EA009196B1 - Ацетил 2-гидрокси-1,3-диаминоалканы - Google Patents

Ацетил 2-гидрокси-1,3-диаминоалканы Download PDF

Info

Publication number
EA009196B1
EA009196B1 EA200500472A EA200500472A EA009196B1 EA 009196 B1 EA009196 B1 EA 009196B1 EA 200500472 A EA200500472 A EA 200500472A EA 200500472 A EA200500472 A EA 200500472A EA 009196 B1 EA009196 B1 EA 009196B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
difluorobenzyl
alkyl
acetamide
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA200500472A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500472A1 (ru
Inventor
Мишель Майар
Эрик Т. Болдуин
Джеймс П. Бек
Роберт Хьюз
Варгиз Джон
Шон Р. Пулли
Рут Тенбринк
Original Assignee
Элан Фармасьютикалз, Инк.
Фармация Энд Апджон Компани Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элан Фармасьютикалз, Инк., Фармация Энд Апджон Компани Ллс filed Critical Элан Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200500472A1 publication Critical patent/EA200500472A1/ru
Publication of EA009196B1 publication Critical patent/EA009196B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Раскрываются соединения формулы I, где переменные Z, X, R, R, Rи Rимеют определенное выше значение. Раскрываемые соединения являются ингибиторами фермента бета-секретазы и поэтому полезны при лечении болезни Альцгеймера и других заболеваний, характеризующихся отложениями А бета-пептида в организме млекопитающих.

Description

Настоящее изобретение относится к ацетил 2-гидрокси-1,3-диаминоалканам и к их производным, полезным при лечении болезни Альцгеймера и родственных заболеваний. Более конкретно, оно относится к соединениям, способным ингибировать бета-секретазу, фермент, который расщепляет амилоидный белок-предшественник с образованием амилоидного бета-пептида (А бета), основного компонента амилоидных бляшек, обнаруженных в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
Предпосылки изобретения
Болезнь Альцгеймера (ΑΌ) представляет собой прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга, прежде всего, связанное со старением. Клиническая картина ΑΟ характеризуется потерей памяти, познавательной способности, способности мыслить и рассуждать, ориентации. По мере прогрессирования заболевания нарушаются также двигательные, сенсорные и лингвистические способности вплоть до полного расстройства многих когнитивных функций. Такие потери когнитивных функций происходят постепенно, но, типично, приводят к тяжелому поражению и, в результате, к смерти в течение четырех-двенадцати лет.
Болезнь Альцгеймера характеризуется двумя основными патологиями, которые были обнаружены в головном мозге: нейрофибриллярные сплетения и бета-амилоидные (или невритные) бляшки, в основном состоящие из агрегата пептидного фрагмента, известного как А бета. У страдающих ΑΌ наблюдаются характерные бета-амилоидные отложения в головном мозге (бета-амилоидные бляшки) и в церебральных кровеносных сосудах (бета-амилоидная ангиопатия), а также нейрофибриллярные сплетения. Нейрофибриллярные сплетения присутствуют не только при болезни Альцгеймера, но также и при других вызывающих деменцию заболеваниях. При аутопсии большое количество таких поражений обычно обнаруживают в областях мозга человека, являющихся важными для памяти и познавательной способности.
Меньшие количества таких поражений при более ограниченном анатомическом распределении обнаружены в мозге большинства престарелых людей, у которых нет клинической ΑΌ. Амилоидогенные бляшки и васкулярная амилоидная ангиопатия также характерны для головного мозга субъектов с трисомией 21 (синдром Дауна), наследственным внутримозговым кровоизлиянием с амилоидозом ЭШс11типа (НСН^А-Э) и другими нейродегенеративными заболеваниями. Бета-амилоид является определяющим признаком ΑΌ, и в настоящее время считают, что он является этиологическим предшественником или фактором в развитии заболевания. Отложение А бета в областях головного мозга, ответственных за познавательную активность, является основным фактором в развитии ΑΌ. Бета-амилоидные бляшки в основном состоят из амилоидного бета-пептида (А бета, иногда также обозначаемого бетаА4). А бетапептид образуется за счет протеолиза амилоидного белка-предшественника (АРР), и он состоит из 39-42 аминокислот. Некоторые протеазы, называемые секретазами, вовлечены в процессинг АРР.
Расщепление АРР на Ν-конце А бета-пептида под действием бета-секретазы и на С-конце под действием одной или нескольких гамма-секретаз составляет бета-амилоидогенный путь, т.е. путь образования А бета. В результате расщепления АРР под действием альфа-секретазы образуется альфа-δΑΡΡ, секретируемая форма АРР, не приводящая к образованию бета-амилоидной бляшки. Этот альтернативный путь предотвращает образование А бета-пептида. Описание протеолитического процессинга фрагментов АРР можно найти, например, в патентах США № 5441870; 5721130 и 5942400.
Аспартилпротеаза идентифицирована как фермент, ответственный за процессинг АРР по сайту расщепления бета-секретазой. Фермент бета-секретаза был обозначен с использованием различных номенклатур, включая ΒΑСΕ, Αδρ и мемапсин. См., например, 8шйа е! а1., 1999, ΝαΙιιΐΌ 402:537-554 (р501) и опубликованную заявку РСТ \УО 00/17369.
Некоторые данные указывают на то, что прогрессирующее отложение в мозге бета-амилоидного пептида (А бета) играет начальную роль в патогенезе ΑΌ и может за годы или десятилетия предшествовать когнитивным симптомам. См., например, 8е1кое, 1991, Νοιιιοη 6:487. Было продемонстрировано высвобождение бета А из нервных клеток, выращенных в культуре, и присутствие А бета в цереброспинальной жидкости (С8Р) как у нормальных субъектов, так и у пациентов с ΑΌ. См., например, 8еиЬег1 е! а1., 1992, Уинге 359:325-327.
Было сделано предположение, что аккумуляция А бета-пептида происходит в результате процессинга АРР под действием бета-секретазы, поэтому ингибирование активности этого фермента является желательным для лечения ΑΌ. Процессинг АРР по сайту расщепления бета-секретазой ΐη νίνο считается стадией, ограничивающей скорость в продуцировании А бета и, таким образом, является терапевтической мишенью для лечения ΑΌ. См., например, 8аЬЬадй, М., е! а1., 1997, Α1ζ. Όίδ. Вес. 3, 1-19.
Мыши с отсутствующим ΒΑΟΕ-1 не могут продуцировать А бета и представляют нормальный фенотип. При скрещивании с трансгенными мышами, у которых имеет место сверхэкспрессия АРР, у потомства наблюдаются уменьшенные количества А бета в экстрактах головного мозга по сравнению с контрольными мышами (Ьио е! а1., 2001 У-Ниге №иго8С1епсе 4:231-232). Эти доказательства также подтверждают предположение, что ингибирование активности бета-секретазы и снижение А бета в головном мозге обеспечивает терапевтический способ лечения ΑΌ и других бета-амилоидных расстройств.
В настоящее время не существует эффективного лечения для остановки, предотвращения или обратного развития болезни Альцгеймера. Поэтому существует насущная потребность в фармацевтических
- 1 009196 средствах, способных, прежде всего, замедлить развитие болезни Альцгеймера и/или предотвратить ее.
Соединения, являющиеся эффективными ингибиторами бета-секретазы, которые ингибируют опосредованное бета-секретазой расщепление АРР, которые являются эффективными ингибиторами продуцирования А бета и/или которые эффективны для уменьшения отложений амилоида бета или бляшек, необходимы для лечения и предотвращения заболевания, характеризующегося отложениями амилоида бета или бляшками, такого как АО.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение охватывает соединения формулы I, представленной ниже, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы использования таких соединений или композиций при лечении болезни Альцгеймера, более конкретно, соединения, способные ингибировать бетасекретазу - фермент, который расщепляет амилоидный белок-предшественник, с получением А бетапептида, основного компонента амилоидных бляшек, обнаруженных в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
В широком аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I н ОН к15
I I I
В! К2 Р3 (I) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Ζ представляет собой водород или
Ζ представляет собой (Сз-С7циклоалкил)0-1(С1-С6алкил)-, (Сз-С7циклоалкил)0-1(С2-С6алкенил)-, (С3С7циклоалкил)0-1(С2-С6алкинил)- или (С3-С7 циклоалкил)-, где каждая из указанных групп необязательно замещена 1, 2 или 3 группами Κζ, где 1 или 2 метиленовые группы в указанных группах (С3С7циклоалкил)0-1 (С1 -С6алкил)-, (С3-С7циклоалкил)0-1 (С2-С6алкенил)-, (С3-С7циклоалкил)0-1 (С2-С6алкинил)или (С3-С7циклоалкил)- необязательно замещены -(С=О)-;
Κζ в каждом случае независимо представляет собой галоген (в одном аспекте, Р или С1), -ОН, -8Н, -СЫ, -СР3, -ОСР3, С1-С6алкокси, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкокси или -ЫК100К101;
Кюо и К101 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил, СО(С1-С6алкил) или §О2С1-С6алкил;
X представляет собой -(С=О)- или -(§О2)-;
Βι представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, =О, -8Н, -СЫ, -СР3, -ОСР3, -С3-7циклоалкила, -С1-С4алкокси, амино, моноили диалкиламино, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, где каждая арильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами К50; каждый гетероарил необязательно замещен 1 или 2 группами К50; и каждая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой К.50 или =О;
К50 выбран из галогена, ОН, 8Н, СЫ, -СО-(С1-С4алкила), -ЫК7К8, -8(О)0-2-(С1-С4алкила), С1С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси и С3-С8циклоалкила;
где алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси и циклоалкильная группы необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, ОН, -ΝΚ.5Κ.6. СЫ, С1С4галогеналкокси, ΝΚ.-Κ.Χ и С1-С4алкокси;
где К5 и Кб независимо представляют собой Н или С1 -С6алкил; или
К5 и К6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
К7 и К8 независимо выбраны из Н; -С1-С4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -ОН, -ЫН2 и галогена; -С3-С6циклоалкила; -(С1-С4алкил)-О-(С1-С4алкила); -С2-С4алкенила и -С2-С4алкинила;
К2 и К3 независимо выбраны из Н; Р; -С1-С6алкила, необязательно замещенного -Р, -ОН, -С=Ы, -СР3, С1-С3алкокси или -ЫК5К6; -(СН2)0-2-К17; -(СН2)0-2-К18; -С2-С6алкенила или С2-С6алкинила, где алкенильная и алкинильная группы необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой -Р, -ОН, -С=Ы, -СР3 или С1-С3алкокси; -(СН2)0-2-С3-С7циклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой -Р, -ОН, -С=Ы, -СР3, С1-С3алкокси и -ЫК5К6;
К17 в каждом случае представляет собой арильную группу (предпочтительно выбранную из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инданила, инденила, дигидронафтила и тетралинила), где указанная арильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, которые независимо представляют собой -С1-С3алкил; -С1-С4алкокси; СР3; -С2-С6алкенил или -С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из Р, ОН, С1-С3алкокси; галогена; ОН; -С=Ы; -С3-С7циклоалкила; -СО-(С1-С4алкила) или -8О2-(С1-С4алкила);
К18 представляет собой гетероарильную группу (предпочтительно выбранную из пиридинила, пиримидинила, хинолинила, индолила, пиридазинила, пиразинила, изохинолила, хиназолинила, хиноксали
- 2 009196 нила, фталазинила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, тиазолила, фуранила, тиенила, пирролила, оксадиазолила или тиадиазолила), где указанные гетероарильные группы необязательно замещены одной или двумя группами, которые независимо представляют собой -С1-С6алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из ОН, ί.=Ν. СР3, С1-С3алкокси и -ΝΚ5Κ6;
К15 выбран из водорода, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, гидроксиС1С6алкила, галогенС1-С6алкила, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из галогена, С1-С6алкила, гидрокси, С1-С6алкокси и ΝΗ2 и -В26-В27;
где К26 выбран из связи, -С(О)-, -3О2-, -СО2-, -ί’(Ό)ΝΚ5- и -КВ5С(О)-,
К27 выбран из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, арилС1-С6алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где каждая из указанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, -ΝΚ5Κ6 или -С(О)НВ5В6; или
К2, К3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С7карбоцикл, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно замещены группами, которые независимо выбраны из -О-, -3-, -ЗО2-, -С(О)- или -ΝΚ7-;
Кс выбран из -(СН2)0-3-(С3-С8)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -К205; и -СО2-(С1-С4алкила); -(СВ245К250)0-4-арила; -(СК245К250)0-4гетероарила; -(СК245К250)0-4-гетероциклоалкила; -(СК245К250)0-4-арилгетероарила; -(СВ245К250)0-4арилгетероциклоалкила; -(СК245К250)0-4-ариларила; -(СК245К250)0-4-гетероариларила; -(СК245К250)0-4гетероарилгетероциклоалкила; -(СК245К250)0-4-гетероарилгетероарила; -СНК245-СНК250-арила;
-(СК245К250)0-4-гетероциклоалкилгетероарила; -(СК245К250)0-4-гетероциклоалкилгетероциклоалкила;
-(СК245К250)0-4-гетероциклоалкиларила; моноциклического или бициклического кольца, включающего 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, конденсированного с 1 или 2 арильными (предпочтительно фенильными), гетероарильными (предпочтительно пиридильными, имидазолильными, тиенильными, тиазолильными или пиримидильными) или гетероциклоалкильными (предпочтительно пиперидинильными или пиперазинильными) группами;
где 1, 2 или 3 атома углерода моноциклического или бициклического кольца необязательно замещены -ИН-, -М(СО)0-1В215-, -К(СО)0-1К22о·, -О- или -3(=О)0-2-, и где моноциклическое или бициклическое кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой -К205, -К.245, -К-250 или =О;
и -С2-С6алкенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К205;
где каждая арильная или гетероарильная группа, непосредственно или опосредованно связанная с группой -(СК245К250)0-4, необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами К200;
где каждый гетероциклоалкил, непосредственно или опосредованно связанный с группой -(СК245К250)0-4, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами К210;
К200 в каждом случае независимо выбран из -С1-С6алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами К205; -ОН; -МО2; -галогена; -Ο^Ν; -(СН2)0-4-СО-ЯК220К225; -(СН2)0-4-СО-(С1-С8алкила); -(СН2)0-4СО-(С2-С8алкенила); -(СН2)0-4-СО-(С2-С8алкинила); -(СН2)0-4-СО-(С3-С7циклоалкила); -(СН2)0-4-(СО)0-1арила (предпочтительно фенила); -(СН2)0-4-(СО)0-1-гетероарила (предпочтительно пиридила, пиримидила, фуранила, имидазолила, тиенила, оксазолила, тиазолила или пиразинила); -(СН2)0-4-(СО)0-1гетероциклоалкила (предпочтительно имидазолидинила, пиперазинила, пирролидинила, пиперидинила или тетрагидропиранила); -(СН2)0-4-СО2К215; -(СН2)0-4-3О2-ЯК220К225; -(СН2)0-4-3(О)0-2-(С1-С8алкила); -(СН2)о-4-3(О)о-2-(С3-С7циклоалкила); -(ΌΉ2)0-.·|-Ν(Ή или К2|5)-СО2К2|5; “(СН2)о-4”№(Н или К215)-3О2-К22о; -(СН2)о-4-Ц(Н или 1О .)-СС)-\(1О Т; -(СН2)0-4-К(-Н или Ю З-СО-Ю- ; -(С113 4-4102 ,Ю< -(СН2)о-4-О-СО(С1-С6алкила); -(СН2)0-4-О-(К215); -(СН2)0-4-3-(К215); -(СН2)0-4-О-(С1-С6алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 5 группами -Р); -С2-С6алкенила, необязательно замещенного 1 или 2 группами К205; -С2С6алкинила, необязательно замещенного 1 или 2 группами К205; адамантила и -(СН2)0-4-С3С7циклоалкила;
каждая арильная и гетероарильная группа, включенная в К200, необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой -К205, -К210 или -С1-С6алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой К205 или К210;
каждая гетероциклоалкильная группа, включенная в К200, необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой К210;
К205 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей -С1-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С2С6алкинил, -С1-С6галогеналкокси, -(СН2)0-3(С3-С7циклоалкил), -галоген, -(СН2)0-6-ОН, -О-фенил, ОН, 3Н, -(СН2)0-6, -С=Н -(СН2)0-6-С(=О)КК.235К240, -СР3, -С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил и -ΝΚ235Κ240;
К210 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей -С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К205; -С2-С6алкенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К205; С1-С6алканоил; -3О2-(С1-С6алкил); -С2-С6алкинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К205; -галоген; -С1-С6алкокси; -С1-С6галогеналкокси; -ΝΚ220Κ225; -ОН; -ίΟΝ; -С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К205; -СО-(С1-С4алкил); -3О2-НК235К240; -СО-НК.235К240; -3О2-(С1- 3 009196
С4алкил) и =0;
К215 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей -С1-С6алкил, -(СН2)0-2-(арил), -С2С6алкенил, -С2-С6алкинил, -С3-С7циклоалкил, -(СН2)0-2-(гетероарил) и -(СН2)0-2-(гетероциклоалкил); где арильная группа, включенная в К215, необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой -К205 или -К210; где гетероциклоалкильная и гетероарильная группы, включенные в К215, необязательно замещены 1, 2 или 3 К210;
К220 и К225 в каждом случае независимо представляют собой Н, -С1-С6алкил, -СНО, гидроксиС1С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, -аминоС1-С6алкил, -802-С1-С6алкил, С1-С6алканоил, необязательно имеющий вплоть до трех заместителей, представляющих собой атомы галогенов, -ί.'(0)ΝΗ2. -С(О)ХН(С1С6алкил), -С(0)К(С1-С6алкил)(С1-С6алкил), -галогенС1-С6алкил, -(СН2)0-2-(С3-С7 циклоалкил), -(С1С6алкил)-О-(С1-С3алкил), -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, -арил (предпочтительно фенил), -гетероарил или -гетероциклоалкил; где арильная, гетероарильная и гетероциклоалкильная группы, включенные в К220 и К225, необязательно замещены 1, 2 или 3 группами К270;
К270 в каждом случае независимо представляет собой -К205, -С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К205; -С2-С6алкенил, необязательно замещенный 1, 2 или группами 3 К205; -С2С6алкинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К205; -фенил; -галоген; -С1-С6алкокси; -С1С6галогеналкокси; -ΝΚ235Κ240; -ОН; -СУУ -С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 К205 группами; -СО-(С1-С4алкил); -8Ο2-ΝΚ235Κ240; ^Ο-ΝΚ235Κ240; -8О2-(С1-С4алкил) и =0;
К235 и К240 в каждом случае независимо представляют собой -Н, -С1-С6алкил, С2-С6алканоил, -802(С1-С6алкил) или -фенил;
К245 и К250 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей Н, -(СН2)0-4СО2С1С4алкил, -(СН2)0-4С(=0)С1-С4алкил, -С1-С4алкил, -С1-С4гидроксиалкил, -С1-С4алкокси, -С1С4галогеналкокси, -(СН2)0-4-С3-С7циклоалкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, -(СН2)0-4арил, -(СН2)0-4гетероарил и -(СН2)0-4гетероциклоалкил или
К245 и К250, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют моноцикл или бицикл, включающий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой -0-, -8-, -802-, -С(О)-, -ΝΚ220- или -ΝΚ220Κ220-, где обе группы К220 представляют собой алкил; и где такое кольцо необязательно замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидроксил, ΝΗ2, ЯНЩ-С^лкил), М(С1-С6алкил)(С1-С6алкил), -КН-С^Ц-Сщлкил, -ХН-802-(С1-С6алкил) или галоген;
где арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группы, включенные в К245 и К250, необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-6алкил, СЫ или 0Н.
Настоящее изобретение также предлагает способы лечения или профилактики болезни Альцгеймера, синдрома Дауна со слабым когнитивным нарушением, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом Пи1сй-типа, церебральной амилоидной ангиопатии, других дегенеративных деменций, деменций смешанного васкулярного и дегенеративного происхождения, деменций, связанной с болезнью Паркинсона, деменций, связанной с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменций, связанной с кортикальной базальной дегенерацией, болезни Альцгеймера с рассеянными тельцами Ьетеу, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы I.
Предпочтительно пациент является человеком.
Более предпочтительно болезнь представляет собой болезнь Альцгеймера.
Более предпочтительно болезнь представляет собой деменцию.
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, включающие соединение или соль формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, адъювант или разбавитель.
Изобретение также предлагает применение соединения или соли формулы I для изготовления лекарственного средства.
Изобретение также предлагает применение соединения или соли формулы I для лечения или профилактики болезни Альцгеймера, синдрома Дауна со слабым когнитивным нарушением, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом Пи1сй-типа, церебральной амилоидной ангиопатии, других дегенеративных деменций, деменций смешанного васкулярного и дегенеративного происхождения, деменций, связанной с болезнью Паркинсона, деменций, связанной с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменций, связанной с кортикальной базальной дегенерацией, болезни Альцгеймера с рассеянными тельцами Ьетеу.
Изобретение также предлагает соединения, фармацевтические композиции, наборы и способы ингибирования опосредованного бета-секретазой расщепления амилоидного белка-предшественника (АРР). Более конкретно, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению являются эффективными для ингибирования продуцирования А бета-пептида и для лечения или профилактики любого заболевания или состояния человека или животного, которое связано с патологической формой А бета
- 4 009196 пептида.
Соединения, композиции и способы по настоящему изобретению являются полезными для лечения людей, страдающих болезнью Альцгеймера (АО), для помощи в целях предотвращения или отсрочки наступления АО, для лечения пациентов со слабым когнитивным нарушением (МС1) и для предотвращения или отсрочки наступления АО у тех пациентов, у которых иначе можно было бы ожидать развития МС1 в АО, для лечения синдрома Дауна, для лечения наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом ОШсй-типа. для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предотвращения ее потенциальных последствий, таких как разовое и повторяющееся лобарное кровоизлияние, для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного васкулярного и дегенеративного происхождения, для лечения деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменции, связанной с кортикальной базальной дегенерацией, АО с рассеянными тельцами Ье\\у и для лечения фронтотемпоральных деменций с паркинсонизмом (ЕГОР).
Соединения по настоящему изобретению обладают активностью ингибирования бета-секретазы. Ингибиторную активность соединений по настоящему изобретению можно легко продемонстрировать при помощи, например, одного или нескольких анализов, описанных в настоящем изобретении или известных из уровня техники.
За исключением тех случаев, когда заместители для конкретной формулы четко определены для этой формулы, следует понимать, что они имеют значения, указанные в связи с предшествующей формулой, на которую ссылаются при описании этой конкретной формулы.
Изобретение также предлагает способы получения соединений по настоящему изобретению и промежуточных соединений, которые используются в этих способах.
Изобретение также предлагает применение соединений и фармацевтически приемлемых солей формулы I для изготовления лекарственного средства для использования в целях лечения субъекта, страдающего от, или профилактики развития у субъекта, болезни Альцгеймера (АО); профилактики или отсрочки наступления болезни Альцгеймера; лечения субъектов со слабым когнитивным нарушением (МС1); профилактики или отсрочки наступления болезни Альцгеймера у тех пациентов, у которых можно было бы ожидать развития от МС1 до АО; лечения синдрома Дауна; лечения субъектов с наследственным внутримозговым кровоизлиянием с амилоидозом ОШс11-типа; лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предотвращения ее потенциальных последствий; лечения других дегенеративных деменций; лечения деменции, связанной с болезнью Паркинсона, прогрессирующим супрануклеарным параличом или кортикальной базальной дегенерацией; лечения АО с рассеянными тельцами Ье\\у; и лечения фронтотемпоральных деменций с паркинсонизмом (ЕТОР).
Подробное описание изобретения
Как указано выше, настоящее изобретение предлагает соединения формулы I. Что касается соединений формулы I и других соответствующих формул, приведенных ниже, когда Ζ представляет собой (Сз-С7циклоалкил)0-1 (С -С6алкил)-, (С3-С7циклоалкил)0-1 (С2-С6алкенил)-, (С3-С7циклоалкил)0-1 (С2С6алкинил)- или (С3-С7циклоалкил)-, 1 или 2 метиленовые группы в указанных группах (С3С7циклоалкил)0-1 (С1 -С6алкил)-, (С3-С7циклоалкил)0-1 (С2-С6алкенил)-, (С3-С7циклоалкил)0-1 (С2-С6алкинил)или (С3-С7циклоалкил)- необязательно замещены -(С=О)-. Такое необязательное замещение может быть в положении альфа относительно X, например, изобретением рассматриваются α,β-дикетосоединения. Кроме того, такое карбонильное замещение предусматривает соединения, например, в которых метиленовая группа замещена в циклической части циклоалкильной группы (с образованием циклического кетонового фрагмента), и/или в которых метиленовая группа замещена в алкильной, алкенильной или алкинильной части таких групп.
Предпочтительные соединения формулы I включают такие соединения, где Ζ представляет собой (С3-С7циклоалкил)0-1 (С1 -С6алкил)-, (С3-С7циклоалкил)0-1 (С2-С6алкенил)-, (С3-С7циклоалкил)0-1 (С2-С6алкинил)- или (С3-С7циклоалкил)-, где каждая из указанных групп необязательно замещена 1, 2 или 3 группами Κζ;
Κζ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -ОН, -СЫ, С1-С6алкокси, С3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкокси или -ΝΚ100Κ101;
К100 и Кю1 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил, СО(С1-С6алкил) или §О2С1С6алкил.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение охватывает соединения формулы I, где Ζ определен выше, и X представляет собой -(С=О)-. В альтернативном варианте X представляет собой -(С=О)-, и Ζ представляет собой Н. В другом предпочтительном варианте X представляет собой -(С=О)-, и Ζ представляет собой С1-С4алкил, более предпочтительно С1-С3алкил, еще более предпочтительно метил.
Предпочтительные соединения формулы I, кроме того, включают такие соединения, где Я1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, =О, -СЕ3, -ОСЕ3, -С3-7циклоалкила, -С1-С4алкокси, амино и арила, где арильная (предпочтительно фенильная) группа необязательно замещена 1 или 2 группами К.50;
- 5 009196
К50 выбран из галогена, ОН, -СО-(С1-С4алкнла), -ΝΚ7Κ8, С1-С6алкнла, С1-С6алкоксн и С3С8циклоалкила; где алкильная, алкокси и цнклоалкнльная группы необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, ОН, -ΝΚ5Κ6, ΝΚ7Κ8 и С1-С4алкокси;
К5 и К6 независимо представляют собой Н или С1 -С6алкнл; или
К5 и К6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и
К7 и К8 независимо выбраны из -Н; -С1-С4алкнла, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -ОН, -ΝΗ2 и галогена; -С3-С6циклоалкнла и -(С1-С4алкнла)-О-(С1-С4алкнла).
Предпочтительные соединения формулы I также включают такие соединения, где К1 представляет собой -СН2-фенил, где фенильное кольцо необязательно замещено 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, С1-С2алкнла, С1-С2алкокси и гидрокси. Более предпочтительно К представляет собой бензил, 3-фторбензил или 3,5-дифторбензил.
Предпочтительные соединения формулы I включают такие соединения, где К2 и К3 независимо представляют собой -Н или -С1-С6алкнл.
Также предпочтительные соединения формулы I включают такие соединения, где К15 представляет собой Н.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы II
и их фармацевтически приемлемые соли, где
Ζ представляет собой водород, -С1-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкннил или -С3-С7циклоалкнл, где каждая из указанных групп необязательно замещена 1 или 2 группами Κζ, где 1 или 2 метиленовые группы в указанных -С1-С6алкнльной, -С2-С6алкенильной, -С2-С6алкннильной или -С3-С7циклоалкильной группах необязательно замещены -(С=О)-;
Κζ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -ОН, -ΟΝ, -СР3, С1-С6алкокси, С3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкокси или -ΝΚ100Κ101;
К100 и К101 независимо представляют собой Н, С1-С6алкнл, фенил, СО(С1-С6алкнл) или §О2С1С6алкил;
X представляет собой -С(=О)-;
К1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, =О, -ΟΝ, -СР3, -ОСР3, -С3-С7циклоалкила, -С1-С4алкокси, амино, моно-, диалкиламино, арила, гетероарила или гетероциклоалкила, где арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами К50;
К50 представляет собой галоген, ОН, ΟΝ, -СО-(С1-С4алкнл), -ΝΚ7Κ8, С1-С6алкнл, С2-С6алкенил, С2С6алкннил, С1-С6алкокси и С3-С8циклоалкнл;
К7 и К8 выбраны из группы, включающей Н; -С1-С4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из -ОН, -ΝΠ2 и галогена; -С3-С6циклоалкнл; -(С1-С4алкнл)-О-(С1-С4алкил); -С2С4алкенил и -С2-С4алкинил;
Кс выбран из -(СК245К250)0-4-арила; -(СК245К250)0-4-гетероарила; -(СК245К250)0-4-гетероциклоалкила; где арильная и гетероарильная группы, связанные с группой -(СК245К250)0-4-, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами К200; где гетероциклоалкнльная группа, связанная с группой -(СК245К250)0-4-, необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами К210; и
К245, К250, К200 и К210 определены выше.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения, где
Кс представляет собой -(СК245К250)0-4-гетероциклоалкнл (предпочтительно пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, 2-оксотетрагидрохинолинил, 2-оксодигидро-1Н-индолил или имидазолидинил); где гетероциклоалкнльная группа, связанная с группой -(СК245К250)0-4-, необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами К210.
В следующем предпочтительном варианте соединений формулы II Ζ представляет собой -С1С6алкил;
К1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1 или 2 арильными группами, которые необязательно замещены 1 или 2 группами К50;
каждый К50 независимо представляет собой галоген, ОН, ΟΝ, -ΝΚ.-Κ или С1-С6алкил;
К7 и К8 независимо представляют собой -Н; -С1-С4алкнл, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из -ОН, -ΝΠ2 и галогена; или -С3-С6циклоалкнл; и
Кс представляет собой -(СК245К250)0-4-арил или -(СК245К250)0-4-гетероарил (предпочтительно гетероарил представляет собой пиридил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, более предпочтительно пиридил), где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1 или 2 группами К200, где К200 оп
- 6 009196 ределен выше.
Еще более предпочтительные соединения формулы II включают такие соединения, где
Κι представляет собой С|-С|0алкил. замещенный одной арильной группой, где арильная (предпочтительно фенильная или нафтильная, еще более предпочтительно фенильная) группа необязательно замещена 1 или 2 группами Κ50;
Кс представляет собой -(СК245К250)1-4-арил или -(СК245К250)1-4-гетероарил,
К245 и К250 независимо выбраны из Н, -(СН2)0-4СО2С1-С4алкила, -(СН2)0-4СО2Н, -С1-С4алкила, -(С1С4алкил)ОН, или
К245, К250 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют моноцикл или бицикл, включающий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, где 1 или 2 атома углерода необязательно замещены -О-, -8-, -8О2- или -ЫК220-, где К220 определен выше; и где арильная и гетероарильная группа, связанная с группой -(СК245К250)1-4-, необязательно замещена 1 или 2 группами К200.
В другом предпочтительном варианте соединений формулы II
К1 представляет собой С1-С10алкил, замещенный одной арильной группой (предпочтительно фенилом или нафтилом), которая необязательно замещена 1 или 2 группами К50,
К50 независимо представляет собой галоген, ОН или С1-С6алкил;
Кс представляет собой -(СК245К250)-арил или -(СК245К250)-гетероарил, где арильная и гетероарильная группа, связанная с группой -(СК245К250)1-4-, необязательно замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей -С1, -Вг, -I, -С1-С3алкил, -(С1-С3алкил)ОН, -СЫ, -С=СН, -С=С-СН2-ОН, -СР3, -тиенил, необязательно замещенный группой -С(=О)Н, -фенил, необязательно замещенный 1 или 2 С1С3алкильными группами, группой -(С1-С3алкил)ОН или группой -СО(С1-С3алкил), -изоксазолил, необязательно замещенный С1-С4алкильной группой, или -(С1-С2алкил)оксазолил, где оксазольное кольцо необязательно замещено -С1-С2алкильной группой;
К245 и К250 в каждом случае независимо представляют собой -Н, -С1-С3алкил, -(С1-С3алкил)СО2Н, -(С1-С3алкил)СО2(С1-С3алкил) или -(С1-С3алкил)ОН или
К245 и К250, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют моноцикл или бицикл, включающий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, где 1 или 2 атома углерода необязательно замещены -О-, -8-, -8О2- или -ЫК220- и
К220 определен выше.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы III н
он
(III) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Ζ, X, К1, К2, К3 и К15 определены выше;
Х1 представляет собой СН2, СНК200, С(К200)2 или -(С=О)-;
Х2 и Х3 независимо представляют собой СН2, СНК200, С(К200)2, О, С=О, 8, 8О2, ЫН или ЫК7;
Х4 представляет собой связь, СН2, СНК200, С(К200)2О, С=О, 8, 8О2, ЫН или ЫК7;
при условии, что когда Х1 представляет собой -(С=О)-, Х2 представляет собой СН2, СНК200, С(К200)2, О, ЫН или ЫК7, и группа Х3, связанная с Х2, представляет собой СН2, СНК200, С(К200)2 или 8О2, когда Х2 представляет собой ЫН или ЫК7, и Х4 представляет собой СН2, СНК200 или С(К200)2 или связь; или
-Х2-Х3- представляет собой -(С=О)О-, -О(С=О)-, -(С=О)ЫН-, -ЫН(С=О)-, -(С=О)ЫК7- или -ЫК7(С=О)-, при условии, что Х1 не является -(С=О)-, и при условии, что Х4 представляет собой СН2, СНК200 или С(К200)2 или связь; или
-Х3-Х4- представляет собой -(С=О)О-, -О(С=О)-, -(С=О)ЫН-, -ЫН(С=О)-, -(С=О)ЫК7- или -ЫК7(С=О)-, при условии, что Х2 представляет собой СН2, СНК200 или С(К200)2; или
-Х2-Х3-Х4- представляет собой -(С=О)ЫН-8О2- или -8О2-ЫН(С=О)-, -(С=О)ЫК7-8О2- или -8О2-ЫК7 (С=О)-, при условии, что Х1 не является -(С=О)-; и
Х5, Х6, Х7 и Х8 представляют собой СН или СК200, где 1 или 2 из Х5, Х6, Х7 и Х8 необязательно замещены Ы, и где К200 и К7 определены выше.
В предпочтительном варианте воплощения соединений формулы III настоящее изобретение также обеспечивает соединения формулы IV
- 7 009196
Н ОН Η
(XV) где Ζ представляет собой водород, -С|-С6алкил. -С2-Сбалкенил, -С2-Сбалкинил или -С3-С7циклоалкил, где каждая из указанных групп необязательно замещена 1 или 2 группами Κζ, и где 1 или 2 метиленовые группы в указанных -С1-Сбалкильной, -С2-С6алкенильной, -С2-Сбалкинильной или -С3-С7циклоалкильной группах необязательно замещены -(С=О)-;
Я в каждом случае независимо представляет собой галоген, -ОН, -СЫ, -СЕ3, С1-С6алкокси, С3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкокси или -ЫК100К101;
Я100 и К101 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил, СО(С1-С6алкил) или 8О2С1С6алкил;
X представляет собой -С(=О)-;
Я1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, =О, -СЫ, -СЕ3, -ОСЕ3, -С3-С7циклоалкила, -С1-С4алкокси, амино, моно-, диалкиламино, арила, необязательно замещенного 1 или 2 группами Я50, гетероарила или гетероциклоалкила;
Я50 представляет собой галоген, ОН, СЫ, -СО-(С1-С4алкил), -ЫК7Я8, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2С6алкинил, С1-С6алкокси или С3-С8циклоалкил; и
Я7 и Я8 выбраны из Н; -С1-С4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ2 и галогена; -С3-С6циклоалкила; -(С1-С4алкил)-О-(С1-С4алкила); -С2-С4алкенила и -С2С4алкинила.
В других предпочтительных соединениях формулы IV
Ζ представляет собой -С1-С6алкил;
Я! представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1 или 2 арильными (предпочтительно фенильными или нафтильными) группами, которые необязательно замещены 1 или 2 группами Я50,
Я50 независимо представляет собой галоген, ОН, СЫ, -ЫЯ7Я8 или С1-С6алкил, Я7 и Я8 независимо представляют собой Н; -С1-С4алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из -ОН, -ЫН2 и галогена; или -С3-С6циклоалкил; и
Х1, Х2 или Х3 представляют собой СН2 или СНЯ200, где один из Х2 или Х3 необязательно замещен О, С=О, 8О2, ЫН, ЫЯ7,
Х4 представляет собой связь; и
Х5, Х6, Х7 и Х8 представляют собой СН или СЯ200, где один из Х5, Х6, Х7 или Х8 необязательно замещен Ы и
Я200 определен выше.
Еще в одном предпочтительном аспекте настоящего изобретения для соединения формулы VI Я1 представляет собой С1-С10алкил, замещенный одной арильной группой, где арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами Я50;
Х1, Х2 и Х3 представляют собой СН2, СНЯ200 или С(Я200)2, где один из Х2 или Х3 необязательно замещен О, ЫН или ЫЯ7, и где Х4 представляет собой связь; и
Х5, Х6, Х7 и Х8 представляют собой СН или СЯ200, где один из Х5, Х6, Х7 или Х8 необязательно замещен Ы, где Я50, Я200 и Я7 определены выше.
В следующем предпочтительном варианте воплощения соединений формулы IV
Я1 представляет собой С1-С10алкил, замещенный одной арильной группой (предпочтительно фенильной или нафтильной, более предпочтительно фенильной), где арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами Я50,
Я50 независимо представляет собой галоген, ОН или С1-С6алкил;
Х1, Х2 и Х3 представляют собой СН2 или СНЯ200, где один из Х2 или Х3 необязательно замещен О, ЫН или ЫЯ7;
Х4 представляет собой связь;
Х5, Х6, Х7 и Х8 представляют собой СН или СЯ200, где один из Х5, Х6, Х7 и Х8 необязательно замещен Ы; и
Я200 представляет собой -С1-4алкил, -галоген; -О-С1-3алкил; -пирролил или -(СН2)1-3-Ы(Я7)2, где Я7 определен выше.
- 8 009196
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы V
и их фармацевтически приемлемые соли, где
Ζ представляет собой водород, -С1-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил или -С3-С7циклоалкил, где каждая из указанных групп необязательно замещена 1 или 2 группами Κζ. где 1 или 2 метиленовые группы в указанных -С1-С6алкильной, -С2-С6алкенильной, -С2-С6алкинильной или -С3-С7циклоалкильной группах необязательно замещены -(С=О)-;
Κζ в каждом случае независимо представляет собой галоген. -ОН. -СЫ. -СР3. С1-С6алкокси, С3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкокси или -ЫК1ооК1о1;
К1оо и К1о1 независимо представляют собой Н. С1-С6алкил. фенил. СО(С1-С6алкил) или §О2С1С6алкил;
X представляет собой -С(=О)-;
К1 представляет собой С1-С10алкил. необязательно замещенный 1 или 2 группами. независимо выбранными из галогена. -ОН. =О. -СЫ. -СР3. -ОСР3. -С3-С7 циклоалкила. -С1-С4алкокси. амино. моно-. диалкиламино. арила. необязательно замещенного 1 или 2 группами К5о. гетероарила или гетероциклоалкила;
К5о представляет собой галоген. ОН. СЫ. -СО-(С1-С4алкил). -ЫК7К8. С1-С6алкил. С2-С6алкенил. С2С6алкинил. С1-С6алкокси и С3-С8циклоалкил;
К и К8 выбраны из Н; -С1-С4алкила. необязательно замещенного 1. 2 или 3 группами. выбранными из -ОН. -ΝΗ2 и галогена; -С3-С6циклоалкила; -(С1-С4алкил)-О-(С1-С4алкила); -С2-С4алкенила и -С2С4алкинила;
Χ1-Χ8 независимо представляют собой СН или СК2оо. где 1. 2. 3 или 4 из Χ1-Χ8 необязательно замещены Ν (более предпочтительно 1. 2 или 3 замещены Ν);
где К2оо определен выше.
В другом предпочтительном варианте соединений формулы V
Ζ представляет собой -С1-С6алкил;
К.1 представляет собой С1-С1оалкил. необязательно замещенный 1 или 2 арильными группами. где каждая арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами К5о.
К5о независимо представляет собой галоген. ОН. СЫ. -ЫК7К8 или С1-С6алкил.
К7 и К8 независимо представляют собой Н; -С1-С4алкил. необязательно замещенный 1 или 2 группами. независимо выбранными из -ОН. -ЫН2 и галогена; или -С3-С6циклоалкил; и
Χ1-Χ8 представляют собой СН или СК2оо. где один или два из Χ1-Χ8 необязательно замещены Ν. и К5о и К2оо определены выше.
В другом предпочтительном варианте соединений формулы V
К1 представляет собой С-С1оалкил. замещенный одной арильной группой. где арильная группа (предпочтительно фенил) необязательно замещена 1 или 2 группами К5о.
К5о независимо выбран из галогена. ОН или С1-С6алкила;
Χ1-Χ8 представляют собой СН или СК2оо. где один из Х1-Х8 необязательно замещен Ν.
В другом предпочтительном варианте соединений формулы V
К2оо представляет собой -С1-С5алкил. -С2-С5алкенил. -С3-С6циклоалкил. галоген. -СР3. -О-С1С3алкил. -(С1-С3алкил)-О-(С1-С3алкил). пирролил или -(СН2)1-3-Ы(К7)2.
В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы VI
и их фармацевтически приемлемые соли. где
- 9 009196
Ζ представляет собой водород, -С1-С6алкил, -С2-Сбалкенил, -С2-Сбалкинил или -С3-С7циклоалкил, где каждая из указанных групп необязательно замещена 1 или 2 группами Κζ, где 1 или 2 метиленовые группы в указанных -С1-С6алкильной, -С2-С6алкенильной, -С2-С6алкинильной или -С3-С7циклоалкильной группах необязательно замещены -(С=О)-;
Κζ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -ОН, -СЫ, -СЕ3, С1-С6алкокси, С3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкокси или -ЫК100К101;
К100 и К101 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил, СО(С1-С6алкил) или §О2С1С6алкил;
X представляет собой -С(=О)-;
Кд представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, =О, -СЫ, -СЕ3, -ОСЕ3, -С3-С7циклоалкила, -С1-С4алкокси, амино, моно-, диалкиламино, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, где арильная, гетероциклоалкильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1 или 2 группами К50, где гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно замещена =О;
К50 представляет собой галоген, ОН, СЫ, -СО-(С1-С4алкил), -ΝΚ7Κ8, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2С6алкинил, С1-С6алкокси и С3-С8циклоалкил;
К7 и К8 выбраны из Н; -С1-С4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными из -ОН, -ЫН2 и галогена; -С3-С6циклоалкила; -(С1-С4алкил)-О-(С1-С4алкила); -С2-С4алкенила и -С2С4алкинила;
К4 представляет собой Н или -С1-С4алкил;
К5 представляет собой -С1-С4алкил;
Χ1-Χ4 независимо представляют собой СН или СК200, где 1 или 2 из Х1-Х4 необязательно замещены Ы; и где
К200 определен выше.
В предпочтительном варианте соединений формулы VI
Ζ представляет собой -С1-С6алкил;
К1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1 или 2 арильными группами, где каждая арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами К50, каждый К50 независимо представляет собой галоген, ОН, СЫ, -ΝΚ7Κ8 или С1-С6алкил,
К7 и К8 независимо представляют собой Н; -С1-С4алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из -ОН, -ЫН2 и галогена; или -С3-С6циклоалкила; и
Χ1-Χ4 представляют собой СН или СК200, где один или два из Х1-Х4 необязательно замещены Ν,
К200 определен выше.
В следующем предпочтительном варианте соединений формулы VI
К1 представляет собой С1-С10алкил, замещенный одной арильной группой (предпочтительно фенилом), где арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами К50,
К50 независимо выбран из галогена, ОН или С1-С6алкила;
Χ1-Χ4 представляют собой СН или СК200, где один из Χ1-Χ4 необязательно замещен Ν, и где К50 и К200 определены выше.
Еще в одном предпочтительном варианте соединений формулы VI К200 представляет собой -С1С5алкил, -С1-С5алкенил, -С3-С6циклоалкил, галоген, -СЕ3, -О-С1-С3алкил, -(С1-С3алкил)-О-(С1-С3алкил), пирролил или -(СН2)1-3-Ы(К7)2.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы VII
и их фармацевтически приемлемые соли, где
Ζ, Χ, К1, К2 и К3 определены выше;
т представляет собой 0 или целое число 1-6;
Υ представляет собой Н, СЫ, ОН, С1-С6алкокси, СО2Н, СО2К215, ЫН2, арил или гетероарил; и
Χ1-Χ5 независимо представляют собой СН или СК200, где 1 или 2 из Χ1-Χ5 необязательно замещены Ы, и
К200 определен выше.
В предпочтительном варианте воплощения соединений формулы VII К2, К3 и К15 представляют собой Н;
Ζ представляет собой водород, -С1-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил или -С3-С7циклоалкил, где каждая из указанных групп необязательно замещена 1 или 2 группами Κζ, где 1 или 2 метиленовые
- 10 009196 группы в указанных -С1-Сбалкильной, -С2-С6алкенильной, -С2-С6алкинильной или -Сз-С7циклоалкильной группах необязательно замещены -(С=О)-;
Βζ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -ОН, -СЫ, -СР3, С1-С6алкокси, С3С7циклоалкил, С3-С7циклоалкокси или -ΝΚ100Β101;
В100 и В101 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил, СО(С1-С6алкил) или §О2С1С6алкил;
X представляет собой -С(=О)-;
В1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, =О, -СЫ, -СР3, -ОСР3, -С3-С7циклоалкила, -С1-С4алкокси, амино, моно-, диалкиламино, арила, гетероарила или гетероциклоалкила, где арильная, гетероциклоалкильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1 или 2 группами К50, и где гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно замещена =О;
В50 представляет собой галоген, ОН, СЫ, -СО-(С1-С4алкил), -ΝΚ7Β8, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2С6алкинил, С1-С6алкокси или С3-С8циклоалкил;
Р- и Р8 независимо представляют собой Н; -С1-С4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ2 и галогена; -С3-С6циклоалкил; -(С1-С4алкил)-О-(С1-С4алкил); -С2С4алкенил или -С2-С4алкинил;
Υ определен выше;
Х1-Х5 независимо представляют собой СН или СР200, где 1 или 2 из Х1-Х5 необязательно замещены Ν; и
В200 определен выше.
Еще в одном предпочтительном варианте соединений формулы VII
Ζ представляет собой -С1-С6алкил;
Р1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1 или 2 арильными группами, где каждая арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами В50;
В50 независимо представляет собой галоген, ОН, СЫ, -ΝΒ7Β8 или С1-С6алкил, В7 и Р8 независимо представляют собой -Н; -С1-С4алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из -ОН, -ЫН2 и галогена; или -С3-С6циклоалкил;
Х1-Х5 представляют собой СН или СВ200, где один или два из Х1-Х5 необязательно замещены Ν.
Более предпочтительно для соединений формулы VII
В1 представляет собой С1-С10алкил, замещенный одной арильной группой, где арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами В50, где В50 независимо выбран из галогена, ОН или С1С6алкила;
где Х1-Х5 представляют собой СН или СВ200, где один из Х1-Х5 необязательно замещен Ν, где В50 и В200 определены выше.
Еще в одном варианте соединений формулы VII
В200 представляет собой -С1-С5алкил, -С1-С5алкенил, -С3-С6циклоалкил, галоген, -СР3, -О-С1С3алкил, -(С1-С3алкил)-О-(С1-С3алкил), пирролил или -(СН2)1-3-Ы(В7)2, где В7 определен выше.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы II, т.е. соединения формулы П-а, где Р1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, =О, -СР3, -ОСР3, -С3-7циклоалкила, -С1-С4алкокси, амино и арила, где арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами В50;
где В50 выбран из галогена, ОН, -СО-(С1-С4алкила), -ΝΚ7Β8, С1-С6алкила, С1-С6алкокси и С3С8циклоалкила; и
В7 и Р8 независимо представляют собой -Н; -С1-С4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -ОН, -ЫН2 и галогена; -С3-С6циклоалкил или -(С1-С4алкил)-О-(С1С4алкил).
Предпочтительные соединения формулы П-а включают соединения формулы П-Ь, т.е. соединения, где
Рс представляет собой (СВ245В250)1-арил, где арил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами В200; и
В245 представляет собой Н, и В250 представляет собой Н или С1-С6алкил; или
В245 и В250 независимо представляют собой С1-С3алкил (предпочтительно оба представляют собой метил); или
СВ245В250 представляет собой С3-С7циклоалкильную группу.
Предпочтительные соединения формулы П-Ь включают соединения формулы П-с, т.е. соединения, где (СВ245В250)1-арил представляет собой (СВ245В250)1-фенил, где фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами В200.
Предпочтительные соединения формулы П-с включают соединения формулы П-й, т.е. соединения, где фенил в группе (СВ245В250)1-фенил замещен 1-3 независимо выбранными группами В200 или или 2 независимо выбранными группами В200 и
- 11 009196 гетероарильной группой, необязательно замещенной 1 группой К200, или фенильной группой, необязательно замещенной 1 группой К200.
Другие предпочтительные соединения включают такие соединения, где фенил замещен гетероциклоалкильной группой, которая необязательно замещена 1 или 2 группами К200 и/или =0.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-б включают соединения формулы ΙΙ-е, т.е. соединения, где К245 представляет собой водород и К250 представляет собой С1-С3алкил.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-б включают соединения формулы ΙΙ-£, т.е. соединения, где К245 и К250 оба представляют собой водород.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-£ включают соединения формулы ΙΙ-д, т.е. соединения, где фенил в группе (СК245К250)1-фенил замещен 1 группой К200 и 1 гетероарильной группой, необязательно замещенной 1 группой К200, или группой К200 и 1 фенильной группой, необязательно замещенной 1 группой К200; или группой К200 и 1 гетероциклоалкильной группой, которая необязательно замещена одной группой К200 или =0.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-д включают соединения формулы ΙΙ-Π, т.е. соединения, где К200 представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С1-С6алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, С1С6алкокси(С1-Сб)алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, галоген, гидрокси, циано или -ΝΚ220Κ225, где К220 и Я225 независимо представляют собой водород или алкил.
Предпочтительные соединения формул ΙΙ-д и ΙΙ-Π включают соединения формулы ΙΙ-ί, т.е. соединения, где
Р| представляет собой бензил, в котором фенильная часть необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, С1-С2алкила, С1-С2алкокси, -О-аллила и гидрокси.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-ί включают соединения формулы ΙΙ-). т.е. соединения, где
Ζ представляет собой водород или С1-С3алкил.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-ί включают соединения формулы ΙΙ-к, т.е. соединения, где фенил в группе (СК245К250)1-фенил замещен 1 группой К200 и 1 гетероарильной группой, где указанный гетероарил представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 0 или 1-3 атомов азота и 0 или 1 атомов кислорода, при условии, что это кольцо содержит по меньшей мере один атом азота или кислорода, и где такое кольцо необязательно замещено одной или двумя группами, которые независимо представляют собой С1-С6алкил, С1-С6алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, амино, моно(С1-С6)алкиламино или ди(С1-С6)алкиламино.
Другие предпочтительные соединения формулы ΙΙ-ί включают соединения формулы ΙΙ-Κ-1, т.е. соединения где фенил в группе (СК245К250)1-фенил замещен 1 группой К200 и 1 гетероциклоалкильной группой, которая представляет собой пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил, и где кольцо необязательно замещено одной или двумя группами, которые независимо представляют собой С1-С6алкил, С1С6алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, -802-(С1-С4алкил), -С1-С6алканоил, амино, моно(С1-С6)алкиламино или ди(С1-С6)алкиламино.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-к включают соединения формулы ΙΙ-1, т.е. соединения, где гетероарил представляет собой пиридинил, пиримидинил, имидазолил, пиразолил, фуранил, тиазолил или оксазолил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, которые независимо представляют собой С1-С6алкил, С1-С6алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, амино, моно(С1-С6)алкиламино или ди(С1-С6)алкиламино.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-1 включают соединения формулы ΙΙ-т, т.е. соединения, где К200 представляет собой С1-С6алкил или С2-С6алкенил.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-б включают соединения формулы ΙΙ-η, т.е. соединения, где СК245К250 представляет собой С3-С7циклоалкильную группу.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-η включают соединения формулы ΙΙ-о, т.е. соединения, где СК245К250 представляет собой С5-С7циклоалкильную группу.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-η включают соединения формулы ΙΙ-р, т.е. соединения, где СК245К250 представляет собой С3-С6циклоалкильную группу.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-р включают соединения формулы ΙΙ-д, т.е. соединения, где СК245К250 представляет собой С6циклоалкил.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-д включают соединения формулы ΙΙ-г, т.е. соединения, где фенил в группе (СК245К250)1-фенил замещен 1 группой К200; или группой К200 и одной гетероарильной группой, необязательно замещенной одной группой К200, или группой К200 и одной фенильной группой, необязательно замещенной одной группой К200.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-г включают соединения формулы ΙΙ-8, т.е. соединения, где фенил в группе (СК245К250)1-фенил замещен 1 группой К200.
- 12 009196
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-5 включают соединения формулы ΙΙ-1. т.е. соединения, где
К200 представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С1-С6алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, С1С6алкокси(С1-С6)алкил, галоген. гидрокси. циано или -ΝΚ220Κ225. где
К220 и К225 независимо представляют собой водород или алкил.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-ΐ включают соединения формулы ΙΙ-и, т.е. соединения. где К1 представляет собой бензил. в котором фенильная часть бензильной группы необязательно замещена 1 или 2 группами. независимо выбранными из галогена. С1-С2алкила. С1-С2алкокси. -О-аллила и гидрокси.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-и включают соединения формулы ΙΙ-ν. т.е. соединения. где Ζ представляет собой Н или С1-С3алкил.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-ν включают соединения формулы ΙΙ-ν. т.е. соединения. где К200 представляет собой С1-С6алкил или С2-С6алкенил.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-ν включают соединения формулы ΙΙ-х. т.е. соединения. где
Ζ представляет собой С1-С2алкил и
К1 представляет собой бензил. 3-фторбензил или 3.5-дифторбензил.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-т включают соединения формулы ΙΙ-у. т.е. соединения. где
Ζ представляет собой С1-С2алкил. необязательно замещенный одним атомом галогена (который. предпочтительно представляет собой Р или С1). и
К1 представляет собой бензил. 3-фторбензил или 3.5-дифторбензил.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-ν включают соединения формулы ΙΙ-ζ. т.е. соединения. где К200 представляет собой С3-С5алкил.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-т включают соединения формулы ΙΙ-аа. т.е. соединения. где К200 представляет собой С3-С5алкил.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы ΙΙ-ЬЪ. т.е. соединения формул ΙΙ-ΙΙ-аа. где
К2 представляет собой Н. метил или гидроксиметил. и
К3 представляет собой Н.
Другие предпочтительные соединения формулы ΙΙ включают соединения формулы ΙΙ-сс. где Кс представляет собой моноциклическое или бициклическое кольцо. включающее 5. 6. 7. 8. 9 или 10 атомов углерода. конденсированное с 1 арильной (предпочтительно фенильной). гетероарильной (предпочтительно пиридильной. имидазолильной. тиенильной или пиримидильной) или гетероциклоалкильной (предпочтительно пиперидинильной или пиперазинильной) группой;
где 1. 2 или 3 атома углерода моноциклического или бициклического кольца необязательно замещены -ΝΗ-. -МСО)0-1К215-. -^СО)0-1К220-. -О- или -8(=О)0-2-. и где моноциклическое или бициклическое кольцо необязательно замещено 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой -К205. -К245. -К250 или =О. Более предпочтительно К, определен выше. и К1 представляет собой С^С10алкил. замещенный одной арильной группой (предпочтительно фенилом). где арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами К50. Более предпочтительно Ζ также представляет собой -СН2-галоген или -СН3.
Другие предпочтительные соединения формулы ΙΙ включают соединения формулы ΙΙ-άά. где Кс представляет собой -СНК245-СНК250-фенил; где фенил необязательно замещен 1. 2. 3 или 4 группами К200; и
К245 и К250. взятые вместе с атомом углерода. с которым они связаны. образуют моноцикл или бицикл. включающий 5. 6. 7 или 8 атомов углерода. где 1 или 2 атома углерода необязательно замещены 1 или 2 группами. которые независимо представляют собой -О-. -8-. -8О2-. -С(О)- или -ΝΚ220-. и где такое кольцо необязательно замещено 1. 2. 3. 4. 5 или 6 группами. которые независимо представляют собой С1С4алкил. С1-С4алкокси. гидроксил. ΝΗ2. ХН(С1-С6алкил). ^Ц-^алкилХС-^алкил). -ΝΗ-ί.’(Ό)ί.’|С5алкил. -ХН-БОг-СС^-С^алкил) или галоген; и
К1 представляет собой С1-С10алкил. замещенный одной арильной группой (предпочтительно фенилом). где арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами К50. Более предпочтительно Ζ также представляет собой -СН2-галоген или -СН3.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-сс включают соединения формулы ΙΙ-άά. т.е. соединения формулы ΙΙ-сс. где
К245 и К250. взятые вместе с атомами углерода. с которыми они связаны. образуют моноцикл или бицикл. включающий 5. 6. 7 или 8 атомов углерода. и где такое кольцо необязательно замещено 1. 2. 3. 4. 5 или 6 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкил. С1-С4алкокси. гидроксил. ΝΗ2. ХН(С1-С6алкил). ^^-^алкилКС-О^алкил). -ПН-С(О)С1-С5алкил. -NΗ-8О2-(С1-С6алкил) или галоген.
Предпочтительные соединения формулы ΙΙ-άά включают соединения формулы ΙΙ-ее. т.е. соединения формулы ΙΙ-άά. где
- 13 009196
К245 и К250, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют моноцикл или бицикл, включающий 5 или 6 атомов углерода, и где такое кольцо необязательно замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидроксил, ΝΗ2, ЫН(С1С6алкил), ^С1-С6алкил)(С1-С6алкил), -NΗ-С(О)С1-С5алкил, -NΗ-8О2-(С1-С6алкил) или галоген.
Предпочтительные соединения формулы II включают соединения формулы II-ГГ. т.е. соединения формулы II, где
Кс представляет собой -(СК245К250)гетероарил (предпочтительные гетероарильные группы включают тиенил, пиридил, пиримидил, хинолинил, оксазолил и тиазолил), где гетероарильная группа, связанная с -(СК245К250)1-4-группой, необязательно замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из -С1, -Вг, -I, -С1-С6алкила, -(С1-С3алкил)ОН, -ΟΝ, -С=СН, -С=С-СН2-ОН, -СР3 или -фенила, необязательно замещенного 1 или 2 С1-С3алкильными группами, группой -(С1-С3алкил)ОН или группой -СО(С1-С3алкил), где
К245 и К250 в каждом случае независимо представляют собой -Н, -С1-С3алкил, -(С1-С3алкил)СО2Н или -(С1-С3алкил)ОН (в одном аспекте К245 представляет собой Н; в другом аспекте К245 и К250 представляют собой Н; в другом аспекте К245 и К250 оба представляют собой метил) или
К245 и К250, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют моноцикл или бицикл, включающий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода (предпочтительно 6 атомов углерода), где 1 или 2 атома углерода необязательно замещены -О-, -С(О)-, -8-, -8О2- или -ΝΚ220-, и К220 определен выше.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы VIII ^200 н ?н н 200
О 1 Кг« К250 Рго°
Вво (VIII) и их фармацевтически приемлемые соли, где
К245 и К250, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют моноцикл или бицикл, включающий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 группы СН2 необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой -О-, -8-, -8О2-, -С(О)- или -ΝΚ220-; и где такое кольцо необязательно замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, =О, гидроксил и галоген;
Ζ, К2, К50, К200 и К220 имеют значения, определенные для формулы I.
Предпочтительные соединения формулы VIII включают соединения формулы νΐΠ-а, т.е. соединения формулы VIII, где по меньшей мере одна из групп К50 представляет собой галоген.
Предпочтительные соединения формулы νΐΠ-а включают соединения формулы УШ-Ь, т.е. соединения, где Ζ представляет собой -СН2-галоген (предпочтительно галоген представляет собой Р или С1) или СН3.
Предпочтительные соединения формулы УШ-Ь включают соединения формулы УШ-с, т.е. соединения формулы УШ-Ь, где по меньшей мере одна группа К50 представляет собой галоген. Более предпочтительно другая группа К50 представляет собой Н, ОН или -О-аллил.
В другом аспекте обе группы К50 представляют собой галоген, и более предпочтительно Р или С1. Еще более предпочтительно обе группы К50 представляют собой Р. Еще более предпочтительно группы К50 находятся в мета-положении относительно друг друга, т.е. 1-3 друг к другу.
Предпочтительные соединения формулы VIII, УШ-а, УШ-Ь и УШ-с включают соединения формулы УШ-б, где
К245 и К250, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют моноцикл, включающий 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода (предпочтительно 4, 5 или 6 атомов углерода, более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода), где такое кольцо необязательно замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидроксил, =О и галоген. Более предпочтительно кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 группами. Еще более предпочтительно, если кольцо замещено, одна из групп заместителей представляет собой =О.
Предпочтительные соединения формулы VIII, УШ-а, УШ-Ь и УШ-с включают соединения формулы УШ-е, где К245 и К250, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют бицикл, включающий 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, где 1 атом углерода необязательно замещен группой, выбранной из -О-, -8-, -8О2-, -С(О)- и -ΝΚ220-; и где кольцо необязательно замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидроксил и галоген. Предпочтительно бицикл представляет собой бицикло [3.1.0] гексил, 6-азабицикло[3.1.0]гексан, где атом азота необязательно замещен -С(О)СН3 или СН3, октагидроциклопента[с]пирролил, 5-оксооктагидропенталенил или 5-гидрокси-октагидропенталенил, каждый из которых необязательно замещен
- 14 009196
1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами, которые независимо представляют собой Ц-Сдалкил, Ц-Сдалкокси, гидроксил и галоген.
Предпочтительные соединения формул νΐΙΙ-с, УШ-б и УШ-е включают соединения, где один К.200 представляет собой имидазолил, тиазолил, оксазолил, тетразолил, тиенил, фуранил, бензил, пиперидинонил или пиридил, где каждый необязательно замещен галогеном или С1-С4алкилом. Также предпочтительными являются соединения, где второй К.200 представляет собой С1-С6алкил (предпочтительно С2С6алкил, более предпочтительно трет-бутил, неопентил или изопропил).
Предпочтительные соединения формулы VIII, УШ-а, УШ-Ь и УШ-с включают соединения формулы νΐΙΙ-Τ, т.е. соединения, где
В245 и В250, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют моноцикл, включающий 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, где по меньшей мере 1, но вплоть до 3 атомов углерода замещены группами, которые независимо представляют собой -0-, -8-, -8Θ2-, -С(О)- или -ΝΚ220- (в одном аспекте, предпочтительно -0-); и где такое кольцо необязательно замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами, которые независимо представляют собой С^С4алкил, С1-С4алкокси, гидроксил и галоген. Предпочтительно моноцикл представляет собой тетрагидропиранил, 2-оксотетрагидропиримидинонил, пиперидинил, 2оксо(1,3)оксазинонил или циклогексанонил. Предпочтительно В220 представляет собой Н, -С1-С6алкил, -СНО, гидроксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, -аминоС1-С6алкил, -802-С1-С6алкил, С1-С6алканоил, необязательно имеющий вплоть до трех заместителей, представляющих собой атомы галогена, -Τ’(0)ΝΗ2. -С(О)NΗ(С1-С6алкил), -С(0)К(С1-С6алкил)(С1-С6алкил), -галогенС1-С6алкил или -(СН2)0-2-(С3С7 циклоалкил). Более предпочтительно К.220 представляет собой Н, -С1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, -802-С1-С6алкил, -С(0)Ср3, -С(0^Н2, -С(О)NΗ(С1-С6алкил) или -С(0^(С1-С6алкил)(С1-С6алкил).
Предпочтительные соединения формул УШ-б и УШ-е включают соединения формулы УШ-д, т.е. соединения, где по меньшей мере один К.200 представляет собой С1-С6алкил. Более предпочтительно К.200 представляет собой С2-С6алкил. Еще более предпочтительно он представляет собой С3-С6алкил.
Предпочтительные соединения формулы УШа-УШд включают соединения формулы УШ-й, т.е. соединения, где К.с имеет формулу ^200 р' Тз ^200 к245 к25О
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формул УШ-УШ-й, где В2 представляет собой Н.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формул УШ-УШ-й, где В2 представляет собой С1-С4алкил или гидроксиС1-С4алкил.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы IX
(IX) где А представляет собой -СН2-СК.100В101-, -СН2-8-, -СН2-8(0)-, -СН2-8(0)2-, -СН2-ХК.100-, -СН2-С(0)-, -СН2-О-, -О-СК.100К.101-, -802-ΝΚ100 или -С(0)-0-;
В100 и К101 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил, С0(С1-С6алкил) или 802С1С6алкил;
У представляет собой СН, СВ50 или Ν;
В300 представляет собой Н или С1-С4алкил (предпочтительно алкил представляет собой метил); и Ζ, К.50 и К.200 имеют значения, определенные для формулы I.
Предпочтительные соединения формулы IX включают соединения формулы БХ-а, т.е. соединения формулы IX, где по меньшей мере одна из групп К.50 представляет собой галоген. В другом аспекте другая группа К.50 представляет собой Н, 0Н или -0-аллил.
Предпочтительные соединения формулы БХ-а включают соединения формулы IX-Ь, т.е. соедине
- 15 009196 ния, где Ζ представляет собой -СН2-галоген (где галоген представляет собой предпочтительно Р или С1) или СН3. Р1редпочтительные соединения формулы ΙΧ-Ь включают соединения формулы ΙΧ-с, т.е. соединения формулы ΙΧ-Ь, где обе группы К50 представляют собой галоген, и более предпочтительно Р или С1. Еще более предпочтительно обе группы К50 представляют собой Р. В других предпочтительных соединениях по меньшей мере один В50 представляет собой ОН или -О-бензил. Более предпочтительно второй (Цо присутствует и представляет собой галоген (предпочтительно Р или С1).
Предпочтительные соединения формул IX, 1Х-а, ΙΧ-Ь и ΙΧ-с включают соединения формулы ΙΧ-ά, т.е. соединения, где по меньшей мере один К.2ии представляет собой С1-С6алкил. В одном аспекте В2Оо представляет собой С3-Сбалкил, предпочтительно неопентил, трет-бутил или изопропил. В другом аспекте В2Оо представляет собой С1-С4алкил.
Предпочтительные соединения формулы ΙΧ-ά включают такие соединения, где А представляет собой -СН2-О- или -СН2-СН2-. Также предпочтительными являются соединения, где А представляет собой -С(О)-О-. Предпочтительны также соединения, где А представляет собой -СН2-ЫК1Оо-. Предпочтительны также соединения, где А представляет собой -СТР-8-. -СН2-8(О)- или -СН2-8(О)2-.
Предпочтительные соединения формулы IX включают соединения, где один К.2ии представляет собой С1-С6алкил, предпочтительно С2-С6алкил, более предпочтительно С3-С5алкил.
Также предпочтительны соединения, где второй К.2ии присутствует и представляет собой имидазолил, тиазолил, оксазолил, тетразолил, тиенил, фуранил, бензил или пиридил, где каждая циклическая группа необязательно замещена -К205, галогеном и/или С1-С4алкилом. В другом аспекте они замещены галогеном и/или С1-С4алкилом. Также предпочтительны соединения, где второй К.2ии представляет собой С1-Сбалкил. Также предпочтительны соединения, где Кюо и Кю1 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил.
В другом аспекте предпочтительные соединения формулы ΙΧ-ά включают такие соединения, где ВЗОо представляет собой метил. В другом аспекте, когда ВЗОо представляет собой метил, А представляет собой -СН2-О- или -СН2-СН2-.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы Α-Ι
и их фармацевтически приемлемые соли, где кольцо А представляет собой гетероарильную группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, фуранила, тиенила, пирролила, где указанные гетероарильные группы необязательно замещены одной, двумя, тремя или четырьмя группами Вс и/или Кд. где
Вс и К4 в каждом случае независимо представляют собой
С1-Сбалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из СдС3алкила, галогена, ОН, 8Н, ΡΑΝ. СЕ3, С1-С3алкокси и -ΝΚ5Β6; или
ОН; ΝΟ2; галоген; СО2Н; ΡΑΝ: -(ΟΗ2)0.4-ΟΟ-ΝΚ21Β22, где
К2] и К22 являются одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из Н; -Сд-Свалкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из ОН и -ΝΗ2; -Сд-Свалкила, необязательно замещенного одной-тремя группами, которые независимо представляют собой -Е, -С1, -Вг или -I; -С3С7циклоалкила; -(С1-С2алкил)-(С3-С7циклоалкил); -(С1-С6алкил)-О-(С1-С3алкил); -С2-С6алкенила; -С2С6алкинила; -С1-С6алкильной цепи с одной двойной связью и одной тройной связью; Я17 и В18; или
-(СН2)0.4-СО-(С1-С12алкил); -(СН2)0.4-СО-(С2-С12алкенил); -(СН2)0.4-СО-(С2-С12алкинил); -(СН2)0.4СО-(С3-С7циклоалкил); -(СН2)0.4-СО-В17; -(СН2)0.4-СО-В18; -(СН2)0.4-СО-В19 или -(СНЦод-СО-Кц, где
Кг в каждом случае представляет собой арильную группу, выбранную из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и инданил, инденил, дигидронафтил или тетралинил, где указанные арильные группы необязательно замещены одной, двумя, тремя или четырьмя группами, которые независимо представляют собой
С1-Сбалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из СдС3алкила, Б, С1, Вг, I, ОН, 8Н и -ΝΚ5Β6, ΡΑΝ. СР3 и Сд-С3алкокси, или
С2-Сбалкенил или С2-Сбалкинил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Р, С1, ОН, 8Н, ΡΑΝ. СР3, Сд-С3алкокси и -ΝΚ5Β6; или галоген; -Сд-Свалкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя Р; -ΝΚ2ιΒ22; ОН; ΡΧΝ; С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Р, С1, ОН, 8Н. Ε’ξΝ. СР3, Сд-С3алкокси и -ΝΚ5Β6; или
-СО-(С1-С4алкил); -8Ο2-ΝΚ5Β6; -00-ΝΚ5Β6 или -8О2-(С1-С4алкил);
К.|8 в каждом случае представляет собой гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изо индо лил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразо
-16009196 лил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, циннолинил, карбазолил, бета-карболинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, феноксазинил, фенотиазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хромонил, хроманонил, пиридинил-Ы-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил Ν-оксид, пиримидинил Ν-оксид, пиридазинил Ν-оксид, пиразинил Ν-оксид, хинолинил Νоксид, индолил Ν-оксид, индолинил Ν-оксид, изохинолинил Ν-оксид, хиназолинил Ν-оксид, хиноксалинил Ν-оксид, фталазинил Ν-оксид, имидазолил Ν-оксид, изоксазолил Ν-оксид, оксазолил Ν-оксид, тиазолил Ν-оксид, индолизинил Ν-оксид, индазолил Ν-оксид, бензотиазолил Ν-оксид, бензимидазолил Νоксид, пирролил Ν-оксид, оксадиазолил Ν-оксид, тиадиазолил Ν-оксид, триазолил Ν-оксид, тетразолил Ν-оксид, бензотиопиранил 8-оксид и бензотиопиранил 8,8-диоксид, где указанная гетероарильная группа необязательно замещена одной, двумя, тремя или четырьмя группами, которые независимо представляют собой
С1-С6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1С3алкила, Р, С1, Вг, I, ОН, 8Н, СУ№ СР3, С1-С3алкокси и -ΝΚ5Κ6; или
С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3алкокси и -ΝΚ5Κ6; или галоген; -С1-С6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя -Р; -Ν121122; -ОН; -СУ№ С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Р, С1, ОН, 8Н, СУК СР3, С1-С3алкокси и -ΝΚ5Κ6; -СО-(С1-С4алкил); -8О2-НК5К6; -ΡΌ-ΝΚ5Κ6 или -8О2-(С1 -С4алкил);
Κ19 в каждом случае независимо представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил 8-оксид, тиоморфолинил 8,8-диоксид, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил 8,8-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил 8-оксид, тетрагидротиенил 8,8-диоксид или гомотиоморфолинил 8-оксид; где указанная группа Κ19 необязательно замещена одной, двумя, тремя или четырьмя группами, которые независимо представляют собой
С1-С6алкил, необязательно необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С3алкила, Р, С1, Вг, I, ОН, 8Н, СУК СР3, С1-С3алкокси и -ΝΚ5Κ6;
С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, где каждый необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Р, С1, ОН, 8Н, СУК СР3, С1-С3алкокси и -ΝΚ.5Κ.6;
галоген; С1-С6алкокси; С1-С6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя Р; ОН; С'УЫ; -Ν121122; С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из Р, С1, ОН, 8Н, СУ№ СР3, С1-С3алкокси и -ΝΚ5Κ6; -СО-(С1-С4алкил); -8О2ΝΚ5Κ6; -ΡΌ-Ν1516; -8О2-(С1-С4алкил); или =О;
Иц выбран из морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, пиперидинила, гомоморфолинила, гомотиоморфолинила, гомоморфолинил 8-оксида, гомотиоморфолинил 8,8-диоксида, пирролинила и пирролидинила, где каждая группа необязательно замещена одной, двумя, тремя или четырьмя группами, которые независимо представляют собой С1 -С6алкил, С1 -С6алкокси и галоген; или
Кс и Κ,ι в каждом случае независимо представляют собой -(СН2)0-4-СО2К20; -(СН2)о-4-8О2-НК21122; -(СН2)0-4-8О-(С1 -С8алкил); -(СН2)0-4-8О2-(С1 -С12алкил), -(СН2)о-4-8О2-(С3-С7 циклоалкил); -(СН2)0-4-Ы(Н или К20)-СО-О-К20; -(СН2)0-4-Ы(Н или К^-СО-М^оЬ; -(СН;) ,-\-С8-\(К; )2; -(СН2)о-4-Ы(-Н или К20)-СОΚ21; -(СН2)0-4-ΝΚ21Κ22; -(СН2)0-4-Яп; -(СН2)0-4-О-СО-(С1-С6алкил); -(СН^-О-РСОНОИЕ -(СН2Г-4-О-СОΝ(Κ20)2; -(СН2)0 4-О-С8-\(1Р ,)2; -(СЩ^-О-^Ъ; -(СН2)0-4-О-(К20)-СО2Н; -(СН2)о4-8-(12о); -(СН2)о-4-О(С1-С6алкил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами); С3С7 циклоалкил; -(СН2)0-4-Ы(-Н или 120)-8О2-К21; или -(СН2)0-4-С3-С7 циклоалкил; где
К20 выбран из С1-С6алкила, -(СН2)0-2-(К17), С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С7циклоалкила и -(СН2)о-2-(118); или
1С и Κ,ι в каждом случае независимо представляют собой С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен С1-С3алкилом, Р, С1, Вг, I, ОН, 8Н, СУ№ СР3, С1-С3алкокси или -Ν1516; или кольцо А представляет собой ароматический углеводород, выбранный из фенила, нафтила, тетралинила, инданила, дигидронафтила или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[а]циклогептенила, где каждый ароматический углеводород необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами 1с и/или
- 17 009196
К,!, которые в каждом случае могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой
С1-С6алкил, необязательно необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С3алкила, галогена, ОН, 8Н, С^Ы, СЕ3, С1-С3алкокси и -ЫК5К6; или
-ОН; -ЫО2; галоген; -СО2Н; -С Ν; -(СН;) ^-СО-ЫК К -; -(СН2)0-4-СО-(С1-С12алкил), -(СВД0-4-СО(С2-С12алкенил), -(СН2)0-4-СО-(С2-С12алкинил), -(СН2)0-4-СО-(С3-С7циклоалкил), -(СН2)0-4-СО-К17; -(СН2)0-4-СО-К18; -(СН2)0-4-СО-К19; -(СН^-СО-Кц; -(СН7) ΑΌ;Κ; ; -(С'Н7)0.|-8О7-ЫК7|К7< -(СН2)0-4-8О(С1-С8алкил); -(СН2)0-4-8О2-(С1-С12алкил), -(СН2)0-4-8О2-(С3-С7циклоалкил); -(СН2)0-4-Ы(Н или К20)СО2Я20; -(СН2)0-4-Ы(Н или К- )-СО-Ы(К; )< -(СН2)0-4-Ы-С8-Ы(К2())2; -(СН2)0-4-Ы(-Н или К20)-СО-К21; -(СН2)0-4-ЫК21К22; -(СН2)0-4-К11; -(СН2)0-4-О-СО-(С1-С6алкил); -(СН^-О-Р^НОКЕ -(СН^-О-СОΝ(Κ20)2; -(СН2)0-4-О-С8-Ы(К20>)2; -(СН2)0-4-О-(К20)2; -(СН2)0-4-О-(К20)-СО2Н; -(СН2)с-4-8-(К20); -(СН2)о-4-О(С1-С6алкил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью -Е); С3С7 циклоалкил; -(СН2)0-4-Ы(-Н или К20)-8О2-К21; -(СН2)0-4-С3-С7 циклоалкил; или
С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен С1-С3алкилом, Е, С1, Вг, I, ОН, 8Н, С=Ы, СЕ3, С1-С3алкокси или -ЫК5К6;
Ка и независимо выбраны из С1-С3алкила, Е, ОН, 8Н, С=Ы, СЕ3, С1-С6алкокси, =О и -ЫК5К6; или
Ка и Кь вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С7спироцикл, который необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1С4алкокси, галоген, СЕ3 или СЫ;
К1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, =О, -8Н, -СЫ, -СЕ3, -С1-С4алкокси, амино, моно- или диалкиламино, -Ы(К)С(О)К', -ОС(=О)-амино и -ОС(=О)-моно- или диалкиламино; или
К1 представляет собой С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, ОН, 8Н, С^Ы, СЕ3, ОСЕ3, С1-С4алкокси, амино и моно- или диалкиламино; или
К1 представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил или гетероциклоалкилС1-С6алкил, где каждая арильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50; каждый гетероарил в каждом случае необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой К50 или =О;
К1 представляет собой С-Ь-А-Е-№-, где № отсутствует или представляет собой связь, -8-, -8(О)-, -8О2-, -О-, -ЫН- или -Ы(С1-С4алкил);
Е отсутствует или представляет собой связь или С1-С3алкилен;
А отсутствует или представляет собой алкил, арил или циклоалкил, где каждый арил или циклоалкил необязательно замещен одной, двумя или тремя группами К100; гетероарил, необязательно замещенный 1 или 2 группами К100; или гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1 или группами 2 К200, где
К100 в каждом случае независимо выбран из ЫО2, С=Ы, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, -Ы(К)СО(К')К, -СО2-Я25, -ЫН-СО2-К25, -О-(С2-С6алкила)-СО2Н, -ЫКК', -8К, СН2ОН, -С(О)-(С1-С6)алкила, -С(О)ЫКК', -8О2ЫКК', СО2Н, СЕ3, галогена, С1-С3алкокси, -ОСЕ3, -ЫН2, ОН, СЫ, галогена и -(СН2)0-2-О(СН2)0-2-ОН;
где К25 выбран из С^С6алкила, -(СН2)0-2-циклоалкила, -(СН2)0-2-арила, где арил необязательно замещен галогеном, гидрокси, С1-С6алкилом, С1-С6алкилом, амино, моно(С1-С6)алкиламино или ди(С1С6)алкиламино, и водорода и
К и К' в каждом случае независимо представляют собой водород, С1-С6алкил, -(СН2)0-2-арил или -(СН2)0-2-циклоалкил, где каждый арил или циклоалкил необязательно замещен галогеном, гидрокси, С1С6алкилом, С1-С6алкилом, амино, моно(С1-С6)алкиламино или ди(С1-С6)алкиламино;
К200 в каждом случае независимо выбран из =О, С1-С3алкила, СЕ3, Е, С1, Вг, I, С1-С3алкокси, ОСЕ3, ЫН2, ОН и С Ы;
при условии, что Ь представляет собой связь или отсутствует, когда С отсутствует, или
Ь представляет собой -С(О)-, -8(О)-, -8О2-, -О-, -С(К110)(К112)О-, -ОС(К110)(К112)-, -Ы(К110)-, -СОЫ(К110)-, -Ы(К110)СО-, -С(К110)(К')-, -С(ОН)К110-, -8О2ЫК110-, -Ы(К110)8О2-, -Ы(К110)СОЫ(К112)-, Ы(К110)С8Ы(К112)-, -ОСО2-, -ЫСО2- или -ОСОЫ^ю)-, где
К110 и Кц2 независимо представляют собой водород, С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; и
С отсутствует или представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей -СО2Н, -СО2(С1-С4алкил), С1-С6алкокси, -ОН, -ЫКК', -С1-С6галогеналкил, -(С1-С10алкил)-О-(С1-С3алкил), -С2-С10алкенил, -С2-С10алкинил, -С4-С10алкильную цепь с одной двойной и одной тройной связью, арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К100, гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К100 и С1-С6алкил; или
С представляет собой -(СН2)0-3-(С3-С7)циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одним,
- 18 009196 двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -СО2Н, -СО2-(С1С4алкил), С1-С6алкокси, ОН, -ЫН2, -С1-С6галогеналкил, -(С1-С10алкил)-О-(С1-С3алкил), -С2-С10алкенил с 1 или 2 двойными связями, С2-С10алкинил с 1 или 2 тройными связями, -С4-С10алкильную цепь с одной двойной и одной тройной связью, арил, необязательно замещенный Я100, гетероарил, необязательно замещенный Я100, моно(С1-С6алкил)амино, ди(С1-С6алкил)амино и С1-С6алкил, или
С представляет собой -(СН2)0-4-арил, -(СН2)0-4-гетероарил или -(СН2)0-4-гетероцикл, где арильная, гетероарильная и -(СН2)0-4-гетероциклильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами Я100, где гетероциклильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами Я200; или
С представляет собой -С(Я10)(Я12)-СО-ЫН-Я14, где
Я10 и Я12 являются одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из Н, -С1-С6алкила, -(С1С4алкил)арила, где арил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Я100; -(С1-С4алкил)гетероарила, где гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Я100; -(С1-С4алкил)гетероцикла, где гетероцикл необязательно замещен 1 или 2 группами Я200; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами Я100; гетероцикла, необязательно замещенного 1 или 2 группами Я200; -(СН2)1-4-ОН, -(СН2)1-4-У(СН2)1-4-арила, где арил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Я100; -(СН2)1-4-У-(СН2)1-4гетероарила, где гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Я100; -арила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами Я100, -гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами Я100, и -гетероцикла, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами Я200, где
Υ представляет собой -О-, -8-, -ЫН- или -ЫН(С1-С6алкил); и
Я14 представляет собой Н, -С1-С6алкил, -арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами Я100, гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами Я100, -гетероцикл, необязательно замещенный 1 или 2 группами Я200, -(С1-С4алкил)арил, где арил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Я100; -(С1-С4алкил)гетероарил, где гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Я100; -(С1С4алкил)гетероцикл, где гетероцикл необязательно замещен 1 или 2 группами Я200, или -(СН2)0-2-О(СН2)1-2-ОН;
Я2 и Я3 независимо выбраны из -Н, С1-С6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С3алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3алкокси и -ЫЯ5Я6; -(СН2)0-4-Я17; -(СН2)0-4-Я18; С2-С6алкенила или С2-С6алкинила, где каждый необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3алкокси и -ЫК.5К.6; -(СН2)0-4-С3-С7циклоалкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3алкокси и -ЫЯ5Я6; где
Я5 и Я6 в каждом случае независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
Я5 и Я6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, в каждом случае образуют 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; или
Я2, Я3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл, включающий 3-7 атомов углерода, где один атом углерода необязательно замещен группой, выбранной из -О-, -8-, -8О2или -ЫЯ7-;
Я15 в каждом случае независимо выбран из водорода, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1С6алкила, гидроксиС1-С6алкила, галогенС1-С6алкила, С1-С6алканоила, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из галогена, алкила, гидрокси, алкокси, ЫН2 и -Я26-К27; и -Я26-Я27; где
Я26 выбран из связи, -С(О)-, -8О2-, -СО2-, -С(О)ЫЯ5- и -ЫЯ5С(О)-,
Я27 выбран из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, арилС1-С6алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где каждый из указанных выше не замещен или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, -ЫК5Я6, -С(О)ЫЯ5Я6;
Ζ выбран из Н; С1-С6алкокси; С1-С6алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой ОН, галоген, С1-С4алкокси, СЕ3, ОСЕ3, ЫО2, СЫ и ЫЯ5Я6; арила; гетероарила; арилалкила и гетероарилалкила; и где каждая арильная, гетероарильная, арилалкильная и гетероарилалкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген, галогеналкил и С1-С4алкокси.
Предпочтительные соединения формулы АП включают такие соединения, где
Я2 и Я3 независимо выбраны из Н; С1-С6алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо выбраны из С1-С4алкила, галогена, -СЕ3 и С1-С4алкокси; и С2-С6алкенила или С2С6алкинила, где каждый необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3алкокси и -ЫИ^; или
Я2, Я3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл из 3-7 атомов углерода, где один атом углерода необязательно замещен группой, выбранной из -О-, -8-, -8О2- или -ЫЯ7; где
Я7 выбран из Н, -С1-С8алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -ОН, -ЫН2, фенила и галогена; С3-С8циклоалкила; -(С1-С2алкил)-(С3-С8циклоалкила); -(С1С6алкил)-О-(С1-С4алкила); С2-С6алкенила; С2-С6алкинила; фенила; нафтила; гетероарила; гетероциклоал
- 19 009196 кила.
Также предпочтительные соединения формулы А-Ι включают такие соединения. где
К15 в каждом случае независимо выбран из водорода. С1-С4алкила. С1-С4алкокси. С1-С4алканоила. каждый из которых не замещен или замещен 1. 2. 3 или 4 группами. независимо выбранными из галогена. алкила. гидрокси. С1-С4алкокси и ЫН2; и -К26-К27; где
К26 выбран из связи. -С(О)-. -8О2-. -СО2-. -С(О)ЫК5- и -ЫК5С(О)-; и
К27 выбран из С1-С6алкила. С1-С6алкокси и бензила. где каждый из указанных не замещен или замещен 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкил. С1-С4алкокси. галоген. галогенС1-С4алкил. гидроксиалкил. -С(О)ЫК5К6 или -ЫК5К6.
Другие равным образом предпочтительные соединения формулы А-Ι включают такие соединения. где
К1 представляет собой С1-С1оалкил. необязательно замещенный 1. 2 или 3 группами. независимо выбранными из галогена. -ОН. =О. -8Н. -СЫ. -СР3. -С1-С4алкокси. амино. моно- или диалкиламино. -Ы(К)С(О)К'. -ОС(=О)-амино и -ОС(=О)-моно- или диалкиламино; или
К1 представляет собой С2-С6алкенил или С2-С6алкинил. каждый из которых необязательно замещен 1. 2 или 3 группами. независимо выбранными из галогена. ОН. 8Н. С^Ы. СР3. ОСР3. С1-С4алкокси. амино и моно- или диалкиламино; или
К1 представляет собой арил. гетероарил. гетероциклил. арилС1-С6алкил. гетероарилС1-С6алкил или гетероциклоалкилС1-С6алкил; где каждая арильная группа в каждом случае необязательно замещена 1. 2. 3. 4 или 5 группами К50;
каждый гетероарил в каждом случае необязательно замещен 1. 2. 3. 4 или 5 группами К50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой К50 или =О; и
К50 в каждом случае независимо выбран из галогена. ОН. 8Н. СЫ. -СО-(С1-С4алкила). -СО2-(С1С4алкила). -8О2-ЫК5К6. -ЫК7К8. -СО-ЫК5Кб. -СО-ЫК7К8. -8О2-(С1-С4алкила). С1-С6алкила. С2-С6алкенила. С2-С6алкинила. С1-С6алкокси или С3-С8циклоалкила;
где алкильная. алкенильная. алкинильная. алкокси или циклоалкильная группы необязательно замещены 1. 2 или 3 заместителями. независимо выбранными из С1-С4алкила. галогена. ОН. 8Н. -ЫК5К6. СЫ. С1-С4галогеналкила. С1-С4галогеналкокси. фенила. ЫК7К8 и С1-С4алкокси.
