RS50025B - Farmaceutski preparati koji mogu da budu gelirani - Google Patents

Farmaceutski preparati koji mogu da budu gelirani

Info

Publication number
RS50025B
RS50025B YUP-666/00A YU66600A RS50025B RS 50025 B RS50025 B RS 50025B YU 66600 A YU66600 A YU 66600A RS 50025 B RS50025 B RS 50025B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
preparations
mass
active substance
preparation according
pharmaceutical preparation
Prior art date
Application number
YUP-666/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Domenico Fanara
Henri Vranckx
Michel DELEERS
Original Assignee
Ucb S.A.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb S.A., filed Critical Ucb S.A.,
Publication of YU66600A publication Critical patent/YU66600A/sh
Publication of RS50025B publication Critical patent/RS50025B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases or cochleates; Sponge phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0063—Periodont
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Fluidni farmaceutski preparat koji obezbeđuje kontrolisao oslobađanje bar jedne aktivne supstance i koji obuhvata: a) terapeutski efikasnu količinu bar jedne aktivne supstance, b) od 3 do 55 masenih % fosfolipida, c) od 16 do 72 masenih % fannaceutski prihvatljivog rastvarača, i d) od 4 do 52 masenih % masne kiseline, pomenuti preparat ima svojstvo trenutnog geliranja u prisustvu vodene faze. Prijava sadži još 13 zahteva.

Description

Framceutski preparati koji mogu da budu gelirani
Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji obezbeđuju neprekidno oslobađanje bar jedne aktivne supstance, na postupke za dobijanje ovih preparata, isto kao i na njihovu korišćenje za primenu medicinskih proizvoda podkožno i/ili intramuskularno.
Dva glavna ekstravaskulama puta parenteralne primene su podkožni i intramuskularni putevi. U poređenju sa intravenskom injekcijom, ova dva puta primene za isti vodeni rastvor aktivnog principa obično proizvode blago odložen i blago produžen efekat. Bioraspoloživost medicinskog proizvoda je takođe obično siromašnija usled sporije absorpcije, ili vezivanja ili degradacije medicinskog proizvoda na mestu injektiranja ili u tkivima kroz koja ovaj prolazi. Tako, TRH (hormon koji oslobađa tirotropin, tripeptid) ima bioraspoloživost kod miševa od 67,5% posle podkožne primene, i od 31,4% posle intramuskularne primene (Redding T. W. i Schally A. V.,Life Sci., 12, 23 ( 1970)).
U cilju poboljšanja bioraspoloživosti i radi dobijanja preparata sa stvarno neprekidnim oslobađanjem, razvijeni su različiti eksperimentalni oblici.
Tako, kapsuliranje pomoću liposoma P-18 koji je peptid sa molekulskom masom koja je niža od 5000 Daltona, pokazuje da, posle intramuskularne injekcije, peptid ostaje na mestu injektiranja tokom sedam dana (Crommelin D.J.A. i Storm G.,Int. Pharm. J.,1,179 (1987)).
Drugi načini za neprekidno oslobađanje aktivnog principa se sastoje u njegovom ugrađivanju u implant. Ovi implanti mogu da budu dobijeni iz biodegradibilnih ili ne-biodegradibilnih polimera. Nedostatak ovog oblika je vezan sa njegovim postupkom podkožne primene pomoću zasecanja ili sa primenom trokara (hiruški nož). Dodatno, ako ne-biodegradibilni polimer je korišćen, implant mora da bude izvučen posle difuzije svog aktrivnog principa izvan polimeme matrice. Ovi sistemi su široko razvijeni za primenu hormona takvih kao što su LHRH (hormon koji oslobađa luteinizinski hormon) i njegovi sintetički analozi. Tako, goserelin koji je primenjivan kod ljudi u obliku PLA-GA (kopolimer mlečne kiseline i glikolne kiseline) implanata dozvoljava da bude dobijeno veoma značajano i trajuće sniženje u nivou testosterona u krvi (Vogelzang N. J., Chodak G. W., Solowaz M. S., Block N. L., Schetlhammer P. F., Smith J. A., Caplan RJ. i Kennealv G.T.,Urology,46,220 (1995)).
Drugi polimemi nosači mogu takođe da budu korišćeni: mikro ili nanočestice. U ovom slučaju, koriste se samo biodegradibilni polimeri. U poređenju sa implantima, ove čestice mogu da budu injektirane pomoću običnog šprica, ali poseduju nedostatak što ne mogu da budu izvučene iz tela u slučaju nekog problema. Veoma značajno i trajuće smanjenje u nivou testosterona je takođe bilo opaženo kod ljudi posle primene PLA-GA mikročestica koje sadrže nafarelin.
Ovi razni sistemi za primenu imaju nedostatak sofističnog i kompleksnog dobijanja koje zahteva specifične instalacije.
Prijavioc je sada upravo otkrio nove farmaceutske preparate koji su dobijem pomoću krajnje prostog postupka za dobijanje, i koji obezbeđuju neprekidno oslobađanje aktivnog principa. Ovi preparati imaju svojstvo trenutnog geliranja u prisustvu vodene faze. Oni tako mogu da budu legalno korišćeni radi dobijanja, preko podkožne i intramuskularne primene, nprekidnog i pograrniranog oslobađanja medicinskih proizvoda. Posle kontakta sa mukoznom membranom, gel se gradi ispod kože ili u mišiću, i medicinski proizvod može da difunduje i oslobađa se iz gela.
Lipidni preparati koji podležu faznoj transformaciji posle kontakta sa vodom su već bili prikazani u literaturi.
Evropska patentna prijava 550960 opisuje preparate za topikalnu primenu koji su namenjeni za prevenciju znojenja, koji obuhvataju anti-perspirant koji obuhvata bar jednu amfifiličnu supstancu, ovaj anti-perspirant je sposoban da gradi, u vodi, nesolubilnu tečnu kristalnu fazu sa periodičnošću većom od jedan. Tačnije, Primer 14 ilustruje preparat koji može da gradi invertovanu heksagonalnu kristalnu fazu posle kontaktiranja sa perspirantom (agens protiv znojenja), i koja je sastavljena od 34 do 50% oleinske kiseline i od 50 do 66% lecitina (fosfatidilholin).
Međunarodna patenta prijava WO 94/10978 opisuje emulzivne preparate koji su namenjeni da zamene sintetičke emulgatore koji se obično koriste u hrani, kozmetici, drogerijskoj ili farmaceutskoj industriji. Ovi preparati obuhvataju bar jednu lipidnu membranu (fosfolipid), bar jedan prirodni amfifil koji nije primami emulgator (Cn do C22masna kiselina ili masni alkohol, ili kombinacija masne kiseline i masnog alkohola) i po izboru hidrofilnu sredinu (alifatični alkohol, takav kao što je propilen glikol). Ovi preparati imaju osobinu da grade kremove (ulje-u-vodi emulzija) sa uljima ili sa uljanim supstancama, i mogu da grade stabilne emulzije ili kremove kada se izmešaju sa liposomima.
Još određenije, Primer 4 opisuje preparat koji se sastoji od 15 masenih % hidrogenizovanog lecitina soj inog zrna (fosfolipid), 15 masenih % masne kiseline, 45 masenih % masnog alkohola i 25 masenih % alkohola (10% etanola i 15% glicerola). Ovaj preparat je u obliku mekane voskaste mase.
Literatura takođe pominje tečne farmaceutske preparate koji su namenjeni za tretiranje peridontitisa koji su obliku više ili manje viskoznih emulzija ili suspenzija, i koji se primenjuju u periodontalni džep obično pomoću špiceva.
