RS49890B - Preparat u formi praška koji sadrži medicinsko sredstvo velike molekulske težine za primenu preko sluzokože - Google Patents

Preparat u formi praška koji sadrži medicinsko sredstvo velike molekulske težine za primenu preko sluzokože

Info

Publication number
RS49890B
RS49890B YUP-11/01A YU1101A RS49890B RS 49890 B RS49890 B RS 49890B YU 1101 A YU1101 A YU 1101A RS 49890 B RS49890 B RS 49890B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
preparation
application
powder
mucous membrane
antibodies
Prior art date
Application number
YUP-11/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Hideaki NOMURA
Yosuke UEKI
Original Assignee
Kirin-Amgen Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26422571&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49890(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kirin-Amgen Inc., filed Critical Kirin-Amgen Inc.,
Publication of YU1101A publication Critical patent/YU1101A/sh
Publication of RS49890B publication Critical patent/RS49890B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Preparat u formi praška za primenu preko sluzokože, koji sadrži lek velike molekulske težine, izabran iz grupe koja se sastoji od bioaktivnih peptida i proteina, antitela, vakcina i antigena, kao i od aminoalkilmetakrilatnog kopolimera ili polivinil acetal dietilaminoacetata.

Description

Teh<n>ičko pojia pronalaska
Predmetni pronalazak odnosi se na preparat za primenu preko
sluzokože, koji kao aktivnusupstancusadrži medicinsko sredstvo velike molekulske težine.Preciznije,pronalazakseodnosi na preparatu formi
praška za primenu preko sluzokože, koji se sastoji od medicinskog
sredstvavelike molekulske težineikatjonskog polimera. Konkretno, pronalazakse odnosi na preparat u formipraška za primenu preko
sluzokože nosa.
Osnove pronalaska
Medicinskasredstva sa velikommolekulskom težinomapliciraju sepacijentima putem intravenozneilipotkožne injekcije. Međutim,s
obzirom da je primena leka injektovanjem teško izvodljiva od strane
samog pacijentaidaje bolna, aplikacija preko sluzokože je poželjan,
jednostavniji postupak. Specifični primeri primene preko sluzokože
uključuju primenuprekosluzokože nosa, sluzokože plućailivaginalnesluzokože; ilipreko sluzokože digestivnog trakta, sluzokože tankogcreva,sluzokože debelogcreva ili rektalne sluzokože.Odsvih oblika,
primena leka preko sluzokože nosa privlači pažnju kao relativno
jednostavan postupak primene, kojim se postižu brza apsorpcija lekai
pozitivniefekti. Pa ipak, apsorpciona moćzavisiod molekulsketežine
1000 ili manje apsorbuju relativno efikasno, efikasnu apsorpciju lekovitih
sredstava sa većom molekulskom težinom znatno je teško postići (C.
McMartin et al., J. Pharm. Sci., 76 (7): 535-540 (1987)). Stoga je teško
postići terapeutske efekte primenom preko nazalne sluzokože medicinskih
sredstava velike molekulske težine.
Način poboljšanja apsorpcione moći lekovitih sredstava sa velikom
molekulskom težinom obuhvata postupke u kojima se, kao agensi za
ubrzavanje apsorpcije, zajedno koriste površinski aktivne materije ili soli
žučne kiseline (S. Hirai et al., Int. J. Pharm., 9: 173-184 (1981); Y.
Maitani et al., Drug Design and Deliverv, 1: 65-70 (1986)); i postupke u
kojima se ciklodekstrin koristi kao agens za ubrzavanje apsorpcije (N. G. M. Schipper et al., J. Control Release, 21 (1): 173-185 (1992); T. Irie et
al., J. Inter. Pharm., 84: 129-139 (1992)). Međutim, smatra se da ovi
agensi mogu Škoditi sluzokoži nosa. Takođe su poznati postupci kojima se
supstance sa velikom molekulskom težinom, kao što su albumin, dekstran
ili natrij um hijaluronat koriste zajedno kao agensi za ubrzavanje
apsorpcije (T. Igawa et al., Chem. Pharm. Buli. 36 (8): 3055-3059 (1988);
neispitana japanska patentna publikacija br. 6-65090; neispitana japanska
patentna publikacija br. 8-198772). I pored toga, ovim se postupcima ne
postižu zadovoljavajuća poboljšanja apsorpcije, a postoje i teškoće u
industrijskoj proizvodnji ovakvih smeša. Stoga, nijedan od pomenutih
postupaka nema praktičnu primenu.
Neispitana japanska patentna dokumentacija br. 10-95738 opisuje
preparat koji sadrži fluorescein tiocijanat dekstran (nadalje naznačen kao
"FITC-dekstran; molekulska težina: 4,400), kao model supstance koja se
slabo apsorbuje. Ovaj preparat je dobijen dodavanjem FITC-dekstrana
fiziološkom rastvoru u kojem su rastvoreni arginin, poli-arginin ili so
poli-arginina. Kada se ovaj preparat primeni na sluzokožu nosne šupljine
pacova soja Wistar, u krvi se zadržavaju viši nivoi FITC-dekstrana.
Neispitana japanskapatentna publikacija br. 4-503S08 opisuje
primenu preko nozdrva pacova. preparata dobijenog dodavanjem DEAE-dekstrana ili hitozanau rastvorinsulina.
Iako su razvijeni različiti do sada opisani postupci, još uvek je
potreban efikasnijiipraktičniji postupakkakobisepoboljšalaslabamoć
apsorpcije lekova sa velikom molekulskom težinom.
Stoga jeciljpredmetnog pronalaska obezbeđivanje preparata zaprimenu preko sluzokože, naročito sluzokoženosa,koji biomogućio sigurnuiefikasnu apsorpciju preko sluzokože, medicinskih sredstavakojiimaju veliku molekulsku težinu. Drugiciljpronalaska je obezbeđivanje farmaceutske smešeuformi praška, kojabiomogućila sigurnuiefikasnu apsorpcijuodstrane organizma, lekovasavelikom molekulskomtežinom.
Opis predmetnog pronalaska
Kaorezultatopsežnihistraživanja u pravcurazvijanjaovih
preparata koji omogućavaju sigurnuiefikasnu apsorpciju lekova velike
molekulske težine preko sluzokože nosa, pronalazačisuustanovili da:1)katjonski polimer olakšava apsorpciju kroz-sluzokožu nosa lekovakojiimajuvelikumolekulskutežinu,širenjem spojnih veza izmeđućelijasluzokožnog tkiva;i 2)da kombinovana primena katjonskog polimera sa
viskoznim polimerom dalje produžava vreme zadržavanja preparatau
sluzokoži. Time je predmetni pronalazak ostvaren. Takođe, pronalazačisu
ustanovili dasumeđu katjonskim polimerima, kopolimer aminoalkilmetakrilataili polivinilacetal dietilaminoacetata superiornijiu
poboljšanju apsorpcionih efekata od poli-L-arginina, koji je takođe
katjonski polimer.
Predmetni pronalazak obezbeđuje preparatuformi praškaza
primenu preko sluzokože nosa, konkretno preparat za pernazalnu primenu,
koji se sastoji od medicinskog sredstva sa velikom molekulskom težinom
x katjonskog polimera. Poželjno je da preparat u formi praška iz
predmetnog pronalaska, za primenu preko sluzokože dalje sadrži viskozni
polimer. Specifični primeri katjonskih polimera obuhvataju kopolimere
aminoalkilmetakrilata, polivinil acetal dietilaminoacetataipoli-L-arginina. Poželjni kopolimeri su kopolimeri aminoalkilmetakrilatai
polivinil acetal dietilaminoacetata. Kao viskozni polimer, može se
pomenuti hidroksipropilmetil celuloza. Medicinsko sredstvo sa velikom
molekulskom težinom može biti izabrano iz grupe koja obuhvata proteine,
antitela, vakcineiantigene. Preparat predmetnog pronalaska naročito je
efikasan za primenu stimulirajućeg faktora granulocitnih kolonija,
insulina, eritropoetina, hormona rasta i antigena influence preko
sluzokože, a posebno preko sluzokože nosa.
