RS49965B - Supstituisani bisindolmaleimidi za inhibiciju ćelijske proliferacije - Google Patents
Supstituisani bisindolmaleimidi za inhibiciju ćelijske proliferacijeInfo
- Publication number
- RS49965B RS49965B YUP-552/00A YU55200A RS49965B RS 49965 B RS49965 B RS 49965B YU 55200 A YU55200 A YU 55200A RS 49965 B RS49965 B RS 49965B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- methyl
- indol
- nitro
- compound
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Jedinjenje formule u kojoj R1 predstavlja vodonik i R2 je meti! ili R1 predstavlja metil i R2 je vodonik ili R1 predstavlja hidroksimetil i R2 je metil kao injegove farmaceutski prihvatljive soli.Prijava sadrži 5 patntnih zahteva
Description
OBLAST PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na supstituisane pirole sa formulom (Medjunarodna klasifikacija patenata: C07D 403/14, A61K 31/40)
gde R<1>predstavlja vodonik i je R<2>metil ili
R<1>predstavlja metil i R<2>je vodonik ili
R<1>predstavlja hidroksimetil i R<2>je metil
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
PREDHODNO STANJE TEHNIKE
Jedinjenja sa formulom l imaju specifičnu antiproliferativnu aktivnost, inhibiraju deljenje ćelije u G2/M fazi ćelijskog ciklusa i generalno se odnose kao inhibitorinG2/ M faze ćelijskog ciklusa „.
Jedinjenja sa formulom I obuhvaćena su formulom I od U.S.P. 5,057,614 bez da su specifično opisana kao grupa ili pojedinačno. Osim toga, gore pomenuta aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska nigde nije bila opisana ili očiglednauU.S.P. 5,057,614 i stoga je iznenadjujuća.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Formula I obuhvata sledeća dva jedinjenja:
Jedinjenja sa formulom I, kao i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja, dobijaju se reakcijama koje su predstavljene na sledećim šemama. Sinteza svakog od ovih jedinjenja takodje je opisana u primerima 1-3.
Jedinjenje 1-1 može da se dobije reakcijom (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)-oksoacetil hlorida (3) sa 1-metil-etilestrom hidrohlorida [1-(2,2-dimetiI-propionil)-1-H-indol-3-il]-3-etanimidne kiseline (7) i tretiranjem reakcionog proizvoda sa bazom.
Jedinjenje I-3 može da se dobije reakcijom (1-metoksimetil-1H-indol-3-il)-okso acetil hlorida (10) sa 1-metiletilestrom hidrohlorida (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-3-etanimidne kiseline (15) i tretiranjem reakcionog proizovoda sa kiselinom. Niže je prikazana antiproliferativna aktivnost jedinjenja iz pronalaska. Ovi efekti pokazuju da su jedinjenja korisna u lečenju raka, naročito solidnih tumora.
ćelijska linija epitelnih ćelija karcinoma pluća koja nema estrogenski receptor (MDA-MB-435) kupljena je od američke kolekcije ćelijskih kultura (ATCC; Rockville, MD) i uzgajana je u medijumu preporučenom od strane ATCC. Za analizu efekata testiranih jedinjenja na rast ovih ćelija, ćelije su smeštene u bunarčiće na test ploči za ćelijsku kulturu sa 96 „ bunarčića „ (,, test plejt „), koje su inkubirane tokom noći na 37 °C sa 5 % C02- Sledećeg dana, probna jedinjenja su rastvarana u 100 % đimetil sulfoksidu (DMSO) da bi se dobio 10 mM polaznog (osnovnog) rastvora. Svako jedinjenje je razblaženo sterilnom destilovanom vodom do 1 mM i dodavano u po tri bunarčića svako, na test ploči sa 96 „bunarčića" („master plate"), a koje sadrži medijum u dovoljnoj količini da bi se dobila krajnja koncentracija od 40 mM. Izvodi se serijsko razblaženje u pomenutom medijumu, u „master plejtu" . Jedna četvrtina krajnje zapremine razblaženih jedinjenja se prenosi u svaku od dve test ploče u duplikatu (»test plates „). Takodje se dodaje DMSO nizu „kontrolnih ćelija" tako da je krajnja koncentacija DMSO u svakom „bunarčiću" 0.1%. Test ploče se ponovo stavljaju u inkubator i tri dana po dodavaju probnog jedinjenja analizira se jedan „test plejt" kao što je opisano kasnije. Slično, 5 dana posle dodavanja probnog jedinjenja, takodje se analizira druga test ploča kao što je kasnije opisano.