Следующие также предпочтительные соединения формулы А-Ι включают соединения формулы АΙ-1. т.е. соединения формулы А-Ι. где
Кс и К,| независимо выбраны из С1-С6алкила. необязательно замещенного одним. двумя или тремя заместителями. выбранными из С1-С3алкила. галогена. ОН. 8Н. С=Ы. СР3. С1-С3алкокси и -ЫК5К6; гидрокси; нитро; галогена; -СО2Н; циано и -(СН2)о-4-СО-ЫК21К22; где
К21 и К22 независимо представляют собой водород. С1-С6алкил. гидроксил(С1-С6)алкил. амино(С1С6)алкил. галогеналкил. С3-С7 циклоалкил. -(С1-С2алкил)-(С3-С7 циклоалкил). -(С1-С6алкил)-О-(С1С3алкил). -С2-С6алкенил. -С2-С6алкинил. -С1-С6алкильную цепь с одной двойной и одной тройной связью. фенил. нафтил. гетероарил; или
Кс и К,, независимо выбраны из -(СН2)о-4-СО-(С1-С12алкила); -(СН2)о-4-СО-(С2-С12алкенила); (СН2)о-4СО-(С2-С12)алкинила; -(СН2)о-4-СО-(С3-С7циклоалкила); -(СН2)о-4-СО-фенила; -(СН2)о-4-СО-нафтила;
-(СН2)о-4-СО-гетероарила; -(СН2)о-4-СО-гетероциклоалкила; -(СН2)0-4-СО2К20; где
К20 выбран из С1-С6алкила. -(СН2)о-2-(фенила). -(СН2)о-2-(нафтила). С2-С6алкенила. С2-С6алкинила. С3-С7циклоалкила и -(СН2)о-2-(гетероарила) или
Кс и К, независимо выбраны из -(СН2)о-4-8О2-ЫК21К22; -(СН2)о-4-8О-(С1-С8алкила); -(СН2)о-4-8О2-(С1С12алкила); -(СН2)о-4-8О2-(С3-С7циклоалкила); -(СН2)о-4-Ы(Н или К20)-СО2К20; -(СН2)о-4-Ы(Н или К20)-СОЫ(К2о)2; -№)о-4-Ы-С8-Ы(К2о)2; -(СН2)ом-Ы(-Н или К2о)-СО-К21; -(СН2)о-4-ЫК21К22; -(СН2)о-4гетероциклоалкила; -(СН2)0-4-О-СО-(С1-С6алкила); -(СН2)0-4-О-Р(О)-(ОК5)2; -(СН2)0-4-О-СО-Ы(К20)2; -(СН2)о-4-О-С8-Ы(К_2о)2; -(СН2)о-4-О-(К2о); -(СН2)о-4-О-(К2о)-СО2Н; -(СН2)о-4-8-(К-2о); -(СН2)о-4-О-галоген (С1С6)алкила; -(СН2)0-4-О-(С1-С6)алкила; С3-С8циклоалкила и -(СН2)0-4-Ы(-Н или К20)-8О2-К21; или
Кс и К, независимо представляют собой С2-С6алкенил или С2-С6алкинил. каждый из которых необязательно замещен С1-С4алкилом. галогеном. гидрокси. 8Н. циано. СР3. С1-С4алкокси или ЫК5К6; где каждая арильная группа в каждом случае необязательно замещена 1. 2. 3. 4 или 5 группами К5о; каждый гетероарил в каждом случае необязательно замещен 1. 2. 3. 4 или 5 группами К5о;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой К5о или =О;
К50 в каждом случае независимо выбран из галогена. ОН. 8Н. СЫ. -СО-(С1-С4алкила). -СО2-(С1С4алкила). -8О2-ЫК5К6. -ЫК7К8. -СО-ЫК5Кб. -СО-ЫК7К8. -8О2-(С1-С4алкила). С1-С6алкила. С2-С6алкенила. С2-С6алкинила. С1-С6алкокси или С3-С8циклоалкила;
где алкильная. алкенильная. алкинильная. алкокси или циклоалкильная группы необязательно замещены 1. 2 или 3 заместителями. независимо выбранными из С1-С4алкила. галогена. ОН. 8Н. -ЫК5К6. СЫ. С1-С6 галогеналкила. С1-С6 галогеналкокси. фенила. ЫК7К8 и С1-С6алкокси.
- 20 009196
Предпочтительные соединения формулы А-1-1 включают соединения формулы А-11
Предпочтительные соединения формулы А-11 включают такие соединения, где
К2 и К3 независимо выбраны из Н; С1-С6алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо выбраны из С1-С4алкила, галогена, -СР3 и С1-С4алкокси; С2-С6алкенила или С2С6алкинила, где каждый необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-С3алкокси и -ЫК5К6;
К5 и К6 в каждом случае независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
К5 и К6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, в каждом случае образуют 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; или
К2, К3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл из 3-6 атомов углерода, где один атом углерода необязательно замещен группой, выбранной из -О-, -8-, -8О2- или -ЫК7-; где
К7 выбран из Н; -С1-С4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -ОН, -ЫН2 и галогена; -С3-С6циклоалкила; -(С1-С4алкил)-О-(С1-С4алкила); -С2-С4алкенила и -С2-С4алкинила.
Еще более предпочтительные соединения формулы А-ΙΙ включают такие соединения, где
К15 в каждом случае независимо выбран из водорода, С1-С4алкила, С1-С6алканоила, бензила, необязательно замещенного ОСН3, -С(О)-третичного бутила и -СО2-бензила.
Даже еще более предпочтительные соединения формулы А-ΙΙ включают такие соединения, где
К1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, =О, -8Н, -СЫ, -СР3, -С1-С4алкокси, амино, моно- или диалкиламино, -Ы(К)С(О)К', -ОС(=О)-амино ОС(=О)-моно- и диалкиламино; или
К1 представляет собой С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, ОН, 8Н, С^Ы, СР3, ОСР3, С1-С4алкокси, амино и моно- или диалкиламино; или
К1 представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил или гетероциклоалкилС1 -С6алкил;
каждая арильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50; каждый гетероарил в каждом случае необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой К50 или =О;
К50 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, 8Н, СЫ, -СО-(С1-С4алкила), -СО2-(С1С4алкила), -8О2-ЫК5К6, -ЫК7К8, -СО-ЫК5Кб, -СО-ЫК7К8, -8О2-(С1-С4алкила), С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси или С3-С8циклоалкила;
где алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси или циклоалкильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, ОН, 8Н, -ЫК5К6, СЫ, С1-С4галогеналкила, С1-С4галогеналкокси, фенила, ЫК7К8 и С1-С4алкокси.
Еще более предпочтительные соединения формулы А-ΙΙ включают соединения формулы А-11-1, т.е. соединения формулы А-ΙΙ, где
К50 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, 8Н, -ЫК7К8, -8О2-(С1-С4алкила), С1С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси или С3-С8циклоалкила;
где алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси или циклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, ОН, 8Н, -ЫК5К6, СЫ, С1-С4галогеналкила, С1-С4галогеналкокси, фенила, ЫК7К8 и С1-С4алкокси.
Предпочтительные соединения формулы А-П-1 включают соединения формулы А-ΙΙΙ
Более предпочтительные соединения формулы А-ΙΙΙ включают соединения формулы А-Ш-1, т.е. соединения формулы А-ΙΙΙ, где
К1 представляет собой фенил, фенилС1-С6алкил, нафтил или нафтил С1-С6алкил, где фенильная или нафтильная группа необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50.
Еще более предпочтительные соединения формулы А-Ш-1 включают соединения формулы А-Ш-2, т.е. соединения формулы А-Ш-1, где
- 21 009196
К2, К3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл из 3-6 атомов углерода, где один атом углерода необязательно замещен группой, выбранной из -О-, -8-, -8О2- или -ΝΚ7-; где
К7 представляет собой Н, -С1-С8алкнл, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -ОН, -ΝΉ2 и галогена; -С2-С4алкенил; или -С2-С4алкннил.
Предпочтительные соединения формулы Л-Ш-2 включают соединения формулы А-Ш-3, т.е. соединения формулы А-Ш-2, где
К2, К3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл из 3-6 атомов углерода.
Также предпочтительные соединения формулы А-Ш-2 включают соединения формулы А-Ш-4, т.е. соединения формулы А-Ш-2, где
К2, К3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкнльную группу, содержащую 2-5 атомов углерода и одну группу, выбранную из -О-, -8-, -8О2- и -ΝΚ7-;
где К7 представляет собой Н, -С1-С8алкнл, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -ОН, -ΝΉ2 и галогена; -С2-С4алкенила; или -С2-С4алкннила.
Другие также предпочтительные соединения формулы А-Ш-1 включают соединения формулы АШ-5, т.е. соединения формулы А-Ш-1, где
К2 и К3 независимо выбраны из Н; С1-С6алкнла, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, -СР3 и С1-С4алкокси; С2-С6алкенила и С2С6алкинила.
Более предпочтительные соединения формул А-Ш-3, А-Ш-4 и А-Ш-5 включают соединения формулы А-Ш-6, т.е. соединения формул А-Ш-3, А-Ш-4 и А-Ш-5, где
Ка и Кь независимо выбраны из С1-С6алкнла, С1-С6алкокси, галогена, СЫ, ОН, гидроксиалкнла, С1С6галогеналкнла, С1-С6галогеналкокси и -С1-С6алкнл-ХК5К6; или
Ка и Кь связаны с одним и тем же атомом углерода и образуют С3-С7спироцикл; и
К15 в каждом случае независимо представляет собой Н или С1-С4алкил.
Предпочтительные соединения формулы А-Ш-6 включают соединения формулы А-Ш-6а, т.е. соединения формулы А-Ш-6, где
Кс и К,| независимо выбраны из С1-С6алкнла, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С3алкнла, галогена, ОН, 8Н, СР3, С1-С3алкокси и -ΝΚ5Κ6; гидрокси; галогена; С2-С6алкенила или С2-С6алкинила, где алкенильная или алкинильная группа необязательно замещена С1-С4алкилом, галогеном, гидрокси, 8Н, циано, СР3, С1-С4алкокси или ΝΚ5Κ6.
Другие предпочтительные соединения формулы А-Ш-6 включают такие соединения, где
Кс и Ка представляют собой -(СН2)0-4-СО-ХК21К22, -(СН2)0-4-8О2-ЯК21К22; -(СН2)0-4-8О-(С1-С8алкнл); -(СН2)0-4-8О2-(С1-С12алкил); -(СН2)0-4-8О2-(С3-С7циклоалкнл); -(СН2)0-4-Ы(Н или К20)-СО-О-К20; -(СН2)0-4Ы(Н или К,- )-СО-\(К; )7; -(СН2)0 4-\-С8-\(К;,)2; -(СН^-КС-Н или ^-СО-К^; или -(СН;) ^-ХК И ·;
где
К21 и К22 независимо представляют собой водород, С1-С6алкнл, гидроксил(С1-С6)алкнл, амино(С1С6)алкнл, галогеналкнл, С3-С7 циклоалкил, -(С1-С2алкил)-(С3-С7циклоалкнл), -(С1-С6алкнл)-О-(С1С3алкил), -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, фенил, нафтил или гетероарил;
каждая арильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50; каждый гетероарил в каждом случае необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой К50 или =О.
Следующие предпочтительные соединения формулы А-Ш-6 включают такие соединения, где
Кс и Κι представляют собой -(СН2)0-4-СО-(С1-С12алкил); -(СН2)0-4-СО-(С2-С12алкенил); (СН2)0-4-СО(С2-С12)алкннил; -(СН2)0-4-СО-(С3-С7циклоалкил); -(СН2)0-4-СО-фенил; -(СН2)0-4-СО-нафтил; -(СН2)0-4-СОгетероарил; -(СН2)0-4-СО-гетероциклоалкил; -(СН2)0-4-СО2К20; где
К20 выбран из С1-С6алкнла, -(СН2)0-2-(фенила), -(СН2)0-2-(нафтила), С2-С6алкенила, С2-С6алкннила, С3-С7циклоалкила и -(СН2)0-2-(гетероарила);
каждая арильная группа и каждая гетероарильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой К50 или =О.
Следующие предпочтительные соединения формулы А-Ш-6 включают такие соединения, где
Кс и Ка представляют собой -(СН2)0-4-О-СО-(С1-С6алкил); -(СН2)0-4-О-Р(О)-(ОК5)2; -(СН2)0-4-О-СОΝ(Κ20)2; -(СН2)0-4-О-С8-Ы(К20)2; -(СН2)0-4-О-(К20); -(СН2)0-4-О-(К20)-СО2Н; -(СН2)0-4-8-(К20); -(СН2)0-4-Огалоген(С1-С6)алкнл; -(СН2)0-4-О-(С1-С6)алкнл; С3-С8циклоалкнл или -(СН2)0-4-Ы(-Н или К20)-8О2-К21; где каждая арильная группа и каждая гетероарильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой К50 или =О;
- 22 009196
К50 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, 8Н, СЫ, -СО-(С1-С4алкила), -СО2-(С1С4алкила), -8О2-ЫК5К6, -ЫК7К8, -СО-ЫК5К6, -СО-ЫК7К8, -8О2-(С1-С4алкила), С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси или С3-С8циклоалкила;
где алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси или циклоалкильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, ОН, 8Н, -ЫК5К6, СЫ, С1-С6галогеналкила, С1-С6галогеналкокси, фенила, ЫК7К8 и С1-С6алкокси.
Другие предпочтительные соединения формулы Л-Ш включают соединения формулы А-Ш-7, т.е. соединения формулы А-Ш, где
К1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, =О, -8Н, -СЫ, -СБ3, -С1-С4алкокси, амино, моно- или диалкиламино, -Ы(К)С(О)К', -ОС(=О)-амино и -ОС(=О)-моно- или диалкиламино; или
К1 представляет собой С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен
I, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, ОН, 8Н, С^Ы, СБ3, ОСБ3, С1-С4алкокси, амино и моно- или диалкиламино.
Более предпочтительные соединения формулы А-Ш-7 включают соединения формулы А-Ш-8, т.е. соединения формулы А-Ш-7, где
К2, К3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл из 3-6 атомов углерода, где один атом углерода необязательно замещен группой, выбранной из -О-, -8-, -8О2- или -ЫК7-; где
К7 выбран из Н или -С1 -С4алкила, необязательно замещенного 1 группой, выбранной из -ОН, -ЫН2 и галогена.
Предпочтительные соединения формулы А-Ш-8 включают соединения формулы А-Ш-9, т.е. соединения формулы А-Ш-8, где
К2, К3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл из 3-6 атомов углерода.
Другие предпочтительные соединения формулы А-Ш-8 включают соединения формулы А-Ш-10, т.е. соединения формулы А-Ш-8, где
К2, К3, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильную группу, содержащую 2-5 атомов углерода и одну группу, выбранную из -О-, -8-, -8О2- и -ЫК7-; где
К7 выбран из Н или -С1 -С4алкила, необязательно замещенного 1 группой, выбранной из -ОН, -ЫН2 и галогена.
Следующие предпочтительные соединения формулы А-Ш-8 включают соединения формулы А-Ш-
II, т.е. соединения формулы А-Ш-8, где
К2 и К3 независимо выбраны из Н; С1-С6алкила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, -СБ3 и С1-С4алкокси; С2-С6алкенила и С2-С6алкинила.
Более предпочтительные соединения формул А-Ш-9, А-Ш-10 и А-Ш-11 включают соединения формулы А-Ш-12, т.е. соединения формул А-Ш-9, А-Ш-10 и А-Ш-11, где
Ка и Кь независимо выбраны из С1-С3алкила, Б, ОН, С=Ы, СБ3, С1-С6алкокси и -ЫК5К6; и
К15 в каждом случае независимо представляет собой Н или С1-С4алкил.
Предпочтительные соединения формулы А-Ш-12 включают соединения, где
Кс и независимо выбраны из С1-С6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С3алкила, галогена, ОН, 8Н, С=Ы, СБ3, С1-С3алкокси и -ЫК5К6; гидрокси; галогена;
С2-С6алкенила и С2-С6алкинила; где алкенильная или алкинильная группа необязательно замещена С1-С4алкилом, галогеном, гидрокси, 8Н, циано, СБ3, С1-С4алкокси или ЫК5К6.
Другие предпочтительные соединения формулы А-Ш-12 включают соединения, где
Кс и Кд представляют собой -(СН2)0-4-СО-ЫК21К22, -(СН2)0-4-8О2-ЫК21К22; -(СН2)0-4-8О-(С1-С8алкил); -(СН2)0-4-8О2-(С1-С12алкил); -(СН2)0-4-8О2-(С3-С7циклоалкил); -(СН2)0-4-Ы(Н или К20)-СО-О-К20; -(СН2)0-4Ы(Н или К20)-СО-Ы(К20)2; -(СН2)0-4-Ы-С8-Ы(К20)2; -(СН2)0-4-Ы(-Н или К20)-СО-К21 или -(СН2)0-4-ЫК21К22; где
К21 и К22 независимо представляют собой водород, С1-С6алкил, гидроксил(С1-С6)алкил, амино(С1С6)алкил, галогеналкил, С3-С7 циклоалкил, -(С1-С2алкил)-(С3-С7 циклоалкил), -(С1-С6алкил)-О-(С1С3алкил), -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, фенил, нафтил или гетероарил;
каждая арильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50; каждый гетероарил в каждом случае необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой К50 или =О.
Следующие предпочтительные соединения формулы А-Ш-12 включают соединения, где
Кс и Кд представляют собой -(СН2)0-4-СО-(С1-С12алкил); -(СН2)0-4-СО-(С2-С12алкенил); (СН2)0-4-СО(С2-С12)алкинил; -(СН2)0-4-СО-(С3-С7циклоалкил); -(СН2)0-4-СО-фенил; -(СН2)0-4-СО-нафтил; -(СН2)0-4-СОгетероарил; -(СН2)0-4-СО-гетероциклоалкил; -(СН2)0-4-СО2К20; где
- 23 009196
К20 выбран из С1-С6алкила, -(СН2)0-2-(фенила), -(СН2)0-2-(нафтила), С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С7циклоалкила, -(СН2)0-2-(гетероциклоалкила) и -(СН2)0-2-(гетероарила);
каждая арильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50; каждый гетероарил в каждом случае необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой К50 или =0.
Следующие предпочтительные соединения формулы Л-Ш-12 включают соединения, где
Кс и Кб представляют собой -(СН2)0-4-0-СО-(С1-С6алкил); -(СН2)0-4-О-Р(О)-(0К5)2; -(СН2)0-4-0-С0-И (№ )< -(С1Р) «)-С8-\(1Р )< -(СН^-О-М; -(С1Р) «)-(№ )-С07Н; -(^)0-4-8-(^ -(СН2)0-4-Огалоген(С1-С6)алкил; -(СН2)0-4-0-(С1-С6)алкил; С3-С8циклоалкил или -(СН2)0-4-Н(-Н или К20)-802-К21; где каждая арильная группа и каждая гетероарильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами К50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой К50 или =0;
К50 в каждом случае независимо выбран из галогена, 0Н, 8Н, 0Ν, -С0-(С1-С4алкила), -С02-(С1С4алкила), -802-ΝΚ5Κ6, -ΝΚ7Κ8, -С0-КК5К6, -С0-МК7К8, -802-(С1-С4алкила), С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси или С3-С8циклоалкила;
где алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси или циклоалкильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, 0Н, 8Н, -ΝΚ5Κ6, СЫ, С1-С6галогеналкила, С1-С6галогеналкокси, фенила, ΝΚ7Κ8 и С1-С6алкокси.
Предпочтительные соединения формулы Л-Ш-6а включают соединения формулы А-ГУ
Предпочтительные соединения формулы А-РУ включают соединения, где К2 и К3 независимо представляют собой Н или С1 -С4алкил.
Другие предпочтительные соединения формулы А-РУ включают соединения формулы А-РУ-1, т.е. соединения формулы А4У, где
Ка и КЬ независимо представляют собой Н или С1-С3алкил;
Кд представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К50;
К15 в каждом случае независимо представляет собой Н или С1-С4алкил.
Предпочтительные соединения формулы А-РУ-1 включают соединения формулы А-РУ-2, т.е. соединения формулы А-РУ-1, где
К1 представляет собой дигалогенфенил; и
К2 и К3 независимо представляют собой Н или С1 -С4алкил.
Предпочтительные соединения формулы А-РУ-2 включают соединения формулы А-У
где йа1 в каждом случае независимо выбран из Р, С1, Вг и I.
Более предпочтительные соединения формулы А-У включают такие соединения, где Кс представляет собой С1-С4алкильную группу.
Другие предпочтительные соединения формулы А-РУ-2 включают соединения формулы А-У!
где йа1 в каждом случае независимо выбран из Р, С1, Вг и I.
Предпочтительные соединения формулы А-У! включают такие соединения, где Кс представляет со- 24 009196 бой С1-С4алкильную группу.
Другие предпочтительные соединения формулы А4У-2 включают соединения формулы Л-УП
0а1 где Кь представляет собой Н.
Следующие предпочтительные соединения формулы АЧУ-2 включают соединения формулы А-УШ
Ьа1
Другие предпочтительные соединения формулы А-Ы включают соединения формулы АЧХ, т.е. со-
единения формулы А-Ы, где представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу.
Предпочтительные соединения формулы АЧХ включают соединения формулы А-ТХ-1, т.е. соединения формулы АЧХ, где
Я2 и К3 независимо выбраны из Н; С1-С6алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо выбраны из С1-С4алкила, галогена, -СР3 и С1-С4алкокси; С2-С6алкенила или С2С6алкинила, где каждый необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из -Р, -С1, -0Н, -8Н, -С^Н -СР3, С1-С3алкокси и -ΝΡ5Ρ6; или
Я2, К3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл из 3-6 атомов углерода, где один атом углерода необязательно замещен группой, выбранной из -0-, -8-, -802- или -ΝΚ7-; где
Я- выбран из Н; -С1-С4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -0Н, -ΝΗ2 и галогена; -С3-С8циклоалкила; -(С1-С4алкил)-О-(С1-С4алкила); -С2-С4алкенила и -С2-С4алкинила.
Предпочтительные соединения формулы А4Х-1 включают соединения формулы АЧХ-2, т.е. соединения формулы А-ТХ-1, где
Я15 в каждом случае независимо выбран из водорода, С1-С4алкила, С1-С6алканоила, бензила, необязательно замещенного ОСН3, -С(О)-третичного бутила и -С02-бензила.
Предпочтительные соединения формулы АЧХ-2 включают соединения формулы А-ТХ-3, т.е. соединения формулы АЧХ-2, где
Я1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -0Н, =0, -8Н, -0Ν, -СР3, -С1-С4алкокси, амино, моно- или диалкиламино, -И(К)С(0)К', -ОС(=0)-амино 0С(=0)-моно- и диалкиламино; или
Я1 представляет собой С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, 0Н, 8Н, СУУ СР3, 0СР3, С1-С4алкокси, амино и моно- или диалкиламино; или
Я1 представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил или гетероциклоалкилС1 -С6алкил;
каждая арильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами Я50; каждый гетероарил в каждом случае необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами Я50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой Я50 или =0;
Я50 в каждом случае независимо выбран из галогена, 0Н, 8Н, 0Ν, -С0-(С1-С4алкила), -С02-(С1С4алкила), -802-ΝΚ5Κ6, -ΝΚ7Κ8, -С0-КК.5Рб, -С0-ХК7К8, -802-(С1-С4алкила), С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси или С3-С8циклоалкила;
где алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси или циклоалкильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, 0Н, 8Н, -ΝΚ5Κ6, ΟΝ, С1-С4галогеналкила, С1-С4галогеналкокси, фенила, ΝΚ7Κ8 и С1-С4алкокси.
Предпочтительные соединения формулы АЧХ-3 включают соединения формулы АЧХ-4, т.е. соединения формулы А-ТХ-3, где
- 25 009196
К50 в каждом случае независимо представляет собой галоген. ОН. 8Н. -ΝΚ7Κ8. -8О2-(С1-С4алкил). С1-С6алкил. С2-С6алкенил. С2-С6алкинил. С1-С6алкокси или С3-С8циклоалкил;
где алкильная. алкенильная. алкинильная. алкокси или циклоалкильная группы необязательно замещены 1. 2 или 3 заместителями. независимо выбранными из С1-С4алкила. галогена. ОН. 8Н. -ΝΚ5Κ6. СУ С1-С4 галогеналкила. С1-С4галогеналкокси. фенила. ΝΚ7Κ8 и С1-С4алкокси.
Предпочтительные соединения формулы Α-ΙΧ-4 включают соединения формулы Α-ΙΧ-5. т.е. соединения формулы А-Х-4. имеющие формулу
нила. пиразола. изоксазола и пирролила.
Предпочтительные соединения формулы Α-ΙΧ-5 включают соединения формулы Α-ΙΧ-6. т.е. соединения формулы Α-ΙΧ-5. где
К1 представляет собой фенилС1-С6алкил или нафтилС1-С6алкил. где фенильная или нафтильная группа необязательно замещена 1. 2. 3. 4 или 5 группами К50.
Предпочтительные соединения формулы Α-ΙΧ-6 включают соединения формулы Α-ΙΧ-7. т.е. соединения формулы Α-ΙΧ-6. где
К2. К3 вместе с атомом углерода. с которым они связаны. образуют карбоцикл из 3-6 атомов углерода. где один атом углерода необязательно замещен группой. выбранной из -О-. -8-. -8О2- или -ΝΚ7-; где
К7 представляет собой Н. -С1-С8алкил. необязательно замещенный 1. 2 или 3 группами. независимо выбранными из -ОН. -ХН2 и галогена; -С2-С4алкенила или -С2-С4алкинила.
Предпочтительные соединения формулы Α-ΙΧ-7 включают соединения формулы Α-ΙΧ-8. т.е. соединения формулы Α-ΙΧ-7. где К2. К3 вместе с атомом углерода. с которым они связаны. образуют карбоцикл из 3-6 атомов углерода.
Другие предпочтительные соединения формулы Α-ΙΧ-7 включают соединения формулы Α-ΙΧ-9. т.е. соединения формулы Α-ΙΧ-7. где
К2. К3 вместе с атомом углерода. с которым они связаны. образуют гетероциклоалкильную группу. содержащую 2-5 атомов углерода и одну группу. выбранную из -О-. -8-. -8О2- и -ΝΚ7-; где
К7 представляет собой Н. -С1-С6алкил. необязательно замещенный 1. 2 или 3 группами. независимо выбранными из -ОН. -ХН2 и галогена; -С2-С4алкенила или -С2-С4алкинила.
Другие предпочтительные соединения формулы Α-ΙΧ-6 включают соединения формулы Α-ΙΧ-10. т.е. соединения формулы Α-ΙΧ-6. где
К2 и К3 независимо выбраны из Н; С1-С4алкила. необязательно замещенного 1 заместителем. выбранным из галогена. -СР3 и С1-С4алкокси; С2-С4алкенила; С2-С4алкинила и -СО2-(С1-С4алкила); где
К5 и К6 в каждом случае независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
К5 и К6 вместе с атомом азота. с которым они связаны. в каждом случае образуют 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Предпочтительные соединения формул Α-ΙΧ-8. Α-ΙΧ-9 или А-К-10 включают соединения формулы Α-ΙΧ-11. т.е. соединения формул Α-ΙΧ-8. Α-ΙΧ-9 или Α-ΙΧ-10. где
Ка и КЪ независимо выбраны из С1-С6алкила. С1-С6алкокси. галогена. СЫ. ОН. гидроксиалкила. С1С6галогеналкила. С1-С6галогеналкокси и -С-Сщлкил-ХКзК^; или и КЪ связаны с одним и тем же атомом углерода и образуют С3-С7спироцикл; и
К15 в каждом случае независимо представляет собой Н или С1-С4алкил.
Предпочтительные соединения формулы А-ΙΧ-Π включают такие соединения. где
Кс и Κά независимо выбраны из С1-С6алкила. необязательно замещенного одним. двумя или тремя заместителями. выбранными из С1-С3алкила. галогена. ОН. 8Н. С^Н СР3. С1-С3алкокси и -ΝΚ5Κ6; гидрокси; галогена; С2-С6алкенила или С2-С6алкинила. где алкенильная или алкинильная группа необязательно замещена С1-С4алкилом. галогеном. гидрокси. 8Н. циано. СР3. С1-С4алкокси или ΝΚ5Κ6.
Другие предпочтительные соединения формулы Α-ΙΧ-11 включают такие соединения. где
Кс и К,| представляют собой -(СН2)0-4-СО-NК21К22. -(СН2)0-4-8О2-ХК21К22; -(СН2)0-4-8О-(С1-С8алкил); -(СН2)0-4-8О2-(С1-С12алкил); -(СН2)0-4-8О2-(С3-С7циклоалкил); -(СН2)0-4-М(Н или К20)-СО-О-К20; -(СН2)0-4М(Н или К; )-СО-\(К; )7; -(СН2)0-4-М-С8-М(К20)2; -(СН2)0-4-Н(-Н или К20)-СО-К21; или -(СН2)0-4-ΝΚ21Κ22; где
К21 и К22 независимо представляют собой водород. С1-С6алкил. гидроксил(С1-С6)алкил. амино(С1- 26 009196
С6)алкил, галогеналкил, С3-С7 циклоалкил, -(С1-С2алкил)-(С3-С7 циклоалкил), -(С1-С6алкил)-О-(С1С3алкил), -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, фенил, нафтил или гетероарил;
каждая арильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами Κ50;
каждый гетероарил в каждом случае необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами Κ50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой Κ50 или =0.
Следующие предпочтительные соединения формулы Α-ΙΧ-11 включают такие соединения, где
Кс и Кб представляют собой -(СН2)0-4-СО-(С1-С12алкил); -(СН2)0-4-СО-(С2-С12алкенил); (СН2)0-4-СО(С2-С12)алкинил; -(СН2)0-4-СО-(С3-С7циклоалкил); -(СН2)0-4-СО-фенил; -(СН2)0-4-СО-нафтил; -(СН2)0-4-СОгетероарил; -(СН2)0-4-СО-гетероциклоалкил; -(СН2)0-4-С02К20, где
Κ20 выбран из С1-С6алкила, -(СН2)0-2-(фенила), -(СН2)0-2-(нафтила), С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С7циклоалкила, -(СН2)0-2-(гетероциклоалкила) и -(СН2)0-2-(гетероарила);
каждая арильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами Κ50;
каждый гетероарил в каждом случае необязательно замещен с 1, 2, 3, 4 или 5 Κ50 группами;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой Κ50 или =0.
Следующие предпочтительные соединения формулы Α-ΙΧ-11 включают такие соединения, где
Кс и Кб представляют собой -(СН2)0-4-О-СО-(С1-С6алкил); -(СН2)0-4-О-Р(О)-(0К5)2; -(СН2)0-4-0-С0Ν(Κ20)2; -(СН2)0-4-0-С8-ЖЙ20)2; -(СН2)0-4-О-(К_20); -(СН;) 4-0-(Н; )-С0;Н; -(^2)0-4-8-(^20/ -(СН2/-4-Огалоген(С1-С6)алкил; -(СН2)0-4-0-(С1-С6)алкил; С3-С8циклоалкил или -(СН2)0-4-Ы(-Н или Κ20)-802-Κ21; где каждая арильная группа и каждая гетероарильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами Κ50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой Κ50 или =0;
Κ50 в каждом случае независимо выбран из галогена, 0Н, 8Н, 0Ν, -С0-(С1-С4алкила), -С02-(С1С4алкила), -802-ΝΚ5Κ6, -ΝΚ7Κ8, -ΟΘ-Ν^Κ^ -С0-ЫК7К8, -802-(С1-С4алкила), С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси или С3-С8циклоалкила;
где алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси или циклоалкильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, 0Н, 8Н, -ΝΚ5Κ6, ΌΝ, С1-С6галогеналкила, С1-С6галогеналкокси, фенила, ΝΚ7Κ8 и С1-С6алкокси.
Другие предпочтительные соединения формулы Α-ΙΧ-5 включают соединения формулы Α-ΙΧ-12, т.е. соединения формулы Α-ΙΧ-5, где
Κ1 представляет собой С1-С10алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -0Н, =0, -8Н, -6Ν, -СЕ3, -С1-С4алкокси, амино, моно- или диалкиламино, -Ы(К)С(0)Р.', -ОС(=0)-амино и -ОС(=0)-моно- или диалкиламино; или
Κ1 представляет собой С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, 0Н, 8Н, СЕ3, 0СЕ3, С1-С4алкокси, амино и моно- или диалкиламино.
Предпочтительные соединения формулы Α-ΙΧ-12 включают соединения формулы Α-ΙΧ-13, т.е. соединения формулы Α-ΙΧ-12, где
Κ2, Κ3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл из 3-6 атомов углерода, где один атом углерода необязательно замещен группой, выбранной из -0-, -8-, -802- или -ΝΚ7-; где
Κ- выбран из Н или -С1 -С4алкила, необязательно замещенного 1 группой, выбранной из -0Н, -ΝΉ2 и галогена.
Предпочтительные соединения формулы Λ-ΙΧ-13 включают соединения формулы Α-ΙΧ-14, т.е. соединения формулы Α-ΙΧ-13, где Κ2, Κ3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл из 3-6 атомов углерода.
Другие предпочтительные соединения формулы Α-ΙΧ-13 включают соединения формулы Α-ΙΧ-15, т.е. соединения формулы Λ-ΙΧ-13, где
Κ2, Κ3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильную группу, содержащую 2-5 атомов углерода и одну группу, выбранную из -0-, -8-, -802- и -ΝΚ7-; где
Κ- выбран из Н и -С1-С4алкила, необязательно замещенного 1 группой, выбранной из -0Н, -ΝΉ2 и галогена.
Другие предпочтительные соединения формулы Λ-ΙΧ-13 включают соединения формулы Α-ΙΧ-16, т.е. соединения формулы Λ-ΙΧ-13, где
К2 и К3 независимо выбраны из Н; С1-С4алкила, необязательно замещенного 1 заместителем, выбранным из галогена, -СЕ3 и С1-С4алкокси; С2-С4алкенила и С2-С4алкинила; где
К5 и К6 в каждом случае независимо представляют собой -Н или С1-С6алкил; или
К5 и К6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, в каждом случае образуют 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Предпочтительные соединения формул Α-ΙΧ-14, Α-ΙΧ-15, Α-ΙΧ-16 включают соединения формулы Α-ΙΧ-17, т.е. соединения формул Α-ΙΧ-14, Α-ΙΧ-15, Α-ΙΧ-16, где
- 27 009196
В., и ВЬ независимо выбраны из С1-С3алкила, Р, ОН, 8Н, С^Ы, СР3, С1-С6алкокси и -ЫВ5В6; и
К.|5 в каждом случае независимо представляет собой Н или С1-С4алкил.
Предпочтительные соединения формулы Л-[Х-17 включают такие соединения, где
Вс и Κ,,ι независимо выбраны из С1-С6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из
С1-С3алкила, галогена, ОН, 8Н, С^Ы, СР3, С1-С3алкокси и -ЫВ5В6; -гидрокси; галогена;
С2-С6алкенила или С2-С6алкинила, где алкенильная или алкинильная группа необязательно замещена С1-С4алкилом, галогеном, гидрокси, 8Н, циано, СР3, С1-С4алкокси или ЫВ5В6.
Другие предпочтительные соединения формулы Л-ГХ-17 включают такие соединения, где
Вс и Вй представляют собой -(СН2)0-4-СО-ЫВ21В22, -(СН2)0-4-8О2-ЫВ21В22; -(СН2)0-4-8О-(С1-С8алкил); -(СН2)0-4-8О2-(С1-С12алкил); -(СН2)0-4-8О2-(С3-С7циклоалкил); -(СН2)0-4-Ы(Н или В20)-СО2В20; -(СН2)0-4Ы(Н или И; )-СО-\(Н; )7; -(СН;) 4-\-С8-\(Н; )7; -(СН2)0-4-Ы(-Н или В20)-СО-В21; или -(СН2)0-4-ЫВ21В22; где
В21 и В22 независимо представляют собой водород, С1-С6алкил, гидроксил(С1-С6)алкил, амино(С1С6)алкил, галогеналкил, С3-С7циклоалкил, -(С1-С2алкил)-(С3-С7циклоалкил), -(С1-С6алкил)-О-(С1С3алкил), -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, фенил, нафтил или гетероарил;
каждая арильная группа и каждая гетероарильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами В50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой В50 или =О.
Следующие предпочтительные соединения формулы Л-ГХ-17, включают такие соединения, где
Вс и Вй представляют собой -(СН2)0-4-СО-(С1-С12алкил); -(СН2)0-4-СО-(С2-С12алкенил); (СН2)0-4-СО(С2-С12)алкинил; -(СН2)0-4-СО-(С3-С7циклоалкил); -(СН2)0-4-СО-фенил; -(СН2)0-4-СО-нафтил; -(СН2)0-4-СОгетероарил; -(СН2)0-4-СО-гетероциклоалкил ; -(СН2)0-4-СО2В20; где
В20 выбран из С1-С6алкила, -(СН2)0-2-(фенила), -(СН2)0-2-(нафтила), С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С7циклоалкила, -(СН2)0-2-(гетероциклоалкила) и -(СН2)0-2-(гетероарила);
каждая арильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами В50; каждый гетероарил в каждом случае необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами В50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой В50 или =О.
Следующие предпочтительные соединения формулы Α-IX-17 включают такие соединения, где
Вс и Вй представляют собой -(СН2)0-4-О-СО-(С1-С6алкил); -(СН2)0-4-О-Р(О)-(ОВ5)2; -(СН2)0-4-О-СОЫ(В20)2; -(СН2)0-4-О-С8-Ы(В20)2; -(СН2)0-4-О-(В20); -(СН2)0-4-О-(В20)-СО2Н; -(СН2)0-4-8-(В20); -(СН2)0-4-Огалоген(С1-С6)алкил; -(СН2)0-4-О-(С1-С6)алкил; С3-С8циклоалкил или -(СН2)0-4-Ы(-Н или В20)-8О2-В21; где каждая арильная группа и каждая гетероарильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами В50;
каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой В50 или =О;
В50 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, 8Н, СЫ, -СО-(С1-С4алкила), -СО2-(С1С4алкила), -8О2-ЫВ5В6, -ЫВ7В8, -СО-ЫВ5В6, -СО-ЫВ7В8, -8О2-(С1-С4алкила), С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси или С3-С8циклоалкила;
где алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси или циклоалкильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, ОН, 8Н, -ЫВ5В6, СЫ, С1-С6галогеналкила, С1-С6галогеналкокси, фенила, ЫВ7В8 и С1-С6алкокси.
Другие предпочтительные соединения формулы А-РХ-4 включают соединения формулы А-Х
Предпочтительные соединения формулы А-Х включают соединения формулы А-Х-1, т.е. соединения формулы А-Х, где
В1 представляет собой фенилС1-С6алкил или нафтилС1-С6алкил, где фенильная или нафтильная группа необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами В50; и
В2 и В3 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил.
Предпочтительные соединения формулы А-Х-1 включают соединения формулы А-Х-2, т.е. соединения формулы А-Х-1, где
Ва и ВЬ независимо представляют собой Н или С1-С4алкил; или
Ва и ВЬ связаны с одним и тем же атомом углерода и образуют С3-С6карбоцикл;
- 28 009196
Κι представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К50; и
К! 5 в каждом случае независимо представляет собой Н или С1-С4алкил.
Предпочтительные соединения формулы А-Х-2 включают соединения формулы А-Х-3, т.е. соединения формулы А-Х-2, где Κι представляет собой дигалогенфенил.
Предпочтительные соединения формул Α-ΙΧ-5, А-Х и А-Х-3 включают соединения формулы А-Х4, т.е. соединения формул Α-ΙΧ-5, А-Х и А-Х-3, имеющие следующую структуру:
К25 ОН Нг5 Г*Ч1 ; К2 -/ Вь
где 1 в каждом случае независимо выбран из N или СВс. где
Яс в каждом случае независимо выбран из С ι-0,3 л кила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С3алкила, галогена, ОН, 8Н, Ο'ξΝ. СБ3, С1-С6алкокси, С3С8циклоалкила и ΝΚ^Υ гидрокси; галогена; С2-Сбалкенила или С2-С6алкинила, где алкенильная или алкинильная группа необязательно замещена С1-С4алкилом, галогеном, гидрокси, 8Н, циано, СР3, С]С4алкокси или ΝΚ5Κ6;
при условии, что по меньшей мере два 1 представляют собой СЯс.
Другие предпочтительные соединения формул Α-ΙΧ-5, А-Х и А-Х-3 включают соединения формулы А-Х-5, т.е. соединения формул Α-ΙΧ-5, А-Х и А-Х-3, имеющие следующую структуру:
где---представляет собой простую или двойную связь, при условии, что только одна из пунктирных линий представляет собой двойную связь;
выбран из Ν, 8, О и СЯс. где
Яс в каждом случае независимо выбран из (Д-Свалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С3алкила, галогена, ОН, 8Н, Ο'ξΝ. СР3, (Д-Сбалкокси, С3С8циклоалкила и ΝΚ5Κ6; гидрокси; галогена; С2-С6алкенила или С2-С6алкинила, где алкенильная или алкинильная группа необязательно замещена С1-С4алкилом, галогеном, гидрокси, 8Н, циано, СР3, С1-С4алкокси или ΝΚ5Κ6;
при условии, что по меньшей мере один 1 представляет собой СВс.
Другие предпочтительные соединения включают такие соединения, в соответствии с любым из вариантов воплощения Α-Ι - А-Х-5, где
Ζ представляет собой С1 -С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, галоген, С1-С4алкокси, СБ3, ОСБ3, ΝΟ2, ΟΝ и ΝΚγ. Более предпочтительно Ζ представляет собой Οι -С4алкил. Другой предпочтительный вариант воплощения, когда Ζ представляет собой фенил, бензил, имидазолил или -Οι -С4-имидазолил.
Следующие предпочтительные соединения включают такие соединения, в соответствии с любым из вариантов воплощения Α-Ι - А-Х-5, где
Кб и Кб в каждом случае независимо представляют собой Н или С1-С4алкил. Предпочтительно когда Ζ представляет собой С1-С4алкил.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения соединений формулы (I)
Н ОН К15 ι | ι
К1 В2 к3 (I) и их фармацевтически приемлемых солей, где Ζ, X, К2, К3, Κι5 и Кс определены выше.
В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает промежуточные соединения, которые являются полезными для получения соединений, представляющих интерес.
Настоящее изобретение также предлагает способы лечения пациента, страдающего заболеванием или состоянием, выбранным из болезни Альцгеймера, или профилактики у пациента этого заболевания, для помощи в целях предотвращения или отсрочки наступления болезни Альцгеймера, для лечения пациентов со слабым когнитивным нарушением (МС1) и для предотвращения или отсрочки наступления
-29009196 болезни Альцгеймера у тех пациентов, у которых иначе можно было бы ожидать развития МС1 в АО, для лечения синдрома Дауна, для лечения людей с наследственным внутримозговым кровоизлиянием с амилоидозом Ои1сй-типа, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предотвращения ее потенциальных последствий, таких как разовое или повторяющееся лобарное кровоизлияние, для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного васкулярного и дегенеративного происхождения, для лечения деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменции, связанной с кортикальной базальной дегенерацией, или болезни Альцгеймера с рассеянными тельцами Ье\\у и лечения тех, кто нуждается в таком лечении, которые включают введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей.
В одном варианте осуществления изобретения такой способ лечения можно использовать, когда заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
В одном варианте осуществления изобретения такой способ лечения может помочь предотвратить или отсрочить наступление болезни Альцгеймера.
В одном варианте осуществления изобретения такой способ лечения можно использовать, когда заболевание представляет собой слабое когнитивное нарушение.
В одном варианте осуществления изобретения такой способ лечения можно использовать, когда заболевание представляет собой синдром Дауна.
В одном варианте осуществления изобретения такой способ лечения можно использовать, когда заболевание представляет собой наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом Ои1с11типа.
В одном варианте осуществления изобретения такой способ лечения можно использовать, когда заболевание представляет собой церебральную амилоидную ангиопатию.
В одном варианте осуществления изобретения такой способ лечения можно использовать, когда заболевание представляет собой дегенеративные деменции.
В одном варианте осуществления изобретения такой способ лечения можно использовать, когда заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера с рассеянными тельцами Ье\\у.
В одном варианте осуществления изобретения при помощи такого способа лечения можно лечить существующее заболевание.
В одном варианте осуществления изобретения при помощи такого способа лечения можно предотвратить развитие заболевания.
В одном варианте осуществления изобретения в таком способе лечения можно использовать терапевтически эффективные количества: для перорального введения от около 0,1 до около 1000 мг/день; для парентерального, подъязычного, интраназального, интратекального введения от около 0,5 до около 100 мг/день; для депо введения и имплантатов от около 0,5 до около 50 мг/день; для местного введения от около 0,5 до около 200 мг/день; для ректального введения от около 0,5 до около 500 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в таком способе лечения можно использовать терапевтически эффективные количества: для перорального введения от около 1 до около 100 мг/день и для парентерального введения от около 5 до около 50 мг/день.
В одном варианте осуществления изобретения в таком способе лечения можно использовать терапевтически эффективные количества для перорального введения от около 5 до около 50 мг/день.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также включает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для применения при лечении пациента, страдающего заболеванием или состоянием, выбранным из болезни Альцгеймера, или профилактики у пациента этого заболевания, для помощи с целью предотвратить или отсрочить наступления болезни Альцгеймера, для лечения пациентов со слабым когнитивным нарушением (МС1) и для предотвращения или отсрочки наступления болезни Альцгеймера у тех пациентов, у которых иначе можно было бы ожидать развития МС1 в АО, для лечения синдрома Дауна, для лечения людей с наследственным внутримозговым кровоизлиянием с амилоидозом Ои1сй-типа, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предотвращения ее потенциальных последствий, таких как разовое и повторяющееся лобарное кровоизлияние, для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного васкулярного и дегенеративного происхождения, для лечения деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменции, связанной с кортикальной базальной дегенерацией, или болезни Альцгеймера с рассеянными тельцами Ье\\у и лечения тех, кто нуждается в таком лечении.
В одном варианте осуществления изобретения такое применение соединения формулы (I) можно использовать, когда заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
В одном варианте осуществления изобретения такое применение соединения формулы (I) может помочь предотвратить или отсрочить наступление болезни Альцгеймера.
В одном варианте осуществления изобретения такое применение соединения формулы (I) можно
- 30 009196 использовать, когда заболевание представляет собой слабое когнитивное нарушение.
В одном варианте осуществления изобретения такое применение соединения формулы (Ι) можно использовать, когда заболевание представляет собой синдром Дауна.
В одном варианте осуществления изобретения такое применение соединения формулы (Ι) можно использовать, когда заболевание представляет собой наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом ЭШеН-типа.
В одном варианте осуществления изобретения такое применение соединения формулы (Ι) можно использовать, когда заболевание представляет собой церебральную амилоидную ангиопатию.
В одном варианте осуществления изобретения такое применение соединения формулы (Ι) можно использовать, когда заболевание представляет собой дегенеративные деменции.
В одном варианте осуществления изобретения такое применение соединения формулы (Ι) можно использовать, когда заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера с рассеянными тельцами Ьсчу.
В одном варианте осуществления изобретения для такого применения соединения используют фармацевтически приемлемую соль, выбранную из солей следующих кислот: хлористо-водородной, бромисто-водородной, йодисто-водородной, азотной, серной, фосфорной, лимонной, метансульфоновой, СН3(СН2)П-СООН, где η имеет значение от 0 до 4, НООС-(СН2)П-СООН, где η определен выше, НООССН=СН-СООН и фенил-СООН.
Настоящее изобретение также включает способы ингибирования активности бета-секретазы, ингибирования расщепления амилоидного белка-предшественника (АРР), в реакционной смеси, на участке между Ме1596 и Акр597, пронумерованном для аминокислотного изотипа АРР-695, или по соответствующему сайту изотипа или его мутанта; ингибирования продуцирования амилоидного бета-пептида (А бета) в клетке; ингибирования образования бета-амилоидных бляшек у животного; и лечения или профилактики заболевания, характеризующегося бета-амилоидными отложениями в мозге. Каждый такой способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι) и его фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение также включает способ ингибирования активности бета-секретазы, включающий воздействие на бета-секретазу эффективным ингибирующим количеством соединения формулы (Ι) и его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют соединение, которое ингибирует 50% активности фермента в концентрации менее чем 50 мкмоль.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют соединение, которое ингибирует 50% активности фермента в концентрации 10 мкмоль или меньше.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют соединение, которое ингибирует 50% активности фермента в концентрации 1 мкмоль или меньше.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют соединение, которое ингибирует 50% активности фермента в концентрации 10 нмоль или меньше.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ включает воздействие на указанную бета-секретазу указанным соединением ίη νίΐΓΟ.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ включает воздействие на указанную бета-секретазу указанным соединением в клетке.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ включает воздействие на указанную бета-секретазу указанным соединением в клетке животного.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ включает воздействие на указанную бета-секретазу указанным соединением в организме человека.
Настоящее изобретение также включает способ ингибирования расщепления амилоидного белкапредшественника (АРР), в реакционной смеси, на участке между Ме1596 и Акр597, пронумерованном для аминокислотного изотипа АРР-695; или по соответствующему сайту изотипа или его мутанта; включающий воздействие на указанную реакционную смесь эффективным ингибирующим количеством соединения формулы (Ι) и его фармацевтически приемлемых солей.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют сайт расщепления: между Ме1652 и Акр653, пронумерованный для АРР-751 изотипа; между Ме1 671 и Акр 672, пронумерованный для АРР-770 изотипа; между Ьеи596 и Акр597 шведской мутации АРР-695; между Ьеи652 и Акр653 шведской мутации АРР-751; или между Ьеи671 и Акр672 шведской мутации АРР-770.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ включает воздействие на указанную реакционную смесь ίη νίίτο.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ включает воздействие на указанную реакционную смесь в клетке.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ включает воздействие на указанную реакционную смесь в клетке животного.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ включает воздействие на указанную реакционную смесь в клетке человека.
- 31 009196
Настоящее изобретение также включает способ ингибирования продуцирования амилоидного бетапептида (А бета) в клетке, включающий введение в указанную клетку эффективного ингибирующего количества соединения формулы (I), и его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ включает введение животному.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ включает введение человеку.
Настоящее изобретение также включает способ ингибирования образования бета-амилоидных бляшек в организме животного, включающий введение указанному животному эффективного ингибирующего количества соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ включает введение человеку.
Настоящее изобретение также включает способ лечения или профилактики заболевания, характеризующегося бета-амилоидными отложениями в головном мозге, включающий введение пациенту эффективного терапевтического количества соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют соединение, которое ингибирует 50% активности фермента в концентрации менее чем 50 мкмоль.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют соединение, которое ингибирует 50% активности фермента в концентрации 10 мкмоль или меньше.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют соединение, которое ингибирует 50% активности фермента в концентрации 1 мкмоль или меньше.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют соединение, которое ингибирует 50% активности фермента в концентрации 10 нмоль или меньше.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют соединение в терапевтическом количестве в пределах от около 0,1 до около 1000 мг/день.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют соединение в терапевтическом количестве в пределах от около 15 до около 1500 мг/день.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют соединение в терапевтическом количестве в пределах от около 1 до около 100 мг/день.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют соединение в терапевтическом количестве в пределах от около 5 до около 50 мг/день.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ можно использовать, когда заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
В одном варианте осуществления изобретения этот способ можно использовать, когда указанное заболевание представляет собой слабое когнитивное нарушение, синдром Дауна или наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом Пи1сй-типа.
Настоящее изобретение также включает композицию, включающую бета-секретазу, образующую комплекс с соединением формулы (I) и его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение также включает способ получения комплекса бета-секретазы, включающий воздействие на бета-секретазу соединением формулы (I) и его фармацевтически приемлемой солью, в реакционной смеси в условиях, подходящих для образования указанного комплекса.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют воздействие ίη νίίΓΟ.
В одном варианте осуществления изобретения в этом способе используют реакционную смесь, которая представляет собой клетку.
Настоящее изобретение также включает набор компонентов, включающий составляющие компоненты, способные к сборке, в котором по меньшей мере один составляющий компонент включает соединение формулы I, заключенное в контейнер.
В одном варианте осуществления изобретения такой набор компонентов включает лиофилизированное соединение, и по меньшей мере один дополнительный составляющий компонент включает разбавитель.
Настоящее изобретение также включает набор контейнеров, включающий несколько контейнеров, при этом каждый контейнер содержит одну или несколько единичных доз соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретения такой набор контейнеров включает каждый контейнер, приспособленный для пероральной доставки, и включает таблетку, гель или капсулу.
В одном варианте осуществления изобретения такой набор контейнеров включает каждый контейнер, приспособленный для парентеральной доставки, и включает депо-продукт, шприц, ампулу или флакон.
В одном варианте осуществления изобретения такой набор контейнеров включает каждый контейнер, приспособленный для местной доставки, и включает пластырь, лечебную прокладку, мазь или крем.
Настоящее изобретение также включает набор средств, включающий соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемую соль; и одно или несколько терапевтических средств, выбранных из антиоксиданта, противовоспалительного средства, ингибитора гамма-секретазы, нейротрофического средства, ингибитора ацетилхолинэстеразы, статина, бета-пептида А и анти-А бета-антитела.
Настоящее изобретение также включает композицию, включающую соединение формулы (I) и его
- 32 009196 фармацевтически приемлемую соль; и инертный разбавитель или пищевой носитель.
В одном варианте осуществления изобретения такая композиция включает носитель, который представляет собой масло.
Настоящее изобретение также включает композицию, включающую соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемую соль; и связующее, эксципиент, дезинтегрант, лубрикант или глидант.
Настоящее изобретение также включает композицию, включающую соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемую соль; включенную в крем, мазь или пластырь.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I) и других формул, включенных в настоящее описание, являющиеся полезными при лечении и профилактике болезни Альцгеймера. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены специалистом, основываясь на знании химической структуры соединения. Химические способы и приемы для получения таких соединений являются известными специалистам в данной области. В настоящее время существуют различные способы получения соединений по настоящему изобретению. Конкретные примеры способов получения можно найти в известном уровне техники. Например, см. 1. Огд. СНет. 1998, 63, 4898-4906; 1. Огд. СНет. 1997, 62, 9348-9353; 1. Огд. СНет. 1996, 61, 5528-5531; 1. Меб. СНет. 1993, 36, 320-330; 1. Αт. СНет. 8ос. 1999, 121, 1145-1155; и цитируемые в этих документах ссылки. См. также патенты США № 6150530, 5892052, 5696270 и 5362912, включенные в настоящее изобретение посредством ссылки, а также цитируемые в них ссылочные документы.
Пример одного из множества различных способов, которые можно использовать для получения соединений по настоящему изобретению, представлен на схеме I.
Схема I
1. ВНз'ТГФ, ТГФ
2. ЗОС12, кипячение с обратньм холодильником
3. МаН, Н8СН,СООЕ1. ϋΜΡ
«1
1. Удаление защиты
2. Сочетание .ко где Κι, X и Ζ определены выше или ниже. Схема I иллюстрирует получение соединений, где Кс представляет собой изотиохроман 2,2диоксид, с использованием необязательно замещенной бензойной кислоты в качестве исходного вещества. Специалисту должно быть понятно, что необязательно замещенные бензилгалогениды или бензило вые спирты также можно использовать в качестве исходных веществ.
На схеме I бензойную кислоту восстанавливают до бензилового спирта, который затем преобразовывают в бензилгалогенид. Альтернативно, бензиловый спирт может быть модифицирован так, чтобы он включал удаляемую (уходящую) группу, такую как, например, тозилат, бросилат, нозилат, трифлат или мезилат. Бензильное соединение затем подвергают взаимодействию с сульфидом с получением тиоэфира. Эфир карбоновой кислоты затем гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую затем подвергают условиям реакции образования кольца с получением желаемой бициклической кольцевой системы. Реакцию образования кольца можно осуществить с использованием кислоты Льюиса, полифосфорной кислоты или Р2О5. Другие подходящие реагенты, влияющие на циклизацию, известны из уровня техники.
Полученный бициклический сульфид окисляют с получением сульфона. Кетогруппу преобразовывают в амин непосредственно через восстановительное аминирование или косвенным путем через образование оксима, который затем восстанавливают с получением амина. Для осуществления восстановле ния можно использовать катализаторы на основе переходных металлов и водород или другие восстановители, такие как ЫаВН4, ^^Α1Н4 или ХаСЫВН3.
Полученный амин используют для раскрытия эпоксида с получением продукта сочетания. Продукт
- 33 009196 сочетания затем подвергают реакции удаления защиты с получением свободного амина, который подвергают ацилированию или сульфонилированию с получением желаемого конечного продукта. На схеме I показано использование защитной группы Вос, но специалисту должно быть понятно, что другие защитные группы, такие как СВζ, бензил или другие, также можно использовать.
Схема II
Схема II иллюстрирует введение неводородной группы Я15 в 3-положение атома азота в 1,3диаминопропановой части молекулы. Свободный азот подвергают взаимодействию с электрофилом, альдегидом или кетоном и восстановителем, хлорангидридом кислоты, ангидридом кислоты или кислотой, с использованием агента сочетания, такого как ОСС (дициклогексилкарбодиимид), ЭК'' (1,3диизопропилкарбодиимид), ЕЭС! (1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид), ВВС (1-бензотриазол-1-илокси-бис-(пирролидино)уроний гексафторфосфат), ΒΌΜΡ (5-(1Н-бензотриазол-1илокси)-3,4-дигидро-1-метил 2Н-пирролий гексахлорантимонат), ΒОΜI (бензотриазол-1-илокси-Ы,Ыдиметилметаниминий гексахлорантимонат), НАТи (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат), НАРуи=О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-бис-(тетраметилен)уроний гексафторфосфат, НВТи (О-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат), ТАР1рИ (О-(7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-бис-(пентаметилен)уроний этрафторборат), АОР (О-(7-азабензотриазол-1ил)-трис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат), ΒΌΡ (бензотриазол-1-ил диэтилфосфат), ВОР (1бензотриазолиокси-трис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат), РуАОР (7-азобензотриазолиокситрис-(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат), РуВОР (1-бензотриазолиокси-трис-(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат), ТОВТИ (2-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил)-1,1,3,3тетраметилуроний тетрафторборат), ТЫТи (2-(5-норборнен-2,3-дикарбоксимидо)-1,1,3,3тетраметилуроний тетрафторборат), ТРТИ (2-(2-оксо-1(2Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат), Т8ТИ (2-сукцинимидо-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат), ВЕМТ (2-бром-3-этил-4метилтиазолий тетрафторборат), ВОР-С1 (хлорид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты), ВгоР (бром-трис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат), ВТЕЕН (бис-(тетраметиленфторформамидиний) гексафторфосфат), С1Р (2-хлор-1,3-диметилимидазолидиний гексафторфосфат), ЭЕРВТ (3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он), Эрр-С1 (хлорид дифенилфосфиновой кислоты), ЕЕЭЦ (2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин), ЕЭРР (пентафторфенил дифенилфосфинат), НОТТ (8-(1-оксидо-2-пиридинил)-1,1,3,3-тетраметилтиоуроний гексафторфосфат), РуВгоР (бром-трис-(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат), РуС1оР (хлор-трис-(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат), ТЕЕН (тетраметилфторформамидиний гексафторфосфат) и ТОТТ (8-(1-оксидо-2пиридинил)-1,1,3,3-тетраметилтиоуроний тетрафторборат), с получением монозамещенного продукта, который затем можно подвергнуть реакции удаления защиты и сочетанию с группой Х-Ζ. Альтернативно, монозамещенный продукт подвергают реакции удаления защиты, и свободный азот подвергают взаимодействию с электрофилом, альдегидом или кетоном и восстановителем, хлорангидридом кислоты, ангидридом кислоты или кислотой, с использованием агента сочетания, такого как указанные выше, с получением дизамещенного продукта, который затем сочетают с группой Х-Ζ.
- 34 009196
Схема III
Схема III иллюстрирует введение третичного амина (Я не является водородом) или вторичного амина (Я представляет собой водород) в структуру изотиохроман 2,2-диоксида. Сначала сульфо-кетон подвергают алкилированию при помощи, например, реагента Гриньяра или другого алкилирующего агента с получением третичного спирта, который затем преобразовывают в удаляемую группу. Специалисту должно быть понятно, что можно использовать многие подходящие удаляемые группы. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются этим, трифлат, мезилат, паратолуолсульфонат, нозилат и брозилат. Удаляемую группу затем замещают при помощи азида, такого как ΌΡΡΛ или ΝαΝ3. Вместо незамещенных азидов можно использовать замещенные азиды. Альтернативно, желаемые соединения можно получить из спирта непосредственно, без преобразования спирта сначала в удаляемую группу. Такие преобразования легко осуществимы при помощи традиционных 8Ν1 условий, описанных в литературе.
Полученный азид затем восстанавливают с получением желаемого амина. Известны многие восстановители, с помощью которых можно осуществить желаемое преобразование. Примеры включают Н2 и Ρά, Н2 и Ρί, ΝαΒΗ.·ι и NаСNΒНз. Можно использовать более сильные восстановители, такие как Ь1А1Н4 и ОШАЯ, но сульфон также может быть восстановлен. В случае восстановления сульфона, его можно снова окислить известными из уровня техники методами, такими как МСРВА.
Схема IV
Как показано на схеме IV, спироциклы можно получить путем алкилирования соединения в присутствии сильного основания. Примеры сильных оснований включают ЯОА, КНМЭ8 и трет-бутиллитий. Специалисту должно быть понятно, что многие другие основания являются достаточно сильными для депротонирования исходного вещества и осуществления желаемого преобразования.
Алкилирующий агент определяет размер образуемого спироцикла. Дибромэтан, дийодэтан или бромйодэтан образуют спироциклопропил, где η имеет значение 1. Однако более длинные алкильные цепи образуют более крупные спироциклоалкильные соединения. Например, 1,5-дигалогенпентан образует спироциклогексильное соединение, где η имеет значение 4. Хотя проиллюстрированы дигалогеновые соединения, специалисту должно быть понятно, что можно использовать и другие удаляемые группы, такие как, например, мезилат, тозилат, трифлат, брозилат и нозилат. Удаляемые группы могут быть, но не обязательно, одинаковыми.
Схема V. Получение фторпроизводных
В2
8. Удаление защиты
9. Сочетание
3. Гидролиз
4. Циклизация
5. Образование оксима
6. Восстановление
7. Раскрытие эпоксида
К
- 35 009196
Схема V иллюстрирует получение фторпроизводных с использованием в качестве исходных веществ необязательно замещенных эфиров салициловой кислоты. Эфиры салициловой кислоты, не являющиеся коммерчески доступными, можно получить различными способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. Такие способы включают, но не ограничиваются этим, реакции галогенирования [Κώζοπ ηηά Ьегтан (1. Огд. СНет. 1993, 239-240)], реакции сочетания 8ιιζι.ι1<ί [М1уаига ηηά 8ιιζι.ι1<ί (СНет. Κον. 1995, 2457-2483)], реакции сочетания 8ог1адак1нп |8οηαβακ1ιίπ·ι (Ме!а1Са1а1у^еб Сгокк-СоирИпд КеасИопк, 1998, \νίΚν-νί.Ή рцЬНкйегк)], реакции сочетания Ыед1кЫ |ΖΗυ, е! а1. (1. Огд. СНет. 1991, 1445-1453)], реакции перекрестного связывания 8И11е [Ыйке е! а1. (Аг1де\у. СНет. Ιη!. Εά. 1999, 2411-2413)], реакции сочетания Неск [^НИсотЬе е! а1. 2001, 7449-7476)], реакции аминирования |\Уо1Ге е! а1. (1. Огд. СНет. 2000, 1144-1157)], реакции окисления [Ри ηηά Ыйке (Аидезу. СНет. Ιη!. Εά. 2002, 4177-4211)] и реакции карбонилирования [Са1 е! а1. (1 СНет 8ос, Регкт Тптк 1 1997, 2273-2274)]. Специалисту должно быть понятно, что необязательно замещенные орто-галогенбензоаты также можно использовать в качестве исходных веществ.
Фенолы общей формулы (1) легко преобразовывают в трифлаты с использованием источника для образования трифлатов и основания в инертном растворителе. Источники для образования трифлатов включают, но не ограничиваются этим, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, трифторметансульфонилхлорид и Ы-фенилтрифторметансульфонимид. Основания включают, но не ограничиваются этим, триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиламин), ароматические амины (предпочтительно пиридин, 4-диметиламинопиридин или 2,6-лутидин) или гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются этим, ацетонитрил, диалкиловые простые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ы,Ы-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), Ы,Ы-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы (предпочтительно дихлорметан).
Предпочтительная температура реакции находится в пределах от 0°С до комнатной температуры. Ход конверсии отслеживают стандартными хроматографическими и спектроскопическими методами, известными специалистам в области органического синтеза.
Трифлаты можно обрабатывать арилбороновой кислотой или эфирами арилбороновой кислоты, где X представляет собой В(ОН)2 или В(ОКа)(ОКЬ) (где Ка и КЬ представляют собой низший алкил, т.е. С1-С6, или, взятые вместе, Ка и КЬ представляют собой низший алкилен, т.е. С2-С12), в присутствии металлического катализатора, с основанием или без основания, в инертном растворителе, с получением биарилов. Металлические катализаторы включают, но не ограничиваются этим, соли или фосфиновые комплексы Си, Ρά или Ы1 (т.е. Си(ОАс)2, Ρά(ΡΡΕ3)4, Ы1С12(РРН3)2). Основания включают, но не ограничиваются этим, карбонаты щелочно-земельных металлов, бикарбонаты щелочно-земельных металлов, гидроксиды щелочно-земельных металлов, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (предпочтительно этоксид натрия или метоксид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители включают, но не ограничиваются этим, ацетонитрил, диалкиловые простые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ы,Ы-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), Ы,Ыдиалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол), галогеналканы (предпочтительно дихлорметан), алкиловые спирты (предпочтительно метиловый спирт или этиловый спирт) или воду. Предпочтительная температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя. Бороновые кислоты или эфиры бороновой кислоты, не являющиеся коммерчески доступными, можно получить из соответствующего необязательно замещенного арилгалогенида, как описано Сао, е! а1. (Те!^айеά^οп 1994, 50, 979-988). Ход реакции сочетания отслеживают стандартными хроматографическими и спектроскопическими методами, известными специалистам в области органического синтеза.
Альтернативно, трифлаты можно обрабатывать цинкорганическими реагентами, как указано ΖΙπι, е! а1. (1. Огд. СНет. 1991, 1445-1453).
Специалисту в области органического синтеза должно быть понятно, что природа соединений, участвующих в реакции сочетания, может быть противоположной, и реакцию сочетания осуществляют так же, как описано выше.
Сложные биариловые эфиры гидролизуют с получением карбоновой кислоты. Реакция гидролиза может проходить в очень разных условиях, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. Реакцию гидролиза осуществляют в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, гидроксид лития и гидроксид натрия. Типичные растворители включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дихлорметан, алкиловые спирты (включая метиловый спирт и этиловый спирт) и воду. Реакцию можно успешно осуществить при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя. Ход реакции гидролиза отсле
- 36 009196 живают стандартными хроматографическими и спектроскопическими методами, известными специалистам в области органического синтеза.
Карбоновую кислоту можно подвергнуть реакции циклизации, в очень разных условиях, известных специалистам в области органического синтеза, с получением желаемого трициклического соединения. Реакцию циклизации осуществляют в присутствии кислотного реагента. Для осуществления этого преобразования можно использовать либо кислоту Бренстеда, включая, но не ограничиваясь этим, серную кислоту, хлористо-водородную кислоту, метансульфоновую кислоту и полифосфорную кислоту, либо кислоту Льюиса, включая, но не ограничиваясь этим, трихлорид алюминия, тетрахлорид титана и тетрахлорид олова. Реакцию можно осуществлять без или с добавлением сорастворителя. Типичные сорастворители включают, но не ограничиваются этим, ацетонитрил, диалкиловые простые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4диоксан), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол), галогеналканы (предпочтительно дихлорметан) или алкиловые спирты (предпочтительно метиловый спирт или этиловый спирт). Реакцию можно успешно осуществить при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя. Ход реакции гидролиза отслеживают стандартными хроматографическими и спектроскопическими методами, известными специалистам в области органического синтеза.
Альтернативно, можно осуществить циклизацию карбоновой кислоты через посредничество соответствующей активированной кислоты, как раскрыто А1бег, е! а1. (1и81и8 ЫеЫдк Апп. СНет. 1950; 230238) 3И1е8 апб ЫЬЬеу (1. Огд. СНет 1957, 1243-1245) апб Бабб, е! а1. (1. Меб. СНет. 1986, 1904-912).
Кетон может быть преобразован в соответствующий оксим. Реакцию конденсации осуществляют в присутствии гидроксиламина (общей формулы ΡΌΝΉ2; где К=Н, С1-С4) с или без основания, в инертном растворителе. Основания включают, но не ограничиваются этим, карбонаты щелочно-земельных металлов, бикарбонаты щелочно-земельных металлов, гидроксиды щелочно-земельных металлов, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (предпочтительно этоксид натрия или метоксид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители включают, но не ограничиваются этим, ацетонитрил, диалкиловые простые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Νдиалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол), галогеналканы (предпочтительно дихлорметан), алкиловые спирты (предпочтительно метиловый спирт или этиловый спирт) или воду. Предпочтительная температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя. Ход реакции конденсации отслеживают стандартными хроматографическими и спектроскопическими методами, известными специалистам в области органического синтеза.
Восстановление соответствующего оксима до желаемого амина происходит в присутствии восстановителя в инертном растворителе. Подходящие восстановители включают, но не ограничиваются этим, переходные металлы с или без водородных и гидридных донорных агентов. Переходные металлы, которые можно использовать в качестве катализаторов с или без добавления водорода, включают, но не ограничиваются этим, Рб, Р! и Ζπ. Гидридные донорные агенты включают, но не ограничиваются этим, ВН3, NаВН4, ЫВН4, К;ОВН! и ЫА1Н4. Инертные растворители включают, но не ограничиваются этим, ацетонитрил, диалкиловые простые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол), галогеналканы (предпочтительно дихлорметан), алкиловые спирты (предпочтительно метиловый спирт или этиловый спирт) или воду. Предпочтительная температура реакции находится в пределах от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. Ход реакции конденсации отслеживают стандартными хроматографическими и спектроскопическими методами, известными специалистам в области органического синтеза.
Специалисту должно быть понятно, что кетон, альтернативно опосредованной процедуре, описанной выше, можно непосредственно преобразовать в соответствующий амин, непосредственно через восстановительное аминирование, как раскрыто в Ие1 е! а1. (Вюотд. Меб. СНет. 2001, 2673-2682).
Полученные амины общей формулы (2) могут быть обработаны защищенным эпоксидом общей формулы (3), включающим, но не ограничивающимся этим, Вос-защищенные эпоксиды, с использованием или без катализатора, в инертном растворителе. Катализаторы включают, но не ограничиваются этим, соли или комплексы УЬ, 3п, Τι, В и Си. Инертные растворители включают, но не ограничиваются этим, ацетонитрил, диалкиловые простые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды
- 37 009196 (предпочтительно диметилсульфоксид). ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). галогеналканы (предпочтительно дихлорметан). алкиловые спирты (предпочтительно изопропиловый спирт или трет-бутиловый спирт). Предпочтительная температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя. Ход реакции сочетания отслеживают стандартными хроматографическими и спектроскопическими методами. известными специалистам в области органического синтеза.
Полученные продукты сочетания общей формулы (4) можно подвергнуть реакции удаления защиты с получением амина. путем обработки кислотными добавками. в инертных растворителях. Кислотные добавки включают. но не ограничиваются этим. ΤΡΑ. НС1. НВг. ΑсОΗ и трихлоруксусную кислоту. Инертные растворители включают. но не ограничиваются этим. ацетонитрил. диалкиловые простые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир). циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1.4-диоксан). галогеналканы (предпочтительно дихлорметан). алкиловые спирты (предпочтительно изопропиловый спирт или трет-бутиловый спирт). Предпочтительная температура реакции находится в пределах от 0°С до комнатной температуры. Ход реакции удаления защитных групп отслеживают стандартными хроматографическими и спектроскопическими методами. известными специалистам в области органического синтеза.
Полученный амин можно обработать кислотой с получением конечного продукта общей формулы (5). Преобразование можно осуществить с использованием кислоты (или эквивалентного источника) и агента сочетания. с использованием или без основания. в инертном растворителе. Агенты сочетания включают. но не ограничиваются этим. ЭСС. БИС. НВТИ. ΗΑΤυ. ΡΩΙ и РуВОР. Основания включают. но не ограничиваются этим. карбонаты щелочно-земельных металлов. бикарбонаты щелочно-земельных металлов. гидроксиды щелочно-земельных металлов. алкоксиды щелочных металлов (предпочтительно этоксид натрия или метоксид натрия). триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители включают. но не ограничиваются этим. ацетонитрил. диалкиловые простые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир). циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1.4-диоксан). Ν.Νдиалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид). Ν.Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид). диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид). ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). галогеналканы (предпочтительно дихлорметан). алкиловые спирты (предпочтительно метиловый спирт или этиловый спирт) или воду. Предпочтительная температура реакции находится в пределах от 0°С до комнатной температуры. Ход реакции конденсации отслеживают стандартными хроматографическими и спектроскопическими методами. известными специалистам в области органического синтеза.
Альтернативно. полученный амин можно обработать активированным ацилирующим агентом с получением конечного продукта общей формулы (5). Это преобразование можно осуществить с использованием активного ацилирующего агента. с использованием или без основания. в инертном растворителе. Активные ацилирующие агенты включают. но не ограничиваются этим. ацилгалогениды. ацилимидазолы. ацилангидриды (симметричные и асимметричные) и ацилоксимы. Основания включают. но не ограничиваются этим. карбонаты щелочно-земельных металлов. бикарбонаты щелочно-земельных металлов. гидроксиды щелочно-земельных металлов. гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия). алкоксиды щелочных металлов (предпочтительно этоксид натрия или метоксид натрия). триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители включают. но не ограничиваются этим. ацетонитрил. диалкиловые простые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир). циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1.4-диоксан). Ν.Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид). Ν.Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид). диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид). ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). галогеналканы (предпочтительно дихлорметан). алкиловые спирты (предпочтительно метиловый спирт или этиловый спирт) или воду. Предпочтительная температура реакции находится в пределах от 0°С до комнатной температуры. Ход реакции конденсации отслеживают стандартными хроматографическими и спектроскопическими методами. известными специалистам в области органического синтеза.
- 38 009196 он
Схема VI
1. МзС1
2. ΝβΝ»
3. РМезЯНг/НгО
1. Удаление защиты
2. Ацилирование или сульфонирование
Н
Защитная группа -Ν
Как описано выше и ниже, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (11), как показано выше. Такие соединения можно получать способами, хорошо известными специалистам, из исходных соединений, которые также хорошо известны специалистам. Химизм процесса также хорошо известен специалистам в данной области. Подходящий способ получения соединений формулы (11) представлен на схеме У! выше.
Схема У! иллюстрирует получение желаемых соединений с использованием в качестве исходного вещества легко получаемого 6-йод-хроман-4-ола (6) (см. 8уп1йе515, 1997, 23-25).
Специалисту должно быть понятно, что существует несколько способов преобразования спиртовой функциональной группы в желаемые аминосоединения формулы (7). На схеме У! спирт (6) сначала активируют метансульфонилхлоридом и полученный мезилат замещают азидом натрия Ν;·ιΝ3. Альтернативные способы преобразования спирта в азид хорошо известны специалистам в данной области. Полученный азид затем восстанавливают с использованием триметилфосфина в смеси ТГФ и воды. Специалисту должно быть понятно, что существует несколько способов восстановления азида до соответствующего амина. Например, см. Ьагоск, К.С., Сотргейепмте 0гдашс ТгапЦогтайопк, \УПеу-УСН РиЬШйегк, 1999. Такое восстановление азида дает смесь энантиомеров амина (7). Эту энантиомерную смесь можно разделить способами, известными специалистам в данной области, такими как низкотемпературная перекристаллизация хиральной соли или метод хиральной препаративной ВЭЖХ, наиболее предпочтительно методом ВЭЖХ, с использованием коммерчески доступных хиральных колонок.
Полученный амин (7) ипользуют для раскрытия эпоксида (8) с получением защищенного (6-йод3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)амино пропилкарбамата (9). Подходящие реакционные условия для раскрытия эпоксида (8) включают проведение реакции в различных традиционных и инертных растворителях. С1-С6 спиртовые растворители являются предпочтительными, и наиболее предпочтительным является изопропиловый спирт. Реакцию можно осуществлять при температуре в пределах от 20-25°С до температуры кипения используемого спирта. Предпочтительные температурные пределы для осуществления реакции находятся между 50°С и температурой кипения с обратным холодильником используемого спирта.
У защищенного йод-хромена (9) удаляют защиту с получением соответствующего амина способами, известными специалистам в данной области как способы удаления амино-защитных групп. Подходящие способы удаления амино-защитных групп зависят от природы защитной группы. Специалист в данной области, знающий природу конкретной защитной группы, определит, какой реагент является предпочтительным для ее удаления. Например, предпочтительно когда удаление предпочтительной защитной группы - ВОС осуществляют путем растворения защищенного йодхромана в смеси трифторуксусной кислоты/дихлорметана (1/1). По завершении реакции растворители удаляют при пониженном давлении с получением соответствующего амина (в виде соответствующей соли, т.е. соли трифторуксусной кислоты), который ипользуют без дополнительной очистки. Однако, если желательно, амин можно подвергнуть дополнительной очистке способами, известными специалистам в данной области, такими как, например, перекристаллизация. Кроме того, если желательна несолевая форма, ее также можно получить способами, известными специалистам в данной области, такими как, например, получение свободного аминового основания путем обработки соли в слабощелочных условиях. Дополнительные условия удаления защитной группы ВОС и условия для удаления других защитных групп можно найти в Т.ЭД'. Сгееп апб Р.С.М. ^и18, Рго1есИпд Сгоирк ίη 0гдашс СйетШгу, 3гб ебйюп, 1о1т \УПеу и 8опк, 1999.
- 39 009196
Затем амин подвергают взаимодействию с подходяще замещенным амид-образующим агентом Ζ(СО)-У с получением сопряженных амидов (10) путем азотного ацилирования. как это известно специалистам в данной области. Условия азотного ацилирования для реакции амина с амид-образующим агентом Ζ-(СО)-Υ известны специалистам в данной области. и их можно найти в К.С. Ьагоск. СотргейепЦуе Огдашс ТгапЦогтайопк. VСН РцЫЕйегк. 1989. рр.981. 979 и 972. Υ включает -ОН (карбоновая кислота) или галогенид (ацилгалогенид). предпочтительно хлор. имидазол (ацилимидазол) или подходящую группу для получения смешанного ангидрида.
Ацилированный йод-хромен (10) соединяют с подходяще функционализованным металлоорганическим соединением К200М с получением соединений формулы (11) с использованием условий. известных специалистам в данной области. Специалисту должно быть понятно. что существует несколько способов сочетания различных алкильных и арильных групп с ароматическим йодидом. Например. см. Ь. 8. Недебик Тгапкйюп Ме1а1§ ίη 1йе 8уп1йеы8 о£ Сотр1ех Огддашс Мо1еси1е§. Ишуегайу 8аепсе. 1999.
Схема VII
ОН
/ Удаление защиты
Схема VII представляет альтернативные пути к получению 4-аминохроманов. которые являются полезными для получения соединений формулы (11). Амины формулы (16) можно получить путем сочетания подходяще функционализованного металлоорганического соединения с 6-йод-хроман-4-олом (12) или с подходяще защищенным йод-аминохроманом формулы (14). Дальнейшая обработка продуктов сочетания с использованием способов. известных специалистам в данной области. в результате приводит к желаемым аминам формулы (16). Химизм процесса. начиная с этого момента и далее. в общем виде представлен на схеме VIII. представляющей преобразование соединения 9 в соединение 10.
Схема VIII
Схема VIII иллюстрирует другой общий способ получения аминов формулы (9). который. следуя общим указаниям. обозначенным на схемах VI и VII. приводит к соединениям формулы (10). Химизм процесса. начиная с этого момента и далее. по существу. такой же. как описано на схемах VI и VII.
- 40 009196
Схема IX
Схема ΣΧ иллюстрирует синтез различных 5Н-тиопиранопиримидинонов из различных исходных веществ. Подходящие реакционные условия описаны, например, в 1. Нс1сгосус1. СНст.. 21(5), 1437-40; 1984.
Специалисту в данной области должно быть понятно, что обработка сульфида окисляющим агентом, таким как парахлорбензойная кислота (МСРВА) или оксон, приводит к образованию сульфоксида или сульфона. Окисление сульфида можно осуществить постадийно, т. е. путем образования и выделения сульфоксида и затем окисления его до сульфона, или сульфон может быть образован непосредственно из сульфида. Дальнейшие манипуляции с кетоном описаны в изобретении.
Также должно быть понятно, что пиримидильное кольцо может быть дополнительно замещено способами, известными из уровня техники. Например, пиридильное кольцо может быть алкилировано, галогенировано, ацилировано и/или нитрировано. См. Огдашс Тгаизкогтайоиз Ьу Ккйагб С. ЬаКоск. Все документы, на которые ссылаются, включены в настоящее изобретение посредством ссылки во всей их полноте, для всех целей.
- 41 009196
Схема X
75%
72%
78%
Схема X иллюстрирует синтез различных 1Н-тиопиранопиридинонов. Подходящие реакционные условия описаны, например, в 1. СНет. 8ос, Регкш Тгапк. 1, (7), 1501-5; 1984.
Специалисту в данной области должно быть понятно, что обработка сульфида окисляющим агентом, таким как парахлорбензойная кислота (МСРВА) или оксон, приводит к образованию сульфоксида или сульфона. Окисление сульфида можно осуществить постадийно, т. е. путем образования и выделения сульфоксида и затем окисления его до сульфона, или сульфон может быть образован непосредственно из сульфида. Дальнейшие манипуляции с кетоном описаны в изобретении.
Также должно быть понятно, что пиридильное кольцо может быть дополнительно замещено способами, известными из уровня техники. Например, в качестве иллюстрации, пиридильное кольцо может быть алкилировано, галогенировано, ацилировано и/или нитрировано. См. Огдашс ТгапкГогтаНопк Ьу ШсйаМ С. ЬаКоск.
- 42 009196
Схема XI
2.
(стадия 1)
1. 5ОС12, ЕС20 5пС14, С52
3. НС1, вода
€6%
1.2. Пиридин-Ъоран наон, вода
СН2- 5“ СН2— СО2Н
Схема XI иллюстрирует синтез различных тиенотиопиранонов из различных исходных веществ. Подходящие реакционные условия описаны, например, в 1оигиа1 о£ 1Пе С11стюа1 8ос1е1у, Регкт ТгаикасΙίοηδ 1: Огдатс аий Вю-Огдатс СкетШгу, (18), 2639-2644; 1999.
Специалисту в данной области должно быть понятно, что обработка сульфида окисляющим агентом, таким как парахлорбензойная кислота (МСРВА) или оксон, приводит к образованию сульфоксида или сульфона. Окисление сульфида можно осуществить постадийно, т. е. путем образования и выделения сульфоксида и затем окисления его до сульфона, или сульфон может быть образован непосредственно из сульфида. Дальнейшие манипуляции с кетоном описаны в изобретении.
Также должно быть понятно, что тиенокольцо может быть дополнительно замещено способами, известными из уровня техники. Например, в качестве иллюстрации, тиенокольцо может быть алкилировано, галогенировано, ацилировано и/или нитрировано. См., например, Огдатс ТгаиЦоттаНоик Ьу Кюйагй С. ЬаКоск.
- 43 009196
Схема XII
Ме На
О О
Схема XII иллюстрирует способ введения функциональной группы в содержащее серу кольцо. Подходящие реакционные условия описаны, например, в патенте США № 4734431.
Специалисту в данной области должно быть понятно, что обработка сульфида окисляющим агентом, таким как парахлорбензойная кислота (МСРВА) или оксон, приводит к образованию сульфоксида или сульфона. Окисление сульфида можно осуществить постадийно, т. е. путем образования и выделения сульфоксида и затем окисления его до сульфона, или сульфон может быть образован непосредственно из сульфида. Дальнейшие манипуляции с кетоном описаны в изобретении.
Также должно быть понятно, что пиразольное кольцо может быть дополнительно замещено способами, известными из уровня техники. Например, в качестве иллюстрации, пиразольное кольцо может быть алкилировано, галогенировано и/или ацилировано. См., например, Огдашс ТгапДогтаИопз Ьу К1сйагй С. ЬаКоск.
Схема XIII
Схема XIII иллюстрирует получение изоксазол- и пиразолсодержащих бициклических кольцевых систем. Подходящие реакционные условия описаны, например, в 1. Не1егосус1. Сйет., 21(5), 1437-40; 1984. Специалисту в данной области должно быть понятно, что можно использовать различные реагенты для введения функциональной группы в указанные выше кольцевые системы. Например, замещенные гидразины являются коммерчески доступными, и их можно использовать для получения замещенных пиразолов. Более того, стандартные реакции, такие как реакции алкилирования и галогенирования, известны из уровня техники.
Специалисту в данной области должно быть понятно, что обработка сульфида окисляющим агентом, таким как парахлорбензойная кислота (МСРВА) или оксон, приводит к образованию сульфоксида или сульфона. Окисление сульфида можно осуществить постадийно, т. е. путем образования и выделения сульфоксида и затем окисления его до сульфона, или сульфон может быть образован непосредственно из сульфида. Дальнейшие манипуляции с кетоном описаны в изобретении.
Также должно быть понятно, что пиразольное или изоксазольное кольцо может быть дополнительно замещено способами, известными из уровня техники. Например, в качестве иллюстрации, пиразоль- 44 009196 ное и изоксазольное кольца могут быть алкилированы, галогенированы и/или ацилированы. См., например, Огдашс ТгапзГогтайопз Ьу Исйагб С. ЬаКоск.
Схема XIV иллюстрирует получение содержащей фуран бициклической кольцевой системы. Подходящие реакционные условия описаны, например, в 1. Не!егосус1. СНет., 13(2), 365-7; 1976.
Специалисту в данной области должно быть понятно, что обработка сульфида окисляющим агентом, таким как парахлорбензойная кислота (МСΡΒΑ) или оксон, приводит к образованию сульфоксида или сульфона. Окисление сульфида можно осуществить постадийно, т. е. путем образования и выделения сульфоксида и затем окисления его до сульфона, или сульфон может быть образован непосредственно из сульфида. Дальнейшие манипуляции с кетоном описаны в изобретении.
Также должно быть понятно, что фурильное кольцо может быть дополнительно замещено способами, известными из уровня техники. Например, фурильное кольцо может быть алкилировано, галогенировано и/или ацилировано. См., например, Огдашс ТгапзГогтайопз Ьу ИсНагб С. ЬаКоск.
Соединения по настоящему изобретению, включающие тетрагидрохинолиновую группу, можно получить способами, известными из уровня техники. Следующая общая схема также может быть полезной для синтеза тетрагидрохинолиновых соединений.
Схема XV
- 45 009196
Описание общей схемы синтеза
Анилин ТЦ-1 подвергают алкилированию галогенидом ТЦ-2В или акрилатом ТЦ-2А с получением Тр-3. ТЦ-3 затем обрабатывают сильной кислотой или кислотой Льюиса при температуре в пределах от 0 до 140°С, предпочтительно пентоксидом фосфора и метансульфокислотой при 130°С, с получением кетона Тр-4. Азот соединения ТЦ-4 затем либо защищают защитной группой, многие из которых перечислены в Рго!ес!1уе Сгоирк ίη Огдашс 8уи1Нс515, Сгееие аиб ^и18, 3гб сШПои, 1999, ^ПеуЛШегксзеисе, либо замещают алкильной группой, ацильной группой или сульфонильной группой при помощи способов, хорошо известных специалистам, с использованием К-Ζ, с получением защищенного кетона Тр-5. Альтернативное получение ТЦ-5 исходит из Тр-4, где К' представляет собой водород. Галогенирование галогенирующими агентами, такими как Ы-бромсукцинимид, Ы-йодсукцинимид, диброматин и т.п., дает ТО-4а, где К' предпочтительно представляет собой бром или йод. Обработка ТЦ-4а в условиях перекрестного связывания, таких как описанные ЫещкЫ (Те!. Ьей. 1983, 3823), Нио (Огд. Ьей. 2003, 423) и рассматриваемые Кпос11е1 (Те!гайебгои 1998, 8275), приводит к получению ТЦ-4Ь, где К' представляет собой алкил. Дополнительная обработка ТЦ-4Ь при помощи К-Ζ, как описано выше, дает Тр-5.
Защищенный кетон ТЦ-5 затем преобразовывают в амин Тр-7, для чего можно использовать разные способы, выбор которых может зависеть от природы групп К. В первом способе, ТЦ-5 обрабатывают гидроксиламином в присутствии основания и каталитического количества кислоты в растворителях, таких как метанол, этанол, нонанол и т.п., при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, с получением оксима Тр-6. ТЦ-6 затем восстанавливают до амина ТЦ-7 с использованием подходящего катализатора, предпочтительно палладиевого, в растворителях, таких как метанол, этанол или этилацетат, в атмосфере водорода, при давлении в пределах от атмосферного до 100 фунтов на квадратный дюйм. Альтернативно, защищенный кетон ТЦ-5 восстанавливают до спирта ТЦ-8 с использованием восстановителей, известных специалистам в данной области, выбор которых предпочтительно зависит от природы групп К, с использованием борогидрида натрия в метаноле или этаноле, при температуре в пределах от 0 до 100°С. Спирт ТЦ-8 затем преобразовывают в сульфонатный эфир ТЦ-9 при помощи реагентов, таких как метансульфонилхлорид или толуолсульфонилхлорид, с использованием способов, известных специалистам в данной области. Замещение сульфонатного эфира азидом с использованием, например, азида натрия в растворителях, таких как дихлорметан и ЭМБ, при температуре в пределах от комнатной температуры до 120°С, дает азид ТЦ-10. Азид ТЦ-10 затем восстанавливают до амина Т-7 с использованием, например, триметилфосфина в растворителях, таких как ТГФ и т.п., при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения растворителя. Другие способы восстановления азидной группы являются известными; выбор восстановителя зависит от природы групп К и К', и это хорошо известно специалистам в данной области, а также можно найти в ссылочных документах, таких как 8ιηίΐ1ι аиб Магсй, Магсй'к Абуаисеб Огдашс Сйет181гу: Кеасбоик, Месбашктк, аиб 81шс!иге, 5'1' еб., 2001, ^|1еу-!и1ег8с1еисе. Амин ТЦ-7 затем перемешивают в присутствии эпоксида ТО-11, предпочтительно в, но не ограничиваясь этим, спиртовых растворителях, таких как этанол, изопропиловый, третбутиловый или н-бутиловый спирт, при температуре в пределах от 50°С до температуры кипения растворителя, с получением Вос-амина ТЦ-12. Вос-амин ТЦ-12 затем обрабатывают сильной кислотой, например, трифторуксусной кислотой в нереакционноспособных растворителях, таких как дихлорметан, или безводной НС1 в растворителях, таких как диалкиловые простые эфиры или спиртовые растворители, при температуре в пределах от комнатной температуры до 80°С с получением, после промывки основанием, триамина Тр-13. Триамин ТЦ-13 подвергают ацилированию способами, хорошо известными специалистам в данной области, например конденсацией с карбоновой кислотой с использованием агентов конденсации, таких как БОС, ОСС, НАТИ или НВТи и т.п. Предпочтительные способы включают ацилирование ацилимидазолом или ацетилирование Ы,Ы-диацетилметоксиамином с получением ТЦ-14.
