupanj I Estar sirćetne kiseline i 2- metil- l-( 4- metil-
tiofenil) propan- l- on- 2- ila
U rastvor 2-hiđroksi-2-metil-l-(4-(metiltio) fenil)propan-l-ona (150 g, primer lrStupanj 2), DBU (217
g) i DMAP (7 g) udihlorometanu (850 ml) na 0°C, dodaje se ukapavanjem acetil hlorid (112.2 g) i smeša se meša 6 sati
na 25°C. Dodaje se još DBU (32.5 g) i smeša se meša još 16 sati. Reakciona smeša se izruči u 2 N HC1 (800 ml) i organski sloj se odvaja, pere se sa zasićenim rastvorom NaHCO^, suši se preko MgSO^, filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom. Ostatak se tastvara u Et20, zatim 25% etil acetatu u heksanu, zatim se filtrira i suši, pri čemu se dobija
74 g naslovnog jedinjenja.
<X>H NMR (CD3COCD3) 5 1.60 (6H, s) , 1.90 (3H, s), 2.55 (3H, sX, 7.30 (2H, d), 8.00 (2H, d).
Stupanj 2 5, 5- Dimetil- 4-( 4-( metiltio) fenil)- 5H- furan-2- on
U rastvor estra iz prethodnog stupnja (74 g)
u DMF (1.2 1) na 0-5°C, dodaje seUporcijama NaH (9 g 80% disperzije) , i smeša se meša 3 sata. Lagano se dodaje zasićen vodeni rastvor NH4C1^smeša se tada raspodeljuje £zmed;$H eti.l acetata i vode-, organski sloj s.e pej?e savodom fsušJ se aa H^ SV- st filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom, Ostatak se preuzima u 30% etil acetata/heksana, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje C38 g) ,
1K NMR CCD3COCD3) 5 1,70 (6H,s) f2,55 C3tt,s) f6,40 ClK,
s}, 7,40 C2H.,d) f7.70. (2E, d) .
Stupanj 3 5, 5- Dimetil- 4-( 4- ( metilsulfonil) fenil) - 3-( fenllhidroksimetil) - 5H- f uran- 2- on
U rastvor laktona (702 mg) dobijenog u prethodnom stupnju u THF na -78°C, dodaje se 0.67 M LDA (9.25 ml) i smeša reaguje 5 minuta. Tada se dodaje benzoil hlorid (913 mg) na -78°C i posle 15 minuta smeša se izruči preko ledene IN HC1. Organski materijal se ekstrahuje sa etil a ce ta tom, pere se sa slanim rastvorom, suši se sa MgSO^, filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom. Ostatak se rastvara u dihlorometanu (10 ml) i metanolu (10 ml) i rastvor se hladi do 0°C. Dodaje se MMPP (4.9 g) i smeša se zagreva i meša na 25°C 2 sata. Smeša se Izruči preko ledene vođe, i organski sloj se suši preko MgSO^, filtrira i uparava rastvarač pod vakuumom. Ostatak se preČiščava pomoću silika gel hromatografije, pri čemu se dobija 190 mg jedinjenja koje se rastvara u metanolu (2 ml) i THF (1 ml) , ohladi se do 0°C i dodaje se katalitička količina NaOH. Smeša se izruči u ledenu vodu i ekstrahuje se etil acetatom, organski sloj se pere sa slanim rastvorom i suši se preko MgSO^, filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom.
Stupanj 4 3- Benzoil- 5 , 5- đimetil- 4-( 4- ( metilsulfonil)
f enil)- 5H- furan- 2- on
Ostatak se rastvara u acetonu (3 ml) i dodaje se Jone-ov rastvor (3M, 150pl).Smeša se meša 1 sat, zatim se izruči u ledenu vodu i ekstrahuje se sa etil acetatom, organski sloj se pere sa slanim rastvorom,
suši se preko MgSO^, filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom. Ostatak se preuzima u etru, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje (123 mg)
Analiza izračunato za C20Hl8O5Si C, 64.85; H, 4.84;
Nadjeno: C, 64.63; H, 5.23
PRIMER 20
4- ( 4- ( Metilsulfonil) fenil) - 3- f enoksi- I- oksaspiro/ 4. 4/ non-3- en- 2- on
Koristeći postupak sličan onome upotreblje-nom u primeru 1, ali upotrebljavajući (1-hiđroksiciklopentil)-(4-(metilsulfonil) fenil)metanon iz primera 21, Stupanj 3
i fenoksisirćetnu kiselinu, dobija se naslovno jedinjenje<X>H NMR (CDC13) 8 1.80-2.30 (8H, m) , 3.04 (3H, s), 6.95-7.35 (5H, m), 7.75 (2H, d), 7.95 £2H, d) .
PRIMER 21
4- ( 4- ( Metilsulfonil) fenil) - 3- feniltio- l- oksaspiro/ 4. 4/ non-3- en- 2- on
Stupanj 1: Ciklopentil- ( 4- ( metiltio) fenil) metanon
U suspenziju anhiđrovanog aluminijum hlorida (9.3 g, 69.6 mmola) u 58 ml CHC13/na 0°C se dodaje ukapavanjem ciklopentankarbonil hlorid (10.0 q, 75,4 mmola),
a zatim tioanizol (7.21 g, 58.0 mmola). Uklanja se kupatilo sa ledom i smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Uz hladjenje se dodaje voda (200 ml), odvajaju se slojevi i vodeni sloj se ekstrahuje sa CHC13( 3 x 50 ml) . Sjedinjeni organski slojevi se suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (4% EtOAc/heksan), pri čemu se dobija 11.9 g naslovnog ketona (93%).
llt NMR (CD3COCD3) 6 7.94 (d, 2H) , 7.36 (d, 2H) , 3.79 (q,
IH), 2.56 (s, 3H), 2.00-1.71 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 4H) .
S tupanj 2; ( 1- Hidroksiciklopentil) - ( 4- ( metiltio) fenil)
metanon
U rastvor ketona iz stupnja 1 {7.2 g, 32.7 mmola) u 4.7 ml CC14i 9.6 ml toluola dodaje se Aliquat 336 (2.11 g, 5.20 mmola) i sprašeni NaOH (2.88g,7.19 mmola) i smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. U mrku smešu se dodaje 100 ml 51 vodenog rastvora HC1 i ekstrahuje se sa EtOAc (4 x 100 ml). Sjedinjeni organski slojevi se peru sa slanim rastvorom, suše preko MgSO^, filtriraju i koncentruju. Hroraatografijom na silika gelu (20% EtOAc/heksana) dobija se 5.4 g naslovnog jedinjenja kao bela kao vosak čvrsta supstanca (70%).
<*>H NMR (CD3COCĐ3) 5 8.11 (đ, 2B) , 7.31 (đ, 2H) , 4.63 (s, IH, nestaje pranjem sa D20), 2.56 (s, 3H) , 2.24 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1.71 { m, 2H).
Stupanj 3: (1- Hldroksiciklopentil)-(4-( metilsulfonil)
fenil)- metanon
Sulfid koji je dobijen u Stupnju 2 (56 g) se rastvara u dihlorometanu (800 ml) i metanolu (200 ml) i tretira se sa MMPP (139 g) i meša se 3 sata. Organski sloj se razblažuje sa dihlorometanom, pere se sa vodom i slanim rastvorom, suši se preko MgSO^, filtrira 1 rastvarač se uparava, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje.
Stupanj 4: 4-(. 4- ( Metilsulfonil) fenil) - 3- feniltio- l-oksaspiro/ 4. 4/ non- 3- en- 2- on
Hiđroksiketon iz prethodnog stupnja reaguje sa feniltiosirđetnom kiselinom kao u postupku za primer 1, Stupanj 4, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje.
<X>H NMR (CDC13) 5 1.70-2.05 (8H, m) , 3.06 (3H, s), 7.10-7.25 (5H, m), 7.35 (2H, d), 7,90 (2H, d).
PRIMER 22
4-( 2- Okso- 3- feniltlo- l- oksa- splro/ 4. 4/ non- 3- en- 4- il)
benzolsulfonamid
U rastvor 1-(hiđroksiciklopentil)-(4-metiltiofeniUmefcaftona (52 g, primer 21, Stupanj 2) u CH2C12(400 ml) i metanola (200 ml) na 0°C dodaje se u porcijama MMPP (61 g) . Posle mešanja u toku 3 sata, reakciona smeša se pere sa vodom, suši se preko Na^O^, filtrira 1 uparava do suva, pri Čemu se dobija sulfoksid kao lntermedi-jar (7.56) koji se rastvara u TFAA (100.0 ml) i refluksuje se 3 sata. Smeša se hladi do 0°C i dodaje se ukapavanjem 10N NaOH (2 ml), pod azotom. Posle snažnog mešanja 0.5 sati dodaje se sirđetna kiselina (100 ml) i voda (20 ml). Smeša se ohladi do 0°C i hlor kao gas se barbotira 20 minuta. Višak hlora se uklanja pod vakuumom i smeša se izruči prekoledene vode i ekstrahuje se sa etil acetatom. Ekstrakti se peru sa vodom, zasićenim rastvorom NaHCO-j i slanim rastvorom. Oraganski sloj se ohladi do 0°C i dodaje se t-butilamin (10 ml) uz mešanje. Reakciona smeša se razblažuje sa vodom i neutrališe se sa 6N HCl, pere se sa slanim rastvorom, suši preko MgSO^, filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom. Ostatak se preuzima u etru. Ovaj hidroksiketon (325 mg) reaguje kao u primeru 1, Stupanj 4 upotrebljavajući fenil-tiosirćetnu kiselinu (200 mg) daje intermedijar (300 mg) koji se meša u dihlorometanu (2 ml) i trifluorositđetnoj kiselini (8 ml) 18 sati. RastvaraČi se tada uparavaju pod vakuumom i ostatak se prekristalisava iz etanola, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje.
<X>H NMR (CD3COCD3) 5 1.65-2.<2>0 (8H, m), 6.68 (2H, širok s), 7.25 (5H, m), 7.55 (2H, d), 7.95 (2H, d),
PRIMER 23
3- ( 4- Fluorobenzll) -5,5-dimetil-4- ( 4- ( metilsulfonil) fenil)-5H- furan- 2- on
Koristeći postupak sličan onome za primer 16, ali upotrebljavajući 3-(4-fluorofenil)propionil hlorid, dobija se naslovno jedinjenje.
