UA85842C2 - Похідні бензімідазолу як інгібітори ванілоїдного рецептора 1 (vr1) - Google Patents

Похідні бензімідазолу як інгібітори ванілоїдного рецептора 1 (vr1) Download PDF

Info

Publication number
UA85842C2
UA85842C2 UAA200510093A UAA200510093A UA85842C2 UA 85842 C2 UA85842 C2 UA 85842C2 UA A200510093 A UAA200510093 A UA A200510093A UA A200510093 A UAA200510093 A UA A200510093A UA 85842 C2 UA85842 C2 UA 85842C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
benzimidazol
acetamide
nitro
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Application number
UAA200510093A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Євґені Бесідскі
Евгени Бесидски
Інґер Керс
Ингер Керс
Мартін Нюльоф
Мартин Нюльёф
Дід'єр Роттіччі
Дидьер Роттиччи
Андіс Слайтас
Андис Слайтас
Матс СВЕНССОН
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of UA85842C2 publication Critical patent/UA85842C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/16—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Представлений винахід стосується нових сполук формули (І), де R1-R9 визначено у формулі (І), їх солей, сольватів або сольватів солей, способів їх отримання і нових інтермедіатів, застосованих в їх отриманні, фармацевтичних композицій, які містять названі сполуки, та застосування названих сполук у терапії. (I)

Description

арил можна конденсувати з Сзуциклоалкілом або Сз-7гетероциклоалкілом, та В? може бути заміщеним одним або більше А;
А представляє Н, ціано, галоген, МО», Сі-валкіл, МАВУВ", Сі-вгалогеналкіл, Сі-вгалогеналкілО, РОсСо-валкіл, гідроксиС-валкіл, В35О» або Сзварило;
В та В' незалежно представляють Н або Сз-валкіл; та
Е? представляє МАВ" або Сі-залкіл,. або їх солі, сольвати або сольватовані солі.
Ще у одному втіленні винаходу бензімідазол заміщено 0, 1, 2 або З групами В", де кількість замісників В' позначено позначкою т.
Ще у одному втіленні винаходу, т дорівнює 0 або 1.
У подальшому втіленні винаходу В' представляє гідроген або галоген.
У наступному втіленні В' представляє гідроген.
У подальшому втіленні В! - флуор.
Аг можна вибрати з групи: МО», галоген, МАУВ", Сі-залкіл, Сі-4галогеналкіл, Сі-ггалогеналкіло, ціано,
АбОСо-лалкіл, НУСО, НОСО, СОМ", АЯВ'МСО, НВО», ВЗ502НМ, арилсСо-валкіл та гетероарил, та, де В? та
В" кожний незалежно представляють Н або Сі-лалкіл, та ВЗ представляєМР?В" або Сі-залкіл.
В одному втіленні винаходу В: - нітро.
Ще у одному втіленні В? представляє галоген, котрий може представляти флуор, бром або хлор.
У наступному втіленні винаходу В? представляє Сі-зггалогеналкіл. В одному втіленні В? - флуоралкіл, при чому алкіл може бути заміщеним 1-6 атомами флуору.
Ще у одному втіленні В? вибрано з групи: флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, дифлуоретил, трифлуоретил, тетрафлуоретил та пентафлуоретил.
У подальшому втіленні В? представляє Сі-залкіл. В одному втіленні В? вибрано з групи, що складається з метилу, етилу, пропілу та ізопропілу. Ще у одному втіленні В2 - метил.
У наступному втіленні В2 - алкіл естер карбонової кислоти. Ще у одному втіленні В? -метиловий естер карбонової кислоти.
У подальшому втіленні В? - сульфоніл. В одному втіленні В" - алкілсульфоніл, (алкілламіносульфоніл, (діалкіляламіносульфоніл або алкілсульфоніламін.
Ще у одному втіленні В? - метилсульфоніл, етилсульфоніл або пропілсульфоніл.
У подальшому втіленні В2 - метил-аміносульфоніл, (диметил)-аміносульфоніл, (діетил)-аміносульфоніл або (метил, етил)-аміносульфоніл.
У наступному втіленні В2 - метилсульфоніламін.
В одному втіленні В: - амін, алкіламін або діалкіламін. Ще у одному втіленні В? -метиламін, етиламін, пропіламін або ізопропіламін. У подальшому втіленні В? - диметиламін або дієтиламін.
У наступному втіленні В2 - карбоксамід. В одному втіленні В? - ацетиламін.
У подальшому втіленні В: - ціано.
В одному втіленні В? - гетероарил. Ще у одному втіленні В: - тетразоліл.
Одне втілення цього винаходу стосується сполуки формули І, де ВЗ та В? представляють Н, р дорівнює 0, а п дорівнює 0.
Ще у одному втіленні ВЗ - метил або етил. У подальшому втіленні ВЗ - метил.
В одному втіленні винаходу В? представляє Сі-єалкіл. Ще у одному втіленні В? вибрано з групи, що складається з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу та гексилу. У подальшому втіленні ВЗ представляє гексил.
У наступному втіленні винаходу В? - Св-оарилСо-залкіл, котрий може бути заміщеним одним або більше А.
В одному втіленні винаходу В? представляє фенілСозалкіл, котрий може бути заміщеним одним або більше А. Ще у одному втіленні В? представляє фенілметил, або фенілетил та А вибрано з групи, що складається з галогену, Сі-галогеналкілу, Сі-4алкілу та Сі--алкоксилу.
Одне втілення представленого винаходу стосується сполуки формули І де В? - Свлоарил, конденсований з
Сз-7циклоалкілом або Сз-гетероциклоалкілом, котрий може бути заміщеним одним або більше А.
Ще у одному втіленні В? представляє феніл, конденсований з Сзєгетероциклоалкілом, де гетероцикл містить один або більше гетероатомів, вибраних із М та 0. У наступному втіленні В? - феніл, конденсований з діоксаном.
У подальшому втіленні В? представляє феніл, конденсований з Сі-«циклоалкілом. Ще у одному втіленні В? - інданіл.
Одне втілення представленого винаходу стосується сполук формули І, де В? представляє феніл, котрий може бути заміщеним одним або більше А.
В одному втіленні В? представляє феніл.
Ще у одному втіленні В? представляє феніл, заміщений одним або більше А.
У подальшому втіленні В? представляє феніл, заміщений одним або більше А, де А вибрано з групи, галоген, алкоксил, галогеналкоксил, галогеналкіл, алкіл, алканол, ціано, феноксил, алкілсульфоніл та (ді)далкіламін.
Ще у одному втіленні ВЗ заміщено 1, 2, З або 4А. В одному втіленні В? заміщено 1 або 2А. Ще у одному втіленні А заміщено ЗА.
В одному втіленні А вибрано з групи: флуор, йод, хлор, бром, метоксил, етоксил, трифлуорметил, дифлуорметоксил, трифлуорметоксил, тетрафлуоретоксил, метил, етил, пропіл, бутил, гідроксіетил, ціано, феноксиметилсульфоніл та диметиламін.
Подальше втілення представленого винаходу стосується сполук, вибраних з групи:
М-(3-Флуор-метокси-феніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-ацетамід,
М-(2-Флуор-(трифлуорметил)феніл|-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(3-Хлор-4-йодфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(3-Хлор-4-метоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-ІЗ3--Дифлуорметокси)феніл|-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-ІЗ3-Метокси-5-(трифлуорметил)феніл|-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(3,5-Дифлуорфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)-М-І(4--трифлуорметокси)феніл|ацетамід, 2-(7-Нітро-1н-бензімідазол-1-іл)-М-І3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси)феніл|ацетамід,
М-(4-трет-Бутилфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-І3-(1-Гідроксіетил)феніл|-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-17-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)-М-І(4--трифлуорметил)феніл|ацетамід,
М-(З-Хлорфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-Гексил-2-(7-нпро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(3,4-Дифлуорфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(4-Ціанофеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(2,3-Дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(2-Бромбензил)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-трифлуорметил)бензиліацетамід,
М-(4-Метилпіридин-2-іл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(3-Ціанофеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(3,5-Диметоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)лацетамід,
М-(4-Метоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(3-Етоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(3,4-Диметоксифеніл)-2-(7-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1н-бензімідазол-1-іл)-М-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«трифлуорметокси)феніл|ацетамід, 2-(7-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)-М-(3-феноксифеніл)ацетамід,
М-(4-Бутилфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(2-Флуор-4-йодфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)-М-(2-(трифлуорметокси)феніл|ацетамід,
М-(4-Метоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)-М-(2-феноксифеніл)ацетамід,
М-(4-Бром-2-флуорфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-І3-"Метилсульфоніл)феніл|-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)лацетамід,
М-(4--"Метилсульфоніл)феніл|-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)лацетамід, 2-(7-Нітро-1н-бензімідазол-1-іл)-М-І4-"'трифлуорметил)бензиліацетамід,
М-(4-трет-Бутилбензил)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Н|Ітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(4-«(трифлуорметокси)бензилі|ацетамід,
М-(4-Ізопропілфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
Н-3,4-Диметилфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-1,3-Бензодіоксол-5-іл-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-ІЗ3-Бром-4-(трифлуорметокси)феніл|-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(3-Флуор-2-метоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(3,5-диметоксифеніл)-2-17-Нітро-1Н-бензімідазол-1-ілупропанамід,
М-(3-Етоксифеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)упропанамід, 2-(7-Нітро-1н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«трифлуорметил)феніл|пропанамід,
М-(3,5-Диметилфеніл)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Нітро-1н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-(7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(3,5-диметоксифеніл)ацетамід, 2-(7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(З-метоксифеніл)ацетамід, 2-(7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-(7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(3,5-диметоксифеніл)ацетамід, 2-(7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-(7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(4-метилфеніл)ацетамід, 2-(7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(2,3-дигідро-1 Н-інден-5-іл)ацетамід, 2-(7-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(4-метилфеніл)ацетамід,
М-(3,5-Диметоксифеніл)-2-(7-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(З--(трифлуорметил)феніл|ацетамід,
М-(2,3-Дигідро-1Н-інден-5-іл)-2-(7-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)лацетамід,
Метил 1-2-І((3,4-диметилфеніл)амін|-2-оксоетил)-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат,
Метил 1-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іламін)-2-оксоетил|-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат,
Метил 1-2-((4-трет-бутилбензил)амін|-2-оксоетил)-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат,
Метил 1-(2-(ІЗ-метокси-5-(трифлуорметил)фенілі|амін)-2-оксоетил)-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат,
Метил 1-2-((З3,5-диметоксифеніл)амін|-2-оксоетил)-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат,
М-(3,5-Диметоксифеніл)-2-17-(диметиламін)сульфоніл|-1Н-бензімідазол-1-іліацетамід, 2-17-((Диметиламін)сульфоніл|-1 Н-бензімідазол-1-іл)-М-(З-«-(трифлуорметил)фенілі|ацетамід,
М-(3,5-Диметоксифеніл)-2-(7-(пропілсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-ілІацетамід, 2-І(І7-«(Пропілсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл|-М-ІЗ-«-«трифлуорметил)феніл|ацетамід,
М-ІЗ3-Метокси-5-(трифлуорметил)феніл|-2-(7-(метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-ілІацетамід,
М-(3,5-Диметоксифеніл)-2-(7-«трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-іл|ацетамід.
М-(3,4-Диметилфеніл)-2-(7-(трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-іл|ацетамід,
М-(4-трет-Бутилбензил)-2-(7-«трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-іл|ацетамід,
М-(2,3-Дигідро-1 Н-інден-5-іл)-2-(7-«трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-іл|ацетамід, 2-(7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(3,5-диметоксифеніл)ацетамід, 2-(7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(З-метоксифеніл)ацетамід, 2-17-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(З-«(трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-(7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)ацетамід,
М-(2,3-Дигідро-1 Н-інден-5-іл)-2-(7-флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(3,5-Диметоксифеніл)-2-(7-флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід,
М-(4-трет-Бутилбензил)-2-(7-флуор-1Н-бензімідазол-1-іллацетамід, 2-(7-Амін-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«(трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-(7-Ацетиламін)-1Н-бензімідазол-1-ілі-М-(З-«(трифлуорметил)фенілі|ацетамід; 2-17-(Метилсульфоніл)амін|-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«трифлуорметил)феніл|ацетамід. 2-(/7-"(Диметиламін)-1Н-бензімідазол-1-іл|-М-(З-«трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-(7-(Ізопропіламін)-1Н-бензімідазол-1-іл|-М-(З-«(трифлуорметил)феніл|ацетамід,
М-(3,5-Диметоксифеніл)-2-(7-(1Н-тетразол-5-іл)-1 Н-бензімідазол-1-іл|Іацетамід та 2-(6,7-Дифлуор-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«трифлуорметил)феніл|ацетамід, або їх солі, сольвати або сольватовані солі.
Одне втілення представленого винаходу стосується сполук, вибраних з групи: 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(З-«-(трифлуорметил)феніл|пропанамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(3-хлор-4-флуорфеніл)ацетамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(3-флуор-4-метилфеніл)ацетамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(3,4-дифлуорфеніл)ацетамід, 2-(4-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(З--(трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-(4,5-Дифлуор-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(З-(диметиламін)феніл|ацетамід. 2-(1нН-Бензімідазол-1-іл)-М-(4-трет-бутилфеніл)ацетамід, 2-(1нН-Бензімідазол-1-іл)-М-|ІЗ-«трифлуорметил)бензилі|ацетамід, 2-(1нН-Бензімідазол-1-іл)-М-(4-хлорбензил)ацетамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(3,5-диметоксифеніл)ацетамід, 3-(1нН-Бензімідазол-1-іл)-М-(4-трет-бутилфеніл)пропанамід, 4-(1нН-Бензімідазол-1-іл)-М-(4-трет-бутилфеніл)бутанамід, 2-(1нН-Бензімідазол-1-іл)-М-(2-метил-1,3-бензтіазол-5-іллацетамід, 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(З-«(трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-(4-Амін-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«(трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-(5-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ--трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-(6-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ--трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-4-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-"трифлуорметил)фенілі|ацетамід та, 2-(1нН-Бензімідазол-1-іл)-ч-гептилацетамід, або їх солі, сольвати або сольватовані солі.
Інше втілення представленого винаходу стосується сполук, вибраних з груп: 2-(1Н-Індол-1-іл)-М-ІЗ--трифлуорметил)феніл|ацетамід, 2-(5-Флуор-1Н-індол-3-іл)-М-ІЗ-«(трифлуорметил)феніл|ацетамід та 2-(1-Метил-1Н-індол-З3-іл)-М-ІЗ--трифлуорметил)фенілІіацетамід або їх солі, сольвати або сольватовані солі.
Перераховане нижче позначають різними термінами, застосовуваними в описі та формулі винаходу для опису представленого винаходу.
Для запобігання невизначеності необхідно розуміти, що якщо у цьому описі група визначається як ' вище описана", названа група охоплює усі вищенаведені визначення для цієї групи.
Для запобігання невизначеності необхідно розуміти, що у цьому описі "Сі-є означає карбонову групу, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів карбону.
У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "алкіл" охоплює як прямий, так і розгалужений алкіл та може стосуватися, але без обмеження, групи:: метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, і-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, і-пентил, трет-пентил, нео-пентил, н-гексил або і-гексил, трет-гексил. Термін Сі-залкіл, що має від 1 до З атомів карбону, може стосуватися групи: метил, етил, н-пропіл, і-пропіл або трет-бутил "
Термін "Со означає зв'язок або відсутній, наприклад, коли ВЗ - Соалкіл, ВЗ - зв'язок та "арилСоалкіл" є еквівалентним "арилу", "СгалкілОСоалкіл" є еквівалентним "Сгалкіло".
У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "алкеніл" охоплює як прямий, так і розгалужений алкеніл.
Термін "Сг-в"алкеніл, що має від 2 до 6 атомів карбону, та один або два подвійні зв'язки, може стосуватися, але без обмеження, групи: вініл, аліл, пропеніл, бутеніл, кротил, пентеніл, або гексеніл, а бутеніл може, наприклад, стосуватися групи: бутен-2-іл, бутен-3-іл або бутен-4-іл.
У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "алкініл" охоплює як прямий, так і розгалужений алкініл.
Термін "Сг-валкініл", що має від 2 до 6 атомів карбону та один або два потрійних зв'язки, може стосуватися, але без обмеження, групи: етиніл, пропаргіл, пентиніл або гексиніл, а бутиніл стосуватися, наприклад, групи:: бутин-3-іл або бутин-4-іл.
У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "цикпоалкіл" стосується, як варіант, заміщеної, насиченої циклічної вуглеводневої кільцевої системи. Термін "Сз-7циклоалкіл" може стосуватися групи: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил.
Термін "гетероциклоалкіл" означає від 3- до 7-ч-ленну, ароматичну, частково або повністю насичену вуглеводневу групу, котра містить одне кільце та, принаймні, один гетероатом. Приклади названих гетероциклів охоплюють, але без обмеження, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, оксазоліл, 2- оксазолідоніл або тетрагідрофураніл.
У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "арил" стосується, як варіант, заміщеної моноциклічної або біциклічної вуглеводеневої ненасиченої ароматичної кільцевої системи. Прикладами "арилу" можуть бути, але без обмеження, феніл та нафтил.
У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "гетероарил" стосується, як варіант, заміщеної моноциклічної або біциклічної ненасиченої ароматичної кільцевої системи, що містить, принаймні, один гетероатом, незалежно вибраний із М, О або 5. Прикладами "гетероарилу" можуть бути, але без обмеження, піридил, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піразоліл, бензофурил, індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тетразоліл, триазоліл або оксазоліл.
У цьому описі, якщо не визначено інше, терміни "арилалкіл" та "гетероарилалкіл" стосуються замісника, що є зв'язаним через алкіл з арилом або гетеро арилом.
У цьому описі, якщо не визначено інше, терміни "галоген" та "галоген" можуть означати флуор, йод, хлор або бром.
У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "галогеналкіл" означає алкіл, який визначено вище, котрий є заміщеним галогеном, який визначено вище. Термін "Сі-єгалогеналкілл" може охоплювати, але без обмеження, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, дифлуоретил або бромпропіл. Термін "СівгалогеналкілО" може охоплювати, але без обмеження, флуорметоксил, дифлуорметоксил, трифлуорметоксил, флуоретоксил або дифлуоретоксил.
Представлений винахід стосується сполук формули І, які визначено вище, а також їх солей, сольватів або сольватованих солей. Солі для застосування у фармацевтичних композиціях повинні бути фармацевтично прийнятними солями, але інші солі можуть бути корисними у отриманні сполук формули І. Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполуки винаходу представляє, наприклад, кислотно-адитивну сіль, наприклад, сіль з неорганічною або органічною кислотою. Крім того, придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук винаходу представляє сіль лужного металу, сіль лужноземельного металу або сіль органічної основи.
Інші фармацевтично прийнятні солі та способи отримання цих солей можна знайти, наприклад, у |Нетіпдіюп'в
Рпагтасешійсаї! Зсієепсев (1817 Едйіоп, Маск Рибіїєніпд Со.)).
Деякі сполуки формули | можуть мати хіральні центри та/або геометричні ізомерні центри (Е- та 27- ізомери), і зрозуміло, що винахід охоплює такі оптичні, діастереоізомерні та геометричні ізомери.
Винахід також стосується будь-яких та усіх таутомерних форм сполук формули І.
Способи отримання
Наступний аспект представленого винаходу стосується способу отримання сполук формули І або їх солей, сольватів, або сольватованих солей.
Із наступного опису таких способів зрозуміло, що якщо необхідно, слід додавати, а потім видаляти прийнятні, придатні захисні групи, різні реагенти та інтермедіати повинні бути добре відомі спеціалістам у рівні техніки органічного синтезу. Звичайні способи застосування таких захисних груп а також приклади придатних захисних груп описано, наприклад, у ("Ргоїесіїме Сгоцире іп Огдапіс Зупіпевів", Т.М. Стееп, Р.Г.М. М/цїв, УМієу-
Іпгегзсієпсе, Мем Хогк, (1999)). Посилання, а описи інших придатних реакцій описано у посібниках по органічній хімії, наприклад, ("Адмапсед Огдапіс Спетівігу", Маси, 4" ей. МесСтаму НІЇЇ (1992) або, "Огдапіс бупіпевів",
Зтіїй, Местам НІЇЇ, (1994). Характерні приклади гетероциклічної хімії див., наприклад, (І Негїегосусіїс
Спетівігу", у. А. Чошіе, К. Міїїв, Г. Е. Зтіїн, 39 еа. Снартап та Наї! (1995), р.189-224 та "Неїегосусіїс Спетівігу", т. М. сісниві, 299 ед. І опдтап Осієпіййс та Тесппіса! (1992), р.248-2821.
Термін "кімнатна температура" та "температура навколишнього середовища" означає, якщо не визначено інше, температуру між 16 та 2576.