Međunarodna patentna prijava WO 95/34287 opisuje biodegradibilne lipidne preparate u obliku L2 kristalnih faza koji dozvoljavaju kontrlisano oslobađanje aktivnih supstanci i koji obuhvataju, pored aktivne supstance, bar jedan nezasićen masno kiselinski diacilglicerol koji ima 16 do 22 atoma ugljenika ili zasićen masno kiselinski diacilglicerol koji ima 14 do 22 atoma ugljenika, bar jedan fosfolipid koji se bira između glicerolfosfatida i sfingofosfatida, i, po izboru, bar jednu polarnu tečnost koja se bira između vode, glicerola, etilen glikola i propilen glikola. Ovi preparati imaju karkaterističnu transformaciju u kubne tečne kristalne faze posle kontaktiranja sa vodom, što čini mogućim "oblikovanje" aktivne supstance na mesto gde se želi da se odvija dejstvo. Pomenuti dokumenat porninje, među ostalim primenama, mogućnost za korišćenje takvih, preparata za tretiranje periodontitisa. Međutim, efikasnost takvih preparata u tretiranju periodontitisa nije ilustrovana u tom dokumentu.
Evropska patentna prijava 429224 opisuje preparate koji se u obliku gelova koji sadrže od 1 do 99 masenih % monooleina i od 1 do 90 masenih delova aktivne supstance, koji se stavljaju u periodontalnu šupljinu. U prisustvu okružujuće vode, ovi preparati postaju još viskozniji i drže aktivnu supstancu u blizini mesta njenog dejstva. Aktivna supstanca se oslobađa lagano na kontrolisan način.
US patent 5230895 opisuje korišćenje preparata koji su u obliku rastvora ili pasti koji mogu da budu transformisani u gel kada se stave u periodontalni džep. Ovi perparati su biodegradibilni i omogućavaju kontrolisano oslobađanje aktivne supstance na mestu dejstva. Ovi preparati sadrže smešu glicerida i aktivne suptasnce koja se bira tako da može da gradi gel u sredini periodontalnog džepa. Preparati koji su ilustrovani u pomenutom dokumentu sadrže bar 70%Myverol™- z18-92, koji je preparat monoglicerida suncokreta koji imaju monogliceridni sadržaj od bar 90%.
US patent 5143934 opisuje preparate koji obezbeđuju primenu, putem kontrolisanog oslobađanja, aktivne supstance u periodontalni džep, i koji obuhvataju bar jedan monoglicerid i bar jendo biljno ulje u proporcijama koje su dovoljne za građenje tečne kristalne faze posle kontakta sa vodom koja je prisutna u periodontalnom džepu. Ovi preparati su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali oni imaju tačku topljenja koja je niža od telesne temperature.
Predmetni pronalazak se odnosi na tečne farmaceutske preparate koji obezbeđuju kontrlisano oslobađanje bar jedne aktivne supstance i koji obuhvataju: a) terapeutski efikasnu količinu bar jedne aktivne supstance; b) od 3 do 55 masenih % fosfolipida;
c) od 16 do 72 masenih % farmaceutski prihvatijivog rastvarača, i
d) od 4 do 52 masenih % masne kiseline,
ovi preparati imaju svosjtvo trenutnog geliranja u prisustvu vodene faze.
Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje ovih preparata.
Prema trećem aspektu, pronalazak se odnosi na korišćenje ovih preparata za kontrolisao oslobađanje jedne ili više aktivnih supstanci pomoću oodkozne i/ili intramuskularne injekcije.
Preparati prema predmetnom pronalasku obuhvataju terapeutski efikasnu količinu bar jedne aktivne supstance. Ova može da bude lipidno-solubilna ili vodeno-solubilna. Radi primera, pomenućemo antibiotike, tačnije antibiotike koji su aktivni protiv aneorobnih bakterija, takve kao što su doksiciklin ili minociklin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, anti-infektivne agense, takve kao što su metronidazol, biorheksidin, benzalkonijum hlorid, p-hloro-m-kresol, 1,2-dihlorobenzil, alkohol, heksarnidin ili hlorofen, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, lokalne anestetike takve kao što je lidokain, prokain, tetrakain, artikain, bupivakain, mepivakain ili prilokain, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, steroidne ili druge anti-inflamatome agense, takve kao što su hidrokortison, kortison, prednison, prednisolon, metilprednisolon, triamcinolon, betametason ili deksametason i njihove farmaceutski prihvatljive soli, isto kao i aceklofenak, diklofenak, ibuprofen i piroksikam i njihove farmaceutski prihvatijive soli, anti-mikotične agense takve kao što su griiseofulvin, amfotericin B, natamicin ili nistatin i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili alternativno peptidne aktivne supstance takve kao što su kalcitonin, somatostatin, insulin, hormon koštanog rasta i druge faktore rasta i oporavka.
Preparati prema predmetnom pronalasku sadrže od 3 do 55% fosfolipida. Fosfolipidi koji mogu da budu korišćeni prema predmetnom pronalasku su fosforni estri poliola i masnih kiselina. Oni mogu da potiču od veoma različitih izvora, kako prirodnog tako i sintetičkog porekla. Fosfolipidi mogu da budu hidrogenizovani ili nehidrogenizovani. Radi primera, mogu da budu pomenuti fosfatilholin, hidrogenovan fosfatidilholin, fosfatidilglicerol soli, dikaproilfosfatidilholin ili distearoilfosfatidilglicerol soU. Ovi fosfolipidi mogu takođe da budu korišćeni kao smeša. Poželjno, fosfolipid koji je prisutan u preparatima prema predmetnom pronalasku je fosfatidilholin.
Kada fosfolipid je odabran između fosfatidilholina, fosfatidilglicerol soli, dikaproilfosfatidilholina ili distearoilfosfatidilghcerol soli, poželjni preparati prema predmetnom pronalasku sadrže od 15 do 55 masenih % fosfolipida. Kada fosfolipid je hidrogenovan fosfatidilholin, preparati prema predmetnom pronalasku sadrže od 3 do 11% poželjno od 3 do 10 masenih % fosfolipida.
Preparati prema predmetnom pronalasku sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača. Izraz "farmaceutski prihvatljiv rastvarač" je dat da označi rastvarač takav kao što je propilen glikol, polietilen glikoli, mineralna ulja, takva kao što su tečni parafin ili silikonska ulja, ili neki drugi rastvarač u kome fosfolipid koji je korišćen je sotubilan. Smeše više farmaceutski prihvatljivih rastvarača, takođe mogu da budu korišćene. Propilen glikol se poželjno koristi. Korišćen rastvarač je farmaceutski prihvatljiv, što znači da rastvarač neće da proizvede neku biološku reakcju koja se reflektuje pomoću infekcija, inflamacija ili drugih fenomena ih odbacivanja.
Preparati prema predmetnom pronalasku takođe sadrže od 4 do 52% bar jedne masne kiseline. Masne kiseline koje mogu da budu korišćene prema predmetnom pronalasku su zasićene ili nezasićene organske kiseline koje sadrže od 4 do 22 atoma ugljenika, poželjno od 8 do 16 atoma ugljenika. Radi primera biće pomenute oleinska kiselina, kapriliska kiselina, kaprična kiselina, kaproinska kiselina, miristinska kiselina, butirna kiselina, itd. Smeše masnih kiselina mogu takođe da budu korišćene. Poželjna masna kiselina prema predmetnom pronalasku je oleinska kiselina.
