JPH07116045B2

JPH07116045B2 - 経皮投与製剤

Info

Publication number: JPH07116045B2
Application number: JP6316487A
Authority: JP
Inventors: 洋山口; 一郎川又; 重男田中
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-03-18
Filing date: 1987-03-18
Publication date: 1995-12-13
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: JPS63230634A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は経皮投与製剤に関し、更に詳しくは経皮吸収性
を高めた酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンの経皮投与
製剤に関する。

（従来の技術）経皮投与製剤に配合された薬物がその治療効果を発揮す
るには、その薬物が基剤中から皮膚の内部に移行し、更
に患部に到達することが必要である。

しかし、皮膚上層にある角質層は外部からの物質の侵入
を防ぐバリヤー機能を持っているので、多くの薬物は基
剤から放出されて皮膚上部に移行しても角質層のバリヤ
ー機能によって皮膚内へ浸透することは困難である。

このため、経皮投与製剤において、基剤中に分散又は溶
解している薬物の経皮吸収性を高めるために種々の工夫
がなされ、患部に経皮投与製剤を塗布後、水分等が浸透
しないフィルムでそこを被覆する密封療法が行なわれた
り、また高級脂肪酸エステルを基剤に配合することも行
なわれている。

（発明が解決しようとする問題点）しかしながら、密封療法は患者に不快感を与えることが
多く部位によっては実施できない場合もあり、またステ
ロイド類に関しては、高級脂肪酸エステルの基剤への配
合は必ずしもその経皮吸収性を高めることにならなかっ
た。

本発明の目的は、経皮吸収性を高めた酪酸プロピオン酸
ヒドロコルチゾンの経皮投与製剤を提供することにあ
る。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンの経
皮吸収性を高めるべく鋭意研究の結果、ミリスチン酸イ
ソプロピル，水素添加リン脂質及び水を配合した基剤に
酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンを分散又は溶解する
ことにより、単純塗布法（開放系）において酪酸プロピ
オン酸ヒドロコルチゾンの経皮吸収性が特異的に高まる
ことを見いだして本発明を完成した。

本発明の製剤は、水素添加リン脂質2.5〜15重量％，ミ
スチリン酸イソプロピル１〜15重量％及び水25〜65重量
％を配合した基剤にその0.01〜1.00重量％の酪酸プロピ
オン酸ヒドロコルチゾンを配合させた経皮投与製剤であ
る。

酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンの配合量は前記の範
囲内であるが、好ましくは0.02〜0.3重量％である。0.0
1重量％未満の配合量では所期の治療効果は期し難く、
1.00重量％を超える配合量では治療効果の増大はそれ程
期待できないのにコストのみが高くなる。

ミリスチン酸イソプロピルの配合量は前記の範囲内であ
るが、好ましくは２〜10重量％である。1.0重量％未満
の配合量では、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンの経
皮吸収性は十分ではない。

水素添加リン脂質は、大豆リン脂質，卵黄リン脂質など
のリン脂質に水素添加したもの、好ましくは、ヨウ素価
が15以下のものを用い、全量の2.5〜15重量％、好まし
くは５〜10重量％を配合する。

水は、全量の25〜65重量％、好ましくは40〜60重量％を
配合する。

この他、必要に応じて、油性成分として、次の成分を配
合することができる。

すなわち、液状〜固体状の炭化水素（たとえば、流動パ
ラフィン，白色ワセリン，固形パラフィン，ミクロクリ
スタルワックス，スクワラン，スクワレンなど），脂肪
族高級アルコール（たとえば、セチルアルコール，ヘキ
サデシルアルコール，ステアリルアルコール，オレイル
アルコールなど），高級脂肪酸と高級アルコールのエス
テル（たとえば、ミツロウ，鯨ロウなど），植物油（た
とえば、オリーブ油，アーモンド油，落花生油など），
改質植物油（たとえば、硬化ヒマシ油，中鎖脂肪酸グリ
セライドなど），脂肪酸とグリセリンのエステル（たと
えば、グリセリンモノステアレート，グリセリンモノオ
レートなど），脂肪酸とプロピレングリコールのエステ
ル（たとえば、プロピレングリコールモノステアレー
ト，プロピレングリコールモノオレートなど），高級脂
肪酸（たとえば、パルミチン酸，ステアリン酸など）を
全量の１〜60重量％を配合することができる。

さらに、粘稠化剤（たとえば、カルボキシメチルセルロ
ース，カルボキシビニルポリマー〔ハイビスワコー：商
品名，和光純薬（株）製〕，ポリビニルアルコールな
ど、全量の0.01〜２重量％、好ましくは0.02〜0.5重量
％を配合），湿潤剤（たとえば、プロピレングリコー
ル，グリセリン,1.3-ブタンジオール，ソルビットな
ど、全量の0.1〜20重量％，好ましくは0.5〜10重量％を
配合），キレート剤（たとえば、エチレンジアミンテト
ラ酢酸ジナトリウムなど），防腐剤（たとえば、パラオ
キシ安息香酸メチル，同エチル，同プロピル，同ブチ
ル，デヒドロ酢酸及びその塩など）,pH調整剤（たとえ
ば、クエン酸，乳酸，酒石酸及びその塩並びにジイソプ
ロパノールアミンなど：調整すべきpHは、製剤の安定性
に基づいて決定され、製剤は通常弱酸性ないし、中性に
保たれるのが好ましい。）などを配合することができ
る。