Экспериментальные процедуры
Пример 1. Получение 7-бром-1-тетралона.
2,5 экв. А1С13, Вг2, 80 °С
Вг
42% 51%
7-Бром-1-тетралон получали в соответствии с процедурой, описанной в Согие1ш8, Б.А.М.; СотЬк, Ω.\ν. 8уи!Ьебс Соттцшсабоик 1994, 24, 2777-2788. Указанные выше изомеры разделяли с использованием флэш-хроматографии на силикагеле (Вю!аде Б1ак11 75, элюирующий растворитель 20/1 гексан : МТВЕ) с получением 5-бром-1-тетралона (11,59 г, 51%) и 7-бром-1-тетралона (9,45 г, 42%).
Тетралин-1-олы можно получить, как показано в примере 2 ниже. Более конкретно, (К)-7этилтетралин-1-ол получали в три стадии, исходя из 7-этил-1-тетралона. Первая стадия включает асимметричное восстановление кетона с использованием борана и хирального вспомогательного оксазаборалидина Кори (Согеу). Такое восстановление давало 97:3 смесь (предположительно) К/8 энантиомеров.
- 46 009196
Преобразование по типу Мицунобу 8П2 в азид и восстановление при помощи ЫА1Н4 до амина давало вещество 98:2 8/Я.
Пример 2. Получение (Я)-7-этилтетралин-1-ола.
Общие сведения см. в: 1опе8, Т. К.; Мойал, 1. 1.; Хау1ег, Ь. С.; В1аск1оск, Т. 1.; Ма1йге, Ό. 1.; 8ойаг, Р.; Тигпег-1опе8, Е. Т.; Яеатег, Я. А.; ЯоЬегК Е. Е.; СгаЬотекц Е. 1. 1. 1. Огд. Сйет. 1991, 56, 763-769. Более конкретно, 7-этил-1-тетралон (2,29 г, 13,1 ммоль) помещали в 100 мл круглодонную колбу и растворяли в безводном ТГФ (40 мл). Добавляли 4А молекулярные сита и смесь подвергали старению в течение 2 ч, а затем переносили через канюлю в 250-мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой, термометром и входным отверстием для азота. Раствор охлаждали до -25°С и добавляли 1 М (8)-тетрагидро-1-метил-3,3-дифенил-1Н,3Н-пирроло[1,2-с][1,3,2]оказаборолон в толуоле (1,3 мл, 1,3 ммоль). В качестве источника оказоборолона использовали реагент А1бпсй, кат. № 45,770-1, (8)-2метил-СВ8-оказаборолидин. Использование вспомогательного 8-соединения дает Я-спирты. В соответствии с указанными ссылками, использование 5 мол.% оказаборолидинового катализатора должно приводить к сопоставимым результатам.
В капельную воронку загружали раствор боран-метилсульфида (0,70 г, 0,87 мл, 9,3 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл, высушенный над 4А ситами). Раствор борана добавляли по каплям в течение 20 мин, поддерживая температуру реакции ниже -20°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре в пределах от -15 до -20°С, после чего ТСХ анализ показал, что кетон израсходован. Реакцию гасили осторожным добавлением метанола (15 мл) при -20°С и давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (Вю1аде Е1а§й 65, элюирующий растворитель 6/1 гексан: этилацетат) с получением (Я)-7этилтетралин-1-ола (1,82 г, 79%). Аналитическая хиральная ВЭЖХ показала смесь 96,6/3,4 энантиомеров (колонка СЫгосе1 ОИ-Н, изократное элюирование 2:98 ША/гексан, 0,9 мл/мин, КТ 15,2 мин (второстепенный энантиомер), 17,5 мин (основной энантиомер)).
Пример 3. Получение гидрохлорида (8)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина.
Общие сведения см. в: Яоуег, 8.; Абат, С.; Секига, А. М.; Са11еу, С.; 1епск, Е.; Мопкта 1г., Е. 1.; ^сйтапп, 1.; ^аиΐζеηЬе^д, Е. Μ. 1. Меб. Сйет. 2000, 43, 1329-1338. В этой публикации сообщается о несколько уменьшенном выходе из-за частичного образования дигидронафталина посредством удаления гидроксильной группы.
Более конкретно, раствор (Я)-7-этилтетралин-1-ола (1,77 г, 10,1 ммоль) в толуоле (25 мл) охлаждали на ледяной бане и обрабатывали дифенилфосфорилазидом (ИРРА, 3,3 г, 2,7 мл, 12 ммоль). Добавляли в течение 20 мин раствор 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (ИВИ, 1,8 г, 1,8 мл, 12 ммоль) в толуоле (8 мл) и смесь оставляли для перемешивания при 0°С в течение 2 ч и при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля (элюировали 6:1 гексан/этилацетат) для удаления осажденных веществ и летучие вещества удаляли в вакууме с получением маслянистого остатка неочищенного 8-азида. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной идентификации.
Азид растворяли в безводном ТГФ (20 мл) и добавляли по каплям при КТ (комнатной температуре) к суспензии литийалюминийгидрида (0,459 г, 12 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и гасили последовательным добавлением воды (0,45 мл), 15% водным ЫаОН (0,45 мл) и воды (1,4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем фильтровали через слой целита (элюировали диэтиловым эфиром). Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток поглощали в этилацетат (40 мл) и обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (3 мл). Полученный осадок отфильтровывали (промывка этилацетатом), собирали и сушили в вакууме с получением гидрохлорида (8)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина в виде белого твердого вещества (1,09 г, 51%). Аналитическая хиральная ВЭЖХ показала 96:4 смесь энантиомеров (колонка Иа1се1 Сгслгпрак (-), изократное элюирование 10% метанола в воде (0,1% ТЕА), 0,8 мл/мин, КТ 56,2 мин (второстепенный энантиомер),
- 47 009196
78,2 мин (основной знантиомер).
На представленной ниже схеме УШ показано образование тетралинола, который получают в три стадии, исходя из 7-бром-1-тетралона. Первая стадия включает асимметричное восстановление кетона с использованием борана и хирального вспомогательного оксазаборалидина Кори (Согеу). Такое восстановление давало 98:2 смесь (предположительно) Κ/8 энантиомеров. Преобразование по типу Мицунобу 8η2 в азид и восстановление при помощи ЫЛ1Н4 до амина давало вещество 96:4 8/Κ.
Пример 4. Получение (К)-7-бромтетралин-1-ола.
Восстановление осуществляли с использованием общей процедуры, описанной в примере 2. Аналитическая хиральная ВЭЖХ продукта показала 98:2 смесь энантиомеров (колонка СЫгосе1 0Э-Н, изократное элюирование 2:98 ΙΡΑ/гексан, 0,9 мл/мин, КТ 18,4 мин (второстепенный энантиомер), 19,5 мин (основной энантиомер). Данные протонного ЯМР согласовывались с сообщенными ранее сведениями для рацематов: 8айо, М. ; Кауата, Υ.; ^а!апаЬе, Т.; ЕикикЫта, Н.; Нага, Т. 1. Меб. СНет. 1980, 23, 13641372.
Пример 5. Получение гидрохлорида (8)-7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина.
Вг> он 1.ЙРРА, ОБУ, толуол о °с Вг'· ЫНт-НС!
1 ии 2. ΙΪΑΙΗκ, ТГФ, КТ-кипячение
с обратным холодильником 66% 96:4 5/К
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии с процедурой, описанной в примере 3. Конечное соединение получали в виде белого твердого вешества. Аналитическая хиральная ВЭЖХ показала 96:4 смесь энантиомеров (колонка О;нсе1 Сго^прак (-), изократное элюирование 10% метанола в воде (0,1% ΤΡΑ), 0,8 мл/мин, КТ 39,4 мин (второстепенный энантиомер), 57,6 мин (основной энантиомер).
Пример 6. Получение замещенных аминов, являющихся соединениями-предшественниками.
Аминовые соединения-предшественники, в основном, можно получить, как показано выше. Конкретные примеры описаны ниже.
Пример 7. Получение 3-этилбензальдегида из 3-бромбензальдегида.
3-Бромбензальдегид (Л1б^^с11. 1,17 мл, 10,0 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) при КТ. К нему добавляли комплекс РбС12(брр£)-СН2С12 (Л1б^^с11. 82 мг, 0,10 ммоль), 2 М фосфат калия (водный, 10 мл, 20 ммоль) и триэтилборан (Л1б^^с11. 1,0 М раствор в гексане 10 мл, 10 ммоль). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего смеси давали охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между Εΐ0Αс и водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд804) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией (элюирование 20% Εΐ0Αс/гексан) с получением прозрачного бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки: масс-спектр (СТ) 135,1.
Пример 8. Получение 3-этил-а-пропилбензилового спирта из 3-этилбензальдегида.
К раствору 3-этилбензальдегида (641 мг, 4,78 ммоль) в ТГФ (15 мл), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям при перемешивании раствор пропилмагнийхлорида (Α16γκ1ι, 2,0М в диэтиловом эфире, 7,0 мл, 14,0 ммоль). По завершении добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакцию затем гасили добавлением воды (1 мл), затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (^=0,71 в 30% Εΐ0Αс/гексан) с получением продукта в виде бесцветного масла (804 мг, 94%): масс-спектр (О) 161,1 (М-0Н).
Пример 9. Получение 3-этил-а-пропилбензилазида из 3-этил-а-пропилбензилового спирта.
3-Этил-а-пропилбензиловый спирт (803 мг, 4,51 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли через шприц трифенилфосфин (Л1б^^с11. 1,416 г, 5,40 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (Α16γκΗ, 0,85 мл, 5,40 ммоль) и дифенилфосфорилазид (1,16 мл, 5,38 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,75 ч, затем при КТ в течение 2 ч, после чего реакционную смесь кон
- 48 009196 центрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюирование ЕЮАс/гексан) с получением продукта в виде прозрачного бесцветного масла:
1Н ЯМР (300 МГц): δ 7,35-7,25 (м, 1Н), 7,20-7,05 (м, 2Н), 4,39 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,67 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,95-1,60 (м, 2Н), 1,52-1,25 (м, 2Н), 1,25 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 10. Получение 3-этил-а-пропилбензиламина из 3-этил-а-пропилбензилазида.
3-Этил-а-пропилбензилазид (724 мг, 3,57 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли к суспензии литийалюминийгидрида (280 мг, 7,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при КТ в течение 1 ч, после чего реакцию гасили последовательным добавлением воды (0,2 мл), 15% водный Να0Η (0,2 мл) и воды (0,6 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через диатомовую землю (элюирование СН2С12) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Это вещество использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки:
1Н ЯМР (300 МГц): δ 7,35-7,20 (м, 1Н), 7,20-7,04 (м, 2Н), 3,87 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 2,65 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,72-1,57 (м, 2Н), 1,50-1,20 (м, 2Н), 1,24 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н);
масс-спектр (С!) 161,1 (Μ-ΝΗ2).
Пример 11. Получение 1-(3-этилфенил)циклогексанола из 1-бром-3-этилбензола.
ВгМагниевые стружки (1,35 г, 55,53 ммоль) активировали путем интенсивного перемешивания в течение ночи в атмосфере Ν2 (г). В колбу добавляли несколько кристаллов йода, а затем ее сушили пламенем в вакууме. В колбу добавляли безводный ТГФ (3 мл), а затем 1-бром-3-этилбензол (Ауосайо, 2,0 мл, 14,59 ммоль). Реакцию инициировали быстрым нагреванием струей теплого воздуха. К смеси добавляли остальное количество 1-бром-3-этилбензола (1,7 мл, 12,43 ммоль) в растворе ТГФ (15 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Сразу после охлаждения колбы до 0°С добавляли раствор циклогексанона (2,2 мл, 21,22 ммоль) в ТГФ (8 мл). Через 3,5 ч реакционную смесь гасили при помощи Н2О на ледяной бане и распределяли между Εΐ20 и Н2О. Органический слой удаляли и подкисляли 1н. НС1. Органический слой отделяли, сушили (№ь804) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (100% СНС13) с получением желаемого спирта (4,152 г, 96%): масс-спектр (СЧ) 187,1 (М-16).
Пример 12. Получение 1-(1-азидоциклогексил)-3-этилбензола из 1-(3-этилфенил)циклогексанола.
1-(3-Этилфенил)циклогексанол (4,02 г, 19,68 ммоль) в безводном хлороформе (45 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2 (д). Добавляли азид натрия (3,97 г, 61,07 ммоль), а затем по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (7,8 мл, 101,25 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и оставляли для перемешивания при КТ в течение ночи. Смесь затем распределяли между Н20 и Εΐ20. Водный слой удаляли и смесь промывали Н20, а затем 1,0н. ΝΗ40Η. Органический слой отделяли, сушили (№ь804) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (3,30 г, 73%): масс-спектр (СЧ) 187,1 (М-42).
Пример 13. Получение 1-(3-этилфенил)циклогексиламина из 1-(1-азидоциклогексил)-3-этилбензола.
ΝУказанное выше соединение получали, по существу, в соответствии с процедурой, описанной в примере 10. Полученное соединение использовали без дополнительной очистки: масс-спектр (С'Ч) 187,1 (М-16).
Пример 14. Получение М-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2-этил-7-фтор-9Н-флуорен-9ил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамида.
Стадия 1. К 3,0 г (16,6 ммоль) метил 5-этил-2-гидроксибензоата в 100 мл СН2С12 при 0°С добавляли 5,8 мл (41,5 ммоль, 2,5 экв.) Εΐ3Ν. К этому перемешиваемому раствору добавляли по каплям 3,6 мл (21,6 ммоль, 1,3 экв.) Т£20. По завершении этого добавления добавляли 0,2 г (кат.) 4-диметиламинопиридина и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 4 ч при этой температуре реакцию считали завершенной и гасили добавлением насыщенного водного раствора №1НС03, (100 мл). Полученные слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали СН2С12 (100 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением желаемого метил 5-этил-2-{ [(трифторметил)сульфонил]окси}бензоата:
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,94 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,76 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Стадия 2. К 1,5 г (4,8 ммоль) продукта стадии 1 в 12,5 мл толуола при комнатной температуре до
- 49 009196 бавляли 0,28 г (0,24 ммоль, 0,05 экв.) Р1(РРй3)4. После перемешивания в течение 5 мин добавляли 1,1 г (5,7 ммоль, 1,2 экв.) 4-фторфенилбороновой кислоты в 5,5 мл ЕЮН, а затем 11,5 мл 2 М водного раствора Ыа2СО3. После нагревания при 90°С в течение 12 ч реакцию считали завершенной, охлаждали и разбавляли Е12О (100 мл) и водой (50 мл). Полученные слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали Е12О (100 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением желаемого метил 4-этил-4'-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата. С16Н15О2Р+Н+ требуется 258, найдено 258.
Стадия 3. К 1,1 г (4,3 ммоль) продукта стадии 2 в 50 мл смеси 2:2:1 ТГФ:вода:МеОН добавляли 0,9 г (21 ммоль) Ь1ОН. Смесь нагревали до 55°С в течение 5 ч, после чего реакцию считали завершенной. После охлаждения летучие вещества удаляли при пониженном давлении, остаток распределяли между 10% водным раствором НС1 (50 мл) и Е1ОАс (200 мл). Полученные слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали Е1ОАс (100 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток, 4-этил-4'-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоновая кислота, был достаточно чистым для его непосредственного использования на следующей стадии. С15Н13Р1О2+Н+ требуется 244, найдено 244.
Стадия 4. К 0,25 г (1 ммоль) продукта стадии 3 добавляли 1 мл Н28О4 и полученную смесь нагревали до 110°С в течение 20 мин, после чего реакцию считали завершенной. После охлаждения смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и дважды экстрагировали Е12О (200 мл). Объединенные органические экстракты дважды промывали насыщенным водным раствором №НСО3 (100 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток, 2-этил-7-фтор-9Н-флуорен-9-он, был достаточно чистым для его непосредственного использования на следующей стадии. С15Н11Р1О1+Н+ требуется 226, найдено 226.
Стадня 5. К 0,8 г (3,6 ммоль) продукта стадии 4 добавляли 10 мл Е1ОН и 3,2 мл пиридина. К этому перемешиваемому раствору добавляли 1,0 г (14,6 ммоль, 4 экв.) ХН2ОН-НС1 и смесь нагревали до 65°С в течение 6 ч, после чего реакцию считали завершенной. После охлаждения летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между 10% водным раствором НС1 (50 мл) и Е1ОАс (250 мл). Полученные слои разделяли и органические слои снова дважды промывали 10% водным раствором НС1 (50 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток, оксим (9Ζ)-2-этил-7-фтор-9Н-флуорен-9-она, был достаточно чистым для его непосредственного использования на следующей стадии. С15Н12Р1О1Ы1+Н+ требуется 242, найдено 242.
Стадня 6. К 0,8 г (3,3 ммоль) продукта стадии 5 добавляли 3 мл АсОН, 0,1 мл воды и 0,7 г (9,9 ммоль, 3 экв.) Ζη. Полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 20 мин, после чего реакцию считали завершенной. После фильтрации для удаления твердых веществ летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток распределяли между Е1ОАс (200 мл) и 10% водным раствором КОН (100 мл). Полученные слои разделяли и органический слой снова промывали 10% водным раствором КОН (50 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток, 2-этил-7-фтор-9Н-флуорен-9-амин, был достаточно чистым для его непосредственного использования на следующей стадии. С15Н14Р1Ы1+Н+ требуется 227, найдено 211 (-ΝΉ3).
Стадия 7. К 0,45 г (2,0 ммоль) продукта стадии 6 добавляли 6 мл изопропилового спирта и 0,55 г (1,8 ммоль, 0,9 экв.) соединения примера 134. Смесь нагревали при 65°С в течение 12 ч, после чего реакцию считали завершенной. После охлаждения летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением желаемого трет-бутил (18,2К)-1(3,5-дифторбензил)-3-[(2-этил-7-фтор-9Н-флуорен-9-ил)амино]-2-гидроксипропилкарбамата. С30Н33Р3Ы2О3+Н+ требуется 527, найдено 527.
Стадии 8 и 9. К 0,1 г (0,19 ммоль) продукта стадии 7 добавляли 3 мл СН2С12 и 0,5 мл (избыток) ТРА. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего реакцию считали завершенной. Реакционную смесь разбавляли толуолом (2 мл) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. После сушки в высоком вакууме в течение 1 ч остаток растворяли в 5 мл СН2С12 и добавляли 0,061 мл (0,4 ммоль, 2,2 экв.) Е13Ы, а затем 0,02 г (0,2 ммоль, 1,05 экв.) ацетилимидазола. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакцию считали завершенной и смесь выливали в насыщенный водный раствор ЫаНСО3 (10 мл). Полученные слои разделяли и водный слой экстрагировали один раз ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением желаемого Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2-этил-7-фтор-9Н-флуорен-9-ил)амино]-2гидроксипропил}ацетамида. С27Н27Р3Ы2О2+Н+ требуется 469, найдено 469.
Пример 15. Получение Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(48)-6-этил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино }-2-гидроксипропил)ацетамида.
- 50 009196
Стадия 1. Получение 6-йод-хроман-4-иламина.
К раствору в СН2С12 (80 мл) 6-йод-4-хроманола (10,0 г, 36 ммоль) и диизопропилэтиламина (19 мл, 108 ммоль) при 0°С добавляли М§С1 (4,2 мл, 54 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в 150 мл ЭМР с последующим добавлением ЫаЫ3 (3,5 г, 54 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 6,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением 900 мл 1н. НС1 и экстрагировали Е12О (4x200 мл). Объединенные Е12О слои сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением 9,5 г азида в виде желтого масла. МС (Е8Н) для С9Н8ГЫ3О т/ζ 300,97 (М+Н)+. Неочищенный азид (5,0 г, 16,6 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и обрабатывали РРР3 (5,2 г, 20,0 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин с последующим добавлением 4 мл Н2О. Смесь затем нагревали до 60°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток обрабатывали 1н. НС1. Водный слой промывали СН2С12 и затем доводили до рН 12 при помощи гранул ЫаОН. Водно-щелочной слой экстрагировали СН2С12 и объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и обрабатывали активи рованным углем. Смесь фильтровали через СеШе® и концентрировали в вакууме с получением 3,6 г 6йод-хроман-4-иламина (79%) в виде прозрачного масла, которое затвердевало при выстаивании. МС (Е8Н) для С9Н10!ЫО т/ζ 275,98 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение трет-бутил (18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-йод-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил)амино]пропилкарбамата.
Р
Раствор в изопропиловом спирте (25 мл) соединения примера 134 (2,2 г, 7,2 ммоль) и 6-йод-хроман4-иламина (3,0 г, 10,9 ммоль) перемешивали при 75°С в течение 0 ч. ФА удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в Е1ОАс (200 мл). Органический слой промывали 1н. НС1 (4x50 мл), а затем ЫаНСО3 (2x50 мл) и насыщенным солевым раствором (1x50 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением 3,5 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров в виде не совсем белого твердого вещества. МС (Е8Н) для С^Н^ЦЫ^ т/ζ 574,8 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение Ы-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-йод-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил)амино]пропил}ацетамида.
трет-Бутил (18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)амино]пропилкарбамат (3,0 г, 5,2 ммоль) растворяли в 30 мл 25% ТРА/СН2С12 и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли СН2С12 50 мл и промывали ЫаНСО3 (2x30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1x50 мл) и сушили над Ыа28О4. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в 52 мл СН2С12. Смесь охлаждали до 0°С с последующим добавлением Е13Ы (1,0 мл, 11,9 ммоль) и ацетилимидазола (0,68 г, 6,2 ммоль). Смесь самопроизвольно нагревалась в течение ночи. СН2С12 удаляли в вакууме и остаток растворяли в Е1ОАс (100 мл) и промывали 1н. НС1 (2x30 мл), ЫаНСО3 (1x30 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением 2,5 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (Е8Н) для С^Н^РЦЫ^ т/ζ 517,0 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение Ы-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(48)-6-этил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил] амино }-2-гидроксипропил)ацетамида.
- 51 009196
Г
N-{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-йод-3.4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)амино]пропил}ацетамид (1.0 г. 1.9 ммоль) и Рй(йррГ)С12 (0.078 г. 0.1 ммоль) растворяли в 20 мл дегазированного ТГФ. К смеси добавляли 10 мл 2.0М К3РО4 с последующим добавлением через шприц Εΐ3Β (3.8 мл. 3.8 ммоль. 1.0М в ТГФ). Реакционную смесь нагревали до 65°С в атмосфере азота. Через 2.5 ч определяли. что реакция завершена. и смесь разбавляли ΕΐОΑс (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл). Органический слой сушили над Ма28О4 и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Диастереомеры указанного в заголовке соединения разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ. 20% №Α/80% гептан. 0.1% ΌΕΑ). МС (Ε8Ι+) для С23Н26Р2М2О3 т/ζ 419 (М+Н)+.
Следующие соединения получали. по существу. в соответствии с процедурами. описанными на схемах. и препаративными примерами. представленными выше:
Пример 15А Ν-{(15,2Н)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-[(6-изопропил-З,4дигидро-2Н-хромен-4- ил)амино]пропил}ацетамид МС (Ε3Ι+) для Сг4НзоГгМгОз, т/ζ 432, 9 (М+Н)+
Пример 15В Ν-((13,2Н)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{[(45)-6-изобутил-З,4дигидро-2 Н-хромен- 4 - ил]амино}пропил)ацетамид МС (Ε3Ι+) для С25Н32ГгЫгО3, т/ζ 447,4 (М+Н)*
Пример 15С Ν-{ (18,2К)-1-(3, 5-дифторбензил)-2гидрокси-3-[(6-неопентил-3,4дигидро-2Н-хромен-4- ил)амино]пропил}ацетамид МС (Ε8Ι+) для СгбНзЩгКгОэ, т/ζ 461,3 (М+Н)+
Пример 150 Ν-[(15,2К)-3-{ [ (45)-6-циано-З,4дигидро-2Н-хромен-4-ил] амино} -1(3,5-дифторбенэил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε5Ι+) для СгэНгзЕ^МзО;, т/ζ 416,4 (М+Н)*
Пример 15Е Ν-((15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{[(45) -6-(1Н-пиррол-3ил) -3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил ] амино} пропил) ацетамид МС (Ε5Ι+) для СгйНгчЕгМзОз, т/ζ 456,2 (М+Н)*
Пример 15 Е N—[<13,2Н)-1-(3, 5-дифторбензил)-3- (3,4-дигидро-2Н-хромен-4-иламино)- 2-гидроксипропил] ацетамид МС (Ε5Ι+) для С21Н2,|Г2КгОз, т/ζ 391,3 (М+Н)*.
Пример 16. Получение репрезентативных хромановых промежуточных соединений.
(ТГФ)З.ОМ ЮА(гелтан)ТГФУЕ<Вг
-60’С - КГ., о/η; 65°С. 2 часа
К 0.9 г (4 ммоль) сульфонкетона в 40 мл ТГФ добавляли 2.5 мл (5 ммоль. 1.25 экв.) 2 М литийдиизопропиламина (ΕΌΑ) в смеси гептан/ТТФ/этилбензол при -60°С. Смесь перемешивали в течение примерно 15 мин и затем добавляли 1.24 мл (20 ммоль. 5 экв.) метилйодида. Реакционную смесь перемеши
- 52 009196 вали в течение 1 ч при -60°С, а затем охлаждающую баню удаляли. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь распределяли между Ε!ОΑс и водой, промывали 0,5н. НС1, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 0,68 г желаемого продукта в виде масла, которое затвердевало при выстаивании. ТСХ (30% Ε!ОΑс/гексан, 1(=0,39). Массспектр, т/е=239,1.
Следующие соединения получали, по существу, в соответствии с процедурами, описанными выше:
Пример 16А Ν-[1-(3, 5-Дифторбензил)-3-(6-этил- 2,2-диоксо-216-изотиохроман-4иламино)-2- гидроксипропил]пропионамид (МС 481,1)
Пример 16В Μ-[1-(3, 5-Дифторбензил)-3-(6-этил2,2-диоксо-2Х6-иэотиохроман-4иламино)-2-гидроксипропил]-2-(1Нимидазол-4-ил)ацетамид (МС 533,1)
Пример 16С Ν-[1-(3, 5-Дифторбензил)-3-(6-этил- 2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4иламино) -2-гидроксипропил] -2-метил2-метиламинопропионамид (МС 524,1)
Пример 160 трет-бутиловый эфир ([1-(3,5дифторбензил)-3- (б-этил-2,2-диоксо2А6-изотиохроман-4-иламино)-2гидроксипропилкарбамоил]метил)метилкарбаминовой кислоты (МС 596, 1)
Пример 16Е 11-(1-(3, 5-Дифторбензил)-3-(6-этил- 2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4иламино) -2-гидроксипропил]-2фенилацетамид (МС 543,1)
Пример 16Г Ν-[1-(3, 5-Дифторбензил)-3-(6-этил- 2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4иламино) -2-гидроксипропил]-3гидроксибутирамид (МС 511,1)
Пример 166 Ν-[1-(3, 5-Дифторбензил)-3-(6-этил- 2,2-диоксо-2А6-изотиохроман-4иламино)-2-гидроксипропил]-3гидроксипропионамид (МС 497,1)
Пример 1бН Ν-[1-(3, 5-Дифторбензил)-3-(6-этил2,2-диоксо-2Л6-изотиохроман-4иламино)-2-гидроксипропил]-3гидрокси-2,2-диметилпропионамид (МС 525,1)
- 53 009196
Пример 161 Ν- [1- (3,5-Дифторбензил) -3- (6-этил- 2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4иламино) -2-гидроксипропил] -3метилбутирамид (МС 509,1)
Пример 163 2-Άμμηο-Ν- [1- (3, 5-дифторбензил) -3(6-этил-2, З-диоксо-ДА15изотиохроман-4-иламино)-2гидроксипропил]ацетамид (МС 482,1)
Пример 16К Ы- [ 1- (3, 5-Дифторбензил) - 3- (6-этил- 2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4иламино) -2-гидроксипропил] -2метиламиноацетамид (МС 496, 1) .
Пример 17. Ы-[( 18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-(3,4-дигидро-2Н-хромен-4-иламино)-2-гидроксипропил] ацетамид.
Стадия 1. Хроман-4-ол.
К раствору в МеОН (250 мл) 4-хроманона (16,6 г, 11 ммоль), при 0°С, добавляли порциями по 1 г в течение в течение 30 мин ЫаВН4 (5,5 г, 145 ммоль). По завершении добавления смесь перемешивали в течение 1 ч, при этот она самопроизвольно нагревалась. Реакцию гасили медленным добавлением водного ЫН4С1 (100 мл). МеОН удаляли в вакууме и остаток экстрагировали Е12О (2x100 мл). Органические слои сушили над Мд8О4 и обрабатывали активированным углем. После фильтрации Е12О удаляли в вакууме с получением 15,8 г хроман-4-ола в виде прозрачного масла. НКМ8 (Е8Н) рассчитано для С9Н10О2 т/ζ 150,0681 (М+Н)+. Найдено 150,0679.
Стадия 2. 3,4-Дигидро-2Н-хромен-4-иламин.
К раствору в СН2С12 (80 мл) хроман-4-ола (3,1 г, 20,6 ммоль) и О[ЕА (8 мл, 42 ммоль) при 0°С добавляли через шприц М§С1 (2,1 мл, 27 ммоль). По завершении добавления охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре. Через 15 ч СН2С12 удаляли в вакууме и остаток растворяли в 80 мл ОМЕ с последующим добавлением ЫаЫ3 (1,8 г, 27 ммоль). Смесь нагревали до 75°С (масляная баня) в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли Е12О (400 мл) и промывали 1н. НС1 (2x100 мл); ЫаНСО3 (2x100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением азида в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СПСТ): δ 7,27-7,21 (м, 2Н), 6,97-6,87 (м, 2Н), 4,61 (различимый, 1=3,84 Гц, 1Н), 4,31-4,19 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н).
МС (Е8Г) для С9Н10Ы3О т/ζ 173,0 (М-Н)-.
Неочищенный азид растворяли в 60 мл ТГФ с последующим добавлением РР113 (6,5 г, 25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь обрабатывали 8 мл Н2О и нагревали до 60°С (масляная баня) в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток обрабатывали 1н. НС1. Водную смесь экстрагировали СН2С12, затем рН доводили до 12 при помощи ЫаОН и снова экстрагировали СН2С12. Вторые СН2С12 слои объединяли; сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением 3,4-дигидро-2Н-хромен-4-иламина в виде желтоватого масла. НКМ8 (Е8Н) рассчитано для С9Н11ЫО т/ζ 150,0919 (М+Н)+. Найдено 150,0920.
Стадия 3. трет-Бутил (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-(3,4-дигидро-2Н-хромен-4-иламино)-2гидроксипропилкарбамат.
- 54 009196
Η
Раствор в !РА (15 мл) соединения примера 134 (0.54 г. 1.8 ммоль) и 3.4-дигидро-2Н-хромен-4иламина (0.40 г. 2.6 ммоль) нагревали при 60°С (масляная баня) при перемешивании в течение ночи. 1РА удаляли в вакууме и остаток растворяли в Е(ОАс и промывали 1н. НС1. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением 0.75 г желаемого продукта в виде смеси эпимеров. НКМ8 (Е8!+) рассчитано для С24Н30Ы2О4Р2 т/ζ 449.2252 (М+Н)+. Найдено 449.2258.
Стадия 4. Ы-[( 18.2К)-1 -(3.5-Дифторбензил)-3-(3.4-дигидро-2Н-хромен-4-иламино)-2-гидроксипропил] ацетамид.
Указанное выше соединение. в виде прозрачного стекловидного вещества. получали. по существу. в соответствии с процедурой. описанной в примере 15. стадия 3. Препаративная обращенно-фазовая ВЭЖХ давала две фракции:
1Н ЯМР (400 МГц. СПСЪ): δ 7.29 (м. 1Н). 7.20 (м. 1Н). 6.92 (м. 1Н). 6.85 (дд. 1=6.85. 0.93 Гц. 1Н). 6.79-6.67 (м. 3Н). 5.69 (д. 1=8.91 Гц. 1Н). 4.35-4.23 (м. 2Н). 4.15 (м. 1Н). 3.87 (м. 1Н). 3.58 (м. 1Н). 3.03 (м. 1Н). 2.91-2.75 (м. 3Н). 2.15-2.08 (м. 1Н). 2.04-1.99 (м. 1Н). 1.94 (с. 3Н).
МС (Е8П) для С21Н24Р2Ы2О3 т/ζ 391.3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц. СПСЪ): δ 7.31 (м. 1Н). 7.21 (м. 1Н). 6.93 (м. 1Н). 6.86 (дд. 1=8.29. 1.04 Гц. 1Н). 6.79-6.67 (м. 3Н). 5.69 (д. 1=8.91 Гц. 1Н). 4.36-4.24 (м. 2Н). 4.17 (м. 1Н). 3.87 (различимый. 1=4.04 Гц. 1Н). 3.54 (м. 1Н). 3.03 (дд. 1=14.31. 4.56 Гц. 1Н). 2.95 (м. 1Н). 2.88-2.79 (м. 2Н). 2.16-2.00 (м. 2Н). 1.92 (с. 3Н).
МС (Е8П) для С21Н24Р2Ы2О3 т/ζ 391.3 (М+Н)+.
Пример 18. Ы-((18.2К)-1-(3.5-Дифторбензил)-3-{[(48)-6-этил-3.4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}2-гидроксипропил)ацетамид.
Стадия 1. 6-Йодхроман-4-ол.
К раствору хроман-4-ола (19.6 г. 131 ммоль) в СН2С12 (500 мл). при КТ. добавляли НдО (29.7 г. 137 ммоль) и Ц (34.8 г. 137 ммоль) в атмосфере Ы2. После перемешивания в течение 48 ч смесь фильтровали через слой силикагеля и этот слой промывали смесью 30% Е1ОАс/гексан. Фильтрат промывали 15% Ыа282О3 и органический слой сушили над Ыа2СО3; фильтровали и концентрировали в вакууме. с получением 6-йодхроман-4-ола в виде не совсем белого твердого вещества (32.44 г. выход неочищенного продукта 9о%). Перекристаллизацию осуществляли путем растворения продукта в горячем дихлорметане (25о мл) и медленного добавления петролейного эфира (25о мл). Общий выход 25.9 г. выход 72%. Аналитически рассчитано для С9Н9Ю4 С. 39.16. Н. 3.29; найдено С. 39.26. Н. 3.27.
Стадия 2. 6-Йодхроман-4-иламин.
Указанное выше соединение получали. по существу. в соответствии с процедурой. описанной в примере 17. стадия 2. Указанное выше соединение получали в виде прозрачного масла. которое затвердевало при выстаивании. НКМ8 (Е8П) рассчитано для СдН^ШО т/ζ 275.9887 (М+Н)+. Найдено 275.9893.
Стадия 3. трет-Бутил (18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-йод-3.4-дигидро-2Н-хромен-4ил)амино]пропилкарбамат.
Указанное выше соединение получали. по существу. в соответствии с процедурой. описанной в примере 15. стадия 2; его получали в виде смеси диастереомеров. которую использовали без очистки. МС (Е8П) для С^дРДЫ^ т/ζ 574.8 (М+Н)+.
Стадия 4. Ы-{ (18.2К)-1 -(3.5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-йод-3.4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)амино]пропил}ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали из пропилкарбамата. по существу. в соответствии со способами. описанными в данном разделе. в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (Е8!+) для С21Н23РДЫ2О3 т/ζ 517.0 (М+Н)+. Хиральная препаративная ВЭЖХ (20% ФА/гептан. 0.1% ЭЕА) давала два диастереомера.
- 55 009196
М-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(43)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,73 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,50, 2,28 Гц, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,89 (м, 2Н), 6,58 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 4,97 (д, 1=6,01 Гц, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,01 (дд, 1=13,89, 3,32 Гц, 1Н), 2,61 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,71 (с, 3Н).
М-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(4К)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,75 (д, 1=9,33 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,60, 2,18 Гц, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 6,59 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 4,96 (д, 1=5,80 Гц, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1=13,99, 2,80 Гц, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,63-2,57 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 1,70 (с, 3Н).
Стадия 5. М-((13,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-{[6-этил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид.
М-{(13,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)амино]пропил}ацетамид (1,0 г, 1,9 ммоль) и Рб(брр£)С12 (0,078 г, 0,1 ммоль) растворяли в 20 мл дегазированного ТГФ. К смеси добавляли 10 мл 2,0 М К3РО4 с последующим добавлением через шприц Е!3В (3,8 мл, 3,8 ммоль, 1,0 М в ТГФ). Реакционную смесь нагревали до 65°С в атмосфере азота. Через 2,5 ч определяли, что реакция завершена, и смесь разбавляли Е!ОАс (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл). Органический слой сушили над №ь3О4 и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Диастереомеры М-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(43)-6-этил-3,4дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамида разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (СШга1рак АО, 20% IРА/80% гептан, 0,1% БЕА). МС (Ε3Σ+) для СО 1. .ЕЛ О; т/ζ 419 (М+Н)+.
К раствору М-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(43)-6-этил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамида (0,2 г, 0,5 ммоль) в МТВЕ (20 мл), СН2С12 (5 мл), МеОН (0,5 мл) добавляли 1н. НС1 в Е!2О (0,38 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Конечное белое твердое вещество выделяли путем удаления растворителя и растирания в порошок с Е!2О. НКМ3 (Е3Н) рассчитано для С23Н28Р2М2О3 т/ζ 419,2146 (М+Н)+. Найдено 419,2166.
Пример 19. М-((13,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(43)-6-изобутил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии с процедурой, описанной в примере 18, стадия 1. Разделение методом хиральной ВЭЖХ осуществляли на этой стадии. НКМ3 (Е^, рассчитано для С9Н9Ю2 275,9649, найдено 275,9646. (43)-6-йодхроман-4-ол [а]20с=+13 (20 мг, МеОН) (4К)-6-йодхроман-4-ол [а]20с=-13 (20 мг, МеОН).
Стадия 2. (43)-6-Йодхроман-4-амин.
К раствору (4К)-6-йодхроман-4-ола (6,85 г, 24,81 ммоль) и толуола (100 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли дифенилфосфорилазид (6,42 мл, 29,76 ммоль). К этой смеси добавляли через шприц охлажденный раствор БВИ (4,45 мл, 29,76 ммоль) в виде раствора в толуоле (25 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Раствор азида фильтровали через силикагель, используя смесь 6:1 гексан:Е!ОАс в качестве элюента. Фильтрат концентрировали в вакууме, затем растворяли в безводном ТГФ (100 мл), к которому добавляли 1,0 М Ме3Р в ТГФ (29,76 мл, 29,76 ммоль). Через 1 ч добавляли деионизированную Н2О (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Концентрировали в вакууме, растворяли в Е!ОАс, промывали 10% МаНСО3, насыщенным солевым раствором, затем органические слои сушили над Ма23О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (43)-6-йодхроман-4-амина в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 1,70 (с, 2Н), 1,86 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 4,03 (т, 1=5 Гц, 1Н), 4,23 (м, 2Н), 6,60 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н).
МС (Е3Н·) для С9Н10ГМО т/ζ 258,8 (М+Н)+.
Стадия 3. трет-Бутил (13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(43)-6-йод-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропилкарбамат.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 3. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя смесь 3% МеОН/БСМ в
- 56 009196 качестве элюента. Желаемое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (6,89 г, 79%). НКМ8 (Е8Ц; рассчитано для С^Н^^ОДР^Ш 575,1220, найдено 575,1194; Удельное вращение (25 С Ό)=30 (с=1,04) МеОН.
Стадия 4. №((18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино }пропил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя описанные в данном разделе процедуры, и выделяли в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,93 (с, 3Н), 1,97 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 2,80 (м, 3Н), 3,09 (дд, 1=4,14 Гц, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 5,61 (м, 1Н), 6,62 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,77 (д, 1=6 Гц, 2Н), 7,44 (дд, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н).
Стадия 5. №((18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-изобутил-3,4-дигидро-2Н-хромен4-ил]амино }пропил)ацетамид.
К раствору продукта стадии 4 (0,300 г, 0,58 ммоль) и безводного ТГФ (2,3 мл) в атмосфере азота при перемешивании добавляли Рб(бррГ)С12 (0,024 г, 0,03 ммоль). К этому раствору добавляли изобутилцинкбромид (9,2 мл, 0,5М раствора в ТТФ, 4,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Гасили метанолом, затем добавляли смолу Эо^ех 50\УХ2-400 (используемую в избыточном количестве 4,6 мэкв/г). Фильтровали через фритту, смолу промывали метанолом. Алкилированное вещество высвобождали из смолы при помощи 7н. №Н3/МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме и затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением бесцветного твердого вещества, полностью идентифицированного как соль НС1.
К раствору №((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-изобутил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропил)ацетамида (2,0 г, 4,5 ммоль) в МеОН (10 мл), при 0°С, добавляли 3 экв. НС1 в виде раствора в МеОН. После растирания в порошок с СН2С12 получали 1,97 г гидрохлорида Ν-((18,2Κ)1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-изобутил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}пропил)ацетамида в виде белого порошка. НКМ8 (Ε8Σ+) рассчитано для С25Н32Р^2О3 т/ζ 447,2459 (М+Н)+. Найдено 447,2440. Аналитически рассчитано для С25Н32Р^2О3-НС1; С, 62,17; Н, 6,89; Ν, 5,80; найдено С, 62,68; Н, 7,05; Ν, 5,75.
Примеры 20-50. Общая процедура для сочетания №щ51н с 6-замещенными хроманами.
К раствору продукта примера 19, стадия 4, (0,300 г, 0,58 ммоль) и безводного ТГФ (2,3 мл) в атмосфере азота при перемешивании добавляли Рб(бррГ)С12 (0,024 г, 0,03 ммоль). К этому раствору добавляли реагент бромид цинка (9,2 мл 0,5М раствора в ТГФ, 4,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Гасили метанолом, затем добавляли смолу Ωο\\όχ 50\УХ2-400 (используемую в избыточном количестве 4,6 мэкв/г). Фильтровали через фритту, смолу промывали метанолом для удаления примесей. Продукт высвобождали из смолы при помощи 7н. №Н3/МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме и затем очищали методом препаративной ВЭЖХ. Конечный продукт получали в виде бесцветного твердого вещества.
- 57 009196
Пример 20 Ν-[ (15,2К)-3-{[(43)-6-(2цианофенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен4-ил]амино)-1-(3, 5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε3Ι+) для С28Н27Е’2ПзОз, т/ζ 492,2205 (М+Н)+
Пример 21 Ν-[(15,2Н}-3~{[(43)-6-(4цианофенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен4-ил]амино)-1-(3, 5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε8Ι+) для т/ζ 492,3219 (М+Н)+
Пример 22 Ν-[(13,2Й)-3-([(43) -6-етор-бутил- 3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}- 1-(3,5-дифторбензил)-2- гидроксипропил]ацетамид МС (Ε5Ι+) для СгзНзгЕ’гЫгОз, т/ζ 447,316 (М+Н)+
Пример 23 Ν-[ (13,2К) -3-([(43)-6-циклопентил- 3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε3Ι+) для СгвНзгЕЭИгОз, т/ζ 459,3178 (М+Н)+
Пример 24 Ν-( (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-ΒΙΕ (45) -6-(1,1-диметилпропил)-3,4дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино)-2гидроксипропил)ацетамид МС (Ε8Ι+) для С2бНз4Г2йгОз, т/ζ 461,2516 (М+Н)+
Пример 2 5 Ν-[(15,2Р,)-3-([(43)-6-циклогексил- 3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино)- 1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε3Ι+) для СгтНз^ЕгМгОз, т/ζ 473,3156 (М+Н)+
Пример 2 6 Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{[(43)-6-(3-метилбутил)3, 4-дигидро-2Н-хромен-4- ил]амино)пропил)ацетамид МС (Ε3Ϊ+) для СгбНз^Е’гЬгОз, т/ζ 461,3249 (М+Н)+
Пример 27 Ν-[(13,2К)-3-{[(43)-6-(2- цианобензил)-3,4-дигидро-2Н-хромен- 4-ил]амино}-1-(3, 5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε3Ι+) для С2дН29Е2НзОз, т/ζ 506,2569 (М+Н)+
Пример 2 8 Ν-[(15,2К)-3-( [ (43)-6-(2цианобензил)-3,4-дигидро-2Н-хромен- 4-ил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε3Ι+) для СгэНгэГгИзОз, т/ζ 506,2145 (М+Н)+
- 58 009196
Пример 2 9 Ν-[(15,2К)-3-({(43)-6-[(15,4В)бицикло[2,2,1]гепт-2-ил]—3,4— дигидро-2Н-хромен-4-ил)амино)-Ι- Ο, 5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε5Ι+) для Л1/Д 485,3293 (М+Н)+
Пример 30 Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{ [(43)-6-(1-метилбутил)- 3,4-дигидро-2Н-хромен-4- ил]амино}пропил)ацетамид МС (Ε3Ι+) для 0261134^2^203, Л1/Д 461,3311 (М+Н)+
Пример 31 Ν-((13,2К)-1-(3, 5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{[(45)-6-(1метилпентил)-3, 4-дигидро-2Н-хроыен- 4-ил]амино}пропил)ацетамид МС (Ε5Ι+) для СлНзбЕгИгОз, т/ζ 475, 3686 (М+Н)+
Пример 32 Ν-((15,2Н)-1-(3,5-дифторбензил)-3{[(43)-6-(1-этилпропил)-3,4дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид МС (ΕΞΙ+) для СгбНз.ЕзПгОз, ти/ζ 461,3334 (М+Н)+
Пример 33 Ν-((15,2В)-1-(3, 5-дифторбензил)-3- {[(43)-6-(1-этилбутил)-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид МС (Ε5Ι+) для С27Н36Г2И2О3, й/д 475,3723 (М+Н)+
Пример 34 Ν-((15,2П)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{[(45)-6-(1пропилбутил)-3,4-дигидро-2Н-хромен- 4-ил]амино}пропил)ацетамид МС (Ε5Ι+) для СгвНзеГгМгОз, й/д 489,2886 (М+Н)+
Пример 3 5 Ν- ((15,2К)-1-(3,5-дифторбенэил)-3( [ (45)-6-(2-этилбутил)-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид МС (Ε5Ι+) для С27Н36Е2П2О3, Л1/Д 4 75,334 (М+Н)+
Пример 3 6 Ν-[(15,2В)-3-{ [(45)-6- (циклогексилметил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}-1-(3,5- дифторбензил)-2- гидроксипропил]ацетамид МС (Ε5Ι+) для СгвНзбЕгИзОз, ια/ζ 487, 4099 (М+Н)+
- 59 009196
| Пример 37 Ν-[(13,2В)-3—{[(45)-6-(5-циано-5метилгексил)-3,4-дигидро-2н-хромен4-ил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε5Ι+) для СгэНзтЕгИзОз, т/ζ 514,1028 (М+Н)+
Пример 38 Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-([(43)-6-(4метоксифенил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид МС (Ε5Ι+) для СгвНзоГгМгСЩ т/ζ 497,2093 (М+Н)+
Пример 39 Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-З-ί [(45)-6-(6метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид МС (Ε5Ι+) для СгтНгэЕгП 3О3, И/Д 482,3209 (М+Н)+
Пример 40 Ν- ( (15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{[(45)-6-(5метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино)пропил)ацетамид МС (Ε5Ι+) для СгтНгэЕгПзОз, л1/д 482,2673 (М+Н)+
Пример 41 Ν-((15,2Н)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{[(45)-6- (4метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино)пропил)ацетамид МС (Ε8Ι+) для СгтНгвГгМзОз, πι/ζ 482,3107 (М+Н)+
Пример 42 Ν-[(15,2К)-3-{[(45)-6-(4- цианобутил)-3,4-дигидро-2Н-хромен- 4-ил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε3Ι+) для СгбНзЩЩзОз, т/ζ 472,2164 (М+Н)+
Пример 4 3 Н-[(13,2К)-3-{[(45)-6-(6- цианогексил)-3,4-дигидро-2Н-хромен- 4-ил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε3Ι+) для С28Нз5Е2ПзОз, т/Ζ 500,2705 (М+Н)+
Пример 44 Ν- [ (15,2В)-3-( [ (45)-6-(3цианофенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен4-ил]амино )-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε3Ι+) для СгзНгтГгПзОз, т/ζ 4 92,1755 (М+Н)+
Пример 4 5 (23)-3-((45)-4-( [ (2К,33)-3- (ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)2-гидроксибутил]амино)-3,4-дигидро2Н-хромен-6-ил)-2-метилпропаноат МС (Ε3Ι+) для СгеНзгЕгИгОэ, т/ζ 491,3261 (М+Н)*
- 60 009196
Пример 4 6 Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3- {[(45)-6-(4-фторфенил)-3,4-дигидро2н-хромен-4~ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид МС (Ε3Ι + ) для т/ζ 485,3275 (М+Н)+
Пример 4 7 метил (2К)-3- ( (43)-4-{[(2К,33)-3- (ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)- 2-гидроксибутил]амино}-3,4-дигидро- 2Н-хромен-6-ил)-2-метилпропаноат МС (Ε5Ι+) для СгвНзгЕгИгС^, т/ζ 491,2724 (М+Н)+
Пример 46 Ν-[(15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3- ({(45)-6- [2- (1,З-диоксолан-2- ил)этил]-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил}амино)-2-гидроксипропил]ацетамид МС (Ε5Ι+) для СгбНззГгКгОБ, т/ζ 491,2323 (М+Н)*
Пример 4 9 Ν-((18,2К}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{[(45)-6-(6метоксипиридин-2-ил)-3,4-дигидро2Н-хромен-4- ил]амино}пропил)ацетамид МС (ΕΞΙ+) для СгтНгэГгКзО^, т/ζ 498,3047 (М+Н)+
Пример 50 Ν-[(13,2К)-3-{ [ (45)-6-циано-З,4дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}-1(3,5-дифторбенэил)-2гидроксипропил]ацетамид МС (Ε3Ι+) для СггНгзЕ’гМзОз, т/ζ 416,4 (М+Н)+
Пример 51. Ы-((18,2В)-1 -(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{ [(48)-6-(1Н-пиррол-3-ил)-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид.
К раствору Ы-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил]амино}пропил)ацетамида (0,300 г, 0,58 ммоль) и безводного ТГФ (5 мл) добавляли Рй(йрр£)С12 (0,030 г, 0,03 ммоль) и К3РО4 (2,9 мл, 5,80 ммоль). К этой смеси добавляли бороновую кислоту (0,310 г, 1,16 ммоль) (1. Отд. СЬет. 1992, 57, 1653) и реакционную смесь нагревали до 65°С в течение ночи в атмосфере азота при перемешивании. Реакцию гасили деионизированной водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Т!Р8-защищенное соединение (0,100 г, 0,16 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и затем добавляли 0,1М раствор ТВАР в ТГФ (0,32 мл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Растворяли в этилацетате, фильтровали через слой силикагеля, затем концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде масла янтарного цвета (130 мг), которое очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. НВМ8 (Е8Д; рассчитано для С25Н27Ы3О3Р2+Н1 456,2099, найдено 456,2092.
Пример 52. Ы-((18,2В)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид.
- 61 009196
Стадия 1. 6-Неопентилхроман-4-ол.
К раствору 6-йодхроман-4-ола (1,0 г, 3,6 ммоль) в 18 мл ТГФ, при 0°С, добавляли
Рб(брр£)С12-СН2С12 (0,15 г, 0,18 ммоль), а затем неопентилмагнийбромид (10,8 мл, 10,8 ммоль, 1,0М раствор в ЕьО). Охлаждающую баню поддерживали в течение 10 мин, затем удаляли и перемешивание продолжали в течение ночи. Смесь гасили при помощи ЫН4С1 (30 мл) и экстрагировали Е1ОАс (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Неочищенное масло абсорбировали на силикагель с последующей флэшхроматографией (Ью!аде 408) 10% ЕЮАс/гептан с получением 0,36 г (46%) 6-неопентилхроман-4-ола в виде белого твердого вещества. Я(=0,11. НЯМ8 (Е8Н) рассчитано для СМН20О2 т/ζ 220,1463 (М+Н)+; найдено 220,1460.
Стадия 2. 6-Неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-иламин.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии с процедурой примера 19, стадия 2. Сначала получали азид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,94 (дд, 1=8,40, 2,18 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 4,50 (различимый, 1=3,73 Гц, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 2,36 (с, 2Н), 2,08 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 0,83 (с, 9Н).
Затем азид восстанавливали с получением амина в виде слегка окрашенного масла (1,6 г). Амин использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. НЯМ8 (Е8Н) рассчитано для С14Н21ЫО т/ζ 219,1623 (М+Н)+. Найдено 219,1628.
Стадия 3. трет-Бутил (18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-неопентил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил)амино]пропилкарбамат.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии с процедурой примера 17, стадия 3; его получали в виде не совсем белого твердого вещества. Флэш-хроматография (3% МеОН/СНС3, 1 мл ЫН4ОН на литр) давала желаемый продукт в виде смеси эпимеров. НЯМ8 (Е8Н) рассчитано для С29Н40Ы2О4Е2 т/ζ 519,3034 (М+Н)+. Найдено 519,3040.
Стадия 4. Ы-((18,2Я)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид.
Указанное выше соединение получали, по существу, по способу примера 15, стадия 3, который дает смесь эпимеров. Эпимеры затем разделяли при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ (10% ША/гептаны, 0,1% ЭЕА) на колонке АО:
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил]амино }пропил)ацетамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,): δ 7,01 (д, 1=1,87 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,29, 2,07 Гц, 1Н), 6,79-6,67 (м, 4Н), 5,69 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 4,32-4,15 (м, 3Н), 3,85 (ушир.с, 1Н), 3,60 (ушир.с, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,76 (дд, 1=12, 13, 6,74 Гц, 1Н), 2,46 (с, 2Н), 2,15-2,08 (м, 1Н), 2,04-1,98 (м, 1Н), 1,94 (с, 3Н), 0,91 (с, 9Н).
НЯМ8 (Е8Н) рассчитано для С26Н34Е2Ы2О3 т/ζ 461,2615 (М+Н)+. Найдено 461,2621. Ы-((18,2Я)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(4Я)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино }пропил)ацетамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,04 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,29, 1,87 Гц, 1Н), 6,77-6,67 (м, 4Н), 5,69 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 4,31-4,16 (м, 3Н), 3,86 (ушир.с, 1Н), 3,57 (ушир.с, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,44 (с, 2Н), 2,18-2,00 (м, 3Н), 1,90 (с, 3Н), 0,91 (с, 9Н).
НЯМ8 (Е8Н) рассчитано для С26Н34Е2Ы2О3 т/ζ 461,2615 (М+Н)+. Найдено 461,2630. Аналитически рассчитано для С26Н34Е2Ы2О3; С, 67,81; Н, 7,44; Ы, 6,08. Найдено С, 67,65; Н, 7,51; Ы, 6,05.
Пример 52А. Хиральный синтез амина.
Стадия 1. (4Я)-6-Неопентилхроман-4-ол.
- 62 009196
(4Я)-6-Йодхроман-4-ол преобразовывали в (4Я)-6-неопентилхроман-4-ол, по существу, в соответствии с процедурой примера 52, стадия 1. Продукт получали в виде белого твердого вещества. Аналитически рассчитано для С14Н20О2; С, 76,33; Н, 9,15. Найдено С, 76,31; Н, 9,06. [α]Β=22,3, с=1,14 (СН2С12).
Стадия 2. (48)-6-Неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-иламин.
(4Я)-6-Неопентилхроман-4-ол преобразовывали в (48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4иламин, по существу, в соответствии с процедурой примера 19, стадия 2.
Пример 52В. Альтернативный хиральный синтез амина.
Стадия В-1.
Неопентилцинк получали в соответствии с процедурой, описанной в Те1га11ейгоп Ье11. 1983, 24, 3823-3824.
Стадия В-2. трет-Бутил (48)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамат.
К суспензии аминовой соли (8)-миндальной кислоты (4,55 г, 10,6 ммоль) в воде (50 мл) добавляли гидроксид натрия (21 мл, 2н, 42 ммоль), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (2,58 г, 11,7 ммоль) и хлороформ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли метиленхлоридом (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок со смесью 1:1 гексан/этиловый эфир. Образовавшееся белое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гексаном с получением трет-бутил (48)-6йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамата (3,30 г, 83%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,55 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,78 (м, 2Н), 4,28-4,20 (м, 1Н), 4,18-4,10 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н).
Стадия В-3. Сочетание неопентилцинкового реагента с трет-бутил (48)-6-йод-3,4-дигидро-2Нхромен-4-илкарбаматом.
К суспензии 0,3М раствора неопентилцинкового реагента в ТГФ (60 мл, 15 ммоль) добавляли третбутил (48)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамат (1,8 г, 5,0 ммоль) и Ρά(άρρί)Ο2 (0,2 г, 0,25 ммоль), в виде твердых частиц, одной порцией. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 48 ч (ход реакции отслеживали методами ЯС/М8 и ВЭЖХ). Смесь гасили водным раствором ΝΗ,Ο (20 мл) и экстрагировали Е10Ас (3x50 мл). Органический слой сушили над №ь804 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в Ме0Н (25 мл) и обрабатывали ионообменной смолой Э0\УЕХ® 50\УХ2-400. Смесь нагревали до 50°С в течение 6 ч и затем смолу собирали фильтрованием. Смолу промывали последовательно Ме0Н и СН2С12 и эти промывки сливали. Затем смолу обрабатывали 7н. NНз/ΜеΟН для извлечения свободного амина из смолы. Элюаты концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого масла (0,63 г, 57%) (48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-иламина. Это вещество соответствовало предыдущим получениям, и его использовали в том виде, как его получали, для последующего раскрытия дифторРНе эпоксида. (48)-6-Неопентил-3,4
- 63 009196 дигидро-2Н-хромен-4-иламин был ранее охарактеризован как моно-НС1 соль.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 7,25 (с, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 2,38 (с, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 0,87 (с, 9Н).
НКМ8 (Ε8Ι+) рассчитано для С14Н21^01 220,1701; найдено т/ζ 220,1698 (М+Н)+.
Аналитически рассчитано для С14Н2^0-НС1: С, 65,74; Н, 8,67; Ν, 5,48. Найдено: С, 65,62; Н, 8,53; Ν, 5,42. [а]23 с=15,6, с=1,17 в СН30Н.
Пример 52С. Сочетание хирального амина с эпоксидом.
Получение трет-бутил (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-неопентил-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил]амино}пропилкарбамата.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом, примера 15, стадия 2; его получали в виде белой пены. К(=0,25 (в 3% Ме0Н в СНС13 при 1 мл ХН40Н на литр). НКМ8 (Ε8Ι+) рассчитано для т/ζ 519,3034 (М+Н)+. Найдено 519,3057.
Пример 52Ό. Альтернативное получение трет-бутил (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3{[(48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}пропилкарбамата.
К неопентилцинкхлориду (полученному, как описано выше) (51 мл, 11 ммоль, 0,2М в ТГФ) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли трет-бутил (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси3-{[(48)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}пропилкарбамат (1,3 г, 2,2 ммоль) и Рб(брр£)С12 (0,09 г, 0,1 ммоль) в виде твердых частиц. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем нагревали до 50°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем гасили 20 мл водного раствора №Н4С1 и экстрагировали Εΐ0Αс (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над №ь804 и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Остаток растворяли в СН2С12 и абсорбировали на 6 г силикагеля. Флэш-хроматография (3-5% Ме0Н/СНС13 с 20 каплями ХН40Н/л, Вю1аде 40М) давала желаемый продукт, который был идентичен веществу, полученному ранее описанными способами.
Пример 52Е. Альтернативное получение №((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}пропил)ацетамида.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 15, стадия 3. Сначала удаляли Вос группу с получением неочищенного амина в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,00 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,29, 2,28 Гц, 1Н), 6,78-6,68 (м, 4Н), 4,26 (м, 2Н), 3,82 (различимый, 1=4,15 Гц, 1Н), 3,57 (ддд, 1=8,60, 5,29, 3,52 Гц, 1Н), 3,13 (ддд, 1=9,89, 5,55, 3,73 Гц, 1Н), 3,07 (дд, 1=11,82, 3,52 Гц, 1Н), 2,96 (дд, 1=13,58, 3,42 Гц, 1Н), 2,83 (дд, 1=11,71, 8,60 Гц, 1Н), 2,53 (дд, 1=13,58, 9,85 Гц, 1Н), 2,44 (с, 2Н), 2,14-1,99 (м, 2Н), 0,91 (с, 9Н).
Затем неочищенный амин подвергали ацилированию. Неочищенное ацилированное вещество очищали флэш-хроматографией (3,5% Ме0Н/СНС3 с 1 мл ХН40Н на литр), Вю1аде 40 л, с получением желаемого продукта в виде белого порошка. Это вещество было спектроскопически идентично Ν-((18,2Κ)1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}пропил)ацетамиду, полученному предыдущими способами.
Пример 52Е. Альтернативное получение №((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}пропил)ацетамида.
- 64 009196
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии с процедурой примера 19, стадия 5. Полученный остаток растворяли в СН2С12 и абсорбировали на 6 г силикагеля. Флэшхроматография (3-5% МеОН/СНС13 с 20 каплями ХН4ОН/л, В1о1аде 40М) давала две фракции. Первая фракция давала 650 мг желаемого продукта с чистотой 93%, определенной анализом ВЭЖХ. Вторая фракция (430 мг) представляла собой 60:40 смесь желаемого продукта и дегалогенированного соединения. Первую фракцию снова подвергали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (1% ТРА в воде/0,6% ТРА в СН3СЫ) с получением после нейтрализации 500 мг (38%) белого порошка. Это вещество было спектроскопически идентичным Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-неопентил-3,4дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}пропил)ацетамиду, полученному предыдущими способами.
Пример 526. Получение НС1 соли Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}пропил)ацетамида.
Свободное основание (из примера 52-Р, 0,5 г, 1,08 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и обрабатывали НС1/Е12О (2,5 мл, 1,0 М). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем растворитель удаляли в вакууме с получением прозрачного стекловидного вещества. Стекловидное вещество растирали в порошок с Е12О с получением 536 мг белого твердого вещества, которое сушили в вакууме при 40°С в течение 48 ч. Аналитически рассчитано для С26Н34Р2Ы2О3-НС1-0,5Н2О, С, 61,71; Н, 7,17; Ν, 5,54. Найдено С, 61,69; Н, 7,31; Ν, 5,64. НКМ8 (Е8Н·) рассчитано для С26Н34Ы2О3Р2 т/ζ 461,2615 (М+Н)+. Найдено 461,2627.
Пример 53. Ы-((18,2К)-1-(3-Фторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен4-ил]амино}пропил)ацетамид.
Стадия 1. трет-Бутил (18,2К)-1-(3-фторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропилкарбамат.
Указанный выше продукт получали, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 3. Неочищенный продукт затем очищали флэш-хроматографией (3% МеОН/СНС13). НКМ8 (Е8^) Рассчитано для С29Н41Х2О4Р т/ζ 501,3128 (М+Н)+. Найдено 501,3150.
Стадия 2. Ы-((18,2К)-1-(3-Фторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино }пропил)ацетамид.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 15, стадия 3. Неочищенный продукт растворяли в МеОН и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. НКМ8 (Е8Н·) рассчитано для С26Н35Ы2О3Р т/ζ 443,2710 (М+Н)+. Найдено 443,2710.
Пример 54. Х-((18,2К)-1-Бензил-2-гидрокси-3-{[(48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино }пропил)ацетамид.
- 65 009196
Стадия 1. трет-Бутил (18.2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[(48)-6-неопентил-3.4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино } пропилкарбамат.
Указанное выше соединение получали. по существу. в соответствии со способом примера 17. стадия 3. Полученный неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (1% ТРА в воде/о.6% ТРА в СН3СЫ). НКМ8 (Е8Н) рассчитано для С29Н42Ы2О4 т/ζ 483.3222 (М+Н)+. Найдено 483.3219.
Стадия 2. Ы-(( 18.2К)-1 -Бензил-2-гидрокси-3-{ [(48)-6-неопентил-3.4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино }пропил)ацетамид.
Указанное выше соединение получали. по существу. в соответствии со способом примера 17. стадия 3. Полученный неочищенный продукт растворяли в МеОН (5 мл) и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением белого порошка. НКМ8 (Е8П) рассчитано для С26Н36Ы2О3 т/ζ 425.2804 (М+Н)+. Найдено 425.2801.
Пример 55. Ы-((18.2К)-1-(3.5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-изопропил-3.4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид.
Стадия 1. 6-Изопропил-2.3-дигидро-4Н-хромен-4-он.
Раствор 1-изопропил-4-метоксибензола (25 г. 166 ммоль) и 3-хлор-пропионилхлорида (21 мл. 216 ммоль) в СН2С12 (350 мл). при комнатной температуре. обрабатывали 1-2 г порциями А1С13 (33 г. 249 ммоль) в течение 1 ч. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 24 ч. а затем смесь выливали на измельченный лед с последующим добавлением 3о мл концентрированной НС1. Смесь разбавляли 3оо мл СН2С12 и осторожно промывали (избегая эмульгирования) 2н. ЫаОН. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме до бледно-желтого масла. Флэшхроматография (10% ЕЮАс/гептан) давала 6-изопропил-2.3-дигидро-4Н-хромен-4-он (7.5 г. 24%). К(=0.3. НКМ8 (Е8Н) рассчитано для С12Н14О2 т/ζ 191.1072 (М+Н)+. Найдено 191.1071.
Стадия 2. 6-Изопропилхроман-4-ол.
Указанное выше соединение получали. по существу. в соответствии со способом примера 17. дия 1; его получали в виде белого твердого вещества. НКМ8 (£8^) рассчитано для С12Н16О2 192.1150 (М+Н)+. Найдено 192.1152.
Стадия 3. 6-Изопропил-3.4-дигидро-2Н-хромен-4-иламин.
Указанное выше соединение получали. по существу. в соответствии со способом примера 17.
дия 2. Сначала получали азид в виде желтого масла (7.53 г. выход неочищенного продукта 86%). НКМ8 рассчитано для С12Н15Ы3О+Н1 217.1215. найдено 217.1218. Затем азид восстанавливали при помощи 1.0 М Ме3Р в ТГФ (42.00 мл. 41.59 ммоль). Получали амин в виде желтого масла (3.5 г. выход неочищенного стат/ζ ста- 66 009196 продукта 53%). НКМ8 рассчитано для С12Н^О+Н1 192,1388, найдено 192,1384. Неочищенный рацемический амин очищали и разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (5% ЕЮН/гептаны, 0,1% ΌΕΆ) на колонке СЫга1рак ΆΌ. Получали 1,5 г (+)-(4К)-6-изопропил-хроман-4-иламина, время удерживания 15,5 мин [а]с=4,2 (с=2,0 в МеОН) и 1,5 г (-)-(48)-6-изопропил-хроман-4-иламина, время удерживания 18,3 мин [α]π=-3,9 (с=2,0 в МеОН).
Ή ЯМР в виде соли НС1 (300 МГц, СП3ОП): δ 1,25 (д, 1=6 Гц, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 4,27 (м, 2Н), 4,55 (т, 1=6 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=3 Гц, 1Н).
Стадия 4. трет-Бутил (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-изопропил-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил]амино}пропилкарбамат.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 3. Неочищенное вещество использовали в следующей реакции без очистки.
'Н ЯМР (неочищенный продукт-ДМСО-б6): δ 7,75 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,14 (ушир.с, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,9 (м, 1Н), 6,68 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,3 (ушир.с, 2Н), 4,22 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,78 (септ, 1=7 Гц, 1Н), 2,67 (с, 1Н), 2,57 (дд, 1=4, 10 Гц, 1Н), 1,59 (с, 9Н), 1,14 (д, 1=7 Гц, 6Н).
ЬКМ8 (т/ζ) М+Н: 490,3.
Стадия 5. №((18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-изопропил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид.
Продукт стадии 4 преобразовывали в указанное выше соединение, по существу, в соответствии со способом примера 15, стадия 3. Сначала свободный амин получали в виде стекловидного/пенистого твердого вещества.
'Н ЯМР (неочищенный продукт-СОС13): δ 7,75 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,14 (ушир.с, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,9 (м, 1Н), 6,68 (д, 1=9 Гц, 1Н), 4,4 (ушир.с, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1=11, 3 Гц, 1Н), 2,78 (септ, 1=7 Гц, 1Н), 2,67 (с, 1Н), 2,57 (дд, 1=4, 10 Гц, 1Н), 1,11 (д, 1=7 Гц, 6Н).
ЬКМ8 (т/ζ) М+Н: 390,2.
Затем амин подвергали ацилированию с получением ацетамида в виде масла, которое очищали препаративной ВЭЖХ. НКМ8 (Е8Н) рассчитано для С24Н30Р^2О3 т/ζ 433,2303 (М+Н)+. Найдено 433,2307.
Такая же процедура с использованием (+)-(4К)-6-изопропил-хроман-4-иламина давала эпимер Ν((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{ [(4К)-6-изопропил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино }пропил)ацетамид.
Ή ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,76 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,01 (м, 2Н), 7,14 (д, 1=2 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,5, 2 Гц, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 6,65 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,96 (д, 1=6 Гц, 1Н), 4,2 (дт, 1=10, 3,4 Гц, 1Н), 4,1 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,64 (ушир.с, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,0 (дд, 1=14, 3 Гц, 1Н), 2,78 (септ., 1=8 Гц, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 1,86 (м, 3Н), 1,7 (с, 3Н), 1,16 (д, 1=7 Гц, 6Н).
НКМ8 (Ε8Σ+) рассчитано для С24Н30Р^2О3 т/ζ 433,2303 (М+Н)+. Найдено 433,2301.
Пример 56. №((18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил]амино}пропил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
(2К,38)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-{[(48)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}бутан-2ол (1 экв.) объединяли с 2-метилуксусной кислотой (1,25 экв.), ЕЭС (1,5 экв.) и НОВ! (1,5 экв.) в ЭМЕ/ЭСМ (1:1, 10 мл). Реакционную смесь обрабатывали Е!^ и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Анализ ВЭЖХ показал, что амин к этому времени был израсходован, и реакционную смесь выливали на ЕЮЛс и промывали 1М НС1, затем органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением масла, которое очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. НКМ8 (Е8Н·) рассчитано для С23Н27Р2ПМ2О4 т/ζ 561,1063 (М+Н)+. Найдено 561,1047.
Пример 57. №((18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил]амино }пропил)-1 -гидроксициклопропанкарбоксамид.
- 67 009196
Указанное выше соединение получали согласно общей методике, описанной в примере 56. НКМ8 (Е8Н) рассчитано для С^Н^Е^Ы^/! т/ζ 559,0907 (М+Н)+. Найдено 559,0903.
Пример 58. Ы-((18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил]амино}пропил)метансульфонамид.
(2К,38)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-{[(48)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}бутан-2ол (1 экв.) растворяли в ЭСМ, содержащем ТЕА (2 экв.), затем охлаждали до 0°С и обрабатывали М§С1 (1,25 экв.) при перемешивании. Реакционную смесь удаляли с охлаждающей бани, доводили до температуры окружающей среды, затем гасили при помощи МеОН и концентрировали. Остаток растворяли в Е1ОАс и промывали 1М НС1 (2x10 мл). Органические слои сушили, концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле.
1Н ЯМР (С1);О1)): δ 7,74 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=2,0, 8,7 Гц, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 6,77 (м, 1Н), 6,67 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,23-4,39 (м, 2Н), 4,25 (ушир.м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 3,87 (тд, 1=3,1, 7,8 Гц, 1Н), 3,29 (дд, 1=3,5, 13,9 Гц, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 3,05 (дд, 1=3,2, 12,7 Гц, 1Н), 2,98 (дд, 1=7,9, 12,6 Гц, 1Н), 2,74 (дд, 1=11,0, 13,9 Гц, 1Н), 2,14 (ушир.м, 2Н).
МС (Е8Н) рассчитано для С^^Е^Ы^^ т/ζ 553,38 (М+Н)+. Найдено 553,4.
Пример 59. (18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{ [(48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен4-ил]амино}пропилформамид.
Вос-защищенный амин (1 экв.) растворяли в смеси 10:1 ЭСМ:ТЕА (до 0,1 М) в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между Е1ОАс и 1М ЫаОН. Водный слой удаляли и органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали до получения стекловидного/пенистого вещества. ЬКМ8 {т/ζ) М+Н: 418,5. Это вещество растворяли в СН2С12 (до 0,1М), охлаждали до 0°С и обрабатывали формилимидазолом (1,25 экв.). Реакционную смесь удаляли с ледяной бани, затем перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Когда анализ ВЭЖХ показал завершение реакции, реакционную смесь концентрировали, растворяли в МеОН (1,5 мл) и очищали обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (колонка 2 дюйма) с получением пленки, которую растирали с получением белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-!6): δ 8,46 (ушир.с, 1Н), 7,75 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,14 (ушир.с, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,91 (м, 1Н), 6,69 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,0 (ушир.с, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 3,08 (дд, 1=11, 3 Гц, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,57 (дд, 1=4, 10 Гц, 1Н), 1,69 (с, 3Н), 1,04 (с, 9Н).
МС (Е8Н·) для С25Н32Е2Ы2О3 т/ζ 446,54 (М+Н)+. Найдено 446,3.
Пример 60. Ы-{ (18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(4-метил-6-неопентил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил)амино]пропил}ацетамид.
Стадия 1. 6-Йод-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он.
К суспензии в СН2С12 (300 мл) 6-йод-4-хроманола (15 г, 54,3 ммоль) и 30 г силикагеля, при комнатной температуре, добавляли РСС (15,2 г, 70,6 ммоль) в виде твердого вещества. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, к этому времени анализ ТСХ (20% Е1ОАс/гексан) показал завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и фильтрат концентрировали
- 68 009196 в вакууме с получением 14,9 г (95%) 6-йод-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она в виде белого твердого вещества, соответствующего тому, о чем сообщалось в литературе (8уи1йе818 1997, 23-25). НКМ8 (Е8Н) рассчитано для С9Н7Ю2 т/ζ 273,9492; найдено 273,9500.
Стадия 2. 6-Йод-4-метилхроман-4-ол.
СеС1з (4,9 г, 19,8 ммоль) сушили в вакууме при 140°С в течение 3 ч, а затем суспендировали при помощи безводного ТГФ (100 мл) в течение 1 ч. Белую суспензию охлаждали до -78°С с последующим добавлением МеЫ-ЫВг (14,2 мл, 21,4 ммоль) в течение 15 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением по каплям через шприц раствора 6-йод-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она в ТГФ (20 мл). Через 30 мин анализ ТСХ (15% ЕЮАс/гексан) показал завершение реакции. Смесь обрабатывали 30 мл ЫН4С1 (водный) и разбавляли 150 мл воды. Смесь экстрагировали Е!ОАс и органический слой сушили над Ыа28О4. Ыа28О4 удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 6-йод-4-метилхроман-4-ола в виде не совсем белого твердого вещества 4,7 г (95%). НКМ8 (Е8Н) рассчитано для С10Н11Ю2 т/ζ 289,9806 (М+Н)+. Найдено 289,9803.
Стадия 3. 6-Йод-4-метилхроман-4-амин.
К смеси 6-йод-4-метилхроман-4-ола (1,0 г, 3,4 ммоль) и ЫаЫ3 (0,7 г, 10,3 ммоль) в СНС13 (15 мл) при 0°С добавляли по каплям через капельную воронку ТБА (1,3 мл, 17,2 ммоль) в виде раствора в 10 мл СНС13. Добавление осуществляли в течение 2 ч и перемешивание продолжали еще в течение 2 ч при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли 30 мл воды и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением 4-азидо-6-йод-4-метилхромана в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,65 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,71, 2,07 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=8,71 Гц, 1Н), 4,27 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,68 (с, 3Н).
МС (Е8Н) для С10Н10!Ы3О т/ζ 273,0 (М+Н)+ потеря азида.
Неочищенный азид растворяли в ТГФ (15 мл) с последующим добавлением триметилфосфина (4 мл, 1,0 М в ТГФ) при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли 3 мл воды и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч, пока анализ ЬС/М8 не показал завершение реакции. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x50 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением 6-йод-4метилхроман-4-амина (0,900 г, 91%) в виде желтого масла. Это вещество использовали на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,77 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,60, 2,18 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,53 (с, 3Н).
МС (Е8Н) для С10Н12!ЫО т/ζ 273,2 (М+Н)+ потеря ЫН3.
Стадия 4. трет-Бутил (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-йод-4-метил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил)амино]пропилкарбамата.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 3. Полученное неочищенное вещество растворяли в СН2С12, абсорбировали на 7,8 г силикагеля и очищали флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента 50% Е!ОАс/гептаны (колонка Вю!аде 40 М). Получали три фракции. Конечная фракция представляла собой восстановленный амин. Получали по 0,500 г каждого из следующих диастереомеров, общий выход в расчете на эпоксид составил 83%.
Диастереомер А:
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,50, 2,07 Гц, 1Н), 6,71 (м, 3Н), 6,59 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 4,52 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 2,81 (дд, 1=14,3, 8,7 Гц, 1Н), 2,62 (м, 2Н), 2,26 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,40 (м, 2Н), 1,35 (м, 12Н).
НКМ8 (Е8Н) для С25Н31Ы2О4Б2!+1Н рассчитано для 589,1376 т/ζ найдено 589,1397 (М+Н)+.
Диастереомер В:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,65 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 6,71 (м, 3Н), 6,67 (д, 1=8,71 Гц, 1Н), 4,54 (ушир.с, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,62 (м, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,39 (с, 3Н).
НКМ8 (Е8Н) для С25Н31Ы2О4Б2!+1Н рассчитано для т/ζ 589,1376; найдено 589,1375 (М+Н)+.
Стадия 5. Ы-{(18,2К)-1 -(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-йод-4-метил-3,4-дигидро-2Н-хромен4-ил)амино] пропил } ацетамид.
К раствору трет-бутил (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-йод-4-метил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил)амино]пропилкарбамата (диастереомер В) (0,47 г, 0,79 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре добавляли 25 мл 20% ТБА/СН2С12. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в СН2С12 (75 мл) и промывали водным раствором ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением белого пенистого вещества. Остаток растворяли в СН2С12 (5 мл) и охлаждали до 0°С с последующим добавлением Е!3Ы (0,24 мл, 1,7 ммоль) и ацетилимидазола (0,10 г, 0,90 ммоль). Смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реак
- 69 009196 ционную смесь разбавляли СН2С12 (25 мл) и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №ь3О.1 и концентрировали в вакууме с получением после флэшхроматографии 5% МеОН/СНС13 (Вю!аде 40 3) белого пенистого вещества (0,35 г, 84%). ^(=0,29. НКМ3 (^3^) рассчитано для С^Н^^ОДР^Ш, рассчитано т/ζ 531,0958; найдено 531,0958 (М+Н)+.
Аналогичная процедура с использованием диастереомера А давала 0,28 г (70%) эпимера.
Ή ЯМР (400 Гц, ДМСО-б6): δ 7,75 (д, 1=2,28 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=8,71, 2,28 Гц, 1Н), 6,79 (м, 3Н), 6,57 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,11 (дд, 1=14,1, 3,73 Гц, 1Н), 2,62 (дд, 1=14,1, 10,4 Гц, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,45 (дд, 1=11,9, 3,63 Гц, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 1,79 (с, 3Н), 1,74 (м, 1Н), 1,47 (с, 3Н).
Аналитически рассчитано для С22Н25Е2ГН2О3; С, 49,82; Н, 4,75; Ν, 5,28. Найдено С, 49,87; Н, 4,94; Ν, 5,05.
Стадия 6. Ν-{ (13,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(4-метил-6-неопентил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил)амино]пропил}ацетамид.
В 20-мл пробирку с насадкой из сыворотки, содержащую Ν-{(13,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-[(6-йод-4-метил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)амино]пропил}ацетамид (0,20 г, 0,37 ммоль) и Рб(бррГ)С12 (0,015 г, 0,018 ммоль), в атмосфере азота добавляли 3,7 мл 0,5 М неопентилхлорида цинка (1,85 ммоль), полученного, как описано выше. Смесь встряхивали в орбитальном аппарате для встряхивания в течение 12 ч, после чего анализ БС/М3 показал только следовые количества желаемого соединения. Добавляли еще 5 экв. цинкового реагента и еще 5 моль.% катализатора и реакционную смесь нагревали до 40°С. Через 6 ч анализ БС/М3 показал полное поглощение 3М. Реакционную смесь гасили при помощи ΝΉ4α и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой сушили над №г3О4 и концентрировали в вакууме с получением после флэш-хроматографии (4% МеОН/СНС13 В1о!аде 403) бледно-коричневого твердого вещества (150 мг). Это вещество подвергали конечной очистке методом обращенно-фазовой препаративной колоночной ВЭЖХ (1% ТРА в Н2О/0,6% ТРА в СН3СМ) с получением 50 мг бледножелтого твердого вещества. Это веществе растворяли в 4 мл СН2С12 и обрабатывали 0,5 г 3меркаптопропил-функционализованного силикагеля и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтровали через Се11!е® для удаления смолы и фильтрат концентрировали в вакуме с получением белого порошка (44 мг, 20%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,08 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,29, 2,07 Гц, 1Н), 6,78 (м, 3Н), 6,66 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,06 (дд, 1=13,99, 3,63 Гц, 1Н), 2,56 (м, 2Н), 2,45 (ушир.с, 2Н), 2,37 (дд, 1=11,82, 7,67 Гц, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 1,81 (с, 3Н), 1,78 (м, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 0,91 (с, 9Н).
МС (Е3Н·) для С27Н36М2О3Р2 т/ζ 475,2772 (М+Н)+; найдено 475,2774.
Аналогичная процедура давала 0,049 г (28%) эпимера
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,17 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,29, 2,07 Гц, 1Н), 6,77 (м, 3Н), 6,66 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 3,53 (м, 1Н), 3,06 (дд, 1=14,10, 3,52 Гц, 1Н), 2,53 (м, 3Н), 2,43 (с, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 1,78 (м, 4Н), 1,49 (с, 3Н), 0,90 (с, 9Н).
МС (Е3Н) рассчитано для С27Н36М2О3Р2: т/ζ 475,2772 (М+Н)+; найдено 475,2788.
Пример 60А. Альтернативный синтез 4-метил-6-неопентилхроман-4-ола.
Стадия 1. 6-Неопентилхроман-4-ол.
Г
В высушенную пламенем круглодонную колбу, содержащую 6-йод-хроман-4-ол (3,0 г, 10,8 ммоль) и Рб(брр()С12 (0,44 г, 0,54 ммоль), добавляли 6 мл безводного ТГФ и смесь охлаждали до 0°С. Смесь обрабатывали неопентилхлоридом цинка (полученный, как описано выше) (50 мл, 30 ммоль, 0,6 М в ТГФ) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 19 ч, а затем 5 ч при 50°С (масляная баня). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили МН4С1 и экстрагировали
- 70 009196
Е10Ас. Органический слой сушили над №ь804 и концентрировали в вакууме с получением, после флэшхроматографии (10% ЕЮАс/гептан, Вю1аде 40М) Κί=0,11, 1,9 г (79%) белого твердого вещества. НЯМ8 ^8^) рассчитано для С14Н2002 т/ζ 220,1463 (М+Н)+; найдено 220,1460.
Стадия 2. 6-Неопентил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он.
Спирт окисляли до кетона, по существу, в соответствии со способом примера 60, стадия 1; кетон получали в виде прозрачного масла. Это вещество использовали далее без дополнительной очистки. НЯМ8 (Е8Н) рассчитано для С14Н18О2 т/ζ 219,1385 (М+Н)+; найдено 219,1393.
Стадия 3. 4-Метил-6-неопентилхроман-4-ол.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 60, стадия 2; продукт получали в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,23 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,29, 2,26 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 2,44 (с, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,64 (с, 3Н), 0,91 (с, 9Н).
МС (Е8Н) рассчитано для С15Н2202 т/ζ 234,2 (М+Н)+; найдено 217,3 потеря воды.
Пример 61. М-((18,2Я)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-изопропокси-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид.
Стадия 1. трет-Бутил (48)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-хромен4-илкарбамат.
К смеси трет-бутил (48)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамата (3,30 г, 8,8 ммоль) и бис(пинаколато)диборона (2,51 г, 9,7 ммоль) в метилсульфоксиде (30 мл) добавляли ацетат калия (2,60 г, 26,4 ммоль), а затем комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (410 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона при 80°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этиловым эфиром (100 мл) и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 10-20% этилацетат/гексан) давала желаемый продукт (3,25 г, 98%):
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,72 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,79 (м, 2Н), 4,31-4,24 (м, 1Н), 4,21-4,15 (м, 1Н), 2,14-2,11 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,34 (с, 6Н), 1,33 (с, 6Н).
Стадия 2. трет-Бутил (48)-6-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамат.
К раствору трет-бутил (48)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-илкарбамата (1,09 г, 2,90 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидроксид натрия (6 мл, 1н., 6 ммоль), а затем перекись водорода (10 мл, 30%). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили гидросульфитом натрия (5 г в 10 мл воды). Смесь доводили до рН 4 при помощи 2н. раствора гидроксида натрия, а затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (силикагель, 10-25% этилацетат/гексаны) давала (650 мг, 85%) желаемого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,89 (с 1Н), 6,75 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,72-6,63 (м, 1Н), 5,03 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,77-4,75 (м, 1Н), 4,16-4,08 (м, 2Н), 2,30 (с, 1Н), 2,16-2,13 (м, 1Н), 2,05-1,99 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадия 3. трет-Бутил (48)-6-изопропокси-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамат.
К раствору спирта, со стадии 2, (325 мг, 1,22 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли карбонат цезия (800 мг, 2,45 ммоль), а затем 2-бромпропан (360 мг, 2,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получе
- 71 009196 нием трет-бутил (48)-6-изопропокси-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамата (340 мг, 90%):
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,80 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,77-6,62 (м, 2Н), 4,81 (м, 2Н), 4,45-4,35 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, 1Н), 4,14-4,06 (м, 1Н), 2,22-2,14 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,29 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. (48)-6-Изопропоксихроман-4-амин.
К раствору трет-бутил (48)-6-изопропокси-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамата (340 мг, 1,11 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли хлористо-водородную кислоту (2 мл, 4н. в 1,4-диоксане, 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2x50 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (48)-6-изопропоксихроман-4-амина (240 мг, выход неочищенного продукта 99%):
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,96 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,90-6,86 (м, 1Н), 6,80 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,55-4,46 (м, 2Н), 4,24-4,17 (м, 2Н), 2,40-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 1,28 (д, 1=6,0 Гц, 6Н).
Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. трет-Бутил (18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-изопропокси-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил]амино}пропилкарбамат.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 3. Флэш-хроматография неочищенного продукта (силикагель, 20-50% этилацетат/гексан) давала 95 мг амина и желаемый продукт (330 мг, 93%):
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,84 (с, 1Н), 6,79-6,73 (м, 4Н), 6,70-6,63 (м, 1Н), 4,52 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,45-4,37 (м, 1Н), 4,25-4,13 (м, 2Н), 3,77-3,69 (м, 2Н), 3,45-3,39 (м, 1Н), 3,09-3,03 (м, 1Н), 2,83-2,75 (м, 3Н), 2,05-2,01 (м, 1Н), 1,95-1,87 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,30 (д, 1=6,1 Гц, 6Н).
Стадия 6. (2Я,38)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-{[(48)-6-изопропокси-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил]амино}бутан-2-ол гидрохлорид.
К раствору продукта стадии 6 (330 мг, 0,65 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (2 мл, 4н. в 1,4-диоксане, 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с этиловым эфиром. Образовавшееся белое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этиловым эфиром с получением гидрохлорида (2Я,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-{[(48)-6изопропокси-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}бутан-2-ола (302 мг, 97%): Е8I МС т/ζ 407 [С22Н28Е2Ы2О3+Н]+. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7. Ы-((18,2Я)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-изопропокси-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид.
