RS49929B - Referentno jedinjenje za upotrebu u analizi šarži levosimendana - Google Patents

Referentno jedinjenje za upotrebu u analizi šarži levosimendana

Info

Publication number
RS49929B
RS49929B YUP-767/00A YU76700A RS49929B RS 49929 B RS49929 B RS 49929B YU 76700 A YU76700 A YU 76700A RS 49929 B RS49929 B RS 49929B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
levosimendan
compound
solution
compound according
sample
Prior art date
Application number
YUP-767/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Reijo Backstrom
Aho Tuula Hauta
Tuula Heinonen
Original Assignee
Orion Corporation,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation, filed Critical Orion Corporation,
Publication of YU76700A publication Critical patent/YU76700A/sh
Publication of RS49929B publication Critical patent/RS49929B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N2030/042—Standards
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/145555—Hetero-N
    • Y10T436/147777—Plural nitrogen in the same ring [e.g., barbituates, creatinine, etc.]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Jedinjenje, naznačeno time, što ima strukturnu fomulu I i njegovi diastereoizomeri. Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva. (I)

Description

Osnova pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na //4*- (2-aziđo-3-metil-5-oksotetrahidrofuran*-2-il) f enil/hidrazono/propandinitril (I) i njegovu upotrebu kao referentnog jedinjenja u analizama šarži u sintezi levosimendana, naročito u odredjivanju potencijalnih genotoksičnih nečistoća u uzorcima šarže levosimendana. Ovaj pronalazak se takodje odnosi na analitički postupak za odredjivanje potencijalnih genotoksičnih nečistoća u uzorcima šarže levosimendana gđe se //4-(2-azido-3-metil-5-oksotetrahiđrofuran-2-il)fenil/hiđrazono/propandinitril (I) upotrebljava kao referentno jedinjenje.
Opisan je levosimendan, koji je (.-)enantiomer //4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil/- hidrazono/propanđinitrila, i postupak za njegovo dobijanje, na pr. uEP 5655 46 BI. Levosimendan je potentan u lečenju srčanog udara i ima značajno od kalcijuma zavisno vezivanje za troponin. Upotreba levosimendana u lečenju miokardijalne ishemije je opisana u W0 93/21921. Hemodinamički efekti levosimendana kod ljudi su opisani u Sundberg, S i sarad., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066.
Levosimendan je predstavljen formulom:
Kliničke studije su potvrdile blagotvoran efekat levosimendana kod pacijenata sa srčanim udarom.
Levosimendan može da se dobije u visokoj Čistoći
i skoro u kvantitativnim prinosima tretiranjem (-)-6-(4-aminofenil) -5-meti-4 , 5*-đihidrO'-3 (2H) -piridazinona sa natrijum nitritom i malon-nitrilom kao što je opisano u EP 565546 BI. Međjutiro, nadjeno je da uzorci levosimendana tako sintetizovani pokazuju potencijalne genotoksične osobine s vremena na vreme u testu na bakterijsku mutage-nost (Ames test).
Pregled pronalaska
Nadjeno je da su potencijalne genotoksične osobine uzoraka levosimendana prouzrokovane nečistoćom azido deriva^ta formule (I)