Predmetni pronalazak takođe predstavlja farmaceutsku smešu u
formi praška, koja se sastoji od medicinskog sredstva sa velikom
molekulskom težinomikatjonskog polimera. U farmaceutskoj smeši u
obliku praška iz predmetnog pronalaska, medicinsko sredstvo sa velikom
molekulskom težinom može biti izabrano iz grupe bioaktivnih peptida,
proteina, antitela, vakcina i antigena. Farmaceutska smeša u obliku praška
iz predmetnog pronalaska je naročito efikasna za primenu stimulirajućeg
faktora granulocitnih kolonija, insulina, eritropoetina, hormona rastai
antigena influence.
Sledi detaljan opis predmetnog pronalaska.
Ujednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, praškasti
preparat za primenu preko sluzokože, dobija se kombinovanjem
medicinskog sredstva sa velikom molekulskom težinom, inertne supstance
(na primer, saharida), katjonskog polimeraiopciono, viskoznog polimera,
iukoliko je potrebno, odgovarajućih aditiva,azatim se tako dobijene
smeša suši smrzavanjem ili raspršivanjem.
Termin "medicinsko sredstvo sa velikom molekulskom težinom"
primenjen u pronalasku odnosi se na bio aktivni peptid ili protein;
antitelo, vakcinu, antigen ili slično. Specifični primeri obuhvataju sledeće
supstance, koje ne ograničavaju predmetni pronalazak: kalcitonin, insulin.
proinsulin, vazopresin, dezmopresin, luteinizirajući hormon, hormon
oslobađanja luteinizirajućeg hormona, somatostatin, prolaktin, glukagon,
gastrin, sekretin, kalikrein. urokinaza, neurotenzin, enkefalin, kiotorfra,
endorfin, endotelin. angiotenzin, transferin, atrijalni natriuretički
polipeptid, faktor rasta epitelijalnih ćelija, hormon rasta, paratiroidni
hormon, interferoni, interleukini, faktor nekroze tumora, inhibitorni
faktor leukemije, faktor rasta hemopoetskih stem ćelija, eritropoetin,
stimulirajući faktor granulocitnih kolonija (G-CSF), stimulirajući faktor
granulocita makrofaga, faktor stimulacije kolonija makrofaga,
trombopoetin, superoksid dismutaza, aktivator tkivnog plasminogena,
antitrombin, faktori koagulacije krvi, anti- lg£ antitela, tnti-IgA antitela,
antitumorska antitela, antitela na faktor nekroze tumora, anti-interleukin
antitela, HlV-neutrališuća antitela, antitela na krvne pločice, anti-hepatit
virus antitela, hepatitis vakcine, vakcine influence (antigeni influence),
pertusis vakcina. vakcina difterije, vakcina tetanus toksina, peptidi i
proteini kao što je polen japanskog kedra ili starčaca, koji mogu delovati
kao antigeni, peptidi ili proteini konjugovani sa haptenima, i smeše ovih
peptida, proteina ili konjugata sa ađuvantima. Lako je pretpostaviti da će
predmetni pronalazak takođe poboljšati apsorpciju preko sluzokože,
naročito sluzokože nosa, i lekova čija je molekulska težina manja od one
kod lekova sa velikom molekulskom težinom. Stoga se veruje da će
primena predmetnog pronalaska i kod tih lekova biti od koristi.
Primeri G-CSF, kao medicinskih sredstava sa velikom
molekulskom težinom koji se mogu primeniti u predmetnom pronalasku,
obuhvataju polipeptid sa aktivnošću humanog G-CSF, Čija je
aminokiselinska sekvenca SEQ ID NO: 1, 2 ili 3; i glikoprotein sastavljen
od navedenog polipeptida i za njega vezanih lanaca šećera. Dalje, G-CSF
iz predmetnog pronalaska takođe obuhvata derivate G-CSF sa aktivnošću
G-CSF, predstavljene gore-pomenutim sekvencama amino kiselina koje su
delimično modifikovane (t.j. sadrže supstitucije, delecije, insercije i/ili
adicije).
Ovi G-CSF mogu se ekstrahovati/razdvojiti/prečistiti iz
prirodnih izvora, ili se mogu proizvesti rekombinantnim tehnikama u
transformantima,azatim izolovati/prečistiti. Primeri ćelija-domaćina za
ovakve transformacije obuhvatajuE. colii sisarske ćelije (na primer,
Cl27, CHO ćelije). Detaljni postupci za proizvodnju navedenih G-CSF
opisani su, na primer, u neispitanoj japanskoj patentnoj publikaciji/PCT
No. 63-300636 i neispitanim japanskim patentnim publikacijama br. 62-236497, 62-236488i63-267292.
Sadržaj medicinskog sredstva sa velikom molekulskom težinom u
praškastom preparatu iz ovog pronalaska iznosi najčešće 0.01 do 90%
(w/w), poželjno 0.1 do50% (w/w).
Izraz "katjonski polimer" u predmetnom pronalasku odnosi se na
polimerkojinosi katjonsku šaržu na svojim monomernim jedinicama,
formirajući repetitivnu strukturu, ili polimer sa takvom strukturom koja
nakon rastvaranja stiče pozitivnu šaržu. Katjonski polimer prime njen u
pronalasku može biti bilo koji katjonski polimer koji poboljšava
apsorpciju preko sluzokože medicinskog sredstva sa velikom
molekulskom težinom. Konkretno, mogu biti korišćeni kopolimeri
aminoalkilmetakrilata, polivinil acetal dietilaminoacetata, poli-L-arginina
ili slično. Kopolimer aminoalkilmetakrilata dostupan je kod, na primer,
Rohm Pharme pod robnim imenom Eudgrait E ili Eudgrait RS. Eudgrait E
je kopolimer metil metakrilata, butil metakrilata i dimetilaminoetil
metakrilata, sa prosečnom molekulskom težinom od 150 000. Polivinil
acetal dietilaminoacetat dostupan je, na primer, kod Sankvo Co., Ltd, pod
robnim imenom AEA. To je polimer sa prosečnom molekulskom težinom
od 65 000, koji nastaje dehidracijom polivinil alkohola i acetaldehida,
kako bi nastali acetalihiđroksil, a zatim vezivanjem preko estarske
veze, dietil aminoacetata za acetalihidroksil. Poli-L-arginin je polimer L-arginina. Njegova prosečna molekulska težina je 1000 do 1 000 000. Poželjno je da ovaj polimer ima prosečnu molekulsku težinu od 12 000 do 92 000, još poželjnije 92000.Poli-L-arginin je dostupan kod Sigme.
Sadržaj katjonskog polimera u predmetnom preparatu u formi praška za
primenu preko sluzokože obično iznosi 0.1 do 90%(w/w), poželjno 1 do
50 % (w/w).
Izraz "viskozni polimer" u predmetnom pronalasku odnosi se na
polimer koji postaje viskozan kada se rastvori ili nabubri. Viskozni
polimer primenjen u pronalasku može biti bilo koji polimer koji, u
kombinaciji sa katjonskim polimerom, povećava apsorpciju medicinskog
sredstva sa velikom molekulskom težinom,uvećojmorinego kada se
katjonski polimer primeni samostalno. Specifični primeri takvih
viskoznih polimera obuhvataju hidroksipropilmetil celulozu,
hidroksipropil celulozu, karboksivinil polimer,iagar i gumi-arabika u
prašku. Sadržaj viskoznog polimera u praškastom preparatu predmetnog
pronalaska za primenu preko sluzokože obično iznosi 0.1 do 90 % (w/w),
poželjno 1 do 50 % (w/w).
Inertna supstanca (nosač) primenjenaupronalasku običnoje
saharid. Specifični primeri saharida obuhvataju ksilitol, fruktozu,
sorbitol, laktozu, inozitol, saharozu i manitol. Ostali primeri inertnih
supstanci obuhvataju škrob, neorganske supstance, organske kiselinei
amino kiseline. Kao primere škroba moguće je pobrojati kukuruzni škrob,
pšenični škrob, škrob iz krompira i slično. Kao neorganske supstance biće
nabrojani kalcijum fosfat, kalcijum hidrogenfosfat, natrijum
hidrogenfosfat, natrijum dihidrogenfosfat, magnezijum karbonat, natrijum
hlorid, kalcijum sulfat, i slični. Kao organske supstance, biće navedeni
ćilibarna kiselina, tartronska kiselina, limunska kiselina, fumarna
kiselina, jabučna kiselina, giukonska kiselina, glukuronska kiselina, i
njihove soliislično. Kao amino kiseline, biće pobrojan L-arginin, D, L-
metionin, L-fenilalanin, L-glutaminska kiselina i slično. Sadržaj inertne
supstance u praškastom preparatu predmetnog pronalaska za primenu
preko sluzokože obično iznosi 1 do 90 % (w/w), poželjno 5 do 80%
(w/w).