<*>H NMR (CD3COCD3) 5 1.50 (6H, s), 3.15 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.05-7.15 (2B, m) , 7.50-7.60 (2H, d) , 7.85-7.95 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, d).
PRIMER 24
3- ( 3, 4- Difluorofenoksi)- 5- oretoksi- 5- metll- 4-( 4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-on
Stupanj 1: 2- Brom- H4-( metilsulfonil) fenil) propan- l- on
Radeći prema postupku sličnom onome koji je upotrebljen u primeru 1, Stu<p>anj 1, sli u<p>otrebljavajući propionil hlorid, dobija se 1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-l-on. Rastvor ovog jedinjenja (163.4 g) u hloroformu (2.2 1) se tada ohladi do 0°C i tretira se sa bromom (40 ml u 200 ml CHG13) i koncentrovanoj HBr (10 ml). Reakciona smeša se pere sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, suši se preko natrijum sulfata, filtrira i rastvarač uparava pod vakuumom. Ostatak se preuzima u etil acetatuf heksanu lsl, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje (191 g).
Stupanj 2: 5- Hidroksi- 5- metll- 4-( 4-( metilsulfonil)
fenil)- 3- fenlltio- 5H- furan- 2- on
Usmešu 2-brom-l-(4-(metilsulfonil)fenil) propan-l-ona (6.0 g, 20.6 nroolđ i tiofenoksisirćetne kiseline
(3.8 g, 22.6 mmola) u acetonitrilu (60 ml) dodaje se trietilamin (4.0 ml, 28.8 mmola). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 sata. T.L.C. pokazuje da nema preostalog bromo-ketona i dodaje se DBU (4.0 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi, zatim se vazduh barbotira kroz smešu još jedan sat. Posle razblaživanja sa vodom, smeša se ekstrahuje sa EtOAc. EtOAc ekstrakt se pere sa IH vodenim rastvorom HCl, slanim rastvorom, suši se preko MgSO^, filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom. Ostatak se preuzima u EtjO, pri Če-mu se dobija naslovno jedinjenje (6.0 g) kao svetio žut prah.<1>NMR (CD3COCD3) 5 1.68 (3H, s), 3.16 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.35 (5H, m), 7.78 (2H, d), 7.98 (2H, d).
Stupanj 3: 5- Metoksi- 5- metil- 4-( 4-( metilsulfonil)
fenil)- 3- feniltlo- 5H- furan- 2- on
Alkohol (2.5 g, 6.6 mmola) iz prethodnog stupnja se rastvara u metanolu (100 ml), THF (20 ml) i koncentrovanoj HCl (5 ml) i zagreva se na 70°C 24 sati. Posle hladjenja do 0°c obrazuje se talog koji se filtri-
ra, pere sa metanolom i suši pod vakuumom, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje (2.0 g) kao žuta čvrsta supstanca. -""H NMR (CD3COCD3) 5 1.65 (3H, s) , 3.15 (3H, s) , 3.40 (3H, s) , 7.18-7.40 (5H, m), 7.88 (2H, d), 7.98 (2H, d).
Stupanj 4: 3-( 3, 4- Difluorofenoksi)- 5- metoksl- 5- metll-4-( 4-( metilsulfonil) fenilj- 5H- furan- 2-on
U rastvor jedinjenja dobijenog u prethodnom stupnju (2.0 g, 5.1 mmola) u dihlorometanu (100 ml) na sobnoj temperaturi dodaje se mCPBA (4.0 g, Aldrich 57-86%, oko 16 mmola). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 sata i dodaje se još mCPBA (2.0 g). Posle mešanja još jedan sat, smeša se pere sa IN NaOH, slanim rastvorom i koncentruje u vakuumu, pri čemu se dobija disulfon kao bela pena (2.0
g). U rastvor 3,4-đifluorofenola (2.0 g, 14.9 mmola) u DMF, dodaje se ION NaOH (1 ml, 10 mmola). Posle 30 minuta dodaje
se rastvor gornjeg disulfona (2.0 g, 4.7 mmola) u DMF. Rastvor se zagreva na 80-85°C 1.5 sati. Posle hladjenja smeša se razblažuje sa vodom, ekstrahuje se saEtOAc, organski ekstrakti se peru sa IN NaOH, IN HCl, slanim rastvorom, suše se preko MgSO^, filtriraju i rastvarač se uparava pod vakuumom. Prečišćavanjem pomoću silika gel hromatografije dobija se naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca
(600 mg)
<1>H NMR (CD3COCD3) 5 1.86 (3H., s) , 3.16 (3H, s) , 3.40 (3H, s), 6.95-7.40 (3H, m), 8.08 (2H, d), 8.16 (2H, d).
PRIMER 25
3-( 5- Hloro- 2- piridlloksi)- 5, 5- dimetil- 4-( 4-( metilsulfonil)
fenil)- 5H- furan- 2- on
U smešu estra 2-hlorosirćetne kiseline i 2--metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-l-ona (1.0 g, 3.13 mmola) dobijenog slično jedinjenju iz primera 5, Stupanj 1) i 5-hlor-2-piridinola (0.41 g, 3.16 mmola) u CH3CN (20 ml) dodaje se DBU (1.5 ml, 10.0 mmola) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 1 sat, a zatim se zagreva na 65-70°C 3 sata. Isparljivi rastvarači se uklanjaju u vakuumu. Ostatak se hromatografiše preko silika gela i eluira sa heksanora:EtOAc (1:1), pri čemu se dobija bezbojan uljasti ostatak koji se preuzima u Et20, pri čemu se dobija naslovno jedinjenja kao beo prah (230 mg).
<l>ENMR (CD3COCD3) 5 1.80 (6H, s), 3.20 (3H, s), 7.18 (IH, d), 7.94 (3H, m), 8.06 (2H, d), 8.19 (IH, d).
P RIMER 26
3-( 2- plridlloksl) - 5, 5- đimetil- 4- ( 4- ( metilsulfonil) fenil) -
5H- furan- 2- on
Radeći prema postupku opisanom za primer 25, iz 2-hidroksipiridina dobija se naslovno jedinjenje.
<X>H NMR {CD3COCD3) 8 1.78 (6H, s) , 3.15 (3H, s), 7.00-7.20 (2H, m), 7.80-8.20 (6H, m).
PRIMER 27
3-( 6- Metil- 2- plrlđiloksi)- 5, 5- đimetil- 4-( 4-( metilsulfonil)
fenil)- 5H- furan- 2- on
Radeći prema postupku opisanom za primer 25, iz 2-hidroksi-6-metilpiridina, dobija se naslovno jedinjenje.<1>H NMR (CD3COCD3)<8>1.75 (6H, s), 3.14 (3H, s) , 6.85 (IH, đ), 7.00 (IH, đ), 7.70 (IH, t), 7.90 (2H, đ), 8.00 (2H, d).
PRIMER 28
3-( 3- Izohinolinoksi)- 5, 5- dimetil- 4-( 4-( metilsulfonil)
fenil)-5H-furan-2-on
Radeći prema postupku opisanom za primer 25, iz 3-hiđroksiizohinolina, dobija se naslovno jedinjenje.
<l>n NMR (CD3COCD3) 5 1.80 (6H,s) ,3.14 (3H, s), 7.40-8.10 (9H, m) , 9.00 (IH, s).
PRIMER 29
3-( 4-( Metilsulfonil) fenil)- 2- fenoksiciklopent- 2- enon
Stupanj 1: l-( 4-( Metiltio) fenil)- 5- fenoksipenta- l, 4-dion
U smešu koja sadrži 1-fenoksibut-3-en-2-on
(1.0 g) (A.G. Schultz, R.D. Lučci, W.Y.Fu, M.H. Berger,
J. Erhardt i W.K. Hagmann, J. Amer. Chem. Soc. 100, 2150,
(1978)), 4-(metiltio)benzalđehid (0.62 g) i trietilamin (0.343 ml) u 1,4-dioksanu (20 ml) dodaje se 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorid (110 ml). Posle mešanja 4 sata na 100°C, reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc, suši se preko MgSO^, filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom. Ostatak se prečlšđava pomodu silika gel hromatografije (20% EtOAc/heksan), pri čemu se dobija 140
mg naslovnog jedinjenja kao ulje.
Stupanj 2: 3-( 4- ( Metiltio) fenil) - 2- fenoksiclklopent- 2-
enon
U diketon iz Stupnja 1 (120 mg) u metanolu (80 ml), dodaje se DBU (0.1 ml). Dobijena smeša se zagreva na 60°C 18 sati. Zatim se uparava metanol i u sirovu smešu se dodaje zasiđen vodeni rastvor amonijum hloriđa, smeša se zatim ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj se suši preko MgS04, filtrira, i rastvarač se uparava pod vakuumom. Ostatak se prečlšđava pomodu silika gel hromatografije (20% EtOAc/ heksan), pri čemu se dobija naslovno jedinjenje.
Stupanj 3: ( 4-( Metilsulfonil) fenil)- 2- fenokslciklo-
pent- 2- enon
U jedinjenje dobijeno u Stupnju 2 (60 mg) u dihlorometanu (4.5 ml) i metanolu (2.4 ml), dodaje se Oxone (okson) (450 mg) u vodi (1 ral) 1 reakciona smeša se meša 1 sat. U smešu se dodaje voda i smeša se tada ekstrahuje sa dihlorometanom, organski slojevi se sjedinjavaju i suše se preko MgS04, filtriraju i rastvarač se uparava pod vakuumom. Prečišćavanjem pomodu silika gel hromatograf!je dobija se naslovno jedinjenje.
<1>H NMR (CD3COCD3) 5 2.65 (2H, t) , 3.15 (3H, s)) , 3.20 (2H, t), 7.05-7.35 (5Hfm) , 8.10 (4Hrm) .
PRIMER 30
3- ( 4- ( Metilsulfonil? fenil) - 2- ( 3, 4- đif luorof enoksi) ciklopent-2- enon
<*>H NMR (CD3COCD3) 8 2.05 (2H, t) , 3.15 (3H, s), 3.20 (2H, t), 6.90 (IH, m) , 7.10 (IH, m) , 7.25 (IH, m), 8.10 (4H, ra).