К раствору продукта стадии 7 (302 мг, 0,63 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли триэтиламин (322 мг, 3,15 ммоль), а затем 1-ацетилимидазол (71 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали последовательно 1н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 0-5% метанол/метиленхлорид) давала желаемый продукт (190 мг, 67%) в виде белого твердого вещества: Е8I МС т/ζ. 449 [С24Н30Е2Ы2О4+Н]+; ВЭЖХ (Метод А) 98,7% (ЛИС), 1Я=8,69 мин. Аналитически рассчитано для С24Н30Е2Ы2О4: С, 64,27; Н, 6,74; Ы, 6,24. Найдено: С, 64,11; Н, 6,65; Ы, 6,17.
Пример 62. Ы-((18,2Я)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-гидрокси-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид.
Стадия 1. трет-Бутил (18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-гидрокси-3,4-дигидро-2Н
- 72 009196 хромен-4-ил]амино}пропилкарбамат.
Смесь (48)-4-аминохроман-6-ола (165 мг. 1.0 ммоль) и соединения примера 134 (300 мг. 1.0 ммоль) в 2-пропаноле (5 мл) перемешивали при 6о°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате флэш-хроматографии (силикагель. о-5% метанол/метиленхлорид) выделяли 54 мг исходного амина и получали желаемый продукт (2оо мг. 64%):
Ή ЯМР (300 МГц. С1)С1;): δ 7.26-6.63 (м. 6Н). 4.55 (д. 1=9.0 Гц. 1Н). 4.21-4.14 (м. 2Н). 3.73-3.71 (м. 2Н). 3.47-3.44 (м. 1Н). 3.10-3.02 (м. 1Н). 2.84-2.75 (м. 3Н). 2.10-2.02 (м. 1Н). 1.94-1.90 (м. 1Н). 1.37 (с. 9Н).
Стадия 2. (48)-4-{[(2К.38)-3-Амино-4-(3.5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}хроман-6-ол гид рохлорид.
Указанное выше соединение получали. по существу. в соответствии со способом примера 61. стадия 7. Е8I МС т/ζ 365 [С1дН22Р2Ы2О3+Н]+. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Ы-((18.2К)-1-(3.5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-гидрокси-3.4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид.
К раствору продукта стадии 2 (200 мг. 0.43 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли триэтиламин (217 мг. 2.15 ммоль). а затем 1-ацетилимидазол (95 мг. 0.86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (6 мл) и воде (3 мл) и обрабатывали карбонатом калия (300 мг. 2.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подкисляли 1н. хлористо-водородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия. сушили (сульфат натрия). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель. 0-5% метанол/метиленхлорид) давала желаемый продукт (85 мг. 49%) в виде белой пены. Е8I МС т/ζ 407 [С21Н24Р2Ы2О4+Н]+; ВЭЖХ (Метод В) 98.0% (АИС). 1К=7.01 мин. Аналитически рассчитано для С21Н24Р2Ы2О4-О.25Н2О: С. 61.38; Н. 6.01; Ы. 6.82. Найдено: С. 61.60; Н. 5.68; Ы. 6.59.
Схема для получения соединений изохромен-4-ила
Пример 63. Ы-[(18.2К)-1-(3.5-Дифторбензил)-3-(3.4-дигидро-1Н-изохромен-4-иламино)-2-гидроксипропил] ацетамид.
Стадия 1. 2-[(Карбоксиметокси)метил]бензойная кислота.
Смесь этилового эфира (2-цианобензилокси)уксусной кислоты (1. Огд. Сйет. 1985. 50. 2128) (30 г. 136 ммоль) и КОН (38 г. 680 ммоль) в 1:1 Е1ОН/Н2О (270 мл) нагревали до 90°С (масляная баня) в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали концентрированной НС1 до достижения рН 1 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Масло растворяли в водном Ыа2СО3. обрабатывали активированным углем. фильтровали и рН доводили до 1 при помощи концентрированной НС1. Полученное
- 73 009196 твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 8,2 г 2-[(карбоксиметокси)метил]бензойной кислоты в виде коричневато-оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,9 (ушир.с, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,77, 1,14 Гц, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,15 (м, 2Н).
Стадия 2. 1Н-Изохромен-4(3Н)-он.
Смесь продукта стадии 1 (8,2 г, 39,0 ммоль), ΚОΑс (16,5 г, 167,8 ммоль) и Αс2О (117 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем выливали на лед. Смесь экстрагировали Е!2О (3x100 мл) и объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в 40 мл Е!ОН с последующим добавлением 15 мл 2н. ЫаОН. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем Е!ОН удаляли в вакууме. Полученный водный слой экстрагировали Е!2О (3x75 мл) и объединенные органические слои сушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме с получением, после флэш-хроматографии (10% Ε!ОΑс/гексаны) 1(=0.25. 2,7 г 1Н-изохромен-4(3Н)-она в виде желтоватого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,05 (д, 1=7,88 Гц, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,43 (различимый, 1=7,36 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7,67 Гц, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н).
Аналитически рассчитано для С9Н8О2; С, 72,96; Н, 5,44; найдено С, 72,50; Н, 5,29. МС (Е8Н) для С9Н8О2 т/ζ 148,8 (М+Н)+.
Альтернативное получение 1Н-изохромен-4(3Н)-она.
Стадия 1А. 1-[(Аллилокси)метил]-2-йодбензол.
К раствору 2-йод-бензилового спирта (25 г, 107 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре добавляли небольшими порциями ЫаН (5,12 г, 128 ммоль). По завершении добавления ЫаН добавляли через шприц аллилбромид (11,1 мл, 128 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную белую гетерогенную смесь гасили при помощи Н2О (100 мл) и разбавляли 300 мл Е!2О, а затем промывали Н2О (2x100 мл) и насыщенным солевым раствором (1x100 мл). Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением 31 г 1-[(аллилокси)метил]-2йодбензола в виде бледно-желтого масла. НКМ8 (Е8Т+) рассчитано для С10НцЮ т/ζ 273,9857 (М+Н)+. Найдено 273,9855.
Стадия 2А. 1Н-Изохромен-4(3Н)-он.
1-[(Аллилокси)метил]-2-йодбензол (23 г, 83,9 ммоль) растворяли в 100 мл СН3СЫ и 58 мл Е!3Ы. Раствор дегазировали при помощи вакуума (3 цикла) с последующим добавлением Ρά(ΘΑφ2 (0,9 г, 4,2 ммоль) и РРН3 (2,2 г, 8,4 ммоль). Смесь нагревали до 80°С, пока анализ ВЭЖХ не показал завершение реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Е!2О (200 мл). Смесь промывали 1н. НС1 (2x50 мл); №1НСО3 (2x50 мл); насыщенным солевым раствором (1x50 мл); сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением 4-метилен-3,4-дигидро-1Н-изохромена (Не!егосус1е§ 1994, 39, 497) в виде масла. НКМ8 (Е8Н) рассчитано для С10Н10О т/ζ 146,0732 (М+Н)+. Найдено 146,0728. Неочищенное масло растворяли в 1:1 СН3ОН/СН2С12 (500 мл) и добавляли 5 мл пиридина. Смесь охлаждали до -78°С и через смесь барботировали озон в течение 1 ч, к этому времени анализ ТСХ показал завершение реакции. Смесь продували Ν2 при -78°С и обрабатывали Ме28, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали Н2О и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением, после флэш-хроматографии (10% Ε!ОΑс/гексаны) 1^0,25, 5,1 г 1Н-изохромен4(3Н)-она в виде желтоватого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,05 (д, 1=7,88 Гц, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,43 (различимый, 1=7,36 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7,67 Гц, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н).
Аналитически рассчитано для С9Н8О2; С, 72,96; Н, 5,44; найдено С, 12,50; Н, 5,29. МС ^8^) для С9Н8О2 т/ζ 148,8 (М+Н)+.
Стадия 3. 3,4-Дигидро-1Н-изохромен-4-ол.
Спирт получали из кетона, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 1; его получали в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,48 (м, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 4,84 (д, 1=15 Гц, 1Н), 4,72 (д, 1=15 Гц, 1Н), 4,58 (различимый, 1=2,38 Гц, 1Н), 4,14 (дд, 1=12,02, 2,70 Гц, 1Н), 3,91 (дд, 1=12,02, 2,70 Гц,
- 74 009196
1Н), 2,24 (ушир.с, 1Н).
Аналитически рассчитано для СдН10О2; С, 71,98; Н, 6,71; найдено С, 71,80; Н, 6,94. Стадия 4. 3,4-Дигидро-1Н-изохромен-4-амин.
Указанное выше соединение получали из спирта, по существу, в соответствии со способом примера 19, стадия 2. Сначала спирт преобразовывали в азид, который получали в виде желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,41-7,09 (м, 4Н), 4,90 (д, 1=15,26 Гц, 1Н), 4,75 (д, 1=15,26 Гц, 1Н), 4,23 (м, 2Н), 3,98 (дд, 1=12,43, 3,39 Гц, 1Н).
Неочищенный азид затем восстанавливали при помощи РМе3 с получением амина.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,42 (м, 1Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,01 (м, 1Н), 4,85 (д, 1=15 Гц, 1Н), 4,75 (д, 1=15 Гц, 1Н), 4,00-3,86 (м, 3Н), 1,80 (ушир.с, 2Н).
13С ЯМР (100 МГц, СОС13): δ 138,4, 134,6, 128,6, 127,5, 127,4, 124,5, 72,75, 68,61, 48,23.
МС (Ε8Ι+) для С9Нпда т/ζ 133,2 (М+Н)+ (потеря ΝΉ2).
Стадия 5. трет-Бутил (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-(3,4-дигидро-1Н-изохромен-4-иламино)-2гидроксипропилкарбамат.
Объединенный продукт получали, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 3; полученную смесь эпимеров получали в виде не совсем белого твердого вещества и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. НКМ8 (Ε8Ι+) рассчитано для С24 Н30Е2Ы204 т/ζ 449,2252 (М+Н)+. Найдено 449,2244.
Стадия 6. №[(18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-(3,4-дигидро-1Н-изохромен-4-иламино)-2-гидроксипропил]ацетамид.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 15, стадия 3; ацетамид получали в виде белой пены. Низкая степень очистки смеси эпимеров методом обращенно-фазовой ВЭЖХ приводила к частичному разделению.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,35 (м, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 6,77 (м, 2Н), 6,68 (м, 1Н), 5,90 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 4,83 (д, 1=15,13 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1=15,13 Гц, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,85 (дд, 1=11,82, 2,90 Гц, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,00-2,84 (м, 3Н), 2,71 (дд, 1=12,34, 7,15 Гц, 1Н), 1,93 (с, 3Н).
МС (Ε8Ι+) для С21Н24Е2Ы203 т/ζ 391,5 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,40 (м, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 6,77 (м, 2Н), 6,68 (м, 1Н), 5,88 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=15,13 Гц, 1Н), 4,74 (д, 1=15,13 Гц, 1Н), 4,26-4,16 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,75 (ушир.с, 1Н), 3,57 (м, 2Н), 3,04-2,85 (м, 3Н), 2,76 (дд, 1=12,34, 6,53 Гц, 1Н), 1,90 (с, 3Н).
МС (Ε8Ι+) для С21Н24Е2Ы203 т/ζ 391,5 (М+Н)+.
Пример 64. №{(18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-изопропокси-1,1-диметил-3,4дигидро-1Н-изохромен-4-ил)амино]пропил}ацетамид.
Стадия 1. 6-Изопропокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохромен.
Эфир получали из спирта, по существу, в соответствии со способом примера 61, стадия 3; указанный эфир получали в виде бледно-желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,00 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,54-4,46 (м, 1Н), 3,92 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,77 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,49 (с, 6Н), 1,32 (д, 1=6,0 Гц, 6Н).
Стадия 2. 4-Бром-6-изопропокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохромен.
- 75 009196
Раствор продукта стадии 1 (0,22 г, 1,0 ммоль), Ν-бромсукцинимида (0,19 г, 1,05 ммоль) и АГВЫ (каталитическое количество) в тетрахлориде углерода (3 мл) дегазировали при помощи азота в течение 10 мин, а затем перемешивали при 65°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане лед-вода, разбавляли метиленхлоридом (150 мл) и промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10:1 гексан/этилацетат) с получением указанного бромида (1,02 г, 53%) в виде бледно-желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,98 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 5,18 (м, 1Н), 4,54-4,48 (м, 1Н), 4,19 (дд, 1=12,8, 3,0 Гц, 1Н), 4,11 (дд, 1=12,8, 3,0 Гц, 1Н), 1,59 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,33 (д, 1=6,0 Гц, 6Н).
Стадия 3. трет-Бутил (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-изопропокси-1,1-диметил-3,4дигидро-1Н-изохромен-4-ил)амино]пропилкарбамат.
Раствор 4-бром-6-изопропокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохромена (0,61 г, 2,04 ммоль), карбоната цезия (1,33 г, 4,08 ммоль) и трет-бутил (18,2К)-3-амино-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропилкарбамата (0,64 г, 2,04 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 5% хлоридом лития (3x40 мл), водой (2x30 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (диоксид кремния, 95:5 метиленхлорид/метанол) с получением желаемого продукта (0,51 г, 47%) в виде бледно-желтого пенистого вещества: Е8I МС т/ζ 535 [С29Н40Р2М2О5+Н]+.
Стадия 4. Гидрохлорид (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(6-изопропокси-1,1-диметил-3,4дигидро-1Н-изохромен-4-ил)амино]бутан-2-ола.
Свободный амин получали из Вос-амина, по существу, в соответствии со способом примера 61, стадня 7; указанный амин получали в виде желтого твердого вещества: Е8I МС т/ζ 435 |С1 14'1'Х'О;' 1 I |'.
Стадия 5. М-{(18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-изопропокси-1,1-диметил-3,4дигидро-1Н-изохромен-4-ил)амино]пропил}ацетамид.
Указанный ацетамид получали из свободного амина, по существу, в соответствии со способом примера 61, стадия 7. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 95:5 метиленхлорид/метанол) с получением указанного ацетамида в виде белой пены:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,82-6,74 (м, 4Н), 6,69-6,63 (м, 1Н), 5,81-5,78 (м, 1Н), 4,56-4,52 (м, 1Н), 4,21-4,17 (м, 1Н), 3,94 (д, 1=2,1 Гц, 2Н), 3,50-3,48 (м, 2Н), 3,00-2,85 (м, 3Н), 2,712,64 (м, 1Н), 1,88 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 1,33 (д, 1=6,0 Гц, 6Н);
ΞδΣ МС т/ζ 477 [С26Н34Р2М2О4+Н]+; ВЭЖХ (Метод А) >99% смесь диастереомеров (АИС), 1К=6,12 и 6,77 мин.
Пример 65. М-{(18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-неопентил-3,4-дигидро-1Н-изохромен-4-ил)амино]пропил}ацетамид.
- 76 009196
Стадия 1. 5-Бром-2-карбоксиметоксиметилбензойная кислота.
Моногидрат гидроксида лития (11,80 г, 281,6 ммоль) добавляли при комнатной температуре в течение нескольких минут к раствору 5-бромфталида (20,0 г, 93,88 ммоль) в растворе 2:1:1 тетрагидрофуран/метанол/вода (570 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и азеотропно сушили при помощи бензола с получением 5-бром-2-гидроксиметил-бензойной кислоты в виде белого твердого вещества. Это вещество использовали без дополнительной очистки:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13+СО3ОП): δ 7,89 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 3,99 (с, 2Н);
Е8I МС (отрицательная мода) т/ζ 229 [С8Н7ВгО3 - Н]-.
Гидрид натрия (15,0 г, 375 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляли небольшими порциями в течение 0,5 ч при комнатной температуре к раствору 5-бром-2-гидроксиметилбензойной кислоты в тетрагидрофуране (235 мл), содержащем бромуксусную кислоту (14,35 г, 103,2 ммоль) и йодид натрия (1,41 г, 9,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли 10% хлористо-водородной кислотой до рН 3-4 и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением бром-2-карбоксиметоксиметилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества. Это вещество использовали без дополнительной очистки:
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)): δ 7,93-7,86 (м, 2Н), 7,55-7,50 (м, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н);
Е8I МС (отрицательная мода) т/ζ 287 [С10Н9ВгО5 - Н]-.
Стадия 2. 6-Бром-изохроман-4-он.
Раствор бром-2-карбоксиметоксиметилбензойной кислоты в уксусном ангидриде (350 мл), содержащем ацетат калия (170 г) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенную этилацетатную фазу затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением красного полутвердого вещества. Очистка колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния (85:15 гексаны/этилацетат) давала енолацетат (7,59 г, 29% для трех стадий) в виде золотистого сиропа:
Ή ЯМР (300 МГц, СОСТ): δ 7,37 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н).
К раствору енолацетата (5,95 г, 22,11 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли одной порцией неактивированную анионно-обменную смолу Эо^ех 500А ОН (1 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подвергали гравитационному фильтрованию и смолу промывали свежим метанолом. Объединенный фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении с получением 6-бром-изохроман-4-она (4,32 г, 86%) в виде желтого масла, которое затвердевало при выстаивании:
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 7,90 (д, 1=8,3 Гц,1Н), 7,56 (дд, 1=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н).
Стадия 3. 6-Бром-изохроман-4-ол.
Раствор боргидрида натрия (300 мг, 7,93 ммоль), растворенный в минимальном количестве охлажденной льдом воды, добавляли по каплям при 0°С к раствору 6-бром-изохроман-4-она (1,49 г, 6,56 ммоль) в абсолютном этаноле (27,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-бром-изохроман-4-ола (1,44 г, 95%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц, СОСТ): δ 7,40 (дд, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,63 (кв. АВ, 1=15,3 Гц, 2Н), 4,49 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=12,0, 2,8 Гц, 1Н), 3,83 (дд, 1=12,0, 2,8 Гц, 1Н), 2,60 (д, 1=9,2 Гц, 1Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (6-бром-изохроман-4-ил)карбаминовой кислоты.
- 77 009196
Дифенилфосфорилазид (2.11 мл. 9.8 ммоль) добавляли при 0°С к раствору 6-бром-изохроман-4-ола (1.87 г. 8.16 ммоль) в толуоле (17 мл). К полученной смеси добавляли по каплям в течение 0.5 ч смесь 1.8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (1.46 мл. 9.8 ммоль) в толуоле (5.0 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь пропускали через слой диоксида кремния и этот слой промывали 6:1 смесью гексан/этилацетат. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением азида в виде желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц. С1)С1;): δ 7.46-7.33 (м. 3Н). 4.76 (кв. АВ. 1=15.5 Гц. 2Н). 4.22-4.16 (м. 3Н). 3.93 (дд. 1=11.7. 2.6 Гц. 1Н).
Раствор литийалюминийгидрида (391 мг. 9.79 ммоль) в минимальном количестве тетрагидрофурана (2.0 мл) добавляли по каплям при 0°С к раствору указанного азида в тетрагидрофуране (30 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (0.5 мл). 15% раствором гидроксида натрия (1.2 мл). водой (0.5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь затем пропускали через слой диоксида кремния и этот слой промывали эфиром. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением масла. которое растворяли в минимальном количестве этилацетата. к которому добавляли хлористый водород (3.0 мл. 4н. раствор в 1.4-диоксане. 12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации с получением желаемой соли амина (1.54 г. 72% для двух стадий) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц. ГОСТ): δ 7.54-7.44 (м. 2Н). 7.37 (с. 1Н). 4.80 (кв. АВ. 1=15.5 Гц. 2Н). 4.42 (д. 17=12.8 Гц. 1Н). 4.34 (с. 1Н). 3.87 (дд. 1=12.8. 2.2 Гц. 1Н). 3.66 (с. 3Н);
Е8I МС т/ζ 228 [СэН10ВгЫО+Н]+.
Ди-трет -бутил дикарбонат (1.40 г. 6.40 ммоль) добавляли по порциям к раствору амина (1.54 г. 5.82 ммоль) в ацетонитриле (25 мл). содержащему Ы.Ы-диизопропилэтиламин (4.0 мл. 23.28 ммоль). и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили (сульфат натрия). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого сиропа. Очистка колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния (80:20 гексан/этилацетат) давала желаемый продукт (1.05 г. 55%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц. ГОСТ): δ 7.41-7.23 (м. 2Н). 7.15 (с. 1Н). 5.10-5.07 (м. 1Н). 4.69 (кв. АВ. 1=15.5 Гц. 2Н). 4.04-4.00 (м. 1Н). 3.89-3.81 (м. 1Н). 1.45 (с. 9Н).
Стадия 5. Гидрохлорид 6-(2.2-диметилпропил)изохроман-4-иламина.
Неопентилмагнийбромид (10 мл. 9.1 ммоль. 1.0 М в эфире) добавляли по каплям к раствору хлорида цинка (18.2 мл. 0.5 М в тетрагидрофуране. 9.1 ммоль) в течение 0.5 ч и реакционную смесь перемешивали при КТ еще в течение 0.5 ч. К реакционной смеси добавляли комплекс [1.1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (250 мг. 0.30 ммоль). а затем трет-бутиловый эфир (6-бром-изохроман-4-ил)карбаминовой кислоты (1.00 г. 3.04 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток снова растворяли в этилацетате и промывали водой. хлоридом натрия. сушили (сульфат натрия). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния (83:17 гексаны/этилацетат) давала защищенный амин (303 мг. 31%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц. ГОСТ): δ 7.30-7.23 (м. 1Н). 7.00 (д. 1=6.3 Гц. 1Н). 6.74 (с. 1Н). 5.09-5.06 (м. 1Н). 4.79-4.65 (м. 3Н). 4.13-3.85 (м. 2Н). 2.45 (с. 2Н). 1.46 (с. 9Н). 0.89 (с. 9Н);
Е8I МС т/ζ 320 [С19Н29ЫО3+Н]+.
Раствор защищенного амина (303 мг. 0.95 ммоль) в хлористом водороде (20 мл. 4н. раствор в 1.4диоксане. 80 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 6-(2.2-диметилпропил)изохроман-4-иламина (210 мг. количественный выход) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц. С1)С1;): δ 7.28 (д. 1=7. 6 Гц. 1Н). 7.01 (д. 1=7.6. 1.2 Гц. 1Н). 6.73 (д. 1=1.2 Гц. 1Н).
- 78 009196
4.75 (кв. АВ. 1=15.0 Гц. 2Н). 3.96-3.80 (м. 3Н). 2.44 (с. 2Н). 1.73 (м. 2Н). 0.89 (с. 9Н);
Ε8Ι МС т/ζ 220 [С14Н21МО+Н]+.
Стадия 6. трет-Бутил (18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-неопентил-3.4-дигидро-1Низохромен-4-ил)амино]пропилкарбамат.
Указанное выше соединение получали. по существу. в соответствии со способом примера 17. стадия 3. Полученное неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния (94:6 хлороформ/метанол) с получением желаемого продукта в виде белой пены: Ε8Ι МС т/ζ 519 |С1 Г РЛ О; 1 1|'.
Стадия 7. N-{(18.2К)-1-(3.5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-неопентил-3.4-дигидро-1Н-изохромен4-ил)амино] пропил } ацетамид.
Указанный ацетамид получали из Вос-защищенного амина. по существу. в соответствии со способом примера 61. стадии 7 и 8. Сначала у Вос-защищенного амина удаляли защиту с получением свободного амина в виде белого твердого вещества. Затем свободный амин подвергали ацилированию с получением ацетамида в виде смеси эпимеров.
1Н ЯМР (300 МГц. СОС13): δ 7.24-7.16 (м. 2Н). 7.01-6.98 (м. 1Н). 6.76-6.66 (м. 4Н). 5.83 (кв.АВ. 1=15.0 Гц. 2Н). 4.10-4.05 (м. 2Н). 3.83-3.79 (м. 1Н). 3.55-3.51 (м. 2Н). 2.93-2.72 (м. 3Н). 2.69-2.65 (м. 1Н). 2.45 (с. 2Н). 1.89 (м. 4Н). 0.89 (с. 9Н);
Ε8Ι МС т/ζ 461 [С26Н34Р2М2О3+Н]+;
ВЭЖХ (1-99. 220) 68.1% основной эпимер (ΑυΟ. ΐκ=10.89 мин и 31.8% второстепенный эпимер (ЛиС). ΐκ=11.19 мин.
Пример 66. N-((18.2К)-1-(3.5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18)-2-(гидроксиметил)-7-неопентил1.2.3.4-тетрагидронафталин-1 -ил] амино }пропил)ацетамид.
г
Стадия 1. Метиловый эфир 7-(2.2-диметилпропил)-1-гидрокси-3.4-дигидронафталин-2-карбоновой кислоты.
К раствору тетралона (2.16 г. 10 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли гидрид натрия (60%. 1.49 г. 37.1 ммоль). а затем диметилкарбонат (2.73 г. 30 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. а затем давали охладиться до комнатной температуры и гасили уксусной кислотой (3.6 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли этиловым эфиром (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этиловым эфиром (2x50 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия. сушили (сульфат натрия). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Колоночная флэш-хроматография (силикагель. 10-20% этилацетат/гексаны) давала желаемый продукт (2.50 г. 91%):
Ή ЯМР (300 МГц. СОС13): δ 12.48 (с. 1Н). 7.60 (с. 1Н). 7.17-7.08 (м. 2Н). 3.85 (с. 3Н). 2.84-2.79 (м. 2Н). 2.62-2.57 (м. 2Н). 2.54 (с. 2Н). 0.94 (с. 9Н).
Стадия 2. 2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-7-(2.2-диметилпропил)-3.4-дигидро-2Ннафталин-1-он.
К охлажденному льдом раствору метилового эфира 7-(2.2-диметилпропил)-1-гидрокси-3.4дигидронафталин-2-карбоновой кислоты (2.49 г. 9.07 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли литийалюминийгидрид (1М раствор в тетрагидрофуране. 9 мл. 9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. а затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Полученную эмульсию фильтровали через диатомовую землю. Органический слой отделяли и водный слой
- 79 009196 экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Колоночная флэш-хроматография (силикагель, 10-20% этилацетат/гексаны) давала гидроксиметилтетралон (1,55 г, 70%):
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,78 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,00-3,90 (м, 1Н), 3,85-3,75 (м, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 3,08-2,90 (м, 2Н), 2,75-2,60 (м, 1Н), 2,52 (с, 2Н),
2.15- 2,05 (м, 1Н), 2,00-1,85 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н).
К раствору гидроксиметилтетралона (1,50 г, 6,09 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (6 мл) добавляли имидазол (500 мг, 7,25 ммоль), а затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,03 г, 6,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляли 1:1 смесью гексан/этилацетат (100 мл). Смесь промывали последовательно 1н. хлористо-водородной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)-7-(2,2-диметилпропил)-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он (2,20 г, 99% выход неочищенного продукта):
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,76 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=7,8 Гц, 1Н),
4.16- 4,08 (м, 2Н), 3,90-3,84 (м, 1Н), 3,01-2,95 (м, 2Н), 2,68-2,60 (м, 1Н), 2,51 (с, 2Н), 2,42-2,33 (м, 1Н), 2,03-1,95 (м, 1Н), 0,89 (с, 9Н), 0,87 (с, 9Н), 0,07 (с, 3Н), 0,06 (с, 3Н).
Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-7-(2,2-диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол.
ВН3-ОМ8 (5)-2-метил-СВ5· оксазаборолидин
ΟΤΒΏΜ2
К охлажденному до -30°С раствору 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-7-(2,2-диметилпропил)-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она (2,20 г, 6,09 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли (8)2-метил-СВ8-оксазаборолидин (1М раствор в толуоле, 0,61 мл, 0,61 ммоль) и раствор комплекса боранметилсульфид (2М в тетрагидрофуране, 2,15 мл, 4,3 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре в пределах от -20 до -5°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (8,3 мл) при -5°С и затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате колоночной флэшхроматографии (силикагель, 0-5% этилацетат/гексан) выделяли 790 мг кетона и получали хиральный 2(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-7-(2,2-диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (980 мг, 70%):
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,14 (с, 1Н), 7,03-6,96 (м, 2Н), 4,84 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,92-3,82 (м, 2Н), 3,04 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 2,92-2,67 (м, 2Н), 2,46 (с, 2Н), 2,04-1,86 (м, 2Н), 1,75-1,63 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,90 (с, 9Н), 0,10 (с, 3Н), 0,09 (с, 3Н).
Стадия 4. [1 -Амино-7-(2,2-диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]метанол.
Спирт преобразовывали в амин, по существу, в соответствии со способом примера 65, стадия 4. Однако полученный амин не был защищен, как в примере 65, стадия 4. Сначала спирт преобразовывали в азид, который очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 0-5% этилацетат/гексан).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,15 (с, 1Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 4,42 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,75 (дд, 1=10,1, 5,1 Гц, 1Н), 3,67 (дд, 1=10,1, 4,8 Гц, 1Н), 2,81-2,67 (м, 2Н), 2,48 (с, 2Н), 2,07-1,98 (м, 2Н), 1,80-1,67 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,89 (с, 9Н), 0,08 (с, 3Н), 0,07 (с, 3Н).
Затем азид восстанавливали до амина.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,06 (с, 1Н), 7,01-6,92 (м, 2Н), 3,83-3,70 (м, 3Н), 2,92-2,72 (м, 3Н), 2,47 (с, 2Н), 1,85-1,69 (м, 2Н), 1,433-1,33 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н).
Стадия 5. трет-Бутил (18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18)-2-(гидроксиметил)-7неопентил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил] амино }пропилкарбамат.
Реакцию сочетания осуществляли, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 3. Полученный неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, 1-10% метанол/метиленхлорид).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,01-6,91 (м, 3Н), 6,76-6,60 (м, 5Н), 4,62 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,34-4,30 (м,
- 80 009196
1Н), 4,07-3,89 (м, 2Н), 3,83-3,61 (м, 4Н), 3,53-3,47 (м, 2Н), 2,95-2,86 (м, 2Н), 2,80-2,63 (м, 3Н), 2,59-2,57 (м, 2Н), 2,45 (с, 2Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,81-1,77 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 0,89 (с, 9Н).
Стадия 6. Ν-(( 18,2Я)-1 -(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[( 18)-2-(гидроксиметил)-7-неопентил1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил] амино }пропил)ацетамид.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 15, стадия 3. Сначала у Вос-защищенного амина удаляли защиту. Ε8I МС т/ζ 447 [С26Н36Р2М202+Н]+
Затем амин подвергали ацетилированию. Затем остаток растворяли в метаноле (6 мл) и воде (3 мл) и обрабатывали карбонатом калия (300 мг, 2,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подкисляли 1н. хлористо-водородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 0-5% метанол/метиленхлорид) давала желаемый продукт (80 мг, 44%) в виде белой пены: ИК (АТЯ) 3265, 3072, 2948, 2864, 1626, 1595, 1550, 1459, 1364, 1315, 1115, 1071, 984, 842 см-1;
1Н ЯМР (300 МГц, С‘1);01)): δ 7,15 (с, 1Н), 7,07-7,00 (м, 2Н), 6,83-6,72 (м, 3Н), 4,18 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,06-3,99 (м, 1Н), 3,74-3,64 (м, 2Н), 3,57 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,34 (с, 2Н), 3,13-3,07 (м, 1Н), 2,94-2,59 (м, 5Н), 2,49 (с, 2Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,04-1,98 (м, 1Н), 1,81 (с, 3Н), 1,64-1,57 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н);
Ε8I МС т/ζ 489 [С28Н38Р2М203+Н]+;
ВЭЖХ (Метод С) 98,2% (АИС), 1Я=9,41 мин.
Аналитически рассчитано для С21Н24Р2М204-Н2О: С, 66,38; Н, 7,96; Ν, 5,53. Найдено: С, 66,18; Н, 7,80; Ν, 5,45.
Пример 67. 5-[((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(18)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино }-2-гидроксипропил)амино]-5-оксопентановая кислота.
К раствору 3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-(7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -иламино)бутан-2ола (0,240 г, 0,64 ммоль), триэтиламина (0,268 мл, 1,92 ммоль) и хлороформа (3 мл) добавляли глутаровый ангидрид (0,073 г, 0,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь промывали 1н. НС1, 10% МаНС03, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд804, фильтровали, концентрировали в вакууме с получением 5-[((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(18)-7этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-гидроксипропил)амино]-5-оксопентановой кислоты (100 мг). Очищали методом препаративной ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3,00): δ 1,26 (т, 1=8 Гц, 3Н), 1,73 (м, 2Н), 1,89 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 2,17 (м, 6Н), 2,68 (д, 1=8 Гц, 2Н), 2,93 (д, 1=6 Гц, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 6,88 (м, 3Н), 6,93 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 7,31 (с, 1Н);
0АМ8: Е8+ 488,9, Е8- 486,9.
Пример 68. 4-[((18,2Я)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-{[(18)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино}-2-гидроксипропил)амино]-4-оксобутановая кислота.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 67. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3,00): δ 1,27 (т, 1=8 Гц, 3Н), 1,88 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 2,25 (м, 3Н), 2,48 (м,
2Н), 2,70 (м, 4Н), 2,81 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,12 (дд, 1=8,13 Гц, 1Н), 3,32 (м, 2Н), 3,87 (м, 1Н), 4,04 (м,
1Н), 4,51 (с, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,86 (д, 1=6 Гц, 2Н), 7,18 (дд, 1=8,19 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н);
0АМ8: Е8+ 474,9, Е8- 472,9.
Пример 69. Получение гидрохлорида 1-(3-изопропилфенил)циклогексанамина (3).
- 81 009196
Стадия 1. Получение 1-(3-изопропилфенил)циклогексанола (1).
К 1,2 г (50 ммоль) магниевых стружек в 15 мл безводного ТГФ добавляли небольшой кристалл йода, а затем 40 мкл дибромэтана. Эту смесь помещали на водную баню при 50°С и по каплям добавляли в течение 20 мин 3-изопропилбромбензол (5,0 г, 25 ммоль) в 15 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ), в течение этого времени температуру бани повышали до 70°С. Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником еще в течение 40 мин. Раствор охлаждали на бане лед-вода и добавляли по каплям в течение 15 мин циклогексанон (2,0 мл, 19 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ. Ледяную баню удаляли и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Раствор декантировали в водный насыщенный раствор ΝΉ4α и объединяли с эфирными промывками остаточных магниевых стружек. Органическую фазу снова дважды промывали водным раствором МН4С1, сушили над безводным Ма23О4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле, элюирование 10% этилацетата в гептане, давала 2,7 г (12 ммоль, 60%) соединения 1 в виде масла:
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,39 (м, 1Н), 7,3 (м, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 1,84-1,54 (м, 10Н), 1,26 (д, 1=7 Гц, 6Н).
Стадия 2. Получение 1-(3-изопропилфенил)циклогексилазида (2).
К 3,20 г (14,7 ммоль) соединения 1 в 60 мл СН2С12 в атмосфере азота добавляли 2,10 г (32,3 ммоль) азида натрия. Перемешиваемую суспензию охлаждали до -5°С и добавляли по каплям в течение 1 ч раствор трифторуксусной кислоты (9,0 мл, 120 ммоль) в 35 мл дихлорметана. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение еще 1 ч. К охлажденной, интенсивно перемешиваемой смеси добавляли по каплям 10 мл воды, а затем добавляли по каплям смесь 10 мл воды и 10 мл концентрированного раствора гидроксида аммония. Через 30 мин смесь выливали в делительную воронку, содержащую 350 мл 1:1 смеси гептана и этилацетата и 100 мл воды. Органическую фазу промывали дополнительным количеством воды, а затем последовательно промывали 1н. раствором КН2РО4, водой и насыщенным солевым раствором. Затем сушили над безводным Ма23О4, фильтровали и концентрировали с получением 3,6 г (14,7 ммоль, 100%) соединения 2 в виде бледно-желтого масла:
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,3 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,01 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 1,731,64 (м, 5Н), 1,3 (м, 1Н), 1,26 (д, 1=7 Гц, 6Н).
Стадия 3. Получение гидрохлорида 1-(3-изопропилфенил)циклогексанамина (3).
К 1-(3-изопропилфенил)циклогексилазиду 2 (2,7 г, 11 ммоль) в 200 мл этанола добавляли 20 мл ледяной уксусной кислоты и 0,54 г 10% палладия на углероде. Откачивали воздух и смесь помещали под давление водорода 16 ф/дюйм2, при встряхивании, в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали, катализатор промывали этанолом и растворители удаляли в вакууме. Остаточную уксусную кислоту удаляли с использованием толуола в качестве вытесняющей жидкости для обработки остатка. Ацетатную соль растворяли в этилацетате и добавляли 1н. раствор №ОН. Органическую фазу промывали дополнительным количеством 1н. МаОН и затем водой, сушили над Ма23О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в эфире и добавляли эфирный раствор НС1 (концентрированная НС1 в эфире, которую хранили над Мд3О4) с получением белого твердого вещества. Это вещество фильтровали, промывали эфиром, собирали в виде раствора в дихлорметане и концентрировали с получением 2,1 г (8,3 ммоль, 75%) гидрохлорида 3 в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,42 (ушир.с, 3Н), 7,43 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 2,92 (гепт, 1=7 Гц, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,45-1,3 (м, 4Н), 1,24 (д, 1=7 Гц, 6Н);
ИК (рассеянное отражение) 2944, 2864, 2766, 2707, 2490, 2447, 2411, 2368, 2052, 1599, 1522, 1455, 1357, 796, 704 см-1.
МС (Е^ т/ζ (относительная интенсивность) 217 (М+, 26), 200 (13), 175 (18), 174 (99), 157 (15), 146 (23), 132 (56), 131 (11), 130 (16), 129 (18).
НКМ3 (Е3й рассчитано для С15Н23Н+Н1 218,1909, найдено 218,1910.
Аналитически рассчитано для С15Н23Н-НС1: С, 70,98; Н, 9,53; Ν, 5,52; С1, 13,97. Найдено: С, 70,98;
- 82 009196
Н, 9,38; Ы, 5,49.
Пример 70. Получение гидрохлорида Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамида (7).
Схема 2
1) ΝβΟΗ
Стадия 1. Получение трет-бутил (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3-изопропилфенил)циклогексил]амино}пропилкарбамата (5).
Соединение 3 (2,1 г, 8,3 ммоль) встряхивали с водным 1н. раствором ЫаОН и этилацетатом. Слои разделяли и органическую фазу промывали последовательно водным раствором ЫаОН и затем 1н. раствором ЫаНСО3. Органический слой затем сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением количественного выхода (1,8 г) свободного амина в виде масла. Соединение примера 134 (4, 1,5 г, 5,0 ммоль) объединяли со свободным амином в 35 мл изопропилового спирта и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5,5 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в 250 мл этилового эфира и промывали четыре раза порциями по 30 мл 10% водного раствора НС1 для удаления большей части избыточного амина 3. Эфирную фазу затем промывали дважды 1н. ЫаНСО3, один раз насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Концентрат подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 4-6% метанола (содержащего 2% ЫН4ОН) в СН2С12, с получением 1,98 г (3,8 ммоль, 77%) соединения 5 в виде вязкого масла:
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,28-7,21 (м, 3Н), 7,09 (м, 1Н), 6,69 (м, 2Н), 6,62 (м, 1Н), 4,68 (д, 1=10 Гц, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 2,93-2,86 (м, 2Н), 2,67 (дд, 1=8, 14 Гц, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 1,88 (м, 4Н), 1,63-1,52 (м, 5Н), 1,36 (с+м, 10 Н), 1,24 (д, 1=7 Гц, 6Н); МС (С!) т/ζ 517,4 (МН+).
Стадия 2. Получение дигидрохлорида (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино}бутан-2-ола (6).
К 1,98 г (3,8 ммоль) соединения 5 в 15 мл СН2С12 добавляли 6,5 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч и затем концентрировали. Полученный остаток поглощали в этилацетат и промывали дважды 10% Ыа2СО3 и один раз 1н. ЫаНСО3. Органический слой сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением 1,6 г (колич.) бледножелтого масла (свободное основание соединения 6), которое, в основном, использовали на следующей стадии без идентификации. Желтое масло можно растворить в эфире и обработать эфирным раствором НС1 для осаждения дигидрохлорида 6 в виде белого твердого вещества после растирания в порошок с эфиром:
Ή ЯМР (СЭСЕ+капля СП3ОП): δ 7,55 (с, 1Н), 7,45-7,15 (м, 3Н), 6,85 (м, 2Н), 6,75 (м, 1Н), 4,4 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 2,97 (м, 2Н), 2,81 (дд, 1=8, 14 Гц, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 2,5 (не ясный из-за воды) 2,26 (м, 1Н), 2,13 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 1,59 (м, 1Н), 1,45-1,25 (м, 3Н), 1,28 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (О) т/ζ 417,3 (МН+).
Стадия 3. Получение гидрохлорида Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3-изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамида (7).
Свободное основание соединения 6 (1,6 г, 3,8 ммоль) растворяли в 20 мл СН2С12 в атмосфере азота и добавляли при перемешивании 0,87 г (7,9 ммоль) ацетилимидазола. Через 15 мин добавляли 30 мл метанола, а затем 15 мл 1н. раствора ЫаОН для омыления эфира, который образуется параллельно с амидом. СН2С12 удаляли в вакууме и смесь нейтрализовали при помощи 1н. раствора КН2РО4. Продукт экст
- 83 009196 рагировали в этилацетат и органическую фазу промывали водой, 1н. раствором ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Раствор сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали до получения масла, которое подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 5-7% метанола (содержащего 1% ХН4ОН) в СН2С12. Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали, растворяли в небольшом объеме этанола и подкисляли 0,6н. раствором НС1 в безводном эфире. Концентрация из этой смеси растворителей давала гелеобразное вещество. Это вещество растворяли в этаноле и этилацетате и концентрировали с получением 1,65 г (3,3 ммоль, 87%) не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество растирали в порошок с этилацетатом для удаления бледно-желтого маточного раствора, оставляя гидрохлорид 7 в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СЭСЬ+капля СП3ОП): δ 7,44 (с, 1Н), 7,37 (м, 2 Н), 7,29 (м, 1Н), 6,70 (м, 2Н), 6,62 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,0-2,94 (м, 2Н), 2,64 (м, 4Н), 2,36 (м, 1Н), 2,09 (м, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 1,79 (м, 2Н), 1,59 (м, 1Н), 1,5-1,3 (м, 3Н), 1,27 (д, 1=7 Гц, 6Н);
ИК (рассеянное отражение) 3343, 3254, 2958, 2937, 2866, 2497, 2442, 2377, 1660, 1628, 1598, 1553, 1460, 1116, см-1.
МС (Еф т/ζ (относительная интенсивность) 458 (М+, 7), 415 (20), 230 (35), 202 (18), 201 (99), 200 (26), 159 (35), 157 (32), 133 (41), 129 (28), 117 (17).
НКМ8 (Е80 рассчитано для С27Н36М2О2Р2+Н! 459,2823, найдено 459,2837.
Аналитически рассчитано для С27Н36Р2Ы2О2-НС1: С, 65,51; Н, 7,53; Ν, 5,66; С1, 7,16; Р, 7,68. Найдено: С, 65,19; Н, 7,70; Ν, 5,67. Найдено; С1, 7,08.
Пример 71. Получение гидрохлорида №((18,21)-1-(3-(гексилокси)-5-фторбензил)-2-гидрокси-3-{[1(3 -изопропилфенил)циклогексил]амино }пропил)ацетамида (12).
Схема 3
Стадия 1. Получение трет-бутил (18,21)-1-(3-(бензилокси)-5-фторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино}пропилкарбамата (9).
По существу, следуя процедуре, описанной для стадии 1 примера 70, свободное основание соединения 3 (3,9 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением 8 (0,80 г, 2 ммоль) в 20 мл изопропилового спирта при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После обработки и хроматографии на силикагеле, элюируя 4% метанола (содержащего 2% ХН4ОН) в СН2С12 соединение 9 в виде бесцветного сиропа (0,92 г, 1,5 ммоль, 74%): МС (О) т/ζ 605,5 (МН+).
Стадия 2. Получение гидрохлорида №((18,21)-1-(3-(бензилокси)-5-фторбензил)-2-гидрокси-3-{[1(3-изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамида (10).
По существу, следуя процедуре, описанной для стадий 2 и 3 примера 70, соединение 9 (0,92 г, 1,5
- 84 009196 ммоль) преобразовывали в гидрохлорид 10, который представлял собой белое твердое вещество:
1Н ЯМР (СЭС13+капля СЭ3ОЭ): δ 7,46-7,25 (м, 9Н), 6,26 (с, 1Н), 6,53-6,47 (м, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 2,98-2,89 (м, 2Н), 2,68-2,62 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н, не ясный из-за воды), 2,14 (м, 2Н), 1,88 (с, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 1,5-1,3 (м, 3Н), 1,26 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (О) т/ζ 547,5 (МН+).
Стадия 3. Получение гидрохлорида Ы-((18,2К)-1-(3-гидрокси-5-фторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамида (11).
К раствору соединения 10 (0,70 г, 1,2 ммоль) в 70 мл этанола в колбе Парра добавляли 0,33 г 10% палладия на углероде. Смесь помещали под давление водорода 20 ф/дюйм2 и встряхивали в течение 21 ч. Смесь фильтровали и катализатор промывали этанолом. Концентрирование в вакууме давало бесцветное масло, которое обрабатывали эфирным раствором НС1 с получением количественного выхода гидрохлорида 11 в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СЭС13+капля СЭ3ОЭ): δ 7,44 (с, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,31 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 2,63 (м, 4Н), 2,44 (м, 1Н), 2,05 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,79 (м, 2Н), 1,59 (м, 1Н), 1,5-1,3 (м, 3Н), 1,26 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (ΟΙ) т/ζ 457,4 (МН+).
Стадия 4. Получение гидрохлорида Ы-((18,2К)-1-(3-(гексилокси)-5-фторбензил)-2-гидрокси-3-{[1(3-изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамида (12).
К 0,40 ммоль гидрохлорида 11 в 3 мл ацетона добавляли 0,29 мл (2,1 ммоль) 1-бромгексана. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и добавляли 0,6 мл 1 М раствора третбутоксида калия в ТГФ (0,6 ммоль). Через 1,2 ч смесь охлаждали и добавляли 1н. водный раствор КН^О/! и этилацетат. Органическую фазу промывали дважды 1н. раствором ЫаНСО3 и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Хроматография на силикагеле, при элюировании 7-9% метанола (содержащего 1% ЫН4ОН) в СН2С12, давала бесцветное масло. В результате обработки эфирным раствором НС1 получали 147 мг (0,25 ммоль, 64%) гидрохлорида 12 в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СЭС13+капля СЭ3ОЭ): δ 7,45 (с, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,43 (м, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 3,88 (м+т, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,93 (м, 2Н), 2,63 (м, 4Н), 2,38 (м, 1Н), 2,09 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 1,75 (м, 4Н), 1,59 (м, 1Н), 1,43-1,32 (м, 10Н), 1,27 (д, 1=7 Гц, 6Н), 0,90 (т, 1=7 Гц, 3Н);
МС (ΟΙ) т/ζ 541,5 (МН+).
Пример 72. Получение трет-бутил (18)-2-[4-(бензилокси)-3-фторфенил]-1-[(28)-оксиран-2ил]этилкарбамата (17).
Схема 4
2} СиВг.ЗМе ацетон кипячение с обратным холодильником
1) Мд, ТГФ, кипячение с обратным холодильником
ВпВг
К2С0з
1) Ооиех 50У¥Х2-400
2) (ВосЦО
Стадия 1. Получение 1-бензилокси-2-фтор-4-бромбензола (13).
К перемешиваемой суспензии тонкоизмельченного К2СО3 (49 г, 350 ммоль) в 250 мл ацетона добавляли 6,5 мл (11,3 г, 59 ммоль) 2-фтор-4-бромфенола и 7 мл (10 г, 59 ммоль) бензилбромида. Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота 5 ч. Смесь охлаждали и фильтровали, остаточное количество К2СО3 промывали ацетоном. После удаления растворителя оставалось 17 г не совсем белого твердого вещества. Это вещество дважды растирали в порошок с гексанами, снова растворяли в 250
- 85 009196 мл СН2С12 и промывали последовательно 10% раствором №2СО3, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над №128О4 и обрабатывали обесцвечивающим древесным углем. После фильтрации и упаривания получали 1-бензилокси-2-фтор-4-бромбензол 13 (13,7 г, 49 ммоль, 83%) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось с образованием белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,43-7,33 (м, 5Н), 7,24 (дд, 1=2,3, 10 Гц, 1Н), 7,14 (дт, 1=2, 8,7 Гц, 1Н), 6,86 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н).
Стадия 2. Получение трет-бутил (18)-2-(4-(бензилокси)-3-фторфенил)-1-[(48)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил]этилкарбамата (15).
Раствор 1-бензилокси-2-фтор-4-бромбензола 13 (7,0 г, 25 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ добавляли по каплям в течение 20 мин к 1,22 г (50 ммоль) магниевых стружек в 10 мл кипящего ТГФ в атмосфере азота и смесь кипятили с обратным холодильником еще 25 мин с получением реагента Гриньяра. Раствор Гриньяра охлаждали и добавляли через канюлю к суспензии комплекса СиВг-диметилсульфид (0,52 г, 2,5 ммоль) в 15 мл безводного ТГФ при -25°С. Коричневую суспензию перемешивали при -25°С в течение 20 мин и затем добавляли по каплям в течение 5 мин раствор трет-бутил (2К)-2-[(48)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил]азиридин-1-карбоксилата 14 (3,4 г, 14 ммоль) в 15 мл ТГФ. Смеси давали постепенно нагреться до температуры окружающей среды в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор ИН4С1 и этиловый эфир и органическую фазу промывали еще двумя порциями насыщенного №Н4С1 и один раз насыщенным солевым раствором. Раствор сушили над №128О4 и обрабатывали обесцвечивающим углем. После фильтрации и концентрирования получали желтое твердое вещество, которое дважды растирали в порошок со смесью эфир/гептан с получением 5,4 г (12 ммоль, 86%) соединения 15 в виде твердого вещества кремового цвета: МС (О) т/ζ 468,3 (М+№1)\ 446,3 (МН+).
Стадия 3. Получение трет-бутил (18,28)-1-[4-(бензилокси)-3-фторбензил]-2,3-дигидроксипропилкарбамата (16).
К раствору неочищенного (твердое вещество, объединенное с маточным раствором) соединения 15 (максимально 14 ммоль) в 90 мл метанола добавляли 12 г Эо\\'ех 50^X2-400, которую перед этим тщательно промывали водой, метанолом и СН2С12 и сушили на воздухе. Смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали, промывали сначала метанолом и 1:1 смесью метанола и СН2С12. Приемное устройство затем меняли и продукт элюировали из смолы смесью 1:1 метанол:СН2С12, содержащий 10% №Н4ОН. Фильтрат концентрировали с получением 2,7 г белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в 60 мл безводного ТГФ в атмосфере азота, охлаждали до 0°С и добавляли 2,0 г (9,2 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя от 49:49:2 до 58:38:4 смесью этилацетат:гептан:метанол, с получением 3,0 г (7,4 ммоль, 53%, две стадии) соединения 16 в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СБС1з): δ 7,45-7,30 (м, 5Н), 7,01-6,88 (м, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 4,52 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,02 (дд, 1=4, 14 Гц, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н);
МС (ϋΣ) т/ζ 428,2 (М+№)+, 406,3 (МН+).
Стадия 4. Получение трет-бутил (18)-2-[4-(бензилокси)-3-фторфенил]-1-[(28)-оксиран-2ил]этилкарбамата (17).
Триметилортоацетат (0,94 мл, 7,4 ммоль) добавляли к суспензии соединения 16 (2,9 г, 7,2 ммоль) в 30 мл СН2С12, перемешиваемой в атмосфере азота. Добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (18 мг, 0,07 ммоль) и полученный бледно-желтый раствор перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали до получения белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в 30 мл СН2С12, добавляли триэтиламин (0,10 мл, 0,72 ммоль) и смесь охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. Свежеперегнанный ацетилбромид (0,55 мл, 7,4 ммоль) добавляли по каплям в течение 3-4 мин при перемешивании. Через 1 ч ледяную баню удаляли и добавляли 1н. водный раствор NаΗСО3 и СН2С12. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством СН2С12 и объединенные органические фазы сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в 25 мл метанола и 6 мл ТГФ и охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. Добавляли сразу все количество тонко измельченного КОН (0,60 г, 11 ммоль) в 6 мл метанола. Через 15 мин ледяную баню удаляли и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение 70 мин. Смесь концентрировали и поглощали в этилацетат и 1н. водный раствор КН2РО4. Органическую фазу промывали 1н. раствором NаΗСО3 и затем насыщенным солевым раствором, сушили над №128О4 и концентрировали. Хроматография на силикагеле, с элюированием 20% этилацетата и от 5 до 10% СН2С12 в гептане давала 2,0 г (5,2 ммоль, 72%) соединения 17 в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,45-7,30 (м, 5Н), 6,99-6,86 (м, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 4,43 (ушир, 1Н), 3,63 (ушир, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,79 (м, 2Н), 2,74 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н);
МС (СТ) т/ζ 410,3 (М+№)+, 388,3 (МН+).
Пример 73. Получение гидрохлорида №((18,2К)-1-(3-фтор-4-гидроксибензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамида (20).
- 86 009196
Схема 5
Стадия 1. Получение трет-бутила (18,2В)-1-(3-фтор-4-(бензилокси)бензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил] амино }пропилкарбамата (18).
Свободное основание (270 мг, 1,24 ммоль) из гидрохлорида 1-(3-изопропилфенил)циклогексанамина 3 получали в виде бесцветного масла путем нейтрализации соли 1н. раствором ЫаОН, экстрагированием в этилацетат, сушкой над Ыа28О4 и концентрированием. Это вещество растворяли в 10 мл СН2С12 и к нему добавляли соединение 17 (280 мг, 0,73 ммоль) и 1,25 г силикагеля. Раство ритель удаляли в вакууме и реагенты на диоксиде кремния оставляли для выстаивания при температуре окружающей среды в течение трех дней. Смесь продукта элюировали из диоксида кремния 10% метанолом в СН2С12, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя 4% метанола (содержащего 2% ЫН4ОН) в СН2С12, с получением соединения 18 (238 мг, 0,39 ммоль, 54%) в виде бесцветного масла:
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,43-7,26 (м, 8Н), 7,12 (м, 1Н), 6,94-6,84 (м, 3Н), 5,09 (с, 2Н), 4,64 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,80 (ушир, 1Н), 3,31 (ушир, 1Н), 2,92-2,83 (м, 2Н), 2,7 (м, 1Н), 2,37 (м, 2Н), 2,0-1,95 (м, 4Н), 1,67-1,50 (м, 5Н), 1,35 (с+м, 10Н), 1,25 (д, 1=7 Гц, 6Н).
Стадия 2. Получение гидрохлорида Ы-((18,2В)-1-(3-фтор-4-(бензилокси)бензил)-2-гидрокси-3-{[1(3-изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамида (19).
По существу, следуя процедуре, описанной для стадий 2 и 3 примера 70, у соединения 18 (0,238 г, 0,39 ммоль), полученного на стадии 1, описанной выше, удаляли защиту при помощи трифторуксусной кислоты и подвергали взаимодействию с избыточным количеством ацетилимидазола. После этого осуществляли щелочной гидролиз с получением, после обработки и хроматографии на силикагеле, с элюированием 7-10% метанола (содержащего 1% ЫН4ОН) в СН2С12 и преобразованием в соль НС1, 0,19 г (0,32 ммоль, 7 5%) гидрохлорида 19 в виде белого твердого вещества: МС (С'Ч) т/ζ 547,5 (МН+).
Стадия 3. Получение гидрохлорида Ы-((18,2В)-1-(3-фтор-4-гидроксибензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамида (20).
По существу, следуя процедуре примера 71, стадия 3, продукт стадии 2, соединение 19 (0,19 г, 0,32 ммоль) подвергают реакции удаления защиты при давлении Н2 20 ф/дюйм2 в присутствии 54 мг 10% палладия на углероде в течение 3,5 ч, с получением, после фильтрации, концентрирования и обработки эфирным раствором НС1, соединения 20 (0,16 г, 0,32 ммоль, количество) в виде твердого вещества кремовато-белого цвета:
Ή ЯМР (СЭС13+капля СП3ОП): δ 7,43-7,27 (м, 4Н), 6,86-6,77 (м, 3Н), 3,95 (ушир, 1Н), 3,8 (ушир, 1Н), 2,93 (м, 2Н), 2,6 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 1,8 (м, 2Н), 1,59 (м, 1Н), 1,5-1,3 (м, 3Н), 1,27 (д, 1=7 Гц, 6Н);
ИК (рассеянное отражение) 3251, 3113, 3087, 3061, 3053, 3028, 2956, 2941, 2865, 2810, 1645, 1596, 1520, 1446, 1294 см-1.
М8 (С'Ч) т/ζ (относительная интенсивность) 457 (МН+,99), 459 (5), 458 (25), 457 (99), 439 (3), 257 (7), 218 (5), 202 (3), 201 (9), 96 (4), 77 (3).
НВМ8 (Е8Ц рассчитано для С27Н37Ы2О3Р+Н1 457,2866, найдено 457,2855.
Аналитически рассчитано для С27Н37РЫ2О3-НС1-1,5Н2О: С, 62,35; Н, 7,95; Ы, 5,39; Найдено: С, 62,63; Н, 7,76; Ы, 5,47.
- 87 009196
Пример 74. Получение ацетата 8-(3-изопропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина (23).
Схема 6
Стадия 1. Получение 8-(3-изопропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-спирта (21).
По существу, следуя процедуре, описанной в примере 72, стадия 2, реагент Гриньяра, образованный из 3-бромизопропилбензола (25 ммоль), подвергали взаимодействию с 1,4-циклогександионом, моноэтиленкеталем (3,9 г, 25 ммоль), с получением, после хроматографии на силикагеле с элюированием от 20% до 30% этилацетата в гептане, спирта 21 (5,6 г, 20 ммоль, 80%) в виде бесцветного масла, которое при охлаждении кристаллизовалось с образованием белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,39 (с, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,28 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,0 (м, 4Н), 2,91 (гепт, 1=7 Гц, 1Н), 2,15 (м, 4Н), 1,82 (ушир.д, 1=11,5 Гц, 2Н), 1,70 (ушир.д, 1=11,5 Гц, 2Н), 1,25 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (С) т/ζ 259,2 (М-0Н).
Стадия 2. Получение 8-(3-изопропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-азида (22).
По существу, следуя процедуре, описанной в примере 69, стадия 2, спирт 21 (5,5 г, 20 ммоль) преобразовывали в азид 22. Полученное неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 3% ацетона в гептане. Концентрирование содержащей продукт фракции давало 2,2 г (7,3 ммоль, 36%) соединения 22 в виде бесцветного масла:
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,33-7,26 (м, 3Н), 7,17 (м, 1Н), 3,98 (м, 4Н), 2,92 (гепт, 1=7 Гц, 1Н), 2,2-2,12 (м, 2Н), 2,07-1,95 (м, 4Н), 1,72 (м, 2Н), 1,26 (д, 1=7 Гц, 6Н).
Стадия 3. Получение ацетата 8-(3-изопропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина (23).
По существу, следуя процедуре, описанной в примере 69, стадия 3, 2,2 г (7,3 ммоль) соединения 22 в 200 мл этанола подвергали восстановлению при давлении водорода 16 ф/дюйм2 в присутствии 0,7 г 10% палладия на углероде в течение 4,5 ч. Фильтрация и удаление растворителей с использованием азеотропной смеси с толуолом давали белое твердое вещество, которое растирали в порошок пентаном с получением 2,14 г (6,4 ммоль, 87%) соединения 23 в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,13 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,91 (ушир, 3Н), 3,96 (м, 4Н), 2,90 (гепт, 1=7 Гц, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н), 2,0-1,85 (м, 4Н), 1,63 (м, 2Н), 1,25 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (О) т/ζ 259,2 (М-ХН2).
Пример 75. Получение №((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3-изопропилфенил)циклогексан-4-он]амино}пропил)ацетамида (26).
- 88 009196
1) МаОН
Схема 7
изопропанол °С
15,5 часов
Р
1)ТРА 2)Ас-1т
СНгС12 СНгС12
I 3)МаОН
Р
Стадия 1. Получение трет-бутила (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{8-(3-изопропилфенил)-1,4-диоксаспиро [4,5] декан-8-амино }пропилкарбамата (24).
По существу, следуя процедуре, описанной в примере 70, соединение 23 (3,2 ммоль) нейтрализовали и подвергали взаимодействию с соединением примера 134 (4, 0,6 г, 2,0 ммоль) в кипящем изопропаноле (15 мл) в течение 15,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя 4% метанола (содержащего 2% ЯН40Н) в СН2С12, для отделения неочищенного продукта от избытка 8-(3-изопропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина. Неочищенный продукт затем снова хроматографировали на силикагеле, элюируя от 10 до 20% ацетона в СН2С12, с получением 0,600 г (1,04 ммоль, 52%) соединения 24 в виде бесцветного масла:
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,27-7,20 (м, 3Н), 7,09 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,69 (м, 2Н), 6,63 (м, 1Н), 4,64 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,95 (м, 4Н), 3,72 (м, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,69 (дд, 1=8,5, 14 Гц, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,99-1,86 (м, 4Н), 1,63 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н), 1,24 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (СТ) т/ζ 575,4 (МН+).
Стадия 2. Получение М-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{8-(3-изопропилфенил)-1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-амино}пропил)ацетамида (25).
По существу, следуя процедуре, описанной в примере 70, стадии 2 и 3, соединение 24 (0,600 г, 1,04 ммоль) подвергали реакциям удаления защиты, ацетилирования и омыления с получением, после хроматографии на силикагеле с элюированием 32,5% ацетона и 2,5% метанола в СН2С12, ацетамида 25 (335 мг, 0,65 ммоль, 62%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,31-7,26 (м, 3Н), 7,15 (м, 1Н), 6,69-6,61 (м, 3Н), 5,9 (ушир, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 3,95 (м, 4Н), 3,48 (м, 1Н), 2,92-2,83 (м, 2Н), 2,73 (дд, 1=8,5, 14 Гц, 1Н), 2,45-2,25 (м, 4Н), 2,10 (м, 2Н), 1,88 (с+м, 5Н), 1,62 (м, 2Н), 1,25 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (СТ) т/ζ 517,4 (МН+).
Стадия 3. Получение М-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3-изопропилфенил)циклогексан-4-он]амино}пропил)ацетамида (26).
К ацетамиду 25 (255 мг, 0,49 ммоль) в 5 мл этанола и 5 мл воды добавляли 6 мл трифторуксусной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь концентрировали и поглощали в 10% водный раствор Ма2С03 и этилацетат. Органическую фазу снова дважды промывали 10% Ма2С03, а затем насыщенным солевым раствором. Затем сушили над Ма2804 и концентрировали с получением бесцветного масла. После выпаривания в вакууме из этилового эфира получали соединение 26 (140 мг, 0,30 ммоль, 60%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,35-7,18 (м, 4Н), 6,71-6,64 (м, 3Н), 5,65 (ушир, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 2,95-2,90 (м, 2Н), 2,75 (дд, 1=8,5, 14 Гц, 1Н), 2,64 (м, 2Н), 2,4-2,25 (м, 8Н), 1,87 (с, 3Н), 1,25 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (СТ) т/ζ 473,4 (МН+).
Спектр ЬС-МС в метанольном растворителе показал слабый сигнал при 505,4 (МН+СН30Н) из-за образования полукеталя. ИК (рассеянное отражение) 3311, 2958, 1710, 1646, 1628, 1595, 1550, 1544, 1460, 1372, 1315, 1116, 983, 846, 707 см-1. МС (Ы) т/ζ (относительная интенсивность) 472 (М+, 6), 472 (6), 417 (5), 416 (33), 415 (99), 398 (8), 397 (30), 327 (11), 244 (9), 215 (13), 214 (6). НКМ8 (Εδ^ рассчитано для
- 89 009196
С27Н34Ы2О3Е2+Н1 473,2615, найдено 473,2627. Аналитически рассчитано для С27Н34Е2Ы2О3+0,5Н2О: С, 67,34; Н, 7,33; Ы, 5,82; найдено (ау): С, 67,89; Н, 7,32; Ы, 5,86.
Пример 76. Получение Ы-[(18,2К)-3-{[1-(3-бромфенил)-1-метилэтил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)2-гидроксипропил]ацетамид (32).
Схема 8
Стадия 1. Получение 2-(3-бромфенил)-2-пропанола (27).
К 75 ммоль метилмагнийбромида в 25 мл эфира, перемешиваемого при 6°С, добавляли по каплям в течение 10 мин раствор метил-3-бромбензоата (4,3 г, 20 ммоль) в 25 мл безводного ТГФ. Смеси затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3,5 ч, затем охлаждали до 0°С и гасили путем добавления по каплям 10% водного раствора НС1. Подкисленную смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали 1н. раствором ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Раствор сушили над Ыа28О4, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя 15% этилацетата в гептане, с получением 4,00 г (18,6 ммоль, 93%) 2-(3бромфенил)-2-пропанола 27 в виде бледно-желтого масла:
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,65 (т, 1=2 Гц, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,20 (т, 1=8 Гц, 1Н), 1,78 (ушир.с, 1Н), 1,57 (с, 6Н).
Стадия 2. Получение 2-(3-бромфенил)-2-пропилазида (28).
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 12. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя гептаном, с получением соединения 28 в виде бесцветного масла:
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,58 (т, 1=2 Гц, 1Н), 7,74-7,36 (м, 2Н), 7,24 (т, 1=8 Гц, 1Н), 1,62 (с, 6Н).
Стадия 3. Получение 2-(3-бромфенил)-2-пропиламина (29).
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 10. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 6% метанола (содержащего 1% ЫН4ОН) в СН2С12, с получением соединения 29 (7 ммоль, 50%) в виде бледно-янтарного масла:
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,67 (т, 1=2 Гц, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,20 (т, 1=8 Гц, 1Н), 1,68 (ушир.с, 2Н), 1,48 (с, 6Н).
Стадия 4. Получение гидрохлорида 2-(3-бромфенил)-2-пропиламина.
К 2-(3-бромфенил)-2-пропиламину 29 в эфире добавляли эфирный раствор НС1. Растворитель удаляли и получали рыжевато-коричневое твердое вещество, которое растворяли в небольшом объеме этанола и разбавляли этилацетатом. Образовавшиеся рыжевато-коричневые кристаллы фильтровали с получением гидрохлорида 2-(3-бромфенил)-2-пропиламина:
Ή ЯМР (СОС13+капля СО3ОО): δ 7,65 (м, 1Н), 7,51 (различимый т, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 1,77 (с, 6Н);
МС (ΟΣ) т/ζ 214,0 (МН+).
Стадия 5. Получение трет-бутил (18,2К)-3-{[1-(3-бромфенил)-1-метилэтил]амино}-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамата (30).
- 90 009196
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 3. Очистка неочищенного вещества на силикагеле с элюированием от 4 до 6% метанола (содержащего 1% ЫН4ОН) в СН2С12 давала 365 мг (0,71 ммоль, 69%) соединения 30 в виде бесцветного масла:
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,52 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,19 (т, 1=8 Гц, 1Н), 6,73 (м, 2Н), 6,64 (м, 1Н), 4,54 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 2,99 (дд, 1=4,14 Гц, 1Н), 2,73 (дд, 1=8,5, 14 Гц, 1Н), 2,46-2,35 (м, 2Н), 1,45 (с, 6Н), 1,37 (с, 9Н);
МС (ΟΣ) т/ζ 514,2 (МН+).
Стадия 6. Получение гидрохлорида (1К,28)-2-(ацетиламино)-1-({[1-(3-бромфенил)-1метилэтил]амино}метил)-3-(3,5-дифторфенил)пропилацетата (31).
К 365 мг (0,71 ммоль) трет-бутил (18,2К)-3-{[1-(3-бромфенил)-1-метилэтил]амино}-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамата 30 в 2 мл СН2С12 добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом и промывали Ыа2СО3 и затем насыщенным солевым раствором. Раствор сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла. Масло растворяли в 3 мл СН2С12 и добавляли 172 мг (1,56 ммоль) ацетилимидазола. Через 2,5 ч смесь концентрировали и поглощали в этилацетат и 1н. КН2РО4. Органическую фазу промывали 1н. раствором КН2РО4, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, концентрировали и хроматографировали на силикагеле. Элюирование 4% метанола (содержащего 1% ЫН4ОН) в СН2С12 давало липкое твердое вещество. Это вещество растворяли в эфире и обрабатывали эфирным раствором НС1. В результате концентрирования получали 260 мг (0,49 ммоль, 68%) соединения 31 в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СЭС13+капля СЭ3ОЭ): δ 7,79 (уз.м, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,36 (т, 1=8 Гц, 1Н), 6,69-6,62 (м, 3Н), 5,15 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,07 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 2,87-2,75 (м, 2Н), 2,61 (дд, 1=7, 13,5 Гц, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н);
ИК (рассеянное отражение) 2985, 2958, 2940, 2755, 2738, 2730, 1749, 1645, 1628, 1596, 1569, 1463, 1372, 1227, 1118 см-1.
МС (С) т/ζ (относительная интенсивность) 497 (МН+, 86), 500 (15), 499 (99), 497 (86), 419 (28), 283 (18), 231 (22), 136 (17), 77 (46), 60 (13), 58 (18).
НКМ8 (Е8Ц рассчитано для С23Н27Ы2О3Р2Вг+Н1 497,1252, найдено 497,1248. Аналитически рассчитано для С23Н27ВгР2Ы2О3+НС1+0,5Н2О: С, 50,89; Н, 5,38; Ы, 5,16; найдено: С, 50,95; Н, 5,37; Ы, 5,05.
Стадия 7. Получение Ы-[(18,2К)-3-{[1-(3-бромфенил)-1-метилэтил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамида (32).
К раствору 107 мг (0,21 ммоль) гидрохлорида 31 в 10 мл метанола добавляли 1 мл 1н. раствора ЫаОН. Смесь перемешивали в течение 45 мин при температуре окружающей среды, затем гасили 1н. КН2РО4 и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением стекловидного твердого вещества. Это вещество растворяли в метаноле и обрабатывали эфирным раствором НС1 с получением 70 мг (0,14 ммоль, 68%) соединения 32 в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СЭС13+ капля СЭ3ОЭ): δ 7,69 (с, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,35 (т, 1=8 Гц, 1Н), 6,71 (м, 2Н), 6,63 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 1,92 (с, 3Н), 1,83 (с, 6Н);
ИК (рассеянное отражение) 3311, 3283, 3257, 3249, 3058, 3007, 2757, 1655, 1646, 1628, 1596, 1551, 1459, 1116, 697 см-1.
МС (О) т/ζ (относительная интенсивность) 457 (15), 455 (МН+, 97), 458 (17), 457 (99), 456 (15), 455 (97), 377 (5), 259 (9), 216 (6), 214 (6), 96 (27), 69 (5).
НКМ8 (Е80 рассчитано для С21Н25Ы2О2Р2Вг+Н1 455,1146, найдено 455,1145.
Аналитически рассчитано для С21Н25ВгР2Ы2О2-НС1+Н2О: С, 49,47; Н, 5,54; Ы, 5,49; Найдено: С, 49,45; Н, 5,50; Ы, 5,54.
Пример 77. Получение гидрохлорида Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)-1метилэтил] амино }-2-гидроксипропил)ацетамида (39).
- 91 009196
Схема 9
Стадия 1. Получение метил-3-этилбензоата (33).
Соединение 33 получали. по существу. в соответствии со способом примера 7. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле. элюируя от 2 до 3% этилацетата в гексане. с получением 6.1 г (37 ммоль. 93%) метил-3-этилбензоата 33 в виде бесцветного масла:
Ή ЯМР (СОС13): δ 7.89-7.84 (м. 2Н). 7.40-7.33 (м. 2Н). 3.91 (с. 3Н). 2.70 (кв. 1=7.6 Гц. 2Н). 1.26 (т. 1=7. 6 Гц. 3Н).
Стадия 2. Получение 2-(3-этилфенил)-2-пропанола (34).
По существу. следуя процедуре примера 76. стадия 1. метил-3-этилбензоат 33 (6.0 г. 37 ммоль) преобразовывали в 2-(3-этилфенил)-2-пропанол 34 (6 г. количественный). который получали в виде бледножелтого масла. достаточно чистого без хроматографической обработки:
Ή ЯМР (СОС13): δ 7.34 (м. 1Н). 7.28 (м. 2Н). 7.09 (м. 1Н). 2.66 (кв. 1=7. 6 Гц. 2Н). 1.75 (с. 1Н). 1.59 (с. 6Н). 1.25 (т. 1=7.6 Гц. 3Н).
Стадия 3. Получение 2-(3-этилфенил)-2-пропилазида (35).
По существу. следуя процедуре примера 69. стадия 2. но при перемешивании при температуре окружающей среды в течение 1 ч. спирт 34 (6.0 г. 37 ммоль) преобразовывали в азид 35 (6.6 г. 35 ммоль. 94%). который получали в виде бледно-желтого масла. достаточно чистого без хроматографической обработки:
Ή ЯМР (СОС13): δ 7.25 (м. 3Н). 7.12 (м. 1Н). 2.67 (кв. 1=7.6 Гц. 2Н). 1.64 (с. 6Н). 1.25 (т. 1=7.6 Гц. 3Н).
Стадия 4. Получение 2-(3-этилфенил)-2-пропиламина (36).
По существу. следуя процедуре примера 76. стадия 3. азид 35 (6.6 г. 35 ммоль) преобразовывали в амин 36 (3.2 г. 20 ммоль. 56%). который получали в виде бледно-желтого масла после хроматографической обработки:
Ή ЯМР (СОС13): δ 7.35-7.24 (м. 3Н). 7.07 (д. 1=7.4 Гц. 1Н). 2.66 (кв. 1=7.6 Гц. 2Н). 1.55 (с. 2Н). 1.49 (с. 6Н). 1.25 (т. 1=7.6 Гц. 3Н).
Стадия 5. Получение гидрохлорида 2-(3-этилфенил)-2-пропиламина.
К амину 36 в эфире добавляли эфирный раствор НС1. В результате удаления маточного раствора получали гидрохлорид 2-(3-этилфенил)-2-пропиламина в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СОС13): δ 8.93 (с. 3Н). 7.44 (с. 1Н). 7.36 (м. 1Н). 7.26 (т. 1=7.6 Гц. 1Н). 7.13 (д. 1=7.6 Гц. 1Н). 2.63 (кв. 1=7.6 Гц. 2Н). 1.81 (с. 6Н). 1.22 (т. 1=7.6 Гц. 3Н);
МС (О) т/ζ 147.0 (МН-ЫН2).
Стадия 6. Получение трет-бутила (18.2К)-3-{[1-(3-этилфенил)-1-метилэтил]амино}-1-(3.5дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамата (37).
По существу. следуя процедуре примера 76. стадия 5. за исключением того. что вместо изопропанола использовали трет-бутанол. 2-амин 36 (3.0 г. 18.4 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением примера 134 (4. 3.0 г. 10 ммоль) с получением. после хроматографической обработки. защищенного амина 37 (3.8 г. 8.2 ммоль. 82%) в виде бесцветного масла:
- 92 009196 'Н ЯМР (СИС13): δ 7,27 (м, 3Н), 7,09 (м, 1Н), 6,74 (м, 2Н), 6,65 (м, 1Н), 4,69 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,97 (дд, 1=4,14 Гц, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,67 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 1,49 (с, 6Н), 1,40 (с, 9Н), 1,26 (т, 1=7, 6 Гц, 3Н).
Стадия 7. Получение гидрохлорида (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-{[1-(3-этилфенил)-1метилэтил] амино }бутан-2-ола (38).
По существу, следуя процедуре примера 76, стадия 6, защищенный амин 37 (3,5 г, 7,6 ммоль) обрабатывали ТРА для удаления защиты с получением количественного выхода желтоватого масла:
Ή ЯМР (СИС13): δ 7,25 (м, 3Н), 7,08 (м, 1Н), 6,72-6,6 (м, 3Н), 3,39 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,82 (дд, 1=3,8, 13,6 Гц, 1Н), 2,67 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,59 (дд, 1=3,6, 11,8 Гц, 1Н), 2,45-2,37 (м, 2Н), 1,48 (с, 6Н), 1,24 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Обработка эфирным раствором НС1 давала гидрохлорид 38 (86%) в виде белого твердого вещества: МС (СТ) т/ζ 363,3 (МН+).
Стадия 8. Получение гидрохлорида М-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)-1метилэтил] амино }-2-гидроксипропил)ацетамида (39).
По существу, следуя процедуре примера 76, стадия 6, гидрохлорид 38 (1,1 ммоль) преобразовывали в ацетамид 39, который, после хроматографии на силикагеле с элюированием от 8 до 10% метанола (содержащего 1% НН4ОН) в СН2С12, получали в виде бесцветного масла:
'|| ЯМР (СИС13): δ 7,28-7,20 (м, 3Н), 7,07 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,69-6,61 (м, 3Н), 6,28 (д, 1=9 Гц, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 2,83 (дд, 1=5,2, 14,3 Гц, 1Н), 2,73 (дд, 1=8,4, 14,2 Гц, 1Н), 2,65 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,44 (дд, 1=4, 12 Гц, 1Н), 2,34 (дд, 1=5,3, 12 Гц, 1Н), 1,89 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,24 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Обработка эфирным раствором НС1 и концентрирование давали гидрохлорид 39 (0,22 г, 0,49 ммоль, 45%), который получали в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СИС13+капля СИ3ОП): δ 7,37 (м, 3Н), 7,24 (м, 1Н), 6,71 (м, 2Н), 6,62 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,0 (дд, 1=4, 14,7 Гц, 1Н), 2,78-2,65 (м+кв, 1=7, 6 Гц, 4Н), 2,46 (м, 1Н), 1,91 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н), 1,83 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);
ИК (рассеянное отражение) 3250, 3229, 3053, 2967, 2933, 2876, 2786, 2764, 1645, 1628, 1595, 1550, 1459, 1377, 1116 см-1.
МС (С^ т/ζ (относительная интенсивность) 405 (МН+, 99), 407 (6), 406 (41), 405 (99), 387 (7), 259 (23), 176 (8), 164 (18), 148 (7), 147 (19), 77 (15).
НКМ8 (Е8^ рассчитано для С23Н30М2О2Р2+Н1 405,2353, найдено 405,2369.
Аналитически рассчитано для С23Н30Р2М2О2-НС1 +0,5 Н2О: С, 61,39; Н, 7,17; Ν, 6,23; Найдено: С, 61,27; Н, 7,07; Ν, 6,20.
Пример 78. Получение гидрохлорида (18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил] амино }пропилформамида (41).
Схема 10
Стадия 1. Получение формилимидазола (40).
К раствору муравьиной кислоты (0,76 мл, 20 ммоль, 96%) в СН2С12, перемешиваемому в атмосфере азота, добавляли по порциям в течение 10 мин 3,6 г (22 ммоль) карбонилдиимидазола и смесь оставляли для перемешивания в течение ночи. Добавляли безводный Мд8О4 и через несколько часов смесь фильтровали и концентрировали в вакууме (примечание: формилимидазол представляет собой летучее вещество, и эту операцию необходимо тщательно отслеживать для получения максимального выхода) с получением 0,7 г переливчатых кристаллов. Спектр ЯМР показал присутствие формилимидазола 40:
'Н ЯМР (СИС13): δ 9,15 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н).
Кристаллы также содержали имидазол (δ 7,71 (с, 1Н), 7,13 (с, 2Н)) и относительную интенсивность пиков и относительную молекулярную массу использовали для определения массового % формилимида зола в продукте.
- 93 009196
Стадия 2. Получение гидрохлорида (18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил] амино }пропилформамида (41).
К раствору амина 6 (209 мг. 0.43 ммоль) в 4 мл СН2С12 в атмосфере азота добавляли 125 мкл (0.9 ммоль) триэтиламина. К этой смеси добавляли 75 мг твердого вещества стадии 1. которое. по данным анализа ЯМР. содержало 63 мас.%. формилимидазола (47 мг. 0.49 ммоль). и раствор перемешивали в течение 20 мин. Добавляли метанол (5 мл). а затем 2 мл 1н. раствора МаОН. Смесь концентрировали в вакууме и разбавляли 1н. раствором КН2РО4 и этилацетатом. Органическую фазу промывали 1н. раствором НаНСОз и насыщенным солевым раствором и сушили над На28О4. Концентрирование и хроматография на силикагеле с элюированием от 5 до 7.5% метанола (содержащего 1% NΗ4ОΗ) в СН2С12 давали бесцветное масло. Добавляли эфир и эфирный раствор НС1. и гелеобразный осадок концентрировали в вакууме из этанола и затем этилацетата с получением 17 6 мг (0.37 ммоль. 85%) гидрохлорида 41 в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СЭСЬ+капля СП3ОП): δ 7.86 (с. 1Н). 7.39-7.28 (м. 4 Н). 6.67 (м. 2Н). 6.60 (м. 1Н). 3.96 (м. 1Н). 3.79 (м. 1Н). 3.08 (дд. 1Н). 2.93 (м. 1Н). 2.7-2.5 (м. 4Н). 2.37 (дд. 1Н). 2.05 (м. 2Н). 1.78 (м. 2Н). 1.6 (м. 1Н). 1.45-1.3 (м. 3Н). 1.25 (дд. 1=1.7 Гц. 6Н);
МС (ΌΙ) т/ζ 445.3 (МН+).
Пример 79. Получение гидрохлорида N-((18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)-2-фторацетамида (43).
Схема 11
НС1
Стадия 1. Получение фторацетилимидазола (42).
К суспензии 1.2 г (12 ммоль) фторацетата натрия в 25 мл СН2С12 добавляли. при взбалтывании колбы для перемешивания с завихрением. 1 мл (12 ммоль) концентрированной НС1 (примечание: эту операцию необходимо осуществлять при эффективной вытяжке; фторуксусная кислота высокотоксична!). В колбу добавляли примерно 1 чайную ложку безводного Мд8О4 и содержимое фильтровали. промывая фильтровальную бумагу 15 мл СН2С12. Объединенные фильтрат и промывочную жидкость помещали в атмосферу азота и к перемешиваемой смеси добавляли по порциям 1.3 г (8 ммоль) карбонилдиимидазола в течение 20 мин. Анализ ЯМР аликвоты. выделенной спустя 40 мин. показал. что реакция почти завершена. Через 1 ч добавляли чайную ложку Мд8О4 и смесь оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали для удаления основного количества СН2С12. оставляя 1.6 г бледно-желтого масла. Спектр ЯМР показал присутствие СН2С12. фторуксусной кислоты. имидазола и фторацетилимидазола 42:
Ή ЯМР (СБС13): δ 8.26 (с. 1Н). 7.53 (с. 1Н). 7.15 (с. 1Н). 5.40 (д. 1=47 Гц. 2Н).
В результате интегрирования было обнаружено. что масло на 28% по массе состоит из фторацетилимидазола 42 (0.45 г. 3.5 ммоль. 44%). Масло разбавляли СН2С12 для получения раствора 0.2 М в 42.
Стадия 2. Получение гидрохлорида N-((18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)-2-фторацетамида (43).
К амину 6 (0.64 ммоль) добавляли 1н. раствор №1ОН и этилацетат. Органическую фазу промывали дополнительным количеством 1н. NаОΗ. насыщенным солевым раствором и затем сушили над Nа28О4 и концентрировали с получением 265 мг бесцветного масла. Это свободное основание растворяли в 3 мл СН2С12 в атмосфере азота и добавляли 3.2 мл (0.64 ммоль) 0.2М раствора фторацетилимидазола 42 в СН2С12. Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли 1н. водный раствор КН2РО4 и этилацетат. Органическую фазу промывали 1н. раствором КН2РО4. 1н. раствором NаΗСО3 и насыщенным солевым раствором. сушили над Nа28О4 и концентрировали. Хроматография на силикагеле с элюированием 5% метанола (содержащего 2% NΗ4ОΗ) в СН2С12 давала бесцветное масло. Добавляли эфир и эфирный
- 94 009196 раствор НС1 и растворители удаляли в вакууме с получением 256 мг (0,50 ммоль, 78%) гидрохлорида 43 в виде белого твердого вещества:
1Н ЯМР (СБС13): δ 9,85 (м, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 6,80 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,68 (м, 2Н), 6,63 (м, 1Н), 4,63 (д, 1=47 Гц, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 2,98-2,93 (м, 2Н), 2,77-2,64 (м, 4Н), 2,35-2,2 (м, 3Н), 1,80 (м, 2Н), 1,59 (м, 1Н), 1,44-1,25 (м, 3Н), 1,28 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (ΟΣ) т/ζ 477,4 (МН+).
Пример 80. Получение гидрохлорида Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)-1метилэтил]амино}-2-гидроксипропил)-2,2-дифторацетамида (44).
Схема 12
По существу, следуя процедуре примера 56, соединение 38 преобразовывали в гидрохлорид 44, который получали в виде белого твердого вещества:
1Н ЯМР (СБС13): δ 9,9 (м, 1Н), 8,1 (м, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 7,23 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,66-6,58 (м, 3Н), 5,95 (т, 1=54 Гц, 1Н), 4,6 (очень шир., 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 2,89 (дд, 1=5, 14 Гц, 1Н), 2,80-2,66 (м+кв, 1=7,6 Гц, 4Н), 2,34 (м, 1Н), 1,87 (с, 6Н), 1,26 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);
МС (СТ) т/ζ 441,3 (МН+).
Пример 81. Получение гидрохлорида Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)этантиоамида (46).
Стадия 1. Получение тиоацетил-Ы-фталимида (45).
Тиоацетамид (1,9 г, 25 ммоль) суспендировали в 40 мл СН2С12 и охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. Медленно в течение 10 мин через шприц добавляли фталоилдихлорид (3,6 мл, 25 ммоль) при перемешивании смеси. Смесь временно становилась прозрачным оранжевым раствором, и в результате образовывался осадок. После перемешивания в течение 40 ч, смесь концентрировали в вакууме (в вытяжном шкафу!). Маслянистое твердое вещество кораллового цвета растирали в порошок с гексанами. В течение нескольких минут гексановый маточный раствор образовывал осадок, который отфильтровывали с получением 0,2 г светло-кораллового твердого вещества:
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,99 (м, 2Н), 7,86 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н).
Остаточное твердое вещество после растирания в порошок с гексанами затем растирали в порошок с простым эфиром, а затем с СН2С12. Объединенные маточные растворы концентрировали до получения около 3 г красного маслянистого твердого вещества, которое хроматографировали на силикагеле, элюируя от 10 до 20% этилацетата в гептане. Красные фракции содержали продукт (концентрированный до кораллового твердого вещества, 0,77 г) с таким же ТСХ удерживанием (Я(=0,32, 20% этилацетата в гептане), как у кораллового твердого вещества, осадившегося из гексанов. Общий выход составил 0,97 г, 4,7 ммоль, 19%.
Стадия 2. Получение гидрохлорида Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)этантиоамида (46).
К 164 мг (0,39 ммоль) свободного основания соединения 6 в 3 мл СН2С12, имеющего температуру примерно 0°С, в атмосфере азота, добавляли твердый тиоацетил-Ы-фталимид 45 (80 мг, 0,39 ммоль).
- 95 009196
Смесь перемешивали в течение 20 мин и затем добавляли 3 мл метанола и 3 мл 1н. ЫаОН. Смесь поглощали в этилацетат и промывали дважды 1н. раствором ЫаОН, один раз водой и один раз насыщенным солевым раствором. Смесь сушили над Ыа28О4, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя 4% метанола (содержащего 2% ЫН4ОН) в СН2С12. Содержащие продукт фракции концентрировали до получения бесцветного масла, которое растворяли в эфире и обрабатывали эфирным раствором НС1. В результате концентрирования получали 97 мг (0,19 ммоль, 49%) гидрохлорида 46 в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СЭСЕ+капля СП3ОП): δ 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 6,73 (м, 2Н), 6,62 (м, 2Н), 4,67 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,11 (дд, 1=5, 14 Гц, 1Н), 2,96 (гепт, 1=7 Гц, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,65-2,4 (м, 4Н, не ясный из-за растворителя), 2,38 (с, 3Н), 2,07 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,59 (м, 1Н), 1,44-1,35 (м, 3Н), 1,28 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (О) т/ζ 475,3 (МН+).
Пример 82. Получение гидрохлорида Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)-1метилэтил] амино }-2-гидроксипропил)этантиоамида (47).
По существу, следуя процедуре, описанной для примера 81, соединение 38 (220 мг, 0,5 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение 47, которое получали в виде белого твердого вещества (79 мг, 0,17 ммоль, 34%): МС (О) т/ζ 421,3 (МН+).
Пример 83. Получение гидрохлорида Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(18)-7-этил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил] амино }-2-гидроксипропил)этантиоамида (48).
По существу, следуя процедуре, описанной в примере 81, дигидрохлорид (2К,38)-3-амино-4-(3,5дифторфенил)-1-{[(18)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}бутан-2-ола (0,71 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение 48 (158 мг, 0,34 ммоль, 47%), которое получали в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СБС13): δ 9,5 (ушир.с, 1Н), 9,1 (д, 1Н), 7,95 (ушир, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,15-7,07 (м, 2Н), 6,73 (м, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 3,0 (д, 1=7 Гц, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 2,73 (м, 3Н), 2,61 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,23 (т, 1=7,5 Гц, 3Н);
ИК (рассеянное отражение) 3194, 3029, 2964, 2932, 2872, 1627, 1597, 1459, 1439, 1420, 1384, 1153, 1119, 982, 847 см-1.