Kada je to neophodno, moguće je primeniti neke aditive, kao Sto su
lubrikanti. Specifični primeri lubrikanata obuhvataju magnezijum stearat,
stearinsku kiselinu i talk. Sadržaj aditiva u praškastom preparatu za
primenu preko sluzokože, iz ovog pronalaska obično iznosi 0.01 do 90%
(w/w), poželjno od 0.05 do 50%(w/w).
Sledi koncizan opis egzemplarnog postupka za dobijanje praškastog
preparata za primenu preko sluzokože, iz predmetnog pronalaska.
Puferski rastvor koji sadrži G-CSF mesa se sa puferskim rastvorom
katjonskog polimera, inertnom supstancom kao što je saharoza ili manitol
i, opciona sa viskoznim polimerom koji je prethodno rastvoren. Nastala
smeša se suši raspršivanjem, kako bi se dobio prašak.
Neophodne količine nastalog praška se mere i pakuju u kapsule,
čime se dobija preparat u formi praška za primenu preko sluzokože.
Ovako pripremljen preparat za primenu preko sluzokože, u formi
praška, sastoji se od partikula čija veličina obično iznosi 0.1 do 500 um,
poželjno od 5 do 100 um.
Preparat u formi praška za primenu preko sluzokože, spakovan u
kapsule se lako upotrebljava. Kao osnovni materijal za kapsule može se
koristiti želatin, hidroksipropilmetil celuloza, metil celuloza, škrob ili
slično. Ovim materijalima može se dodati glicerol, sorbitol, karagenan
{ prim. prev.materija iz crvene alge Chondrus crispus), polietilen glikol,
gumi-arabika ili slično, kako bi se povećala plastičnost.
Uz to, moguće je dodati kalijum klorid, saharozu, obojivače i
titanijum oksid.
Praškastipreparat iz predmetnog pronalaska za primenu preko
sluzokože može se aplicirati na sluzokožu pacijenta onda kada je to
potrebno ili tokom određenog perioda vremena. Specifični primeri
sluzokože obuhvataju sluzokožu nosa, sluzokožu oka, sluzokožu usta,
?sluzokožu pluća, vaginalnu sluzokožu i sluznice digestivnog trakta, kao
što su sluzokoža želudca, sluzokoža tankog creva, sluzokoža debelog
creva i rektalna sluzokoža. Na primer, kada se preparat iz pronalaska
primenjuje preko sluzokože nosa, kapsula sa preparatom se postavlja u
mali sprejer (Publizer™). Nakon što se napravi rupa u kapsuli,
rasprskivaČ spreja se ubaci u nozdrvu pacijenta. Dok diše kroz nos,
pacijent pritiska gumenu lopticu na sprejeru čime uprskava praškasti
preparat u nosnu Šupljinu. Preparat iz predmetnog pronalaska, koji kao
aktivnu supstancu sadrži stimulirajući faktor granulocitnih kolonija, može
se aplicirati 1 do 4 puta tokom dana, s tim što je doza aktivne supstance
I- 500 jig/kg/dan, poželjno 5-100 ng/kg/dan. Preparat iz pronalaska, koji
kao aktivnu supstancu sadrži insulin, može se aplicirati1do 4 puta na
dan, tako daje doza aktivne supstance 0.1-100 IU/kg/dan, poželjno 0.5-20 IU/kg/dan. Predmetni preparat koji kao aktivnu supstancu sadrži
?eritropoetin, može se aplicirati pacijentima 1 do 4 puta dnevno, tako da je
doza aktivne supstance 50*50 000 IU/kg/dan, poželjno 200-8 000;IU/kg/dan. Predmetni preparat koji kao aktivnu supstancu sadrži hormon;rasta može se aplicirati 1 do 4 puta dnevno, tako da je doza aktivne;supstance 0.1-50 IU/kg/dan, poželjno 0.4-15 IU/kg/dan. Predmetni;preparat koji kao aktivnu supstancu sadrži antigen influence može se;aplicirati osobi kojoj je potrebno 1 do 4 puta dnevno sa intervalmo od 2-6;nedelja, tako da doza aktivne supstance iznosi 0.5-200 CCA/kg/dan,;poželjno 20-40 CC A/kg/dan.;Ova specifikacija obuhvata sadržaj specifikacije i crteža;pridruženih Japanskim patentnim prijavama pod brojevima 10-192722 i II- 81549, zasnovanim na prioritetnim zahtevima predmetne prijave.;Najbolji načini navođenja predmetnog pronalaska;Sledi opis predmetnog pronalaska navođenjem specifičnih Primora.;Ipak, navedeni Primeri ne ograničavaju domet pronalaska.;Sledi opis katjonskih polimera, kao što je saharoza, D-manitol,;hidroksipropilmetil celuloza, natrijum hijaluronat i komponenti puferskog;rastvora u kojem se rastvara polimer (puferske komponente), korišćenih u;sledećim Primerima i Uporednim primerima.;Katjonski polimeri;Poli-L-arginin (Sigma);Aminoalkil-metakrilat kopolimer E (Rohm Pharma); Trgovačka;marka: Eudragit E100.;Polivinil acetal dietilaminoacetat (Sankvo Co., Ltd.; Trgovačka;marka: AEA.;Dietilaminoetil (DEAE)-dekstra (Fluka).;Chitosan (Chitosan 8B; proizvodi Katokichi Co., Ltd. i prodaje;Funakoshi.;Saharoza (Kosakai Pharmaceuticals; saharoza priprmljena u skladu;sa Japanskom Farmakopejom).;D-manitol (Kao Corp.; Trgovačko ime: Nikkvoku Mannitol Kao).;Hidroksipropilmetil celuloza (Shin-Etsu Chemical; Trgovačko ime:;Metholose 60SH4000).;Natrijum hijaluronat (Tokyo Kasei Organic Chemicals);Puferske komponente;Limunska kiselina (Oriental Pharmaceuticals & Svnthetic;Chemicals).;Fosforna kiselina (Kokusan Kagaku).;Sledi opis medicinskih sredstava sa velikom molekulskom težinom;primenjenih u sledećim Primerima.;Primenjeni stimulirajući faktor granulocitnih kolonija (G-CSF) je;polipeptid sa amino kiselinskom sekvencom prikazanom u SEQ ID NO: 1,;proizveden u transformisanimE. coli(videti neispitaanu japansku;patentnu publikaciju/PCT No. 63-500636). Tako dobijen G-CSF se;koncentruje, zatim se zamenjuje pufer, kako bi se dobio puferski rastvor;koji sadrži G-CSF.;Primenjeni insulin je komercijalni proizvod (Boehringer;Mannheim; rekombinantni humani insulin; Mw*ca 5700).
Primenjeni eritropoetin je komercijalni proizvod (Kirin Brewery;
rekombinantni humani eritropoetin; Mw=ca 30 000).
Primenjeni hormon rastajekomercijalni proizvod (Chemicon;
rekombinantni humani hormon rasta; Mw-ca. 22 000).
Primenjeni antigen influence je komercijalni proizvod (Chemicon).