PRIMER 37
5, 5- Dlmetil- 4- ( 4- metilsulfonil- fenil) - 3- ( plridin- 4- iloksi) -
5H- furan- 2- on
U rastvor estra 2-hlorosirđetne kiseline i 2-metil-l-(4-(metilsulfonil) fenil) propan-l-ona &318 mg,
1 mmola) u DMF (5 ml) na sobnoj temperaturi dodaje se 4-piridon (380 mg, 4.0 mmola) a zatim DBU (623 mg, 4.1 mola)
i smeša se lagano zagreva sve do sobne temperature 16 sati i zatim do 60-70°C 1-2 sata. Smeša se ohladi do sobne temperature i izruči se u ledeni razblažen NH4C1 i EtOAc; organski sloj se odvaja i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se peru sa slanim rastvorom, suše se sa N<a>2S04<i>rastvarači se uklanjaju u vakuumu. Ostatak se prečlšđava pomodu silika gel hromatograf i je (1/1,aceton/toluol) , pri čemu se dobija naslovno jedinjenje.
<1>HNMR CCD3COCD3) 8 1.8 (6H, s) , 3.15 (3H, s) , 7.05-7.15 (2H, m), 7.9-8.1 (4H, AB), 8.4-8.5 (2H, m).
PRIMER 38
5 f 5-Dimetil-4-( 4* metilsulf onil- f enil) - 3- ( pirldin- 3- iloksi) -
5H- furan- 2- on
U rastvor estra 2-hlorosirđetne kiseline i 2- metil-l-(4-(metilsulfonil) fenil)propah-l-ona (318 mg, 1 mmola) u DMF (5 ml) na sobnoj temperaturi dodaje se 3-hiđroksipiridln (95 mg, 1 mmola), a fcatim DBO* (623 mg,
4,1 mmola) i smeša se lagano zagreva do sobne temperature 16 sati i zatim đo 60-70°C 1-2 sata. Smeša se ohladi do sobne temperature i izruči se u ledeni razblažen NH4C1 1 EtOAc| organski sloj je odvaja i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtAc. Sjedinjeni organski slojevi se peru sa slanim rastvorom, suše sa Na2S04i rastvarači se uklanjaju u vakuumu. Ostatak se prečlšđava pomodu silika gel hromatograf ije (.1/1, aceton/to lul) , pri Čemu se dobija naslovno jedinjenje.
Analiza izračunato za C^gH^NOgS: C, 60.16?H, 4.77;N, 3.90
Nadjeno: C, 60.01?H, 4.81?N, 3.90.
PRIMER 39
3- ( 2- Metil- 5- piridlloksl) - 5, 5- diroetll- 4-( 4- ( metilsulf onil)
fenil)- 5B>furan- 2- on
Rađeđi prema postupku opisanom za primer 25, upotrebijavajuđi 5-hidroksi-2-metil piriđin dobija se naslovno jedinjenje. T.t.: 168-169°C.
<1>H NMR (CD3COCD3) 5 1.77 (6H, s) , 2.41(3H, s),
3.15 (3H, s), 7.14 (IH, đ), 7.37 (IH, đd), 7.93 (2H, d), 8.03 (2Hrd), 8.25 (IH, đ).
P RIMER 53
3- ( 6- Amlno- 2- pirldiloksl) - 5^ 5- dimeti1- 4- ( 4- ( metilsulfonil)
fenil)- 5H- furan- 2- on
Rađeđi prema postupku opisanom za primer 25, iz 2-hidroksi-6-aminopiridina se dobija naslovno jedinjenje. T. t.:165-166°C.
<l>RNMR (CD3COCD3) 8 1.74 (6H, s), 3.14 (3H, s), 5.52 (2H,
s, širok), 6.17 (IH, d), 6.24 (IH, d), 7.41 (IH, t), 7.90 (<2H>, d) , 8,0.2 (2H, d) .
PRIMER 108
5f 5- Dimetil- 4- ( 4- metilsulf onllfenil)- 3-( 5- bromopiriđin~ 2-
iloksi- 5H- furan- 2- on
Stupanj 1: 4 f 4- Dimetil- 5- ( 4- metilsulfonilfenil) - 3, 6-
đloksabiciklo/ 3. 1. 0/ heksan- 2-on
u rastvor estra 2-hlorosirđetne kiseline i 2-metil-l-(4-metilsulfonil fenil)propan-l-ona (127 g,400 mmola, primer 25) u acetonitrilu na 0°C, dodaje se lagano-DBU(66 ml, 440 mmola) . Reakcija se meša 15 minuta na toj temperaturi, a zatim se zagreva do 25°C u toku 30 minuta. Smeša se tada izruči preko razblažene HCl i leda i ekstrahuje se sa EtOAc (2 x) , pere se sa vodom, slanim rastvorom, suši se preko magnezijum sulfata, filtrira i rastvarač se uparava pod vakuumom. Ostatak se preuzima u etru/heksanu (2/1) i filtrira, pri čemu se dobija 102 g naslovnog jedinjenja.
Stupanj 2: 5, 5~ Dimetil- 4-( 4- metllsulfonil- fenil)- 3-( 5- bromopiridin- 2- iloksi)- 5H- furan- 2-on
U suspenziju epoksiđa iz stupnja 1 (7 g, 25 mmola) u DMF (20 ml) i 2 propanola (100 ml) na 0°C, dodaje se u porcijama kalijumova so 5-brom-2-hidroksipiriđina (đobljenu dodavanjem jednog ekvivalenta 8N KOH u etanolnu suspenziju 5-brom-2-hiđroksipiridlna i blagim zagrevanjem sve dok se sve ne rastvori, a zatim uparavanjem od suva i sušenjemu visokom vakuumu) (? g, 33 mmola) i smeša se lagano zagreva do 95°c. Posle 16 sati, reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i Izruči se na ledenu H^O
(100.0 ml) i etil acetat (200 ml) ; organski sloj se odvaja i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se peru sa slanim rastvorom, suše sa Na2S04i rastvarač se uklanja u vakuumu. Ostatak se prečiš-đava pomodu hromatografije na silika gelu (1:10, aceton : toluol), pri čemu se dobija naslovno jedinjenje (4.3 g,
40%).
Analiza izračunato za C^gH^BrNOgS: C, 49.33; H, 3.68; N, 3.20.
Nadjeno: C, 49.29; H, 3.59;N, 3.18.
PRIMER 109
5, 5- Dimetil- 4-( 4- metllsulfonilfenil)- 3-( 2- propoksl)- 5H-furan- 2- on
Stupanj 1: 5, 5- Dlmetil- 3- hldroksi- 4-( 4- metilsulfonil)-5H- furan- 2- on
Urastvor alkohola iz primera 1, stupanj 3
(29.5 g, 122 mmola) u CH3CN (350 ml) na 0°C, dodaje se piridin (25 ml) i acetoksiacetil hlorid (25 ml, 183 mmola}. Posle perioda od 7 sati na sobnoj temperaturi, u reakcionu
smešu se dodaje DBU (31 ml). Posle perioda od 1 sata na 80°C. dodaje se druga porcija DBU (35 ml). Reakciona smeša se drži na 80°C 18 sati. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Smeša se izruči na ledenu vodu (2.5 1) koja sadrži 100 ml koncentrovane HCl. Mrka Svrsta supstanca se sakupnja i rastvara u toplom acetonitrilu i filtrira se kroz sloj silicijum dioksida. Rastvarač
se uparava i dobijena čvrsta supstanca se preuzima u EtOAc, pri Čemu se dobija naslovno jedinjenje (21.2 g, 62%).
Stupanj 2; 5, 5- Dimetll- 4- ( 4- metilsulfonil) fenil) - 3-( 2- propoksl)- 5H- fnran- 2- on
U suspenziju alkohola iz stupnja 1 (18.6 g, 64.4 mmola) u benzolu (350 ml), dodaje se u višku 2-jodo-propan (.19.3 ml) i Ag2C03(53.3 g, 1.06 mmola). Posle mešanja 18 sati, reakciona smeša se filtrira i filtrat se pere sa toplim EtOAc. Posle uparavanja, sirovo jedinjenje se prečlšđava pomodu "fleš" (flash) hromatografije (35% do 40%EtOAc/heksan, a zatim dodavanjem 3% C^C^) , pri čemu se dobija 19 g naslovnog jedinjenja.
<l>H NMR (CD3COCD3) 5 1.25 (6H, d) , 1.70 (6H, s), 3.20 (3H, s), 5.20 (IH, septet), 8.05 (4H, s).
PRIMER 109a
5, 5- Dimetll- 4- ( 4^ metilsulf onllfenil) - 3- ( 2- propoksi) -5H-furan- 2- on
Stupanj l: 5, 5- Dimetil- 3- hidroksi- 4-( 4- metilsulfonllfenil) - 5H- furan- 2- on
U rastvor alkohola iz primera 1, Stupanj 3 (14.0 g, 57.8 mmola) u CH3CN (180 ml) na 0°C, dodaje se piridin (10.0 ml) i acetoksiacetil hlorid (12.7 g, 93.0 mmola) posle perioda od 7 sati na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu se dodaje DBU (15.0 ml). Posle perioda od 1 sata na 80°C, dodaje se druga porcija DBU (20.0 ml) . Reakciona smeša se drži na 80°C 18 sati. Ostavi se da se reakciona smeša ohladi do sobne temperature. Smeša se razblažuje sa EtOAc (500 ml) i H20 (500 ml) i zakišeljava sa 6N HCl. Posle dodatka slanog rastvora (100 ml) , vodena faza se ekstrahuje 2 puta sa EtOAc. Organska faza se uparava, pri čemu se dobija mrk ostatak. U /čvrstu supstancu dodaje se 211 smeše CH2C12- toluola (150 ml) . Čvrsta supstanca se filtrira i pere sa CH2C12- toluolom, pri Čemu se dobija 7.0gnaslovnog jedinjenja.
