RS49983B - Postupak dobijanja 3-acil-indola - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je R= C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalki] ili aril po potrebi supstituisan sa jednim ili više hidroksi, C1-C6alkil, Ci-C4alkoksi, f1uoro, f1uoro(C1-C4)alkil i fluoror(C1-C4)alkoksi i X je vodonik ili jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih od cijano, halogena, nitro, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil i aril po potreb supstituisan jednim ili više cijano, halogen, nitro, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, f1uoro(C1-C4)alkil i f1uoro(C1-C4)alkoksi; ili gde je R, N-karboksibenzil-2-pirolidillil i X je S-bromo; naznačen time, što obuhvata odvojeno i simultano dodavanje li mešani rastvor indola formule (II) gde je X kao što je prethodno definisano; (i) rastvor sadrži halogenid kiseline formule RCOCl gde je R kao što je prethodno definisano; i (ii) rastvor sadrži alkil ili aril magnezijum halogenid tako da su (a) rastvori (i) i (ii) dodati odvojeno kako bi se izbeglo njihovo međusobno reagovanje; i (b) su rastvori (i) i (ii) dodati u ekvivalentnom mol.irnom odnosu. Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

Opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na acilovanje indola, posebno na dobijanje 3-acilovanih indola koji se mogu dalje tretirati, pri čemu se dobijaju indoli sa alternativnim supstituentom na položaju 3.

Do danas, acilovanje indola na 3 položaju se obično izovodilo prema postupcima opisanim, na primer, u Međunarodnoj Patentnoj Prijavi WO-A-92/06973 prema kojoj, dolazi do reakcije magnezijumove soli indola sa hloridom kiseline:

gde je Z, halogen i Rje na primer, supstituisan pirolidiml, azetidinil ili piperiđinil.

Magnezijumova so je dobijena rekaicjom odgovarajućeg indola sa alkil ili aril magnezijum halogeniđom, poežljno etil magnezijum bromidom u inertnom rastvaraču, na primer, dietil etru ili tetrahidrofuranu, na temperauri između -30°C i 65°C, poželjno oko 25°C.

Hlorid kiseline je pripremljen reakcijom odgovarajuće kiseline sa, na primer,

oksalil ili tionil hloridom, u inertnom rastvaraču, na primer, metilen hloridu, dietil etru ili teterahidrofuranu, na temperaturi između -10°C i 25°C. Kiseline sa N-heterocikličnim grupama mogu zaštiti ovu grupu od nastalog hlorida kiselina , N-supstitucijom sa pogodnom zaštitnom grupom, na primer, karboksibenzilom (CBZ).

Rastvor hlorida kiseline je zatim pažljivo dodat u mešani rastvor magnezijumove

soli na temperaturi između -30°C i 50°C, poželjno oko 25°C, pri čemu se dobija željeni 3-acilovan indol.

Ovaj postupak za dobijanje 3-acilovanih indola koji zahteva nezavisno pripremanje svakog polaznog materijala je i vremenski i radno intenzivan i ne koristi se rado u komercijalne svrhe.

Zato smo razvili novu metodologiju za dobijanje 3-acilovanih indola koja eliminiše potrebu za nezavisnim pripremnjem prethodno pomenutih polaznih materijala. Prema ovom pronalasku, 3-acilovani indoli se mogu dobiti u velikom prinosu dodavanjem rastvora hlorida kiseline (po potebi N-zaštićen) i alkii ili aril magnezijum halogenidaodvojeno i istovremenou rastvor indola, 'sinhronizovanim' molarnim odnosima.

Problem postavljen ovim pronalaskom je dobijanje brzog i jeftinog metoda za dobijanje 3-acilovanih indola koji mimoilazi nepoželjne konvergentne sinteze iz stanja tehnike, posebno potrebu za dobijanjem i izolovanjem magnezijumove soli indola.

Kao mera štednje, proces ovog pronalaska zahteva samo jedan molarni ekvivalent skupog indola kao polaznog materijala. Ovo je u suprotnosti sa dva ekvivalenta potrebna u procesima opisanim u prethodnom stanju tehnike i efikasno udvostručuje prinos acilovanog materijala polazeći od indola kao polaznog materijala.

Prema ovom pronalasku, omogućen je metod za dobijanje 3-acilovanih indola koji obuhvata pripremanje hlorida kiseline kao što je opisano , a zatim dodavanje rastvora (i) hlorida kiseline i (ii) alkii ili aril magnezijum halogenida odvojeno i istovremeno u mešani rastvor indola tako da (a) reagnesi koji se dodaju ne dolaze u neposredan kontakt, tj. dodati su na određenom rastojanju kako bi se sprečila njihova međusobna reakcija pre nego što reaguju sa indolom i (b) dva reagensa se dodaju u 'sinhronizovanim' molarnim odnosima.