Po izboru, preparati prema predmetnom pronalasku mogu takođe da sadrže do 15 masenih % vode. Biće zabeleženo da količina vode koja je prisutna u preparatima prema pronalasku se bira tako da preparat ima željenu konzistenciju za predviđenu primenu.
Prijavioc je takođe otkrio da fosfolipidi koji su u obliku komercijalno dostupnih smeša su podesni za preparate prema predmetnom pronalasku. Kao primere takvih komrecijalno dostupnih preparata, pomenućemo Phosal 50 PG™ (55,8% fosfatidilholina, 1,9% masnih kiselina sojinog zrna, 2,9% monoglicerida suncokreta, 1,9% etanola, 37,3% propilen glikola i 0,2% askorbil palmitata) i Phosal 53 MCT™ (60,8% fosfatidilholina, 2% oleinskih kiselina, 3 % monoglicerida suncokreta, 5% etanola, 29% triglicerida i 0,2% askorbil palmitata), koji su dostupni od firmeNattermann Phospholipid GmbH.
Preparati prema predmetnom pronalasku mogu takođe da sadrže sledeće po izboru komponente: do 5 masenih % monoglicerida ili diglicerida ili smeše mono- i- di-glicerida, i/ili do 15 masenih %.triglicerida.
Preparati prema predmetnom pronalasku mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervanasa (takvih kao što je etanol), jedan ili više antioksidanasa (takvih kao što je askorbil palmitat) ili jedan ih više kompleksirajućih agenasa (takvih kao što je EDTA (etilendiaminotetraacetat)).
Preparati prema predmetnom pronalasku omogućavaju kontrlisano oslobađanje bar jedne aktivne supstance. Termin "kontrolisano oslobađanje" je dat sa namerom da označi profil oslobađanja aktivne supstance koji je poželjan za predviđen tretman. Oslobađanje aktivne supstance tako može da bude više ili manje zadržano ili usporeno u funkciji aktivne supstance koja je korišćena i željenog terapeutskog efekta. Biće istaknuto da oslobađanje aktivne supstance može da bude lako kontrolisano pomoću prostih varijacija u proporcijama komponenti preparata prema predmetnom pronalasku. Preparati su tako veoma dobro podešeni za različite terapeutske primene u kojima kontrolisano oslobađanje aktivne supstance se vrši na veoma precizno odabranom biološkom mestu.
Preparati prema predmetnom pronalasku su farmaceutski preparati koji su u obliku emulzija, suspenzija ih uljanih preparata. Ovi preparati imaju svojstvo trenutnog geliranja u prisustvu vodene faze. Specifično, kada preparati prema predmetnom pronalasku se dovedu u prisustvo viška vodene faze, oni prelaze u tečno stanje do stanja gela koji je nemešljiv sa vodenom fazom koja ga okružuje.
Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje preparata prema predmetnom pronalasku. Preparati prema predmetnom pronalasku se dobijaju pomoću postupka koji obuhvata sledeće uzastopne stupnjeve: i) fosfolipid(i) se rastvori(e) u farmaceutski prihvatljivom rastvaraču(ma);
ii) masna kiselina(e) se doda(ju) u fosfolipidni rastvor uz mešanje;
iii) aktivna supstanca(e) se ugradi(e) u smešu koja je dobijena na kraju stupnja ii),
i
iv) voda se po izboru doda u preparat koji je dobijen u stupnju iii).
Kada aktivna supstanca je vodeno-solubilna, ova se rastvori u minimalnoj količini vode pre nego se ugradi u stupanju iii). Kada aktivna supstanca nije solubilna u vodi, ona se ugrađuje u stupnju iii) u smeši fosfolipida, farmaceutski prihvatljivog rastvarača i masne kiseline. U slučaju supstance koja je ne-solubilna u vodi i ne-solubilna je ili je relativno ne-solubilna u lipidu, ova se takođe ugrađuje u stupnju iii), po izboru u mikronizovanom obliku.
Sledeći primeri ilustruju predmetni pronalazak, međutim bez njegovog ograničavanja. U ovim primerima svi delovi su izraženi preko mase. Sledeći komercijalno dostupni proizvodi su dobijeni od firmeNattermann Phospholipid GmbHi imaju sledeće sastave (u masenim procentima): - Phospholipon 90™ : fosfatidilholin; - Phosal 50 PG™ : 55,8% fosfatidilholina, 1,9% masnih kiselina sojinog zma, 2,9% monoglicerida suncokreta, 1,9% etanola, 37,3% propilen glikola i 0,2% askorbil palimitata; - NAT 8449™ : 60% fosfatidilholina, 40% propilen glikola; - Phosal 53 MCT™ : 60,8% fosfatidilholina, 2% oleinske kiseline, 3% monoglicerida suncokreta, 5% etanola, 29% triglicerida i 0,2% askorbil palirnitata; - Phospholipon G-Na™ : natrijumova ao 3 (3-sn-fosfatidil)glicerola iz soj inog zrna; - Phospholipon CC™ : l,2-dikaproil-sn-glicerol(3)fosfoholin; - Phospholipon SG-Na™ : natrijumova so l,2-distearoil-sn-glicerol(3)fosfo-glicerola;
- Phospholipon 90 H™ : hidrogenizovan sojin (3-sn-fosfatdil)holin.
Primer 1
Ovaj primer ilustruje dobijanje raznih preparata prema pronalasku. Preparati koji su opisani niže su u obliku više ili manje viskoznih emulzija, suspenzija ili rastvora koji geliraju trenutno u prisustvu vodene faze.
Opšta procedura a
Phosal 50 PG™ ili NAT 8449™ i oleinska kiselina se pomešaju uz mešanje. Aktivna supstanca se uvede u smešu uz mešanje. Posle homogeniziranja, po izboru se doda voda radi toga da preparat bude još viskozniji.
Opšta procedura b
Phosal 50 PG™ ili NAT 8449™ i oleinska kiselina se pomešaju uz mešanje. Aktivna supstanca se rastvori u vodi, i rastvor tako dobijen se uvodi u Phosal 50 PG™ ili NAT 8449™/oleinska kiselina smešu uz mešanje.
1. 1. Preparat sa metronidazol benzoatom
Preparati koji imaju sastave koji su dati u Tabeli 1 su dobijeni prema opštoj proceduri a.
1. 2. Preparat sa hlorheksidin diacetatom
Preparati koji imaju sastave koji su dati u Tabeli 2 su dobijeni prema opštoj proceduri a.
1. 3. Preparat sa doksiciklin hiklatom
Preparati koji imaju sastave koji su dati u Tabeli 3 su dobijem prema opštoj proceduri b.
1. 4. Preparatsa rninociklin hidrohloridom
Preparati koji imaju sastave koji su dati u Tabeli 4 su dobijeni prema opštoj proceduri a.
1. 5. Preparatsa 1. 2- dihlorobenzil alkoholom
Preparati koji imaju sastave koji su dati u Tabeli 5 su dobijeni prema opštoj proceduri a.
1. 6. Preparat sa hidrokortison sukcinatom
Preparati koji imaju sastave koji su dati u Tabeli 6 su dobijeni prema opštoj proceduri b.
1. 7. Preparat sa lidokain hidrohloridom
Preparati koji imaju sastave koji su dati u Tabeli 7 su dobijeni prema opštoj proceduri b.
1. 8. Preparat sa somatostatinom
Preparati koji imaju sastave koji su dati u Tabeli 8 su dobijeni prema sledećim procedurama: preparatZ\\procedura a; preparati Z2do Z5: procedura b.