Stupanj 2: 5, 5- Dimetll- 4-( 4- metilsulfonil) fenil)- 3-( 2- propoksi)- 5H- furan- 2- on
U suspenziju alkohola iz Stupnja 1 (100 mg, 0.354 mmola) u benzolu (5.0 ral) dodaje se višak 2-jodopropa-na (105 ml) i Ag2C03(294 mg, 1.06 mmola). Posle perioda od 18 sati na 45°C, reakciona smeša se filtrira preko celita i pere se sa C<H>2C12. Posle uparavanja, sirovo jedinjenje se prečiščava "fleš" (flash) hromatogra-fijom (35% do 40% EtOAc), pri čemu se dobija 70 mg naslovnog jedinjenja.
<*>H NMR (CD3COCD3) 8 1.25 (6H, d), 1.70 (6H, s) , 3.20 (3H, s(, 5.20 (IH, septet), 8.05 (4H, s).

Claims (35)

1.Jedinjenjeforumule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde: X je izabrano iz grupe koju čine (a) CH2, (b) CHOH, (c) CO,
<d)0, (e) Si (f) N(R15), uz uslov kada se R<3>i R* razlikuju od sledećih slučajeva
(1) da su oba vodonik,
(2) oba su Ci-ioalkil, ili
(3) zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju zasićeni monociklicni ugtjenični prsten od 3,4,5,6 ili 7 atoma, tada je X izabrano od CO, O, S ili N(R<15>); Y je izabran iz grupe koju čine (a) C(R1,)(R,2)> (b) CO, (c) Oi (d) S; R<1>je izabran iz grupe koju čine (a) SO2CH3, (b) S02NR,6R17, (c) S02NHC(0)CF3, (đ) S(0)(NH)NH2, (e) S(0)(NH)NHC(0)CF3, (f) P(0)(CH3)NH2i (g) P(0)(CH3)2, R2 je izabran iz grupe koju Čine (a) Ci-ioalkil, (b) mono-, di- ili tri-supstuituisani fenil ili naftil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) d-ioalkoksi,
(4) Ci.toalkiltio,
(5) CN,
(6) Ci-6fluoroalkil,
(7) Cio alkil,
(8) N3,
(9) -C02H,
(10) ^CO2-CM0 alkil,
(11) -C(R5XR6)-OH,
(12)~C(R<5>XR<6>)-0-CMalkil,
(13) -C^alkil-C02-R5,
(14) benziloksi,
(15) -0-<Ci.6alkil)-C02R<5>i
(16) -0-(Ci^alkil)-NR<5>R6, (c) mono-, di- ili tri-supstituisani heteroaril gde je heteroaril monociklični aromatični prsten od 5 atoma, pri čemu pomenuti prsten ima jedan heteroatom koji je S, O ili N, kao i izborno 1, 2 ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monocikličan prsten od 6 atoma, pri čemu pomenuti prsten ima jedan hetero atom koji je N, i izborno 1, 2 ili 3 dodatna N atoma, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) C,.10alkil,
(4) C].ioalkoksi,
(5) Ci-ioalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R<5>)(R<6>)-OH,
(10) -C(R5)(R6)-0-CMo alkil i
(11) Ci^fluoroalkil; (d) mono- ili di-supstituisana benzoheterociklična grupa u kojoj je heterociklična grupa 5, 6 ili 7-člani prsten koji može da sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana nezavisno od O, S ili N i koji može da sadrži karbonil grupu ili sulfonil grupu; gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) C,.10alkil,
(4) Cj.ioalkoksi,
(5) Ci-ioalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3, (^-CCR^CR^OH,
(10) -C(R5XR6)-0-C,.,o alkil i
(11) Cu6 fluoroalkil; (e) heterocikloalkil grupa od 5, 6 ili 7 članova koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od O, S ili N i izborno sadrži karbonil grupu ili sulfonil grupu. (f) mono- ili di-supstituisana benzokarbociklična grupa u kojoj je karbociklična grupa 5, 6 ili 7-člani prsten koji izborno sadrži karbonil grupu, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) C,.i0alkil,
(4) Cj.ioalkoksi,
(5) Ciooalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(Rs)(Rć)-OH,
(10) -C(R5)(R6)-0-C,-io alkil i
(11) ^ fluoroalkil; (g) mono- ili di-supstituisani dvociklični heteroaril od 8, 9 ili 10 članova, koji sadrži 2 do 5 heteroatoma nezavisno izabrana od O, S ili N, i u kome svaki od prstenova sadrži najmanje jedan heteroatom, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju Čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) CMOalkil,
(4) Cj.)oalkoksi,
(5) Ci.ioalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) ~C(R5)(R6)-OH,
(10) -C(R5XR6)-0-Ci.io alkil i
(11) Ci^fluoroalkil; R<3>je vodonik, Cuoalkil, CH2OR<7>, CN, CH2CN, Ci-efluoroalkil, F, CON(R<7>)2, mono- ili di-supstituisani fenil, mono- ili di-supstituisani benziL, mono- ili di-supstituisani heteroaril, mono ili di-supstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) Ci.6alkil,
(4) C^alkoksi,
(5) C^alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3, (9)-C(R?)(R?)-OH, (10) -C(R5)(R6)-0-Cm alkil i
(11) Ci-6 fluoroalkil; R<4>je (a) vodonik, (b) CMOalkil, (c) Ci.ioalkoksi, (d) Ci.ioalkiltio, (e) -OH, (f) -OCOR7, (g) -SH, (h) -SCOR7, (i)-OC02R<8>, (j)-SC02R<8>, ^oconcr7^ (l)SCON(RVi (m) Ci^fluoroaril; ili R<3>i R<4>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani forrniraju zasićeni monociklični ugljenični prsten od 3,4,5,6 ili 7 atoma; svako R<5>i R<*>nezavisno je izabrano iz grupe koju čine (a) vodonik i (b) Ci.toalkil, ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom za koji su vezani forrniraju zasićeni monociklični prsten od 3,4,5,6 Mi 7 atoma; svako R<7>nezavisno je izabrano iz grupe koju Čine (a) vodonik, (b) C,^alkil, (c) fenil ili monosupstituisani fenil gde supstituenti mogu biti halo, Ct^alkil, C|. salkoksi, Ci^alkiltio, CN ili CF3 i (đ) benzil ili monosupstituisani benzil, gde supstituenti mogu biti halo, C^alkil, Cj. ealkoksi, C^alkiltio, CN ili CF3ili dve R<7>grupe uzete zajedno sa azotom za koji su vezane forrniraju zasićeni monociklični prsten od 5,6 ili 7 atoma, koji izborno sadrži dodatne O, S ili NR<5>; svako Rs je nezavisno izabrano iz grupe koju čine (a) C).6alku, (b) fenil ili monosupstituisani fenil gde supstituenti mogu biti halo, Cj^alkil, Ci. salkoksi, Ci^alkiltio, CN ili CF3i (c) benzil ili monosupstituisani benzil, gde supstituenti mogu biti halo, Ci^alkil, C{. 6alkoksi, Ci.6alkiltio, CN ili CF3; R<9>i R<10>su nezavisno izabrani iz grupe koju Čine: (a) vodonik i (b) Ci.7alkil ili R<9>i R<10>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani fonniraju karbonil ili tiokarbonil grupu; R<11>i R<12>nezavisno su (a) vodonik, (b) mono- ili disupstituisani fenil, mono- ili disupstituisani benzil, mono- ili disupstituisani heteroaril, mono- ili disupstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju Čine
(1) vodonik,
(2) fluoro, hloro, boromo i jodo,
(3) CIj6alkil,
(4) Cj^alkoksi,
(5) Ci^alkiltio,
(6) CN, <7)CF3,
(8) N3,
(9) -C(R13XR14>OH,
(10) -C(R13)(R14)-0-Calkil i
(11) Ci^fluoroalkil, ili (c) C,.7alkil, CH2OR<7>, CN, CH2CN, Cufluoroalkil, CON(R<7>)2, F ili OR<7>; ili R15 i R<12>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju zasićeni monociklični ugljenični prsten od 3,4, 5, 6 ili 7 atoma; R<13>i RM su nezavisno izabrani iz grupe koju čine: (a) vodonik, (b) C,.7alkil, ili R1<3>i R<14>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju karbonil, -C(=S)- ili zasićeni monociklični ugljenični prsten od 3,4, 5, 6 ili 7 atoma. R<ls>je izabran iz grupe koju čine: (a) vodonik, (b) Ci-ioalkil, (c) mono-, di- ili tri-supstituisani fenil ili naftil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine (1) vodonik, (2) halo, (3) Cj.ioalkoksi, (4) Ci-ioalkiltio, (5) CN, (6) Cwfluoroalkil, (DCMoalkii, (8) Na, (9) -C02H, (10) -C02-CMo alkil, (11) -C(R5)(R6)-OH, (12) -€(R5KR6)-0-Cw alkil, (BJ-C^alkil-CO^R5, (14) benziloksi, (15) -0-(C^alkil)-C02R5i (16) -0-(Ci-6aJJđl)-NR<5>R6, (d) mono-, di- ili tri-supstiuisani heteroaril, gde je heteroaril monocikličan aromatičan prsten od 5 atoma, pri čemu pomenuti prsten ima jedan hetero atom koji je S, O ili N i izborno 1, 2 ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monocikličan prsten od 6 atoma, pri čemu pomenuti prsten ima jedan hetero atom koji je N i izborno l, 2 ili 3 dodatna N atoma, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine (1) vodonik. (2) halo, (3) CM0alkil, (4) d-ioalkoksi, (5) Ct-ioalkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) ^C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R<5>)(R<6>)-0-Ci.io alkil i (11) C].6fluoroalkil; (e) mono- ili disupstituisana benzoheterociklična gnipa u kojoj je heterociklična gnipa 5, 6 ili7-člani prsten koji može da sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana nezavisno od O, S i N i koji može da sadrži karbonil grupu ili sulfonil grupu; gđe su supstituenti izabrani iz grupe koju Čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) C,.,oalkfl,
(4) Cuioalkoksi,
(5) Ci.ioalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R5)(R6K>H,
(10) -C(R<5>)(R<6>)-0-C,.,o alkil i
(11) Ci^fluoroalkil; (f) heterocikloalkil grupa od 5, 6 ili 7 članova koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od O, S ili N i koja sadrži karbonil grupu ili sulfonil grupu. (g) mono- ili disupstituisana benzokarbociklična grupa u kojoj je karbociklična grupa 5, 6, ili 7-člani prsten koji izborno sadrži karbonil grupu, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) C1.,oalkil,
(4) Ci-ioalkoksi,
(5) Ci.ioalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3, (sO-c^kr^-oh,
(10) -C(R<J>)(R<6>H>-C,.,oalkil i