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenii-2H-tetrazolijum bromid (tiazolinsko plavo; MTT) se dodaje u svaki „bunarčić" da bi se dobila krajnja koncentracija od 1 mg/ ml.
Posuda se zatim inkubira 3 sata na 37 °C. Medijum koji sadrži MTT se onda ukloni i dodaje se u svaki „bunarčić" 50 ml 100% etanola da bi se rastvorio rezultujući metabolit formazan. U cilju obezbedjivanja potpunog rastvaranja, posude se stavljaju u šejker 15 minuta na sobnoj temperaturi. Apsorbance se očitavaju sa mikrotitar čitača (spektofotometarski) (Molecular Dvnamics) na talasnoj dužini od 570 nm sa referencom na 650 nm. Procenat inhibicije se izračunava oduzimanjem slepe probe za svaki bunarčić, zatim oduzimanjem prosečne apsorbance za svaki probni triplikat podeljeno sa srednjom vrednošću za kontrolne (ćelije) od 1. Inhibitorne koncentracije (ICgQi ICgn) određjuju se iz linearne regresije krive logaritamske koncentracije naspram procenta inhibicije.
Linija ađenokarcinoma creva SW480 i linija karcinoma creva HCT-116 su takodje dobijene iz ATCC i testirane su prema istom protokolu koji je ranije obezbedjen sa sledećim modifikacijama, ćelijska linija SW480 zasejava se na test-ploču sa 1000 ćelija po „bunarčiću" i analizira 6 dana po dodatku oglednog jedinjenja. ćelijska linija HCT-116 zasejava se na test-ploču sa 750 ćelija po „bunarčiću" i analizira 4 dana po dodatku oglednog jedinjenja. Za MTT analizu, posude se centrifugiraju na 1000 obrtaja/ minutu u vremenu od 5 minuta pre usisavanja medijuma koji sadrži MTT i koristi se 100 ml 100 % etanola za rastvaranje formazana.
Rezultati ranijih in vitro testova su prikazani niže u tabelama l-lll.
Za analizu efekata jedinjenja na progresiju ćelijskog ciklusa, MDA-MB-435
ćelije(ATCC; Rockville, MD) se zasejava na test ploču sa u (prošeku) 1 x 106 ćelija/ 10 mls na 10 cm suda u sledećem medijumu za rast: RPM11640 +10 % fetalnog seruma govečeta koji je inaktiviran zagrevanjem, 2 mM L-glutamina i 50 U/ ml pen-strep (penicilin-streptomicin) (sve od GIBCO/BRL, Gaithersburg, MD). ćelije se inkubiraju preko noći na 37°C sa 5% C02. Sledećeg dana, po 10 ul od svakogdd jedinjenja koje treba da se testiraju u 100 %-tnom rastvoru DMSO, dodaju se u pojedinačne posude da bi se dobila 1/1000x od krajnje koncentracije polaznog (osnovnog) rastvora. Osim toga, 10 ul 100 %-tnog DMSO-a dodaje se u kotrolnu posudu. Krajnja koncetracija DMSO u svim posudama, uključujući kontrolnu, je 0.1 %. Posude se ponovo stavljaju u inkubator.
Posle toga, u različitim periodima vremena, medijum iz svake posude se prenosi u kivetu za centrifugu od 50 ml. ćelijski sloj koji preostaje u posudi se zatim ispire sa 5 ml PBS pufera (PBS; GIBCO/BRL). PBSse uklanja i kombinuje sa medijumom u odgovarajućoj kiveti. ćelije se tripsinizuju (tripsin vrši proteolizu odvajanjem veza izmedju ćelija) 5 minuta na 37°C, i rastvor se sakuplja i kombinuje sa medijumom i PBS u odgovarajućoj kiveti. Kivete se onda centrifugiraju 5 minuta na 1200 obrtaja u minuti, ćelije se fiksiraju uklanjanjem supernatanta, kuckanjem kiveta da bi se raspodelilo pelet, zatim dodavanjem 5 mls hladnog 70 %-tnog etanola uz blago vorteksovanje. ćelije se zatim čuvaju na -20°C u periodu > 24 časa.
ćelije koje se nalaze u kivetama uzimaju se iz zamrzivača i ostavljaju se da stoje na sobnoj temperaturi 20-30 minuta. Kivete se centrifugiraju ukupno 5 minuta na 3000 obrtaja u minuti. Supematant se uklanja, taloži se ispiraju sa 5 ml PBS, i kivete se centrifugiraju kao i ranije. Nakon toga supernatant se uklanja i talog se resuspenduje u 0.5 ml PBS. Posle toga, 0.5 ml RNAze A (1 mg/ ml u PBS) se dodaje u svaku kivetu, i one se inkubiraju na 37 °C, 15 minuta. 100\ i\propidijum jodida (Sigma, St. Luis, MO) (1 mg/ml u PBS) se dodaje u svaku od kfveta, i one se nakon toga inkubiraju na sobnoj temperaturi 2-3 minuta. Svaki od rezultujućih rastvora se propušta kroz poklopac kivete sa filterom (Becton Dickinson, San Jose, CA, #2235).
Uzorci se očitavaju na FACSort mašini (Becton-Dickinson) korišćenjem programa CellQUST proizvodjača, i analiziraju sa pomoću ModFIT softeraproizvodjača.. Ova merenja pokazuju procenat ćelija u svakoj od siede6"h faza:
GO/G1, sinteza DNA (S) i G2/M faze.
Rezultati za eksperiment sa progresijom ćelijskog ciklusa koji su analizirani prvog dana po dodatku oglednih jedinjenja 1-1 i I-3, sakupljeni su u tabeli IV koja je prikazana niže.
Rezultati sakupljeni gore u tabelama l-IV pokazuju da jedinjenja 1-1 i I-3 imaju antiproliferativnu aktivnost; ona posebno dovode do nagomilavanja ćelija u G2/m fazi ćelijskog ciklusa.
Piroli formule I i njihove gorepomenute soli mogu da se koriste kao lekovi, na primer, u obliku farmaceutskih preparata, koji se mogu davati oralno putem tableta,
tableta sa zaštitnim slojem, dražea, čvrstih ili mekanih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. One se takodje mogu primenjivati rektalno, na primer, u obliku čepića (supozitorija) ili parentalno, na primer u obliku injekcionih rastvora.
Za proizvodnju farmaceutskih preparata ova jedinjenja se mogu formulisati sa terapeutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima. Laktoza, kukuruzno brašno ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, se kao takvi mogu koristiti kao nosači za tablete, tablete sa zaštitinim slojem, dražee i čvrste želatinske kapsule. Odgovarajući nosači za mekane želatinske kapsule su biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli.
U zavisnosti od prirode aktivne supstance nosači medjutim nisu potrebni u slučaju mekanih želatinskih kapsula. Odgovarajući nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su voda, polioli, saharoza, invertni šećer i glukoza. Odgovarajući nosači za ubrizgavanje su voda, alkoholi, polioli, glicerin, biljna ulja, fosofolipidi i surfaktanti, odgovarajući nosači za čepiće predstavljaju prirodna ili čvsta ulja, voskove, masti i polutečne poliole.
Farmaceutski preparati mogu takodje da obuhvataju sredstva za zaštitu, sredstva za rastvaranje, stabilizatore, okvašivače, emulgatore, zasladjivače, sredstva za bojenje, aromatizatore, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za oblaganje ili antioksidanse. Takodje mogu da sadrže i ostale terapeutski vredne supstance.
Kao što je ranije pomenuto, piroli formule I i njihove gore pomenute soli, mogu da se koriste u lečenju ili kontroli onkoloških oboljenja. Doziranje varira unutar širokih ograničenja i biće naravno podešavano prema pojedinačnim zahtevima za svaki poseban slučaj. Generalno, u slučaju davanja (leka) oralnim putem i parentalno odraslim osobama sa težinom od oko 70 kg, dnevna doza treba da bude odgovarajuća i da iznosi od oko 10 mg do oko 10,000 mg, po mogućstvu od 200 mg do oko 5,000 mg, najbolje do oko 1000 mg, mada gornja granica može da se poveća kada je to potrebno. Dnevna doza može se davati u vidu jedne ili više podeljenih doza, ili u slučaju parentalne primene, u vidu infuzije.
Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak.