Primer 2. Testiranja oslobađanja
2.1 Preparati A2 i Bikoji su dobijeni u Primera 1 su podvrgnuti testiranju oslobađanja koja su vršena prema standardima u 23. ediciji US farmakopeje (USP 23) uz korišćenje mašine br. l(aparature br. 1) na temperaturi od 37°C, sa propelerom koji rotira pri 50 obrta u minuti.
Ovaj test je pokazao da prepart A2oslobađa približno oko 60% aktivnog principa u okviru šest časova, oslobađanje je tada nastavljeno lagano do dostizanja približno 65% u okviru 24 časa. Sa obzirom na preparat B2, ovaj oslobađa približno 45% aktivnog principu u okviru šest časova i tada oslobađanje se nastavlja lagano do dostizanja približno 55% u okviru 24 časa.
2.2 Preparati Z\do Z5koji su dobijeni u Primeru 1 su podvrgnuti testiranju oslobađanja koja su vršena prema standardima u 23. ediciji US farmakopeje (USP 23) uz korišćenje mašine br. 1 na temperaturi od 37°C, sa propelerom koji rotira pri 50 obrta u minuti.
Ovaj test je pokazao da prepart Z5oslobađa približno oko 23% aktivnog principa u okviru 24 časa, oslobađanje je tada nastavljeno lagano do dostizanja približno 31% u okviru 48 časa; da prepart Z3oslobađa približno oko 18% aktivnog principa u okviru 24 časa, da prepartZ\oslobađa približno oko 14% aktivnog principa u okviru 24 časa; da preparti Z2i Z4oslobađaju približno oko 7% aktivnog principa u okviru 24 časa. Ovi rezultati pokazuju da je moguće da se utiče na oslobađanje aktivnog principa pomoću modifikovanja sastava preparata.
Primer 3
Ovaj primer pokazuje da razne farmaceutski prihvatljive soli mogu da budu korišćene u preparatima prema predmetnom pronalasku. 3. 1 Preparat O: Phosphlipon 90™ (30 masenih delova) se rastvori na toplo u polietilen glikolu 400 (45 masenih delova). Posle hlađenja, uz mešanje se doda oleinska kiselina. Posle kontaktiranja sa vodenim rastvorom, preparat gelira trenutno.
Ovaj primer pokazuje da umesto propilen glikola može da se koristi PEG 400.
3. 2 Preparati P: 40,9 delova NAT 8449™ , 27,3 delova PEG 400 i 22,8 masenih delova oleinske kiseline se pomeša uz mešanje. Voda (9 masenih delova) se doda uz mešanje u cilju dobijanja viskoznijeg preparata.
Preparati koji imaju sastave koji su dati u tabeli 9 su dobijeni prema ovoj proceduri.
Primer 4
Ovaj primer pokazuje da preparati prema predmetnom pronalasku mogu takođe da sadrže trigliceride.
Preparat O : 61,2 dela Phosal 5o PG™, 20,4 delova Phosal 53 MCT™ i 14,4 delova oleinske kiseline se sjedini uz mešanje. Četiri dela vode se tada doda u ovu smešu uz mešanje.
Ovaj preparat gelira trenutno posle kontaktiranja sa vodenom fazom.
Preparat 5
Ovaj primer pokazuje da preparati prema predmetnom pronalasku mogu da sadrže razne tipove fosfolipida. Fosfolipidi koji su korišćeni su natrijumova so 3-(3-sn-fosfatidil)glicerola iz sojinog zrna (Phospholipon G-Na™), l^-dikaproil-sn-glicerol(3)fosfoholin (Phospholipon CC™), natrijumova so l,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfoglicerola (Phospholipon SG-Na™) i hidrogenizovan sojinog zrna (3-sn-fosfatidil) holin (Phospholipon 90H™).
Preparati P koji su prikazani u Tabeli 10 su dobijeni pomoću sjedinjavanja raznih komponenti sa mešanjem. Ova četiri preparata geliraju trenutno u prisustvu vodene faze.
Primer 6
Ovaj primer pokazuje da oleinska kiselina može da bude zamenjena sa masnim kiselinama ili sa masnim alkoholom u preparatima prema predmetnom pronalasku.
Preparati S koji su prikazani u Tabeli 11 su dobijeni pomoću sjedinjavanja raznih komponenti sa mešanjem. Ova četiri preparata geliraju trenutno u prisustvu vodene faze.
Primer 7 Merenie brzine oslobađanja u funkviii ekscipiienta
7.1 Preparati T koji su prikazani u Tabeli 12 su dobijeni pomoću dodavanja željene količine vodenog rastvora koji sadrži 10% boje Sicomet-FDC blue 1 u smešu drugih komponenti uz mešanje. Preparati Tido T$geliraju trenutno u prisustvu vodene faze; gel je nešto fluidniji za preparat T7.
Testiranje rastvaranja je izvršeno kao što sledi. Iste količine preparata Tido T7i kontrolnog rastvora su stavljane u okce koje je izdubljeno u centru sloja triptikaza sojinog agara koji ima konstantnu debljinu i koji je stavljen u Petri šolju. Brzina difuzije boje je određivana pomoću merenja prečnika obojenog dela u funkciji vremena. Rezultati koji su dobijem za kontrolni rastvor i rastvore Tido T7su dati u Tabeli 13.
Ovaj primer pokazuje da brzina oslobađanja aktivne supstance može da bude kontrolisana preko izbora komponenti preparata.
7.2. Slično su dobijeni preparati koji su dati u Tabeli 14.
Testiranje rastvaranja je izvršeno kao što je opisano u Primera 7.1 na preparatima Uido U4; radi upoređivanja, testiranje oslobađanja je istovremeno izvedeno sa rastvorom T7i sa rastvorom koji sadrži 10% boje Sicomet-FDC bule 1 (kontrola). Rezultati ovog testiranja su dati u Tabeli 15.
Ovi rezultati pokazuju da brzina oslobađanja aktivne supstance može da bude kontrolisana pomoću izbora komponenti preparata.
Primer 8In vrvoispitivanja.
Podkožna i intra- muskulama iniekicia preparata sa kalcitoninom
Kalcitonin izaiva pad u nivou serumskog kalcijuma koji je direktno vezan sa njegovom aktivnošću. Tokom ovih ispitivanja, razvijanje tokom vremena nivoa serumskog kalcijuma kod pacova je praćena posle podkožne ili intramuskularne injekcije preparata prema pronalasku koji sadrži 20IU kalcitonina lososa.
8. 1 Formulacije
Preparati koji obuhvataju kalcitonin lososa koji su korišćeni u ovim ispitivanjima su dati u Tabeli 16.
Kalcitonin je korišćen tako da sadrži 5660 IU/mg. 10000 IU koliko je prisutno u preparatima Xido Xiodgovara količini 1,767 mg.
8. 2 Eksperimenti sa životinjama
Eksperimenti se odnose na dve grupe od 18 svesnih mužjaka koji nisu bili na dijeti Wister pacova (koji potiču iz IFFA CREDO) mase od 161,1 g do 193,6 g (prosečno: 183,0 g; standardna greška: 5,9 g), za prvu grupu i mase od 170,2 g do 189,1 g (prosečno 180,0 g;
standardna grešaka: 5,2 g) za drugu grupu. Svaka grupa od po 18 životinja je podeljena u tri serije od po 6:
Prva<g>rupa:
• Serije 1: svaki pacov prima 200 ul preparata Xi, t.j. 20 IU kalcitonina, podkožno u abdorninalnu oblast; • Serije 2: svaki pacov prima 200 ul preparataXz,t.j. 20 IU kalcitonina, podkožno u abdorninalnu oblast; • Serije 3: svaki pacov prima 200 ul preparataXi,t.j. 20 IU kalcitonina, podkožno u abdorninalnu oblast; • Serije 4: svaki pacov prima 200 ul preparata Xi, t.j. 20 IU kalcitonina, intramuskulamo u burni mišić; • Serije 5: svaki pacov prima 200 ul preparata Xi, t.j. 20 IU kalcitonina, intramuskulamo u burni mišić; • Serije 6: svaki pacov prima 200 ul preparata X2, t.j. 20 IU kalcitonina, intramuskulamo u butni mišić.