(11) Ci^fluoroalkil,- R<16>i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (a) vodonik, (b) Ci-ioalkil, (c) Ci-ioalkan karbonska kiselina, (d) Ci.ioalkil amin, (e) fenil ili monosupstituisani fenil gde su supstituenti halo, Ci-ioalkil, Ci.ioalkoksi, Ci. toalkiltio, Ci-ioalkan karbonska kiselina, Ci-ioalkilamin, CN, CO2H ili CF3i (f) benzil ili monosupstituisani benzil gde su supstituenti halo, Cj.ioalkil, Ci.ioalkoksi, Ci.ioalkiltio, Cuioalkan karbonska kiselina, Ci.ioaMlamin, CN, CO2H ili CF3, ili R<i6>i Rn zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju zasićeni monociklični prsten od 5,6 ili 7 atoma, koji izborno sadrži dodatne O, S ili NR<5>.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R<9>i R<10>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani formiraju karbonil, X je O i Y je O.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je R<1>jednako SO2CH3.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,2 ili 3, gde je X izabrano iz grupe koju čine (a) CH2i (b) O, Y je izabrano iz grupe koju čine (a) CH2i (b) 0. R<1>je izabrano iz grupe koju čine (a) S02CH3, (b) S02NRl6R,7i (c) S(0)(NH)NH2; R<2>je izabrano iz grupe koju Čine (a) C,^alkil, (b) mono-, di- ili trisupstituisani fenil ili naftil, gde su supstituenti izabrani iz g rupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) Cualkoksi,
(4) C^kiltio,
(5) CN,
(6) Cm fluoroalkil,
(7) CM alkil,
(8) -C02H,
(9) -CO2-CM0alkil,
(10) -C(R5)(R6)-OH,
(11) -C(R<5>)(R<6>)-0-CMalkil,
(12) -C-6 alkil-C02-R5,
(13) -0-(Ci.6alkil)-C02R5i (c) mono-, di- ili trisupstituisani heteroaril, gde je heteroaril monocikličan aromatičan prsten od 5 atoma, pri čemu pomenuti prsten ima jedan heteroatom koji je S, O ili N i izborno 1,2 ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monocikličan prsten od 6 atoma, pri čemu pomenuti prsten ima jedan heteroatom koji je N i izborno 1, 2 ili 3 dodatna N atoma, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) Ci^alkil,
(4) Ci ^alkoksi,
(5) Cj^alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3)
(8)^C(R<5>)(R<6>)-OHi (d) mono- ili disupstituisana benzoheterociklična grupa u kojoj je heterociklična grupa 5, 6 ili 7-člani prsten koji može da sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana nezavisno od O, S ili N i koji može da sadrži karbonil grupu ili sulfonil grupu; gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) Ci-ioalkil,
(4) Ci.ioalkoksi,
(5) CMoalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) -C(R5)(R6)-OHi (e) heterocikloalkil grupa od 5, 6 ili 7 članova koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od O, S ili N i izborno sadrži karbonil grupu ili sulfonil grupu. (f) mono- ili disupstituisana benzokarbociklična grupa u kojoj je karbocikliČna grupa 5, 6 ili 7-Člani prsten koji izborno sadrži karbonil grupu, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine (1) vodonik, (2) halo, (3) Ci^alkil, (4) Ci ^alkoksi, (5) Ci.ioalkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OHi (g) mono- ili disupstituisan dvocikličan heteroaril od 8, 9 ili 10 članova, koji sadrži 2 do 5 heteroatoma izabrana nezavisno od O, S ili N i u kome svaki prsten sadrži najmanje jedan heteroatom, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) O-ealkil,
(4) Ci-ioalkoksi,
(5) Ci.ioalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) -C(R5)(R6)-OHi R<3>je vodonik, C^alkil, CH2OR<7>, CN, CH2CN, CMfluoroalkil, F, CON(R<7>)2, mono- ili disupstituisani fenil, mono- ili disupstituisani benzil, mono- ili disupstituisani heteroaril, mono- ili disupstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) CMalkil,
(4) CMalkoksi,
(5) CMalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3, (8)-C(R<5>)(R<6>)-OHi R<4>je (a) vodonik, (b) C^alkil, (c) Ci-ealkoksi, (d) Ci^alkiltio, (e) -OH, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, {h)-OC02R<8>i (i)-SC02R<8>, ili R<3>i R<4>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani forrniraju zasićeni monociklični ugljenični prsten od 3,4,5,6 ili 7 atoma; svako R5 i R<*>nezavisno je izabrano iz grupe koju čine (a) vodonik i (b) C^alkil, ili R<s>i R6 zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju zasićeni monociklični prsten od 3,4,5,6 ili 7 atoma; svako R<7>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine (a) vodonik, (b) CMalkil, (c) fenil ili monosupstituisani fenil, gde supstituenti mogu biti halo, CMalkil, Ci. 4alkoksi, C|-«alkiltio, CN ili CF3i (d) benzil ili monosupsittuisani benzil gde su supstituenti mogu biti halo, CMalkil, C|. 4alkoksi, CMalkiltio, CN ili CF3svako R je nezavisno izabrano iz grupe koju čine (a) CMalkil, (b) fenil ili monosupstituisani feniL, gde supstituenti mogu biti halo, CMalkil, Ci. 4alkoksi, CMalkiltio, CN ili CF3i (c) benzil ili monosupsittuisani benzil gde su supstituenti mogu biti halo, CMalkil, C|. 4alkoksi, CMalkiltio, CN ili CF3; R<9>i R<10>zajedno sa uglejnikom za koji su vezani formiraju karbonil; R16i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (a) vodonik, (b) C-ealkil, (c) Cj^alkan karbonska kiselina, (d) Ci.6alkil amin, (e) fenil ili monosupsittuisani fenil gde su supstituenti halo, Ci^alkil, Ci^alkoksi, Ci. 6alkiltio, Ci^alkan karbonska kiselina, C^alkilamin, CN, C02H ili CF3i (f) benzil ili monosupstituisani benzil gde su supstituenti halo, CMalkil, C|^alkoksi, Ci^alkiltio, C^salkan karbonska kiselina, Ci^iđlamin, CN, CO2H ili CF3.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, gde XjeO; YjeO;i R<2>je izabrano iz grupe koju čine mono-, di- ili trisupstituisani fenil ili naftil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine (1) vodonik, (2) halo, (3) CMalkoksi, (4) CMalkiItio, (5) CN, (6) Ci.3fluoroalkil, (7) CMalkil, (8) -C02H, (9) -C02-C,.,oaIkil, (10)-C(R<5>)(R<6>)-OH.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, gde R<1>je izabran iz grupe koju čine (a) S02CH3i (b) S02NR<16>R<17>; R<2>je izabran iz grupe koju čine mono- ili disupstituisani fenil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine (1) vodonik, (2) halo, (3) Ci^alkoksi, (4) CMalkiltio, (5) CN, (6) Ci-3fluoroalkM, (7) CM alkil, (8) -C02H, (9) -C02-C].,oalkil, R<3>je vodonik, Cualkil, CH2OR<7>, CN, CH2CN, CMfluoroalkil, F, mono- ili disupstituisani fenil, mono- ili olsupstituisatu benzil, mono- ili disupstituisani heteroaril, mono- ili m^uj^tituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine (1) vodonik, (2) halo, (3) CMalkil, (4) Ci_3alkoksi, (5) CMalkiltio, (6) CN i (7) CF3, R<4>je (a) vodonik, (b) Ci.3alkil, (c) Ci^alkoksi, (d) Ci-3aIkiltio i (e) -OH.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, gde R2 je izabrano iz grupe koju Čine mono- ili disupstituisani fenil ili naftil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) CN,
(4) CF3 i
(5) Cmalkil, R3 je vodonik ili CMalkil; i R* je vodonik ili Ci.3aUđl.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, gde R3je metil ili etil; i R<4>je metil ili etil,
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, gde R2 je izabrano iz grupe koju čine (a) mono-, di- ili trisupstituisani heteroaril, gde je heteroaril monocikličan aromatičan prsten od 5 atoma, pri čemu pomenuti prsten ima jedan heteroatom koji je S, O ili N i izborno 1, 2 ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monocikličan prsten od 6 atoma, pri Čemu pomenuti prsten ima jedan heteroatom koji je N i izborno 1, 2 ili 3 dodatna N atoma, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik.
(2) halo,
(3) CMalkil,
(4) Ci^alkoksi,
(5) Ci^alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8)-C(R?)(R?-OHi (b) mono- ili disupstituisana benzoheterociklična grupa u kojoj je heterociklična grupa 5,6 ili 7-člani prsten koji može da sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana nezavisno od O, S ili N i koji može da sadrži karbonil grupu ili sulfonil grupu; gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) CMalkil,
(4) Ci^alkoksi,
(5)Cj.,oalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) -C(R5)(R6)-OHi (c) heterocikloalkil grupa od 5,6 ili 7 članova koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od O, S ili N i koja izborno sadrži karbonil grupu ili sulfonil grupu. (d) mono- ili di-supstituisana benzokarbociklična grupa u kojoj je karbociklična grupa S, 6 ili 7-člani prsten koji izborno sadrži karbonil grupu, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) Ci^alkil,
(4) Ci ^alkoksi,
(5) Cualkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) -€(R5)(R6)-OHi (e) mono- ili disupstituisani dvociklični heteroaril od 8,9 ili 10 članova, koji sadrži 2, 3,4 ili 5 heteroatoma izabrana nezavisno od O, S ili N, i u kome svaki od prstenova sadrži najmanje jedan heteroatom, gde su susptituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) CMalkil,
(4) Ci ^alkoksi,
(5) d-ćalkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) -C(R5)(R6)-OH.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, gde R<1>je izabrano iz grupe koju čine (a) S02CH3i (b) S02NR<16>R<17>i R<2>je izabrano iz grupe koju čine mono-, di- ili trisupstituisani heteroaril, gde je heteroaril monocikličan aromatičan prsten od 5 atoma, pri čemu pomenuti prsten ima jedan heteroatom koji je S, O ili N i izborno 1, 2 ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monocikličan prsten od 6 atoma, pri čemu pomenuti prsten ima jedan heteroatom koji je N i izborno 1, 2 ili 3 dodatna N atoma, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) CMalkil,
(4) Ci^alkoksi,
(5) Ci ^alkiltio.
