TW426679B - (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as cox-2 inhibitors - Google Patents

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TW426679B
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Cheuk-Kun Lau
Petpiboon Prasit
Patrick Roy
Michel Belley
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 426679 _____Β7五、發明説明（’） 發明背景 本發明係關於治療由環化加氧酶調節的疾病的方法及供 此法使用的特定醫藥組合物。 非類固醇抗炎藥物經由其對前列腺素G/Η合成酶，也稱 作環化加氧酶，的抑制發揮其主要抗炎、止痛及退熱活 性，並抑制由激素導致的子宮收縮和特定癌的生長。開始 時只知道一種形式的環化加氧酶，此酶相當於環化加氧酶 -l(COX-l)或基本酶，最初發現於牛精囊。最近又從 難、鼠及人無性繁殖出供生成第二種環化加氧酶，環化加 氧酶-2(COX-2)的基因，並將此基因作了排序及定性。 此酶不同於由其他來源，如羊，鼠及人無性繁殖出的，並 作出排序與定性的C0X-1。第二種形式的環化加氧酶， C0X-2，可易於並迅速被許多劑，包括分裂素 (mitogens)，内毒素，激素，細胞活素及生長因子，所 謗導。因爲前列腺素扮演生理的病理的二種角色，發明人 等已發現此基本酶，C0X-1，主要與前裂腺素的内生性 基礎釋出有關，是以於前列腺素的生理功能，如胃腸道功 能的維持及腎血流的維持上很重要β相反的，發明人等已 總結出，可謗導的形式，C0X-2，主要負貴前列腺素的 病理作用，在使用如抗炎劑、激素、生長因子、及細胞活 素時，此酶會很快受謗導。所以，C0X-2的選擇性抑制 劑應會有類似傳統非類固醇抗炎藥物的抗炎、退熱及止痛 性質，此外應會抑制由激素引起的子宮收縮，並有抗癌效 果’但有較少的由其機轉所導致的副作用。特定地説，此 Μ Α7 I.--------^-- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2]〇><297公釐） 4 266 7 9 J A7 ___ B7 五、發明説明（2 ) 種化合物應對胃腸道有較少的毒性，對腎的副作用也較 小’對血流時的影響較小，並降低對阿斯匹靈有敏感性的 氣喘病人引起氣喘發作的可能。 此外’此種化合物也能藉預防具收縮性的類前列腺素的 合成而抑制由類前列腺素引起的平滑肌收縮，是以可用於 治療月經痛，早產，氣喘，及與嗜酸性細胞有關的疾病。 也可用於治療阿滋海默氏病’用於降低骨損失，尤其是停 經後女人的骨損失（即骨質疏鬆症），並用於治療青光眼。
John Vane 於 Nature. Vol· 367，頁 215-216， 1 9 9 4 及於 Drug News and Perspectives Vol. 7，頁 5 0 1 - 5 1 2，1 9 9 4對環化加氧- 2用途作了簡要敘述。 本發明概述 本發明包括式I新穎化合物及治療由環化加氧酶-2引起 的疾病的方法，此法包括給予需此治療的病人非毒性有效 量的式I化合物。 Γ T m un .^—^1 — II - - - 1 m ^^^1 1^1 »- (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
I 本發明也包括用以治療由環化加氧醃-2引起的疾病的 醫藥組合物，此組合物内含式I化合物° 本發明詳述 本發明包括式I新穎化合物及治療由環化加氧酶_2引起 -5- _ _ __________ II —' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 ρ Ρ ί； 7 9 Λ 426679. Α7 Β7 五、發明説明（3 的疾病的方法，此法包括給予需此治療的病人非毒性治療 有效量的式I化合物〇
R1 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 或其醫藥上可接受的鹽 其中： X係選自包括如下的基團 ⑻ ch2， (b) CHOH，(c) CO，(d) Ο， ⑹S，及 (f) N(R15)， 其先決條件是當R 3及R 4非 ⑴都爲氫， ⑵都爲C丨-丨0烷基，或 ⑶共同以與其相聯的碳形成飽和的3，4，5，6或7個原 的單環碳環時， X 係選自 C Ο，〇，S 或 N (R15); Y係選自包括如下的基團⑻ C(R")(R12)， 子 ---------r— {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -6 -6- 本紙張尺度朝巾關緖準（CNS ) M規格（21Qx297公董） A7 B7 4 266 7 9 五、發明説明（，） 4 ⑸co， (c) 〇 ，及 (d) S ； R1係選自包括如下基團 (a) so2ch3， (b) S02NR16R17， (c) so2nhc(o)cf3， (d) S(0)(NH)NH2， (e) s(o)(nh)nhc(o)cf3， (f) p(o)(ch3)nh2，及 (g) p(o)(ch3)2， R2係選自包括如下基團 ⑻C 1 1。院基， (b)單-，二-或三-取代的苯基或莕基，其中取代基係選 自包括如下的基團 ⑴氫， (2) 鹵素， (3) Cuo烷氧基， (4) Chg烷硫基， (5) CN， (6) 氟烷基， (7) Cho 烷基， ⑻N3， ⑼-C02H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 426679, A7 B7 五、發明说明（ 5 (10) -CC^-Ci-w烷基， (11) _C(R5)(R6)-0H， ⑽-(：(115)(116)-〇-(^.4烷基，及 ⑽-Cu烷基-C〇2-R5， ⑽苄氧基， ⑽-CKCw烷基）-co2r5，及 ⑽烷基）-nr5r6， (c)單-，二-或三-取代的雜芳基，其中雜芳基是5個原 子的單環芳香族環，該環有一個s，0或N原子，可 視需要另含有1，2或3個N原子；或此雜芳基是6個 原子的單環，該環有一個雜原子N，可視需要另含 有1，2或3個N原子，其中取代基係選自包括 f請先閱讀背面之注意事颂再填寫本頁) ,π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑴ 氫， ⑵ 鹵素， ⑶ C b 1。燒基’ ⑷ C 1 . 1。院氧基， ⑸ C 1 . i。坡硫基， ⑹ CN， ⑺ CF3， ⑻ N3， ⑼ -C(R5)(R6)-OH ⑽ -C(Rs)(R6)-0-C (11) C 1.6氣坡基； (d)單-或二-取代的苯并雜環，其中此雜環是5，6或7 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 426679 A7 B7 五、發明説明（ 6 員的環，此環可含一或二個獨立選自〇,8或>^的雜 原子，且可含羰基或磺醯基；其中取代基係選自包 括 ⑴ 氫， ⑵ 鹵素， ⑶ Cl_lQ坑基> ⑷ C 1 - 1 〇嫁氧基》 ⑸ C 1 . 1 〇恍硫基， ⑹ CN， ⑺ CF3， ---------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ⑻N3 ’ ⑼-C(R5)(R6)-OH， (10) 。烷基，及 (11) C 1 _ 6氣燒基； ⑹5，6或7員的雜環烷基含1或2個選自〇，S或N的雜 原子，且視需要含羰基或磺醯基； (f)單-或二·取代的苯幷碳環，其中此碳環是5 , 6，或 7員的環，此環視需要含羰基，其中取代基係選自包 括 ⑴氫， (2)鹵素， ⑶ C^o烷基， (4) Ci.u烷氧基， ⑸ Cl-1Q燒硫基’ -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X刊7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 426679; 4 A7 _B7 五、發明説明（7 ) (6) CN， (7) CF3，⑻N3， (9) -C(R5)(R6)-OH， ⑽-C(R5)(R6)-0-Cn。烷基，及 ⑻ 氟烷基； ⑻單-或二-取代的8，9或10員的雙環雜芳基，含有獨 立選自Ο，S或N的2至5個雜原子，且其中每一環含 至少一個雜原子，其中取代基係選自包括⑴氫， (2) 鹵素， (3) C 1 _ 1 Q 院基， (4) C 1 - 1 〇燒氧基》 ⑸ Cl. 10坑硫基， (6) CN， ⑺ CF3，⑻N3， ⑼-C(R5)(R6)-OH， ⑽-CKWMRq-o-Cu。烷基，及 (11) Cu氟烷基； R3 是氫，Cuo 烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，Cb6 氟 處基，F，CON(R7)2，單-或二-取代的苯基’單或二-取代的芊基，單-或二-取代的雜芳基，單-或二-取代的雜 芳基甲基，其中取代基係選自包括 -10- n' H— ^^^1 —^1· Fn nn I ^^^1 ^^^1 ml 1^1 E *一iJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4規格（21 〇 X 297公釐） 4 266 7 9 ^ 五、發明説明（8 ) ⑴ 氫 ⑵ 鹵 素， ⑶ Ci _6烷基， ⑷ C! .6烷氧基， ⑸ Cl .6坑硫基， ⑹ CN， (7) CF3， ⑻N3， ⑼-C(R5)(R6)-OH， ⑽烷基，及 (11) Cm氟烷基； R4是 ----------r— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -'s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑻ 氫 (b) c 1 . 1 〇烷基， ⑹ Ci.l 〇烷氧基， (d) Cl., 〇燒硫基， (e) -OH (f) -OCOR7， ⑻ -SH (h) -SCOR7， (i) -0C02R8， G) -sco2rs， (k) OCON(R7)2， (l) SCON(R7)2，及 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ2ΪΠ公釐） 4 2 66 7 9 J A / B7 五、發明説明（9 ) (m) C 1 - 6氟疏基； 或R3及R4與其相聯的碳原子共同形成3，4，5，6或7個 原子的飽和的單環碳環； R5及R6係各獨立選自包括 ⑻氫，及 (b) Cho 烷基， 或R5及R6與其相聯的原子共同形成3，4，5，6或7個 原子的飽和的單環； 每一 R7係各獨立選自包括 ⑻氫， (b) 烷基， (c) 苯基或單取代的苯基，其中取代基可以是_素，
Ci-6燒基’ Ci.6燒氧基’ 硫基，〔ν，或 CF3，及 (d) 苄基或單取代的苄基，其中取代基可以是由素， Cu坑基，Cw烷氧基，Cl 6烷硫基，cN，或 CF3，或 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 ---------------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二個R7基團與其相聯的氮共同形成5，6或7個原子的飽 和的單環，視需要含另外的〇，S*NR5 ; 每一R8係各獨立選自包括 ⑻Cu烷基， (b)笨基或單取代的苯基’其中取代基可以是卣素， Ch娱*基，Cu燒氧基，硫基，CN，或 CF3，及 -12- 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（2〗ΟΧ297公酱） 42667 9 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10) (C)下基或單取代的芊基，其中取代基可以是鹵素， Ci-6境基，Cu烷氧基，Ci 6烷硫基，CN，或 cf3 ； R9及R10係各獨立選自包括 ⑻氫，及 (b) Cu烷基，或 或R9及R10與其相聯的碳原子共同形成羰基或硫代羰 基； R11及R12各獨立是 ⑻氫， (b)單-或二-取代的苯基或單-或二_取代的芊基或單-或 二-取代的雜芳基或單-或二-取代的雜芳基甲基，其 中各取代基係選自包括 ⑴氫， ⑵氟，氣，溴及破， (3) C"烷基， (4) Cu烷氧基， ⑸ C 6娱j硫基， (6) CN， ⑺ CF3， ⑻N3， (9) -C(R13)(R14)-〇H， (10) -GrUmr’-o-Cm烷基，及 ⑼ Cu氟烷基，或 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r 訂 A7
A 426679 ___B7 五、發明説明（μ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑹ c, -7 烷基，CH2OR7，CN，CH 2cn ’ C卜6 坑 基 ，C〇N(R7)2，F，或OR7 ;或 或R11 及R12與其相聯的碳共同形成3 ，4， 5，6或7個 原 予的飽和的單環碳環； R13 及 R1 4係獨立選自包括 ⑻ 氫 9 (b) Ci -7燒基，或 或R】3 及R14與其相聯的碳共同形成羰基， -C( = S)-， 或3 ’ 4，5，6或7個原子的飽和的單環碳環； R1 5係選 自包括 ⑻ 氫 , (b) Ci -I 0娱*基， (c) 單. -、二-或三-取代的苯基或莕基， 其中取代基係選 白 包括 ⑴ 氫， ⑵ 鹵素， ⑶ C 1 - 1 〇坑氧基’ ⑷ C 1 - 1 〇悅硫基’ ⑸ CN， ⑹ C 1 · 6氟娱*基， ⑺ C 1 - 1 〇燒基’ ⑻ N3， ⑼ C02H， ⑽ C〇2-Ci.i。燒基’ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ----------r-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 2 6 6 7 9, A7 B7 五、發明説明（12 ) (11) -c(r5)(r6)-〇h， 02) 烷基，及 ⑽-Cu烷基-co2-r5 ; ⑽苄氧基； ⑽-0-((：1.6烷基）-€；02115，及 ⑽-O-iCu烷基）-nr5r6， (d)單-或二-取代的雜芳基，其中雜芳基是5個原子的單 環芳香族環，該環有一個S，0或N的雜原子，且視 需要還有1，2或3個N原子；或此雜芳基爲6個原予 的單環，該環有一個N雜原子，且視需要還有1，2 或3個N原子，其中取代基係選自包括 ----------r-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ⑴ 氫， ⑵ 鹵素 ， ⑶ Cl-, |〇燒基， ⑷ C,-, I 〇炫1氧基’ ⑸ Cl-, ;〇燒硫基5 ⑹ CN 9 ⑺ cf3 9 、-u 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑻N3， (9) -C(R5)(R6)-OH， ⑽·QfKRq-O-Cu。烷基，及 (11) c 1.6 氣娱* 基； ⑻單-或二-取代的苯幷雜環，其中雜環是5，6或7員 的環，此環可含獨立選自〇，S或N的1或2個雜原 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公楚) '-- 4266 7 9 ^ at
I ______B7 五、發明説明（13) 子，且可含羰基或磺醯基；其中取代基係選自包括 ⑴氫， (2) 鹵素， (3) C 1 - 1 Q 燒i 基’ ⑷ C 1 _ 1 Q坑氣基’ ⑸ Cu。烷硫基， (6) CN， ⑺ cf3， ⑻N3， ⑼-C(R5)(R6)-〇H， ⑽。烷基，及 (11) Ci.6氟烷基； (f) 5，6或7員的雜環烷基，可含1或2個選自〇，S或N 的雜原子，且視需要含羰基或磺醯基； ⑻單-或二-取代的苯并碳環，其中碳環是5 ’ 6或7員 的環，此環可視需要含羰基，其中取代基係選自包 括 n n - m n n - I I I n n I - In (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部甲央標準局員工消費合作社印裝 ⑴ 氫， ⑵ 鹵素， ⑶ C卜1。娱*基， ⑷ C i. i。娱*氧基， ⑸ C卜1 〇挽硫基J ⑹ CN， ⑺ CF3， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4266 7 9 Λ7 A Α7 _Β7 _ 發明説明（14 ) ⑻n3， (9) -c(r5)(r6)-oh， (10) -c^i^hrS-o-Cw坑基，及 (11) Cm氟烷基； R16及R17係獨立選自包括 ⑻氫， (b) C 1 . 1 Q 娱i 基’ (c) Cmq烷酸， (d) C 1 . 1 Q燒基胺， ⑹苯基或單取代的苯基，其中取代基是自素，Ci-i〇坑 基，（^以烷氧基，（：！_〗〇烷硫基，Cmo烷酸， Cu。烷基胺，CN，C02H或CF3，及 (f)芊基或單取代的芊基，其中取代基是鹵素，（^.^烷 基，€1-1〇娱》氧基，（^1.1{)坑硫基，€11-1()坑酸， Ci-w 烷基胺，CN，C02H 或 CF3，或 R10及R17與其相聯的氮共同形成5，6或7個原子的飽 和的單環，視需要還含Ο，S或NR5。 於此具體實施例中，有一屬化合物，其中 R9及R1G共同與其相聯的碳原子形成羰基。 於此屬中有一類化合物，其中 X是0 ; Y是0 ; R1是選自 ⑻ S02CH3， -17- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r. A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作·社印掣 五、發明説明（15) (b) S(0)2NR16R17，及 (c) s(o)(nh)nh2 ; R2係選自包括 單-，二-或三-取代的苯基或菩基，其中取代基係選 自包括 ⑴氫， ⑵鹵素， (3) Cm烷氧基， ⑷ C^4烷硫基， (5) CN， ⑹ C 1 _ 3氟坑基， ⑺ Ch烷基， ⑻-C02H， ⑼ _C〇2-Cl-10 坑基’ ⑽-C(R5)(R6)-OH， R3 是氮，Cn 燒基，CH2OR7，CN，CH2CN，c】.4 氟 烷基，F，CON(R7)2，單-或二-取代的苯基，單或二-取 代的芊基，單-或二-取代的雜芳基，單或二-取代的雜芳 基甲基，其中取代基係選自包栝 ⑴ 氫， ⑵ 卤素， ⑶ C 1.4娱•基， ⑷ Ci.4烷氧基， ⑸ C 1 . 4燒硫基， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-、1T 426679 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) (6) CN， (7) CF3， (8) -C(R5)(R6)-OH，及 R4是 ⑻氫， (b) Cu烷基， ㈡Cu烷氧基， (d) C ：ι. 6燒硫基， ⑻-0H， (f) -OCOR7， ⑻-SCOR7， (h) -0C02R8，及 (i) -SC02Rs， 或R3及R4共同與其相聯的碳形成3，4，5，6或7個原子 的飽和的單環碳環； R5及R6各獨立選自包括 ⑻氫，及 (b) Cm烷基， 或R5及R6共同與其相聯的原子形成3，4，5，6或7個原 子的飽和的單環； 每一 R7是獨立選自包括 ⑻氫， ⑸Ci-4烷基， (C)苯基或單取代的苯基，其中取代基可以是南素， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） ----------r-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 二=° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4266 79 ^: at B7 ___—***' ------- --------------_ 五、發明説明（17)
Ct-4烷基，C!-4坑氧基，C〖-4烷硫基，CN，或 CF3，及 (d)芊基或單取代的苄基，其中取代基可以是鹵素， 山-4烷基，C!-4坑氧基，CU4烷硫基，CN，或 cf3， 每一 R8是獨立選自包括 ⑻（^.4烷基， (b)苯基或單取代的苯基’其中取代基可以是南素， Ci-4烷基，Ci.4烷氧基，Ci-4烷硫基，CN，或 C F 3，及 ⑹苄基或單取代的苄基，其中取代基是南素，C1_4烷 基’ C 1 _ 4炫1氧基’ C 1 - 4坑硫基，c N，或c F 3 ; R9及R1G與其相聯的碳共同形成羰基； R16及R17係獨立選自包括 ⑻氫， (b) (^.6烷基， (C) C ! _ 6 垸酸， (d) Cu烷基胺， (e) 苯基或單取代的苯基，其中取代基可以是齒素， C 1 6燒《基，C 1 - 6燒1氧基，C 1 _ §娱·硫基，C 1 . 6坑酸， C].6 燒基胺 ’ CN ’ CO2H 或 CF3，及 (f) 芊基或單取代的芊基，其中取代基是鹵素，烷 基’ Ci-6跪氧基’ 坡硫基，Cu院酸，（^1.6坡 基胺，CN，C02H 或CF3。 _ -20- 本紙張从適财關家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------r-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4266 79 4 A7 ---------- B7 五、發明説明（18 ) " -- 在此類化合物中有次類化合物，其中 X是0 ; Y是0 ; R1是選自包括 (a) S〇2CH3，及 (b) S02NRUR17 . R2是選自包括單-或-敌讲认甘立^ ^ # ^--取代的苯基或#基，其中取代基 選自包括 ⑴氫， ⑵鹵素， (5) CN， ⑹ CF3，及 ⑺Ci.4烷基， R3是氫或Cy烷基； R4是氫或Cu垸基； R9及R10共同與其相聯的碳形成羰基。較佳是反“及尺！7 等於氫。 於此次類化合物中有一组化合物，其中 X是0 ; Y是0 ; R1是選自包括 ⑻ so2ch3，及 (b) S02NR16R17 ; R2是選自包括單-或二-取代的苯基或萘基，其中取代基 _ -21 - 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐> ------------ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 266 7 b Λ i A7 _ B7 五、發明説明（19) 選自包括 ⑴氫， (2)鹵素， (5) CN， ⑹ CF3，及 ⑺ C!_4烷基， R3是甲基或乙基； R4是甲基或乙基； R9及R1Q共同與其相聯的碳形成羰基。 於上述具體實施例中有另一屬化合物，其中 X係選自包括 ⑻CH2，及 (b) 0， Y係選自包括 ⑻CH2，及 (b) 0， R1是選自包括 (a) S02CH3， (b) S〇2NR16R17，及 (c) S(0)(NH)NH2 ； R2是選自包括 ⑻單·，二-或三-取代的雜芳基，其中雜芳基是5個原 子的單環芳香族環，該環有一個爲8，〇或>^的雜原 子，且視需要還有1，2或3個N原子；或此雜芳基是 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ο X 297公釐） ------------ t請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 .0 4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4266 7 9 A7 _________B7 五、發明説明（2〇) ό個原子的單環，該環有一個爲N的雜原子，且視需 要還有1，2或3個Ν原子，其中取代基係選自包括 ⑴氳， ⑵鹵素， ⑶ C 1 _ 6坡基， (4) (：^6烷氧基， ⑸ C 1 . 6坑硫基， (6) CN， ⑺ CF3， ⑻-C(R5)(R6)-〇H，及 (b) 單-或二-取代的苯并雜環，其中此雜環是5，6或7 員的環’可含1或2個選自〇，s或N的雜原子，且可 含羰基或磺醯基：其中取代基係選自包括 ⑴氫， (2)鹵素， ⑶ Cw烷基， (4) 0^-6烷氧基， (5) C 1 - 1 〇院疏基， (6) CN， (7) CF3， (8) -C(R5)(R6)-〇H，及 (c) 5，6或7員的雜環貌基，含有1或2個選自〇，s或N 的雜原子，且視需要含羰基或磺瞌基； (d) 單-或二-取代的苯幷竣環，其中此破環是5，6或7 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ri 訂 426679 A7 B7 五、發明説明（21 員的環，可視需要含羰基，其中取代基係選自包括 ⑴氩， (2) 鹵素， (3) C i _ 6 燒基， (4) 烷氧基， (5) Cu烷硫基， (6) CN， ⑺ cf3， ⑻-C(R5)(R6)-0H，及 ⑹單-或二-取代的8，9或1 0員的雙環雜芳基，含有 2,3，4或5個選自〇，s或N的雜原子，且其中每— 環含至少一個雜原子，其中取代基係選自包括 ⑴ 氫， ⑵ 鹵素， ⑶ C i 虎基， ⑷ Cy烷氧基， ⑸ C 1 - $燒硫基， ⑹ CN， ⑺ CF3， —r------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (8) -C(R5)(R6)-OH，及 (：卜6 烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，c,.3 氟 烷基，F，C〇N(R7)2，單-或二-取代的苯基，單-或二_ 取代的芊基，單-或二-取代的雜芳基，單-或二-取代的雜 芳基甲基，其中取代基係選自包括 R3是氫 -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0乂297公釐） 4 266 7 9 j J A7 B7 五、發明説明（22 ) ⑴ 氫 ⑵ 鹵 素， ⑶ C, _4烷基， ⑷ Cl ，4坑氧基， ⑸ C! .4娱*硫基， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (6) CN， ⑺ CF3， ⑻-C(R5)(R6)-OH，及 R4是 ⑻氫， (b) Ch烷基， (c) C !. 4烷氧基， (d) Ci.4烷硫基，(e) -OH » (f) -OCOR7， ⑻-SCOR7， (h) -0C02R8，及 (i) -SC02R8， 或R3及R4共同與其相聯的碳形成3，4，5，6或7個原子 的飽和的單環碳環； R5及R6各獨立選自包括 ⑻氫，及 (b) (^_4烷基， 或R5及R6共同與其相聯的原子形成3，4，5，6或7個 -25- I--------r-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 4266 7 9.: Λ7 _____B7 圓 丨丨丨- 五、發明説明（劭） 原子的飽和的單環； 每一 R7係獨立選自包括 ⑻氫， (b) <：卜4烷基， (c) 苯基或單取代的苯基，其中取代基可以是自素， Cb4坑基，Ci.4燒氧基，Ci4烷硫基，CN，或 CF3，及 (d) 卞基或單取代的苄基，其中取代基可以是由素， Cm貌基，Cu烷氧基，Ci4烷硫基，cn，或 cf3，及 每一 R8係獨立選自包括 ⑻Cw烷基， (b)苯基或單取代的苯基’其中取代基可以是齒素，