Ovaj azido derivat je potentan mutagen koji može da se obrazuje tokom sinteze levosimendana u količini dovoljnoj da da pozitivan rezultat u testu bakterijske mutagenosti. Ovo jedinjenje nazvano // A-C2-aziđo-3-metil-5-oksotetrahidrofuran-2-il)fenil/hidrazono/propandinitri1 (I) je stoga korisno kao referentno jedinjenje u rutinskoj analizi šarži u sintezi levosiemndana, naročito u odredjivanju potencijalnih genotoksičnih nečistoća u šaržarna levosimendana. Prisustvo (I) u šarži levosimendana ukazuje da je potrebna dalja prekristalizacija za dobijanje levo~simendan materijala pogodnog za upotrebu kao leka.
Kratak opis slika
SI. 1 je HPLOhromatogram// A-(2~azido^3^metil-5-oksotetrahidrof uran-2^-il) f enil/hidrazono/propandinitril standarda (0 .4 ug/ml) .
SI. 2 je HPLOhromatogram sirovog materijala levosimendana.
Detaljan opis pronalaska
Ovaj pronalazak obezbedjuje referentno jedinjenje koje ima strukturu Cl) za određjivanje potencijalnih genotoksičnih nečistoća u uzorcima šarže levosimendana. Ovaj pronalazak takodje obezbedjuje referentni preparat
za određjivanje potencijalnih genotoksičnih nečistoća u uzorcima šarže levosimendana, koji satdrži jedinjenje (I) opciono zajedno sa analitički prihvatljivim nosačem bitno u odsustvu piridazinil derivata.
Ovaj pronalazak takodje obezbedjuje upotrebu (I) kao referentnog jedinjenja u odredjivanju potencijalnih genotoksičnih nečistoća u uzorcima levosimendan šarže.
Ovaj pronalazak takodje ohezhedjuje analitički postupak za određjivanje potencijalnih genotoksičnih nečistoća u uzorcima šarže levosimendana koji se karakte-riše jedinjenjem (I) koje je upotrebljeno kao referentno jedinjenje, naročito kao što je rečeno ukorak levosimendana se analizira pomoću Visoko performantne tečne hroraa*-tografije (HPLC).
Osim toga, ovaj pronalazak obezbedjuje analitički postupak za određjivanje potencijalnih genotoksičnih ne-=-čistoća u uzorcima šarže levosimendana, a koji postupak obuhvata dobijanje referentnog standardnog rastvora, rastvaranjem jedinjenja (I) u rastvoru, dohijanje test rastvora rastvaranjem uzorka šarže levosimendana u rastvo-«-ru, dobijanje HPLC hromatograma navedenog referentnog standardnog rastvora, dobijanje HPLC hromatograma navede^nog test rastvora i određjivanje koncentracije jedinjenja CI) u uzorku.
Izraz "analitički prihvatljiv nosač" označava ovde nosač koji ne smeta kvalitativnoj ili kvantitativnoj analizi CD . Selekcija pogodnog analitički prihvatljivog nosača je dobro poznata stručnjacima iz ove oblasti.Primer analitički prihvatljivog nosača je dimetil sulfoksid.
Jedinjenje (I) može da se dobije tretiranjem 6-(4<-aminof enil) *-5<-*metil--4 ,5-đihiđrO'-3 (2H) -piridazinona sa natrijum nitritom i malon-nitrilom gde še natrijum nitrit upotrebljava u molarnom višku i odvajanjem CD iz reakcio^-ne smeše. Postupak je detaljno opisan u Primeru 1.
Proizvod šarže levosimendana se prvenstveno analizira upotrebljavajući visoko performantnu tečnu hromatogra-fiju (HPLC). Pogodna aparatura obuhvata na pr. C-8 reverzno faznu HPLC kolonu sa UV-detekcijom na 360 nm. Mobilna faza je na pr. smeša fosfatnog pufera pH 2.1 i acetonitrila. Uzorak levosimendana se rastvara u pogodnom rastvaraču kao što je smeša dimetil sulfoksida, metanola i vode. Referentni rastvori se dobi ja ju rastvaranjem jedinjenja (I) u pogodnom rastvaraču. Retenciona vremena levosimendana i jedinjenja CD ili njihovih diastereoizomera odredjuju se u upotrebljenim hromatografskim uslovima. Količina CD u uzorku levosimendana ođredjuje se uporedjivanjem hromato-grajna dobijenih za rastvor uzorka i referentni rastvor. Postupak je detaljno opisan u Primeru 2.
Količina nepoželjne nečistoće CD u šarži levosimendana može da se smanji postupcima koji su poznati u tehnici, R.ao što je prekristalisavanje. Prekristalisavanje levosimendana može da se izvede iz bilo kojeg pogodnog rastvarača, pri čemu je aceton prvenstveni rastvarač.
PRIMERI
Primer 1. Dobijanje //4-(2-azido-3-metil-5-oksotetrahidro*-furan-2-il) fenil/hidrazono/propanđinitrila
(smeša diastereoiromera)
6-(4-Aminofenil)-4,5-dihiđro--5-metil-3C2H)-piridazinon (15 3 g, 0.75 mola) se rastvara u sirđetnoj kiselini (750 ml). Lagano se dodaje čvrst natrijum nitrit (210 g, 3.0 mola) u rastvor na 10-20°C. Posle dodavanja smeša se meša 90 minuta na 10-20°C. Reakciona smeša se brzo izruči u rastvor malon-nitrila (150 g, 2.3 moia) i vode (1500 ml) na 20°C. Dobijena smeša se meša na 20-25°C 60 minuta i zatim se filtrira i pere se sa vodom. Vlažna čvrsta supstanca se ekstrahuje jedno za drugim sa tetra-hidrofuranom (300 ml) i etil acetatom (190.0 ml) . Sjedinje-ni ekstrakti se suše sa natrijum sulfatom i rastvarači se uparavaju pod vakumom. Ostatak se triturira sa etil acetatom (200 ml), filtrira i filtrat se uparava pod vakumom. Ostatak (8 g) se prečišćava hromatografijom na sil<ika><g>elu upotrebljavajući toluol-etil acetat 2:1 kao eluent. Posle kristalizacije iz toluola prinos čiste smeše điastereo-izomera je bio 1,0 g. Glavna komponenta smeše može da se obogati višestrukim kristalizacijama iz toluola, ali za analitičke svrhe smeša je adekvatna.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-dg $ ) glavni diastereoizomer 1.06 (d, 3H, J=6Hz), 2.55 (đđ, IH, J=16 Hz, 11 Hz), 2.67 (m, IH), 2.78 (dd, IH, J=16Hz, 8Hz), 7.59 (d, IH, J=9Hz), 7.62 (d, IH, J=9Hz), 12.6 (širok s, IH), neznatan diastereoizomer 0.60 (d, 3H, J=7Hz), 2.43 (dd, IH, J=18 Hz, 2Hz), 2.78 (m, IH), 3.14 (dd, IH, J=8Hz, 18Hz), 7.54 (d, IH, J=9 Hz), 7.61 (d, IH, J=9Hz), 12.6 (širok s, IH).
Primer 2. Upotreba //4-(2~azido-3-metil-5-oksotetrahiđro-furan-2-il) f enil/hiđrazono/propa-nđinitrila (I) kao referentnog jedinjenja u HPLC hromatografiji.
HPLC (visoko performantna tečna hromatografiija) postupak za analizu jedinjenja (I) u levosimendan sirovom materijalu bazira se na C-8 reverzno faznoj HPLC koloni sa UV-detekcijom na 360 nm. Mobilna faza se sastoji od acetonitrila i fosfatnog pufera pH 2.1.
Reagensi:
1. Metanol, HPLC vrste
2. Natrijum dihidrogen fosfat, NaH2P04xE2°r^erck
3. Ortofosforna kiselina, H3PO4, Merck
4. Fosfatni pufer pH 2.1:
Rastvoriti 1.8 g natrijum hidrogenfosfata (NaH2P04) u vodi i dodati 2,0 ml fosforne kiseline. Podesiti pH ako je potrebno sa 2M natrijum hidroksidom ili 1 M fosfornom kiselinom. Razblažiti do 1000.0 ml sa vodom.
5. Dimetil sulfoksid, BDH
6. Acetonitril, HPLC vrste
7. Rastvarač: Pomešati 200 ml metanola sa 80-0 ml vode
8. //4- (2-azido-3-metil-5-oksotetrahidro-f uran-2-il) - fenil/hidrazono/-pro'pandinitril referentni standard Standardni rastvori (referentni preparati jedinjenja (.1)): Sirovinski rastvor: 10 .00 mg //4-U-azido-S-metil-S-okso-tetrahiđro^furan-^-il) f enil/hidrazono/propandinitril se rastvara u 100 ml zapreminskoj boci u 20 ml dimetil sulfoksida i puni se do zapremina sa metanolom.
Standardni rastvor 1 (50 ug/ml): 5.00 ml sirovinskog rastvora se razblažuje"do 10.0 ral sa rastvaračern.
Standardni rastvor 2 (0.4Ug/ml = 40 ppm): 1.00 ml sirovinskog rastvora se razblažije do 250.0 ml sa rastva-račem.
Kvantitacioni granični rastvor (O.l^ug/ml = 10 ppm):
5.00 ml standardnog rastvora 2 se razblažuje do 20.0 mlSa
rastvaračem .
Test rastvor
100 mg test uzorka se rastvara u 10 ml zapreminskoj boci u 8 ml dimetil sulfoksida i puni se do zapremine sa rastvaračem.
Hromatografski uslovi:
Aparatura Tečni hromatograf
Detektor UV-VTS detekcija talasna dužina 360 nm Kolona Simetrija C 8, 3.0pm,7.5 cm x 4.6 mm Temperatura peči Sobna
Mobilna faza A: fosfatni pufer pH 2.1
B: acetonitril
% B 0 min 20%
5 min 30%
15 min 30% 30 min 90%
Brzina protoka 0.8 ml/min
Injekciona zapremina 100 ul
Vreme toka 30 min
Naknadno vreme 10 min
Retenciona vremena levosimendan oko 13 min
Jedinjenje (I) neznatni điastereoizoraer:
oko 24 min
Jedinjenje (I) glavni điastereoizoraer;
oko 25 min
Pogodnost sistema
1. Replikatne injekcije kvantitacionih graničnih rastvora mora da budu ponovljive;
6 injekcija, RSD = 10.0%
Postupak
Pošto je zadovoljen kriterijum pogodnosti, radi se sa stan-dardnim injekcijama i injekcijama uzoraka.
Izračunavanja
Koncentracija glavnog diastereoizomera jedinjenja (I) u ppm može se izračunati prema sledeđoj jednačini:
<C>gt=koncentracija glavnog diastereoizomera jedinjenja CD u //4-(2-aziđo-3-metil'-5-oksotetrahiđro-furan-2-il) f enil/hiđrazono/propan-đinitril standardnom rastvoru (mg/ml)
R=površina pika glavnog diastereoizomera jedinjenja (I) u hromatogramu test rastvora
Rt= površina pika glavnog diastereoizomera jedinjenja Cl) u hromatogramu //4-(2-aziđo-3-metil-5-oksotetraftiđro-f uran-2-il) -fenil/hiđrazono/propan-dinitril standardnom rastvoru
w = težina uzorka
10 = faktor razblaženja uzorka Cml)
Koncentracija neznatnog diastereoizomera jedinjenja
(I) u ppm bide izračunata prema sledeđoj jednačini. Glavni diastereoizomer jedinjenja (I) je upotrebijen kao referentni standard
C s t =■ koncentracija neznatnog diastereoizomera jedinjenja (I) u //4-(2-aziđo-3-metil-5-oksotetrahiđro-furan-2-il)fenil/hiđrazono/propan-dinitril standardnog rastvora (mg/ml)
Rx= površina pika neznatnog diastereoizomera jedinjenja (I) u hromatogramu test rastvora
Rst= površina pika neznatnog diastereoizomera jedinjenja (I) u hromatogramu //4-(2-aziđo-3-metil-5-oksotetrahidro-furan-2-il) fenil/hidrazono/propan-dinitril standardnog rastvora
w = težina uzorka
10 = faktor razblaženja uzorka (ml)
1.023 = korekcioni faktor za neznatni diastereoizomer jedinjenja (I)
Hromatogram //4-(2-aziđo-3-metil-5-oksotetrahidro*-furan-2-il)fenil/hidrazono/propandinitril standarda (0.4/ig/ml) dobi jen, prikazan je na Slici 1. Retenciono vreme za glavni diastereoizomer jedinjenja (I) je 25.180 min i za neznatni diastereoizomer jedinjenja (I) je 24.866 min. Hromatogram levosimendan sirovog materijala je prikazan na Slici 2.

Claims (8)

1. Jedinjenje, naznačeno time, što ima strukturnu fomulu I i njegovi diastereoizomeri.
2, Referentni preparat za određjivanje potencijalnih genotoksičnih nečistoća u uzorcima levosimendan šarže, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema zahtevu 1.
3, Preparat prema zahtevu 2, naznačen time, što je bitno u odsustvu piriđazinil jedinjenja.
4, Referentni preparat za određjivanje potencijalnih, genotoksičnih. nečistoća u uzorcima levosimendan šarže, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 zajedno sa analitički prihvatljivim nosa-čem.
5. Preparat prema zahtevu 4, naznačen time, što je bitno u odsustvu piridazinil jedinjenja.
6. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 kao referentnog jedinjenja u odredjivanju potencijalnih genotoksičnih nečistoća u uzorcima levosimendana u šarži.
7. Analitički postupak za određjivanje potencijalnih genotoksičnih nečistoća u uzorcima levosimendan šarže, naznačen time, što je upotreb-Ijeno jedinjenje prema zahtevu 1 kao referentno jedinjenje
8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što se uzorak levosimendan šarže analizira pomoću visoko perf onttantne tečne hromatograf i je CHPLC) .
9-, Analitički postupak za određjivanje potencijalnih genotoksičnih nečistoća u uzorcima levosimendan šarže, naznačen time, što ovaj postupak obuhvata dobijanje referentnog standardnog rastvora rastvaranjem jedinjenja prema zahtevu 1 u rastvoru, dobijanje test rastvora rastvaranjem uzorka levosimendan šarže u rastvoru, dobijanje HPLC hromatograma navedenog referentnog standardnog rastvora, dobijanje HPLC hromatograma navedenog test rastvora i određjivanje koncentracije jedinjenja prema zahtevu 1 u uzorku.
YUP-767/00A 1998-06-18 1999-06-18 Referentno jedinjenje za upotrebu u analizi šarži levosimendana RS49929B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI981428A FI104718B (fi) 1998-06-18 1998-06-18 [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU76700A YU76700A (sh) 2002-11-15
RS49929B true RS49929B (sr) 2008-09-29

Family

ID=8552039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-767/00A RS49929B (sr) 1998-06-18 1999-06-18 Referentno jedinjenje za upotrebu u analizi šarži levosimendana

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6340764B1 (sr)
EP (1) EP1087956B1 (sr)
JP (1) JP4550279B2 (sr)
KR (1) KR100661772B1 (sr)
CN (1) CN1129590C (sr)
AR (1) AR018879A1 (sr)
AT (1) ATE253566T1 (sr)
AU (1) AU755699B2 (sr)
BR (1) BR9911230A (sr)
CA (1) CA2334864C (sr)
CZ (1) CZ298659B6 (sr)
DE (1) DE69912604D1 (sr)
EA (1) EA002854B1 (sr)
ES (1) ES2211113T3 (sr)
FI (1) FI104718B (sr)
HR (1) HRP20000866B1 (sr)
HU (1) HU229582B1 (sr)
ID (1) ID29239A (sr)
IL (1) IL139964A (sr)
MX (1) MXPA00012436A (sr)
NO (1) NO325393B1 (sr)
NZ (1) NZ508557A (sr)
PL (1) PL201772B1 (sr)
RS (1) RS49929B (sr)
SK (1) SK284353B6 (sr)
WO (1) WO1999065888A2 (sr)
ZA (1) ZA200006993B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2563776A1 (en) 2004-04-21 2005-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing montelukast sodium
FR2877013A1 (fr) * 2004-10-27 2006-04-28 Assist Publ Hopitaux De Paris Indentification d'une mutation de jak2 impliquee dans la polyglobulie de vaquez
US7812168B2 (en) * 2005-07-05 2010-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of montelukast
CN104230816B (zh) * 2014-09-19 2017-02-15 成都新恒创药业有限公司 一种左西孟旦潜在基因毒性杂质及其制备、检测方法
CN104478809B (zh) * 2014-11-14 2016-08-17 成都新恒创药业有限公司 一种左西孟旦杂质及其制备和检测方法
CN105817632A (zh) * 2015-01-09 2016-08-03 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 片状粉末的制备装置及方法
CN105784895B (zh) * 2015-10-30 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法
CN111474289A (zh) * 2019-10-31 2020-07-31 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法
EP4076398B1 (en) 2019-12-16 2026-02-18 Tenax Therapeutics, Inc. Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hf-pef)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB383449A (en) * 1931-12-12 1932-11-17 Percy Charles Barton Improvements relating to masts, poles, or like supports and their manufacture
GB565546A (en) * 1943-04-13 1944-11-15 Leslie Frederick Reeve A pneumatically operated pickup unit for use in electric organs and the like
FI894035A7 (fi) * 1988-09-07 1990-03-08 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade pyridazinoner.
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
GB9915179D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Orion Corp A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm

Also Published As

Publication number Publication date
IL139964A0 (en) 2002-02-10
WO1999065888A3 (en) 2000-01-27
HRP20000866B1 (en) 2009-02-28
BR9911230A (pt) 2001-03-06
FI981428L (fi) 1999-12-19
FI981428A0 (fi) 1998-06-18
SK18722000A3 (sk) 2001-09-11
HU229582B1 (en) 2014-02-28
KR20010072622A (ko) 2001-07-31
PL347577A1 (en) 2002-04-08
AU755699B2 (en) 2002-12-19
NO20006444L (no) 2000-12-15
AR018879A1 (es) 2001-12-12
EA002854B1 (ru) 2002-10-31
ES2211113T3 (es) 2004-07-01
NZ508557A (en) 2002-05-31
KR100661772B1 (ko) 2006-12-28
CZ20004555A3 (en) 2001-05-16
SK284353B6 (sk) 2005-02-04
HUP0102020A3 (en) 2002-04-29
EA200100055A1 (ru) 2001-06-25
WO1999065888A2 (en) 1999-12-23
IL139964A (en) 2003-07-06
EP1087956A2 (en) 2001-04-04
HK1032779A1 (en) 2001-08-03
CN1129590C (zh) 2003-12-03
ID29239A (id) 2001-08-16
CA2334864C (en) 2008-01-15
ATE253566T1 (de) 2003-11-15
NO325393B1 (no) 2008-04-21
JP4550279B2 (ja) 2010-09-22
HUP0102020A2 (hu) 2001-12-28
PL201772B1 (pl) 2009-05-29
US6340764B1 (en) 2002-01-22
EP1087956B1 (en) 2003-11-05
CN1306527A (zh) 2001-08-01
AU4786399A (en) 2000-01-05
HRP20000866A2 (en) 2001-12-31
JP2002518383A (ja) 2002-06-25
FI104718B (fi) 2000-03-31
MXPA00012436A (es) 2002-06-04
NO20006444D0 (no) 2000-12-15
ZA200006993B (en) 2002-02-28
CA2334864A1 (en) 1999-12-23
YU76700A (sh) 2002-11-15
CZ298659B6 (cs) 2007-12-12
DE69912604D1 (de) 2003-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49929B (sr) Referentno jedinjenje za upotrebu u analizi šarži levosimendana
SK165795A3 (en) 3-phenylizoquinoline-1(2h)-one derivatives, preparation method and pharmaceutical compounds containing these derivatives
CN115141112A (zh) 一种乙酰左旋肉碱杂质、其制备及检测方法和用途
JPH0797391A (ja) ヌクレオシド誘導体とその製造方法
Staffeldt et al. Determination of S-carboxymethyl-l-cysteine and some of its metabolites in urine and serum by high-performance liquid chromatography using fluorescent pre-column labelling
CN114621138A (zh) 一种尼可地尔三聚体的合成方法
JP2002537388A (ja) Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドの結晶化方法
US11390645B2 (en) Process for the preparation of 3β-hydroxy-17-(1H-benzimidazol-1-YL) androsta-5,16-diene
HK1032779B (en) A reference compound for use in the analysis of levosimendan batches
CN119019280B (zh) 奥司他韦叠氮基衍生物，制备方法及其用途
CN114805200A (zh) 一种盐酸丙卡特罗杂质及其制备方法和用途
IE61909B1 (en) &#34;Heterocyclic compounds&#34;
CN114107422A (zh) 一种3β，7β（α）二羟基-5β-胆烷酸的合成方法
WO2004089867A2 (en) Process for the preparation of dialkyl 3-oxoglutarates
JPH0525083A (ja) １，２−ジヒドロナフタレン−２，３−ジカルボン酸誘導体
JPH01233296A (ja) トリテルペン化合物
JPS60109553A (ja) アミノカルボキサミドのアルフアーフエニルベンジリデン誘導体の新規な調製法および中間体
JPS6383096A (ja) ステロイド化合物の製造法
JPS6124556A (ja) （±）−２−シアノ−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン誘導体
JPH05506438A (ja) ２―ヨード―３―ケト―△↑４―ステロイド、該化合物の製造法、ならびに後加工法