Posle primene preparata, pacovi primaju hranu koja ima mali sadržaj kalcijuma i dejonizovanu vodu.
Uzorci krvi od 300 ul su uzimani iz repne vene pre primene (t = 0) i na određeno vreme posle primene: 30 minuta, 1 čas, 2 časa, 4 časa, 8 časa, 24 časa, 32 časa i 48 časa. Uzorci su ostavljeni da stoje tokom jednog časa na sobnoj temperaturi pre podvrgavanja dvema uzastopnim centrufugacjama pri 6000 obrta u minuti tokom 10 minuta. Prikupljeni serumi su smrznuti na -20°C do vremena kada je ispitivan serumski kalcijum.
8. 3 Ispitivanje serumskog kalcijuma
90 ul serumski uzorak je dodat u 2 ml rastvora lantan hlorida (15 mmola/litar) u hlorovodoničnoj kiselini (50 mmola/litar). Nivo kalcijuma uzorka koji je tako razblažen je meren uz korišćenje atomske absorpcione spektrometrije (Varian Spectra A-40) (ekstinkcija na 422,7 nm). Standardna kriva je dobijena polazeći od pet standardnih rastvora: - šlepa proba sadrži natrijum hlorid (140 mmola/litar), kalijum hlorid (5 mmola/litar), hlorovodoničnu kiselinu (30 mmola/litar) i magnezijum acetat (1 mmola/litar);
standardni rastvori sadrže, dodatno slepoj probi, kalcijum karbonat pri koncentraciji od 1,25/2,5/5 i 7,5 mmola/litar.
Mašina je kalibrisana pre svake serije pacova. Kalcijumski nivo uzoraka je izračunat iz standardne krive (Data Station Varian). Izračunate koncentracije su tada izražene kao procenat polazne vrednosti, t.j. vrednosti koja je dobijena pre tretmana (t = 0). Ove polazne vrednosti variraju zavisno od životinje od 3,34 do 2,26 mmola/litar.
Rezultati koji su dobijeni sa serijama 1, 2 i 3 (podkožna primena) su dati u Tabeli 17, koja daje vrednosti nivoa serumskog kalcijuma kao procenat početne koncentracije (t = 0) i standardne greške ovih vrednosti za preparate Xi, X2i X3.
Rezultati koji su dobijeni sa serijama 4, 5 i 6 (intramuskularna primena) su dati u Tabeli 18 koja daje vrednosti nivoa serumskog kalcijuma kao procenat početne koncentracije (t = 0) i standardne greške ovih vrednosti za preparate Xi, X2i X3.
Ovi rezultati pokazuju produženje efekta kalcitonina, posle podkožne ili intramuskulame primene, tokom više časova za preparate X2i X3sa obzirom na efekat u odnosu na rastvor Xi, ovaj efekat je veći za preparat X3nego za preparat X2.
Ova ispitivanja takođe pokazuju da je moguće da se modifikuje,in vivo,biološka aktivnost aktivnog principa pomoću modifikovanja sastava preparata. Ovo je jasno is Tabele 19, koja daje relativne bioraspoloživosti (sa obzirom na rastvor X() preparata X2i X3posle podkožne (s.c.) i intra-muskulame (i.m.) injekcija.

Claims (14)

1. Fluidni farmaceutski preparat koji obezbeđuje kontrolisao oslobađanje bar jedne aktivne supstance i koji obuhvata: a) terapeutski efikasnu količinu bar jedne aktivne supstance, b) od 3 do 55 masenih % fosfolipida, c) od 16 do 72 masenih % farmaceutski prihvatljivog rastvarača, i d) od 4 do 52 masenih % masne kiseline, pomenuti preparat ima svojstvo trenutnog geliranja u prisustvu vodene faze.
2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, okarakterisan time što aktivna supstanca se bira između antibiotika, anti-ihfekcionih agenasa, lokalnih anestetika, anti-infiamatornih agenasa, anti-mikotičnih agenasa i peptidnih aktivnih supstanci.
3. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 ili 2, okarakterisan time što fosfolipid se bira iz grupe koju čine fosfatidilholin, fosfatidilglicerol soli, dikaproilfosfatidilholin i distearoilfosfatidilglicerol soli, same ili u obliku smeše.
4. Farmaceutski preparat prema zahtevu 3, okarakterisan time što sadrži od 15 do 55 masenih % fosfolipida, poželjno od 15 do 51 masenih % fosfolipida.
5. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 ili 2, okarakterisan time što fosfolipid je hidrogenovan fosfatidilholin.
6. Farmaceutski preparat prema zahtevu 5, okarakterisan time što sadrži od 3 do 11%, poželjno od 3 do 10 masenih % fosfolipida.
7. Preparat prema nekom od zahteva 1 do 6, okarakterisan time što farmaceutski prihvatljiv rastvarač se bira između propilen glikola, pooietilen glikola i mineralnih ulja, takvih kao što su parafinska ili silikonska ulja, sama ili u smeši.
8. Preparat prema jednom od zahteva 1 do 7, okarakterisan time što masne kiseline su zasićene ili nezasićene organske karboksilne kiseline koje sadrže od 4 do 22 atoma ugljenika, poželjno od 8 do 18 atoma ugljenika.
9. Farmaceutski preparat prema jednom zahteva 8, okarakterisan time što masne kiseline se biraju iz grupe koju čine oleinska kiselina, kaprilna kiselina, kaprinska kiselina, kapronska kiselina, miristinska kiselina i butima kiselina, same ili u obliku smeše.
10. Farmaceutski preparat prema nekom od zahteva 1 do 9, okarakterisan time što takođe obuhvata do 5 masenih % monoglicerida ili diglicerida ili smešu mono- i diglicerida, i/ili do 15 masenih % triglicerida.
11. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema nekom od zahteva 1 do 10, okaraktersian time što obuhvata sledeće uzastopne stupnjeve: (i) fosfolipid(i) se rastvori(e) u farmaceutski prihvatljivom rastvaraču(ma); (ii) masna kiselina(e) se doda(ju) u fosfolipidni rastvor uz mešanje; (iii) aktivna supstanca(e) se ugradi(e) u smešu koja je dobijena na kraju stupnja ii), i (iv) voda se po izboru doda u preparat koji je dobijen u stupnju iii).
12. Postupak prema zahtevu 11, okarakterisan što aktivna supstanca(e) se rastvori(e) u minimalnoj količini vode pre ugrađivanja u stupnju iii).
13. Postupak prema zahtevu 11, okarakterisan što aktivna supstanca(e) koja(e) se ugrađuje(u) u stupnju iii), po izboru je u mikronizovanom obliku.
14. Upotreba preparata iz nekog od zahteva 1 do 13, za proizvodnju medikamenata za kontrolisano oslobađanje jedne ili više aktivnih supstanci pomoću potkožnog i/ili intramuskularnog injektiranja aktivnih supstanci.
YUP-666/00A 1998-04-30 1999-04-16 Farmaceutski preparati koji mogu da budu gelirani RS50025B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9800329A BE1011899A6 (fr) 1998-04-30 1998-04-30 Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU66600A YU66600A (sh) 2003-04-30
RS50025B true RS50025B (sr) 2008-11-28

Family

ID=3891230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-666/00A RS50025B (sr) 1998-04-30 1999-04-16 Farmaceutski preparati koji mogu da budu gelirani

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6464987B1 (sr)
EP (2) EP1073415B1 (sr)
JP (2) JP2002513749A (sr)
KR (1) KR100567975B1 (sr)
CN (1) CN1183901C (sr)
AT (2) ATE219659T1 (sr)
AU (2) AU3708599A (sr)
BE (1) BE1011899A6 (sr)
BG (1) BG64723B1 (sr)
BR (1) BR9910066A (sr)
CA (1) CA2330500C (sr)
DE (2) DE69901951T2 (sr)
DK (1) DK1073415T3 (sr)
EA (1) EA002530B1 (sr)
ES (2) ES2249891T3 (sr)
HU (1) HU226556B1 (sr)
ID (1) ID26221A (sr)
IL (1) IL139113A0 (sr)
IS (1) IS2354B (sr)
NO (1) NO20005431L (sr)
NZ (1) NZ507707A (sr)
RS (1) RS50025B (sr)
TR (1) TR200003158T2 (sr)
WO (2) WO1999056725A1 (sr)
ZA (1) ZA200005915B (sr)

Families Citing this family (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1011899A6 (fr) * 1998-04-30 2000-02-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.
DE69912441T2 (de) 1998-08-19 2004-08-19 Skyepharma Canada Inc., Verdun Injizierbare wässerige propofoldispersionen
US11026768B2 (en) 1998-10-08 2021-06-08 Align Technology, Inc. Dental appliance reinforcement
DE10024413A1 (de) * 2000-05-19 2001-12-06 Mika Pharma Gmbh Pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitung
DE10057769A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Beiersdorf Ag Haarpflegeprodukte mit einem Gehalt an dispersen Flüssigkristallen, welche kubische Phasen darstellen
US6946137B2 (en) * 2001-10-19 2005-09-20 Idexx Laboratories, Inc. Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds
WO2003034988A2 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Idexx Laboratories, Inc. Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound
FR2837099B1 (fr) * 2002-03-12 2005-03-18 Ethypharm Sa Composition a proprietes gelifiantes destinee a la delivrance prolongee de substances bio-actives
EP1485066B1 (fr) 2002-03-12 2016-09-21 Ethypharm Composition a proprietes gelifiantes destinee a la delivrance prolongee de substances bio-actives
US20040018237A1 (en) 2002-05-31 2004-01-29 Perricone Nicholas V. Topical drug delivery using phosphatidylcholine
US8435942B2 (en) * 2002-05-31 2013-05-07 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods for formulating stabilized insulin compositions
US20050031650A1 (en) * 2002-08-26 2005-02-10 Ethypharm Composition with gelling properties for the sustained delivery of bioactive substances
DE10255195A1 (de) * 2002-11-27 2004-06-09 Lipoid Gmbh Micellare wasserlösliche Konzentrate
PL1682091T3 (pl) * 2003-11-07 2017-09-29 Camurus Ab Kompozycje lipidów i kationowych peptydów
WO2006075124A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Camurus Ab Somatostatin analogue formulations
US20070232695A1 (en) * 2004-01-28 2007-10-04 Collegium Pharmaceutical, Inc. Gelled Periodontal Anesthetic Preparation
US9492245B2 (en) 2004-02-27 2016-11-15 Align Technology, Inc. Method and system for providing dynamic orthodontic assessment and treatment profiles
RU2288699C2 (ru) * 2004-03-23 2006-12-10 Дж. Б. Кемикалс Энд Фармасьютикалс Лимитед Гелевая композиция для лечения стоматологических заболеваний и способ ее получения
US8236292B2 (en) * 2004-06-04 2012-08-07 Camurus Ab Liquid depot formulations
GB0412530D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Camurus Ab Formulation
US7858115B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
CN101048139A (zh) * 2004-10-28 2007-10-03 艾德克斯实验室公司 药物活性化合物的控释组合物
US20060115785A1 (en) 2004-11-30 2006-06-01 Chunhua Li Systems and methods for intra-oral drug delivery
US20060115782A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-01 Chunhua Li Systems and methods for coating a dental appliance
US20070059350A1 (en) * 2004-12-13 2007-03-15 Kennedy John P Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof
US20060127437A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-15 Misty Anderson Kennedy Semisolid system and combination semisolid, multiparticulate system for sealing tissues and/or controlling biological fluids
PL1848403T3 (pl) * 2005-01-14 2010-09-30 Camurus Ab Preparaty bioadhezyjne o działaniu miejscowym
US9757461B2 (en) * 2005-01-14 2017-09-12 Camurus Ab GnRH analogue formulations
EP1843746B1 (en) * 2005-01-14 2011-03-16 Camurus Ab Somatostatin analogue formulations
US9649382B2 (en) * 2005-01-14 2017-05-16 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
KR101245022B1 (ko) 2005-01-21 2013-03-19 카무러스 에이비 약제학적 지질 조성물
EP1888031B1 (en) 2005-06-06 2013-01-23 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
US8097239B2 (en) * 2005-06-06 2012-01-17 Camurus Ab Controlled-release formulations
SE531318C2 (sv) * 2007-02-22 2009-02-24 Tigran Technologies Ab Publ Injicerbar suspension innefattande titan-,titanlegerings- eller titanoxidpartiklar av mikrostruktur
US7878805B2 (en) 2007-05-25 2011-02-01 Align Technology, Inc. Tabbed dental appliance
GB0711656D0 (en) 2007-06-15 2007-07-25 Camurus Ab Formulations
GB0716385D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Camurus Ab Formulations
ES2411983T3 (es) * 2007-09-12 2013-07-09 Galderma Research & Development Utilización de excipientes como conservantes y composiciones farmacéuticas que los contienen
US8738394B2 (en) 2007-11-08 2014-05-27 Eric E. Kuo Clinical data file
FR2926996B1 (fr) 2008-01-31 2013-06-21 Ethypharm Sa Composition pharmaceutique a proprietes gelifiantes contenant un derive de tyrosine
US8108189B2 (en) 2008-03-25 2012-01-31 Align Technologies, Inc. Reconstruction of non-visible part of tooth
US9492243B2 (en) 2008-05-23 2016-11-15 Align Technology, Inc. Dental implant positioning
US8092215B2 (en) 2008-05-23 2012-01-10 Align Technology, Inc. Smile designer
US8172569B2 (en) 2008-06-12 2012-05-08 Align Technology, Inc. Dental appliance
GB0815435D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Camurus Ab Formulations
WO2010033726A2 (en) 2008-09-17 2010-03-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Drug delivery composition comprising a self-assembled gelator
US8152518B2 (en) 2008-10-08 2012-04-10 Align Technology, Inc. Dental positioning appliance having metallic portion
US8292617B2 (en) 2009-03-19 2012-10-23 Align Technology, Inc. Dental wire attachment
US20100297194A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US20100278921A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263
US8362013B2 (en) * 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US20100280031A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Paul David Lipid formulation of apoptosis promoter
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TWI471321B (zh) * 2009-06-08 2015-02-01 亞培公司 Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
EP2387391B1 (de) * 2009-07-24 2017-01-11 MIKA Pharma Gesellschaft für die Entwicklung und Vermarktung pharmazeutischer Produkte mbH Verfahren zur entwicklung einer als schaum auf die haut zu applizierenden flüssigen zusammensetzung sowie eine topisch applizierbare zusammensetzung
US8765031B2 (en) 2009-08-13 2014-07-01 Align Technology, Inc. Method of forming a dental appliance
US8927009B2 (en) * 2009-12-22 2015-01-06 Abbvie Inc. ABT-263 capsule
WO2011109472A1 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Imagenetix, Inc. Compositions comprising myristic acid and uses thereof
US9211166B2 (en) 2010-04-30 2015-12-15 Align Technology, Inc. Individualized orthodontic treatment index
US9241774B2 (en) 2010-04-30 2016-01-26 Align Technology, Inc. Patterned dental positioning appliance
BR112013008697A2 (pt) 2010-09-24 2016-06-21 Massachusetts Inst Technology géis nanoestruturados capazes de liberação controlada de agentes encapsulados
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CN103547258B (zh) 2011-03-17 2017-10-20 特兰斯德梅尔生物工艺股份有限公司 局部一氧化氮系统及其使用方法
WO2012144943A1 (en) * 2011-04-18 2012-10-26 Lipidor Ab Liquid carrier for oral delivery of a pharmacologically active agent
US9403238B2 (en) 2011-09-21 2016-08-02 Align Technology, Inc. Laser cutting
US8716363B2 (en) * 2011-09-28 2014-05-06 Globus Medical, Inc. Biodegradable putty compositions and implant devices, methods, and kits relating to the same
MX350929B (es) * 2011-12-05 2017-09-26 Camurus Ab Formulaciones peptidicas robustas de liberación controlada.