(6) CN,
(7) CF3,
(8) -C(<R>5)(<R>6)-OH.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, gde R<2>je mono- ili disupstituisani heteroaril, gde je heteroaril izabran iz grupe koju čine (ljftu-anil,
(2) d^azmil,
(3) imiđazolil,
(4) izooksazolil,
(5) izotiazolil,
(6) oksadiazolil,
(7) oksazolil,
(8) pirazolil,
(9) piridiL
(10) pirolil,
(11) tetrazinil,
(12) tetrazolil,
(13) tiadiazoliI,
(14) tiazolil,
(15) tienil,
(16) triazinil ili
(17) triazolil, a supstituenti su izabrani iz grupe koju čine (1) vodonik, (2) halo, (3) CMalkil, (4) Cj4alkoksi, (5) CMalkiltio, (6) CN i (7) CF3,
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, gde R<2>je mono- ili disupstituisani heteroaril, gde je heteroaril izabran iz grupe koju čine
(1) furanil,
(2) diazinil,
(3) imidazolil,
(4) izooksazolil,
(5) izotiazolil,
(6) oksadiazolil,
(7) oksazolil,
(8) pirazolil,
(9) piridil,
(10) pirolil,
(11) tiazolil,
(12) tienil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine (1) vodonik, (2) halo, (3) CMalkil, (4) Ci.3alkoksi, (5) CF3.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, gde XjeO; YjeO; R<1>je izabrano iz grupe koju čine (a) S02CH3i (b) S02NH2; R2 je mono- ili disupstituisani heteroaril, gde je heteroaril izabran iz grupe koju čine
(1) furanil,
(2) diazinil,
(3) imidazolil,
(4) oksadiazolit,
(5) pirazolil,
(6) piridil,
(7) pirolil,
(8) tiazolil,
(9) ti enil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine (1) vodonik, (2) halo, (3) metil, (4) metoksi i (5) CF3; R<3>je vodonik, Ci^alkil, CHbOR<7>, CN, CH2CN, C]^fluoroalkil, F, mono- ili disupstituisani fenil, mono ili disupstituisani benzil, mono- ili disupstituisani heteroaril, mono ili disupstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) C,.3alkil,
(4) C]-3alkoksi,
(5) Ci.3alkiltio,
(6) CN i
(7) CF3;i R<4>je (a) vodonik, (b) C].3alkil, (c) Ci-3alkoksi, (d) Ci-3alkiltio i (e) -OH.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, gde R3 je mono- ili disupstituisani heteroaril, gde je heteroaril izabran iz grupe koju čine
(1) furanil,
(2) diazinil,
(3) imidazolil,
(4) oksadiazolit,
(5) pirazolil,
(6) piridil,
(7) tiazolil, (S) tienil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine (1) vodonik, (2) Br,CliliF, (3) metil, (4) metoksi i (5) CF3; R<3>je vodonik ili CMalkil; i R4 je vodonik ili CMalkil.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, gde R2 je mono- ili msupstituisani piriđil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) Br,Cl ili F,
(3) metil,
(4) metoksi i
(5) CF3.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, gde je R<3>metil ili etil; i R5 je metil ili etil.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je izabrano iz grupe koju Čine (l)3-(3,4-Difluorofenoksi)-5,5-đimetil-4-(4-{metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (2) 3-(3-Fluorofenoksi)-5,5-dimetil4-(4<metUsulfori (3) 3-(3,5-Dilfttorofeno^ (4) 3-Fenoksi-5,5-dimeni-4-(4-(me (5) 3<2,4-Difluorofenoksi>5,5-dimeffl (6) 3-(44ilorofenoksi>5,5-dimetil4-{4<me (7) 3<3,4-DiMorofenoksi)-5,5-đim^ (8) 3 -(4-Fluorofenoksi)-5,5-dimeti^ (9) 3-(4-FIoorofeniItio)-5,5-dimetiI-4-(4^metilsulfom (10) 3-(3,5-Dilfuorofenytio^ (11) 3-FeiiiMo~5,5-đimeul-4^4<m (12) 3-(N-Ferdlantino)^ (13) 3-(N-Meul-N4enilamiro^ (14) 3 -Cikloheksiloksi-5,5-dimetil^(4-^ (15) 3-Feniltio4<4-(meulsulfoml)feml)-5H-fta (16) 3-Beozil-5,5-dmietil-4-(4-(menlsulfonil)fem
(17) 3-(3,4-DilfuorofemMdr^^ furan-2-on,
(18) 3-(3,4-Difluorobenzoil)-5,5-^^
(19) 3-Benzoil-5,5-<iimeti^^
(20) 4-(4-(Metilsulfonil)fenil>3 -fenoksi-1 -oksaspiro[4.4]non-3-en-2-on,
(21) 4-(4-(Metilsulfonil)fenil)-3-feniltio- l-oksaspiro[4.4]non-3-en-2-on,
(22) 4-(2-Okso-3-feniltio-l -oksa-spiro[4,4]non-3<Q-4-u)beirzolsulfonaniiđ,
(23) 3-(4-FIuorobenziI)-5,5-đra
(24) 3^3,4-Difluorofenoksi)-5^ on,
(25) 3-(5-Hloro-2-piridiloksi)-5,5-dimenl-4-(4-(mctilsulfonil)feni^
(26) 3-(2-Piridiloksi)-5,5-dimetil-4<4^
(27) 3-(6^Metil-2-piriđilo^
(28) 3-(3-kohmolinoksi)-5,5-dimetiI-4-(4-(menlsul^
(29) 3-(4-(Metnsulfonil)fenil)-2-fenoksiciklopent-2-enon i
(30) 3-(4^Metilsulfonil)fenil)-2-(3,4-d^
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, gde R2 je CMalkil.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 18, gde XjeO; YjeO;i R<2>jeCMalkil.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, gde R<1>je izabrano iz grupe koju čine (a) S02CH3i {b)S02NR,<6>R<n>; R je propil ih butil, R<3>je vodonik, Ci^alkil, CH2OR<7>, CN, CH2CN, Cufluoroalkil, F, mono- ili disupstituisani fenil, mono- ili disupstituisani benzil, mono- ili disupstituisani heteroaril, mono- ili disupstituisani heteroarilmetil. gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) halo,
(3) CMalkil,
(4) Ci.3alkoksi,
(5) C|.3alkiltio,
(6) CNi
(7) CF3;i R<4>je (a) vodonik, (b) C,.3alkil, (c) Cualkoksi, (d) Ci-3aikiltio i (e) -OH.
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, gde R<3>je vodonik ili Ci^alkil; i R<4>je vodonik ili CMalkil.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, gde R2 je izopropil; R<3>je metil ili etil; i R4je metil ili etil.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, 6, 7, 8, 18, 20, 21 ili 22, gde su R<16>i R<17>istovremeno vodonik.
24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 5(S)5-etil-5-metil-4-(4-meulsulforulfenil)-3-(2-propoksi)-5H-f\iran-2-on.
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 3-(ciklopropilmetoksi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulforiilfenil)-5H-furan-2-on.