Способи отримання
Одне втілення представленого винаходу стосується способу отримання сполуки формули І способами А та В, де В! - ВУ, якщо не визначено інше, визначено у формулі І, який полягає у Спосіб А. (8 М (я
От нм 00 оно я т вна т т М т й зв з де цільову сполуку формули І отримано із кислоти формули ІІ або її депротонованої форми через її конверсію у активовану форму, тобто ацилхлорид, обробкою оксалілхлоридом, або змішаний ангідрид обробкою /О-(7-азабензотриазоліл)-М,М,М' М'-тетраметилуроніум гексафлуорфосфатом та подальшою обробкою прийнятним аміном МНеВ». Цю реакцію можна провести будь-яким способом, відомим спеціалістам у рівні техніки. Активацію можна робити, застосовуючи будь-який інший подібний активуючий реагент, як-то 1.3-дициклогексилкарбодіїмід, 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид або 1,1"карбонілдіімідазол. Придатними розчинниками для цієї реакції можуть бути галогеновані вуглеводні, як-то хлороформ, дихлорметан та дихлоретан, або ароматичні і гетероароматичні сполуки, як-то бензол, толуол, ксилол, піридин та лутидин або етери, як-то етиловий етер, тетрагідрофуран та діоксан, або апротонні полярні розчинники, як-то ацетонітрил та диметилформамід, або будь-які їх суміші. Каталізатори, як-то гетероароматичні основи, як-то піридин та лутидин, або третичні аміни, як-то триетиламін, М-метилморфолін та етилдіззопропіламін можна застосовувати також. Температура може бути між -30 та 50"С та час реакції - між 1 та Зогод.
Вихідні матеріали, кислоти формули ІІ, можна отримувати застосовуючи багатоступеневі способи, описані детально у наступних прикладах синтезу, починаючи від комерційно доступних прийнятних 1,2,3-тризаміщених бензолів.
Або,
Спосіб В де цільову сполуку формули І отримано із іншої сполуки формули І! хімічною модифікацією замісника В, застосовуючи стандартні способи, описані у літератур, наприклад: мо спина, я ; мне ння во : нн, Х т? шо т яООсі є вевОдї Фе о ш є о тає СОнем ВО, - ЯСНО г ОСА І
Дійсні У-- ме, нн масмвн, М ща ? т
І Я Ге г
У-. сюм ве у ПМ вг " (9 в
З--е Мануйлве, У. в ння " о в те їй
І:
Спосіб С що ди і авт си С що Ф
ІЗ в "в
Ї Ї 5-й во" Вахе й б. м
І жо, - -е " о де цільову сполуку формули І отримано із амідоалкілброміду та прийнятно заміщеного бензімідазолу.
Звичайно, цей спосіб дає у результаті суміш двох просторових ізомерів, котрі можна відокремлювати застосуванням хроматографії. Придатні розчинники, застосовувані для цієї реакції, можуть бути третинними амідами, як-то диметилформамідом або диметилацетамідом, або ароматичними сполуками, як-то бензолом, толуолом та ксилолом, або етерами, як-то етиловим етером, тетрагідрофураном та діоксаном або спиртами, як-то метанолом, етанолом та пропанолом, або будь-яким їх сумішами. Основи, як-то калій трет-бутоксид, натрій метоксид та натрій гідрид, або третичні аміни, як-то триети-ламін, М-метилморфолін та етилдіїзопропіламін, можна застосовувати також. Температура може бути між 0 та 100"С та час реакції між 1 та Збогод. Згадані амідоалкілброміди можна отримувати амінуванням відповідних карбоксиалкілбромідів або їх ацилхлоридних похідних.
Інтермедіати
Також втілення представленого винаходу стосується сполук, вибраних з групи: (7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)лацетонітрил, (7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, 2-(7-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)упропаннітрил, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)пропанова кислота, 2-(2-Бром-6-нітрофеніл)амін|етанол, 2-(2-Амін-6-бромфеніл)амін|етанол, 2-(7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол, (7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, 8-Хлор-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)-карбальдегід, 2-(2-Амін-б6-хлорфеніл)амін|етанол,
2-(7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)уетанол, (7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, (2-Метил-б-нітрофеніл)формамід,
Етил М-форміл-М-(2-метил-6-нітрофеніл)гліцинат,
Етил М-(2-амін-6-метилфеніл)-М-формілгліцинат, (7-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, 2-М(2-Гідроксіетил)амін|-З-нітробензойна кислота,
Метил 2-|((2-гідроксіетил)аміні|-З-нітробензоат,
Метил 1-(2-гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7-кабоксилат,
З-Карбоксиметил-ЗН-бензімідазол-4-карбонової кислоти метиловий естер, 2-Хлор-М,М-диметил-З3-нітробензолсульфонамід, 2-М(2-Гідрокаетил)амін|-М, М-диметил-3-Нітробензолсульфонамід,
З3-Амін-2-((2-Гідрокаетил)амін|-М,М-диметилбензолсульфонамід, 1-(2-Гідрокаетил)-М,М-диметил-1 Н-бензімідазол-7-сульфонамід, (7-Диметилсульфамоїл-бензімідазол-1-іл)-оцтова кислота, 2-Хлор-1-нітро-3-(пропілсульфоніл)бензол, 2-Ц2-Нітро-6-(пропілсульфоніл)феніл|амін)етанол, 2-Ц2-Амін-6-(пропілсульфоніл)феніл|амін)етанол, (7-"«Пропілсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл|оцтова кислота, (7-"Метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл|оцтова кислота, 2-(7-"Метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл)-етанол, 2-Ц2-Нітро-6--трифлуорметил)феніл|амін)етанол, 2-Ц2-амін-6--трифлуорметил)феніл|амін)етанол, 2-(7-"Трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-іл)іетанол,
І7-"Трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-ілюцтова кислота, 2-М(2-Гідроксіетил)амін|-З-нітробензонітрил, 1-(2-гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7-карбонітрил, (7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, 2-(2-Флуор-6-нітрофеніл)амін|іетнол, 2-(7-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)етнол, та (7-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, котрі можна застосовувати як інтермедіати в отриманні сполук придатні для лікування опосередкованих
МНІ розладів, головним чином, для застосування як інтермедіатів для отримання сполук формули |.
Фармацевтичні композиції
Згідно з одним втіленням представленого винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить як активну складову терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, або її солі, сольвату або сольватовані солі у асоціації з одним або більше фармацевтично прийнятними розріджувачами, наповнювачами та/або інертними носіями.
Композиції можуть бути у формі придатній для перорального застосування, наприклад, як таблетка, пілюля, сироп, порошок, гранула або капсула, для парентеральної ін'єкції (охоплюючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну або інфузію) як стерильний розчин, суспензія або емульсія, для місцевого застосування наприклад, як мазь, пластир або крем, для ректального застосування наприклад, як супозиторій, або для інгаляції.
Взагалі вищезазначені композиції можна отримати звичайним способом, застосовуючи один або більше звичайних наповнювачів, фармацевтично прийнятних розріджувачів та/або інертних носіїв. Придатні денні дози сполук формули І у лікування ссавця, охоплюючи людину, дорівнюють приблизно 0,01-250мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні та приблизно 0,001-250мг/кг маси тіла при парентеральному застосуванні.
Типова денна доза активної складової змінюється у широкому діапазоні та залежить від різних факторів, як-то відповідних показань, тяжкості хвороби, котру лікують, шляху застосування, віку, ваги та статі пацієнта, та конкретних застосовуваних сполук, і може бути визначеною лікарем.
Приклади фармацевтичної композиції
Наступне ілюструє характерні фармацевтичні форми дозування, що містять сполуку формули І, або її солі, сольвати або сольватовані солі, (нижче - сполука Х) для профілактичного або терапевтичного застосування у ссавців:
Паста маїсового крохмалю (595 за
Вищенаведені композиції можна отримувати звичайними способами, добре відомими у рівні фармацевтичної техніки.
Медичне застосування.
Несподівано знайдено, що сполуки згідно з представленим винаходом є корисними у терапії. Сполуки формули І, або їх солі, сольвати або сольватовані солі, а також їх відповідні активні метаболіти показують високу ступінь активності та селективності стосовно індивідуальних груп ванілоїдного рецептору 1 (МА1).
Відповідно, можна очікувати, що сполуки представленого винаходу є корисними у лікування станів, асоційованих із збуджувальною активацією ванілоїдного рецептору 1 (УМА1). Сполуки можна застосувати для отримання інгібіторної дії на УА у ссавців, охоплюючи людину.
МА інтенсивно експресуеться у периферійній нервовій системі та у інших тканинах. Таким чином, передбачається, що сполуки винаходу є добре придатними для лікування опосередкованих УНІ розладів.
Передбачається, що сполуки формули І є придатними для лікування гострого та хронічного болю, гострого та хронічного невропатичного болю та гострого та хронічного запального болю.
Приклади такого розладу можна вибрати з групи: артрит, фіброміалгію, біль у нижній частині хребта, післяопераційний біль, вісцеральний біль як-то хронічний тазовий біль, цистит, охоплюючи проміжний цистит, синдром запаленого кишечнику (ІВ5), панкреатит, ішемічний, ішіас, діабетичну невропатію, розсіяний склероз,
ВІЛ-невропатію, астму, кашель та хворобу запаленого кишечнику (ІВОО). Подальші суттєві розлади можна вибрати з групи: шлунково-стравохідну рефлюксову хворобу (СЕНО), псоріаз, рак, блювоту, нетримання сечі та гіперактивність сечового міхура.
Інші важливі розлади стосуються респіраторних хвороб та їх можна вибрати з групи: астма, хронічна обструктивна хвороба легенів та емфізема, фіброз легенів та інтерстиціальна хвороба легенів.
Респіраторна хвороба може бути гострою та хронічною хворобою та може стосуватися інфекції(й) та/або впливу забруднення навколишнього середовища, та/або подразнень.
Сполуки формули 1 також можна застосовувати як антитоксин, що лікує (протягом) вплив активаторів
МВ, як-то капсаїцину, сльозоточивого газу, кислоти або тепла. Відносно тепла, є можливість застосування антагоністів МА1 для лікування індукованого (сонячним) опіком болю, або запального болю, утвореного від опікових ран.
Сполуки також можна застосовувати для лікування толерантності до активаторів УВІ.
Одне втілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І, яку визначено вище, у терапії.
Інше втілення представленого винаходу стосується застосування сполук формули І, які визначено вище, для лікування опосередкованих УНІ розладів.
Також утілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули |, яку визначено вище, для лікування гострих та хронічних больових розладів.
Ще одне втілення представленого винаходу стосується застосування сполук формули І, як визначено вище, для лікування гострого та хронічного невропатичного болю.
Наступне втілення представленого винаходу стосується застосування сполук формули І, як визначено вище, для лікування гострого та хронічного запального болю.
Одне втілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули |, яку визначено вище, для лікування артриту, фіброміалгії болю у нижній частині хребта, післяопераційного болю, вісцерального болю, як-то хронічного тазового болю, циститу, ІВ5, панкреатиту або ішемії.
Інше втілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І, як визначено вище, для лікування сідничної, діабетичної невропатії, розсіяного склерозу або невропатії ВІЛ.
Подальше втілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І, як визначено вище, для лікування астми, кашлю, ІВО, псоріазу, ЗЕНО, псоріазу, раку, блювоти, сечового нетримання або гіперактивності міхура.
Інше втілення представленого винаходу стосується застосування сполук формули І, як визначено вище, для лікування проміжного циститу та болю стосовно проміжного циститу.
Подальше втілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І, як визначено вище, для лікування респіраторних хвороб, вибраних із групи: астма, хронічна обструктивна легенева хвороба та емфізема, фіброз легенів та проміжна легенева хвороба.
Одне втілення представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І, як визначено вище, у виробництві медикаменту для лікування опосередкованих МЕЇ розладів та для лікування розладів гострого та хронічного болю, гострого та хронічного невропатичного болю, гострого та хронічного запального болю, та респіраторної хвороби, та будь-яких інших розладів, згаданих вище.
Інше втілення представленого винаходу стосується способу лікування опосередкованих УНІ розладів та розладів гострого та хронічного болю, гострого та хронічного невропатичного болю, гострого та хронічного запального болю, та респіраторних хвороб, та будь-яких інших розладів, згаданих вище, що містять застосування до ссавця, охоплюючи людину, у разі потреби такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполук формули І, як визначено вище.
Подальше втілення представленого винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І, як визначено вище, для застосування у лікуванні опосередкованих УВІ розладів та для лікування розладів гострого та хронічного болю, гострого та хронічного невропатичного болю, гострого та хронічного запального болю, та респіраторних хвороб, та будь-яких інших розладів, згаданих вище.
У контексті представленого опису, термін "терапія" та "лікування" охоплює попередження та профілактику, якщо не визначено інше. Терміни "лікування", "терапевтичний" та "терапевтично" пояснюються відповідно.
У цьому описі, якщо не визначено інше, термін "інгібітор" та "антагоніст" означає сполуку, що будь-яким чином, частково або повністю, блокує шлях трансдукції, що веде до продукування лігандом відгуку.
Термін "розлад", якщо не визначено інше, означає будь-який стан та хворобу, асоційовану з активністю ванілоїдного рецептору.
Немедичне застосування.
На додаток до їх застосування у терапевтичній медицині сполуки формули 1 або їх солі, сольвати або сольватовані солі також застосовують як фармакологічні засоби у розвитку та стандартизації іп мікго та іп мімо систем тестування для визначення дії інгібіторів МА1-залежної активності у лабораторних тварин, як-то котів, собак, кролів, мавп, пацюків та мишей, як частину пошуку для нових терапевтичних засобів.
Приклади
Винахід ілюстровано наступними необмежувальними прикладами.
Загальні способи
Усі вихідні матеріали є комерційно доступними або описаними у літературі. Спектр "Н. ЯМР записано на
ВигисКег при 400МГц. Мас-спектр записано із застосуванням електророз-пилювальної (РХ-МС; РХ:Масегв 2790, колонка ХТеїта МС Св 2,5мкм 2,1ХЗ30мм, буферний градієнт НгО--195 ТЕА: СНазСМ--0,0495 ТЕА, МС: тісготавз5 2МО // амоній ацетатний буфер) іонізаційної техніки.
Синтез зразкових інтермедіатів: 7-заміщений бензімідазол-1-іл-оцтова кислота
М води ! Ху б-ки З
МО, о 1) (7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-ілюцтова кислота (сіль триетиламонію)
М
С ак во М--н
А. (7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)лацетонітрил
Розчин (1М) калій трет-бутоксиду (16,1мл)) повільно додавали до розчину 4(7)-нітро-1Н-бензоімідазолу (2,50г, 15,3ммоль) у сухому ДМФ (100мл) при 0-57С та утворений темний червоний розчин перемішували 15 хвилин при кімнатній температурі. В одній порції додавали бромацетонітрил (1,12мл, 16,1ммоль) та реакційну суміш додатково перемішували годину, тоді гасили сухим льодом та виливали у 400мл холодної води.
Отриманий чистий розчин повторно екстрагували СНСіІз (4х80мл). Органічні екстракти поєднували та промивали водою (З3х5Омл) та розсолом, сушили через Ма»5О» та концентрували, що призводить суміш 1:1 (4- нітро-1Н-бензімісіазол-1-іллуацетонітрилу та (7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)уацетонітрилу. Просторові ізомери відокремлювали на препаративній ВЕРХ (ХТеїгта Св колонка 19х300мм, 0,1М водний МНаАс/СНзСМ), що дало (7-нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)ацетонітрил, 1,15г (3795). МС (Е5І) т/2: 203,05 (МАНІ Н ЯМР (400МГц, ДМСО-
Об) б млн." 5,68 (5, 2Н) 7,50 (і, 9У-7,8Гц, 1Н) 8,16 (т, 1Н) 8,18 (ай, 928,1, 1,0Гц, 1Н) 8,57 (5, 1Н).
В. (7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетонітрил (1 1г, 5,4ммоль) розчиняли у 1895 хлоридній кислоті (ЗОмл), розчин переносили у пробірку, котру герметизували та нагрівали при 10573 бгод. Пробірку охолоджували, летючі видаляли під зниженим тиском та осад співвипарювали два рази з ацетонітрилом. До осаду додавали дихлорметан (15мл) та метиламін (мл), та суспензію очищали на силікагелевій колонці, застосовуючи суміш дихлорметану/метанолу/триетиламіну 84:15:1 (об'єм/об'єм/об'єм) як елюент, що дало названу сполуку, 1,2г (6995). МС (ЕБІ) т/2: 221,98 |М-ЕївМ-АНІ. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 1,14 (ї у-7,1Гуц, 9Н) 2,97 (а, даль) 5,01 (5, 2Н) 7,36 (ї, 9-81 Гц, 1Н) 7,93 (да. 9-81, 1,0Гу, 1Н) 8,06 (т, 1Н) 8,37 (5, 1Н). у; й
Зали он З в, 7-0 ге) 2) 2-(7-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)упропанова кислота (сіль триетиламонію)
СУ чо, рак
А. 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)упропаннітрил
Сполуку синтезували із 4(7)-нітро-1Н-бензімідазолу (1,0г, 6б,їммоль) та 2-бромпропаннітрилу (0,58мл, б,5Бммоль) способом, описаним для синтезу триетиламонієвої солі (7-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)оцтової кислоти, частина А. Вихід 0,14г (1195). МС (ЕБІ) т/2: 217,16 |М-АНІ). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн."2,01 (й, у7,0Гц, ЗН) 6,08 (а, 9-71, 1) 7,48 (ї, 2-81Гц, 1Н) 8,09 (т, 1Н) 8,16 (а9, У-8,0,1,0Гц, 1Н) 8,89 (в, 1Н).
В Названу сполуку синтезували з 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл/упропаннітрилу способом, описаним для синтезу триетиламонієвої солі (7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтової кислоти, частина В, що дало 0,15г (6990).
МС (ЕБІ) т/2: 236,08 ЕМ-ЕїзМ--НІ. фі;
К Он
Вг - в)
З) (7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)уоцтова кислота
МО,
М
Ве
А. 2-((2-бром-6-нітрофеніл)амін)етанол
Розчин 1-бром-2-хлор-З-нітробензолу (0,34г, 1,4ммоль) та етаноламіну (0,22мл, 3,5ммоль) у сухому етанолі (3, дмл) опромінювали у мікрохвильовій печі при 135"С 180 хвилин. Після реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Осад розчиняли у етилацетаті, органічну фазу промивали калій гідросульфатом (0,1М), водою та розсолом, сушили над Маг25О4 та концентрували. Очищення робили, застосовуючи флеш-хроматографію на колонці з оксидом кремнію та 2595 етилацетат у гептані як елюент, що дало 2-((2-бром-б-нітрофеніл)амін|етанол, як червону олію, 0,24г (6595). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 3,13 (а, 9-5,2Гц, 2Н) 3,51 (а, 9-5,1Гц, 2Н) 4,87 (6 925,1Гц, 1) 6,18 (Її, 9-5,1Гц, 1) 6,80 (ї, 9-81, 1) 7,84 (аа, 97,8, 3,3Гц, 2Н).
С и
В
В. 2-(2-амін-6-бромфеніл)амін|іетанол
До розчину 2-(2-бром-б-нітрофеніл)амін|іетанолу (1,95г, 7,5ммоль) у суміші метанолу (ЗОмл) та води (15мл) додавали натрій ацетат тригідрат (56г). До цієї суміші додавали титан трихлорид (б5мл, як 1595 розчин у 1095 водній НОСІ) помірковано краплями протягом 20 хвилин. Отриманому темному розчину дозволяли перемішуватися додатково 2год. та тоді ретельно нейтралізували насиченим водним натрій гідрокарбонатом.
Тверді речовини відфільтровували та промивали етилацетатом. Поєднані органічні фази ретельно промивали водою та розсолом, сушили над Ма»5О»4 та концентрували, що дало 2-((2-амін-6-бромфеніл)амін|іетанол як бліду жовту олію (1,61г, 9395), яку застосовували у наступному етапі також без очищення. МС (Е5І) т/2: 231,01
ІМННІ. жк М, ва;
Х дн
Ве
С. 2-(7-Бром-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол 2-(2-Амін-6-бромфеніл)амін|іетанол (0,14г, 0,54ммоль) розчиняли у мурашиній кислоті (Змл) та опромінювали у мікрохвильовій печі при 13573 2год. Суміш охолоджували та обробляли 3795 хлоридною кислотою (т1мл) при 50"С 0,5год. Летючі складові видаляли під зниженим тиском. Осад розподіляли між етилацетатом та насиченим водним натрій гідрокарбонатом. Органічну фазу промивали водою та розсолом, сушили над натрій сульфатом та концентрували, що дало 2-(7-бром-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол, 0,14г (90905).
МС (ЕБІ) т/2: 241,09 МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-Об6) б 3,76 (д, 925,5Гц, 2Н) 4,55 (і, 9У-5,4Гц, 2Н) 4,97 (Її, у5,4ГЦ, 1Н) 7,12 (т, 1Н) 7,43 (т, 1Н) 7,66 (ад, 2-8,0,1,0ГцЦ, 1Н) 8,19 (5, 1Н).
О. До розчину 2-(7-бром-1Н-бензімідазол-1-іл)уетанолу (1,1г, 4,бммоль) в ацетоні (150мл) додавали реагент удопез (суміш СгОз 0,5г, Зммоль; Н25Ох 0,5мл у мінімальній кількості води, що дає прозорий розчин).
Реакційну суміш перемішували бгод., гасили 2-пропанолом (2мл) та концентрували до чверті вихідного об'єму.
Осад розподіляли між етилацетатом та водним калій гідросульфатом (0,1М). Водну фазу екстрагували 3-4 рази етилацетатом, та поєднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над Ма»5О4 та концентрували. Олійний осад розчиняли у суміші дихлорметану (15мл) та триетиламіну (2мл) та утворену суспензію завантажували на флеш-колонку оксиду кремнію та елювали сумішшю дихлор- метану/метанолу/гтриетиламіну 84:15:1 Фракції, що містять продукт, поєднували, розбавляли діоксаном (20мл), випарювали до сухого стану та сушили у вакуумі при 40"С, що дало названий продукт, 0,79г (4895). МС (Е5І) т/2: 254,99 |М-ЕївМ--НІ. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 5,28 (5, 2Н) 7,14 (5 9-7,8Гц, 1Н) 7,42 (а, 1-7,6Гц, 1Н) 7,67 (9, 9-81 ГЦ, 1Н) 8,24 (5, 1Н).