RU2014129812A (ru) * 2011-12-21 2016-02-10 Хилл'С Пет Ньютришн, Инк. Лечение ухудшения состояния зубов с использованием сложных аскорбиловых эфиров
US9375300B2 (en) 2012-02-02 2016-06-28 Align Technology, Inc. Identifying forces on a tooth
US9220580B2 (en) 2012-03-01 2015-12-29 Align Technology, Inc. Determining a dental treatment difficulty
EP2846773A4 (en) * 2012-05-10 2015-12-30 Painreform Ltd DEPOT FORMULATIONS OF A LOCAL ANESTHETICS AND METHOD FOR THE MANUFACTURE THEREOF
US9414897B2 (en) 2012-05-22 2016-08-16 Align Technology, Inc. Adjustment of tooth position in a virtual dental model
BR112014029425A2 (pt) 2012-05-25 2017-06-27 Camurus Ab pré-formulação, dispositivo de administração pré-cheio, kit, processo para a formação de uma pré-formulação, usos de mistura e de um solvente polar, e, método para o tratamento de um sujeito
WO2014016428A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 Camurus Ab Opioid formulations
HRP20210068T1 (hr) 2012-07-26 2021-03-05 Camurus Ab Opioidne formulacije
US8871256B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US8871259B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US8871258B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
US8871255B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US8871260B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US8871257B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US8871261B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871262B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US8871254B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US9314417B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US20140271937A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9241899B2 (en) 2013-03-13 2016-01-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US20140271938A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US20140271731A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9339457B2 (en) 2013-03-13 2016-05-17 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9687520B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9314433B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9387159B2 (en) 2013-03-13 2016-07-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9750787B2 (en) 2013-03-13 2017-09-05 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9724419B2 (en) 2013-03-13 2017-08-08 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9393265B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9314422B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9295637B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US9320706B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9314423B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
US9320758B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9393264B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9295636B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9849160B2 (en) 2013-03-13 2017-12-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US10449016B2 (en) 2014-09-19 2019-10-22 Align Technology, Inc. Arch adjustment appliance
US9610141B2 (en) 2014-09-19 2017-04-04 Align Technology, Inc. Arch expanding appliance
US9744001B2 (en) 2014-11-13 2017-08-29 Align Technology, Inc. Dental appliance with cavity for an unerupted or erupting tooth
US10504386B2 (en) 2015-01-27 2019-12-10 Align Technology, Inc. Training method and system for oral-cavity-imaging-and-modeling equipment
US9610242B2 (en) 2015-08-18 2017-04-04 Concept Labs, Inc. Water-gel emulsion compositions and methods
US9962339B2 (en) 2015-10-08 2018-05-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Stabilized assembled nanostructures for delivery of encapsulated agents
US11931222B2 (en) 2015-11-12 2024-03-19 Align Technology, Inc. Dental attachment formation structures
US11554000B2 (en) 2015-11-12 2023-01-17 Align Technology, Inc. Dental attachment formation structure
US11103330B2 (en) 2015-12-09 2021-08-31 Align Technology, Inc. Dental attachment placement structure
US11596502B2 (en) 2015-12-09 2023-03-07 Align Technology, Inc. Dental attachment placement structure
EP3452094B1 (en) 2016-05-06 2021-11-17 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Binary self assembled gels for controlled delivery of encapsulated agents to cartilage
WO2017218951A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Align Technology, Inc. Orthodontic appliance performance monitor
EP3471599B1 (en) 2016-06-17 2025-11-19 Align Technology, Inc. Intraoral appliances with sensing
WO2018022940A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Align Technology, Inc. Intraoral scanner with dental diagnostics capabilities
US10595966B2 (en) 2016-11-04 2020-03-24 Align Technology, Inc. Methods and apparatuses for dental images
CN114224534B (zh) 2016-12-02 2025-02-18 阿莱恩技术有限公司 腭扩张器和扩张腭的方法
EP3547950A1 (en) 2016-12-02 2019-10-09 Align Technology, Inc. Methods and apparatuses for customizing rapid palatal expanders using digital models
US11026831B2 (en) 2016-12-02 2021-06-08 Align Technology, Inc. Dental appliance features for speech enhancement
US11376101B2 (en) 2016-12-02 2022-07-05 Align Technology, Inc. Force control, stop mechanism, regulating structure of removable arch adjustment appliance
US10548700B2 (en) 2016-12-16 2020-02-04 Align Technology, Inc. Dental appliance etch template
US11020410B2 (en) 2017-02-03 2021-06-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Self-assembled gels formed with anti-retroviral drugs, prodrugs thereof, and pharmaceutical uses thereof
US10779718B2 (en) 2017-02-13 2020-09-22 Align Technology, Inc. Cheek retractor and mobile device holder
WO2018183358A1 (en) 2017-03-27 2018-10-04 Align Technology, Inc. Apparatuses and methods assisting in dental therapies
US10613515B2 (en) 2017-03-31 2020-04-07 Align Technology, Inc. Orthodontic appliances including at least partially un-erupted teeth and method of forming them
US10881745B2 (en) 2017-05-08 2021-01-05 Alivio Therapeutics, Inc. Formulation of nanostructured gels for increased agent loading and adhesion
US11045283B2 (en) 2017-06-09 2021-06-29 Align Technology, Inc. Palatal expander with skeletal anchorage devices
CN116942335A (zh) 2017-06-16 2023-10-27 阿莱恩技术有限公司 牙齿类型和萌出状态的自动检测
US10639134B2 (en) 2017-06-26 2020-05-05 Align Technology, Inc. Biosensor performance indicator for intraoral appliances
US10885521B2 (en) 2017-07-17 2021-01-05 Align Technology, Inc. Method and apparatuses for interactive ordering of dental aligners
WO2019018784A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Align Technology, Inc. ANCHOR OF CONTOUR PALATIN
CN110996836B (zh) 2017-07-27 2023-04-11 阿莱恩技术有限公司 用于通过光学相干断层扫描术来处理正畸矫正器的系统和方法
WO2019023461A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Align Technology, Inc. TINT, TRANSPARENCY AND DENTAL ENAMEL
US12274597B2 (en) * 2017-08-11 2025-04-15 Align Technology, Inc. Dental attachment template tray systems
WO2019035979A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Align Technology, Inc. EVALUATION AND CALCULATION OF BUCCAL CORRIDOR
WO2019036677A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Align Technology, Inc. SURVEILLANCE OF CONFORMITY OF DENTAL DEVICE
US12171575B2 (en) 2017-10-04 2024-12-24 Align Technology, Inc. Intraoral systems and methods for sampling soft-tissue
US10813720B2 (en) 2017-10-05 2020-10-27 Align Technology, Inc. Interproximal reduction templates
WO2019084326A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Align Technology, Inc. OTHER BORE ADJUSTMENT STRUCTURES
CN116602778A (zh) 2017-10-31 2023-08-18 阿莱恩技术有限公司 具有选择性牙合负荷和受控牙尖交错的牙科器具
EP3703607B1 (en) 2017-11-01 2025-03-26 Align Technology, Inc. Automatic treatment planning
US11534974B2 (en) 2017-11-17 2022-12-27 Align Technology, Inc. Customized fabrication of orthodontic retainers based on patient anatomy
CN118948478A (zh) 2017-11-30 2024-11-15 阿莱恩技术有限公司 用于监测口腔矫治器的传感器
WO2019118876A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Align Technology, Inc. Closed loop adaptive orthodontic treatment methods and apparatuses
US10980613B2 (en) 2017-12-29 2021-04-20 Align Technology, Inc. Augmented reality enhancements for dental practitioners
JP7427595B2 (ja) 2018-01-26 2024-02-05 アライン テクノロジー， インコーポレイテッド 診断の為の口腔内のスキャン及び追跡
US11937991B2 (en) 2018-03-27 2024-03-26 Align Technology, Inc. Dental attachment placement structure
CN108498376B (zh) * 2018-04-02 2020-11-13 榛硕（武汉）智能科技有限公司 一种甲基硅油乳液及其制备方法
WO2019200008A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Align Technology, Inc. Releasable palatal expanders
CA3113948A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Alivio Therapeutics, Inc. Non-injectable hydrogel formulations for smart release
WO2020079706A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Cipla Limited Pharmaceutical formulation
EP3848016A1 (en) * 2020-01-08 2021-07-14 3M Innovative Properties Company Oral care composition containing fatty acid components for treating caries
US11992483B2 (en) 2021-03-31 2024-05-28 Cali Biosciences Us, Llc Emulsions for local anesthetics
JP7092922B1 (ja) * 2021-06-11 2022-06-28 キユーピー株式会社 製剤
WO2025110709A1 (ko) * 2023-11-22 2025-05-30 엠엑스바이오 주식회사 치주 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 치과용 복합 항생제 연고 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5230899A (en) * 1985-08-07 1993-07-27 Smithkline Beecham Corporation Methods and compositions for making liposomes
US5262164A (en) * 1989-11-17 1993-11-16 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
US5230895A (en) * 1990-05-01 1993-07-27 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained released delivery system for use in the periodontal pocket
US5567456A (en) * 1991-11-04 1996-10-22 Creative Products Inc. Of Rossville Food release compositions with organic fluidizing agents
CA2082561A1 (en) * 1991-11-12 1993-05-13 Francis J. Leng Antiperspirant materials and compositions
JP3190441B2 (ja) * 1992-07-20 2001-07-23 エーザイ株式会社 塩酸アゼラスチンを含有する安定な製剤
GB9224010D0 (en) * 1992-11-16 1993-01-06 Phares Pharma Holland Composition and method
DE69425750T2 (de) 1993-07-28 2001-04-26 Pharmaderm Laboratories Ltd., Saskatoon Zweiphasige multilamellare lipidvesikel
ATE223202T1 (de) * 1994-09-30 2002-09-15 Mika Pharma Ges Fuer Die Entwi Pharmazeutische zusammensetzung
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
BE1011899A6 (fr) * 1998-04-30 2000-02-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2330500A1 (fr) 1999-11-11
AU738455B2 (en) 2001-09-20
NO20005431L (no) 2000-12-19
ES2178430T3 (es) 2002-12-16
NO20005431D0 (no) 2000-10-27
BR9910066A (pt) 2000-12-26
IS2354B (is) 2008-04-15
DE69901951D1 (de) 2002-08-01
BG64723B1 (bg) 2006-01-31
KR100567975B1 (ko) 2006-04-07
US20030199477A1 (en) 2003-10-23
US6471970B1 (en) 2002-10-29
HK1033263A1 (en) 2001-08-24
IL139113A0 (en) 2001-11-25
US6818224B2 (en) 2004-11-16
AU3708599A (en) 1999-11-23
IS5669A (is) 2000-10-17
ES2249891T3 (es) 2006-04-01
JP2002513748A (ja) 2002-05-14
HU226556B1 (en) 2009-03-30
DE69927963T2 (de) 2006-06-29
DE69901951T2 (de) 2002-11-28
EP1073415B1 (fr) 2005-10-26
ZA200005915B (en) 2001-10-23
YU66600A (sh) 2003-04-30
EA200001125A1 (ru) 2001-04-23
ATE307569T1 (de) 2005-11-15
BE1011899A6 (fr) 2000-02-01
EA002530B1 (ru) 2002-06-27
HUP0101580A3 (en) 2002-10-28
ID26221A (id) 2000-12-07
CN1183901C (zh) 2005-01-12
CN1301147A (zh) 2001-06-27
NZ507707A (en) 2002-05-31
WO1999056725A1 (fr) 1999-11-11
EP1073414B1 (fr) 2002-06-26
EP1073415A1 (fr) 2001-02-07
TR200003158T2 (tr) 2001-03-21
KR20010043000A (ko) 2001-05-25
DE69927963D1 (de) 2005-12-01
DK1073415T3 (da) 2006-03-06
AU4030899A (en) 1999-11-23
CA2330500C (fr) 2009-06-16
EP1073414A1 (fr) 2001-02-07
HUP0101580A2 (hu) 2002-03-28
JP2002513749A (ja) 2002-05-14
ATE219659T1 (de) 2002-07-15
US6464987B1 (en) 2002-10-15
WO1999056726A1 (fr) 1999-11-11
BG104872A (bg) 2001-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50025B (sr) Farmaceutski preparati koji mogu da budu gelirani
JP6577548B2 (ja) 疎水性有効成分のデポー製剤及びその調製方法
CA2569513C (en) Preformulation for liquid crystalline phase structure
EP2298282B1 (en) Combination of drugs having different physical properties into single dosage form
TW202228645A (zh) 緩釋製劑組合物
KR20180126583A (ko) 타크롤리무스를 포함하는 국소 조성물
ZA200700039B (en) Liquid depot formulations
JPH07116045B2 (ja) 経皮投与製剤
CN112203643A (zh) 经皮吸收制剂
CZ20004010A3 (cs) Farmaceutické kompozice schopné vytvářet gel
MXPA00010497A (en) Pharmaceutical compositions capable of being gelled
HK1033263B (en) Pharmaceutical compositions capable of being gelled
CN116019918A (zh) 一种竞争性释药组合物、透皮贴剂及其制备方法
HK1083009A1 (zh) 使用磷脂酰胆碱的局部给药
HK1083009B (en) Topical drug delivery using phosphatidylcholine