Ci-4院基’ Ci_4烷氧基，c!.4烷硫基，CN，或 CF3，及 ⑹苄基或單取代的苄基，其中取代基可以是由素，
Ci-4嫁基’ C^-4烷氧基’ ¢^.4燒硫基，CN，或 CF3， 經濟部中央標準局買工消費合作社印製 ^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 m 1 ι^ϋ ^^^1 ^^^1 CE at n^i 1J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R9及R1G與其相聯的碳共同形成羰基； R16及R17係獨立選自包括 ⑻氫 (b) C! - 6 烷基， (c) C ! · 6 燒酸， (d) Ci_6烷基胺， -26- 本紙張尺度逋ϋ國國家標準（CNS ) A4规格（210x297公釐） 426679〆 A7 _____B7 五、發明説明（24 ) (e) 苯基或單取代的苯基，其中取代基可以是南素， C^-6烷基，Ci-6烷氧基，Cu烷硫基，d.6烷酸， Cu烷基胺，CN，C02H或CF3，及 (f) 苄基或單取代的苄基，其中取代基可以是齒素， Cu燒基，Ci-6坡氧基，Ci-6烷疏基，C!_6燒酸， Ci-6烷基胺，CN，C02H4CF3。 在此屬中有一類化合物，其中 R2是單-或二-取代的 ，其中雜芳基係選自包括 ⑴味喃基， ⑵二喷基， ⑶咪唑基， ⑷異嘮唑基， ⑸異p塞咬基， ⑹噚二唑基， (7)噚唑基， ⑻p比咕基， ⑼吡啶基， ⑽吡咯基， 經濟部令央標準局員工消費合作社印聚 ----------r-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) (11)四51井基， ⑽四唑基， ⑽嘍二唑基， (14)違吐基， ⑽'•塞吩基， ⑽三畊基，或 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 266 7 9 * A7 B7 五、發明説明（25 ) ⑽三唑基，且取代基係選自包括 ⑴ 氫， ⑵ 鹵素， ⑶ Cu烷基， ⑷ C 1 . 4恍氧基s ⑸ Cj.4烷硫基， ⑹ CN，及 ⑺ CF3。 ----------r—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 在此類中有次類化合物，其中 X是0 ; Y是0 ; R1是選自包括 ⑻ so2ch3，及 (b) so2nh2 ； R2是單-或二-取代的雜芳基，其中雜芳基係選自包括 ⑴吱喃基， ⑵二畊基， ⑶咪唑基， ⑷崎二吐基， ⑸ρ比峻基， ⑹吡啶基， (7)吡咯基， ⑻嘧唑基， (9)嚓吩基，其中取代基係選自包括 -28- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 2ί>7公釐）
426679 A A7 B7 五、發明説明（α) ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 甲基， (4) 甲氧基，及 (5) CF3 ； R3 是氫，Cu 烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，Cu 氟 烷基，F，單-或二-取代的苯基，單-或二·取代的苄基， 單-或二·取代的雜芳基，單-或二-取代的雜芳基甲基，其 中取代基係選自包括 (1)氫， ⑵鹵素， (3) Cm烷基， (4) Cu烷氧基， (5) Cu烷硫基， ⑹ CN，及 ⑺ cf3 ; R4是 ⑻氫 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 ---------r-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b) Cu烷基， (c) Cm烷氧基， (d) C 1 - 3娱•硫基，及 (e) -0H ;及 R9及R1G與其相聯的碳共同形成羰基。 於此次類中有一組化合物，其中 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 426679^ 第飞5112463號專鉤申請案 中文説明書修正頁(87年4月） 五、發明説明（
經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 X是0 ; Y是0 ; R 1是選自包括… ⑻ so2ch3，及 (b) S02NH2 ; R2是單-或二-取代的雜芳基，其中雜芳基係選自包括 (1)呋喃基， ⑵二畊基， (3)咪 4 基， ；i- ⑷崎二也基， ⑸p比ρ坐基， ⑹p比峻基， (7)噻唑基， ⑻嘍吩基，其中取代基係選自包括 ⑴氫， (2) C1 或 F， (3) 甲基， (4) 甲氧基，及 (5) CF3 - R3是氫或Cu烷基； R4是氫或Cm烷基； R9及R10與其相聯的碳共同形成羰基。 於上述具體實施例中還有另一屬，其中 X係選自包括 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先s:讀背面之注意事項再填寫本頁) pl· 1 426679 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 J A7 B7 五、發明説明（28 ) (a) CH2，及 (b) Ο， Y係選自包括 (a) CH2，及 (b) Ο， R1係選自包括 (a) S02CH3， (b) S02皿16R17，及 (c) S(0)(NH)NH2 ； R2是Cm烷基， R3 是氫，C 卜6 燒基，CH2OR7，CN，CH2CN，C^4 氟 垸基，F，CON(R7)2，單-或二·取代的苯基，單-或二-取代的苄基，單·或二-取代的雜芳基，單-或二-取代的雜 芳基甲基，其中取代基係選自包括 ⑴氫， (2) 鹵素， (3) C^.4 烷基， (4) Cu烷氧基， ⑸（：丨—4烷硫基， ⑹C N， (7) CF3， (8) -C(R5)(R6)-OH，及 R4是⑻氫 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） —--------r-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印f. 42667 9 , A7 __________B7 五、發明説明（29 ) (b) Cm烷基， (c) Cm烷氧基， (d) C 1.6燒硫基， (e) -OH， (f) -OCOR7， (g) -SCOR7 > (h) -OCO2R8，及 (i) -SC02R8， 或R3及R4與其相聯的碳共同形成3，4，5，6或7個原子 的飽和的單環碳環； R5及R6各獨立選自包括 ⑻氫，及 ⑹Cu烷基， 或R及R與其相聯的原子共同形成3,4，5，6或7個 原子的飽和的單環； 每一 R7係獨立選自包括 ⑻氫， ⑸<^.4烷基， ⑹苯基或單取代的苯基，其中取代基可以是自素， 匕-4燒基，Cl-4坑氧基，Cl_4烷硫基，CN，或 CF3，及 (d)卞基或單取代的爷基，其中取代基可以是鹵素，
Ci-4燒基，Ci-4烷氧基，c!_4烷硫基，CN，或 CF3，及 -32- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（训幻97公籍.） ---------- -- <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂. 426679 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30) 每一 R8係獨立選自包括 ⑻C 1 - 4统基， (b)笨基或單取代的笨基’其中取代基可以是齒素， c 1 - 4院基’ C i - 4晚氧基，C丨_ 4烷硫基，c N，或 CF3，及 (C)苄基或單取代的芊基’其中取代基可以是卤素， Cu跪基，Ci-4燒氧基，Ch烷硫基，CN，或 cf3 ； R9及R1Q與其相聯的碳形成羰基； R16及R17係獨立選自包括 ⑻氫 (b) Ci·6烷基， (C) (^_6烷酸， (d) Cu烷基胺， ⑹苯基或單取代的苯基，其中取代基可以是齒素， Ci_6烷基，Cu烷氧基，Cu烷硫基，Cu烷酸， Cu烷基胺，CN，C02H或CF3，及 ⑴芊基或單取代的芊基，其中取代基可以是鹵素， 烷基，Cu烷氧基，Cm烷硫基，Ci-6烷酸， Ci-6烷基胺，CN，C02H4CF3。 於此屬中有次化合物， 其中 X是0 ; Y是0 ; -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5
T 426679 t A7 _B7 五、發明説明（31) R1係選自包括 (a) SO2CH3 > (b) S02NR16R17，及 (c) S(0)(NH)NH2 · R 2是C 1 — 4燒基， R3 是氫，Cu 烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C卜4 氟 烷基’ F，CON(R7)2，單-或二-取代的苯基，單-或二_ 取代的芊基，單-或二-取代的雜芳基，單-或二_取代的雜 芳基甲基，其中取代基係選自包括 ⑴氫， (2) 由素， (3) Ci.4 烷基， (4) Ci.4烷氧基， ⑸C 1 . 4姨*硫基， ⑹CN， ⑺ CF3， (8) -C(R5)(Re)-OH，及 R4是 ⑻氫 (b) Cm烷基， (c) C 1 _ 6院氧基， (d) C1 _ 6燒硫基， (e) -OH » ⑴-OCOR7， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（2丨ox297公釐） I I - n H- ί [ ；--- I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -34- ___ 426679 A7 B7 32 五、發明説明（ (g) -scor7 * (h) -oco2r8，及 ----------〆丨， (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) (i) -sco2r8 , 或R3及R4與其相聯的碳共同形成3，4，5，6或7 的飽和的單環碳環； ' R5及R6各獨立選自包括 ⑻氫，及 (b) C1 .6 坡基， 或R5及R6與其相聯的原子共同形成3，4，5，6或7個 原子的飽和的單環； 每一 R7係獨立選自包括 (a) 氫， (b) C1 .4 娱* 基， ㈡苯基或單取代的苯基，其中取代基可以是_素，
Ci.4虎基’（^-4燒氧基，Ci 4烷硫基，CN，或 CF3，及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (d)节基或單取代的苄基，其中取代基可以是鹵素， Ci-4烷基，Ci-4烷氧基，（V4烷硫基，CN，或CF3 每一 R8係獨立選自包括 ⑻Ch烷基， (b) 苯基或單取代的苯基，其中取代基可以是齒素， Cl-4燒基’ Ci-4燒氧基，Ci_4^硫基，CN，或 CF3，及 (c) 苄基或單取代的苄基，其中取代基可以是鹵素， 35- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) Λ4规格U10X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 426679 J A7 ___B7 五、發明説明（33 )
Cn-4烷基，Ci-4烷氧基，（^-4烷硫基，CN，或 CF3 ; R9及111<3與其相聯的碳共同形成羰基； R16及R17係獨立選自包括 ⑻氫 (b) C!. 6 燒基， (c) Ci.6烷酸， (d) Ch6烷基胺， ⑹苯基或單取代的苯基，其中取代基是鹵素，d_6烷 基，Cm烷氧基’ 0：〗_6烷硫基，〇^_6烷酸，Cm烷 基胺，CN，COOH或CF3，及 (f)苄基或單取代的苄基，其中取代基可以是鹵素， Ci-6燒基’ C〗-6娱*乳基，Ci-6燒硫基，Ci-6娱*酸， Cu 烷基胺，CN，COOH 或 CF3。 於此次屬内有一類化合物，其中 X是0 ; Y是0 ; R1係選自包括 ⑻ S02CH3，及 (b) S02NR16R17 ； R2是丙基或丁基， R3 是氫，Cu 烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，Cu 氟 烷基，F’單·或二-取代的苯基，單-或二-取代的芊基， 單-或二-取代的雜芳基，單-或二·取代的雜芳基甲基，其 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）~~ ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 426679 J A7 B7 五、發明説明（34 ) 中取代基係選自包括 ⑴ 氫， ⑵ 鹵素， ⑶ Ci.3烷基， ⑷ Cj.3烷氧基， ⑸ C i _ 3貌硫基， ⑹ CN，及 ⑺ CF3 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R4是 ⑻氫， (b) C i. 3 烷基， (c) Ci.3烷氧基， (d) Cu烷硫基，及 (e) -oh ;及 R9及R1Q與其相聯的碳共同形成羰基。 於此類中有次類化合物，其中 X是0 ; Y是0 ; R1係選自包括(a) S02CH3，及 (b) S02NR16R17 ； R2是丙基或丁基， R3是氫或Cu烷基； R4是氫或Cm烷基； -37- ---------r-- (諸先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 426679 " A7 B7 五、發明説明（35 ) R9及R1G與其相聯的碳共同形成羰基。 於此次類中有一組化合物，其中 X是0 ; Y是0 ; R1係選自包括 (a) so2ch3，及 (b) S02NRI6R17 ； R2是異丙基， R3是甲基或乙基； R4是甲基或乙基；及 R9及R1G與其相聯的碳共同形成羰基。 於此説明中，雜芳基如R2，R3，或R15，包括，但不限 於，視需要作單-或二-取代的 ⑴呋喃基， ⑵二畊基， (3)咪唑基， ⑷異哼唑基， ⑸異11塞峻基， ⑹吟二峻基， ⑺噚唑基， (8)吡唑基， ⑼吡啶基， ⑽吡咯基， ⑼四畊基， -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------r— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 42667 9 t A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) (12)四也基， ⑽噻二唑基， (14) p塞峻基， ⑽嘍吩基， ⑽三畊基，或 (17)三唑基。 同樣，於此説明中，如雜環烷基或苯并碳環基或苯并雜 環基之環形基團，如R2或R15内者，包括，但不限於視需 要作單-或二-取代的 (I) 四氫硫基吡喃基， ⑵硫基嗎福啉基， ⑶ p比咯淀基， (4) 六氫一氮七園烯基， ⑸氫茚基， (6) 四氫化荅基， (7) 嘀哚基， (8) 苯幷呋喃基， ⑼苯并嘍吩基， (10) 笨幷咪唑基， (II) 苯并噻唑基， ----------r—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 426679 A7 B7 五、發明説明（37 )
0 0 (29)
(30) (31) v (32) 〇
(33) ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 同樣，本説明中之雙環芳基，如R2中者，包括，但不 限於視需要作單-或二-取代的 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 6 6 7 9 A7 --------B7 五、發明説明（38 )
κχ> (21) 較佳的屬是指式1化合物，其中R9及rIO與其相聯的碳 原子共同形成羰基（即R9及R 10共同形成一雙键的〇)。 另一較佳的屬是指式I化合物，其中Y是0。 另一較佳的屬是指式I化合物，其中X是〇。 ___ _-41 -_ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
426679 A7 五、發明説明（_ 另一較佳的屬是指式I化合物 的碳共同形成羰基； Y是0 ;及 X是0。 另一較佳的屬是指式I化合物， 其中R9及R10與其相聯 R2是單 ⑻氫， (b) 鹵素 (c) CN， (d) CF3 二-或三·取代的苯基 其中 其中取代基選自包括 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} r 及 ⑹C 1 . 4焼》基， 另一較佳的屬是指式I化合物，其中 R2是單-，二-或三_取代的吡啶基，其中取代基選自包括 ⑻氫， ⑹鹵素， (ciCM烷基， (cDC^烷氧基， ⑹C 1 . 4垸硫基， (f)CN，及 ⑻CF3 〇 另一較佳的屬是指式I化合物，其中 R9及R1G與其相聯的碳共同形成羰基； Y是0 ; X是0，及 -42- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇'〆297公釐） *1T. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 266 7 9 . A7 B7 五、發明説明（40 ) R2是單-，二-或三-取代的苯基，其中取代基選自包括 ⑻氫， (b) 鹵素， (c) CN， ⑹CF3 ，及 ⑹C 1.4烷基， 另一較佳的屬是指式I化合物’其中 R9及厌1〇與其相聯的碳共同形成羰基； Y是〇 ; X是0，及 R2是單-，二-或三·取代的峨啶基，其中取代基選自包括 ⑻氫， (b) 鹵素， (c) C 1.4 姨* 基， (¢1)(^.4烷氧基， ⑹c 1 . 4燒硫基， (f)CN，及 ⑻cf3 〇 另一較佳的屬是指式I化合物，其中 R2是單-或二-取代的苯基，葚基，雜芳基，苯幷雜環， 苯并碳環或雙環雜芳基，其中取代基選自包括 ⑻氫， (b)鹵素， (cDCu烷基， -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------^-- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 426679： ^ J ΑΊ ___Β7_ 五、發明説明（41 ) ~~~ ⑹Ch烷氧基， (DCu烷硫基， (g) CN，及 (h) CF。 另一較佳的屬是指式I化合物，其中 R9及R10與其相聯的碳共同形成羰基，及 Y是 CH2 - 另一較佳的屬是指式I化合物，其中 R3是氫或烷基，特別是丙基或丁基。 另一較佳的屬是指式I化合物，其中 R3是取代的吡啶，特別是3 -吡啶。 另一較佳的屬是指式I化合物，其中R1是甲基磺酿基。 另一較佳的屬是指式I化合物，其中R16及R17各是氫。 在另一方面，本發明也包括用以治療易於以非類固醇抗 發炎劑治療的炎性疾病的醫藥組合物，其含有： 無毒的治療有效量的式I化合物及醫藥上可接受的載體。 在另一方面，本發明也包括用以治療由環化加氧酶引起 的疾病（此等疾病可用對COX-2較COX-1更具抑制性的 活性劑治療）的醫藥組合物，其含有： 非毒性的治療有故量的式I化合物及醫藥上可接受的載 在另一方面，本發明也包括用以治療易於以非類固醇抗 發炎劑治療的炎性疾病的方法，其包括： 給予需此治療的病人無毒的治療有效量的式I化合物及醫 _ -44- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐) 一 圓 .----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 426679 〆 A7 _______ _B7__ 五、發明説明（Λ ) 42 藥上可接受的載體。 在另一方面，本發明也包括用以治療由環化加氡酶引起 的疾病（此等疾病可用對C0X-2較C0X-1更具抑制性的 活性劑治療）的方法，其包括： 给予需此治療的病人無毒的治療有效量的式I化合物。 在另一方面，本發明也包括式】化合物或醫藥组合物在 製造用以治療易於以非類固醇抗發炎劑治療的炎性疾病的 藥物上的用途。 今以於此揭示的實例的化合物及表I化合物説明本發 明。 1)定義 下述縮寫具所示之意義： AA =花生四烯酸
Ac =乙酿基 AIBN =2,2-偶氮二異丁腈
Bn =芊基 CHO =中國倉鼠卵巢 CMC =1-環己基- 3- (2 -嗎福林基乙基）碳亞睹胺 -N-曱基-對位-甲苯磺酸酯 COX =環化加氧酶 DBU =二氮雙環[5.4.0]十一-7·烯 DMAP =4-(二甲基胺基）吡啶 DMF =N，N-二甲基甲醯胺 DM SO =二曱基亞颯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2【0 X四7公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁} i k
、1T -45- __________ 426679^ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（43 )
Et3N =三乙基胺 HBSS =韓克氏平衡鹽溶液 HEPES = N-[2-羥基乙基]六氫吡畊-N-[2 -乙烷磺酸] HWB =人全血 KHMDS =六曱基二矽氮烷鉀 LDA =二異丙基醯胺鋰 LPS =脂多糖 mCPB A =間氣過苯甲酸 MMPP =單過氧鄰苯二甲酸鎂 Ms =甲烷磺醯基=甲磺醯基 · MsO =甲院績酸鹽=甲績酸鹽 NBS =N-溴丁二亞醯胺 NCS =N-氣丁二亞醯胺 NIS =N -破丁二亞酿胺 NS AID =非類固醇抗炎藥物 Oxone® =過氧單硫酸鉀 PCC =氣鉻酸吡啶钂 PDC =二銘·酸P比峻鑌 r · t. =室溫 rac. =外消旋 Tf =三氟曱烷磺醯基=三氟甲磺醯基 TFAA =三氟醋酸酐 TfO =三氟甲烷磺酸鹽=三氟甲磺酸鹽 THF =四氫吱喃 ---------- 〆衣-- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 42667 9 ; A7 B7 五、發明説明（44 )TLC =薄層色譜分析 TMPD =N，N，N，，N，-四甲基-對位-伸苯基二胺 Ts =對位曱苯磺醯基=甲苯磺醯基 TsO =對位甲苯磺酸鹽=甲苯磺酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Tz =1 H(或2H)-四吐 -5-基 S 0 2Me =曱基颯（即so2ch3) so2nh2 =績醯胺 烷基縮寫 劑量縮窝 Me =甲基 bid =— 天二次 Et =乙基 qi d =— 天四次 n = Pr =正丙基 t i d =-— 天三次 i-Pr =異丙基 n-Bu =正丁基 i - B u =異丁基 s - B u =二級丁基 t-Bu =三級丁基 c - P r =環丙基 c-Bu =環丁基 c - P en =環戊基 c - H e x =環己基 於本説明中，“烷基”意謂線性，分支的及環形結構， 及其混合結構，含有所示數目的碳原子D烷基的例包括甲 基，乙基，丙基，異丙基，丁基，二級及三級丁基，戍 基’己基，庚基，辛基，壬基，十一基，十二基，十三 -47- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公奪:) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-tx
