RS49921B - Terapeutski biaril derivati - Google Patents

Terapeutski biaril derivati

Info

Publication number
RS49921B
RS49921B YUP-792/00A YU79200A RS49921B RS 49921 B RS49921 B RS 49921B YU 79200 A YU79200 A YU 79200A RS 49921 B RS49921 B RS 49921B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
chlorophenyl
biphenyl
ethyl
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
YUP-792/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Kelly Horne Donaldson
Barry George Shearer
David Edward Uehling
Original Assignee
Glaxo Group Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited, filed Critical Glaxo Group Limited,
Publication of YU79200A publication Critical patent/YU79200A/sh
Publication of RS49921B publication Critical patent/RS49921B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat naznačeno time, što su R1 je fenil, naftil, piridil, tiazolil, fenoksimetil ili pirimidil grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkil, nitro, cijano, hidroksimetil, trifluorometil, -NR6R6 i -NHSOzR6, gde je R6, svaki nezavisno, vodonik ili C1-4alkil; RZ je vodonik ili C1-6alkil; X je kiseonik, sumpor, -NH ili -NC1-4alkil; R3 je cijano, tetrazol-5-il ili -COzR7, gde je R7 vodonik ili C1-6alkil; R4 i R5 su, svaki nezavisno, vodonik, C1-6alkil, -CO2H, -CO2C1-6a1kil, cija no, tetrazol-5-il, halogen, trifluorometil ili C1-6alkoksi, ili kada su R4 i R5 vezani za susedne atome ugljenika, R4 i R5 mogu zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani da formiraju pripojeni 5- ili 6-člani prsten, koji opciono sadrži jedan ili dva atoma azota, kiseonika ili sumpora; i Y je N ili CH.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na novu klasu jedinjenja i na njihovu upotrebu u medicini. Ovaj pronalazak se naročito odnosi na biaril derivate, postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske preparate koji ih sadrže i na njihovu upotrebu kao agonista na atipičnim beta-adrenoceptorima (poznatim takođe i kao beta-3-adrenoceptori).
Atipični beta-adrenoceptori spadaju u familiju adrenoceptora koji posreduju u fiziološkim dejstvima hormona adrenalina i noradrenalina. Ove receptore su opisivali, na primer, J.R.S. Arch et al.Nature,1984, 309, 163-165; C. Wilson et al.Eur. J. Pharma^ n!.1984, 100, 309-319; L. J. Emonte et al.Science,1989, 245, 1118-1121; i A.Bianchetti etal. Br. J. Pharmacol,1990,100. 831-839.
Opisani su derivati fenetanolamina koji imaju dejstvo atipičnih beta-adrenoceptora, na primer u European Patent Application EP-A-0455006 i EP-A-0543662.
Podvrste adrenoceptora, ai-, ct2-, Pi-, p2- i p3-(atipični) mogu se identifikovati na bazi njihovih farmakološkh svojstava i fizioloških efekata. Hemijski agensi koji stimulišu ili blokiraju ove receptore (ali ne i p3) široko se koriste u kliničkoj medicini. Nedavno, naglasak je stavljen na selektivnost specifičnog receptora kako bi se smanjili sporedni efekti izazvani, delimično, interakcijama sa drugim receptorima.
Poznato je da se atipični beta-adrenoceptori nalaze u adipoznom tkivu i u gastrointestinalnom traktu.Nađeno je da su agonisti atipičnih beta-adrenoceptora naročito korisni kao termogeni agensi i sredstva protiv gojaznosti i kao anti-dijabetički agensi. Opisano je takođe da su jedinjenja koja imaju dejstvo agonista atipičnih beta-adrenoceptora korisna u tretiranju hiperglikemije, kao promoteri rasta životinja, kao inhibitori agregacije trombocita u krvi, kao pozitivni inotropni agensi i kao antiaterosklerozni agensi, a korisni su i u tretiranju glaukoma.
Ukratko, u jednom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenja formule (I) i njihove farmakološke derivate:
gde su
R<1>je fenil, naftil, piridil, tiazolil, fenoksimetil ili pirimidil grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, hidroksi, Ci-6alkoksi, Ci-ealkil, nitro, cijano, hidroksimetil, trifluorometil, -NR<6>R<6>i -NHSO2R<6>, gde je R<6>, svaki nezavisno, vodonik ili i-e4ikil;
R<2>je vodonik ili Ci-ealkil;
X je kiseonik, sumpor, -NH ili -NCi^alkil;
R<3>je cijano, tetrazol-5-il ili -CO2R<7>, gde je R<7>vodonik ili Ci-ealkil;
R<4>i R<5>su, svaki nezavisno, vodonik, Ci-ealkil, -CO2H, -CC^Ci-ealkil, cijano,
tetrazol-5-il, halogen, tritluorometil ili Ci-ealkoksi, ili kada su R<4>i R5 vezani za susedne atome ugljenika, R<4>i R<5>mogu zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani da formiraju pripojeni 5- ili 6-člani prsten, koji opciono
sadrži jedan ili dva atoma azota, kiseonika ili sumpora; i
Y je N ili CH.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se koriste u medicinskoj terapiji. Poželjno je da su jedinjenja ovog pronalaska agonisti humanog beta-3-adrenoceptora ("P3"). Poželjnije je da su jedinjenja ovog pronalaska selektivni agonisti P3.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje farmaceutsku formulaciju koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje postupak za prevenciju ili tretman kliničkih stanja ili bolesti podložnih ublažavanju pri ordiniranju atipičnog agonista beta-adrenoceptora, koji se sastoji u ordiniranju efikasne količine jedinjenja ili preparata iz ovog pronalaska, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, u proizvodnji medikamenta za tretman stanja ili bolesti koje su podložne ublažavanju prilikom ordiniranja agonista atipičnog beta-adrenoceptora.
Nazivi "alkil" i "alkoksi" koji se ovde koriste, označavaju alki! grupu ili alkoksi grupu ravnu ili račvastu, koja sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, Ci-ealkil označava ravan ili račvasti alkil koji sadrži najmanje 1, a najviše 6 atoma ugljenika.
Poželjno je daje R<1>fenoksimetil ili fenil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, koji se biraju između halogen, hidroksi, Ci-6alkoksi, Ci-eaikif, nitro, cijano, hidroksimetil i trifluorometil. Poželjnije je da je R<1>fenoksimetil ili fenil, supstituisan sa atomom fluora, hlora ili broma, ili metil, ili trifluorometil grupa, pri čemu su atom ili grupa smešteni u meta položaju. Najpoželjnije je da R<1>predstavlja fenil supstituisan sa atomom hlora, smeštenim u meta položaju.
Poželjno je da je R<2>vodonik ili metil. Najpoželjnije je da je R<2>vodonik.
Poželjno je da je X -NH ili -NCH3. Najpoželjnije je da je X -NH.
Poželjno je da je R<3>-CO2H. Poželjno je da je R<3>vezano za atom ugljenika u meta ili para položaju fenil prstena, poželjnije u meta položaju.
Poželjno je da su R4 i R<5>, svaki nezavisno, vodonik, metil, trifluorometil, -CO2H ili ukoliko su R<4>i R<5>vezani za susedne atome ugljenika, tada R<4>i R<5>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju pripojeni dihidrofuranski prsten. Poželjnije je da R<4>i R<5>, svaki nezavisno, predstavljaju vodonik, metil ili trifluorometil. Poželjno je da je bar jedan od R<4>i R<5>vodonik. Najpoželjnije je da suR4 i R<5>oba vodonik.
Poželjno je da je Y CH.
Naročito poželjna jedinjenja ovog pronalaska su ona u kojima se svaka varijabla u Formuli (I) bira iz poželjne grupe za svaku varijablu. Još poželjnija jedinja ovog pronalaska su ona u kojima se svaka varijabla iz Formule (I) bira iz poželjnije ili najpoželjnije grupe za svaku varijablu.
Podrazmeva se da gornja jedinjenja Formule (I) mogu da sadrže optički aktivne centre. Pojedinačni, izolovani izomeri i njihove smeše, uključujući racemate, svi su unutar obima ovog pronalaska. Tipično je da ukoliko je R<2>Ci^alkil, da se mogu dobiti smeše dijastereomera jedinjenja Formule (I), koji se mogu obogatiti u sadržaju do više od ili jednako 80 mas% jednog dijastereomera. Naročito poželjna jedinjenja Formule (I) su ona u kojima su asimetrični atomi ugljenika u
-CH(OH)- grupi i -CH(R<2>) grupi, oba u (R)-konfiguraciji.
Podesna jedinjenja Formule (I) ovog pronalaska su: (R)-3'-n2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etiljamino]-[1,1'-bifenil]-3- karboksilna kiselina metilestar;
(RJ-SHP-P^S-hlorofeniO^-hidroksietiljaminojetiljaminoHI.I'-bifenil]^^-dikarboksilna kiselina dimetilestar;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-karboksilna kiselina metilestar;
(RJ-S'-IP-^-fS-hlorofeniO^-hidroksietiljaminojetiljaminoj-JI.I'-bifenilJ-S^-dikarboksilna kiselina dimetilestar;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietilJamino]et!l]amino]-[1,1'-bifenii]-3-hloro-4-karboksilna kiselina metilestar;
(R)-34[2-[[2-(3,5-dihlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina metilestar;
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dihlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]aminoH1.1'-bifenil]-3-karboksiina kiselina;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etiI]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilna kiselina 2-metilestar;
(R)-34[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]aminoj-[1,1*-bifenil]-2,4-dikarboksilna kiselina;
(R)-3'-[[2-t[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil3amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-karboksilna kiselina;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etiljamino]-[1,1'-bifenil]-3-hloro-4-karboksilna kiselina;
(RJ-S'-t^-I^^S-hlorofeniO^-hidroksietiljaminojetiljaminoJ-ll.l'-bifenilJ-S^-
dikarboksilna kiselina;
(R)-3'-[[2-[(2-hidroksi)-3-fenoksipropil]amino3etil]aminoH1.1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina;
(R)-342-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil3amino]etoksiH1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina;
S'-I^R-P^S-hlorofeniO^R-hidroksietillaminolpropiljaminoHI.I'-bifenil]-^
karboksilna kiselina;
34[2R-[[2-(3-hlorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]arninoH1.1'-bifenil]-2-karboksilna kiselina;
3'-n2R-[[2-(3-hlorofenil)-2R-hidroksietilJamino]propil]aminoH1,1'-bifenilJ-2,4-dikarboksilna kiselina;
5-[3-[{2R-[[2-(3-hlorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina;
2-[3-[[2R-[[2-(3-hlorofenil)-2R-hiđroksietil]amino]propii]amino]-3-piridinkarboksilna kiselina;
(R)-5-[3-[[2-[[(2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino3etil]amino]fenil]-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilna kiselina;
(R)-5-[3-[[2-[[(2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil3amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina;
(R)-2-[3-[[2-[[(2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenil3-4-piridinkarboksilna kiselina;
(R)-6-[3-[[2-[[(2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietilJamino3etil3amino]fenil]-2-piridinkarboksilna kiselina;
(R)-3H[2-[(2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietiljam
(5-tetrazol);
(R)-3'-[[2-[(2-(3-hIorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1)1<l->bifenil]-3-karbonitril;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Ovde se koristi "farmaceutski prihvatljiv derivat" da označi farmaceutski prihvatljivu so, estar ili so takvog estra, koja je nakon ordiniranja primaocu u stanju da (direktno ili indirektno) da jedinjenje Formule (I) ili njegov metabolički aktivan ostatak. Oni koji su verzirani u stanju tehnike podrazumevaju da se jedinjenja Formule (I) mogu modifikovati da daju njihove farmaceutski prihvatljive derivate na bilo kojoj od funkcionalnih grupa jedinjenja Formule (I). Od naročitog interesa su oni derivati jedinjenja koji su modifikovani na karboksilnoj funkciji, hidroksiinim funkcijama ili na amino grupama. Oni koji su verzirani u stanje tehnike podrazumevaju da se farmaceutski prihvatljivi derivati jedinjenja Formule (I) mogu prevesti u derivate u više od jednog položaja.
Poželjni farmaceutski prihvatljivi derivati jedinjenja Formule (I) su njihove farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule (I) su one koje se izvode iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri podesnih kiselina su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, azotna, perhlorna, fumarna, maleinska, fosforna, glikolna, mlečna, salicilna, ćilibarna, toluen-p-sulfonska, vinska, sirćetna, limunska, metansulfonska, mravlja, benzoeva, malonska, naftalen-2-sulfonska i benzensulfonska kiselina. Druge kiseline, kao što je oksalna, iako same nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti korisne u dobijanju soli koje se upotrebljavaju kao intermedijari pri dobijanju jedinjenja ovog pronalaska i njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli. Soli koje se izvode iz odgovarajućih baza su soli alkalnih metala (npr. natrijuma), zemnoalkalnih metala (npr. magnezijuma), amonijuma i NR/(gde je R Ci-^alkil).
Jedinjenja Formule (I) deluju kao agonisti atipičnih beta-adrenoceptora i kao takva korisna su u tretmanu kliničkih stanja koja su podložna poboljšanju pri ordiniranju agonista atipičnog beta-adrenoceptora. Ta stanja su hiperglikemija, gojaznost, hiperlipemija, sindrom iritirajuće utrobe i sa njim povezani bol, ne-specifična dijarea, neurogeno zapaljenje, regulacija očnog pritiska, trigliceridemija, dijabetes, npr. dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM ili Tip 2), kao što je NIDDM ugojenih i NIDDM neugojenih, komplikacije dijabetesa, kao što su retinopatija, nefropatija, neuropatija, katarakta, koronarne bolesti srca i arterioskleroza, osteoporoza i gastrointestinalni poremećaji, naročito zapaljivi gastrointestinalni poremećaji. Ona se koriste takođe za povećanje koncentracije lipoproteina visoke gustine (HDL) u holesterolu i snižavanje koncentracije trigliceriđa u krvnom serumu, naročito humanom krvnom serumu, pa stoga imaju potencijalnu upotrebu u tremanu i/ili profilaksi ateroskleroze. Ona mogu takođe biti korisna za tretman hiperinsulinemije, depresije, gubitka mišića i nezadržavanja urina. Ona mogu biti korisna takođe i u preparatima za zarastanje rana. Pozivanje na tretman u ovoj prijavi obuhvata profilaktički tretman, a isto tako i ublažavanje simptoma.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja opšte formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u proizvodnji medikamenta za tretiranje stanjaKoja su podložna poboijšanju sa agonistom atipičnog beta-adrenoceptora.
lako je moguće da se, za upotrebu u terapiji, jedinjenja ovog pronalaska ordiniraju kao sirova hemikalija, poželjno je da se aktivni sastojak daje kao farmaceutski preparat. Tako, ovaj pronalazak daje još farmaceutsku formulaciju koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i opciono, drugih terapuetskih i/ili profilaktičnih sastojaka. Nosač(i) ili dodatak, odnosno dodaci, moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa drigim sastojcima ove formulacije i da nisu štetni po njenog primaoca.