У ув іа! о 4) (7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)уоцтова кислота й М шо
КТ с с зо
А. 8-Хлор-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)-карбальдегід
До розчину М-(2-хлор-б-нітрофеніл)гліцину (З0Омг, 1,30 моль) у мурашиній кислоті (1бмл) додавали станум хлорид (1,47г, б6,50ммоль) при 60"С, та суміш перемішували при цій температурі 1,5год. Летючі складові видаляли у вакуумі, та осад розподіляли між 1М розчином натрій гідроксиду та етилацетату. Органічну фазу сушили над магній сульфатом, та концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці, застосовуючи гептан/«етилацетат 1:11 як елюент, що дало 8-хлор-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)- карбальдегід (89мг). МС (ЕБ5І) т/2: 209,2 (М-НІ. "Н. ЯМР (400МГЦц, ацетон-Об) б млн." 4,42 (5, 2Н), 7,12 (да,
91,5, 7,6Гц, 1Н),. 7,22 (аа, 9-1,5, 8,1 Гц, 1), 7,27 (1, 1-8,1ГцЦ, 1), 8,62 (5, 1Н), 9,8 (Брг.5, 1Н).
В. 8-хлор-3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-1(2Н)-карбальдегід (89мг) розчиняли у суміші мурашиної кислоти (Імл) та 3795 хлоридної кислоти (Імл) і суміш нагрівали при 100-105" бгод. Летючі складові видаляли у вакуумі, та осад співвипарювали кілька разів з ацетонітрилом, що дало 100мг (3195) названої сполуки, як білої твердої речовини. МО (Е5І) т/2: 211,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн. 5,98 (5, 2Н), 7,32 ( 9-7,8Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-7 ,6Гц, 1), 7,72 (9, 9-7,8Гц, 1Н), 8,63 (5. 1Н). 5) (7-Хлор-1Н-бензмідазол-1-іл)оцтова кислота
Альтернативно названу сполуку синтезували способом, описаним для синтезу (7-бром-1Н-бензімідазол-1- іл)уоцтової кислоти (частини А-О), починаючи з 1,2-дихлор-3-нітробензолу. Новими виділеними інтермедіатами є: 2-((2-Амін-6-хлорфеніл)амін)|єтанол МС (ЕБІ) т/2; 187 (МАНІ, "Н ЯМР (400МГгц6, ДМСО-Об) б 6,69 (ї у-8,0ГЦ, 1Н), 6,59-6,54 (т, 2Н), 5,02 (широке 5, 2Н), 4,75 (Її, У25,2Гц, 1Н), 3,84 (І, 97,2 Гц, 1Н), 3,53-3,49 (т, 2Н), 2,95-2,91 (т, 2Н), та 2-(7-Хлор-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол. МС (ЕБІ) т/2: 197 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б 3,75 (а, 95,6Гц, 2Н) 4,53 (ї, 9-5,6Гц, 2Н) 4,96 (6 9-5,1Гц, 1) 7,18 (їі, У-5.ІГц, 1Н) 7,27 (аа, д-3,0,1,0Гц, 1н) 7,62 (аа, 9-8,0,1,0Гц, 1Н) 5.18 (5, 1Н) а
Й я
Мод" іх ві і о 6) (7-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота я е)
А. (2-Метил-б-нітрофеніл)формамід
Мурашину кислоту (0,97г, 21,0ммоль) додавали до оцтового ангідриду (1,74г, 17,1ммоль) та суміш нагрівали при 507С 0,5год. Додавали 2-Метил-б6-нітроанілін (1,0г, 6,57ммоль), та суміш нагрівали при 5070 додатково 1,5год. Летючі складові видаляли у вакуум/ та осад розподіляли між водою та етилацетатом.
Органічну фазу промивали насиченим розчином натрій гідрокарбонатом та розсолом, сушили над магній сульфатом. Летючі складові видаляли у вакуумі що дало 1,10г твердого осаду. Сирий продукт рекристалізували з етилацетат/гептану (1:1), що дало 0,57г (вихід - 4895 ) (2-метил-б-нітрофеніл)формаміду, як білої твердої речовини. МС (ЕБІ) т/2 179 (М-НІ. "Н. ЯМР (400МГц, СОСІз) б млн." 2,37 (5, ЗН), 7,33 (і, У-8,0Гц,
Н), 7,56 (а, 9-73 Гц, 1Н), 7,88 (а, 9-7, Гц, 1Н), 8,50-8,20 т (2Н). ї з о чия до
В. Єтил М-форміл-М-(2-метил-б6-нітрофеніл)гліцинат
До суміші (2-метил-б-нітрофеніл)формаміду (180мг, 1,0ммоль), калій карбонату (276мг 2,0ммоль), калій йодиду (5мг) та М,М-диметилформаміду (їІмл) додавали розчин етилбромацетату (184мг, тїммоль) у М,М- диметилформаміді (1мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 60"С Згод., тоді охолоджували до кімнатної температури. Суміш розподіляли між водою та етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали розсолом та сушили над магній сульфатом. Летючі складові видаляли у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці, застосовуючи гептан/етилацетат (70:30--Ь250:50) як елюент, що дало етил М-форміл-ІМ-(2-метил-б-нітрофеніл)гліцинат, 167 мг (вихід - 6395) як олію. МС (Е5І) т/2 267 (МАНІ.
Мн, тро
Я о б. Етил М-(2-амін-б-метилфеніл)-М-формілгліцинат
Розчин етил М-форміл-М-(2-метил-6-нітрофеніл)гліцинату (154мг, 0,58ммоль) у метанолі, що містить 590 ра/сС (З5мг), гідрогенізували при 1 атмосфері 1год. Суміш фільтрували через прокладку целіту, та розчинник видаляли у вакуумі, що дало етил М-(2-амін-б-метилфеніл)-М-формілгпіцинат, 127мг (9395) як олію. МС (ЕБІ) т/2 237 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) б млн." 1,30 (ї, уУ-7,2Гц, ЗН), 2.14 (5, ЗН), 3,60 (а, 9у-17Гц, 1Н), 4,32- 4,18 (а, 2Н), 4,70 (рг. 5, 2Н), 4,77 (0, 9-17Гу, 1Н), 6,60 (аррі, 9У-8,0Гц, 2Н), 7,05 (і, у9-7,8Гцу, 1Н), 8,11(5, 1Н).
О. Розчин етил М-(2-амін-б-метилфеніл)-М-формілгліцинату (115мг, 0,49ммоль) у мурашиній кислоті (5мл) нагрівали з дефлегматором 1год., тоді дозволяли охолоджуватися до кімнатної температури. Летючі складові видаляли у вакуумі. Осад розчиняли у хлорид-ній кислоті (6М, 4мл) та розчин нагрівали з дефлегматором 1Тгод. Летючі складові видаляли у вакуумі, та осад співвипарювали кілька разів з ацетонітрилом. Осад суспендували у ацетонітрилі, фільтрували та сушили у вакуумі, що дало названу сполуку, Убмг (8695) як тверду речовину. МС (ЕБІ) т/2 189 (М-НІ.Н. ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 2,63 (5, ЗН), 5,55 (5, 2Н), 7,34 (й, у7,ЗГц, 1), 7,46 (і 9У-7,8Гц, 1), 7,71 (а, 9-8,3ГцЦ, 1Н), 9,43 (5, 1Н).
о2/6 -ї "а
Іф;
М
7) Метиловий естер З-карбоксиметил-ЗН-бензімідазол-4-карбонової кислоти он н ин ї
А. 2-(2-Гідроксіетил)амін|-З-нітробензойна кислота 2-Хплор-З-нітробензойну кислоту (5,0г, 24, 8ммоль) суспендували у етанолі (9Омл) та додавали етаноламін (4,5мл, 74,8ммоль). Отриманий чистий розчин нагрівали при 100"С два дні. Летючі складові видаляли під зниженим тиском. Осад обробляли водою (40мл) та суміш підкислювали 1М хлоридною кислотою до рна.
Утворений жовтий осад збирали фільтрацією та промивали водою, що дало 2-(2-гідроксіетиламін)-3- нітробензойну кислоту, 5,14г (9295). МС (ЕБІ) т/2 225 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б млн." 3,04 (Її, 9щ5,31Гц, 2), 3,69 (ї, 9У5,31Гц, 2Н), 6,71 (6 9у-7,96Гц, 1), 7,93 (09, 9-8,21, 1,64Гуц, 1Нн), 8,13 (да, 0-7,71, 1,64Гу, 1Н). ос
А з беитхон то гне
В. Метил 2-(2-гідроксіетил)амін|-З-нітробензоат 2-(2-Гідроксіетиламін)-З-нітробензойна кислоту (5,14г, 22,7ммоль) розчиняли у метанолі (200мл) та концентрували, додавали Но5О»х (10мл). Суміш нагрівали з дефлегматором 2,5год. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Осад обробляли водою (100мл) та екстрагували етилацетатом (3х150мл). Поєднані органічні фази сушили та концентрували. Очищали хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи гептан/етилацетат 1:1 як елюент, що дало метил 2-((2-гідроксіетил)амін|-З-нітробензоат, 3,92г (72965). МС (ЕІ) т/2 241 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б млн." 3,12 (6 уЧе5,10Гц, 2Н), 3,84 (Б 9у-5,15Гц, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 6,69 (ї, 9У-7,96Гц, 1), 7,95 (ай, 9У-8,34,1,52ГцЦ, 1Н), 8,08 (аа, 9-7,83,1,52ГцЦ, 1). сел
М а »
М
С. Метил 1-(2-гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат
Суспензію метил 2-|((2-гідроксіетил)амін|-З-нітробензоату (3,06бг, 12,7ммоль) у метанолі (1ЗОмл) гідрогенізували при атмосферному тиску на 1095 паладії на активованому деревному вугіллі 10 хвилин. Суміш фільтрували через прокладку целіту й розчинник видаляли у вакуумі. Осад розчиняли у мурашиній кислоті (бОомл) та нагрівали при 100"С 45 хвилин і тоді витримували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Надлишок мурашиної кислоти видаляли під зниженим тиском. Осад розчиняли у метанолі (100мл) та обробляли концентрованим аміаком у метанолі (20мл) 50 хвилин, а потім випарювання летючі складові. Очищали хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи дихлорметан у метанолі 95:5, що дало метил 1-(2-гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат, 2,31г (8395).95). МС (ЕБІ) т/2 221 МАНІ. "Н
ЯМР (400МГЦц, СОзОбБ) б млн." 3,78 (Її, У-5,05Гц, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 4,70 (ії, 9У-6,05Гц, 2Н), 7,33 (, 9-7,83Гц, 1), 7,84-7,91 (т, 2Н), 8,20 (5, 1Н).
О. До розчину метил 1-(2-гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7-карбоксилату (2,83г, 12,8ммоль) в ацетоні (140мл) додавали розчин СгОз (1,77г, 17,7ммоль) та концентрованої Н2бОх (1,77мл) у воді (мл). Отриманий жовтий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища Ігод., протягом чого суміш змінила колір до зелено-лазурного, і тоді гасили додаванням ізопропанолу. Летючі складові видаляли у вакуумі. Осад обробляли розсолом та рН розчину регулювали до З додаванням водного натрій гідрокарбонату. Водну фазу повторно екстрагували етилацетатом, що містив 595 метанолу. Висушування органічної фази натрій сульфатом, випарювання розчиннику та очищення осаду хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи градієнт 10-2595 метанолу у дихлорметані, дало названу сполуку, 1,44г (48905). МС (Е5І) т/2 235
ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ, 020) б млн." 3,95 (в, ЗН), 5,17 (5, 2Н), 7,57 ( уе7,95Гц, 1Н), 7,96-8,05 (т, 2Н), 8,79 (в, 1Н).
ФО;
Ох5ао о ри он 8) (7У-Диметилсульфамоїл-бензімідазол-1-іл)-оцтова кислота ч. с о с ож
А. 2-)Оіор-М, М-диметил-З-нітробензол сульфонамід 2-Хлор-З-нітробензолсульфоніл хлорид (235мг, 0,918ммоль) обробляли 2М розчином диметиламіну у метанолі (0,55мл, 1,10ммоль) та триетиламіну (0,1Змл, 0,918ммоль) у метанолі (мл), та суспензію перемішували при кімнатній температурі 2,5год. Летючі складові видаляли у вакуумі, та осад очищали хроматографією на колонці, застосовуючи гептан/етилацетат, від 70:30 до 50:50, як елюент, що дало 2-хлор-
М,М-диметил-З-нітробензолсульфонамід, 202 мг(8395), як білу тверду речовину. МС (ЕБІ) т/2 265 (МАНІ. "Н.
ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б млн." 2,95 (в, 6 Н); 7,56 (ї, 928,0Гц, 1Н), 7,88 (ай, 9У-8,1,1,5Гц, 1Н),8,31(да, 9-81, 1,5Гц, 1Н). їй о нн
Око ваз
В. 2-(2-Гідроксіетил)амін|-М-М-диметил-З-нітробензолсульфонамід
Розчин 2-хлор-М-М-диметил-З-нітробензолсульфонаміду (170мг, 0,642ммоль) та етаноламіну (196мг, 3,21ммоль) в етанолі (бмл) нагрівали з дефлегматором 4год. Розчинник видаляли у вакуумі та осад очищали хроматографією на колонці, застосовуючи гептан/етилацетат 1:1 як елюент, що дало 2-|(2-гідроксіетил)аміні|-
М-М-диметил-З-нітробензолсульфонамід, 161мг (8795). МС (ЕБІ) т/2 288 (М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б млн. 1 1,92 (Б 9У-5,6ГцЦ, 1Н), 2,83 (5, 6 Н), 3,10-3,06 (т, 2Н), 3,84-3,80 (т, 2Н), 6,83 (Її, 9У-8,0Гц, 1Н), 6,87 (широке 5, 1Н), 7,91-7,87 (т, 2Н)
Фо оно" - б. 3-Амін-2-((2-гідроксіетил)амін-М-М-диметилбензолсульфонамід
До розчину 2-(2-гідроксіетил)амін|-М-М-диметил-З-нітробензолсульфонаміду (107мг, 0,37ммоль) у метанолі (2мл) додавали розчин 8595 натрій гідросульфіту (0,30г, 1,5ммоль) у воді (1,2мл). Отриману суспензію нагрівали при 60"С 10 хвилин. Летючі складові видаляли у вакуумі, та осад розподіляли між насиченим розчином натрій гідрокарбонату та етилацетатом. Органічну фазу сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало 3-амін-2-|(2-гідроксіетил)амін|-М,М-диметилбензолсульфонамід, б9мг (7295) як олію. МС (Е5І) т/2 260 (МАНІ. й ск
Її жав
Ї ; оте З ра о
О. 1-(2-Гідроксіетил)-М,М-диметил-1 Н-бензімідазол-7-сульфонамід
Розчин 3-амін-2-|(2-гідроксіетил)амін|-М,М-диметилбензолсульфонаміду (б9мг, 0,26бммоль) у мурашиній кислоті (2мл) та 2М хлоридній кислоті (2мл) нагрівали з дефлегматором 1год. Летючі складові видаляли у вакуумі, та осад розподіляли між водним розчином натрій гідроксиду та етилацетатом. Органічну фазу сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало 1-(2-гідроксіетил)-М,М-диметил-1Н-бензімідазол-7- сульфонамід, ббмг. МО (ЕР) т/2 270 (МаеАНГ.
Е. До розчину 1-(2-гідроксіетил)-М,М-диметил-1 Н-бензімідазол-7-сульфонаміду (ббмг) в ацетоні (Змл) 2,6М додавали розчин реагенту допез (0,28мл, 0,74ммоль; стандартний розчин отримано розчиненням 0,52г СтОз та 0,52мл концентрованої Наг5О4 у воді до загального об'єму 2,0мл). Реакційну суміші перемішували при кімнатній температурі 2год., тоді гасили 2-пропанолом. Летючі складові видаляли у вакуумі. Осад обробляли розсолом, та підлужували водним розчином натрій гідроксиду до рнН4. Водну фазу екстрагували двічі етилацетатом. Поєднані органічні фази сушили над магній сульфатом та концентрували, що дало названу сполуку, 51мг (7495). МО (ЕР) т/2 282 І|М-НІ. ке; же 9) |7-«"Пропілсульфоніл)-1 Н-бензімідазол-1-іл|оцтова кислота й М
Х ун ото У
З в
А. 2-Хлор-1-нітро-3-(пропілсульфоніл)бензол
До охолодженого льодом розчину 2-хлор-1-нітро-3-(пропілтіо)бензолу (0,71г, 3, 0бммоль) у М,М- диметилформаміді (1О0мл) додавали порціями т-хлорпербензойну кислоту (2,1г, 9,19ммоль). Льодяну ванну видаляли, та реакційну суміші перемішували при температурі навколишнього середовища 24год. Летючі складові видаляли у вакуумі. Осад обробляли 1М розчином натрій гідроксиду та екстрагували етилацетатом.
Органічну фазу сушили над магній сульфатом та концентрували до виходу сирого продукту 0,88г як олії.
Очищали хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи гептан/етилацетат 70:30 як елюент, що дало 2-хлор-1-нітро-3-(пропілсульфоніл)бензол, 657мг (8195) як білу тверду речовину. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІз) б млн." 1,06 (Її, 9У-7,4Гц, ЗН), 1,84-1,74 (т, 2Н), 3,45-3,41 (т, 2Н), 7,65 (і, У-8,1Гц, 1Н), 7,99 (аа, 9-81, 1,5Гу, тн), 8,37 (ай, 9-81, 1,5Гц, 1Н). о. го он ще в. 2-Ц2-Нітро-6-(пропілсульфоніл)феніл|амін)етанол
Сполуку синтезували з виходом 9995 способом, описаним для синтезу (7-диметилсульфоніл-бензімідазол- 1-іл)у-оцтової кислоти, частина В, починаючи з 2-хлор-1-нітро-3-(пропілсульфоніл)бензолу. МС (Е5І) т/2 289
ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б млн." 1,02 (ї, 7 2 7,4Гц, ЗН), 1,80-1,70 (т, ЗН), 3,13-3,09 (т, 2Н), 3,27-3,23 (т, 2Н), 3,87-3,84 (т, 2Н), 6,88 (І, 9-8,0Гц, 1Н), 6,95 (широке 5, 1Н), 7,91 (аа, 9-81, 1,5Гц, 1), 7,99 (аа, О-7,8, 1,6Гц, 1Н). се м у я К б. 2-Ц2-Амін-6-(пропілсульфоніл)феніл|амін)етанол
Сполуку синтезували з виходом 5295 способом, описаним для синтезу (7-диметилсульфамоїл- бензімідазол-1-іл)-оцтової кислоти, частина С, починаючи з 2-Це2-нітро-6-(пропілсульфоніл)феніл|амін)етанолу.
МС (ЕБІ) т/2 259 (МАНІ. "Н. ЯМР (400МГЦц, СОСІз/СОзО0) б млн." 1,00 (5 9У-7,3Гц, ЗН), 1,82-1,72 (т, 2Н), 3,15- 311 (т, 2Н), 3,29-3,27 (т, 2Н), 3,80-3,77 (т, 2Н), 6,92-6,90 (т, 1Н), 6,96 (ї, 9У-7,8Гц, 1), 7,23 (аа, 9у-7,7, 1,6ГцЦ, 1Н).
О. Названу сполуку синтезували способом, описаним для синтезу (7-Диметилсульфамоїл-бензімідазол-1- іл)-оцтової кислоти, частини О та Е, починаючи з 2-Ц2-амін-6-«(пропілсульфоніл)/феніл|аміндетанол. МС (Е5І) т/2 281 (М-НІ.
Фо; й о
Осно - о 11) (7-"(Метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл|оцтова кислота
А. 2-(7--"Метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл)-етанол
Цю сполуку синтезували способом, описаним для синтезу (|7-(пропілсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-іл оцтової кислоти, починаючи з 2-хлор-1-нітро-3-(метилтіо)бензолу. МС (Е5І) т/2 241 ІМ-НІ. "Н. ЯМР (400МГЦц,
ОМ50-06) б 8,39 (в, 1Н), 8,05 (ад, 9-8,1, 1,0Гц, 1), 7,86 (аа, 9-7,8, 1,0Гц, 1), 7,42 (6 9У-8,0Гц, 1), 5,01 (ї, у51ГЦ, 1), 4,71 (6 9У-5,2Гц, 2Н), 3,79-3,76 (т, 2Н), 3,46 (в, ЗН).
В. Названу сполуку синтезували з 2-(7-(метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1-ілу-етанолу способом, описаним для синтезу (7-диметилсульфамоїл-бензімідазол-1-іл)у-оцтової кислоти, частина Е, та у синтезі цільової сполуки застосовували без подальшого очищення.