また、必要があれば、抗生物質（たとえば、硫酸ゲンタ
マイシン，硫酸フラジオマイシンなど），抗ヒスタミン
剤（たとえば、ジフェンヒドラミン，塩酸イソチペンジ
ルなど），殺菌剤（たとえば、塩化デカリニウム，塩酸
クロルヘキシジン，グルコン酸クロルヘキシジン，スル
フィソミジンなど），ビタミン類（たとえば、ビタミン
A,ビタミンD,ビタミンＥなど）などの薬効成分を適宜組
み合わせて配合することができる。

さらに、また必要があれば、皮膚に対して刺激が少ない
非イオン性界面活性剤（たとえば、脂肪酸モノグリセラ
イド類，ソルビタン脂肪酸エステル類，ポリオキシエチ
レン高級脂肪酸エステル類など）を配合することができ
る。

本発明の経皮投与製剤は、たとえば、下記の方法により
製造することができる。

すなわち、加温したミリスチン酸イソプロピル及び他の
油性成分に水素添加リン脂質を溶解し、これに、酪酸プ
ロピオン酸ヒドロコルチゾンを加えて、さらに加温した
水及び他の水性成分を加えてよく攪拌後、冷却する。ま
たは、全成分をすべて混和し、加温攪拌後、冷却する。

製造上特に注意すべき点はないが、加温時攪拌の際に、
ホモミキサーなどを用いてエマルジョンの粒子を微細化
することにより、保存安定性がよい経皮投与製剤を得る
ことができる。

（発明の効果）本発明により、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンの経
皮吸収性を著しく高かめ、患部への単純塗布で密封療法
と同等以上の治療効果を挙げることができる。

（実施例）以下、実施例と試験例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。

実施例１ミリスチン酸イソプロピル5g及び流動パラフィン25gを7
5℃に加温し、これに水素添加大豆リン脂質7gを加えて
溶解し、さらに酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン0.1g
とパラオキシ安息香酸メチル及び同ブチル各0.1gずつを
加えて攪拌し、溶解した。これに、プロピレングリコー
ル10gと精製水52.7gを70℃に加温後加えて攪拌混合し、
攪拌しながら室温まで冷却して経皮投与製剤を調製し
た。

実施例２酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン0.01g,水素添加リン
脂質2.5g,ミリスチン酸イソプロピル1g及び精製水61.29
gを用い、その他の物質及びその量は実施例１と同様に
して、実施例１の方法に従って経皮投与製剤を調製し
た。

実施例３酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン1g,水素添加リン脂
質15g,ミリスチン酸イソプロピル15g及び精製水33.8gを
用い、その他の物質及びその量は実施例１と同様にし
て、実施例１の方法に従って経皮投与製剤を調製した。

実施例４酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン0.5g,水素添加リン
脂質10g,ミリスチン酸イソプロピル5g及び蒸留水49.3g
を用い、その他の物質及びその量は実施例１と同様にし
て、実施例１の方法に従って経皮投与製剤を調製した。

試験例（１）試料の調製第１表に示す処方で、実施例１の方法に従って試料1,2,
3,4及びコントロール1,2,3を調製した。

（２）供試動物体重200〜250gの雄性ウィスター系ラット５匹を１群と
し、各群のラットをエーテル麻酔下、電気バリカンで皮
膚に損傷を与えない様に注意深く腹部の毛を除き、70％
アルコールで清拭して試験に供した。

（３）皮膚吸収試験各群のラット腹部の面積２cm²の円の周囲に、５％カル
ボキシビニルポリマーゲルを塗って乾燥させた後、試料
1,2,3,4及びコントロール1,2,3の10mg（酪酸プロピオン
酸ヒドロコルチゾン10μｇに相当）をそれぞれ別個に２
群ずつのラット腹部の円形状皮膚露出部に均一に塗布
し、１群は、そのまま開放状態にし、他の１群は試料塗
布部位をサランラップ〔商品名，旭化成（株）製〕で密
封した。

塗布24時間後にラットを殺し、試料とともに皮下組織ま
での皮膚を摘出した。この摘出した皮膚から常法によっ
て薬物を抽出し、高速液体クロマトグラフィー〔充填
剤:TSK-Gel,LS410（商品名，東洋曹達（株）製），カラ
ム150mm×4mmφ，流速1.0ml/分，溶離液：メタノール‐
水‐酢酸（65.5:35:0.5）混液〕を用いて254nmの紫外吸
収を測定し、薬物の残存量から、皮膚吸収率を算出し
た。

試験結果を第２表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭56−135416（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−225122（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−215528（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水素添加リン脂質2.5〜15重量％，ミリス
チン酸イソプロピル１〜15重量％及び水25〜65重量％を
配合した基剤にその0.01〜1.00重量％の酪酸プロピオン
酸ヒドロコルチゾンを配合させた経皮投与製剤