Posebno, pronalazak se odnosi na procese dobijanja jedinjenja formule (I)

gde je R= Ci-C^alkil, Ci-C(,alkoksi, C3-C7cikloalkil ili aril po potrebi supstituisan sa jednim ili više hidroksi, Ci-C4alkil, Ci-C4alkoksi, fluoro, fluoro(C|-C4)alkil i fluoro(C|-C4)alkoksi i Xje vodonik ili jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih od cijano,

halogena, nitro, d-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, C3-C7cikloalkil i aril po potrebi supstituisan jednim ili više cijano, halogen, nitro, Ci-C4alkil, Ci-C4alkoksi, fluoro(Ci-C4)alkil i fluoro(Ci-C4)alkoksi;

što uključuje posebno i istoveremeno dodavanje u mešani rastvor indol formule (II)

gde je X kao što je prethodno definisano,

(i) Rastvor koji sadrži hlorid kiseline formule RCOC1 gde je R kao što je prethodno definisano; i

(ii) rastvor koji sadrži alkii ili aril magnezijum halogenid

tako da su

(a) rastvori (i) i (ii) dodati dovoljno razdvojeno kako bi se izbeglo njihovo

međusobno reagovanje; i

(b) rastvori (i) i (ii) dodati u ekvivalentnom molarnom odnosu.

Prema posebno preferentnim karakteristikama ovog pronalaska, indol formule (H) je sam indol ili 5-haloindol i magnezijum halogenid je alkii ili aril magnezijum bromid, poželjno etil amgenzijum bromid.

Proces pronalska je ilustrovan sledećim Primerima.

PRIMER 1

Pobijanje 3- fN- CBZ- 2- pirolidinilkarboksi)- 5- bromindola

U osušen sud koji je opremljen mehaničkom mešalicom i koji se nalazi u struji azota, dodat je 5-bromindol (3.85kg, 19.6 mol), a zatim metilen hlorid (12.3L). Dobijena smeša je mešana na temperaturi ambijenta sve dok se ne dobije homogen rastvor,pa je zatim ohlađena na 10-12°C, Istovemeno u toku 2-3 sata, sa suprotnih strana, dodati su rastvori CBZ-prolinoil hlorida u metilen hloridu (2mol, 1.02eq) i IM etilmagenzijum bromid u MTBE (37.7kg, 39.2mol, 2eq) održavajući temeperaturu na 10-15°C.Ovo dodavanje se mora sprovesti na takav način da se dva mlaza ne mešaju i da je brzina dodavanja u molima svakog reagensa kontinualno sinhronizovana.

Dobijena gusta masa je đodata u snažno mešananu smešu konc. HC1 (3L), demineralizovane vode (28L) i THF-a (29L) u toku 30 minuta, održavajući temeraturu ispod 25°C Dobijena dvofazna smeša je mešana 30 minuta, zatim ostavljena da stoji 20 minuta, faze su razdvojene pri čemu je zadržan gornji, organski sloj. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(28L), 20 minuta na 20-25°C, ostavljen da stoji 20 minuta, pa su faze razdvojene, ostavljajući gornji organski sloj. Rastvatrači su zatim upareni pod sniženim pritiskom, održavajući temperaturu ispod 50°C; do kristalizacije dolazi u poslednjojj fazi. U dobijenu gustu masu dodat je etil acetat (15.5L) i heksan (15.5L) i dobijena smeša je ohlađena do 0°C i granulisana na ovoj temperaturi 1 sat. Proizvod je zatim izolovan filtriranjem, ispran sa 1:1 heksan: etil acetat (10L), zatim osušen preko noći u vakuumu na 35°C pri čemu se dobija prinos od 6.85kg (82%) (R)-3-karboksibenzoil-2-pirolidinilkarboksi)-5-bromo-lH-indola u vidu finih belih kristala.

Izračunato: C=59.03%, H=4.48%, N=6.56%

Dobijeno: C-59.01%, H=4.50%, N=6.58%.