М
У г ія
Е Е
Е он 11) (7-"Трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-іл|оцтова кислота т,
Мод"
Дон к--
Е
А. 2-Ц2-Нітро-6-(трифлуорметил)фенілі|амін)етанол
До суспензії натрій тетрагідрату перборату (7,69г, 5Оммоль) у оцтовій кислоті (ЗОмл) додавали помірковано краплями розчин 3-амін-2-нітробензотрифлуориду (2,06г, 10ммоль) в оцтовій кислоті (25мл) при 557С протягом 1,5год. Суміш перемішували при 557С протягом ночі. Осад відфільтровували, та фільтрат концентрували у вакуумі. Осад суспендували у 2М хлоридній кислоті та фільтрували. Осад промивали 2М хлоридною кислотою та водою та тоді сушили у вакуумі при кімнатній температурі, що дало жовту тверду речовину 1,14г. Цей матеріал суспендували у етанолі (їОмл) та додавали розчин етаноламіну (1,10Гг, 18.1ммоль) в етанолі (1Омл). Реакційну суміші нагрівали з дефлегматором 20 хвилин, та тоді дозволяли охолоджуватися до кімнатної температури. Летючі складові видаляли у вакуумі Осад очищали хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи гептан/етилацетат 80:20 як елюент, що дало 0,72г (вихід 29905) 2-Це2-нітро-6-(трифлуорметил)феніл|амініетанол як жовтогарячу олію. МС (Е5БІ) т/2 249 (М-
НІ. "Н. ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б млн." 3,38-3,34 (т, 2Н), 3,85-3,82 (т, 2Н), 6,88-6,84 (т, 2Н), 7,77 (да, 9У-7,8, 1,3Гу, 1), 8,11 (ай, 9-83, 1,5Гц, 1Н).
МН, ет ч і Е в. 2-Ц2-амін-6--трифлуорметил)феніл|іамін)етанол
До розчину 2-Ц2-нітро-6--трифлуорметил)фенілІіаміндетанолу (0,72г, 2,88ммоль) у метанолі (ЗОмл) додавали суспензію 85905 натрій гідросульфіту (2,0г, 9, 8ммоль) у воді (бмл). Додатково додавали воду (4мл) та суміш нагрівали при 60"С 15 хвилин. Реакційну суміші охолоджували та концентрували у вакуумі. Осад екстрагували етилацетатом, та органічну фазу сушили над магній сульфатом. Розчинник видаляли у вакуумі, що дало 0,57г 2-Д(2-амін-6--трифлуорметил)феніліамініетанолу: МО (ЕР) т/2 219 ІМ-НІ.
У еЕ Е м
Е о б. 2-(7-"Трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-іл|етанол
Розчин 2-Ц2-амін-6--трифлуорметил)феніл|амініетанолу (0,57г) у мурашиній кислоті (20мл) нагрівали з дефлегматором 20 хвилин. Надлишок мурашиної кислоти видаляли у вакуумі; осад розчиняли у 2М хлоридній кислоті та нагрівали з дефлегматором 10 хвилин. Розчин концентрували у вакуумі та осад співвипарювали з ацетонітрилом та етанолом. Осад обробляли насиченим розчином натрій гідрокарбонату та екстрагували двічі етилацетатом. Органічну фазу промивали розсолом, сушили над магній сульфатом та концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи етилацетат як елюент, що дало 2-(7-«трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-іл|етанол, 0,36г (вихід 5595) як білу тверду речовину. МС (Е5І) т/2 231 (МАНІ. "Н. ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 3,74-3,70 (т, 2Н), 4,37 (ї, 9-25,3Гц, 2Н), 5,06 (ї, 9У-4,вГц, 1), 7,39 (, д-7,8Гц, 1), 7,67 (а, 9-7,8Гц, 1Н), 8,01 (а, У-8,1Гу, 1Н), 8,33 (5, 1Е).
О. До розчину 2-(7-«трифлуорметил)-1Н-бензімідазол-1-іл|євтанолу (55мг, 0,239ммоль) в ацетоні (4мл) додавали 2,6М розчин реагенту Чдопез (0,28мл, 0,72ммоль; стандартний розчин отримано розчиненням 0,52г
СгОз та 0,52мл концентрованої Нг5Ох у воді до загального об'єму 2,0мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин. Додавали ще 0,1мл реагенту удопез та суміш перемішували також 13 хвилин. Реакційну суміш гасили поміркованим додаванням краплями 2-пропанолу (0,2мл), перемішували 5 хвилин, та тоді декантували. Залишки солі хрому промивали 2-пропанолом. Поєднані органічні фази концентрували у вакуумі.
Осад обробляли; розсолом та підлужували 1М розчином натрій гідроксиду до рН4, Водну фазу екстрагували двічі етилацетатом. Органічну фазу сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало названу сполуку (42мг) як тверду речовину. МС (Е5І) т/2 243 (М-НІ. 12) (7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота
А. 2-((2-Гідроксіетил)амін|-З-нітробензонітрил 2-М2-гідроксіетил)амін|-З-нітробензонітрил отримували, починаючи з /2-хлор-З-нітробензонітрилу
Їотримано, як описано у УУО 97/38983| (0,89г) способом, описаним для синтезу 2-|(2-бром-6- нітрофеніл)амін|іеєтанолу. Вихід 1,06бг (9995). "(!Н ЯМР (400МГц, СОзЗСМ) б млн.": 3,00 (ї, 9У-4,8Гц, 1Н), 3,68 (а, у4,7Гц, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 6,70 (да, у-8,6,7 6Гц, 1), 7,75 (ай, 9У-7,6, 1,5Гц, 1Н), 8,28 (ай, 9-86, 2,0Гц, 1Н), 8,41 (р5, 1Н).
В. 1-(2-Гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7-карбонітрил 1-(2-Гідроксіетил)-1Н-бензімідазол-7-карбонітрил отримували у два етапи, починаючи з 2-(2- гідроксіетил)амін|-З-нітробензонітрилу (0,99г) способом, описаним для синтезу 2-(7-бром-1Н-бензімідазол-1- іл)етанолу. Вихід 0,49г (5595). МС (Е5І) т/2 188,1 (МАНІ. "Н. ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн.": 3,81 (а, 9У251ГЦ, 2Н), 4,53 (І, 9-5,3Гц, 2Н), 5,03 ( 9-5,1Гц, 1) 7,36 (Її, 9У-7,8Гц, 1), 7,75 (аа, 9У-7,6, 1,0Гц, 1Н), 8,04 (аа, 2-81, 1,0Гу, 1), 8,37 (5, 1Н). б. (7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)уоцтову кислоту отримували, починаючи з 1-(2-гідроксіетил)-1Н-
бензімідазол-7-карбонітрилу (89мг) способом, описаним для синтезу (7-бром-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтової кислоти. Вихід ЗВмг (3995). МС (Е5І) т/2 202,0 (МАНІ. "Н. ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн.": 5,31 (95, 2Н), 7,37 (да, 0-81, 7,7Гц, 1Н), 7,75 (а9, У-7,6, 0,8Гцу, 1), 8,04 (да, 9У-8,1, 1,1Гц, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 13,43 (ре, 1Н). 13) (7-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)оцова кислота
А. 2-((2-Флуор-6-нітрофеніл)амін|етанол. 2-М(2-Флуор-6-нітрофеніл)амін|єтанол отримували, починаючи з 1,2-дифлуор-З-нітробензолу (0,66г) способом, описаним для синтезу 2-((2 бром-б-нітрофеніл)амін|етанолу. Вихід 0,78г (9595). МС (Е5І) т/2 201,1
ІМ-НІ. "Н. ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн.": 3,56 (т, 4 Н), 4,91 (т, 1Н), 6,70 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,89 (т, 1Н).
В. 2-(7-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)етанол
До розчину 2-(2-флуор-б-нітрофеніл)амін|іеєтанолу (0,78г) у метанолі (15мл) додавали 1095 паладій на карбоні (200мг). Суміш гідрогенізували при тиску гідрогену 1 бар до припинення поглинання гідрогену (60 хвилин). Реакційну суміші фільтрували через прокладку целіту, котру також промивали метанолом та ацетонітрилом. Фільтрат концентрували до сухого стану та осад розчиняли у мурашиній кислоті (4мл). Розчин переносили у мікрохвильову пробірку, котру герметизували та опромінювали 15 хвилин при 135"С. Розчинник видаляли у вакуумі, осад розчиняли у метанолі (4мл) та додавали 7М розчин аміаку у метанолі (4мл). Через хвилин суміш концентрували до сухого стану та осад очищали на короткій колонці з оксидом кремнію. Вихід
О,б5г (9395). МС (ЕБІ) т/2 181,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн.": 3,60 (6 у-5,3Гц, 2Н), 4,21 (Ь 9щ5,3Гц, 2Н) 6,92 (да, У-12,1, 81Гц, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 7,34 (0, 9-81, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н).
С. (7-Флуор-1Н-бензімідазол-1-іл)уоцтова кислоту отримували способом, описаним для синтезу (7-бром- 1Н-бензімідазол-1-іл)оцтової кислоти. МС (ЕБІ) т/2 195,0 (МАНІ. "Н. ЯМР (400МГц, ОМ5О-О6) б млн.": 5,92 (5, 2Н), 7,30 (ай, 9-11,6, 8,1Гц, 1), 7,40 (т, 1Н), 7,62 (а, 9-8,1Гц, 1Н), 8,97 (5, 1Н). ЗЕ ЯМР (376МГц, ДМСО-О6) б млн.: -133,66 (5, 1БЕ).
Синтез цільової сполуки
Загальний спосіб.
До охолодженого льодом розчину 7-заміщеної (1Н-бензімідазол-1-іл)уоцтової кислоти, отриманої, як. вищеописано (0,14ммоль), триетиламіну (0,80мл, 0,5бммоль) та прийнятного аміну (0,2ммоль) в ацетонітрилі (2дмл) додавали /О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуроніум гексафлуорфосфат (б9мг,
О,18ммоль). Льодяну ванну видаляли, та реакційну суміші перемішували при температурі навколишнього середовища 0,5-2год. Суміш гасили метанолом та летючі складові видаляли у вакуумі. Осад очищали хроматографією на колонці на оксиді кремнію, застосовуючи розчин 0-1095 метанол в етилацетаті як елюент, що дало названу сполуку. Альтернативно, осад очищали препаративною ВЕРХ на ХТеїта Св-колонці (19х300мм), застосовуючи 0,1М водний МНАаАОАС/СНіСМ як елюент.
Номер Назва МУ ММ НЯМ прикладу | Розра- Визв. ховано МТ або (мат
ЩО ОО 1М(З-Флуср-й-метокси- 13443 13451 (400 МП: СОСІУСЮОЮ) б мон" 3,79 (8
Феніпуач(7-нітро-!Н- | їв 5.30 (5, 28), 8,82 - 8,92 (т, 18) бензімідазол--іл)- 70 -19(т, 1), 7,28 -7,42 (т, ЗН) ацетамід | ви ВЗ (т, зн)
З Мефлуврян с 3824 немає (400 МГЧ, СОСІУСОЮЮ) б млн" 5,42 (5 (трифлусрматилфенілі-а»| 2 я - 7.40 (т, ЗНУ; 802 - 81 (т, 7 -нітро-1Н-бензімідазбль ЗНУ, 812 Ваз іт 1 Н) 1-іл)ацетамід
З З Хлор-я-йодфені). 4565 немає (400 Міц, СОСІСІЗОСІ 7,68 й, ак 2-(7-нітро-1Н- | | млн" 52? (в, 2Н), 7,08 (да, 452,5, 8,8 "бензімідазоп-1-іп)ацетамід те 1), 7,33 (еВ Гу, ТН), 7,65 (й, еВ, г, 1Н), 7,99-8,04 т, ЗН) 4 М-(3-Хлор-4- 3608 немає 400 МГц, ДМОСО-Я6) б млн! ЗВО (5 метоксифенія)-2-(7-нітро- | ЗМУ 5537 (8, НМ 7 (діви ня,
ТН-бензімідазопе1- 13,7, ЗБ(а, 052,59 гц, 1), 72 (ліацетамід Чеви гц, їн) 784 (4, 422,5 Гу, 1Н) во (й, 58 гц, 18), В13(9,21,0, 8,1Н2, 1), 8,44 (в, 1), 10,4 (бг.5, 1Н) ща 03000000 13623 |немає (400 Мгц, СОСІУСОЮЮ) б млн" 5,30 (5, (Дифпуорметоксизфенійі 2); 545, 2:74 ГЦ, 18), 6,74 - 6,82 (ті 2-(7-вітро-1Н- 1), 7,16-7,30 (т, ЗН), 7,31-7,40 "бензімідазоп-ї- (т, 1), 8500 «8,09 (т, 25, 8508 -А-8,1Й ітацетамід (т 1
Б. МНЗ-метокси-5- З543 ТІне- ЦЯ Мі, СОСІМСТОЮІ б млн 37. (трифпуврметил)фенітй-2- має. н(еЗН), 539 (5 2, 65.80 (бг:8, 1Н), 7.24 (7-нітро-ТН-Бензімідазал» (Ов, НМ 7,35 й Ше гц, ЗНУ 7.38 1-тлацетамід Бе, 18), 8,01 - ВВ ть, 2Н), 8,15 (г ін) га "М (3,5-Дифлуврфеніпмо- 13323 |немає 400 МГц, СОСІУСЮОЮІ бмино 5,32 (8, (7-нітро-1Н-бензімідазол- | | 2), 6,43 - В.82 (п, 1), 703 -7,13 (З т-ітацетамід 2), 7,33-7,42(т, 18), 8,01-810 (т, 2Н), 8,19 (8, 18)
В 2-(-НітВе-1Н- 380,3 | немає (400 МГц, СОСІУСОЮЮ) б млн" 5,28 (8) бензімідазол-14л)-КУИ- | 28), 707 (Я, лев гу, 2 7,33 й ! | трифлуорметокси)фенілі МеВ Гу, НУ 7,47 (а, 48,9 гу, ЗНУ
І ацетамід (8,00 - 8,06 (т, 2), 8,08, (8.18) 18 2-07 -Нітро-1Н- 24123 немає (400 МГц, СОСІСТОЮ й мпно 5,39 (5) бензімідазол-1ч7)-М-(3- | 2Н) 585 (, 9еБ2 Гц, 1Н), 6,85 -6,95
Ц1122- | (т, 1), 7,18-7.35 (т, ЗН), 7,43 (8,
Ї тетрафлуореток- 1), 7,99 808 он) В (В, НІ си)феніпіацетамід
МО 00 |МчалтретБутилфенілу о. 382,4. |немаєц400 МГц, СОСІСВЮЮ б моно 122 (в. (7-нітро-1Н-бензімідазол- ОН), 5,29 (8, 2Н), 7.24, ів Гн, 2Н), 1 уацетамід 7534 (а, 4-87 Гн, ЗНО), 7,99 - 805 (т 2), 810 (5, 1)
КЕ М-13-11- 340,3 1341,2 (400 МГц, СІЗСМ) б моно 1,36 (а,026,1
Гідроксіетил)фенілі-2-(7- Гу, ЗН), 4,72-4,79 (т, 18), 5,30 вон і нітро-ї Н-бензімідазов-1- 7,07, те, 10, 7,93 0 о? 6 г; /п)ацетамід 189, 7,33 - 7,37 (т, 18), 7,38 (її, че8 гц, 1НУ 48. - 7,48 (т, 1Н), 8,01 (9, «8,1
Гу, 1Н), 8,08 (44, 211, В Гу, 1Н), 8,08 (в, Н), 8,55 (вг.в, 1Н) (2-0-Нітро-тнН- ЗБа.З 136550 1400 МГ, ДМСО-48) б ман 5 44 (5, НІ ензімідавол уні 7.43 (4-81 Гу 1), 7,589, 8.4 Гу, 2Н), (трифлуорме- | 7,73(8, 8,4 Гу, 2Н), 8,03 (а, ЗВ Гу о чтип)фенілізцетамід 18), 815 (а, Че8,1 Гу, 1Н), 8,45 (5, 18). ! 10,8(бг8, 1) 113 МНЗ-Хлорфеніло-7-нітро-і 330,7. |немає|400 Мгц, СОзСМ) б млн 5.32 (5.2Н) 1ТН.-бензімідазол-1- | 7,0 7,14 (т, 1Н), 7,28- 7,33 (т, 1Н); іліацетамід 738-740 (м, 1) жа пев гц
ІН), 7,52 -7,65 (т, 1Н), 8,04 (8, У«81
Га, 19), 8,09 (84, З510, В Гу, 1). 811 (85, 1Н), 8,78 (бг5, 1Н) їй Мі ексип оч -нитро-ін- 3044 13051 (400 міц, СОМ) б млн о б,Ва еи бензімідазоляї-тацетамід Гц, ЗНУ 723 -1,33 (т, Б), 38-16 (т, 2Н), 3,08 - 3,14 (т, 2Н), 5,09 (в, 2Н) 6,58 (рев, 18), 7,36 (6 еВ гу, В), ! 7.98 (88, Уе1,0, ВИ Гу, 1Н), 8,04 (в, 1Н) 8,059, де1,0, 81 Гу, 3Н)
ПЧ34-Дифплусрфеніп) 2- 13323 13331 400 МГЦ, СОСМ) б млн 5,29 (в, ЗН)Ї (7-нітро-18-бензімідазоп- 0 ТИ (т, НІ ЗИ еВ Ні 1 л)ацетамід 18), 7,51-7,58 (по, 18), 8,02 (0, уе81
Гу, 18), 8,07 (8, 1Н), В,ОВч(й, еВ Гу,
ЯН); В, 73(вев, 1Н) їв Ма Цівнофеніу2-7- 1321,5 320,5 400 МГЦ, СБІСМ) б млн 535, 2Н), нітро-18-бензімідазал.1- 7.38 (еВ ГЦ, 1, 7,59 (4, 128,9 Гу іпацетамід 28), 7,85 (й; 58,7 Гу, 23, ВОЗ. (й;
ЧеВ Ня, 1Н), 8,07 (8, 18), 8,08 (4
Че Гу, 1Н), 8,96 (Бе.5; 1Н) 7 М З Дийдро-14- 854,3 немає (400 МГЦ, ДМСО-46) б млн 415-424 бензодіоксин-б-іл а» (т, 4Н), 5:34 (8, 2Н), 68,77 (4, еВ нітро-1Н:бензімідазоляїя | | Го, 1Н), 6,87 (99, 322,5, 8,6 Гу, 18) зпівцетамід 17,10 (9, че, Гу, 1), 74 усви гу, 1), 8,01 (аа, 421,0, 8.1 Гц, 1), 8.12 (60, 4-10, 7,6 ГЦ, 1), 84 (з 7Н), 10,2 (бе, 1Н) 18 ІМ Бромбензильої- 13892 391,0 (400 Міц, СОМ) б млн 440 (й нітро-1Н-бензімідазоп-1- інд. Гу, 2), 5,91 (5, 2Н), 6,99-7,08 іп)ацетамід (т, 13, 7,12 - 7,18 (т, НУ, 7,28 1 7,38 (т, ЗНУ), 7,53 (а, ета Гц, ЗНУ 7,99 (а, Яе8 Гу, 18), 8,04 (а, еВ
Гу, 1), 8,05 (в, 1Н)
19 З47-Нітро-яїн- 00008783 13790 ПАО0 Мгц, ССМу миня (9,26 "бензімідазольі1)-М3- ГЦ. 2), 5,19 (8, 2), 7,07- 7,14 (т. тоифлугрма- ЧНУ, 7536 0, еВ Гу, 1НУ, 744-757 (ті
І тип)бензиліацетамід 4Н), 7,99 (44, де1,0, 31 Гу, 18), 8,04 (аа, 351,0, 81 Гу, ТН), 8,058, 1Н)
М-(4-Метилпіридин-»-іл)у24311,3 112 1400 МГ, СС бмпно 2,28 (8, З) (7-нітро- ІН-бензімідазол 5.39 (в, 2Н), 8.90 (а, 5 На 1), ! 1-іпдацетамід ! Т,аВ(, ев Гу, ЯН), 775-782. (т 180), 8,03 (ав гц, 1), 8ОВ (8 4-8 гу, 1НУ 8,03 85,18), 8,13 (8,
Че: Гу, 1), 8:87 (бгв; ТН)
Я МУЗ іанофенітно-т- 13213 13221 400 Мгц, СОСІУСООЮ) б мин 528 (5. нітро-ТІН-бензімідазоп-1- | 283, 795 5735 т З), 787 772 (т іп)ацетамід 41), 7,79 (г, 1Н), 8,02 (5, 1Н). 7,96 8,06 (т, 2Н) 22 МА3,5-Диметоксифенілу2- 13863 357,0 400 МГц, СОСІ) б млн" 3,73 (5, ОН) (7-нітра-1Н-бензімідазол- | веб (в, 2Н), 821 - 8,24 (т, 1Н), 5.86 1-ітацетамід 6,70 ат; 2), 7,37 (6 еВ Гц, Ну, 7.59 (Огя, 1), 801 (5, 18), 8,09 (ев
Не, 13, ВЗ (В, дев Га, 1Н) 23 КМЗ Метоксифенілио47- 3285 13272 400 Мгц, ДМСО-Я6) б млн" 3,69 (5 нітро-1Н-бензімідазолн1- ЗН), 535 (8, 2), 662 - БО (пл, 18), іп)ацетамід 7.02-7,06 (т, 1), 7,18 - 723 (т, 2Н) 7,42 (5 еВ гу 1), 802 (4, В гу 18), 8,134, 021,0, В, Гн, 18), 8,45 (5, 1Н), 04 (св, 1Н)
Г54 МОЗ Етоксифеніту247- 340,3 341,2 400 Мгц, ДМСО-6Ї 5 млн! 428 нітро-1Н.-бензімідазол-1- З-58 гу 3НуЗоБ5(4, 36,7 гц? НІ) ітацетамід 5,38 ів 2 Нв (ай, ет, 23 Гц.