Jedinjenja koja se koriste u ovom pronalasku mogu se formulisati za oralnu, bukalnu, parenteralnu, rektalnu ili transdermanu upotrebu ili u obliku pogodnom za ordiniranje inhalacijom ili insuflacijom (bilo kroz usta ili nos).
Za oalno ordiniranje, farmaceutski preparati mogu biti u obliku, na primer, tableta ili kapsula dobijenih na konvencionalne načine, sa faramceutski prihvatljivim dodacima, kao što su sredstva za vezivanje (npr. preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidin ili hidroksipropilmetilceluloza); punioci (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum.hidrogenfosfat); lubrikanti (npr. magnezijum-stearat, talk ili silicijum-dioksid), dezintegranti (npr. škrob iz kromira ili natrijum-skrobglikolat); ili sredstva za kvašenje (npr. natrijum-laurilsulfat). Tablete se mogu obložiti postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike. Tečni preparati za oralno ordiniranje mogu biti u obliku, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili se mogu dati kao suvi proizvod za konstituisanje sa vodom ili drugim podesnim nosačem, pred upotrebu. Ovi tečni preparati se mogu dobiti na konvencionalne načine, sa farmaceutski prihvatljivim aditivima, kao što su sredstva za suspendovanje (npr. sirup sorbitola, derivati celuloze ili hidrogenovane jestive masnoće); sredstva za emulgovanje (npr. lecitin ili akacija), nevodeni tečni nosači (npr. bademovo ulje, uljani estri, etilalkohol ili frakcionisana jestiva ulja), i prezervativi (npr. metil- ili propil-p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina). Ovi preparati mogu takođe da sadrže puferne soli, sredstva za ukus, bojenje i zaslađivanje, ako treba. Preparati za oralno ordiniranje mogu se podesno formulisati da daju kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja.
Za bukalno ordiniranje preparati mogu biti u obliku tableta ili pastila, formulisanih na konvencionalan način.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu formulisati za parenteralno ordiniranje injektiranjem, npr. kao bolus injekcije ili kontinualne infuzije. Formulacije za injekcije se mogu dati u obliku jedinične doze, npr. u ampulama ili kontejnerima za više doza, uz dodatak prezervativa. Ovi preparati mogu biti u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanom ili vodenom nosaču, a mogu da sadrže sredstva za formulisanje, kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizovanje i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha, za konstituisanje sa podesnim tečnim nosačem, npr. sterilnom nepirogenom vodom, pred upotrebu.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se takođe formulisati u rektalne preparate, kao što su supozitorije ili retencione klizme, kada sadrže konvencionalne osnove za supozitorije, kao što su kakaobuter ili drugi giiceridi.
Pored prethodno opisanih formulacija, ova jedinjenja se mogu takođe formulisati kao depo preparati. Ove dugotrajne formulacije mogu se ordinirati implantacijom (npr. potkožno, kroz kožu ili intramuskularno) ili intamuskularnim injekcijama. Tako, na primer, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu formulisati sa podesnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (npr. kao emulzije u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama, ili teško rastvornim derivatima, na primer kao što je teško rastvorna so.
Podesni terapeutski sastojci koji se mogu formulisati sa jedinjenjima ovog pronalaska, zajedno sa jednim ili više farmaceutskih nosača ili dodataka, obuhvataju i sastojke koji se mogu koristiti za ista klinička stanja, kao što su ona koja su ranije navedena za agonsite atipičnih beta-adrenoceptora. Ti sastojci mogu biti, na primer, PPAR-gama agonisti.
Predložena doza jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, za ordiniranje humanom biću (telesne težine približno 70 kg) je 0,1 mg do 1 g, poželjno 1 mg do 100 mg aktivnog sastojka u jediničnoj dozi, izraženo masom slobodne baze. Jedinična doza se može ordinirati, na primer, 1 do 4 puta na dan. Doza će zavisiti od puta ordiniranja. Podrazumeva se da je potrebno praviti rutinske varijacije u doziranju, zavisno od starosti i težine pacijenta, kao i od ozbiljnosti stanja koje se tretira. Precizna doza i put ordiniranja su potpuno u diskreciji ordinirajućeg lekara.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu dobiti bilo kojim postupkom koji je poznat u stanju tehnike za dobijanje sličnih jedinjenja. Na primer, u skladu sa prvim postupkom (A), jedinjenje Formule (I) se može dobiti iz jedinjenja formule (II): gde su P<1>i P<2>podesne zaštitne grupe za kiseonične i azotove grupe, respektivno, pa deprotekcijom P<1>i P<2>pod podsnim uslovima, kao što je tretman sa kiselinom, npr. vodenom HCI, u podesnom rastvaraču, kao što je dioksan.
U sledećem postupku (B), jedinjenja Formule (I) se mogu dobiti iz drugih jedinjenja Formule (I). Na primer, jedinjenje formule (I) u kome je R<3>CO2H, može se dobiti hidrolizom iz odgovarajućeg estra, npr. baznom hidrolizom, sa reagensom kao stoje litijum-hidroksid, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran.
Jedinjenja Formule (II), u kojima je X=NH, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja Formule (III) sa jedinjenjem Formule (IV):
gde su P<1>i P<2>podesne zaštitne grupe za kiseonične i azotove grupe, respektivno.
Jedinjenja formule (II) u kojima je R<3>tetrazol-5-il mogu se dobiti iz jedinjenja Formule (II) u kojima je R<3>cijano, tretmanom sa, na primer, trimetilsiiilazidom, u rastvaraču kao što je toluen.
Kao sledeći postupak (C), dobijanje jedinjenja Formule (II), definisanog gore, iz koga sledi korak (A), može se kombinovati bez prečišćavanja intermedijarnih proizvoda.
Jedinjenja Formule (III) su opisana u VV095/33724, ili se mogu dobiti standardnim postupcima koji su tamo opisani.
Jedinjenja Formule (IV) mogu se dobiti iz jedinjenja Formule (V). Postupci konverzije jedinjenja Formule (V) u jedinjenja formule (IV) su dobro poznati, i obuhvataju, ali nisu ograničeni istim, tretman jedinjenja Formule (V) sa kalaj(ll)hloridom u podesnom rastvaraču, kao što je etilacetat, ili mešanjem u atmosferi vodonika u podesnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, u prisustvu podesnog katalizatora, kao što je paladijum (0) na uglju.
Jedinjenja formule (V) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja Formule (VI) sa jedinjenjem Formule (VII), u skladu sa postupkom Thompson-a( J. Org. Chem.1984,49, 5237), gde je Z halogen ili triflat.
U skladu sa drugim postupkom (D), jedinjenja Formule (I) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule (VIII) sa jedinjenjem Formule (IX), u podesnom rastvaraču, kao stoje metilsuifoksid.
Jedinjenja Formule (IX), u kojima je X=NH2, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja Formule (X) sa jedinjenjima Formule (IV), u prisustvu podesnog redukcionog sredstva, a zatim sledi uklanjanje P<2>upotrebom standardnim postupaka.
Jedinjenje Formule (IX) se može takođe dobiti iz jedinjenja Formule (XI) u prisustvu podenog redukcionog sredstva, kao što je boran u tetrahidrofuranu, iz čega sledi uklanjanje P<2>upotrebom standardnih uslova.
Jedinjenje Formule (XI), u kome je X=NH2, može se dobiti kao rezultat reakcije jedinjenja Formule (IV) sa jedinjenjem Formule (XII), u prisustvu podesnog sredstva, kao stoje 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid.
Jedinjenje Formule (IX), u kome X predstavlja O, može se dobiti reakcijom jedinjenja Formule (XIII) sa podesnom bazom, kao što je kalijum-karbonat, nakon čega sledi tretman sa jedinjenjem Formule (XIV), u kojoj R<3>nije CO2H, a potom sledi uklanjanje P<2>. Pozivajući se na Formulu (XIII), LG je odlazaća grupa, poželjno haiogen.
Jedinjenje Formule (XIV) se može dobiti tretmanom jedinjenja Formule (XV), u kome R<3>nije CO2H, sa podesnim reagensom, kao što je bor-trobromid. Jedinjenje Formule (XV) može se dobiti kao rezultat tretmana 3-metoksifenilboronske kiseline sa jedinjenjem Formule (VII), u prisustvu podesnog katalizatora, po postupku koji je dole opisan.
Jedinjenja Formule (XV) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja Formule(xvi) sa jedinjenjem Formule (VII), u skladu sa postupkom Thompson-a( J. Org. Chem.1984, 49, 5237), gde je Z halogen ili triflat.
Podesna redukciona sredstva za upotrebu u ovim reakcijama su vodonik u prisustvu katalizatora, kao što je katalizator od plemenitog metala, na primer paladijum, platina ili oksid-platine, Raney-nikal ili hidridna redukciona sredstva, kao što su borohidridi, na primer natrijum-borohidrid, natrijum-triacetoksiborohidrid ili natrijum-cijanoborohidrid. Podesni reakcioni uslovi, jasni su onima koji su verzirani u stanje tehnike, a još su i ilustrovani u pratećim primerima.
Zaštitne grupe koje se koriste pri dobijanju jedinjenja Formule (I) se mogu koristiti na konvencionalan način. Videti na primer, "Protective Groups in Organic Chemistrv", urednik J.F.VV.McOmie (Plenum Press, 1973), ili u "Protective Groups in Organic Chemistrv", Teodora VV.Greene i P.M.G. Wuts (John Wiley and Sons, 1991).
Konvencionalne amino zaštitne grupe mogu biti na primer, aralkil grupe, kao što je benzil, difenilmetilili trifenilmetil grupa; i acil grupe, kao što je N-benziloksikarbonil ili t-butoksikarbonil.
Konvencionalne kiseonične zaštitne grupe mogu biti na primer, alkil silil grupe, kao što je trimetilsilil, ili terc-b util-d imetiisi li I; alkiletri, kao što je tetrahidropiranil, ili terc-butil; ili etsri kao što je acetat.
Uklanjanje bilo koje od prisutnih zaštitnih grupa može se postići konvencionalnim procedurama.
Agonisti atipičnih beta-adrenoceptora su jedinjenja koja pokazuju farmakološki odgovor koji je posredovan atipičnim beta-adenoceptorima. Ova aktivnost se meri kao moć stimulisanja lipolize na adipocitima pacova, pri sub-mikromolarnim koncentracijama, kao odgovor koji je otporan na blokadu pomoću standardnih lekova za blokiranje beta-adrenoceptora, kao što je propanolol.
Sledeći koristan način za identifikaciju agonista atipičnog beta-adrenoceptora je merenje aktivnosti agonista na atipičnim adrenoceptorima izolovanim iz donjeg dela jednjaka pacova. Tipično za taj test je da jedinjenje opšte Formule (I) koje se koristi u ovom pronalasku ima ekvipotencijalni molski odnos (EPMR) manji od 30 relevantno prema izoprenalinu. Test sa jednjakom pacova je zasnovan na opisu koji su dali Ford et al.Br. J. Pharmacol.1992, 105(supl.), 235P. Relativni potencijal svakog od testiranih jedinjenja, iskazan kao EPMR, poredi se sa izoprenaiinom kao šio sledi:
Gde je EC50molarna koncentracija agonista koja izaziva 50% od maksimalnog mogućeg odgovora za taj agonist.
Naročito podesan postupak za određivanje aktivnosti agonista na humanim atipičnim beta-adrenoceptorima je upoteba ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO) transficiranih sa humanim beta-3-adrenoceptorom, u skladu sa Postupkom 1. Sojevi ćelija se mogu takođe, na sličan način transficirati sa humanim beta-1 i beta-2 adrenoceptorom, dajući postupak određivanja selektivnosti jedinjenja ovog pronalaska za ta tri receptora.
Postupak 1 - kultura ćelija
Slede se opšta uputstva za kultivisanje ćelija (Fershnev, R.A. (1987) "Culture of Animal Cells: A manual of bastc technique" Wiley-Liss, Inc. N.Y.). Koristi se stndardni inkubator za kultivisanje ćelija (37°C, 5% CO2u vazduhu, 95% relativna vlažnost). Uzgajaju se ćelije H P3CHO u DMEM/F12 (sa piroksidin-HCI, 15 mM HEPES, L-glutaminom), istisnute sa 10% toplotom inaktivisanih FBS, 500 ug/mL G418, 2 mM L-glutaminom, 100 jedinica penicilina G i 100 ug streptomicin-sulfata. Jedan balon izlivenih ćelija se tripsinizuje, pa resuspenduje u gornjem medijumu sa koncentracijom 30-40.000 ćelija/100 ul, j prebaci na ploču sa 96 bazenčića ravnog dna. Ćelije se zatim koriste za testiranje tokom 18-24 h.
Iz svakog bazenčića usisa se medijum, pa se zameni sa 180 uL DMEM/F12, sa 500 mM IBMX. U ovoj fazi se dodaju antagonisti, ukoliko je potrebno. Ploča se zatim vrati nazad u inkubator, i drži 30 min. Potom se dodaju lekovi u bazenčiće (20 uL, 100* od zahtevane konačne koncentracije), i drže 60 min. Odgovori se mere kao sadržaji cAMP u uzorku od 20 uL vanćelijskog medijuma, koristeći radio-imuno test zasnovan na bliskoj scintilaciji (NEN Flashplates).
Sojevi ćelija CHO-6CRE-luciferaze, sa stabilnom ekspresijom receptora hP3zaseju se sa 30.000 ćelija/bazenčić, na 24 h u DM EM/F 12 koji sadrži 10% FBS. Odvoji se medijum od ćelija, pa se zameni sa DMEM/F12 puferom (180 pL) koji sadrži 300 mM IBMX i 1 mM askorbinsku kiselinu, 30 min pre dodavanja jedinjenja. Doda se tečni nosač ili agonist (20uL), pa se inkubira 60 min na 37°C. Na kraju perioda inkubacije odvoje se uzorci vanćelijskog medijuma za direktno testiranje u cAMP Flashplates (NEN).
Ovde se smatra da je jedinjenje agonist prema hp3ukoliko to jedinjenje stimuliše akumulaciju vanćelijskog cAMP sa ćelijama CHO-6CRE-luciferaze sa ekspresijom hp3. Poželjno je da jedinjenja ovog pronalaska imaju EC50od najviše 100 nM na hp3. Poželjnije je da jedinjenja ovog pronalaska imaju EC50od najviše 1 nM na hpV Relativna potencija agonista hp3se može porediti sa njegovom potencijom za stimuiisanje akumulacije vanćelijskog cAMP sa ćelijama CHO-6CRE-luciferazom i ekspresijom hp2i hpi. Poželjno je da su jedinjenja ovog pronalaska bar iOO puta potentnija na hP3, nego na hp2 ili hpi. Poželjnije je da su jedinjenja ovog pronalaska bar 300 puta potentnija na hp3, nego na hp2ili hp-i. Jedinjenja Primera 9, 10, 12, 13, 14, 16,17, 20, 21, 22, 23 i 24 imaju EC5ood najviše 100 nM za hp3i najmanje su 100 puta potentnija na hP3nego na hp2ili hpi. Primeri 10, 13, 16, 20 i 24 imaju ECso najviše 1 nM i više od 300-struku selektivnost prema hp2i hpi.