М8 (О) т/ζ (относительная интенсивность) 433 (МН+, 24), 221 (36), 184 (51), 176 (27), 174 (49), 172 (99), 159 (49), 156 (27), 77 (31), 60 (27), 58 (52).
НКМ8 (Е8Ц рассчитано для С24Н30Ы2О8Б2+Н1 433,2125, найдено 433,2114.
Аналитически рассчитано для С24Н30Б2Ы2О8-НС1+Н2О: С, 59,19; Н, 6,83; Ы, 5,75; С1, 7,28; 8, 6,58; Найдено: С, 59,84; Н, 6,70; Ы, 5,88; С1, 6,91; 8, 6,40.
Пример 84. Получение гидрохлорида Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(18)-7-этил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-гидроксипропил)-2,2-дифторацетамида (49).
Используя способы, аналогичные описанным выше, дигидрохлорид (2К,38)-3-амино-4-(3,5
- 96 009196 дифторфенил)-1-{[(13)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}бутан-2-ола (0,33 ммоль) преобразовывали в соединение 49 (88 мг, 0,18 ммоль, 54%), которое получали в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,36 (с, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 6,71 (м, 2Н), 6,64 (м, 1Н), 5,81 (т, 1=54 Гц, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,12 (м, 2Н), 2,77 (м, 4Н), 2,63 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,2 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,23 (т, 1=7,5 Гц, 3Н);
МС (ϋΣ) т/ζ 453,5 (МН+).
Пример 85. Получение гидрохлорида Н-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(13)-7-этил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино}-2-гидроксипропил)-2-фторацетамида (50).
Используя способы, аналогичные описанным выше, дигидрохлорид (2К,33)-3-амино-4-(3,5дифторфенил)-1-{[(13)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}бутан-2-ола (0,71 ммоль) преобразовывали в соединение 50 (248 мг, 0,53 ммоль, 74%), которое получали в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СБС13): δ 9,85 (ушир, 1Н), 8,41 (ушир, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,68 (м, 2Н), 6,62 (м, 1Н), 4,70 (дкв, 1—50, 11 Гц, 2Н), 4,48 (м, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,1-3,0 (м, 2Н), 2,83-2,69 (м, 4Н), 2,59 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,21 (м, 1Н), 2,02 (м, 2Н), 1,78 (м, 1Н), 1,21 (т, 1=7,5 Гц, 3Н);
МС (СТ) т/ζ 435,3 (МН+).
Пример 86. Получение (13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(13)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино}-2-гидроксипропилформамида (51).
Используя способы, аналогичные описанным выше, но без получения соли НС1, дигидрохлорид (2К,33)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-{[(13)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино}бутан-2ола (0,31 ммоль) преобразовывали в соединение 51 (70 мг, 0,17 ммоль, 56%), которое получали в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,11 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,03 (с, 2Н), 6,76 (м, 2Н), 6,67 (м, 1Н), 5,83 (д, 1=9 Гц, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,03 (дд, 1=4,8, 14,4 Гц, 1Н), 2,90-2,69 (м, 5Н), 2,61 (кв, 1=7, 6 Гц, 2Н), 1,85 (м, 3Н), 1,76 (м, 1Н), 1,23 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);
МС (СТ) т/ζ 403,3 (МН+).
След ЯМР дублета (1=11,8 Гц), проявившийся при δ 7,73, в порядке рабочей гипотезы был отнесен за счет внутримолекулярно циклизованной формы продукта в растворе дейтерохлороформа.
Пример 87. Получение гидрохлорида Н-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)-1метилэтил]амино}-2-гидроксипропил)-2-фторацетамида (52).
Используя способы, аналогичные описанным выше, соединение 38 (150 мг, 0,34 ммоль) преобразовывали в соединение 52 (80 мг, 50%), которое получали в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СБС13): δ 9,95 (ушир, 1Н), 8,37 (ушир.м, 1Н), 7,39-7,34 (м, 3Н), 7,23 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,67 (м, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 4,68 (дкв, 1=47, 14 Гц, 2Н), 4,27 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 2,97 (дд, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 2,70 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 1,88 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н), 1,27 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);
МС (СТ) т/ζ 423,3 (МН+).
Пример 88. Получение гидрохлорида (13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)-1метилэтил] амино }-2-гидроксипропилформамида (53).
- 97 009196
Используя способы, аналогичные описанным выше, соединение 38 (0,60 ммоль) преобразовывали в соединение 53 (130 мг, 50%), которое получали в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СПС13+капля СП30П): δ 7,95 (с, 1Н), 7,39-7,31 (м, 3Н), 7,24 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,71 (м, 2Н), 6,62 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,07 (дд, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,70 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,6 (м, не ясный, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 1,83 (с, 3Н), 1,82 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);
МС (О) т/ζ 391,3 (МН+).
Спектр ЯМР свободного основания в чистом дейтерохлороформе показывал небольшой дублет (1=11,6 Гц) при δ 7,58, который в порядке рабочей гипотезы был отнесен за счет внутримолекулярно циклизованной формы продукта.
Пример 89. Получение гидрохлорида №((18,2К)-2-гидрокси-1-(4-гидроксибензил)-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамида (54).
Используя способы, аналогичные описанным выше, трет-бутил (18)-2-(4-гидроксифенил)-1-[(28)оксиран-2-ил]этилкарбамат (0,78 ммоль) преобразовывали в соединение 54 (70 мг, 0,15 ммоль, 19%, 3 стадии), которое получали в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СОС13+капля С1);01)): δ 7,49 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=4,6 Гц, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,69 (д, 1=8 Гц, 2Н), 3,97 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 2,96 (гепт, 1=1 Гц, 1Н), 2,83 (дд, 1Н), 2,62 (м, 4Н), 2,45 (м, 1Н), 2,13 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 1,45-1,3 (м, 3Н), 1,27 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (О) т/ζ 439,3 (МН+).
Пример 90. Получение гидрохлорида №((18,2К)-1-[3-(аллилокси)-5-фторбензил]-2-гидрокси-3-{[1(3-изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамида (55).
Используя способы, аналогичные описанным выше, трет-бутил (18)-2-[3-(аллилокси)-5фторфенил]-1-[(28)-оксиран-2-ил]этилкарбамат (0,61 ммоль) преобразовывали в соединение 55 (0,31 ммоль, 51%, 3 стадии), которое получали в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СПС13+капля СП30П): δ 7,42-7,27 (м, 4Н), 6,54 (м, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,05-5,98 (м, 1Н), 5,39 (м, 1Н), 5,28 (м, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,60 (м, 4Н), 2,4 (м, неясный, 1Н), 2,1 (м, 2Н), 1,81 (с+м, 5Н), 1,6 (м, 1Н), 1,45-1,3 (м, 3Н), 1,27 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (О) т/ζ 497,4 (МН+).
Пример 91. Получение гидрохлорида №[(18,2К)-2-гидрокси-3-{[1-(3-изопропилфенил)циклогексил] амино }-1-(тиен-2-илметил)пропил] ацетамида (56).
Используя способы, аналогичные описанным выше, трет-бутил (18)-1-[(28)-оксиран-2-ил]-2-тиен-2илэтилкарбамат (0,92 ммоль) преобразовывали в соединение 56 (0,51 ммоль, 55%, 3 стадии), которое по
- 98 009196 лучали в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СИС13): δ 9,8 (ушир, 1Н), 8,03 (ушир, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,0 (ушир, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,90 (д, 1=5 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,9 (очень широкий, 1Н),
2,96 (гепт, 1=7 Гц, 1Н), 2,86 (м, 2Н), 2,7-2,55 (м, 3Н), 2,24 (м, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,8-1,7 (м, 2Н), 1,59 (м, 1
Н), 1,45-1,3 (м, 3Н), 1,28 (дд, 1=1,7, 7 Гц, 6Н);
МС (СТ) т/ζ 429,3 (МН+).
Пример 92. Получение гидрохлорида Ы-((18,2К)-2-гидрокси-1-(3-гидроксибензил)-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамида (57).
Используя способы, аналогичные описанным выше, трет-бутил (18)-2-[3-(бензилокси)фенил]-1[(28)-оксиран-2-ил]этилкарбамат (1,0 ммоль) преобразовывали в соединение 57 (0,28 ммоль, 28%, 4 стадии), которое получали в виде бесцветного стекловидного твердого вещества, которое можно было распылить в бежевый порошок:
Ή ЯМР (СИС13+капля СО3ОО): δ 7,43 (с, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,08 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,69 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 2,97 (м, 2Н), 2,65 (м, 4Н), 2,43 (м, 1Н), 2,12-2 (м, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 1,59 (м, 1Н), 1,45-1,3 (м, 3Н), 1,27 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (С) т/ζ 439,3 (МН+).
Пример 93. Получение гидрохлорида Ы-((18,2К)-1-(3-фторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3изопропилфенил)циклогексил] амино }пропил)ацетамида (58).
Используя способы, аналогичные описанным выше, трет-бутил (18)-2-(3-фторфенил)-1-[(28)оксиран-2-ил]этилкарбамат (0,82 ммоль) преобразовывали в соединение 58 (0,37 ммоль, 45%, 3 стадии), которое получали в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СИС13+капля С1);О1)): δ 7,45 (с, 1Н), 7,4-7,35 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,7-2,6 (м, 4Н), 2,39 (м, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,88 (с, 3Н), 1,79 (м, 2Н), 1,59 (м, 1Н), 1,45-1,3 (м, 3Н), 1,27 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (СГ) т/ζ 441,5 (МН+).
Пример 94. Получение гидрохлорида Ы-((18,2К)-1-(3-(гептилокси)-5-фторбензил)-2-гидрокси-3-{[1(3-изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамида (59).
Используя способы, аналогичные описанным выше, гидрохлорид 11 (0,4 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-бромгептаном с получением указанного в заголовке соединения 59 (0,14 ммоль, 34%) в виде стекловидного вещества, которое можно было распылить в не совсем белое твердое вещество:
Ή ЯМР (С1)С1;-С1);О1) капля): δ 7,49 (с, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,88 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,96 (гепт, 1=7 Гц, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,6 (3Н не ясный из-за растворителя), 2,36 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 2,01 (с, 3Н), 1,85-1,75 (м, 4Н), 1,58 (м, 1Н), 1,51,26 (м, 18Н), 0,89 (т, 1=6,6 Гц, 3Н);
МС (СГ) т/ζ 555,5 (МН+).
Пример 95. Получение гидрохлорида Ы-((18,2К)-1-(3-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-5-фторбензил)-2гидрокси-3-{ [1-(3-изопропилфенил)циклогексил] амино }пропил)ацетамида (60).
- 99 009196
Используя способы, аналогичные описанным выше, соединение 11 (0,4 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этаном с получением указанного в заголовке соединения 60 (0,21 ммоль, 52%) в виде гигроскопичного белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СБС13): δ 9,4 (ушир, 1Н), 8,5 (ушир, 1Н), 8,32 (ушир, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,47 (м, 2Н), 4,34 (очень шир., вода Н), 4,1 (м, 4Н), 3,83 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 2,96 (гепт, 1=7 Гц, 1Н), 2,8-2,6 (м, 5Н), 2,4-2,2 (м, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,80 (м, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 1,5-1,3 (м, 3Н), 1,27 (д, 1=7 Гц, 6Н);
МС (О) т/ζ 559,5 (МН+).
Пример 96. Получение Ы-((18,2В)-1-[3-(аллилокси)-5-фторбензил]-3-{[(4В)-6-этил-2,2-диоксидо3,4-дигидро-1Н-изотиохромен-4-ил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамида (61).
выше, трет-бутил (18)-2-[3-(аллилокси)-5Используя способы, аналогичные описанным фторфенил]-1-[(28)-оксиран-2-ил]этилкарбамат (0,37 ммоль) и 2,2-диоксид (4В)-6-этил-3,4-дигидро-1Низотиохромен-4-амина (0,78 ммоль) подвергали взаимодействию и затем, используя способы, аналогичные описанным выше (за исключением образования соли НС1), продукт преобразовывали в указанное в заголовке соединение 61 (0,16 ммоль, 43%), которое получали в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,22-7,19 (м, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 6,51 (м, 2Н), 6,06-5,99 (м, 1Н), 5,75 (ушир, 1Н), 5,41 (д, 1=17 Гц, 1Н), 5,30 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1=15 Гц, 1Н), 4,50 (м, 2Н), 4,26 (м, 1Н), 4,17 (д, 1=15 Гц, 1Н), 4,1 (м, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 3,36 (дд, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,67 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);
МС (О) т/ζ 505,4 (МН+).
Пример 97. Получение Ы-((18,2В)-1-(циклогексилметил)-3-{[(4В)-6-этил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро1Н-изотиохромен-4-ил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамида (62).
Используя способы, аналогичные описанным выше, объединяли трет-бутил (18)-2-циклогексил-1[(28)-оксиран-2-ил]этилкарбамат (0,91 ммоль) и (4В)-6-этил-3,4-дигидро-1Н-изотиохромен-4-амин 2,2диоксид (1,15 ммоль). Полученный продукт выделяли методом хроматографии на силикагеле, элюируя 3% метанола (содержащего 1% ЫН4ОН) в СН2С12. Это вещество затем преобразовывали в соединение 62, которое получали в виде белого твердого вещества: МС (С'Ч) т/ζ 437,3 (МН+).
Пример 98. Получение (18,2В)-1-(циклогексилметил)-3-{[(4В)-6-этил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1Низотиохромен-4-ил] амино }-2-гидроксипропилформамида (63).
Используя способы, аналогичные описанным выше, объединяли трет-бутил (18)-2-циклогексил-1- 100 009196 [(28)-оксиран-2-ил]этилкарбамат (0,91 ммоль) и (41)-6-этил-3,4-дигидро-1Н-изотиохромен-4-амин 2,2диоксид (1,15 ммоль). Полученный продукт (0,63 ммоль, 69%) очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 3% метанола (содержащего 1% ХН4ОН) в СН2С12. Очищенный продукт сочетания затем преобразовывали в указанное в заголовке соединение 63 (которое получали в виде белого твердого вещества), используя способы, аналогичные описанным в настоящем изобретении. МС (ΟΣ) т/ζ 423,3 (МН+).
Пример 99. Получение №[(18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-((18)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-иламино)-2-гидроксипропил]метансульфонамида (64).
р
мг образца исходного амина в 1 мл дихлорметана обрабатывали 33 мкл триэтиламина. Добавляли раствор 6 мкл метансульфонилхлорида в 0,5 мл дихлорметана и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и продукт выделяли обращенно-фазовой ВЭЖХ. Массспектроскопия показала 111//=453,2.
Соединения 65-78 синтезировали аналогичным способом, замещая метансульфонилхлорид различными реагентами.
432,8
Дифторбензил)-3-((15) -7-этил1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино)-2-гидроксипропил]-2гидроксиацетамид
446, 9
Дифторбензил)-3-((15) -7-этил1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино)-2-гидроксипропил]-2метоксиацетамид
Ν-[(15,2Я)-1-(3, 5Дифторбензил)-3-((15) -7-этил1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино)-2гидроксипропил] пропионамид
430, 9
27?)-1-(3,5-дифторбензил)-32-(2-Бутоксиэтокси)-Ν-[(15,
532, 9
2-гидроксипропил]ацетамид
- 101 009196
'-О (69) [ (15,2Я)-1-(3, 5-дифторбензил)- 3- ( (15) -7-ЭТШ1-1,2, 3,4тетрагидронафталин-1-иламино) - 2-гидроксипропил]амид 5-оксогексановой кислоты 486, 9
Ρ -¾¼¾¾ (70) Ν-[ (15,2К) -1-(3,5- Дифторбензил) -3-((15)-7-этил1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино) -2-гидроксипропил] - N1 , N1 - диме тил сукцинамид 501, 9
Ρ ν 'γ' Ν Ш-Е. н ΟΗ Η ψ (71) Е (15,21?) -1- (3, 5-дифторбензил) - 3- ( (15)-7-этил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламино) - 2-гидроксипропил]амид пентановой кислоты 4 58,9
•-Η (72) Ν- [ (15,2Я) -1-(3,5- Дифторбензил) -3-((15)-7-этил1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино)-2-гидроксипропил]-2(2-оксоциклопентил) ацетамид 498, 9
Γ //(8-¾ (73) [ (15,21?)-1-(3, 5-дифторбензил)- 3- ( (15)-7-ЭТИЛ-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламино)2-гидроксипропил]амид пент-3еновой кислоты 456,9
0 (74) [(15,21?)-1-(3,5-дифторбензил) - 3-((15)-7-ЭТИЛ-1,2,3,4- тетрагидронафталин-1-иламино)- 2-гидроксипропил]амид гекс-3- еновой кислоты 470, 9
- 102 009196
Р о \ З-Аллилокси-Ν- [ (15,2Н)-1-(3,5дифторбенэил)-3-( (13)-7-этил- 486, 9
н он
У 1,2,3, 4-тетрагидронафталин-1-
(75) иламино)-2-
гидроксипропил]пропионамид
Е . /=( 2,2-Дихлор-Ы- [ (15,21?) -1- (3,5- 485, 7
Ή г дифторбензил)-3-((15)-7-этил-
С! н ОН н $ 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-
(76) иламино) -2-
гидроксипропил]ацетамид
Е 2-Хлор-И- [ (15,21?) -1-(3,5- 451,7
•=-0 О \ г Л дифторбензил)-3-((15)-7-этил-
н он к ь 1,2,3, 4-тетрагидронафталин-1-
т иламино) -2-
(77) гидроксипропил]ацетамид
Г 2-ΕρθΜ-Ν-[ (15,21?)-1-(3, 5- 495,7
дифторбензил)-3-((15)-7-этил-
Г
н он н ό 1,2,3, 4-тетрагидронафталин-1-
иламино)-2-
(78) гидроксипропил]ацетамид
Пример 100. А. Получение 1-трет-бутил-3-йодбензола из 3-(трет-бутил)анилина.
3-(трет-Бутил)анилин (Оакетооб. 6.0 г. 40.21 ммоль) медленно добавляли к охлажденному раствору 12н. НС1 (24.5 мл) при перемешивании на бане лед/ацетон в трехгорлой круглодонной колбе. снабженной термометром. В реакционную колбу добавляли через капельную воронку 2.9 М раствор нитрита натрия (16 мл) при такой скорости. чтобы поддерживать температуру ниже 2°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин. а затем его добавляли в реакционную колбу. содержащую 4.2М раствор йодида калия (100 мл). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение ночи. при этом она нагревалась до комнатной температуры. Смесь затем экстрагировали раствором гексан/простой эфир (1:1). а затем промывали Н2О (2Х). 0.2н. раствором лимонной кислоты (2Х) и насыщенным раствором ЫаС1. Органическую фазу отделяли. сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (100% гексан) с получением желаемого йодсодержащего промежуточного соединения (8.33 г. 80%):
Ή ЯМР (СОС13. 300 МГц): δ 1.34 (с. 9Н). 7.07 (т. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.39 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.55 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.77 (т. 1=2.0 Гц. 1Н).
В. Получение 1-(3-трет-бутилфенил)циклогексанола из 1-трет-бутил-3-йодбензола.
циклогексанон
1-трет-Бутил-3-йодбензол (8.19 г. 31.49 ммоль) в безводном ТГФ (35 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли раствор 1.7 М трет-бутиллития и реакционную смесь оставляли для перемешивания в атмосфере Ы2 (д) в течение 2 ч. Добавляли раствор циклогексанона в безводном ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. а затем переносили на 0°С баню на 1 ч и нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили при помощи Н2О и экстрагировали эфиром. Органический слой отделяли. сушили (Ыа8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией (100% СНС13) с получением желаемого спирта (4.73 г. 65%): масс-спектр (СТ) 215.2 (МОН).
- 103 009196
С. Получение 1-(1-азидоциклогексил)-3-трет-бутилбензола из 1-(3-трет-бутилфенил)циклогексанола.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии с процедурой примера 12. Неочищенный реакционный продукт очищали флэш-хроматографией (100% гексан) с получением желаемого азида. Масс-спектр (ΟΙ) 215,2 (М-Ы3).
Ό. Получение 1-(3-трет-бутилфенил)циклогексиламина из 1-(1-азидоциклогексил)-3-третбутилбензола.
К раствору 1-(1-азидоциклогексил)-3-трет-бутилбензола, растворенного в этаноле (5 мл), добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и 10% палладий на углероде (0,10 г, 0,94 ммоль). Реакционную смесь помещали в гидрогенизатор при 19 ф/дюйм2 на 3,5 ч и затем фильтровали через целит и промывали этанолом. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении. Смесь затем распределяли между Е!ОАс и 1н. ЫаОН. Водный слой удаляли и смесь промывали Н2О. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки: масс-спектр (О) 215,2 (М-ЫН2).
Е. Получение (18,2К)-Ы-[3-[1-(3-трет-бутилфенил)циклогексиламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил] ацетамида (79).
Продукт со стадии Ό преобразовывали в указанный выше продукт, используя способы, аналогичные тем, которые описаны в настоящем изобретении. Масс-спектр: (О) 473,2 (М+Н).
Р. Получение 1-(3-этинилфенил)циклогексиламина из 1-(3-бромфенил)циклогексиламина.
Си1
МеОН
1МКОН
1-(3-Бромфенил)циклогексиламин ^Паттаиа, 1,04 г, 4,09 ммоль) преобразовывали в свободное основание и затем растворяли в триэтиламине (20 мл, 143 моль) с последующим добавлением дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,119 г, 0,170 ммоль) и йодида меди (0,040 г, 0,211 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и в это время добавляли через шприц триметилсилилацетилен (0,85 мл, 6,01 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч реакционную смесь охлаждали до КТ, а затем распределяли между Е!ОАс и насыщенным ЫаНСО3 (водный). Водную фазу собирали и экстрагировали Е!ОАс (3Х). Органические фазы затем собирали и промывали насыщенным раствором ЫаС1 (водный), разделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение триметилсилила растворяли в метаноле (5 мл) и 1н. КОН (6 мл) и перемешивали при КТ в течение 5,5 ч. Реакционную смесь затем распределяли между Е!ОАс и насыщенным ЫаНСО3 (водный). Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (5% МеОН, 94,5% СНС12, 0,5% ЫН4ОН) с получением желаемого амина (0,35 г, 31%): масс-спектр (О) 183,1 (М-16).
С. Получение (18,2К)-Ы-{ 1-(3,5-дифторбензил)-3-[1-3-(этинилфенил)циклогексиламино]-2гидроксипропил}ацетамида (80).
(80)
- 104 009196
Продукт со стадии Е преобразовывали в указанный выше продукт, используя способы, аналогичные тем, которые описаны в настоящем изобретении. Масс-спектрометрический анализ: (СТ) 441,2 (М+Н).
Н. Получение (18,2Я)-Ы-(1-(3,5-дифторбензил)-3-{1-[3-(2,2-диметилпропил)фенил]циклогексиламино }-2-гидроксипропил)ацетамида (81).
(81)
Желаемый продукт получали, используя способы, аналогичные тем, которые описаны в настоящем изобретении. Масс-спектр: (О) 487,2 (М+Н), 509 (М+Ыа).
Пример 101.
А. Синтез указанных ниже ингибиторов осуществляли, используя по существу те же условия сочетания, которые описаны выше в примере 56, за исключением того, что меняли исходные карбоновокислотные соединения, как описано ниже.
МН+ Соединение №
445,2 {1-(3, 5-дифторбензил)-3-[1-(3этилфенил) циклопропиламино] -2гидроксипропил) амид (13,2К)пентановой кислоты (82)
473, 3 {1-(3,5-дифторбензил)-3-[1-(3этилфенил) циклопропиламино] -2гидроксипропил)амид (15,2К)гептановой кислоты (83)
Τι 485, 3 (13, 2Н) 2-циклогексил-Е1- (1-(3,5дифторбензил)-3-[1-(3этилфенил)циклопропиламино]-2гидроксипропил)ацетамид (84)
- 105 009196
519,2 (15,2 В)2-(2-бутоксиэтокси)—Ν—{1(3,5-дифторбензил) -3-[1-(3этилфенил)циклопропиламино]-2гидроксипропил}ацетамид (85)
о 473,2 (1— (3,5-дифторбензил) -3-[1-(3этилфенил)циклопропиламино]-2гидроксипропил)амид (15,2В)5оксогексановой кислоты (86)
о 488,2 (13,2Κ)Ν-{1-(3,5-дифторбензил)-3- [1- (3- этилфенил)циклопропиламино]-2гидроксипропил]-!!' , Ν' диметилсукцинамид _ (87)
В. Получение дизамещенных бензиламиновых производных осуществляли, по существу, следующим способом:
М+ 393.1
М+ 259.1
МН+ Соединение №
он 421,2 (13,2Κ)Ν-[3-(5-трет-бутил-2гидроксибензиламино)-1- (3,5дифторбензил) -2гидроксипропил]ацетамид (88)
ηχ Вг 506, 9 (13,2Κ)Ν-[3-(2,5- дибромбензил амино) -1-(3,5- дифторбензил)-2- гидроксипропил] ацетамид (89)
Пример 101А. Получение [(18,2К)Ы-[3-[3-бром-5-(2,2-диметилпропил)бензиламино]-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид] (90).
К (18,2К) Ы-[3-(2,5-дибромбензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамиду дибромбензиламина (0,504 г, 1,0 мМ, 1 экв.) добавляли 0,5 М раствор йодида неопентилцинка (20 мл, 10 экв.) в ТГФ и 0,082 г (0,1 мМ, 0,1 экв.) комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (Рй(йрр£)С12 СН2С12). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили при помощи насыщенного водного раствора ЫН4С1 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насы
- 106 009196 щенным солевым раствором. сушили и концентрировали.
Соединение (90) очищали методом ВЭЖХ. с получением 0.055 г продукта (11%).
Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-άΑ δ 8.60-9.00 (м. 1Н). 7.88 (д. 1=8.7 Гц. 1Н). 7.61 (с. 1Н). 7.39 (с. 1Н). 7.08 (с. 1Н). 7.05 (т. 1=7.5 Гц. 1Н). 6.93 (д. 1=6. 9 Гц. 2Н). 4.16 (ушир.с. 2Н). 3.85 (м. 1Н). 3.70 (м. 1Н). 3.02 (м. 2Н). 2.81 (м. 1Н). 2.57 (м. 1Н). 2.47 (с. 2Н). 1.69 (с. 3Н). 0.87 (с. 9Н);
13С ЯМР (300 МГц. ДМСО-άΑ δ 170.0. 164.4. 164.2. 161.1. 160.9. 144.2. 142.9. 134.2. 133.9. 131.8. 131.0. 121.6. 112.9. 112.6. 102.2. 69.3. 53.5. 50.1. 49.1. 35.4. 32.1. 29.6. 23.0;
МН+ (СГ): 497.2.
Пример 101В.
Соединение 3 [(18.2Κ)Ν-{ 1-(3.5-дифторбензил)-3-[3-(2.2-диметилпропил)-5-этилбензиламино]-2гидроксипропил}ацетамид] получали взаимодействием соединения примера 101А (соединение 2) с ΒΕΐ3. палладиевым катализатором и фосфатом калия. МН+ (С^: 447.2.
Пример 101С. Получение [(18.2К)N-{1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[1-(3-проп-1инилфенил)циклопропиламино]пропил}ацетамид] (5).
р р
РЙСуРРПзЬ о в-
К раствору (28.2Κ)Ν-[3 -[1 -(3 -бромфенил)циклопропиламино]- 1-(3.5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамида 4 (0.227 г. 0.5 мМ) в Εΐ3Ν (2 мл) и ЭМЕ (0.5 мл) добавляли РάС12 (РРГ3)2. Реакционную смесь охлаждали до -30°С и в течение 1 мин барботировали через нее газообразный пропен. Реакционную пробирку герметично закрывали и смесь перемешивали в течение 2 мин. затем добавляли Сц[ (0.001 г). После перемешивания в течение еще 10 мин в герметично закрытой пробирке при комнатной температуре цвет реакционной смеси менялся от желтого до темно-коричневого. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 48 ч. охлаждали до кт. фильтровали и отгоняли растворитель. Очищали методом ВЭЖХ; выход 0.030 г (15%); МН+ (СТ): 413.2.
Пример 102.
А. Получение N-(18.2К)-[1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(18)-(7-изобутил-1.2.3.4-тетрагидронафталин-1-иламино)]пропил]ацетамида.
1 Α^,ΖπΒγ
Ацетат палладия(П) (0.2 экв.. 0.07 ммоль. 15.8 мг) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (0.1 экв.. 0.035 ммоль. 10.5 мг) растворяли в ТГФ (2 мл) и деоксигенизировали подповерхностной продувкой Ν2 (д) в течение 5 мин. К этому раствору затем добавляли бромид (1 экв.. 0.352 ммоль. 200 мг) в виде твердого вещества. а затем бромид изобутилцинка (0.5 М раствор в ТГФ. 3 экв.. 1.1 ммоль. 2.1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2 (д). Через 12 ч реакционную смесь распределяли между ΕΐОΑс и Н2О и экстрагировали 3х в ΕΏΑ^ Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Nа28О4. фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на 81О2 с элюированием 30^50% ΕΐОΑс в гексане давала чистый желаемый Вос-защищенный продукт (148 мг. 77% выход). М+Nа+ (0)=567.2.
Удаление Вос-группы осуществляли растворением указанного выше соединения в 4н. растворе НС1 в диоксане (1 мл) и перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1 ч в атмосфере Ν2 (д). Полученную мутную белую смесь концентрировали с получением конечного продукта (100 мг. 85% выход).
- 107 009196
Ή ЯМР (С1);01)): δ 7,3 (с, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 6,9 (м, 2Н), 6,8 (м, 1Н), 4,6 (т, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 3,0 (м, 1Н), 2,8 (м, 2Н), 2,7 (м, 2Н), 2,5 (д, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 2,0 (м, 1Н), 1,85 (с, 3Н), 1,85 (м, 1Н), 0,9 (м, 6Н).
М+Н+ (0)=445,2
В. Получение Ν-(18,2Κ)-{ 1-(3,5-дифторбензил)-3-[(18)-7-(2,2-диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино]-2-гидроксипропил}ацетамида.
Тейайебгоп Ьейегк, 1983, том
Неопентилцинк получали в соответствии с процедурой, описанной в
24, с.3823-3824.
К бромтетралинамину (1 экв., 8 ммоль, 1,71 г) добавляли суспензию неочищенного хлорида неопентилцинка (3 экв., 24 ммоль, 48 мл), а затем Рб(брр£)С12-СН2С12 (0,05 экв., 0,4 ммоль, 330 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2 (д) в течение ночи. Суспензия быстро становилась желтой и в течение ночи приобретала багрянистый цвет. Через 12 ч реакцию гасили при помощи №Н4С1 (водный) И экстрагировали Е10Ас (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Ма2804, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на 8102 с элюированием 2^ 10% Ме0Н в СН2С12 давала желаемый неопентилтетралинамин (1,5 г, 86% выход).
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,15 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 2,8 (м, 2Н), 2,4 (с, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 1,6 (ушир.с, 2Н), 1,0 (с, 9Н);
М-ЛН2 + (0)=201,2.
Конечное соединение синтезировали посредством раскрытия эпоксида, удаления защитной группы и ацетилирования, как описано выше: М+Н+ (0)=459,2.
С. Получение Ν-(18,2Κ)-{ 1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[1-(3-изопропенилфенил)циклопропиламино]пропил}ацетамида.
В колбу добавляли ацетат калия (5 экв., 8,8 ммоль, 0,864 г), (брр£)РбС12-СН2С12 (0,04 экв., 0,0704 ммоль, 57,5 мг) и дибороновый реагент (1,15 экв., 2,03 ммоль, 0,515 г), а затем бромид (1 экв., 1 г, 1,76 ммоль) и ЭМР (7 мл). Смесь деоксигенизировали подповерхностной продувкой Ν2 (д) и перемешивали при 80°С в атмосфере Ν2 (д) в течение ночи. При начале нагревания реакционная смесь сразу же становилась коричневой. Через 18 ч реакционную смесь распределяли между Е10Ас и Н2О и экстрагировали Е10Ас (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь804 и фильтровали, после чего растворитель удаляли в вакууме. Быстрая колоночная хроматография на 8102 с элюированием 2(СТ50% ЕЮАс в гексане давала чистый эфир бороновой кислоты (0,75 г, выход 69%).
Ή ЯМР (ΕΟ30Ό): δ 7,6 (т, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,8 (дд, 2Н), 6,6 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,8 (м, 1Н), 3,5 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 1,8 (с, 3Н), 1,4 (с, 9Н), 1,2 (м, 12Н), 1,2 (м, 4Н).
М+Νη' (0)=623,2
В реакционный сосуд, снабженный стержнем для перемешивания, помещали бороновый эфир (1
- 108 009196 экв., 0,167 ммоль, 100 мг), затем Р1(РРй3)2С12 (0,1 экв., 0,017 ммоль, 11,7 мг), 2-бромпропен (1,2 экв., 0,2 ммоль, 24,2 мг, 17,8 мкл), 2М №2СО3 (водный) (1,5 экв., 0,25 ммоль, 0,125 мл) и затем 7:3:2 ОМЕ:Н2О:Е1ОН (0,7 мл). Сосуд затем герметично закрывали и реакционную смесь предварительно перемешивали в течение 15 с перед ее микроволновой обработкой при 160°С в течение 7 мин при нормальном уровне поглощения и определенном времени удерживания (использовали персональный химический микроволновой реактор). Реакционную смесь распределяли между Е(ОАс и Н2О и экстрагировали Е(ОАс (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О.-| и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Очистка на колонке с 81О2 с использованием в качестве элюента 10^35% Е1ОАс в гексане давала чистое Вос-защищенное стирольное соединение (45,9 мг, выход 53%). М+Νη' (0)=537,2.
Удаление Вос-группы осуществляли обработкой указанного выше защищенного соединения 1:4 ТРА:СН2С12 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и затем концентрировали с получением желаемого продукта. Очистка методом ВЭЖХ давала чистый желаемый продукт (7 мг, выход 36%): М+Н+ (0)=415,2
Ό. Получение Ν-(18,2Κ)-{ 1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[1-(3-изопропилфенил)циклопропиламино]пропил}ацетамида.
Вос-амин (1 экв., 0,1 ммоль, 55,4 мг) растворяли в ЕЮАс, а затем добавляли катализатор 5% Р1-С ЭеСи55а (количество не определено). Из колбы откачивали воздух, а затем к ней прилагали баллон Ν2 (д). Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды, в это время анализ ВЭЖХМС показал завершение реакции. В результате фильтрования через диатомовую землю с последующим удалением растворителя в вакууме получали не совсем очищенное вещество. (56,7 мг, количественный) М+Н+ (0)=517,3.
Удаление Вос-группы осуществляли растворением указанного выше соединения в 50:50 ТРА:СН2С12 и перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1 ч в атмосфере Ν2 (д). Полученный раствор концентрировали с получением конечного продукта (41,6 мг, количественный):
'|| ЯМР (СО3ОП): δ 7,4 (с, 1Н), 7,25 (м, 3Н), 6,7 (м, 2Н), 6,6 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 2,9 (м, 4Н), 2,7 (м, 1Н), 1,8 (с, 3Н), 1,2 (д, 6Н), 1,2 (м, 4Н).
М+Н+ (0)=417,2.
Пример 103.
- 109 009196
Стадия 1.
Преобразование соединения 1 в соединение 2 осуществляли, по существу, в соответствии со способом примера 1. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением соединения 2 в виде твердого вещества: ТСХ (10% ЕЮАс/гексан) К(=0,48; МН+ (О) 295,0 (79Вг).
Стадия 2.
Опосредованный палладием перенос этильной группы на арилбромид, описанный ранее, приводил к получению соединения 3: Выход: 84%; МН+ (О) 245,2.
Стадия 3.
Образование оксима осуществляли, как описано выше, с получением соединения 4. Выход: 97%; МН+ (О) 260,2.
Стадия 4.
Восстановление оксима до амина осуществляли, как описано выше, с получением соединения 5: Выход: 91%; МН+ (О) 229,2.
Стадия 5.
Раскрытие эпоксида осуществляли, как описано выше: Выход: 79%; МН+ (О) 545,3.
Стадия 6.
Удаление защитной группы Вос и ацетилирование осуществляли, как описано выше. Полученную смесь диастереомеров очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением обоих изомеров:
№(18,2К)-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-[7-(2,2-диметилпропил)-5-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино]-2-гидроксипропил}ацетамида.
Изомер 1: МН+ (О) 487,3.
Изомер 2: МН+ (О) 487,3.
Пример 104. Синтез 3,5-дизамещенных производных бензиламина.
А. Получение 3,5-ди-трет-бутилбензонитрила из 3,5-ди-трет-бутилбромбензола.
Нитрил вводили, по существу, в соответствии с процедурой, подробно описанной в Ииб1еу, Ό. А. е! а1. 1. Меб. С1ет. 2000, 43, 4063-4070. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (К{=0,68 в 10% ЕЮАс/гексаны) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,64 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=1,8 Гц, 2Н), 1,33 (с, 18Н); масс-спектр (О): 175,1.
В. 3,5-Ди-трет-бутилбензиламин.
К 3,5-ди-трет-бутилбензонитрилу (863 мг, 4,02 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли одной порцией литийалюминийгидрид (304 мг, 8,0 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч, после чего реакцию гасили (0,2 мл воды, затем 0,2 мл 15% раствора гидроксида калия и 0,6 мл воды). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали через диатомовую землю (элюирование СН2С12). Фильтрат затем концентрировали и использовали в следующей реакции без дополнительной очистки:
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,33 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=1,8 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 1,33 (с, 18Н);
- 110 009196 масс-спектр (СТ): 203,2 (М-ЫН2).
Свободный амин далее обрабатывали, используя способы, аналогичные описанным в настоящем изобретении, с получением конечного продукта.
С. Ы-[(18,2К)-3-(3,5-Ди-трет-бутил-бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид.
Указанное выше соединение получали, используя способы аналогичные описанным выше.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,36 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=1,4 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 6,61 (тт, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,22-4,10 (м, 1Н), 4,03 (ушир.с, 1Н), 3,80 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,72-3,60 (м, 1Н), 2,90-2,65 (м, 4Н), 1,85 (с, 3Н), 1,32 (с, 18Н);
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 170,5, 162,8 (дд, 1=248,2, 13,0 Гц, 2С), 151,0, 142,1 (т, 1=9,1 Гц, 1С), 137,3, 122,6, 121,5, 111,9 (дд, 1=16,9, 7,5 Гц, 2С), 101,8 (т, 1=25,3 Гц, 1С), 70,1, 54,2, 53,6, 50,7, 36,1, 34,7, 31,4, 23,2;
МН+ (О): 461,3.
Ό. Ы-[(18,2К)-3-(3,5-Дибромбензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя способы, аналогичные описанным выше. Желаемый дибромбензиламин получали обработкой коммерчески доступного альдегида источником азота и восстановителем.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,56 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=6,2, 1,8 Гц, 2Н), 6,68 (тт, 1=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 5,63 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,20-4,05 (м, 1Н), 3,78 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,71 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,51 (кв, 1=5,3 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 1=14,3, 4,7 Гц, 1Н), 2,82 (дд, 1=14,3, 8,7 Гц, 1Н), 2,67 (д, 1=3,0 Гц, 2Н), 1,93 (с, 3Н);
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 170,4, 163,0 (дд, 1=248,2, 13,0 Гц, 2С), 143,9, 141,7 (т, 1=9,1 Гц, 1С), 132,8, 129,8, 123,0, 112,0 (дд, 1=16,9, 7,5 Гц, 2С), 102,2 (т, 1=25,3 Гц, 1С), 70,7, 52,9, 52,8, 50,5, 36,1, 23,3;
МН+ (О): 505,0 (79Вг Χ 2).
Пример 105. Синтез пиридиновых производных.
О'
ΤΜ80Ν
МегМСОС! МС м
С1
С1
Нитрил вводили, по существу, в соответствии со способом Оги81еш, Р. Ь. е! а1. 1. Меб. СНет. 1991, 34, 90-97. Неочищенный продукт фильтровали через диоксид кремния (элюирование СН2С12) с получением продукта в виде белого кристаллического твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,64 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=5,3, 1,7 Гц, 1Н); МН+ (О): 139,0 (35С1).
А. 2-Циано-4-изопропилпиридин.
2-Циано-4-изопропилпиридин синтезировали в соответствии со способом Оги81еш, Р. Ь. е! а1. 1.
Меб. СНет. 1991, 34, 90-97: МН+ (О): 147,1.
В. 2-Циано-4-трет-бутилпиридин.
2-Циано-4-трет-бутилпиридин синтезировали в соответствии со способом Оги81е1и, Р. Ь. е! а1. 1.
Меб. СНет. 1991, 34, 90-97:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,60 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=5,3, 1,9 Гц, 1Н),
- 111 009196
1,33 (с, 9Н);
МН+ (СЕ): 161,1.
С. 2-Циано-6-неопентилпиридин.
2-Циано-6-неопентилпиридин синтезировали из 2-неопентилпиридина в соответствии со способом 0гп81еш, Р. Ь. е! а1. 1. Меб. СНет. 1991, 34, 90-97: К(=0,62 в 20% Εΐ0Αс/гексаны; МН+(СЕ): 175,1.
Ό. Получение 2-неопентилпиридина из 2-бромпиридина.
Раствор хлорида неопентилцинка получали в соответствии со способом №д18Й1, Ε.-Ι. е! а1. Те1гаНебгоп Ьей. 1983, 24, 3823-3824.
2-Бромпиридин (Л1б^^с11. 0,48 мл, 5,0 ммоль) и комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (Л1б^^с11. 200 мг, 0,25 ммоль) добавляли к суспензии хлорида неопентилцинка. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч, после чего добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (25 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3Х). Объединенные органические экстракты сушили (№2804), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде и промывали 1н. раствором НС1. Водный слой отделяли, подщелачивали 10н. №10Н (водный) и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (№2804), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2неопентилпиридина в виде масла: Κ(=0,33 в 5% Ме0Н/СН2С12.
Е. 2-Циано-4-неопентилпиридин.
Это преобразование осуществляли в соответствии со способом Оак С. апб Ей, С. 1. Αт. СНет. 8ос. 2001, 123, 2719-2724. Неочищенный остаток очищали фильтрованием через небольшой слой диоксида кремния (элюирование 20% эфира/гексан) с получением 2-циано-4-неопентилпиридина: Я(=0,25 в 20% Εΐ20/гексаны; МН+ (СЕ): 175,1.
Е. 4-Циано-2-неопентилпиридин.
С1 >|^ΖηΟΙ
Рб(Р((Ви)э)2
Способ синтеза 2-циано-4-неопентилпиридина использовали для преобразования 2-хлор-4цианопиридина (0ак\\юоб) в 4-циано-2-неопентилпиридин: Κ(=0,47 в 10% Εΐ0Αс/гексаны;
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,73 (дд, 1=4,9, 0,7 Гц, 1Н), 7,55-7,40 (м, 2Н), 2,75 (с, 2Н), 0,96 (с, 9Н);
МН+ (СЕ): 175,1.
С. 2-Циклоалкиламино-4-неопентилпиридин.
К раствору 2-циано-4-неопентилпиридина (380 мг, 2,2 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли изопропоксид титана(ГУ) (0,7 мл, 2,4 ммоль) и этилмагнийбромид (1,0 М в ТГФ, 4,3 мл, 4,3 ммоль) при интенсивном перемешивании. Через 30 мин добавляли 1 мл воды. Погашенную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем фильтровали через диатомовую землю (элюирование 10% 1Рг0Н/СНС13). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (Κ(=0,26 в 10% Ме0Н/СН2С12) с получением 166 мг желаемого продукта в виде масла: МН+ (СЕ): 205,1.
Н. Ν-(( 18,2Κ)-1 -(3,5-Дифторбензил)-3-{ [4-(2,2-диметилпропил)пиридин-2-илметил]амино }-2гидроксипропил)ацетамид.
Указанное выше соединение получали из 2-циано-4-неопентилпиридина способами, аналогичными описанным в настоящем изобретении.
- 112 009196
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,39 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,03-6,92 (м, 2Н), 6,72 (каж.д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,63 (тт, 1=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 3,72-3,62 (м, 1Н), 2,94 (дд, 1=14,3, 4,7 Гц, 1Н), 2,88-2,70 (м, 3Н), 2,48 (с, 2Н), 1,87 (с, 3Н), 0,91 (с, 9Н);
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 170,3, 162,8 (дд, 1=248,2, 13,0 Гц, 2С), 157,7, 149,8, 148,3, 142,3 (т, 1=9,1 Гц, 1С), 124,62, 124,56, 112,0 (дд, 1=16,9, 7,4 Гц, 2С), 101,8 (т, 1=25,1 Гц, 1С), 71,0, 54,1, 52,9, 51,5, 49,5,
35,7, 31,7, 29,3, 23,1;
МН+ (О): 420,2.
I. Ы-((18,2В)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-{1-[4-(2,2-диметилпропил)пиридин-2-ил]циклопропиламино}2-гидроксипропил)ацетамид.
Указанное выше соединение получали путем сочетания 2-циклоалкиламино-4-неопентилпиридина и соединения примера 134 способами, аналогичными описанным в настоящем изобретении. Продукт сочетания затем дополнительно обрабатывали, с получением указанного выше соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,35 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=5,1, 1,0 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,73 (дд, 1=6,2, 2,0 Гц, 2Н), 6,64 (тт, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,22-4,07 (м, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,50 (дт, 1=6,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,96 (дд, 1=14,3, 4,6 Гц, 1Н), 2,90-2,70 (м, 3Н), 2,46 (с, 2Н), 1,88 (с, 3Н), 1,16 (д, 1=2,4 Гц, 4Н), 0,90 (с, 9Н);
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 170,0, 163,3 (дд, 1=248,2, 13,0 Гц, 2С), 162,2, 149,4, 147,5, 142,1 (т, 1=9,1 Гц, 1С), 123,2, 120,9, 112,0 (дд, 1=16,9, 7,4 Гц, 2С), 101,9 (т, 1=25,1 Гц, 1С), 71,1, 63,6, 53,4, 52,6, 49,7, 49,4, 42,7, 35,8, 31,7, 29,3, 23,2, 19,0, 18,5;
МН+ (О): 446,2.
1. Ы-(( 18,2В)-1 -(3,5-Дифторбензил)-3-{ [2-(2,2-диметилпропил)пиридин-4-илметил]амино }-2гидроксипропил)ацетамид.
г 1
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способами, описанными выше.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,44 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,72 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,64 (тт, 1=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 3,82 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 3,62 (кв, 1=5,0 Гц, 1Н), 3,42 (ушир.с, 2Н), 2,93 (дд, 1=14,2, 4,9 Гц, 1Н), 2,78 (дд, 1=14,2, 8,9 Гц, 1Н), 2,73 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 2,66 (с, 2Н), 1,88 (с, 3Н), 0,94 (с, 9Н);
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 170,4, 162,7 (дд, 1=248,2, 13,0 Гц, 2С), 160,2, 148,7, 148,0, 142,0 (т, 1=9,1 Гц, 1С), 123,9, 120,3, 111,8 (дд, 1=16,9, 7,5 Гц, 2С), 101,9 (т, 1=25,3 Гц, 1С), 70,5, 53,4, 52,6, 51,7, 50,8, 36,0, 31,9, 29,5, 23,1;
МН+ (О): 420,2.
К. Ы-{(18,2В)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(4-изопропилпиридин-2-илметил)амино]пропил} ацетамид.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способами, описанными выше.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,37 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,61 (тт, 1=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 4,77 (ушир.с, 2Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 3,80-3,70 (м, 1Н), 3,05-2,70 (м, 5Н), 1,86 (с, 3Н), 1,23 (д, 1=7,0 Гц, 6Н);
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 170,4, 162,7 (дд, 1=248,2, 13,0 Гц, 2С), 158,8, 157,4, 148,9, 142,4 (т, 1=9,1 Гц, 1С), 120,9, 112,0 (дд, 1=16,9, 7,5 Гц, 2С), 101,7 (т, 1=25,3 Гц, 1С), 70,8, 54,0, 53,2, 51,6, 35,7, 33,5, 22,9;
МН+ (О): 392,2.
Ь. Ы-{(18,2В)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[1-(4-изопропилпиридин-2-ил)циклопропиламино]пропил}ацетамид.
- 113 009196
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способами, описанными выше. МН+ (О): 418,2.
М. Ы-[(18,2К)-3-[(4-трет-Бутилпиридин-2-илметил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил] ацетамид.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способами, описанными выше.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСТ): δ 8,40 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1=5,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,65 (тт, 1=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 4,26 (ушир.с, 2Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,77-3,67 (м, 1Н), 3,05-2,70 (м, 4Н), 1,88 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н);
13С ЯМР (75 МГц, С1)С1;): δ 170,3, 162,8 (дд, 1=248,2, 13,0 Гц, 2С), 161,2, 157,9, 148,8, 142,4 (т, 1=9,1 Гц, 1С), 119,6, 119,5, 112,1 (дд, 1=16,9, 7,5 Гц, 2С), 101,8 (т, 1=25,3 Гц, 1С), 70,9, 54,3, 53,1, 51,7, 35,8,
34,7, 30,4, 28,7, 23,1;
МН+ (О): 406,2.
Ы. Ы-[( 18,2К)-3-[ 1 -(4-трет-Бутилпиридин-2-ил)циклопропиламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил] ацетамид.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способами, описанными выше.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 8,38 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,73 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,64 (тт, 1=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,22-4,08 (м, 1Н), 3,75 (ушир.с, 2Н), 3,50 (тд, 1=6,5, 3,5 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 1=14,2, 4,5 Гц, 1Н), 2,90-2,70 (м, 3Н), 1,89 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н), 1,25-1,10 (м, 4Н);
13С ЯМР (75 МГц, С1)С1;): δ 170,0, 162,9 (дд, 1=248,2, 13,0 Гц, 2С), 162,5, 160,8, 148,2, 142,1 (т, 1=9,1 Гц, 1С), 118,2, 115,6, 112,0 (дд, 1=16,9, 7,5 Гц, 2С), 101,9 (т, 1=25,3 Гц, 1С), 70,9, 52,6, 49,4, 43,1, 35,9, 34,8, 30,5, 23,2, 18,8, 18,7;
МН+ (О): 432,2.
О. Ы-{(18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-{[6-(2,2-диметилпропил)пиридин-2-илметил]амино}-2-гидроксипропил } ацетамид.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способами, описанными выше.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 7,56 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=7, 6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=6,3, 2,0 Гц, 2Н), 6,64 (тт, 1=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 6,11 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 3,92 (д, 1=1,2 Гц, 2Н), 3,70-3,55 (м, 1Н), 3,25 (ушир.с, 1Н), 2,93 (дд, 1=14,2, 4,9 Гц, 1Н), 2,88-2,70 (м, 3Н), 2,68 (с, 2Н), 1,88 (с, 3Н), 0,95 (с, 9Н);
13С ЯМР (75 МГц, СОСТ): δ 170,0, 162,8 (дд, 1=248,2, 13,0 Гц, 2С), 159,8, 157,6, 142,2 (т, 1=9,1 Гц, 1С), 136,3, 123,3, 119,6, 112,0 (дд, 1=16,9, 7,5 Гц, 2С), 101,9 (т, 1=25,3 Гц, 1С), 70,8, 54,2, 52,8, 51,6, 51,5,
35,7, 32,0, 29,5, 23,2;
МН+ (О): 420,2.
Пример 106.
- 114 009196
Стадия 1. Раскрытие эпоксида при помощи 1-(3-бромфенил)циклопропиламина.
Ы-Вос-1-(3-бромфенил)аминоциклопропан (15,60 г, 50,2 ммоль) обрабатывали 4н. раствором НС1 в диоксане (50 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривали в вакууме и остаток поглощали в 1н. ЫаОН (250 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x200 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (сульфат натрия), затем фильтровали и упаривали в вакууме с получением свободного аминного основания.
Свободное аминное основание растворяли в 2-пропаноле (250 мл) и добавляли эпоксид (15,0 г, 50,2 ммоль). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 22 ч и давали выстояться при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Анализ ВЭЖХ показал, что желаемый продукт предоминировал и что осталось некоторое количество непрореагировавшего исходного циклопропиламина. Исходный эпоксид был израсходован. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюировали смесью 2:1 гексан/этилацетат) с получением конечного продукта (13,68 г, 53%).
ЬС-МС: [М+Н]=511, 513, К!=2,31 мин, ΡЬепοтепеx Ι.ιιιι;ι С18 (30 см х 4,6 мм), 20-70% СН3СЫ/вода/0,1 % трифторуксусная кислота в течение 2,33 мин, скорость потока 1,5 мл/мин.
Стадия 2. Получение 8,К 1-(3,5-Дифторбензил)-3-[1-(3-бромфенил)циклопропиламино]-2гидроксипропиламина.
Вос-защищенный амин (13,5 г, 26,7 ммоль) обрабатывали 4н. раствором НС1 в диоксане (30 мл). Добавляли метанол (15 мл) и смесь становилась гомогенной, а затем образовывался осадок. Смесь перемешивали в течение 3 ч, затем летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток поглощали в 1н. ЫаОН (150 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали в вакууме с получением желаемого амина (6,5 г), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. Получение Ы-[3-[1-(3-бромфенил)циклопропиламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил] ацетамида.
Указанный выше продукт получали, по существу, в соответствии с процедурой примера 56, используя в качестве кислоты уксусную кислоту. Желаемый продукт получали в виде белого твердого вещества (11,75 г, 97%). ЬС-МС анализ показал чистоту 94%. ЬС-МС: [М+Н]=453, 455, К!=1,86 мин, ΡНепοтепеx Ьима С18 (30 см х 4,6 мм), 20-70% СН3СЫ/вода/0,1 % трифторуксусной кислоты в течение 2,33 мин, скорость потока 1,5 мл/мин.
Пример 107.
ΝΗ,-ΗΟΙ
Вг
А. Получение 5-бром-7-этил-1-тетралона.
- 115 009196
Бромирование осуществляли, по существу, в соответствии с процедурой, описанной Согпе1ш8, Ь.А.М. СотЬк, Б.^., 3уп1ЬеИс СоттишсаЬопк 1994, 24, 2777-2788. Продукт разделяли методом флэшхроматографии на силикагеле (Вю!аде Р1а§Ь 75, 10:1 гексан : МТВЕ) с получением очищенного продукта (7,4 г, 75%).
ЬС-МС анализ показал присутствие дибромсоединения, элюция которого происходила совместно с желаемым продуктом. Это вещество использовали на следующей стадии и разделяли.
В. (К)-7-Этил-5-бромтетралин-1-ол.
Указанный выше продукт получали, по существу, в соответствии со способом примера 2. Полученный продукт очищали хроматографией на силикагеле (Вю!аде Р1а§Ь 65, 10/1 гексан/этилацетат) с получением (К)-7-этил-5-бромтетралин-1-ола (4,0 г, 53%).
С. Гидрохлорид (3)-7-этил-5-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 3. Сначала получали азид. Затем азид восстанавливали при помощи литийалюминийгидрида с получением продукта в виде белого твердого вещества. ЬС-МС: ^-^^=237, 239, К!=6,34 мин, РНепотепех Ьипа С18 (30 см х 4,6 мм), 5-20% СН3СН/вода/0,1 % трифторуксусной кислоты в течение 3,33 мин, скорость потока 1,5 мл/мин.
Пример 108.
Р
Стадия 1. Раскрытие эпоксида при помощи (3)-7-бром-1-аминотетралина.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 3. Продукт сочетания кристаллизовали из изопропилового спирта. ЬС-МС анализ показал чистоту примерно 99%. ЬС-МС: [М+Н]=527, К!=2,34 мин, РНепотепех Ьипа С18 (30 см х 4,6 мм), 20-70% СН3СН/вода/0,1 % трифторуксусной кислоты в течение 2,33 мин, скорость потока 1,5 мл/мин.
Стадия 2. Удаление защитной группы Вос.
Указанное выше соединение получали, по существу, используя способ примера 106, стадия 2. Полученное вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. Ацилирование Ν-концевого амина.
Указанное выше соединение получали, по существу, используя способ примера 106, стадия 3. ЬСМС анализ показал чистоту примерно 99%. ЬС-МС: [М+Н]=467, 469, К!=1,94 мин, РНепотепех Ьипа С18 (30 см х 4,6 мм), 20-70% СН3СН/вода/0,1 % трифторуксусной кислоты в течение 2,33 мин, скорость потока 1,5 мл/мин.
Стадия 4. Добавление Вос-группы.
- 116 009196
Исходное соединение (7,80 г, 16,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл). Добавляли ди-третбутилдикарбонат (3,82 г, 17,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток пропускали через слой силикагеля (элюировали 1 л смеси 2:1 гексан/этилацетат, 0,5 л смеси 5% МеОН/дихлорметан) с получением желаемого продукта (8,52 г, 90%).
ЬС-МС анализ показал чистоту примерно 99%. ЬС-МС: [М+№]=589, 591, 11=5,12 мин, РНепотепех Ьипа С18 (30 см х 4,6 мм), 20-70% СН3С№вода/0,1 % трифторуксусной кислоты в течение 2,33 мин, скорость потока 1,5 мл/мин.
Пример 109. №{(18,21)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-[(6-этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино]-2гидроксипропил}ацетамид.
О
А.1. Этил №(4-этилфенил)-бета-аланинат.
К
К раствору 4-этиланилина (10,0 г) в уксусной кислоте (25 мл) добавляли этилакрилат (10,8 г). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество этилакрилата (1,0 мл) и смесь снова нагревали до 80°С в течение 1 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и перемешивали в течение двух дней. Добавляли гидроксид натрия (8н.) до достижения рН, равного 9. Смесь распределяли между дихлорметаном и водой и объединенные органические слои промывали один раз 1н. раствором гидроксида натрия, один раз насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Смесь хроматографировали, используя смесь растворителей 20% этилацетата в гептане. Получали смесь моно- и диэфирного продукта (19,5 г) (смесь 1:1). МС (Е8Н) для С!3Н^О2 т/ζ 221,99 (М+Н)+.
- 117 009196
А.2. 6-Этил-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-он.
О о
н
н
Раствор пентоксида фосфора (19,53 г) в метансульфокнслоте (200 мл) нагревали до 130°С. Смесь перемешивали при 130°С в течение 1 ч до растворения пентоксида фосфора. Смеси давали охладиться в течение 15 мин и добавляли этил М-(4-этилфенил)-бета-аланинат (19,53 г смеси моно- и ди-эфира). Смесь нагревали до 130°С в течение 1 ч и давали медленно охладиться в течение ночи. Смесь затем охлаждали на ледяной бане и добавляли 10н. раствор гидроксида натрия до достижения рН, равного 9,5. К смеси добавляли этилацетат, способствующий растворению твердого вещества. Оставшееся смолистое темное твердое вещество растворяли в метаноле и добавляли к смеси этилацетат-водный раствор гидроксида натрия. Осажденные твердые полукристаллические частицы удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат промывали водой, а затем 1н. раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием 0,25% гидроксида аммония в дихлорметане давала смешанные фракции. Смешанные фракции объединяли и снова хроматографировали, используя 30% этилацетата в гептане. Качество полученного вещества далее улучшали путем образования гидрохлоридной соли, используя 2н. раствор НС1 в эфире. Соль собирали фильтрованием, промывали гептаном и сушили в вакуумной печи при 50°С в течение ночи. Затем соль распределяли между дихлорметаном и 1н. раствором гидроксида натрия. Органический слой дважды экстрагировали дихлорметаном, промывали 1н. раствором гидроксида натрия, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3,83 г указанного в заголовке соединения. МС (Е8^) для С11Н13ХО т/ζ 175,96 (М+Н)+.
А.3. Бензил 6-этил-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат.
К раствору 6-этил-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-она (1,25 г) в ТГФ (15 мл) добавляли бикарбонат натрия (0,84 г). К смеси добавляли воду (5 мл), а затем бензилхлорформиат (1,58 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По данным ТСХ реакция не была завершена, поэтому к смеси добавляли 0,60 г №1НСО3 и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием смеси растворителей 25% этилацетата в гептане давала 1,84 г указанного в заголовке соединения. МС (ЕВН) для С19Н19ХО3 т/ζ 310,03 (М+Н)+.
А.4. Бензил 6-этил-4-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии с процедурой примера 17, стадия 1. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве растворителя раствор 2% МеОН в дихлорметане с 0,5% гидроксида аммония.
!Н ЯМР (СБС13): δ 1,22 (т, 1=8 Гц, 3Н), 1,89 (с, 1Н), 2,04 (м, 2Н), 2,61 (кв, 1=8 Гц, 2Н), 3,66 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 4,74 (т, 1=4 Гц, 1Н), 5,25 (дд, 1=12, 20 Гц, 2Н), 7,09 (дд, 1=2, 9 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 7,6 (д, 1=8 Гц, 1Н).
А.5. Бензил 4-амино-6-этил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат.
СВг СВг
ΝΗ;
СВх
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 2. Сначала спирт преобразовывали в азид.
!Н ЯМР (СБС13): δ 1,23 (т, 1=8 Гц, 3Н), 2,09 (м, 2Н), 2,62 (кв, 1=8 Гц, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,58 (т, 1=4 Гц, 1Н), 5,24 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=2, 9 Гц, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 7,82 (д, 1=8 Гц, 1Н). +
Затем азид восстанавливали, используя РМе3. МС (Е8^) для С19Н33Х3О3 т/ζ 311,05 (М+Н)+.
А.6. Бензил 4-{[(2К,38)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино }-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-карбоксилат.
- 118 009196
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 3. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве системы растворителей 2% МеОН в дихлорметане с 0,25% МН4ОН. МС (Е8Н) для С34Н41Р2^О5 т/ζ 610,51 (М+Н)+.
А.7. Бензил 4-{[(2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-6-этил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат.
К раствору продукта со стадии А.6 (0,76 г) в МеОН (10 мл) добавляли 2н. раствор НС1 в ЕьО (1,6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли еще 1,0 мл 2н раствора НС1 в ЕьО. Смесь перемешивали в течение еще 4 ч. При этом реакция еще не была завершена, поэтому добавляли еще 3,0 мл раствора НС1 в ЕьО. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали два раза 1н. раствором №ОН, сушили при помощи сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем, используя в качестве растворителя 4% раствор МеОН в дихлорметане с 0,25% МН4ОН, с получением 0,44 г указанного в заголовке соединения. МС (Е8Н) для С29Н33Р^3О3 т/ζ 510,36 (М+Н)+.
А.8. Бензил 4-{ [(2К,38)-3-(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-6-этил-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат.
К раствору продукта со стадии А.7 (0,43 г) в дихлорметане (15 мл) добавляли Ν,Ν-диацетил-Ометилгидроксиламин (0,11 г). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли еще 0,10 г Ν,Ν-диацетил-О-метилгидроксиламина и смесь перемешивали в течение 6 ч. Добавляли еще 0,10 г Ν,Ν-диацетил-О-метилгидроксиламина и смесь перемешивали в течение ночи и затем распределяли между дихлорметаном и 1н. раствором НС1 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили при помощи сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем, используя в качестве растворителя 4% раствор МеОН в дихлорметане с 0,25% МН4ОН, с получением 0,35 г указанного в заголовке соединения. МС (Е8Н) для С31Н34Р2^О4 т/ζ 552,32 (М+Н)+.
А.9. №{(18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-[(6-этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино]-2-гидроксипропил } ацетамид.
Через раствор продукта со стадии А.8 (0,35 г), ЕЮН (25 мл) и уксусной кислоты (0,75 мл) барботировали азот. К смеси добавляли 10% палладий на углероде (0,29 г) и встряхивали в гидрогенизаторе при давлении водорода 52 ф/дюйм2 в течение 1,25 ч. Катализатор отфильтровывали, используя целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом, водным раствором гидроксида натрия (рН 10) и насыщенным солевым раствором и затем сушили при помощи сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем, используя в качестве растворителя 6% раствор МеОН в дихлорметане с 0,25% МН4ОН, с получением 0,04 г указанного в заголовке соединения. МС (Е8Н) для С23Н29Р2^О2 т/ζ 418,31 (М+Н)+.
А. 10. №{(18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-[(6-этил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино]2-гидроксипропил}ацетамид.
- 119 009196
А.11. Этил М-(4-этилфенил)-бета-аланинат.
К раствору 4-этиланилина (10,0 г) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли этилакрилат (8,26). Смесь нагревали до 70°С в течение 3,5 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры. Смесь распределяли между дихлорметаном и водой и экстрагировали три раза. Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Смесь использовали на следующей стадии. МС (ЕВН) для С13Н19М02 т/ζ 223,1 (М+Н)+.
А.12. 6-Этил-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-он.
Раствор пентоксида фосфора (11,14 г) в метансульфокислоте (114 мл) нагревали до 130°С. Смесь перемешивали при 130°С в течение 1 ч вплоть до полного растворения пентоксида фосфора. Смеси давали охладиться в течение 15 мин и добавляли этил М-(4-этилфенил)-бета-аланинат (11,14 г смеси моно- и диэфира). Смесь нагревали до 130°С в течение 1,5 ч и давали охладиться до комнатной температуры. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 50% гидроксид натрия до достижения рН 8. Твердые частицы темного смолистого вещества растворяли в Ме0Н и добавляли к смеси. Твердые частицы начинали распадаться и их отфильтровывали при помощи целита. Жидкие фракции объединяли и распределяли между дихлорметаном и водой и органические слои экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Продукт хроматографировали, используя в качестве растворителя 30% раствор этилацетата в гептане. Выделяли 4,10 г указанного в заголовке продукта. (Выход от двух стадий 28%) МС (Е8Н) для С11Н13Н0 т/ζ 176,00 (М+Н)+.
А.13. 6-Этил-1-метил-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-он.
К раствору 6-этил-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-она (1,00 г) в ТГФ (25 мл) добавляли триэтиламин (0,64 г), а затем подметан (0,89 г). Смесь кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органические слои экстрагировали три раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку указанного в заголовке соединения осуществляли методом хроматографии с использованием в качестве растворителя 40% раствора этилацетата в гептане. Выделяли 0,32 г указанного в заголовке продукта. (Выход 30%). МС (Е8Н) для С-1 ΙΛΌ т/ζ 190,10 (М+Н)+.
А.14. Оксим (4Е)-6-этил-1-метил-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-она.
К раствору 6-этил-1-метил-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-она (0,32 г) в этаноле (25 мл) добавляли пиридин (0,53 г) и гидрохлорид гидроксиламина (0,59 г). Смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч с использованием обратного холодильника. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель отгоня
- 120 009196 ли при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и дихлорметаном и органические слои экстрагировали три раза. Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Выделяли 0,34 г указанного в заголовке продукта. (Выход 98%). МС (ЕЗН) для С12Н16Ы2О т/ζ 205,02 (М+Н)+.
А.15. 6-Этил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амин.
СНЭ СН3
Оксим (4Е,2)-6-этил-1-метил-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-она (0,34 г), этанол (20 мл) и уксусную кислоту (0,27 г) объединяли в гидрогенизационной колбе и дегазировали при помощи азота. К смеси осторожно добавляли 5% палладий на углероде (0,04 г) и смесь дегазировали еще в течение нескольких минут. Смесь помещали в гидрогенизатор под давление водорода 50 ф/дюйм2. Смесь встряхивали в течение 54 ч и извлекали из аппарата, но по данным ТСХ реакция не была завершена. Смесь снова дегазировали и добавляли еще 0,10 г 5% палладия на углероде. Смесь снова помещали в гидрогенизатор и встряхивали в течение ночи. Палладий на углероде отфильтровывали, используя целит, и жидкие фазы концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном и органические слои экстрагировали три раза. Объединенные органические слои сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Выделяли 0,26 г указанного в заголовке соединения. (Выход 82%).
А.16. трет-Бутил (18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино]-2-гидроксипропилкарбамат.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 15, стадия 2. МС (Е8Н) для С27Н37Е2Ы3О3 т/ζ 490,59 (М+Н)+.
А. 17. (2Я,38)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(6-этил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино]бутан-2-ол.
К раствору трет-бутил (18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)амино]-2-гидроксипропилкарбамата (0,412 г) в МеОН (5 мл) добавляли 2н. раствор НС1 в Е12О (2,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном и водным раствором бикарбоната натрия и органические слои экстрагировали три раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем, используя в качестве растворителя 5% раствор МеОН в дихлорметане. Выделяли 0,255 г указанного в заголовке продукта. (Выход 78%). МС (Е8Н) для С22Н29Е2Ы3О т/ζ 390,18 (М+Н)+.
А. 18. Ы-{(18,2Я)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-[(6-этил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино]2-гидроксипропил}ацетамид.
К раствору (2Я,3 8)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(6-этил-1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино]бутан-2-ола (0,218 г) в дихлорметане (15 мл) добавляли 1-ацетилимидазол (0,062 г). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенным солевым раствором и органические слои экстрагировали три раза, сушили при помощи
- 121 009196 сульфата натрия. фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем. используя в качестве растворителя 3% раствор МеОН в дихлорметане с 0.5% ЯН/ОН. ВЭЖХ все же показывала присутствие небольшого количества исходного вещества. поэтому смесь промывали один раз 1н. раствором НС1. сушили при помощи сульфата магния. фильтровали и концентрировали. Выделяли 0.115 г указанного в заголовке продукта. (Выход 48%). МС (Ε8Ι+) для СгЩиРг^Ог т/ζ 432.18 (М+Н)+.
А. 19. N-((18.2К)-1-(3.5-Дифторбензил)-3-{[(48)-6-этил-1-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4ил] амино }-2-гидроксипропил)ацетамид и N-((18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-{[(4К)-6-этил-1-метил1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид.
В результате хроматографии на силикагеле примерно 0.1 г N-{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(6этил-1 -метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамида с использованием смеси метанол/дихлорметан (8/92) с 0.1% гидроксида аммония получали 0.032 г Ν-((18.2К)-1-(3.5дифторбензил)-3-{[(48)-6-этил-1-метил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4-ил] амино }-2гидроксипропил)ацетамида [К£ (МеОΗ/СΗ2С12/NΗ4ОΗ)=0.40; МС (Ε8Ι+) для С24Η31Р2N3О2 т/ζ 432.2 (М+Н)+]. Повторная хроматография смешанных фракций дала 0.011 г смеси 9:1 4К изомера [К£ (МеОΗ/СΗ2С12/NΗ4ОΗ)=0.35; МС (Ε8Ι+) для С24Н31Р2:И3О2 т/ζ 432.2 (М+Н)+] и 48 изомера.
В. N-{(18.2К)-1-(3.5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-неопентил-1.2.3.4-тетрагидрохинолин-4ил)амино]пропил}ацетамид.
В.1. Этил Ν-фенил-бета-аланинат.
о
н
Указанное выше соединение получали. по существу. в соответствии со способом примера 109. стадия А.1. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле. используя в качестве растворителя 15% раствор этилацетата в гептане с 0.25% ΤΡΑ. Очищенную смесь. состоящую из моно- и диэфирного продуктов (1:1). использовали на следующей стадии. МС (Ε8Ι+) для С11Η15NО2 т/ζ 193.99 (М+Н)+.
- 122 009196
8.2. 2,3-Дигидрохинолин-4(1Н)-он.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 109, стадия А.2. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя градиент 20-30% этилацетата в гептане. МС (Ε8Ι+) для С9Н9ЫО т/ζ 147,96 (М+Н)+.
8.3. 6-Бром-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-он.
К раствору 2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-она (2,94 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли Ыбромсукцинимид (3,63 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и распределяли между водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле, используя в качестве растворителя 35% раствор этилацетата в гептане, с получением 4,14 г указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Ι-) для С9Н8В1ЫО т/ζ 225,77 (М-Н)-.
8.4. Бензил 6-бром-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 109, стадия А.3.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 2,78 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,22 (т, 1=6 Гц, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 7,40 (м, 5Н), 7,58 (дд, 1=2, 9 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=2 Гц, 1Н).
В .5. Бензил 6-неопентил-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-карбоксилат.
Бензил 6-бром-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (3,10 г) и дихлор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)дихлорметановый аддукт (0,35 г) объединяли в круглодонной колбе. Смесь помещали под высокий вакуум и продували азотом. К смеси добавляли 0,5 М раствор бром(неопентил)цинка (55 мл), полученный с использованием процедуры, описанной Ыед1кЫ е! а1. Те! Ьей. 1983, 24, 3323-3824, и перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Реакция не была завершена, поэтому добавляли еще 10 мл раствора бром(неопентил)цинка и смесь перемешивали в течение еще одного дня. Смесь затем распределяли между этилацетатом и водным раствором хлорида аммония, сушили при помощи сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием в качестве растворителя 20% раствора этилацетата в гептане давала 2,17 г указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Ι+) для С22Н25ЫО3 т/ζ 353,17 (М+Н)+.
В .6. Бензил 4-гидрокси-6-неопентил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 2. Неочищенный продукт очищали.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 0,90 (с, 9Н), 1,80 (с, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 2,45 (с, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,75 (т, 1=4 Гц, 1Н), 5,24 (дд, 1=12, 17 Гц, 2Н), 7,02 (дд, 1=2, 9 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 7,76 (д, 1=8 Гц, 1Н).
В.7. Бензил 4-амино-6-неопентил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 17, стадия 2. Сначала получали азид и хроматографировали на силикагеле, используя 15% раствор этилацетата в гептане.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 0,91 (с, 9Н), 2,09 (м, 2Н), 2,46 (с, 2Н), 3,66 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,58 (т, 1=4 Гц, 1Н), 4,24 (дд, 1=12, 15 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=2, 9 Гц, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 7,86 (д, 1=8 Гц, 1Н).
Затем азид восстанавливали, используя РМе3. Полученный амин очищали хроматографией на силикагеле, используя 2,5% раствор метанола в дихлорметане с 0,5% гидроксида аммония. МС (Ε8Ι+) для
- 123 009196
С22Н28Ы2О2 т/ζ 353,19 (М+Н)+.
В.8. Бензил 4-{[(2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-6-неопентил-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат.
К раствору бензил 4-амино-6-неопентил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (1,31 г) в изопропаноле (25 мл) добавляли соединение примера 134 (0,75 г) и смесь нагревали при 90°С в течение 45 мин. Температуру доводили до 60°С и смесь оставляли для перемешивания в течение ночи. К смеси добавляли еще 0,36 г соединения примера 134 и нагревали до 80°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и этилацетатом и органические слои сушили при помощи сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Разделение диастереомеров осуществляли на колонке с силикагелем, используя в качестве системы растворителей градиент 2-4% МеОН в дихлорметане с 0,25% ЫН4ОН. Первая фракция содержала 70:30 смесь двух диастереомеров, а вторая фракция представляла собой 50:50 смесь диастереомеров. Вос группы удаляли растворением каждой фракции в минимальном количестве дихлорметана и добавлением к каждой из двух смесей 15 мл 2н. раствора НС1 в эфире. Смеси перемешивали в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Смеси затем распределяли между 1н. раствором гидроксида натрия и этилацетатом, сушили при помощи сульфата магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,23 г 70:30 смеси указанного в заголовке соединения и 0,30 г 50:50 смеси. МС (Е8Н) для С32Н39Б2Ы3О3 т/ζ 552,32 (М+Н)+ для 70:30 смеси и т/ζ 552,27 (М+Н)+ для 50:50 смеси. Для получения конечного продукта каждую из этих смесей обрабатывали отдельно; описанные ниже процедуры иллюстрируют получение продукта только для смеси 70:30.
В.9. Бензил 4-{[(2К,38)-3-(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-6неопентил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат.
К раствору бензил 4-{[(2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-6-неопентил3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,226 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли Ы,Ы-диацетил-Ометилгидроксиламин (0,064 г). Смесь перемешивали в течение уик-энда при комнатной температуре. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между 1н. раствором НС1 и этилацетатом, сушили при помощи сульфата магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,243 г указанного в заголовке соединения. (Выход 99%). МС (Е8Н) для С34Н4!Б2Ы3О4 т/ζ 594,31 (М+Н)+.
В. 10. Ы-{(18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-неопентил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино]пропил}ацетамид.
К раствору бензил 4-{[(2К,38)-3-(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-6неопентил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,242 г) в ЕЮН (30 мл) добавляли 1н. раствор НС1 (1,0 мл) и 10% палладий на углероде (0,030 г). Смесь дегазировали при помощи Ы2 в течение 5 мин. Смесь помещали в гидрогенизатор под давление Н2 47 ф/дюйм2 и встряхивали в течение 4,5 ч. Палладий отфильтровывали, используя целит, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем распределяли между водой и этилацетатом и органические слои промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили при помощи сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Очистку
- 124 009196 осуществляли на колонке с силикагелем, используя в качестве растворителя 4% раствор МеОН в дихлорметане с 0,25% КН/ОН, с получением 0,095 г указанного в заголовке соединения. МС (Е3Н) для С.11,,1-430- т/ζ 460,27 (М+Н)+.
Соединения примеров 109 (С-ТТ) можно получить в соответствии со способами, аналогичными описанным выше, как это известно специалистам в данной области.
Пример № Наименование
С. Ν-((15,2Е)-1- (3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З- { [(48)-б-неопентил-1,2, 3,4-тетрагидрохинолин-4ил] амино)пропил)ацетамид;
ϋ. Ν-((15,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З- {[(45)-6-изобутил-1, 2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]амино}пропил)ацетамид;
Е. Ν-((15,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(45)-6-изопропил-1, 2,3,4-тетрагидрохинолин-4- ил]амино}пропил)ацетамид;
Г. Ν-[(13,2К)-3-{[(43)-6-трет-бутил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-1- (3,5-дифторбензил)2-гидроксипропил]ацетамид;
е. Ν-((13,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{ [ (45)-6-этил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
- 125 009196
Η. Ν-((15,2Β)-1-(3,5-дифторбензил}-3-{[(45)-7-фтор-6изопропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
I . Ν-[(15,2К)-3-([(45)-б-трет-бутил-7-φτορ-Ι,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-1-(3, 5-дифторбензил)2-гидроксипропил]ацетамид;
σ. Ν-((15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(45)-7-фтор-6изобутил-1,2,3, 4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино)-2гидроксипропил)ацетамид;
к. Ν- ( (15,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(45)-7-фтор-6неопентил-1,2,3, 4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино) -2гидроксипропил)ацетамид;
ъ. Ν-((15,2В)-1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидрокси-З- ([(48)-1-метил-6-неопентил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамид;
Μ. Ν-((15,2К)-1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидрокси-З([(48)-6-изобутил-1-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино]пропил)ацетамид;
Ν. Ν-((15,2К)-1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидрокси-З{[(43)-6-изопропил-1-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино)пропил)ацетамид;
0. Ν- [ (15,213)-3-( [ (45) -6-трет-бутил-1-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)2-гидроксипропил]ацетамид;
Ρ. Ν- [ (15,2К)-3-{[(45)-6-трет-бутил-1-(2гидроксиэтил)-1, 2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]амино)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
2- Ν-((15, 2К)-1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидрокси-З{[ (48)-1-(2-гидроксиэтил)-6-изопропил-1,2,3,4 — тетрагидрохинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамид;
κ. Ν-((1Ξ,2Κ)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3{ [ (43)-1- (2-гидроксиэтил)-6-изобутил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамид;
- 126 009196
3. Ν- ((12,2В) -1- (3, 5-дифторбензил) -2-гидрокси-3{[(45)-1-(2-гидроксиэтил)-6-неопентил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамид;
т. Ν-[(15,2В)-3-([(45)-1-ацетил-6-неопентил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-1-(3,5-дифторбензил) - 2-гидроксипропил]ацетамид;
и. Ν-[(13,2В)-3-{[(43)-1-аиетил-6-иэобутил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)2-гидроксилропил]ацетамид;
V. Ν-[(13,2В)-3-{[(45)-1-анетил-6-изопропил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-1-(3, 5-дифторбензил)2-гидроксипропил]ацетамид;
и. Ν-[(13,2В)-3-{[(43)-1-ацетил-6-трет-бутил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)2-гидроксипропил]ацетамид;
X. Ν- [ (15,2В)-3-][(43)-б-трет-бутил-1-(цианометил)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
У. Ν-[(15,2В)-3--([(45)-1-(цианометил)-б-изопропил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
Ζ. Ν- [ (15,2В)-3-{[ (45)-1-(цианометил)-6-изобутил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино)-1-(3,5- дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
ΆΑ. Ν- [ (15,2В)-3-{[(43)-1-(цианометил)-6-неопентил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
ВВ. Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З{[(45)-6-(1-гидрокси-2,2-Диметилпропил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамид;
СС. Ν-((15,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З- { [ (45)-6-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4- ил]амино]пропил)ацетамид;
- 127 009196
ϋΒ. Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил}-3-{[(45)-2,2- диметил-6-неопентил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4- ил]амино)-2-гидроксипропил)ацетамид;
ЕЕ . Ν-((15,2К)-1- (3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-{[(45) - 1,2,2-триметил-6-неопентил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино)пропил)ацетамид;
ΕΤ. Ν-((15,2Κ)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{ [ (43)-1,4диметил-6-неопентил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид;
се. Ν-((15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-{[(43)- 4-метил-6-неопентил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4- ил]амино}пропил)ацетамид;
НН. Ν-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З{[(43)-6-изобутил-4-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}пропил}ацетамид;
II. Ν-((15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З- {[(43)-6-изобутил—1,4-диметил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамид;
σσ. Ν-[(13, 2К)-3-[(б-трет-бутокси-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)2-гидроксипропил]ацетамид;
кк. Ν-[(13,2К)-3-[(6-трет-бутокси-4-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)амино]-1-(3,5-дифторбензил) 2-гидроксипропил]ацетамид;
ьь. Ν-[(18,2К)-3-[(6-трет-бутокси-4,8-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)2-гидроксипропил]ацетамид;
мм. Ν-((15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(4метил-6-неопентил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино]пропил}ацетамид;
NN. Ν-( (15, 2В.) -1- (3, 5-дифторбензил) -3- [ (4,8-диметил-6неопентил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино]-2гидроксипропил}ацетамид;
- 128 009196
00. Ν- {(13,28)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(8метил-6-неопентил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино]пропил)ацетамид;
Р₽. Ν-((13,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-{[6(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамид;
02- Ν-((15,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-][б(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино)пропил)ацетамид;
кк. Ν-((15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-{[6(2-гидрокси-2~метилпропил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамид;
33. Ν-((15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[6- (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамид; и
тт. Ν-((15,28) -1- (3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-] [ 6(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамид
Пример 111.
Ход реакций отслеживали и чистоту определяли методом ТСХ на силикагеле СЕ, 250 мкм, пластины получали от Апайесй, Шс., №юагк, ЭЕ. Препаративную (флэш) хроматографию низкого давления осуществляли на силикагеле 60 (230-400 меш А8ТМ) от ЕМ 8с1епсе, С1ЬЬ81оюп, ΝΕ Спектры протонного ЯМР получали на спектрометре Вгикег Ανаηсе 400. Химические сдвиги (δ) выражали в м.д., константы взаимодействия (1) представлены в Гц. Представлены данные ИК поглощения больше чем 1200 см-1. Все реагенты получали из коммерческих источников и их использовали без дополнительной очистки. Если не указано иное, все растворители, которые использовали в реакциях, использовали в условиях инертной атмосферы азота в тщательно высушенной химической посуде. Препаративную флэш-хроматографию осуществляли на силикагеле 60 (230-240 меш) от ЕМ 8с1епсе. ВЭЖХ анализ проводили с использованием системы НР1100 (АдПеп!) с последующим 1,0 мл/мин линейным градиентом 0,05% водного раствора ТЕА (А) и 0,05% ТЕА в ацетонитриле (В): 0% В: 5 мин: 60% В, 15 мин: 90% В, 2 мин: 0% В. Все растворители для хроматографии имели степень чистоты для ВЭЖХ. Если исходные вещества и промежуточные соединения, включая новые и известные соединения, не были коммерчески доступными, их получали способами синтеза, известными из уровня техники. НАТИ, М-[(диметиламино)-1-Н-1,2,3триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-илметилен]-М-метилметанаминия гексафторфосфат Ν-оксид, закупали у РЕ Вюкуйетк. Все гидрохлоридные соли получали добавлением эфирного раствора хлористо-водородной кислоты к эфирному раствору амина с последующим концентрированием досуха.
А. 5-Бром-2-гидроксибензамид.
В 100-мл круглодонной колбе, соединенной с ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником, содержащим 12 мл н-бутилового спирта, к перемешиваемому раствору 5-бромсалициловой кислоты (30 г, 135,5 ммоль) в н-бутиловом спирте (60 мл) добавляли Н2804 (95,6%, 289 мкл, 5,42 ммоль). После нагревания до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 дней реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали с получением бледно-желтого масла. К смеси добавляли 50 мл Ме0Н, а затем №Н3 в Ме0Н (7н., 116 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение еще 2 дней, реакцию отслеживали методом ВЭЖХ. После завершения реакции смесь концентрировали с получением белого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество промывали небольшим количеством Е10Ас и гексана с получением 24 г продукта в виде белого кристаллического твердого вещества (Выход 82%).
Ή ЯМР (СБС13): δ 12,15 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,00 (ушир, 2Н).
В. 2-Гидрокси-5-изобутилбензамид.
- 129 009196 о он
К перемешиваемому раствору бромбензамида (8,64 г, 40 ммоль) в ТГФ (100 мл) в атмосфере аргона добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (1,96 г, 2,4 ммоль), а затем ί-ΒϋΖηΒΓ (0,5М, 200 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 дней. Реакцию гасили при помощи 1 н. раствора НС1 и затем концентрировали. Полученное неочищенное вещество разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (5-10% этилацетат:гексан) с получением 4,63 г изобутилбензамида в виде не совсем белого твердого вещества (Выход 60%).
Ή ЯМР (СОС13): δ 12,02 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=8 Гц, 1Н), 2,44 (д, 1=8 Гц, 2Н), 1,83 (м, 1Н), 0,93 (д, 1=8 Гц, 6Н).
С. 2-Циано-4-изобутилфенил трифторметансульфонат.
При 0°С к перемешиваемому раствору гидрокси-изобутилбензамида (3,72 г, 19,3 ммоль) в пиридине (15 мл) в атмосфере аргона добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (10,2 мл, 57,8 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. раствором НС1 (х2), водой (х1) и насыщенным солевым раствором (х1), сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (5% этилацетат:гексан) с получением 2,66 г желаемого продукта в виде прозрачного масла (Выход 50%).
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,56 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8 Гц, 1Н), 2,57 (д, 1=8 Гц, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 0,97 (д, 1=4 Гц, 6Н).
Ό. 4-Изобутил-1,1'-бифенил-2-карбонитрил.
К перемешиваемому раствору цианосоединения (610 мг, 1,88 ммоль), водного раствора карбоната натрия (2,0 М, 3,76 ммоль) в ЭМБ (6 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (109 мг, 0,094 ммоль), а затем фенилбороновую кислоту (280 мг, 2,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (3% этилацетат:гексан) с получением 450 мг продукта в виде белого твердого вещества (Выход 90%).
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,60 (м, 3Н), 7,54 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 2,60 (д, 1=8 Гц, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 1,00 (д, 1=6 Гц, 6Н).
Е. (4-Изобутил-1,1 '-бифенил-2-ил)метиламин.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 10.
- 130 009196 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,47 (м, 2Н), 7,44 (м, 3Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 2,58 (д, 1=8 Гц, 2Н), 1,93 (м, 1Н), 1,47 (с, 2Н), 1,00 (д, 1=4 Гц, 6Н);
Е8ЕМС [М+Н+]+=240,22.
Е. трет-Бутил (18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(4-изобутил-1,1'-бифенил-2ил)метил]амино }пропилкарбамат.
К перемешиваемому раствору бифениламина (400 мг, 1,67 ммоль) в изопропаноле (10 мл) добавляли соединение примера 134 (наименование, образованное с использованием АСЪ Ыатерго уегаюп 5,09) (336 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (2-5% МеОН: СН2С12) с получением 510 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества (Выход 57%).
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,45 (м, 2Н), 7,38 (м, 3Н), 7,25 (с, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 6,76 (м, 2Н), 6,70 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 3,76 (м, 3Н), 3,34 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,78 (м, 2Н), 2,64 (м, 2Н), 2,55 (м, 3Н), 1,93 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,00 (д, 6Н);
Е8ЕМС [М+Н+]+=539,22.
С. Ы-((18,2Я)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{ [(4-изобутил-1,1'-бифенил-2-ил)метил]амино}пропил)ацетамид.
Стадия 1. К перемешиваемому раствору исходного вещества (377 мг, 0,7 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли раствор НС1 в 1,4-диоксане (4,0 м, 2 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением не совсем белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. К перемешиваемому раствору амина со стадии 1 в СН2С12 (8 мл) добавляли ЭРЕА (304 мкл, 1,75 ммоль), а затем 1-ацетилимидазол (86 мг, 0,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, гасили добавлением 50% раствора гидроксида аммония и разбавляли СН2С12. Органический слой промывали 1н. раствором НС1 (х2), насыщенным всдным раствором бикарбоната натрия (х2) и насыщенным солевым раствором (х1), сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (3-5% МеОН: СН2С12) с получением 240 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества (выход 71%, две стадии).
1Н ЯМР (СБС13): δ 9,63 (ушир, 1Н), 8,48 (ушир, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,28 (м, 4Н), 6,74 (м, 2Н), 6,67 (м, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 2,80 (м, 4Н), 2,57 (м, 3Н), 1,97 (м, 4Н), 0,97 (д, 6Н);
Е8ЕМС [М+Н+]+=481, 35.
Н. 5-Бром-2-(1Н-имидазол-1-ил)бензонитрил.