Мої т, НН) 719,2 Н) 742 ат, Гу, 1 НІ 802 (да, ЯВИ, 10 гу
ІН) В14 (пт, НІВ (в, 1 Н) 10,37 (5, 18)
МА34-Диметоксифеній»о- 3583 357,2 (400 МГц, ДМОО-Я6) б мли 3,68 (5, З Н (7-нітро-1Н-бензімідазоля | 3.70 (8,3 Н) 5.36 (5: 2. Му Б.В (Я, 059 1-іп)ацетамід | Гц, 1 Н) 659 (49, 428,8, 2,3 Гц, 1 НІ тле(ф 2, гц, 1 НІ 749 (5 ТВ гц / НУО (а, отв Гу, 1 НІ ВЗ (т, 1
В45(8,1 310,94 (5, 1 Н) 26 е47-Нітро-їн- І(заб4 |387,2 400 Мгц, ДМСО-46) б млн" 3,60 (5, З бензімідазоле1-47)-М-(3,4,5 Н) 3,70 (5,8 Н) 5,37 (5, 2 8) 8,88 (5, 2 триметоксифеніл)ацетамід Н) 742 Б еВ гу, 7 НІ) 802 (й, 8,1
Га, їн) яз (аа, еВ, То гу. 1 84518, Н) 10355, Н) 27 2-(7-Нітро-1Н- 13802 381,1 1400 Мгц, ДМСО-96) б мон 542 (5, 2 бензімідазоль-іліМЗ- НІ 7ОБ (т, 1 Н) 7АЗ (т, 3 Н) 7,66 (5, (трифпуарметок- НІ ВОЗ (а ав гц, НІ Вт, Н
Й ШІ Ша
2800071 НироїНЇ ЗБ 389,2 1400 Мгц, ДМСО-Я6) о млн 5,36 (5, 4
Вензімідазоп- 1-іп)-М-(3 Нвлі(т, НН) От, 2 нути феноксифенігпацетамід Чет гц, НТ чо г ЯН 723 (п 2 НІ) 7,39 (т, З НУ 8,01 (4, Че7,8 Гу в 8,12 (49, 458,1, 1,0 Гу, 1 НУ 8,42 (8
ТТН) 047 (в, В) 29 ІМ-4-Бутилфенійна-їя | 353,2 400 Мгц, ДМССчЯ6) б миля б штре-ТН-бензімідазолї- І че, Гц, ЗНІ 1,27 (т.2Н) 1,50 (т) іп)ацетамід І2Н) 2,59 (т, 3 Н) 5,37 (5,2 Н) 7,10 (4
ЧеВб ГП. Я НІ 7 т, з НН) ВО (й
Чет, гц, 1 Н) ВЗ (аа, еВ, 101 ГЦ, 18) 8,458; 1 Н) 10,29 (в, 1 Н) зв3А зб М флуор-я йодфеніпо 4402 4410 (400 Мч, ДМОСО-ЯВ) б моно 5,46 (8, (7-нітро-1Н-бензімідазол- НА й, еВ га, Я НІ) 749 (т, 1Н 1 іп)ацетамід 7,59 й, еВ Гу, 1 НУ 7,70 (Ч9, че101, 2,0 гу, 1 М) 802 (44, «81, 1,0 гц, їн 8,13 (ай, Ч-8,1, 1,0 Гу, 1Н) 8,45 (8, 1
НІ 1о35(5; 1
З 2-(7-Нітро-ТН- 378,3 13792 НА0О МГ, ДМС) б мля 444 й бензімідазал-1-1л)-М-2» ЗеБбГЦ 2 НІ Б За (8,2Н) 7,40 0, Че (трифпусрме- Га; нн) 7 авіа, аа гу, Ну 755 (а тил)бензипіацетамід че8 Гу, 18) 7,68 (т, 2. Н) 8,00 (й еВ Гаї НІВ, (ад, еВ, 1,0 гц 1Н)у ваа(в, 1 НуВ вв оВАГгц,
32 Мій Метоксифеніпно-с7- 13285,3 1325 (400 Мгц, ДМСО-ОВ б млн о 3771 (8) нітро-ТН-бензімідазол-ї- ЗН). 5,37 (8,2 НУ БВ ВАГ, ітацетамій ! НІ, 4-7 А (т, З: ВО (аа
Гц, їн), 8,144, 7 7,8 гц, 1 Н), ВВ (5, 1 8). 10,24 (5, 1 Н) 83300000 еИ-НітраінНЇ С 380,3 ЗВ 400 Мгц, ДМСО-ЮО6) о млн 549 (8,5 бензімідазол- іл) М. | НІ), тат (т, ОН), 737-7,33 (т, 1 (трифлусрметокси)фенілі НУ, 7545-7,41 (т, 283: 7:80 (49, іх 81. ацетамід 1,5 гц, їн), в,о3 (04, 2 В, 08 Гу 1Н), 8,14 (да, 2 8,0, 0,9 Гц, 1 Н), 8,50 (в, 1 НУ, 10,25(8, 1 Н) 34 2-(7-Нітро- ТН- зва 389 1400 Мгц, ДМСО-О6) б мин о 545 (8, 5 бензімідазол- 1-і1)-М-(2- НІ, 887-885 (т, 1 Ну), 7,09-7,04 (т, 4 феноксифеніліацетамід НЕ В з 74 ГЦ, НУ 744-740 (т, З Н), 7.90-7,87 (т, 1 Н), 8,05, и: 73 г, 813 (да, 7 «80, 09 Гу; 1
Н), 8,458, 1 НН), 10,07 (8,1 Н)
М4 Бром-е-флуорфеніл). 393,2 |391 (400 МГц. ДМОСО-Об) б мли 5,48 (7 енітро-ТН-бензімідазогь І(8,2Н), 7,37 (а, 328,8 Гц, 1Н), 743 14л)ацетамід ІФ 28,1 гу, 1 Н), 7,639, 4 10,5, 22 гц, НУ 7575, ев? ГЦ, 1 Н), 803, тт га, НН), ВА(В, еВ, 08 ГЦ, 1), В4бів,ї Н), 105398, 1 Н)
36 М-3- 3744 1373 ЦО Мгц, ДМС) б млн! З (Метипсульфонілидренілі». | 8,3), 545 (5, 2 ТА (6 8 2-(7-нітро-тн- | Гц; їн), 7.84 - 7,59 (т, 2 Н) 783-733 бензімідазол-1-удацетамід (тп, 1 НО, 85 (аа, че ВИ, ЩО гу; В)
В17-85(т,2 НН), ВА (8, 1 Н), 10,8 (в, 1Н) 37 І 713744 1373 (400 Мгц, ДМСО-ОВ) о мин о 3.16 (5. (Метилеульфонілуфеніт» | ЗН), 546 (8, ЗНУ А У В Гц 2-(7-нітро-1Н- 1), 7,77 (а, еВ гц, 2 НІ), 7,87 (й, бензімідазоп-1» | «Вагу ен) во (а тка гц, тн) (іп)ацетамід ! | зав, ВИ, 1, Гу, 1 Н), 846 (5,
Не О90(8, 1)
КС М(35-Диметилфенілуо- 324,3 1323 (400 Мгц, МОЮ) 5 млн 2.21 (8, (7-нітро-ТН-бензімідазол- Н), 538 (5, 2 НН), 8,71 (8, 1Н), 7 ! 1 іл)ацетамід (82) 7434: 81 гу, 1), 80 (99, 7 «81, 0,8 Гц, 1 Н), 8,14 (99, М 5 7,8, 1,0 Гц, 1 Н), 8,48 (5, 1 Н), 10,24 (5 18 59 247-Нітро-їн- 3783 1377 ЦА00МГгу,ДМОООб) б млн 4,37 (4,2 бензімідазол- 1-і1)-М-й- БВГЦ,2 Н),529(85,2Н), 741 (3 еВ
І сприфлуорме- гц, НУ, 7,48 (д, 3 «7,8 Гу, 2. Н), 7,68 (а тип)ібензипізцетамід Я ВИ Про? НУ вої (9; ув
ГЦ, 8,12 (й, 4 еВ г, 1 Н). ВАЗ (5,1 НН), 8587 0, і 57 Го, НО
М(й-третвутилбемзий). 306,4 1367 400 МГЦ, СО) б млн 1,305, 5 В) 2-(7-нітро-1Н- | 4,33 (8, 2 8), 533 (в, 2 НУ то (а бензімідазол-1- Че8,34 Гу, ? Н), 7,35 (0, деВ, 34 ГЦ, 2 ітацетамід ІН); 7,4 (Б ВО Гу, 1 Ну); 804-809 (т, 2НУ, 831 (5, 1 Н) 41 М-(2,3-дигідро-1Н-інден- 336,4 1337 400 МГЦ, СОзОЮ) б млн 2.00 - 2,10 вп)-2-7-нітро-ТН- ! (т, 2 Н), 280-288 (т, 4 Н), 5,43 (в; бензімідазолї» 2 НУ, 7,10-7,20 (т, 2 НУ, 7,35(8, іл)ацетамід НІ, 744 е8,08 Гу 1 НУ, 8,05 - ВО (т, 2 Н), 8.35 (5, В) 42 2-(7-Нітро-1Н.- 3943 1385 (400 Мгц, ОО) б мин" 4,39 (85,2 бензімідазол- 1-іл)-М44- МН). 5,35 (5, 2 НУ, 7,21 (й, «7,3 Гц (трифлуорметокси)бензигі 2 НЬ 7,39 а, 8,59 Гу, 2 М), 74 ацетамід леВОВ ГЦ, 1 Н), 8,04 - 8,09 (т, 2 Н)
В,з2(8,1
АЗ М-4-ізопропіл-фенілуо-(7- 338,4 1339 400 Мга; СОЮ) бо млн 121 Я нітро-1Н-бензімідазол-1- еВ ВО Гц, Б НО), 2,80 - 2,91 (ї3, Якв,ВВ іпуацетамід Гц, 1 8), 5,44 (в, 2 Н), 7,16 (й, 585
МА ізопропілфеніт)-24(7- |гч,2 НУ, 7,38 (4, 458,59 ГЦ, 2 Н), 7,44 нітро-1Н.бензімідазоп-1- деВОВ гц, 1 НН), 8,084, у-8,08 Гу, 2 М) іп)ацетамід 835(8, 1) ак МНЗА-Диметипфенійно-- (324,3 1395 400 М, СПО б млн 2.20 (5, ЗН) нітрао-ТН:бензімідазольї- 2,99 (8, 3 Н) БАЗ (в, 2 НН), 7,04 (й ілдацетамід МеВ, гу, 1 НІ), 7,19 (9, У58,08 Гц, 1 В), 7оБіВ, 1 НН) 7,58 й, ЧеВОВ Гу, ТА) 8.10-815 (т, 2 Н), 8,73 (8, 1 Н)
45 М-1,3-Бензодіоксольв-іно-1 340,3 1341 А00О МГ, Стор вМмин 5,42 (8,2), (7«нітро-1Н-бензімідазен1- 5,9 (85, 23, 6,74 (д, 4«8,34 Гу, 1 Н) іп)анетамід вай, ев, 34, 2,02 Гу, 1 Ну, 709 (а де, Гц, НУ), 745 Й, 28.08 Гц, 1 В) ! 18:08 (й, 428,08, 2 МН), 8,34 (8, 1 Н) 46 КЗ Бром-а- 459,2 1460 (400 Мгц, СТОЮ) б млн 5,46 (5, 2 Н), трифлуорметокси-феніяі)- 7,33-.37 (т, 1 НУ, 7,46 й, 58,08 Гу, 1 2-(7-нітро-1Н- | Н), 7,55 (йй, ч«9,09, 2,53 гц, 1 НН), 7,97 бензімідазол- 1-іл)- І (4, 22,53 Гу, 1 Н), 807-811 (т, 2 Н) ацетамід 858,1 НІ
МЗ-Бромна-Цтрифлусрметоксихреніяі 2-(т-нироя їн. бензімідазогь 1-іп)ацетамід 47 КМЗ Ффлуор-о- 3443 345 (400 Мгц, СО5ОЮ) б млн 396 (а метоксифенія)- 24(7-нітро- | 24,59 Гу, З Н), 5558, 2), 8591 - 7,01 1Н-бензімідазолп-ї- (т, 2.Н), 7,48 Й, у58,08 Гу, 1 Н), 7,66 4 іп)знетамід | Че, 34 Гу, З Н), 8,094, 5808 Гу, 2 НІ)
В,37 (в, 1 Н) 48 ІМ(35-Диметоксифенілно- 3704 13711 |(400 МГУ, ССЬСМ) б млн 1,96 (0, 3 (7-нітро-1Н-бензімідазоп- 3,73(8, 8 НН) 557 (д, 4-72 Га, 1 НО 625
ЗАп)пропанамід Й еф, Сц, 13 6,75 (й, хе Гц, а 7.90 еВ гу, З НІ 7,98 (т, 1 Н) 8,07 (а9,0е8,1, 1,0 гц, 1 8) 3,40 (5,1 НІ 8575, НН) і
49000000 ТК Етоксифенілуочу- ря З5Б.1 (400 МГц, СОС) о млн 1533 нітро- ПН бензімідазол- (і яе6,8 Гц, З Н) 1,96 (0, 971 Гу, іп)пронанамід
ЗН) Звід, ет Гц,2 3 558 (дет Гц, 1 Н) 685 (т, 1 Н) 7,03 (ва; еВ, БП НІ ЙО (1, 2. Н) 7,38 (6 28,1 ГЦ, 1 НУ 7,95(49, еВ, гу, 1 НВО? (аа, Зе8,1, 1,0 гу, 1 Ну) В (є, 1 Н)861 (8,1 В) 2-(7-Нітро-1Н- 378,3 3751 400 МГц, СРУСМ) б млн 1,99 (9, 27.8
Бензімідазол-1-і1)-М-І3- й З Н) 563 (3, 427,2 Гу, 1 Н) 7,40 (т
І (трифпусрме- іе7,92, 7,92, 7,92 Гц, 2 Н) 7,51 (Б ов тиліфеніліпропанамід щ, 1 7,718, УеВи Гу, НІ) 7,96 (т, 2
Нова, еВ о гц, НІВ (в; " вва, Н)
БО ЗДЯ Ніро: зва 1365,0 | (400 Мгц, СОзСМ) о ман 5435, 2 НИ бензімідазоп- 1-іл)-Мч3- тп ст, й му тав й й Що (трифлусрметилуфенілі Що (9, янв Гц, ІН), тов (в НУ о: ацетамід (аа, 4281, 0,76. Гу, 1 НУ, 8,15 (09, де7,8 1 гу, Н), 8а5(в, 1 НН), 10,78 (5. НІ
Б. 2-(7-Бром-Т1Н- 3902 1380,0 (400 МГу, ДМСО-ОЄ) б млн 3,68 (5, 6 бензімідазол- 1-11)-ч4-(3;5- Ну Ба (в, 2 нега г,а гц їн) диметоксифеніп)ацетамід в.а1 (а, 90520 Гц. 2 НУ ТА ув гц. НН) 7,41 (й, дет, гц; НІ) 789 (й, де7,8 гц, 1 Н) 828 (5, 1Н) 10,40 (з, 1Н).
ї53 2-07-Бром-1Н- 3802 1360,0 400 МГц, ДМСО-О6) б моно 544 (т, З ! бензімідазол 1-73. НІ тиБіт, 1) 7,42 (т) 7 метоксифенілацетамід, іт. 1 7,70 (да, ав, 0 га, НІ 7.75 ет, е8,8, 1,2 гц; 1) ВО, Н
Ватт М) В (5,1)
БИ ЗД ЯБроміїН 000077713085 13980 400 Мгц, ДМСО-Об) 5 млн 3,695 (5, 3 бензімідазол-їіл)-МЗА сс Н) 540 (в, 2 Н) 8,64 (400, Че8,3, 2,5 (трифлусрме- 0,9 гц, ї НМ) 7,08 (40, 428,1, 1,9, 0, тип)феніліацетамід | Гц, її 7,14 (ти) а Й, еВ г
НІ 796 (ть Н) 7 (аб, дет, 0,
Гу, 4 Я) 7,89 (ад, ме8,0, 1,0 гц, 1Н 8,27 (8, 1 Н) 10,43 (5, 1 Н) 000 19-7ХлорлНі 0003458 3461 400 Мгц, СОМ) б млн 373 (5, ВН) бензімідазол- 1-41)-М-(3,5- 5,29 (в, 2Н), 826 ак гц, ІН), 67 диметоксифеніл)ацетамід Іа, чо, Гц, 28), 7,19 - 7,27 (т, 28) 7,88 (9, 121,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,97 (8; 18) 8,84 (бг.з, 1Н) 56 247 ХлоріянНе 013557 3540 400 МЕ, СО5СМ) б млн 5,42 (8, 2Н) бензімідазол їм Т,Б-7,30 (т, 28), 744 (а, ат гц, (трифлуорма- НУ тоб ев Гц Ну, 7,73 (б, 8,1 тилпивреніпіацетамід Гц, 1), 780 а, 479 Гц, 1), 7,98 (5 1), 8,02 (5, 1 Н) 8,928, 1 М)
57 2-7-Хлор-тнН- 00005958 300 ПЯ0О Мгц, СОМ) б млн 2,27 (8, ЗН) бензімідазоп-14л)ьМа- 531 (8, НЬ 72 (бук В, метипфеніліацетамід гц,2Н3,7и19-7,97 (т, 2Н),. тав (а
Че8,2 Гу, 2Н), 7,86 (да, йе1,2, 7,8 г 18), 7,97 (871 Н), 864 (Бге, 1) 58 247-хпор-їН- 895 325 ЦЯ0о Мгц, НМСО-ЮВ) 6 10,29 (5, НН), "бензімідазол- ле | 827ї5,1 М), 7,68 (ща, 8:78 10 Гц, (2;3-дигідро-1Н-інден-5- | НУ Я? (в, НУ 78-25 (пт я НУ іп)іацетамід теп хг Я ах во
Гц, 1 НУ, 5,37 (8, 2 Н), 2,83-2,77 (т, 4 ! Я), 2,03-1,95(т, 2 Н) (2-(7-Метил-1Н- 279,3 1978 (400 Мгц, ДМСО-О6) б млн 2,25 (5, "бензімідазоль-і1)-М-- НО), 2555, 3 Н), 5.29 (8, 2 Н), 6.95 (0.7 метипфеніл)ацетамід іх 7,3 ГЦ. 1,707 ет Гц,
Іт8(а,7 83 гу, 2 НІ), 745-749 (т, З
ІН В (8, 1 Н), 10,34 (5, 1 Н) бо НІ Диметоксифеніт 325,4 326 400 Мгц, ДМОСО-ОВ8) б моно 2,54 (8, З 24(7-метип-1Н» НВ), 3705, 8 Н), 5298, 2 НО), 6,24 (1,
І банзімідазол-ї- - 2,0 гц, 1), 6.83, 422,0 гу, 2 НВ) пацетамід ке же ни ких ит Ах пу, Н) 78 (4,3 2 В гу, ЯН), ВИ (8, 1). 10428,
8100000 1247-Метил-ііН- - бензімн333,3 1334 400 МГц, ДМСО-О6) б млно 2,558, дазол-1-іп)-ІМ-Ї3- Н), 5,36 (8, 2 Н), 8,98 (4, 4 2 7,3 ГЦ, (трифлуорме- | Н), ТОВ, і 7,7 Гц, 1Н),7,44 (03 тип)фаеніліацетамід Та гц У 9 (а, 58 г, Ну 7,59 (ле ВИ ГЦ, ЯН), 7,79 (0, де ВИ
Гу, 7 Н), 8,07 (5, 1 НН), 8,13 (8, 1 Ну 10,81 (8,1 Н) 85 ДЗЗ ДипдроіНнден- 3054 1304 400 Мгц, ДМСО-О6) 6 10,31 (8, 1Н). іп)-2-(7-метил-ї Н- В, 118, 1), 748-747 (т, 2 НН) 78 бензімідазол-1- | (ад, 282,50, 1 НН), 7 хво ілзацетамід Га, 1), 7,070, х 7,4 Гу, 1Н), 6,95 (й де 72 ГЦ, 1), 528 (8, 2 Н), 283 4 2,78 (т, 4 Н), 2,54 (в, З Н), 2,03-1,95 (ті
ІЇ2
Т63 "Метил 142-(34-3374 338 400 Мгц, СОЮ) б млн 2,19 (5.3), диметигюренігаміні-2- 2,21 (5, ЗН), 381 (5, З НУ 548 (в, 4 оксовтиліТН- НУ 7,03 (а, еВ гц, їн), 7,22 (а9 бензімідазоле?- Зе8,10, 225 Гу, 1 НУ, 7,28 (й, ет ікарбоксилат гц, ОН), 7,34 (й, 7,81 гу, 1 Н), 7,88 (да, ое7,62, 117 гц, 1), 791 (ва
ЗВО, 117,1), 8,228, 1 В)
64 ТМетип 141242,3-дийдро/ 3494 1350 406 Мга, СОЮ) б млн 200 - 2,08 1нНАанденяіпамін)но» (и; ак, ГЦ, 2), 2,60-257 (ть, 4 НУ оксоетилі- ТА» АВ (5, 2 НН) Зв, а НН) 7 (а бензімідазол-?- карбок 458.00, НУ, 7,20 (аа, 428,20, 1,95 ГІ сипат р, 34 (ЛО Гц, 1 НУ, 7,38 (8 111), 7,86 (49, 327,71, 1,07 Гц, Я В) 791 (3а, 5810, 107 гц.
Ну, Ви (в; 18)
85 "Метил 142-К4-треті979,5 300 00 МГЦ.