I >%· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '4 266 7 9 λ Α7 Β7 五、發明説明（45 ) 基，十四基，十五基，二十基，3,7-二乙基-2,2-二甲基-4-丙基壬基，環丙基，環戊基，環庚基，金剛烷基，環十 二基曱基，2 -乙基-1-雙環[4.4.0]癸基，等等。 於本説明中，“氟烷基”意謂於烷基中以氟代替一或多 個氫。其例有-CF3，-CH2CH2F，-CH2CF3，c-Pr-F5，c-Hex-F"等等 β 於本説明中，“烷氧基”意謂直鏈、支鏈、或環形構形 的碳原子數目的烷氧基。烷氧基的例包括甲氧基，乙氧 基，丙氧基，異丙氧基，環丙氧基，環己氧基，等等。 於本説明中，“烷硫基”意謂直鏈、支鏈、或環形構形 的碳原子數目的烷硫基。烷氧基的例包括甲硫基，丙硫 基’異丙硫基，環己硫基，等等。舉例説明，丙硫基表示 -SCH2CH2CH3。 於本説明中，“鹵素”意謂F，Cl，Br，或I。 本發明舉例： (1) 3-(3,4-二氟苯氧基）-5,5-二曱基-4-(4-(甲基磺醯 基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑵3_(3·氟苯氧基）·5,5·二甲基- 4- (4-(甲基讀酿基） 苯基）-5H-呋喃-2-硐， ⑶3-(3,5 -二氟苯氧基）-5,5 -二甲基- 4- (4-(甲基磺醯 基）苯基）_5H -咬喃-2-闕， ⑷3-苯氧基-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑸3-(2,4-二氟苯氧基）-5,5 -二甲基-4-(4-(甲基磺醯 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) ----------r-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Ay 9 7 7 R 6 P 6? 2 4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（46 ) 基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑹3-(4 -氣苯氧基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基） 苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑺3-(3,4-二氣苯氧基）· 5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯 基）苯基）-5H-呋喃-2·酮， ⑻3-(4·氟苯氧基）-5,5-二甲基·4-(4-(甲基磺醯基） 苯基）·5Η-呋喃-2-輞， ⑼3-(4-氟苯基硫基）-5,5-二甲基_4-(4-(甲基磺醯基) 苯基）-5Η-呋喃-2-酮， ⑽3-(3,5-二氟苯基硫基）_夂5-二甲基-4-(4-(甲基磺 醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑽3 -苯基硫基-5,5 -二甲基-4-(4·(甲基續醯基）苯 基）-5H-呋喃-2-酮， ⑽3-(N-苯基胺基）-5,5·二甲基-4_(4-(甲基磺醯基） 苯基）-5H-呋喃·2-酮， ⑽3-(Ν-甲基-Ν-苯基胺基）-5,5-二甲基_4_(4_(甲基 磺醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑽3·環己基氧基_5,5·二甲基·4_(4·(甲基磺醯基）苯 基）-5Η-呋喃-2-酮， ⑽3 -苯基硫基- 4- (4-(甲基續酿基）笨基）·5Η -咬喃-2_ ⑽3 -芊基- 5,5-二甲基-4-(4·(甲基績酿基）苯基）_5H-吱喃-2-酮， (17) 3-(3,4-二氟苯基羥基甲基）·5,5-二甲基_4·(4·(曱 -49- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2S0X297公釐) ' ----------r— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 4 L b CJ ; ,. 4 L b CJ ; ,. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47) 基績酿基）苯基）-5H -咬喃-2-明， ⑽3-(3,4 -二氟苯甲醯基）-5,5 -二甲基- 4- (4-(甲基磺 醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑽3·苯甲醯基-5,5 -二甲基-4_(4-(甲基磺醯基）苯 基）-5H -吱喃-2- _， ⑽4-(4-(甲基磺醯基）笨基）-3-苯氧基-1-氧雜螺[4,4] 壬-3-締-2-啊， ⑼4-(4-(甲基磺醯基）苯基）-3-苯硫基-1-氧雜螺[4,4] 壬-3 -缔-2 -酿I， ㈤4-(2·氧-3 -苯硫基-1-氧雜螺[4,4]壬-3_烯-4-基） 苯績醯胺， ⑽3-(4 -氟苄基）-5,5 -二甲基- 4- (4-(甲基磺醯基）苯 基）-5H -咬喃-2-嗣， ⑽3_(3,4-二氟苯氧基）·5 -甲氧基-5 -甲基-4-(4-(甲 基磺醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， © 3-(5 -氣-2-吡啶基氧基）-5,5 -二甲基-4-(4-(甲基 磺醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑽3-(2-吡啶基氧基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基) 苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑸3-(6 -甲基-2-吡啶基氧基）-5,5 -二甲基- 4- (4-(甲 基磺醯基）苯基）-5H-吱喃-2-酮， ⑽3-(3-異喳啉基氧基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯 基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ㈣3-(4-(甲基磺醯基）苯基）-2 -苯氧基環戊-2-烯酮， -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------r— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 2 6 6 7 9 A7 _ B7 _ 五、發明説明（μ ) 4〇 及 ⑽3-(4-(甲基磺醯基）苯基）-2-(3,4-二氟苯氧基）環 戊-2-缔酮。 另一些本發明舉例： ⑻5,5-二曱基-4-(4 -甲基磺醯基苯基）-3-(5-溴毗啶_ 2-基氧基）-5H-呋喃-2-酮，及 (b) 5,5 -二甲基- 4-(4 -甲基磺醢基苯基）-3-(2-丙氧 基）-5H-呋喃-2-酮，或 其醫藥上可接受的鹽。 有一些此處所述的化合物含一或多個不對稱中心，是以 可形成非鏡像立體異構物及光學異構物。應了解到本發明 包括此等可能的非鏡像立體異構物以及其外銷旋及解析的 對映的純形式及其醫藥上可接受的鹽。 有一些此處所述的化合物含烯雙鍵，除非另有説明，意 謂包括E及Z幾何異構物。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於第二具體實施例中，本發明包括供抑制環化加氧酶及 供治療由環化加氧酶所致的疾病的此處所述的醫藥組合 物，其含有醫藥上可接受的載體及此處所述的無毒治療有 效量的式I化合物。 於此具體實施例中，本發明包括供抑制環化加氧酶-2 及供治療由環化加氧酶-2所致的疾病的此處所述的醫藥組 合物，其含有醫藥上可接受的載體及此處所述的無毒治療 有效量的式I化合物。 於第三具體實施例中，本發明包括供抑制環化加氧酶及 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 426679 ^ A7 __________B7 五 '發明説明（49 ) 供治療由環化加氧酶所致的疾病的方法，此法係藉對 C Ο X - 2而非對C Ο X - 1作選擇性的抑制而作有利的治療， 此法包括给予需此治療的病人無毒治療有效量的式I化合 物。 本發明醫藥组合物含有式I化合物或其醫藥上可接受的 鹽作爲活性成分’並也可含醫藥上可接受的載體，視需要 也可含其他治療成分。“醫藥上可接受的鹽”一詞指用醫藥 上可接受的無毒的無機及有機鹼所製備的鹽。由無機鹼衍 生的鹽包括銘、敍、妈、銅、鐵、亞鐵、鐘、鎂、短鹽， 以及亞巍、钾、鈉、鋅等的鹽。特佳的是按、約、鎂' 卸、及鈉鹽。由醫藥上可接受的有機的無毒性的鹼衍生的 鹽包括由初級、二級、及三級胺、取代的胺（包括天然取 代的胺）、環形胺，如精胺酸，甜菜鹼，咖啡因，膽驗， N，N -二爷基伸乙基二胺，二乙基胺，2·二乙基胺基乙 醇’2-二甲基胺基乙醇，乙醇胺，伸乙基二胺，n_己基 嗎福淋，N-乙基六氫P比啶，葡糖胺，胺基葡糖，组胺 酸’哈胺青徽素，異丙基胺，賴胺酸，甲基葡糖胺，嗎福 淋’六氫》比喷，六氫I»比咬，聚胺樹脂，普魯卡因，嘌+， 可可鹼，等等，及鹼性離子交換樹脂所成的鹽。 應了解到，在下述治療方法的討論中，所指式I化合物 也包括其醫藥上可接受的鹽。 式I化合物可用於解除疼痛，發燒及各種疾病包括風滿 熱所引起的發炎，解除流行性感冒或其他病毒感染所引起 的症狀，傷風，腰及頸痛，月經痛’頭痛，牙痛，扭傷及 __-52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 * 42667 9 , a7 B7 五、發明説明（50 ) 拉傷，肌炎，神經痛，滑膜炎，關節炎，包括類風濕關節 炎，退行性關節疾病（骨性關節炎），痛風及關節強硬性脊 椎炎，滑囊炎，手術後及牙科手術後外傷。此外，此種化 合物可抑制細胞腫瘤轉移及轉移腫瘤的生長，是以可用於 治療癌症。式I化合物也可用於治療及/或預防由環化加氧 酶引起的增生性疾病，如可能於糖尿病性視網膜病及腫瘤 血管生成所見的疾病。 式I化合物也可藉防止使收縮的類前列腺素之合成以抑 制類前列腺導致的平滑肌收縮，是以可用於治療月經痛， 早產，氣喘，及與嗜酸粒細胞有關的疾病。也可用於治療 阿滋海默氏病，及用於預防骨損失（骨質疏鬆之治療）及供 治療青光眼。 由於其高環化加氧酶-2(COX-2)活性及/或其對環化加 氧酶-2的作用優於對環化加氧酶-1的作用，式I化合物已 證明可代替傳統的抗炎藥物（NSAID，S)，特別是在此等 傳統的抗炎藥物對病人爲禁忌時爲然，如對有胃潰瘍，胃 炎，局部腸炎，潰瘍性結腸炎，憩室炎的病人，或對有重 複胃腸損傷的病人；對胃腸出jfir，血凝疾病，包括貧血， 如低凝血酶原，血友病或其他出血疾病的病人；對有腎臟 疾病的病人；對手術前病人或服抗凝血劑的病人。 同樣，式I化合物可用以部分或完全代替製劑中的傳統 的NS AIDf S，其中係與其他劑或活性成分共同給予。是 以，在又一方面，本發明包括供治療前述由環化加氧酶·2 引起的疾病的醫藥組合物，内含無毒有效治療量的前述的 ___-53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2l〇x297"i^ -.-----ί — , -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 、11. 4 2 6 6 7 9 / A7 B7 五、發明説明（51) 式I化合物及一或多種成分，如另一痛解除劑，包括對乙 醯胺基酚或非那西汀；增效劑，包括咖啡因；η -拮抗 劑，氫氧化鋁或鎂，二甲基矽油，去充血劑包括脱經腎上 腺素，去甲麻黃鹼，假麻黃鹼，幾間唑琳，腎上腺素，莕 甲唑啉，木甲唑啉，六氫脱氧麻黃鹼，或左旋脱氧麻黃 鹼；止咳劑包括可待因，二氫可待因酮，咳美芬，據枸環 戊醋’或右曱嗎喃；前列腺素包括misoprostol， enprostil ， rioprostil ， ornoprostol ， 或 rosaprostil ;利尿劑；鎮靜會非鎮靜抗组織胺。此外， 本發明包括治療由環化加氧酶引起的疾病的方法，此法包 括給予需此治療的病人無毒有效治療量的前述的式I化合 物，視需要並共同給予前述一種或多種成分。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 供治療此等由環化加氧酶引起的疾病時，式I化合物可 經口、局部、非經腸、藉吸入噴霧或經直腸以劑量單位調 配物形式給予，此等調配物含習用的無毒的醫藥上可接受 的載體，佐劑及賦形劑。此處所謂非經腸一詞包括皮下注 射，靜脈，肌肉内、胸骨内注射或輸液技術。除治療溫血 動物，如鼠，馬，牛，羊，狗，描等外，本發明化合物在 治療人上也有效。 如前所述，前面界定的供治療由環化加氧酶-2引起的 疾病的醫藥組合物可視需要含一或多種前列成分。 含有活性成分的醫藥組合物可以是適於經口使用的形 式，例如，錠，糖衣錠，含片，水性或油性懸浮液，可分 散的散或顆粒，乳液，硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑。供經 -54 - i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> " 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 -厶 2 6 6 7 9， Α7 Β7 五、發明説明（52 ) 口使用的組合物可根據此技藝已知的製造醫藥組合物的方 法製備’此類組合物可含一或多種選自甘味劑，矯味劑， 增色劑，及防腐劑，以製成醫藥上高雅的合口味的製劑。 錠劑含與無毒的醫藥上可接受的適於製造錠的賦形劑相混 合物的活性成分。此等賦形劑可以是，例如，惰性稀釋 劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒及 崩潰劑’例如，玉米殿粉，或藥酸；結合劑，例殿粉，明 膠或阿拉伯膠，及滑潤劑，例如，硬脂酸鎮，硬脂酸或滑 石粉。鍵劑可已是未塗覆的，也可是用已知的技術作塗覆 以延時崩溃及在胃腸道内吸收，從而在較長時間内維持活 性。例如，可使用延時物料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂 酸甘油酯。也可用美國專利4,256,108 ; 4,166,452 ;及 4,265,874所述技術作塗覆製成滲透治療錠以控制釋出。 供經口使用的調配物可製成硬明膠膠囊，其中活性成分 係與惰性固體稀釋劑，如竣酸药，蹲酸每或高嶺土混合， 或製成軟明膠膠囊，其中活性成分係與水或可混溶的溶 劑，如聚乙缔二醇，聚乙烯二醇及乙醇，或油介質，如花 生油，液體石蠟，或橄欖油混合。 水性懸浮液含有與適於製成懸浮液的賦形劑混合的活性 成分。此類賦*形劑是懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉，甲 基纖維素，羥基丙基曱.基纖維素，藻酸鈉，聚乙稀吡哈垸 _，黃嗜膠及阿拉伯勝；分散劑或濕潤劑可以是天然的锋 脂，如卵磷脂，或伸烷基氧化物與脂防酸的縮合物，例如 硬脂酸聚氧乙烯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合物，例 -55 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐} I---------r-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 6 6 7 9 A7 1 Λ _ Β7 五、發明説明（53) 如十七伸乙基氧基鯨堪醇，或環氧乙燒與衍生自脂肪酸與 己糖醇的部分酯的縮合物，例如單油酸聚氧乙烯山梨糖醇 酿。水性懸浮液也可含一或多種防腐劑，例如對經基苯甲 酸乙醋或正丙醋’一或多種增色劑，一或多種墙味劑，及 一或多種甘味劑，如蔗糖，糖精或天冬胺醯基苯基丙胺酸 肀基酯（aspartame)。 油性懸浮液可藉懸浮活性成分於植物油，如花生油，橄 欖油，芝麻油或椰子油内，或礦物油如液體石蠟内製成。 油性懸浮液可含増稠劑，如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟基醇。可 加甘味劑，如前述之甘味劑，及矯味劑以製成可口的經口 給予製劑。此等组合物可加抗氧化劑，如抗壞血酸，以防 腐。 適於製備水性懸浮液的可分散的散及顆粒可藉加水使活 性成分與分散劑或濕潤劑及一或多種防腐劑混合β合適的 分散或濕潤劑及懸浮劑前已舉例説明。也可加其他的職形 劑，例如甘味劑，矯味劑及増色劑。 本發明醫藥组合物也可以是水包油的乳液。油相可以是 植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟 或此等油的混合物。合適乳化劑可以是天然的磷脂，例如 大豆，卵磷脂，及衍生自脂肪酸與己糖秆的酯或部分酯， 例如單油酸山梨糖醇，及該部分酯與環氧乙烷的縮合物， 例如單油酸聚氧乙晞山梨糖醇。乳液也可含甘味劑及矯味 劑0 糖槳及酏劑可用甘味劑，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇 ___ -56- 本紙張尺度it财_家料（CNS〉A4· ( 2mx297公缝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 266 7 9 . A7 B7 五、發明説明（54 ) 或蔗糖調配。此等調配物也可含澗藥，防腐劑及矯味與增 色劑°此醫藥組合物可以是減菌的可注射的水性或含油的 懸浮液的形式。此懸浮液可根據已知技藝用前述合適的分 散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。減菌的可注射的製劑也可以 是於無毒的醫藥上可接受的稀釋劑或溶劑，如於13_ 丁烷 二醇内的溶液，内的滅菌的可注射的溶液或懸浮液。於此 等可使用的可接受的載體及溶劑中，是水，林格氏液，及 等張氣化鈉溶液β也可用共溶劑，如乙醇，丙二醇或聚乙 稀二醇。此外，滅菌的固定油也常用作溶劑或懸浮介質。 作此目的使用時’可用任何混合的固定油，包括合成的單 -或二甘油酯。此外，也可用脂昉酸，如油酸，製備可注 射的調配物。 式I化合物可以塞劑的形式供藥物的經直腸給予a此等 组合物可藉將藥物於適當的無刺激性的賦形劑混合製備， 此種賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，所 以會在直腸内熔化釋出藥物。此類物料是椰子油及聚乙烯 二醇。 供局部使用時，是用含有式I化合物的霜，膏，凝膠， 溶液或懸浮液等《(供此使用目的時，局部使用包括洗口 液及漱口液。）局部調配物一般含由醫藥載體，共溶劑， 乳化劑，滲透增強劑，防腐系統，及潤膚劑。 治療上述疾病時所用劑量是每天約0.01毫克至約〗40毫 克/公斤體重，或者每天每病人約0.5毫克至約7克。例 如，每天每公斤體重給予約〇.〇1至50毫克化合物，或每 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公釐) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 426679 A7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 B7 五、發明説明（邱） 天每病人約0.5毫克至約3 . 5克，即可有效地治療發炎β 可與載體物料混合以製成單位劑量形式的活性成分的 量，可因要治療的病主及特定給予形式而改變。例如，要 經口給予人類的調配物可含〇. 5毫克至5克活性劑及合適 的方便的量的載體物料，此載體物料的量約爲總組合物的 約5至約95%。劑量單位形式一般含約1毫克至約5〇〇毫克 活性成分，典型的是25毫克，50毫克，100毫克，200毫 克，300毫克，400毫克，500毫克，600毫克，800毫 克，或1 0 0 0毫克。 但應了解到’任何特定病人的特定劑量視各種因素，包 括年齡，體重，一般健康情形，性別，飲食，給予時間， 給予途徑，排出逮度，藥物的混合，要治療的疾病的嚴重 程度等而定。 本發明化合物可根據下述方法製備。 方法A 使適宜取代的醯基由素與茴香硫醚在如氣仿之溶劑内在 有如氣化鋁之路易士酸之存在下反應，製得嗣，此酮再用 如氫氧化鈉之鹼在如四氣化碳之溶劑内且在有如Aliquat 3 3 6之相轉移劑之存在下行羥基化。然後再用氧化劑，如 MMPP，在如CH2Cl2/MeOH之溶劑内處理，製得砜， 此颯再與適宜取代的醋酸在如CH2C12之溶劑内在有酯化 劑，如CMC及DMAP之存在下反應，再用DBU處理，製 得内酯I a。 ---------r-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 426679 五、發明説明（56 Α7 Β7 R4
(F.Cl.Br) Ο
Aliquat 33fi u CCI4, NaOH HO SMe
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
方法B 將適宜取代的羥基酮與適宜取代的醯基由素在如二氣曱 烷之溶劑内在有鹼，如吡啶，之存在下反應。再將製得的 酯與適宜取代的親核劑R 2X Η在如D MF之溶劑内在有鹼， 如氫化鈉，之存在下反應，然後再與D B U在如乙腈之溶 劑内處理，製得内酯I a。 -59 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ：( A4規格（210X297公釐） 426679 A7 B7 五、發明説明（57
CHgCk，〃比咬 R1
(I.Br.CO^Y π (CI.Br)
NaH, DMF r2xh R1 R1
C
DBU
CH3CN
|a R1=S〇2Me X=0, S, NR15 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) r. -訂
方法C 將醋酸的固酯與適宜取代的親核劑在水内且有氫氧化鈉 之存在下行偶合反應，製得適宜取代的醋酸，此醋酸在用 方法A處理，即製得内酯la。 Ό 〇 NaOH + HXR2
HO O A^XR2 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
方法A H20
R1 la R1=S02Me X=0, S, NR15 -60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 426679 A787 五、發明説明（58 ) 方法Ό 將鹵酯與適宜取代的胺R2R15nh在如甲笨之，容劑内反 應，製得中間體，此中間體再與DBU在如乙腈之溶劑内 反應，製得内酯1 a。
(CI，Br，l) R1
DBU
CH3CN
R1 nn' n ^—»^1 HB— Kill^i r (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 灯 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
方法E 將適宜取代的溴酮與適宜取代的酸在如乙醇或乙腈之落 劑且在有鹼，如二異丙基乙基胺或三乙基胺，之存在下反 應，製得酯，此酯再與D B U在如乙腈之溶劑内反應，製得 内酿I a。 61 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4266 7 9^ 五、發明説明（59 ) A7 B7
XR 2 胺檢
溶劑，A
R1
PBU
CH3CN
la R1
方法F I - - - - - - - I -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將適宜取代的羥基酮與適宜取代的醯基自素在如二氣甲 娱•之溶劑内且在有驗，如峨淀，之存在下反應，製得醋， 此酯再於T H F及D M F之混合物内用氫化鈉環化，製得内 酯。此内酯再用氧化劑，如ΜΜΡΡ ，mCPBA或 Ο X Ο N E ®，在如二氣甲坑及/或甲醇之溶劑内行氧化，即 製得内酯la。 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
NaH,THF DMF la R^=S〇2Me 62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 42667 9 λ Α7 R7 * 111 « ·，_ι_ 一 ****™*^*^*»"~»^^___ 五、發明説明（6〇 )
方法G 將適宜取代的羥基酮用乙醯溴或氣在如二氣曱烷之溶劑 内在有驗，如DBU及DMAP，之存在下醯化。再用鹼， 如氫化鈉，在如D MF之溶劑内行環化，製得5 „員的内 酯。此内酯再用鹼，如L D A，及適宜取代的醯基由素在 如THF之溶劑内處理，再用如MMPP之試劑在如 CH2Cl2/MeOH之溶劑内氧化，再用鹼，如NaOH，在如 MeOH/THF之溶劑內水解，製得醇lb，此醇再用瓊斯試 劑於如丙酮之溶劑内氧化（原先生成的酮在反應中還原並 醯化，是以需水解並再氧化以製得酮I c)。或者用醛 R2CHO作爲親電子劑代替醯基鹵素製得醇lb。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) r_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
lc R1-S02Me 訂 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 42667 9 A7 B7 五、發明説明（61 ) 方法Η 將適宜取代的甲基硫用如MMΡΡ之試劑在如二氣甲規 及甲醇之溶劑内氡化成亞砜，再用三氟醋酸酐處理，然後用 氫氧化鈉水溶液處理。再用C12在醋酸水溶液内處理，再 用胺處理，製得磺醯胺中間體。此磺醯胺再用適宜取代的 酸在有如CMC試劑之存在下酯化，再用如DNU之檢處 理，製得内酯。在胺基是以不安定的酸基保護的時，用如 三氟醋酸之酸並在如二氯甲院之溶劑内處理，即製得化合 物I a 〇 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) r.