PRIMER 1
Puferskom rastvoru koji sadrži G-CSF dodat je puferski rastvor
saharoze i poli-L-arginina. Tako nastala smeša se suši raspršivanjem,
kako bi se dobio praškasti preparat za primenu preko sluzokože nosa, sa
sledećom formulom:
PRIMER 2
Puferskom rastvora koji sadrži G-CSF, dodat je puferski rastvor
saharoze i polivinil acetal dietilaminoacetata (AEA). Tako nastala smeša
se suši raspršivanjem kako bi se dobio preparat u formi praška za primenu
preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
Puferskom rastvoru koji sadrži G-CSF dodaje se puferski rastvor
saharoze i amino alkilkrilat kopolimer a E (Eudragit E100). Tako nastala
smeša se suši raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat za
primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
PRIMER 4
Puferskom rastvoru koji sadrži G-CSF dodaje se puferski rastvor
saharoze i aminoalkilkrilat kopolimera E (Eudragit E100). Tako nastala
smeša se suši raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat za
primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
Puferskomrastvoru koji sadrži G-CSF, dodat je puferski rastvor
saharoze i aminoalkilkrilat kopolimera E (Eudragit E100). Tako nastala
smeša se suši raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat za
primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
PRIMER 6
Puferskomrastvoru koji sadrži G-CSF, dodat je puferski rastvor
saharoze i aminoalkilkrilat kopolimera E (Eudragit E100). Tako nastala
smeša se suši raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat za
primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
PRIMER 7
?Puferskomrastvoru kojisadržiG-CSF,dodat je puferskirastvor
saharozeiaminoalkilkrilat kopolimeraE(EudragitE100).Tako nastala
i
smešase suši raspršivanjem,kakobi se dobiopraškasti preparatza primenupreko sluzokoženosa, sa sledećom formulom:
PRIMER 8
Puferskom rastvoru koji sadrži G-CSF, dodat je puferski rastvor
saharoze i aminoalkilkrilat kopolimera E (Eudragit E100). Tako nastala
smeša se suši raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat za
primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
PRIMER9
Puferskom rastvora koji sadrži G-CSF, dodat je puferski rastvor
saharoze, aminoalkilkrilat kopolimera E (Eudragit E100)i
hidroksipropilmetil celuloze (HPMC). Tako nastala smeša se suši
raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat za primenu preko
sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
PRIMER10
Puferskom rastvoru koji sadrži G-CSF, dodat je puferski rastvor
saharoze, aminoalkilkrilat kopolimeraE(EudragitE100) i
hidroksipropilmetil celuloze (HPMC). Tako nastala smeša se suši
raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat za primenu preko
sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
UPOREDNI PRIMER1
Puferskom rastvoru koji sadrži G-CSF dodat je puferski rastvor
saharoze. Tako đobijena smešase suširaspršivanjem da bi se dobio
praškasti preparat za primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom
formulom:
UPOREDNI PRIMER2
Puferskom rastvoru koji sadrži G-CSF dodat je puferski rastvor
saharoze natrijum hijaluronata. Tako dobijena smeša se suši
raspršivanjem da bi se dobio praškasti preparat za primenu preko
sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
EKSPERIMENTALNI PRIMER1
U eksperimentu su korišćeni mužjaci zećara. Preparati iz Primera 1
i Uporednog primera 1 su zasebno upakovani u želatinske kapsule, tako
da je svakom kapsulom psu dato 100 ug G-CSF po kg telesne težine.
Želatinske kapsule su stavljene u Publizer™ (Ishikawa Seisakusho) sa
silikonskom cevčicom dužine oko 2.S cm prikačene za njegov vrh. Zatim
je silikonska cevčica uvučena u nosnu šupljinu psa kroz jednu od
njegovih nozdrva, pritisnuta je gumena loptica Publizera™ kako bi se
aplicirao preparat. Nakon primene, u regularnim intervalima uzimani su
uzorci krvi iz podlakatne vene. Nivo G-CSF u krvi određen je ELISA
testom (T. Ichikavva et al., Experimental Hemathologv 23: 192-195
(1955)). Tabela 1 prikazuje vrednost površine ispod očitanih nivoa G-CSF
u krvivsvremenske krive (AUCg) za svaki preparat. Preparat iz Primera
1 koji sadrži poli-L-arginin kao katjonski polimer, pokazuje višu vrednost
AUConego preparat iz Uporednog primera 1, koji ne sadrži supstance sa
velikom molekulskom težinom. Tako je utvrđeno da dodavanje poli-L-arginina olakšava apsorpciju G-CSF preko sluzokože nosa.
EKSPERIMENTALNI PRIMER 2
U eksperimentu su koriŠćeni mužjaci zečara. Preparati iz
Uporednih primera li 2 su zasebno upakovani u želatinske kapsule, tako
da je svakom kapsulom psu dato 100 ug G-CSF po kg telesne težine.
Želatinske kapsule su stavljene u Publizer™ (Ishikawa Seisakusho) sa
silikonskom cevčicom dužine oko 2.5 cm prikačene za njegov vrh. Zatim
je silikonska cevčica uvučena u nosnu šupljinu psa kroz jednu od
njegovih nozdrva, pritisnuta je gumena loptica Publizera™ kako bi se
aplicirao preparat. Nakon primene, u regularnim intervalima uzimani su
uzorci krvi iz podlakatne vene. Nivo G-CSF u krvi određen je ELISA
testom. Tabela 2 prikazuje vrednosti površine ispod očitanih nivoa G-CSF
u krvivsvremenske krive (AUCo) za svaki preparat.Preparat iz
Uporednog primera 2, koji sadrži natrijum hijaluronat (nekatjonski
polimer) ima u osnovi istu AUCovrednost kao i preparat iz Uporednog
primera l, koji ne sadrži supstance sa velikom molekulskom težinom.
Stoga, dodavanje hijaluronske kiseline daje veoma slab efekat u
ubrzavanju apsorpcije G-CSF.
EKSPERIMENTALNI PRIMER 3
U eksperimentu su korišćeni mužjaci zečara. Preparati iz Primera 1,
2 i 3 su zasebno upakovaniuželatinske kapsule, tako da je svakom
kapsulom psu dato 100 ug G-CSF po kg telesne težine. Želatinske kapsule
su stavljene u Publizer™ (Isbikawa Seisakusho) sa silikonskom cevčicom
dužine oko 5 cm, prikačenom za njegov vrh. Zatim je silikonska cevćica
uvučena u nosnu šupljinu psa kroz jednu od njegovih nozdrva, pritisnuta
je gumena loptica Publizera™ kako bi se aplicirao preparat. Nakon
primene, u regularnim intervalima uzimani su uzorci krvi iz podlakatne
vene. Broj leukocita u uzorcima krvi određen je primenom mikro-
ćelijskog brojača. Nivo G-CSF u krvi određen je ELISA testom. Tabela 3
prikazuje vrednosti površine ispod povećanog broja leukocitavs
vremenske krive i vrednosti površine ispod očitanih nivoa G-CSF u krvi
vsvremenske krive (AUCo) za svaki preparat. Utvrđeno je da AEA i
Eudragit E100 ispoljavaju bolje efekte u ubrzavanju apsorpcije od poli-L-arginina.
EKSPERIMENTALNI PRIMER 4
U eksperimentu su korišćeni mužjaci zečara. Preparati iz Primera 4,
5, 6 i 7 su zasebno upakovani u želatinske kapsule, tako da je svakom
kapsulom psu dato 100 ug G-CSF po kg telesne težine. Želatinske kapsule
su stavljene u Publizer™ (Ishikawa Seisakusho) sa silikonskom cevčicom
dužine oko 5 cm, prikačenom za njegov vrh. Zatim je silikonska cevčica
uvučena u nosnu Šupljinu psa kroz jednu od njegovih nozdrva, pritisnuta
je gumena loptica Publizera™ kako bi se aplicirao preparat. Nakon
primene, u regularnim intervalima uzimani su uzorci krvi iz podlakatne
vene. Broj leukocita u uzorcima krvi određen je primenom mikro-
ćelijskog brojača. Nivo G-CSF u krvi određen je ELISA testom. Tabela 4
prikazuje vrednosti površine ispod povećanog broja leukocitavs
vremenske krive i vrednosti površine ispod očitanih nivoa G-CSF u krvi
vsvremenske krive (AUCo) za svaki preparat. Efekat Eudragit E100 se
zadržao, nezavisno od različitih promena njegovog sadržaja u preparatu.
EKSPERIMENTALNI PRIMER 5
Ueksperimentu su korišćeni mužjaci zečara. PreparatiizPrimera S,9 i 10 suzasebno upakovani u želatinske kapsule, tako daje svakom kapsulompsudato100ugG-CSF pokg telesnetežine.Želatinske kapsulesustavljeneuPublizer™ (Ishikawa Seisakusho) sa silikonskomcevčicomdužine okoScm, prikačenom za njegov vrh. Zatimjesilikonska cevčicauvučena unosnušupljinupsa kroz jednuod njegovihnozdrva,pritisnutaje gumena lopticaPublizera™kakobi seaplicirao preparat. Nakon primene,uregularnim intervalima uzetisuuzorci krvi iz podlakatne vene.
Broj leukocitauuzorcima krvi određen je primenom mikro-ćelijskog
brojača. Nivo G-CSF u krvi određen je ELISA testom.Tabela5prikazuje
vrednosti površine ispod povećanogbrojaleukocitavsvremenskekrive ivrednosti površine ispod očitanih nivoa G-CSF ukrvivsvremenskekrive
(AUCg) za svaki preparat. Utvrđeno je da dodavanje HMPC zajedno sa
Eudragit E100 pojačava efekat ubrzavanja apsorpcije u poređenju sa
efektom koji se ispoljava samo dodavanjem Eudragit E100.
PRIMER 11
Puferskom rastvoru koji sadrži G-CSF, dodat je puferski rastvor D-manitola i aminoalkilkrilat kopolimera E (Eudragit E100). Tako nastala
smeša se suši raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat za
primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
UPOREDNI PRIMER3
Puferskomrastvorukoji sadrži G-CSF dodat je puferski rastvor D-manitola. Tako dobijena smeša sesuširaspršivanjem da bi se dobio
praškasti preparat za primenu preko sluzokože nosa,sasledećom
formulom:
EKSPERIMENTALNI PRIMER 6
U eksperimentu su korišćeni mužjaci zečara. Preparati iz Primera 11 i Uporednog primera 11 su zasebno upakovani u želatinske kapsule,
tako da je svakom kapsulom psu dato 50fig G-CSF po kg telesne težine.
Želatinske kapsule su stavljene u Publizer™ (Ishikawa Seisakusho) sa
silikonskom cevčicom dužine oko 5 cm, prikačenom za njegov vrh. Zatim
je silikonska cevčica uvučena u nosnu šupljinu psa kroz jednu od
njegovih nozdrva, pritisnuta je gumena loptica Publizera™ kako bi se
aplicirao preparat. Nakon primene, u regularnim intervalima uzeti su
uzorci krvi iz podlakatne vene. Nivo G-CSF u krvi određen je ELISA
testom. Tabela 6 prikazuje vrednosti površine ispod očitanih nivoa G-CSF
u krvivsvremenske krive (AUCo) za svaki testirani preparat. Utvrđeno je
da dodavanje Eudragit E100 značajno pojačava efekat apsorpcije G-CSF
kroz sluzokožu nosa.
PRIMER 12
Puferskom rastvorukojisadržiinsulin,dodatjepuferski rastvor
saharoze, aminoalkilmetakrilat kopolimera E (Eudragit E100)i
hidroksipropilmetil celuloze (HPMC). Tako nastala smeša se suši
raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparatzaprimenu preko
sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
PRIMER13
Puferskom rastvoru koji sadrži insulin, dodat je puferski rastvor
saharoze, dietilaminoetil (DEAE) dekstranaihidroksipropilmetil celuloze
(HMPC). Tako nastala smeša sesuširaspršivanjem, kakobise dobio
praškasti preparat za primenu preko sluzokože nosa,sasledećom
formulom:
PRIMER 15
Puferskom rastvoru koji sadržiinsulin,dodatjepuferski rastvor
saharoze, hhozanaihidroksipropilmetil celuloze (HMPC). Tako nastala
smeša sesuširaspršivanjem, kakobise dobio praškasti preparat za
primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
UPOREDNI PRIMER4
Puferskomrastvoru koji sadrži insulin dodat je puferski rastvorsaharozei hidroksipropilmetil celuloze (HMPC).Tako dobijenasmeša se suširaspršivanjem dabi sedobio praškasti preparat za primenu preko
sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
UPOREDNI PRIMER 5
Insulin (kao što je opisano) je rastvoren u puferskom rastvoru, kako
bi se pripremio tečni preparat za potkožnu primenu, u sledećoj
koncentraciji:
EKSPERIMENTALNI PRIMER 7
Preparati iz Primera 12-15 i Uporednog primera 4 su aplicirani kroz
nos mužjacima zečara; preparat iz Uporednog primera 5 primenjen je
potkožno mužjacima zečara. Za primenu preko sluzokože nosa,
pojedinačni preparati su pakovani u kapsule, tako daje svakom kapsulom
psu data doza od 70 ng insulina po kilogramu telesne težine. Želatinske
kapsule su postavljene u Publizer™ (Ishikaiva Seisakusho) sa silikonskom
cevčicom dužine oko 5.0 cm, koja je prikačena za vrh. Deo sa
silikonskom cevčicom je ubačen u nosnu Šupljinu svakog psa, kroz jednu
od nozdrva, i pritisnuta je gumena loptica Publizer™ kako bi se aplicirao
preparat. U grupi koja je primila potkožnu injekciju, preparat iz
Uporednog primera 5 primenjen je potkožno na zadnjem delu, tako da je
svakom psu aplicirano 25 \ ig insulina po kilogramu telesne težine. Nakon
primene, u regularnim intervalima su uzimani uzorci krvi iz podlakatne
vene. Nivo insulina u krvi određen je ELISA testom. Tabela 7 prikazuje
vrednosti površina ispod očitanih nivoa insulina u krvi za svaki preparat
vsvremenske krive (AUC). Utvrđeno je da Eudragit E100 značajno
olakšava apsorpciju insulina. Dalje, njegov efekat na ubrzavanje
apsorpcije je veći od efekta poli-L-arginina, DEAE-dekstrana i hitozana.
Biološka dostupnost insulina u preparatu iz Primera 12 iznosila je 27 %,
kao i u slučaju potkožne primene insulina.
PRIMER 16
Puferskom rastvoru koji sadrži G-CSF, dodat je puferski rastvor D-manitola i aminoalkilmetakrilat kopolimera E (Eudragit E100). Tako
uastala smeša se suši raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat
za primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
PRIMER 17
Puferskom rastvoru koji sadrži G-CSF, dodat je puferski rastvor D-manitola i poli-L-arginina. Tako nastala smeša se suši raspršivanjem,
kako bi se dobio praškasti preparat za primenu preko sluzokože nosa, sa
sledećom formulom:
PRIMER 18
Puferskom rastvoru koji sadrži G-CSF, dodat je puferski rastvor D-manitola i dietilaminoetil (DEAE)-dekstrana. Tako nastala smeša se suši
raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat za primenu preko
sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
PRIMER19
Puferskom rastvorukojisadrži G-CSF,dodat jepuferski rastvor D-manitola ihitozana. Tako nastalasmeša se suširaspršivanjem, kakobi sedobiopraškastipreparat za primenu preko sluzokože nosa, sa sledećomformulom:
EKSPERIMENTALNI PRIMER 8
U eksperimentu su korišćeni mužjaci zečara. Preparati iz Primera
16, 17, 18 i 19 su zasebno upakovani u želatinske kapsule, tako daje
svakom kapsulom psu aplicirana doza od 50 u,g G-CSF po kg telesne
težine. Želatinske kapsule su postavljene u Publizer1111 (Ishikawa
Seisakusho) sa silikonskom cevčicom dužine oko 5.0 cm, koja je
prikačena za vrh. Deo sa silikonskom cevčicom je ubačen u nosnu
šupljinu svakog psa, kroz jednu od nozdrva, i pritisnuta je gumena loptica
Publizer™ kako bi se aplicirao preparat. Nakon primene, u regularnim
intervalima su uzimani uzorci krvi iz podlakatne vene. Nivo G-CSF u krvi
određen je ELISA testom. Tabela 8 prikazuje vrednosti površina ispod
očitanih nivoa G-CSF u krvi za svaki testirani preparatvsvremenske
krive (AUCo).Utvrđeno je da praškasti preparat koji sadrži Eudragit E100 pokazuje najveće AUCovrednosti.Na osnovu toga je dokazano da
je efekat G-CSF na ubrzavanje apsorpcije znatno veći od efekta ostalih
polikatjona,t.j.poli-L-arginina, DEAE-dekstranaihitozana.
PRIMER 20
Puferskom rastvoru koji sadrži eritropoetin, dodat je puferski
rastvor saharoze, aminoalkilmetakrilat kopolimera E (Eudragit E100) i
hidroksipropilemetil celuloze (HPMC). Tako nastala smeša se suši
raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat za primenu preko
sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
UPOREDNI PRIMER6
Puferskom rastvoru koji sadrži eritropoetin, dodat jepuferski
rastvor saharozeihidroksipropilmetil celuloze (HMPC). Tako dobijena
smeša sesuširaspršivanjem da bi se dobio praškasti preparat za primenu
preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
PRIMER 21
Puferskom rastvoru koji sadrži eritropoetin, dodat je puferski
rastvor saharoze, poli-L-argininaihidroksipropilemetil celuloze (HPMC).
Tako nastala smeša se suši raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti
preparat za primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
PRIMER 22
Puferskom rastvorukoji sadržieritropoetin, dodatje puferski
rastvor saharoze, dietilaminoetil (DEAE)-dekstranaihidroksipropilemetil
celuloze (HPMC). Tako nastala smeša se suši raspršivanjem, kako bi se
dobio praškasti preparat za primena preko sluzokože nosa, sa sledećom
formulo m:
PRIMER23
Puferskom rastvoru koji sadrži eritropoetin, dodat je puferski
rastvor saharoze, hitozanaihidroksipropilemetil celuloze (HPMC). Tako
nastalasmeša sesuširaspršivanjem, kakobi sedobio praškasti preparat
za primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
UPOREDNI PRIMER7
Eritropoetin je rastvoren u puferskom rastvoru kako bi se dobio
tečni preparat za potkožnu primenu, sa sledećom koncentracijom.
EKSPERIMENTALNIPRIMER9
Preparati iz Primera 20-23iUporednog primera 6 su aplicirani
mužjacima zečara kroz nos; preparatizUporednog primera 7 primenjen je
potkožno mužjacima zečara. Zaprimenupreko sluzokože nosa,
pojedinačni preparati su pakovaniu kapsule, tako daje svakom kapsulom
psu data doza od120ug eritropoetinapokilogramu telesne težine. Želatinske kapsulesupostavljeneu Publizer™(Ishikawa Seisakusho)sa
silikonskom cevčicom dužine oko S.O cm, koja je prikačena za vrh. Deo
sa silikonskom cevčicom je ubačenunosnu šupljinu svakog psa,krozjednu od nozdrva, ipritisnutaje gumenaloptica Publizer™kakobise aplicirao preparat.Ugrupi kojajeprimila potkožnu injekciju, preparat iz Uporednog primera7 apliciranje potkožnona zadnjemdelu,takoda je
svakom psu aplicirano5ug eritropoetina po kilogramu telesne težine.
Nakon primene, u regularnim intervalimasuuzimani uzorci krviizpodlakatne vene.Nivo eritropoetina u krviodređenjeELISA testom.Tabela 9 prikazuje vrednosti površina ispod očitanih nivoa insulina ukrvi
za svaki preparatvivremenske krive (AUC). Utvrđeno je da Eudragit
E100značajno olakšava pernazalnu apsorpciju eritropoetina. Dalje, njegov efekat na ubrzavanje apsorpcije bio jevećiod efekta poli-L-arginina, DEAE-dekstranaihitozana. Biološka dostupnost eritropoetina u
preparatuizPrimera 20 iznosila je15 %,kaoiu slučaju potkožne
primene eritropoetina.
PRIMER 24
Puferskom rastvoru koji sadrži hormon rasta, dodat je puferski
rastvor D-manitola i aminoakrilmetakrilat kopolimera E (Eudrgit E100).
Tako nastala smeša se suši raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti
preparat za primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom formulom:
UPOREDNI PRIMER 8
Puferskom rastvoru koji sadrži hormon rasta, dodat je puferski
rastvor D-manitola. Tako dobijena smeša se suši raspršivanjem da bi se
dobio praškasti preparat za primenu preko sluzokože nosa, sa sledećom
formulom:
EKSPERIMENTALNI PRIMER 10
U eksperimentu su korišćeni mužjaci zećara. Preparati iz Primera 24 i Uporednog primera 8 su zasebno spakovani u želatinozne kapsule,
tako da se sa svakom kapsulom psu aplicira 50 |ig hormona rasta po kg
telesne težine. Želatinske kapsule su postavljene u Publizer™ (Isbikawa
Seisakusho) sa silikonskom cevčicom dužine oko S.O cm, koja je
prikačena za vrh. Đeo sa silikonskom cevčicom je ubačen u nosnu
Šupljinu svakog psa, kroz jednu od nozdrva, i pritisnuta je gumena loptica
Publizer™ kako bi se aplicirao preparat. Nakon aplikacije, u regularnim
intervalima su uzimani uzorci krvi iz podlakatne vene. Nivo hormona
rasta u krvi određen je ELISA testom. Tabela 10 prikazuje vrednosti
površina ispod očitanih nivoa insulina u krvi za svaki preparatvs
vremenske krive (AUC). Utvrđeno je da Eudragit E100 značajno pojačava
pernazalnu apsorpciju hormona rasta. Proporcija apsorpcije u slučajevima
u kojima je dodat Eudragit E100 je 10 puta veći u nego proporcija u
odsustvu Eudragita E100.
PRIMER25
?Puferskom rastvorukojisadrži antigeninfluence A,dodat jepuferskirastvor D-manitolaiaminoakrilmetakrilat kopolimera E (EudrgitE100).Tako nastala smeSa sesuširaspršivanjem, kakobise dobiopraškastipreparat zaprimenu prekosluzokože nosa,sadole navedenom
formulom. Potrebnojenaglasiti da navedeni težinski procenat antigena
influenceApredstavlja vrednostkoja uključuje ipuferske komponente sadržaneurelevantnom reagensu.
UPOREDNI PRIMER9
Puferskom rastvoru koji sadrži antigen influence A, dodat je
puferski rastvor D-manitola. Tako dobijena smeša se suši raspršivanjem
da bi se dobio praškasti preparat za primenu preko sluzokože nosa, sa
kasnije navedenom formulom. Treba naglasiti da navedeni težinski
procenat antigena influence A predstavlja vrednost koja uključujei
puferske komponente sadržane u relevantnom reagensu.
PRIMER 26
Puferskom rastvorukoji sadržiantigen influence A, dodatje
puferski rastvor D-manitolaipoli-L-arginina. Tako nastala smeša se suši
raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat za primenu preko
sluzokože nosa, sadolenavedenomformulom.Potrebnoje naglasitida
navedeni težinski procenat antigena influence A predstavlja vrednost koja
uključujeipuferske komponente sadržane u relevantnom reagensu.
PRIMER 27
Puferskom rastvoru koji sadrži antigen influence A, dodat je
puferski rastvor D-manitolaidietilaminoetil (DEAE)-dekstrana. Tako
nastala smeša sesuširaspršivanjem, kakobise dobio praškasti preparat
za primenu preko sluzokože nosa, sa dole navedenom formulom. Potrebno
je naglasiti da navedeni težinski procenat antigena influence A
predstavlja vrednost koja uključujeipuferske komponente sadržane u
relevantnom reagensu.
PRIMER 28
Puferskom rastvoru koji sadrži antigen influence A, dodat je
puferski rastvor D-manitolaihitozana. Tako nastala smeša se suši
raspršivanjem, kako bi se dobio praškasti preparat za primenu preko
sluzokože nosa, sa dole navedenom formulom. Potrebno je naglasiti da
navedeni težinski procenat antigena influence A predstavlja vrednost koja
uključuje i puferske komponente sadržane u relevantnom reagensu.
EKSPERIMENTALNI PRIMER 11
Eksperimentalni dan 1 (Prva aplikacija)
Uzorci krvi koji su korišćeni u eksperimentima prikupljeni su iz
podlakatne vene zečara. Preparati iz Primera 25-28 i Uporenog primera 9
upakovani suzasebnouželatinskekapsule, takodasesvakomkapsulomaplicira doza od24 ulantigenainfluence A. ŽelatinskekapsulesupostavljeneuPublizer™ (ishikawaSeisakusho), sasilikonskomcevčicom dužine oko 5.0 cm, prikačenomzavrh. Zatim je deo sasilikonskom cevčicom ubačenunosnuŠupljinusvakog psa kroz jednuodnozdrva,i pritisnutaje gumenaloptica Publizera™,kakobi seapliciraopreparat.
Eksperimentalni dan15(Druga aplikacija)
PreparatiizPrimera25-28 iuporednog primera9apliciranisuzečarima kroz nos. Grupe pasa, dozeipostupak primene bio jeistikaoikodprvog eksperimentalnogdana.
Eksperimentalni dan29
Uzorci krvi uzeti su iz podlakatnevene zečarakojimaje apliciran
antigen influence A.
Određivanjekoličineantitela
Količine antitelaprotivantigena inluenceA userumima skupljenim eksperimentalnogdana 1 i 29određenesu ELISAtestom.Utvrđeno je prisustvo dve podklase antitela, IgGl i IgG2. Upoređivane supromenekoličineantitelaprotivinfluenceAsa njihovima količinamaprvogeksperimentalnog dana. Količine antitelaprotivinfluenceAupoređenesurazlika apsorpcijeizmeđu bunarića sa imobilisanimrelevantnim antigenimaibunarićabez imobilisanogantigena. Tabele11 i 12pokazuju odnose29.eksperimentalnog danakod oniheksperimentalnihjedinkikodkojih je indukovana produkcija antitelana antigeninfluenceA(brojpasa:4 u svakoj grupi). Dobijeni rezultat jepokazao dasu oba antitela, anti-influencaIgGlianti-influencaIgG2,najjače indukovanaugrupi koja jeprimilaEudragitE100. Izovoga jejasnoda se EudragitE100možekoristiti kao adjuvant za pernazalnu vakcinu i da jenjegov efekatzna&ajnoboljiod efekata ostalih polikatjona,t.j.poli-L-arginina, DEAE-dekstranaihitozana.
Industrijska primena
Dodavanjem katjonskog polimera (konkretno, kopolimera
aminoalilmetakrilata ili polivinil acetal dietilaminoacetata) ili
dodavanjem katjonskog polimera i viskoznog polimera, medicinskom
sredstvu sa velikom molekulskom težinom, u cilju dobijanja praškastog
preparata, moguće je postići efektivnu apsorpciju preko sluzokože
medicinskog sredstva sa velikom molekulskom težinom.
Sve publikacije, patenti i patentne prijave citirane u predmetnoj
specifikaciji su obuhvaćene u celosti referencama.

Claims (9)

1.Preparat u formi praška za primenu preko sluzokože, koji sadrži lek velike molekulske težine, izabran iz grupe koja se sastoji od bioaktivnih peptida i proteina, antitela, vakcinaiantigena, kao i od aminoaUdlmetakrilatnog kopolimera ili polivinil acetal dietilaminoacetata.
2. Preparat u formi praska za primenu preko sluzokože, saglasno zahtevu 1, koji sadrži 0.1 do 90% w/w amhmalldlmelaloilatnog kopolimera ili polivinil acetaldietilaminoacetata.
3.Preparat u formi praška za primenu preko sluzokože, saglasno zahtevu 1, koji sadrži 1 do 50% w/w aminodkilrnetakrilatnog kopolimera ili polivinil acetaldietilaminoacetata.
4. Preparat u formi praška za primenu preko sluzokože, saglasno bilo kojem od zahteva1do3,koji poboljšava apsorpciju leka velike molekulske težine,krozsluzokožu.
5. Preparat u formi praška za primenu preko sluzokože, saglasno zahtevu1,koji dodamo sadrži neki viskozni polimer.
6. Preparat u formi praška za primenu preko sluzokože, saglasno zahtevu 5, naznačen time što jeviskoznipolimer m'droksipropilmetil celuloza.
7.Preparat u formi praška za primenu preko sluzokože, saglasno zahtevu 1, naznačen time što je lek sa velikom molekulskom težinom izabran iz grupe koja se sastoji od kalcitonina, insulina, proinsulina, vazopresina, dezmopresina, lutemizirajućeg hormona, hormona oslobađanja luteinizirajućeg hormona, somatostatina, prolaktina, glukagona, gastrina, sekretina, kalikreina, urokinaze,neurotenzina, enkefalina, kiotorfina, endorfina, endotelina, angiotenzina, transferina, atrijalnog natnuretičnog polipeptida, faktora rasta eptelijalnih ćelija, hormona rasta, paiatireoidnog hormona, interferona, interleukina, faktora nekroze tumora, inhibltornog faktora leukemije, faktora rasta hematopoetskih ćelija, eritropoetina, stirmilirajućeg faktora granulocitnih kolonija, stimulirajući faktor granulocita makrofaga, stimulirajući faktor makrofagnih kolonija, trombopoetina, superoksid dismutaze, tkivnog aktivatora plazraina, antritrombina, faktora koagulacijekrvi,anti-IgE antitela, anti-IgA antitela, anti-tumorskih antitela, antitela na faktor nekroze tumora, anti-interleukm antitela, HlVnieutralisućih antitela, antitela na krvne pločice, antitela na virus hepatatitisa, hepatitis vakcine, vakcine influence, pertuzis vakcine, vakcine difterije, tetanus toksoidne vakcine.
8. Preparat u fonni praška za primenu preko sluzokože, saglasno zahtevu 1, naznačentime što jeantigen neki peptidili neki protein kojideluje kao antigen, kao Stoje peptidiliprotein konjugovan za haptenilismeša ovih peptida, proteina ili konjugat sa adjuvantom.
9. Preparat u formi praška za primenu preko shizokoze, saglasno bilo kojem od zahteva 1 do 8, naznačen time što je preparat za pemazamu primenu.
YUP-11/01A 1998-07-08 1999-07-01 Preparat u formi praška koji sadrži medicinsko sredstvo velike molekulske težine za primenu preko sluzokože RS49890B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19272298 1998-07-08
JP8154999 1999-03-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU1101A YU1101A (sh) 2003-08-29
RS49890B true RS49890B (sr) 2008-08-07

Family

ID=26422571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-11/01A RS49890B (sr) 1998-07-08 1999-07-01 Preparat u formi praška koji sadrži medicinsko sredstvo velike molekulske težine za primenu preko sluzokože

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20050271728A1 (sr)
EP (2) EP1637154A3 (sr)
JP (1) JP3422775B2 (sr)
KR (1) KR100606857B1 (sr)
CN (1) CN1180839C (sr)
AT (1) ATE320816T1 (sr)
AU (1) AU764331B2 (sr)
BG (1) BG65040B1 (sr)
BR (1) BR9911890A (sr)
CA (1) CA2332559C (sr)
CZ (1) CZ300931B6 (sr)
DE (1) DE69930509T2 (sr)
DK (1) DK1093818T3 (sr)
EA (1) EA003672B1 (sr)
ES (1) ES2260916T3 (sr)
HK (1) HK1039283B (sr)
HU (1) HUP0103396A3 (sr)
IL (2) IL140669A0 (sr)
MX (1) MXPA01000032A (sr)
NO (1) NO20010042L (sr)
NZ (1) NZ509710A (sr)
PL (1) PL193805B1 (sr)
PT (1) PT1093818E (sr)
RS (1) RS49890B (sr)
SK (1) SK262001A3 (sr)
TW (1) TWI225411B (sr)
WO (1) WO2000002574A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001074397A1 (fr) * 2000-03-31 2001-10-11 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Preparation en poudre destinee a etre administree par les muqueuses comprenant un medicament de forme polymere et presentant une stabilite de conservation amelioree
KR100863146B1 (ko) * 2000-07-17 2008-10-14 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 경구 흡수 개선 의약 조성물
CN100450547C (zh) * 2002-01-16 2009-01-14 安斯泰来制药有限公司 改善口服吸收用药物组合物
JP5283334B2 (ja) * 2003-01-24 2013-09-04 マグル ホールディング エービー 経粘膜伝達用組成物材料
SE0302947D0 (sv) 2003-01-24 2003-11-07 Magle Ab A composition material for transmucosal delivery
GB0315632D0 (en) * 2003-07-04 2003-08-13 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical formulations
CA2583794C (en) * 2004-10-11 2015-05-26 Nasaleze Ppm Limited Compositions for intranasal administration
ES2399053T3 (es) 2004-10-11 2013-03-25 Nasaleze Patents Limited Composiciones para administración intranasal
JP5103748B2 (ja) * 2005-02-16 2012-12-19 東レ株式会社 医薬組成物
CU23317A1 (es) * 2005-07-22 2008-10-22 Ct De Investigacia N Y Desarro Formulaciones nasales de eporh con bajo contenido de ã cido siã lico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central
US8268307B2 (en) * 2007-03-19 2012-09-18 University Of Florida Research Foundation, Inc. Enhancing efficacy of vaccines administered via the respiratory tract
JP5171102B2 (ja) * 2007-05-02 2013-03-27 東亜薬品株式会社 経鼻吸収用睡眠導入剤
US9149441B2 (en) 2008-09-29 2015-10-06 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
US10463608B2 (en) 2008-09-29 2019-11-05 The Corporation Of Mercer University Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same
US10004790B2 (en) 2008-09-29 2018-06-26 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
US11524058B2 (en) 2008-09-29 2022-12-13 The Corporation Of Mercer University Oral dissolving films containing microencapsulated vaccines and methods of making same
JP5804453B2 (ja) * 2009-05-14 2015-11-04 国立大学法人 東京大学 結晶性ポリオール微粒子及びその調製方法
CA2765221C (en) 2009-06-18 2017-10-03 Allergan, Inc. Safe desmopressin administration
US9060938B2 (en) * 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
GB201109311D0 (en) * 2011-06-03 2011-07-20 Avimir Ip Ltd Method and computer program for providing authentication to control access to a computer system
MX364946B (es) * 2012-04-04 2019-05-15 Vaxform Llc Sistema adyuvante mejorado para la administración de vacunas orales.