СОЮ б млн 1529 (5, 9 НІ бутипбензил)аміні2- ; 4,91 (8,2 НІ), 3,75 (85,3 НІ, 5.37 (5, 2 НІ оксоетильі но 7.21 га, 358,59 Гу, 2 НУ, 7,30 - 7,38 (т бензімідазол?ї- З НУ, 7,84 - т.е (то283, 8,19(5,1Н) карбоксилат 66. Метило 1-(2-ІЗ-метокси-407,4 1408 (400 МГц, СОЮ) б млн ЗВ (5, ЗН), 5- 881 (5, 3), 553 (5, 2 НІ, 5,90 (8, 1 Ні (трифлпусрме- | 738 (а, г, НІ 747 5, тилифеніліаміні2- тав М, 421,95 ГЦ, Ну, 787-785 (т, й оксоетил)-тН- Нуваз(в, 1) бензімідазоляиї»- шо
67 000 |Метило 0142-35 3694, | 0000400 Мгц, ДМСО-Я6) б млн 368 (з диметоксифеніл)амініо» ЄН), 3,74 (8, ЗН), 5,39 (5, 26), В (6 оксоетильН- 122,0 гу, ЯН), 6,77 (0, ко Гц, 2Н) бензімідазольу- 7.0 07, гц, 1), 7,72 (0027, Гц карбоксипат 183. 7,93 (да.3-1,0, В Гу, 1Н), 8529 (8
1Н). 10,28 (в, 1Н)
ЄВ ТМУЗ 5 Диметоксифені) 21418,5 1417 400 ціні риіфініцу (- 3,74(8,6Н), 542 (5,2 Н), 6238, 1 ((диметипамін)сульфонігі вла ах ог НІ ЗО у В, 1Н.бензімідазольї- | Гн, 183, 7,70 (а, 7 гц, В), ітацетамід і 8.05 (мироке 5, ТН), 8,09 хг 7,8 Гц
ІН), Виті(в,ї 89 УТ лНИ 426,4 427 (400 Мгц, ДМСО-Я6) б млн 2,69
КДиметила- (8,6Н), 5,59 (в;2Ні, 745-740, 4 мін)сульфонільтН- НО), 7:57 (Б 428 Гц НУ, 7,73 - 709 (т бензімідазол-ї-) --Л/З 2), 8,08 - 8,05 (т, 2 НУ, 8,37 (в, 1 В) (трифлусрме- 10,70 (8, 1 В) типіфеніліавцетамід 70 М-(35-Диметоксифеній)- (417,5 ав ца Ммгу, ДМС) бмин 07 я
З47-(пропілесульфонія)- та Гн, З НУ 1,82-1,82 (т, 2 Н), 3,29 1А-бензімідазольї» З2а(т,2 НІ), 3695, 6 НН), 560 (85, 2 НІ ітацетами не йде МОВ тв, 23, 7,47 4 7, Гу, 18), 7,82
ЦЯа, а х 7,8, 08 Гу, 1Н), 8,11 (90, ви, 1,0 гц, 1), 8.41 (5, 1 Н), 1049 (5 ин
Ії 2-17-(Пропілсульфоний- 4254 1426 во Мгц, ДМС) б млн 04 ях і 1нН-бензімідазол-14п|і-М- 74 гі, З НУ 180-150 (т, 2. Н), 329 (зрифлуврметипуденігі за (пт 2 5,64 (5,2), 7,45 ( ацетамід | ІТ Гц ЯН, тв пе? гц, НІ 7,58, а ВОГгЦ, ЕН), 7,73, еВ
Гц, 1 НУ, 7,82 (й, че7.8 Гу, 1 Н), 8,09 (5)
ТВ (Я, хви, ОГНІ вай ! (Мінус
72 ММетокси-я- 00014974 1425 Ам ДМООЮв 507781 В трифлубрметилфеніяі- (5.1 НН) 809, 3 7,3 Гу, 1Н),7,86 (й 247-(метипсульфонія)- Ме 7,8 Гц, 1), 7,55 (8, 1 Н), 747 (9 1Н-бензімідазол-1- ог), 7425, НН), 69545, 1 Н), 5, лівцетамід (8.2). 3,80 (8,3 Н), 3,30 (8, З Н)
КЕ М-35-Диметоксифеніл)- 379,3 1378 (400 Мгц, ДМСО-О6) б млн 369 (85, 6 НО 124ич(трифлуорметилі» а (5, 2 НІ, ВР й, она п, 1 В), ВЙ ! 1Н-бензімідазол-ї- ау ап, ТЯ Й) 7, Гц, 1 іпацетамід 17,85 (9, че7,8 Гу, 18), 8.04, Че ВИ г
ІтнуВаті(в 1), 10 (в, 18) 74 М-За-Диметилфенілує- 347,3 348 400 МГУ, ДМСО-ОЄ) 6 10,26 (5, 3 М), 83 (7-(трифлуорметилуяїН- | (вт нувоа еВ гу, Н), 7,654, З і бензімідазоп- 1- Та гц НУ ТА 2 78 Гц, 1), 7,3 втацетамід Її, ие аг, НН), 24 (аа их 8 2
ГЦ НУО ВИ Гу), 527 (8.3
НУ2л8(8, 3), 2155, 3)
С МУастрет-рутилбензипно4 3894 388 400 Мгц, ДМСО-О6) б 8,70 (широке 1.
Г7-(трифлуорметип)- 1Н- . УМ - 5,7 Гу, 1 НУ, 8,34 (в, 1Н), 8,02 (й бензімідазолні- леви гу, 1НЬ?, А (й, 0 х 7,5 Гц, ВН) іпіацетамід 7,384 Т.В ГЦ, 1 НУ, 7,35 (й, 0: 8,3 гу 2 НУ 794,2 8 гц, 2 НН), Бо (2 НУ 425,58 ГЦ, З Н), 127 (5 он)
Гб 00123 Дийдро-іНонден-о-13594 1360 1400 Мгц, ДМСО-Ов) б 10298, 1 Н) ін)-о-(7- | ВЗ? (8,1 НН), 8,04 (4, м В Гу, 1), (трифлусрметили 1. ТОБ, ех ВГ НІ 743 - 739, (т бензімідазот-і-ацетамід 2, 7,23 (ай еВ, г Я Ну З (0,2: В Гу, 1 НІ), 5,98 (85, 2 НІ, 2,82. 277 (т,4 Н), 2,025 1,95 (т, 2 Н) 77 2(7-Ціано-1Н- 3184 З17Л1 00 МГ, ДМСО-О8) б омля с1,78 бензімідазоп- 1-71 2,3» (пт,28, 2,60 (а, 957,3 Гц, 4 НН), 5,19 (8 дипдро-1Н-інден-б- 2 Н), ба (4, еВ Гу, ЯН), 7,05 (09, ітацетамід Зев, 2,0 гу, НУ 7,17 п, ев гц, 1
НІ, 727 (65.1 НУ, 7,54 (да, іе7,8, 0
Гц, НУ 7,85 (дв, 358,2, 0,9 Гу, 1 В) 8.21 (8, 1 НУ 10,18 (5,1 М), 78 М-3,5-Диметоксифеніл» 3293 13301 400 МЦ, ОБСМ) 5 млн" 3,65 (8.,6Н), 2-(7-флуор-їН- | 5,05 (852Н), ВВ (бв, З), В (8 бензімідазогть 1- | | еф, Гц; 2 НН), Без (0,16, В Гу іп)ацетамід | | 183, 7,11 (ту, 7,43 (8, ев ГЦ " 7,885, 1 Н), 8,60 (06, 1 М). 787 КМ (Я трет-Бутипбензиніо- 13354 3401 400 Му, СОМ) о млн ее, (7-флубр-1тн- | а 25іа, ав Гц, я НН) Я (8, 2 НІ), бензімідазол-і- 6,92 (а, уні, 8 Гц, 1), 7,00 (в, іпацетамід | НУ Тло (т, 3), 728 дп, 2), аа
ЗВ гц, 1) вв, 1)
М-(2,3-Дигідро-1Н-інден- 309,3 (400 МГц, СО,СМ) 5 млн" 2,04 (т, 2 Н) 5-іл)-2-(7-флуор-1н- 2,85 (а, 9-8, Гц, 4Н), 5,12 (5,2Н) бензімідазол-1- 7:01, (94, 9-11,6, 81 Гу, 1 Н), 7,19 (т іл)ацетамід З НН), 7,42 (б5, 1 Н), 7,51 са, 81 ГЦ 1Н), 7,96 (в, 1 Н), 853 (вв, 1 Н).
Приклад 81 2-(7-Амін-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«-(трифлуорметил)феніл|іацетамід
До вищеописаного розчину 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(З-«-(трифлуорметил)фенілІацетаміду (0,4г, 1,1ммоль) у метанолі (15мл) додавали 1095 Ра/С (бОмг). Суміш гідрогенізували при атмосферному тиску до припинення поглинання гідрогену (1год.). Каталізатор видаляли фільтрацією через Целіт та утворений чистий розчин концентрували до сухого стану, що дало названу сполуку, 0,36г (9995). МС (ЕІ) т/2: 335,07 - МАНІ. "НН
ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 4,91 (5, 2Н) 5,33 (5, 2Н) 6,50 (т, 1Н) 6,89 (ї, 9У-7,6Гц, 1Н) 6,97 (т, 1Н) 7,41 (й, уе7,5Гц, 1Н) 7,56 (І, У-7,3Гц, 1Н) 7,77 (т, 1Н) 7,99 (в, 1Н) 8,07 (5, 1Н) 10,84 (5,1Н).
Приклад 82 2-(7-(ацетиламін)-1Н-бензімідазол-1-іл|-М-ІЗ-«трифлуорметил)феніл|ацетамід
До охолодженого (07С) розчину 2-(7-амін-1нН-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ--трифлуорметил)феніл|ацетаміду (Приклад 81) (15мг, 45мкмоль) та триетиламіну (1Змкл, 9О0мкмоль) у сухому дихлорметані (0,5мл) додавали ацетилхлорид (3,7мкл, 50мкмоль) та реакційній суміші дозволяли нагріватися упритул до температури навколишнього середовища. Через 30 хвилин додавали метанол (мл) та летючі складові видаляли під зниженим тиском. Названу сполуку очищали на препаративній ВЕРХ, що дало названу сполуку, 11мг (65965).
МО (ЕБ5І) т/2: 377,13 (МАНІ. "Н. ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 1,98 (5, ЗН) 5,20 (з, 2Н) 6,90 (т, 1Н) 7,15 (т, 1Н) 7,41 (т, 1Н) 7,56 (т, 2Н) 7,70 (т, 1Н) 8,07 (в, 1Н) 8,12 (5, 1Н) 9,83 (5, 1Н) 10,73 (в, 1Н).
Приклад 83 2-17-Кметилсульфоніл)амін|-1 Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«-(трифлуорметил)феніл|іацетамід
До охолодженого (07С) розчину 2-(7-амін-1н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ--трифлуорметил)феніл|ацетаміду (Приклад 81) (15мг, 45мкмоль,) та триетиламіну (1Змкл, 9УО0мкмоль) у сухому дихлорметані (0,5мл) додавали метансульфонілхлорид (Змкл, 10Омкмоль) та реакційній суміші дозволяли нагріватися упритул до температури навколишнього середовища. Через 30 хвилин додавали метанол (мл) та видаляли летючі складові під зниженим тиском. Осад розчиняли у метанолі (2мл) та додавали водний бензилтриметиламонійгідроксид (40956, 200мкл), Суміш витримували при кімнатній температурі 1Ігод., тоді розподіляли між етилацетатом та фосфатним буфером (рн7). Органічну фазу сушили над магній сульфатом та концентрували. Очищення на препаративній ВЕРХ дало названу сполуку, 1Змг (7195). МС (Е5І) т/2: 413,03
ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОзЗСМ) б млн." 3,02 (в, ЗН) 5,37 (5, 2Н) 7,20 (да, 9-76, 1,0Гц, 1Н) 7,27 (Б 9-7,8Гц, 1Н) 7,А1 (а, 0-81 Гц, 1) 7,51 (ї, 9у-7,8Гу, 1Н) 7,69 (аа, 9-81, 1,0Гу, 1) 7,73 (а, У-8,6Гц, 1Н) 7,96 (5, 1Н) 7,98 (в, 1Н) 9,13 (5, 1Н).
Приклад 84 2-(7-(диметиламін)-1Н-бензімідазол-1-іл|-М-ІЗ-«трифлуорметил)феніл|ацетамід
До розчину 2-(7-амін-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(З--т-рифлуорметил)фенілацетаміду (Приклад 81) (22мгГ, ббмкмоль) додавали 3795 водний формальдегід (100мкл, 1,2ммоль) в етанолі (мл), оцтову кислоту (бОмкл,) та натрій ціанобіогогідрид (ЗОмг, О0,5ммоль). Через 30 хвилин видаляли летючі складові під зниженим тиском та осад очищали на препаративній ВЕРХ, що дало названу сполуку, 8,5мг (3695). МО (Е5І) т/2: 363,18 (МАНІ.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзЗСМ) б млн." 2,66 (в, 6 Н) 5,25 (в, 2Н) 7,13 (9, у928,1Гц, 1) 7,19 (їі, у-7,8Гц, 1Н) 7,40 (а, у81Гц, 1Н) 7,45 (т, 1Н) 7,50 (ї, 9-81Гц, 1Н) 7,75 (9, У-8,1 Гц, 1) 7,92 (в, 1Н) 7,97 (в, 1Н) 8,93 (5, 1Н).
Приклад 85 2-(7-(Ізопропіламін)-1Н-бензімідазол-1-іл|-М-(З-«трифлуорметил)феніл|ацетамід
Названу сполуку отримували з виходом 15мг (5995) способом, описаним у Прикладі 84, застосовуючи ацетон (100мкл) замість формальдегіду. МС (ЕБІ) т/2: 377,20 МАНІ "Н. ЯМР (400МГЦц, СОзСО) б млн." 1,16 (й, 96, 1Гц, 6 Н) 3,59 (т, 1Н) 5,34 (5, 2Н) 6,70 (т, 1Н) 7,13 (т, 2Н) 7,40 (а, 9-81Гц, 1) 7,51 (5 уУ-8,1Гц, 1) 7,79 (й, у81ГЦ, 1Н) 7,98 (в, 1Н) 7,99 (5, 1Н).
Приклад 86 2-17-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(3,5-диметоксифеніл)ацетамід
До розчину 2-(7-бром-1Н-бензімідазол-1-іл)-1н-(3,5-диметоксифеніл)ацетаміду (Приклад 52) (50мг,
О,1Зммоль) у сухому ДМФ (0,64мл) додавали купрум ціанід (23мг, 0,2бммоль). Суміш опромінювали у мікрохвильовій печі при 20070 60 хвилин. Реакційну суміші розподіляли між етилацетатом та водою.
Органічний екстракт концентрували та осад очищали препаративною ВЕРХ, що дало названу сполуку, 20мг (4695). МС (ЕБІ) т/2: 337,2 (МАНІ. "Н. ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 3,69 (5, 6Н) 5,39 (в, 2Н) 6,23 (І, У-2,3ГЦ, 1Н) 6,80 (а, У-2,0Гц, 2Н) 7,37 (ї, 9У-7,8Гу, 1) 7,74 (а, 9д-7,1Гц, 1Нн) 8,05 (а9, 9-81, 1,0Гц 1Н) 8,40(5, 1Н) 10,47(5, 1Н).
Приклад 87 2-(7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(З-метоксифеніл)ацетамід.
Названу сполуку отримували з виходом 4,2мг (2395) із 2-(7-бром-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(3- метоксифеніл)ацетаміду (Приклад 53) способом, описаним у Прикладі 86, МС (ЕБІ) т/2: 307,12 (МАНІ. "Н. ЯМР (400МГЦц, СОЗСМ) б млн." 3,75 (5, ЗН) 5,32 (в, 2Н) 6,69 (да, 9У-28,3, 1,8Гц, 1Н) 7,06 (да, 9У27,8, 1,3Гц, 1Н) 7,24 (т, 2Н) 7,37 (І, уУ-7,8Гуц, 1Н) 7,67 (аа, 9-76, 1,0Гц, 1Н) 8,02 (аа, 2-8,1, 1,0Гц, 1Н) 8,09 (5, 1Н) 8.70 (в, 1Н).
Приклад 88 2-(7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«-(трифлуорметил)феніл|ацетамід
Названу сполуку отримували з виходом 3,5мг (Є90о) із 2-(7-бром-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-І|3- (трифлуорметил)феніл|іацетаміду (Приклад 54) способом, описаним у Прикладі 86, МС (Е5І) т/г: 345,05
ІМААНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОзЗСМ) б млн." 5,36 (5, 2Н) 7,38 (да, 9У-8,2, 7,7Гц, 1Н) 7,43 (т, 1Н) 7,53 (ії, у-7,8Гц, 1Н) 7,68 (да, 9-76, 0,6 Гц, 1Н) 7,74 (т, 1Н) 7,96 (з, 1Н) 8,02 (а9, 9-8,3,1,0Гц, 1Н) 8,11 (5, 1Н) 8,96 (5, 1Н).
Приклад 89
М-(3,5-Диметоксифеніл)-2-(7-(1Н-тетразол-5-іл)-1Н-бензімідазол-1-ілІацетамід
До Суспензії 2-(7-ціано-1Н-бензоімідазол-1-іл)-М-(3,5-диметоксифенілацетаміду (Приклад 86) (12мгГ,
Збмкмоль) у воді (0,2мл) додавали натрій азид (6,бмг, 100мкмоль) та цинк бромід (22,5мг, 100мкмоль). Суміш нагрівали у герметизованій пробірці при 1057С при енергійному перемішуванні 24год. Після охолодження суміш підкислювали до рна 2М НеСЇ, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою, розсолом, сушили над натрій сульфатом та концентрували. Очищення препаративною ВЕРХ дало названу сполуку, 3,5мг (2695). МС (Е5І) т/2: 380,1 (МАНІ.
Приклад 90 2-(6,7-Дифлуор-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ--трифлуорметил)феніл|ацетамід
До Суспензії 4,5-дифлуор-1Н-бензімідазолу (20мг, 0,1Зммоль) у толуолі (260мкл) додавали триетиламін (1вмкл, 0,1Зммоль) та 2-бром-М-ІЗ--трифлуорметил)феніл|іацетамід (37мг, 0,1Зммоль). Реакційну суміші опромінювали у мікрохвильовій печі у герметизованій пробірці при 120"С 30 хвилин. Пробірку охолоджували, відкривали та складові розчиняли у 20мл етилацетату. Розчин промивали водою (5мл), насиченою водним
Мансоз (5мл) та розсолом (мл), сушили над безводним Ма»5О.4 та концентрували під зниженим тиском.
Розділення ізомерів у сирому продукті робили на флеш-колонці з оксидом кремнію, застосовуючи чистий етилацетат, що дало названу сполуку (11,3мг, 2595). МС (ЕБІ) т/2: 355,8 (МАНІ "Н ЯМР (400МГЦц, МеОб) б млн. 5,31 (5, 2Н), 7,20 (ада, 9У-11,4, 9,0, 7,5Гц, 1), 7,40 (а, 9-7,8Гц, 1), 7,47 (дд9а, у-8,9, 3,7, 1,3Гц, 1Н), 7,52 (був гц, 1), 7,79 (а, 9-8,8Гц, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н).
Приклад 91 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(З-«(трифлуорметил)феніл|пропанамід
Частина А: Синтез 2-бром-М-(З-трифлуорметил-феніл)-пропіонаміду 2-Бромпропіоніл бромід (430мг, 2,1ммоль) додавали при перемішуванні до розчину /3- трифлуорметиланіліну (320мг, 2,0ммоль) і триетиламіну (0,Змл, 2,1ммоль) у дихлорметані (15мл). Реакцію перемішували 1год. при температурі навколишнього середовища та розчинник випарювали. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (оксид кремнію, 2095 гептан у етилацетаті), що дало 2-бром-М-(3- трифлуорметил-феніл)-пропіонамід (0,50г, 8595). Мас-спектр (ЕБІ) т/2: 296,9, 297,9, "Н. ЯМР (400МГц, СОСІз) б млн." 2,0 (й, 9-7,1Гц, ЗН), 4,5 (а, 9-7,1Гц, 1), 7,4 (а, У-7,6Гц, 1), 7,5 (Її, 9-7,8Гц, 1), 7,7 (й, 9-7,9Гц, 1Н), 7,8 (5, 1Н), 8,2 (5, 1Н).
Частина В: Синтез названої сполуки
Розчин калій трет-бутоксиду (0,25мл 1М розчин у ТГФ, 0,25ммоль) додавали до розчину 1Н-бензімідазолу (ЗОмг, 0,25ммоль) у безводному діоксані (1Омл) та безводному ДМФ (мл) під аргоном при температурі навколишнього середовища. Суміш перемішували 5 хвилин перед додаванням розчину бром-М-3- трифлуорметилфеніл)-пропіонаміду (59мг, 0,2моль) у безводну діоксані (Змл). Суміш перемішували 4год., фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали на препаративній ВЕРХ (ХТеїта Св-колонці 19х300мм, 0,1М водному МНаАс/СНзСМ). Фракції, які містять продукт, поєднували та ліофілізували, що дало 4Омг (6095) названої сполуки. "Н. ЯМР (400МГц, СОСІз) б млн." 1,8 (й, 9-71 Гц, ЗН), 5,1 (ад, 9-74 Гц, 1Н), 7,2 (т, 4Н), 7,4 (9, 9-71 Гц, 1), 7,5 (т, 2Н) 7,7 (т, 1Н), 7,9 (в, 1Н), 10,2 (5, 1Н).
Приклад 92 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(3-хлор-4-флуорфеніл)ацетамід
Частина А: Синтез трет-Бутил 1Н-бензімідазол-1-ілацетату
Розчин калій трет-бутоксиду (0,бммоль) у ТГФ (0,6мл) додавали до розчину 1Н-бензімідазолу (71мг,
О,бммоль) у діоксані (15мл) при перемішуванні. До білої суспензії додавали трет-бутилбромацетат (97мг,
О,5ммоль) та суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі та продукт очищали на силікагелевій колонці, застосовуючи градієнт етилацетату у гептані, що дало трет-бутиловий естер бензімідазол-1-іл-оцтової кислоти (110Омг, 9590).
Мас-спектр (ЕБІ) т/2: 233,0, "Н. ЯМР (400МГЦц, Меоб) б млн. 1,5 (5, 9 Н), 5,0 (5, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,4 (а, у71гц, 1), 7,7 (а, У-6,6ГцЦ, 1), 8,1 (5, 1Н).
Частина В: Синтез З-карбоксиметил-ЗН-бензімідазол-1-іум трифлуорацетату. трет-Бутил 1Н-бензімідазол-1-ілацетат (110мг, 0,47ммоль) розчиняли у дихлорметані (Змл) та додавали трифлуороцтову кислоту (1мл). Реакцію перемішували при температурі навколишнього середовища 24год. та розчинники видаляли, що дало 3-карбоксиметил-ЗН-бензімідазол-1-ї'ум трифлуорацетат (136бмг, 10095). Мас- спектр (ЕБІ) т/2: 177,0, "Н. ЯМР (400МГЦц, СОзОб) б млн. 5,3 (в, 2Н), 7,5 (т, 2Н), 7,8 (т, 2Н), 9,4 (5, 1Н).
Частина С: Синтез названої сполуки
З-Карбоксиметил-ЗН-бензімідазол-1--ум трифлуорацетат (128мг, 0,44ммоль) розчиняли у суміші оксалілхлориду (0,бмл) та дихлорметану (3,4мл).
Реакційну суміші перемішували 30 хвилин при температурі навколишнього середовища та розчинник випарювали. Осад розчиняли у суміші дихлорметану (2,5мл) та безводного ТГФф (2,5мл) та додавали до суміші
З-хлор-4-флуораніліну (17мг, 0,12ммоль) та М,М-(діззопропіл)амінометилполістиролової смоли (14Омг,
Агдопаці Тесппоіодієз, Іпс) у безводному ТГФ (Змл). Суміш струшували протягом ночі. Смолу відфільтровували, розчинники випарювали та сирий продукт очищали на препаративній РХ/МС (ХТегта Св- колонка 19х10Омм, 0,1М водний МНаАс/СНзСМ). Поєднані фракції ліофілізували, що дало 7,2мг (2095) названої сполуки. Розраховано для Сі5Н11СІЕМзО т/г: 303,7, знайдено 304,7 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, МеОб) б млн." 5,2 (5, 2Н), 7,2 (І, У29,1Гц, 1Н), 7,3 (т, 2 В), 7,5 (т, 1Н), 7,5 (а, ч-7,1Гц, 1), 7,7 (а, у-7,1 Гц, 1), 7,8 (да, 2-6,6, 2,5Гц, 1), 8,2 (5, 1Н).
Приклад 93 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(3-флуор-4-метилфеніл)ацетамід
Названу сполуку синтезували способом, описаним у Прикладі 89, із 3-карбоксиметил-ЗН-бензімідазол-1- їум трифлуорацетату та З-флуор-4-метил-аніліну. Вихід 12мг (3595). Розраховано для СівНі4ЕМзО т/2: 283,3, знайдено 284,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б млн." 2,2 (в, ЗН), 5,1 (5, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 7,9 (т, 2Н), 7,4 (а, у11,6Гц, 1), 7,5 (а, 9-8,6Гу, 1), 7,7 (т, 1Н), 8,1 (5, 1Н).
Приклад 94 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(3,4-дифлуорфеніл)ацетамід
Названу сполуку синтезували способом, описаним у Прикладі 92, із З-карбоксиметил-ЗН-бензімідазол-1-
їум трифлуорацетату та 3,4-дифлуораніліну. Вихід 9,1мг (26905). Розраховано для Сі5Н1і1б2МзО т/л. 287,2, знайдено 288,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б млн. 5,2 (5, 2Н), 7,3 (т, 4 Н), 7,5 (0, 9-7,1Гц, 1Н), 7,7 (т, 2Н), 8,2 (5, 1Н).
Приклад 95 2-(4-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(З--(трифлуорметил)феніл|ацетамід
Частина А: Синтез 4-метил-1Н-бензімідазолу
Розчин З-метилбензол-1,2-діамін (500мг, 4,1ммоль) у мурашиній кислоті (4,5мл, 120ммоль) опромінювали у мікрохвильовій печі 15 хвилин при 135"С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та видаляли мурашину кислоту під зниженим тиском. Осад розчиняли у етилацетаті (20мл) та екстрагували насиченим водним МансСоз (2х10мл), водою (1Омл) та розсолом (1Омл). Органічну фазу сушили над безводним Маг25О4 та розчинник видаляли у вакуумі, що дало 4-метил-1Н-бензімідазол (519мг, 9695)
Розраховано для СаНаМег т/г: 132,07, знайдено 133,13 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 2,50 (в,
ЗН), 6,96 (т, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,38 (а, 9-7 6Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 12,41 (5, 1Н).
Частина В: Синтез названої сполуки
Названу сполуку синтезували з 3995 виходом (65мг) способом, описаним у Прикладі 92, застосовуючи 4- метил-1Н-бензімідазол (ббмг, 0,5ммоль) та 2-бром-М-(З-трифлуорметил-феніл)-ацетамід (Приклад 92, частина
А) (141мг, 0,5ммоль). Розраховано для С17Ні4ЕзМзО т/г: 333,11, знайдено 334,07 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
ДМСО-О6) б млн." 2,54 (5, ЗН), 5,18 (5, 2Н), 7,01 (а, 9У-7,6ГЦ, 1), 7,12 (т, 1Н), 7,33 (й, У-8,1Гц, 1), 7,42 (й, у7,6вГц, 1), 7,57 (Б У гц, 1), 7,77 (а, У-81ГцЦ, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 8,18 (в, 1Н), 10,77 (5, 1Н).
Приклад 96 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(З-(диметиламін)феніл|ацетамід
Частина А: 2-Бром-М-(З-диметиламін-феніл)-ацетамід
Бромацетил бромід (2імкл, 0,24ммоль) додавали до суспензії М,М-диметил-бензол-1,3-діаміну (27мг,
О,2ммоль) та Рб-дііззопропілетиламіну (170мг смоли, О,бммоль) у безводному ТГФ (1,5мл). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Смолу відфільтровували та розчин, що містить 2-бром-М-(З-диметиламін-феніл)-ацетамід, застосовували прямо у наступному етапі (див. Частину
В).
Частина В: Названу сполуку синтезували способом, описаним у Прикладі 94, із 2-бром-М-(З-диметиламін- феніл)-ацетаміду та 1Н-бензімідазолу. Розраховано для С17КівМаО т/: 294,3, знайдено 295,3 МАНІ".
Приклад 97 2-(1нН-Бензімідазол-1-іл)-М-(4-трет-бутилфеніл)ацетамід
Названу сполуку синтезували способом, описаним у Прикладі 94 із 1Н-бензімідазолу та 2-бром-М-(4-трет- бутил-феніл)-ацетаміду. Останній синтезували із бромацетилброміду та 4-трет-бутил-аніліну. Розраховано для С1і9НаїМзО т/2: 307,3, знайдено 308,4 (МАНІ.
Приклад 98 2-(1нН-Бензімідазол-1-іл)-М-(З-«трифлуорметил)бензил|ацетамід
О-7-Азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроніум гексафлуорфосфат (ЗОмг, 0,21ммоль) додавали при перемішуванні до розчину З-карбоксиметил-ЗН-бензімідазол-1-іум трифлуор-ацетату (Приклад 92,
Частина В) (32мг, 0,2ммоль) та М-метилморфоліну (ббмкл; 0,бммоль) в ацетонітрилі (мкл). Через 5 хвилин додавали З-трифлуорметил-бензиламін.(0,2,ммоль, З5мг) та суміш струшували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Очищення робили на препаративній РХ/МС (ХТеїта Св-колонка 19х100мм, 0,1 мМ
МНаОАс/СНзіСМ). Фракції, які містять продукт, поєднували та ліофілізували таким чином, що отримували 8,3мг названої сполуки (1295). Розраховано для С17Ні4ЕзМзО т/: 333,32, знайдено 334,1 (М'.-НІ".
Приклад 99 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(4-хлорбензил)ацетамід
Названу сполуку синтезували способом, описаним у Прикладі 98, починаючи з З-карбоксиметил-ЗНн- бензімідазол-1-іум трифлуор-ацетату (Приклад 92, Частина В) та 4-хлор-бензиламіну. Розраховано для
СівНіаСІМзО т/2: 299,76, знайдено 301,1 (МАНІ.
Приклад 100 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(3,5-диметоксифеніл)ацетамід
Названу сполуку синтезували способом, описаним у Прикладі 98, починаючи з З-карбоксиметил-ЗНн- бензімідазол-1-іум трифлуор-ацетату (Приклад 92 Частина В) та 3,5-диметокси-аніліну. Розраховано для
Сі7Ні7МзОз т/г: 311,34, знайдено 311,88 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн. 3,69 (в, 6Н), 5,14 (5, 2Н), 6,23 (М у-2,3Гц, 1Н), 6,82 (9, У-2,0Гц, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 7,51 (а, 9у-7,6Гу, 1Н), 7,66 (аа, 97,3, 1,3ГцЦ, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 10,41 (5, 1Н).
Приклад 101 3-(1нН-Бензімідазол-1-іл)-М-(4-трет-бутилфеніл)пропанамід
Частина А: Синтез метил 3-(1Н-бензімідазол-1-іл)/пропаноату.
До розчину 1Н-бензімідазолу (1,21г, 10ммоль) у сухому ДМФ (ЗОмл) додавали розчин калій трет-бутоксиду у ТГФ (ІМ, 10,5мл, 10,5ммоль) при перемішуванні при температурі навколишнього середовища. Через 15 хвилин додавали помірковано краплями метил З-бромпропаноат (1,ї1мл, 1Оммоль), та реакційну суміші перемішували 16 годин. Суміш гасили додаванням метанолу (ї1мл) та мурашиної кислоти (мл), та концентрували у вакуумі. Осад обробляли сумішшю етилацетату та води (25 та 5мл, відповідно). Органічну фазу відокремлювали та промивали насиченим водним МансСоОз. Розчинник видаляли під зниженим тиском, і сирий продукт очищали на наповненій 12г оксиду кремнію колонці (Недібер"М, Івсо, Іпс.), застосовуючи етилацетат як елюент.
Вихід 0,56г (2795). Розраховано для С1і1Ні2М2Ог т/2 204,09, знайдено 204,97 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІз) б млн." 2,92 (Ь 9у-6,3Гц, 2Н), 3,67 (з ЗН), 4,57 (Її, 9-6,3Гц, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 8,36 (5, 1Н).
Частина В: Синтез 3-(1Н-бензімідазол-1-іл)упропанової кислоти
До розчину метил 3-(1Н-бензімідазол-1-іл)упропаноату (0,56г, 2,7ммоль) у метанолі (0,5мл) додавали при перемішуванні водний розчин МаоОнН (2М, 0,Бмл) при температурі навколишнього середовища. Після поглинання вихідного матеріалу (15 хвилин), із реакційної суміші видаляли метанол під зниженим тиском.
Додавали водну НС (1М, мл) а потім випарювали летючі складові. До осаду додавали дихлорметан (ЗОмл), що містить триетила-мін (мл), та суспензію фільтрували. Фільтрат концентрували та сирий продукт очищали на наповненій 12г оксиду кремнію колонці (НеадізЗер "М, Івсо. Іпс.), застосовуючи 395 метанол та 195 триетиламін у дихлорметані, як елюент. Фракції, які містять продукт поєднували, концентрували під зниженим тиском, співвипарювали з етилацетатом (З3х1Омл) та сушили під зниженим тиском при 40"С 24год. Вихід 0,34г (6590).
Розраховано для СтіоНіоМгО» т/з. 190,07, знайдено 190,91 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 2,81 (ї, у6,вГц, 2Н), 4,45 (і У-6,8Гц, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 7,61 (ай, 9-20, 1,0Гц, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 8,17 (5, 1Н).
Частина С. Названу сполуку синтезували способом, описаним у Прикладі 98, починаючи з 3З-бензімідазол- 1-іл-пропанової кислоти та 4-трет-бутил-аніліну. Розраховано для Сі6НозМзО т/л: 321,18, знайдено 3221
ІМАНГ.
Приклад 102 4-1Н-Бензімідазол-2-іл)-М-(4-трет-бутилфеніл)бутан амід
Частина А: Синтез метил 4-(1Н-бензімідазол-1-іл)бутаноату
Метил 4-(1Н-Бензімідазол-1-іл)бутаноат отримували способом, описаним у Прикладі 101, (Частина А) із 1Н-бензімідазолу (1,21г, ТОммоль) та метил 4-бромбутаноату (1,3мл, 1Оммоль) у присутності тетра-1Н- бутиламоній йодиду (З00мг, 0, 8ммоль). Очищення робили, застосовуючи 295 метанол у дихлорметані. Вихід 1,А41г (65965). Розраховано для Сі2НіаМ2О» т/2: 218,11, знайдено 219,98 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б млн." 1 2,22 (т, 2Н), 2,35 ( 9У-6,5Гц, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 4,31 (ї, уУ27,1Гц, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,46 (т, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 8,14 (5, 1Н).
Частина В: Синтез 4-(1Н-бензімідазол-1-іл)бутанової кислоти
Названу сполуку отримували способом, описаним у Прикладі 101 (Частина В), починаючи з метил 4-(1Н- бензімідазол-1-іл)бутаноату (1,41г, 6,5ммоль). Вихід 1,1г (5490). Розраховано для С11Ні2М2О» т/л: 204,09, знайдено 204,91 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 2,01 (т, 2Н), 2,22 (Б 9де7,3Гц, 2Н), 4,26 (ї, у 7 и1Гц,2Н), 7,22 (т, 2Н), 7,62 (аа, 9У-18,2, 8,1Гц, 2Н), 8,20 (в, 1Н), 12,11 (5, 1Н).
Частина С. Названу сполуку синтезували способом, описаним у Прикладі 98, починаючи з 4-бензімідазол- 1-іл-масляної кислоти та 4-трет-бутил-аніліну. Розраховано для Сів6НгзМзО т/2: 335,20, знайдено 336,1 (МаАНІ".
Приклад 103 2-(1нН-Бензімідазол-1-іл)-М-(2-метил-1,3-бензотіазол-5-іллуацетамід 2-Метил-бензотіазол-5-іламін (32мг, 0,2ммоль) та бромацетил бромід додавали до суспензії смоли (М,М- діізопропіл)'амінометилполістиролу (170мг) у безводному ТГФ (2мл), і реакційну суміш струшували 4год. при температурі навколишнього середовища. Смолу тоді відфільтровували. Додавали 1Н-бензімідазол (З5мг,
О,Зммоль) та калій трет-бутоксид (0,3бмл 1М розчин у ТГФ, 0,Збммоль) і суміш перемішували при 557С 24год.
Сирий продукт очищали на препаративній РХ/МС (ХТегтга Св-колонка 19х100мм, 0,1М водний МНаАс/СНзСМ).
Поєднані фракції ліофілізували, що дало 4мг (695) названої сполуки. Розраховано для С17Н14МаО5 т/л2: 322,39, знайдено 323,0 МАНІ".
Приклад 104 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-М-(З-«(трифлуорметил)феніл|ацетамід
Розчин калій трет-бутоксиду (1,7мл 1М розчину у ТГФ, 1,7ммоль,) додавали до розчину 1Н-бензімідазолу (165мг, 1,4ммоль) у безводному ТГФ (Змл). Реакційну суміш перемішували 20 хвилин при температурі навколишнього середовища. Додавали 2-бром-М-(З-трифлуорметил-феніл)-ацетамід (Приклад 92, частина А) (261мг, 0,9З3ммоль) та суміш перемішували при 557С наступні 24год. Сирий продукт очищали на препаративній
ВЕРХ (ХТета Св-колонка 19х300мм, 0,1М водний МНаАс/СНзСМ). Поєднані фракції ліофілізували, що дало 81мг (2796) названої сполуки.
Розраховано для СівНі2ЕзМзО т/лг: 319,29, знайдено 320,0 (МАНІ "Н ЯМР (400МГЦ, МеонН) б млн." 5,2 (5, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,4 (9, 9-7,6Гц, 1Н), 7,5 (т, 2Н), 7,7 (а, 9-7,1Гц, 1), 7,8 (й, уУ-8,6ГцЦ, 1Н), 8,0 (5, 1Н), 8,2 (5, 1Н).
Приклад 105 2-(4-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«трифлуорметил)феніл|іацетамід
Калій трет-бутоксид (195мг, 1,73ммоль) додавали до перемішуваного розчину 4(7)-нітро-1Н-бензімідазолу (270мг, 1,65ммоль) у ДМФ (5,5мл). Через 10 хвилин додавали 2-бром-М-ІЗ-«трифлуорметил)феніл|іацетамід (4ббмг, 1,65ммоль) і суміш перемішували Згод. при температурі навколишнього середовища. Розчинник видаляли під зниженим тиском та осад обробляли етилацетатом та 0,5М фосфатним буфером (рн?) (25мл кожного). Органічний шар відокремлювали, промивали розсолом (5мл), сушили над безводним Ма»5О»4 та концентрували до виходу суміші 4- та 7-нітро просторових ізомерів. Розділення суміші просторових ізомерів робили на препаративній ВЕРХ (ХТета Св-колонка 19х300мм, 0,1М МНаОАс/СНзСМ). Фракції, які містять продукт, поєднували та ліофілізували, що дало чисті індивідуальні просторові ізомери. Головний продукт: 2-(4- нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-М-(З-«(трифлуорметил)феніл|іацетамід отримували з виходом 7395 (435мг). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 5,36 (5, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,58 (Її, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,77 (9, У-8,6Гц, 1Н), 8,06 (р5, 2Н), 8,08 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 10,83 (5, 1Н).
Приклад 106 2-(4-Амін-1нН-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«-(трифлуорметил)феніл|іацетамід 2-(4-Нітро-1нН-бензімідазол-1-іл)-М-ІЗ-«трифлуорметил)феніл|іацетамід (бОмг, 0,17ммоль) (див. Приклад 105) розчиняли у етанолі (1,44мл) та додавали станум (Ії) хлорид (192мг, 0,85ммоль). Реакційну суміші перемішували при 70"7С 16год. і тоді виливали у суміш льоду та насиченого водного МансСоОз (20мл). Основний розчин екстрагували етилацетатом (Зх1Омл), промивали розсолом (1О0мл), сушили над безводним Маг5О»4 та концентрували. Очищення сирого продукту робили препаративною ВЕРХ (ХТеїгта Св-колонка 19х300мм, 0,1М
МНаОАс/СНзіСМ). Фракції, які містять продукт, поєднували та ліофілізували, що дало названу сполуку (11,3мг,
2095). Розраховано для СівєНізЕзМаО т/г: 334,10, знайдено 335,09 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 5,07 (в, 2Н), 5,24 (5, 2Н), 6,37 (аа, 9-76, 0,8Гц, 1Н), 6,64 (ай, 9-8,0, 0,63Гц, 1Н), 6,90 (ї, 9-7,8Гц, 1), 7,42 (й, у7,8Гц, 1Н), 7,57 (і уУ-8,О0Гц, 1), 7,77 (т, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 10,74 (5, 1Н).
Приклад 107 2-(1Н-Бензімідазол-1-іл-ю-гептилацетамід
О-(7-Азабензотриазолі -іл)-М,М,М'М'-тетраметилуроніум гексафлуорфосфат (8Омг, 0,21ммоль) додавали при перемішуванні до розчину солі триетиламонію 1Н-бензімідазол-1-ілоцтової кислоти (55,5мг, 0,2ммоль) та
М-метилморфоліну (ббмкл, О,бммоль) в ацетонітрилі (1Імл). Через 5 хвилин додавали 1-гептиламін (ЗОмкл,
О,2ммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища Згод. Розчинник випарювали, осад розчиняли у етилацетаті (15мл) та екстрагували насиченим водним Мансоз (5мл) та розсолом (5мл), тоді сушили над безводним Ма»25О4 та концентрували. Очищення сирого продукту робили препаративною
ВЕРХ (ХТегта Св-колонка 19х300мм, 0,1М МНаОАс/СНзСМ), Фракції, які містять продукт, поєднували та ліофілізували, що дало названу сполуку (43,7мг, 8095). Розраховано для СівНозМзО т/л: 273,18, знайдено 274,03 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 0,85 (т, ЗН), 1,26 (т, 8 Н), 1,41 (т, 2Н), 3,07 (т, 2Н), 4,88 (5, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8.27 (І, 9-5,6Гц, 1Н).
Приклад 108 2-1І5-Флуор-1Н-індол-3-іл)-М-ІЗ-«-трифлуорметилуфеніл|ацетамід
Названу сполуку синтезували з виходом 5795 (38,5мг) способом, описаним у Прикладі 107, починаючи з (5- флуор-1Н-індол-З3-іл)-оцтової кислоти та З-трифлуорметил-аніліну. Розраховано для СівНгзіМзО т/: 336,09, знайдено 336,88 (М.НІ". "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б 3,73 (5, 2Н), 6,91 (т, 1Н), 7,34 (т, 4 Н), 7,53 (Її, У28.1ГцЦ, 1Н), 7,78 (9, 9-81 Гц, 1Н), 8,09 (в, 1Н), 10,42 (5, 1Н), 11,03 (5, 1Н).
Приклад 109 2(1-Метил-1Н-індол-3-іл)-М-ІЗ-«-трифлуорметил)феніл|ацетамід
Названу сполуку синтезували з виходом 6295 (41,1мг) способом, описаним у Прикладі 107, починаючи з (і- метил-М-індол-З-іл)-оцтової кислоти та З-трифлуорметил-аніліну. Розраховано для Сі6НозМзО т/г: 332.11, знайдено 332,89 (М-НІ". "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) раховано для СтівНгзМзО ту/г: 332,11, знайдено 332,89 |М-
НЕ. 'Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 3,74 (5, 2Н), 3,75 (5, ЗН), 7,01 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,25 (з, 1Н), 7,38 (69-81 Гц, 2), 7,53 (Її, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-8,1Гц, 1), 7,79 (а, 9-8,6Гц, 1), 8,10 (5, 1Н), 10,43 (5, 1Н).
Приклад 110 2-(1Н-Індол-1-іл)-М-ІЗ-трифлуорметил)феніл|ацетамід
Частина А: Синтез 2-бром-М-(З-трифлуорметил-феніл)-ацетаміду.
Бромацетил бромід (1,41г, 7ммоль) додавали при перемішуванні до 2 розчину З-трифлуорметиланіліну (0,77г, 4,9ммоль) та триетиламіну (0,8Змл, 8,2мкмоль) у ТГФ (бОмл) при 0"С. Реакцію перемішували Згод. при
ОС ота розчинник випарювали. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (оксид кремнію, гептан/етилацетат 1:1), що дало 2-бром-М-(З-трифлуорметил-феніл)-ацетамід (1,35г, 10095). Мас-спектр (ЕБІ) т/2: 280,0,282,0, "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) б млн." 3,93 (5, 2Н), 7,31 (9, 9-8,1Гц, 1), 7,44 (ї 9у-7,8Гц, 1), 7,63 (а, 9-31 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 10,57 (5,1Н).
Частина В: Синтез названої сполуки
Розчин калій трет-бутоксиду (0,25ммоль) у ТГФ (0,25мл) додавали до розчину 1Н-індолу (ЗОмг, 0,25ммоль) у суміші діоксану (бмл) та ДМФ (1,5мл) під атмосферою аргону при температурі навколишнього середовища.
Розчин перемішували 5 хвилин перед додаванням помірковано краплями розчину 2-бром-М-(3- трифлуорметил-феніл)-ацетаміду (0,2ммоль) у ДМФ (1мл). Реакційну суміші-перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища та розчинники видаляли у вакуумі. Сирий продукт очищали на. препаративній РХ/МС (ХТегтга Св-колонка 19х100мм, 0,1М водний МНаАс/СНзСМ). Фракції, які містять продукт, поєднували та ліофілізували, що дало 24мг (3895) названої сполуки. Розраховано для Сі7НізЕзМ2О т/2. 318,3, знайдено 319,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б млн." 4,9 (в, 2Н), 6,7 (9, 9У-3,0Гц, 1), 7,0 (в, 1Н), 7,1 (а, уЕЗ,ОГц, 1Н), 7,2-7,3 (т, 5Н), 7,4 (т, 1Н), 7,6 (в, 1Н), 7,7 (а, уУ-81 Гц, 1).
Фармакологія 1. МАТ ЕСІРА (Ріноготейіс Іптаде Ріаге Неадег) скринінговий аналіз
Трансфектовані клітини СНО, стабільно експресуючі НМА! (15000 клітини/комірка), висівали у 5Омкл середовища у чорний 384-планшет з прозорим дном (Стгеєїпег) та вирощували у зволоженому інкубаторі (37"С, 295 СО»), за 24-30 години до експерименту.
Потім, середовище видаляли із клітинного планшета інвертуванням та додавали 2мкм Рішйо-4, застосовуючи мультикрапельницю (І арзузієтв). Через 40 хвилин фарбувальної інкубації у темряві при 377 та 295 СО» присутній позаклітинний барвник вимивали, застосовуючи ЕМВІ А (5саїгоп), залишаючи клітини у 40мкл аналітичного буферу (1Х НВ55, 10мм О-Глюкози, тммоль Сасі»,1Оммоль ГЕПЕС, 10Х7,595 МансСоз та 2,5ммоль пробенециду).
Протокол визначення ІКхо ЕГІРА-аналізом
Для визначення ІКхо флуоресценцію зчитували, застосовуючи фільтр ЕІІРА 1 (діапазон 520-545Ннм).
Реєстрацію вихідного рівня клітин проводили протягом З0с, а потім додавали по 20мкл 10 титрованих напівлогарифмічних концентрацій тестової сполуки, що дало клітинну концентрацію від Змкмоль до 0,Тнмоль.
Дані збирали кожні 2с протягом 5 хвилин перед додаванням піпеткою РІ ІРА розчину агоністу МА1: або 5Онмоль розчину капсаїцину, або буферу МЕ5 (2-ІМ-морфоліно|етансульфонова кислота) (рН52). БРА продовжував реєструвати дані протягом наступних 4 хвилин. Сполуки, що мають антагоністичні властивості проти ПМА, інгібують збільшення внутрішньоклітинного кальцію у відгук на додавання капсаїцину. Це далі призводить до зменшення сигналу флуоресценції та дає зменшене зчитування флуоресценції у порівнянні з буферним контролем без сполуки, Дані видаються програмою ЕМРА, як величина флуоресценції, розрахована під кривою після додавання капсаїцину. Максимум інгібування, коефіцієнт Хілла та дані ІКво генерували для кожної сполуки. 2. Юа вирізали з дорослих пацюків Зргадие Юам/ієу (100-300г), та поміщали на лід у середовище
Лейбовіча І 15. Ганглії обробляли ферментом С колагеназою 80Ш/мл-- Оізразе 34Ш/мл протягом ночі при 37", розчиненою у ОМЕМ 595 сироватки. Наступним днем клітини розтирали до порошку обробленими вогнем пастеризованими піпетками та розміщували у центрі ванни для клітин Мипс діаметром 58мм, покритої полі-й- лізином (Імг/мл). ОВС5 культивували у визначеному середовищі без сироватки коров'ячого ембріону, що містила Дульбекко МЕМ/МИОТ МІХ Б-12 (1:1) без 1-глутаміну, але з піридоксином, бмг/мл Ю(-)-глюкози, 100мг/мл апотрансферину, 1мг/мл В5А(альбумін коров'ячої сироватки), 20мкг/мл інсуліну, 2ммоль І -глутаміну, 5бод/мл пеніциліну, 5О0мг/мл стрептоміцину та 0,01мкг/мл МОБ-75.
Коли клітини були вирощені протягом 2 діб - 4 тижнів, виконували експеримент. Клітини вибирали залежно від розміру та наявності нейритів. Слабкі клітини з тривалим розвитком застосовували для реєстрації (найбільш ймовірно стосовно С-нейронів із нативними рецепторами УА).
Клітини реєстували звичайною фіксацією потенціалу суцільних клітин, застосовуючи наступні розчини (без іона кальцію):
Позаклітинний розчин містив (у ммоль): Масі 137, КСІ 5, МосСіІ» " НгО 1,2, ГЕПЕС 10, глюкоза 10, ЕСТА 5, цукроза 50, рН - до 7,4 із МаОН.
Внутрішньоклітинний розчин містив К-глюконат 140, Масі 3, МосСі» " НгО 1,2, ГЕПЕС 10, ЕГПТА 1, рН - до 7,2 із КОН. Коли клітини проходили за допомогою засмоктування, застосовували дію капсаїцину (500нмоль) для визначення, чи експресують клітини рецептор УВІ. Якщо - ні, вибирали нову клітину. Якщо - так, тоді додавали сполуки у зростаючих дозах перед дією капсаїцину (500нмоль), щоб визначити величину ІКбо.
Список скорочень.
МНВІ ванілоїдний рецептор 1
ІВ5 синдром подразненого кишечнику
ЕВО хвороба подразненого кишечнику.
СЕВО шлунково-стравохідний рефлюкс. рва спинний корінцевий ганглій
ВЗА альбумін коров'ячої сироватки
ГЕПЕС 4-(2-Гідроксіетил)піперазин-1-етансульфонова кислота
ЕСТА Етилен гліколь-біс(2-аміноетилетер)-М,М,М'М'-тетраоцтова кислота
ОМЕМ модифіковане Дульбекко середовище Ігла
Результати
Типові величини ІКбхо, як визначено у вищеописаному аналізі, дорівнюють 1О0мкмоль або менше. У другому аспекті винаходу ІКзо - менше 500нмоль. Ще у одному аспекті винаходу ІКзо - менше 100нмоль. У подальшому аспекті винаходу ІКво - менше 1Онмоль.
Результати НМВІ ЕГІРА
Мо
Прикладу ІКад нмоль (агоніст)
Не- (капсаїцин) 70 (Н'/МЕ5-буфер) 160 (капсаїцин) 140 (НУ/МЕ5-буфер)
UAA200510093A 2003-05-16 2004-05-13 Похідні бензімідазолу як інгібітори ванілоїдного рецептора 1 (vr1) UA85842C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0301446A SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 New Compounds
SE0400043A SE0400043D0 (sv) 2003-05-16 2004-01-12 New compounds
PCT/SE2004/000738 WO2004100865A2 (en) 2003-05-16 2004-05-13 New benzimidazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA85842C2 true UA85842C2 (uk) 2009-03-10

Family

ID=33455734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200510093A UA85842C2 (uk) 2003-05-16 2004-05-13 Похідні бензімідазолу як інгібітори ванілоїдного рецептора 1 (vr1)

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7645784B2 (uk)
EP (2) EP1626964B1 (uk)
JP (1) JP4762903B2 (uk)
KR (1) KR101110404B1 (uk)
CN (2) CN100413849C (uk)
AR (1) AR044342A1 (uk)
AT (1) ATE421506T1 (uk)
AU (2) AU2004238177B2 (uk)
BR (1) BRPI0410316A (uk)
CA (1) CA2525628C (uk)
CO (1) CO5631436A2 (uk)
CY (1) CY1108894T1 (uk)
DE (1) DE602004019208D1 (uk)
DK (1) DK1626964T3 (uk)
ES (1) ES2319529T3 (uk)
HR (1) HRP20090167T1 (uk)
IL (1) IL199668A0 (uk)
IS (1) IS2656B (uk)
MX (1) MXPA05012247A (uk)
MY (1) MY140235A (uk)
NO (1) NO20055977L (uk)
NZ (1) NZ543075A (uk)
PL (1) PL1626964T3 (uk)
PT (1) PT1626964E (uk)
RU (1) RU2337098C2 (uk)
SE (2) SE0301446D0 (uk)
SG (2) SG164283A1 (uk)
SI (1) SI1626964T1 (uk)
TW (1) TWI333950B (uk)
UA (1) UA85842C2 (uk)
WO (1) WO2004100865A2 (uk)
ZA (1) ZA200509241B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2537127C (en) * 2003-09-03 2011-04-05 Pfizer Inc. Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
SE0402284D0 (sv) * 2004-09-21 2004-09-21 Astrazeneca Ab New heterocyclic amides
WO2006034418A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Athersys, Inc. Benzimidazole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof
AU2006244074B2 (en) * 2005-05-09 2012-12-13 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US8916550B2 (en) 2005-05-09 2014-12-23 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
JP4754566B2 (ja) * 2005-07-22 2011-08-24 持田製薬株式会社 新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体
RU2451014C2 (ru) * 2005-07-22 2012-05-20 Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное гетероциклиден ацетамида
ES2344751T3 (es) * 2005-11-08 2010-09-06 N.V. Organon Derivados de 2-(benzoimidazol-1-il)-n-(4-feniltiazol-2-il)acetamida utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con trpv1.
WO2007054480A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
UY30048A1 (es) * 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
US20090176851A1 (en) * 2006-02-07 2009-07-09 Astrazeneca Ab Use of Spiro [Imidazolidine-4, 3' -Indole] 2, 2', 5' (1H) Triones for Treatment of Conditions Associated with Vanilloid Receptor 1
AR059265A1 (es) * 2006-02-07 2008-03-19 Astrazeneca Ab Compuestos espiro condensados con actividad inhibitoria en el receptor vaniloide1 (vr1)
CN101415713A (zh) * 2006-02-07 2009-04-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗香草素受体1相关病症的新螺[咪唑烷-4,3’-吲哚]-2,2’,5(1’h)-三酮
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
WO2008070994A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Use of d-serine derivatives for the treatment of anxiety disorders
PE20081692A1 (es) * 2007-01-24 2008-12-18 Mochida Pharm Co Ltd Nuevo derivado de heterocicliden acetamida
DE102007018149A1 (de) 2007-04-16 2008-10-23 Grünenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102007018151A1 (de) 2007-04-16 2008-10-23 Günenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
RU2498982C2 (ru) * 2007-04-16 2013-11-20 Грюненталь Гмбх Новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств
AU2015276256B2 (en) * 2014-06-16 2019-08-15 Centre Hospitalier Regional Et Universitaire De Lille (Chru) Compounds, pharmaceutical composition and their use in treating neurodegenerative diseases
JP2018052817A (ja) * 2015-01-21 2018-04-05 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体およびその医薬用途
WO2018051252A2 (en) * 2016-09-15 2018-03-22 Insecticides (India) Limited Novel amide compound, method for producing the same, and miticide
AU2020207426A1 (en) * 2019-01-08 2021-08-26 Neomed Institute - Institut Neomed Crystalline forms of (S)-2-(7-Cyano-1H-benzimidazol-1 yl)- N-{1-(4-(1-cyano-1-methylethyl)phenyl)ethyl}acetamide
WO2022211518A1 (ko) * 2021-04-02 2022-10-06 파렌키마바이오텍 주식회사 신규 화합물 및 이의 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 용도
KR102708701B1 (ko) * 2021-12-27 2024-09-24 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1186504A (en) * 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
IT1036004B (it) 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
BE793718A (fr) * 1972-01-07 1973-07-05 Merck & Co Inc Aminobenzimidazoles
US4136189A (en) * 1975-09-16 1979-01-23 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. 2-(5-nitro-furfurylidene)-amino-benzimidoles and fungicidal compositions containing the same
DE3347290A1 (de) 1983-12-28 1985-07-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4738981A (en) 1984-11-13 1988-04-19 Warner-Lambert Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
JPH06759B2 (ja) * 1989-09-22 1994-01-05 ファイザー製薬株式会社 新規なベンゾイミダゾール化合物
DE4309969A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
DE4491980B4 (de) * 1993-03-30 2006-05-11 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Härtbare Harzmasse, ihre Verwendung sowie Anstrichmittel
US5403851A (en) 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
HUT78019A (hu) * 1995-03-31 1999-05-28 András Horváth Eljárás szubsztituált nitrogéntartalmú, heterociklusos vegyületek szintézisére
WO1997012613A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
EP0882718B1 (en) 1995-12-28 2005-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
JP3370340B2 (ja) 1996-04-12 2003-01-27 ワーナー―ランバート・コンパニー チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤
GB9713484D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Smithkline Beecham Plc Neuroprotective vanilloid compounds
JP2000095767A (ja) 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
WO2001012189A1 (en) 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
CA2408156A1 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
CA2412462A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-20 Warner-Lambert Company 6,5-fused bicyclic heterocycles
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
JP4929472B2 (ja) 2000-08-22 2012-05-09 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
GB0031315D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
ITTO20010110A1 (it) 2001-02-08 2002-08-08 Rotta Research Lab Nuovi derivati benzamidinici dotati di attivita' anti-infiammatoria ed immunosoppressiva.
GB0105895D0 (en) 2001-03-09 2001-04-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE0101387D0 (sv) * 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
TWI239942B (en) * 2001-06-11 2005-09-21 Dainippon Pharmaceutical Co N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
KR100889718B1 (ko) * 2001-06-11 2009-03-23 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 치환 술폰아미드 화합물, ｃｎｓ 장애, 비만 및 ⅱ 형당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법
CA2455754A1 (en) 2001-07-31 2003-02-20 Bayer Healthcare Ag Amine derivatives
MY138086A (en) 2001-09-13 2009-04-30 Smithkline Beecham Plc Novel urea derivative as vanilloid receptor-1 antagonist
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
CA2468544A1 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
GB0130550D0 (en) 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AR038420A1 (es) 2002-02-15 2005-01-12 Glaxo Group Ltd Compuesto de amida, procedimiento para la preparacion del mismo, su uso para la fabricacion de un medicamento y composicion farmaceutica que lo comprende
US20030158188A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
EA011581B1 (ru) 2002-06-20 2009-04-28 Биовитрум Аб (Пабл) Конденсированные гетероциклические соединения, применимые для лечения ожирения и расстройств центральной нервной системы
GB0221157D0 (en) 2002-09-12 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Novel treatment
AU2003270199A1 (en) 2002-09-13 2004-04-30 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
AU2003301436A1 (en) * 2002-10-17 2004-05-04 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
SE0301701D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
CA2537127C (en) 2003-09-03 2011-04-05 Pfizer Inc. Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
WO2005095327A1 (ja) 2004-03-31 2005-10-13 Ajinomoto Co., Inc. アニリン誘導体
JP2008508190A (ja) 2004-07-19 2008-03-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満または肥満に関連する疾患および障害の治療におけるカプサイシン受容体の活性の阻害
SE0402284D0 (sv) * 2004-09-21 2004-09-21 Astrazeneca Ab New heterocyclic amides
UY30048A1 (es) 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004100865A3 (en) 2005-01-20
MY140235A (en) 2009-12-31
JP2006528971A (ja) 2006-12-28
DK1626964T3 (da) 2009-04-20
HK1085735A1 (en) 2006-09-01
HRP20090167T1 (hr) 2009-05-31
ZA200509241B (en) 2007-04-25
IS2656B (is) 2010-08-15
TWI333950B (en) 2010-12-01
KR101110404B1 (ko) 2012-02-17
ATE421506T1 (de) 2009-02-15
BRPI0410316A (pt) 2006-05-23
SG164283A1 (en) 2010-09-29
JP4762903B2 (ja) 2011-08-31
CN1784387A (zh) 2006-06-07
US20060287377A1 (en) 2006-12-21
CO5631436A2 (es) 2006-04-28
CA2525628A1 (en) 2004-11-25
AU2008203305A1 (en) 2008-08-14
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16
MXPA05012247A (es) 2006-02-10
SI1626964T1 (sl) 2009-06-30
EP2042490A3 (en) 2009-09-30
SE0400043D0 (sv) 2004-01-12
AR044342A1 (es) 2005-09-07
EP1626964B1 (en) 2009-01-21
PL1626964T3 (pl) 2009-06-30
SG171471A1 (en) 2011-06-29
AU2004238177B2 (en) 2008-04-24
DE602004019208D1 (de) 2009-03-12
EP2042490A2 (en) 2009-04-01
ES2319529T3 (es) 2009-05-08
CN100413849C (zh) 2008-08-27
KR20060009936A (ko) 2006-02-01
EP1626964A2 (en) 2006-02-22
CY1108894T1 (el) 2014-07-02
US7645784B2 (en) 2010-01-12
NO20055977L (no) 2006-02-16
AU2004238177A1 (en) 2004-11-25
TW200508207A (en) 2005-03-01
WO2004100865A2 (en) 2004-11-25
RU2005136529A (ru) 2006-06-10
RU2337098C2 (ru) 2008-10-27
IL199668A0 (en) 2011-08-01
IS8180A (is) 2005-12-14
NZ543075A (en) 2009-03-31
CA2525628C (en) 2012-03-06
PT1626964E (pt) 2009-03-30
CN101328150A (zh) 2008-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10000489B2 (en) Compounds αvβ6 integrin antagonists
JP4054369B2 (ja) オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物
US20060247439A1 (en) Mchir antagonists
EP2021330B1 (en) Benzimidazole modulators of vr1
DE69528257T2 (de) KONDENSIERTE HETEROCYCLISCHE VERBINDUNG, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS GnRH ANTAGONISTEN
JP4762903B2 (ja) 新規のベンゾイミダゾール誘導体
US20110028463A1 (en) Amide compounds
CN105764904A (zh) 氮杂-吡啶酮化合物及其用途
CN113993845A (zh) 作为治疗cns障碍例如多发性硬化的gpr17调节剂的n-(苯基)-吲哚-3-磺酰胺衍生物和相关化合物
EA031481B1 (ru) АНТАГОНИСТЫ ИНТЕГРИНА αβИ ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОЗА
KR20050036982A (ko) 염증, 알러지 및 증식성 질환의 치료에 글루코코르티코이드모사체로 사용하기 위한 3-(설폰아미도에틸)-인돌 유도체
JP2006522794A (ja) Ｎｒ２ｂ受容体拮抗物質としての二環系化合物
JP2006514110A (ja) Ｉｐ受容体アンタゴニストとしてのフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体
EP2141147A1 (en) Ornithine derivative
JP2015527315A (ja) 抗増殖性ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
CN102803246A (zh) Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用
WO2012153729A1 (ja) ヘテロ芳香環誘導体
JP2020023512A (ja) Ｓ１ｐ３アンタゴニスト
JP2001525399A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性作動薬
US20070249698A1 (en) CCK-1 Receptor Modulators
WO2005056532A1 (en) Indazole derivatives which interact with the g-protein coupled receptor family
WO2005030754A1 (en) Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
CN101023071A (zh) 新杂环酰胺
US8637551B2 (en) 2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)benzylamine derivatives
CN111233661B (zh) 靶向泛素化降解ERRα蛋白的化合物及其药用组合物和应用