SMe 1) MMPP 2) TFAA NaQH 4) CI2 5) HNR16R17
Ο 16〇17
S02NR16R A^xr2
1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
la CMC, DBU [2) TFA] R1 r1=so2nr16r 17 64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ' 426679^ ______B7五、發明説明（62 ) 方法1 將適宜取代的溴酮與適宜取代的酸在如乙腈之溶劑内且 在有檢如E t3 N之存在下反應。用DBU處理，再用〇2處理， 製得羥基化合物Id。此羥基化合物用醇於如thf之溶劑 内在有酸，如HC1，之存在下行醜化，製得Ie。用如m_ C P B A之試劑將硫化物氧化成颯，再將此颯以適宜取代的 親核劑取代，製得化合物I f。 A7 ---------r-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R=C·^跪基 X=0, S, NR15 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 訂 I 4 2 6 6 7 9 ^ A7 B7 五、發明説明（63 ) 方法J 將適宜取代的親核劑與適宜取代的南醋酸酯在如乙腈之 溶劑内在有如DBU之鹼之存在下反應，製得化合物ia β (Cl, Br,!)
(請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 方法K 將適宜取代的乙晞基酮與適宜取代的苯甲酪用如氣化 3-苄基-5-(2-羥基乙基）-4-甲基”塞唑鏆在有鹼，如三乙基 胺，之存在下在如1，4-二哼烷之溶劑内行偶合，製得二 酮。此二酮於如甲醇之溶劑内用鹼，如D B U，環化成終 產物lge當R^SOizMe時，起始物料也可以是對-甲基硫 基苯甲醢，於最後步驟中用MMPP，mCPBA或 OXONE® 氧化成 S02Me。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 4266 7 9 ^ 五、發明説明（64 )
n- H ^^^^1 —41— ^^^^1 p ^¾. Ύ1* t请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 方法Μ 將適宜取代的醯基_素與適宜取代的羥基酮在有鹼，如 吡症，之存在下於如乙腈之溶劑内反應，再用鹼，如 D B U，處理，製得羥基内酯。此獲基内酯再與適宜取代 的鹵素化物於如苯之溶劑内用如Ag2c〇3反應，生成内酯 -67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
---------- (請先閲讀背面之注意事頊再填巧衣頁) -丁 4 266 7 9 4 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月) 五、發明説明（65^ 3]1· ί°.ν ^ : ί
LiO 〇A^xr2 R11 4r
MgBr R3 R3 〇W/^XR2
11
DME
Method K R1
ig 方法s 在如H2 S O4於水之酸中，適當的經取代胺吡啶以 N a N〇2重氮化’接著以NaOH中和產生雍(τ比症，其接著 如方法J進行反應。 H2N^/N.
1) h2scvh2〇 2) NaN02
z 3) NaOH
HO…Nk Method J
R1 好浐部tJA"'^^m η 消贽仓竹u卬ΐ0¥: z li R1=S02Mb Z=alkyl X=0
方法Z 在如NaOH之鹼存在下，適當的經取代羥_與適當的鹵 68a - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦)
本纸張尺度適州巾国國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426679 第85112463號專利‘申請案 中文説明書修正頁(87年10月） Α7 Β7 五
發明説明（65|] 化物反應，再與如B u 4 ΝI， 應，產生内酯Πι。 M F之溶劑的試劑反 3R R4
NaH, R2(Br, Cl, I) Bu4NI, DMF, Δ
lh R^SO^Me R1 方法J - 1 自4 -溴苯基甲基硫醚及n-BuLi在72°C下製備之鋰試 劑，與甲基丙烯醛反應，所得屋物以如〇xone®i氧化劑 氧化成甲基颯。使用（ + )_二異丙基酒石酸鹽及卜丁基氫過 氧化物藉S h arp 1 e s s環氧化反應進行動力學解析而提供 (S) -烯丙基醇，其藉（_)_二異丙基酒石酸鹽及卜丁基氫過 氧化物環氧化。環氧基醇之醇類係經保護如乙氧乙基謎， 及該環氧化物與二甲基銅酯（來自甲基鋰及碘化銅（〗））反 應。該乙氧乙基醚接著裂解且所得二醇與（Bu3Sn)2〇反 應並以B Γ 2氧化而得到（S)-醇。在c M C與D M A P溶於如 CHaCl2的溶劑之存在下’羥酮接著以適當的經取代酸酯 化而得到中間物酯，其以如D B U之鹼環化而得到内酯 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r". -^ 部 •1' λ il ίΐ- Xj jj .t 消 i'l 卬 ί:. 68b- 本紙張尺度迸用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐）
426679 J t A7 B7 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明说明（）
1) Li
S、 H THF 2) Oxone ®
(Bu3Sn)20, CH2CI2 j| Br2> KF _ Η〇々.
HO
充
HQ
Ti(OiPr)4 Kinetic resolution R1
HO
AcOH.THF, Η20,Δ R1
--------一裝------訂------π (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局I工消費合作社印震
1) CMC, DMAP 2) DBU 1
Ir -68c - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 426679 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（ 因之，本發明另一方面係關於式I化合物之製法，此法 包括使式 之内酯
R1 --------一裝------訂------,r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 68d- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426679 A7 B7 五、發明説明（66 ) 其中A是氯，溴或碘， 在非質子傳遞溶劑，如CH3CN，二甲基甲醯胺，1,2-二 甲氧基乙烷或丙酮，内在有有機鹼，如二氮雙環[54.0] 十一 _7 -稀之存在下，與式r2xh之親核劑反應，製得式 化合物
R1 本發明另-方面係關於幻化合物之製法，此法包括式 R1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁
之酯在非質子傳遞溶劑内與有機鹼（二者之定義如前述）反 應，製得式 R1 化合物 本發明另一方面係關於式I化合物之級法，此法包括使 式 69 - 本紙張尺度適财關家轉（CNS) Α4· (21()>;;297公瘦} 42667 9 ^ A7 B7
五、發明説明（67 ) R1 之羥基内酯化合物於烴屬溶劑内，如苯，甲苯或甲基環己 烷，與R 2 X之取代的卤素化物，其中X是C1，B r或I，及 驗性試劑，如A g 2C03反應，生成式 R1 化合物 一 訂,^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（68 ) 代表性化合物 表I説明本發明新穎化合物 表
S02Me A7 B7 實例 1
方法 A r〇tX S02Me
2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 °t>F ,S02MecT〇t/
3 F,
S02Me
F 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
S02IVIe 众 5
B -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 426679 A7 B7 五、發明説明（69 ) 表U績） 方法 V 0 ν / f〇-〇 ^^S02Me A V 0 S 〇2 Μ θ A V 0 r 〇tx A V 〇 l 9 stx ^^ν^5〇2Μθ A $ 0 10 st?rF · F C -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 i Ο X 297公釐） 五、發明説明（70 )
A7 B7 表U續） S〇2Me 實例11
方 法 A 802Μθ
Ο,S02Me
12 D
13 D
14 E n'm· —1 I I I -- ...... - - -- 一aJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
S02Me Ο Ό
15 E -73 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 426679 A7 B7 五、發明説明（71 ) 表 U續）
S02Me 實例 方法 16
F
S〇2Me F
17 G (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) F so2m© nr
〇 OH F F S02Me
18 G
19a G -訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
S02Me S02Me -74- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐）
19b G 20
A 426679. A7 B7 五、發明説明（ 72 表 U續）
^^S02Me S02Me 實例 方法 21 22 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
MeO MeO
23 F 24a 24b
24c I 訂 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 426679 A7 B7 五、發明説明（73 表 Π續）
'〇—(\ /^~C\ Ο N J S02Me 實例 25
方法 J
Ο S02Me
26 J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NV S02Me
〇、t ο
27 J
S02Me〇 JCO ,S02Me
28 J -" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
0
°O -76-
29 K 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 426679, A7 B7 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（74) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 表續） Γ ·- :修.
實例 30 N 31
方 法Q
32 J 33 34 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -77- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2I0X297公f ) 4 2 A 6 7 9 A7 B7 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（75)
表 Η續） S02Me
丨, 實例 方法 35 〇
S02Me 36 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r Ο
S02Me 訂 〇^〇
0 ^ ,N .S02Me
38 J if
Ν' 經濟部中央標準局貝工消費合作社印t 〇
Vo S02Me
39 -78- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,2667 9 4 A7 B7 五、發明説明（76 表 U續）
S 實例40 方法 41 42 n. ^^^1 ml u I - n^i «^^^1 I Ί· 深 、νθ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0><297公釐） 426679. 第85112463號專利申請案 A7 中文説明書修正頁(87年10月） B7 五、發明説明（77)
本紙涞尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210Χ 297公釐） 4 2 6 6 7 9 ^ 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（78) A7 B7 表 U續） (''t 4J..U, — 補充蛛丨Μ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印装 第45¾¾¾號中請案 A7 中文説明書修正頁(87年10月)_B7 五、發明説明（79)
I 士民| I ----丁 -- - - i n I ^"-奋 Λνν, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426679, A7 B7 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（80) 表 i〇：i
S02Me 實例 58
方 法 J
〇
F S02Me Cl 59 ---------卜裝-- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
Q It S〇2Me 60 I11
\ 'N
F // O 〇
S02Me 61 S02Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 s-
62 -83- 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426679 A7 B7 五、發明説明（81)
S02Me 實例63 方法 64 65 66 i. ^^^1 It ^H4 ^^^1 1^1 I m n —HI— J. 穿 、\# (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 °1 Γντλ U S02Me J 0Ί 、N" 67 -84 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 426679 A7 B7 五、發明説明（82 )
實例 68 方法 69 70 71 72 m- mt ^—Bn n I nn I s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 426679, A7 B7 五、發明説明 83
S02Me 實例73 方法 ο °ΤΓΒΓ
S02Me
00 少s,S02Me 74 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
75
S02Me 76
Cl 0- 0 S- S02Me 77 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） i 266 7 9 A7 B7 五、發明説明（ 84 表 1(續） 經濟部中央標準局買工消費合作社印製
實例 78 方法 79 80 81 82 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（210X297公釐） 4 266 7 9 A7 B7 五、發明説明（ 85 表1(續） S02Me
實例 83 方法 84 85 ---------r! (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)
S02Me 86 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
SO2M6 87 0 0^CF3 -88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 426679 A7 B7 五、發明説明（ 86
實例88 方法 89 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
90
、1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印氧
91 92 -89 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐} 42667 9 ^ A7 B7 五、發明説明（ 87 表 1(續） 0、
0 S02Me 實例 93 方法
Wn S-N^
〇 S-N S02Me 94 ---------r-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
u Ο Ν S02M8
95
Ο 0,
'Ν 96 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ο 0、 Ο S02Me
-90 97 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） 426679 A7 B7 五、發明説明（ 88 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實例 98 方法 99 100 101 102 ---------襄-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 91 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 42667 9 λ 第85112463號專利申請案 Α7 中文説明書修正頁(87年4月） B7 五、發明説明（89)
本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S ) A4規格（21〇X 297公釐） 4 266 7 9 4 A7 B7 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（ 腐 續）
實例方 法 140 Μ 144 J-1
143 Ζ --------r------IT------r (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ 92a- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ο X 297公釐） 4 266 7 9 Λ Α7 Β7 五、發明説明（g〇 ) 生物活性之鑑定 式I化合物可用下述鑑定以測定其抑制環化加氧酶_2活 性。 環化加氧酶活性之抑制 以全細胞環化加氧酶鑑定試驗化合物作爲環化加氧酶抑 制劑之活性。此二鑑定都使用放射免疫鑑定測定花生四稀 酸對前列腺素E2之影響。此鑑定所用細胞爲人骨肉瘤ι43 細胞（此細胞特別表現COX-2)及人U-937細胞（此細胞特 別表現COX-1)。於此等鑑定中，在有或無花生四稀酸之 情形下前列腺素E2合成之區別界定爲1 〇 〇 «/。活性。 全細胞锻定 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -----------震I f請先閲讀背面之注意事唄再填寫本頁j 作環化加氧酶鑑定時，將骨肉瘤細胞於2 4凹的多碟 (Nunclon)之1毫升培養基内培養至匯合Qdxio5細胞/ 凹）。將U - 9 3 7細胞-種於旋轉燒瓶内，再於24凹的多碟 (]^1111(：1〇11)内重懸浮之終密度爲1.5\1〇6細胞/毫升。在 洗過並以1毫升HBSS，1微升試驗化合物DMSO溶液或 DMSO重懸浮骨肉瘤及U-937細胞後，加載醴，並將樣 品輕輕混合。所有鑑定都作三次《然後，在加花生四缔酸 前將樣品於37 °C培養5或15分鐘。花生四烯酸（無過氧化 物’ Cayman Chemical)係製備成1〇 mM的於乙醇内的 儲液，再於HBSS内稀釋1〇倍。將1〇微升整數的此稀釋 的溶液加於細胞，使終花生四烯酸的濃度爲1 〇 μΜ。對 照樣品係用乙醇載體培養而非用花生四烯酸。再將樣品輕 輕混合’再於3 7°C培養1〇分鐘。於骨肉瘤細胞組，在混 •93- 本紙張尺度·中關I：辟（CNS ) Μ·· ( 210χϋ) ------ d 2. 6 6 7 -, A7 __ B7 五、發明説明（91 ) 合下加100微升1當量的HC1使反應停止，迅速由細胞單 層取出溶液。於U-937細胞組，在混合下加100微升1當 量的HC1使反應停止。然後加1〇〇微升1當量的NaOH使 樣品中和，以放射免疫鑑定法測定pge2含量。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 I m^i I ^^^^1 ms ·. ^ 、V5 (請先閱讀背面之注WMiP再填寫本頁) 用CHO轉變感染的細胞系作全細胞COX-2及COX-1鑑定 此鑑定使用中國倉鼠卵巢（CHO)細胞系，此細胞系已 用含人COX-1或COX-2 cDNA眞核表現載體pCDNAIII 作過轉變感染。此等細胞系分別稱爲CHO[hCOX-l]及 CHO[liCOX-2]。作環化加氧酶鑑定時，由懸浮液培養 物收取CHO[hCOX-l]細胞及以粘著培養物胰蛋白化製 備的CHO[hCOX-2]細胞，收取是以離心（300Xg，10 分鐘）並用含 15 mM HEPES 的 HBSS，pH 7.4，洗一 次’再懸浮於 HBSS，15 mM 的 HEPES，pH 7.4，内， 細胞濃度爲1.5X1 06細胞/毫升。將要試驗的藥物溶於 DMSO内，使成最高試驗藥物濃度的66.7倍。化合物一 般以8種濃度試驗二次，使用最高藥物濃度於DM SO内的 3-倍系列稀釋液。先將細胞（200微升内有0.3 X106個細 胞）於3微升試驗藥物或DMSO載體於37。(：培養15分鐘。 用濃縮的ΑΑ於乙醇内的溶液以含15 mM HEPES，pH 7.4，的HBSS作10倍稀釋製成無過氧化物的AA工作溶液 供 CHO[hCOX-l]及 CHO[hCOX-2]鑑定分別爲 5.5 μΜ 及1 10 uM A Α)。然後將細胞在有或無藥物之存在下用 ΑΑ/HBSS溶液激發，使CHO[hCOX-l]鑑定之終濃度爲 0.5从\1’（：110[11<：0乂-2]鑑定之終濃度爲1〇从1^。加10 -94- 本紙張尺度適用中國國家;^準（CNS ) A4規格（2丨0X297公楚） 426679^ A7 _ B7_ 五、發明説明（％ ) 微井1當量的HC1使反應停止，再用20微升0.5當量的 NaOH中和。樣品以300Xg於4°C離心10分鐘，用整數量 的澄清過的漂浮物做適當的稀釋，以聯酶的PGE2免疫鑑 定(Correlate PGE2 enzyme-linked immunoassay kit，Assay Designs，Inc.)測定PGE2的含量.以花生四 烯酸激發的細胞的PGE2含量與以模型激發的細胞的 PGE2含量相比，測定無試驗化合物時的環化加氧酶活 性，作爲比較。以在有藥物存在時的活性與正對照樣品的 活性相比的百分比計算出試驗化合物對PGE2合成的抑 制。 由U937細胞微粒體鑑定COX-1活性 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1^1 n^· ^^^1 ^^^1 nn· ml 一^ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以500 xg離心5分鐘製成U937細胞丸，用磷酸鹽緩衝 的食鹽水洗一次，再以同法製成細胞丸。將細胞重懸浮於 均質化緩衝液内，此緩衝液含有0.1 M Tris-HCl，pH 7.4，1 0 mM EDTA，2微克/毫升大豆胰蛋白酶抑制 劑，2微克/毫升抑肽酶及1 mM苯基甲基磺醯氟。將細胞 懸浮液以超音波振動4次1 0秒鐘，再於1 〇，〇 〇 〇 X g於4 X： 離心10分鐘〇於4°0將漂浮物以10〇,〇〇〇xg離心1小時。 將100,000父呂微粒體丸重懸浮於〇.1]^11148-11<：1，卩11 7.4，10 mM EDTA内，至近7毫克蛋白質/毫升，存於 -8(TC。 臨用前將微粒體製備溶化，作短暫超音波振動，然後稀 釋至蛋白質濃度爲125微克/毫升0.1 M Tris-HCl緩衝 液，内含10 mM EDTA，0.5 mM酚，丨mM還原的穀脱 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐厂 ~ 42667^, A7 ______B7 五、發明説明（93 ) 甘肽及1 μΜ正鐵血紅素。開始時，將5微升DMSO載體 或DMSO内之藥物加於96深凹的聚丙埽滴定盤的凹内的 20微升0.114的1'1^-11<：1緩衝液（1)117.4)内，内含10 mM EDTA。然後加200微升微粒體製備，於室溫先培養 15分鐘，再加25微升1M的於0.1 M Tris-HCl及10 mM EDTA ’ pH 7.4，内的花生四締酸。此樣品於室溫培養 40分鐘，加25微升1當量的HC1使反應停止。樣品再用25 微升1當量的NaOH中和，再用放射免疫鑑定測定PGE2含 量（Dupont-NEN 或 Amersham assay kit)。比較在有 花生四烯酸及乙醇載體之存在下培養的樣品内的PGE 2含 量，求出環化加氧酶活性。 純化的人C0X -2的活性的鑑定 以在PGG藉COX-2還原成PGH時^^:^:^::^-四甲基-對位-伸苯基二胺之氧化爲基礎，用生色鑑定測定酶活性 (Copeland et al. (1 994) Proc. Natl. Acad. Sci. 91， 11202-11206) 〇 如前述，由Sf9細胞純化重組人c〇X-2(Percival et al. (1994) Arch. Biochem. Biophys . 15, 111- 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 I. --------------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