CN104208029B (zh) * 2013-05-30 2017-06-06 上海医药工业研究院 一种鼻用疫苗组合物粉体制剂及其制备方法
WO2017062463A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
US11628208B2 (en) 2015-10-05 2023-04-18 The Corporation Of Mercer University System and method for microneedle delivery of microencapsulated vaccine and bioactive proteins
EP3459529A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-27 Tillotts Pharma Ag Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying
US11793758B2 (en) 2018-06-22 2023-10-24 Bioralix B.V. Formulations of biological polymers for oral administration
CN121265577A (zh) 2020-05-18 2026-01-06 奥瑞克索股份公司 用于药物递送的药物组合物
TW202333658A (zh) 2021-11-25 2023-09-01 瑞典商奥瑞克索股份公司 包含腎上腺素之新穎醫藥組合物
GB202117016D0 (en) 2021-11-25 2022-01-12 Orexo Ab New pharmaceutical device
EP4226912A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-16 Catalya A polymer to increase the bioavailability of a pharmaceutical compound
EP4734956A1 (en) * 2023-06-28 2026-05-06 Leyden Laboratories B.V. Mucoadhesive formulation

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US807552A (en) * 1904-07-30 1905-12-19 John Guiry Dumping-scow.
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
JP2577743B2 (ja) * 1986-07-18 1997-02-05 中外製薬株式会社 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
US4760093A (en) * 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US4721020A (en) * 1986-10-27 1988-01-26 Stumpf Gary B Ski sharpening guide and method of employing same
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
GB8904370D0 (en) * 1989-02-25 1989-04-12 Cosmas Damian Ltd Liquid delivery compositions
GB8920381D0 (en) * 1989-09-08 1989-10-25 Greater Glasgow Health Board Treatment of insulin-resistant diabetes
JP2841714B2 (ja) * 1990-05-22 1998-12-24 大正製薬株式会社 持効性点鼻剤
JP3283288B2 (ja) * 1991-03-08 2002-05-20 電気化学工業株式会社 生理活性ペプチド製剤
AU676315B2 (en) * 1993-06-30 1997-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized solid pharmaceutical preparation and method of producing the same
JPH07118170A (ja) * 1993-10-19 1995-05-09 Dot:Kk 経鼻吸収薬物用キャリヤ、生理活性ペプチド組成物およびその製造法
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5783178A (en) * 1994-11-18 1998-07-21 Supratek Pharma. Inc. Polymer linked biological agents
JPH08198772A (ja) * 1994-11-25 1996-08-06 Kirin Brewery Co Ltd 顆粒球コロニー刺激因子含有粉末経鼻投与製剤
US5688520A (en) * 1995-03-29 1997-11-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transmucosal delivery of melatonin for prevention of migraine
US5807552A (en) * 1995-08-04 1998-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions for conferring immunogenicity to a substance and uses thereof
US6391338B1 (en) * 1995-09-07 2002-05-21 Biovail Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
JP3197221B2 (ja) * 1996-02-27 2001-08-13 帝人株式会社 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物
JP3197222B2 (ja) * 1996-02-28 2001-08-13 帝人株式会社 粉末状経鼻投与組成物
JP3770666B2 (ja) * 1996-09-20 2006-04-26 株式会社ティ・ティ・エス技術研究所 経粘膜吸収製剤用組成物
EP0896823B1 (en) * 1997-07-15 2002-09-25 Development Center For Biotechnology Improved stabilization of Misoprostol
WO1999017742A2 (en) * 1997-10-03 1999-04-15 Elan Corporation, Plc Taste masked formulations
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US8075520B2 (en) * 2006-04-06 2011-12-13 Reznik Alan M Arthroscopic fluid control device and method for controlling fluid flow in arthroscopic procedures

Also Published As

Publication number Publication date
EP1093818B1 (en) 2006-03-22
JP3422775B2 (ja) 2003-06-30
HUP0103396A3 (en) 2002-05-28
US20090028814A1 (en) 2009-01-29
PL193805B1 (pl) 2007-03-30
DK1093818T3 (da) 2006-07-17
EA200100118A1 (ru) 2001-08-27
CZ300931B6 (cs) 2009-09-16
EA003672B1 (ru) 2003-08-28
IL140669A0 (en) 2002-02-10
DE69930509T2 (de) 2006-11-30
PT1093818E (pt) 2006-07-31
EP1093818A4 (en) 2004-03-31
TWI225411B (en) 2004-12-21
EP1093818B9 (en) 2007-10-17
KR20010053302A (ko) 2001-06-25
KR100606857B1 (ko) 2006-08-01
CZ20016A3 (en) 2001-05-16
YU1101A (sh) 2003-08-29
HK1039283A1 (en) 2002-04-19
BG105169A (en) 2001-12-29
NZ509710A (en) 2003-10-31
ES2260916T3 (es) 2006-11-01
AU764331B2 (en) 2003-08-14
CA2332559C (en) 2008-01-15
BG65040B1 (bg) 2007-01-31
HK1039283B (zh) 2005-04-29
EP1637154A3 (en) 2007-08-15
NO20010042D0 (no) 2001-01-04
NO20010042L (no) 2001-03-05
MXPA01000032A (es) 2002-10-17
HUP0103396A2 (hu) 2002-02-28
SK262001A3 (en) 2001-09-11
EP1637154A2 (en) 2006-03-22
CN1180839C (zh) 2004-12-22
ATE320816T1 (de) 2006-04-15
US20050271728A1 (en) 2005-12-08
DE69930509D1 (de) 2006-05-11
WO2000002574A1 (en) 2000-01-20
EP1093818A1 (en) 2001-04-25
BR9911890A (pt) 2001-03-27
AU4395899A (en) 2000-02-01
IL140669A (en) 2007-06-03
CN1315864A (zh) 2001-10-03
PL345456A1 (en) 2001-12-17
CA2332559A1 (en) 2000-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2332559C (en) High molecular weight medicine-containing preparation in powder form for administration through mucosa
JPWO2000002574A1 (ja) 高分子医薬品含有粉末状経粘膜投与製剤
US7282219B2 (en) Powdery preparation for transmucosal administration containing a polymeric form of drug and exhibiting improved storage stability
JP3098401B2 (ja) 経鼻投与用製剤
US20070237826A1 (en) Polymerized solid lipid nanoparticles for oral or mucosal delivery of therapeutic proteins and peptides
NO178564B (no) Framgangsmåte for framstilling av et system for administrering av aktive medikamenter gjennom slimhinner
US20120244196A1 (en) Pharmaceutical composition containing medicament-containing fine particles and method for producing same
JP3263598B2 (ja) 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物
US20230181694A1 (en) Treatment of respiratory viral infections
ZA200100521B (en) Powdery preparation for mucosal administration containing polymeric medicine.
CN101347616A (zh) 一种新型安全的jy免疫佐剂系统的组方及其应用
RU2773357C2 (ru) Назальная вакцинная композиция против гепатита b и способ ее получения
JPWO2004028561A1 (ja) 免疫応答誘導方法
JPWO2001074397A1 (ja) 改善された保存安定性を有する高分子医薬品含有粉末経粘膜投与用製剤
CN103520706A (zh) 口服用重组人血清白蛋白融合蛋白制剂配方、产品及用途
Levy et al. Immune Modulating Effects of Poly (ICLC) in Mice, Monkeys and Man