Primeri
Ovaj pronalazak je ilustrovan još sledećim Intermedijarima i Primerima. Sve temperature su u stepenima Celzijusa. Karakterizacija sa HPLC je obavljana specifično koristeći kolonu Dynamax-60A C18 83-201-C, 25cmx4,6m, i eluiranje sa 5-40% CH3CN u H20, sa 0,1% TFA pufera, sa programiranim vremenom od 30,0 min i protokom od 1,5 mL/min). Retenciona vremena se iskazuju kao tru minutama. Vrednosti optičke rotacije se iskazuju kao [cc]dvrednosti. Maseni spektri (ms) su dobijeni koristeći elektosprej (pozitivnih ili egativnih jona) analizu.<1>H NMR je obavljen u deuterisanom hloroformu, ukoliko drugačije nije ukazano.
Intermediiar 1
metil 4- bromo- 2- hlorobenzoat
U anhidrovani metanol (45 mL) dodaje se tokom 2 min acetilhlorid (1,9 mL). Smeša, koja je postala blago egzotermna i izdvaja gas, meša se 15 min. U jednoj poricji se doda 4-bromo-2-hlorobenzoeva kiselina (3,0 g), pa se smeša zagreva 16 h pod blagim refluksom. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, pa se rastvarač ukloni na rotacionom uparivaču. Ostatak se raspodeli između zasićenog vodenog natrijum-bikarbonata i dietiletra. Organski sloj se odvoji, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (2,89 g)
NMR 6 vrednosti su 3,90 (s, 3H), 7,44 (ss, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 1H). T.toplj. 28-30°C.
Slično su dobijeni:
Intermedijar 2
metil 3- bromo- 4- metilbenzoat
kao svetložuto ulje (2,61 g);
NMR 6 vrednosti su 2,40 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (s, 1H);
iz 3-bromo-4-metilbezoeve kiseline (2,63g) iacetilhlorida (1,8 mL).
Intermedijar 3
dimetil 4- bromoftalat
kao svetio žuto ulje (3,1 g);
NMR 5 vrednosti su 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H),
iz 4-bromoftalne kiseline (3,0 g) i acetilhlorida (1,8 mL) u bezvodnom metanolu (50 mL).
Intermedijar 4
dimetil 4- bromoizoftalat
kao bela čvrsta supstanca (3,09 g);
NMR 6 vrednosti su 3,92 (s, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H),
iz 4-bromoizoftalne kiseline (3,o g) i acetilhlorida (1,8 mL) u bezvodnom metanolu (50 mL).
Intermedijar 5
3- bromo- 5- piridinkarboksilna kiselina metilestar
kao svetložuta čvrsta supstanca (2,97 g);
NMR 5 vrednosti su: 3,89 (s, 3H), 8,44 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,04 (s, 1H),
iz 3-bromo-5-piridinkarboksilne kiseline (3,00 g).
Intermedijar 6
2- hidroksi- 3- piridinkarboksilna kiselina metilestar
kao bela čvrsta supstanca (1,58 g);
NMR (DMSO-de) 8 vrednosti su 3,71 (s, 3H), 6,25 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 12,08 (bs, 1H);
iz 2-hidroksi-3-piridinkarboksilne kiseline (2,50 g).
intermedijar 7
2-( trifluorometansulfonil) oksi- 3- piridinkarboksilna kiselina metilestar
U mešani, ohlađeni (-78°C) rastvor 2-hidroksi-3-piridinkarboksilna kiselina metilestra (1,12 g) u diholorometanu, dodaje se u kapima diizopropilamin (1,04 g). Smeša se 20 min meša, pa se zatim u kapima dodaje anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (2,18 g). Posle 30 min smeša se ugasi vodom, zagreje do sobne temperature i ekstrahuje dihlorometanom. Organski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata. Rastvarao se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa 1:4 etilacetatom u heksanu, dajući naslovljeno jedinjenje (1,66 g) kao belu čvrstu supstancu.
Elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+H) 307.
NMR (DMSO-de) 5 vrednosti su 3,90 (s, 3H), 7,78 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H).
Intermedijar 8
2- bromo- 4- piridinkarboksilna kiselina etilestar
U suspenziju 2-bromo-4-piridinkarboksilne kiseline (dobijene u skladu sa metodom Ashimori,Chem. Pharm. Bull.1990, 38(9), 2446-2458) u 2:1 toluen: apsolutni etanol (45 mL), doda se sumporna kiselina (0,75 mL). Smeša se 16 h zagreva pod refluksom. Smeša se prespe u zasićeni vodeni natrijum-bikarbonat i ekstrahuje hloroformom (3*). Sjedinjeni hloroformski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu, dajući sirovi proizvod kao žuto ulje. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 9:1 heksan: etilacetatom daje naslovljeno jedinjenje (900 mg) kao bistro, bezbojno ulje. NMR 5 vrednosti su 1,39 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
Intermedijar 9
2- bromo- 6- piridin- karboksilna kiselina
U dejonizovanu vodu (75 mL) doda se 2-bromo-6-metilpiperidin (5,0 g) i kalijum-permanganat (4,74 g). Posle 1 h refluksovanja, doda se još po jedna porcija kalijum-permanganata (4,74 g) i dejonizovane vode (75 mL). Smeša se zagreva još 5 h pod refluksom, pa se filtrira kroz Celite. Filtrat se zakiseli sa 6M HCI, a proizvod se istaloži kao bela supstanca. Ova supstanca se sakupi filtriranjem pod vakuumom, a filtrat se ekstrahuje etilacetatom, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući još naslovljenog proizvoda (ukupno 2,65 g).
T.toplj. 189-191 °C.
Intermedijar 10
2- bromo- 6- piridin- karboksilna kiselina etilestar
Doda se sumporna kiselina (1,46 mL) smeši 2-bromo-6-piridin-karboksilne kiseline, etanola (15 mL) i toluena (30 mL). Reakcija se 16 h zagreva pod relfuksom. Smeša se raspodeli između hloroforma i zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Vodeni sloj se ekstrahuje hloroformom (2*), a sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad natrijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu, dajući zamućeno oranž ulje. Ovo ulje se prečisti hromatogragijom na silikagelu, sa 9:1 heksan-etilacetatom. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao uljasta bela čvrsta supstanca (1,31 g).
NMR (CD3OD) 6 vrednosti su 1,39 (t, 3H), 4,41 (q, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,08 (d, 1H).
Intermedijar 11
3'- nitro- f1- 1'- bifenin- 4- karboksilna kiselina metilestar
U mešanu smešu metil-4-bromobenzoata (1,00 g) i 3-nitrofenilboronske kiseline (800 mg) u dioksanu (20 mL), doda se tetrakis(trifenilfosfino)paladijum(0) (165 mg) i čvrst natrijum-karbonat (710 mg). Smeša se preko noći zagreva na 85°C, ohladi do sobne temperature i raspodeli između dihlorometana (100 mL) i 2M vodenog natrijum-karbonata (50 mL), koji sadrži koncentrovani amonijum-hidroksid (5 mL). Vodeni sloj se još dvaput ekstrahuje sa dihlorometanom. Sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenim rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se absorbuje u silikagel, pa hroma tog rafira na silikagelu uz eluiranje sa 6:94 etilacetat: heksanom, dajući naslovljeno jedinjenje (198 mg) kao belu čvrstu supstancu. NMR (DMSO-de) 5 vrednosti su: 3,88 (s, 3H), 7,79 (t, 1H), 7,95 (dd, 2H), 8,07 (dd, 2H), 8,24 (m, 21H), 8,504 (t, 1H).
Slično su dobijeni:
Intermedijar 12
3'- nitro- f1- 1'- bifenil]- 2- karboksilna kiselina metilestar
kao bela čvrsta supstanca (1,81 g);
NMR (DMSO-de) 5 vrednosti su 3,61 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,24 (d, 1H);
iz metil-2-bromobenzoata (1,53 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (270 mg) i 3-nitrofenilboronske kiseline (1,44 g).
Intermedijar 13
3'- nitro- f1- 1'- bifenin- 3- karboksilna kiselina metilestar
kao mrka čvrsta supstanca (2,28 g);
NMR 8 vrednosti su 3,96 (s, 3H), 7,57 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,48 (t, 1H). T.toplj. 88-90°C;
iz metil 3-bromobenzoata (2,0 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (348 mg) i3-nitrofenilboronske kiseline (1,9 g).
Intermedijar 14
3-( 3- nitrofenil)- 5- piridinkarboksilna kiselina metilestar
Intermedijar 14 je dobijen kao tamna čvrsta supstanca (296 mg);
Test, nađeno: C, 60,61; H, 3,93; N, 10,78%
Ci3HioN204zahteva: C, 60,46; H, 3,90; N, 10,85%;
iz 3-bromo-5-piridinkarboksilna kiselina metilestra (1,00 g) i 3-nitrofenilboronske kiseline (785 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (164 mg).
Intermedijar 15
2- ( 3- nitrofenil)- 3- piridinkarboksilna kiselina metilestar
kao tamna čvrsta supstanca (301 mg);
NMR (DMSO-d6) 5 vrednosti su 3,69 (s, 3H), 7,75 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 8,29 (m, 3H), 8,86 (dd, 1H);
iz 2-(trifluorometansulfoniloksi-3-piridinkarboksiIna kiselina metilestra (506 mg) i 3- nitrofenilboronske kiseline (325 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (70 mg)
Intermedijar 16
3'- nitro- f1- 1'- bifenil1- 3, 4- dikarboksilna kiselina dimetilestar
kao mrka čvrsta supstanca (1,6 g);
NMR 5 vrednosti su 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,92-7,95 (m, 2H), 8,26 (dd, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,46 (t, 1H);
iz dimetil 4-bromoftalata (1,80 g) i 3-nitrofenilboronske kiseline (1,3 g).
Intermedijar 17
3'- nitro-[ 1- 1'- bifenil]- 3- hloro- 4- karboksilna kiselina metilestar
kao mrka čvrsta supstanca (2,03 g);
NMR 5 vrednosti su 3,96 (s, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,47 (m, 1H).
iz metil 4-bromo-2-hlorobenzoata (299 mg), i 3-nitrofenilboronske kiseline (1,6 g).
Intermedijar 18
3'- nitro- f1- 1'- bifenin- 2- metil- 5- karboksilna kiselina metilestar
kao tamna čvrsta supstanca (605 mg);
Testom nađeno: C, 66,36; H, 4,87; N.5,15.
C15H13N1O4 zahteva C, 66,41; H, 4,83; N, 5,16;
iz metil 3-bromo-4-metilbenzoata (2,3 g) u toluenu (28 mL), tetrakis(trifenilfosfino) paladijuma(O) (381 mg) i 3-nitrofenilboronske kiseline (2,03 g) u metanolu (17 mL).
Intermedijar 19
3'- nitro- n- 1'- bifenil1- 2, 4- dikarboksilna kiselina dimetilestar
kao tamna čvrsta supstanca (880 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+Na) 338;
iz dimetil 4-bromoftalata (1,26 g), 3-nitrofenilboronske kiseline (795 mg) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijuma(O) (167 mg).
Intermedijar 20
5-( 3- nitrofenil)- 2, 3- dihidro- 7- benzofurankarboksilna kiselina metilestar
kao svetložuta čvrsta supstanca (650 mg);
iz 5-bromo-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilna kiselina metilestra (1,0 g), tetrakis(trifenilfosfino)paladijuma(0) (103 mg), 2M natrijum-karbonata (7,0 mL) i 3-nitrofenilboronske kiseline (741 mg) u metanolu (5 mL).
Intermedijar 21
3-( 3- nitrofenil)- 5- piridinkarboksilna kiselina metilestar
kao svetložuta čvrsta supstanca (400 mg);
NMR 5 vrednosti su 1,5 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 7,75 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6-8,5 (m, 2H), 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
iz 3-bromo-5-piridinkarboksilna kiselina etilestra (985 mg) u toluenu (15 mL), tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma(O) (161 mg) i 3-nitrofenilboronske kiseline (860 mg).
Intermedijar 22
3-( 3- nitrofenil)- 4- piridinkarboksilna kiselina metilestar
kao bela čvrsta supstanca (355 mg);
Elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 272,8;
iz 2-bromo-4-piridinkarboksilna kiselina etilestra (900 mg), tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma(O) (136 mg) i 3-nitrofenilboronske kiseline (783 mg).
Intermedijar 23
Metil- 3-( 3- metoksifenil)- benzoat
kao bistra bezbojna tečnost (3,34 g);
NMR 5 vrednosti su 3,86 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,26 (s, 1H);
iz metil-3-bromobenzoata (5,82 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (1,0 g) i 3-metoksifenilboronske kiseline (5,0 g).
Intermedijar 24
3'- nitro- f1. 1 '- bifenill- 3- karbonitril
kao žuta čvrsta supstanca (1,96 g); T.toplj. 169-173°C;
iz 3-bromobenzonitrila (2,0 g) u toluenu (20 mL), tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma(O) (381 mg) i 3-nitrofenilboronske kiseline (2,2 g).
Intermedijar 25
6-( 3- nitrofeniB- 2- piridin- karboksilna kiselina metilestar i
6-( 3- nitrofenil)- 2- piridin- karboksilna kiselina etilestar
kao žuta čvrsta supstanca (289 mg);
prema NMR to je smeša 2,7:1 etil-:metilestra;
NMR 8 vrednosti su 1,47 (t, 2.9H), 4,04 (s, 0.8H), 4,50 (q, 1.46H), 7,67 (t, 1H), 7,97-7,99 (m, 2H), 8,10-8,16 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,43-8,48 (m, 1H), 8,86-8,87 (m, 1H);
iz 2-bromo-6-piridin-karboksilna kiselina etilestra (1,2 g) u toluenu (20 mL), tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma(O) (181 mg), 2M vodenog rastvora natrijum-karbonata (3,3 mL) i 3-nitrofenilboronske kiseline (1,0 g) u metanolu (5 mL).
Intermedijar 26
3'- hidroksi- f1. 1'- bifenin- 3- karboksilna kiselina metilestar
Na -78°C, u kapima se dodaje rastvor metil 3-(3-metoksifenil)-benzoata (1,48 g) u bazvodnom metilen hloridu (16 mL) u rastvor bor-trobromida u metilenhloridu (1,0 M, 16,3 mL). Smeša se 30 min meša na -78°C, ostavi da se zagreje do 0°C, pa se meša 2 h. Smeša se ugasi zasićenim vodenim natrijum-bikarbonatom (50 mL), pa se razblaži metilenhloridom (50 mL). Smeša se prebaci u levak za odvajanje, odvoji organska faza, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući sirovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 5:1 heksani/etilacetatom) daje naslovljeno jedinjenje (769 mg) kao svetložuto ulje.
NMR 8 vrednosti su 3,94 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Intermedijar 27
3'- nitro- bifenil- 3- f1H- 5- tetrazol)
U mešanu smešu 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-karbonitrila (800 mg) i trimetilazida (823 mg) u toluenu (10 mL), doda se dimetilinoksid (59,3 mg). Reakcija se preko noći zagreva na 100°C. Smeša se koncentriše, razblaži metanolom (5 mL) i ponovo koncentriše. Smeša se raspodeli između zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata i etilacetata. Organski sloj se ekstrahuje ponovo sa rastvorom natrijum-bikarbonata, a sjedinjeni vodeni slojevi se zakisele sa 1M HCI, pa ekstrahuju etilacetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se zatim osuše iznad magnezijum-sulTata, filtriraju i koncentrišu, dajući belu čvrstu supstancu (377 mg).
T.toplj. 271-273°C.
Intermedijar 28
3- amino- f1, r- bifenin- 3- karboksilna kiselina metilestar
U mešani rastvor 3'-nitro-[1,1'-bifenfI]-3-karboksilna kiselina metilestra (4,47 g) u bezvodnom tetrahidrofuranu (125 mL), pod zaštitom azota, doda se 10% paladijum na aktivnom uglju (869 mg). Reakcija se evakuiše i dovede u atmosferu vodonika, pa se meša preko noći. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, dajući sivo ulje (4,4 g). Ostatak se hromatografira na silicijum-dioksidu i eluira sa 3:1 heksan:etilacetatom. Koncentrisanje odgovarajućih frakcija daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (3,5 g).
NMR 6 vrednosti su 3,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
Slično su dobijeni:
Intermedijar 29
3'- amino- f1. 1'- bifenil]- 4- karboksilna kiselina metilestar
kao svetložuta čvrsta supstanca (170 mg);
elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 228;
iz 3'-nitro-[1,1'-bifeniI]-4-karboksilna kiselina metilestra (196 mg).
Intermedijar 30
3'- amino- f1. 1 '- bifenil1- 2- metil- 5- karboksilna kiselina metilestar
kao bela kristalna supstanca (572 mg);
elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 242,5;
iz 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-karboksilna kiselina metilestra (605 mg).
Intermedijar 31
3'- amino41. 1'- bifenin- 2- karboksilna kiselina metilestar
kao svetložuta čvrsta supstanca (910 mg);
NMR (DMSO-de) 8 vrednosti su 3,58 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (m, 2H);
iz 3'-nitro-[1,1'-bifenilJ-2-karboksilna kiselina metilestra (1,05 g).
Intermedijar 32
5-( 3- aminofenil)- 3- piridinkarboksilna kiselina etilestar
kao svetložuta čvrsta supstanca (19,9 mg);
NMR 6 vrednosti su 1,42 (t, 3H), 4,43 (q 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,16 (d, 1H);
iz 5-(3-nitrofenil)-3-piridinkarboksilna kiselina etilestra (100 mg).
Intermedijar 33
3'- amino- f1, 1'- bifenil1- 2, 4- dikarboksilna kiselina dimetilestar
(458 mg);
NMR (DMSO-de) 5 vrednosti su 3,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,17 (s, 1H);
iz 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilna kiselina dimetilestra (556 mg).
Intermedijar 34
5-( 3- aminofenil)- 3- piridinkarboksilna kiselina metilestar
(187 mg);
NMR (DMSO-d6) 5 vrednosti su 3,91 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,02 (s, 2H);
iz 5-(3-nitrofenil)-3-piiridinkarboksilna kiselina metilestra (220 mg).
Intermedijar 35
3'- amino- f1. 1'- bifenin- 2- karbonitril
kao žuto ulje (229 mg);
NMR 8 vrednosti su 3,80 (bs, 2H), 6,72 (dd, 1H9, 6,84 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,82 (s, 1H);
iz 3<*->nitro-[1,1'-bifenil]-3-karbonitrila (430 mg).
Intermedijar 36
5-( 3- aminofenil)- 4- piridinkarboksilna kiselina etilestar
U rastvor 4-(3-nitrrofenil)-4-piridinkarboksilna kiselina etilestra u etilacetatu (20 mL) doda se kalaj(ll)hlorid (1,47 g). Smeša se 15 min zagreva na 80°, pa se ostavi da se ohladi do sobne temperaiure. Smeša se prespe u led, pa se dodaje zasićeni vodeni natrijum-bikarbonat sve dok smeša ne dostigne pH približno 7. Dodaju se Celite i etilacetat, pa se smeša 10 min meša. Smeša se filtrira i stavi u levak za odvajanje. Organski sloj se odvoji, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući sirovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (4:1 heksan:etilacetat) daje naslovljeno jedinjenje kao oranž ulje (216 mg). NMR 6 vrednosti su 1,42 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,80 (d, 1H).
Slično su dobijeni:
Intermedijar 37
3'- amino- f 1. 1 '- bifenil1- 3- hloro- 4- karboksilna kiselina metilestar
(788 mg);
NMR 8 vrednosti su 3,93 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (d, 1H);
iz 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-hloro-4-karboksilna kiselina metilestra (1,0 g) i kalaj(ll)hlorida (3,9 g).
Intermedijar 38
2-( 3- aminofenil)- 3- piridinkarboksilna kiselina metilestar
(275 mg);
NMR (DMSO-de) 8 vrednosti su 3,65 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,58 (dt, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,73 (d, 1H);
iz 2-(3-nitrofenil)-3-piiridinkarboksilna kiselina metilestra (293 mg) i 10% Pd/C (30 mg).
Intermedijar 39
3'- amino- H , 1'- bifenin- 3, 4- dikarboksilna kiselina dimetilestar
(680 mg);
NMR (DMSO-de) 8 vrednosti su 3,77 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (m, 1H);
iz 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilna kiselina dimetilestra (0,8 g) i 10% Pd/C (560 mg) u tetrahidrofuranu (30 mL).
Intermedijar 40
5-( 3- aminofenil)- 2. 3- dihidro- 7- benzofurankarboksilna kiselina metilestar
Zagrevaju se 16 h na 70°C 5-(3-nitrofenil)-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilna kiselina metilestar (650 mg) i kalaj(l!)hlorid (2,3 g) u etilacetatu (28 mL). Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, pa se sipa u led. Podesi se pH na 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog natrijum-bikarbonata, pa se ova smeša ekstrahuje etilacetatom. Organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli, tretira sa aktivnim ugljem i osuši iznad natrijum-sulfata. Filtriranje i uklanjanje rastvarača daje naslovljeno jedinjenje kao ulje (470 mg).
Elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 270,4.
Slično su dobijeni:
Intermedijar 41
amino- H . 1'- bifenil1- 3-( 1 H- 5- tetrazol)
kao svetlomrko ulje (57 mg);
NMR (CD3OD) 8 vrednosti su 6,75 (d, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,25 (s, 1H);
iz 3'-nitro-(1,1'-bifenilj-3-(1H-5-tetrazola) (371 mg) i kalaj(!i)hlorida (1,57 g).
Intermedijar 42
6-( 3- aminofenil)- 2- piridin- karboksilna kiselina metilestar, i
3-( 3- aminofenil)- 2- piridin- karboksilna kiselina etilestar
kao mrko ulje (126 mg), smatra se da je to smeša 1:2,5 metil- i etilestra; elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 229,2 i 243,2;
iz 6-(3-nitrofenil)-2-piridin-karboksilna kiselina metilestra i 6-(3-nitrofenil)-2-piridin-2-karboksilna kiselina etilestra (280 mg) i kalaj(ll)hlorida (1,16 g).
Intermedijar 43
metil 3'- f2- ff( terc- butoksi) karbonil1amino1etoksi1- f1. 1 '- bifenilj- 3- karboksilat
Smeša 3'-hidroksi-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina metilestra (667 mg) i 2-bromo-1-[(terc-butoksikarbonil)amino]etana (980 mg) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) tretira se sa kalijum-karbonatom (2,0 g). Smeša se 30 min meša na sobnoj temperaturi, pa se 14 h zagreva na 50°C u uljanom kupatilu. Doda se još bromida (396 mg), a smeša se zagreva još 36 h. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa se raspodeli između 1:1 heksan-etilacetata i vode. Odvoji se organski sloj, opere vodom, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući sirovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (eluianje sa 5:1 heksan/etilacetatom) daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (826 mg). NMR 5 vrednosti su 1,44 (s, 9H), ,356 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,07-4,11 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 6,89 -6,91 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
Intermedijar 44
metil 3'-[( 2- ff( terc- butoksi) karboninamino] aceilamino) 1- f1, 1'- bifenill- 3- karboksilat
U smešu 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-karboksilnog metilestra (1,14 g) i N-(terc-butoksikarbonil)glicina (0,879 g) u metilenhloridu (20 mL) doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1,20 g). Smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim dvaput opere sa vodenom 1M HCI, dvaput sa zasićenim vodenim natrijum-bikarbonatom i jedanput sa zasićenim rastvorom soli. Smeša se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući penu. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 7:3 heksan/etilacetatom, daje 1,6 g naslovljenog jedinjenja kao bezbojno ulje. Elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+Na) 407,0.
Intermedijar 45
metil 3'- f( 2- ff( terc- butoksi) karboninamino1etil) amino]-[ 1, 1'- bifenil|- 3- karboksilat
U metil 3'-[(2-[[(terc-butoksi)karbonil]amino]acetilamino)j-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat (1,6 g) na 0°C, doda se 1,0 M rastvor borana u terahidrofuranu (30 mL). Smeša se zagreje do sobne temperature, pa se 3 h meša. Smeša se ugasi sa zasićenim vodenim natrijum-bikarbonatom, pa se koncentriše dajući zamućenu tečnost koja se raspodeli između etilacetata i zasićenog vodenog natrijum-bikarbonata. Odvojeni organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući sirovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu daje naslovljeno jedinjenje (740 mg).
Elektrosprej MS (pozitivan jon): M+Na 393,0
Intermedijar 46
metil- 3'- f( 2- aminoetil) amino1- n. 1'- bifenin- 3- karboksilat
U metil-3'-[(2-[[(terc-butoksi)karbonil3amino]etil)amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat (730 mg) doda se 4M HCI u dioksanu (20 mL), pa se smeša 16 h meša pod azotom. Bela smeša se razblaži etrom, dihidrohloridna so naslovljenog jedinjenja se sakupi kao beli talog (566 mg) vakuum fitriranjem. Deo ovog materijala (128 mg) se raspodeli između vodenog zasićenog natrijum-bikarbonata (30 mL) i etilacetata (30 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad natrijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu, dajući naslovljeno jedinjenje (117 mg) kao bezbojno ulje.
Elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 272.
Intermedijar 47
( RH-)- 3-( feniloksn- 1. 2- epoksipropan ( U7924- 89- 2)
U rastvor fenola (336 mg) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (16 mL) doda se natrijum-hidrid (60% u mineralnom ulju, 190 mg). Smeša se 1 h meša, pa se doda (2S)-(+)-glicidil-3-nitrobenzensulfonat (1,0 g) u N,N-dimetilformamidu (5 mL). Smeša se 30 min meša i zagreva na 60°C. Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, doda se voda (100 mL), pa se smeša ekstrahuje sa 2:1 heksan:etilacetatom (2x40 mL). Sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenim rastvorom soli, osuše iznad natrijum-sufata, filtriraju i koncentrišu, dajući sirovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 10:1 heksan:etilacetatom) daje naslovljeno jedinjenje (474 mg) kao bezbojno ulje. NMR 5 vrednosti su 2,75 (dd, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 6,90-6,97 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H).
Intermedijar 48
metil- 3'- r( 2- amino) etoksi1- f1. 1 '- bifenin- 3- karboksilat
Rastvori se 3'-[2-[[(terc-butoksi)karbonil]amino]etoksi]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat (659 mg) u metilenhloridu (25 mL), pa se doda trifluorosirćetna kiselina (2,5 mL). Smeša se 6 h meša na sobnoj temperaturi, pa se doda još trifluorosirćetne kiseline (1,0 mL), a smeša se meša preko noći. Smeša se koncentriše i raspodeli između zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i etilacetata. Odvoji se organski sloj, osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući sirovi proizvod. Ovaj ostatak se raspodeli između 1:1 heksametilacetata i 1M vodene HCI. Vodeni sloj se odvoji, opere sa 1:1 heksan:etilacetatom i učini baznim dodatkom čvrstog natrijum-bikarbonata. Smeša se dvaput ekstrahuje etilacetatom, a sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad natrijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu dajući naslovljenojedinjenje (474 mg) kao bezbojno ulje-Elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 272,0.
Intermedijar 49
( R)- 3'- r2- rr2-( 3- hlorofenil)- 2- hidroksietil1amino1etoksi1- f1. 1'- bifenin- 3-
karboksilna kiselina metilestar
Rastvor metil-3,-[(2-amino)etoksi]-[1,1,-bifenil]-3-karboksilata (284,5 mg) i (R)-(-)-3-hlorostiren oksida (124 mg) u nitrometanu (4,0 mL), zagreva se 20 h na 70-75°C. Smeša se koncentriše na rotacionom uparivaču, dajući sirovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa etilacetatom, a zatim sa 10:1 etilacetat:metanolom, pa sa 3:1 etilacetat:metanolom) daje naslovljeno jedinjenje (190,6 mg), kao bezbojno ulje.
Elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 425,9.
Slično je dobijen:
Intermedijar 50
( R)- 3'-[ f2- rf( 2- hidroksi- 3- fenoksipropil) aminoletil1aminol-[ 1. 1'- bifenil1- 3-
karboksilna kiselina metilestar
kao crvenksato ulje (37 mg);
elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+H) 421,1;
iz metil-3'-[(2-aminoetil)aminoH1,1'-bifenil3-3-karboksilata (117 mg) i (R)-(-)-3-(feniloksi)-1,2-epoksipropana (54 mg).
Intermedijar 51
( R)- 2-( 3, 5- dihlorofenil)- 2- hidroksietanoinska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz odgovarajućeg cijanohidrina, koji se dobija iz 3,5-dihlorobenzaldehida, modifikacijom procedure koju su koristili Huntharen i Kanerva za sintezu optički aktivnih alifatičnih cijanohidrina( Terahedron Asymmetry1992, 3, 1223). Korišćena je procedura koju su dali Ziegler et al. za konvertovanje cijanohidrina u bademovu kiselinu{ Synthesis1990, 575). Odmašćeni bademov obrok (18,0 g Sigma) se ovlaži sa vodenim citratnim puferom (45 mL, 0,018 M, pH 5,5). Posle 15 min doda se vlažnoj čvrstoj supstanci izopropiletar (405 mL), a zatim 3,5-dihlorobenzaldehid (16,07 g) i aceton cijanohidrin (24,90 mL). Smeša se 24 h mućka u zatvorenom balonu pri 400 o/min. Smeša se filtrira, a bademov obrok ekstrahuje etilacetatom. Ekstrakti se sjedine sa filtratom i koncentrišu do žutog ulja, koje se rastvori u koncentrovanoj HCI (27 mL). Ovaj rastvor se 4 h meša na 75°C. Nastala bela gusta supenzija se ohladi, razblaži vodom (100 mL), pa ekstrahuje etrom. Potom se etarski ekstrakti ekstrahuju sa vodenim rastvorom 1M NaOH. Zakišeljavanje baznih ekstrakta do pH 1 (pH papir) dodavanjem u kapima koncentrovane HCI, izaziva odvajanje izdvojenog ulja od vodene faze. Ova smeša se zatim ekstrahuje etrom. Ovi ekstrakti se osuše (magnezijum-sulfat) i koncentrišu, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu kristalnu supstancu (20,88 g).
T.toplj. 105-106°C.
Intermedijar 52
metil ( R)- 2-( 3. 5- dihlorofenil)- 2- hidroksietanoat
Ratsvor (R)-2-(3,5-dihIorofeinil)-2-hidroksietanoinske kiseline (19,10 g) u metanolu (200 mL), koji sadrži koncentrovanu sumpornu kiselinu (1 mL), meša se 16,5 h pod refluksom u azotu. Rastvor se zatim koncentriše pod vakuumom, a nastalo ulje se rastvori u etilacetatu (200 mL). Ovaj rastvor se opere zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (10 mL). Posle sušenja (magnezijum-sulfat) ukloni se etilacetat, pa se žuto ulje rekristališe iz heksana (70 mL), dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu kristalnu supstancu (10,68 g). Matični lug je dao još proizvoda (3,61 g). T.toplj. 68-69°C.
Intermedijar 53
metil ( R)- 2- rterc- butil( dimetil) silinoksi2-( 3, 5- dihlorofenil) etanoat
Rastvor (R)-2-(3,5-dihlorofenil)-2-hidroksietanoata (10,485 g), terc-butildimetilsilil hlorida (8,07 g) i imidazola (3,64 g) u N,N-dimetiIformamidu (50 mL) meša se 18 h pod azotom. Ispanjive supstance se uklone pod vakuumom, a ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa heksan/etilacetatom (20:1). Naslovljeno jedinjenje se dobije kao bezbojno ulje (15,05 g).
Test, nađeno: C, 51,67; H, 6,29; Cl, 20,19%;
Ci5H2203Cl2Si zahteva C 51,57; H, 6,35; Cl 20,30%.
Intermedijar 54
( R)- 2- rterc- butil( dimetinsilil1oksi- 2-( 3, 5- dihlorofenil) etanal
Tokom 1 h u kapima se dodaje, pod azotom, diizobutilaluminijum-hidrid (56,5 mL, 1,5 M u toluenu) u ohlađeni (-78°C) rastvor metil (R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-(3,5-dihlorofenil)etanoata (14,81 g) u toluenu (150 mL). Nastali bezbojni rastvor meša se 1 h na ovoj temperaturi, pre nego što se u kapima dodaje zasićeni vodeni rastvor Rochelle-ove soli (70 mL). Nastala smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature, pa se zatim razblaži etilacetatom. Dvofazi sistem se filtrira kroz Celite, pa opere vodom i etilacetatom. Filtrat se razdvoji na dva sloja, pa se vodeni sloj ekstrahuje etilacetatom. Sjedine se ekstrakti i organski sloj filtrata, operu zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osuše (magnezijum-sulfat) i koncentrišu, dajući (2R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-(3,5-dihlorofenil)etanal kao bezbojno ulje (13,6 g). Na osnovu<1>H-NMR spektra, naslovljeno jedinjenje čini oko 50% ovog ulja.
NMR 5 vrednosti su 0,15 (s, 3H), 0,21 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 5,00 (s, 1H); 7,22-7,39 (m, 3H), 9,56 (s, 1H).
Intermedijar 55
metil ( R)- 2-( terc- butoksikarbonil) f2- fterc- butiKdimetil) silinoksi- 2-( 3, 5
dihlorofenil) etil] aminoacetat
Doda se pod azotom glicin metilestar hidrohlorid (7,87 g) rastvoru sirovog (R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-(3,5-dihlorofenil)etanala (13,36 g) u dihlorometanu (200 mL). Zatim se doda trietilamin (8,74 mL), pa se reakciona smeša 30 min meša. Doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (17,71 g), pa se žuta smeša 22 h meša na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smeša razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom Rochelle-ove soli (75 mL). Razdvoje se dva sloja, a mutna vodena faza ekstrahuje sa dihlorometanom (70 mL). Ekstrakt se kombinuje sa organskim slojem, opere zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (75 mL), osuši (magnezijum-sulfat) i koncentriše pod vakuumom, dajući žuto ulje (17,10
g)<.>
Žutom ulju se doda di-terc-butilkarbonat (10,56 mL), pa se nastali rastvor zagreva 1h pod azotom na 95°C. Rastvor se ohladi do sobne temperature, hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa heksanom. Dobije se bezbojno ulje (14,22 g), koje se sastojalo od željenog proizvoda i oko 30% (R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-(3,5-dihlorofenil)-1-etanola. Da bi se uklonio alkohol, u ovaj rastvor ulja (14,221 g) u acetonitrilu (60 mL) se dodaju terc-butildimetilsililhlorid (2,11 g) i imidazol (953 mg). Reakciona smeša se 2 h meša pod azotom. Zatim se uklone isparljive komponente pod vakuumom, a ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa heksan/etilacetatom (1:0 do 10:1). Na ovaj način dobije se uzorak naslovljenog jedinjenja koji sadrži 4% (R)-2-[terc-buti!(dimetil)silil]oksi)-2-(3,5-dihlorofenil)-1-etanola (10,25 g).
MS niske rezolucije (ES<+>) 514/516 (M+Na).
Intermedijar 56
( RH( terc- butoksikarbonil)- f2-( terc- butil( dimetil) silaniioksi)- 2-( 3, 5- dihloro-
feniletill- aminol- acetaldehid
Doda se diizobutilaluminijum-hidrid (1,5 M u toluenu, 3,9 mL) u metil-(R)-3-(terc-butoksikarbonil)-[2-(terc-butil(dimetil)sililjoksi)-2-(3,5-dihlorofenil)etil]amino}acetat (1,5 g) u toluenu (25 mL) na -78°C. Smeša se 75 min meša, ugasi metanolom (4 mL), a nakon toga sa 15% vodenim kalijum-tartaratom (10 mL). Smeša se filtrira kroz soj Celite, a posle dodavanja etilacetata, filtrat stavi u levak za odvajanje. Odvoji se organski sloj, osuši iznad natriijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje (1,3 g).
NMR 8 vrednosti su -0,13 (d, 3H), 0,02 (d, 3H), 0,88 (d, 9H), 1,42 (d, 9H), 2,9-3,2 (m, 1H), 3,4-3,65 (m, 1H), 3,75-4,15 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 7,05-7,35 (m, 3H), 9,50 (d, 1H).
Intermedijar 57
( R)- 3'- fr2- rf2-( 3- hlorofenil)- 2- ff( terc- butil) dimetilsilinoksi1etinmerc-
butoksOkarbonillaminoMilIaminoHI , 1'- bifenill- 3- karboksilna kiselina metilestar
U mešani rastvor 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina metilestar (3,0 g) i (R)-[(terc-butoksikarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-2-(3-hlorofenil)etil]amino} acetaldehida (8,2 g) u bezvodnom dihlorometanu (65 mL) dodaa se sirćetna kiselina (8 kapi). Posle 25 min mešanja doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (5,6 g), pa se reakcija meša preko noći. Reakcija se ugasi sa zasićenim vodenim natrijum-bikarbonatom, pa se doda još dihlorometana. Organski sloj se osuši iznad natrijum-sulfata, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, dajući penu. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu i eluira sa 9:1 heksan:etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu penu (5,62 g).
Elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 640,0.
Slično su dobijeni:
Intermedijar 58
3'- rr2R- ir2-( 3- hlorofenil)- 2R- fr( terc- butindimetilsilil1oksi1etilir( terc-
butoksi) karbonil1aminolpropinamino1-[ 1, 1'- bifenin- 2- karboksilna kiselina metilestar
kao bela pena (580 mg);
elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+Na-Boc) 553;
iz 3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-karboksilna kiselina metilestra (375 mg) i [2R-(terc-butoksikarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etil]amino]-propionaldehida (651 mg).
Intermedijar 59
3,- rf2R- rr2-( 3- hlorofenil)- 2R- rraerc- butindimetilsililloksi1etinr( terc-
butoksi) karboninamino1propinaminoH1, 1'- bifenin- 4- karboksilna kiselina metilestar
kao bela pena (296 mg);
elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+H) 653;
iz 3,-amino-[1,1'-bifenil]-4-karboksilna kiselina metilestra (168 mg) i [2R-(terc-butoksikarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etil]aminoj-propionaldehida (340 mg).
Intermedijar 60
3'- rr2R- fr2-( 3- hlorofenil)- 2R- ff( terc- butil) dimetiisilinoksiletinr( terc-
butoksi) karboniHaminolpropinamino1- f1, 1'- bifenin- 2, 4- dikarboksilna kiselina
dimetilestar
kao žuta pena (339 mg);
elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+H) 711;
iz S'-amino-tl.l'-bifenilJ-^-dikarboksilna kiselina dimetilestra (456 mg) i [2R-(terc-butoksikarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etil]amino3-propionaldehida (609 mg).
Intermedijar 61
5- r3- ri2R- 2- rf2- f3- hlorofenil)- 2R- fr( terc- butil) dimetilsilil1oksi1etinf( terc-
butoksi) karl:oninamino1propinamino| fenin- 3- piridinkarboksilna kiselina metilestar
kao bela pena (339 mg);
elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+H) 654;
iz 5-(3-aminofenil)-3-piridinkarboksilna kiselina metilestra (185 mg) i [2R-(terc-butoksikarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etil]amino]-propionaldehida (317 mg).
Intermedijar 62
2- r3- rr2R- rf2-( 3- hlorofenin- 2R- rfaerc- butindimetilsililloksi1etil1Kterc-
butoksi) karboninamino1propinaminolfenil]- 3- piridinkarboksilna kiselina metilestar
kao bela pena (339 mg);
elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+H) 654;
iz 2-(3-aminofenil)-3-piridnkarboksilna kiselina metilestra (273 mg) i {2R-(terc-butoksikarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etil]amino}-propionaldehida (504 mg).
Intermedijar 63
( R)- 3'- rf2- rf2-( 3- hlorofenil)- 2- rr( terc- butil) dimetilsilinoksiletinr( terc-
butoksi) karboninamino] etillaminoH1. 1'- bifenil]- 2. 4- dikarboksilna kiselina
dimetilestar
kao pena (1,8 g);
NMR 8 vrednosti su -0,14 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,94 (s, 3H),7,41 (d, 1H);
iz [3'-aminofenil]-2,4-dikarboksilna kiselina dimetilestra (1,38 g) i (R)-(terc-butoksikarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etil]amino]-acetilaldehida (605 mg).
Intermedijar 64
( RVS'- n^- r^- O- hlorofenih^- rraerc- butindimetilsilinoksiletinraerc-
butoksi) karboninamino1etil1aminol- n. r- bifenin- 3- hloro- 4- karboksilna
kiselina metilestar
kao pena (884 mg);
NMR 8 vrednosti su -0,13 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,03-3,65 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 7,88 (d, 1H);
iz 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-hloro-4-karboksilna kiselina metilestra (500 mg) i (R)-[(terc-butoksikarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etil]amino]-acetaldehida (1,0 mg).
Intermedijar 65
( R)- 3'- n2- rf2-( 3- hlorofenil)- 2- ff( terc- butil) dimetilsilinoksi1etilir( terc-
butoksi) karbonil1aminoletil1amino1- f1, 1'- bifenin- 2- metil- 5- karboksilna
kiselina metilestar
kao bela pena (509 mg);
elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+H) 653,3;
iz 3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-karboksilna kiselina metilestra (500 mg) i {2R-(terc-butoksikarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etil]amino}-acetaldehida (1,3 g).
Intermedijar 66
( R)- 5- r3- rr2- rf2-( 3- hlorofenil)- 2- fr( terc- butil) dimetilsilinoksi1etilir( terc-
butoks0karbonil1amino| etil] amino1fenill- 2, 3- dihidro- 7- benzofurankarboksilna
kiselina metilestar
kao pena (691 mg);
TLC Rf (4:1 heksan/etilacetat) = 0,14;
iz 5-(3-aminofenil)-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilna kiselina metilestra (500 mg) i (R)-[(terc-butoksikarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etil]amino]-acetaldehida (1,3 mg).
Intermedijar 67
( R)- 5- ff2- ff2-( 3- hlorofenil)- 2- ff( terc- butil) dimetilsililloksi] etilir( terc-
butoksi) karboninaminoletinaminol- ffenill- 3- piridin- karboksilna kiselina etilestar
kao žuta pena (372 mg);
elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+H) 654,4;
iz 5-(3-aminofenil)-3-piridinkarboksilna kiselina etilestra (0,19 g) i {2R-(terc-butoksikarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etiljaminoj-acetaldehida (0.6 g).
Intermedijar 68
( R)- 3'- fr2- rf2-( 3- hlorofenil)- 2- rf( terc- butindimetilsililloksnetinr( terc-
butoksi) karboninamino1etil1aminoj- f1. 1'- bifenin- 3. 4- dikarboksilna
kiselina dimetilestar
kao bela pena (1,3 g);
elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+H) 697,6;
iz 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilna kiselina dimetilestra (580 mg) i (R)-(terc-butoksikarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etil]aminoJ-acetaldehida (1,5 g).
Intermedijar 69
( R)- 3'- r[ 2- rr2-( 3. 5- dihlorofenil)- 2- fr( terc- butil) dimetilsilinoksi1etinf( terc-
butoksi) karboni 1] amino] etil] amino] -[ 1, 1' - bifenil] - 3 - hl oro- 4- karboksilna
kiselina metilestar
kao bela pena (1,1 g);
NMR 5 vrednosti su -0,12 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,98 (đ, 1H), 8,21 (s, 1H);
iz 3'-amino-[1,r-bifenil]-3-hloro-4-karboksilnog metilestra (443 mg) i (R)-[(terc-butoksikarbonil)-[2-(terc-butildimetiI-silaniloksi)-2-(3,5-dihlorofenil)etil]amino]-acetaldehida (1,3 g).
Intermedijar 70
( R)- 2- r3- rf2- rr2-( 3- hlorofenil)- 2- rf( terc- butindimetilsilil1oksi1etinr( terc-
butoksi) karbonil1amino1eti!) aminol- ffenil>piridin- karboksilna
kiselina etilestar
kao svetložuta pena (239 mg);
NMR 5 vrednosti su -0,12 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,21 (s, 1H);
iz 5-(3-aminofenil)-4-piridinkarboksilna kiselina etilestra (216 mg) i (R)-[(terc-butoksikarbonil)-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-hlorofenil)etil]amino]-acetaldehida (753 mg).
Intermedijar 72
( R)- 6- rf2- ff2- f3- hlorofenin- 2- ri( terc- butil) dimetilsilinoksiletilirfterc-
butoksi) karboninaminoletinamino|- ffenin- 2- piridinkarboksilna kiselina metilestar
i ( R)- 6- rr2- ri2-( 3- hlo rofenil)- 2-[f(terc-butil)dim etilsilinoksi1etinf( terc-
butoksi) karboninamino1etillamino]- ffenill- 2- piridinkarboksilna kiselina etilestar
kao žuto ulje (263 mg) i kao smeša 1:2,5 metil- i etilestra;
elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+H-Boc) 539,9 i 553,9;
iz 6-(3-aminofenil)-2-piridinkarboksilna kiselina metilestra, 6-(3-aminofenil)-2-piridinkarboksilna kiselina etilestra (126 mg) i (R)-(terc-butoksikarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etii]amino]-acetaIdehida (490 mg).