26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine: (1) 2-(3,4-difluorofenoksi)-3-(4-m (2) 3-(5-Benzotiofemlolcsi)-5,5-dimeti^ (3) 5,5-dlmetil-4-(4-mettlsulfoml-fem0^^ (4) 5,5-dimeul^(4-metiIsulfoml-fem (5) 3-(2-Meul-5-piirđilolcsi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfoml)fenil)-5H (6) 3(2-Fluoro-4-trifluorometil)fenoksi-4-^ 2-on, (7) 3K5-Hloro-2-piridutio>5,5-dimeul-4-(4-metilsulfonil)^ (8) 2-{3,5-Diiluorofenoksi)-3-(4-metiIsulfonilfenil)-ciklopent-2-enon, (9) 3-(2-Pirimidinoksi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-on, {10) 3-(3-Metil-2-pin^iiloksi)-5,5^imetil^^ (11) 3-(3-Hloro-5-piridiloksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-on, (12) 3-(3-( 1,2,5-Tiadiazolil)oksiHK4<metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-fur^ (13) 3-(5-Izohinolinoksi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulforul)fenil-5H-furan-2-on, (14) 3<6-Amino-2-piridiIoksi)-5,5-dimeffl (15) 3-(3-Hloro-4-lfuoro)fenoksi-4-(^ (16) 3-(6-Hinolinoksi)-5,5-dimetil-4<4-(metilsulfonil)ferdl)-^ (17) 3-(5-Nitro-2-pmdiloksi)-5,5-dta (18) 3-(2-TiazoIiltio)-5,5-dimetiM-(4^ (19) 3-(3-moro-5-piridiIoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil^ (20) 5 >5-Dimetil-4-(4-meulsiufom^fenil)-3 K2-propoksi)-5H-furan-2-on, (21) 3<3-Trifluorometil)fenoksi-4^ (22) 5,5-Diraetit-(4-(4-metilsuIfoml)feml)-3-(piperidin-1 -karborul)-5H~furan-2-on, (23) 5,5-Dimetil-3-(2-butoksi)-4-(4-meti^ (24) 5,5-Dimetil-4-(4-metilsulfonilfe^ (25) 2-(5-Hloro-2-piridUoksi)-3-(4-metilsulfonil)femlciklopent-2-enon, (26) 3-(4-metH-2-piridiloksi)-5,5-dimetil-4^ (27) (5R)-3-(3,4-DifIuorofenoksi)-5-etil-5-m^ on, (28) (5R>3-(4-Hlorofenoksi)-5-e^ (29) 3<2-Metil-3-piridiloksi)-5,5^imetil-4-(4-metilsu^ (30) 3-(4-metil-5-m^o-2-piridiloksi)-5,5-dim^ on, (31) 3-(5-Hloro4-meul-2-pMdiIoksi)-5^ on, (32) 3-(5-Fluoro^-metil-2-pmdiloksi)-5,5-d^ 2-on, (33) 3-(3-Hoor-2-piridiloksi)-5,5-dimetil-4-(4-m (34) 3-(4-Fluorofenoksi)-5-metiM-(4-metilsulfonil)fenil-5-propil-5H-furan-^ (35) 3-(N,N-menlarnino)-5,5-dimetiM-(4-(raetilsulfoml)feni (36) 5,5-dimeuM-(4-metilsulfonil-fenU)-3-(3,5-diUoro-2-pMdn (37) (5R>-3-(4-Bromofenoksi)-5-etil-5-metil-4-(4-metnsulfonil)fenil-5H-mr^ (38) (5R)-3-(4-Metoksifenoksi)-5-etil-5-m^ (39) (5R)-3-(5-Hloro-2-piridiloksi)-5-metil-4-(4-aretilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-on, (40) 3-(5-Hloro-2-piridiloksi>5-metil-4-(4-meti^ (41) 3 -(1 -Ciklopropil-etoksi)-5,5-dimetil-4-(4-m^ (42) 5-meuM-(4<metUsulfoml)fe^ on, (43) 5(R)-5-etil-5-metU-4-(4-(metilsulfonil)ferul)-3<2-prorx»ksi)-5 (44) 5,5-đmietil-3-(2,2-dimet^ (45) 5(R)3-(l-cMopropil-etoksi)-5-eul-5-mem^ on, (46) 5(S) 5-Etil-5-metiM-(4-(metilsulfonil)fenil-3-(2-propoksi)-5H-f^ (47) 3-(l-ciklopropiletoksi)-5,5Hiim^^ (48) 3-( 1 -ciklopropiletoksi)-5,5-dime&^ (49) 3-(ciklopropilmetoksi)-5,5-dmieu^^ (50) 5,5-dimetil-3 -(izobutoksi)4-(4-(metilsulfo^ (51) 3-(4-Bromofenoksi)-5.5-dimetiM-(4-(meulsiilfoml)fe (52) 3-(2-Hinolmoksi)-5,5-dimetil-4^ (53) 3~(2-Moro-5-piirdiloksi)-5,5-dimet^ (54) 3-(6-benzotiazoliloksi)-5,5-đimetil-4-(^^ (55) 3-(6-Hloro-2-piirdiloksi)-5,5-dim^^ (56) 3~(4-Hinazoliloksi)-5,5-dimem^ (57) (5R)-3<5-Fluoro-2-piridiloksi)-5-et^ on, (58) (5R)-3-(4-Fluorofenoksi>5-etil-5-metil-4-(4-metilsiufonil)fenil-5H-m^ (59) (5R)-3-(5-Fluoro-2-piridiloks^^^ trifluoroetil)-5H-furan-2-on, (60) 3-(l-l2xtooliniloksi)-5,5-dimettt^ (61) (5R)-3-(4-fluorofenoksi)-5-metfl^^ 5H-furan-2-on, (62) 3-(3-Fluoro-2-piridiloksi)-5,5-dimetil-4<4-raetilsulfonil)fenil-5H-to (63) (5R)-3-(3,4-dilfuorofenoksi)-5-meitl-4-(4-meulsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-on, (64) (5R)-3<5-hloro-2-piirdiIoksi)-5-etil-5-m^^ on, (65) 3<3,4-difluorofenoksi)-5-metil-5-trifl furan-2-on, (66) 3<3,4-Difluorofenoksi)-5-metiM-(4-(metilsd^ on, (67) 3 -Ciklobutiloksi-5,5-dimetiM-(4-metilsulforulfenil-5H-furan-2-on, (68) 3-(l -lnđamloksi)-5,5-dimetil-4-(4-(m (69) 3-(2-lndaniloksi)-5,5-dimetiM-(4^ (70) 3-Ciklopenuloksi-5,5-dimetil-4<4-m^ (71) 3-(3,3-Dimetilciklopentito (72) 3-l2»propoksi-5-metil-4-(4-metU^ (73) 3-(2-Metoksi-5-pWdiloksi)-5,5^ (74) 3-(5~metil-2-piirdiloksi)-5,5-dim^ (75) (5RS)-3-(3,4-Dilfuorofenoksi)-5-m^^ trifluoroetil)-5H-furari-2-ori, (76) 3-(3-Hloro-4-metoksifenoksi)-5,5-dim (77) (5R)-3-(3-Hloro-4-metoksifenoksi)-5^ furan-2-on, (78) (5R)-3-(4-Hlorofenoksi)-5^ 2-on, (79) (5R>3<4-Bromofenoksi)-5-trifluoroetil-5-metn-4-(4-m^ furan-2-on, (80) 5-Ciklopropilmenl-3-(3,4-dilfuorofenoksi>5-arenl-(4-raetU^ furan-2-on, (81) (5R)-3-(3-Fluorofenoksi)-5-etil-5-^^^ (82) (5R)-3-(4-Hloro-3-fluorofenoksi)-5^^ furan-2-on, (83) (5R>3-Fenoksi-5-etil-5-metil-4-(4-m^ (84) (5R)-3K4-Hloro-3-meitlfenoksi)-5-etil-5-metil-4-(4-raetilsulfom 2-on, (85) 3-(4-Hloro-3-meitlfenoksi)-5-5-o^e^^^ (86) (5R)-3-(5-bromio-2-piridiloksi)4-(4-metilsulfonilfenil)-5-meti trifluoroetil)-5H-furan-2-on, (87) (5R)-3-(5-bromo-2-piridiloksi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-etil-5-metil-5H-r^^ on, (88) 3-(5-Uoro-6-metil-2-piridiloksi)-5,5-dimetil-4-(4-menlsulfonil)fenil-5H-to on, (89) 3-(5-ciklopropil-2-piridiloksi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-fliran-2-on, (90) 3-(l -ciklopropiletoksi)-4-(4-metilsuIfonil)fenil-5H-furan-2-on i (91) 3-(ciklopropilmetoksi)^-(4-metilsulfoml)fenil-5H-furan-2-on.
27. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (1), kao što je određeno u bilo kom prethodnom patentnom zahtevu.
28. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je određeno u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 27, za primenu u postupku tretmana ljudskog ili životinjskog tela operacijom, terapijom ili dijagnozom.
29. Primena jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je određeno u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 27, u proizvodnji leka za lečenje infalmatome bolesti.
30. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je određeno u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 27, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
31. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 24 ili 25 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
32. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 24 ili 25 za primenu u postupku tretmana ljudskog ili životinjskog tela operacijom, terapijom ili dijagnozom.
33. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 24 ili 25 u proizvodnji leka za lečenje inflamatorne bolesti.
34. Jedinjenje predstavljeno formulom: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>je izabrano iz grupe koju čine: (a) SO?CH?, (b) S02NR<16>R<t7>, (c) SOjNHC(0)CF3, (d) S(0)(NH)NH2) (e) S(0)(NH)NHC(0)CF3, (f) P(OKCH3)NH2i (g) P(0)(CH3)2; R<3>je vodonik, Ctoalkil, CH2OR<7>, CN, CH2CN, CMfluoroalkil, F, CON(R<7>)2, mono- ili disupstituisani fenil, mono ili disupstituisani benzil, mono- ili disupstituisani heteroaril, ili mono ili disupstituisani heteroarilmetil, gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) halo, (3) C,-6alkil, (4) Ci^alkoksi. (5) Ci^aikiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R<5>)(R<6>)-OH, (10) -C(R5)(R6)-0-CM alkil i (11) CMfluoroalkil; R<4>je izabran iz grupe koju čine: (a) vodonik, (b) Ci.,qalkiU (c) Ci-ioalkoksi, (d) Ci.ioalkiltio, (e) -OH, (0-OCOR<7>, <g)-SH, (h) -SCOR7, (i) -OC02R8, Q)-SC02R<8>, (k) OCON(R<7>)2, (1) SCON(R7)2 i (m) Cj^fluoroalkil, ili R<3>i R<4>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju zasićeni monociklični ugljenični prsten od 3,4,5,6 ili 7 atoma; svako R<5>i R<6>nezavisno je izabrano iz grupe koju čine: (a) vodonik i (b) C,.,oalkil, ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom za koji su vezani forrniraju zasićeni monociklični prsten od 3,4, 5,6 ili 7 atoma; svako R<7>jc nezavisno izabrano iz grupe koju čine: (a) vodonik, (b) CMalkil, (c) fenil ili monosupstituisani fenil, gde supstituenti mogu biti halo, Ci^alkil, Cj. (.alkoksi, Ci ^alkiltio, CN ili CF3 i (d) benzil ili monosupstituisani benzil, gde supstituenti mogu biti halo, Cj^alkil, Ci. 6alkoksi, C^alkiltio, CN ili CF3, ili dve R<7>grupe uzete zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju zasićeni monociklični prsten od 5,6 ili 7 atoma, koji izborno sadrži dodatni O, S ili NR<S>; svako R<8>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine: (a) CMalkil, (b) fenil ili monosupstituisani fenil, gde supstituenti mogu biti halo, Cj^alkil, Ci. 6alkoksi, Ci ^alkiltio, CN ili CF3i (c) benzil ili monosupstituisani benzil, gde supstituenti mogu biti halo, CMalkil, C|. 6alkoksi, Ci.6alkiltio, CN ili CF3; R<16>i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (a) vodonik, (b) Ci.ioalkil, (c) Cj-ioalkan karbonska kiselina, (d) Ci.ioalkil amin, (e) fenil ili monosupstituisani fenil, gđe su supstituenti halo, Ci.joalkil, Ci.ioalkoksi, Ci.ioalkiltio, Ci-ioalkan karbonska kiselina, Ci-ioalkilamin, CN, C02Hili CF3i (f) benzil ili monosupstituisani benzil, gde su supstituenti halo, Ci.joalkil, Ci-ioalkoksi, Ci.ioalkiltio, Ci-ioalkan karbonska kiselina, Ci-ioalkilamin, CN, CO2H ili CF3ili R16 i R<17>zajedno sa azotom za kojis u vezani formiraju zasićeni monociklični prsten od 5, 6 ili 7 atoma, koji izborno sadrži dodatne 0, S ili NR<5>.