PRIMER 2

Dob ii ani e 3 - fN- CBZ- 2- p iro lidinilkarbokspindola

U rastvor 25 mmol indola u metilen hloridu (25ml) istovemeno je u toku 1 sata dodat rastvor CBZ-prolinoil hlorida (25mmol) u 25 ml MTBE i 50 ml IM rastvora etilmagnezijum bromida u MTBE. Dva mlaza su dodata sa suprotnih strana suda uz snažno mešanje, održavajući temperautru na 10-15°C. Po završenom dodavanju, reakcija je prekinuta dodatkom 1.0M vodenog rastvora HC1 (50ml), Posle mešanja, stajanja i razdvajanja faza, organski sloj je ispran rastvorom soli (50ml), pa je zatim zapremina smanjena 75% pri čemu dolazi đo kristalizacije proizvoda. Proizvod je profiltriran, ispran etil acetatom (~lOml) i osušen uvakuumuna 45°C. Prinos je 81%.

PRIMER 3

Pobijanje 3- benzoil- 5- bromoindola

3-benzoil-5-bromoindol je dobijen u prinosu od 94% prema postupku opisanom u Primeru 2.

PRIMER 4

Pobijanje 3- benzoilindola

3-benzoilindol je dobijen u prinosu od 91% prema postupku opisanom u Primeru 2.

Prosečan stručnjak će uočiti da se 3-acilovani indoli, dobijeni prema postupcima pronalaska, mogu dalje tretirati pri čemu se dobijaju indoli sa alternativnim supstituentima na položaju 3.

Tako, u specifičnom pristupu ovog pronalaska R=N-CBZ-2-pirolidinil i X= brom i ovako dobijeni 3-(N-CBZ-2-pirolidinilkarboksi)-5-bromoindol formule (I)

se može redukovati, na primer, litijum aluminijum hidridom u tetrahidrofuranu, pri čemu se dobija 3-(N-metil-2(R)-pirolidinilmetil)-5-bromindol (III) koji se dalje može konvertovati u 3-(N-metil-2(R)-pirolidnilmetil)-5-(2-fenil-sulfoniletenil)-1 H-indol (IV) prema Heck-ovo reakciji koji se može dalje katalitički hidrogenizovati dajući 3-(N-metil-2(R)-pirolidinilmetil)-5-(2-feniIsulfoniletil)-lH-indol (V):

Čije jedinjenje je poznati 5-HTi agonist koji se koristi za lečenje migrene

Claims (11)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je R= Ci-Cealkil, Cj-Cealkoksi, C3-C7cikloalkiI ili aril po potrebi supstituisan sa jednim ili više hidroksi, C|-C4alkil, Cj-^alkoksi, fluoro, fluoro(C]-C4)alkil i fluoro(Ct-C4)alkoksi i X je vodonik ili jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih od cijano, halogena, nitro, O-Cćalkil, CrC6aIkoksi, C3-C7cikloalkil i aril po potreb supstituisan jednim ili više eijano, halogen, nitro, Ci-C4alkil, Ci-C4alkoksi, fluoro(Ci-C4)alkil i fluoro(Ci-C4)alkoksi; ili gde je R, N-karboksibenzil-2-piroIidinil i Xje 5-bromo; naznačen time, što obuhvata odvojeno i simultano dodavanje u mešani rastvor indola formule (II) gde je X kao što je prethodno definisano; (i) rastvor sadrži halogenid kiseline formule RCOC1 gde je R kao što je prethodno definisano; i (ii) rastvor sadrži alkii ili aril magnezijum halogenid tako da su (a) rastvori (i) i (ii) dodati odvojeno kako bi se izbeglo njihovo međusobno reagovanje; i (b) su rastvori (i) i (ii) dodati u ekvivalentnom molarnom odnosu.

2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je indol formule (II), indol ili 5-halo indol.

3. Postupak prema Zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je magnezijum halogenid, alkii ili aril magnezijum bromid.

4. Postupak prema jednom od Zahteva 1 do 3, naznačen time, što je magnezijum halogenid, etil magnezijum bromid.

5. Postupak prema jednom od Zahteva 1 do 4, naznačen time, što se dobij a jedinjenje formule (I)

6. Postupak prema Zahtevu 5, naznačen time, što se ovako dobij eno jedinjenje zatim redukuje dajući jedinjenje formule (III):

7. Postupak prema Zahtevu 6, naznačen time, što se pomenuta redukcija sprovodi pomoću litijum aluminij um hidrida u tetrahidrofuranu.

8. Postupak prema Zahtevima 6 i 7, naznačen time, što se ovako dobijeno jedinjenje formule (III) dalje konvertuje ujedinjenje formule (IV):

9. Postupak prema Zahtevu 8, naznačen time, što se pomenuta konverzija odvija prema Heck-ovoj reakciji.

10. Postupak prema Zahtevima 8 i 9, naznačen time, što je ovako dobijeno jedinjenje formule (IV) zatim konvertovano ujedinjenje formule (V):

11. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, što je konverzija izvedena katalitičkom hidrogenizacijom.