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-фторбензонитрила (2,5 г, 12,2 ммоль) в ДМСО (50 мл) добавляли К2СО3 (3,337 г, 24,4 ммоль), а затем 1Н-имидазол (996 мг, 14,64 ммоль). Реакционную смесь на
- 131 009196 гревали до 90°С в течение ночи и разбавляли водой. Реакционную смесь экстрагировали Е(ОАс (х2). Органический слой промывали водой (х1) и насыщенным солевым раствором (х1), сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,97 г имидазолилбензонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (Выход 98%).
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,97 (м, 2Н), 7,90 (м, 1Н), 7,41 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н).
I. 2-(1Н-Имидазол-1 -ил)-5-изобутилбензонитрил.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 111, стадия В, но реакционную смесь только перемешивали в течение ночи. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (50-100% этилацетат: гексан) с получением продукта в виде темно-коричневого масла.
!Н ЯМР (СБС13): δ 7,89 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 2,60 (д, 1=8 Гц, 2Н), 1,93 (м, 1Н), 0,97 (д, 6Н);
Е8РМС [М+Н+]+=226,03.
1. трет-Бутил (18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{ [2-(1Н-имидазол-1 -ил)-5-изобутилбензил] амино }пропилкарбамат.
Стадия 1. При 0°С к перемешиваемому раствору ВН3 (1,5 М в ТГФ, 4,9 мл) добавляли имидазолильный продукт из (I) (722 мг, 3,2 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл). Реакционную смесь затем нагревали до КТ и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и затем гасили 5н. водным раствором НС1. Реакционную смесь выливали в СН2С12 (10 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (х2) и насыщенным солевым раствором (х1), сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении без дополнительной очистки.
Стадия 2. К перемешиваемому раствору амина со стадии 1 в изопропаноле (14 мл) добавляли (18)2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиран-2-ил]этилкарбамат (509 мг, 1,7 ммоль).
Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (5-20% МеОН: СН2С12) с получением 537 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества (выход 55%, две стадии). Е8I-МС [М+Н+]+=529,35.
К. М-((18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[2-(1Н-имидазол-1-ил)-5-изобутилбензил]амино }пропил)ацетамид.
Указанное выше соединение получали, по существу, в соответствии со способом примера 111, стадня 6. Неочищенный ацетамид очищали колоночной флэш-хроматографией (5-20% МеОН: СН2С12) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (выход 60%, две стадии). Е8ЬМС [М+Н+]+=471,33.
Ь. Ν-(( 18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[5-изобутил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил]амино }пропил)ацетамид.
- 132 009196
Указанное выше соединение синтезировали, используя процедуры, по существу, аналогичные процедуре примера 111, стадии 1 и К. Ε8I-МС [М+Н+]+=472,0
М. 2-Йод-5-изобутилбензамид.
Стадия 1. К перемешиваемому раствору метил 2-амино-5-бромбензоата (5,77 г, 25 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере аргона добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (2, 04 г, 2,5 ммоль), а затем 1-В^иВг (0,5 м, 200 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили при помощи 1н. раствора НС1 и затем концентрировали. Полученное неочищенное вещество разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении без дополнительной очистки.
Стадия 2. При КТ амин со стадии 1 обрабатывали 5% Н28О4 (3,2 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 5-10 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры льда и затем добавляли по каплям ЫаЫО2 (1,87 г, 27 ммоль) в Н2О (10 мл). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при температуре льда в течение 15-20 мин и затем добавляли КГ (4,94 г, 29,7 ммоль) в Н2О (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. На следующий день реакционную смесь экстрагировали при помощи Е1ОАС (х3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (х1), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (5-10% МеОН: СН2С12) с получением 2 г йодированного продукта.
Стадия 3. К перемешиваемому раствору йодированного продукта со стадии 2 (6,6 г, 20,9 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из МеОН (30 мл), ТГФ (30 мл) и воды (30 мл), добавляли при комнатной температуре Ь1ОН-Н2О (4,4 мг, 104,5 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили 1н. раствором НС1, разбавляли СН2С12, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (х1), водой (х2) и насыщенным солевым раствором (х2), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Осуществляли, по существу, в соответствии со способом примера 56. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (10-50% Е1ОАС: СН2С12) с получением 900 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества (выход 20%, четыре стадии).
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,80 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=8 Гц, Н), 5,80 (ушир, 2Н), 2,47 (д, 1=6 Гц, 2Н), 1,87 (м, 1Н), 0,93 (2, Н).
Ы. Ы-{(18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-йод-5-изобутилбензил)амино]пропил}ацетамид.
- 133 009196
Стадия 1. При 0°С к перемешиваемому раствору ВН3 (1.5М в ТГФ. 9.3 мл) добавляли (1.838 г. 6.1 ммоль) в безводном ТГФ (16 мл). Реакционную смесь затем нагревали до КТ и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. а затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждали до КТ и затем гасили 5н. водным раствором НС1. Реакционную смесь выливали в СН2С12 (10 мл). промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (х2) и насыщенным солевым раствором (х1). сушили при помощи сульфата натрия. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении без дополнительной очистки.
Стадия 2. Осуществляли. по существу. в соответствии со способом примера 15. стадия 2. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении без дополнительной очистки.
Стадия 3. К перемешиваемому раствору неочищенного продукта стадии 2 в МеОН (10 мл) добавляли НС1 в 1.4-диоксане (4.0 М. 5.6 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением не совсем белого твердого вещества. Неочищенное вещество снова растворяли в СН2С12. промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (х2) и насыщенным солевым раствором (х1). сушили при помощи сульфата натрия. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении без дополнительной очистки.
Стадия 4. К перемешиваемому раствору амина со стадии 3 в СН2С12 (60 мл) добавляли ЭРЕЛ (3.88 мл. 22.3 ммоль). а затем 1-ацетилимидазол (516 мг. 4.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. гасили добавлением 50% раствора гидроксида аммония и разбавляли СН2С12. Органический слой промывали 1н. раствором НС1 (х2). насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (х2) и насыщенным солевым. раствором (х1). сушили при помощи сульфата натрия. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (3-5% МеОН: СН2С12) с получением 1 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества (выход 30%. четыре стадии).
Ή ЯМР (СОС13): δ 7.76 (д. 1=9 Гц. 1Н). 7.14 (с. 1Н). 6.76 (м. 4Н). 5.97 (д. 1=3 Гц. 1Н). 4.20 (м. 1Н). 3.84 (м. 2Н). 3.63 (м. 1Н). 2.81 (м. 4Н). 2.46 (д. 1=6 Гц. 2Н). 1.88 (м. 4Н). 0.92 (д. 6Н).
О. Ы-(( 18.2К)-1 -(3.5-Дифторбензил)-3-{ [(3'-фтор-4-изобутил-1.1 '-бифенил-2-ил)метил]амино }-2гидроксипропил)ацетамид.
К перемешиваемому раствору продукта стадии (Ы) (97 мг. 0.183 ммоль). водного раствора карбоната натрия (2.0 М. 0.403 ммоль) в ОМЕ (1 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(О) (21 мг. 0.0183 ммоль). а затем 3-фторфенилбороновую кислоту (64 мг. 0.458 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали водой и насыщенным солевым раствором. сушили при помощи сульфата натрия. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (3-10% МеОН: СН2С12) с получением 36 мг продукта в виде белого твердого вещества (Выход 37%). Е8ГМС [М+Н+]+=499.32.
Соединения. представленные в примерах Р-Ζ. синтезировали с использованием способов. аналогичных описанным выше.
- 134 009196
Пример
Р, Ν-((15,2К) -1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{[(4-изобутил-1,1 ’ бифенил-2- ил) метил]амино}пропил)ацетамид Е31-МС [М+Н+]+=481, 35
2- Ν-((15,2й)-1-(3,5-дифторбензил) -2гидрокси-3-[(5-изобутил-2-пиридин3-илбензил)амино]пропил)ацетамид Е51-МС [М+Н+] +=482, 33
И. Ν-{(15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3- [ (5-изобутил-2-пиридин4-илбензил)амино]пропил)ацетамид Е51-МС [М+Н*]+=482,33
3. Ν-((15,2й) -1-(3,5-дифторбензил)-3- ( [ (41-фтор-4-изобутил-1,1'-бифенил2-ил)метил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид Е51-МС [М+Н+] +=499,31
Т. Ν-((15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3{ [ (2 ' -фтор-4-изобутил-1,1' -бифенил2-ил)метил]амино)-2гидроксипропил)ацетамид Е51-МС [М+Н+]+=499,32
и. Ν-((15, 2К) -1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-([5-изобутил-2-(6метоксипиридин-3- ил)бензил]амино}пропил)ацетамид Е51-МС [М+Н+] 4=512,33
V. Ν-((15,2К) -1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{[(31-гидрокси-4 изобутил-1,1'-бифенил-2- ил)метил]амино)пропил)ацетамид Е51-МС [М+Н+]+=4 97,36
- 135 009196
и. Ν-[ (13,2Ю-3-{ [ (3'-ацетил-4изобутил-1,1’-бифенил-2ил)метил]амино]-1-(3,5дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид Е51-МС [М+Н+]+=523,33
X. Ν- ( (15,2В) -1- (3, 5-дифторбензил) -2гидрокси-3-{ [5-изобутил-2-(5метоксипиридин-3- ил) бензил] амино)пропил) ацетамид Е81-МС [М+Н+Г=512,30
Υ. Ν-((13,2В)-1- ( 3,5-дифторбензил)-3{[2-(3-фурил)-5- изобутилбензил]амино]-2гидроксипропил)ацетамид ΕΞΙ-МС (М+Н+]+=471,32
Ζ. Ν-((15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3{(2-(2-фурил)-5- изобутилбензил]амино)-2- гидроксипропил)ацетамид Е51-МС [М+Н+] Г-471,32
Пример 112.
Общие сведения, касающиеся получения пиридилтетралиновых соединений, см. в АШпдНк Ι.Ό., 1. Не!егосус1. СНет., 2000, 31, 41-6.
Стадия 1.
К 5,5 г 3-амино-2-циклогексан-1-она (49,5 ммоль) и 5 г 2-этилакролеина (59,4 ммоль, 1,2 экв.) добавляли 6 мл уксусной кислоты и 25 мл толуола. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию отслеживали методом ТСХ, который показал образование нового пятна с Кд=0,73 (50% МеОН/ОСМ+20% ЕЮН/гексан). Растворитель удаляли и остаток поглощали в толуол, а затем снова удаляли растворитель. Остаток экстрагировали ЭСМ (2х), промывали насыщенным ЫаНСО3, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 9,38 г неочищенного темного рыжевато-коричневого масла. Это неочищенное масло экстрагировали горячим
- 136 009196 гексаном (2х по 125 мл). Экстракты концентрировали и сушили в вакууме с получением светлого рыжевато-коричневого твердого вещества (4.13 г. 23.6 ммоль. 48%). МН+ (Ε8Ι)=176.1.
Стадия 2.
Оксим получали. используя процедуры. описанные в настоящем изобретении. Выход: 90%; МН+ (Ε8Ι)=191.1.
Стадия 3.
Восстановление оксима осуществляли. по существу. в соответствии с процедурами. описанными в настоящем изобретении. Выход: 88%; МН+ (Ε8Ι)=177.1.
Стадия 4.
Гидрохлоридную соль амина преобразовывали в свободное основание путем распределения между 1н. №1ОН и ΕΐОΑс. Раствор свободного основания затем концентрировали и использовали в реакции раскрытия эпоксида. как описано выше: Выход: 56%; МН+ (Ε8Ι)=476.2.
Стадия 5.
Удаление защитной группы Вос и ацетилирование осуществляли. как описано выше. В результате обращено-фазовой ВЭЖХ получали разделение двух диастереомеров:
N-(18.2Κ)-[1-(3.5-Дифторбензил)-3-((58)-3-этил-5.6.7.8-тетрагидрохинолин-5-иламино)-2гидроксипропил] ацетамид: МН+ (Ε8Ι)=418.2.
N-(18.2Κ)-[1-(3.5-Дифторбензил)-3-((5Κ)-3-этил-5.6.7.8-тетрагидрохинолин-5-иламино)-2гидроксипропил] ацетамид: МН+ (Ε8Ι)=418.2.
Пример 113.
А. Синтез хирального амина 2Ь.
Соединение (1). являющееся легко доступным. защищали и затем подвергали опосредованному палладием сочетанию с хлоридом неопентилцинка (образованного ίη δίΐιι) с получением неопентилзамещенного тетралина 2а. Последующее удаление защитной группы давало промежуточное соединение амина 2Ь в виде его гидрохлоридной соли. которую использовали для получения дополнительных целевых веществ (ниже).
2. (СН3)3ССН2МгВг
0.5М2лС12 в ТГФ
Р4(4рр1)С12> кипячение с обратным холодильником, 2 час 49%
количество
В. Синтез тетралона 4.
О 1, Этиленгликоль Дин-Старк, 99%
О
2. (СН3)3ССН2МдВг 0,5 Μ ΖηΟΙ2 в ТГФ Р0(ПррОС12, кипячение с обратным холодильником 99%
7-Бромтетралон (3) защищали по типу его диоксолана и затем подвергали опосредованному палладием сочетанию с хлоридом неопентилцинка (образованного ίη δίΐιι) с получением. после обработки кислотой. неопентилзамещенного тетралона 4.
С. Синтез тетралинового соединения 7.
- 137 009196
7
Сочетание энантиомерно чистого тетралинамина амина 2Ь с (18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)оксиран-2-ил]этилкарбаматом, а затем удаление защитной группы Вос и опосредованное НВТи ацилирование давало конечное соединение (7), в виде преимущественно одного диастереоизомера.
Ό. Синтез тиазолов 18 и 20.
13 14
Конденсация Оаьеп этилформиата и этилхлорацетата давала сложный эфир 11. Обработка изовалерамида (12) пентасульфидом фосфора давала 3-метил-тиобутирамид (13). Циклизация соединений 11 и
Восстановление сложного эфира 14 и последующая обработка полученного спирта тионилхлоридом, а затем нуклеофильное замещение цианидом калия давали бензилнитрил 15.
- 138 009196
Циклопропанирование соединения 15 с последующим гидролизом давали амид 16. Перегруппировка Нойтап соединения 16 давала амин 17. Ν-Алкилирование соединения 17 и последующее удаление защитной группы и Ν-ацетилирование давали соединение (18).
1. ТГА, ИаИз, 70%
2. Н2, Рй/С, 91%
2. НО. диоксин, количество
3.1-ацетил имид азол
4. НС1,52% для двух стадий
46
Опосредованное палладием сочетание бромида 44 с неопентилцинком, образованным ίη 8Йи, давало спирт (45). Преобразование спирта 45 в амин 46 осуществляли в две стадии. Раскрытие эпоксида, удаление защитной группы и ацетилирование давали соединение (47).
Е. Синтез хромана 32
Синтез аминохромана (29) проиллюстрирован на схеме II. На схеме II, фенол Н140 подвергали реакции присоединения по Михаэлю с акрилонитрилом с получением нитрила Н141. Последующий кислотный гидролиз давал карбоновую кислоту Н142, которую затем преобразовывали в хлоридангидрид кислоты и осуществляли внутримолекулярную циклизацию с получением хромонона Н143.
Альфа-бромирование кетона Н143 давало бромид Н144, который восстанавливали при помощи борогидрида натрия с получением бромированного спирта Н145. Используя реакционные условия КЧйега, Н145 преобразовывали в рацемический аминоспирт 29. Более конкретно экспериментальные процедуры описаны после схемы.
Схема II
Стадия 1. Смесь 4-этилфенола (Н140, 26,69 г, 0,218 моль), акрилонитрила (50 мл, 0,754 моль, 3,5 экв.) и тритона В (Тгйоп В) (40 мас.% в метаноле, 5 мл, 0,011 моль, 0,05 экв.) перемешивали при 84°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли эфиром (300 мл) и коричневый осадок удаляли фильтрованием с отсосом. Эфирный раствор промывали 2 М водным раствором гидроксида натрия (2x100 мл), 1 М раствором хлористо-водородной кислоты (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат магния) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент 10:1 и 6:1 гексан/этилацетат) давала нитрил Н141 (30,17 г, 79%) в виде белого твердого вещества:
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,17-7,08 (м, 2Н), 6,87-6,79 (м, 2Н), 4,18 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,80 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,60 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,20 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);
Ε8I МС т/ζ 176 [СцН13И0+Н]+.
Стадия 2. Нитрил Н141 (30,17 г, 0,172 моль) перемешивали с концентрированным раствором хлористо-водородной кислоты (100 мл, 1,20 моль, 7 экв.) при температуре кипения с обратным холодильником
- 139 009196 в течение ночи. В ходе реакции происходило образование белого осадка. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество собирали фильтрованием с отсосом. Фильтровальную лепешку промывали несколько раз холодной водой и сушили в вакуумной печи при 50°С в течение 14 ч. Карбоновую кислоту Н142 получали в виде белого твердого вещества (31,79 г, 95%):
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,13-7,08 (м,2Н), 6,88-6,80 (м, 2Н), 4,20 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,85 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,58 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,13 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);
Ε8Ι МС т/ζ 193 [СцН14О3 - Н].
Стадия 3. Карбоновую кислоту Н142 (0,800 г, 4,12 ммоль) перемешивали с тионилхлоридом (6 мл, 82,4 ммоль, 20 экв.) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток тионилхлорида удаляли при пониженном давлении. Хлорангидрид кислоты, полученный таким способом, использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Алюминийхлорид (1,10 г, 8,24 ммоль, 2 экв.) добавляли одной порцией к раствору хлорангидрида кислоты, полученному, как указано выше, в безводном метиленхлориде (50 мл) и полученную коричневую смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в химический стакан на раздробленные кусочки льда, а затем добавляли 6М раствор хлористо-водородной кислоты (20 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат магния) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэшхроматографией (диоксид кремния, градиент 10:1 и 6:1 гексан/этилацетат) давала хромонон Н143 (574 мг, 79%) в виде бесцветного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,72 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,52 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,80 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,60 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,20 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);
Ε8Ι МС т/ζ 177 [СцН12О2+Н]+.
Стадия 4. Пербромид гидробромида пиридиния (743 мг, 2,32 ммоль) добавляли к раствору хромонона Н143 (372 мг, 2,11 ммоль) в безводном метиленхлориде (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (15 мл) и слои разделяли. Водный слой затем экстрагировали метиленхлоридом (2x15 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэшхроматографией (диоксид кремния градиент 20:1 и 10:1 гексан/этилацетат) давала бромкетон Н144 (450 мг, 84%) в виде желтоватого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,77 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,68-4,52 (м, 3Н), 2,62 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,22 (т, 1=7, 6 Гц, 3Н);
Ε8Ι МС т/ζ 255 [С11С11Вг02+Н]+.
Стадия 5. Боргидрид натрия (99 мг, 2,61 ммоль) добавляли к раствору бромкетона Н144 (444 мг, 1,74 ммоль) в абсолютном этаноле (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением 1М раствора хлористо-водородной кислоты (4 мл) и основное количество этанола удаляли на роторном испарителе. Остаток распределяли между водой и метиленхлоридом. Водный слой затем экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Бромированный спирт Н145 получали в виде белого твердого вещества (44 3 мг, 99%) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки:
Ή ЯМР (300 МГц, СО30П): δ 7,14 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,78 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,58-4,49 (м, 1Н), 4,35-4,26 (м, 2Н), 2,56 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,16 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,16 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Стадия 6. Бромированный спирт со стадии 5 Н145 (443 мг, 1,72 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (10 мл) и добавляли через шприц концентрированную серную кислоту (0,19 мл, 3,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 40°С, а затем в течение 12 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Добавляли воду (10 мл) и основное количество ацетонитрила удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли 6 М раствор хлористо-водородной кислоты (10 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и помещали на ледяную баню. К смеси добавляли 6 М раствор гидроксида натрия до достижения рН 12 и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент 20:1, 10:1 и 1:1 метиленхлорид/метанол) давала аминоспирт (29, 233 мг, 70%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,12 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,09 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,00-3,91 (м, 2Н), 3,88-3,75 (м, 1Н), 2,58 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,60 (ушир.с, 3Н), 1,20 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);
Ε8Ι МС т/ζ 194 |С11.Χ0-11|';
ВЭЖХ (метод Е) 96,7% (ЛИС), Ц=9,4 мин.
- 140 009196
Схема ΙΙ-а
Последующее сочетание аминохромана 29 с соединением примера 134, а затем удаление защитной группы Вос и НВТи-опосредованное ацилирование давали соединение (32) в виде смеси диастереоизомеров (схема П-а). Одна возможная процедура для получения соединения 32 описана ниже.
Синтез соединения (32).
Стадия 1. К раствору соединения 29 (1,00 г, 5,18 ммоль) в 2-пропаноле (60 мл) добавляли соединение примера 134 (1,40 г, 4,71 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 17 ч, а затем до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между метиленхлоридом (20 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (10 мл), объединенную органическую фазу промывали последовательно 0,5н. раствором хлористо-водородной кислоты (10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и хлоридом натрия (10 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 95:5 метиленхлорид/метанол) с получением аминоспирта 30 (1,30 г, 51%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,42-7,38 (м, 1Н), 7,20-6,96 (м, 1Н), 6,78-6,62 (м, 5Н), 4,64-4,58 (м, 1Н), 4,56-4,20 (м, 1Н), 4,18-4,08 (м, 2Н), 3,90-3,48 (м, 4Н), 3,16-2,70 (м, 5Н), 2,64-2,50 (м, 2Н), 1,50-1,30 (с, 9Н), 1,23-1,18 (м, 3Н);
ЕЗ}: МС т/ζ 493 ^(Ш^Й^Об+Н].
Стадия 2. К раствору аминоспирта 30 (0,47 г, 0,95 ммоль) в диоксане (20 мл) при комнатной температуре добавляли хлористый водород (4,77 мл, 4 М раствор в диоксане, 19,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением амина 31 (0,38 г, 85%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 7,40 (с, 1Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 7,05-6,83 (м, 5Н), 4,71-4,69 (м, 1Н), 4,44-4,40 (м, 2Н), 4,19-4,08 (м, 3Н), 3,78 (ушир.с, 1Н), 3,78-3,52 (м, 1Н), 3,49-3,47 (м, 1Н), 3,34-3,30 (м, 1Н), 3,12-3,01 (м, 2Н), 2,98-2,63 (м, 4Н), 1,30-1,17 (м, 3Н);
Е8! МС т/ζ 393 [С21Н26р2Н2О3+Н].
Стадия 3. К суспензии ацетата натрия (0,67 г, 0,82 ммоль), диизопропилэтиламина (0,71 мл, 4,09 ммоль) и НВТи (0,31 г, 0,82 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли дополнительное количество раствора амина 31 (0,38 г, 0,82 ммоль), диизопропилэтиламина (0,71 мл, 4,09 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) и объединенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли воду (30 мл) и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством метиленхлорида (5 мл). Объединенную органическую фазу промывали последовательно 0,5н. раствором хлористо-водородной кислоты (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка препаративной ВЭЖХ (метод Г) давала АЬВ 15297 (32, 55 мг, 4%) в виде белой пены:
ИК (АТК) 3254, 2966, 1657, 1627, 1596 см-1;
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 6,88-6,75 (м, 5Н), 4,56-4,54 (м, 1Н), 4,39-4,34 (м, 1Н), 4,16-4,04 (м, 3Н), 3,90-3,85 (м, 1Н), 3,77-3,62 (м, 1Н), 3,54-3,10 (м, 5Н), 2,71-2,57 (м, 3Н), 1,85-1,82 (м, 3Н), 1,28-1,16 (м, 3Н);
Е8! МС т/ζ 435 [С23Н28Р2Ы2О4+Н];
ВЭЖХ (Метод Р) 94,1 (АИС), !К=11,1, 11,5 мин (3:2 смесь диастереоизомеров).
- 141 009196
!.ΤΡΑ,№Ν3, 84%
2. Η2, Ρά/С, количество
ЩОНЪ
1. ΜβΜβΒι,ΤΓΦ, 90%
2. Ρά(ΡΡ13)4,·Ν32ΟΟ3 толуол, 74%
157 реагента Гриньяра к сложному эфиру 155, а
Р. Синтез ацетата 158. Добавление метилового
2. НС1, диоксан, количество
3.1-ацетмлиыидазол
4. НС(, 61 % для 2 стадий затем сочетание с 2метилпропилбороновой кислотой давало спирт 156. Преобразование спирта в азид и восстановление давали амин 157. Раскрытие эпоксида, удаление защитной группы, ацетилирование и образование соли хлористо-водородной кислоты давали соединение (158).
Общие методы ВЭЖХ.
Метод А: Колонка РЬеиотеиех Ьииа С18(2), 150x4,6 мм, 5 мкл
А: 0,05% ТРА в 95:5 Н2О/СН3СЫ; В: 0,05% ТРА в 5:95 Н2О/СН3СЫ
Градиент: 10-90% В в течение 15 мин; скорость потока 1,0 мл/мин Детекция: 254 нм
Метод В: Колонка РЬеиотеиех Ьииа С18(2), 150x4,6 мм, 5 мкл
А: 0,05% ТРА в 95:5 Н2О/СН3СЫ; В: 0,05% ТРА в 5:95 Н2О/СН3СЫ
Градиент: 30-100% В в течение 15 мин; скорость потока 1,0 мл/мин Детекция: 254 нм
Метод С: Колонка РЬеиотеиех 8уиегд1 Мах-КР, 150x4,6 мм, 4 мкл
А: Н2О; В: СН3СЫ
Градиент: 30-100% В в течение 15 мин; скорость потока 1, 0 мл/мин
Детекция: 220 нм
Метод Ό: Колонка РЬеиотеиех Ьииа С18(2), 150x4,6 мм, 4 мкл
А: 95:5 Н2О/СН3СЫ; В: 5:95 Н2О/СН3СЫ
Градиент: 40-100% В в течение 15 мин; скорость потока 1,0 мл/мин
Детекция: 254 нм
Метод Е: Колонка РЬеиотеиех Ьииа С18(2), 150x4,6 мм, 4 мкл
А: 95:5 Н2О/СН3СЫ; В: 5:95 Н2О/СН3СЫ
Градиент: 1-99% В в течение 15 мин; скорость потока 1,0 мл/мин
Детекция: 254 нм
Метод Р: Колонка РЬеиотеиех Ьииа С18(2), 150x4,6 мм, 5 мкл
А: 0,05% ТРА в 95:5 Н2О/СН3СЫ; В: 0,05% ТРА в 5:95 Н2О/СН3СЫ
Градиент: 10-90% В в течение 15 мин; скорость потока 1,0 мл/мин Детекция: 225 нм
Пример 114.
А. Синтез неопентилмагнийбромида.
В 3-горлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой, водным конденсатором и магнитной мешалкой, загружали магниевые стружки (10,0 г, 413,8 ммоль), йод (100 мг) и стеклянные кусочки и затем интенсивно нагревали в вакууме при перемешивании в течение 20 мин. Реакционную колбу охлаждали до комнатной температуры и затем в нее загружали аргон и магниевые стружки перемешивали в течение еще 0,5 ч. В колбу затем загружали диэтиловый эфир (65 мл) и в капельную воронку загружали раствор неопентилбромида (20,0 г, 132,4 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл). Чистый неопентилбромид (2,5 г, 16,55 ммоль) добавляли непосредственно к реакционной смеси и для инициирования реакции раствор осторожно нагревали при помощи аппарата для сушки струей теплого воздуха. После того как реакция была инициирована, содержимое капельной воронки добавляли по каплям в течение 1 ч для поддержания осторожного кипячения с обратным холодильником. К реакционной смеси затем добавляли одной порцией еще одну алкиквоту чистого неопентилбромида (2,5 г, 16,55 ммоль), а затем по каплям добавляли 1,2-дибромэтан (14,3 мл, 165,5 ммоль) в течение 1 ч. Образованный газообразный этан удаляли из реакционной колбы постоянной продувкой азотом. Реакционную смесь затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч и охлаждали до комнатной температуры с получением черного раствора. Суспендированному твердому веществу давали осадиться и раствор указанного выше твердого остатка представлял собой неопентилмагнийбромид (~1,0 М в эфире, 165,5 ммоль),
- 142 009196 который использовали в последующих реакциях сочетания.
B. Синтез амина 2Ь.
Стадия 1. Ди-трет-бутилдикарбонат (5,45 г, 25,0 ммоль) добавляли одной порцией при комнатной температуре к раствору соединения (1) (5,05 г, 19,23 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (10,0 мл, 57,7 ммоль) в ацетонитриле (32 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого защищенного амина (7,38 г, количественный) в виде воскообразного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки:
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,47 (с, 1Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,77 (м, 2Н), 2,722,66 (м, 2Н), 2,04-2,00 (м, 1Н), 1,83-1,72 (м, 3Н), 1,44 (с, 9Н).
Стадия 2. Раствор неопентилмагнийбромида, полученный, как описано выше (115,4 мл), добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору хлорида цинка (115,4 мл, 0,5 М в тетрагидрофуране, 57,7 ммоль) в течение 40 мин. После добавления реагента Гриньяра реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч с получением белой гетерогенной суспензии. Добавляли одной порцией комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен|дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (1,60 г, 1,92 ммоль), а затем по каплям в течение 20 мин добавляли раствор защищенного амина, полученного на стадии 1 (7,38 г, 19,23 ммоль), в тетрагидрофуране (20 мл) с получением желтой реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно гасили 10% раствором хлористо-водородной кислоты (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фазы разделяли. Органическую фазу затем промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого полутвердого вещества. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 19:1 гексан/этилацетат) давала защищенный амин 2а (3,0 г, 49%) в виде желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,08 (с, 1Н), 6,98-6,90 (м, 2Н), 4,82-4,75 (м, 2Н), 2,76-2,69 (м, 2Н), 2,43 (с, 2Н), 2,04-1,97 (м, 1Н), 1,84-1,80 (м, 3Н), 1,47 (с, 9Н), 0,88 (м, 9Н);
Е3! МС т/ζ 318 [С20Н31НО2+Н]+.
Стадия 3. К раствору амина 2а (3,00 г, 9,45 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли при комнатной температуре раствор хлористо-водородной кислоты (23,5 мл, 4н. в 1,4-диоксане, 94,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением белого осадка. Вакуумное фильтрование давало амин 2Ь (2,15 г, 91%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;-С1);О1)): δ 7,21 (с, 1Н), 7,08-7,02 (м, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 3,01-2,76 (м, 5Н), 2,48 (с, 2Н), 2,19-2,12 (м, 2Н), 1,96-1,87 (м, 2Н), 0,90 (м, 9Н);
Е3! МС т/ζ 201 [С^оГ-
C. Синтез тетралона 4.
Стадия 1. Раствор тетралона 3 (5,0 г, 22,21 ммоль) в бензоле (100 мл), содержащем этиленгликоль (5,0 мл, 88,8 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (420 мг, 2,22 ммоль), нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого диоксолана (5,97 г, 99%) в виде золотистого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,57 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,23-4,07 (м, 4Н), 2,73-2,72 (м, 2Н), 2,04-1,94 (м, 4Н).
Стадия 2. Раствор неопентилмагнийбромида, полученный, как описано выше (60 мл), добавляли по каплям при комнатной температуре в течение 20 мин к раствору хлорида цинка (60 мл, 0,5 М в тетрагидрофуране, 30,0 ммоль). После добавления реагента Гриньяра реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч с получением белой гетерогенной суспензии. Добавляли одной порцией комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (816 мг, 1,0 ммоль), а затем по каплям добавляли раствор диоксолана, полученный на стадии 1 (2,69 г, 10,0 ммоль), в тетрагидрофуране (10 мл) с получением желтой реакционной смеси, которую затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно гасили 10% раствором хлористо-водородной кислоты (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фазы разделяли. Органическую фазу затем промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при по
- 143 009196 ниженном давлении с получением черного масла. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 19:1 гексан/этилацетат) давала соединение (4) (2,17 г, 99%) в виде желтого масла:
ИК (АТЯ) 3359, 2957, 1762, 1686, 1521, 1236, 1126, 1076, 1053, 1028 см-1;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,79 (с, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 2,96-2,92 (м, 2Н), 2,67-2,62 (м, 2Н), 2,50 (с, 2Н), 2,17-2,08 (м, 2Н), 0,89 (с, 9Н);
Е8! МС т/ζ 217 [С15Н20О+Н]+; ВЭЖХ: (Метод Ό) >99% (АИС), 1Я=13,30 мин.
Ό. Синтез соединения (7).
Стадия 1. К раствору соединения 2Ь (0,22 г, 1,03 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) добавляли соединение примера 134 (0,31 г, 1,03 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток распределяли между метиленхлоридом (20 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (10 мл), объединенную органическую фазу промывали последовательно 0,5н. раствором хлористо-водородной кислоты (10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и хлоридом натрия (10 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 95:5 метиленхлорид/метанол) с получением аминоспирта 5 (0,32 г, 60%), который далее использовали без дополнительной идентификации: Е8I МС т/ζ 517 [С30Н42Е2Ы2О3+Н].
Стадия 2. К раствору аминоспирта 5 (0,32 г, 0,61 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре добавляли хлористый водород (1,50 мл, 4 М раствор в диоксане, 6,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением амина 6 (0,25 г, 85%) в виде белого твердого вещества, которое далее использовали без дополнительной очистки или идентификации: Е8! МС т/ζ 417 [С25Н36С12Е2Ы2О+Н].
Стадия 3. К суспензии фторацетата натрия (0,04 г, 0,82 ммоль), Ы,Ы-диизопропилэтиламина (0,23 мл, 1,41 ммоль) и НВТи (0,17 г, 0,47 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляли раствор амина 6 (0,23 г, 0,47 ммоль) и Ы,Ы-диизопропилэтиламина (0,15 мл, 0,94 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) и объединенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли воду (20 мл) и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством метиленхлорида (5 мл). Объединенную органическую фазу промывали последовательно 0,5н. раствором хлористо-водородной кислоты (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка препаративной ВЭЖХ (метод В) давала соединение (7) (106 мг, 47%) в виде белого твердого вещества:
ИК (АТЯ) 3324, 2957, 1659, 1594 см-1;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,29 (с, 1Н), 7,12-6,95 (м, 2Н), 6,82-6,55 (м, 4Н), 4,93-4,83 (м, 1Н), 4,814,67 (м, 1Н), 4,27-4,18 (м, 1Н), 3,75-3,74 (м, 1Н), 3,57-3,52 (м, 1Н), 3,10-3,04 (м, 1Н), 2,94-2,67 (м, 5Н), 2,48 (с, 2Н), 1,98-1,75 (м, 4Н), 1,60-1,40 (ушир.с, 2Н), 0,93 (с, 9Н);
Е8! МС т/ζ 476 [С27Н35Е3Ы2О2+Н];
ВЭЖХ (Метод С) >99% (АИС), 1Я=8,60 мин.
Е. Синтез 5-карбоэтокси-2-изобутилтиазола (14).
Стадия 1. Раствор этилформиата (38 мл, 470 ммоль) и этилхлорацетата (44 мл, 416 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) добавляли к охлажденному льдом раствору этилата калия (33,5 г, 400 ммоль) в смеси 1:2 этиловый спирт/диэтиловый эфир (300 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и растворяли в воде (200 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане и подкисляли до рН 4 при помощи концентрированной хлористо-водородной кислоты. Раствор экстрагировали диэтиловым эфиром и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением формилхлорацетата (11, 24,2 г, 40%) в виде желтого масла:
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 4,99-4,19 (м, 2Н), 4,08 (с, 1Н), 3,64-3,57 (м, 1Н), 1,35-1,18 (м, 3Н).
Стадия 2. Пентасульфид фосфора (3,8 г, 10,9 ммоль) добавляли по порциям к раствору изовалерамида (12,10 г, 99 ммоль) в диэтиловом эфире (400 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением изовалеротиоамида (13, 11,60 г, количественный) в виде желтого масла:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,34 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 2,33 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,17-2,12 (м, 1Н), 0,86 (д, 1=8,4 Гц, 6Н).
Стадия 3. Раствор соединений 13 (11,60 г, 98,97 ммоль) и 11 (9,98 г, 66,31 ммоль) в Ы,Ыдиметилформамиде (40 мл) нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли холодную воду (100 мл). Реакционную смесь доводили до рН 8 медленным добавлением твердого бикарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 90:10 гек
- 144 009196 сан/этилацетат) давала 5-карбоэтокси-2-изобутилтиазол (14. 4.53 г. 32%) в виде желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц. СОС13): δ 4.36 (кв. 1=7. 2 Гц. 2Н). 2.90 (д. 1=7. 2 Гц. 2Н). 2.15 (м. 1Н). 1.38 (т. 1=7.2 Гц. 3Н). 1.06 (д. 1=6.7 Гц. 6Н).
Р. Синтез соединения (18).
Стадия 1. К охлажденному льдом раствору литийалюминийгидрида (18.7 мл. 1.0 М в тетрагидрофуране. 18.7 ммоль) добавляли раствор соединения 14 (2.0 г. 9.37 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч. а затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили последовательным добавлением воды (1 мл). 15% раствора гидроксида натрия (1 мл) и воды (1 мл). Полученную смесь сушили (сульфат натрия). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого спирта (1.43 г. 89%) в виде светло-желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц. СОС13): δ 7.48 (с. 1Н). 4.81 (с. 2Н). 2.83 (д. 1=7.2 Гц. 2Н). 2.71 (с. 1Н). 2.10 (м. 1Н). 0.98 (д. 1=6.7 Гц. 6 Гц).
Стадия 2. К охлажденному льдом раствору спирта. полученного на стадии 1 (1.3 г. 7.6 ммоль). в метиленхлориде (5 мл) добавляли тионилхлорид (5.53 мл. 76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и упаривали при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем распределяли между водой и метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. добавляли триэтиламин и полученный раствор сушили (сульфат натрия). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого хлорида (1.15 г. 80%) в виде желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц. СОС13): δ 7.59 (с. 1Н). 4.78 (с. 2Н). 2.85 (д. 1=7.2 Гц. 2Н). 2.10 (м. 1Н). 0.99 (д. 1=6.7 Гц. 6Н).
Стадия 3. К раствору хлорида. полученного на стадии 2 (1.15 г. 6.1 ммоль). в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли цианид калия (475 мг. 7.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. сушили (сульфат натрия). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением черного масла. Очистка колоночной флэшхроматографией (диоксид кремния. 66:34 гексан/этилацетат) давала нитрил 15 (363 мг. 33%) в виде желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц. СОС13): δ 7.57 (с. 1Н). 3.89 (с. 2Н). 2.85 (д. 1=7.2 Гц. 2Н). 2.10 (м. 1Н). 0.99 (д. 1=6.6 Гц. 6Н).
Стадия 4. К смеси соединения 15 (367 мг. 2.04 ммоль). 1-бром-2-хлорэтана (2.5 мл. 30.5 ммоль) и бензилтриэтиламмонийхлорида (14 мг. 0.06 ммоль) при 50°С добавляли 50% раствор гидроксида натрия (3.6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. охлаждали до комнатной температуры и затем распределяли между водой и метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. сушили (сульфат натрия). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением черного масла. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния. 66:34 гексан/этилацетат) давала желаемый циклопропилбензилнитрил (260 мг. 62%) в виде светложелтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц. СОС13): δ 7.54 (с. 1Н). 2.81 (д. 1=7.2 Гц. 2Н). 2.05 (м. 1Н). 1.77 (м. 2Н). 1.43 (м. 2Н). 0.98 (д. 1=6. 6 Гц. 6Н).
Стадия 5. К раствору нитрила. полученного на стадии 4 (250 мг. 1.21 ммоль). в 1:1 смеси ацетон/вода (2 мл) добавляли карбонат калия (17 мг. 0.12 ммоль) и гидропероксид мочевины (456 мг. 4.85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ацетон выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой. Желаемый амид 16 (270 мг. количественный) собирали фильтрованием. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной идентификации.
Стадия 6. К охлажденному льдом раствору гидроксида натрия (228 мг. 5.7 ммоль) в воде (2.5 мл) добавляли по каплям бром (94 мкл. 1.84 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при 0°С добавляли одной порцией амид 16 (336 мг. 1.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем нагревали при 75°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. сушили (сульфат натрия). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния. 95:5 метиленхлорид/метанол) давала амин 17 (288 мг. 98%) в виде светло-желтого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц. СОС13): δ 7.35 (с. 1Н). 2.79 (д. 1=7. 2 Гц. 2Н). 2.08 (м. 1Н). 1.13 (м. 1Н). 1.06-0.97 (м. 8Н).
Стадия 7. Раствор амина 17 (150 мг. 0.76 ммоль) и соединения примера 134 (206 мг. 0.68 ммоль) в 2пропаноле (5 мл) нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем распределяли между водой и метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. сушили (сульфат натрия). фильтровали и концентрировали при по
- 145 009196 ниженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 95:5 метиленхлорид/метанол) давала Ν-алкнлированный амин (108 мг, 32%) в виде желтого твердого вещества: Е8I МС т/ζ 496 [С25Н35Р2М3О38+Н ]+.
Стадия 8. Хлористый водород (2,0 мл, 4н. раствор в 1,4-диоксане, 8 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору амина, полученного на стадии 7 (108 мг, 0,22 ммоль), в 1,4-диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 19 (103 мг, количественный) в виде желтого твердого вещества: Е8I МС т/ζ 396 [С20Н27Р2Н3О8+Н ]+.
Стадия 9. К охлажденному льдом раствору соединения 19 (103 мг, 0,22 ммоль) и триэтиламина (129 мкл, 0,92 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляли 1-ацетилимидазол (24 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем распределяли между метиленхлоридом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 95:5 метиленхлорид/метанол) давала соединение (18) (51 мг, 54%) в виде не совсем белого твердого вещества:
ИК (ЛТК.) 3330, 2960, 1647, 1595, 1529, 1458, 1112, 980 см-1;
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,34 (с, 1Н), 6,74-6,63 (м, 3Н), 5,52 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,08-4,10 (м, 1Н), 3,43-3,41 (м, 1Н), 2,98-2,96 (м, 1Н), 2,98-2,70 (м, 5Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,89 (с, 3Н), 1,06-0,96 (м, 10Н);
βδΣ МС т/ζ 438 [С22Н29Р2М3О28+Н]+;
ВЭЖХ (Метод Е) 98,1% (АИС), 6=11,45 мин.
Аналитически рассчитано для С22Н29Р2М3О28: С, 60,39; Н, 6,68; Ν, 9,60. Найдено: С, 60,10; Н, 6,73; Ν, 9,57.
6. Синтез соединения (47).
Стадия 1. К перемешиваемому раствору бромида неопентилцинка (20,93 мл, 0,5 М в диэтиловом эфире, 10,47 ммоль), полученного, как описано выше, добавляли хлорид цинка (20,93 мл, 0,5 М в диэтиловом эфире, 10,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли Рй(йррР)С12 (285 мг, 0,349 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли бромид 44 (750 мг, 3,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5:1 гексаны/этилацетат) давала спирт 45 (590 мг, 74%) в виде желтого масла:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,31 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,25 (не ясный м, 2Н), 6,98 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,51 (с, 2Н), 1,58 (с, 6Н), 0,90 (с, 9Н).
Стадия 2. К охлажденному льдом раствору спирта 45 (590 мг, 2,60 ммоль) и азида натрия (338 мг, 5,20 ммоль) в метиленхлориде (12 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,37 г, 20,80 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали водой (3 мл), а затем смесью 1:1 вода/концентрированный гидроксид аммония (6 мл) и затем разбавляли этилацетатом. Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 9:1 гексан/этилацетат) давала азид (420 мг, 70%) в виде желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,27 (не ясный м, 2Н), 7,21-6,98 (м, 2Н), 2,53 (с, 2Н), 1,63 (с, 6Н), 0,91 (с, 9Н).
Стадия 3. Смесь азида со стадии 2 (420 мг, 1,82 ммоль) и 10% Рй/С встряхивали в атмосфере водорода при 45 ф/дюйм2 в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали при пониженном давлении с получением амина 46 (340 мг, 91%) в виде желтого масла. Полученный амин использовали без какой-либо дополнительной очистки или идентификации.
Стадня 4. Смесь амина 46 (34 0 мг, 1,66 ммоль) и соединения пример 134 (496 мг, 1,66 ммоль) нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 97:3:1 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония) давала амин (350 мг, 42%) в виде белой пены:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24-7,11 (м, 4Н), 6,85-6,79 (м, 3Н), 4,52 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,48 (м, 3Н), 1,82 (м, 1Н), 1,53 (с, 5Н), 1,36 (с, 9Н), 0,91 (д, 1=7,2 Гц, 9Н).
Стадия 5. К перемешиваемому раствору амина со стадии 4 (350 мг, 0,694 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли хлористо-водородную кислоту (0,69 мл, 4н. раствор в диоксане, 2,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлоридной соли (370 мг, количественный), которую использовали без какой-либо дополнительной очистки или идентификации.
Стадия 6. К перемешиваемой смеси соли со стадии 5 (150 мг, 0,32 ммоль) и триэтиламина (144 мг, 1,43 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли 1-ацетилимидазол (35 мг, 0,32 ммоль). Реакционную
- 146 009196 смесь перемешивали в течение ночи и затем распределяли между метиленхлоридом и водой. Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 9,5:1:1 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония) давала белое твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли хлористо-водородную кислоту (1 мл, 1н. раствор в диэтиловом эфире, 1 ммоль). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением АЬВ 16810 (47, 80 мг, 52%) в виде белого твердого вещества: ИК (АТЯ) 3253, 2953, 1725, 1622 см-1;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 9,35 (ушир.с, 1Н), 9,01 (ушир.с, 1Н), 7,92 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,39-7,29 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,01-6,97 (м, 1Н), 6,91-6,84 (м, 2Н), 5,82 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,82-3,67 (м, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,49 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,48 (м, 2Н), 1,87 (м, 1Н), 1,74 (с, 6Н), 1,61 (с, 3Н), 0,86 (с, 9Н);
Ε8I МС т/ζ 447 |С;.Н;.1;;\;0;· Н |';
ВЭЖХ (Метод В) >99% (АИС), Ц=8,92 мин.
Н. Синтез соединения (158).
Стадия 1. К охлажденному льдом раствору сложного эфира 155 (4,64 г, 21,57 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании добавляли метилмагнийбромид (25,16 мл, 3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 75,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и разбавляли диэтиловым эфиром. Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 6:1 гексан/этилацетат) давала спирт (3,72 г, 90%) в виде прозрачного масла:
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,67 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,21 (м, 1Н), 1,57 (с, 6Н).
Стадия 2. Смесь спирта со стадии 1 (1,68 г, 7,82 ммоль), 2-метилпропилбороновой кислоты (1,19 г, 11,73 ммоль) и карбоната натрия (13,69 мл, 2 М водный, 27,38 ммоль) дегазировали при помощи азота в течение 20 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (450 мг, 0,391 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомовую землю и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 4:1 гексан/этилацетат) давала спирт 156 (1,11 г, 74%) в виде прозрачного масла:
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,28-7,24 (м, 3Н), 7,11 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,48 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 1,58 (с, 6Н), 0,92 (д, 1=7,1 Гц, 3Н).
Стадия 3. К охлажденному льдом раствору спирта 156 (360 мг, 1,87 ммоль) и азида натрия (244 мг, 3,75 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при перемешивании добавляли по каплям в течение 1 ч трифторуксусную кислоту (1,71 г, 14,96 ммоль) в метиленхлориде (3 мл). Через 1 ч реакционную смесь обрабатывали водой (2 мл) и 1:1 смесью концентрированный гидроксид аммония/вода (4 мл). Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, гексан) давала азид (340 мг, 84%) в виде прозрачного масла:
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,28-7,24 (м, 4Н), 2,50 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 1,63 (с, 6Н), 0,92 (д, 1=7,1 Гц, 3Н).
Стадия 4. Смесь азида со стадии 3 (34 0 мг, 1,57 ммоль) и 10% Ρά/С встряхивали в атмосфере водорода при 50 ф/дюйм2 в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали при пониженном давлении с получением амина 157 (300 мг, количественный) в виде желтого масла:
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,28-7,24 (м, 4Н), 2,49 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 1,58 (с, 6Н), 0,92 (д, 1=7,1 Гц, 3Н).
Стадия 5. Смесь амина 157 (150 мг, 0,79 ммоль) и соединения примера 134 (215 мг, 0,79 ммоль) в 2пропаноле (5 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток распределяли между метиленхлоридом и 1н. раствором хлористо-водородной кислоты. Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (8:1 метиленхлорид/метанол) давала спирт (144 мг, 37%) в виде белой пены:
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,27-7,11 (м, 4Н), 6,89-6,77 (м, 3Н), 4,55 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,48 (м, 3Н), 1,82 (м, 1Н), 1,53 (с, 5Н), 1,36 (с, 9Н), 0,91 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 6. Смесь спирта со стадии 5 (144 мг, 0,29 ммоль) и хлористо-водородной кислоты (2,20 мл, 4н. раствор в диоксане, 8,81 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением дигидрохлоридной соли (136 мг, количественный) в виде белой пены:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 9,91 (ушир.с, 1Н), 9,36 (ушир.с, 1Н), 8,11 (ушир.с, 4Н), 7,54-6,98 (м, 7Н), 6,28 (м, 1Н), 4,12 (ушир.с, 1Н), 3,10-2,74 (м, 4Н), 2,47 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,91 (м, 1Н), 1,72 (с, 6Н), 0,87
- 147 009196 (д. 1=7.1 Гц. 6Н).
Стадия 7. К перемешиваемой смеси соли со стадии 6 (136 мг. 0.29 ммоль) и триэтиламина (135 мг. 1.33 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли 1-ацетилимидазол (33 мг. 0.29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем распределяли между метиленхлоридом и водой. Органический слой сушили (сульфат натрия). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния. 9.5:1:1 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония) давала белое твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли хлористо-водородную кислоту (1 мл. 1н. раствор в диэтиловом эфире. 1 ммоль). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (158) (85 мг. 61%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-а6): δ 9.45 (ушир.с. 1Н). 9.03 (ушир.с. 1Н). 7.95 (д. 1=7.4 Гц. 1Н). 7.41-7.35 (м. 3Н). 7.19 (д. 1=7.4 Гц. 1Н). 7.01-6.97 (м. 1Н). 6.91-6.84 (м. 2Н). 5.82 (д. 1=5.9 Гц. 1Н). 3.82-3.67 (м. 2Н). 2.98 (м. 1Н). 2.65 (м. 1Н). 2.49 (д. 1=7.2 Гц. 2Н). 2.48 (м. 2Н). 1.87 (м. 1Н). 1.74 (с. 6Н). 1.61 (с. 3Н). 0.86 (д. 1=6.5 Гц. 3Н);
Ε8Ι МС т/ζ 433 [С^Н^Е^О^Н]*;
ВЭЖХ (Метод А) >99% (Αυε). 1^10.45 мин.
Пример 115. Настоящее изобретение. кроме того. включает соединения индола и флуорена. такие как соединения. представленные в табл. ΥΥ и ΖΖ.
Таблица 115.ΥΥ (Флуорены)
Пример № Соединение Данные массспектрометрии
ΥΥ1 Ν-{(13, 2В}-1-(3,5-дифторбензил)- 3-[(2-этил-7-фтор-9Н-флуорен-9ил)амино]-2- гидроксипропил}ацетамид С27Н2?ЕзМ2О2 + Истребуется 547, найдено 547
ΥΥ2 Ν- {(13,2К)-1- (3,5-дифторбензил)2-гидрокси-З- [ (2-изобутил~9Нфлуорен-9- ил)амино]пропил}ацетамид + Н+ требуется 479, найдено 479
ΥΥ3 Ν-[(13,2В)-3-[ (2-бром-Э-метил-9Нфлуорен-9-ил)амино]-1-(3, 5дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид С26Н25ВГЕ2М2О2 + требуется 557, найдено 557
ΥΥ4 Ν-((13,2К)-1- (3,5-дифторбензил)3 - {[2- (1-этилпропил)-9Н-флуорен9-ил]амино)-2- гидроксипропил)ацетамид + Н* требуется 491, найдено 491
ΥΥ5 Ν-[(13,2К)-3- [ (2-циклопентил-9Нфлуорен-9-ил)амино]-1-(3,5дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид С30Н33ГгЫ2О2 + И* требуется 493, найдено 493
- 148 009196
ΥΥ6 Ν-{ (13,20) -1-(3, 5-дифторбензил) - 3- [ (2-этил-9-метил-9Н-флуорен-9ил)амино}-2- гидроксипропил}ацетамид СгвНзсЕЕКгОг + Н* требуется 465, найдено 465
ΥΥ7 Ν- [ (15,2К)-3- [ (2-циклогексил-9Нфлуорен-9-ил)амино] -1- (3,5дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид С- ιΗ3ί ГгИзОг + Н+ требуется 505, найдено 505
ΥΥ8 Ν- ( (13,2К) -1- (3, 5-дифторбензил) - 3-{(2- (диметиламино) -9Н-флуорен9-ил]амино}-2- гидроксипропил)ацетамид 627))29^2^362 + Н требуется 466, найдено 466
ΥΥ9 Ν - {(13,20)-1-(3,5-дифторбензил)- 3-[(2-этил-6-фтор-9Н-флуорен-9ил)амино]-2- гидроксипропил}ацетамид 627))22^3))202 ) н требуется 467, найдено 467
ΥΥ10 Ν- ( (13,2К) -1- (3,5-дифторбензил) 2-гидрокси-3-{ [2- (метоксиметил) 9Н-флуорен-9- ил]амино}пропил)ацетамид 027))23^2))203 + н+ требуется 469, найдено 469
ΥΥ11 Ν-( (13,20) -1-(3,5-дифторбензил)3-{ [2-ЭТИЛ-5-(трифторметил) -9Нфлуорен-9-ил]амино)-2гидроксипропил)ацетамид СгвНгзЕзЫгОг “г Н4 требуется 519, найдено 519
ΥΥ12 Ν- ( (13,20)-1-(3,5-дифторбензил) 2-гидрокси-3-{ [2- (3-метилбутил) 9Н-флуорен-9- ил]амино}пропил)ацетамид Сзо^ЩЕЕКгОг + Н+ требуется 493, найдено 493
ΥΥ13 Ν- { (13,20)-1-(3,5-дифторбензил) - 2-гидрокси-З-[(2-изопропил-9Нфлуорен-9- ил)амино]пропил}ацетамид СгвНзоЕгМгОз + Н+ требуется 465, найдено 465
- 149 009196
ΥΥ14 Ν-{(13,2Η)-ί-(3,5-дифторбензил)- 2-гидрокси-З-[(2-неопентил-9Нфлуорен-9- ил)амино]пропил}ацетамид требуется 493, найдено 493
ΥΥ15 Ν-{(1Ξ,2К)-1-(3,5-дифторбензил) - 2-гилрокси-З-[(2-изопропенил-9Нфлуорен-9- ил)амино]пропил)ацетамид СзгНгаЕ’гМгОг + Н* требуется 463, найдено 4€3
ΥΥ16 Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил) 2-гидрокси-3-{[2- (изопропиламино)-9Н-флуорен-9- ил]амино)пропил)ацетамид СгвНзгГгМзОз + Н+ требуется 480, найдено 480
ΥΥ17 Ν- [ (13,2Х)-3-[(2-хлор-7-этил-9Нфлуорен-9-ил)амино]-1-(3,5— дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид Н+ требуется 543, найдено 543
ΥΥ18 Ν-[(13,2К)-3-{[2-(трет- бутиламино) -9Н-флуорен~9- ил]амино}-1-(3, 5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид 029^33^2^362 + Н+ требуется 494, найдено 494.
ΥΥ19 К-[ (13,2К)-3-{[2-(третбутиламино) -9Н-флуорен-9- ил]амино}-1-(3, 5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид С2дНззР2^зб2 + Н+ требуется 494, найдено 494
ΥΥ20 Ν-[(13,2К)-3-([2-(третбутиламино) -ЭН-флуорен-9ил]амино )-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид СгэИззЕгИзОг + Н+ требуется 494, найдено 494
ΥΥ21 Ν-{(13,2Н)-1-(3,5-дифторбензил)2-гидрокси-З-[(2-морфолин-4-ил9Н-флуорен-9- ил)амино)пропил)ацетамид 629^31^2)4303 + н+ требуется 508, найдено 508
ΥΥ22 Ν-((13,2В)-1- (3,5-дифторбенэил)2-гидрокси-3-{ [2- (неопентиламино)-9Н-флуорен-9- ил]амино}пропил)ацетамид СзоНззЕгКзОг + Н* требуется 508, найдено 508
- 150 009196
Таблица 115.ΖΖ (Индолы)
Пример № Соединение Данные массспектрометрии
ΖΖ1 Ν-[(13,2К)-3-([(5-бром-2,3-дигидро1Н-индол-7-ил)метил]амино}-1-(3,5дифторбензил)-2- гидроксипропил]ацетамид С21 Н24Вт62М 3О2 + 6’ требуется 466, найдено 468
ΖΖ2 Ν-[(13,2Κ)-3-{[( 5-бром-1-этил-2,3дигидро-ТН-индол-З-ил)метил ]амино)1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид СгзНгвВгЕгЫэОз + Н’ требуется 498, найдено 498
ΖΖ3 Ν-[(13,2К)-3-([(1,5-даэтил-2,3- дигидро-1Н-индол-7-ил)метил]амино}- 1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид С25НзЭЕ2МэО2 + Н+ требуется 446, найдено 446
ΖΖ4 Ν-[(13,2й)-3-([(1-бензил-5изобутил-2,3-дигидро-1Н~индол-7ил)метил]амино)-1-(3, 5дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид 632^3962^3^2 + Н+ требуется 536, найдено 536
ΖΖ5 Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{ [(5-изобутил-2,3дигидро-1Н-индол-7- ил)метил]амино)пропил)ацетамид С25Нз3Г2ЙзОг + Н + требуется 446, найдено 446
ΖΖ6 Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{[(5-изобутил-1-пропил2,3-дигидро-1Н-ИНДОЛ-7- ил)метил]амино)пропил)ацетамид СгвНзвРгМзОг + Н+ требуется 488, найдено 488
- 151 009196
ζζ7 Ν-[(13,2Κ)-3-{[(1-бутил-5-изобутил- 2,3-дигидро-1Н-индол-7- ил)метил]амино(-1-(3,5- дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид СгэН^ГгйзОг + Н+ требуется 502, найдено 502
ΖΖ8 Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-{[(5-изобутил-1изопропил-2,3-дигидро-1Н-индол-7ил)метил]амино]пропил)ацетамид СгэНэгГгМзОг + Н+ требуется 488, найдено 488
ΖΖ9 Ν-[(13, 2В.)-3-([(1-аллил-5-изобутил- 2,3-дигидро-1Н-индол-7- ил)метил]амино}-1-(3,5- дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид СгвНззГгИзОз + Н* требуется 486, найдено 466
ΖΖ10 Ν-[(13,2К)-3-{[(1-бензил-5изобутил-1Н~индол~7ил)метил]амино)-1-(3, 5дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид СзгЬШЕ'зЫзОг + Н + требуется 534, найдено 534
ΖΖ11 Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-([(5-изобутил-1Н-индол- 7-ил)метил]амино}пропил)ацетамид СиНз^ШОг + Н+ требуется 4 44, найдено 444
ΖΖ12 Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-([ (5-изобутил-1-пропил1Н-ИНДОЛ-7- ил)ме тил]амино)пропил)ацетамид + Н+ требуется 486, найдено 486
ΖΖ13 Ν-[(15,2К)-3-{[(1-бутил-5-изобутил1Н-индол-7-ил)метил)амино}-1-(3,5дифторбензил)-2- гидроксипропил]ацетамид СггНзэГзИзОг + Н+ требуется 500, найдено 500
- 152 009196
Примеры 116-118. Общую схему, представленную ниже, можно использовать для синтеза соединений, раскрываемых и описанных в примерах 116-118, не ограничивая при этом объем настоящего изобретения.
Пример 116. Синтез Ы-[(18,2К)-3-((18)-5-бутил-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-1(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамида.
A. Получение трет-бутилового эфира [(18,2К)-3-((18)-5-бром-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]карбаминовой кислоты (3).
Раствор Ы-ВОС-эпоксида 1 (869 мг, 2,91 ммоль) и бромзамещенного 1-аминотетрагидронафталина 2 (783 мг, 2,91 ммоль) в 10 мл изопропанола, нагревали до 80°С в течение 6 ч. После завершения реакции смесь охлаждали и продукт 3, который кристаллизовался из неочищенного раствора, собирали фильтрованием. Кристаллы промывали холодным этанолом. После приложения вакуума для удаления следовых количеств летучих веществ получали 995 мг соединения 3 ([М+Н]+=552,8).
B. Получение (38,2К)-3-амино-1-((18)-5-бром-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-4(3,5-дифторфенил)-бутан-2-ола (4).
Соединение 3 (995 мг) растворяли в 10 мл безводного СН2С12 с последующим добавлением 10 мл трифторуксусной кислоты (безводной). Раствор выстаивался в течение 90 мин, затем летучие вещества удаляли при помощи потока азота. Соединение обессоливали путем экстракции между этилацетатом, 10 мл, и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 20 мл. Этилацетатную фазу снова промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу затем сушили при помощи Мд8О4 (безводный), фильтровали и выпаривали летучие вещества с получением 865 мг соединения 4 ([М+Н]+=452,8).
C. Получение Ы-[(18,2К)-3-((18)-5-бром-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамида (5)
К раствору диамина 4 (350 мг, 0,77 ммоль) в 5 мл безводного СН2С12 добавляли НОВ! (125 мг, 0,93 ммоль), Ы-метилморфолин (0,17 мл, 1,55 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (46,4 мг, 0,773).
Полученный раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и затем добавляли твердый ЕЭС-НС1 (гид
- 153 009196 рохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (163 мг, 0,85 ммоль) и стержень для перемешивания. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 12 ч. После нагревания до комнатной температуры растворитель удаляли в потоке Ν2 и остаток промывали этилацетатом и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатную фазу сушили при помощи Мд804 (безводный), фильтровали, затем удаляли растворитель на роторном испарителе и в высоком вакууме с получением 295 мг соединения 5 ([М+Н]+=494,8).
Ό. Получение трет-бутилового эфира [(38,2К)-3-ацетиламино-4-(3,5-дифторфенил)-2гидроксибутил] -((18)-5-бром-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбаминовой кислоты (6).
К раствору амина 5 (295 мг, 0,6 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ добавляли Ν,Ν'диизопропилэтиламин (0,35 мл, 1,2 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (145 мг, 0,66 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи, а затем растворитель удаляли при помощи потока азота. Продукт выделяли сначала промывкой остатка этилацетатом (10 мл) и 1н. раствором бисульфата натрия (20 мл). Этилацетатный слой затем снова промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Этилацетатный слой сушили при помощи Мд804 (безводный), фильтровали и затем удаляли растворитель на роторном испарителе и в высоком вакууме с получением 354,4 мг соединения 6 ([М+Н]+=594,5).
Е. Получение трет-бутилового эфира [(18,2К)-3-ацетиламино-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4(3,5-дифторфенил)бутил]-(( 18)-5-бром-7 -этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбаминовой кислоты (7).
К раствору трет-бутилдиметилсилилхлорида (105 мг, 0,66 ммоль) и имидазола (102 мг, 1,5 ммоль) в безводном диметилформамиде (3 мл) добавляли соединение 6 (354 мг, 0,6 ммоль) и раствор оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч. ОМЕ удаляли на роторном испарителе. Полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали 1н. раствором бисульфата натрия и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатную фазу сушили при помощи твердого Мд804, фильтровали и летучие вещества выпаривали на роторном испарителе и в высоком вакууме. Продукт 7 показал М+Н=731,2, и его использовали в катализируемых палладием реакциях сочетания без дополнительной очистки.
Е. Получение трет-бутилового эфира [(18,2К)-3-ацетиламино-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4(3,5-дифторфенил)бутил]-(( 18)-5-бутил-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбаминовой кислоты (8а).
Описываемый далее способ осуществляли в заполненной азотом защитной камере с перчатками. К раствору соединения 7 (73 мг, 0,1 ммоль) в 0,1 мл безводного ТГФ добавляли раствор Рб(0Ас)2 (2,25 мг, 0,01 ммоль) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (5,9 мг, 0,01 ммоль) в 0,1 мл безводного ТГФ. Реакцию инициировали добавлением бромида бутилцинка (0,5 М в ТГФ, 0,5 мл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, после чего растворитель удаляли при помощи потока азота и остаток снова растворяли в метаноле (1 мл) для очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. Бутилированный продукт 8а ([М+Н]+=709,1) получали в виде масла после выпаривания растворителя (роторный испаритель и высокий вакуум).
С. Получение М-[(18,2К)-3-((18)-5-бутил-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамида (9а).
К раствору соединения 8а в 1 мл СН2С12 добавляли 1 мл безводной трифторуксусной кислоты. Через 1 ч летучие вещества удаляли в потоке Ν2, а затем в высоком вакууме с получением соединения 9а ([М+Н]+=472,8).
Пример 117. Общая процедура получения соединений 9.
Соединения 8 получали из соединений 7 в соответствии с процедурой получения соединений 8а (С, см. выше), за исключением того, что используемый для получения соединения 8а бутилцинкбромид заменяли другими цинковыми реагентами, как указано в табл. 117. А. Защитные группы удаляли из промежуточных соединений 8, как описано для получения соединения 9а из соединения 8а.
- 154 009196
Таблица 117.А
Соединение Реагент »/ζ (М+Н) +
Ν-[(25,2Я)-3- ( (15) -5,7-Диэтил- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил] ацетамид ΕΡίΖη (Диэтилцинк) 444,8
Ν- [1- ( (15,2Д) -3, 5-Дифторбензил) 3- ((15)-7-этил-5-пропил-1,2,3, 4тетрагидронафталин-1-иламино)-2гидроксипропил] ацетамид ΡγΖπΒγ (Пропилцинкбромид) 458, 8
Ν- [ (15, 2ΐν> -1- (3,5-Дифторбензил) - 3-((15)-7-этил-5-изобутил- 1,2, 3, 4-тетрагидронафталин-1иламино)-2- гидроксипропил]ацетамид ϊ-ΒιιΖηΒΓ (Изобутилцинкбромид) 472, 8
Пример 118.
На общей схеме 118 представлен путь синтеза, который можно использовать для синтеза соединения 15.
Схема 118
Р
A. Получение трет-бутилового эфира [(18,2Я)-3-(3,4-дибромбензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]карбаминовой кислоты (12).
Коммерчески доступный 3,4-дибромбензальдегид (250 мг, 0,95 ммоль) и Ы-ВОС-диамин 10 (250 мг, 0,79 ммоль) вместе растворяли в 10 мл 10% растворе уксусной кислоты в ТГФ. Затем раствору давали выстояться при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли 1,7 г (~3,8 ммоль) МРцианоборгидрида (макропористый цианоборгидрид триэтиламмонийметилполистирола, Агдопаи! Согрогайоп). Суспензию перемешивали в течение 3 ч, используя орбитальный шейкер (1-Кет), после чего суспензию фильтровали и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в метаноле и разделяли на 10 аликвот для фракционирования обращенно-фазовой ВЭЖХ. Фракции, содержащие чистое соединение 12, объединяли и летучие вещества отгоняли на роторном испарителе и/или в вакууме. Масс-спектрометрический анализ конечного продукта 12 показал [М+Н]+=564,7.
B. Получение (38,2Я)-3-амино-1-(3,4-дибромбензиламино)-4-(3,5-дифторфенил)бутан-2-ола (13).
Соединение 13 получали из соединения 12, используя процедуру, описанную выше, для получения соединения 4 из соединения 3. Масс-спектральный анализ показал 111//=464,8.
C. Получение Ы-[( 18,2Я)-3 -(3,4-дибромбензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамида (14).
- 155 009196
Соединение 14 получали из соединения 13, используя процедуру, описанную выше, для получения соединения 5 из соединения 4. Масс-спектральный анализ показал 111//=506,8
Ό. Получение Ы-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-(3,4-дипропилбензиламино)-2-гидроксипропил]ацетамида (15).
Получение соединения 15 из соединения 14 осуществляли, используя процедуру, описанную выше для получения соединения 8а из соединения 7, за исключением того, что использовали пропилцинкбромид вместо бутилцинкбромида. Масс-спектральный анализ продукта 13 показал [М+Н]+=432,9.
Пример 119.
Соединения по настоящему изобретению, включающие циклогексильные группы, можно синтезировать в соответствии с представленной ниже общей схемой 119.
А. Ы-(18,2К)-(1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{1-[3-(4-метилтиофен-2-ил)фенил]циклогексил-
В реакционный сосуд (сосуд 1) добавляли ацетат палладия (Рб(ОАс)2) (0,82 мг, 10 мол. мас.%) и бифенил-2-ил-ди-трет-бутилфосфан (2,16 мг, 20 мол. мас.%). В отдельный реакционный сосуд (сосуд 2) добавляли Ы-(18,2К)-[3-[1-(3-бромфенил)циклогексиламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид (0,09075 мМ) и растворяли в 200 мл ОМЕ. 4-Метилтиофен-2-бороновую кислоту и фторид калия (КБ) (3 экв., 6,33 мг) добавляли в отдельный реакционный сосуд и растворяли в 200 мкл ОМЕ (сосуд 3). Растворители в сосудах 2 и 3 добавляли в сосуд 1 в атмосфере азота. Смесь сосуда 1 перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали в вакууме. МС (ЕВН) для С29Н34Б2Ы2О28 т/ζ 513,0 (М+Н)+.
В. Дополнительные соединения.
Все соединения в табл. 119 синтезировали в соответствии с процедурой, аналогичной той, которую использовали для синтеза Ы-(18,2К)-(1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{1-[3-(4-метилтиофен-2-ил) фенил]циклогексиламино}пропил)ацетамида; однако, вместо 4-метилтиофен-2-бороновой кислоты можно использовать реагенты, перечисленные в следующей графе после конечных продуктов.
- 156 009196
Таблица 119. А
Пример № Конечное соединение Реагент л/г (М+Н)+
119С Ν-(13,2К)-[3-(1-[3-(5- Ацетилтиофен-2-ил)фенил] циклопексиламино}-!- (3, 5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид НО’В'ОН 5-ацетил-2-тиофен-2- бороновая кислота 540, 8
1196 N-(13,28.)-(1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси- 3-[1-(З-тиофен-Зилфенил) циклогексиламино] пропил}ацетамид ^5 ί? но>он Тиофен-З-бороновая кислота 498,8
119Е Ν-(15,2Κ)-[3-[1-(3'- Аце тиламин обифенил-3ил)циклогексиламино] -1(3, 5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид στ 1 НО'е'ОН 3-ацетамидобензол- бороновая кислота 549, 9
119Г Ν-(13,28)-(1-(3,5- Дифторбензил)—3—(1-[3-(5формилтиофен-2~ил) фенил] циклогексиламино} -2гидроксипропил)ацетамид н НО'В'ОН 5-формил-2-тиофен- бороновая кислота 526,8
1196 N-(15,28)-(1-(3,5- Дифторбензил)-3-[1-(3фуран-3- илфенил)циклогексиламино]- 2-гидроксипропил)ацетамид НО'В'ОН 3-фуран-бороновая кислота 482, 9
119Н Ν-(15,28)-(1-(3,5- Дифторбензил)—3—{1—[3— (3формилфуран-2-ил)фенил]циклогексиламино}-2гилроксипропил)ацетамид НО’В'ОН0 З-формилфуран-2бороновая кислота 510, 8
Пример 120.
А. Стадия 1. 5-Бром-2-йодбензамид.
К 5-бром-2-йодбензойной кислоте (20 г, 61,2 ммоль) в 1:1 смеси дихлорметана и диметилформамида (200 мл) добавляли НАТИ (25 г, 65,8 ммоль) и раствор перемешивали 2 мин. Добавляли избыточное количество хлорида аммония (20 г) и гетерогенную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли гидроксид аммония (20 мл), в результате чего образовывался белый осадок. Осадок фильтровали и промывали этилацетатом. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой, 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, что приводило к образованию белого осадка. Твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения
- 157 009196 (14,4 г). Е8Т МС т/ζ 327,0 [М+Н]+.
Стадия 2. (4-Бром-1,1'-бифенил-2-ил)метиламин.
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-йодбензамида (14,1 г, 43,3 ммоль), фенилбороновой кислоты (5,3 г, 43,3 ммоль) и карбоната калия (24,4 г, 176,8 ммоль) в диметилформамиде (при барботировании азотом, 100 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,6 г, 2,2 ммоль).
Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Ы2. Коричневый раствор охлаждали и фильтровали через целит. Раствор разбавляли в этилацетате и воде и затем слои разделяли. Органический слой промывали водой, 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смолы. Флэшхроматография (диоксид кремния, 50% этилацетат/гексан) давала оранжевато-коричневое твердое вещество (2,4 г). Бифениламид растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и медленно добавляли ВН3-ТГФ (1н., 20 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Ы2. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили этилацетатом, в результате чего происходило выделение газа. После прекращения выделения газа органические слои промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде серого полутвердого вещества (2,4 г). Е8Т МС т/ζ 262,0/264,0 [М+Н]+.
Стадия 3. Ы-[(18,2К)-3-{[(4-Бром-1,1'-бифенил-2-ил)метил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид.
Г
Вг
К раствору (4-бром-1,1'-бифенил-2-ил)метиламина (2,4 г, 9,2 ммоль) в изопропаноле (50 мл) добавляли соединение примера 134 (1,8 г, 6,1 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор концентрировали и остаток снова растворяли в этилацетате, промывали 1н. раствором хлористо-водородной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (3,3 г) снова растворяли в метаноле и добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали 30 мин, затем концентрировали до получения оранжевато-коричневой пены (3,1 г). Соль растворяли в дихлорметане (25 мл) и диизопропилэтиламине (4 мл, 23 ммоль), затем добавляли ацетилимидазол (636 мг, 5,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Органические слои промывали водой, 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10% метанола/дихлорметан) давала указанное в заголовке соединение (550 мг). Е8I МС т/ζ 504,3 [М+Н]+. Небольшое количество продукта растворяли в простом эфире, осаждали, используя избыточное количество 1н. раствора НС1 в простом эфире, и концентрировали с получением моно-НС1 соли.
В. Стадия 1. Гидрохлорид Ы-[(18,2К)-3-{[(4-ацетил-1,1'-бифенил-2-ил)метил]амино}-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамида.
К Ы-[(18,2К)-3-{ [(4-бром-1,1 '-бифенил-2-ил)метил]амино }-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил] ацетамиду (120 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (100 мкл, 0,28 ммоль) и бис-трифенилфосфин палладий(П) дихлорид (10 мг, 0,012 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч в атмосфере Ы2. Раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1н. раствор хлористо-водородной кислоты (1 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесь разделяли и органические слои промывали насыщенным раствором фторида калия (водный). Реакционную смесь сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка
- 158 009196 колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 8% метанола/метиленхлорид) давала масло. Остаток растворяли в простом эфире, осаждали, используя избыточное количество 1н. раствора НС1 в простом эфире, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (11 мг). Ε8Ι МС т/ζ 467,28 [М+Н]+.
С. Ы-[( 18,2К)-3 -{[(4-втор-Бутил-1,1 '-бифенил-2-ил)метил]амино }-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил] ацетамид.
О
К Ы-[(18,2К)-3-{[(4-бром-1,1'-бифенил-2-ил)метил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамиду (150 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 2М раствор фосфата калия (0,65 ммоль), тривтор-бутилборан (1М в ТГФ, 330 мкл, 0,33 ммоль) и бис-трифенилфосфин палладий(П) дихлорид (3 мг, 0,003 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 дней. Добавляли три-втор-бутилборан (1М в ТГФ, 1,2 мл, 1,2 ммоль), затем бистрифенилфосфин палладий (ΙΙ) дихлорид (10 мг, 0,012 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор разбавляли в этилацетате и промывали водой, 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (7% метанол/дихлорметан) давала указанное в заголовке соединение. МС (Ε8Ι) [М+Н+]=481,34.
Ό. Стадия 1. 4-Неопентил-1,1'-бифенил-2-карбоксамид.
НгГГ
К метил 5-бром-2-йодбензоату (4,41 г, 13 ммоль), фенилбороновой кислоте (1,6 г, 13 ммоль), карбонату калия (3,6 г, 26 ммоль) и карбонату цезия (4,2 г, 13 ммоль) в ЭМР (50 мл, барботирование азотом) добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) (751 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали и промывали водой, 1н. раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (5% этилацетата/гексан) с получением метил 4-бром-1,1'-бифенил-2-карбоксилата (1,3 г). К метил 4-бром-1,1'-бифенил-2-карбоксилату (500 мг, 1,72 ммоль) и Рй(йрр£)С12-СН2С12 (70 мг, 0,086 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно при комнатной температуре добавляли раствор 1М неопентилмагнийхлорида (5 мл, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили водой. Реакционную смесь разбавляли в этилацетате и полученное коричневое твердое вещество отфильтровали. Органический слой промывали водой, 1н. раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (1% этилацетата/гексан) с получением желтого твердого вещества (200 мг).
Твердое вещество снова растворяли в смеси 2:1:1 ТГФ/метанол/вода (8 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (60 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 дней и раствор концентрировали досуха. (1,7 г 4-бром-1,1'-бифенил-2-карбоксилат добавляли для получения общего количества 1,8 г объединенного остатка после гидролиза). Объединенные продукты снова растворяли в ЭМР (10 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (3,7 мл, 21 ммоль), НАТИ (4 г, 10,2 ммоль) и хлорид аммония (5 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли гидроксид аммония, что приводило к образованию белого осадка. Жидкую фазу разбавляли в этилацетате и промывали водой, 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при
- 159 009196 пониженном давлении с получением черного масла. Остаток очищали флэш-хроматографией (60% этилацетата/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевато-коричневого твердого вещества (210 мг). Е8I МС т/ζ 268 [М+Н]+.
Стадия 2. (4-Неопентил-1,1'-бифенил-2-ил)метиламин.
К смеси боран-ТГФ (1М, 1,7 мл, 1,7 ммоль) добавляли 4-неопентил-1,1'-бифенил-2-карбоксамид (200 мг, 0,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор охлаждали и гасили 1н. раствором НС1. Раствор подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и продукт экстрагировали в этилацетат. Органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (200 мг). Е8I МС т/ζ 254,22 [М+Н]+.
Стадия 3. Гидрохлорид Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(4-неопентил-1,1'-бифенил2-ил)метил]амино}пропил)ацетамида.
К раствору (4-неопентил-1,1'-бифенил-2-ил)метиламина (200 мг, 0,8 ммоль) в изопропаноле (5 мл) добавляли соединение примера 134 (120 мг, 0,4 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор концентрировали и остаток растворяли в этилацетате, промывали 1н. раствором хлористо-водородной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле и добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем концентрировали до получения белой пены (100 мг). Соль растворяли в дихлорметане (2 мл) и диизопропилэтиламине (100 мкл, 0,5 ммоль), затем добавляли ацетилимидазол (30 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Органические слои промывали водой, 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 8% метанола/дихлорметан) давала указанное в заголовке соединение (60 мг) в неочищенной форме. Полученное вещество очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ с получением желаемого соединения. Продукт растворяли в простом эфире, осаждали, используя избыточное количество 1н. раствора НС1 в простом эфире, и концентрировали с получением моно-НС1 соли (6 мг). Е8I МС т/ζ 495 [М+Н]+.
Е. Стадия 1. 2-Фтор-5-изобутил-бензонитрил.
К 5-бром-2-фторбензонитрилу (2,3 г, 11,7 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор 0,5 М бромида изобутилцинка (70 мл, 35 ммоль), затем Рй(йрр£)С12 (955 мг, 1,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере Ы2. Реакцию гасили при помощи избыточного количества водного раствора хлористо-водородной кислоты (1н). Добавляли этилацетат и раствор разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Флэшхроматография (диоксид кремния, 4% этилацетата/гексан) давала бесцветное масло (1,3 г).
Стадия 2.
К (продукту со стадии 1) (230 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (2 мл) медленно при 0°С добавляли смесь боран-ТГФ (1М, 3 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор охлаждали и гасили 1н. раствором НС1. Раствор подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и продукт экстрагировали в этилацетат. Органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме с полу
- 160 009196 чением масла. Остаток растворяли в изопропаноле (2 мл), добавляли соединение примера 134 (120 мг, 0,4 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем концентрировали до получения белой пены. Остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и диизопропилэтиламине (678 мкл, 3,9 ммоль), затем добавляли ацетилимидазол (66 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество ацетилимидазола (30 мг, 0,3 ммоль). Органические слои промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 8% метанола/дихлорметан) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (89 мг). ΞδΣ МС т/ζ 423 [М+Н]+.
Р. М-[(18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-({2-[(2-гидроксиэтил)амино]-5-изобутилбензил}амино)пропил]ацетамид.
2-Фтор-5-изобутилбензонитрил (533 г, 3 ммоль) в этаноламине (5 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь разбавляли в этилацетате и органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Раствор сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до получения масла. Остаток снова растворяли в ТГФ (3 мл) и этот раствор добавляли к смеси боран-ТГФ (9 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор выливали на лед и добавляли этилацетат. Органическую фазу распределяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до получения масла (220 мг). Остаток растворяли в изопропаноле (5 мл), добавляли 2фтор-5-изобутилбензонитрил (160 мг, 0,5 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Флэш-хроматография (диоксид кремния, 8% метанола/дихлорметан) давала масло (108 мг). Остаток обрабатывали 4н. раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали с получением белого твердого вещества. Остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и диизопропилэтиламине (108 мкл, 0,6 ммоль), затем добавляли ацетилимидазол (44 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Органические слои промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэшхроматографией (диоксид кремния, 8% метанола/дихлорметан) давала указанное в заголовке соединение в виде масла (18 мг). Е8I МС т/ζ 464,34 [М+Н]+.
Пример 122. Синтез М-(18,2К)-{1-(3,5-дифторбензил)-3-[3-(2,2-диметилпропил)бензиламино]-2гидроксипропил}ацетамида.
Е
ОН н
Вг
О
Г
- 161 009196
A. 3-Бромбензиламин.
НС1 соль 3-бромбензиламина (0,75 г) растворяли в 10 мл 15% НА в СН2С12. Добавляли 7 капель 10н. раствора гидроксида натрия (№1ОН) и перемешивали в течение 3 мин. К реакционной смеси добавляли 5 мл ЙН2О и перемешивали в течение 5 мин. Слой ГРА/СН2С12 экстрагировали. Водный слой промывали 10 мл 15% ГРА в СН2С12. Все органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. МС (Е8Т+) для С 118Вг\ т/ζ 186,3 (М+Н)+.
B. (18,21)-3 - Амино-1 -(3-бромбензиламино)-4-(3,5 -дифторфенил)бутан-2-ол.
трет-Бутиловый эфир (18,21)-[2-(3,5-дифторфенил)-1-оксиранилэтил]карбаминовой кислоты (0,32 г, 1,075 мМ) добавляли в герметично закрываемую пробирку вместе с 3-бромбензиламином (0,2 г, 1,075 мМ). В герметично закрываемую пробирку добавляли 2 мл НА. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Продукт затем растворяли в 750 мкл 4н. раствора СН1 в диоксане. Реакционная смесь выстаивалась в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. МС (Е8Н) для СпН^ВгР^^ т/ζ 387,1 (М+Н)+.
С. №(18,21)-[3-(3-Бромбензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид (18,21)-3-Амино-1-(3-бромбензиламино)-4-(3,5-дифторфенил)бутан-2-ол (0,348 г, 0,9040 мМ) растворяли в 9 мл СН2С12. К реакционной смеси добавляли Ν-метилморфолин (ЫММ) (0,4114 г, 4,0679 мМ). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 15 мин. К реакционной смеси медленно добавляли уксусную кислоту (0,057 г, 0,9944 мМ) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли НОВ! (0,134 г, 0,9944 мМ), затем ЕЭС’ (0,190 г, 0,9944 мМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. После завершения реакции растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали на колонке с силикагелем, используя 10% метанола в СН2С12. МС (Е8К) для С19Н21ВгР2Ы2О2 т/ζ 427,2 (М+Н)+
Ό. трет-Бутиловый эфир (18,21)-[3-ацетиламино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-(3бромбензил)карбаминовой кислоты.
№(18,21)-[3-(3-Бромбензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид (0,10 г, 0,234 мм) растворяли в СН2С12 (2,3 мл, 0,1 м). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. К реакционной смеси медленно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (Ьос2о) (0,051 г, 0,234 мм). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. МС (Е8Н) для С24Н29ВгР2^О4 т/ζ 529,1 (М+Н)+.
Е. №(18,21)-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-[3-(2,2-диметилпропил)бензиламино]-2-гидроксипропил}ацетамид.
1-Йод-2,2-диметилпропан (1,5 экв., 0,0579 г, 0,2926 мМ) и металлический цинк (1,6 экв., 0,0204 г, 0,3122 мМ) добавляли в высушенную в печи герметично закрываемую пробирку (с резиновой перегородкой сверху). В герметично закрываемую пробирку добавляли 2 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 1-метил-2-пирролидинон (высушенный при помощи молекулярных сит) (0,43 мл). К реакционной смеси добавляли бис-(три-третбутилфосфин)палладий[0] (0,15 экв., 0,0149 г, 0,02926 мМ) и трет-бутиловый эфир Ν-(18,21)-[3ацетиламино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-(3-бромбензил)карбаминовой кислоты (0,1029 г, 0,1951 мМ). Герметично закрываемую пробирку закрывали при помощи завинчивающегося колпачка. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и переносили в делительную воронку. Реакционную смесь разбавляли 10 мл этилацетата. Органический слой промывали один раз 7 мл сйН2О и один раз 7 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт затем растворяли в 500 мкл 4н. раствора НС1 и оставляли для выстаивания на 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ. МС (Е8!+) для С24Н32Р2Ы2О2 т/ζ 419,2
- 162 009196 (М+Н)+.
Пример 123. Общая процедура синтеза М-(18,2К)-[1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-(18)-(1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламино)пропил] ацетамида.
Пример 124. Общая процедура синтеза М-(18,2К)-[1-(3,5-дифторбензил)-3-((18)-7-фуран-3-ил1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -иламино)-2-гидроксипропил]ацетамида.
3-Бромфуран (4,85 мг, 0,033 мМ) и тетракис(трифенилфосфин)палладий[0] (3,81 мг, 10 мол. мас.%) растворяли в 300 мкл 1, 2-диметоксиэтана (д1уте) (ОМЕ). К реакционной смеси добавляли 99 мкл 2М №ьС03 в бН2О. К реакционной смеси добавляли трет-бутиловый эфир М-(18,2К)-[3-ацетиламино-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]-[7-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-(18)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]карбаминовой кислоты (20,28 мг, 0,033 мМ) и перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем растворяли в 1,5 мл метанола. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме. Продукт растворяли в 500 мкл 4н. раствора НС1 в диоксане и оставляли для выстаивания при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме. МС (ЕВН) для С Н;8Е;\ 0; т/ζ 455,2 (М+Н)+.
Все конечные соединения, представленные в табл. 124.А, можно синтезировать, используя ту же процедуру, которую использовали для синтеза М-(18,2К)-[1-(3,5-дифторбензил)-3-((18)-7-фуран-3-ил1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)-2-гидроксипропил]ацетамида; однако, вместо 3-бромфурана использовали реагенты, перечисленные в графе рядом с графой конечных продуктов.