118)。鑑定混合物（180微升）含100 酸鈉，pH 6·5，2 mM genapol X-100，1 μΜ 正鐵血紅素，1 毫 克/毫升明膠，80-100單位純化酶（一單位酶爲於61〇毫 微米產生0.001/分鐘O.D.(光密度）變化所需的酶的量）及 4微升DMSO内的試驗化合物。將此混合物先於室溫（22 °C)培養15分鐘，然後加20微升以超音波振動惰的1 -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公幾） 426679, A7 ____B7______ 五、發明説明（94 ) 花生四烯酸（AA)及1 mM TMPD於鑑定缓衝液内的溶液 (無酶或正鐵血紅素）抑制酶反應。藉評估TMPD開始時的 氧化速度與最初3 6秒内的反應速度相比測定酶的活性。 發現在無酶時的非特定氧化速度（0.007-0.010 O.D./分 鐘），在計算抑制％時將此値減去。以對數劑量對比抑制 %的最少4個參數的平方非線性減少分析導引出IC50値。 人全血鑑定 理論基礎 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 人全血提供適宜的蛋白質及富含細胞的絛件供研究抗發 炎化合物，如選擇性COX-2抑制劑。研究顯示，正常的 人血不含COX-2酶。這與觀察到的正常血液中COX-2抑 制劑對PGE2的產生並無影響相一致。此等抑制劑只在人 全血用謗發COX-2的LPS培養過後才有活性。此一鑑定 可用於評估選擇性C ΟX- 2抑制劑對PGE2產生的抑制效 果。全血中的血小板也含大量COX-1酶。血液凝固後， 血小板立即經由以凝血酶引發的機轉活化。此反應形成經 由cox-1的活化產生血栓烷B2(TxB2)。是以，試驗化合 物在血液凝固後對TxB2含量的影響可以測出，且可作爲 COX-1活性的指數。所以’可藉LPS誘發（COX-2)後 PGEZ的含量及血液凝固後（COX-l)TxB2的含量於同一 鑑定中測出試驗化合物的選擇度。 方法 A. COX-2(LPS引起的PGE2的產生） 由男性及女性志願者藉靜脈穿刺採血入肝素化的試管 -97- 本紙^1度^^關家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐) ~ ' ~— 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 26679 * A7 _ B7_______ 五、發明説明（95 ) 内。志願者無明顯的炎性疾病，在採血前至少7天也未服 任何NS AID »立即由2毫升血取得血漿用作空白（PGE 2 基礎含量）。剩餘的血用LPS(100微克/毫升終濃度， Sigma Chem. #L-2630，由大腸样菌製得；於BSA(磷 酸鹽緩衝的生理鹽水）内稀釋成0.1%)於室溫培養5分鐘。 五百微升整數的血用2微升載體（DMSO)或終濃度爲10 nM至30 μΜ的2微升試驗化合物於37 eC培養24小時。培 養終了時，將血液用12, OOOXg離心5分鐘製得血漿。將 100微升整數的血漿與400微升甲醇混合以沉澱出蛋白 質。取得漂浮物，根據製造廠的方法，在1>〇£2轉化成其 曱基Μ鹽後用放射免疫鐘定套件（Amersham，RPA#530) 作PGE2鑑定。 B.COX-1(血凝引起的TxB2的產生） 將鮮血採入不含抗凝血劑的眞空容器（vacut ai n er s) 内。將500微升整數立即移入矽化的微離心管，此管内已 預載有2微升D M S Ο或終濃度爲1 〇 n Μ至3 0 μ Μ的2微升 試驗化合物。將各管旋緊並於37 °C培養1小時，任血液凝 固。培養終了時，離心（12,000Xg，5分鐘）取得血清。 將100微升血清與400微升甲醇混合，沉殿出蛋白質。取 得漂泮物’根據製造废的方法用酶放射免疫慰定套件 (Cayman, #5 1 903 1)作 TxB2 鑑定。 鼠爪水腫鑑定 方案 使雄性Sprague-Dawley鼠（150_200克）空腹過夜， 98- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -- I ^—^^1 I nn™ .f (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 42667 9 4 • A7 ____B7 五、發明説明（gg ) 經口給予載體（1 % m e th〇 c e 1或5 %吐溫8 0)或試驗化合 物。一小時後，用永久性標記筆在一後爪踩水平畫一線界 定出要掃描的爪的面積。用以水取代原理爲基礎的體積測 量器（Ugo_Basile，Ita丨y)測定爪的容積（v0)。然後用 25 -號針頭的胰島素注射筒於摭下給動物注射5〇微升ι〇/0 的鹿角菜素（carrageenan)於生理鹽水内之溶液（FMC Co rp·，Maine)入爪内（即每爪注射500微升鹿角菜素。 三小時後，測定爪的容積（V3)，計算出增加的爪容積 (ν3·ν〇)。用C02將動物窒息死，按胃損傷的有無評分。 所得數據與載體對照値比較，計算出抑制百分比。所有治 療组都作編碼以排除觀察人的偏見。 NSAID引起的鼠的胃病 理論基礎 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 ^^1· ^m· m^i — I —^l^i BBH ^i (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 傳統的NS AID的主要副作用是其對人的胃損傷。一般 相信這一作用是由於對胃腸道的COX-1抑制所引起。鼠 對NS AID的作用特別敏感。事實上，過去一般都用鼠模 型評估現在習用的NSAID對胃腸道的副作用。於此鑑定 中，由NSAID引起的胃腸損傷可經由在系統注射51Cr標 記的紅血球後測定糞5LCr排洩觀察得出。糞51Cr排洩爲 已確立的及敏感的技術，可用以測定動物及人的胃腸完整 度。 方法 經口給予雄性Sprague Dawley鼠（1 50-200克）試驗化 合物，一天一次（急性給予）或一天二次連續給予5天（慢性 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >A4規格（21 〇 X加公楚） 426679^ * A7 _________B7 ___ 五、發明説明（97 ) 给予）。最後一次給予後，立即經由尾靜脈給鼠注射由贊 助鼠（donor rat)取得的0.5毫升51Cr標記的紅血球。將 動物分別置於代謝籠内，任其自由飲食。收取其48小時 的糞，計算51 C r糞排洩佔總注射劑量的百分數。51 c Γ標 記的紅血球係以如下方法製備。由贊助鼠腔靜脈取得i 〇 毫升血置入肝素化的試管内^離心除去血漿，補充等容積 的HBSS。將紅血球於37。(：以400 μ Ci的51路酸鈉培養 30分鐘。培養終了時，紅血球用2〇毫升hbsS洗二次， 除去游離態的51絡酸鋼〇此紅众球最後再以毫升Hbss 重組，給每一鼠注射0.5毫升溶液（約20 μ Ci)。 控..扈猴的蛋白晳損失胃病 理論基礎 蛋白質損失胃病（其特徵是在胃腸道中有循環細胞及血 漿蛋白質出現）是對標準的非類固醇抗炎藥物（NSAID)的 重要的及劑量限制的副作用。靜脈内給予51 CrC丨3溶液可 定量評估蛋白質損失。此同位素離子可密切地結合於細胞 及血清球蛋白及細胞内質網上，給予同位素後收取24小 時的糞，測定其放射活性可提供正確的及計量的蛋白質損 失胃病的指數。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . .^ϋ m. I— ί I n I I ^^1 ^^1 HI (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 方法 將數組松鼠猴（0.8至1 ‘ 4公斤）藉管飼水載醴内的i % methocell或5%吐溫80處理（3毫升/公斤，一天二次）， 或給以劑量爲1 1 00毫克/公斤的試驗化合物，一天二 次，連續5天。最後一次給予藥物/載體後丨小時，靜脈給 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -- 426679 A7 ________B7 五、發明説明（98) 予 Cr(5 μ Ci/公斤，1毫升/公斤鱗酸鹽緩衝液生理鹽 水（PBS)) ’於代謝籠内收取24小時的糞，以加瑪計數器 評估排出的51 Cr。最後一次給予藥物後i小時及8小時採 靜脈血樣’以RP.HPLC測定藥物的血漿濃度。 代表性生物畢數壚 本發明化合物爲環化加氧酶_ 2抑制劑，是以可用以治 療由環化加氧酶-2引起的疾病，此點已如上述。此等化合 物對抗環化加氧酶的活性可由下述代表性結果看出。於此 鑑定中’抑制係藉測定在有花生四晞酸，環化加氧酶^或 環化加氧酶-2及設想的抑制劑之存在下前列腺素 E2(PGE2)之合成量決定。IC5〇値代表需使PGe2合成回 至未抑制的對照組之P GE 2合成之5 〇 %的設想抑制劑的濃 度。 - I - - I - 1 —I— I ^^1 I ml Hi - - - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 特定生物學鑑的結果見表Η及表。 表II 實例 鼠爪水腫ED 50(毫克/公斤） 1 0.14 2 2.4 6 7.65 25 0.74 39 1.4 108 0.68 109 J- A^· JE -A.—----- -101 - 0.8 本紙張尺規格（加靡公釐） 4 426679 A7 B7 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（^
表III Λ： 部 中 而 j; .t Hi f:ΐί 卬 COX-2 (IC50) COX-1 (IC50) Example TMPD CHO HWB U937 CHO HWB uM uM uM uM uM uM 1 1.1 0.02 0.063 >50 2 0.2 0.02 0.0741 >50 3 1.0 0.04 0.18 >50 4 0.62 0.01 0.04 >50 5 ^ n U 0.02 0.04 6 2.0 0.01 0.02 7 1.4 0.009 8 4.6 0.02 <0.41 9 0.5 0.19 0.90 10 4.9 18.6 11 0.6 0.09 1.53 >50 12 14.7 3.52 4.5 13 64.4 0.118 2.65 14 10.8 0.1 <0.04 >50 15 0.22 0.81 >30 >50 16 1.8 2.6 17 >100 .30 18 5.51 >30 19b 16.9 0.57 0.84 >50 20 0.44 0.03 0.23 4.68 21 0.47 0.23 1.04 22 0.2 9.66 23 1.33 .5 1.53 >50 24c 3.0 0.03 <0.41 25 4.7 0.02 <0.41 24 26 35 0.12 0.12 >100 27 14 0.41 2.3 >100 29 3.6 0.015 1.0 39 3.3 0.92 0.08 108 3.7 0.02 0.03 >50 109 0.04 0.4 >50 140 0.12 0.54 144 2.9 <0.41 148 0.01 0.14 鼠足掌水腫 ED5Q(；毫克/ 公斤） 4.6 1.2 ---------)裝------訂-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -102- 本纸悵尺度述用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 42667 9 ^ Λ7 ________ B7 五、發明説明（1〇〇) 今以下述非限制性實例説明本發明，於此等實例中除非 另有説明： (1) 所有操作都是室溫或遇邊溫度進行，即18-25 X： 的溫度範圍； ⑻ 溶劑之蒸發係用迴轉蒸發器於減壓（600-4000 帕：4.5_30毫米汞柱）進行，浴溫達6CTC ; (ίϋ) 反應進展以薄層色譜分析（TLC)追鞭，所示反應 時間只供説明； (iv) 熔點未經校正，‘ d，指分解；所示熔點爲所述製 得的物料的熔點；於有些製備中分離的物料中會 有不同熔點的多晶現象； (v) 終產物的構造及純度係以至少下述技術之一測 定：TLC，質譜，核磁共振（NMR)譜或微分析 數據； (vi) 產出率僅供説明； 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (vii) 在有示出時，NMR數據係表示主要診斷質子的s 値’以相對於内標準四甲基矽烷（TMS)的每百萬 分之份表示，於300 Mhz或400 MHz用所示溶 劑測定；信號形式以習用縮寫表示；s，單峰； d，雙峰；t，三峰；m，多峰；br，廣；等等； 此外，“Ar”表示芳香族信號； (viii) 化學符號有其一般意義；使用下列縮寫：v (容 積）’ w(重量），b.p·(沸點），M.P.(熔點）， L(公斤），mL(毫升）’ g(克），mg(毫克）， __-103- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 266 7 9 A7 j B7 五、發明説明（101) mol(莫耳），mmol(毫莫耳），eq(當量）。 實例1 3^4-二氟苯氧基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯某、苽 基）-5H -吱喃-2-酮， 步驟1 : 2 -甲基-1_(4·甲硫基）笨基）_丙_1_躺 於冷至-10°C的氣化鋁（136克，1，〇2莫耳）於氣仿（1.0 公升）内之懸浮液中滴加異丁基氣（115毫升，11〇莫 耳）。然後滴加茴香硫醚（100毫升，0.85莫耳）。加完 後，任反應於室溫進行1 . 5小時。將反應物冷至丨〇 X：，加 水（750毫升）使停止反應。分離有機層，用水（2><5〇〇毫 升）洗’用飽和NaHC03溶液（2X500毫升）洗，用鹽水（1 X 500毫升）洗’然後於Na2S04上乾燥。於眞空濃縮後， 靜置於高眞空下30分鐘結晶出粗製產物，製得標題化合 物，爲棕色固體。 ±M2 2-羥基-2-甲基-1-(4-甲硫基）苯基丙_1_酮 於2_甲基-1-(4-甲硫基）苯基）·丙-1-酮（28.5克，147 毫莫耳）’ Aliquat 336(11.0毫升，24毫莫耳）及四氣化 碳（21毫升，218毫莫耳）於甲苯（43毫升）内之溶液中加氫 氧化鈉（12.9克，丸，322毫莫耳）。此反應物於15。(：攪拌 2小時，再於室溫攪拌1 6小時。反應物用水（1 〇 〇毫升）， 鹽水（100毫升）及EtOAc(300毫升）稀釋。水相用1當量 的HC1酸化，用EtOAc(100毫升）萃取。合併之有機層於 N S04上乾燥並濃縮。粗製產物藉二氧化矽膠色譜分析 純化，用己烷内的15%E tO Ac洗離，製得標題化合物， -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )厶4^格（210X297公釐） 1 n 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 426679 A7 B7 102 五、發明説明 爲稠漿。 步驟3 : 2 -喪基-2-甲基-1-(4 甲基績酿基）苯基）-丙-1_ S同 於2 -羥基-2 _甲基· 1 - (4 -(甲硫基）苯基）-丙-1 -酮（4 5,0 克，214毫莫耳，步驟2)於三級丁醇（500毫升）及 CH2C12(500毫升）内之冷（4°C)溶液中加〇X〇NEtm(194 克，316毫莫耳）於水（1.4公升）内之溶液。將形成之懸浮 液於室溫攪拌1 8小時。反應物用E t Ο A c (4 0 0毫升）稀釋， 分離各層。水層用EtOAc(2x250毫升）萃取。合併之有 機層於N a2 S 04上乾燥並眞空濃縮。將粗製產物溶於乙醚 (250毫升）内，加己烷（150毫升），將產物搖蕩2小時。 步_驟4 : 3-(3,4·二氟苯氧基）-5,5-二甲基-4-(4-「甲基磺 醯基）苯基-呋喃-2-酮 將3,4-二氟苯氧基醋酸（0.51克，2.73毫莫耳），2-羥 基-2-甲基-1-(4-(甲基績驗基）苯基）-丙-1-辆（〇.5克， 2.1毫莫耳，步驟3)，CMC(1.13克，2.73毫莫耳）及 DMAP(15毫克，0.10毫莫耳）於二氣甲烷（12毫升）内之 溶液於室溫攪拌1 8小時。然後加B D U ( 0 · 6 3毫升，4.2毫 莫耳），將此反應混合物回流3小時。待冷至室溫後，此混 合物用醋酸乙酯萃取，相繼用水，1當量的HC1及鹽水 洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，過滅，眞空下蒸發去容劑〇 殘餘物於醋酸乙酯及己烷内研磨，製得標題化合物，爲固 體，熔點：93-95°C。 lH NMR (CD3COCD3) 9 1.77 (6H, s), 3.15 (3H, s), 6.93-6.97 (1H, m), 7.12-7.29 (2H, m), 7.92 (2H, d), 8.04 (2H, d). ’ ’ 105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --I I ..... 1 - - -I 1 - I I - m _ f^n (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 4 266 7 9 a? Λ Β7 五、發明説明（103 ) 就C19H16F205S 分析：c，57.86 ; H，4.09 ; 實測：C，57.77 ; H，4.28 實例2 3-f3-氩苽氪某）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）苯基）-5 Η 吱喃-2 -網， 跟從實例1所述方法，由3 -氟苯氧基醋酸製得標題化合 物，熔點：1 3 6 - 1 3 8 °C。 1h NMR (CD3COCD3) d 1.79 (6H, s), 3.15 (3H, s), 6.85-6.94 (3H, M), 7.31-7.86 (1H, m), 7.93 (2H, d), 8,03 (2H,d). 實例3 3-(3,5-二氣笨氣基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）笨 基夫喃-2-酮， 跟從實例1所述方法，由3，5 -二氟苯氧基醋酸製得標題 化合物，熔點：1 5 9 - 1 6 1 °C。 !h NMR (CD3COCD3) d 1.80 (6H, s), 3.17 (3H, s), 6.78-6.84 (3H, m)t 7.96 (2H, d), 8.06 (2H, d). 就Cl9Hl6F205S 分析：C，57.86 ; H, 4.09 ; 實測：C，57.66 ; H, 4.30 實例4 3-赛氧基-5.5-二甲基-4·Γ4_(甲基磺醯基）笨基卜5H-呋 喃-2 -酮， H1 —- Ll^A^-5,5-二甲 & -4-(4 -甲硫基）苯基）-5H-呋喃-2 -酮 跟從實例1步驟4所述方法，由苯氧基醋酸及2_羥基_2_ 本紙張錢適用中 ^^1- an I - - - ^^1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 6 6 7 9 a7 —__B7_ 五、發明説明（1〇4) 甲基-1 - (4 -甲硫基）苯基）丙-1 -酮（實例1，步驟4)製得標 題化合物^ lH NMR (CD3COCD3) Θ 1.79 (6H, s), 2.51 (3H, s), 7.03-7.10 (3H, m), 7.30-7.37 (4H, m), 7.72 (2H, d). 步驟2 : 3 -苯氧基-5,5 -二甲基-4-(4 -(甲基確醯基）苯基）· 5 Η -吱喃 2 -酮 將步驟1製得的化合物（150毫克，0.46毫莫耳）於二氣 曱烷（5毫升）内與3 -氣過氧苯甲酸（250毫克，1.38毫莫耳） 攪拌1 8小時。反應混合物用醋酸乙酯稀釋，用飽和碳酸 氮鈉，鹽水洗，於MgS〇4上乾燥，過遽，眞空下蒸發去 溶劑。殘餘物於Et20内研磨，製得標題化合物。熔點： 13 5-136T：。
， I lH NMR (CD3COCD3) d 1.78 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.05-7.08 (3H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 7.92 (2H, d), 8.01 (2H, d). 就CI9H180 5 S 分析：C, 63,67 ; H, 5.06 ; S，8.95 實測：C，6 4 0 2 ; H，5 . 1 0 ; S，8.8 4 實例5 3-(2,4 -二氟苯氧基）-5，5 -二甲基- 4- (4-(甲基橫酿基）苯 D-5H·呋喃-2-酮， 步驟1 : 2-溴醋酸，2-甲基-1-(4-甲基磺醯基）苯基）丙- 1-酮酯 於2-幾基-2-甲基-1-(4 -(甲基確酿基）苯基）丙-1-綱 (4·0克，16.5毫莫耳，實例1，步驟3)於二氣甲烷（100 毫升）内之〇 的溶液中用2小時以上時間分批加吡啶 __-107-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ -li ^^1 - -- «^1 ^^1 - - - I - - ------mi 3-5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 4 266 7 9 _ B7 五、發明説明（） 105 n —^1 It— II n ^^^1 \ J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (23.5毫升，291毫莫耳）及溴乙醯溴（24.9毫升，285.3 毫莫耳）。任反應混合物升至室溫，再攪拌1小時。此混合 物用二氣甲烷稀釋’用1當量H C丨，鹽水洗，用棉過濾， 眞空下蒸發去溶劑。用二氧化矽膠色譜分析純化 (4 0°/(^1〇八〇^6\)，製得3.50克標題化合物》 iH NMR (CD3COCD3) 3 1.75 (6Η, s), 3.20 (3H( s), 4.00 (2H, s), 8.05 (2H, m), 8.25 (2H, m). 步驟2 : 2-(2,4 -二氟苯氣基）醋酸2 -甲基-1-(4-(甲基磺 酿基）革·基）丙-1-酿1-2 -基醋 將氫化納’ 60%的分散液（66毫克，1.66毫莫耳）用己 烷沖洗，懸浮於7毫升D M F内，冷至0 X：。於此懸浮液内 加2,4 -二氟酚（170微升，1,79毫莫耳）。於0°C過5分鐘 後，加2-溴醋酸2-甲基-1-(4-(甲基磺醯基）苯基）丙-1-酮 S§(步驟1 )( 2 3 3毫克，1.79毫莫耳），將此反應混合物攪 拌3 0分鐘。加二氣甲烷，此混合物用1當量的HC1洗，眞 空下蒸發去溶劑。將殘餘物溶於25%Et0Ac/Et20内，用 1當量的NaOH，水（2X)_，鹽水洗，於MgS〇4上乾燥。 過濾並眞空蒸發去溶劑後，製得470毫克標題化合物。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 lU NMR (CD3COCD3) d 1.75 (6Ht s), 3.20(3H, s), 4.80 (2H, s), 6.60 (1H, m), 6.75 (1H, m), 7.00 (1H, m), 8.05 (2H, m), 8.20 (2H, m). 步驟3 : 3-(2,4-二氟笨氧基）5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺 醯基）苯基）-5H -呋喃-2-酮 於2-(2，4 - 一'氟1本乳基）醋-甲基-1-(4-(甲基橫酿基） 苯基）丙-卜酮-2-基酯（步驟2)(470毫克，1.14毫莫耳）於 __ ____________________________- 108-__ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 4266 7 9^ A7 _ B7 五、發明説明（106) 乙腈（7毫升）内之溶液中加DBU(187微升，1.25毫莫 耳），此形成之溶液於50 °C加熱20分鐘。冷至室溫後，加 二氣甲烷，此混合物用1當量的H C1，鹽水洗，用棉過 濾，眞空下蒸發去溶劑。用二氧化矽膠色譜分析純化，再 用Et0Ac/Et20振盪，製得122毫克標題化合物。 lH NMR (CD3COCD3) 3 1.70 (6H, s), 3.15 (3H, s), 6.90 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.85 (2H, m), 8.00 (2H, m). 實例6 3-(4-氣笨氧基）-5.5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）笨基）-- 2-酉同， 跟從實例1所述方法，由4 -氣苯氧基醋酸製得標題化合 物，熔點：1 1 3 _ 1 1 4 °C。 lH NMR (CD3COCD3) θ L77 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.11 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.91 (2H, d), 8.04 (2H, d) 實例7 3-Γ3.4-二氣笨氧基）-5.5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）茉 基）-5H-呋喃-2-酮，
跟從實例1所述方法，由3,4 -二氣苯氧基醋酸製得標題 化合物，炼點：1 4 4 1 4 5 °C lH NMR (CD3COCD3) a 1.78 (6Ht s), 3.15 (3H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.35-7.36 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.92 (2H, d), 8.04 (2H, d). ’ ’ 實例8 3-M-氟笨氧基）-5.5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）笨某、-5 Η -峡喃-2 -酮， -109- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2!0X297公釐） i^n ^^^1 ^^—^1 I - - I ^^^1 ^^^1 In >^—^1 ^ ^ (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 4 2 6 6 7 9 Λ A7 _______B7 五、發明説明（1Q7) 跟從實例1所述方法，由4-氟笨氧基醋酸製得標題化合 物。 1h NMR (CD3COCD3) 8 1.76 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.02-7.13 (4H, m), 7.91 (2H, d), 8.01 (2H, d). 實例9 3-(4-氟苯基硫基）-5,5 -二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）苯 基呋喃-2-酮， 跟從實例1所述方法，由4-氟苯基硫基醋酸製得標題化 合物。 iH NMR (CDC13) d 1.55 (6H, s), 3.08 (3H, s), 6.85 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d), 7.94 (2H, d) 實例1 0 3-(3,5-二氟苯基硫基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基） 笨基）-5H-p夫喃-2-自同， 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 ^^1- ^^1 n ^^1 ^^1 ^^1 — - - n n^i m* ^^1 I ^^^1 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於3，5 -二氟硫基酚（1.0克）及溴醋酸甲酯（1.2克）於甲 醇（2 0毫升）内之混合物中加2毫升N a Ο Η溶液（0.6 9毫升 1 0當量於3毫升水内），將此混合物攪拌1小時，然後加2 毫升1 0當量的N aO Η，再將此混合物攪拌一小時。眞空下 蒸發去溶劑，殘餘物溶於水内，用Et20洗，用1當量HC1 酸化，用醚萃取。謎萃取物用水洗，於MgS04上乾燥， 迥滤，眞空下蒸發去溶劑，製得850毫克3，5-二氟零基硫 基醋酸。此酸以步驟1方法反應，製得標題化合物。 lH NMR (CDCI3) 3 1.60 (6H, s), 3.10 (3H, s), 6.60-6.80 (3H, m), 7.45 (2H, d), 8.00 (2H, d). _ -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 ox297公釐） 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 4 2 6 6 7 9 ^ a7 B7 五、發明説明（108) 實例1 1 3 -装痕硫基- 5.5 -二甲基-4-(4-(甲基績酿基）苯基）-511- 咕喃-2 - _， 跟從實例1所述方法’由苯基硫基醋酸製得標題化合 物。熔點 98-1 14°C。 1h NMR (CD3COCD3) d 1.61 (6H, s), 3.16 (3H, s), 7.21-7.30 (5H, m), 7.61 (2H, d), 7.96 (2H, d). ’ ’ 就C19H1804S2 分析：C，60.94 ; H，4.84 ; S，17.12 實測：C，61.01 ; H，4.90 ; S，16.94 實例1 2 3JN-茉某胺基）-5,5-二曱基-4-(4-(甲基磺醯基）茉某u 5 Η -咬喃-2 -銅， 步驟1 : 2 -笨基胺基醋酸2 -甲基-1-(4 -甲基磺醯基）笨基） 丙-1 -酮酯 依實例1 3步驟1所述方法，但用苯胺製得標題化合物。 lH NMR (CD3COCD3) d 1.70 (6H, s), 3.15 (3H, s), 3.95 (2H, br s), 5.15 (1H, br s), 6.40 (2H, m), 6.55 (1H, m), 7.00 (2H, m), 8.00 (2H, m), 8.25 (2H, m). 步驟2 : 3-N-苯基胺基-5,5-二甲基-4-(4 -甲基磺醯基） 苯基）-5Η·呋喃-2-酮 依實例13步騍2所述方法，但用2-苯基胺基醋酸2-甲基 -1-(4 -甲基磺醯基）苯基）丙-1-酮酯製得標題化合物。 lH NMR (CD3COCD3) 9 1.65 (6H, s), 3.05 (3H, s), 6.70 (3H, m), 6.95 (2H, m), 7.25 (1H, br s), 7.50 (2H, m), 7.75 (2H, m). ___ -111 - 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（2獻297公董) ^^1 ! _ - I —^^1 ^^1 I n 1^1 ^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 426679 A7 B7 五、發明説明（1〇9) 實例1 3 3-(Ν·甲基-N-苯基胺基）-5,5 -二甲基- 4- (4-(甲基碎酿甚） 苯基呋喃-2-酮， 步驟1 2-(N-笨基-N-甲基胺基）醋酸2 -审某U4J甲其 磺醯基）苯基）丙-卜酮酯 於2-溴醋酸2 -甲基-1-(4-(甲基磺醯基）苯基）丙_；!_酮 醋（實例5，步驟1)(1.0克，2.75毫莫耳）於甲苯（25毫升） 内之溶液中加N -甲基苯胺（3.0毫升，27.5毫莫耳），將此 形成之溶液於1 1 5 °C加熱1 6小時。冷至室溫後，此反應混 合物用鹽水洗，用棉過滤。用二氧化砂膠色譜分析，製得 8 5 0毫克標題化合物。 步驟2 3-(N-甲基-N-苯基胺基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲 基磺醯基）苯基）-5H -呋喃-2-明酯 於2-(Ν·苯基-N -曱基胺基）醋酸2 -甲基-1-(4-(甲基磺 醯基）苯基）丙-1 -輞酯（700毫克，1,80毫莫耳）於乙腈（3 毫升）内之溶液中加DBU(2.7毫升，18.0毫莫耳），將此 形成之溶液於60°C加熱1小時》冷至室溫後，加二氣甲 烷，此混合物用1當量H C1，鹽水洗，用棉過濾，眞空蒸 發去溶劑。用二氧化矽膠色譜分析，再於EtOAc/Hex内 振盪，製得266毫克標題化合物。 lH NMR (CD3COCD3) 3 1.70 (6H, s), 3.05 (3H,s), 3.15 (3H, s), 6.70 (1H, m), 6.80 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.65 (2H, m), 7.90 (2H, m) 實例1 4 3 -環己基氧基-5,5 -二甲基-4-f4-(甲基磺醯基）苯基）- -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） m. ^^1 -·-·! I - i ^^1 I ^^1 ^irf - -I- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 4 2 6 6 7 9 A7 • B7 五、發明説明（110) 5 Η 吹喃-2 -銅， 步驟1 2-溴-2-甲基-1-(4-Cf基磺醯基）苯基丙-1-酮 於2_甲基-1-(4-(甲基硫基）苯基）-丙-1-酮（實例1，步 驟1)(41 7.94克）於醋酸乙酯（1.2公升）及環己烷（1.7公升) 内之溶液中分批加溴（110毫升）。攪拌10分鐘後，此混合 物用水，飽和破酸氫鈉及鹽水洗。此混合物内再加鶴酸鈉 (6.7克），Aliquat 336(25克）及水（200毫升）。然後將 混合物加熱至5 0 Ό，缓慢加過氧化氫（3 0 %，6 0 0毫升）。 此混合物内再加醋酸乙酯及水，分離有機層，用水洗，於 硫酸鈉上乾燥，過濾，結晶出標題化合物，過濾收取。 步驟2 2-環己基氧基醋酸2-甲基-1-(4-(肀基磺醯基） 苯基）-丙-1 ·酮酯 將2 -環己基氧基醋酸（1.74克，11毫莫耳），2 -溴-2-甲 基'1-(4-(曱基磺醯基）苯基）-丙-1-酮（3.05克，10毫莫耳） 及二異丙基乙基胺（2.20克，17毫莫耳）於30毫升乙醇内 之溶液回流1 5小時。蒸發去溶劑，將殘餘物溶於水内， 用EtOAc萃取，用5%HC1，飽和碳酸氮鈉，鹽水洗，於 MgS04上乾燥，過濾，眞空下蒸發去溶劑。以二氧化矽 膠色譜分析純化，製得3.0克標題化合物。 步驟3 3-環己基氣基-5,5-二甲基-4-M-(甲基磺醯基）苯 基）-5H -咭喃-2-酮 將前一步驟製得的酯（492毫克，1.29毫莫耳）及 BDU(1毫升）於5毫升乙腈内之溶液於回流加熱15小時。 此溶液冷卻後加5%HC1，此混合物用EtOAc萃取，用飽 _________ -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210./¾7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T r 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 426679 A7 ___B7 五、發明説明（州） 和氣化銨溶液洗，於M g S 0 4上乾燥，過濾，眞空下蒸發 去溶劑。以二氧化矽膠色譜分析純化，製得標題化合物。 熔點 1 4 3 - 1 4 4 °C。 1η NMR (CD3COCD3) a 1.20-1.35 (3H, m), 1.40-1.50 (3H, m), 1.66 (6H, s), 1.60-L70 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.20 (3H, s), 4.85 (1H, m), 8.00-8.10 (4H, m) 就Ci9H；24〇5S 分析：C，62.62 ; H, 6.64 實測：C，62.2 8 ; H，6.57 實例1 5 3 -苯基硫基- 4- (4-(甲基續酷基）苯基）-511-111夫喃-2-嗣， 於0°C將三乙基胺（335微升）加於硫基苯氧基醋酸（161 毫克）及2 -溴-1-(4-(甲基磺醯基）苯基）乙酮（272毫克， W0950050 1，實例9，步驟1 )於5毫升乙腈内之溶液 中，此鸽合物於0 °C攪拌1小時。然後將反應混合物冷至-20°C，加DBU(265微升）。此混合物於-20°C攪拌30分 鐘，加1當量HC1使反應停止。用EtOAc萃取產物，於硫 酸納上乾燥，以二氧化砂膠色譜分析作部分純化。此不純 的產物用EtOAc/己烷重結晶，製得標題化合物，爲固 體。 NMR (CDCI3) θ 3.10 (3Η, s), 5.25 (2H, s), 7.24-7.38 (5H, m), 7.93 (2H, d), 8.03 (2H, d). 就0：171114〇482 分析：C, 58.94 ; H, 4.07 實測：C，5 8.8 8 ; H，4 · 1 8 實例1 6 -114- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、?T A7 B7 112 4 2 6 6 7 9 五、發明説明（ ^^1·- I - ------- I 1^1 ^^1 n Hr - ..... *1^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 3 -芊基-5,5 -二甲基- 4- (4-(甲基磺醯基）苯基）-5H -呔喃， 2 -酮， 步驟1 3 -苯基丙酸2 -甲基-1-(4-(甲基硫基）笨基）丙-1-酮 -2 -基酯 於2 -經基-2 -甲基-1-(4 -(甲基硫基）本基）丙-1-綱（1，〇5 克，實例1，步驟2)於二氯甲烷（2 0毫升）内之-3 0 °C的溶 液中加二氣甲烷（10毫升）内之3 -苯基丙醯氯（1.68克）， 再加吡啶（7 9 1毫克），任此混合物緩慢升至2 5 eC並攪拌1 2 小時。混合物内加醋酸乙酯，用1當量H CI，鹽水洗，於 硫酸鎂上乾燥，過漉，眞空下蒸發去溶劑。以二氣化Α夕膠 色譜分析純化，製得1 . 3 6克標題化合物。 lH NMR (CD3COCD3) 3 1.65 (6Ht s), 2.50 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, t), 2.75-2.85( 2H, t), 7.10-7.40 (7H, m), 7.90-8.00 (2H, d) 步驟2 3 -芊基-5,5 -二曱基-4 - (4 -f甲基硫某、苽某）-5 H -呋 喃-2 -酮 於前一步驟製得的酯（1 · 14克）於DMF(1 0毫升）及 T H F (2毫升）内之0 °C的溶液中加氫化鈉（1 2 0毫克，8 0 % 分散液），此混合物於25°C攪拌2小時。然後倒於冰冷的1 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 當量的HC1上，用醋酸乙酯萃取，有機層用水，鹽水洗， 於MgS04上乾燥，眞空下蒸發去溶劑β殘餘物以二氧化 矽膠色譜分析純化，製得596毫克標題化合物。 lH NMR (CD3COCD3) θ 1.50 (6Η, s), 2.55 (3Η, s), 3.50 (2H, s), 7.05-7.30 (7H, m), 7.35-7.40 (2H, d) 步驟3 3-苄基_5,5-二甲基-4-(4-(ψ基磺醯某、茉某 -11S- 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公羞） A7 B7 42667 9 五、發明説明（113 口矣痛-2 ·嗣 m *m ^^^1 ^in n^i ^in «ml —^ϋ n^i ^^^1ΊJ, 牙-5 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於前一步驟製得的内酯（59 6毫克）於二氣甲烷（丨〇毫升）及 甲醇（5毫升）内之〇°C的溶液中分批加mmpp(5 X 5 90毫 克），任此晶合物緩慢升至2 5 C。於2 5 °C過2小時後，將 混合物於二氣甲烷及水間分開，有機層用鹽水洗。於 MgS〇4上乾燥，眞丄下蒸發去溶劑’殘餘物於醜内振 盪，製得5 3 0毫克標題化合物。 就 C2〇H2()〇4S 分析：C，67.40 ; H，5,65 實測：C，6 7.2 8 ; Η，5.7 8 實例1 7 3-(3,4 -二I苯基經基甲基）-5,5 -二甲農-4-(4-(甲基績破 基）苯基呋喃-2-酮， 用實例19步驟1，2及3所述類似方法，但用3,4_二氟苯 甲醢作爲親電子劑，製得標題化合物。 !h NMR (CD3COCD3) 3 1.45 (6H, s), 3.15 (3H, s), 5.00 (1H, bs), 5.50 (1H, bs), 6.45-6.55 (2H, d), 7.00-7.30 (3H, m), 7.95-8.05 (2H, d). 實例1 8 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 3-(3,4 -二氟苯甲酿基）-5,5 -二甲基-4-(4-(甲基績硫基） 表基）-5H -咬喃-2-嗣， 用實例1 9步驟4所述類似方法，並用實例1 7製得的化合 物，製得標題化合物。 lH NMR (CD3COCD3) 3 1.75 (6H, s), 3.10 (3H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, d), 7.75-7.90 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, d). 實例1 9 116- 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 426679 A7 _B7五、發明説明（114 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3-苯甲醯基-5.5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）笨基）-5H-吱喃-2-酮， 步驟1 醋酸2 -甲基-1-(4-(甲硫基苯基）丙-彳-酮-2-基酯 於2-羥基-2 -甲基-1-(4-(甲基硫基）苯基）丙-1-酮（150 克，實例1，步驟2)，DBU(217克）及DMAP(7克）於二 氯甲烷（8 50毫升）内的0T溶液中滴加乙醯氣（1 12· 2克）， 此混合物於2 5°C攪拌6小時。再加DBU(3 2.5克），再將 此混合物攪拌16小時。將此反應混合物倒於2當量的HC1 (800毫升）上，分離有機層，用飽和NaHC03溶液洗’於 MgS04上乾燥，過濾，眞空下蒸發去溶劑。殘餘物於 Et20内振盪，然後於己烷内之25 %的醋酸乙酯内振盪， 再過濾並乾燥，製得74克標題化合物。 iH NMR (CD3COCD3) 3 1.60 (6H, s)，1.90 (3H，s)，2.55 (3H，s)，7.30 (2H, d), 8.00 (2H, d). 步驟2 5,5 -二甲基- 4- (4-(甲基硫基）苯基）-5H -呋喃-2-酮 於前一步驟製得的酯（74克）於DMF(1·2公升）之OX的 溶液中分批加NaH(9克，80%分散液），將此混合物攪拌 3小時。緩慢加飽和N H 4 C1水溶液"然後將混合物與醋酸 乙酯及水間分開，有機層用水洗，於MgS〇4上乾燥，過 濾，眞空下蒸發去溶劑。殘餘物於30%醋酸乙酯/己烷内 振盪，製得標題化合物（38克）》 NMR (CD3COCD3) 3 1.70 (6H, s), 2.55 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.70 (2H, d). 步騍3 5,5 -二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）苯基）-3-(苯基羥 I---------裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1〕 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 6 6 7 9, a? B7 五、發明説明（） 115 基甲基）-5H-呋喃-2-酮 於前一步驟製得的内酯（702毫克）於丁HF内之-78°C的 溶液中加0.67 M LDA(9.25毫升），使此混合物反應5分 鐘。然後於-78 °C加苯甲醯氯（913毫克），15分鐘後將此 混合物倒於冰冷的1當量的HC1上。有機物用醋酸乙酯萃 取，用鹽水洗’於MgS04上乾燥，過濾，眞空下蒸發去 溶劑。將殘餘物溶解於二氣甲烷（1〇毫升）和甲醇（〗〇毫升） 中’並冷卻溶液至〇4C。添加MMPP(4.9克），並於25°C 下溫熱及攪拌混合物2小時。將混合物傾入冰水中，置於 MgS04上乾燥有機層，過濾，並於眞空下蒸發溶劑。殘 餘物以二氧化發膠色譜分析純化，製得毫克化合物， 將此化合物溶於甲醇（2毫升）及THF(1毫升）内，冷至0 °C，加催化量的NaO Η。將此混合物倒入冰冷的水内，用 醋酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗，於MgS04上乾燥，過 滤’眞空下蒸發去溶劑。 1M 4 3 -苯甲醯基-5,5-二甲基_4-(4-(~甲基磺醯基）苯 基）-5H -咬喃-2-網 將殘餘物溶於丙酮（3毫升）中，並添加瓊斯（j〇nefs)試 劑。攪拌混合物1小時，爾後，傾入冰水中並用乙酸乙酯 萃取’有機層用鹽水清洗，置於MgS04上乾燥，過濾， 並於眞空下蒸發溶劑。殘餘物於乙醚中揮動，獲得標題化 合物（123毫克）。 就C2〇Hi8〇5S 分析：C，64.85 ; H，4.84 實測：C，64.63 ; H，5.23 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210x297公楚） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本莧)
、1T d2^619 ^ A7 _B7_____ 五、發明説明（116) 實例2 Ο 4-(4-(甲基磺醯基）苯基）-3-苯氫某-1-氣雜螺丨4，41壬-3-烯-2 -酮 用實例1類似方法用實例2 1步驟3製得的（1 -羥基環戊 基）-(4-(甲基磺醯基）苯基）甲酮及苯氧基醋酸製得標題化 合物β lH NMR (CDC13) d 1.80-2.30 (8H, m), 3.04 (3H, s), 6.95-7.35 (5H, m), 7.75 (2H, d), 7.95 (2H, cl). 實例2 1 4-(4-(甲基磺醯基）苯基）-3-苯硫基·1-氧雜螺丨4,41壬-3-烯-2-酮 步驟1環戊基-(4-Of硫基）苯基）甲酮 經濟部中央標隼局員Η消費合作社印製 ^ϋ. ...... -- [ (n m —^1 In —^ϋ ^^1 ^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於無水氣化鋁（9.3克，69.6毫莫耳）於5 8毫升CHChR 之懸浮液中於0 °C滴加環戊烷羰基氣（1 〇 . 〇克，7 5.4毫莫 耳），再加茴香硫醚（7.21克，58·0毫莫耳）。除去冰浴， 將混合物室溫挽拌2小時。在冷卻中加水（200毫升），分 離各層’水層用CHCl；j(3x50.^升）萃取。合併之水廣於 硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮》殘餘物於二氧化矽勝上作色 譜分析（4%EtOAc/己烷）’製得1 1.9克標題的酮 (9 3%)° iHNMR (CD3COCD3) 3 7.94 (d，2H)，7.36 (d，2H), 3.79 (q 1H)，2‘56 (s, 3H), 2.00-L71 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 4H). ’ ’‘ 歩骤2_ LI-羥基環戊基）-(4-(甲硫基）苽某、甲^ 於步驟1所製之嗣（7·2克，32.7毫莫耳）於47毫升 --- -119- 本紙張从朝t關家梯準（CNS ) A4規格（2[〇x297公釐) 經濟部令央標準局貝工消费合作社印製 厶 2 6 6 飞 9 , A7 __ B7 五、發明説明（」 117 CC14及9.6毫升甲苯内之溶液中加Aliquat 336(2.11克，5.20毫莫耳）及粉狀NaOH(2.88克，71·9毫莫耳）， 將此混合物於室敎攪拌1 6小時。於此棕色混合物中加1 〇 〇 毫升5%HC1水溶液，用EtOAc(4xi00毫升）萃取。合併 之有機層用鹽水洗，於MgS04上乾燥，過濾並濃縮。殘 餘物於二氧化矽膠上作色譜分析（2 0 %E t Ο A c/己烷），製 得5· 4克標題化合物，爲白色蠟樣固體（70%)。 ^ NMR (CD3COCD3) 3 8.11 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.63 (s, 1H, 以 D20 洗消失），2.56 (s，3H), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m，4H), 1.71 (m, 2H). 步驟3 fl-羥基環戊基）-(4-(甲基磺醯基）笨基）甲酮 將步驟2製得的硫化物（5 6克）溶於二氣曱烷（8 0 0毫升） 及甲醇（200毫升）内，用MMPP(13 9克）處理，並攪拌3 小時。有機層用二氣曱烷稀釋，用水及鹽水洗，於 MgS04上乾燥，過濾並蒸發去溶劑，製得標題化合物。 步騍4 4-(4-(甲基磺醯基）笨基）-1-苯硫基-1-氣雜螺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ4.41 壬-3-烯-2-酮 將前一步驟製得的羥基酮與苯硫基醋酸以實例1步驟4 方法反應，製得標題化合物。 1h NMR (CDC13) 5 1.70-2.05 (8H, m), 3.06 (3H, s), 7.10-7.25 (5H, m), 7.35 (2H, d), 7.90 (2H, d). 實例22 4-i2-氧-3-苯硫基-1-氧雜螺丨4,41壬-3-烯-4-基）苯磺醯 __ ___-120-_ 冢^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^266^9 ? A7 _B7_ 五、發明説明（118) 於1 -(羥基環戊基）-(4 -甲硫苯基）甲酮（5 2克，實例1， 步驟2)於CH2C12(400毫升）及甲醇（200毫升）之内之溶液 中於0 °C分批加MMP P ( 6 1克）。攪拌3小時後，反應混合 物用水洗，於N a2 S 0 4上乾燥，過濾，蒸發至乾，製得亞 颯中間體（7.56克），將此中間體溶於TFAA(100.0毫升） 内，回流3小時〇將混合物冷至0 9C，在旦氣下滴加1 0當 量的NaOH( 24毫升）β強烈攪拌0.5小時後，加醋酸（1〇〇 毫升）及水（2〇〇毫升）。將混合物冷至〇r，通氣氣20分 鐘。眞空下除去過多的氣，將混合物倒入冰冷的水内，用 醋酸乙酯萃取。萃取物用水，飽和N aH C 0 3及鹽水洗。將 有機層冷至0 °C，加三級丁基胺（1 0毫升），攪拌1小時。 反應混合物用水稀釋，用6當量的HC1中和，用鹽水洗， 於M g S 0 4上乾燥，過濾，眞空下蒸發去溶劑《殘餘物於 醚内振盪。然後將此輕基酮用苯硫基醋酸（2 0 0毫克）如實 例1步驟4反應，製得中間體（3 00毫克），將此中間體在二 氣甲烷（2毫升）及三氟醋酸（8毫升）内攪拌18小時。然 後眞空下蒸發去溶劑，殘餘物用乙醇重結晶，製得標題化 合物。 iH NMR (CD3COCD3) d 1.65-2.20 (8H, m), 6.68 (2H, br s), 7.25 (5H, m), 7.55 (2H, d), 7.95 (2H, d). 實例2 3 g-(4 -氟苯基）-5，5 -二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）苯基）_ 5H -吱喃-2-輞， 用類介X實例1 6之方法但用3-(4 -氟苯基）丙醯氣，製得標 -121- 本紙張尺度ϋ财@畔縣（CNS)从驗（21Gx297公楚） —- I.--------^-- (請先閱讀背面之注項再填寫本育)
,1T 426679 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（119) 題化合物。 1h NMR (CD3COCD3) 3 1.50 (6H, s), 3.15 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, d), 7.85-7.95 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, d). 實例2 4 3-(3,4-二氟苯氧基）-5-甲氧基-5-甲基-4-(4-(甲基磺醯 基）笨基）-5H-呋喃-2-酮， 步驟1 2 -溴-1 - (4 -(甲基硫醯基）苯基）丙-1 -酮 用類似實例1步驟1之方法但用丙醯氣，製得1 -(4-(甲 基磺醯基）苯基）丙-卜酮。將此化合物（163.4克）於氣仿 (2.2公升）内之溶液冷至〇°C，用溴（40毫升，於200毫升 C H C13内）及濃Η B r (1 0毫升）處理。此反應混合物用水， 飽和碳酸氫鈉及鹽水洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，4空下 蒸發去溶劑。殘餘物於醋酸乙酯/己烷1 : 1内振盪，製得 標題化合物（1 9 1克）。 步驟2 5-羥基-5 -甲基-4-(4-(甲基磺醯基）苯基）·3-苯硫 1 - 5 Η -咕喃-2 -酮 於2_溪-1-(4-(甲基橫酿基）苯基）丙-1-嗣（6,0克， 20.6毫莫耳）及硫基苯氧基醋酸（3.8克，22.6毫莫耳）於 乙腈（60毫升）内之混合物中加三乙基胺（4.0毫升，28.8 毫莫耳）。將此混合物攪拌3小時。TLC顯示無溴酮時加 D B U ( 4.0毫升）。再將此混合物於室溫攪拌1小時，通空 氣入此混合物中1小時。用水稀釋後此混合物用Et 0 Ac萃 取。EtOAc萃取物用1當量的HC1水溶液，鹽水洗，於 M g S Ο 4上乾燥，過濾，眞空下蒸發去溶劑。殘餘物於 -122- ^^1· ^^^1 ^^^1 1^1 —I— rf^i 1 一^- - I - - -- TJ (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42667 9 , A7 ___ B7____ 五、發明説明（12())
Et20内振盪，製得標題化合物（6.0克），爲灰黃色粉。 NMR (CD3COCD3) 8 1.68 (3H, s), 3.16 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.35 (5H, m), 7.78 (2H, d), 7.98 (2H, d). 步驟3 5 -曱氧基-5-甲基- 4- (4-(甲基靖酿基）苯基-苯 硫基-5 Η -咬喃-2 -酮 將前一步驟製得的醇（2.5克，6.6毫莫耳）溶於甲醇 (100毫升），THF(20毫升）及濃HC1(5毫升）内，於70ec 加熱2 4小時。冷至0 °C後，過濾形成之沉澱，用甲醇洗， 眞空下乾燥，製得標題化合物（2.0克），爲黃色固體。 NMR (CD3COCD3) 5 1.65 (3H, s), 3.15 (3K, s), 3.40 (3H, s), 7.18-7.40 (5H, m), 7.88 (2H, d), 7.98 (2H, d). 步騍4 3-(3,4-二氟苯氧基）-5 -甲氣基-5 -甲基-4-(4-(甲 基磺醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮 於前一步驟製得的化合物（2.0克，5 . 1毫莫耳）於二氣 甲烷（100毫升）内之溶液中於室溫加mCPBA(4,0克， Aldrich 5 7-8 6%，1 6毫莫耳）。將此混合物於室溫攪拌 3小時，再加mCPBA(2.0克）。再攪拌1小時後，用1當量 NaOH，鹽水洗，乾燥並眞空下濃縮，製得二颯，爲白色 泡沫（2.0克）。於二氟酚（2.0克，14.9毫莫耳）於DMF内 之溶液中加10當量的NaOH(l毫升，10毫莫耳）^ 30分鐘 後，加上述二颯（2.0克，4.7毫莫耳）於DMF内之溶液。 此混合物於8 0 - 8 5 °C加熱1. 5小時β冷卻後，混合物用水 稀釋，用EtOAc萃取，有機萃取物用1當量的NaOH，1 當量的HC1，鹽水洗，於MgS04上乾燥，過濾，眞空下 _ — — -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) A4規格（210X29"?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT Α7 Β7 121 42667 9 Λ 五、發明説明（ 蒸發去溶劑。用二氧化矽膠色譜分析純化，製得標題化合 物，爲白色固體（600毫克）。 lH NMR (CD3COCD3) 3 1.86 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.40 (3H, s), 6.95-7.40 (3H, m), 8.08 (2H, d), 8.16 (2H, d). 實例2 5 3-(5 -氣-2-吡啶基氧基）-5,5 -二甲基- 4- (4-(甲基磺醯基） 笨基）-5H-呋喃-2-酮 於2-氣醋酸2 -甲基-1-(4-(甲基磺醯基）苯基）丙-1-酮 酯（1 · 0克，3 . 1 3毫莫耳，類似製備實例5，步驟1化合物 方法製備）及5·氣-2·吡啶醇（0·41克，3.16毫莫耳）於 CH3CN(20毫升）内之混合物中於室溫加DBU(1.5毫升， 10.0毫莫耳）。將此混合物攪拌1小時，然後於65-70°C加 熱3小時6眞空除去揮發性物質。殘餘物於二氧化矽膠上 作色譜分析，用己烷：EtOAc(l:l)洗離，製得無色油樣 殘餘物，此殘餘物再於Et20内振盪，製得標題化合物， 爲白色粉（230毫克）。 !h NMR (CD3COCD3) 9 L80 (6H, s), 3.20 (3H, s), 7.18 (1H, d) 7 94 (3H, m), 8.06 (2H, d), 8.19 (1H, d). ’ 實例2 6 3-(2-吡啶基氧基）-5、5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）笨 基）-5H -呋喃-2-酮 依實例2 5所述方法，由2 -羥基吡啶製得標題化合物。 iH NMR (CD3COCD3) d 1.78 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.00-7.20 (2H, m), 7.80-8.20 (6H, m). -124- 本紙張尺度適用中國國家播準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------〆-- (請先閱讀背面之注ilfW'項再填寫本頁) -9 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 426679 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（） 實例2 7 3-(6 -甲基-2-吡啶基氧基）-5,5-二曱基-4-(4-(甲基碏醯 基）苯基1 - 5 Η -呋喃-2 - g同 依實例25所述方法，由2-羥基-6-甲基吡啶製得標題化 合物» NMR (CD3COCD3) d 1.75 (6H, s), 3.14 (3H, s), 6.85 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.90 (2H, d), 8.00 (2H, d). 實例2 8 3-〔3-異喹啉基氣基）-5,5-二甲基-4-(4-(曱基磺醯基）苯 基）-5H -咭喃-2-酮 依實例2 5所述方法，由3 -羥基異喳啉製得標題化合 物。 lH NMR (CD3COCD3) θ 1.80 (6Ht s), 3.14 (3H, s), 7.40-8.1G (9H, m), 9.00 (1H, s). 實例2 9 3-(4-(甲基碏醯某）苯基）-2-苯氧基環戊-2-烯酮 步驟1 1-(4-(甲硫基）苯基苯氧基戊-1,4-二酮 於含有1-苯氧基丁-3-烯-2-酮（1.0克）（A.G. Schultz. R.D. Lucci, W.Y. Fu, M.H. Berger, J. Erhardt and W.K. Hagmann, J. Amer. Chem. Soc. 100, 2l5〇,（1978 ))，4-(曱硫基）苯甲醛（0.62克）及三乙基胺 (0.3 43毫升）於1,4-二吟烷（20毫升）内之混合物中加氣化 3 -苄基-5-(2-羥基乙基）-4 -甲基嘍唑錨（110毫克）。於 1 00 °C攪拌4小時後，反應混合物用EtO Ac萃取，於 _ ____________ -125- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2]0X297公釐） I ^^^^1 - > 0 言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 266 7 9 • A 7 _____B7 五、發明説明（123)
MgS04上乾燥，過濾，眞空下蒸發去溶劑。殘餘物於二 氧化矽膠上作色譜分析（2 0 % E10 A c/己烷）製得1 4 0毫克 標題化合物，爲油體。 步-驟2 3-(4-(甲硫基）苯某）-2-笨氧基環戊-2-烯酮 於甲醇（80毫升）内之步驟1製得的二酮（丨20毫克）内加 DBU(0.1毫升）。此混合物於60*C加熱18小時。蒸發去 甲醇’於此粗製混合物中加飽和氣化銨水溶液，疋混合物 用EtOAc萃取，有機層於MgS04上乾燥，過濾，眞空下 蒸發去溶劑。殘餘物於二氧化矽膠上作色譜分析 (20%EtOAc/己烷）製得標題化合物。 步驟3 (4-(甲硫基）苯基）-2 -苯氧基環戊-2-烯酮 於二氣甲烷（4.5毫升）及甲醇（2.4毫升）内之步驟2所製 得的化合物中加水（1毫升）内之Ox〇ne®(450毫克），將此+ 反應混合物攪拌1小時。混合物内加水，然後用二氣甲烷 萃取，合併有機層，於MgS04上乾燥，過濾，眞空下蒸 發去溶劑。殘餘物於二氧化矽膠上作色譜分析，製得標題 化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^^^1 ^^^^1 ^infl nn ml 萍 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) iH NMR (CD3COCD3) Θ 2.65 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.20 (2H, t), 7.05-7.35 (5H, m), 8.10(4H, m). 實例3 0 3-(4-(甲基磺醯基）笨基）-2-(3,4-二氟笨氧基）環^-2-烯 NMR (CD3COCD3) 3 2.05 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.20 (2H, t)，6.90 (1H, m), 7.10 ( 1H, m), 7.25 (IH, m), 8.10 (4H, m). -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 266 7 9 經濟部中央標準局員工消費合作杜印^ Α7 Β7 五、發明説明（124) 實例3 7 5,5-二甲..棊....-4-(4-甲基磺醯基-笨基13彳毗咗_4-其^ 基）-5 Η -呋喃-2 -酮 於2-氣醋酸2 -甲基-ΐ·(4-(甲基磺醯基）苯基）丙_丨_酮酯 (318毫克’ 1毫莫耳）於DMF(5毫升）内之室溫的溶液中 加4-咕淀自同（3 80毫克’ 4.0毫莫耳），再加DBU(623毫 克，4.1毫莫耳），將此混合物緩慢加熱至室溫丨6小時， 然後再加熱至6 0 - 7 (TC 2小時。將混合物冷至室溫，倒於 冰冷的稀NhCl及EtOAc上；分離有機層，水層再以 EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗，於Na2S〇4上乾 燥，眞空除去溶劑。殘餘物於二氧化矽膠上作色譜分析 (1/1，丙酮/甲苯），製得標題化合物。 lH NMR (CD3COCD3)6 1.8(6H,s), 3.15(3H,s), 7.05-7.15(2H,iii), 7.9-8.1(4H,AB), 8.4-8.5(2H,m). 實例3 8 基-吱喃-2-輞 於2 -氣醋酸2 -甲基-1-(4 ·(甲基績醯基）苯基）丙_1__酯 (318毫克，1毫莫耳）於DMF(5毫升）内之室溫的溶液中 加3 -經基p比淀（95毫克，1毫莫耳），再加DBU(623毫 克，4.1毫莫耳），將此混合物緩慢加熱至室溫1 6小時， 然後再加熱至6 0 - 7 (TC 1 - 2小時。將混合物冷至室溫，倒 於冰冷的稀NH4C1及EtOAc上；分離有機層，水層再以 EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗，於Na2S04上乾 _ - 127-__ 本紙^:纽適用中國國家標準（CNS > A4祕（2l〇x297公赛) ^^^^1 ^^^^1 ^^—^1 —«—^1 —.^^1 ^^^^1 I t 子 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 426679 4 A7 ______________B7 五、發明説明（125 ) 燥，眞空除去溶劑。殘餘物於二氧化矽膠上作色譜分析 (1/1，丙酮/甲苯），製得標題化合物。 就Ci8H17N05S 分析：C，60.16 ; H，4.77 ; N 3 90 實測：C，60.01 ; H，4.81 ;N, 3.90 實例3 9 3-(2-甲基-5-吡啶氧二甲基—4-f4-(甲某磺醯某） 苯基）-5H-吱喃-2-酮 遵從實例2 5所述方法用5 -羥基· 2 ·甲基吡啶製得標題化 合物，熔點：168-169°C。 lH NMR (CD3COCD3) δ 1.77 (6Η, s), 2.41 (3H, s), 3.15 (3H, s), 7.14 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.93 (2Ht d), 8.03 (2H, d), 8.25 (1H, d). 實例5 3 3-(6-胺基-2-吡啶氧基）·5,5-二甲基-4-f4-甲基磺醯基） 苯基）-5H-呋喃-2-酮 遵從實例25所述方法用2-羥基-6-胺基吡啶製得標題化 合物，熔點：165-166X。 M.P.: 165-166°C. lR NMR (CD3COCD3) δ 1.74 (6Η, s), 3.14 (3Η, s), 5.52 (2H, s, br), 6.17 (1H, d), 6.24 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.90 (2H, d), 8.02 (2H, d). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例108 5，5-二甲基-4_f 4-(甲基磺醯基）笨基）-3-(5-溴吡啶-2-基 氧基）-5H-呋喃-2-酮 步驟1 4,4-二甲基-5-(4 -甲基磺醯基苯基）-3,6-二氧雙環 『3 . 1.0Ί己-2-酮 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42667 9 ( A7 B7 五、發明説明（126) 於2 -氣醋酸2 -甲基-1-(4 -甲基磺醯基苯基）丙-1-酮酯 (127克，400毫莫耳’實例25)於乙腈内之溶液中於(TC 緩慢加DBU(66毫升，440毫莫耳）。將此混合物於該溫 度攪拌15分鐘，然後用30分鐘以上時間加溫至25。《：。然 後將混合物倒於稀HC1及冰上，用EtOAc(2x)萃取，用 水，鹽水洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，眞空蒸發去溶劑。 殘餘物於醚/己烷（2/1)内振盪，過濾，製得丨〇2克標題化 合物〇 步驟2 5,5 -二甲基- 4- (4 -甲基磺醯基笨基）-3-(5 -溴吡啶-2 -基氧基南-2- _ 於由步驟1製得的環氧化物（7克，25毫莫耳）於DMF (20毫升）及2 -丙醇（100毫升）内之0°C的混合物中分批加 5-溴-2-羥基吡啶的鉀鹽（以一當量8N的KOH加於5-溪. 2 -幾基p比咬於乙醇内的懸浮液内並輕輕加熱至都溶解，再 蒸發至乾並眞空乾燥製成）（7克，33毫莫耳），將此混合 物緩慢加熱至9 5 °C。1 6小時後，將混合物冷至室溫，倒 於冰冷的水（1 000毫升）及醋酸乙酯（200毫升）上；分離有 機層，數層在以醋酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗， 於Na2S04上乾燥，眞空蒸發去溶劑。殘餘物於二氧化續 膠上作色譜分析（1:10，丙酮：曱苯），製得標題化合物 (4.3 克，40%)。 就 C18H16BrN05S 分析：C，49.3 3 ; H，3‘68 ; N，3.20 實測：C，49.29 ; H，3‘59 ; N，3.18 實例1 0 9 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） n m - m l· I I— 二· 1^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4266 7 9 A7 B7 五、發明説明（127) 5,5 -二甲基-4-(4 -甲基績酿基苯基）-3 -〔2 -丙氧基）-5Η· 呋喃-2 -酮 步驟1 5,5-二甲基-3-羥基-4-(4 -甲基碏醯基笨基）-5Η- 咬喃_ 2 -綱 於由實例1步驟3製得的醇（29.5克，122毫莫耳）於 CH3CN(35〇毫升）内之〇°C的溶液中加吡啶（25毫升）及乙 醯氧乙醯氯（25克，183毫莫耳）。於室溫過7小時後，此 反應混合物内加D B U (3 1毫升）。於8 0 °C過1小時後再加 DBU(3 5毫升）。將此混合物於8 0°C維持18小時。任混合 物冷至室溫。將混合物倒於含100毫升濃HC1的冰水（2.5 公升）内。收取棕色固體，並溶於熱乙腈内，用二氧化矽 柱過濾。蒸發去溶劑，所得固體於Et〇Ac内振盪，製得 標題化合物（2 1 · 2克，6 2 %)。 步驟2 5,5-二甲基-4-Μ-Γ甲基磺醯基）茉基）-3-(2-丙氪 基）-5 Η -呋喃 2 -酮 於步驟1製得的醇（18. 16克，64.4毫莫耳）於苯（3 50毫 升）内之懸浮液中加過量的2 -碘丙烷（1 9.3毫升）及
Ag2C03(53.3克，1,06毫莫耳）。攪拌18小時後，將反 應湛合物過滤，滤過物用熱E t Ο A c洗。蒸發後，粗製化 合物作閃色譜分析純化（35 %至40%EtO Ac/己烷，再加 5%CH2C12)製得19克標題化合物》 lH NMR (CD3COCD3) δ 1.25 (6Η, d), 1.70 (6H, s), 3.20(3H,s), 5.20(1H^|,),8.05 (4H, s). 實例1 0 9 a -130- _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局I工消費合作社印裝 4 2 6 6 7 9 , A7 _ B7 五、發明説明（128) 5.5 -二甲基-4-(4 -甲基磺醯基笨基）-3-(2 -丙氧基）-514-咕喃· 2 -酮 步驟1 5,5-二甲基-3-羥基-4-(4-甲某磺醯基苯基）-;5H- ，矢喃 2 -酮 於實例1步驟3製得的醇（1 4 · 0克，5 7 · 8毫莫耳）於 CH3CN(1 80毫升）内之(TC的溶液中加吡啶（1 〇·〇毫升）及 乙醯氧基乙醯氣（]2_7克，93.0毫莫耳），於室溫過7小時 後此反應混合物内再加D B U ( 1 5.0毫升）。於8 0 °C過1小 時後，加第二批DBU(2〇.0毫升）。將此混合物於8(TC維 持1 8小時。任混合物冷至室溫6混合物用EtO Ac( 5 00毫 升）及〇(500毫升）稀釋，用6NHCl酸化。加鹽水（100 毫升）後，水相用EtOAc萃取二次。將有機相蒸發，製得 棕色固體。於此固體内加2 1公升C Η 2 C12 -曱苯（1 5 0毫升） 混合物。過濾出固體，用CH2C12 -甲笨洗，製得7.0克標 題化合物。 步騍2 5,5 -二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）苯基）-3-(2 -丙氧 基）-5H -咬喃-2-酮 於步職1製得的醇（100毫克，〇·354毫莫耳）於苯（5.0 毫升）内之懸浮液中加過量的2 -碘丙烷（105毫升）及 Ag2C03(294克，1.06毫莫耳）。於45°C攪拌18小時後， 將反應混合物用矽藻土過濾，用CH2C12洗。蒸發後，粗 製化合物作閃色譜分析純化（3 5 %至4 0 % E10 A c)製得7 0 毫克標題化合物。 1h NMR (CD3COCD3) δ 1.25 (6Η, d), 1.70 (6H, s), 3.20 (3Η, s), 5.20 (IH,七重峰)，8.05 (4H, s). —_-131 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格(21GX297公釐) ~
In nn n n ^¾ ^^^1 l n ^^^1 II、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

Claims (1)

  1. ^ 2 66 7 9 第85112463銳專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年8月） A8 Ββ C8 D8 申請專利範圍 Γ： 一種式I化合物 jjii.尤
    經濟部中央標隼局属工消費合作社印製 或其醫藥上可接受的鹽 其中： X係選自包括如下的基囷 ⑻ CH2， (b) CHOH · (c) CO - (d) 0， (e) S，及 (f) N(R15)， 其先決條件是當R3及H4非 (1) 都為氫，： (2) 都為C丨.〇烷基，或 (3) 共同以與其相聯的碳形成飽和的3，4,5,6或7 個原子的飽和單環碳環時， X 係選自 CO，0，S或N(R15); Y係選自包括如下的基團 (a) C(Rn)(R12)，及 (b) Ο， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度逋用中國國家椹準（CNS > A4规格（210X29 ter ABCD 426679 Λ 六、申請專利範圍 R1係選自包括如下的基團 (a) S 0 2 C Η 3，及 (b) S02NR16Ri7 , R2係選自包括如下的基團 ⑻Cu烷基， (b) 卓-， 或三-取代的苯基或笨.基，其中取代基係選 自包括如下的基團 ⑴ 氣，及 ⑵ 鹵素， (c) 單二-或三-取代的吡啶基，其中取代基係選自包 括 (1) 氫， ⑵鹵素，及 (3) Ci.6烷基， (d) 單-，二-或三-取代之喹啉基或異喳啉基，其中取代 基係選自包括 ⑴ 氫， ⑵ 鹵素，及 (3) C/.6 烷基， R3 是氫，烷基，CH2OR7， R4是 ⑻氬 (b) <：卜6烷基，及 (c) Ci-6烷氧基， 本紙張尺度逋用中Η國家橾準< CNS ) A4规格（210X29?1 公羞j (請先閲讀背面之注^'項再填寫本頁) -订 經濟部中央樣準局負工消费合作社印X 426679 AS B8 C8 D8 々、申請專利範圍 每一R7係各獨立選自包括 ⑻氫，_ R9及R1G與其相聯的碳原子共同形成羰基： R11及R12各獨立是 ⑻氫， R15係選自包括 ⑻氫，及 (b) · C i. 6 烷基， R16及R17係獨立選自包括 ⑻氫。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 X是選自包括 ⑻CH2，及 (b) 0， Y是選自包括 (a) ch2，及 (b) 0 > 經濟部令央揉準局身工消费合作社印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R1是選自包括 ⑻ S02CH3 ，及 (b) S(0)2NR16R17， R2係選自包括 ⑻C〖.6烷基， (b)單-，二-或三-取代的苯'基或萘基，其中取代基是選 自包括 本紙張尺度適用中國國家梂率（CNS ) Α4^洛(21〇χί9ί&釐） 埵濟部中央棣率局負工消费合作社印«. 4 266 7 9 A8 泰 A ο B8 C8 ___ D8 六'申請專利範固 ⑴ 氫，及 ⑵ 鹵素，及 (c) 單-’二-或三-取代的吡啶基，其中取代基係選自包 括. ⑴氫， ⑵鹵素，及 (3) Ci.6烷基， (d) 單-，二-或三-取代之嚎淋基或異峻琳基，其中取代 基係選 自包括 ⑴ 氫， ⑵ 鹵素，及 ⑶ C 1 . 6燒基 R3是氫，烷基，ch2or7，及 R4是 ⑻氫，. (b) Ci.6烷基，及 ㈡Cm烷氧基， 每一R7係獨立選自包括 ⑻氩， R9及R1Q共同與其相聯的碳形成羰基； R16及R17係獨立選自包括 ⑻氫。 3_根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 X是選自包括 ----------^-- (請先Μ讀背面之注意ί項再填寫本育) 訂 A'.
    4 266 7 9 Λ8 B8 C8 D8 經濟部中央樣準局負工消費合作社印策 、申請專利範圍 ⑻CH2，及 (b) 0， Y是選自包括 ⑻CH2，及 (b) 0， R1是選自包括 ⑻ so2ch3，及 (b) S02NH2， R2係選自包栝 ㈤單-，二-或三-取代的吡啶基，其中取代基係選自包 括 (1) 氫， ⑵鹵素，及 (3) (：^6 烷基， (b)單-，二-或三-取代之喳啉基或異喹啉基，其中取代 基係選自包括 (1) 氫， ⑵鹵素，及 (3) Cw烷基， R3是氫，Cu烷基，CH2OR7，及 R4是 ⑻氫， (b) CL4烷基，及 (C) Cm烷氧基， (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 本紙張尺度遍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 釐） 426679 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局身工消費合作社印裝 々、申請專利範圍 每一 R7係各獨立選自包括 ⑻氫，- R9及R 1 ^共同與其相聯的碳形成羰基； R16及R17係獨立選自包括 ⑻氫。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中 X係選自包括 ⑻CH2，及 (b) 0， Y係選自包括 (a) c Η 2，及 (b) 0， R1是選自包括 (a) S02CH3 ’ 及 (b) S02NR16R17 > R3 是氫，Cu 烷基* CH2OR7， R4是 ⑻氫， (b) Cm烷基，及 ⑹Cm烷氧基， 每一R7係獨立選自包括 ⑻氫，. R9及尺1()共同與其相聯的碳形成羰基； -------!4—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙浪尺度逍用中困國家揲準（CNS ) A4規格（210X2—9 fe* ) 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印«. 426679 ^ * C8 D8 六、申請專利範圍 R 1 6及R 17係獨立選自包括 ⑻氫，及 R 2係吡啶基。 5. 根據申請專利範園第4項之化合物，其t X是0 ; Y是0 ; R1是選自包括 (a) S〇2CH3，及 (b) S02NH2 ； R 2是單-或二-取代的响淀基， R3是氫或Cu烷基； R4是氫或Cu烷基； R9及R1()與其相聯的碳共同形成羰基》 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中 X是0 ; Y是0 ; R1是選自包括 ⑻ so2ch3，及 (b) S02NH2 ; R2是單-或二-取代的吡啶基，其中取代基係選自包括 (1) 氫 (2) Br，C1 或F， (3) 甲基，及 (4) CF3 ; 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) 格（2!〇X2>^釐） — '' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '^ 、1Τ: 4 2 6 6 7 9 as • B8 C8 _ D8 . .”1 _ 六、申請專利範圍 ~~--— R3是氫或 <：卜3烷基； R4是氩或Ci.3烷基； R9及RIG與其相聯的碳共同形成羰基。 7_根據申請專利範圍第6項之化合物，其中 X是0 ; Y是0 : R1是選自包括 ⑻ s〇2ch3 ，及 (b) S02NH2 ； R3是甲基或乙基； R4是甲基或乙基；及 R9及R1G與其相聯的碳共同形成羰基* 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 (1) 3-(3,4-二氟苯氧基）-5,5-二甲基-4.-(4-(甲基績 醯基）苯基）-5H-呋喃-2·酮， (2) 3-(3-氟苯氧基）-5,5-二甲基-4-(4·(甲基磺臨基） 苯基）-5Η-呋喃-2-硐， (3) 3-(3,5-二氟苯氧基）-5,5-二 f 基-4-(4-(甲基績 醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， (4) 3-苯氧基-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）苯 基）-5 Η -咬喃-2 -嗣， (5) 3-(2,4-二氟苯氧基）-5,5-二肀基-4-(4-( Τ 基績 醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， (6) 3-(4-氣苯氧基）·5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酿基） 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4^ (2Ϊ0Χ2®!) (請先閎讀背面之注f項再填¾本頁) ▼ -訂· 經濟部中央橾率局天工消費合作社印*. 426679. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 笨基）-5H-呋喃-2-酮， (7) 3-(3,4-二氯苯氧基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺 醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， (8) 3-(4-氟苯氧基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基） 苯基）-5H-呋喃-2-酮， (9) 3-(4 -氟苯基硫基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯 基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑽ 3-(3,5-二氟苯基硫基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基 磺醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， (11) 3 -苯基硫基-5，5 -二曱基-4 - (4 -(甲基磺醯基）苯 基）-5H -咬喃-2-嗣， (12) 3-(N-苯基胺基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯 基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， (13) 3-(N-甲基-N-苯基胺基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲 基磺醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑽ 3-環己基氧基-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基） 苯基）-5 H-呋喃-2-酮， (15) 3 -苯基硫基- 4- (4-(曱基磺醯基）苯基）-5H -呋 喃-2 -酮， ⑽ 3-苄基-5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基）苯基）- 5 Η -咬喃-2 - S同， (17) 3-(3,4-二氟苯基羥基甲基）-5,5-二甲基-4-(4- (甲基磺醯基）苯基）-5H -呋喃-2-酮， ⑽ 3-(3,4-二氟苯甲醯基）-5,5-二甲基-4-(4-(甲基 —--〇 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公嫠） ---------、-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部中央椟準局身工消費合作社印製 426679, A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部t央橾隼局男工消費合作社印«. 磺醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑽ 3 -笨甲醯基·5,5·二甲基-4_(4-(甲基續 基）-5Η-呋喃-2-酮， ㈣ 3-(4 -氟芊基）-5, 5-二甲基-4-(4-(甲基續 苯基）-5H-呋喃-2-酮， ㈣ 3-(3,4 -二氟苯氧基）-5 -甲氧基-5·甲基、 (曱基磺醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， © 3-(5 -氯- 2-p比淀基.氧基）-5,5 -二甲基 基磺醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ⑽ 3-(2-吡啶基氧基）-5,5-二甲基-4-(4-( 基）苯基）-5H -呋喃-2-酮， 0) 3-(6-甲基-2-吡啶基氧基）-5,5-二y基_ (甲基磺醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， ㈣ 3-(3-異喹啉基氧基）-5,5-二甲基-4-(4、 醯基）苯基）-5H-呋喃-2-酮， (29 3-(4-(甲基磺醯基）苯基）-2·苯氧基環& 鲖， ⑽ 3-(4-(甲基磺醯基）苯基）-2-(3,4-二氟笨氧基） 環戊-2 -烯酮，及 (3D 3-(2 -甲基-5-吡啶基氧基）-5,5-二甲基_4-(4_ (甲基磺醯基）苯基-5H-呋喃-2-酮，或 其醫藥上可接受的鹽。 9，一種供治療可使用非類固醇抗炎劑治療的發炎疾病的醫藥 _基）笨 隨基） (4 甲基磺 4- I ^^1 ^^1. ^^^1 n —^ϋ In —ml Bn·- I Γ請先閑«背面之注$¾再填寫本I) 隨 U- (甲基磺 缔 訂： 4€h 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210)09_7》•釐） 426679 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 組合物，其含有： 典母的治療肴效量的根據申請專利範圍第1或8項的化合 物作為活性成份及醫藥上可接受的載劑。 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 X是選自包括 ⑻CH2，及 (b) Ο， Y是選自包括 ⑻CH2，及 (b) Ο， R1是選自包括 ⑻ so2ch3，及 (b) S02NR16R17， R2是Cl.6烷基， R·3 是氫，Cu 烷基，CH2OR7， R4是 ⑻氫， (b) Cm烷基，及 、 經濟部t央榡準局負工消費合作社印策 i I I n I n I .^1 I n I n ---訂 -先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (C) C 1 - 6燒氧基^ 每一 R7係獨立選自包括 ⑻氫， R9及Rie共同與其相聯的碳形成羰基； R16及R17係獨立選自包括 ⑻氫。 本紙張尺度逋用中國面家梂率（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央梂率局負工消費合作社印製 4266 7 9 as J B8 C8 D8六、申請專利範圍 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中 X是0 ; Y是0 ; R1是選自包括 (a) S02CH3 - (b) S(0)2NH2，及 尺2是<:1.4烷基， R3 是氫，Ci_6 烷基，CH2OR7， R4是⑻氫， (b) Ch虼基，及 (c) Cw烷氧基， 每一R7係獨立選自包括⑻氫’ R9及R1Q共同與其相聯的碳形成羰基； R10及R17是獨立選自包括 ⑻氫。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中 X是0 ; Y是0 ; R1是選自包括 ⑻ so2ch3， (b) S02NH2，及 R2是丙基或丁基； (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 --, ip , 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X29WA ) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 4 2 66 7 9 a8 1 BS C8 D8六、申請專利範圍 R3 是氫，烷基，CH2OR7， R4是 _ ⑻氫， (b) C〖-3烷基，及 (c) (：卜3烷氧基，及 R9及R1G共同與其相聯的碳形成羰基。 13, 根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其中 X是0 ; Y是0 ; R1是選自包括 ⑻ so2ch3，及 (b) S02NH2 ； R·2是丙基或丁基； R3是氩或Cm烷基； R4是氩或C!.3烷基； R9及R1G共同與其相聯的碳形成羰基。 14, 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中 X是0 ; Y是0 ; R1是選自包括 ⑻ so2ch3 ，及 (b) S02NH2 ； R2是異丙基； R3是甲基或乙基； t I ml n mt I 1^^ ^^^1 I I -i - - ........、一 - -- --. . ......--- I ~ - - --11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨〇χίϋ羡） 426679 A8 dS C8 D8 六、申請專利範圍 R4是甲基或乙基；及 R9及R1G共同與其相聯的碳形成羰基。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 5,5 -二甲基-4-(4-甲基磺醯基苯基）-3-(2 -丙氧基）-5H-呋喃-2-酮，或其醫藥上可接受的鹽》 16. —種製造根據申請專利範圍第1或4項之化合物的製法， 其包括 用下式之齒基醋酸酯
    其中A是氣，溴或碘，在非質子性溶劑内，在有機鹼之存 在下與式R2XH親核劑反應，生成下式化合物_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .IT 經濟部中央樣隼局爲工消費合作社印製
    R1 ' R3及R4如申請專利範圍第1項所定義。 17. —種製造根據申請專利範圍第1或1 0項之化合物的製法， 其包括 用下式之酯 ϋ張尺度逍用中國國家#率（CNS > A4规格（) 叫 42667 9 , A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    在非質子性溶劑如CH3CN，二甲基甲醯胺，1，2-二甲氧 基乙烷或丙酮内與有機鹼如二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯反 應生成下式化合物
    R1、R3及R4如申請專利範圍第1項所定義。 18. —種製造根據申請專利範圍第1或1 0項之化合物的製法， 其包括 由下式之輕基内醋化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部t央揉準局貝工消费合作社印裝
    在烴屬溶劑内與取代的式R2X鹵化物，其中X是Cl，Br或 I，及鹼性試劑反應，生成下式化合物 ^诔尺度逋用t固國家揲準（CNS ) A4洗格（210X2917^•釐） 叫 426679 A8 B8 C8 DS 六、申請專利範圍
    〇 R1 經濟部t央揉準局ΒΒζ工消费合作社印裝 R〖、R3及R4如申請專利範圍第i項所定義。 19.根據申請專利範園第1項之化合物，其係選自（5 S) 5 -乙 基甲基-4_(4_甲磺醯基）苯基）_3-(2_丙氧墓）_5H-呋 喃-2-酮，（5R)5_乙基._5_甲基-4气心甲磺醯基）苯基）_3· (2 -丙氧基）-5H -吱喃-2_酮及（Rs)5 -乙基-5·甲基- Αν 甲磺 醯基）苯基）-3-(2-丙氧基）_5H_ 呋喃 _2_ 酮所 組成 之群，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物， 2〇·根據中請專利範圍第丨項之化合物，其為3 (環丙基甲氧 基）-5,5 -二甲基-4-(4-(甲磺醯基）苯基）·5Η_呋喃_2_ 鋼’或其醫藥上可接受之鹽或其水合物乂 21.根據申|青專利範圍第1項之化合物，其係選自（Μ)，乙 基-5-甲基- 4- (4 -甲磺醯基）苯基）_.3_(2_丙氧基）_511_呋 喃-2-嗣，（5R)5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺醯基）苯基）·3_ (2-丙氧基）-5Η-呋喃-2-酮及（RS)5-乙基甲基_4_ 4(甲磺醯基）苯基）-3-(2-丙氧基）_5A_呋喃.2_酮。 (請先閲讀背面之注-^項再填寫本頁) *1Τ 叫
    經濟部^'At'ld场W工;/]馋合作fi印製 ，丄甘爛田 — 尽句填註） f 1專利説明書 發明A 一、新型名稱 ------ 中文 作為環化加氧酶-2抑制劑之(甲基磺醯基)苯基-2-(5H)-呋喃 酮 英文 "(METHYLS ULFONYL)PHENYL-2-(5H)-FURANONES AS COX-2 INHIBITORS" 姓 名 i.卞麥落柏拉克 a傑克斯Y.郭喜爾 0 I ^ 7.艾瑞A私瑞 5-t匕Ϊ管普瑞西 δ.伊敏斯里百蘭克 參.鲞f克落伊 9.+興李 5.麥克比利 m麥克西如 國 籍 均加拿大 _發明 一、創作人 住 '居所 1.加拿大魁北克省波特克蕾爾市 加拿大魁北克省伊里比S市 }加|太魁北克省柯克藍市 t勞多歐蒙克斯市 5.加拿大魁北克省比爾仿市 6·加Φ大魁北克省拉法市 7·^σ舍大魁北克;|培多义市 8.加|大i北克名ϋ藍+ 姓 名 (名稱） 加拿大商默克佛斯特加拿大股价有限公司 國 籍 加拿大 三，申請人 住、居所 (事務所） 加拿大魁北克省柯克藍市崔斯_加拿大道16711號 代表人 姓 名 伯納夫德 -1 - 本纸俵尺度適用r囤國家標準（CNS) A4規袼（210x2^^ --- 訂 線 装 r 426679^ 第飞5112463號專鉤申請案 中文説明書修正頁(87年4月） 五、發明説明（
    經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 X是0 ; Y是0 ; R 1是選自包括… ⑻ so2ch3，及 (b) S02NH2 ; R2是單-或二-取代的雜芳基，其中雜芳基係選自包括 (1)呋喃基， ⑵二畊基， (3)咪 4 基， ；i- ⑷崎二也基， ⑸p比ρ坐基， ⑹p比峻基， (7)噻唑基， ⑻嘍吩基，其中取代基係選自包括 ⑴氫， (2) C1 或 F， (3) 甲基， (4) 甲氧基，及 (5) CF3 - R3是氫或Cu烷基； R4是氫或Cm烷基； R9及R10與其相聯的碳共同形成羰基。 於上述具體實施例中還有另一屬，其中 X係選自包括 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先s:讀背面之注意事項再填寫本頁) pl·
    ---------- (請先閲讀背面之注意事頊再填巧衣頁) -丁 4 266 7 9 4 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月) 五、發明説明（65^ 3]1· ί°.ν ^ : ί LiO 〇A^xr2 R11 4r
    MgBr R3 R3 〇W/^XR2
    11 DME Method K R1
    ig 方法s 在如H2 S O4於水之酸中，適當的經取代胺吡啶以 N a N〇2重氮化’接著以NaOH中和產生雍(τ比症，其接著 如方法J進行反應。 H2N^/N.
    1) h2scvh2〇 2) NaN02 z 3) NaOH
    HO…Nk Method J
    R1 好浐部tJA"'^^m η 消贽仓竹u卬ΐ0¥: z li R1=S02Mb Z=alkyl X=0 方法Z 在如NaOH之鹼存在下，適當的經取代羥_與適當的鹵 68a - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦)
    本纸張尺度適州巾国國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426679 第85112463號專利‘申請案 中文説明書修正頁(87年10月） Α7 Β7 五
    發明説明（65|] 化物反應，再與如B u 4 ΝI， 應，產生内酯Πι。 M F之溶劑的試劑反 3R R4
    NaH, R2(Br, Cl, I) Bu4NI, DMF, Δ
    lh R^SO^Me R1 方法J - 1 自4 -溴苯基甲基硫醚及n-BuLi在72°C下製備之鋰試 劑，與甲基丙烯醛反應，所得屋物以如〇xone®i氧化劑 氧化成甲基颯。使用（ + )_二異丙基酒石酸鹽及卜丁基氫過 氧化物藉S h arp 1 e s s環氧化反應進行動力學解析而提供 (S) -烯丙基醇，其藉（_)_二異丙基酒石酸鹽及卜丁基氫過 氧化物環氧化。環氧基醇之醇類係經保護如乙氧乙基謎， 及該環氧化物與二甲基銅酯（來自甲基鋰及碘化銅（〗））反 應。該乙氧乙基醚接著裂解且所得二醇與（Bu3Sn)2〇反 應並以B Γ 2氧化而得到（S)-醇。在c M C與D M A P溶於如 CHaCl2的溶劑之存在下’羥酮接著以適當的經取代酸酯 化而得到中間物酯，其以如D B U之鹼環化而得到内酯 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r". -^ 部 •1' λ il ίΐ- Xj jj .t 消 i'l 卬 ί:. 68b- 本紙張尺度迸用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 426679 J t A7 B7 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明说明（）
    1) Li
    S、 H THF 2) Oxone ®
    (Bu3Sn)20, CH2CI2 j| Br2> KF _ Η〇々. HO
    充
    HQ
    Ti(OiPr)4 Kinetic resolution R1
    HO AcOH.THF, Η20,Δ R1
    --------一裝------訂------π (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局I工消費合作社印震
    1) CMC, DMAP 2) DBU 1 Ir -68c - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 426679 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（ 因之，本發明另一方面係關於式I化合物之製法，此法 包括使式 之内酯
    R1 --------一裝------訂------,r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 68d- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426679, A7 B7 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（74) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 表續） Γ ·- :修.
    實例 30 N 31 方 法Q 32 J 33 34 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -77- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2I0X297公f ) 4 2 A 6 7 9 A7 B7 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（75)
    表 Η續） S02Me
    丨, 實例 方法 35 〇
    S02Me 36 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r Ο
    S02Me 訂 〇^〇
    0 ^ ,N .S02Me
    38 J if
    Ν' 經濟部中央標準局貝工消費合作社印t 〇
    Vo S02Me
    39 -78- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426679. 第85112463號專利申請案 A7 中文説明書修正頁(87年10月） B7 五、發明説明（77)
    本紙涞尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210Χ 297公釐） 4 2 6 6 7 9 ^ 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（78) A7 B7 表 U續） (''t 4J..U, — 補充蛛丨Μ
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）
    經濟部中央標準局員工消費合作社印装 第45¾¾¾號中請案 A7 中文説明書修正頁(87年10月)_B7 五、發明説明（79)
    I 士民| I ----丁 -- - - i n I ^"-奋 Λνν, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426679, A7 B7 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（80) 表 i〇：i
    S02Me 實例 58 方 法 J
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    F S02Me Cl 59 ---------卜裝-- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
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    S02Me 61 S02Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 s-
    62 -83- 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42667 9 λ 第85112463號專利申請案 Α7 中文説明書修正頁(87年4月） B7 五、發明説明（89)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S ) A4規格（21〇X 297公釐） 4 266 7 9 4 A7 B7 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（ 腐 續）
    實例方 法 140 Μ 144 J-1
    143 Ζ --------r------IT------r (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ 92a- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ο X 297公釐） 4 426679 A7 B7 第85112463號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（^ 表III Λ： 部 中 而 j; .t Hi f:ΐί 卬 COX-2 (IC50) COX-1 (IC50) Example TMPD CHO HWB U937 CHO HWB uM uM uM uM uM uM 1 1.1 0.02 0.063 >50 2 0.2 0.02 0.0741 >50 3 1.0 0.04 0.18 >50 4 0.62 0.01 0.04 >50 5 ^ n U 0.02 0.04 6 2.0 0.01 0.02 7 1.4 0.009 8 4.6 0.02 <0.41 9 0.5 0.19 0.90 10 4.9 18.6 11 0.6 0.09 1.53 >50 12 14.7 3.52 4.5 13 64.4 0.118 2.65 14 10.8 0.1 <0.04 >50 15 0.22 0.81 >30 >50 16 1.8 2.6 17 >100 .30 18 5.51 >30 19b 16.9 0.57 0.84 >50 20 0.44 0.03 0.23 4.68 21 0.47 0.23 1.04 22 0.2 9.66 23 1.33 .5 1.53 >50 24c 3.0 0.03 <0.41 25 4.7 0.02 <0.41 24 26 35 0.12 0.12 >100 27 14 0.41 2.3 >100 29 3.6 0.015 1.0 39 3.3 0.92 0.08 108 3.7 0.02 0.03 >50 109 0.04 0.4 >50 140 0.12 0.54 144 2.9 <0.41 148 0.01 0.14 鼠足掌水腫 ED5Q(；毫克/ 公斤） 4.6 1.2 ---------)裝------訂-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -102- 本纸悵尺度述用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^ 2 66 7 9 第85112463銳專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年8月） A8 Ββ C8 D8 申請專利範圍 Γ： 一種式I化合物 jjii.尤
    經濟部中央標隼局属工消費合作社印製 或其醫藥上可接受的鹽 其中： X係選自包括如下的基囷 ⑻ CH2， (b) CHOH · (c) CO - (d) 0， (e) S，及 (f) N(R15)， 其先決條件是當R3及H4非 (1) 都為氫，： (2) 都為C丨.〇烷基，或 (3) 共同以與其相聯的碳形成飽和的3，4,5,6或7 個原子的飽和單環碳環時， X 係選自 CO，0，S或N(R15); Y係選自包括如下的基團 (a) C(Rn)(R12)，及 (b) Ο， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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