Intermedijar 73
( R)- 3'- rr2- rr2- f3- hlorofenil)- 2- fr( terc- butindimetilsililloksiletil1ffterc-
butoksi) karboninamino] etil] amino|- f1, r- bifenin- 3-( 1H- 5- tetrazon
(A) U mešani rastvor (R)-[(terc-butoksikarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-(3-hlorofenil)etil]amino]-acetaldehida (134 mg) i 3'-amino-[[1,1'-bifenil]-3-[1 H-5-tetrazola] (50 mg) u bezvodnom metanolu (35 mL) doda se sirćetna kiselina (45,5 mL). Posle 10 min mešanja doda se natrijum-cijanoborohidrid (33 mg), pa se reakcija 64 h meša. Sledi obrada raspodelom između 15% Rochelle-ove soli i etilacetata. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje etilacetatom. Organski slojevi se kombinuju i osuše iznad natrijum-sulfata. Intermedijar 74 se dobija kao beli film (52 mg) nakon hromatografije na silikagelu (6:1:0,1 hloroform:metanol:amonijum-hidroksid);
Elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+H) 650,1.
(B) U mešani rastvor (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsiil]oksi] etil][(terc-butoksi)karbonil]amino]etil]amino)-[1,1'-bifenil]-3-karbonitrila (350 mg) i
trimetilsililazida (134 mg) u toluenu (10 mL), doda se dimetilinoksid (9,5 mg). Reakcija se preko noći zagreva na 100°C. Dodaše metanol (5 mL), pa se smeša prebaci u drugi balon i koncentriše. Smeša se raspodeli između zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata i etilacetata. Organski sloj se ponovo ekstrahuje rastvorom natrijum-bikarbonata, a sjedinjeni vodeni slojevi se zakisele sa 3M HCI, ekstrahuju etilacetatom, pa se sjedinjeni organski slojevi osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu, dajući sirovi proizvod. Hromatografija na silikagelu (6:1:0,1 hloroform:metanol:amonijum-hidroksid) daje naslovljeno jedinjenje kao svetlo-oranž penu (117 mg).
Elektrosprej MS (negativni jon): (M-Boc-H) 547,1;
Elektrosprej MS (pozitivni jon): (M-BOC+H) 549,2.
Primer 1
( R)- 3'- rr2- rr2-( 3- hlorofenil)- 2- hidroksietinamino1etinaminol- n. 1'- bifenin- 3-
karboksilna kiselina metilestar dihidrohlorid
Rastvor (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsiil]oksi]etil][terc-butoksi) karbonil]amino]etil]amino-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina metilestra (275 mg) u 4M HC! u dioksanu (10 mL) meša se 3 dana. Doda se dietiletar, pa se reakcija meša 20 min. Naslovljeno jedinjenje se sakupi vakuum filtracijom kao bela čvrsta supstanca (210 mg).
C24H25CIN2O3: MH+ izrač. 425, 1632, nađeno 425,1635A0,3 mmu;
NMR (CD3OD 5 vrednosti su 3,19-3,13 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,99 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).
Slično su dobijeni:
Primer 2
( R)- 3'- rr2- fr2-( 3- hlorofenil)- 2- hidroksietinamino1etinamino1- f1. 1'- bifenin-2, 4- dikarboksilna kiselina dimetilestar dihidrohlorid
kao bela čvrsta supstanca (478 mg);
C26H27CIN2O5: MH+izrač. 483,1687, nađeno: 483,2689 A 0,2 mmu;
Test nađeno: C, 55,95; H, 5,26; N, 4,98%
C26H27CIN205-2HCI zahteva: C, 56,18; H, 5,26; N, 5,04%;
iz (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oksi3etil][(terc-butoksi) karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilna kiselina d i metilestra (508 mg) u 4M HCI u dioksanu (10 mL).
Primer 3
( R)- 3'- rf2- ff2- f3- hlorofenil)- 2- hidroksietinamino1etinaminol- ri. 1'- bifenil1-2- metil- 5- karboksilna kiselina metilestar dihidrohlorid
kao bela čvrsta supstanca (370 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni jon): (M+H) 439,3.
NMR (CD3OD) 5 vrednosti su 2,29 (s, 3H), 3,33 (t 2H), 3,57 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (dd, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (d, 1H);
iz (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oksiJetil][(terc-butoksi) karbonil]amino]etiI]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metii-5-karboksiina kiselina metilestra (508 mg) u 4M HCI u dioksanu (10 mL).
Primer 4
( R)- 3'- rf2- rf2-( 3- hlorofenil)- 2- hidroksietinaminoletinamino1- f1. 1'- bifenin-3. 4- dikarboksilna kiselina dimetilestar dihidrohlorid
kao bela čvrsta supstanca (743 mg);
C26H27CIN2O5: MH+izrač. 483,1687, nađeno: 483,2689 A -0,5 mmu; Test nađeno: C, 55,03; H, 5,36; N, 5,04%
C26H27CIN2O5-0,64H2O zahteva: C, 55,04; H, 5,38; N, 4,94%;
iz (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(terc-butoksi) karbonil]amino]etil]amino]-[1,1 '-bifenil]-3,4-dikarboksilna kiselina dimetilestra (1,1
g) u 4M HCI u dioksanu (10 mL).
Primer 5
( R)- 3'- rr2- ff2- f3- hlorofenin- 2- hidroksietinaminoletinaminol- ri. 1'- bifenin-3- hloro- 4- karboksilna kiselina metilestar dihidrohlorid
kao bela čvrsta supstanca (617 mg);
C24H24CI2N2O3: MH+izrač. 459,1242, nađeno: 459,1235 A -0,7 mmu; Test nađeno: C, 54,08; H, 4,90; N,5,13%
C24H24CI2N203-2HCI zahteva: C, 54,15; H, 4,92; N, 5,26%;
iz (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oksi]etil3[(terc-butoksi) karbonil]amino]etillamino]-[1,1'-bifenil]-3-hloro-4-karboksilna kiselina metilestra (874 mg) u 4M HCI u dioksanu (10 mL).
Primer 6
( R)- 3'- rr2- fr2-( 3- hlorofenin- 2- hidroksietillamino1etillamino1- ri. 1'- bifeniil-3-( 1 H- 5- tetrazol) dihidrohlorid
kao bela čvrsta supstanca (18,6 mg);
C23H23CIN6O: MH+izrač. 435,1700, nađeno: 435,1681 A 1,9 mmu;
NMR (CD3OD) 5 vrednosti su 3,11-3,19 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,99 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,32.7,34 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
iz (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-[[(terc-butil)dirnetilsiiil]oksi]eti!][(terc-butoksi) karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-(1H-5-tetrazola) (52 mg) u 4M HCI u dioksanu (10 mL).
Primer 7
( R)- 3'- ff2- rf2-( 3- hlorofenil)- 2- hidroksietinamino1etinaminoH1, 1'- bifenin-3- karbonitril dihidrohlorid
kao bela čvrsta supstanca (105 mg);
C23H22CIN3O: MH+izrač. 392,1530, nađeno: 392,1530 A 0,1 mmu; Test nađeno: C, 59,17; H, 5,19; N, 8,93%
C23H22CIN30-2HCI zahteva: C, 59,43; H, 5,20; N, 9,04%;
T-topIj- 191-206°C;
iz (R)-3<*->[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(terc-butoksi) karbonii]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karbonitrila (173 mg) u 4M HCI u dioksanu (10 mL).
Primer 8
fR)- 3'- rf2- rf2-( 3. 5- dihlorofenil)- 2- hidroksietil1amino1etinamino1- n. 1'- bifenin-3- karboksilna kiselina metilestar dihidrohlorid
Rastvori se (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dihlorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oksi]etil] [(terc-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina metilestar (1,0 g) u 4M HCI u dioksanu (10 mL), pa se 16 h meša. Dodatak etra i sakupljanje nastalog belog taloga daje 704 mg ružičaste čvrste supstance. Deo ovog materijala (150 mg) se raspodeli između etilacetata i zasićenog vodenog natrijum-bikarbonata, pa se organski sloj odvoji i koncentriše, dajući ostatak koji se tretira sa 1M aq. HCI u etru. Koncentrisanje, rastvaranje u metanol/vodi i liofilizacija daju naslovljeno jedinjenje (82 mg) kao čvrstu supstancu.
C24H24CI2N2O3: MH+ izrač- 459,1242; nađeno 459,1224 A -1,8 mmu;
NMR (DMSO-de) 5 vrednosti su 3,06-3,30 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 5,01-5,04 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,89 (m, 2H) 8,10 (s, 1H).
Primer 9
( R)- 3'- rf2- fr2-( 3. 5- dihlorofenil)- 2- hidroksietinamino1etinamino1- n, 1'- bifenil1-3- karboksilna kiselina
Uzorak sirovog (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dihlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina metilestar dihidrohlorida (iz Primera 8, 557 mg) tretira se sa litijum-hidroksid monohidratom (220 mg) u 3:1 metanol/vodi (28 mL), pa se 1 dan meša. Doda se još litijum-hidroksid monohidrata (22 mg), pa se smeša preko noći meša. Smeša se tretira sa 0,5M vdenom HCI sve do približno pH 6, a nastali talog (400 mg) se sakupi vakuum filtracijom. Hromatografija na silikagelu (eluiranje sa 6:2:0,1 hloroform/metanol/amonijum-hidroksidom) daje čvrstu supstancu koja se triturira sa heksanima. Ovaj materijal se tretira sa 1M vodenom HCI, pa se talog opere mešanjem sa etilacetatom. Čvrsta supstanca se osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (78,6 mg).
T.toplj. 197-201 °C.
C23H22CI2N2O3: MH+ izrač-445,1086; nađeno 445,1072A-1,4 mmu.
Primer 10
( R)- 3,- fr2- rr2-( 3- hlorofenil)- 2- hidroksietil1aminoletinaminol- n, 1'- bifenin-3- karboksilna kiselina
U rastvor (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietiljamino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina metilestra (4,12 g) u metanolu (60 mL) doda se rastvor litijum-hidroksid monohidrata (2,08 g) u vodi (20 mL). Smeša se 18 h meša, pa se dodaje 1M HCI dok smeša ne postane neutralna. Smeša se dekantira, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa 6:2:0,1 hloroform/metanol/amonijum-hidroksidom, dajući viskozno ulje. Trituriranje sa etrom i pranje vodom daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (2,22
g)<.>
C23H23CIN2O3: MH+ izrač. 411,1475; nađeno 4,11,1495 A 2,0 mmu. Testom nađeno: C, 65,90; H, 5,72; N, 6,70%.
C23H23CIN2O3'0,46H2O zahteva: C, 65,90; H, 5,75; N, 6,68%.
Slično su đobijeni:
Primer 11
( R)- 3'- ff2- rf2-( 3- hlorofenin- 2- hidroksietinamino1etinaminoH1. 1'- bifenill-2, 4- dikarboksilna kiselina 2- metilestar
Proizvodi se dobija iz (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etiljamino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilna kiselina dimetilestar dihidrohlorida (406 mg) i litijum-hidroksid monohidrata (262 mg) u 3:1 metanol-vodi (20 mL). Hromatografija na silikagelu i eluiranje sa 6:2:0,1 hloroform/metanol/amonijum-hidroksidom, daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.
C25H25CIN2O5: MH+ izrač. 469,1530; nađeno 469,1522 A -0,8 mmu.
Testom nađeno C, 63,93; H, 5,36; N, 5,91;
C25H25CiN205 zahteva C, 64,03; H, 5.37: N, 5,97.
Primer 12
( Rl- S'^^- O- hlorofenin^- hidroksietillaminoletinaminol- fl. l'- bifenill-2, 4- dikarboksilna kiselina
Sakupljanje relevantnih frakcija pri nastavku eluiranja kolone sa silikagelom koja je korišćena za dobijanje Primera 11, daje naslovljeno jedinjenje (188 mg) kao belu čvrstu supstancu.
C24H23CIN2O5: MH+ izrač. 455,1374; nađeno 455,1377 A +0,3 mmu.
NMR (CD3OD) 8 vrednosti su 3,44-3,47 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,28-7,47 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H).
Primer 13
( R)- 3'- ff2- rr2-( 3- hlorofenil)- 2- hidroksietinaminoletinamino1- f1. 1'- bifenin-2- metil- 5- karboksilna kiselina
kao bela čvrsta supstanca (47 mg)
C24H25CIN2O5: MH+ izrač. 425,1632; nađeno 425,1638 A 0,6 mmu.
NMR (DMSO-de) 8 vrednosti su 2,24 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,65 (bs, 1H), 6,43-6,45 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H);
Iz (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietilJamino]etil]amino]-[1,r-bifenil]-2-metil-5-karboksilna kiselina metilestar dihidrohlorida (300 mg) i litijum-hidroksid-monohidrata (106 mg).
Primer 14
mV3'- rf2- rr2-( 3- hlorofenin- 2- hidroksietillaminoletinaminol- n. 1'- bifenin-3- hloro- 4- karboksilna kiselina
kao žuta čvrsta supstanca (205,3 mg)
C23H22CI2N2O: MH+ izrač. 445,1086; nađeno 445,1071 A-1,5 mmu.
NMR (CD3OD) 8 vrednosti su 3,10-3,24 (m, 1H), 3,56 (t, 2H), 5,00 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,90-6,92 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,22 (t, 3H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,42-7,50 (m. 3H), 7,50 (d, 1H);
Iz (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-hloro-4- karboksilna kiselina metilestar dihidrohlorida (500 mg) i litijum-hidroksid-monohidrata (158 mg).
Primer 15
( R)- 3,- fr2- ff2-( 3- hlorofenin- 2- hidroksietinaminoletinaminol- ri. 1'- bifenin-3, 4- dikarboksilna kiselina
kao žuta čvrsta supstanca (205 mg);
C24H23CIN2O5: MH+ izrač. 455,1374; nađeno 455,1390 A +1,6 mmu.
NMR (CD3OD) 8 vrednosti su 2,97-3,00 (m, 1H), 3,43-3,45 (m, 2H), 4,97 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,37 (s, 1H);
iz (R)-3'-[[2-[[2-(3-h!orofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1 '-bifenil]-3,4-dikarboksilna kiselina dimetilestar dihidrohlorida (500 mg) i litijum-hidroksid-monohidrata (303 mg).
Primer 16
( R)- 3'- ff2- rf( 2- hidroksi- 3- fenoksipropii1aminoletillamino141. 1'- bifenin-3- karboksilna kiselina
kao žuta Čvrsta supstanca (23,2 mg)
C24H26N2O4: MH+ izrač. 407,1971 nađeno 407,1966 A +0,5 mmu.
NMR (CD3OD) 6 vrednosti su 3,14-3,20 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,23-4,27 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,18 (s, 1H);
iz (R)-3'-[[2-[[(2-hidroksi-3-fenoksipropil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenii]-3-karboksiina kiselina metilestra (37 mg) i litijum-hidroksid-monohidrata (20 mg) u 2:1 metanol/vodi (1 mL).
Primer 17
( R)- 3'- ff2- fr2-( 3- hlorofenil)- 2- hidroksietinamino1etoksi1- f1, 1'- bifenin-3- karboksilna kiselina
kao bela čvrsta supstanca (113,0 mg)
C23H22CIN04: MH+ izrač. 412,1316; nađeno 41,1308A+0,8 mmu.
NMR (CD3OD) 5 vrednosti su 3,09-3,15 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,99 (dd, H), 5,01 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,20 (s,1H); Iz (R)-3'-[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]aminoJetoksi3-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina metilestra (190,6 mg) i litijum-hidroksid-monohidrata (108 mg) u 3:1 metanoi.vodi (12 mL).
Primer 18
3'- ff2R- fr2-( 3- hlorofenin- 2R- hidroksietinaminolpropinamino1- n. 1 '- bifenill-4- karboksilna kiselina
Smeša 3'-[[2R-[t2-(3-hlorofenil)-2R[[(terc-butii)dimetilsilil]oksi]etil][(terc-butoksi)karbonil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-4-karboksilna kiselina metilestra (289 mg) u 4M HCI u 1,4-dioksanu (4 mL), meša se 1,5 h. Smeša se razblaži dietiletrom, pa se meša 20 min, dajući viskozan ostatak. Rastvarao se dekantira od ostatka, a ostatak osuši pod vakuumom. Ovaj materijal se rastvori u 3:1 metanohvodi (10 mL), tretira sa litijum-hidroksid monohidratom (120 mg), pa meša preko noći. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, pa se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa metanol:dihlorometan:88% amonijurn-hidroksidom (15:85:1,5), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (31 mg).
Elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 425;
HPLC (C18): 98,35% čistoća, 12,7 min retenciono vreme, koristeći 10-100% acetonitril-voda, sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline.
Primeri 19-25 su dobijeni na sličan način kao Primer 18.
Primer 19
3'- fr2R- fr2-( 3- hiorofenil)- 2R- hidroksietinaminolpropinaminol- F1. 1'- bifenin-2- karboksilna kiselina
kao bela čvrsta supstanca (238 mg);
elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 425
HPLC (C18): 95,5% čistoća, 11,8 min retenciono vreme, koristeći gradijent mobilne faze 30-80% acetonitril-voda, sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline, sa detekcijom absorbancije na 254 nm;
iz 3'-[[2R-[[2-(3-hlorofenil)-2R-[[(terc-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(terc-butoksi) karbonil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-karboksilna kiselina metilestra (575 mg), 4M HCI u 1,4-dioksanu (5 mL) i litijum-hidroksid monohidrata (185 mg) u 3:1 metanol-vodi (10 mL).
Primer 20
3'- ri2R- rr2-( 3- hlorofenil)- 2R- hidroksietinaminolpropinaminol- n. 1'- bifeniH-2, 4- dikarboksilna kiselina
kao žuta čvrsta supstanca (302 mg);
elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 469;
HPLC (C18): 94,2% čistoća, 8,71 min retenciono vreme, koristeći gradijent mobilne faze 30-80% acetonitril-voda, sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline, sa detekcijom absorbancije na 254 nm;
iz 3'-[[2R-[[2-(3-hlorofenil)-2R-[[(terc-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(terc-butoksi) karbonil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilna kiselina dimetilestra (655 mg), 4M HCI u 1,4-dioksanu (5 mL) i litijum-hidroksid monohidrata (256 mg) u 3:1 metanol-vodi (4 mL).
Primer 21
5- f3- fr2R- ff2-( 3- hlorofenil)- 2R- hidroksietinaminolpropil1amino1fenin-3- piridinkarboksilna kiselina
kao žuta čvrsta supstanca (111 mg);
elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 426
HPLC (C18): 94,0% čistoća, 6,30 min retenciono vreme, koristeći gradijent mobilne faze 30-80% acetonitril-voda, sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline, sa detekcijom absorbancije na 254 nm;
iz 5-[3-[[2R-[[2-(3-hlorofenil)-2R-[[(terc-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(terc-butoksi) karbonil]amino]propil]amino]fenilj-3-piridinkarboksilna kiselina metilestra (292 mg), 4M HCI u 1,4-dioksanu (5 mL) i litijum-hidroksid monohidrata (65 mg) u 3:1 metanol-vodi (3 mL).
Primer 22
2- r3- fr2R- fr2-( 3- hlorofenil)- 2R- hidroksietil1amino] propillamino1fenin-3- piridinkarboksilna kiselina
kao žuta čvrsta supstanca (268 mg);
elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 426
HPLC (C18): 95,5% čistoća, 4,79 min retenciono vreme, koristeći gradijent mobilne faze 30-80% acetonitril-voda, sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline, sa detekcijom absorbancije na 254 nm;
iz 2-[3-[[2R-[[2-(3-hlorofenil)-2R-[[(terc-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(terc-butoksi) karbonil]amino3propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina metilestra (420
mg), 4M HCI u 1,4-dioksanu (4 mL) i litijum-hidroksid monohidrata (185 mg) u 3:1 metanol-vodi (3 mL).
Primer 23
( R)- 5- l3- ff2- ff2-( 3- hlorofenil)- 2- hidroksietillaminolpropinamino] fenin-2. 3- dihidro- 7- benzofurankarboksilna kiselina
kao žuta čvrsta supstanca (197 mg);
C25H25CIN2O4: MH+ izrač. 453, 1581; nađeno 453,1569 A -1,2 mmu; Testom nađeno C, 61,04, H, 5,37, N, 5,60.
C25H25CIN2O4-0,67LiCI-0,59H2O zahteva C, 61,04, H, 5,36, N, 5,69;
iz (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-[[(terc-butiI)dimetilsiIil]oksi]etil][(terc-butoksi) karbonil]amino]propil]amino]fenil]-2,3-dihidro-7-benzofuran-karboksilna kiselina metilestra (691 mg), 4M HCI u 1,4-dioksanu (10 mL) i litijum-hidroksid monohidrata (170 mg) u 3:1 metanol-vodi (20 mL).
Primer 24
fR)- 5- r3- ff2- rr2-( 3- hlorofenil)- 2- hidroksietinaminolpropinamino1fenin-3- piridinkarboksilna kiselina
kao žuta čvrsta supstanca (115 mg);
C22H22CIN303: MH+ izrač. 412, 1428; nađeno: 412,1425 A -0,3 mmu: NMR (CD3OD) 5 vreonosti su 3,11-3,29 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,97 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,00 (s, 1H);
iz (R)-5-[3-[[2-[t2-(3-hlorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(terc-butoksi) karbonil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina metilestra (251 mg), 4M HCI u 1,4-dioksanu (10 mL) i litijum-hidroksid monohidrata (96 mg) u 3:1 metanol-vodi (12 mL).
Primer 25
( R)- 2- f3- rf2- rf2-( 3- hlorofenil)- 2- hidroksietillaminolpropinaminolfenin-4- piridinkarboksilna kiselina
kao žuta čvrsta supstanca (52 mg);
elektrosprej MS (pozitivan jon): (M+H) 412,1;
NMR (CD3OD) 5 vrednosti su 3,11-3,17 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,96 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,59 (d, 1H);
iz (R)-3<*->a2-[[2-(3-hlorofenil)-2-{[(terc-butiI)dimetilsilil]oksi]etil][(terc-butoksi) karbonil]amino]propil]amino]fenil]-4-piridin-karboksilna kiselina etilestra (239 mg), 4M HCI u 1,4-dioksanu (10mL) i litijum-hidroksid monohidrata (55 mg) u 3:1 tetrahidrofuran-vodi (15,5 mL).
Primer 26
(R)-6-[3-[[2-[ f2- f3- hlorofenil)- 2- hidroksietil1aminolpropil1amino1fenin-2- piridinkarboksilna kiselina
kao žuta čvrsta supstanca (30 mg);
C22H22N3O3CI: MH+ izrač. 412,1428; nađeno 412,1436 A +0,9 mmu;
NMR (CD3OD) 5 vrednosti su 3,24-3,08 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 5,01 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,96-7,86 (m, 3H);
Iz 2,5:1 smeše (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oksi]etil]
[(terc-butoksi)karbonil]amino]propil]amino3fenil]-2-Oiridinkarboksilna kiselina metilestra i (R)-6-[3-[[2-[{2-(3-hlorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsiiil]oksi]etil]amino] fenil]-2-piridinska kiselina etilestra (263 mg), 4M HCI u 1,4-dioksanu (10 mL) i litijum-hidroksid monohidrata (65 mg) u 3:1 metanol-vodi (40 mL). Intermedijarni estar (170 mg) je izolovan hromatografijom na koloni (eluiranje sa 12:1:0,1 hloroform:metanol:amonijum-hidroksid).
Preparati tableta
Sledeći preparati, A i B, mogu se dobiti vlažnom granulacijom sastojaka (a) do (c) i (a) do (d) sa rastvorom povidona, nakon čega sledi dodavanje magnezijum-stearata i presovanje.
Preparat A
Preparat B Preparat C
Sledeći preparati, D i E, mogu se doiti direktnom kompresijom umešanih sastojaka. Laktoza, koja se koristi u preparatu E, je od vrste za direktno preso va nje.
Preparat D
Preparat E Preparat F ( preparat za kontrolisano oslobađanje)
Ovaj preparat se može dobiti vlažnom granulacijom sastojaka (a) do (c) sa rastvorom povidona, a nakon toga sledi dodavanje magnezijum-stearata i presovanje.
Preparat G ( tableta sa enteričkom prevlakom)
Tablete sa enteričkom prevlakom iz reparata C se mogu dobiti oblaganjem tableta sa 25 mg/tableta enteričkog polimera, kao što je celuloza-acetat-ftalat, ili anjonski polimer metakrilne kiseline i metilestra metakrilne kiseline (Eudragit L). Izuzimajući Eudragit L, ovi polimeri treba da sadrže takođe i 10 % (od mase upotrebljenog polimera) plastifikatora, kako bi se sprečilo pucanje membrane tokom primene ili skladištenja. Podesni plastifikatori su dietilftalat, tributilcitrat i triacen.
Preparat H ( tableta sa enteričkom prevlakom i kontrolisanim oslobađanjem)
Tablete sa enteričkom pevlakom Preparata F mogu se dobiti oblaganjem tableta sa 50 mg/tableta enteričkog polimera, kao što je celuloza-acetat-ftalat, polivinilacetat-ftalat, hidroksipropilmetilceluloza-ftalat ili anjonski polimeri metakrilne kiseline i metilestra metakrilne kiseline (Eudragit L). Izuzimajući Eudragit L, ovi polimeri treba da sadrže takođe i 10 % (od mase upotrebljenog polimera) plastifikatora, kako bi se sprečilo pucanje membrane tokom primene ili skladištenja. Podesni plastifikatori su dietilftalat, tributilcitrat i triacen.
Preparati kapsula
Preparat A
Kapsule se mogu dobiti mešanjem sastojaka gornjeg Preparata D i punjenjem dobijene smeše u dvodelne kapsule od tvrdog želatina. Preparat B (niže) može se dobiti na sličan način.
Preparat B
Preparat C
Kapsule se mogu dobiti topljenjem Macrogol-a 4000 BP, dispergovanjem aktivnog sastojka u rastopu i punjenjem u dvodelne kapsule od tvrdog želatina.
Preparat D
Kapsule se dobijaju dispergovanjem aktivnog sastojka u lecitinu i arahis ulju, pa punjenjem ove disperzije u meke, elastične želatinske kapsule.
Preparat E ( kapsula sa kontrolisanim oslobađanjem)
Preparat za kapsule sa kontrolisanim oslobađanjem se može dobiti ekstrudiranjem pomešanih sastojaka (a) do (c) upotrebljavajući ekstruder, a zatim sferonizovanjem i sušenjem ekstrudata. Osušene pelete se oblože sa membranom za kontrolisano oslobađanje (d), pa pune u dvodelne tvrde želatinske kapsule.
Preparat F ( enteričke kapsule)
Preparat enteričke kapsule se može dobiti ekstrudiranjem pomešanih sastojaka (a) do (c) upotrebljavajući ekstruder, a zatim sferonizovanjem i sušenjem ekstrudata. Osušene pelete se oblože sa enteričkom membranom (đ) koja sadrži plastifikator (e), pa pune u dvodelne tvrde želatinske kapsule.
Preparat G ( kapsula sa enteričkom prevlakom i kontrolisanim oslobađanjem)
Enteričke kapsule iz Preparata E mogu se dobiti oblaganjem peleta sa kontrolisanim oslobađanjem sa 50 mg/kapsula enteričkog polimera, kao što su celuloza-acetat-ftalat, polivinilacetat-ftalat, hidroksipropilmetilceluloza-ftalat ili anjonski polimeri metakrilne kiseline i metilestra metakrilne kiseline (Eudragit L). Izuzimajući Eudragit L, ovi polimeri treba da sadrže takođe i 10 % (od mase upotrebljenog polimera) plastifikatora, kako bi se sprečilo pucanje membrane tokom primene ili skladištenja. Podesni plastifikatori su dietilftalat, tributilcitrat i triacen.
Preparat za intravenske injekcije
Aktivni sastojak se rastvori u glavnini fosfatnog puifera, na 35-40°C, a zatim dopuni do potrebne zapremine i filtrira kroz sterilni mikroporozni filter u sterilne staklene fiole od 10 mL (tip 1), koje se zatvore sterilnim zatvaračima i sigurnosnom oblogom.
Preparat za intramuskularne injekcije
Aktivni sastojak se rastvori u glikofurolu. Zatim se doda benzilalkohol i rastvori, a voda se dodaje do 3 mL. Smeša se zatim filtrira kroz sterilni mikroporozni filter u sterilne fiole od 3 mL (tip 1).
Preparat za sirup
Rastvori se natrijumbezoat u delu prečišćene vode, pa se doda rastvor sorbitola; zatim se doda i rastvori aktivni sastojak. Nastali rastvor se pomeša sa glicerinom, pa dopuni sa potrebnom zapreminom prečišćene vode.
Preparat za supozitorije
Rastopi se petina Witepsol-a H15 u sudu sa oblogom koja se zagreva parom, maksimalno na 45°C. Aktivni sastojak se proseje kroz sito 2Q0lm, pa se doda u rastopljenu osnovu, uz mešanje, koristeći Silverston opremljen sa glavom za sečenje, sve dok se ne dobije ujednačena disperzija. Održavajući temperaturu na 45°C, doda se preostali VVitepsol H15 u ovu suspenziju, koja se zatim meša da se dobije homogena mešavina. Cela ova suspenzija se zatim propusti kroz sito od nerđajućeg čelika od 259lm, uz kontinualno mešanje, puštajući da se ohladi na 40°C. Na temperaturi 38-40°C, pune se po 2,02 alikvota ove smeše u podesne plastične kalupe, pa se supozitorije ostave da se ohlade do sobne temperature.
Preparat za pesariie
Gornji sastojci se direktno pomešaju, a pesarije se dobijaju presovanjem dobijene smeše.
Transdermani preparat
Hidroksietilceluloza
Aktivni sastojak i alkohol USP se želiraju sa hidroksietilcelulozom, pa pakuju u transdermalne izume čija je površina 10 cm<2>.

Claims (20)

1. Jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat naznačeno time, što su R<1>je fenil, naftil, piridil, tiazolil, fenoksimetil ili pirimidil grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, hidroksi, Ci-ealkoksi, Ci-ealkil, nitro, cijano, hidroksimetil, trifluorometil, -NR<6>R<6>i-NHSO2R<6>, gde je R<6>, svaki nezavisno, vodonik ili Ci-4a!kil; R<2>je vodonik ili Ci-6alkil; X je kiseonik, sumpor, -NH ili -NCi-4alkil; R<3>je cijano, tetrazol-5-il ili -CO2R<7>, gde je R7 vodonik ili Ci-ealkil; R<4>i R<5>su, svaki nezavisno, vodonik, Ci-6alkil, -C02H, -C02Ci-6alkil, cijano, tetrazol-5-il, halogen, trifluorometil ili Ci-6alkoksi, ili kada su R<4>i R<5>vezani za susedne atome ugljenika, R<4>i R<5>mogu zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani da formiraju pripojeni 5- ili 6-člani prsten, koji opciono sadrži jedan ili dva atoma azota, kiseonika ili sumpora; i Y je N ili CH.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je R<1>fenoksimetil ili fenil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, koji se biraju između halogen, hidroksi, Ci-ealkoksi, Ci-ealkil, nitro, cijano, hidroksimetil i trifluorometil.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što je R<1>fenoksimetil ili fenil, supstituisan sa atomom hlora, fluora, broma, metil, ili trifluorometil.
4. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, naznačeno time, što je R<2>vodonik ili metil.
5. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 4, naznačeno time, što je R<2>vodonik.
6. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 5, naznačeno time, što X predstavlja NH.
7. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 6, naznačeno time, što R<3>predstavlja CO2H.
8. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 7, naznačeno time, što najmanje jedanodR<4>iR<5>predstavlja vodonik.
9. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 8, naznačeno time, što su R<4>i R<5>oba vodonik.
10. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 9, naznačeno time, što Y predstavlja CH.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: R<1>je fenoksimetil ili fenil supstituisan sa hlor, fluor, brom, metil ili trifluorometil; R2 je vodonik ili metil; XjeNH iliNCH3; R<3>jeC02H i YjeCH.
12. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: (R)-3,-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1"-bifenil]- 3-karboksilna kiselina metilestar; (Rl-S'-p-P-CS-hlorofenil^-hidroksietiljaminojetilJaminoj-tl.r-bifenil]- 2,4-dikarboksilna kiselina dimetilestar; (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,r-bifenil]-2- metil-5-karboksilna kiselina metilestar; (R)-34[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietii]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]- 3,4-dikarboksilna kiselina dimetilestar; (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil3aminojetil]aminoH1,1'-bifenil]-3- hloro-4-karboksilna kiselina metilestar; (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dih!orofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,r-bifenil]- 3-karboksilna kiselina metilestar; (RJ-SH^-P-CS.S-dihlorofeniO^-hidroksietiljaminojetilJaminoj-tl.f-bifenilj- 3-karboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]- 3-karboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]- 2,4-dikarboksilna kiselina 2-metilestar; (R)-3'-[[2-[t2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino3etil]aminoH1,1'-bifenil]- 2,4-dikarboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil)-2- metil-5-karboksilna kiselina; (R)-34[2-{[2-(3-hiorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1 '-bifenilj-3- hloro-4-karboksilna kiselina; (R)-34[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]- 3,4-dikarboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[(2-hidroksi)-3-fenoksipropil]amino]etilJamino-[1,1 -bifenil]- 3-karboksilna kiselina; (R)-3'-[2-[[2-(3-h lorofen i l)-2-h id roksietiljami noetoksi]-[1,1 '-bifenil]- 3- karboksilna kiselina; S'-pR-p-tS-hlorofeniO^R-hidroksietiOaminojpropilJaminoJ-Il.r-bifenil]-4- karboksilna kiselina; 3'-pR-p-(3-hlorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil3aminoH1,1'-bifenil]-2- karboksilna kiselina; 3'-pR-p-(3-hlorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]-[1,r-bifenil]- 2,4-dikarboksilna kiselina; 5-[3-[[2R-P-(3-hlorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil3amino]fenil]-3- piridinkarboksilna kiselina; 2-[3-pR-P-(3-hlorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil3amino]-feni)]- 3-piridinkarboksilna kiselina; (R)-5-[3-p-[[(2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenilJ- 2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilna kiselina; (R)-5-[3-p-[p-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenil]-3- piridinkarboksilna kiselina; (R)-2-[3-p-[[(2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenil]-4- piridinkarboksilna kiselina; (RJ-S'-IP-p-CS-hlorofeniO^-hidroksietilJaminoletillaminol-fl.l'-bifenil]- 3-(1H-5-tetrazol); (R)-3,-P-[(2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1I1,-bifenil]- 3-karbonitril; (R)-6-[3-p-[[;2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenil]-2- piridinkarboksilna kiselina; i njegov farmaceutski prihvatljiv derivat.
13. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: (R)-5-[3-p-[[(2-(3-hlorofenil)-2-hidrokstetiI]amino]etil]amino]fenil]-3- piridinkarboksilna kiselina; 34[2R-[[2-(3-hlorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino-[1,1 '-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline; (R)-3'-[[2-[(2-hidroksi-3-fenoksipropil)amino]etil]amino]-[1,1 '-bifenil]-3-karboksilne kiseline; (R)-3'-[[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietii]amino]etil]amino]-[1,r-brfenil]-2-metil-5-karboksilne kiseline; (R)-34[2-[[2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]aminoH1,r-brfenilJ-3-karboksilne kiseline; ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, stoje (R)-34[2-[[-2-(3-hIorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenilJ-3-karboksilna kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 15 što se koristi u terapiji.
17. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1-15 u proizvodnji leka za lečenje sisara, uključujući čoveka, sa stanjima koja su osetljiva na poboljšanje sa agonistom atipičnog beta-adrenoceptora.
18. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 17, gde je stanje osetljivo na poboljšanja sa agonistom atipičnog beta-adrenoceptora je izabrano od hiperglikemije, gojaznosti, hipedipemije, sindroma iritirane utrobe i sa njim povezani bol, poremećaji pokretljivosti, prekomerne gastrointestinalne sekrecije, nespecifične diareje, neurogenog zapaljenja, regulacije intraokularnog pritiska, trigliceridemije, dijabetesa, komplikacija dijabetesa kao što su retinopatija, nefropatija, neuropatija, katarakte, kornarne bolesti srca i arterioskleroza, osteoporoza; gastrointestinalni poremećaji, ateroskleroza, hiperinsulinemija, depresija, gubitak mišića i nezadržavanje urina.
19. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-15, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
20. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I) prema Zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od (A) deprotekcije jedinjenja formule (II); ili; (B) interkonverzije drugog jedinjenja formule (I); ili (C) reakcije jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (IV), iza koga sledi korak (A) bez prečišćavanja intermedijarnih proizvoda; ili; (D) reakcije jedinjenja formule (VIII) sa jedinjenjem formule (IX) gde P<1>i P<2>su pogodne zaštitne grupe za kiseonik i azot, respektivno.
YUP-792/00A 1998-06-13 1999-06-09 Terapeutski biaril derivati RS49921B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9812709.5A GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-06-13 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU79200A YU79200A (sh) 2003-01-31
RS49921B true RS49921B (sr) 2008-09-29

Family

ID=10833658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-792/00A RS49921B (sr) 1998-06-13 1999-06-09 Terapeutski biaril derivati

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6251925B1 (sr)
EP (1) EP1087943B1 (sr)
JP (1) JP3471754B2 (sr)
KR (1) KR100415877B1 (sr)
CN (1) CN1214008C (sr)
AP (1) AP1687A (sr)
AR (1) AR029301A1 (sr)
AT (1) ATE302189T1 (sr)
AU (1) AU753004B2 (sr)
BR (1) BR9911182B1 (sr)
CA (1) CA2334713C (sr)
CO (1) CO5060482A1 (sr)
CZ (1) CZ299172B6 (sr)
DE (1) DE69926752T2 (sr)
DK (1) DK1087943T3 (sr)
EA (1) EA003641B1 (sr)
EE (1) EE04435B1 (sr)
EG (1) EG23856A (sr)
ES (1) ES2245107T3 (sr)
GB (1) GB9812709D0 (sr)
HR (1) HRP20000854B1 (sr)
HU (1) HUP0102668A3 (sr)
ID (1) ID27841A (sr)
IL (2) IL140219A0 (sr)
IS (1) IS2277B (sr)
MY (1) MY119542A (sr)
NO (1) NO318782B1 (sr)
NZ (1) NZ508805A (sr)
PE (1) PE20000726A1 (sr)
PL (1) PL196943B1 (sr)
RS (1) RS49921B (sr)
SI (1) SI1087943T1 (sr)
SK (1) SK286256B6 (sr)
TR (1) TR200100299T2 (sr)
TW (1) TWI244471B (sr)
WO (1) WO1999065877A1 (sr)
ZA (1) ZA200007417B (sr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929118D0 (en) * 1999-12-10 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
CN1469876A (zh) 2000-10-20 2004-01-21 �Ʒ� α-芳基乙醇胺及其用作β-3肾上腺素能受体激动剂的用途
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
GB0102407D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7034053B2 (en) 2001-01-31 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Phenethanolamine derivatives, compositions, and their use as agonists at atypical beta-adrenoreceptors
GB0102408D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
EP1236723A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
CA2459454A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
MXPA04008298A (es) 2002-02-27 2004-11-26 Pfizer Prod Inc Procesos e intermedios utiles en la preparacion de agonistas de receptor beta-3 adrenergico.
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
WO2003072573A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
WO2003072571A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Salt of a pyridyl ethanolamine derivative and its use as a beta-3-adrenergic receptor agonist
CN1297540C (zh) * 2002-07-17 2007-01-31 力奇制药公司 用作胆固醇生物合成抑制剂的吡啶基乙醇(苯乙基)胺的衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
GB0220730D0 (en) * 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
ES2571779T3 (es) * 2002-12-13 2016-05-26 Ym Biosciences Australia Pty Inhibidores de cinasa a base de nicotinamida
CN100418944C (zh) * 2003-02-14 2008-09-17 橘生药品工业株式会社 氨基醇衍生物、含有所述氨基醇衍生物的药物组合物及其应用
JP4567596B2 (ja) 2003-02-14 2010-10-20 キッセイ薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CA2541894A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative, medicinal composition containing the same, and use of these
WO2005061433A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
US7915309B2 (en) * 2007-06-20 2011-03-29 Protia, Llc Deuterium-enriched oseltamivir
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
WO2010118291A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
SG187689A1 (en) 2010-08-03 2013-03-28 Altherx Inc Combinations of beta - 3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonists for treating overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
WO2013119910A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Altherx, Inc. Combination of muscarinic receptor antagonists and beta- 3 adrenoceptor agonists for treating overactive bladder
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
EP3226849A4 (en) 2014-12-03 2018-05-09 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
US10065922B2 (en) 2015-10-23 2018-09-04 Velicept Therapeutics, Inc. Solabegron zwitterion and uses thereof
US12102638B2 (en) 2017-06-06 2024-10-01 Urovant Sciences Gmbh Use of vibegron to treat overactive bladder
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
SG11202103662VA (en) 2018-12-05 2021-06-29 Urovant Sciences Gmbh Vibegron for the treatment of overactive bladder symptoms
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
WO1995033724A1 (en) * 1994-06-09 1995-12-14 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
IS2277B (is) 2007-09-15
WO1999065877A1 (en) 1999-12-23
HUP0102668A3 (en) 2002-11-28
EA003641B1 (ru) 2003-08-28
JP2002518374A (ja) 2002-06-25
DE69926752T2 (de) 2006-02-02
HK1034253A1 (en) 2001-10-19
BR9911182A (pt) 2001-03-13
CA2334713A1 (en) 1999-12-23
NZ508805A (en) 2003-08-29
PL344865A1 (en) 2001-11-19
AP2001002028A0 (en) 2001-03-31
PL196943B1 (pl) 2008-02-29
NO20006319D0 (no) 2000-12-12
CA2334713C (en) 2006-01-17
AR029301A1 (es) 2003-06-25
NO318782B1 (no) 2005-05-09
NO20006319L (no) 2001-02-09
HRP20000854B1 (en) 2006-05-31
CZ20004648A3 (en) 2001-06-13
PE20000726A1 (es) 2000-08-24
DE69926752D1 (de) 2005-09-22
EE04435B1 (et) 2005-02-15
EG23856A (en) 2007-11-11
IL140219A (en) 2006-07-05
KR20010052791A (ko) 2001-06-25
SK19082000A3 (sk) 2001-09-11
HUP0102668A2 (hu) 2001-12-28
US6251925B1 (en) 2001-06-26
CN1214008C (zh) 2005-08-10
ZA200007417B (en) 2001-12-12
SK286256B6 (sk) 2008-06-06
ID27841A (id) 2001-04-26
IL140219A0 (en) 2002-02-10
JP3471754B2 (ja) 2003-12-02
ES2245107T3 (es) 2005-12-16
YU79200A (sh) 2003-01-31
AU4510399A (en) 2000-01-05
AP1687A (en) 2006-12-04
EA200001172A1 (ru) 2001-08-27
IS5760A (is) 2000-12-08
AU753004B2 (en) 2002-10-03
TR200100299T2 (tr) 2001-06-21
SI1087943T1 (sl) 2005-12-31
GB9812709D0 (en) 1998-08-12
BR9911182B1 (pt) 2010-09-08
CO5060482A1 (es) 2001-07-30
EE200000744A (et) 2002-04-15
MY119542A (en) 2005-06-30
EP1087943A1 (en) 2001-04-04
TWI244471B (en) 2005-12-01
CZ299172B6 (cs) 2008-05-07
HRP20000854A2 (en) 2001-12-31
EP1087943B1 (en) 2005-08-17
KR100415877B1 (ko) 2004-01-24
DK1087943T3 (da) 2005-12-12
ATE302189T1 (de) 2005-09-15
CN1312800A (zh) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49921B (sr) Terapeutski biaril derivati
KR102588982B1 (ko) 파네소이드 x 수용체 효능제 및 이의 용도
RU2114108C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
JP2007536366A (ja) 置換メチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物
PT2094662E (pt) Compostos ácidos policíclicos úteis como antagonistas dos crth2 e agentes antialérgicos
UA85842C2 (uk) Похідні бензімідазолу як інгібітори ванілоїдного рецептора 1 (vr1)
US9303016B2 (en) Derivatives of aza adamantane and uses thereof
KR19990076688A (ko) 생물학적으로 활성인 벤조티아졸론 에탄아민
WO1997023470A9 (en) Biologically active benzothiazolone ethanamines
HK1034253B (en) Therapeutic biaryl derivatives
AU2002246720B2 (en) Chemical compounds
US20040106672A1 (en) Chemical compounds
MXPA00012389A (en) Therapeutic biaryl derivatives
HRP980171A2 (en) Therapeutic naphthalene derivatives
WO2001042217A1 (en) Beta-3 adrenoceptor agonists
HK1060883B (en) Chemical compounds