Таблица124.А
Пример № Реагент Конечное соединение ά/ζ (М+Н} +
А Вг З-бром-4-метилтиофен N-(12,28)-(1-(3, 5- Дифторбензил) -2-гидрокси- 3- (12)-[7-(4-метилтиофен- 3-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин-1иламино] пропил) ацетамид 485, 1
- 163 009196
в / 5-иод-1-метил-1Н- имидазол Ν- (15,2В)-(1- (3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси3-(15)-[7-(З-метил-ЗНимилазол-4-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино]пропил}ацетамид 469,2
с Ν^Ν Вг 2-бромпиримидин Ν- (15,2В)-{1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси- 3-(15)-(7-пиримидин-2-ил- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-1- иламино)пропил]ацетамид 467, 2
ϋ Р ГМ'’* ΝγΝ а 2-хлор-4-трифтор- метилпиримидин Н-(15,2К)-{1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси3-(13)-[7-(4- триф т орме тилпиримиди н-2ил) -1,2,3,4 тетрагидронафталин-1иламино]пропил}ацетамид 535,2
Е /г8· С! 4-хлор-2-метилсульфанилпиримидин Ν-(15,2Β)-{1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси- 3- (15)-(7-(2- метилсульфанил-пиримидин- 4- ил)-1, 2,3,4- тетрагидронафталин-1иламино]пропил)ацетамид 513,2
Е Ν^'Ν V Вг 5-бромпиримидин Н-(15,2В)-{1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси- 3-(13)-(7-пиримидин-5~ил- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-1- иламино) пропил]ацетамид 4 67,2
- 164 009196
с О 2-иодпиридин Ν-(13,2К)-(1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси- 3-(13)-(7-пиридин-2-ил1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино)пропил]ацетамид 466, 6
Η А Вг 2-бром-5- метилпиридин Ν-(13,2В)-(1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси- 3-(12)-[7-(5-метилпиридин- 2-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино]пропил)ацетамид 480, 2
I 9 1 3-иодпиридин К-(13,2К)-{1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси- 3-(15)-(7-пиридин-З-ил- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-1- иламино)пропил]ацетамид 466, 2
σ ^.ΧγΝ Вг 2-бром-З- ме тилпиридин Ν-(15,2Κ)-{1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси3-(13)-)7- (3-метилпиридин- 2-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино]пропил)ацетамид 480, 3
к Ч^м С1 З-хлор-6- метилпиридазин Ν-(13,2К)-{1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси- 3-(13)-)7-(6метилпиридазин-3-ил) - 1,2,3,4- тетрагидронафталин-1иламино]пропил)ацетамид 481,2
- 165 009196
2-хлорпиразин
Дифторбензил)-2-гидрокси3-(13) -(7-пиридин-4-ил1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино)пропил]ацетамид
Дифторбензил)-2-гидрокси3-(13)- [7-(6-метилпиридин3-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино]пропил)ацетамид
1-(15,2К)-{1-(3, 5Дифторбензил)-2-гидрокси3-(13)-[7-(6-метоксипиридазин-3-ил)-1, 2,3,4тетрагидронафталин-1иламино]пропил}ацетамид
Ν-(13,2Κ)-(1-(3,5Дифторбензил)-2-гидрокси3-(13)-[7-(4-метилпиридинтетрагидронафталин-1иламино]пропил)ацетамид
Ν-(13,2Β)-(1-(3,5Дифторбензил)-2-гидрокси3-(13)- (7-пиразин-2-ил~
1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино)пропил]ацетамид
466,2
480, 2
497,2
480, 2
- 166 009196
Ω С! З-хлор-2,5- диметилпиразин Ν-(13,2Β)-{1-(3,5- Дифторбензил) -2-гидрокси- 3- (13) - [7- (3, 6-диметилпиразин-2-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино]-2гидроксипропил) ацетамид 495,3
к Вг 2-бром-5-метилтиофен К-(13,2В)-{1-(3,5- Дифторбензил) -2-гидрокси- 3— (15)-[7-(5-метил-тиофен -2-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино] пропил) ацетамид 485,2
3 9 Вг 2-бромфуран Ν-(18,2В)-(1-(3,5- Дифторбензил) -2-гидрокси- 3- (13)-(7-фуран-2-ил- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-1иламино)-2гидроксипропил] ацетамид 455,2
τ 3γΝ Вг 2-бромтиазол Ν- (13,2К)-(1-(3,5- Дифторбензил) -2-гидрокси- 3- (13)-(7-тиазол-2-ил1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино) пропил] ацетамид 472,2
и φ Βγ 3-бромтиофен Ν-(15,2К)-{1-(3,5- Дифторбензил) -2-гидрокси- 3- (13) - (7-тиофен-З-ил1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино) пропил] ацетамид 471,2
- 167 009196
V ,? Вг {2-бромвинил)бензол Ν-(15,2В) - {1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси3-(13)-(7-стирил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино)пропил]ацетамид 491, 2
Η Ν-Ο 1 4-иод-З,5- диметилизоксазол Ν-(15,2К)-(1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси3-(13) -[7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино]-2гидроксипропил)ацетамид 484,1 1
X Λ=\ ΝγΝ) 2-иод-1-метил-1Н- имидазол Ν-(13, 2К)-(1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси- 3-(13)-[7-(1-метил-1Нимидазол-2-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино]пропил}ацетамид 469, 2
Υ Вг 2-бромтиофен Ν-(15,2К)-{1- (3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси- 3- (15)-(7-тиофен-2-ил- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-1иламино)пропил]ацетамид 471, 2
ζ ВГ 2-бром-3-метил- тиофен Ν-(15,2Κ)-{1~(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси- 3-(13)-[7-(3-метил-тиофен- 2-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин-1- иламино]пропил}ацетамид 485, 2
- 168 009196
ΆΑ λ ЫуМ С1 2-хлор-5- этилпиримидии Ν- (15,2К)-{1-(3,5- Дифторбензил) -2-гидрокси3-(15)-(7-(5этилпиримидин-2-ил) 1,2,3,4тетрагидронафталин-1иламино]-2гидроксипропил}ацетамид 495, 2
ВВ Вг 2-бром-4- метилпиридин N-(15,2В)-{1-(3, 5- Дифторбензил) -2-гидрокси- 3-(13)-(7-(4-метилпиридин- 2-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин-1- иламино]пропил}ацетамид 480, 2
СС Ύ Вг 2-бромпропен Ν-(15,2К)-(1-(3,5- Дифторбензил)-2-гидрокси- 3-(13)- (7-изопропенил- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-1иламино)пропил]ацетамид 429, 1
Пример 125. Синтез N-(18.2Κ)-[1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-(3-изопропенилбензиламино)пропил]ацетамида и Ν-( 18.2К)-[ 1 -(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 -(3-изопропилбензиламино)пропил] ацетамида.
Α. (18.2К)-3-Амино-4-(3.5-дифторфенил)-1-(3-изопропенилбензиламино)бутан-2-ол.
трет-Бутиловый эфир (18.2К)-[1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-(3-изопропенилбензиламино)пропил] карбаминовой кислоты растворяли в 6 мл СН2С12 с 600 мкл ΤΡΑ. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 15 мл 15% ΙΓΑ в хлороформе. смесь промывали 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия (насыщенный NаΗСО3) в йН2О. Слой. насыщенный NаΗСО3 в йН2О. промывали 15% раствором ΙΓΑ в хлороформе. Все органические слои объединяли и сушили при помощи карбоната магния. фильтровали и концентрировали в вакууме. МС (Ε8Ι+) для С^^^О т/ζ 347.4 (М+Н)+.
B. Ν-(18.2Κ)- [1 -(3.5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3 -(3 -изопропенилбензиламино)пропил] ацетамид.
Указанное выше соединение получали. по существу. в соответствии со способом примера 56. Неочищенное вещество очищали на силикагеле. используя 5% метанола в СН2С12. МС (Ε8Ι+) для С22Н26Р2И2О2 т/ζ 389.5 (М+Н)+
C. N-(18.2Κ)-[1-(3.5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-(3-изопропилбензиламино)пропил]ацетамид
Продукт со стадии В (0.036 г) растворяли в 2 мл метанола. В сосуд добавляли 5% Рй/С (0.004 г). Реакционную смесь гидрогенизировали при 50 ф/дюйм2 в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и
- 169 009196 фильтрат концентрировали. МС ^8^) для С22Н28Р2Ы2О2 т/ζ 391,4 (М+Н)+.
Пример 126. Ы-(18,2К)-(1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{1-[3-(4-метилтиофен-2-ил)фенил]циклопропиламино }пропил)ацетамид.
В реакционный сосуд (сосуд 1) добавляли ацетат палладия (Рй(ОАс)2) (0,82 мг, 10 мол. мас.%) и бифенил-2-ил-ди-трет-бутилфосфан (2,16 мг, 20 мол. мас.%). В отдельный реакционный сосуд (сосуд 2) загружали трет-бутиловый эфир Ы-(18,2К)-[3-ацетиламино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-[1-(3бромфенил)циклопропил]карбаминовой кислоты (13,88 мг, 0,09075 мМ) и растворяли в 200 мл ОМЕ. В отдельный реакционный сосуд добавляли 4-метилтиофен-2-бороновую кислоту и фторид калия (КР) (3 экв., 6,33 мг) и растворяли в 200 мкл ОМЕ (сосуд 3). Растворители, содержащиеся в сосудах 2 и 3, добавляли в сосуд 1 в атмосфере азота. Содержимое сосуда 1 перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали в вакууме. Продукт затем растворяли в 500 мкл 4н. раствора НС1 в диоксане. Смеси давали выстояться в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме. МС (Е8Т+) для С26Н28Р2Ы2О28 т/ζ 471,2 (М+Н)+.
Все соединения, представленные в табл. 126.А, синтезировали, используя ту же общую процедуру, которую использовали для синтеза в примере 126. Таблица иллюстрирует производные бороновой кислоты, которые использовали, массу продукта и наименование продукта.
Таблица 126.А
Пример № 2 ш/ζ (М+Н) + Продукт
127 499,2 Ν-(13, 2К)-[3-(1-[3-(5-
Ацетилтиофен-2-
но'в'он ил) фенил ] циклопропиламино 1 -1 -
5-ацетил-2-тиофен- (3,5-дифторбензил)-2-
2-бороновая тидроксипропил]ацетамид
кислота
- 170 009196
126 9 ,θ'ΟΗ но Тиофен-3-бороновая кислота 457,2 Ν-(15,2К)-(1-(3, 5- Дифторбензил)-2-гидрокси-З[1-(З-тиофен-З- илфенил)циклопропиламино]пропил)ацетамид
129 н дг НО'В'ОН 3-ацетамидобензол- бороновая кислота 508,1 Ν-(15,2К)-[3-[1-(3 ’ - Ацетиламинобифенил-З-ил) циклопропиламино]-1-(3, 5дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид
130 о 9 πυ ип 2-метокси-5пиридинбороновая кислота 482,3 Ν- (13, 2К) - (1-(3, 5- Дифторбензил)-2-тидрокси-З- (1-(3-(6-метоксипиридин-3ил)фенил]циклопропиламино}пропил)ацетамид
131 ρ НО'В'ОН 3-фуранбороновая кислота 441,2 Ν-(15,2К)-{1- (3,5- Дифторбензил)-3-[1-(3-фуран- 3-илфенил)циклопропиламино]- 2-гидроксипропил}ацетамид
132 но'В'он 3,5-диметилизоксазол-4бороновая кислота 470,2 Ν- (15, 2К)-(1-(3,5- Дифторбензил)-3-(1-(3-(3, 5- диметилиэоксазол-4- ил) фенил]циклопропиламино}-2- гидроксипропил) ацетамид
Пример 133.
I Перегруппировка
3-Бромбензилнитрил получали от фирмы К1тега. Порошкообразный КОН получали от Охесйет. Остальные реагенты получали от АИпсй.
Стадия 1. 1-(3-Бромфенил)циклогексанкарбонитрил.
В 5-л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную входным отверстием для Ы2, датчиком температуры, капельной воронкой и механической мешалкой, добавляли 3-бромбензилнитрил (297 г, 1,51 моль, 1,0 экв.) и ТГФ (2,75 л). Прозрачный раствор охлаждали до 0-5°С на ледяной бане. КО!Ви (374 г, 3,33 моль, 2,2 экв.) отвешивали внутри защитной камеры с перчатками в 200 мл круглодонную колбу и добавляли к охлажденному прозрачному раствору по порциям. Первую порцию добавляли (71,1 г) в те
- 171 009196 чение 30 с и сразу же наблюдали экзотерму 9°С и изменение цвета раствора от прозрачного до оранжевокоричневого. Переждав 15 мин для охлаждения раствора до 5,1°С, добавляли вторую порцию (96,0 г) и наблюдали экзотерму 6,5°С. Еще через 15 мин добавляли третью порцию (100,4 г) и наблюдали экзотерму 5°С. И еще через 15 мин добавляли четвертую, и последнюю, порцию (106,5 г) и наблюдали экзотерму 3,8°С. Оранжево-коричневый раствор перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин, по истечении этого времени раствор загустевал. Осторожно добавляли к оранжево-коричневой смеси 1,5дибромпентан (365,5 г, 1,56 моль, 1,05 экв.) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси <15°С. При этом реакционный раствор будет превращаться в коричневую суспензию и экзотерма будет расти в процессе добавления. Добавление заняло ~2 ч. Капельную воронку промывали ТГФ (250 мл) и добавляли к коричневой суспензии. Ледяную баню затем удаляли и суспензия самопроизвольно нагревалась до КТ при умеренном перемешивании. После перемешивания суспензии в течение 1 ч брали образец. ГХ анализ показал завершение реакции с присутствием только избытка 1,5дибромпентана и продукта. Светло-коричневую суспензию затем фильтровали через слой целита для удаления солей. Фильтровальную лепешку промывали ТГФ (~2 л) до получения прозрачного раствора. Затем к красному фильтрату добавляли лед (объемом ~1 л) и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь затем концентрировали для удаления ТГФ и полученную двухфазную коричневую смесь экстрагировали Е!0Ас и насыщенным раствором №С1. Оранжевые органические слои сушили при помощи безводного Ма2804, фильтровали и промывали ЕЮАс. Оранжевый фильтрат затем концентрировали досуха с получением красного масла. Масло снова растворяли добавлением ЕЮАс (100 мл). При средней скорости перемешивания в течение 1-2 мин добавляли гептан (2 л), при этом масло прилипало ко дну и стенкам колбы. Затем желтый раствор осторожно сливали с липкого масла и концентрировали досуха с получением светло-оранжевого масла (379,7 г, выход 95%). ГХ анализ светло-оранжевого масла показал избыток 1,5-дибромпентана (2,8% площади), продукт (95,3% площади) и 7 других пиков, имеющих 0,5% площади (всего=1,9% площади).
Условия ГХ: 15М ΌΒ5 0,25x0,25 мкм; начальная температура=75°С, начальное время=5 мин, скорость 15°С/мин, конечная температура=275°С, конечное время=2 мин, температура ввода пробы=275°С, температура детекции=250°С; 1,5-дибромпентан, КТ=6,35 мин, продукт, Κΐ=13,47 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,62 (с, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 2,14 (д, 2Н), 1,74-1,88 (м, 6Н), 1,26-1,29 (м, 2Н).
13С ЯМР (100,6 МГц, СОС13): δ 143,63, 130,98, 130,40, 128,73, 124,41, 122,94, 122,07, 44,14, 37,23, 24,82, 23,46.
Стадия 2. 1-(3-Бромфенил)циклогексанкарбоксамид.
При перемешивании при помощи подвесной мешалки смесь неочищенного продукта со стадии 1, выше (380 г, 1207 ммоль), порошкообразного К0Н (720 г) и !-Ви0Н (2,5 л) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. См. На11, 1. Н.; СШег, М. Простой способ преобразования нитрилов в амиды. Гидролиз гидроксидом калия в трет-бутиловом спирте. 1. 0гд. Сйет. 1976, 41, 3769-3770. Если, согласно ГХ анализу, реакцию считали завершенной, реакционную смесь охлаждали смесью лед-вода (охлаждать следует медленно, чтобы не повредить стекло), гасили смесью лед-вода (1500 мл). Гашеную смесь затем экстрагировали МТВЕ (3,5 л+1,5 л). Слои МТВЕ концентрировали до получения желтого твердого вещества, 390 г.
Условия ГХ: 15М ΌΒ5 0,25x0,25 мкм; начальная температура=75°С, начальное время=5 мин, скорость=15°С/мин, конечная температура=275°С, конечное время=2 мин, температура ввода пробы=275°С, температура детекции=250°С; продукт, К1=15,3 мин.
Стадия 3. Гидрохлорид 1-(3-бромфенил)циклогексанамина.
Продукт со стадии 2, выше (189 г, 603 ммоль), суспендирование в нагретом !-Ви0Н (1140 мл) при ~35°С, добавляли 3н. раствор №10Н (57 0 мл, 2,8 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 30°С. Добавляли одной порцией №10С1 (380 мл, 13,6 мас.%, 1,4 экв.). Реакционная смесь охлаждалась до 26°С и затем начинала нагреваться. К смеси непосредственно добавляли лед для контролирования температуры <35°С. Использовали всего 300 г льда. Генерация тепла прекращалась через 15 мин. К этому времени все твердые вещества растворились. ГХ анализ органического слоя через 30 мин показал завершение реакции. Смесь экстрагировали 1100 мл МТВЕ. Органический слой объединяли с органическим слоем параллельной фракции такого же объема и фильтровали для удаления небольшого белого осадка (вероятно, мочевинный побочный продукт). Водные слои экстрагировали 300 мл МТВЕ. Объединенные МТВЕ слои (~5 л) обрабатывали 150 мл концентрированной НС1 (1,8 моль), перемешивали в течение 4 ч, охлаждали до 0°С и фильтровали. Белое твердое вещество сушили при 50°С с получением 1-го сбора 180 г (52%) вещества. Фильтрат обрабатывали №10Н и №1Н803 до рН>12. Органический слой концентрировали до получения масла. Это масло растворяли в 1 л МТВЕ и обрабатывали 75 мл концентрированной НС1, охлаждали, фильтровали и сушили с получением 140 г (40%) желаемого продукта. Аналитически рассчитано для С12Н1бВг№НС1: С, 4 9,59; Н, 5,90; Ν, 4,82; Вг, 27,49; С1, 12,20; найдено: С, 50,34; Н, 6,23; Ν, 4,70; НКМ8 рассчитано для С12Н16ВгК+ 253,0467, найдено 253,0470.
Условия ГХ: 15 м ЭВ5 0,25x0,25 мкм; начальная температура=75°С, начальное время=5 мин, ско
- 172 009196 рость=15°С/мин, конечная температура=275°С, конечное время=2 мин, температура ввода пробы=275°С, температура детекции=250°С; продукт, КТ=12,9 мин.
Стадия 4. трет-Бутил-(13,2К)-3-{[1-(3-бромфенил)циклогексил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропилкарбамат.
Продукт со стадии 3, выше (90 г, 310 ммоль, 1,5 экв.), преобразовывали в свободное основание в 1000 мл МТВЕ/400 мл 2н. №1ОН. МТВЕ слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором. Водные слои обратно экстрагировали 400 мл МТВЕ. Объединенный МТВЕ слой концентрировали (теоретически 7 8,3 г) с получением свободного основания.
61,7 г эпоксида (206 ммоль, 1 экв., Ρ\ν 299,3) и указанное выше свободное основание суспендировали в 320 мл 1-ВиОН (нагретый). Использовали кожух и термопару для нагревания перемешиваемой смеси в течение ночи до 80°С при постепенном нагреве со скоростью 5°С/ч. Смесь концентрировали на роторном испарителе с 20°С холодильником. Полученное масло растворяли в МТВЕ (1 л), промывали 1н. раствором НС1 (200 мл, затем 100 мл х 5) (содержал продукт со стадии 3, первую промывку быстро отделяли во избежание выпадения осадка). Водный слой последовательно обратно экстрагировали МТВЕ (200 мл). МТВЕ слой перемешивали с 1н. раствором №1ОН (500 мл) в течение 30 мин, затем отделяли. МТВЕ слой промывали насыщенным селевым раствором и затем концентрировали досуха. Перекристаллизовывали в МТВЕ/гептане (150/900 мл). Фильтровали при 0°С и промывали гептаном (150 мл х 2), сушили при 45°С, 95,3 г (83,5%).
НС1 промывки (суспензия) подщелачивали 50% №1ОН (~50г), экстрагировали МТВЕ (400 мл+200 мл). МТВЕ слой обрабатывали концентрированной НС1 (15 мл). Полученную суспензию охлаждали и фильтровали с получением непрореагировавшего исходного амина, продукта со стадии 3, выше, 31,3 г (52%).
Условия ВЭЖХ: Ьипа С18(2), 3 мкм, мин, 80:20 0,1%ТРА в МеОН/0,1%ТРА в воде; 10 мин, продукт, ВТ=2,0 мин.
Пример 134. трет-Бутил (13)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(23)-оксиран-2-ил]этилкарбамат.
Стадия 1. Метиловый эфир (23)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(3,5-дифторфенил)пропановой кислоты.
В 1-л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, отверстием для ввода азота и термопарой, добавляли (23)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(3,5-дифторфенил)пропановую кислоту (I, 40 г, 0,133 моль, 1 экв.), а затем ТГФ (240 мл). Моногидрат гидроксида лития (5,6 г, 0,133 моль, 1 экв.) добавляли одной порцией и оставляли для перемешивания в течение 30 мин, после этого содержимое колбы охлаждали до 0°С. После охлаждения добавляли по каплям через шприц диметилсульфат (12,6 мл, 0,133 моль, 1 экв.) и затем перемешивали в течение 30 мин. Смесь затем нагревали до около 50°С и реакцию отслеживали (ВЭЖХ) до достижения 90% конверсии. В этот момент смесь охлаждали до температуры ниже 20°С (образование твердых частиц). Смесь затем выливали в бикарбонат натрия (200 мл), перемешивали в течение 15 мин, затем экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром (200 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром (2х 200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (400 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Это вещество затем перекристаллизовывали из гексанов с получением указанного в заголовке соединения,
ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,51, 7,15-7,25, 4,43, 3,81, 3,00-3,26 и 1,49;
СМИ (ДМСО-а6): δ 172,43, 163,74, 161,20, 155,67, 142,58, 112,70, 120,23, 78,69, 54,71, 52,24, 39,25 и 28,37.
Стадия 2. трет-Бутил (13)-3-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-2-оксопропилкарбамат (III).
В 1-л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, отверстием для ввода азота, термопарой и капельной воронкой, добавляли метиловый эфир (23)-2-[(третбутоксикарбонил)амино]-3-(3,5-дифторфенил)пропановой кислоты (II, стадия 1, 10,0 г, 0,0317 моль, 1
- 173 009196 экв.), а затем ТГФ (175 мл), затем охлаждали до -78°С. После охлаждения смеси добавляли одной порцией через шприц йодхлорметан (9,25 мл, 0,127 моль, 4 экв.). В капельную воронку загружали Ь-ЭА (79 мл, 0,158 моль, 5 экв., 2,0 М в гептане/ТГФ) и последовательно добавляли по каплям к смеси, поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. По завершении добавления содержимое колбы перемешивали в течение 15 мин, затем по каплям через капельную воронку добавляли уксусную кислоту (47,2 мл, 0,824 моль, 26 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°С. По завершении этого добавления смесь перемешивали в течение 15 мин, затем нагревали до 0°С и выливали в воду (500 мл), насыщенный солевой раствор (500 мл) и метил трет-бутиловый эфир (500 мл), затем переносили в делительную воронку. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром (2x250 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл), сульфитом натрия (500 мл) и водой (500 мл). Органическую фазу затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из гептана/изопропилового спирта (10/1) с получением указанного в заголовке соединения,
ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,47, 7,06-7,14, 4,78, 4,49, 3,20, 2,82 и 1,40;
СМК (ДМСО-б6): δ 200,87, 163,74, 161,20, 142,74, 112,80, 102,13, 79,04, 58,97, 47,72, 34,95 и 28,30. Стадия 3. трет-Бутил (18,28)-3-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамат (IV).
В 250-мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, отверстием для ввода азота и термопарой, добавляли трет-бутил (18)-3-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-2-оксопропилкарбамат (III, стадия 2, 4,4 г, 0,0132 моль, 1 экв.), а затем ТГФ (20 мл) и этанол (30 мл), затем охлаждали до -78°С. После охлаждения смеси добавляли по порциям твердый боргидрид натрия (2,0 г, 0,0527 моль, 4 экв.) в течение 30 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. По завершении этого добавления содержимое колбы перемешивали в течение 2 ч при -78°С, затем нагревали до 0°С и перемешивали еще в течение 1 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного раствора бисульфата калия (15 мл) и воды (15 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин при 20-25°С, затем концентрировали при пониженном давлении до половины объема. Смесь затем охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем образованное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (2x50 мл), сушили при пониженном давлении при 50°С с получением неочищенного продукта. Наблюдали син/анти соотношение 4-9:1. Желаемый продукт перекристаллизовывали из гексана/этанола (25/1) с получением указанного в заголовке соединения,
ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,89-7,16, 5,61, 3,64-3,83, 3,19, 2,69 и 1,41;
СМК (ДМСО-б6): δ 163,67, 161,24, 155,44, 112,70, 101,55, 78,04, 72,99, 54,29, 48,24, 35,97 и 28,37.
Стадия 4. трет-Бутил (18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиран-2-ил]этилкарбамат.
Р Р
В 250-мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, отверстием для ввода азота и термопарой, добавляли трет-бутил (18,28)-3-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамат (IV, стадия 3, 3,5 г, 0,010 моль, 1 экв.), а затем абсолютный этанол (60 мл) и охлаждали до 0°С. К полученной смеси в течение 1 ч добавляли гидроксид калия (0,73 г, 0,013 моль, 1,25 экв.), растворенный в абсолютном этаноле (10 мл), и полученную суспензию нагревали до 15-20°С и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли воду (100 мл) и реакционную смесь охлаждали до -5°С и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали холодной водой (2x25 мл), затем сушили при пониженном давлении при 45°С получением указанного в заголовке соединения;
ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03, 3,61, 2,68-2,98 и 1,33;
СМК (ДМСО-б6): δ 163,72, 161,29, 155,55, 143,35, 112,65, 101,80, 78,17, 53,42, 52,71, 44,90, 36,98 и 28,36.
Пример 135.
Следующие соединения получали, по существу, в соответствии с процедурами, описанными в указанных выше примерах и схемах.
- 174 009196
Пример
№ Наименование соединения
Α1. Ν- [ (15,2В)-3-{[(1В)-5-(3-аминофенил) -7-этил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил] амино)-1- (3, 5-дифторбензил) -2гидроксипропил]ацетамид;
А2. Ν-((15,2В.)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{ [ (1В) -7-этил-5-(1,3тиазол-2-ил) -1, 2,3, 4-тетрагидронафталин-1-ил] амино) -2гидроксипропил) ацетамид;
АЗ. Ν- ( (15,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3- { [(1К)-7-этил-5пиридин-2-ил-1, 2,3, 4-тетрагидронафталин-1-ил] амино}-2гидроксипропил) ацетамид;
А4 . Ν- ( (15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3- ( [(1К)-7-этил-5-(3метилпиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино)-2-гидроксипропил)ацетамид;
А5 . Ν-( (15,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3- ( [(1В)-7-этил-5-(4метилпиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]амино]-2-гидроксипропил)ацетамид;
А6. Ν- [ (15,2К )-3-( [1-ацетил-4 - (3-изопропилфенил) пиперидин- 4-ил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил] ацетамид;
А7 . Ν-( (15,2В)-1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-{[4- ( 3- изопропилфенил) -1- (метилсульфонил) пиперидин-4- ил]амино)пропил) ацетамид;
А8 . Ν-((1В,25)-1-(4-(бензилокси)-3-фторбензил]-3-{[ (15)-7(2,2-диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] амино) -2-гидроксипропил) ацетамид;
А9. Ν-[(1В,25)-3-( [4-(3-трет-бутилфенил) тетрагидро-2Нпиран-4-ил] амино)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил] ацетамид;
А10. Ν-[(1В,23)-1- (3, 5-дифторбензил)-2-гидрокси-З- ((1-(3(трифторметил) фенил] циклогексил}амино) пропил] ацетамид;
АН. Ν-((15,2В)-1-(3, 5-дифторбензил)-3-{ [(4К)-6-(2,2диметилпропил) -3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил] амино}-2гидроксипропил)-2-фторацетамид;
- 175 009196
А12. Ν-((1Κ,23)-1- (3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[4-(3- изопропоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)амино)пропил)-Ν'-фенилмочевина;
А13. фенил ((1К,23)-1- (3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(бизопропокси-1,1-диметил-З, 4-дигидро-1Н-изохромен-4ил) амино]пропил)карбамат;
А14. Ν- ((1К,25)-1-(3,5-дифторбензил) - 2-гидрокси-З-{[ 1- (2изобутил-1, З-тиазол-5-ил)-1- метилэтил]амино)пропил)ацетамид;
А15. Ν-[(13, 2К)-3-<{1- [3- (2- адамантил)фенил]циклогексил(амино)-1-(3,5лифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
А16. Ν-[(13,2К)-3-{[1-(3- циклопентилфенил)циклопропил]амино]-1- (3,5дифторбензил) -2-гидроксипропил] ацетамид;
А17. Ы-[ (1Б, 2В) -3-{ [1- (3-бицикло[2,2,1]гепт-2илфенил)циклопропил]амино)-1-(3, 5-дифторбензил) -2гидроксипропил]ацетамид;
А18. Этил 3—[3-(1-([(2К,33)-3-(ацетиламино)-4- (3,5дифторфенил)-2- гидроксибутил]амино)циклогексил)фенил]пропаноат;
А19. Ν-[(15,2В)-3-{ [1- (3-втор-бутилфенил)циклопропил]амино]- 1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
А20. Ν-((13,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-([1- (3 г,5'дифторбифенил-3-ил) циклопропил]амино } -2гидроксипропил)ацетамид;
А21. Ν-((13, 2 В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[5-(2,2диметилпропил)-2- (2-пропил-1Н-имидазол-1ил)бензил]амино)-2-гидроксипропил)ацетамид;
А22. Ν-[(15,2В)-3-{[1- (3-втор-бутилфенил)циклогексил] амино) - 1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
А23. N-[(13,2£)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-((1-(3-(3метилбутил)фенил]циклогексил)амино)пропил]ацетамид;
А24. Ν-[(13, 2К)-1-(3,5-дифторбенэил) -3-({1-[3-(1этилпропил)фенил] циклогексил)амино)-2гидроксипропил]ацетамид;
- 176 009196
А25. N—[(13,2К)-3-{[1-(3- циклопентилфенил)циклогексил]амино)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
А26. Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1- (3пент-4-ен-1-илфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамид;
В1. Ν-((15,2К) -1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-{[1-(3пиридин-2-илфенил)циклогексил]амино]пропил)ацетамид;
В2. Ν-[(15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-((1-(3-(3метилпиридин-2- ил)фенил]циклогексил]амино)пропил]ацетамид;
вз. Ν-[(13,2Ю-Ϊ- (3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-({1-[3- (1,З-тиазол-2- ил)фенил]циклогексил} амино)пропил]ацетамид;
В4 . М — Г / К 9Р1-.Т — / 5 Ц— π) — 9 — τιτχпг.пхгт’гх — 9 — / 1 1 — Г 9 — / 9 — *·· 1 к-ь·»·/ *· \ / -г ; — χ,ιμ^^.χ^,χ - - 1 - метил-2-тиенил)фенил]циклогексил}амино)пропил]ацетамид;
В5. Ν- [(15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-((1-[3-(2фторбензил)фенил]циклогексил)амино)-2гидроксипропил] ацетамид;
В6. Ν- [(15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-((1-(3-(4фторбензил)фенил]циклогексил}амино)-2гидроксипропил]ацетамид;
В7. Ν-[(1К,28)-3-([(15)-7-(2,2-диметилпропил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино}-1- (З-фтор-4гидроксибензил)-2-гидроксипропил]ацетамид; и
В8 . N-((15,23)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-((3-(3- изопропилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-3- ил]амино]пропил)ацетамид
Пример 136.
Следующие соединения получали, по существу, в соответствии с процедурами, описанными в указанных выше примерах и схемах.
Пример № Соединение
А1 . (15,2Й)-Ν- [3- [ 1-(З-трет-Бутилфенил)-4-оксоциклогексиламино]-1-(3, 5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
- 177 009196
А2 . (15,2К>-Ν-[3-[5-(3-трет-Бутилфенил)-2-оксо- [1,3]оксазинан-5-иламино]-1- (3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
АЗ . (15,28)-Ν-[3-[5-(З-трет-Бутилфенил)-2-оксогексагидропиримидин-5-иламино) -1- (3,5-дифторбензил) -2гидроксипропил]ацетамид;
А4 . (13,2Н)-Ν-[3-[1-(З-Бром-5-трет- бутилфенил) циклогексиламино] -1- (3, 5-дифторбензил) -2гилроксипропил]ацетамид;
А5. (15,2Β)-Ν-[3-[1-(3-трет-Бутил-5- этилфенил)циклогексиламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
А6. (15,2К)-Ν-[3- [ 4- (З-трет-Бутил-5- этилфенил)тетрагидропиран-4-иламино]-1-(3, 5- дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
А 7 . (15,28)-Ν-[3-[4-(З-Бром-5-трет- бутилфенил)тетрагидропиран-4-иламино]-1-(3,5- дифторбензил) -2—гидроксипропил] ацетамид;
А8 . (15,2К)-Ν-[3-[1-(З-трет-Бутил-5- этилфенил)циклопропиламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
А9. (15,28)-Ν-[3-{1-[З-Бром-5- (2,2- диметилпропил)фенил]циклопропиламино}-1-(3,5- дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
А10. (15,28)-Ν-(1-(3, 5-Дифторбензил)-3-(1-[5-(2,2диметилпропил) -2-имидазол-1-илфенил] циклопропиламино) -2гидроксипропил)ацетамид;
АН. (13,28)-Ν-{1-(3, 5-Дифторбензил)-3-[5-(2, 2-диметилпропил)- 2-(5-этилимидазол-1-ил)бензиламино]-2- гидроксипропил}ацетамид;
А12 . (15,28)-Ν-[3-[З-Хлор-5-(2,2-диметилпропил)-2-имидазол-1илбензиламино]-1-(3, 5-дифторбензил)-2- гидроксипропил]ацетамид;
А13. (15,2Й)-Ν-(1-(3, 5-Дифторбензил)-3-[5-(2, 2-диметилпропил)- 2-тетразол-1-илбензиламино]-2-гидроксилропил)ацетамид;
- 178 009196
А14. (15,2Α)-Ν-{1-(3,5-Дифторбензил) -3-(5-(2,2-диметилпропил)- 2-оксазол-5-илбензиламино] -2-гидроксипропил} ацетамид;
А15. (13,2Й)-N-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-[5-(2,2-диметилпропил)- 2-оксазол-2-илбензиламино] -2-гидроксипропил} ацетамид;
А16. (13,2К)-N-{1-(3,5-Дифторбензил) -3-[6-(2,2-диметилпропил)1-метил-1,2, 3, 4-тетрагидрохинолин-4-иламино] -2гидроксипропил}ацетамид;
А17. (13,2Й) -N-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-(6-(2,2диметилпропил)тиохроман-4-иламино]-2гидроксипропил)ацетамид;
А18. (13,2Κ)-Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-[6-(2,2-диметилпропил)- 8-этилхроман-4-иламино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
А19. (13,2К) -Ν- [3- [8-Бром-6- (2,2-диметилпропил) хроман-4иламино)-1-(3, 5-дифторбенэил| -2-гидроксипропил]ацетамид;
А2С. (13,2К)-Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-(6-(2,2-диметилпропил)- 2-оксохроман-4-иламино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
А21. (13,2К)-Ν-)1-(3,5-Дифторбензил) -3-17-(2,2-диметилпропил) - 4-оксо-1,2,3, 4-тетрагидронафталин-1-иламино)-2гидроксипропил)ацетамид;
А22. (13,2К)-Ν-{1-(3,5-Дифторбензил) - 3-(6-(2,2-диметилпропил) 1-оксо-1Х^-тиохроман-4-иламино] -2- гидроксипропил}ацетамид;
А23. (13,2В)-Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-(6-(2,2-диметилпропил) - 1,1-лиоксо-1Х6-тиохроман-4-иламино]-2- гидроксипропил}ацетамид;
А24 . Ν-((13,2Л)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[7-(2,2-диметилпропил) 5-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино)-2гидроксипропил)ацетамид;
А25. Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(4К)-6-(2,2диметилпропил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
А2 6. Ν-((15, 2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{((13)-7-(2,2диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино)-2гидроксипропил)ацетамид;
В1. Ν-[ (13,2К)-3-{[1-(З-трет-бутилфенил)циклогексил)амино}-1(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
- 179 009196
В2, Ν-[(18,20)-3-( [4-(3-трет-бутилфенил)тетрагидро-2Н—пиран-4ил]амино}-1- (3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
вз. Ν-((15,20)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[6- (2,2-диметилпропил)- 1,2, 3, 4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино)-2гидроксипропил)ацетамид;
В4 . Ν-((15,20)-1- (3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-([1-(3изопропилфенил)-4-оксоциклогексил]амино)пропил)ацетамид;
В5. Ν-[(15, 20)-3-{[ (45)-6-(2,2-диметилпропил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]амино]-1-(3-фторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
В6. Ν-((15,20)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[5- (2,2-диметилпропил)- 2-(1Н-имидазол-1-ил)бензил]амино}-2- гидроксипропил)ацетамид;
В7 . N-((13,20)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[7- (2,2-диметилпропил)1-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино)-2гидроксипропил)ацетамид;
ВЗ. Ν-((13,20)-1- (3,5-дифторбензил)-3-{[6- (2,2-диметилпрспил)4-метил-З,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
В9. Ν-((13,20)-1- (З-фтор-4-гидроксибензил)-2-гидрокси-З-{[1(3-изопропилфенил)циклогексил]амино}пропил)ацетамид;
В10. Ν-((15,20)-1- (3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-([1-(3изопропилфенил)циклогексил)амино)пропил)-2-фторацетамид;
ВЦ. Ν-((15,20)-1-[3-(аллилокси)-5-фторбензил]-2-гидрокси-З- ([1-(3-изопропилфенил)циклогексил]амино)пропил)ацетамид;
В12. Ν-[(15,20)-1- (3,5-дифторбензил)-3-((1-[3-(2,2- диметилпропил)фенил]-1-метилэтил)амино)-2-гидроксипропил]- 2-фторацетамид;
В13. Ν-((15,20)-1- (3,5-дифторбензил)-3-{[(15)-7-(2,2диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино)-2гидроксипропил)-2-фторацетамид;
В14. Ν-[(15,20)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-((1-(3-(3тиенил)фенил]циклогексил]амино)пропил]ацетамид;
- 180 009196
В15 Ν-[(13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({1-[4-(2,2диметилпропил)пиридин-2-ил]циклопропил)амино)-2гидроксипропил]ацетамид
В16 Ν-((1К,25)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-([(15)-7пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1- ил]амино)пропил)ацетамид
В17 Ν-((15,28) -1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-{[1-(3изобутилфенил)циклогексил)амино}пропил)ацетамид
В18 Ν-((15,28) -2-гидрокси-1-(4-гидроксибензил)-3-([1-(3изопропилфенил)циклогексил]амино)пропил)ацетамид
В19 N-((18,25)-1-(3,5-дифторбензил)-3-([(15)-7-этил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино)-2-гидроксипропил)-2этоксиацетамид
В20 Ν-((15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(18)-7-этил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]амино)-2-гидроксипропил)-2,2дифторацетамид
Пример 137.
Следующие соединения получали, по существу, в соответствии с процедурами, описанными в указанных выше примерах и схемах.__________________________________________________
Пример № Соединение
А1. Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[1-(3изопропилфенил)циклобутиламино]пропил}ацетамид;
А2. Ν-[1- (3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[1—(3— изопропилфенил)циклопентиламино]пропил)ацетамид;
АЗ. Ν-{1- (3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[3-(3изопропилфенил)бицикло[3.1.0]гекс-3иламино]пропил}ацетамид;
А4 . Ν-{1- (3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[3-(3изопропилфенил)-6-аза-бицикло[3,1,0]гекс-3иламино]пропил)ацетамид;
Ά5. Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-¢3-(3изопропилфенил)-6-метил-6-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3иламино]пропил}ацетамид;
А6. Ν-[3-[6-Ацетил-З-(3-изопропилфенил)-б-аза- бицикло[3.1.0]гекс-3-иламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
- 181 009196
А7. Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[3-(3изопропилфенил)-6-метансульфонил-6-азабицикло[3,1.0]гекс-3-иламино]пропил}ацетамид;
А8 . Ν-(1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[1-(3изопропилфенил)-2,2,4,4-тетраметил-З-оксоциклобутиламино]пропил)ацетамид;
А9. Ν-(1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[З-гидрокси-1-(3- изопропилфенил)-2,2,4,4тетраметилциклобутиламино]пропил]ацетамид;
А10. Ν-[1-(3,5-Дифторбенэил)-2-гидрокси-З-[5- (3иэопропилфенил)октагидро-циклопента[с]пиррол-5иламино]пропил]ацетамид;
АП. Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[5-(3- изопропилфенил) -2-метил-октагидро-циклопента [с]пиррол- 5-иламино]пропил)ацетамид;
Ά12 . Ν- [3-[2-Ацетил-5-(3-изопропилфенил)октагидроциклопента [с]пиррол-5-иламино]-1-(3, 5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
А13. Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[5-(3- изопропилфенил)-2-метансульфонил-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]пропил)ацетамид;
А14. Ν-(1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[2- (3изопропилфенил)-5-оксо-октагидропентален-2иламино]пропил}ацетамид;
А15. Ν-[1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[5-гидрокси-2-(3- изопропилфенил)октагидропентален-2иламино]пропил)ацетамид;
А16. Ν-(1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[2-(3- изопропилфенил)-За,6а-диметил-5-оксо- октагидропентален-2-иламино]пропил)ацетамид;
А17. Ν-(1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[5-гидрокси-2-(3изопропилфенил)-За,6а-диметил-октагидропентален-2иламино]пропил)ацетамид;
А18. Ν-{1-(3, 5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[2-(3- изопропилфенил)-5-оксоциклогексиламино]пропил)ацетамид;
- 182 009196
А19. N-{1-(3, 5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[5-гидрокси-2-(3- изопропилфенил)-5- метилциклогексиламино]пропил]ацетамид;
А20. Ν-{1-(3,5-Дифторбенэил)-2-гидрокси-З-[2-(3изопропилфенил)-5-метансульфониламиноциклогексиламино]пропил}ацетамид;
А21. Ν-[3-[5-Ацетиламино-2-(3-изопропилфенил)циклогексиламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
А22. Ν-(1-(3, 5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[2-(3- изопропилфенил)-4- оксоциклогексиламино]пропил}ацетамид;
А23. Ν~(1-(3, 5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[4-гидрокси-2-(3- иэопропилфенил)-4- метилциклогексиламино)пропил}ацетамид;
А24. М-(3-[4-Ацетиламино-2-(3- изопропилфенил)циклогексиламино]-1-(3,5-дифторбензил)- 2-гидроксипропил]ацетамид;
А25. Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-(2-(3изопропилфенил)-4-метансульфониламиноциклогексиламино]пропил}ацетамид;
А26. Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[2-(3- изопропилфенил)-4- оксоциклопентиламино]пропил}ацетамид;
В1. Ν-{1-(3,5~Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[4-гидрокси-2-(3- изопропилфенил)-4- метилциклопентиламино]пропил}ацетамид;
В2. Ν-[3-[4-Ацетиламино-2-(3- изопропилфенил)циклопентиламино]-1-(3,5-дифторбензил)- 2-гидроксипропил]ацетамид;
ВЗ . N-{1-(3,5-Дифторбензил}-2-гидрокси-З-[2-(3- изопропилфенил)-4- метансульфониламиноциклопентиламино]пропил]ацетамид;
В4 . Ν-(1-(3,5-Дифторбензил)-3-(4-(2,2диметилпропил)пиридин-3-иламино]-2гидроксипропил]ацетамид;
- 183 009196
В5. Ν-(1-(3,5-Дифторбензил)-3-{[4-(2,2диме тилпро пил) пиридин-3-илметил]амино} -2гидроксипропил)ацетамид;
В6. Ν-[1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-(5-изобутил-2пиперазин-1-илбензиламино)пропил]ацетамид;
В7. Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[5-изобутил-2-(4метилпиперазин-1-ил)бензиламино)пропил)ацетамид;
В8. Ν-[3-[2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-5изобутилбензиламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
В9. Ν-(1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[5-изобутил-2-(4метансульфонилпипераэин-1- ил}бензиламино]пропил}ацетамид;
В1О. Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-[4-(2,2диметилпропил)пиперидин-3-иламино]-2гидроксипропил}ацетамид;
В11. Ν-(1- ( 3,5-Дифторбензил)-3-{[4-(2,2диме тилпро пил) пиперидин-3-илметил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
В12. Ν-[3-[1-Ацетил-4-(2,2-диметилпропил)пиперидин-3иламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
В13. Ν-[3—{[1-Ацетил-4-(2,2-диметилпропил)пиперидин-3илметил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
В14. Ν-(1-(3,5-Дифторбензил)-3-[4-(2,2-диметилпропил)- 1метансульфонилпиперидин-3-иламино]-2гидроксипропил]ацетамид;
В15. Ν-(1-(3, 5-Дифторбензил)-3-{[4-(2,2-диметилпропил)-1метансульфонилпиперидин-3-илметил]амино)-2гидроксипропил)ацетамид;
В16. Ν-[1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-(6-изопропил-2оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4- иламино)пропил]ацетамид;
В17, Ν-[1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-(5-изопропил-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-иламино)пропил]ацетамид;
- 184 009196
В18 . Ν- [1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-(7-изопропил-Зоксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1- иламино)пропил]ацетамид;
В19. Ν-[1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-(З-гидрокси-7изопропил-З-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино)пропил]ацетамид;
В20. Ν-[3-(3-Ацетиламино-7-изопропил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
В21. Ν-[1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-(7-изопропил-Зметансульфониламино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламино)пропил]ацетамид;
В22. Ν- [1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-(6-изопропил-2оксоиндан-1-иламино)пропил]ацетамид;
В23, Ν-[1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-(2-гидрокси-6изопропил-2-ыетилиндан-1-иламино)пропил]ацетамид;
В24 . Ν-[3-(2-Ацетиламино-б-изопропилиндан-1-иламино)-Ι- Ο, 5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
В25. Ν-[1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-(6-изопропил-2метансульфониламиноиндан-1-иламино)пропил]ацетамид;
В26. Ν-[1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-(5-изобутил-2пиперидин-4-илбензиламино)пропил]ацетамид;
С1. Ν-[3-[2-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-5изобутилбенэиламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
С2. Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[5-изобутил-2-(1метансульфонилпиперидин-4- ил)бензиламино]пропил]ацетамид;
сз. Ν-]1-(3,5-Дифторбензил)-3-[5-(2,2-диметилпропил)-2пиперидин-4-илбензиламино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
С4. Ν-[3-{2-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-5-(2,2- диметилпропил)бензиламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид
С5. Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-[5-(2,2-диметилпропил)-2-(1метансульфонилпиперидин-4-ил)бензиламино]-2гидроксипропил)ацетамид;
- 185 009196
Сб. Ν- [1- (3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-(б-изобутил-2,2диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2Х6-бензо [с] [1,2]тиазин-4иламино)пропил]ацетамид;
С7 . Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-[6-(2,2-диметилпропил)-1метил-2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2А6- бензо[с][1,21тиазин-4-иламино]-2~ гидроксипропил)ацетамид;
С8. Ν-[3-[6-(2,2-Диметилпропил)-2,2-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-2Х6-бензо [с] [1,2] тиазин-4-иламино] -1- (3фтор-4-гидроксибенэил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
С9. N-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-[5-(2,2-диметилпропил)-2метансульфониламинобензиламино]-2гидроксипропил)ацетамид;
СЮ. Ν-[3-[2-Бензолсульфониламино-5-(2, 2- диметилпропил)бензиламино]-!-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
СИ. N-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-[5-(2,2-диметилпропил)-2фенилсульфамоилбензиламино]-2-гидроксипропил)ацетамид;
С12. М-]1- (3,5-Дифторбензил)-3-[5-(2,2-диметилпропил)-2метилсульфамоилбенэиламино]-2-гидроксипропил)ацетамид;
С13. N-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-[5-(2,2-диметилпропил)-2-(2оксопиперидин-4-ил)бензиламино]-2- гидроксипропил)ацетамид;
С14. Ν-{1-(3,5-Дифторбензил)-3-[5-(2,2-диметилпропил)-2-(1метил-2-оксопиперидин-4-ил)бензиламино]-2гидроксипропил)ацетамид;
С15. Ν- [3-[б-(2,2-Диметилпропил)хроман-4-иламино]-1-(3фтор-4-гидроксибензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
С16. Ν- [3-[7-(2,2-Диметилпропил)-1,2,3, 4тетрагидронафталин-1-иламино]-1-(З-фтор-4гидроксибензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
С17. Ν-[3-[7-(2,2-Диметилпропил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламино]-2-гидрокси-1- (5гидроксипиридин-2-илметил)пропил]ацетамид;
- 186 009196
С18. Ν-[3-(6-(2,2-Диметилпропил)хроман-4-иламино]-2гидрокси-1-(5-гидроксипиридин-2- илметил)пропил]ацетамид;
С19. Ν-[3-[4-(З-трет-Бутилфенил)тетрагидропиран-4-иламино]- 1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидроксибутил]ацетамид;
С20. Ν-[3-[4-(З-трет-Бутилфенил) тетрагидропиран-4-иламино] - 1-(3,5-дифторбензил)-2,4-дигидроксибутил]ацетамид;
С21. Ν-[3-(5-трет-Бутил-2-имидаэол-1-илбензиламино)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксибутил]ацетамид;
С22. Ν-[3-(5-трет-Бутил-2-имидазол-1-илбензиламино)-1- (3,5дифторбензил)-2,4-дигидроксибутил]ацетамид;
С23. Ν-((13,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[ 4-(3- изопропилфенил)тетрагидротиопиран-4 иламино]пропил(ацетамид;
С24 . Ν-((13,2Ю-1-(3,5-Дифторбенэил)-2-гидрокси-З-[4-(3иэопропилфенил)-1,1-диоксотетрагидротиопиран-4иламино]пропил)ацетамид;
С25. Ν- {(13,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[4-(3изопропилфенил)-1-оксотетрагидротиопиран-4иламино]пропил]ацетамид;
С26. Ν-((13,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[4-(3иэопропилфенил)-1-метансульфонилпиперидин-4иламино]пропил)ацетамид;
Э1. Н-[(13,2й)-3-[1-Ацетил-4-(3-изопропилфенил)пиперидин- 4-иламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
62. Ν-{(13,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[4-(3изопропилфенил)пиперидин-4-иламино]пропил]ацетамид;
ϋ3. Ν-((13,2К)-1-(3,5-Дифторбенэил)-2-гидрокси-З-[4-(3изопропилфенил)-1-трифторацетилпиперидин-4иламино]пропил)ацетамид;
Ν-((15,2К)-1-(3,5-Дифторбенэил)-2-гидрокси-З-(4-(3- изопропоксифенил)тетрагидропиран-4- иламино]пропил)ацетамид;
- 187 009196
ϋ5. Ν-((13,2Κ)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[4-(3и з опро пилфе нил >—1,1—диме тип пиперидин-4 иламино]пропил)ацетамид;
Ώ6. Ν-{(15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[1-формил-4-(3- иэопропилфенил)пиперидин-4-иламино]-2гидроксипропил]ацетамид;
ϋ7. Ν-{(13,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-[1-ЭТИЛ-4-(3- изопропилфенил)пиперидин-4-иламино]-2гидроксипропил)ацетамид;
ϋ8. Ν-[3-[4-(З-трет-Бутилфенил)тетрагидропиран-4-иламино]- 1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
ϋ9. Ν- ((13,2К)-1-(3,5-Дифтор-4-гидроксибензил)-2-гидрокси- 3-(1-(3- изопропилфенил)циклогексиламино]пропил]ацетамид;
010. Ы-{(13,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[1-(2изобутилтиазол-5-ил)-1-метилэтиламино]пропил]ацетамид;
ϋΐΐ. Ν-{(15,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[3-(3- изопропоксифенил)тетрагидропиран-3- иламино]пропил)ацетамид;
Д12. Ν-{(15,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[3-(3- иэопропилфенил)тетрагидропиран-3иламино]пропил)ацетамид;
Б13. Ν-((15,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[4-(3изопропоксифенил)тетрагидропиран-4-иламино]пропил(-2фторацетамид;
014. Ν-{(15,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-[6-(2,2- диметилпропил)хроман-4-иламино]-2-гидроксипропил)-2фторацетамид;
ϋ15. Ν-{(13,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-(1-(2-(2,2диме тилпропи л) тиаэол-5-ил]-1-метилэтиламино)-2гидроксипропил)ацетамид;
ϋ16. Ν-((18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-(1-(3-(2,2диме тилпропил)фенил]-1-метилэтиламино)-2гидроксипропил)-2-фторацетамид;
- 188 009196
617. Ν-( (15,2Κ)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[4-(3- изопропилфенил)тетрагидропиран-4 - илаыино]пропил)ацетамид;
Э18 . Ν-{ (15,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-З-[4 - (3- изопропилфенил)-1-метилпиперидин-4- иламино]пропил}ацетамид;
019. Ν-{ (15,2 В.)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-[1-этансульфонил-4(3-изопропилфенил)пиперидин-4-иламино]-2гидроксипропил)ацетамид;
Б20. Ν-{ (18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-[1-пропансульфонил- 4-(3-изопропилфенил)пиперидин-4-иламино]-2гидроксипропил)ацетамид;
021. Ν-{(15,2В)-1-(3,5-Дифторбензил)-3-[2-пропансульфонил- 4- (3-изопропилфенил)пиперидин-4-иламино]-2гидроксипропил)ацетамид;
022. Ν-[(15,2К)-3-[4-(З-трет-Бутилфенил)-1этансульфонилпиперидин-4-иламино)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
Б23. Ν-[(15,2К)-3-[4-(З-трет-Бутилфенил)-1метансульфонилпиперидин-4-иламино]-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
024 . амид 4-[(28,35)-З-ацетиламино-4-(3,5-дифторфенил)-2гидроксибутиламино]-4-(3-трет-бутилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты;
025. метиламид 4-[(2В,38)-З-ацетиламино-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутиламино]-4-(3-третбутилфенил) пиперидин-1-карбоновой кислоты;
026. метиловый эфир 4-[(211, 35)-З-ацетиламино-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутиламино]-4-(3-третбутилфенил) пиперидин-1-карбоновой кислоты;
Ε1. Ν-[(15,2В)—3—[(45)-4-(З-трет-Бутилфенил)-1метансульфонилазепан-4-иламино]-1-(3,5-дифторбензил)2-гидроксипропил]ацетамид;
Ε2. Ν-[(15,28)-3-[(48)-4-(З-трет-Бутилфенил)-1метансульфонилазепан-4-иламино]-1-(3, 5-дифторбензил)2-гидроксипропил]ацетамид;
Ε3. Ν-[(13, 28)-3-[(48)-4-(З-трет-Бутилфенил)азепан-4иламино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид; и
Ε4 . Ν-[(15,28)-3-[(45)-4-(З-трет-Бутилфенил)азепан-4иламино]-1-(3,5-дифторбензил) -2гидроксипропил]ацетамид
- 189 009196
Пример 138.
Следующие соединения получали, по существу, в соответствии с процедурами, описанными в указанных выше примерах и схемах.
Пример № Соединение
А1. Ν-[(13,2К)-3-[(3-бромбензил)амино]-1- (3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил Iацетамид;
А2. Ν-((13,2К)-1- (3,5-дифторбенэил)-2-гидрокси-З{[(4К)-6-изопропил-2,2-диоксидо-З,4-дигидро-1Низотиохромен-4-ил]амино)пропил)ацетамид;
АЗ. Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбенэил)-2-гидрокси-З- ([(48)-6~иэопропил-2,2-диоксидо-З,4-дигидро-1Низотиохромен-4-ил]амино)пропил)ацетамид;
А4 . Ν- ( (15, 2К.) -1- (3,5-дифторбензил) -3- [ ( 6-этил-2,2диоксидо-3,4-дигидро-1Н-изотиохромен-4-ил)амино]-2гидроксипропил}ацетамид;
А5. Ν-{(13,2К)—1—(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-2,2диоксидо-3,4-дигидро-1Н-иэотиохромен-4-ил)амино]-2гидроксипропил)ацетамид;
А6. гидрохлорид Ν-[(13,2К)-3-([1-(3- бромфенил)циклопропил]амино )-1-(3,5-дифторбензил) - 2-гидроксипропилI ацетамида;
А7 . метил 3-{[(2П,35)-3-(ацетиламино)-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3- (3бромфенил)пропаноат;
Ά8 . Ν-{(15,2К)-1-(3,5-дифторбенэил)-3-[(3- этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
А9 . метил 3-([(2К,35)-3-(ацетиламино)-4- (3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-(3этилфенил)пропаноат;
- 190 009196
А10. 3-([(28,33)-3-(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2гидроксибутил}амино}-3-(3-этилфенил)пропановая кислота;
АН , Ν-((13,28) -1-(3,5-дифторбензил)-3-([1-(3этилфенил)-3-гидроксипропил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
А12. Ν-{(13,28)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(15)- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1- иламино]пропил}ацетамид;
А13. Ν-{(13,2К)-1-(3, 5-дифторбензил)-3-[(2,2-диоксидо- 3, 4-дигидро-1Н-изотиохромен-4-ил) амино] -2- гидроксипропил} ацетамид; .. ...... ...
А14. Ν-[1- (3,5-Дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Х°изотиохроман-4-иламино) -2-гидроксипропил]-2метиламиноацетамид;
А15. Ν—{(13,28)-1-(3,5-дифторбенэил)-2-гидрокси-З-[(3иодбензил)амино]пропил}ацетамид;
ΑΙ 6 . г. □ _ Г Г / 0Т5 70 _ 1 -, _ Λ _ ! С. _ илл 1, \ £. ί -> 1 си-цс д. ; ч \ дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-(3- иодфенил)пропаноат;
А17. метил 3—([ (28,33)-3-(ацетиламино)-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-[3-(3гидроксипроп-1-инил)фенил]пропаноат;
А18 . Ν-((13,28) -1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-([3- гидрокси-1-(3- иодфенил)пропил)амино}пропил)ацетамид;
А19. метил 3-{[(28,33)-3-(ацетиламино)-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-[3—(3— гидроксипропил) фенил] пропаноат;
А20. Ν-{(15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(7метокси-1,2, 3,4-тетрагидронафталин-1- ил)амино]пропил)ацетамил;
Ά21. 2-Амино-Ν-[1-(3,5-дифторбензил)-3-(6-этил-2, 2диоксо-2Х6-изотиохроман-4-ил амино) -2гидроксипропил]ацетамид;
- 191 009196
А22. Ν- ((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-( [6-этил-2(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4ил]амино}-2-гилроксипропил)ацетамид;
А23. Ν-((13,2К)-1-(3, 5-дифторбенэил)-3-{[(13)-7-этил- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино)-2гидроксипропил)ацетамид;
А24 . Ν- ((13,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(1В)-7-этил- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амино)-2гидроксипропил)ацетамид;
А25. Ν- [(15,2Е)-3-{[1-(3-бромфенил)циклопропил]амино) -1- (3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
А2 6. метил 3-{[(2К,33)-3-(ацетиламино)-4-(3,5- дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино )-3-(3-(5формилтиен-2-ил)фенил]пропаноат;
В1. метил 3-( [(2К, 33)-3-(ацетиламино)-4-(3,5- дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино)-3-(2'-ацетил- 1,1'-бифенил-3-ил)пропаноат;
Β2 . Ν- [ 1- (3,5~Дифторбензил) -3- (6-этил-2,2-ДИОКСО-2Л11изотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил]-3ме тилбутирамид;
ВЗ. Ν-[(15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З- ({1- [3’-(гидроксиметил)-1,1'-бифенил-3- ил)циклопропил}амино)пропил]ацетамид;
В4 . Ν-[(15,2К)-1-(3,5-дифторбенэил)-3-((1-[3-(5формилтиен-2-ил)фенил]циклопропил) амино)-2гидроксипропил]ацетамид;
В5. Ν-[(15,2К)-1-(3, 5-дифторбензил)-3-(9Н-флуорен-9иламино)-2-гидроксипропил]ацетамид;
В6. метил 3-{[(2К, 33)-3-(ацетиламино)-4-(3,5- дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино]-3-[3(трифторметил)фенил]пропаноат;
В7. метил 3-{[(2К, 33)-3-(ацетиламино)-4-(3, 5- дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино)-3-(3цианофенил)пропаноат;
- 192 009196
В8 . N-[1-(3,5-Дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Хъизотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил]-3гидрокси-2,2-диметилпропионамид;
В9. К-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-( [1-(3этилфе нил)циклопропил]амино 1-2гидроксипропил)ацетамид;
ΒΙΟ. метил 3-{[(2К,35)-3-(ацетиламино)-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино]-3-(3бромфенил)пропаноат;
В11. Ν-((13,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3этинилфенил)циклопропил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
В12. Ν-[(15,2В)—3—((2-бром-9Н-флуорен-9-ил)амино)-1- (3,5-дифторбензил) -2-гидроксипропил] ацетамид;
В13. Ν-((13,2В)-1-(3,5-дифторбензил) -3-[(2-ЭТИЛ-9Нфлуорен-9-ил) амино] -2-гидроксипропил} ацетамид;
В14 . Ν-((13,2В)-1-(3,5-дифторбенэил) -3-[(2,2-диоксидо- 3,4-дигидро-1,2-бензоксатиин-4-ил)амино]-2гидроксипропил}ацетамид;
В15. Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбенэил) -2-гидрокси-3-1(6иод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4- ил)амино)пропил}ацетамид;
В16. Ν-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил) -2-гидрокси-З- {[(43)-6-иод-З,4-дигидро-2Н-хромен-4- ил]амино)пропил)ацетамид;
В17. Ν-((13,2В)-1-(3,5-дифторбензил) -2-гидрокси-З- ([(4К)-6-иод-З,4-дигидро-2Н-хромен-4- ил)амино)пропил)ацетамид;
В18 . Ν- [1- (3, 5-Дифторбензил) -3- (6-этил-2,2-диоксо-2Х,’~ изотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил]-3гидроксипропионамид;
В19. Ν-{(15,2Β)-1-{3,5-дифторбензил) -3-[(6-этил-2,2диоксидо-3,4-дигидро-1,2-бензоксатиин-4-ил)амино]2-гидроксипропил}ацетамид;
- 193 009196
В20. Ν-{(15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3 - [ (6-этил-2,2диоксидо-3,4-дигидро-1,2-бенэоксатиин-4-ил)амино]2-гидроксипропил)ацетамид;
В21. Ν- ((13,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3-([4-(3этилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино]-2гидроксипропил) ацетамид;
В22. Ν-((15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3- этилфенил)бутил]амино)-2-гидроксипропил)ацетамид;
В23. Ν-((13,28) -1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(45)-6-этил- 3, 4-дигидро-2Н-хромен-4-ил] амино) -2гидроксипропил) ацетамид;
В24. Ν—( (15,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{ [ (48)-6-этил- 3, 4-дигидро-2Н-хромен-4-ил] амино) -2гидроксипропил)ацетамид;
В25. Л-{(15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(7-этил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)амино]-2гидроксипропил]ацетамид;
В26. Ν-[1- (3,5-Дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Хьизотиохроман-4-иламино) -2-гидроксипропил] -3гидроксибутирамид;
С1. Ν-((15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3-([1-(3этилфенил)циклогексил]амино}-2гидроксипропил) ацетамид;
С2 . Ν-((15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{ [ 1—(3— этилфенил)циклопентил] амино}-2гидроксипропил) ацетамид;
СЗ. Ν-{(13,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3- [ (6-этил-З, 4дигидро-1Н-изотиохромен-4-ил)амино]-2гидроксипропил(ацетамид;
С4. Ν-{(13,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3- [ (2-этил-5-фтор9Н-флуорен-9-ил)амино] - 2-гидроксипропил(ацетамид;
С5 . метил (35)-3-([(28, 35)-3-(ацетиламино)-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино]-3-(3этилфенил)бутаноат;
- 194 009196
1 се. Ν-((18,20)-1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-( [1- (З-изобутилизоксазол-5- ил) циклопропил] амино} пропил) ацетамид;
С7 . Ν- [1- (3,5-Дифторбензил)-3- (6-этил-2,2-диоксо-2К€изотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил]-2фенилацетамид;
С8 . Ν-{(18,20)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2-этил-7-фтор- 9Н-флуорен-9-ил) амино] - 2-гидроксипропил} ацетамид;
С9. метил (30)-3-([(20,35)-3-(ацетиламино)-4-(3,5дифторфенил) -2-гидроксибутил] амино}-3- (3этилфенил)бутаноат;
СЮ. Ν-((15,20)-1-(3, 5-дифторбензил)-3-[(2,5- дипропилбензил) амино] -2-гидроксипропил)ацетамид;
СИ. трет-бутиловый эфир ([1-(3,5-Дифторбензил)-3-(6этил-2,2-диоксо-2Х6-иэотиохроман-4-иламино)-2гидроксипропилкарб амоил ]ме тил)ме тилкарб аминовой кислоты;
С12. Ν- { (18,20)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[ (2изобутил-9Н-флуорен-9-ил) амино] пропил) ацетамид;
С13. N-((15,20)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(13)-6-этил- 2, 3-дигидро-1Н-инден-1-ил] амино) -2- гидроксипропил)ацетамид;
С14. Ν- [1- (3,5-Дифтсрбензил)-3- (6-этил-2,2-диоксо-2)\°изотиохроман-4-иламино) -2-гидроксипропил] -2-метил2-ме тиламинопропион амид;
С15. Ν- ( (15,20)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-этил-1-(3этилфенил) пропил]амино)-2-гидроксипропил) ацетамид;
С16. Ν-( (15,20)-1-(3, 5-дифторбензил)-3-[(6-этил-2,2- диоксидо-3,4-дигидро-1Н-2,1-бензотиазин-4- ил) амино] -2-гидроксипропил) ацетамид;
С17. Ν-(¢18,20)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-2,2- диоксидо-3,4-дигидро-1Н-2,1-бензотиаэин-4- ил)амино]-2-гидроксипропил)ацетамид;
С18. Ν-{(13,20)-1-(3, 5-дифторбензил)-3-[(6-этил-З-метил- 2,2-диоксидо-3, 4-дигидро-1Н-изотиохромен-4- ил)амино]-2-гидроксипропил)ацетамид;
- 195 009196
С19. Ν- { (13, 2Κ) -1- (3,5-дифторбензил) — 3— [ ( б-этил-3-метил- 2, 2-диоксидо-З, 4-дигидро- 1Н-изотиохромеи-4- ил) амино] -2-гидроксипропил} ацетамид;
С20. В- { (15,2К)-1- (3, 5-дифторбензил) - 3- [ (6-этил-1-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино] -2гидроксипропил}ацетамид;
С21. метил 3—{[(2К,33)-3- (ацетиламино)-4-(3,5дифторфенил) -2-гидроксибутил] амино}-3- (3этилфенил)пропаноат;
С22. Ν-[1-(3, 5-Дифторбензил)-3-(б-этил-2,2-диоксо-2Хьизотиохроман-4-иламино) -2-гидроксипропил] -2- (1Нимидазол-4-ил)ацетамид;
С23. метил 3-{{(2К,33)-3- (ацетиламино) -4-(3,5дифторфенил) -2-гидроксибутил] амино) -3- (3этилфенил)пропаноат;
С24 . Ν-[ (13,2К)-3-[ (2-бром-9-метил-9Н-флуорен-9- ил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
С25. Ν-((13, 2К)-1-(3,5-дифторбенэил) -3-{[2-(1этилпропил) -9Н-флуорен- 9-ил ] амино} -2гидроксипропил)ацетамид;
С26. В- [ (13, 2К) -3- [ (2-циклопентил-9Н-флуорен-9ил) амино] -1- (3,5-дифторбензил) -2гидроксипропил]ацетамид;
υι. Ν-[1-(3, 5-Дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Хьизотиохроман-4-иламино)-2гидроксипропил]пропионамид;
□2 . Ν-](13,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2-этил-9-метил9Н-флуорен-9-ил)амино]-2-гилроксипропил}ацетамид;
ΰ3 . К- [ (13,2Н) - 3- [ (2-циклогексил-9Н-флуорен-9ил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
ϋ4 . В-((13,2К)-1-(3,5-дифторбензил) -3-{[1-(4этилпиридин-2-ил) циклопропил] амино) -2гидроксипропил)ацетамид;
- 196 009196
65. Ν-((15,2Κ)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З- { [ (45)-6-(1Н-пиррол-3-ил)-3, 4-дигидро-2Н-хромен-4- ил] амино}пропил) ацетамид;
ϋ6. Ν- ((15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(5К)-3-этил- 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бенэо(7]аннулен-5-ил]амино)- 2-гидроксипропил) ацетамид;
ΐΠ . Ν-[(15,28)-3-([1-(3-бромфенил)-1-метилэтил]амино)- 1- (3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
68. Ν- ( (15,2В) -1- (3, 5-дифторбензил) -3-{ [2- (диметиламино) -9Н-флуорен-9-ил] амино) -2гидроксипропил) ацетамид;
β9. Ν- ( (15,28) -1- (3, 5-дифторбензил) -2-гидрокси-З{ ( (15)-7-пропил-1,2,3, 4-тетрагидронафталин-1ил ] амино} пропил) ацетамид;
Ο10. Ν—[(18, 28) -1- (3,5-дифторбензил)-3-(((15)-7- [ (диметиламино)метил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1- ил) амино) -2-гидроксипропил] ацетамид;
ϋΐΐ. N-[(15,28)-3-{[(13)-7-бром-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил] амино) -1- (3,5дифторбензил) -2-гидроксипропил] ацетамид;
012. Ν-((15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-( [1- (3-пропилфенил) циклопропил] амино}пропил) ацетамид;
013. Ν- ((15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3- этилфенил) циклогептил] амино} -2- гидроксипропил) ацетамид;
014. Ν-{(15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[ (6изопропил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4- ил) амино] пропил) ацетамид;
ϋ15. Ν-{(15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3 - [ (6-этил-2гидрокси-2, 3-дигидро-1Н-инден-1-ил) амино] -2гидрокси пропил} ацетамид;
υΐ6. Ν-{ (15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3 - [ (2-этил-6-фтор- 9Н-флуорен-9-ил) амино] -2-гидроксипропил} ацетамид;
ϋ17. Ν-((15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З- ( [2- (метоксиметил) -9Н-флуорен-9- ил ] амино) пропил) ацетамид;
- 197 009196
018. гидрохлорид Ν-((15,28)-1-(3,5-дифторбенэил)-3-{ [1- (3-этилфенил)-2-(5-метил-1,З-оксазол-2- ил) этил] амино) -2-гидроксипропил) ацетамида;
ϋ19. Ν- [ (15,2В)-1-(3, 5-дифторбензил)-3-(3,4-дигидро-2Нхромен-4-иламино) -2-гидроксипропил] ацетамид;
020. Ν-((15,28)-1-(3, 5-дифторбензил)-3-{(2-этил-5(трифторметил) -9Н-флуорен-9-ил] амино}-2гидроксипропил) ацетамид;
021. Ν- ( (15,28)-1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-{[2- (3-метилбутил) -9Н-флуорен-9- ил] амино]пропил) ацетамид;
822 . Ν-{ (15,28)-1-(3, 5-дифторбенэил)-2-гидрокси-З-[ (2изопропил-9Н-флуорен-9-ил) амино] пропил} ацетамид;
ϋ23. Ν-((15,28)-1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[ (2неопентил-9Н-флуорен-9-ил) амино] пропил (ацетамид;
ϋ24. Ν-{(13,28)-1-(3, 5-дифторбензил}-2-гидрокси-З-[ (2изопропенил-9Н-флуорен-9-ил) амино] пропил} ацетамид;
025. гидрохлорид Ν-((15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{ [1- (3-этилфенил)-1-метилэтил]амино}-2- гидроксипропил) ацетамида;
026. Ν-((13,28)-1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидрокси-З( [ (45)-6-изобутил-З,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино (пропил) ацетамид;
Ε1 . Ν- [ (15,28)-3-{[(45)-6-циано-З,4-дигидро-2Н-хромен- 4-ил]амино}-1-(3, 5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
Ε2 . Ν-((15,28)-1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидрокси-З([(45)-6-неопентил-З,4-дигидро-2Н-хромен-4ил]амино)пропил)ацетамид;
Ε3 . Ν-((15,28)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[ (6неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4- ил)амино]пропил(ацетамид;
Ε4 . Ν- ( (15,28)-1-(3, 5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-{ [2- (изопропиламино)-9Н-флуорен-9- ил] амино(пропил) ацетамид;
Ε5. Ν- ( (15,28)-1-(3,5-дифторбензил) -2-гидрокси-З - ( [ 1(3-изобутилфенил) циклопропил] амино) пропил) ацетамид; и
Ε6. N-((15,28)-1-(3,5-дифторбензил) - 2-гидрокси-З - { [ (4изобутил-1,1’-бифенил-2- ил)метил]амино}пропил)ацетамид . .. . 1
Защиту амина, в основном, если это являлось подходящим, осуществляли способами, известными специалистам. Аминозащитные группы известны специалистам в данной области. См., например, Рго(есйпд Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Ье818, Ιοίιη XV Неу апй 8опк, Ыс\у Уогк, Ы.У., 1981, СНар(ег 7; Рго1есйпд Сгоирк ш Огдашс СЬет181гу, Р1епит Ргекк, Ыс\у Уогк, Ы.У., 1973, СНар1ег 2. Когда аминозащитная группа больше не была нужна, ее удаляли способами, известными специалистам в данной области. Согласно определению, аминозащитная группа должна легко удаляться. Различные подходящие для этого методы известны специалистам; см. также Т.^. Сгееп апй Р.С.М. \Уи(8 РгоЮсНуе Сгоирк ш Огдашс СЬет181гу, 1оНп ^11еу апй 8опк, 31'1 ейШоп, 1999. Подходящие аминозащитные группы включают трет- 198 009196 бутоксикарбонил. бензилоксикарбонил. формил. тритил. фталимидо. трихлорацетил. хлорацетил. бромацетил. йодацетил. 4-фенилбензилоксикарбонил. 2-метилбензилоксикарбонил. 4-этоксибензилоксикарбонил. 4-фторбензилоксикарбонил. 4-хлорбензилоксикарбонил. 3-хлорбензилоксикарбонил. 2хлорбензилоксикарбонил. 2.4-дихлорбензилоксикарбонил. 4-бромбензилоксикарбонил. 3-бромбензилоксикарбонил. 4-нитробензилоксикарбонил. 4-цианобензилоксикарбонил. 2-(4-ксенил)изопропоксикарбонил. 1.1-дифенилет-1-илоксикарбонил. 1.1-дифенилпроп-1-илоксикарбонил. 2-фенилпроп-2илоксикарбонил. 2-(п-толуил)проп-2-илоксикарбонил. циклопентанилоксикарбонил. 1-метилциклопентанилоксикарбонил. циклогексанилоксикарбонил. 1-метилциклогексанилоксикарбонил. 2-метилциклогексанилоксикарбонил. 2-(4-толуилсульфонил)этоксикарбонил. 2-(метилсульфонил)этоксикарбонил. 2(трифенилфосфино)этоксикарбонил. флуоренилметоксикарбонил. 2-(триметилсилил)этоксикарбонил.
аллилоксикарбонил. 1-(триметилсилилметил)проп-1-енилоксикарбонил. 5-бензизоксазолилметоксикарбонил. 4-ацетоксибензилоксикарбонил. 2.2.2-трихлорэтоксикарбонил. 2-этинил-2-пропоксикарбонил. циклопропилметоксикарбонил. 4-(децилоксил)бензилоксикарбонил. изоборнилоксикарбонил. 1пиперидилоксикарбонил. 9-флуоренилметилкарбонат. -СН-СН=СН2 и фенил-С(=N-)-Η.
Предпочтительно. когда защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил (ВОС) и/или бензилоксикарбонил (СΒΖ). более предпочтительно когда защитная группа представляет собой третбутоксикарбонил. Специалисту в данной области известны подходящие способы введения третбутоксикарбонильной или бензилоксикарбонильной защитной группы. и дополнительные сведения можно получить в Т.^. Сгееп апй Р.С.М. \Уи15 ίη Рго1есНуе Сгоирк ίη Огдашс Сйетщру. ίοΐιη \УПеу апй 8оп§. 3'1 ейШощ 1999.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать геометрические или оптические изомеры в виде таутомеров. Так. настоящее изобретение включает все таутомеры и чистые геометрические изомеры. такие как Е и Ζ геометрические изомеры. в виде их смесей. Кроме того. настоящее изобретение включает чистые энантиомеры. диастереомеры и/или их смеси. включая рацемические смеси. Индивидуальные геометрические изомеры. энантиомеры или диастереомеры можно получить или выделить способами. известными специалистам в данной области. включая. но не ограничиваясь этим. хиральную хроматографию; получение диастереомеров. разделение диастереомеров и затем преобразование диастереомеров в энантиомеры.
Соединения по настоящему изобретению с обозначенной стереохимией могут быть включены в смеси. включая рацемические смеси. с другими энантиомерами. диастереомерами. геометрическими изомерами или таутомерами. В предпочтительном аспекте соединения по настоящему изобретению типично присутствуют в этих смесях в диастереомерном и/или энантиомерном избытке по меньшей мере 50%.
Предпочтительно соединения по настоящему изобретению присутствуют в этих смесях в диастереомерном и/или энантиомерном избытке по меньшей мере 80%. Более предпочтительно соединения по настоящему изобретению с желаемой стереохимией присутствуют в диастереомерном и/или энантиомерном избытке по меньшей мере 90%. Еще более предпочтительно соединения по настоящему изобретению с желаемой стереохимией присутствуют в диастереомерном и/или энантиомерном избытке по меньшей мере 99%. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению имеют 8 конфигурацию в положении 1. Также предпочтительны соединения. имеющие Я конфигурацию в положении 2. Наиболее предпочтительны соединения. имеющие 18.2Я конфигурацию.
Все наименования соединений были получены с использованием ΑΕΩ №терго теплои 5.09. СНетάπι\ν ν.6.02. или были выведены на основании этого.
Некоторые соединения формулы (Ι) представляют собой амины и. в качестве таковых. образуют соли при взаимодействии с кислотами. Фармацевтически приемлемые соли более предпочтительны. чем соответствующие амины. поскольку они образуют соединения. которые более водостойки. стабильны и/или являются более кристаллическими. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой любые соли. которые сохраняют активность исходного соединения и не оказывают неблагоприятного или нежелательного действия на субъекта. которому вводят такие соли. или в контексте их введения. Фармацевтически приемлемые соли включают соли как неорганических. так и органических кислот. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают соли следующих кислот: уксусной. аспарагиновой. бензолсульфоновой. бензойной. биугольной. бисерной. бивинной. масляной. эдетата кальция. камсиловой. угольной. хлорбензойной. лимонной. эденовой. эдисиловой. эстоловой. эсиловой. эсилиновой. муравьиной. фумаровой. глюцептовой. глюконовой. глутаминовой. глюколлиларсаниловой. гексаминовой. гексилрезорциновой. гидрабамовой. бромисто-водородной. хлористо-водородной. йодистоводородной. оксинафтойной. 2-оксиэтансульфоновой. молочной. лактобионовой. малеиновой. яблочной. малоновой. миндальной. метансульфоновой. метилазотной. метилсерной. слизевой. муконовой. напсиловой. азотной. щавелевой. п-нитрометансульфоновой. памовой. пантотеновой. фосфорной. моногидрофосфорной. дигидрофосфорной. фталевой. полугалактуроновой. пропионовой. салициловой. стеариновой. янтарной. сульфаминовой. сульфаниловой. сульфоновой. серной. дубильной. винной. теоклиновой и толуолсульфоновой. Другие приемлемые соли см. в Ιηΐ. 1. РНагт.. 33. 201-217 (1986) апй 1. РНагт. 8с1.. 66(1). 1 (1977).
- 199 009196
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, композиции, наборы и способы ингибирования активности фермента бета-секретазы и продуцирования А бета-пептида. Ингибирование активности фермента бета-секретазы останавливает или снижает продуцирование А бета из АРР и снижает или предотвращает образование бета-амилоидных отложений в головном мозге.
Способы по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли полезны для лечения людей или животных, страдающих от состояния, характеризующегося патологической формой бета-амилоидного пептида, такой как бета-амилоидные бляшки, и для помощи в предотвращении или отсрочке наступления такого состояния. Например, соединения полезны для лечения болезни Альцгеймера, для помощи в целях предотвращения или отсрочки наступления болезни Альцгеймера, для лечения пациентов с МС1 (слабым когнитивным нарушением) и для предотвращения или отсрочки наступления болезни Альцгеймера у тех пациентов, у которых может произойти развитие МС1 в АО, для лечения синдрома Дауна, для лечения людей с наследственным внутримозговым кровоизлиянием с амилоидозом Ои!сй-типа, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предотвращения ее потенциальных последствий, таких как разовое и повторяющееся лобарное кровоизлияние, для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного васкулярного и дегенеративного происхождения, для лечения деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменции, связанной с кортикальной базальной дегенерацией, и болезни Альцгеймера с рассеянными тельцами Бе\\у. При лечении или профилактике таких заболеваний соединения по настоящему изобретению можно использовать либо отдельно, либо в сочетании, как это лучше всего подходит для пациента.
Как он используется в данном описании, термин лечение означает, что соединения по настоящему изобретению можно использовать для человека, по меньшей мере, с предположительным диагнозом заболевания. Соединения по настоящему изобретению задерживают или замедляют развитие заболевания, обеспечивая тем самым субъекту более полезный период жизни.
Термин профилактика означает, что соединения по настоящему изобретению полезны при введении пациенту, у которого, возможно, не было диагностировано наличие заболевания на время введения, но у которого в нормальных обстоятельствах можно ожидать развития заболевания, или есть повышенный риск этого заболевания. Соединения по настоящему изобретению замедляют развитие симптомов заболевания, задерживают наступление заболевания или полностью предотвращают развитие заболевания у субъекта. Профилактика также включает введение соединений по настоящему изобретению тем субъектам, которые считаются предрасположенными к такому заболеванию из-за возраста, наследственности, генетических или хромосомных отклонений и/или из-за присутствия одного или нескольких биологических маркеров для этого заболевания, таких как известная генетическая мутация АРР или продукты расщепления АРР в тканях или жидкостях головного мозга.
При лечении или профилактике указанных выше заболеваний соединения по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве. Терапевтически эффективное количество меняется в зависимости от конкретного используемого соединения и от пути введения, как это известно специалистам.
При лечении пациента, у которого диагностировано любое из указанных выше состояний, лечащий врач может вводить соединение по настоящему изобретению сразу и продолжить введение в течение неопределенного периода времени, если это необходимо. При лечении пациентов, у которых не была диагностирована болезнь Альцгеймера, но которые считаются подверженными серьезному риску развития болезни Альцгеймера, лечащий врач должен предпочтительно начать лечение, когда пациент впервые испытывает симптомы, предшествующие болезни Альцгеймера, такие как проблемы с памятью или познавательной способностью, связанные со старением. Кроме того, есть некоторые пациенты, риск развития болезни Альцгеймера у которых может быть определен путем выявления генетического маркера, такого как АРОЕ4, или других биологических индикаторов, являющихся предвестниками болезни Альцгеймера. В этих ситуациях, даже если у пациента и нет симптомов этого заболевания, введение соединений по настоящему изобретению можно начинать до появления симптомов и лечение можно продолжать в течение неопределенного времени, чтобы предотвратить или отсрочить наступление заболевания.
Дозированные формы и количества
Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, (IV, 1М, депо1М, 80 и депо-80), подъязычно, интраназально (ингаляция), интратекально (внутриоболочечным путем), местно или ректально. Дозированные формы, известные специалистам в данной области, являются подходящими для доставки соединения по настоящему изобретению.
Представлены композиции, содержащие терапевтически эффективные количества соединений по настоящему изобретению. Соединения, предпочтительно, готовят в виде подходящих фармацевтических препаратов, таких как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения или в виде стерильных растворов или суспензий для парентерального введения. Типично, описанные выше соединения готовят в виде фармацевтических композиций, используя методы и процедуры, хорошо известные из уровня техники.
- 200 009196
От около 1 до 500 мг соединения или смеси соединений по настоящему изобретению или физиологически приемлемой соли соединяют с физиологически приемлемым наполнителем, носителем, эксципиентом, связующим, консервантом, стабилизатором, флаворантом и т.д., в единичной дозированной форме, как требуется согласно общепринятой фармацевтической практике. Количество активного вещества в таких композициях или препаратах такое, чтобы можно было получить подходящую дозу в указанных пределах. Композиции предпочтительно составляют единичные дозированные формы, при этом каждая доза содержит от около 2 до около 100 мг, более предпочтительно от около 10 до около 30 мг активного ингредиента. Термин единичная дозированная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных доз для человека и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Для получения композиций одно или несколько соединений по настоящему изобретению смешивают с подходящим фармацевтически приемлемым носителем. После смешивания или добавления соединения(ий) полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или т. п. Суспензии липосом также могут быть подходящими в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Их можно получить в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Форма полученной смеси зависит от различных факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или растворителе. Эффективная концентрация является достаточной для уменьшения или облегчения по меньшей мере одного симптома заболевания, расстройства или состояния, подлежащего лечению, и ее можно определить эмпирическим путем.
Фармацевтические носители или растворители, подходящие для введения соединений, представленных в настоящем изобретении, включают любые такие носители, которые известны специалистам как подходящие для конкретного способа введения. Кроме того, активные вещества также можно смешивать с другими активными веществами, не ухудшающими желаемое действие, или с веществами, дополняющими желаемое действие или обладающими другим действием. Соединения могут быть представлены в виде одного фармацевтически активного ингредиента в композиции или их можно объединять с другими активными ингредиентами.
Когда соединения показывают недостаточную растворимость, можно использовать методы солюбилизации. Такие методы хорошо известны и включают, но не ограничиваются этим, использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ОМ8О), использование поверхностно-активных веществ, таких как Тетееп®, и растворение в водном растворе бикарбоната натрия. Производные соединений, такие как соли или пролекарства, также можно использовать для составления эффективных фармацевтических композиций.
Концентрация соединения является эффективной для доставки при введении определенного количества, которое снижает или облегчает по меньшей мере один симптом заболевания, для лечения которого вводят это соединение. Типично, композиции составляют для введения одной дозы.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с носителями, которые защищают их от быстрого выведения из организма, например, в виде композиций или покрытий для замедленного высвобождения. Такие носители включают композиции контролируемого высвобождения, такие как, но не ограничиваясь этим, микроинкапсулированные системы доставки. Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически полезного эффекта при отсутствии нежелательных побочных эффектов у подлежащего лечению пациента. Терапевтически эффективную концентрацию можно определить эмпирическим путем, испытывая соединения в известных ш ν 11го и ш νί\Ό системах, являющихся моделями расстройства, которое подлежит лечению.
Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть заключены в много- или однодозовые контейнеры. Заключенные в контейнеры соединения и композиции могут быть представлены в наборах, например, включающих компоненты, которые могут быть собраны вместе для использования. Например, соединение-ингибитор в лиофилизированной форме и подходящий разбавитель могут быть предоставлены в виде отдельных компонентов для объединения их перед использованием. Набор может включать соединение-ингибитор и второе терапевтическое средство для совместного введения. Ингибитор и второе терапевтическое средство могут быть предоставлены в виде отдельных компонентов. Набор может включать несколько контейнеров, при этом каждый контейнер содержит одну или несколько единичных доз соединения по настоящему изобретению. Контейнеры, предпочтительно, приспосабливают для желаемого способа введения, и они включают, но не ограничиваются этим, таблетки, гелевые капсулы, капсулы замедленного высвобождения и т. п. для перорального введения; депо-продукты, предварительно заполненные шприцы, ампулы, флаконы и т.п. для парентерального введения; и пластыри, медицинские прокладки, кремы и т.п. для местного введения.
Концентрация активного соединения в композиции лекарственного средства зависит от абсорбции, инактивации и скорости выведения активного соединения, схемы введения и вводимого количества, а также от других факторов, известных специалистам в данной области.
- 201 009196
Активный ингредиент можно вводить сразу или можно разделить на некоторое количество более мелких доз для введения через определенные промежутки времени. Должно быть понятно, что конкретная доза и продолжительность лечения зависят от подлежащего лечению заболевания и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов испытаний или путем экстраполирования из данных испытаний ίη у1уо или ίη νίΙΐΌ. Следует отметить, что концентрации и дозы также могут меняться в зависимости от тяжести состояния, которое необходимо облегчить. Также должно быть понятно, что для каждого конкретного субъекта конкретная схема дозирования должна со временем корректироваться в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением специалиста, осуществляющего введение или наблюдение за введением композиций, и что пределы концентраций, указанные в настоящем изобретении, приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или практического использования заявленных композиций.
Если желательно пероральное введение, соединение должно быть обеспечено в композиции, защищающей его от кислотной среды желудка. Например, композиция может быть приготовлена с энтеросолюбильным покрытием, которое сохраняет ее целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Композиция также может быть получена в комбинации с антацидом или другим таким ингредиентом.
Пероральные композиции, как правило, включают инертный разбавитель или пищевой носитель и могут быть спрессованы в таблетки или заключены в желатиновые капсулы. Для перорального терапевтического введения активное соединение или соединения могут быть объединены с эксципиентами и использоваться в форме таблеток, капсул или драже. Фармацевтически совместимые связующие и адъюванты также могут быть включены как часть композиции.
Таблетки, пилюли, капсулы, драже и т.п. могут содержать любой из указанных ниже ингредиентов или соединения аналогичной природы: связующее, такое как, но не ограничиваясь этим, смола трагаканта, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал или лактоза; дезинтегрант, такой как, но не ограничиваясь этим, альгиновая кислота и кукурузный крахмал; лубрикант, такой как, но не ограничиваясь этим, стеарат магния; глидант, такой как, но не ограничиваясь этим, коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; и флаворант, такой как перечная мята, метилсалицилат или фруктовый флаворант.
Когда дозированная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к веществам указанного выше типа, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, дозированная форма может содержать другие различные вещества, модифицирующие физическую форму дозированной формы, например, покрытия из сахара и других энтеросолюбильных веществ. Соединения также можно вводить в виде компонента эликсира, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или т.п. Сироп может содержать, в дополнение к активным соединениям, сахарозу в качестве подсластителя и некоторые другие консерванты, красители и красящие вещества и отдушки.
Активные вещества также можно смешивать с другими активными веществами, не ухудшающими желаемое действие, или с веществами, дополняющими желаемое действие.
Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного введения, могут включать любой из следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучее масло, натуральное растительное масло, такое как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и т.п., или синтетический жирный растворитель, такой как этилолеат и т. п., полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленликоль или другой синтетический растворитель; антимикробные агенты, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатообразователи, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΆ); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; и агенты для корректирования тоничности, такие как хлорид натрия и декстроза. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или многодозовые флаконы из стекла, пластика и других подходящих веществ. Если требуется, могут быть включены буферы, консерванты, антиоксиданты и т.п.