35. Postupak za pripremanje jedinjenja formule I, kao Što je određeno u bilo kom od patentnih zahteva 2-26, koji obuhvata: (i) reakciju jedinjenja formule: gde je X jednako O, R<1>je metilsulfonil iR<2>,R<3>i R<4>su kao što je određeno u bilo kom od patentnih zahteva 2-28, sa DBU, u rastvaraču; (ii) reakciju jedinjenja formule: sa jedinjenjem formule R<2>XH u rastvaraču sa bazom, gde je X jednako O, a R<J>,R<2>,R<3>,R<4>i R<s>su kao što je određeno u bilo kom od patentnih zahteva 2-28; ili (iii) reakciju jedinjenja formule: sa jeđinjenjem formule R<2>(C1, Br, I) u rastvaraču i sa reagensom kao što je Ag2C03, gde je X jednako 0, R<1>je metilsulfonil i R<2>, R<3>i R<4>su kao što je određeno u bilo kom od rMentnih zahteva 2-28.
YUP-548/96A 1995-10-13 1996-10-10 (metilsulfonil) fenil-2-(5h)-furanoni kao cox-2 inhibitori RS49885B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US537195P 1995-10-13 1995-10-13
GBGB9602939.2A GB9602939D0 (en) 1996-02-13 1996-02-13 (Methylsulfony)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US1163796P 1996-02-14 1996-02-14
GBGB9605645.2A GB9605645D0 (en) 1996-03-18 1996-03-18 (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)- furanones as cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU54896A YU54896A (sh) 1999-07-28
RS49885B true RS49885B (sr) 2008-08-07

Family

ID=27451401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-548/96A RS49885B (sr) 1995-10-13 1996-10-10 (metilsulfonil) fenil-2-(5h)-furanoni kao cox-2 inhibitori

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP0863891B1 (sr)
JP (2) JP3337476B2 (sr)
KR (1) KR100354940B1 (sr)
CN (1) CN1203066C (sr)
AT (1) ATE229515T1 (sr)
AU (1) AU703871B2 (sr)
BG (1) BG63391B1 (sr)
BR (1) BR9611015A (sr)
CA (1) CA2233178C (sr)
CO (1) CO4770965A1 (sr)
CZ (1) CZ295764B6 (sr)
DE (2) DE122005000010I2 (sr)
DK (1) DK0863891T3 (sr)
DZ (1) DZ2103A1 (sr)
EA (1) EA000795B1 (sr)
EE (1) EE03969B1 (sr)
ES (1) ES2187675T3 (sr)
HR (1) HRP960458B1 (sr)
HU (1) HU222785B1 (sr)
IL (1) IL123699A (sr)
IS (1) IS2148B (sr)
LU (1) LU91145I2 (sr)
MX (1) MX9802836A (sr)
MY (1) MY141773A (sr)
NL (1) NL300175I2 (sr)
NO (1) NO321042B1 (sr)
NZ (1) NZ319090A (sr)
PE (1) PE17198A1 (sr)
PL (1) PL188918B1 (sr)
PT (1) PT863891E (sr)
RO (1) RO119884B1 (sr)
RS (1) RS49885B (sr)
SA (1) SA96170405B1 (sr)
SK (1) SK282639B6 (sr)
TR (1) TR199800585T2 (sr)
TW (1) TW426679B (sr)
UA (1) UA57002C2 (sr)
WO (1) WO1997014691A1 (sr)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
WO1998041516A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Merck Frosst Canada & Co. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors
JP4471404B2 (ja) 1996-02-13 2010-06-02 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
WO1999015513A1 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Merck & Co., Inc. Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2
FR2770131A1 (fr) * 1997-10-27 1999-04-30 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
GB2330833A (en) * 1997-10-29 1999-05-05 Merck & Co Inc PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS
EP1028951A1 (en) * 1997-10-30 2000-08-23 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5h)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
FR2771005B1 (fr) * 1997-11-18 2002-06-07 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
WO1999045913A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
ES2140354B1 (es) * 1998-08-03 2000-11-01 S A L V A T Lab Sa Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2.
JP2002528435A (ja) * 1998-10-27 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メチルチオフェニルヒドロキシケトンの合成
TR200102958T2 (tr) * 1999-04-14 2002-05-21 Pacific Corporation Siklooksijenaz-2 inhibitörleri olarak 4,5-diaril-3(2H)-furanon türevleri.
FR2799462B1 (fr) 1999-10-08 2004-05-28 Merial Sas Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2
DE69940922D1 (de) 1999-10-08 2009-07-09 Merial Sas Polymorphe Form B von 3-(Cyclopropylmethoxy)-4-i4-(methylsulfonyl)phenyl -5,5-dimethyl-5H-furan-2-on
PL203782B1 (pl) 1999-11-05 2009-11-30 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
AP2002002532A0 (en) 1999-12-03 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as ant-inflammatory/analgesic agents.
EP1104759B1 (en) 1999-12-03 2003-10-22 Pfizer Products Inc. Heteroaryl phenyl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
EP1104760B1 (en) 1999-12-03 2003-03-12 Pfizer Products Inc. Sulfamoylheteroaryl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
ES2200787T3 (es) 1999-12-03 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de acetileno como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
EP1253921A4 (en) * 2000-01-28 2004-10-13 Merck & Co Inc TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF PROSTATE CANCER WITH COX-2 SELECTIVE INHIBITORS
DE60204823T2 (de) 2001-07-05 2005-12-29 Pfizer Products Inc., Groton Heterocyclo-alkylsulfonyl Pyrazole als entzündungshemmende/analgetische Mittel
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
EP1833795B1 (en) 2004-12-23 2009-03-04 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
WO2007016677A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use
WO2007022532A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Emisphere Technologies, Inc. Cyclopropyl compounds and compositions for delivering active agents
US8067414B2 (en) 2006-03-29 2011-11-29 Nicox S.A. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
EP1878717A1 (en) 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2062880A1 (en) 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2590953B1 (en) 2010-07-09 2014-10-29 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
US9771356B2 (en) * 2012-09-21 2017-09-26 Rhode Island Hospital Inhibitors of beta-hydroxylase for treatment of cancer
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104803956A (zh) * 2015-03-06 2015-07-29 江苏天和制药有限公司 非罗考昔的一种合成方法
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
CN110914250B (zh) 2017-04-14 2023-06-27 珂思玛股份公司 用于合成非罗考昔的新工艺
CN108178724B (zh) * 2017-12-22 2020-09-11 四川大学 化合物的制备方法
CN110240537B (zh) * 2019-05-22 2022-06-21 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110746390B (zh) * 2019-11-14 2022-12-30 中国科学技术大学 制备5-甲酰基-2-呋喃甲酸酯的方法
US20240165148A1 (en) 2021-03-15 2024-05-23 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN113248458B (zh) * 2021-05-27 2022-09-27 陕西省煤田地质集团有限公司 一种α-羰基酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
WO1996019469A1 (en) * 1994-12-21 1996-06-27 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800290A1 (ru) 1998-10-29
JP2001199954A (ja) 2001-07-24
EA000795B1 (ru) 2000-04-24
IL123699A (en) 2002-03-10
KR19990064265A (ko) 1999-07-26
PT863891E (pt) 2003-03-31
AU703871B2 (en) 1999-04-01
IS4695A (is) 1998-03-20
TR199800585T2 (xx) 1998-07-21
PL326203A1 (en) 1998-08-31
LU91145I2 (fr) 2005-05-09
JP4068802B2 (ja) 2008-03-26
CO4770965A1 (es) 1999-04-30
MY141773A (en) 2010-06-30
NO981628L (no) 1998-05-27
ATE229515T1 (de) 2002-12-15
SK282639B6 (sk) 2002-10-08
NL300175I1 (nl) 2005-04-01
CA2233178C (en) 2003-12-23
EE9800080A (et) 1998-10-15
EP0863891A1 (en) 1998-09-16
HRP960458B1 (en) 2003-08-31
CZ110198A3 (cs) 1998-09-16
SK45098A3 (en) 1998-12-02
NO981628D0 (no) 1998-04-08
UA57002C2 (uk) 2003-06-16
HRP960458A2 (en) 1998-04-30
WO1997014691A1 (en) 1997-04-24
CN1200119A (zh) 1998-11-25
BG102425A (en) 1999-06-30
BR9611015A (pt) 1999-09-14
TW426679B (en) 2001-03-21
HK1016980A1 (en) 1999-11-12
HU222785B1 (hu) 2003-10-28
DK0863891T3 (da) 2003-03-17
YU54896A (sh) 1999-07-28
DE69625374D1 (en) 2003-01-23
LU91145I9 (sr) 2018-12-28
DE122005000010I1 (de) 2005-06-23
KR100354940B1 (ko) 2003-01-24
DE69625374T2 (de) 2003-09-11
MX9802836A (es) 1998-09-30
CA2233178A1 (en) 1997-04-24
EE03969B1 (et) 2003-02-17
RO119884B1 (ro) 2005-05-30
HUP9802506A2 (hu) 1999-05-28
NL300175I2 (nl) 2005-05-02
CZ295764B6 (cs) 2005-10-12
IL123699A0 (en) 1998-10-30
DZ2103A1 (fr) 2002-07-22
JP3337476B2 (ja) 2002-10-21
PL188918B1 (pl) 2005-05-31
SA96170405B1 (ar) 2006-08-22
BG63391B1 (bg) 2001-12-29
IS2148B (is) 2006-10-13
EP0863891B1 (en) 2002-12-11
HUP9802506A3 (en) 1999-06-28
AU7123696A (en) 1997-05-07
ES2187675T3 (es) 2003-06-16
JPH11500146A (ja) 1999-01-06
NZ319090A (en) 2000-01-28
PE17198A1 (es) 1998-04-16
CN1203066C (zh) 2005-05-25
DE122005000010I2 (de) 2006-03-16
NO321042B1 (no) 2006-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49885B (sr) (metilsulfonil) fenil-2-(5h)-furanoni kao cox-2 inhibitori
US5925631A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US6169188B1 (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5698584A (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5981576A (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5733909A (en) Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
CA2234642C (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6057319A (en) 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5922742A (en) Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
CA2197895A1 (en) Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
EP0882016B1 (en) Alkylated styrenes as prodrugs to cox-2 inhibitors
JP2004505943A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピロン類
AU707199B2 (en) Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
AU741790B2 (en) Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
CA2252401C (en) Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
CA2244140C (en) Alkylated styrenes as prodrugs to cox-2 inhibitors