SUŠ TINA PRONALASKA
PRIMER 1
Pobijanje 3-( 1H- indol- 3- in- 4- n- metil- 6- nitro- 1H- indol- 3- il)- pirol- 2. 5- diona ( 1- 1)
A. 1- Metil- 6- nitro- 1H- indol( 2 )
U talog koji čine 0.33 g (8.3 mmol) NaH (60%-tna disperzija u ulju) u 30 ml sušenog dimetilformamida (,,DMP), u periodu od 10 minuta, dodaje se 0.973 g (6.00 mmol)
komercijalno raspoloživog 6-nitro-l H-indola (1), na 0-5°C. Posle jednočasovnog mešanja na istoj temperaturi, dodaje se 0.75 ml (12.1 mmol) metil jodida i smeša se meša na istoj temperaturi 30 minuta, zatim na sobnoj temepraturi 1 h, sipa se u led i vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na MgSO^ i koncentruje do prinosa od 0.814 g (77.5%) 1-metil-6-nitro-1 H-indola (2) u vidu žute supstance u čvrstom stanju. Ovaj materijal se koristi bez daljeg prečišćavanja.
B. ( 1- Metil- 6- nitro- 1H- indol- 3- in- okso- acetil hlorid ( 3)
U rastvor od 1.33 g (7.55 mmol) 1-metil-6-nitro-1 H-indola (2) u 40 ml etra se dodaje 1.5 ml (17.2 mmol) oksalil hlorida na 0-5 °C u (struji) argona. Formira se precipitat. 3 sata posle mešanja, rezultujuća čvrsta supstanca se filtrira, ispira sa malim količinama etra i suši pri čemu se dobija 1.9 g (95%) (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-okso-acetil hlorida (3) u vidu žute supstance u čvrstom stanju. Ovaj materijal se koristi bez daljeg prečišćavanja.
C. n- f2. 2- Dimetil- propionin- 1H- indol- 3- il1- acetonitril ( 6)
Korišćenjem gornje procedure za pododeljak A, reakcijom N-alkilovanja 10.2 g (65 mmol) komercijalno raspoloživog (1H-indol-3-il)-acetonitrila (5) sa 8.7 ml (71 mmol) trietilacetil hlorida i 3.4 g (85 mmol) NaH (60 %-tna disperzija u ulju) kao baze u 115 ml DMF, nakon hromatografskog prečišćavanja dobija se 6.6 g (38.7 %) [1-(2,2KlimetilHDropionil)-1H-indol-3-il]-acetonrtril (6) u vidu žutog ulja.
D. 1- metiietilestar hidrohlorid m n- f2. 2- Dimetil- oroDionil)- 1H- indol- 3- žn- 3-
etanimidne kiseline
U talog od 6.6 g (27.5 mmol) [1-{2,2-dimetil-propionil)-1H-indol-3-il]-acetonitrila (6) iz gornje faze C u 105 ml 2-propanola, dodaje se u kapima, u periodu od 20 minuta 40 ml (0.563 mol) acetil hlorida na 0-5 °C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom noći, koncentruje i ostatak se razblažuje sa približno 75 ml etil acetata, zagreva 15 minuta na parnom kupatilu, hladi i stavlja u zamrzivac. Precipitat se filtira i suši nakon čega se dobija 6.0 g (65 %) 1-metilestra hidrohlorida [1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-indol-3-il]-3-etanimidne kiseline (7) u vidu bele supstance u čvrstom stanju.
E. 3-[1 -(2,2-Dimetil-propionil)-1 H-inđol-3-il]-4-(1 -metil-6-nitro-1 H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (4)
U rastvor od 1.25 g (4.69 mmol) (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-okso-acetil hlorida (3) iz gornje faze Bi 1.6 g (4.75 mmol) 1-metil etilestra hidrohlorida [1 -(2,2-đimetil-propionil)-1H-indol-3-il]-3-etanimidne kiseline (7) iz gornje faze D u 80 ml metilen hlorida, dodaje se 2.6 ml (18.65 mmol) trietilamina na 0°C u (struji) argona. Posle 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi 3 1/2 sata I razblažuje sa više metilen hlorida. Organska faza se ispira sa vodom, 0.5N rastvorom HCI, koncentrovanim rastvorom soli, suši preko MgS04 i koncentruje dajući 3.01 g penastog proizvoda. Ovaj materijal se rastvara u 50 ml toluena i obrađjuje sa 987.9 mg (5.19 mmol) p-totuensulfonske kiseline na 0°C. Nakon 3 sata mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ekstrahuje sa metilen hloridom. Organska faza se ispire sa zasićenim rastvorom NaHC03, koncentrovanim rastvorom soli, suši na MgS04i koncentruje dajući 3.9 g sirovog materijala. Hromatografskim prečišćavanjem na koloni napunjenoj silikagelom, dobija se 1.7 g (77%) 3-Cl-(2,2-dimetil-propionil)-1H-indol-3-il]-4-(l-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona (4) u vidu čvrstog proizvoda narandžaste boje.
Tačka topljenja > 146°C sa raz. MS: (M<+>), m/z 470.
pf 3- f 1 H- inrinl- 3- iH- 4-( 1 - metil- 6- nitro- 1 H- indol- 3- in- Dirol- 2. 5- dion ( 1- 1)
1.7 g (3.61 mmol) 3-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-Indo!-3-!l)-pirol-2.5-diona (4) iz gornje faze E u 60 ml metanola obradjuje se sa 5.6 ml (8.96 mmol) 1.6 molarnog rastvora NaOCHsu metanolu. Reakciona (smeša) se meša na sobnoj temperaturi 1sat, sipa u 2N-HCI hladjenu na ledu i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se suše na anhiđrovanom MgS04 i koncentruju dajući, posle hromatografskog prečišćavanja, 394.7 mg (28 %) 3-(1 H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona (1-1) u vidu crvene supstance u čvrstom stanju t. topljenja >280°C. MS: (M<+>), m/z 386.
PRIMER 2
Pobijanje 3-( 1- hidroksimetil- 1 H- indoI- 3- ih- 4-( 1- metil- 6- nltro- 1 H- indol- 3- il)- pirol- 2. 5-
diona ( i- 3)
A. 1- Metoksimetil- 1H- indol ( 9)
Korišćenjem procedure za primer 1, faza A, reakcijom N-alkilovanja 1.17 g (10 mmol) komercijano upotrebljivog indola (8) sa 1 ml (13.1 mmol) hlorometil metil etra i 0.48 g (12 mmol) NaH (60 % disperzija u ulju) kao baze u 22 ml DMF-a, posle hromatografskog prečišćavanja, dobija se 1.44 g (86.9%) 1-metoksimetil-1 H-indola (9) u vidu obojenog ulja.
B. n- Metoksimetil- 1H- indol- 3- il)- okso- acettl hlorid ( 10)
Korišćenjem procedure iz primera 1, faza B, reakcijom 0.23 g (1.43 mmol) 1-metoksimetil-1H-indol (9) iz gornje faze A sa 0.25 ml(2.86 mmol) oksaloil hlorida u 3.5 ml etra, dobija se 0.174 g (48.5%) (1-metoksimetil-1-indol-3-il)-okso-acetil hlorida (10) u vidu čvrstog žute supstance. Ovaj materijal se koristi bez daljeg prečišćavanja.
C. f 6- Nitro- 1 H- indol- 3- ilVacetonitrii ( 13)
U mešani rastvor 44.27 g (0.204 mol) 6-nitrogramina (12) [Jackson B. Hester j. Org.
Chem., 29:1158 (1964)] u 450 ml acetonitrila, tokom perioda od 1 časa na 0-5°C, dodaje se 44.59 g (0.31 mol) metil jodida. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 3 sata, a onda se odjednom dodaje rastvor od 26.6 g (0.543 mol) natrijum cijanida u 225 ml vode. Reakciona smeša se zagreva na 32°C, tokom noći, hladi na sobnoj temepraturi i proizvod ekstrahuje 3 puta sa ukupnom količinom od 800 ml etil acetata i 300 ml vode. Kombinovani ekstrakti se ispiraju sa vodom, 1N rastvorom HCl, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši na MgS04 i rastvarač isparava na vakuumu. Narandžasti-braon ostatak (41.3 g) se rastvara u 200 ml toplog etil acetata i prolazi kroz mali sloj od silika gela, nakon čega se po isparavanju rastvarača dobija 28.9 g (70.4 %) (6-nitro-1H-indolil-3-il)-acetonitrila (13) u vidu čvrste supstance žute boje.
D. n- Metil- 6- nitro- 1H- indol- 3- ih- acetonitril ( 14)
65.5 g (0.474 mol) praškastog kalijum karbonata dodaje se u rastvor 28.9 g (0.143 mol) (6-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitriIa (13) iz gornje faze C u 230 ml dimetilformamida na sobnoj temperaturi. Suspenzija se meša 40 minuta, a zatim se tokom 65 minuta dodaje u kapima, 25.48 g (0.179 mol) metil jodida. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša se hladi i sipa u ukupnu količinu od 600 ml vode. Precipitat se filtrira, ispira sa malo vode i suši preko fosfor anhidrida dok se ne postigne stalna težina. Postupkom se dobija 30.4 g (95.4 %)
(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrila (14), koji se uporebljava bez daljeg prečišćavanja.
E. 1-Metiletilestar h tdrohlorid n- Metil- 6- nitro- 1H- indol- 3- il)- 3- etanimidne kiseline
Struja HCl gasa se uvodi u mehuričima u mešanu suspenziju od 82 g (0.382 g) (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrila (14) iz gornje faze (D), u 1000 ml 2-propanola na 0-10 °C. Po dodavanju približno 350 g HCl, dodaje se etar u reakcionu smešu dok se ne formira precipitat. čvrsta supstanca se sakuplja, ispire sa etrom i suši na vakuumu pri čemu se dobija 102 g (85.7%) 1-metiletilestar hiđrohlorid (1-metiI-6-nitro-1H-indol-3-il)-3-etanimidne kiseline (15).
F. 3-( 1 - Metoksimetil- 1 H- indol- 3- ffl- 4-( 1 - metil- 6- nitro- 1 H- indol- 3-il)-pirol-2.5-dion
im
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 1, faza E, reakcijom kondenzacije 1.3 g (5.17 mmol) oksoacetil hlorida (10) iz gornje faze B, sa 1.7 g (5.45 mmol) 1-metil etilestra hiđrohlorid (1-metil-6-nitro-1H-indol)-3-etanimidne kiseline (15) iz gornje faze E u 95 ml metilen hlorida, dobija se 1.08 g (48.5 %) 3-(1 -metoksimetil-1 H-indol-3-il)-4-(1-metiI-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona (11) u vidu čvrstog proizvoda narandžaste boje, t. topljenja. >250°C sa razgr. MS: (M<+>), m/z 430.
G. 3- f 1- Hidroksimetil- 1 H- indol- 3- in- 4-( 1 - metil- 6- nitro- 1 H- indol- 3- ilVpirol- 2. 5- dion H- 3i
Rastvor od 727.5 mg 3-[1-metoksimetil)-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona (11) iz gornje faze F u 65 ml THFse obradjuje sa približno 40 ml 2N HCl. Reakciona smeša se refluktuje 5 h, hladi i proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se suši na MgS04i rastvarač isparava dajući narandžastu supstancu u čvrstom obliku. Hromatografsko prečišćavanje ovog materijala daje 123,3 mg 3-(1-hidroksimetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indoI-3-il)-pirol-2,5-diona (I-3) u vidu crvene supstance čvrstog oblika, t. topljenja 210-213°C. MS: (M<+>), m/z 416.
P RIMER 4
Postupak za proizvodnju:
1. Pomešati 1,2 i 3 odgovarajućim mikserom 15 minuta.
2. Usitniti praškastu mešavinu iz faze 1 sa 20% rastvorom providona K30 {redni broj 4).
3. Sušiti usitnjeni materijal iz faze 2 na 50°C.
4. Propustiti usitnjeni materijal iz faze 3 kroz odgovarajuću opremu za mlevenje. 5. Dodati sastojak pod rednim brojem 5 mievenom usitnjenom materijalu iz faze 4 i pomešati 3 minuta«
6. Kompresovati usitnjeni materijal iz faze 5 na odgovarajućoj presi.
PRIMER 5
Industrijski postupa* ; 1. Mešati 1,2, i3 u odgovarajućem mikseru 15 minuta. ;2. Dodati 4 & 5 i mešati 3 minuta. ;3. Puniti odgovarajuće kapsule. ;PRIMER 6; ;Postupak za proizvodnju: ;1. Rastvoriti sastojak 1 u sastojku 2. ;2. Dodati sastojke 3, 4 i 5 sastojku 6 i mešati dok se ne disperguje, a zatim homogenizovati. 3. Dodati rastvor iz faze 1 smeši iz faze 2 i homogenizovati dok disperzija ne postane translucentna (prozračna). ;4. Sterilisati fiiterkroz 0.2 um filter i napuniti bočice sa rastvorom. ;PRIMER 7 ; ;<*>Jedinjenje A predstavlja jedinjenje iz pronalaska.
Postupak za proizvodnju:
1. Rastvoriti sastojak 1 u sastojku 2.
2. Dodati sastojke 3,4 i 5 u sastojak 6 i pomešati dok se ne disperguju, a zatim homogenizovati. 3. Dodati rastvor iz faze 1 u smešu iz faze 2 i homogenizovati dok ne postane translucentan (prozračan).
4. Sterilisati fiiter kroz 0.2 jim filter i napuniti bočice sa rastvorom.
Claims (6)
1. Jedinjenje formule
u kojoj
R<1>predstavlja vodonik i R<2>je metil ili R*1 predstavlja metil i R<2>je vodonik ili R? predstavlja hidroksimetil i R<2>je metil kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 sa formulom i farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja.
3. Jedinjenje formule
j farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja.
4. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje formule
u kojoj
R<1>predstavlja vodonik i R2 je metil ili
R<1>predstavlja meti! i R<2>je vodonik ili
R<1>predstavlja hidroksimetil i R<2>je metil
ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja i farmaceutski prihvatljivi nosač.
5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3 za upotrebu kao leka protiv tumora.
6. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3 za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7833198P | 1998-03-17 | 1998-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU55200A YU55200A (sh) | 2002-11-15 |
| RS49965B true RS49965B (sr) | 2008-09-29 |
Family
ID=22143350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-552/00A RS49965B (sr) | 1998-03-17 | 1999-03-10 | Supstituisani bisindolmaleimidi za inhibiciju ćelijske proliferacije |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6048887A (sr) |
| EP (1) | EP1064279B1 (sr) |
| JP (2) | JP5026633B2 (sr) |
| KR (1) | KR100659411B1 (sr) |
| CN (1) | CN1127500C (sr) |
| AR (1) | AR018162A1 (sr) |
| AT (1) | ATE243693T1 (sr) |
| AU (1) | AU755673B2 (sr) |
| BR (1) | BR9908882A (sr) |
| CA (1) | CA2322689C (sr) |
| CO (1) | CO5070675A1 (sr) |
| CZ (1) | CZ299068B6 (sr) |
| DE (1) | DE69909068T2 (sr) |
| DK (1) | DK1064279T3 (sr) |
| ES (1) | ES2203111T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20000585B1 (sr) |
| HU (1) | HU228831B1 (sr) |
| ID (1) | ID26353A (sr) |
| IL (1) | IL138247A (sr) |
| MA (1) | MA26613A1 (sr) |
| MY (1) | MY121046A (sr) |
| NO (1) | NO320306B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ506476A (sr) |
| PE (1) | PE20000340A1 (sr) |
| PL (1) | PL195323B1 (sr) |
| PT (1) | PT1064279E (sr) |
| RS (1) | RS49965B (sr) |
| RU (1) | RU2208612C2 (sr) |
| SA (1) | SA99191295B1 (sr) |
| TR (1) | TR200002580T2 (sr) |
| TW (1) | TW539676B (sr) |
| WO (1) | WO1999047518A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA992072B (sr) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999047518A1 (en) * | 1998-03-17 | 1999-09-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation |
| US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
| RU2002110111A (ru) * | 1999-10-12 | 2003-12-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Замещенные пирролы в качестве антипролиферативных средств для лечения рака |
| US6559164B1 (en) | 1999-10-12 | 2003-05-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles suitable for continuous infusion |
| US6313143B1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US6281356B1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-08-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US6326501B1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate |
| US7129250B2 (en) * | 2000-05-19 | 2006-10-31 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective and anti-proliferative compounds |
| CA2308994A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-11-19 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective compounds |
| US6469179B1 (en) | 2000-10-03 | 2002-10-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US6482847B2 (en) | 2000-10-03 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US6548531B2 (en) | 2001-02-09 | 2003-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for cancer therapy |
| WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
| US20030139373A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-24 | Breimer Lars Holger | Method for cancer therapy |
| WO2008117935A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | Nk cell activating molecules, nk cells and pharmaceutical compositons comprising the same |
| CN102924437B (zh) * | 2012-11-19 | 2014-07-02 | 东华大学 | 3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用 |
| WO2019000224A1 (zh) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | 中国海洋大学 | 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK75289A3 (en) * | 1988-02-10 | 1998-05-06 | Hoffmann La Roche | Substituted pyrroles, their use for producing a drug, and the drug on their base |
| US5380746A (en) * | 1989-05-05 | 1995-01-10 | Goedecke Aktiengesellschaft | Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE456367T1 (de) * | 1993-12-23 | 2010-02-15 | Lilly Co Eli | Proteinkinase c inhibitoren |
| PE91698A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91498A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-22 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91598A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| WO1999047518A1 (en) * | 1998-03-17 | 1999-09-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation |
-
1999
- 1999-03-10 WO PCT/EP1999/001534 patent/WO1999047518A1/en not_active Ceased
- 1999-03-10 PL PL342964A patent/PL195323B1/pl unknown
- 1999-03-10 CN CN99804045A patent/CN1127500C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 ID IDW20001730A patent/ID26353A/id unknown
- 1999-03-10 NZ NZ506476A patent/NZ506476A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 KR KR1020007010323A patent/KR100659411B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 TR TR2000/02580T patent/TR200002580T2/xx unknown
- 1999-03-10 PT PT99915558T patent/PT1064279E/pt unknown
- 1999-03-10 CZ CZ20003384A patent/CZ299068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 EP EP99915558A patent/EP1064279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 HR HR20000585A patent/HRP20000585B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 RU RU2000125889/04A patent/RU2208612C2/ru active
- 1999-03-10 IL IL13824799A patent/IL138247A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 DK DK99915558T patent/DK1064279T3/da active
- 1999-03-10 CA CA002322689A patent/CA2322689C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 RS YUP-552/00A patent/RS49965B/sr unknown
- 1999-03-10 AU AU34099/99A patent/AU755673B2/en not_active Expired
- 1999-03-10 BR BR9908882-7A patent/BR9908882A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 HU HU0101258A patent/HU228831B1/hu unknown
- 1999-03-10 JP JP2000536713A patent/JP5026633B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 DE DE69909068T patent/DE69909068T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 ES ES99915558T patent/ES2203111T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 AT AT99915558T patent/ATE243693T1/de active
- 1999-03-12 MA MA25492A patent/MA26613A1/fr unknown
- 1999-03-12 PE PE1999000199A patent/PE20000340A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 TW TW088103914A patent/TW539676B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 MY MYPI99000952A patent/MY121046A/en unknown
- 1999-03-15 ZA ZA9902072A patent/ZA992072B/xx unknown
- 1999-03-15 CO CO99015752A patent/CO5070675A1/es unknown
- 1999-03-15 AR ARP990101117A patent/AR018162A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-16 US US09/268,887 patent/US6048887A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-13 SA SA99191295A patent/SA99191295B1/ar unknown
-
2000
- 2000-09-14 NO NO20004579A patent/NO320306B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-02 JP JP2010126632A patent/JP2010222366A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49965B (sr) | Supstituisani bisindolmaleimidi za inhibiciju ćelijske proliferacije | |
| EP2188267B1 (en) | Substituted amides, methods of making, use thereof for the treatment of diseases such as cancer | |
| EP1258252B1 (en) | Integrin expression inhibitors | |
| US5985867A (en) | Indazoles of cyclic ureas useful as HIV protease inhibitors | |
| KR102416279B1 (ko) | Ｆｓｈｒ의 조절제로서의 피라졸 화합물 및 이의 용도 | |
| MXPA03001332A (es) | Derivados de quinazolina. | |
| EP2922832A1 (en) | Glutamase inhibitors and method of use | |
| EA009196B1 (ru) | Ацетил 2-гидрокси-1,3-диаминоалканы | |
| KR19990007863A (ko) | 혈소판 활성 인자 길항제로서의 인돌-3-카보닐 및 인돌-3-설포닐 유도체 | |
| EP0421861A1 (fr) | Dérivés d'hydroxy-2 thiophène et furanne condensés avec un cycle azoté, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA3083616A1 (en) | Myst family histone acetyltransferase inhibitors | |
| KR20210114561A (ko) | Fshr의 조절인자로서의 피라졸 화합물 및 이의 용도 | |
| EA009121B1 (ru) | Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний | |
| US5869518A (en) | Azacycloalkane derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| EA010546B1 (ru) | Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний | |
| EP1819332B1 (en) | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides | |
| CN115353508B (zh) | 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用 | |
| US6100265A (en) | Thiopyran derivatives | |
| KR20000029627A (ko) | 세포증식을억제하는치환된비스인돌릴말레이미드 | |
| KR100574684B1 (ko) | 암세포 성장 억제기능 및 세포주기 조절 기능을 가지는신규 시남알데하이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 | |
| CN116018138B (zh) | 作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺 | |
| EP0110484B1 (en) | Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI102276B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi | |
| WO2025010326A2 (en) | Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms | |
| US10197557B2 (en) | Small molecules for endothelial cell activation |