При внутривенном введении подходящие носители включают физиологический солевой раствор, забуференный фосфатом физиологический раствор (РВ8) и растворы, содержащие загустители и солюбилизаторы, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и их смеси. Суспензии липосом, включая тканенацеленные липосомы, также могут быть подходящими в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Их можно получить в соответствии с известными способами, например, описанными в патенте США № 4522811.
Активные соединения могут быть получены с носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, например, композиции или покрытия с определенным временем высвобождения. Такие носители включают композиции контролируемого высвобождения, такие как, но не ограничиваясь этим, имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки, и биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, полиортоэфиры, полимолочная кислота и т.п. Способы получения таких композиций известны специалистам в данной области.
- 202 009196
Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально (IV, ЕМ, депо]М, 80 и депо-80), подъязычно, интраназально (ингаляция), интратекально (внутриоболочечным путем), местно или ректально. Дозированные формы, известные специалистам в данной области, являются подходящими для доставки соединения по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить энтерально или парентерально. При пероральном введении соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде обычных дозированных форм для перорального введения, как это хорошо известно специалистам. Такие дозированные формы включают обычные твердые дозированные формы, такие как таблетки и капсулы, а также жидкие дозированные формы, такие как растворы, суспензии и эликсиры. Когда используют твердые лекарственные формы, предпочтительно чтобы это были формы замедленного высвобождения, чтобы соединения по настоящему изобретению можно было вводить только один раз или два раза в сутки.
Пероральные дозированные формы вводят пациенту 1, 2, 3, или 4 раза в сутки. Предпочтительно когда соединения по настоящему изобретению вводят либо три, либо меньше раз, более предпочтительно один или два раза в сутки. Следовательно, предпочтительно когда соединения по настоящему изобретению вводят в пероральной дозированной форме. Предпочтительно, чтобы любая используемая пероральная дозированная форма была получена так, чтобы она могла защищать соединения по настоящему изобретению от кислотной среды желудка. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием хорошо известны специалистам. Кроме того, капсулы, заполненные небольшими сфероидальными частицами, каждая из которых имеет покрытие, защищающее ее от кислотной среды желудка, также хорошо известны специалистам.
При пероральном введении вводимое количество, являющееся терапевтически эффективным для ингибирования активности бета-секретазы, для ингибирования продуцирования А бета, для ингибировання отложений А бета или для лечения или профилактики АО, составляет от около 0,1 мг/день до около 1000 мг/день. Предпочтительно, когда пероральная доза составляет от около 1 мг/день до около 100 мг/день. Более предпочтительно, когда пероральная доза составляет от около 5 мг/день до около 50 мг/день. Должно быть понятно, что, хотя пациент может начать лечение с определенной дозы, эта доза со временем может меняться в зависимости от изменения состояния пациента.
Соединения по настоящему изобретению также могут принести пользу при доставке в композиции нанокристаллической дисперсии. Получение таких композиций описано, например, в патенте США № 5145684. Нанокристаллическне дисперсии ингибиторов ВИЧ-протеазы и способы их использования описаны в патенте США № 6045829. Нанокристаллическне композиции типично обеспечивают большую биодоступность лекарственных средств.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить парентерально, например, IV, ^, депо^, 8С или депо-8С путем. При парентеральном введении должно доставляться терапевтически эффективное количество от около 0,5 до около 100 мг/день, предпочтительно от около 5 до около 50 мг в день. При использовании депо-препаратов для инъекций, вводимых раз в месяц или раз в две недели, доза должна составлять от около 0,5 до около 50 мг/день, или равняться месячной дозе от около 15 до около 1500 мг. Часто из-за забывчивости пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, предпочтительно когда парентеральная дозированная форма представляет собой депо-препарат.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить подъязычно. При подъязычном введении соединения по настоящему изобретению можно вводить от одного до четырех раз в день в количествах, указанных выше для Ш: введения.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить интраназально. При введении таким путем подходящая дозированная форма представляет собой назальный спрей или сухой порошок, как это известно специалистам в данной области. Доза соединения по настоящему изобретению для интраназального введения представляет такое же количество, как описано выше для Ш: введения.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить интратекально. При введении таким путем подходящая дозированная форма может представлять собой парентеральную дозированную форму, как это известно специалистам. Доза соединения по настоящему изобретению для интратекального введения представляет такое же количество, как описано выше для Ш: введения.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить местно. При введении таким путем подходящая дозированная форма представляет собой крем, мазь или пластырь. С учетом вводимого количества соединений по настоящему изобретению, пластырь является предпочтительным. При введении местным путем доза составляет от 0,5 до около 200 мг/день. Поскольку количество, доставляемое пластырем, является ограниченным, можно использовать два или более пластырей. Количество и размер пластырей не имеют особого значения, но, что является важным - это то терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, которое может быть доставлено, как это известно специалистам. Соединения по настоящему изобретению можно вводить ректально посредством суппозитория, как это известно специалистам. При введении посредством суппозитория терапевтически эффективное количество составляет от около 0,5 до около 500 мг.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить посредством имплантата, как это известно специалистам. При введении соединения по настоящему изобретению посредством имплантата терапев
- 203 009196 тически эффективное количество представляет такое же количество, как описано выше для депо введения.
С учетом конкретного соединения по настоящему изобретению и желаемой дозированной формы, специалисту в данной области должно быть понятно, как можно приготовить и вводить подходящую дозированную форму.
Соединения по настоящему изобретению используют таким же образом, с использованием тех же путей введения, тех же фармацевтических дозированных форм и по той же схеме дозирования, как описано выше, для профилактики заболевания или лечения пациентов с МС! (слабым когнитивным нарушением) и для предотвращения или отсрочки наступления болезни Альцгеймера у тех пациентов, у которых МС может развиться в АО, для лечения и профилактики синдрома Дауна, для лечения пациентов с наследственным внутримозговым кровоизлиянием с амилоидозом Пи!сй-типа, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предотвращения ее потенциальных последствий, таких как разовое и повторяющееся лобарное кровоизлияние, для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного васкулярного и дегенеративного происхождения, для лечения деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменции, связанной с кортикальной базальной дегенерацией и болезни Альцгеймера с рассеянными тельцами Ье\\у.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в сочетании друг с другом или с другими терапевтическими средствами или подходами, используемыми для лечения или профилактики описанных выше состояний. Такие средства или подходы включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как такрин (тетрагидроаминоакридин, поставляемый на рынок как СОСНЕХ®), допенезил гидрохлорид (поставляемый на рынок как Апсер!®) и ривастигмин (поставляемый на рынок как Ехе1оп®); ингибиторы гамма-секретазы; противовоспалительные средства, такие как ингибиторы циклооксигеназы II; антиоксиданты, такие как витамин Е и гинколиды; иммунологические подходы, такие как, например, иммунизация А бета-пептидом или введение антител против А бета-пептида; статины; и непосредственно или опосредованно действующие нейротропные агенты, такие как СегеЬго1укт®, АIΤ-082 (ЕтШеи, 2000, АгсЕ. №иго1. 57:454) и другие перспективные нейротропные агенты.
Кроме того, соединения формулы (I) также можно использовать с ингибиторами Р-гликопротеина (Р-др). Ингибиторы Р-др и использование таких соединений известны специалистам. См., например, Сапсег Кекеагсй, 53, 4595-4602 (1993), С1т. Сапсег Кек., 2, 7-12 (1996), Сапсег Кекеагсй, 56, 4171-4179 (1996), Международные публикации XVО 99/64001 и XVО 01/10387. Важным моментом является то, что уровень содержания в крови ингибитора Р-др является таким, что он проявляет свое ингибирующее действие в отношении Р-др при снижении уровня содержания в крови головного мозга соединений формулы (А). Поэтому ингибитор Р-др и соединения формулы (А) можно вводить одновременно, одинаковым или разными путями введения, или в разное время. Важным является не время введения, а достижение эффективного уровня в крови ингибитора Р-др.
Подходящие ингибиторы Р-др включают циклоспорин А, верапамил, тамоксифен, хинидин, витамин Е-ТСР8, ритонавир, мегестрол ацетат, прогестерон, рапамицин, 10,11-метанодибензосуберан, фенотиазины, акридиновые производные, такие как 6Р120918, РК506, УХ-710, ЬУ335979, Р8С-833 , 6Р102,918, и другие стероиды. Должно быть понятно, что будут найдены дополнительные средства, обладающие таким же действием и поэтому достигающие такого же эффекта; такие соединения также рассматриваются как полезные.
Ингибиторы Р-др можно вводить перорально, парентерально (IV, ХМ, ИМ-депо, 80, 80-депо), местно, подъязычно, ректально, интраназально, интратекально и посредством имплантата.
Терапевтически эффективное количество ингибиторов Р-др составляет от около 0,1 до около 300 мг/кг/день, предпочтительно от около 0,1 до около 150 мг/кг в день. Должно быть понятно, что пациент может начать лечение с одной дозы, но эта доза со временем может меняться в зависимости от изменения состояния пациента.
При пероральном введении ингибиторы Р-др можно вводить в традиционных дозированных формах для перорального введения, как это известно специалистам. Такие дозированные формы включают обычные твердые единичные дозированные формы, такие как таблетки и капсулы, а также жидкие дозированные формы, такие как растворы, суспензии и эликсиры. При использовании твердых дозированных форм, предпочтительно когда они являются дозированными формами замедленного высвобождения, чтобы ингибиторы Р-др можно было вводить только один раз или дважды в день. Пероральные дозированные формы вводят пациенту от одного до четырех раз в день. Предпочтительно, когда ингибиторы Рдр вводят либо три, либо меньше раз в день, более предпочтительно один раз или два раза в день. Следовательно, предпочтительно, когда ингибиторы Р-др вводят в твердой дозированной форме, и, кроме того, предпочтительно, когда твердая дозированная форма является формой замедленного высвобождения, что позволяет осуществлять введение один раз или дважды в день. Предпочтительно, чтобы любая используемая дозированная форма была получена в таком виде, чтобы она защищала ингибиторы Р-др от кислотной среды желудка. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием хорошо известны специалистам. Кроме того, капсулы, заполненные небольшими сфероидальными частицами, имеющими покрытие для
- 204 009196 защиты от кислотной среды желудка, также хорошо известны специалистам.
Кроме того, ингибиторы Р-др можно вводить парентерально. При парентеральном введении их можно вводить IV, £М, депоИМ, 80 или депо-80.
Ингибиторы Р-др можно вводить подъязычно. При подъязычном введении ингибиторы Р-др следует вводить от одного до четырех раз в день в таких же количествах, как и при Ш) введении.
Ингибиторы Р-др можно вводить интраназально. При таком пути введения подходящими дозированными формами являются назальные спреи или сухие порошки, как это известно специалистам. Вводимая доза ингибиторов Р-др при интраназальном введении такая же, как и при Ш) введении.
Ингибиторы Р-др можно вводить интратекально. При таком пути введения подходящими дозированными формами могут быть парентеральные дозированные формы, как это известно специалистам.
Ингибиторы Р-др можно вводить местно. При таком пути введения подходящими дозированными формами являются крем, мазь или пластырь. С учетом количества ингибиторов Р-др, которое необходимо ввести, пластырь является предпочтительным. Однако количество, которое доставляется пластырем, является ограниченным. Поэтому могут потребоваться два или более пластырей. Количество и размер пластырей не играют важного значения, но, что является важным, это терапевтически эффективное количество ингибиторов Р-др, которое может быть доставлено, как это известно специалистам.
Ингибиторы Р-др можно вводить ректально посредством суппозиториев или имплантатов, оба пути известны специалистам.
В том, что касается пути введения или дозированных форм для введения ингибиторов Р-др, здесь нет ничего нового. Зная конкретный ингибитор Р-др и желаемую дозированную форму, специалисту в данной области должно быть понятно, как приготовить подходящую дозированную форму для ингибитора Р-др.
Специалистам в данной области должно быть очевидно, что точная доза и частота введения зависят от конкретного вводимого соединения по настоящему изобретению, конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса, общего физического состояния конкретного пациента и другого принимаемого им лечения, как это хорошо известно лечащему врачу, являющемуся специалистом в данной области.
Ингибирование расщепления АРР
Соединения по настоящему изобретению ингибируют расщепление АРР между Ме(595 и Акр596, пронумерованными для изоформы АРР695, или его мутанта, или по соответствующему сайту другой изоформы, такой как АРР751 или АРР770, или ее мутанта (иногда называемого сайт бета-секретазы). Не желая быть связанным с какой-либо конкретной теорией, считается, что при ингибировании активности бета-секретазы происходит ингибирование продуцирования бета-амилоидного пептида (А бета). Ингибиторная активность продемонстрирована в одном из множества анализов ингибирования, в котором расщепление АРР субстрата в присутствии фермента бета-секретазы анализируют в присутствии ингибирующего соединения, в условиях, обычно достаточных для того, чтобы привести к расщеплению на сайте расщепления бета-секретазой. Снижение расщепления АРР на сайте расщепления бета-секретазой сравнивали с необработанным или неактивным контролем и соотносили с ингибиторной активностью. Системы анализа, которые можно использовать для демонстрации эффективности соединенийингибиторов по настоящему изобретению, хорошо известны. Репрезентативные системы анализа описаны, например, в патентах США № 5942400, 5744346, а также в примерах ниже.
Ферментативная активность бета-секретазы и продуцирование А бета могут быть испытаны ш νίΙΐΌ или 1и у1уо, используя природные, мутированные и/или синтетические АРР субстраты, природный, мутированный и/или синтетический фермент и испытываемое соединение. В анализе можно использовать первичные или вторичные клетки, экспрессирующие природный, мутированный и/или синтетический АРР и фермент, модели животных, экспрессирующие природный АРР и фермент, или можно использовать трансгенные животные модели, экспрессирующие субстрат и фермент. Определение ферментативной активности осуществляют путем анализа одного или нескольких продуктов расщепления, например, путем иммуноанализа, флуорометрического или хромогенного анализа, ВЭЖХ, или другими средствами определения. Ингибирующие соединения определяют как соединения, обладающие способностью к снижению количества образуемого продукта опосредованного бета-секретазой расщепления в сравнении с контролем, где опосредованное бета-секретазой расщепление в реакционной системе наблюдают и измеряют в отсутствие ингибирующих соединений.
Бета-секретаза
Известны различные формы фермента бета-секретазы, которые являются доступными и полезными для анализа ферментативной активности и ингибирования активности фермента. Такие формы включают природные, рекомбинантные и синтетические формы фермента. Бета-секретаза человека известна как фермент расщепления бета-сайта АРР (ВАСЕ), Акр2 и мемапсин 2, и была охарактеризована, например, в патенте СшА № 5744346 и опубликованных патентных заявках РСТ XVО 98/22597, XVО 00/03819, ХУО 01/23533 и ^О 00/17369, а также в литературных публикациях (Никкаш е1 а1., 1999, Мо1. Се11. Ыеигокск 14:419-427; V аккаг е1 а1., 1999, 8с1еисе 286:735-741; Уаи е1 а1., 1999, ЫаШге 402:533-537; 8шйа е1 а1., 1999, ЫаШге 40:537-540; и Ьт е1 а1., 2000, РЫА8 И8А 97:1456-1460). Синтетические формы фермента также
- 205 009196 были описаны (АО 98/22597 и АО 00/17369). Бета-секретаза может быть экстрагирована и очищена из тканей головного мозга человека. и может продуцироваться в клетках. например клетках млекопитающих. экспрессирующих рекомбинантный фермент.
Предпочтительные соединения являются эффективными для ингибирования 50% ферментативной активности бета-секретазы в концентрации меньше чем 50 мкмоль. предпочтительно в концентрации 10 мкмоль или меньше. более предпочтительно 1 мкмоль или меньше и наиболее предпочтительно 10 нмоль или меньше.
АРР субстрат
В анализах. демонстрирующих ингибирование опосредованного бета-секретазой расщепления АРР. можно использовать любую из известных форм АРР. включая нормальный изотип из 695 аминокислот. описанный Капд е1 а1.. 1987. Ыа1иге 325:733-6. изотип из 770 аминокислот. описанный КйадисЫ е1. а1.. 1981. Ыа1иге 331:530-532. и варианты. такие как Шведская Мутация (КМ670-1ЫЬ) (АРР-8А). Лондонская Мутация (У7176Р) и другие. Обзор известных вариантов мутаций см.. например. в патенте США № 5766846. а также Нагбу. 1992. Ыа1иге Сепе1. 1:233-234. Дополнительные полезные субстраты включают двухосновную аминокислотную модификацию. АРР-КК. как раскрыто. например. в АО 00/17369. фрагменты АРР и синтетические пептиды. содержащие сайт расщепления бета-секретазой. дикого типа (АТ) или в мутированной форме. например. 8А. как описано. например. в патенте США № 5942400 и АО 00/03819.
АРР субстрат содержит сайт опосредованного бета-секретазой расщепления АРР (КМ-БА или ЫЬБА). например. полный пептид или вариант АРР. фрагмент АРР. рекомбинантный или синтетический АРР или слитый пептид. Предпочтительно слитый пептид включает сайт опосредованного бетасекретазой расщепления. слитый с пептидом. содержащим фрагмент. полезный для ферментного анализа. например. обладающий свойствами выделения и/или детекции. Полезным фрагментом может быть антигенный эпитоп для связывания с антителом. метка или другой фрагмент детекции. связывающий субстрат и т.п.
Антитела
Продукты. характерные для расщепления АРР. можно измерить методом иммуноанализа. используя различные антитела. как описаны. например. РиИ11а е1 а1.. 1999. Ыеиго. Бей. 249:21-4 и в патенте США № 5612486. Полезные антитела для детекции А бета включают. например. моноклональное антитело 6Е10 (8епе1ек. 81. Ьошк. МО). которое специфически распознает эпитоп на аминокислотах 1-16 А бетапептида; антитела 162 и 164 (Ыеет Уогк 81а1е 1п8111и1е £ог Баас Кекеагсй. 81а1еп Ыапб. ЫУ). являющиеся специфическими в отношении человеческого А бета 1-40 и 1-42. соответственно; и антитела. которые распознают шарнирную область бета-амилоидного пептида. сайт между остатками 16 и 17. как описано в патенте США № 5593846. Антитела против синтетического пептида из остатков 591 по 596 АРР. и 8ν192 антитело против 590-596 Шведской мутации также полезны для иммуноанализа АРР и продуктов его расщепления. как описано в патентах США № 5604102 и 5721130.
Системы анализа
Анализы определения расщепления АРР по сайту опосредованного бета-секретазой расщепления хорошо известны из уровня техники. Например. анализы. описанные в патентах США № 5744346 и 5942400 и описанные в примерах ниже.
Бесклеточные анализы
Анализы. которые можно использовать для демонстрации ингибиторной активности соединений по настоящему изобретению. описаны. например. в АО 00/17369. АО 00/03819 и патентах США № 5942400 и 5744346. Такие анализы можно осуществлять в бесклеточной инкубационной среде или в клеточной инкубационной среде. используя клетки. экспрессирующие бета-секретазу. и АРР субстрат. имеющий сайт расщепления бета-секретазой.
АРР субстрат. содержащий опосредуемый бета-секретазой сайт расщепления АРР. например. полный АРР или вариант. фрагмент АРР. или рекомбинантный или синтетический АРР субстрат. содержащий аминокислотную последовательность: КМ-БА или ЫЪ-БА. инкубируют в присутствии фермента бета-секретазы. его фрагмента или синтетического или рекомбинантного варианта полипептида. обладающего активностью бета-секретазы и эффективного для расщепления опосредуемого бета-секретазой сайта расщепления АРР. в инкубационных условиях. подходящих для расщепляющей активности фермента. Подходящие субстраты необязательно включают производные. которые могут представлять собой гибридные белки или пептиды. содержащие пептидный субстрат и модификацию. способствующую очистке или детекции пептида или его опосредуемых бета-секретазой продуктов расщепления. Полезные модификации включают инсерцию известного антигенного эпитопа для связывания с антителом; связывание метки или детектируемого фрагмента. связывание со связывающим субстратом и т.п.
Подходящие инкубационные условия для бесклеточного ш νίΙΐΌ анализа включают. например. примерно от 200 нмоль до 10 мкмоль субстрата. примерно от 10 до 200 пмоль фермента и примерно от 0.1 нмоль до 10 мкмоль ингибирующего соединения. в водном растворе. при примерно рН 4-7. при примерно 37°С. в течение времени примерно от 10 мин до 3 ч. Такие инкубационные условия приведены только в качестве примера и могут меняться. как это требуется для конкретных компонентов анализа и/или же
- 206 009196 лаемой системы измерения. При оптимизации инкубационных условий для конкретного анализа компонентов необходимо учитывать конкретный используемый фермент бета-секретазу и его оптимальный рН, любые дополнительные ферменты и/или маркеры, которые могут использоваться в анализе, и т.п. Такая оптимизация является рутинной и не требует ненужного экспериментирования.
В одном полезном анализе используют гибридный пептид, содержащий мальтозасвязывающий белок (МВР), слитый с С-концевыми 125 аминокислотами АРР-8ХУ. МВР фрагмент захватывается на анализируемом субстрате анти-МВР иммобилизованным антителом. Инкубирование иммобилизованного гибридного белка в присутствии бета-секретазы приводит к расщеплению субстрата по опосредуемому бета-секретазой сайту расщепления. Анализ расщепляющей активности может представлять собой, например, иммуноанализ продуктов расщепления. Один такой иммуноанализ выявляет уникальный эпитоп, представленный на карбоксиконце расщепляемого гибридного белка, например, с использованием антитела 8ХУ192. Этот анализ описан, например, в патенте США № 5942400.
Клеточный анализ
Для анализа активности бета-секретазы и/или процессинга АРР для высвобождения А бета можно использовать различные анализы на клеточной основе. Контактирование АРР субстрата с ферментом бета-секретазой в клетке и в присутствии или в отсутствие соединения-ингибитора по настоящему изобретению можно использовать для демонстрации активности соединения по ингибированию бетасекретазы. Предпочтительно анализ в присутствии полезного ингибирующего соединения обеспечивает по меньшей мере примерно 30%, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 50% ингибирование ферментативной активности, в сравнении с неингибирующим контролем.
В одном варианте воплощения используют клетки, природно экспрессирующие бета-секретазу. Альтернативно, клетки модифицируют для экспрессии рекомбинантной бета-секретазы или синтетического варианта фермента, как описано выше. АРР субстрат можно добавлять к культуральной среде, и предпочтительно он экспрессируется в клетках. Можно использовать клетки, природно экспрессирующие АРР, его вариант или мутированные формы АРР, или клетки, трансформированные для экспрессии изоформы АРР, мутанта или варианта АРР, рекомбинантного или синтетического АРР, фрагмента АРР, или синтетического пептида АРР, или гибридного белка, содержащего опосредуемый бета-секретазой сайт расщепления АРР, при условии, что экспрессируемый АРР может контактировать с ферментом и можно анализировать ферментативную расщепляющую активность.
Клеточные линии человека, в которых обычно происходит процессинг АРР с высвобождением А бета, являются полезными для определения ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению. Продуцирование и высвобождение А бета и/или других продуктов расщепления в культуральной среде можно измерить, например, методом иммуноанализа, таким как Вестерн-блот или иммуноферментный анализ (Е1А), такой как ЕЫ8А.
Клетки, экспрессирующие АРР субстрат и активную бета-секретазу, можно инкубировать в присутствии соединения-ингибитора для демонстрации ингибирования ферментативной активности в сравнении с контролем. Активность бета-секретазы можно измерить при помощи анализа одного или нескольких продуктов расщепления АРР субстрата. Например, можно ожидать, что ингибирование активности бета-секретазы против субстрата АРР уменьшит высвобождение специфических продуктов индуцированного бета-секретазой расщепления АРР, таких как А бета.
Хотя процессинг и высвобождение А бета происходит как в нервных, так и в других клетках, уровни эндогенной активности бета-секретазы низкие, и их часто трудно определить анализом Е1А. Поэтому предпочтительно использовать типы клеток, которые, как это известно, обладают повышенной активностью бета-секретазы, повышенным процессингом АРР до А бета и/или повышенным продуцированием А бета. Например, трансфекция клеток Шведской мутированной формой АРР (АРР-8ХУ); формой АРР-КК; или АРР-8\У-К1< обеспечивает клетки, обладающие повышенной активностью бета-секретазы и продуцирующие количества А бета, которые можно легко измерить.
В таких анализах, например, клетки, экспрессирующие АРР и бета-секретазу, инкубируют в культуральной среде в условиях, подходящих для ферментативной активности бета-секретазы по ее сайту расщепления на АРР субстрате. При воздействии на клетки соединением-ингибитором количество А бета, высвобождаемое в среду, и/или количество СТБ99 фрагментов АРР в клеточных лизатах уменьшается в сравнении с контролем. Продукты расщепления АРР можно анализировать, например, при помощи иммунных реакций со специфическими антителами, как обсуждается выше.
Предпочтительные клетки для анализа активности бета-секретазы включают первичные нервные клетки человека, первичные нервные клетки трансгенных животных, где трансген представляет собой АРР, и другие клетки, такие как клетки стабильной клеточной линии 293, экспрессирующие АРР, например, АРР-8А'.
Ιη у1уо анализы: Модели животных
Для анализа активности бета-секретазы и/или процессинга АРР для высвобождения А бета можно использовать различные модели животных, как описано выше. Например, трансгенных животных, экспрессирующих АРР субстрат и фермент бета-секретазу, можно использовать для демонстрации ингибиторной активности соединений по настоящему изобретению. Некоторые модели трансгенных животных
- 207 009196 описаны, например, в патентах США №№ 5877399; 5612486; 5387742; 5720936; 5850003; 5877015 и 5811633 и в Сапек е! а1., 1995, ЫаШге 373:523. Предпочтительными являются животные, обнаруживающие характеристики, связанные с патофизиологией АО. Введение соединений-ингибиторов по настоящему изобретению трансгенным мышам, описанное в настоящем изобретении, является альтернативным способом демонстрации ингибиторной активности соединений. Также предпочтительно введение соединений в фармацевтически эффективном носителе и при использовании пути введения, при котором достигают мишеневые ткани, в подходящих терапевтических количествах.
Ингибирование опосредованного бета-секретазой расщепления АРР по сайту расщепления бетасекретазой и высвобождения А бета можно анализировать с использованием таких животных путем измерения фрагментов расщепления в жидкостях организма животного, таких как церебральная жидкость или ткани. Анализ тканей головного мозга на присутствие отложений или бляшек А бета является предпочтительным.
При контактировании АРР субстрата с ферментом бета-секретазой в присутствии ингибирующего соединения по настоящему изобретению и в условиях, достаточных для обеспечения возможности опосредованного ферментом расщепления АРР и/или высвобождения А бета из субстрата, соединения по настоящему изобретению являются эффективными для снижения опосредованного бета-секретазой расщепления АРР по сайту расщепления бета-секретазой и/или являются эффективными для снижения высвобождаемого количества А бета. Когда такое контактирование включает ведение модели животного ингибирующего соединения по настоящему изобретению, например, как описано выше, соединения являются эффективными для снижения отложений А бета в тканях мозга животного и для снижения количества и/или размера бета-амилоидных бляшек. При осуществлении такого введения человеку соединения являются эффективными для ингибирования или замедления развития заболевания, характеризующегося повышенным количеством А бета, для замедления развития АО у пациента и/или для предотвращения наступления или развития АО у пациента, подверженного риску такого заболевания.
Если не указано иное, все используемые в настоящем изобретении научные и технические термины имеют обычные значения, известные специалистам в области, к которой относится данное изобретение. Все указанные в настоящем описании патенты и публикации включены в настоящее изобретение посредством ссылки для всех целей.
Определения
Ниже представлены определения и объяснения терминов, используемых в тексте настоящего документа, как в описании, так и в формуле изобретения.
Необходимо отметить, что используемые в описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают также и форму множественного числа, если только из контекста явно не следует иное. Так, например, указание композиции, содержащей соединение, включает смесь двух или более соединений. Также следует отметить, что термин или обычно используют также и в смысле, включающем и/или, если только из контекста явно не следует иное.
Если указано несколько заместителей, присоединенных к структуре, должно быть понятно, что такие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Так, например, Ят, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К, означает, что Ят замещен 1, 2 или 3 группами Яч, при этом группы Яч могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
АРР, амилоидный белок-предшественник, определен как любой АРР полипептид, включая варианты, мутации и изоформы АРР, например, как описано в патенте США № 5766846.
А бета, амилоидный бета-пептид, определен как любой пептид, образованный в результате опосредованного бета-секретазой расщепления АРР, включая пептиды из 39, 40, 41, 42 и 43 аминокислот и имеющие длину от сайта бета-секретазного расщепления до аминокислот 39, 40, 41, 42 или 43.
Бета-секретаза (ВАСЕ1, А§р2, мемапсин 2) является аспарагинпротеазой, которая опосредует расщепление АРР по аминоконцу А бета. Бета-секретаза человека описана, например, в \УО 00/17369.
Фармацевтически приемлемый относится к таким свойствам и/или веществам, которые являются приемлемыми для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для специалистовхимиков, занятых в производстве фармацевтических препаратов, с точки зрения физических/химических свойств композиции, ее составления, стабильности, а также приемлемости и биодоступности для пациента.
Терапевтически эффективное количество определено как количество, эффективное для снижения или облегчения по меньшей мере одного симптома заболевания, подлежащего лечению, или для снижения или отсрочки наступления одного или нескольких клинических показателей симптомов заболевания.
Алкил и С1-С6алкил в настоящем изобретении означают алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3метилпентил. Должно быть понятно, что в случаях, когда алкильная цепь заместителя (например, алкильной, алкокси или алкенильной группы) короче или длиннее, чем 6 атомов углерода, это указывается вторым С как, например, «С1-С10» указывает, что максимальное количество атомов углерода равно 10.
Алкокси и С1-С6алкокси в настоящем изобретении означают алкильные группы с прямой или
- 208 009196 разветвленной цепью, содержащие 1-6 атомов углерода, присоединенные через по меньшей мере один двухвалентный атом кислорода, такие как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, нбутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси и 3-метилпентокси.
Термин галоген в настоящем изобретении означает фтор, бром, хлор и йод.
Алкенил и С2-С6алкенил означают углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и от одной до трех двойных связей, и включают, например, этенил, пропенил, 1-бут-3-енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-5-енил и т.п.
Алкинил и С2-С6алкинил означают углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и одну или две тройные связи, и включают этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и т. п.
Как используется в данном описании, термин циклоалкил относится к насыщенным карбоциклическим радикалам, содержащим от трех до двенадцати атомов углерода. Циклоалкил может быть моноциклическим, представлять полициклическую конденсированную систему би- или полициклическую систему с мостиковой связью, например, адамантил или бицикло [2.2.1]гептил. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопентил, циклогексил и циклогептил. Указанные в настоящем изобретении циклоалкильные группы являются незамещенными или, как указано, замещены по одну или нескольким положениям замещения различными группами. Например, такие циклоалкильные группы могут быть необязательно замещены, например, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, ЦС6галогеналкилом, С1-С6галогеналкокси, амино(С1-С6)алкилом, моно(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом.
Арил означает ароматическую карбоциклическую группу, содержащую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец, где по меньшей мере одно является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил), который необязательно является моно-, ди- или тризамещенным. Предпочтительными арильными группами по настоящему изобретению являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, флуоренил, тетралинил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Нбензо[а]циклогептенил. Арильные группы в настоящем изобретении являются незамещенными или, как это специально указано, замещены по одному или нескольким положениям замещения различными группами. Например, такие арильные группы могут быть необязательно замещены, например, С1С6алкилом, С1-С6алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(ЦС6)алкиламино, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, С1-С6галогеналкилом, С1-С6галогеналкокси, амино (С1-С6)алкилом, моно(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом.
Гетероарил означает одну или несколько ароматических кольцевых систем, состоящих из 5-, 6или 7-членных колец, которые включают конденсированные кольцевые системы из 9-11 атомов, содержащие по меньшей мере от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероарильные группы по настоящему изобретению включают пиридинил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, циннолинил, карбазолил, бета-карболинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, феноксазинил, фенотиазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хромонил, хроманонил, пиридинил-И-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил Ν-оксид, пиримидинил Ν-оксид, пиридазинил Ν-оксид, пиразинил Ν-оксид, хинолинил Ν-оксид, индолил Νоксид, индолинил Ν-оксид, изохинолил Ν-оксид, хиназолил Ν-оксид, хиноксалинил Ν-оксид, фталазинил Ν-оксид, имидазолил Ν-оксид, изоксазолил Ν-оксид, оксазолил Ν-оксид, тиазолил Ν-оксид, индолизинил Ν-оксид, индазолил Ν-оксид, бензотиазолил Ν-оксид, бензимидазолил Ν-оксид, пирролил Ν-оксид, оксадиазолил Ν-оксид, тиадиазолил Ν-оксид, триазолил Ν-оксид, тетразолил Ν-оксид, бензотиопиранил 8оксид, бензотиопиранил 8,8-диоксид, тетрагидрокарбазол, тетрагидробетакарболин. Гетероарильные группы в настоящем изобретении являются незамещенными или, как это специально определено, замещены по одному или нескольким положениям замещения различными группами. Например, такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены, например, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, С1-С6галогеналкилом, С1-С6галогеналкокси, амино(С1-С6)алкилом, моно(ЦС6)алкиламино(С1-С6)алкилом или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом.
Гетероцикл, гетероциклоалкил или гетероциклил означает одну или несколько карбоцикличе
- 209 009196 ских кольцевых систем, состоящих из 4-, 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают конденсированные кольцевые системы из 9-11 атомов, содержащие по меньшей мере от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероциклы по настоящему изобретению включают морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил 8-оксид, тиоморфолинил 8,8-диоксид, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил 8,8-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил 8-оксид, тетрагидротиенил 8,8-диоксид и гомотиоморфолинил 8-оксид. Гетероциклильные группы в настоящем изобретении являются незамещенными или, как это специально определено, замещены по одному или нескольким положениям замещения различными группами. Например, такие гетероциклильные группы могут быть необязательно замещены, например, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, С1С6галогеналкилом, С1-С6галогеналкокси, амино(С1-С6)алкилом, моно(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом, ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом или =0.
Все указанные в настоящем описании патенты и публикации включены в настоящее изобретение посредством ссылки для всех целей.
Для наименования структур использовали программу Мате Яго IυΡАС Ν;·ιιηίη§ 8ой1теаге, уегаюп 5.09, доступную от Айуапсей С11еписа1 Пеуе1ортеп1, Шс., 90 Айе1аМе 81гее( \Уе5Г ТогоШо, 0п!апо, М5Н 3У9, Сапата.
Настоящее изобретение далее поясняется со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры являются репрезентативными для конкретных вариантов воплощения изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
В примерах могут использоваться следующие аббревиатуры:
ЕЭС означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или его гидрохлоридную соль;
ОША означает диизопропилэтиламин;
РуВОР означает гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония; НАТИ означает гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония; ТГФ означает тетрагидрофуран;
ΕίΒζ означает этилбензол;
ЭСМ означает дихлорметан.
Биологические примеры
Пример А. Анализ ингибирования фермента.
Соединения по настоящему изобретению анализировали на ингибиторную активность с использованием анализа МВР-С125. В этом анализе определяют относительное ингибирование опосредованного бета-секретазой расщепления модели АРР субстрата, испытываемыми соединениями в сравнении с необработанным контролем. Подробное описание параметров анализа можно найти, например, в патенте США № 5942400. Вкратце, субстрат представляет собой гибридный пептид, образованный из мальтозасвязывающего белка (МВР) и карбоксиконцевых 125 аминокислот ΛЯЯ-8\V. Шведская мутация. Фермент бета-секретазу выделяли из ткани мозга человека, как описано 8ίη1ια е1 а1., 1999, №11иге 40:537-540), или он был получен рекомбинантным методом в виде полноразмерного фермента (аминокислоты 1-501), который можно получить, например, из 293 клеток, экспрессирующих рекомбинантную кДНК, как описано в \У0 00/47618.
Ингибирование фермента анализируют, например, методом иммуноанализа продуктов ферментативного расщепления. В одном анализе ЕЫ8А, который можно привести в качестве примера, используют иммобилизованное анти-МВР антитело, осажденное на 96-луночных планшетах высокого связывания с предварительно нанесенным на них покрытием, с последующей инкубацией с разбавленным ферментным реакционным супернатантом, инкубацией со специфическим репортерным антителом, например, биотинилированным анти-8\У192 репортерным антителом, и затем инкубацией с стрептавидин/щелочной фосфатазой. В этом анализе расщепление интактного гибридного белка МВ?®.^.^^ приводит к образованию усеченного аминоконцевого фрагмента, экспонирующего новый 8\У-192 антитело-положительный эпитоп на карбокси-конце. Детекцию осуществляют посредством флуоресцентного сигнала субстрата при расщеплении фосфатазой. ЕЫ8А только детектирует расщепление после Ьеи 596 на сайте мутации 751 ΛЯЯ-8\V субстрата.
Конкретная процедура анализа.
Соединения разбавляли в серийном разбавлении 1:1 с получением кривой концентрации из шести точек (две лунки на концентрацию), один ряд 96-луночного планшета на испытываемое соединение. Каждое из испытываемых соединений приготовляли в ЭМ80 для получения 10 мМ исходного раствора. Исходный раствор серийно разбавляли в ЭМ80 с получением конечной концентрации соединения 200 мкмоль в высшей точке кривой разбавления из 6 точек. 10 мкл каждого разбавления добавляли к каждой из двух лунок в ряду С соответствующего планшета с У-образным дном, к которой было предварительно добавлено 190 мкл 52 мМ Ка0Ас, 7,9% ЭМ80, рН 4,5. Планшет с разбавленным №0Ас соединением
- 210 009196 вращали, чтобы вызвать осаждение частиц, и 20 мкл/лунка переносили в соответствующий плоскодонный планшет, к которому добавляли 30 мкл охлажденной льдом смеси фермент-субстрат (2,5 мкл МВРС1258^ субстрата, 0,03 мкл фермента и 24,5 мкл охлажденного льдом 0,09% ТХ100 на 30 мкл). Конечная реакционная смесь 200 мкмоль соединения на высшей точке кривой представляла собой смесь в 5% ОМ80, 20 мМ Ыа0Лс, 0,06% ТХ100, при рН 4,5.
Ферментную реакцию инициировали нагреванием планшета до 37°С. Через 90 мин при 37°С добавляли 200 мкл/лунка охлажденного разбавителя для остановки реакции 20 мкл/лунка переносили в соответствующий ΕΌΙ8Α планшет с покрытием из иммобилизованного анти-МВР антитела, содержащий 80 мкл/лунка образца разбавителя. Эту реакционную смесь инкубировали в течение ночи при 4°С и ΕΌΙ8Α продолжали на следующий день после 2-часовой инкубации с анти-1928^ антителом, затем с конъюгатом стрептавидин-АР и флуоресцентным субстратом. Сигнал считывали на флуоресцентном планшетридере.
Относительную ингибирующую активность соединений определяли путем подсчета концентрации соединения, которая показала пятидесятипроцентное уменьшение детектируемого сигнала (ИК50) в сравнении с сигналом ферментной реакции в контрольных лунках, в которые не добавляли соединение. В этом анализе предпочтительные соединения по настоящему изобретению показали ИК50 меньше чем 50 мкмоль.
Пример В. Бесклеточный анализ ингибирования с использованием синтетического АРР субстрата.
Синтетический АРР субстрат, который может быть расщеплен бета-секретазой и содержащий биотин на Ν-конце, который делали флуоресцентным путем ковалентного присоединения Орегона зеленого по Сук остатку, использовали для анализа активности бета-секретазы в присутствии или в отсутствие ингибирующего соединения по настоящему изобретению. Полезные субстраты включают следующие:
Биотин-8ΕVN^-^ΑΕΕΚС[орегон зеленый]КК [8Ερ ΙΌ N0:1]
Биотин-8ΕVКМ-^ΑΕΕΚС[орегон зеленый]КК [8Ερ ΙΌ N0:2] Биотин-6^NIКΤΕΕI8ΕI8Υ-ΕVΕΕΚС[орегон зеленый]КК ΙΌ N0:3]
Биотин-Α^Κ6^ΤΤΚΡ686^ΤNIКΤΕΕI8ΕVN^-^ΑΕΕΚС[орегон зеленый]КК [ 8ΌΟ ΙΌ N0:4] Биотин-ΕVN^Н^Соx68Н^VΕΑ^Υ-^VСоx6ΕΚ6ΕΕΥΤΡКΑС[орегон зеленый]КК [ 8ΕΟ ΙΌ N0:5] Фермент (0,1 нмоль) и испытываемые соединения (0,001-100 мкмоль) инкубировали на предварительно блокированных, низкоаффинных черных планшетах (384 лунок) при 37°С в течение 30 мин. Реакцию инициировали добавлением 150 мМ субстрата к конечному объему 30 мкл на лунку. Конечные условия анализа следующие: 0,001-100 мкМ соединения-ингибитора; 0,1 М ацетата натрия (рН 4,5); 150 нМ субстрата; 0,1 нМ растворимой бета-секретазы; 0,001% Т\уссп 20 и 2% ОМ80. Анализируемую смесь инкубировали в течение 3 ч при 37°С и реакцию останавливали добавлением насыщающей концентрации иммуночистого стрептавидина. После инкубирования со стрептавидином при комнатной температуре в течение 15 мин измеряли флуоресцентную поляризацию, например, используя ШЪ Асдцгек! (Ех485 нм/ Εт530 нм). Активность фермента бета-секретазы определяли по изменению поляризации флуоресценции, которое происходило при расщеплении субстрата ферментом. Инкубация в присутствии или в отсутствие соединения-ингибитора демонстрирует специфическое ингибирование ферментативного расщепления, опосредованного бета-секретазой, его синтетического АРР субстрата. В этом анализе предпочтительные соединения по настоящему изобретению показали ИК50 меньше чем 50 мкмоль. Более предпочтительные соединения по настоящему изобретению показали ИК50 меньше чем 10 мкмоль. Еще более предпочтительные соединения по настоящему изобретению показали ИК50 меньше чем 5 мкмоль.
Пример С. Ингибирование бета-секретазы: Анализ Р26-Р4'8^.
Синтетические субстраты, содержащие сайт опосредованного бета-секретазой расщепления АРР, использовали для анализа активности бета-секретазы, используя способы, описанные, например, в опубликованной заявке РСТ \У0 00/47618. Р26-Р4'8\У субстрат представляет собой пептид с последовательностью:
(биотин)С66Α^Κ6^ΤΤΚР686^ΤNIКΤΕΕI8ΕVN^^ΑΕΕ ΙΌ N0:6]
Стандарт Р26-Р1 имеет последовательность: (биотин)С66Α^Κ6^ΤΤΚР686^ΤNIКΤΕΕI8ΕVN^ ΙΌ N0:7].
Вкратце, в этом анализе связанные с биотином синтетические субстраты инкубировали в концентрации от около 0 до около 200 мкмоль. При испытании ингибирующих соединений концентрация субстрата около 1,0 мкмоль является предпочтительной. Испытываемые соединения разбавляли в ОМ80 и добавляли к реакционной смеси, конечная концентрация ОМ80 5%. Контроли также содержали конечную концентрацию ОМ80 5%. Концентрация фермента бета-секретазы в реакционной смеси менялась, чтобы получить после разбавления концентрации продукта в линейных пределах анализа ΕΌΙ8Α от около 125 до 2000 пмоль.
Реакционная смесь также включала 20 мМ ацетата натрия, рН 4,5, 0,06% ТгЦон Х100, и ее инкубировали при 37°С в течение от около 1 до 3 ч. Образцы затем разбавляли в буфере для анализа (например, 145,4 нМ хлорида натрия, 9,51 мМ фосфата натрия, 7,7 мМ азида натрия, 0,05% ТгЦон Х405,6 г/л бычьего сывороточного альбумина, рН 7,4) для гашения реакции, затем разбавляли далее для иммуноанализа продуктов расщепления.
- 211 009196
Продукты расщепления можно анализировать при помощи ΕΓΙ8Λ. Разбавленные образцы и стандарты инкубировали в планшетах для анализа, покрытых иммобилизованным антителом, например, 8^192, в течение около 24 ч при 4°С. После промывки в ТТВ8 буфере (150 мМ хлорида натрия, 25 мМ Тпк, 0,05% Тетееп 20, рН 7,5), образцы инкубировали с стрептавидин-АР в соответствии с инструкциями изготовителя. После 1 ч инкубирования при комнатной температуре образцы промывали в ТТВ8 и инкубировали с раствором А флуоресцентного субстрата (31,2 г/л 2-амино-2-метил-1-пропанола, 30 мг/л, рН 9,5). Реакция со стрептавидин-щелочным фосфатом позволяла осуществлять детекцию флуоресцентным методом. Соединения, являющиеся эффективными ингибиторами активности бета-секретазы, показали уменьшенное расщепление субстрата в сравнении с контролем.
Пример Ό. Анализы с использованием синтетических олигопептидных субстратов.
Получали синтетические олигопептиды, включающие известный сайт расщепления бета-секретазы и, необязательно, детектируемые метки, такие как флуоресцентный или хромогенный фрагменты. Примеры таких пептидов, а также их получение и способы детекции описаны в патенте США № 5942400, включенном в настоящее изобретение посредством ссылки. Детекцию продуктов расщепления можно осуществлять с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии или флуоресцентной или хромогенной детекцией, подходящей для детектируемого пептида, в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники.
В качестве примера, один такой пептид имеет последовательность 8ΕVΝ^-^ΛΕР [8Ερ ΙΌ ЫО:8] и сайт расщепления находится между остатками 5 и 6. Другой предпочтительный субстрат имеет последовательность Λ^Κ6^ТТΚР686^ТЫIΚТΕΕI8ΕVΝ^-^АΕР [8Ερ ΙΌ ЫО:9] и сайт расщепления находится между остатками 26 и 27.
Такие синтетические АРР субстраты инкубировали в присутствии бета-секретазы в условиях, достаточных для опосредованного бета-секретазой расщепления субстрата.
Сравнение результатов расщепления в присутствии соединения-ингибитора с контрольными результатами делает возможным измерение ингибиторной активности соединения.
Пример Е. Ингибирование активности бета-секретазы - клеточный анализ.
В приведенном в качестве примера анализе определения ингибирования активности бета-секретазы использовали клеточную линию почки эмбриона человека №Кр293 (АТСС Ассеккюп Ыо. СКЬ-1573), трансфицированную АРР751, содержащим природную двойную мутацию Ьук651Ме!52 Акп651Ьеи652 (нумерация для АРР751), обычно называемую Шведской мутацией, которая, как было показано, сверхпродуцирует А бета (Сйгоп е! а1., 1992, Ыа!иге 360:672-674), как описано в патенте США № 5604102.
Клетки инкубировали в присутствии/в отсутствие ингибирующего соединения (разбавленного в ИМ8О) при желаемой концентрации, обычно до 10 мкг/мл. В конце периода обработки кондиционированную среду анализировали на активность бета-секретазы, например, при помощи анализа фрагментов расщепления. А бета можно анализировать при помощи иммуноанализа, используя специфические антитела для детекции. Ферментативную активность измеряли в присутствии и в отсутствие соединенийингибиторов для демонстрации специфического ингибирования опосредованного бета-секретазой расщепления АРР субстрата.
Пример Р. Ингибирование бета-секретазы в модели АО у животного.
Для определения ингибирования активности бета-секретазы можно использовать различные модели животных. Примеры моделей животных, полезных для настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, мышь, морскую свинку, собаку и т.п. Используемые животные могут представлять модели дикого типа, трансгенные или с кпоскои!. Кроме того, модели млекопитающих могут экспрессировать мутации в АРР, такие как АРР695-8^ и т.п., описанные в данном изобретении. Примеры моделей трансгенных млекопитающих, отличных от человека, описаны в патентах США №№ 5604102, 5912410 и 5811633.
РИАРР мыши, подготовленные, как описано батек е! а1., 1995, Ыа!иге 373:523-527, являются полезными для 1п у1уо анализа подавления высвобождения А бета в присутствии соединений, являющихся предполагаемыми ингибиторами. Как описано в патенте США № 6191166, мышам РИАРР возраста 4 месяца вводили соединение, полученное в носителе, таком как кукурузное масло. Мышам вводили соединение при дозе 1-30 мг/мл; предпочтительно 1-10 мг/мл. Спустя некоторое время, например 3-10 ч, животных умерщвляли и мозг извлекали для анализа.
Трансгеннным животным вводили определенное количество соединения-ингибитора, полученного в носителе, подходящем для выбранного пути введения. Контрольных животных не обрабатывали, обрабатывали носителем или обрабатывали неактивным соединением. Введение может быть экстренным, т.е. одна доза или несколько доз в один день, или может быть хроническим, т.е. дозирование повторяют ежедневно в течение определенного периода. Начиная во время 0, ткани мозга или церебральную жидкость получали от выбранных животных и анализировали на присутствие пептидов расщепления АРР, включая А бета, например, методом иммуноанализа, используя специфические антитела для детекции А бета. В конце периода испытания животных умерщвляли и ткани мозга или церебральную жидкость анализировали на присутствие А бета и/или бета-амилоидных бляшек. Ткань также анализировали на некроз.
Животные, которым вводили соединения-ингибиторы по настоящему изобретению, как ожидалось,
- 212 009196 демонстрировали пониженное содержание А бета в тканях мозга или церебральных жидкостях и пониженное содержание бета-амилоидных бляшек в тканях мозга по сравнению с необработанными контрольными животными.
Пример С. Ингибирование продуцирования А бета у пациентов.
Пациенты, страдающие болезнью Альцгеймера (АО), демонстрировали повышенное содержание А бета в мозге. Пациентам с АО вводили определенное количество соединения-ингибитора, составленного в носителе, подходящем для выбранного пути введения. Введение повторяли каждый день в течение всего периода испытания. Начиная в день 0, проводили анализы когнитивной способности и памяти, например, один раз в месяц.
Пациенты, которым вводили соединения-ингибиторы по настоящему изобретению, как ожидалось, демонстрировали замедление развития или стабилизацию заболевания, как это определяли по изменению одного или нескольких из следующих параметров заболевания: присутствие А бета в С3Е или плазме; объем мозга или гиппокампа; отложения А бета в мозге; амилоидные бляшки в мозге; и оценка когнитивной функции и памяти, по сравнению с контрольными, необработанными пациентами.
Пример Н. Предотвращение продуцирования А бета у пациентов, подверженных риску АО.
Пациентов, предрасположенных к АО или подверженных риску развития АО, идентифицировали либо по изучению семейной наследственности, либо по присутствию Шведской мутации и/или путем отслеживания диагностических параметров. Пациентам, идентифицированным как предрасположенные к АО или подверженные риску развития АО, вводили определенное количество соединения-ингибитора, полученного в носителе, подходящем для выбранного пути введения. Введение повторяли каждый день в течение всего периода испытания. Начиная в день 0, проводили анализы когнитивной способности и памяти, например, один раз в месяц.
Пациенты, которым вводили соединения-ингибиторы по настоящему изобретению, как ожидалось, демонстрировали замедление развития или стабилизацию заболевания, как это определяли по изменению одного или нескольких из следующих параметров заболевания: присутствие А бета в С3Е или плазме; объем мозга или гиппокампа; отложения А бета в мозге; амилоидные бляшки в мозге; и оценка когнитивной функции и памяти, по сравнению с контрольными, необработанными пациентами.
Настоящее изобретение было описано со ссылкой на различные специфические и предпочтительные варианты и способы его осуществления. Однако должно быть понятно, что возможны варианты и модификации без отступления от объема и сути настоящего изобретения.

Claims (13)

1. Соединение формулы I н ОН к15 I I » 0 к, «= (I) или его фармацевтически приемлемые соли, где
Ζ представляет собой водород или
Ζ представляет собой (С3-С7циклоалкил)0-1(С1-С6алкил)-, (С3-С7циклоалкил)0-1(С2-С6алкенил)- или (С3-С7циклоалкил)-, где каждая из указанных групп необязательно замещена 1 группой Κζ, где 1 метиленовая группа в указанных группах (С3-С7циклоалкил)0-1(С1-С6алкил)-, (С3-С7циклоалкил)0-1(С2С6алкенил)- или (С3-С7циклоалкил)- необязательно замещена -(С=О)-;
Κζ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -ОН, -3Н, -СЦ, -СЕ3, -ОСЕ3, С1С6алкокси или -ΝΉ.100Κ101;
К100 и И101 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил, СО(С1-С6алкил) или 3О2С1-С6алкил;
X представляет собой -(С=О)- или -(3О2)-;
К представляет собой метил, замещенный -С3-7циклоалкилом, где -С3-7циклоалкил представляет собой циклогексил, арилом, где арил представляет собой фенил, или гетероарилом, где гетероарил представляет собой тиенил, где каждая арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами К50;
К50 выбран из галогена, ОН, 3Н, СН -СО-(С1-С4алкила), -ΝΚ7Κ8, -3(О)0-2-(С1-С4алкила), С1С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила и С1-С6алкокси;
где алкильная, алкенильная, алкинильная и алкоксигруппы необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, ОН, -ΝΚ5Κ6, СХ, С3-С4галогеналкокси и С1С4алкокси;
где К5 и Кб независимо представляют собой Н или С1-С6алкил;
К2 и К3 представляют Н;
К15 выбран из водорода, С1-С6алкила и -К26-К27;
- 213 009196 где Я26 выбран из связи. -С(О)-. -8О2- и -С(О)NΚ5-.
Я27 выбран из С1-С6алкила. С£-С6алкокси. арила и С1-С6алкила; или
Яс выбран из -(СН2)0-3-(С3-С8)циклоалкила. где циклоалкил необязательно замещен 1 группой. выбранной из -Я205; -СО2-(С1-С4алкила); -(СЯ245Я250)0-4-арила. где арил представляет собой фенил. дигидроинденил. флуоренил или тетралинил; -(СЯ245Я250)0-4-гетероарила. где гетероарил представляет собой дигидробензоксатиин. хроманил. изохроманил. бензотиопиранил 8.8-диоксид. изотиохроманил. изотиохроманил 8.8-диоксид. индолил. дигидроиндолил. изоксазолил. пиридинил. тетрагидрохинолинил. тетрагидроизохинолинил или тиазолил; -(СЯ245Я250)0-4-арилгетероарила. где арил представляет собой фенил. флуоренил или тетралинил. и гетероарил представляет собой имидазолил. изоксазолил. фурил. пиразинил. пиридазинил. пиридинил. пиримидинил. тиазолил или тиенил; -(Ск245К.250)0-4арилгетероциклоалкила. где арил представляет собой фенил. флуоренил или тетралинил. и гетероциклоалкил представляет собой морфолинил; -(СЯ245Я250)0-4-ариларила. где ариларил представляет собой бифенил; -(СЯ245Я250)0-4-гетероариларила. где гетероарил представляет собой хроманил и арил представляет собой фенил; -(СЯ245Я250)0-4-гетероарилгетероарила. где гетероарилгетероарил представляет собой 6пирролил-хроманил; -СНЯ245-СНЯ250-арила. где арил представляет собой фенил. флуоренил. дигидроинденил или тетралинил; -(СЯ245Я250)0-4-гетероциклоалкиларила. где гетероциклоалкил представляет собой пиран и арил представляет собой фенил; моноциклического кольца. содержащего 5. 6 или 7 атомов углерода. конденсированного с 1 или 2 арильными группами. где арильная группа представляет собой фенил. или гетероциклоалкильными группами. где гетероциклоалкильная группа представляет собой пиперидинил или пиперазинил;
где 1 или 2 атома углерода моноциклического кольца необязательно замещены -Ν4-. -МСО^оК.^-. -N(СО)0-1Я220-. -О- или -8(=О)0-2-. и где моноциклическое кольцо необязательно замещено 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой -Я205. -Я245. -Я250 или =О;
и -С2-С6алкенила. необязательно замещенного 1. 2 или 3 группами Я205;
где каждая арильная или гетероарильная группа. непосредственно или опосредованно связанная с группой -(СЯ245Я250)0-4. необязательно замещена 1. 2. 3 или 4 группами Я200;
где каждый гетероциклоалкил. непосредственно или опосредованно связанный с группой -(СЯ245Я250)0-4. необязательно замещен 1. 2. 3 или 4 группами Я210;
Я200 в каждом случае независимо выбран из -С1-С6алкила. необязательно замещенного 1. 2 или 3 группами Я205; -ОН; -ΝΘ2; -галогена; -Ε^Ν; -(СН2)0-..ГСО-Ж22Д225; -(СН2)0-4-СО-(С1-С8алкила); -(СН2)0-4СО-(С2-С8алкенила); -(СН2)0-4-СО-(С2-С8алкинила); -(СН2)0-4-СО-(С3-С7циклоалкила); -(СН2)0-4-(СО)0-1арила. где арил представляет собой фенил; -(СН2)0-4-(СО)04-гетероарила. где гетероарил представляет собой пиридил. пиримидил. фуранил. имидазолил. изоксазолил. тиенил. оксазолил. тиазолил. пиридазинил. пирролил или пиразинил; -(СН2)0-4-(СО)0-1-гетероциклоалкила. где гетероциклоалкил представляет собой имидазолидинил. морфолинил. пиперазинил. пирролидинил. пиперидинил или тетрагидропиранил; -(СН2)0-4-СО2Я215; -(СН2)0-4-8(О)0-2-(С1-С8алкила); -(СН2)0-4-Ж220К225; -(СН2)0-4-О-СО-(С1-С6алкила); -(СН2)0-4-О-(Я215); -(СН2)0-4-8-(Я215); -(СН2)0-4-О-(С1-С6алкила. необязательно замещенного 1. 2. 3 или 5 -Р); -С2-С6алкенила. необязательно замещенного 1 группой Я205; -С2-С6алкинила. необязательно замещенного 1 группой Я205; адамантила и -(СН2)0-4-С3-С7циклоалкила;
при этом каждая арильная и гетероарильная группа. включенная в Я200. необязательно замещена 1 или 2 группами. которые независимо представляют собой -Я205. -К.2ю или -С1-С6алкил. замещенный 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой Я205 или К.210;
каждая гетероциклоалкильная группа. включенная в Я200. необязательно замещена 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой К.210;
Я205 в каждом случае независимо выбран из -С1-С6алкила. -С2-С6алкенила. -С2-С6алкинила. -С1С6галогеналкокси. -(СН2)0-3(С3-С7циклоалкила). -галогена. -(СН2)0-6-ОН. -О-фенила. ОН. 8Н. -(СН2)0-6. -(СНД^-С^О^К^Кс/ю. -СР3. -С1-С6алкокси. С4-С6алкоксикарбонила и -ΝΚ235Κ240;
Я210 в каждом случае независимо выбран из -С1-С6алкила. необязательно замещенного 1. 2 или 3 группами Я205. -С2-С6алкенила. необязательно замещенного 1. 2 или 3 группами Я205; С1-С6алканоила; -8О2-(С1-С6алкила); -С2-С6алкинила. необязательно замещенного 1. 2 или 3 группами Я205; -галогена; -С1С6алкокси; -С1-С6галогеналкокси; -ΝΚ220Κ225; -ОН; ΌξΝ; -С3-С7циклоалкила. необязательно замещенного 1. 2 или 3 группами Я205; -СО-(С1-С4алкила); -8О2-NΚ235¾40; -СО-Ж232К2..|0; -8О2-(С1-С4алкила) и =О;
Я215 в каждом случае независимо выбран из -С1-С6алкила. -(СН2)0-2-(арила). -С2-С6алкенила. -С2С6алкинила. -С3-С7циклоалкила. -(СН2)0-2-(гетероарила) и -(СН2)0-2-(гетероциклоалкила); где арильная группа. включенная в К.215. необязательно замещена 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой -К.2о5 или -Я210; где гетероциклоалкильная и гетероарильная группы. включенные в К.215. необязательно замещены 1. 2 или 3 группами К.210;
Я220 и Я225 в каждом случае независимо представляют собой Н. -С1-С6алкил. -СНО. гидроксиС1С6алкил. С1-С6алкоксикарбонил. -аминоС1-С6алкил. -8О2-С1-С6алкил. С1-С6алканоил. необязательно замещенный 1-3 галогенами. -С(О)NΗ2. -С(О)NΗ(С1-С6алкил). -С(О)N(С1-С6алкил)(С1-С6алкил).
-галогенС1-С6алкил. -(СН2)0-2-(С3-С7циклоалкил). -(С1-С6алкил)-О-(С1-С3алкил). -С2-С6алкенил. -С2
- 214 009196
С6алкннил, -арил (предпочтительно фенил), -гетероарил или -гетероциклоалкнл; где арильная, гетероарильная и гетероциклоалкнльная группа, включенная в К220 и К225, необязательно замещена 1, 2 или 3 группами К270;
К270 в каждом случае независимо представляет собой -К205, -С1-С6алкнл, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К205; -С2-С6алкенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К205; -С2С6алкннил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К205; -фенил; -галоген; -С1-С6алкокси; -С1С6галогеналкокси; -ΝΚ235Κ240; -ОН; -Ε^Ν; -С3-С7циклоалкнл, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К205; -СО-(С1-С4алкнл); -8О2-Ж235К240; -СО-Ж233К210; -8О2-(С1-С4алкнл) и =О;
К235 и К240 в каждом случае независимо представляют собой -Н, -С1-С6алкнл, С2-С6алканоил, -8О2(С1-С6алкнл) или -фенил;
К245 и К250 в каждом случае независимо выбраны из Н, -(СН2)0-4СО2С1-С4алкнла, -(СН2)0-4С(=О)С1С4алкнла, -С1-С4алкнла, С1-С4гидроксиалкила, -С1-С4алкокси, -С1-С4галогеналкокси, -(СН2)0-4-С3С7циклоалкила, -С2-С6алкенила, -С2-С6алкинила, -(СН2)0-4арила, -(СН2)0-4гетероарила и -(СН2)0-4гетероциклоалкила, или
К245 и К250 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют моноцикл или бицикл из 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой -О-, -8-, -8О2-, -С(О)-, -ΝΚ220- или -ΝΚ220Κ220-, где обе К220 группы представляют собой алкил; и где кольцо необязательно замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкнл, С1-С4алкокси, гидроксил, ΝΉ2, NН(С1-С6алкнл), М(С1-С6алкил)(С1-С6алкнл), -МН-С(О)С1-С5алкил, -ЯН-8О2-(С1-С6алкнл) или галоген;
где арильная, гетероарильная или гетероциклоалкнльная группы, включенные в К245 и К250, необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-6алкнл, СМ или ОН.
2. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой (С3-С7циклоалкил)0-1(С1-С6алкил)-, (С3С7циклоалкил)0-1(С2-С6алкенил)- или (С3-С7циклоалкил)-, где каждая из указанных групп необязательно замещена 1 группой Κζ;
где Κζ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -ОН, ΌΝ, С1-С6алкокси или -ΝΚ100Κ101; где К100 и К101 независимо представляют собой Н, С1-С6алкнл, фенил, СО(С1-С6алкил) или 8О2С1С6алкил.
3. Соединение по п.1, где X представляет собой -(С=О)-.
4. Соединение по п.3, где Ζ представляет собой Н.
5. Соединение по п.1, где Κι представляет собой метил, замещенный -С3-7циклоалкилом, где -С3-7циклоалкил представляет собой циклогексил, или арилом, где арильная группа представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 группами К50.
6. Соединение по п.5, где Κι представляет собой -СН2-фенил, где фенильное кольцо необязательно замещено 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, С1-С2алкнла, С1-С2алкокси и гидрокси.
7. Соединение по п.6, где К! представляет собой бензил, 3-фторбензил или 3,5-дифторбензил.
8. Соединение по п.1, где К15 представляет собой Н.
9. Соединение по п.7, где К15 представляет собой Н.
10. Соединение по п.1 формулы II
Ηι (II) где Ζ представляет собой водород, -С1-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил или -С3-С7циклоалкил, где каждая из указанных групп необязательно замещена 1 группой Κζ, где 1 или 2 метиленовые группы в указанных -С1-С6алкнльной, -С2-С6алкенильной, -С2-С6алкннильной или -С3-С7циклоалкильной группах необязательно замещены -(С=О)-;
где Κζ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -ОН, ΌΝ, -СР3, С1-С6алкокси или ΝΚ100Κ101; где Κι00 и К101 независимо представляют собой Н, С1-С6алкнл, фенил, СО(С1-С6алкил) или 8О2С1С6алкил;
X представляет собой -С(=О)-;
Κι представляет собой метил, замещенный -С3-С7циклоалкнлом, где -С3-С7циклоалкнл представляет собой циклогексил, арилом, где арил представляет собой фенил, или гетероарилом, где гетероарил представляет собой тиенил, где арильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами К50;
где К50 представляет собой галоген, ОН, 6Ν, -СО-(С1-С4алкнл), -ΝΚ7Κ8, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкннил и С1-С6алкокси;
где К7 и К8 выбраны из Н; -С1-С4алкнла, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными из -ОН, -МН2 и галогена; -(С1-С4алкнл)-О-(С1-С4алкнла); -С2-С4алкенила и -С2-С4алкинила;
- 215 009196 где Кс выбран из -(СК245К250)0-4-арила, где арил представляет собой фенил, дигидроинденил, флуоренил или тетралинил; -(СК245К250)0-4-гетероарила, где гетероарил представляет собой дигидробензоксатиин, хроманил, изохроманил, бензотиопиранил 8,8-диоксид, изотиохроманил, изотиохроманил 8,8диоксид, индолил, дигидроиндолил, изоксазолил, пиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил или тиазолил.
11. Соединение по п.10, где
Ζ представляет собой -С1-С6алкил;
К1 представляет собой метил, замещенный 1 фенильной группой, где фенильная группа, связанная с С1-С10алкилом, необязательно замещена 1 или 2 группами К50, где каждый К50 независимо представляет собой галоген, ОН, ί.’Ν или С1-С6алкил; и Кс представляет собой -(СК245К250)0-4-арил, где арил представляет собой фенил, дигидроинденил, флуоренил или тетралинил, или -(СК245К250)0-4-гетероарил, где гетероарил представляет собой дигидробензоксатиин, хроманил, изохроманил, бензотиопиранил 8,8диоксид, изотиохроманил, изотиохроманил 8,8-диоксид, индолил, дигидроиндолил, изоксазолил, пиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил или тиазолил, где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1 или 2 группами К200.
12. Соединение, представляющее собой
N-[(18,2К)-3-[(3-бромбензил)амино]-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
№((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(4К)-6-изопропил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1Низотиохромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид;
№((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-изопропил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1Низотиохромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид;
№{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1Н-изотиохромен-4ил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
№{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1Н-изотиохромен-4ил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
гидрохлорид N-[(18,2К)-3-{[ 1-(3-бромфенил)циклопропил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамида;
метил 3-{[(2К,38)-3-(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-(3-бромфенил)пропаноат;
№{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
метил 3 -{[(2К,3 8)-3 -(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино }-3-(3-этилфенил)пропаноат;
3-{[(2К,38)-3-(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-(3-этилфенил)пропановая кислота;
№((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)-3-гидроксипропил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид;
№{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(18)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-иламино]пропил } ацетамид;
№{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1Н-изотиохромен-4-ил)амино]-2гидроксипропил}ацетамид;
№[1-(3,5-дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил]-2метиламиноацетамид;
№{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}ацетамид;
метил 3 -{[(2К,3 8)-3 -(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино }-3-(3-йодфенил)пропаноат;
метил 3-{[(2К,38)-3-(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-[3-(3-гидроксипроп-1-инил)фенил]пропаноат;
Ν-(( 18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3 -гидрокси-1 -(3 -йодфенил)пропил] амино }пропил)ацетамид;
метил 3-{[(2К,38)-3-(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-[3-(3-гидроксипропил)фенил]пропаноат;
№{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил)амино]пропил}ацетамид;
2-амино-№[1-(3,5-дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4-иламино)-2гидроксипропил]ацетамид;
№((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[6-этил-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4ил]амино }-2-гидроксипропил)ацетамид;
№((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(18)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
№((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(1К)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
- 216 009196
Ν-[(18,21)-3 -{[1 -(3-бромфенил)циклопропил] амино }-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
метил 3-{[(21,38)-3-(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-[3-(5-формилтиен-2-ил)фенил]пропаноат;
метил 3 -{[(21,38)-3 -(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино }-3-(2'-ацетил-1,1'бифенил-3-ил)пропаноат;
№[1-(3,5-дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил]-3метилбутирамид;
№[(18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({1-[3'-(гидроксиметил)-1,1'-бифенил-3ил]циклопропил}амино)пропил]ацетамид;
№[(18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({1-[3-(5-формилтиен-2-ил)фенил]циклопропил}амино)-2гидроксипропил]ацетамид;
№[(18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-(9Н-флуорен-9-иламино)-2-гидроксипропил]ацетамид;
метил 3-{[(21,38)-3-(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-[3-(трифторметил)фенил]пропаноат;
метил 3 -{[(21,3 8)-3 -(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино }-3 -(3 -цианофенил)пропаноат;
№[1-(3,5-дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил]-3гидрокси-2,2-диметилпропионамид;
№((18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид;
метил 3-{[(21,38)-3-(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-(3-бромфенил)пропаноат;
№((18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этинилфенил)циклопропил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид;
№[(18,21)-3-[(2-бром-9Н-флуорен-9-ил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
№{(18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2-этил-9Н-флуорен-9-ил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
№{(18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1,2-бензоксатиин-4-ил)амино]-2гидроксипропил}ацетамид;
№{(18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)амино]пропил } ацетамид;
№((18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}пропил)ацетамид;
Ν-(( 18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(41)-6-йод-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино }пропил)ацетамид;
№[1-(3,5-дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил]-3гидроксипропионамид;
№{(18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1,2-бензоксатиин-4ил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
№{(18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1,2-бензоксатиин-4ил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
№((18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[4-(3-этилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
№((18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)бутил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид;
№((18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(48)-6-этил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
№((18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(41)-6-этил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
№{(18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)амино]-2гидроксипропил}ацетамид;
№[1-(3,5-дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил]-3гидроксибутирамид;
№((18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)циклогексил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид;
№((18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)циклопентил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид;
№{(18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-3,4-дигидро-1Н-изотиохромен-4-ил)амино]-2гидроксипропил}ацетамид;
№{(18,21)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2-этил-5-фтор-9Н-флуорен-9-ил)амино]-2-гидроксипропил } ацетамид;
метил (3 8)-3 -{[(21,3 8)-3 -(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино }-3-(3-этил
- 217 009196 фенил)бутаноат;
Ы-(( 18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 -{[ 1 -(3 -изобутилизоксазол-5-ил)циклопропил]амино }пропил)ацетамид;
Ы-[1-(3,5-дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил]-2фенилацетамид;
Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2-этил-7-фтор-9Н-флуорен-9-ил)амино]-2-гидроксипропил } ацетамид;
метил (3К)-3 -{[(2К,3 8)-3 -(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино }-3-(3-этилфенил)бутаноат;
Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2,5-дипропилбензил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид; трет-бутиловый эфир {[1-(3,5-дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4-иламино)-2гидроксипропилкарбамоил]метил}метилкарбаминовой кислоты;
Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-изобутил-9Н-флуорен-9-ил)амино]пропил}ацетамид;
Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(18)-6-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
Ы-[1-(3,5-дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил]-2метил-2-метиламинопропионамид;
Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-этил-1-(3-этилфенил)пропил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид;
Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1Н-2,1-бензотиазин-4ил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1Н-2,1-бензотиазин-4ил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-3-метил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1Н-изотиохромен-4ил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-3-метил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро-1Н-изотиохромен-4ил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино]-4гидроксипропил}ацетамид;
метил 3 -{[(2К,3 8)-3 -(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино }-3-(3-этилфенил)пропаноат;
Ы-[1-(3,5-дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил]-2(1Н-имидазол-4-ил)-ацетамид;
метил 3-{[(2К,38)-3-(ацетиламино)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-(3-этилфенил)пропаноат;
Ы-[(18,2К)-3-[(2-бром-9-метил-9Н-флуорен-9-ил)амино]-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[2-(1-этилпропил)-9Н-флуорен-9-ил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид;
Ы-[(18,2К)-3-[(2-циклопентил-9Н-флуорен-9-ил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
Ы-[1-(3,5-дифторбензил)-3-(6-этил-2,2-диоксо-2Х6-изотиохроман-4-иламино)-2-гидроксипропил] пропионамид;
Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2-этил-9-метил-9Н-флуорен-9-ил)амино]-2-гидроксипропил } ацетамид;
Ы-[(18,2К)-3-[(2-циклогексил-9Н-флуорен-9-ил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(4-этилпиридин-2-ил)циклопропил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид;
Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-(1Н-пиррол-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино }пропил)ацетамид;
Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(5К)-3-этил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-5-ил]амино }-2-гидроксипропил)ацетамид;
Ы-[(18,2К)-3-{[1-(3-бромфенил)-1-метилэтил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]ацетамид;
Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[2-(диметиламино)-9Н-флуорен-9-ил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид;
Ы-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18)-7-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил] амино }пропил)ацетамид;
Ы-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({(18)-7-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1
- 218 009196 ил}амино)-2-гидроксипропил]ацетамид;
Ы-[(18,2Я)-3-{[(18)-7-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
Ы-(( 18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[ 1 -(3 -пропилфенил)циклопропил] амино }пропил)ацетамид;
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)циклогептил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид;
Ы-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-изопропил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)амино]пропил } ацетамид;
Ы-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(6-этил-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино]-2гидроксипропил}ацетамид;
Ы-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2-этил-6-фтор-9Н-флуорен-9-ил)амино]-2-гидроксипропил}ацетамид;
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[2-(метоксиметил)-9Н-флуорен-9-ил]амино}пропил)ацетамид;
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)-2-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)этил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид гидрохлорид;
Ы-[(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-(3,4-дигидро-2Н-хромен-4-иламино)-2-гидроксипропил]ацетамид;
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[2-этил-5-(трифторметил)-9Н-флуорен-9-ил]амино}-2гидроксипропил)ацетамид;
Ы-(( 18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[2-(3 -метилбутил)-9Н-флуорен-9-ил]амино }пропил)ацетамид;
Ы-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-изопропил-9Н-флуорен-9-ил)амино]пропил } ацетамид;
Ы-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-неопентил-9Н-флуорен-9-ил)амино]пропил } ацетамид;
Ы-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-изопропенил-9Н-флуорен-9-ил)амино]пропил}ацетамид;
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)-1-метилэтил]амино}-2-гидроксипропил)ацетамид гидрохлорид;
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-изобутил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино }пропил)ацетамид;
Ы-[(18,2Я)-3-{[(48)-6-циано-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
Ы-(( 18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(48)-6-неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино }пропил)ацетамид;
Ы-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(6-неопентил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил)амино] пропил } ацетамид;
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[2-(изопропиламино)-9Н-флуорен-9-ил]амино}пропил)ацетамид;
Ы-(( 18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[ 1 -(3 -изобутилфенил)циклопропил]амино }пропил)ацетамид;
Ы-(( 18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(4-изобутил-1,1 '-бифенил-2-ил)метил]амино }пропил)ацетамид;
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[7-(2,2-диметилпропил)-5-этил-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил] амино }-2-гидроксипропил)ацетамид;
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(4Я)-6-(2,2-диметилпропил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино }-2-гидроксипропил)ацетамид;
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(18)-7-(2,2-диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил] амино }-2-гидроксипропил)ацетамид;
Ы-[(18,2Я)-3-{[1-(3-трет-бутилфенил)циклогексил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
Ы-[(18,2Я)-3-{[4-(3-трет-бутилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]ацетамид;
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[6-(2,2-диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил] амино }-2-гидроксипропил)ацетамид;
Ы-(( 18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[ 1 -(3 -изопропилфенил)-4оксоциклогексил]амино}пропил)ацетамид;
Ы-[(18,2Я)-3-{[(48)-6-(2,2-диметилпропил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]амино}-1-(3-фторбензил)2-гидроксипропил]ацетамид;
Ы-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[5-(2,2-диметилпропил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)бензил]амино}-2
- 219 009196 гидроксипропил)ацетамид;
Х-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[7-(2,2-диметилпропил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил] амино }-2-гидроксипропил)ацетамид;
Х-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[6-(2,2-диметилпропил)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] амино }-2-гидроксипропил)ацетамид;
Ν-(( 18,2К)-1-(3 -фтор-4-гидроксибензил)-2-гидрокси-3-{ [1 -(3-изопропилфенил)циклогексил] амино }пропил)ацетамид;
Ν-(( 18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 -{[ 1 -(3 -изопропилфенил)циклогексил]амино }пропил)-2-фторацетамид;
Ν-(( 18,2К)-1-[3 -(аллилокси)-5-фторбензил]-2-гидрокси-3-{ [1 -(3 -изопропилфенил)циклогексил]амино }пропил)ацетамид;
Х-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({1-[3-(2,2-диметилпропил)фенил]-1-метилэтил}амино)-2гидроксипропил]-2-фторацетамид;
Х-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(18)-7-(2,2-диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил]амино}-2-гидроксипропил)-2-фторацетамид;
Х-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({1-[3-(3-тиенил)фенил]циклогексил}амино)пропил]ацетамид;
Х-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({1-[4-(2,2-диметилпропил)пиридин-2-ил]циклопропил}амино)2-гидроксипропил]ацетамид;
Х-((1К,28)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18)-7-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил] амино }пропил)ацетамид;
Ν-(( 18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 -{[ 1 -(3 -изобутилфенил)циклогексил]амино }пропил)ацетамид;
Ν-(( 18,2К)-2-гидрокси-1 -(4-гидроксибензил)-3-{[ 1 -(3 -изопропилфенил)циклогексил] амино }пропил)ацетамид;
Х-((1К,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(18)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амино}-2гидроксипропил)-2-этоксиацетамид, или
Х-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(1К)-7-этил-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амино}-2гидроксипропил)-2,2-дифторацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Способ получения соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли, где Ζ, X, Κι, К2, К3, Κι5 и Кс являются такими, как определено в п.1, включающий:
а) взаимодействие эпоксисоединения формулы где РС представляет собой атом азотзащитную группу, представляющую собой СЬл Вос или бензил, с соединением формулы Н(К15)Х-Кс с получением соединения формулы
Ь) удаление азотзащитной группы с получением соединения формулы
с) сочетание полученной аминогруппы с соединением формулы Ζ-Χ-ЬС, где ЬС представляет собой уходящую группу, с получением соединения формулы
4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA200500472A 2002-09-10 2003-09-10 Ацетил 2-гидрокси-1,3-диаминоалканы EA009196B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40945302P 2002-09-10 2002-09-10
US45223103P 2003-03-05 2003-03-05
US49175703P 2003-08-01 2003-08-01
PCT/US2003/028503 WO2004024081A2 (en) 2002-09-10 2003-09-10 Acetyl 2-hydroxy-1,3 diaminoalkanes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500472A1 EA200500472A1 (ru) 2005-10-27
EA009196B1 true EA009196B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=31999211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500472A EA009196B1 (ru) 2002-09-10 2003-09-10 Ацетил 2-гидрокси-1,3-диаминоалканы

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7244725B2 (ru)
EP (1) EP1565443A4 (ru)
JP (2) JP2006504793A (ru)
KR (1) KR20060057520A (ru)
AR (1) AR043679A1 (ru)
AU (1) AU2003267132A1 (ru)
BR (1) BR0314188A (ru)
CA (1) CA2498248A1 (ru)
EA (1) EA009196B1 (ru)
EC (1) ECSP055696A (ru)
GE (1) GEP20074166B (ru)
IS (1) IS7732A (ru)
MA (1) MA27472A1 (ru)
MX (1) MXPA05002695A (ru)
NO (1) NO20051239L (ru)
NZ (1) NZ539095A (ru)
OA (1) OA12919A (ru)
PE (1) PE20041079A1 (ru)
PL (1) PL376511A1 (ru)
TW (1) TWI336320B (ru)
UA (1) UA84407C2 (ru)
UY (1) UY27967A1 (ru)
WO (1) WO2004024081A2 (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006508166A (ja) * 2002-11-27 2006-03-09 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド 置換尿素及びカルバメート
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
CA2522805A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Phenacyl 2-hydroxy-3-diaminoalkanes
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CA2553973A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of amyloidosis using aspartyl-protease inihibitors
CA2558034A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
EP1735293A2 (en) * 2004-03-09 2006-12-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
US20050261273A1 (en) * 2004-03-09 2005-11-24 Varghese John Substituted urea and carbamate, phenacyl-2-hydroxy-3-diaminoalkane, and benzamide-2-hydroxy-3-diaminoalkane aspartyl-protease inhibitors
US20050239832A1 (en) * 2004-03-09 2005-10-27 Varghese John Methods of treatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease inhibitors
US7618978B2 (en) 2004-04-22 2009-11-17 Eli Lilly And Company Amides as BACE inhibitors
US7585885B2 (en) 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
US7385085B2 (en) 2004-07-09 2008-06-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
JP2008505929A (ja) * 2004-07-09 2008-02-28 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド オキシム誘導体ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
TW200624426A (en) 2004-09-21 2006-07-16 Lilly Co Eli BACE inhibitors
CA2597574A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-17 Pfizer Products Inc. Substituted hydroxyethylamines
MX2007011234A (es) * 2005-03-14 2007-11-12 Transtech Pharma Inc Derivados de benzazol, composiciones y metodos de uso en la forma de inhibidores de b-secretasa.
NZ562314A (en) 2005-04-08 2010-02-26 Comentis Inc Compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
WO2007047305A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
CA2624904A1 (en) * 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using aryl-cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
US7872009B2 (en) 2005-11-21 2011-01-18 Amgen Inc. Beta-Secretase modulators and methods of use
US7838676B2 (en) * 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7745484B2 (en) 2005-11-21 2010-06-29 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
JP5274258B2 (ja) * 2005-11-21 2013-08-28 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ調節物質及び使用方法
EP1957448A1 (en) * 2005-11-22 2008-08-20 Pfizer Products Inc. Substituted azacycloalkanes useful for treating cns conditions
EP2094645A1 (en) * 2006-11-23 2009-09-02 Novartis AG 2-hydroxy-1,3-diaminopropane derivatives
JP5440984B2 (ja) 2007-05-25 2014-03-12 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ修飾剤としての置換ヒドロキシエチルアミン化合物および使用方法
WO2008147547A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US7803809B2 (en) 2008-11-12 2010-09-28 Amgen Inc. Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
CA2736130C (en) * 2008-09-11 2014-01-14 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2504315A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2011063272A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8735384B2 (en) 2010-01-19 2014-05-27 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
AU2011227501B9 (en) 2010-03-15 2013-08-22 Amgen Inc. Amino -dihydrooxazine and amino - dihydrothiazine spiro compounds as Beta - secretase modulators and their medical use
WO2011115938A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
US9346827B2 (en) 2011-02-07 2016-05-24 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta secretase antagonists and methods of use
US9296759B2 (en) 2011-09-21 2016-03-29 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
MX2019000982A (es) 2016-07-29 2019-07-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compuestos y composiciones y usos de los mismos.
JP7191085B2 (ja) 2017-08-02 2022-12-16 サノビオン ファーマシューティカルズ インク イソクロマン化合物およびその使用
US11760701B2 (en) 2018-02-27 2023-09-19 The Research Foundation For The State University Of New Yrok Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
PL243516B1 (pl) 2020-05-20 2023-09-04 Univ Jagiellonski Nowe pochodne 9H-fluorenu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole
CN113189089B (zh) * 2021-03-19 2022-05-17 四川轻化工大学 一种臭氧检测试剂及其制备装置和制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150416A (en) * 1997-02-04 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Nanomolar, non-peptide inhibitors of cathepsin D

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61118352A (ja) * 1984-10-29 1986-06-05 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテツド アミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤
US5362912A (en) 1989-05-23 1994-11-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminodiol
US5539122A (en) 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO1991019810A1 (en) 1990-06-15 1991-12-26 California Biotechnology Inc. Transgenic non-human mammal displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
CA2372251A1 (en) 1991-01-21 1992-08-06 Michael John Mullan Test and model for alzheimer's disease
FR2676173B1 (fr) 1991-05-06 1993-08-13 Oreal Composition cosmetique contenant un agent alcalinisant sans odeur.
JPH07506720A (ja) 1992-01-07 1995-07-27 アテナ　ニューロサイエンシーズ，　インコーポレイテッド アルツハイマー病のトランスジェニック動物モデル
DE4208756A1 (de) 1992-03-19 1993-09-23 Basf Ag Diaminoalkane, verfahren zu deren herstellung sowie kraftstoffe und schmierstoffe, enthaltend die diaminoalkane
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5766846A (en) 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
US5968942A (en) * 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE69305093T2 (de) 1992-12-29 1997-04-17 Abbott Lab Inhibitoren der retroviralen protease
JPH09507746A (ja) 1993-10-27 1997-08-12 アテナ ニューロサイエンシズ，インコーポレイティド Ｓｗｅｄｉｓｈ変異を有するＡＰＰ対立遺伝子を含有するトランスジェニック動物
US5877399A (en) 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
FI974437A0 (fi) * 1995-06-06 1997-12-05 Pfizer Substituoituja N-(indoli-2-karbonyyli)amideja ja johdannaisia glykogeenifosforylaasi-inhibiittoreina
WO1998001418A1 (de) 1996-07-03 1998-01-15 Hans Schwarzkopf Gmbh & Co.Kg Neue diaminoalkane und oxidationsfärbemittel
AU8673598A (en) * 1997-08-01 1999-02-22 University Of Florida Neuraminidase inhibitors
KR20070013361A (ko) 1998-09-24 2007-01-30 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 알츠하이머병 세크레타제
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
JP2004502665A (ja) * 2000-06-30 2004-01-29 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病を治療する化合物
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
WO2002098849A2 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxy alkyl amine derivatives as beta-secretase inhibitors and their use for the treatment of alzheimer’s disease and similar diseases
GEP20074221B (en) * 2001-07-11 2007-10-25 Elan Pharm Inc N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
RS50504A (sr) * 2001-11-08 2007-04-10 Elan Pharmaceuticals Inc., Derivati n,n'-supstituisanog-1,3- diamino-2-hidroksipropana
MXPA04005428A (es) * 2001-12-06 2004-12-06 Elan Pharm Inc Hidroxietilaminas substituidas.
NZ538625A (en) * 2002-09-06 2008-05-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc 1,3-Diamino-2-hydroxypropane prodrug derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150416A (en) * 1997-02-04 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Nanomolar, non-peptide inhibitors of cathepsin D

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XU, PING et al. The Study on HCMV Protease Inhibitors (I) Design and Liquid-phase Combinatorial Building Block Synthesis of Peptidomimetic Inhibitors. Chinese Journal of Medicinal Chemistry. February 2001, Vol. 11, N, 1, pages 32-36, especially page 33. *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ539095A (en) 2007-04-27
US20100145056A1 (en) 2010-06-10
KR20060057520A (ko) 2006-05-26
PE20041079A1 (es) 2005-02-05
OA12919A (en) 2006-10-13
UA84407C2 (en) 2008-10-27
US7645780B2 (en) 2010-01-12
US7244725B2 (en) 2007-07-17
EP1565443A2 (en) 2005-08-24
JP2006504793A (ja) 2006-02-09
CA2498248A1 (en) 2004-03-25
GEP20074166B (en) 2007-07-25
MA27472A1 (fr) 2005-08-01
NO20051239L (no) 2005-06-06
TWI336320B (en) 2011-01-21
AU2003267132A1 (en) 2004-04-30
AR043679A1 (es) 2005-08-10
EP1565443A4 (en) 2007-07-18
WO2004024081A3 (en) 2005-06-23
TW200417534A (en) 2004-09-16
ECSP055696A (es) 2005-07-06
IS7732A (is) 2005-03-09
PL376511A1 (pl) 2006-01-09
BR0314188A (pt) 2005-08-09
US20040180939A1 (en) 2004-09-16
US20070293483A1 (en) 2007-12-20
JP2011084568A (ja) 2011-04-28
UY27967A1 (es) 2004-05-31
MXPA05002695A (es) 2005-09-08
WO2004024081A2 (en) 2004-03-25
EA200500472A1 (ru) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI336320B (en) Acetyl 2-hydroxy-1, 3-diaminoalkanes
TWI242555B (en) Novel gamma secretase inhibitors
US9409865B2 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3686196B1 (en) Polycyclic compound acting as ido inhibitor and/or ido-hdac dual inhibitor
JP2006515003A (ja) 新規なＮ−モノアシル化ｏ−フェニレンジアミン、それらの縮合複素環式誘導体および製剤としてのそれらの使用
WO2012012322A1 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
AU2017237362A1 (en) Naphthyridines as integrin antagonists
JP2013508327A (ja) シクロペンタンカルボキサミド誘導体、このような化合物を含む薬物及びそれらの使用
US20050239832A1 (en) Methods of treatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease inhibitors
JP2005514362A (ja) ３，４二置換、３，５二置換、及び３，４，５置換ピペリジン及びピペラジン
US7544717B2 (en) 2-amino- and 2-thio- substituted 1,3-diaminopropanes
CN105732595B (zh) 基于萜类衍生物的par-1抑制剂及其制备方法和在治疗血栓性疾病中的用途
CA2819106C (en) Kat ii inhibitors
JPH09509657A (ja) 中間体および製造のための方法
CN100384824C (zh) 乙酰基2-羟基-1,3-二氨基烷烃
CN109988120A (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
US7863323B1 (en) Flavonols
WO2009134847A1 (en) Prolyl hydroxylase inhibitors
RU2857384C2 (ru) Способ лечения или профилактики диабета с помощью комбинированной медицины
JPH0425268B2 (ru)
CN104093703A (zh) Mglu 2/3 激动剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU