RS50031B

RS50031B - Triciklični inhibitori poli(adp-riboza)polimeraza

Info

Publication number: RS50031B
Application number: YUP-490/01A
Authority: RS
Inventors: Stephen Evan Weber; Stacie S. Canan-Koch; Jayashree Girish Tikhe; Lars Henrik Thoresen
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals Inc.,; Cancer Research Campaign Tehnology Limited,
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-10
Publication date: 2008-11-28
Also published as: BG65210B1; NZ512731A; SK287338B6; NO20013313L; EA200100764A1; IS5995A; PL210415B1; US20050085460A1; AU781711B2; AU2408800A; HUP0105414A3; IL144112A; PL357049A1; LV12770A; ATE261963T1; BRPI0008614B8; AP1538A; EE05006B1; SK9662001A3; US20060009517A1

Abstract

Jedinjenje, naznačeno time što je odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.Prijava sadrži još 6 nezavisnih i 7 zavisnih zahteva.

Description

TRICIKLICNI1NH1BITORI POLI(ADP-RIB0ZA)POLIMERAZA

Ova prijava zahteva prioritet iz privremene prijave br. 60/ 115,431 podnetoj 11.januara 1999, koja je ovde inkorporirana pomoću reference u potpunosti.

OBU\ST PRONALASKA

Pronalazak je u vezi sa jedinjenjima koja inhibiraju poli(ADP-riboza)polirneraze, sprečavajući time popravku oštećenih lanaca DNK, i postupci za pripremanje takvih jedinjenja.Pronalazak se takodje odnosi na korišćenje takvih jedinjenja u farmaceutskim kompozicijama i terapeutski tretmani korisni za činjenje moćnim terapija za borbu protiv raka i inhibiciju neurotoksičnosti koja dovodi do sloga, glavobolje i neurodegenerativne bolesti.

OSNOVA PRONALASKA

Poli(ADP-riboza) polimeraze (PARPs), enzimi jezgra nadjeni su u gotove svim eukariotskim ćelijama, katalizuju transfer jedinica ADP-riboze iz nikotinamid adenin dinukleotida (NAD<+>) do prihvatnih proteina jezgra, i odgovorni su za formaciju homo ADP-riboznih polimera vezanih linearno i razgranato za protein. Aktivacija PARP i rezultujuća formacija poli(ADP-riboz) može izazvana cepanjem lanca DNK posle izlaganja hemoterapiji, jonizujućem zračenju, radikalima oslobodjenih kiseonika, ili azot oksidu (NO).

Zbog toga proces transfera ADP-riboze u ćeliji praćen je sa popravkom pocepanih lanaca DNK kao odgovor na oštećenje DNK izazvano radioterapijom ili hemoterapijom, to može doprineti (pripomoći) otpornosti koja se često razvija na različite vrste terapija protiv raka. Shodno tome, inhibiranje PARP može usporiti intracelularnu opravku DNK i pojačati antitumor efekte kod terapije protiv raka. Zaista,

iri vitro i in vovo rezultati pokazuju da mnogi inhibitori PARP čine moćnim efekte jonizujućeg zračenja ili citotoksičnih. lekova kao što su sredstva za metiliranje DNA. Stoga su inhibitori enzima PARP korisni kao hemoterapeutici protiv raka.

Osim toga, pokazano je da inhibiranje PARP potpomaže, otpornost, oštećenog mozga posle moždanog udara (Endres i dr." Ischemic.Brain Injurv.is Mediated by the

Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymerase, "J. Cerebral Blood Flow Metab. 17:1143-1151 (1997); Zhang , "PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia" Cambridge Healthech Institute's Conference on Acute Neuronal lnjury: New Therapeutic Opportunuties, Sept. 18-24, 1998, Las Vegas, Nevada). Veruje se da aktivacija PARP sa oštećenjem DNK igra ulogu u ćeliji koja je mrtva kao posledica moždanog udara, trauma glave, i neurodegenerativnih bolesti. DNK se oštećuje prekomernom količinom NO proizvedenom kada se aktivira enzim NO sintaza kao rezultat brojnih dogadjaja iniciranih oslobadjanjem neurotransmitera glutamata.iz depolarizovanih nervnih završetaka (Cosi i dr., "Poly(ADP-Ribose)Polymerase Revisited. A New Role for an Old Enzyme: PARP Involment in Neurodegeneration and PARP inhibitors as Possible Neuroprotective Agents". Ann. N.Y. Acad. Sci., 366-379). Veruje se da se smrt ćelije javlja kao rezultat smanjenja količne energije kao što je potrošnja NAD<+>od strane enzima koji katalizuje PARP reakciju. Stoga, inhibitori PARP enzzima su korisni inhibitori neurotoksičnosti koja ishodi moždanom udaru, traumi glave i neurodegenerativnim bolestima.

Dalje, inhibiranje PARP treba da bude koristan prilaz za lečenje stanja ili bolesti udruženih sa starenjem ćelije, kao što je starenje kože sa godinama, kroz ulogu PARP u signalizovanju oštećenja DNK. Videti, na primer, U.S. patent br. 5,589,483, koji opisuje postupak za produženje lifespan i proliferativnog kapaciteta ćelije obuhvatajuci uslove tako da je aktivnost PARP inhibirana. Zato su inhibitori za PARP enzime korisni terapeutici kod starenja kože usled godina.

U još daljoj primeni, inhibiranje PARP istraženo je na klliničkom nivou da bi se sprečio razvoj insulin zavisnog dijabetes melitusa kod osetlljivih individua (Saldeen i dr., "Nikotinamid induced apoptosis in insulin producing cells in associated with cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase," Mol. Cellular Endocrinol. (1998), 139:99-107). Inhibitori PARP treba da su stoga korisni kao terapeutska sredstva za zaštitu od dijabetesa.

Inhibicija PARP takodje je prilaz za tretiranje inflamatornih stanja kao što su artritis (Szabo i dr.," Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose) svnthetase in collagen-induced arthritis, "Portiand Press Proc. (1998), 15:280-281; Szabo, "Role of Poly(ADP-ribose)Synthetase in Inflammation," Eur. J. Bichem. (1998), 350(1):1-19; Szabo i dr., "Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroplast lnjury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-ribose) Synthetase, "Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(7):3867-72). Inhibitori PARP inhibitori su korisni kao terapeutici za inflamatorna stanja.

Inhibicija PARP korisna je za zaštitu protiv miokardijalne ishemije i reperfuzionog oštećenja (Zingarelli i dr., "Protectiom against myocardial ischemia and repedusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poiy(ADP-ribose) synthetase, "Cardiovascular Research (1997), 36:205-215). Stoga su PARP inhibitori korisni kod terapije za kardiovaskularne bolesti.

Familija enzima PARP je ekstenzivna. Nedavno je pokazano da tankiraze, koje se vezuju za telomerni protein TRF-1, negativni regulator jačine održavanja telomera, imaju katalitički domen koji je znatno homolog prema PARP i pokazano je da ima in vitro aktivnost PAPR. Predloženo je da je telomerna funkcija u ljudskim ćelijama regulisana sa poli(ADP-ribozil)acijom. Inhibitori PARP imaju korisnost kao sredstvo za proučavanje ove funkcije. Dalje, kao posledica regulacije aktivnosti telomeraze sa tankirazom, PARP treba da imaju korisnost kao sredstva za regulisanje ćelijskog života-span, na primer, za upotrebu kod terapije protiv raka da skrati life-span neumrlih ćelija tumor, ili kao terapeutskih sredstava protiv starenja,, pošto se veruje da je jačina telomera udružena sa starenjem ćelije.

Poznati su kompetitivni.inhibitori za PARP. Na primer, Banasik i dr. ("Specific Inhibitors of Poly(AP-Ribose)Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)transferase," J. Biol. Chem.

(1992) 267:1569-1575) ispituju inhibirajuću aktivnost 132 jedinjenja na PARP, najmoćnije od kojih su 4-amino-1,8-naftalimid, 6(5H)-fenantridon, 2-nitro-6(5H)-fenantridon, i 1,5-dihiroksiizohinolin. Griffin i dr., objavili su inhibirajuću aktivnost za PARP za brojna benzamidna jedinjenja (U.S. patent br.5,765,510; videti "Nove! Potent Inhibitors of the DNA R91995), 10:507-514) i repair Enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP), "AntiO-Cancer Drug Design i hinalizonska jedinjenja.

(broj medjunarodne objave VVO98/33802). Suto i dr. objavili su inhibiranje PARP serijom dihidroizohinilinskih jedinjenja ("Dihydroisoquinolines; The Design and Synthesis of.a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-riobse) Polymerase," Anti-Cancer Drug Design (1991), 7: 107-117). Griffin i dr. objavili su ostale inhibitore PARP iz klase hinazolina ("Ressistance-Modifying Agents.5 Synthesis and Biological Properties of Ouinazoline Inhibitors of DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP), " J. Med. Chem., članak ASAP 10.1021/jm980273t-S0022-2623(98)00273-8; datum objave na veb sajtu: 1.decembar, 1998).

Medjutim, još uvek postoji potreba za jedinjenjima sa malim molekuiima koja su moćni inhibitori PARP, naročito ona koja imaju fizička i hemijska svojstva poželjna za farmaceutske prijave.

SUŠTINA PRONALASKA

Dati pronalazak upućuje na jedinjenja koja funkcionišu. kao moćni inhibitori poli(ADP-ribozil)transferaza (PARP) i koja su korisna kao terapeutska sredstva, naročito za lečenje raka i poboljšavanje efekata od moždanog udara, trauma glave i neurodegenerativnih bolesti. Kao terapeutska sredstva protiv raka, jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa citotoksičnim sredstvima, koja oštećuju DNK, na primer, topotekan, irinotekan, ili temozolomid, i/.ili zračenje.

Dati pronalazak se naročito odnosi na jedinjenja sa.opštom formulom (I):

u kojoj je: R1 H; halogen; cijano; po izboru supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroarilna grupa (na primer, nesupstituisani i supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od vodonika, hidroksi, nitro, i amino, alkoksi, alkilna, i arilna grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih iz halogena, hidroksi, nitro, karboksi, i po izboru supstituisane amino i etarske grupe (kao što je O-aril); ili -C(0)-R<10>, gde je R<10>H; po izboru supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroarilna grupa (na primer, nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, nitro, amino, i alkilne i arilne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, hidroksi, nitro, i amino): ili OR<100>ili NR<100>R<110>, gde suR100i R<110>svaki za sebe nezavisno H ili po izboru supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroarilna grupa (na primer, nesupstituisani ili supstituisani sa jednom ili više supstituenata odabranih od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroarilne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, nitro, amino, i alkilne i arilne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, nitro, i po izboru supstituisane amino grupe);

R2 je H ili alkil;

R3 je H ili alkil;

R<4>je H, halogen ili alkil;

X je O Hi S;

Y je (CR<5>R<6>)(CR<7>R<8>)n ili N=C(R<5>), gde je:

nje 1;

R<5>i R<6>su svaki za sebe nezavisno H ili po izboru supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroarilna grupa (na primer, nesupstituisani ili supstituisani sa jednom ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, nitro, amino, i niže alkil, niže alkoksi, ili arilne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, nitro, i amino); i

R<7>i R<8>su svaki za sebe nezavisno H ili po izboru supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroarilna grupa (na primer, nesupstituisani ili supstituisani sa jednom ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, nitro, amino, i niže alkil, niže alkoksi, ili arilne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, nitro, i amino);

gde kada su R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, i R7 svaki za sebe H, R<8>nije nesupstituisani fenil.

Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive soli, i solvate od takvih jedinjenja. Poželjna jedinjenja sa formulom (I) uključuju ona gde su R<z>i R<3>svaki za sebe odabrani od H i metila.

Poželjnim izvođenjem, inventivna jedinjenja uključuju ona sa generičkom formulom (II):

u kojoj :

Pje2;

R11 je H ili alkil;

R12 je halogen ili po izboru supstituisani aril, alkil, alkenil, alkinil, ili acil grupa - C(0)-R<10>kao što je defim'sano ranije;

R13je H ili alkil; i

R14 je H ili halogen;

kao i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati od takvih jedinjenja.

U poželjnim jedinjenjima sa formulom (II), R11iR13su svaki za sebe odabrani od H i metila. Još poželjnije, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (II) gde suR11i R<13>svaki H, i R<12>je po izboru supstituisani aril, i na farmaceutski prihvatljive soli, i solvate od takvih jedinjenja. U narednom poželjnom izvođenju jedinjenja sa formulom (II), R11iR13su svaki H, i R<12>je halogen ili po izboru supstituisani aril.

U još jednom poželjnom izvođenju, izumljena jedinjenja uključuju ona sa generičkom formulom (III) niže, kao i farmaceutski prihvatljive soli, i njihove solvate:

u kojoj:

R<15>je H, halogen, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroarilna grupa (na primer, nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, nitro, amino, i alkilne i arilne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, nitro, i amino; R16 je halogen; cijano; ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroarilna grupa (na primer, nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, nitro, amino, i alkilne i arilne grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, nitro, i amino;

R17je H ili alkil; i

R18je H, halogen, ili alkil;

gde R<15>, R<16>,R17i R<18>nisu svi H.

U poželjnim jedinjenjima sa formulom (III), R<15>je supstituisani fenil ili (CH2)q aril, gde je q 1 ili 2.

U ostalim poželjnim jedinjenjima sa formulom (III), R<16>je supstituisani ili nesupstituisani aril.

Dati pronalazak se takođe odnosi na postupak za inhibiranje enzimske aktivnosti PARP, koji obuhvata enzim sa efikasnom količinom jedinjenja sa formulama (I), (II), ili (III), ili farmaceutski prihvatljivu so, ili njegove solvate.

Jedinjenja prema pronalasku su moćni inhibitori PARP i po mogućstvu imaju inhibirajuću aktivnost za PARP koja odgovara Ki od 100 uM ili manje u ogledu za inhibiciju enzima PARP.

Dati pronalazak se dalje odnosi na postupak za potenciranje citotoksičnosti za citotoksični lek ili jonizujuće zračenje, obuhvata ćelije koje dolaze u vezu sa efikasnom količinom jedinjenja sa formulama (I), (II), ili (III), ili farmaceutski prihvatljivom soli, ili njihovim solvatom, u kombinaciji sa citotoksičnim lekom ili jonizujućim zračenjem. Jedinjenja prema pronalasku po mogućstvu imaju potencijalna citotoksičnu aktivnost koja odgovara PF50od najmanje 1 u ogledu potencijalne citotoksičnosti.

Dati pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuvataju efikasnu inhibirajuću količinu PARP za jedinjenja sa formulama (I), (II), ili (III), ili farmaceutski prihvatljivu so, ili njihov solvat, zajedno sa njihov farmaceutski prihvatljivi nosač.

Pronalazak takođe obezbeđuje terapeutske intervencije svojstvene kod bolesti ili stanja povreda gde je aktivnost PARP škodljiva za pacijenta, terapeutski postupci obuhvataju inhibiranje enzimske aktivnosti u relevantnom tkivu pacijenta primenom jedinjenja sa formulama (I), (II), ili (III), ili farmaceutski prihvatljive soli, ili njihovog solvata. U jednoj takvoj farmaceutskoj intervenciji postupak obezbeđen datim pronalaskom, efikasnost citotoksičnog leka ili radioterapije koja se primenjuje na sisare u toku terapeutskog tretmana dokazana je davanjem pacijentu, na primer, sisaru za potrebe lečenja, efikasne količine inhibirajućih količina PARP od jedinjenja sa formulama (I), (II), ili (III), ili farmaceutski prihvatljive soli, ili njihovog solvata, u vezi sa primenom citotoksičnog leka ili radioterapije.

Sledeći postupak za terapijsku intervenciju obezbeđen datim pronalaskom je zadržavanje napada starenja ćelije zajedno sa starenjem kože sa godinama kod ljudi, obuhvata primenu efikasne inhibirajuće količine PARP na ćelije fibroblasta, kod ljudi, ili farmaceutski prihvatljivih soli, ili njihovog solvata.

Još jedan postupak za terapijsku intervenciju obezbeđen datim pronalaskom je postupak za smanjenje neurotoksičnosti, koja dovodi do moždanog udara, trauma glave, i neurodegenerativne bolesti kod sisara primenom efikasne količine jedinjenja sa formulama (I), (II), ili (III), ili farmaceutski prihvatljive soli, ili njihovog solvata, na sisare.

Jedinjenja iz datog pronalaska obezbeđuju terapeutski pristup za lečenje inflamatornih stanja, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja sa formulama (I), (II), ili (III), ili farmaceutski prihvatljive soli, ili njihovog solvata, na pacijente u svrhu lečenja.

Još jedan postupak za terapeutsku intervenciju obezbeđen datim pronalaskom je kardiovaskularni terapeutski postupak za zaštitu protivmiokardijalne ishemije i reperfuzionog oštećenja kod sisara, obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja sa formulama (I), (II), ili (III), ili farmaceutski prihvatljive soli, ili njihovog solvata.

Dati pronalazak se dalje odnosi na postupke za sintetizovanje tricikličnih jedinjenja sa formulom (I), u kojima se 4-karboalkoksi indol (IV) prevodi u intermedijerni 3-supstituisani-4-karboalkoksi indol, obuhvatajući time u sebi nameravane ugljenikove atome iz prstena, terminalno supstituisane sa jednim azotovim. atomom, obično u.formi nitro grupe. Dodatne funkcionalne grupe, kao što su formil ili acil, u ovoj. fazi mogu biti pripojene u položaju 3. Nitro grupa. se. redukuje. do amino grupe i ciklizuje do 4-karboalkoksi grupe u reakciji formiranja amida da bi se proizveo triciklični.heterocikl. Sintetički.postupci.mogu dalje da.obuhvate.derivatizacju na N-1 i C-2. 3-formil ili 3-acil. intermedijeri. mogu se prevesti, do. intermedijera koji sadrže azot ili do tricikličnih. indola sa N-N vezama, kao što je jedinjenje sa formulom

(I").

DETALJAN OPIS PRONALASKA I POŽELJNA IZVODJENJA

Sredstva za inhibiranje PARP:

Prema jkonvenciji koja se koristi u stanju tehnike, simbol koristi.se kod strukturnih formula da predstavi vezu koja je tačka spajanja, polovine prstena ili supstituenta za osnovu ili za osnovnu strukturu. U saglasnosti sa sledećom koncencijom, u nekim strukturnim formulama ugljenikovi atomi i njihovi vezani vodonikovi atomi nisu eksplicitno predstavljeni, na-Drimer, , predstavlja metil grupu, predstavlja etil grupu,

, predstavlja.ciklopentil.grupu, itd.

Kao što se ovde upotrebljava , pojam." alkil" označava razgranatu ili pravo lančanu (linearnu) parafinsku ugljovodoničnu grupu ( zasićena alifatična grupa) koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika u tom lancu, koji mogu biti generalno prestavljeni sa formulom CkH2k+1. gde je k srednji broj od 1 do 10. Primeri za alkil. grupe, uključuju

metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil, pentil, n-pentil, izopentil, neopentil,

i heksil, i njihovi jednostavni alifatični izomeri. "Niži alkil" treba da predstavlja alkil grupu sa 1 do 4.atoma ugljenika u lancu.

Pojam " alkenil" označava razgranatu ili ravnolančanu oleinsku ugljovodoničnu grupu (nezasićena alifatična grupa sa jednim ili više dvostrukih veza) sa.2 do 10 ugljenika u lancu. Primeri alkenila uključuju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil, izobutenil, i različite izomerne pentenile i heksanile (uključujući i cis i trans izomere).

Pojam "alkinil" označava razgranatu ili ravnočlanu ugljovodoničnu grupu sa jednim ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik, i sa 2 do 10 atoma ugljenika u lancu. Primeri alkinila uključuju etinil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, i 1-metil-butinil.

Pojam "karbocikl" odnosi se na zasićene, delimično zasićene, nezasićene, ili aromatične, monociklične ili spojenu il nespojenu policikličnu, prstenastu strukturu samo sa ugljenikovim atomima u prstenu (nema heteroatoma, tj. atoma prstena koji nisu ugljenici). Primeri karbocikla uključuju cikloalkil, aril i cikloalkil-aril grupu.

Pojam "heterocikl" odnosi se na zasićene, delimično zasićene, nezasićene, ili aromatične, monociklične ili spojenu il nespojenu policikličnu, prstenastu strukturu sa jednim ili više heteroatoma odabranim od N, 0, i S. Primeri heterocikla uključuju heterocikloalkil, heteroaril i heterocikloalkil-heteroarilaril grupu.

"Cikloalkil grupa" treba, da predstavlja nearomatične monovalentne, monociklične ili spojenu il nespojenu policikličnu, prstenastu strukturu, sa ukupno od 3 do 18 ugljenikovih atoma u prstenu ( ali ne heteroatoma). Primeri cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil,. ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptil, adamantil, fenantrenil, i njima, slične grupe.

"Heterocikloalkil grupa".treba, da označava nearomatičnu monovalentnu, monocikličnu ili spjenu policikličnu, prstenastu strukturu sa ukupno od 3. do. 18 atoma u prstenu, uključujući 1 do 5 heteroatoma odabranih od azota, kiseonika, i sumpora.

Ilustrativni primeri za heterociklične grupe uključuju pirolidinil, tetrahidrofuril, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, aziridinil, i njima slične grupe.

Pojam "aril" označava aromatične monociklične ili spojene policiklične prstenaste strukture sa ukupno od 4 do 18, po mogućstvu od 6 do 18, ugljenikovih atoma iz prstena (nema heteroatoma). Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil, antracenil, i njima slično.

"Heteroarilna grupa" treba da označava aromatični monovalent, monociklični ili spojenu policikličnu prstenastu strukturu sa 4 do 18, po mogućstvu od 5 do 18 atoma u prstenu, uključujući od 1 do 5 heteroatoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Ilustrativni primeri heteroarilnih grupa uključuju pirolil, tienil, oksazolil, pirazolil, tiazolil, furil, piridinil, pirazinil, triazolil, tetrazolil, indolil, hinolinil, hinoksalinil, i njim slične grupe.

Pojam "po izboru supstituisan" koji treba da ima značenje da pokaže da je specifična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više odgovarajućih supstituenata, sve dok se supstituenti izabrani po izboru izrično posebno označeni, u kom slučaju pojam označava da je grupa nesupstituisana ili supstituisana sa posebno označenim supstituentima. Ukoliko drugačije nije označeno (na primer, označavanjem da je specifična grupa nesupstituisana), različite grupe koje su definisane ranije mogu biti generalno nesupstituisane ili supstituisane (tj. oni su po izboru supstituisani) sa jednim ili više odgovarajućih supstituenata.

Pojam "supstituent" ili "odgovarajući supstituent" koji ima značenje da pokaže bilo koji supstituent za grupu koja se može formalno potvrditi ili jasno izabrati od strane obučenog lica, kroz rutinsko testiranje, da li je farmaceutski pogodan. Ilustrativni primeri za odgovarajuće supstituente uključuju hidroksi, halogen (F, Cl, J, ili Br), okso, alkil, acil, sulfonil, merkapto, nitro, alkiltio, alkoksi, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, karboksi, amino, (primarna, sekundarna ili tercijalna), karbamoil, ariloksi, heteroariloksi, ariltio, heteroariltio, i njima slične grupe (na primer, kao što je ilustrovano primernim jedinjenjima koja su ovde opisana). Odgovarajući supstituenti viđeni su od primernih jedinjenja koja slede.

Poželjni supstituenti po izboru za alkil i aril grupe u jedinjenjima iz pronalaska uključuju halogene i aril grupe. Naročito poželjne za supstituisane alkil grupe su perfluoro supstituisani alkili. Naročito su poželjni supstiturnti za arilne polovine (prstena) koji uključuju halogen, niži alkil, -OH, -NO.-CN, -CO2H, O-niži alkil,

aril, -O-aril, aril-niži alkil, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NFL2, - OCHF2, -CF3,-OCF3, i njima slični. Arilne polovine (prstena) mogu takodje po slobodnom izboru biti supstituisane sa dva supstituenta koja grade most, na primer - 0-(CH2)2-0-, gde je z srednji broj od 1, 2 ili 3.

"Ciljni lek" ima nameru da pokaže jedinjenje koje se prevodi pod fiziološkim uslovima ili pomoću solvo.lize, ili metabolički, u specifično jedinjenje koje je farmaceutski aktivno.

"Aktivni metabolit" ima nameru da pokaže farmaceutski aktivni proizvod proizveden kroz metabolizam u organizmu za specifično jedinjenje.

"Solvat" ima nameru da pokaže farmaceutski aktivni solvatni oblik od specifino jedinjenje koje zadržava biološku efikasnost takvog jedinjenja. Primeri solvata uključuju jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa vodom, izopropanolom, etanolom, metanolom, DMSO, etil acetat, sirćetna kiselina, iii etanolamin.

"Farmaceutski prihvatljiva so" označava so koja zadržava biološku efikasnost slobodne kiseline ili baze od specifičnog jedinjenja i koje je farmaceutski pofgodno. Primeri takvih farmaceutski prihvatljivih soli uključuju sulfate,, pirosulfate, bisulfate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberates, sebacates, tumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, ksilensulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate,7-hidroksibutirate, glikolate, tartarate, metan-sulfonate, propansulfonate, naftalen-1 -sulfonate, naftalen-2-sulfonate, i.mandelate.

Ukoliko je pronadjeno jedinjenje baza, može se pripremiti.željena so pomoću bilo koje odgovarajućeg postupka pozantom u stanju tehnike, uključujući tretman slobodnih baza sa: neorganske kiseline, kao što je hlorovodonična kielina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i njima slične, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, pirogroždjana kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, piranosidilna kiselina kao što je glukouronska kiselina ili galaktouronska kiselina; alfa-hidroksi kiselina kao što je limunka kiselina ili tartaratna kiselina; amino kiselina kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina; aromatična kiselina kao što je benzoeva kiselina ili cimetna kiselina; sumporna kiselina kao što je p-toluensulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina; ili njima slične. Ukoliko je izumljeno jedinjenje kiselina, željena so može da se pripremi pomoću bilo kojeg postupka poznatog u stanju tehnike, uključujući tretman slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom, kao što je amin (primarni, sekundarni ili tercijalni), hidroksida alkalnog metala ili hidroksid zemnolkalnog metala, , ili slično. Ilustrativni primeri za odgovarajuće soli uključuju: organske soli izveden e iz amino kiselina kao što je glicin i rginin; amonijak; primami, sekundarni i tercijalni amini; i ciklični amini, kao što su piperidin, morfolin, i piperazin; kao i neorganske soli izvedene iz natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvoždje, bakar, zink, aluminijum, i litijum.

U slučaju jedinjenja, soli, ili solvata koji su u čvrstom stanju, jasno je da onima koji su upućeni u stanje tehnike da izumljena jedinjenja, soli, i solvati, mogu da postoje u različitim kristalnim ili polimorfnim oblicima, od kojih su svi unutar opsega datog pronalaska i tačno odredjenih formula.

U nekim slučajevima, izumljena jedinjenja imaju hiralne centre. Kada su prisutni hiralni centri, izumljena jedinjenja mogu da postoje kao pojedinačni stereoizomeri, racemati, i/ ili smese enantiomera i/ ili dijastereoizomera. Svi takvih pojedinačni stereoizomeri, racemati, i njihove smese. treba da budu unutar širokog opsega generičkih strukturnih formula ( ukoliko drugačije nije označeno). Po mogućstvu izumljena jedinjenja se koriste u esencijalno optički čistom obliku (kao što je generalno razumljivo onima koji su upućeni u stanje tehnike, optički čisto jedinjenje je ono koje je u enantiomerno čisto). Po mogućstvu, jedinjenja. prema pronalasku su barem 90% od željenog pojedinačnog izomera (80 % enatiomernog viška), još više barem 90 % (90 % e.e.), još poželjnije barem 97.5 % (95 % e.e.), i najpoželjnije barem 99 % (98 % e.e.).

U nekim slučajevima, jedinjenja se mogu javljati u tautomernoj formi. U takvim slučajevima, postoji namera da oba tautomera budu obuhvaćena strukturnom formulom.

Dati pronalazak odnosi se na sledeće PARP-inhibirajuća sredstva:

jedinjenja sa formulom

u kojoj suR1,R2,R<3>,R<4>, X i Y koji su ranije definisane; i farmaceutski prihvatljive soli, i njihove solvate. U poželjnom izvođenju, PARP- inhibirajuća sredstva su jedinjenja sa formulom (I) gde su R<2>i R<3>svaki za sebe nezavisno H ili metil, i farmaceutski prihvatljive soli, i njihove solvate.

Još poželjnije, sredstva su jedinjenja sa formulama (II) ili (III):

gde su varijabile ranije definisane, ili farmaceutski prihvatljive soli, i njihove solvate. Poželjnim izvođenjima za formulu (II) i (III), R11, R<13>i R<17>su svaki za sebe nezavisno H ili metil.

U poželjnom izvođenju, inventivna sredstva su jedinjenja sa formulom (II) i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati, gde su R<11>i R<13>svaki za sebe H, i R12 je po izboru supstituisana arilna grupa.

U narednom poželjnom izvođenju, izumljena sredstva su jedinjenja sa formulom (III) i farmaceutski prihvatljive soli, i solvate, gde je R<17>H ili metil i R<15>je po izboru supstituisani aril ili alkil.

U ostalim poželjnim izvođenjima, R<16>je supstituisani ili nesupstituisani aril i R16 je vodonik.

U ostalim poželjnim izvođenjima, R<16>je H, R<15>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili alkil.

Poželjna jedinjenja iz pronalaska uključuju:

Farmaceutski postupci i kompozicije:

Pronalazak se takođe odnosi na postupak za inhibiranje PARP enzimske aktivnosti, koji obuhvata stupanje u kontakt enzima sa efikasnom količinom jedinjenja sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, i njihove solvate. Aktivnost PARP može na primer biti inhibirana u tkivu sisara primenom jedinjenja sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, i njihovog solvata. Osim jedinjenja koja su ovde posebno nađena, pronađeno je da su sledeća poznata jedinjenja korisna za inhibiranje enzimske aktivnosti PARP:

"Tretiranje" ili "tretman" treba da imaju značenje smanjenja ili ublažavanja povreda ili stanja bolesti kod sisara, kao što je čovek, što je povezano sa inhibiranjem aktivnosti PARP, kao što je potenciranje terapija protiv raka ili inhibiranje neurotoksičnosti koja je odgovorna za moždani udar, traumu glave i neurodegenerativne bolesti. Vrste tretmana uključuju: (a) profilaktičnu upotrebu kod sisara, naročito kada je nađeno da sisar ima predispoziciju da se razboli ali to još nije dijagnostikovano; (b) inhibicija stanja bolesti; i/ili (c) ublažavanje, u potpunosti ili delom, stanja bolesti.

Jedan tretman obuhvata u sebi poboljšavanje efikasnosti citotoksičnih lekova ili radioterapije koja se primenjuje na sisare na kursu terapeutskog tretmana, obuhvatajući primenu na sisare efikasne količine sredstava (jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli, i solvata) u vezi sa primenom citotksičnog leka (na primer, topotekana ili irinotekana) ili radioterapije. PARP-inhibirajuća sredstva mogu biti takođe korišćena u postupku za smanjenje neurotoksičnosti koja prethodi moždanom udaru, traumi glave, i neurodegenerativnim bolestima kod sisara, davanjem terapeutski efikasne količine izumljenog sredstva sisarima. PARP-inhibirajuća sredstva iz pronalaska mogu takođe biti korišćena u postupku za uspostavljanje početka starenja ćelije zajedno sa procesom starenja kože sa godinama kod ljudi, obuhvatajući davanje ćelijama fibroblasta kod ljudi efikasne količine sredstva za inhibiranje PARP. Dalje, sredstva mogu biti korišćena u postupku za sprečavanje razvoja insulin zavisnog diabetes melitusa kod osetljivih pojedinaca, obuhvatajući primenu terapeutski efikasne količine sredstava. Osim toga, sredstva mogu biti korišćena u postupku lečenja upalnih procesa kod sisara, obuhvatajući primenu terapeutski efikasne količine sredstva na sisare. Još više, sredstva mogu biti korišćena u postupku lečenja kardiovaskularnih bolesti kod sisara, obuhvatajući primenu na sisare terapeutski efikasne količine PARP-inhibirajućeg sredstva. Kao saznanje u pogledu razvoja terapeutske uloge PARP inhibitora u stanju tehnike, ostale primene PARP-inhibirajućih sredstava iz pronalaska će postati očigledne. Aktivnost izumljenih jedinjenja kao inhibitora PARP aktivnosti može se meriti bilo kojom od odgovarajućih postupaka poznatih ili raspoloživih u stanju tehnike, uključujući in vivo i in vitro oglede. Primer odgovarajućeg ogleda za merenje aktivnosti je ogled inhibicije enzima PARP koji je ovde opisan. Primena jedinjenja sa formulom (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata može se izvršiti prema bilo kojem od prihvaćenih načina primene koja stoje na raspolaganju u stanju tehnike. Ilustrativni primeri za odgovarajuće načine primene uključuju oralnu, nazalnu, parenteralnu, površinsku, transdermalnu, i rektalnu primenu. Poželjno je davanje oralnim ili intravenoznim putem.

Izumljeno jedinjenje sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so, i njihov solvat mogu se primeniti kao farmaceutska kompozicija u bilo kojem farmaceutskom obliku prepoznatljivom upućenom stručnom licu kao što priliči. Odgovarajući farmaceutski oblici uključuju čvrste, polučvrste, tečne ili liofilizovane formulacije, kao što su tablete, prahovi, kapsule, čepići, suspenzije, lipozomi i aerosoli. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu takođe da obuhvate odgovarajuće ekscipijente, diluente, pomoćna sredstva, i nosače, kao i ostala farmaceutski aktivna sredstva (uključujući ostala PARP-inhibirajuća sredstva), u zavisnosti od nameravane upotrebe. Prihvatljivi postupci za dobijanje odgovarajućih farmaceutskih oblika farmaceutskih kompozicija poznati su ili se rutinski mogu odrediti od strane onih koji su upućeni u stanje tehnike. Na primer, farmaceutski preparati mogu se pripremiti pomoću uobičajenih tehnika farmaceutskih hemičara obuhvatajući u sebi faze mešanja, granulacije, i sabijanja koje su neophodne za formu tableta, ili mešanje, punjenje, i rastvaranje sastojaka kao što je naznačeno da bi se dobili željeni proizvodi za oralnu, parenteralnu, površinsku, intravaginalnu, intranazalnu, intrabronhijalnu, intraokularnu, intrauralnu i/ili rektalnu primenu.

Čvrsti ili tečni farmaceutski prihvatljivi nosači, diluenti, sredstva, ili ekscipijenti mogu biti upotrebljeni u farmaceutskim kompozicijama. Ilustrativni čvrsti nosači obuhvataju škrob, laktozu, kalcijum sulfat dihidrat, tera alba Bele praškaste supstance iz zemlje kao što su glina, gips, kaolin itd), saharoza, talk, želatin, pektin, akacija, magnezijum stearat, i stearinska kiselina. Ilustrativni tečni nosači obuhvataju sirup, ulje od kikirikija, maslinovo ulje, fiziološki rastvor i vodu. Nosači ili diluenti mogu da obuhvate odgovarajuće materijale sa odloženim oslobađanjem, kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat, samostalno ili sa voskom. Kada se koristi tečni nosač, preparat mora biti u obliku sirupa, eliksira, emulzije, mekanih želatinskih kapsula, sterilne tečnosti za ubrizgavanje (na primer, rastvor), ili nevodene ili tečne suspenzije.

Doza za farmaceutsku kompoziciju obuhvata barem terapeutski efikasnu količinu sredstva za inhibiciju PARP (tj. jedinjenja sa formulom (I), (II) ili (III) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove solvate) i po mogućstvu sadrži jednu ili više farmaceutskih doznih jedinica. Odabrana doza može biti primenjena na sisare, na primer, ljudske pacijente, u svrhu tretmana stanja izazvanih inhibiranjem aktivnosti PARP, pomoću bilo kojeg poznatog ili odgovarajućeg postupka za davanje doze, koji obuhvata: mesnu primenu, na primer, u vidu masti (za mazanje) ili krema; oralnim; rektalnim, na primer, u vidu čepića; parentalnim putem sa injekcijom; ili kontinualno intranazalnom, intrabronhijalnom, intraauralnom, ili intraokularnom infuzijom. "Farmaceutski efikasna količina" treba da označi količinu sredstva koja, kada se primeni na sisare za njihovu potrebu, je dovoljna za izazove tretman za povrede ili stanja bolesti izazvanih inhibicijom PARP aktivnosti, kao što je potenciranje terapija protiv raka i inhibiranja neurotoksičnosti koja predhodi mozldanom udaru, traumi glave, i neurodegenerativnim bolestima. Količina datog jedinjenja iz pronalaska koja će. biti terapeutski efikasna zavisice od faktora kao što su posebna, jedinjenja, bolesna stanja i njihove ozbiljnosti, identiteta sisara za tu svrhu (u svrhu toga), čiji iznos će rutinski biti odredjen od strane stručnih lica.

Primećeno je da će aktuelne doze PARP-inhibirajućih sredstava koje se koriste u farmaceutskim kompozicijama od ovog pronalaska biti odabrane na osnovu naročitog kompleksa koji se koristi, naročito formulisane kompozicije, načine primene i posebnog mesta, i domaćina i stanja koja se tretiraju. Optimalne doze za dati set uslova mogu biti pronadjene od strane onih koji su upućeni u, stanje tehnike korišcenjem uobičajenih proba za odredjivanje doze. Za oralnu primenu, na primer, može se. upotrebiti doza od oko 0.001 do oko 1000 mg/kg telesne težine, sa ponavljanjem toka tretmana u odgovarajućim intervalima.

Sintetički procesi:

Dati pronalazak dalje se odnosi na postupke za sintetizovanje PARP-inhibirajućih sredstava procesima kao što su oni koji su pokazani niže kao primerna jedinjenja iz pronalaska. U sledecim primerima, strukture jedinjenja su potvrdjene pomoću jedne.ili više sledećih ( metoda): protonska spektroskopija (magnetna rezonanca), infracrvena spektorskopija, elementarna mikroanaliza.masena spektrometrija, tankoslojna hromatografija, visoko tečna hromatografija, i odredjivanje tačke topljenja.

Protonski spektri-magnetna rezonanca (<1>H NMR) odredjuju se korišćenjem spektrometra Tech-Mag, Brucker Avance 300DPX na300 megaherca, ili Brucker Avance 500 DRX spektometra koji operiše u oblasti jačine od 300 do 500 megaherca (MHz). Hemijsko pomeranje se objavljuje u delovima po milionu (ppm,

d) naniže od unutrašnjeg tetrametilsilanskog standarda. Alternativno, 1 H NMR spektri upućuju na rezidualne protične signale rastvarača na sledeći način: CHCI3

= 7.26 ppm; DMSO = 2.49 ppm; C6HD5= 7.15 ppm. Glavni pikovi označeni su na sledeći način: s = singlet, d = dublet, dd = dublet dubleta; t = triplet, q = kvartet; br = široka rezonanca: i m = multiplet. Konstante sprezanja su date u Hercima (Hz). Spektri sa absorpcijom u infracrvenoj oblasti zračenja (IR) dobijaju.se.korišćenjem Perkin-EImerovog spektormetra od 1600 serija ili Midac Corporation FTIR spektometra. Elementarne mikroanalize priredjuju se pomoću Atlantic Microlab Inc.

(Norcross, GA) ili Galbraith Laboratories (Nashville, TN), i daje rezultate za elemente utvrdjene unutar +0.4% od teorijske vrednosti. Tankoslojna "fleš" hromatografija (TLC) priredjena je korišćenjem Silika gel 60 (Merck Art 9385). Analitička tankoslojna hromatografija (TLC) priredjuje se korišćenjem predhodno prevučenog površinskog sloja Silica 60 F254(Merck Art 5719). Vrednosti tačke topljenja (t.t) odredjuju se MelTemp aparatom i nisu tačne. Sve rakcije se priredjuju balonima sa pregradama pod neznatno pozitivnim pritiskom argona, ukoliko drugačije nije označeno. Svi komercijalni rastvarači su tzv "reagent-grade" čistoće i koriste se dopunjeni.

U ovoj prijavi mogu se koristiti sledeće skraćenice:" Et20 (dietil etar); DMF (N,N-dimetilformamid); DMSO (dimetilsulfoksid); MeOH (metanol); EtOH (etanol); EtOAc (etil acetat); THF (tetrahidrofuran); Ac (acetil); Me (metil); Et (etil); i Ph (fenil). Generalni reakcioni protokoli koji su opisani kasnije mogu biti korišceni za dobijanje jedinjenja iz pronalaska.

U šemi 1,4--karbometoksiindoI A je formilovan ili acilovan pod različitim Vilsmeier ili Fridel-Kraftsovim uslovima da bi se dobio porizvod B, gde. je R^<3>CHO ili COR<24>.4-Karbometoksiindol A služi kao supstrat za reakciju adicije u položajima 1 i4da bi sedobio nitroetil intermedijer B, gde j<e><R>33 CHR<25>cH2N02. Intermedijer B, gde je R^<3>CHO, transformiše se u odgovarajući oksim (R<27>je CH-NOH) ili nitroalken

(R<27>je CH=CHN02) C, koji se onda katalitički redukuje do aminoalkilnog derivata D. Nitroetilni intermedijer B direktno se transformiše do D ( kada je R2 3

CHR<25>cH2N02) redukovanjem u nekim slučajevima. Jedinjenje D se spontano ciklizuje do tricikličnih laktama E (n = 2) i EE. Izlaganje intermedijera D baznim uslovima takodje vodi do triciklčnih laktama E i EE. Jedinjenje E je po slobodnom izboru N-alkilovano da bi se formirao N-alkilovani proizvod E ili se halogenuje da bi se. proizveo proizvod F. Intermedijer F može biti transformiran preko reakcije katalizovane metalom ( tipično sa paladijumom kao katalizatorom) u veiikui broj različitih supstituisane triciklične laktame G, gde je R<2>^ aril, alkil, alkenil ili alkinil. G

je po slobodnom izboru.dalje modifikuje u položajimaR22, R<2>^ iR30

Jedinjenja supstituisana sa acii grupom sa formulom J ( na primer, jedinjenje 42) mogu se dobiti reakcijom sa CO i sa odgovarajućim alkoholom sa Pd/ C katalizatorom. Estri J mogu se dalje prevesti u ostale acil derivate hidrolizom slobodne kiseline, uz aktiviranje na -C(0)-Lv, gde je Lv odlazeća grupa, pomoću standardnih postupaka (na primer, March, Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4 izdanje, Avgust 1992, John Wiley & Sons, New York, ISBN 0471601802), i , na.primer . konverzijom do amida, ili ostalih acil derivata pomoću reakcija koje su generalno poznate u stanju tehnike. Alternativno, estri J mogu biti direktno konvertovani do amida pomoću standardnih reakcija aminollize, na primer, reakcijom sa primarnim ili sekundarnim aminima kao što su dimetilamin ili pirolidin.

Generalna šema sinteze 2:

R23=COR24, (R=H, aril, (CH)P aril), q = 1 ili 2 R<32>= H, aril, (CH2)qaril)

r29 = po slobodnom izboru supstituisani aril, alkil, alkenil, alkinil,

cikloalkil, heterocikloalkil, ili heteroaril, ili H.

U šemi 2, intermedijer BB, gde je R<23>je CHO, (CO)aril, ili CO(CH2)qaril gde je q 1

ili 2, transformiše se do tricikličnog acil hidrazona H reakcijom sa hidrazinom.

Generalna šema sinteze 3:

U šemi 3, M, gde Lv uključuje, na primer, J, Br, ili triflat, kupluje se sa supstituisanim alkin T korišćenjem paladijuma i bakar katalizatora (Videti na primer, Sonogashira, K., Tohda, Y„ Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467 - 4470, ovde inkorporirana sa referencom). Intermedijer N može se ciklizovati sa paladijumskim katalizatorom ( videti na primer Arcadi, A., Cacchum, s., Marinellito, F. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2581-2584, ovim inkorporirana pomoću reference) da bi se dobio P koji se dalje modifikuje kao što je opisano u šemi 1 do intermedijera BB.

PRIMERI:

Pronalazak se dalje opisan pozivajući se na sledeće specifične primere. Ukoliko drugačije nije naznačeno, svi procenti i delovi su po.težini, i.sve temperature su u stepenima celzijusovim.

Primer A: 3. 4- Dihidropirolof4. 3. 2- de1izohinolin- 5-( 1 H)- on ( 1)

Jedinjenje I se priprema kao što je opisano kasnije prema proceduri od Demerson i dr., J. Med. Chem. (1974), 17: 1140, polazeći od metil indol-4-karboksilata.

(a) Metil indol-4-karboksi!at:

Rastvor 2-metil-3-nitrobenzoata (9.85 g, 50.5 mmol) i dimetilformamid dimetil acetala (20.1 mL, 151 mmol) u DMF-u (53 ml_) je zagrevan na 130 °C 8 sati. Rastvor se koncentruje na visokom vakuum uparivaču dajući benzoat enamin kao lepljivo tamno crveno ulje, 12.2 g (prinos 97%).

<1>H NMR (DMSO-d6) 6 2.83 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 5.42 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.8 (d, 1H, J = 7.9 Hz).

Rastvor benzoat enamina (12.2 g, 48.4 mmol) u toluenu (200 mL) tretira se sa 10 % paladijumom na ugljeniku (2.7 g) i smesa se hidrogenizuje pod 50 p.s.i. na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h. Smesa se filtrira kroz sloj celita, i sloj se ispira sa EtOAc. Sirovi proizvod se prečišćava "fleš" hromatografijom (3 : 1 heksani : EtOAc) dajući metil indol-4-karboksilat u vidu čvrste supstance žute boje, 6.89 g (81 %). t.topljenja 68-70°C;

<1>H NMR (DMSO-d6) 6 3.95 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.60

(s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 11.54 (bs, 1H

(b).lntermedijerni J -metil 3-formilindol-4-karboksilat:

Rastvor metil indol-4-karboksilat (250 mg, 1.43 mmol) u dihloretanu (2 mL) tretiran je sa rastvorom POCI3-DMF (1.5 ekvivalnet (eq)) na sobnoj temperaturi (st).

Narandžasti rastvor se zagreva na 50°C 1 sat. Reakciona smesa se sipa u ledom hladjeni vodeni rastvor (aq.) NaOAc (1g.u.2 mL), vodeni rastvor se podešava do pH = 8 sa 1M NaOH, i ekstrahuje sa EtOAc (10 mL x 3). Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira, j koncentruje dajući metil 3-formil-indol-4-karboksilat u vidu ulja, 271 mg (93%).<1>H NMR (300

MHz, d6-DMS) 5 3.68 (s, 3H), 7.16 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40 (dd, 1H, J - 7.8, 0.8 Hz),

7.56 (d, 1H, J = 7.8, 0.8 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 10.00 (s, 1H), 12.30 (brs, 1H).

(c) Intermedijer K-metil 3-formilindol-4-karboksilat-oksim:

Smesa J (2.5 g, 12.3 mmol), N-hidroksilamin hidrohlorida (4.27 g, 61.4 mmol), NaOAc (5.04 g, 61.4 mmol), H2O (25 mL), i MeOH (25 mL) meša se 1 h na~50°C.

Nakon tog vremena smesa se hladi do sobne temperature i koncentruje na vakuumu da bi se uklonio MeOH. Dodaje se pedeset mL H2O, i čvrsta supstanca se filtrira i ispira sa dodatnom H2O. Prečišćeni čvrsta bela supstanca suši se na vakuumu na 40°C (2.57 g, 95%).<1>H NMR (DMSO-d6) 5 3.88 (s,3H), 7.23 (t, 1H, J =

7.7 Hz), 7.59 (dd, 1H..J = 7.4, 1.1 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.1, 1.1 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.52 (d, 1H..J = 3.0 Hz), 11.13 (s,1H), 11.97 (bs, 1H).

(d) Intermedijer L-metil3-aminometilindol-4-karboksilat hidrohlorid:

Suvi HCI gas dodaje se u rastvor oksim intermedijera K (2.4 g, 11 mmol) u 130 mL MeOH. U atmosferi argona, dodaje se 0.2 g.10% Pd/ C. Korišćenjem prijemne vakuumske cevi sa tri otvora, sistem se pročišćava na vakuumu. Vodonik se uvodi korz balon, i reakciona smesa se snažno meša 4 sata. U to vreme balon se uklanja i argon se ponovo uvodi. Smesa se filtrira i koncentruje da bi se dobila čvrsta supstanca koja postaje ljubičasta. Čvrsti ostaci se ipsiraju sa Et20, štite se od vazduha i svetla, i stavljaju na vakuum na sobnoj temperaturi. Ljubičasta supstanca (2.5 g, 96%) se dodaje bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (DMS0-d6) 5 3.89 (s,3H), 4.31 (m,2H), 7.23 (t, 1H..J = 7.7

Hz), 7.68 (d,1H, J = 2.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 8.1, 1.1 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 7.2, 1.1 Hz), 8.05 (bs, 3H), 11.92 (bs, 1H).

(e) Jedinjenje 1 -3,4-dihidropirolo[4,3,2-de]izohinoiin-5-(1 H)-on:

Rastvor intermedijera L (2.4 g, 10.0 mmol) u 24 mL apsolutnog EtOH se do daje u metanolski rastvor NaOMe (0.45 g Na, 24 mL anhidrovanog MeOH). Posle mešanja na.sobnoj temperaturi 1,5 h, smesa se koncentruje na vakuumu da bi se dobio ostatak. Sa mešanjem, H20 hladjena ledom (75 mL) se dodaje u ostatak, i čvrsti ostaci se filtriraju i ispiraju sa hladnom H2O (50 mL). Sušenjem" na vakuumu na 40°C, dobija se 1.51 g (87%) analitički čistog 1 u vidu braonkastog proizvoda.

<1>H NMR (DMSO-d6) 8 4.78 (s, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.30 (d,

1H, J - 7.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1H), 11.13 (bs, 1H); HRMS (M+H),

173.0718; Analitic. (CioHsN20-0.2 H20) C, H, N.

Primer B: 2- Bromo- 3, 4- dihidropirolof4. 3. 2.- delizohinolin- 5-( 1HVon ( 2)

Suspenzija jedinjenja 1 (0.086 g, 0.5 mmol) u 40 mL CH2CI2tretirana je sa 90% piridinijum tribromidom (0.267 g, 0.75 mmol) na 0°C. Reakciona smesa se meša na 0°C 30 minuta (min.). Rastvarač se uklanja na vakuumu, i dodaje se ledena voda u ostatak. Rezultujuca suspenzija se snažno meša na 0°C 30 min. i onda filtrira, dajući 0.068 g (54%) braon proizvoda, koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. IR(KBr) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, 755 cm*<1>;<1>H NMR (DMSO-d6) 5 4.61 (s, 2H), 7.17 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.39 (d, 1 H„J = 6.0 Hz), 7.71 (s, 1H), 11.92 (s, 1H); LRMS (M+H), 251/253. Primer C: Fenil- 3, 4- dihidropirolof4, 3, 2- c/ elizohinolin- 5-( 1H)- on ( 3) ;U suspenziju od 2 (0.1065 g, 0.424 mmol) u 20 mL toluena/ 10 mL EtOH dodaje se fenilborna kiselina (0.08 g, 0.636 mmol), Na2C03(0.113 g, 1.06 mmol) rastvorenih u minimalnoj količini vode, LiCI (0.054 g, 1.27 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(o) (24.5 mg, 21.0 ujnol). Reakciona smesa se refluktuje 16 h. Rastvarač se uklanja na vakuumu, i ostatak se apsorbuje u EtOAc i ispira sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, H20, i koncentrovanog rastvora soli. Organski sloj se suši na Na2S04i koncentruje dajući žutu čvrstu supstancu, koja se prečišćava "fleš" hromatografijom na koloni i eluira se sa gradijentom od 20% EtOAc u heksanu dajući 0.098 g smese 3 u vidu žutog proizvoda, t.topljenja. t.t. 215-218°C (dec); ;<1>H NMR (DMSO-d6) 6 5.04 (s, 2H), 7.17 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.50 (m, 4H), 7.66 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.84 (s, 1H), 11.64 (s, 1H); HRMS (M+H), 249.1023. ;Primer D : Jedinjenja 4 i 5 ; ;U suspenziju jedinjenja 2 u 30 mL toluena/ 15 mL EtOH dodaje se 4-formilbenzoboma kiselina (0.457 g, 3.05 mmol), Na2C03(0.538 g, 5.08 mmol) rastvoreni u minimalnoj količini vode, LiCI (0.258 g, 6.09 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.117 g, 0.102 mmol). Reakciona smesa se uklanja na vakuumu, i ostatak se apsorbuje u EtOAc i ispira sa zasićenim vodenim NaHC03, H2O i koncentrovanim rastvorom soli. ;Organski sloj se suši na Mg2S04i koncentruje dajući žutu čvrstu supstancu, koja se prečišćava "fleš" hromatografijom na koloni i eluira sa gradijentom od 60-80 % EtOAc u CHCI3dajući 0.370 g smese 4 i 5. Acetal 5 se prevodi u aldehid 4 ;korišćenjem 5 mL MeOH/ 3 mL H20 i katalitičke količine koncentrovanog H2SO4. ;4: IR(KBr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746 cm-<1>;<1>H NMR (DMSO-de) 5 5.09 (s, ;2H), 7.26 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.91 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 10.01 (s, 1H), 11.86 (s, 1H); LRMS (M+H), 277. ;5:<1>H NMR (DMSO-d6) 5 1.15 (t, 6H, J = 6.0 Hz), 3.70 (q, 4H, J = 6.0 Hz), 5.03 (s, ;2H), 5.51 (s,1H), 7.20 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.33 (d, 1H,J = 6.0 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.65(d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.82 (s, 1H), 11.65 (s, 1H). ;Primer E: Jedinjenje 6 ; ;U rastvor 2M (CH3)2NH u MeOH (0.81 mL, 1.61 mmol) dodaje se 5 N HCI-MeOH (0.11 mL, 0.536 mmol), uz suspenziju aldehida 4 (0.074 g, 0.268 mmol) u 3 mL MeOH i NaBH3CN (0.017 g, 0.268 mmol). Rezultujuća suspenzija se meša 72 h na sobnoj temperaturi, Koncentrovana HCI se dodaje sve dok pH ne postane manje od 2, i MeOH se uklanja na vakuumu. Ostatak se apsorbuje u H2O i ekstrahuje sa EtOAC. Organski sloj se suši preko Mg2S04i koncentruje dajući žutu čvrstu supstancu, koja se prečišćava "fleš" hromatografijom na koloni i eluira sa gradijentom od 3 % MeOH u CHCI3do 10% MeOH/NH3u CHCI3, da bi se dobilo 0.023 g narandžaste čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) 5.2.17 (s, 6H), 3.44 ;(s,2H), 5.04 (s,2H), 7.19 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.81 (s, 1H), 11.62 (s, 1H); ;LRMS (M+H) 306; Analitik. (CigHi9N30- 0.75 H2O) C, H, N. ;Primer F: Jedinjenja 7 i 7a ; ;Sesdesetoprocentni natrijum hidrid (0.267 g, 6.67 mmol) se dodaje u rastvor 1 ;(0.50 g, 2.9 mmol) u 7 mL DMF na 0°C. Reakciona smesa se mesla na 0°C 30 ;min., i onda se jodometan (0.18 mL, 2.9 mmol) dodaje na 0°C. Reakciona semsa se ostavlja da se greje do sobne temeprature i meša 1.5 h. Rastvarač se uklanja na vakuumu, i ostatak se aposrbuje u EtOAc i ispire sa H2O i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se suši preko Mg2S04i koncentruje dajući braon jedinjenje, koja se prečišćava "fleš" hromatografijom na koloni i eluira sa gradijentom od 0-1 % MeOH u CHCI3da bi se dobilo 0.270 g (50%) 7 i 0.104 g (18%) 7a, oba u vidu bledožutog proizvoda. ;7: IR(KBr) 3205,1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817 cm"<1>;<1>H NMR (DMSO-d6) 5 ;3.80 (s, 3H), 4.76 (s,2H), 7.15 (s, 1H), 7.18 (t, 1H, J =.6.0 Hz), 7.31 (d, 1H..J = 6.0 Hz), 7.51 (d, 1H..J = 6.0 Hz), 7.62 (s, 1H); LRMS (M+H) 187. ;7a: IR(KBr) 1666, 1618, 1425, 1300, 1272, 1189, 742 crrr1;1H NMR (DMSO-d6) 6 ;3.05 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 6.0 Hz); LRMS (M+H) 201. ;Primer G: Jedinjenje 9 ; ;Jedinjenje 9 dobijeno je iz bromida 8 korišćenjem postupka sličnog onome opisanom za dobijanje jedinjenja 4. IR(KBr) 1669, 1662, 1601, 1466, 1292, 1226 ;cm"<1>;<1>H NMR (DMSO-d6) 5 3.82 (s, 3H), 4.88 (s,2H), 7.30 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.39 ;(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 10.08 (s, 1H); HRMS (M+H) 291.1130. ;Primer H: 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 1 H- azeDinof5. 4. 3- cdlindol- 6- on ( 10) ; ;Jedinjenje 10 dobija se prema procesu koji je uopšteno opisan od Clark i dr. (j. Med. ;Chem. (1990), 33: 633-641) i Somei i dr. (Chem. Pharm. Buli. (1988), 36: 1162-1168). ;Jedinjenje M se prvo dobija na sledeći način. Rastvor metil indol-4-karboksilata (3.28 g, 18.7 mmol) i nitroetilacetata (2.99 g, 22.5 mmol) u ksilenu (23 mL) tretira se sa 4-t-butilkateholom (22 mg) i zagreva na refluksu 3.5 h. Rastvor se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i rastvarao se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava "fleš" hromatografijom (3: 1 heksan : EtOAc), da bi se dobio bledo žuti čvrsti proizvod, 4.13 g (89%). t.topljenja 101-102°C; 1H NMR (DMSO-d6) 5 ;3.54 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.79 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 11.49 (bs, 1H); HRMS (M+H) Proračun za C12H12N2O4+H, ;Nadjeno: 249.0870. ;Intermedijer M (1.12 g, 4.53 mmol) rastvara se u MeOH (70 mL) blagim zagrevanjem. Dodaje se Vodeni 2M HCI (70 mL). Uz snažno mešanje, dodaje se 7.0 g zinkovog praha, i rezuitujuća smesa se zagreva na refluksu 30 min. Topla reakciona smesa se filtrira; filtrat se tretira sa vodenim 2M NaOH (85 mL), i rezuitujuća smesa se filtrira kroz filter papir na Bihnerovom levku. Kolač se prvo ispire sa MeOH. MeOH se uklanja pod sniženim pritiskom, i vodena smesa se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 mL). Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje. Sirovi proizvod kristališe iz CH2CI2/ MeOH da bi se dobilo 611 mg (73%) tricikličnog proizvoda žute boje. t. topljenja 234-236<0>C;<1>H NMR (DMSO-d6).5 2.55 (m, 2H), 2.98 (m, ;2H), 2.98 (m,2H), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.04 (bt, 1H),11.17 (bs, 1H); Analitic. ( C11H10N2O) C,H, N. ;Primer I: 2-Bromo-3.4.5.6-tetrahidro-1 H-azepinof5,4.3.-cd1indol-6-Qn (11) ; Jedinjenje 10 (264 mg, 1.42 mmol) u CH2CI2(30 mL) i THF (30 mL) tretira se sa pi'ridin tribromidom (0.534 g, 1.67 mmol) na 0°C. Narandžasti rastvor se meša 10 min. , i onda se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i meša dodatnih sat vremena. Voda (30 mL) se dodaje, i organski rastvaračis e uklanjaju na vakuumu. Vodeni rastvor se podešava do pH = 8-9 sa 1M NaOH i ekstrahuje sa CH2CI2( 3 x 30 ml). Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje. Sirovi proizvod kristališe iz CH2CI2/ MeOH da bi se dobilo 611 mg (73%) triciklični bromid žute boje. t. topljenja 204-206°C (razgr.); 1R NMR (DMSO-d6) S 2.85 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.25 (t, 1H..J = 7.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.14 (bt, 1H),12.05 (bs, 1H); HRMS (M+H) Proračun za Ci 1 HgBr^O+H: 264.9976, Nadjeno: 264.9984. Primer J: 2- Fenil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 1H- azepinof5. 4. 3- cd1indol- 6-o n ( 12) ;Triciklični bromid 11 (0.2 g, 0.75 mmol) u toluenu (20 mL) i EtOH (10 mL) tretira se sa čvrstim Na2C03(0.199 g, 1.88 mmol), LiCI (0.095 g, 2.25 mmol), fenilborne kiseline (0.138 g, 1.13 mmol) i vode (0.50 mL). Rastvor se oslobadja gasova i dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (O) (43 mg, 5 mol %). Rastvor se zagreva na refluksu 5 h, i onda hladi do okolne temperature i razblažuje se sa vodom (20 mL). pH vodenog sloja se podešava do pH = 7-8 sa zasićenim vodenim rastvorom K2CO3i ekstrahuje.se sa EtOAC (20 mL x 3). Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje. Sirovi proizvod kristališe iz CH2CI2/ MeOH da bi se dobilo 183 mg (93%) 2-feniltriciklični proizvod bledožute boje..t. topljenja 249-255°C (razgr.);<1>H ;NMR (CDCI3/CD4OD) 5 3.14 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 7.23 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.33 (m, ;1H), 7.55 (m, 3H), 7.83 (d, 1H, J = 7.7 Hz); HRMS (M+H) Proračun za C17H14N2O+H: 263.1184, Nadjeno: 263.1189; Anal. (C17H14N2OH2O) C, H, N. ;Primer K: 2-( 4- Metoskifenil)- 3, 4. 5. 6- tetrahidro- 1 H- azepino[ 5, 4, 3- cd1indol- 6- on ( 13) ; ;Triciklični bromid 11 (48 mg, 0.18 mmol) u toluenu (5 mL) i EtOH (2.5 mL) ;tretira se sa čvrstim Na2C03(48 mg, 0.45 mmol), LiCI (23 mg, 0.54 mmol), p-metoskifenilborne kiseline (41g, 0.27 mmol) i vode (0.25 mL). Rastvor se oslobadja gasova i dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (O) (10 mg, 5 mol %). Rastvor se zagreva na refluksu 13 h, i onda hladi do okolne temperature i razblažuje se sa vodom (10 mL). pH vodenog sloja se podešava do pH = 7-8 sa zasićenim vodenim rastvorom K2CO3i ekstrahuje se sa EtOAC (10 mL x 3). ;Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje. Sirovi proizvod se rekristališe iz (MeOH/THF) da bi se dobilo 47.4 mg (89%) 2-(p-metoksifenil)triciklični proizvod bele boje. t. topljenja 143-148°C (razgr.);<1>H NMR (DMS0-d6) 5 3.08 (m, 2H), 3.38 (m,.2H), 3.87 (s, 3H), 7.14 ;(d od ABq, 2H, J = 8.6 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.64 (d od ABq, 2H, J = 8.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.11 (bt, 1H), 11.52 (bs, 1H); HRMS (M+H) Proračun za C18H16N2O2+H: 293.1290, Nadjeno: 293.1301; Anal. ;(C18H16N202)C, H, N. ;Primer L: 2-( 3- Nitrofenin- 3. 4. 5. 6. - tetrahidro- 1 H- azepino[ 5. 4. 3- cd1indol- 6- on ( 14) ; ;Triciklični bromid 11.(27 mg, 0.10 mmol) u 1,4-dioksanu (1.0 mL) tretira se sa čvrstim K2CO3(41 mg, 0.30 mmol), m-nitrofenilborne kiseline (34 g, 0.20 mmol) i vode (0.25 mL). Rastvor se oslobadja gasova i dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (O) (12 mg, 10 mol %). Rastvor se zagreva na 100°C 1 h, i onda hladi do okolne temperature i razblažuje se sa vodom (2 mL). pH vodenog sloja se podešava do pH = 7-8 sa zasićenim vodenim rastvorom K2CO3i ekstrahuje se sa EtOAC (5 mL x 3). Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišćava "fleš" hromatografijom (3-5% MeOH i CHCI3) da bi se dobilo 26.3 mg (87%) proizvoda 14 u vidu žute čvrste supstance. t. topljenja 268-270°C (razgr.); ;<1>H NMR (DMSO-d6) 5 3.16 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.65 (m,1 H), 7.76 ;(m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.30 (m, 1H),.8.53 (bs, 1H), 8.16 (m, 2H), 11.93 (bs, 1H); HRMS (M+H) Proračun za Ci7Hi3N3O3+Na:330.0855, Nadjeno: 330.0847; Anal. ;(C17H13N303- H20)C, H, N. ;Primer M: 2-( 3- Hidroksimetilfenin- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 1 H- azepinof5. 4. 3- cd1indol- 6- on ;LM ; ;Na način sličan onome koji je opisan u ranijem tekstu za jedinjenje 12, triciklični bromid (381 mg, 1.44 mmol) i 3-formilbenzenborna kiselina (345 mg, 2.16 mmol) se kupluju (sprezaju) dajući 346 mg (83%) 2-(3-formilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (15) u vidu braonkastog proizvoda. "'H NMR (300 MHz, ;d6- DMSO) 5 2.86 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 7.01 (t, 1H, J - 7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.3 ;Hz), 7.50 (m; 2H), 7.73 (m, 2H), 7.85 (brt 1H), 7.94 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 11.52 (brs, 1H). ;Jedinjenje 16 se izoluje kao sporedni proizvod iz reduktivne aminacije proizvoda 15 sa dimetilaminom i natrijum cijanoborhidridom, i rekristalizuje (CH2CI2/ ;heksan), da bi se dobio bledožuti proizvod, t. topljenja 258-259°C (razgradnj.;<1>H ;NMR (DMSO-d6) 5 3.11 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 4.64 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 5.36 (t, 1H, J ;= 5.5 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.73 (d, ;1H, J = 7.6 Hz), 8.14 (m, 1H), 11.64 (bs, 1H). Analitik. (Ci8H-|8N2O2-0.25 H2O) C, ;H, N. ;Primer N: 2-( Feniletinil)- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 1H- azepinor5. 4. 3- cdlindol- 6- on m ) ;Triciklični bromid 11 (58.6 mg, 0.22 mmol) u DMF (1 mL) se. oslobadjagasova i tretira sa tributil(feni!etinil)tin (95.2 mg, 0.24 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) (13 mg, 2 mol %). Dodaje se jedan kristal.2,6-di-t-butil-4-metil fenola i rastvor se zagreva na 60°C 10h. Polazni materijal je još uvek prisutan, tako da se rastvor zagreva do 100°C u naredna 2 h. Reakciona smesa se hladi do okolne temperature i razblažuje sa vodom (2 mL) i ekstrhuje sa EtOAc ( 5 mL x 3). Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišćava radijalnom (kružnom) ;hromatografijom (2 mm Si02; 3% MeOH u CH2CI2) da bi se dobio proizvod 17 u vidu bele supstance (34.8 mg, 55%). t. topljenja 255-256°C (razgradnja);<1>H NMR ;(DMSO-d6) 5 11.86 (s, 1H), 8.17 (m, 1H),7.75 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.63 (m, 3H), 7.51 ;(m, 3H), 7.33 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.50 (m, 2H), 3.09 (m, 2H). HRMS (FAB, M+H) Kalk. ;za C19H14N2O+H: 287.1184, Nadjeno: 287.1192; Analitik. (C19H14N2O-0.6 H2O) ;C, H, N. ;Primer O: 1- Metil- 2- fenil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 1H- azepinof5. 4. 3- cdlindol- 6- on ( 18) ;Rastvor jedinjenja 12 (51.3 mg, 0.20 mmol) u THF (1 mL) i 0.1 mL 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidon (DMPU) hlade se sa ledenim/ vodenim kupatilom i tretiraju se kap po kap, sa suspenzijom NaH (0.45 mmol) u THF (0.5 ;mL). Žuta smesa se ostavlja da se meša na okolnoj temperaturi na 0°C 10 min., i tretira se, kap po kap, sa 1M rastvorom jodometana u THF (0.22 mL, 0.22 mmol). Smesa se ostavlja da se zagreva do sobne temeprature i meša se 30 min. Reakcija se hladi do 0°C sa zasićenim vodenim NH4CI, i ekstrahuje sa EtOAc (5 ;mL x 3). Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišćava radijalnom (kružnom) ;hromatografijom (2 mm Si02; 1-5 % MeOH u CH2CI2) da bi se dobio proizvod 18 u vidu bele supstance 44.9 mg (81%). t. topljenja 254-256°C (razgradnja);<1>H NMR ;(DMSO-d6) 5 2.88 (m, 2H), 3.40 (m, 2H),3.74 (s, 3H), 7.34 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.56 ;(m, 5H), 7.73 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.15 (bt, 1H). Analitik. ;(C18H16N2O-0.75 H2O) C, H, N. ;Jedinjenje 18a. 1,5-dimetil-2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on; izoluje se kao sporedni proizvod, t. topljenja 175-177°C;<1>H NMR (DMSO-d6) 5 ;2.91 (m, 2H), 3.19 (s, 3H),3.65 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 7.34 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.58 (m,5H), 7.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz). Analitik. (Ci9H18N2O-0.5 ;H2O) C, H, N. ;Primer P: 1- N- Metil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 1H- azepinor5. 4. 3- cdlindol- 6- on ( 19) ; ;Rastvor metil-indol-4-karboksilata (402.mg,.2.30.mmol) u DMF (5 mL) hladi se na ledenom/ vodenom kupatilu i tretiraju, kap ko kap, sa suspenzijom NaH (100 mg, 2.5 mmol, 60% u mineralnom ulju). Rezultujući žuti rastvor se ostavlja da se meša na 0°C 30 min., i onda se, kap po kap, dodaje rastvor MeJ (482 mg, 212 u.L, 3.4 mmol) u DMF (3.5 mL). Rastvor se ostavlja da se zagreva do sobne temeprature. ;Reakcija se hladi do 0°C sa zasićenim vodenim NH4CI, i ekstrahuje sa EtOAc (10 ;mL x 3). Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira, i koncentruje da bi se dobio metil (N-metil)-ndol-4-karboksilat u vidu žutog ulja, 430 mg (99%). N-metil karboksi indol prevodi se u N-metil-[5,6,7j-triciklični indol na način slličan onome koji je opisan za jedinjenje (10) da bi se dobilo 256 mg (54% posle rekristalizacije (CH2Cl2/MeOH/heksan)) t. topljenja 194-195°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) S 2.96 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), ;7.29 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.09 (br t, 1H). ;HRMS (FAB, MH<+>) Kalk. za C12H13N2O: 201.1028, Nadjeno: 201.1020; Anal. ;(C12H12N2OO.2H2O) C, H, N. ;Primer Q: ( rac)- 3- fenil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 1 H- azeDino[ 5. 4. 3- cdlindol- 6- on ( 20) ; ;Na način sličan onome koji je ranije opisan za. pripremanje metil 3-(nitroetil)-indol-4-karboksilata D, metil indol-4-karboksilat (85 mg, 0.49 mmol) i nitrostiren (80 mg, ;0.54 mmol) se zagrevaju na 160°C u zapečaćenoj cevi za ;12 h. Proizvod se.izoluje hromatografijom na silika gelu.u vidu braon.ulja,. 132.mg (83%). Intermedijer nitro alkan se redukuje/.ciklizuje kao.što.je. ranije opisano da bi se dobilo 51.4 mg (48% posle hromatografije i rekristalizacije) (rac)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, u vidu belog proizvoda, t. topljenja 201 - 203<O>C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6.3.73 (m, 2H), 4.42 (m, 2H),7.28 (br m , ;8H), 7.64 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 11.32 (br s, 1H). HRMS (FAB, ;MH<+>) Kalk. za C17H15N2O: 263.1180, Nadjeno: 263.1180; Anal. ;(C-17H14N2OO.25H2O) C, H, N. ;Primer R: 2-( 4- Fluorofenil)- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5. 4. 3- cd] indol- 6- on ( 23) ; ;Na način sličan onome koji je već ranije opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (100 mg, 0.54.mmol) i 4-fluorobenzenborna kiselina (79 mg, 0.57 mmol) se kupluju da bi se dobio 2-(4-Fluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 107 mg (99%), kao bledo žuti proizvod.<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.04 (m, ;2H), 3.38 (m,.2H),7.22 (app t, 1 H, J= 7.7Hz),.7.39 (m,2H),.7.56 (dd, 1 H„ J = 8.0, 0.9 Hz),.7.64 (m, 3H), 8.05 (br t, H), 11.57 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH<+>). Kalk. za C17H14FN2O: 281.1090, Nadjeno: 281.1093; Anal. (C17H13FN2C-O.6H2O) C, H, ;N. ;Primer S: 8- Bromo- 2- fenil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 1H- azepinof5. 4. 3- cd1indol- 6- on ( 26) ;Rastvor jedinjenja 12 (2-fenil-3,4I5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (22 mg, 0.08 mmol) u CH2CI2(1mL) i THF (1 mL) zagreva se sa piridininijum tribromidom (29 mg, 0.09 mmol). Rastvor se meša 3 h na sobnoj temperaturi i onda razblauje sa vodom (2 mL), i pH vodenog sloja se onda podešava na 9-10 sa 1M NaOH. Smesa se ekstrahuje sa CH2CI2(3 x 5 mL). ;Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišćava radijalnom (kružnom) ;hromatografijom (1 mm Si02; 1% MeOH u CHCI3) da bi se dobilo 12.8 mg (47%) ;8-bromo jedinjenja vidu bledožute supstance.1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ;3.06(m, 2H), 3.39 (m, 2H),7.43 (app t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.55 (app t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.66 (app d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.70 (app d, 1H,.J = 1.5 Hz), 7.75 (app d, 1H, J = 1.5 ;Hz), 8.24 (br t, 1 H),11.77 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+) Kalk. za Ci7Hi4BrN20: 341.0289, Nadjeno: 341.0294. ;Primer T: 2-( 4-( N, N- Dimetilamino) metilfenil)- 3, 4. 5, 6- tetrahidro- 1 H- azepino[ 5, 4. 3- ;cdlindol- 6- on ( 21) ; ;Na način sličan omone koji je ranije opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (168 mg, 0.63 mmol) i 4-formilbenzenborna kiselina (142 ng, 0.95 mmol) se spajaju da bi se dobilo 141 mg (77%) 2-(4-(N,N-Dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, u vidu žutog proizvoda, t.topljenja 238-240°C (razgr.); ;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3.12(m, 2H), 3.42 (m, 2H),7.28(t, 1H, J = 7.6 Hz), ;7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.88 (d za ABq, 2H, J = ;7.7 Hz), 8.05 ( d od ABq, 2H, J = 7.7 Hz), 8.11(br t, 1H), 10.07 (, 1H), 11.75 (br s, ;1H). HRMS (FAB, MH+) Kalk. za CisHi5BrN202: 291.1134, Nadjeno: 291.1132. ;Aldehid (310 mg, 1.07 mmol) u MeOH (40 mL) tretira se sa dimetil aminom (2M rastvor u MeOH, 6.41 mmol). Rastvor se hladi na ledenom// vodenom kupatilu i tretira, kap po kap, sa rastvorom natrijum cijanoborhidrida (74 mg, 1.18 mmol) i zink hloridom (80 mg, 0.59 mmol) u MeOH (10 mL). PH rezultujućeg rastvora podešava se do 6-7 sa 2M metanolskim HCl. Posle mešanja u vremenu od 30 minuta, reakcija se gasi sa konc. HCl (0.2 mL) i metanol se uklanja isparavanjem. Ostatak se rastvara u vodi (30 mL). pH rastvora se podešava do 10-11 sa KOH (s) i ekstrahuje sa CH2CI2(30 mL x 3). ;Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S0 4), filtrira, i koncentruje. Sirovi proizvod kristališe (CH2Cl2/MeOH/heksan)da bi se dobio 2-(4-(N,N-Dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on metil u vidu beličatog proizvoda, 245 mg (72%). t. topljenja 226-229°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 2.18 (s, 6H), ;3.06 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 7.21 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.43 ( d od ABq, 2H, J = 7.9 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.61 ( d od ABq, 2H, J = 7.9 Hz), 7.69 (d, ;1H, J = 7.7 Hz), 8.09 (br t, 1H), 11.53 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH<+>) Kalk. za C20H22N3O: 320.1763; Nadjeno: 320.1753; Anal. (C20H2I N3O-O.55H2O) C, H, ;N. ;Primer U: 2- f3-( N. N- Dimetilamino) metiltenil)- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 1H- azepinof5. 4. 3- ;cdlindol- 6- on ( 22) ; ;Aldehidno jedinjenje 15 (346 mg, 1.19 mmol) u MeOH (40 mL) tretira se sa dimetil aminom (2 M rastvor u MeOH, 7.16 mmol). Rastvor se hladi na ledenom/ vodenom kupatilu i tretiraju, kap ko kap, sa suspenzijom natrijum cijanoborhidrida. (82 mg, 131 mmol) i zink bromidom (89 mg, 0.66 mmol). pH rezultujućeg rastvora se podešava do 6-7 sa 2M metanolskom HCl. Posle mešanja u vremenu od 30 minuta, reakcija se gasi sa konc. HCl (0.2 mL) i metanol se uklanja isparavanjem. Ostatak se rastvara u vodi (30 mL). pH rastvora se podešava do 10-11 sa KOH (s) i ekstrahuje saCH2Cl2(30 mL x 3). Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira, i koncentruje. Sirovi proizvod kristališe iz (CH2Cl2/MeOH/heksan) da bi se dobio 2-(3-(N,N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on metil u vidu svetložutog kristalastog proizvoda, 332 mg (87%). t. topljenja 222-225°C;<1>H ;NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6 2.20 (s, 6H), 3.06 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), ;3.50 (S..2H), 7.21 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.41 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.50 (m, 4H), 7.69 ;(d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.05 (br t, 1H), 11.56 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH<+>) Kalk. za C20H22N3O: 320.1763; Nadjeno: 320.1753; Anal. (C20H2I N3O-O.25H2O) C, H, ;N.. ;Primer V: Jedinjenje 25 ; ;U rastvor od 2M (CH3)2NH u MeOH (0.6 mL, 1.13 mmol) dodaje se 5N HCI-MeOH ;(0.08 mL, 0.380 mmol) uz dodatak supsenzije aldehida (0.055 g, 0.188 mmol) u 3 mL MeOH i NaBH3CN (0.012 g, 0.188 mmol). Rezuitujuća suspenzija se meša 24 ;h na sobnoj temperaturi. Koncentrovana HCl dodaje se sve dok pH ne postane manji od 2, i MeOH se uklanja na vakuumu. Ostatak se apsorbuje u H2O i ekstrahuje sa EtOAc. pH rastvora se podešava do 9 sa čvrstim KOH (s) i ekstrahuje se sa EtOAc. Organski sloj se suši na MgS04i koncentruje se da bi se dobila žuta supstanca, koja se prečišćava "fleš" hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom CHCI3do 10% MeOH/ NH3u CHCI3da bi se dobiolo 0.024 g žutog proizvoda.<1>H NMR (DMSO-d6) 5 2.18 (s, 6H),3.45 ;(s, 2H), 5.03 (s,.2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 6Hz), 7.40-7.58 (m, 3H), 7.60 (, 1H), 7.79 (s br, 1H), 11.68 (s br, 1H); HRMS 306.1626. ;Primer W: 1. 5- Dihidro- H . 21- 1 H- azepinor5. 4. 3- cdlindol- 6- on ( 27) ; ;Rastvor intermedijera J (3-formil karboksi indol (246 mg, 1.21 mmol)) u MeOH (10 mL) i AcOH (0.1 mL) tretira se sa hidrazin hidratom (176 mg, 3.5 mmol) i rastvor se zagreva na refluksu 30 minuta. Rastvor se hladi na ledenom/ vodenom kupatilu i precipitirano jedinjenje se sakuplja filtracijom da bi se dobilo 168 mg (75%) 1,5-dihidro-[1,2]-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, u vidu svetložutog proizvoda. t.topljenja 335-336°C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 7.11 (t, 1H, J = 7.8 ;Hz), 7.44 (m, 3H), 7.56 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 10.09 (s, 1H), 11.74 (br s, 1H); Analitic. ;(C10H7N3O) C, H, N. ;Primer X: 1. 5- Dihidro- 3- fenil- M , 21diazeoinor4. 5. 6- cd1indol- 6- on ( 28) ; ;Rastvor metil indol-4-karboksilata (40 mg, 0.23 mmol) u dihloretanu (2 mL) tretira se sa benzoil hloridom 90.69 mmol) na sobnoj temperaturi. Narandžasti rastvor se hladi na ledenom/ vodenom kupatilu i tretira se sa aluminijum hloridom (0.69 mmol). Tamno narandžasti rastvor se zagreva do sobne temperature 1h, onda se sipa u vodeni 2M HCl koji se hladi u ledu. pH vodenog rastvora se podešava do 9-10 sa KOH (s), i ekstrahuje sa CH2CI2(10 mL x 3). Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečislćava radijalnom hromatografijom (1 mm silika gel; 3% MeOH u CHCI3) da bi se dobio metil 3-fenacil-indol-4-karboksilat u vidu ulja, 63 mg (99%). Rastvor 3-fenacil karboksi indola (60 mg, 0.25 mmol) u MeOH (5 mL) i konc. HCl (0.1 mL) tretira se sa hidrazin hidratom (36 mg, 0.73 mmol) i rastvor se zagreva na refluksu 3h. Reakcija se hladi sa ledom/ vodom, i pH vodenog sloja se podešava do 10-11 sa KOH (s) i ekstrahuje sa CH2CI2(30 mL x 3). Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira, i koncentruje. Sirovi proizvod kristalizuje iz (CH2CI2/ heksan) da bi se dobio 1,5-dihidro-3-fenil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 33 mg (51%), u vidu svetio žutog proizvoda t..topljenja 177-179°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 7.22 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.58 (m, 4H), 10.45 (s, 1H), 11.92 (br s, 1H); Anal. ;(C-|oH7N30-0.75H20) C, H,N. ;Primer Y: 1. 5- Dihidro- 3- fenetil- M. 2ldiazepino[ 4. 5. 6- cd1indol- 6- on ( 29) ; ;Rastvor metil indol-4-karboksilata (250 mg, .1.43 mmol) u dihloretanu (3 mL) tretira se sa 3-fenilpropionil hloridom (361 mg, 2.14 mmol) na sobnoj temperaturi. ;Narandžasti rastvor se hladi do 0°C i tretira se sa aluminijum hloridom (572 mg, 4.29 mmol). Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi 2 h, zatim se sipa u 1M vodeni HCl koji se hladi u ledu. pH vodenog rastvora se podešava do 8 sa 1M NaOH (s), i ekstrahuje sa CH2CI2(10 mL x 3). Organski rastvor se ispira sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira, i koncentruje da bi se dobilo 395 mg (90%) 3-(3-fenilpropionil)-indol-4-karboksilata u vidu bledo žute supstance. Rastvor 3-(3-fenilpropionil)-indol-4-karboksi indola (95.5 mg, 0.31 mmol) u MeOH (3 mL) i HCl (0.2 mL) se tretira sa hidrazin hidratom (47 mg, 0.93 mmol) i rastvor se zagreva na refluksu 8 sati. Rastvor se hladi u ledu/ vodi i precipitirani čvrsta supstanca se sakuplja filtracijom da bi se dobio 1,5-Dihidro-3-fenetil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 60.2 mg (71%). Sirovi proizvod se prečišćava radijalnom hromatografijom (2 mm Si02, 5: 1 heksan: EtOAc) da bi se dobila čvrsa supstanca žute boje. t.topljenja 182-183.5°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 2.80 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.31 (m, ;4H), 7.54 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.92 (br s, 1H); Anal. ;(C10H7N3O O.IH2O) C, H, N. ;Primer Z: 2-( 3- Trifluorometil- fenin- 1. 3. 4. 5- tetrahidro- azepino[ 5. 4, 3- cd1indQl- 6- Qn ;m; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i 3-trifiuorometilfenilborna kiselina (322 mg, 1.70 mmol) se spajaju da bi se dobio 2-(3-Trifluorometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 300 mg (80 %), u vidu bledo žute čvrste supstance. t.topljenja 212.5-213.5°C;<1>H ;NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3.08 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.27 (app t, 1H, J = 7.8 ;Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.77 (m,2H), 7.96 (m, 2H), 8.13 (br t, 1H), 11.78 (br s, 1H); MS (FAB, MH<+>) 331; Anal. ;(C18H13F3N2O-0.5H2O) C, H, N. ;Primer AA: 2-( 4- Trifluorometil- fenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on ;131) ; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i 4-trifluorometilfenilborna kiselina (322 mg, 1.70 mmol) se spajaju da bi se dobio 2-(4-Trifluorometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 261 mg (70 %), u vidu beličaste supstance. t.topljenja 208-209°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.3.09 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.27 (app t, 1H, J =7.8 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.88 ;(m, 4H), 8.13 (br t, 1H), 11.77 (br s, 1H); MS (FAB, MH + ) 331; Anal. ;(C18H13F3N2CM.OH2O) C, H, N. ;Primer BB: 2- Benzofuran- 2- il- 1. 3. 4. 5- tetrahidro- azepino[ 5. 4, 3- cdlindol- 6- on ( 32) ; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i benzo[b]furan-2-borna kiselina (202 mg, 1.24 mmol) se spajaju da bi se dobio 2-benzofuran-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 262 mg (77 %), u vidu žute čvrste supstance. t.topljenja 207°C (razgradnja);<1>H NMR (300 ;MHz, d6-DMSO) 8 3.23 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.61 (dd, 1H, J = 8.1, 0.9 ;Hz), 7.70 (m, 3H), 8.14 (br t, 1H), 11.97 (br s, 1H); MS (FAB, MH<+>) 303; Anal. ;(CigHi4N202-1.8H20) C, H, N. ;Primer CC: 2-( 3. 5- bis- Trifluorometil- fenil)- 1. 3. 4. 5- tetrahidro- azepino[ 5. 4. 3- cdlindol-6- on ( 33) ; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i 3,5-bis-trifluorometilfenilborna kiselina (202 mg, 1.24 mmol) se spajaju da bi se dobio 2-(3,5-bis-trif!uorometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 70 mg (16 %), u vidu bledo žute čvrste supstance. t.topljenja 230°C (razgradnja);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.11 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.31 (app t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.13 (br s, 1H), 8.16 (br t, 1H), 8.28 (br s, 2H), 11.95 ;(br s, 1H); MS (FAB, MH<+>) 399; Anal. (C19H12F6N2OO.2 heksan) C, H, N. ;Primer DD: 2-( 4- Bromofenin- 1. 3. 4. 5- tetrahidro- aze pinof5. 4. 3- cd| indol- 6- on ( 34) ; ;Na način sličan onome koji je opisan.za jedinjenje 12, 2-jodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (85 mg, 0.28 mmol; videti primer NN niže) i 4-bromofenilborna kiselina (62 mg, 0.31 mmol) se spajaju da bi se dobio 2-(4-bromofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indoi-6-on, 19 mg (20 %), u vidu čvrste supstance bele boje. t.topljenja 160°C (razgradnja);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.04 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.23 (app t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.69 (dd, 1H, J= 7.5, 0.6 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.09 (br t, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.09 (br t, 1H), 11.64 (br s, 1H); MS (FAB, MH<+>) 341/ 343; Anal. (Ci7H-|3BrN2O-0.6 ;H20) C, H, N. ;Primer EE: 2-(3-Hloro-4-flurofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on ;(35) ; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bormid (300 mg, 1.13 mmol) i 3-hloro-4-fluorofenilborna kiselina (217 mg, 1.24 mmol) spajaju se da bi se dobio 2-(3-hloro, 4-fluoro-fenii)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 19 mg (61 %), u vidu čvrste supstance bledožute boje. t.topljenja 234-235<00>C ;(razgradnja);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) S 3.04 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.24 (app t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.57 (dd, 1H, J =.8.1, 0.9 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 7.2, 2.1 Hz), 8.10 (br t, 1H), 11.68 (br s, 1H); HRMS (FAB, ;MH + ) Proračun za Ci 7H13CIFN2O: 315.0700, Nadjeno: 315.0704; Anal. ;(C17H12CIFN2O-LO H2O-0.5 MeOH) C, H, N. ;Primer FF: 2-( 4- terc- Butil- fenil)- 1, 3. 4. 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4. 3- cd] indol- 6- on ( 36) ; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bormid (300 mg, 1.13 mmol) i 4-terc-butilfenilborna kiselina (302 mg, 1.70 mmol) spajaju.se da bi se dobio 2-(4-terc-butil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 150 mg (42 %), u vidu čvrste supstance bele boje. t.topljenja 243-244<00>C (razgradnja);<1>H ;NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 1.33 (s, 9H), 3.05 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 7.20 (app t, ;1H, J = 7.8 Hz), 7.57 (m, 5H), 7.67 (dd, 1H, J = 7.2, 0.6 Hz), 8.07 (br t, 1H), 11.51 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH<+>) Proračun za C2iH23N20: 319.1810, Nadjeno: ;319.1813; Anal. (C21H22N2O O.3 H2O) C, H, N. ;Primer GG: 2- Fenil- 1. 3. 4. 5- tetrahidro- azepinor5. 4. 3- cd1indol- 6- tion ( 24) ; ;Jedinjenje 12 (48.6 mg, 0.18 mmol) u toluenu (2 mL) tretira se sa. Laversonovim reagensom (75 mg, 0.18 mmol) na sobnoj tempraturi. Rastvor se zagreva na refluksu 2 h, onda se ostavlja da se hladi na sobnoj temperaturi i razblažuje sa vodom. Smesa se ekstrahuje sa EtOAc (3.x 5 mL). Organski rastvor se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje. Sirovi proizvod kristalizuje (CH2CI2/ heksan) da bi se dobilo 34.4 mg (68%) tioamida u vidu žute čvrste supstance. t. topljenja 223-226°C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.10 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 7.23 (app t, 1H..J = 7.8 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.69 (m, 2H), 8.19 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 10.56 (br t, 1H), 11.68 (br s, 1H); ;HRMS (FAB, MH<+>) Proračun za C17H15N2S; 279.0956, Nadjeno: 279.0952; Anal. ;(C17H14N2S-0.25 H2O) C, H, N, S. ;Primer HH: 2- Fenetil- 1. 3. 4. 5- tetrahidro- azepino[ 5. 4, 3- cd1indol- 6- on ( 37) ; 2-Feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (jedinjenje 17) (37 mg, 0.13 mmol) i platina oksid (1.5 mg, 0.05 mmol) suspenduju se u 2 mL MeOH u atmosferi argona. Balon se ispire sa mlazom vodoničnog gasa i rezuitujuća smesa se meša 24°C u atmosferi vodonika 20 h. Katalizator se filtrira i rezultujući rastvor se koncetruje, ostavljajući bledožutu kristalnu supstancu. Prečišćavanje radijalnom hromatografijom (5% MeOH u CHCI3), praćeno rekristalizacijom (MeOH/ CHCI3A heksan) daje 14 mg (37%) 2-Fenetil-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd)indol-6-on, u vidu bledožutog proizvoda, t.topjenja 207-208°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 2.60 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 7.17 (m, 6H), 7.46 (dd, 1H, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.90 (br t, 1H), 11.16 (br s, 1H); ;MS (FAB, MH+) 291; Anal. (C19H18N2O) C, H, N. ;Primer ll:2- f2- Hlorofenil- 1. 3. 4. 5- tetrahidro- azepinQr5. 4. 3- cdlindQl- 6- Qn (38) ; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (210 mg, 0.79 mmol) i 2-hlorofenilborna kiselina (136 mg, 0.87 mmol) se spajaju proizvodeći 78 mg (33%) 2-(2-Hlorofenil-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, u vidu svetlobeličaste supstance.<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 2.76 (m, 2H), 3.38 (m, ;2H), 7.23 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 7.17 (m, 6H), 7.71 (app t, 1H, J = 7.5, 0.9 Hz), 8.07 ;(brt, 1H), 11.53 (brs, 1H); MS (FAB, MH+) 297; Anal. (C17H13N2OCI-O.I5 H20) C, ;H, N. ;Primer JJ: 2-( 2. 4- Difluoro- fenil)- 1. 3. 4, 5- tetrahidro- azepinof5. 4, 3- cd1indol- 6- on ( 39) ; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (200 mg,0.75mmol) i 2,4-difluorofenilborna. kiselina (131 mg, 0.83 mmol) se spajaju proizvodeći 156 mg (69 %) 2-(2,4-difiuro-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, u vidu bledožute supstance. t.tpoljenja 196-197°C;<1>H NMR (300 ;MHz, d6-DMSO) 6 2.84 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 7.25 (app t, 1H, J.= 7.7 Hz), 7.27 (m, ;1H), 7.47 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 7.5, 0.9 Hz), ;8.08 (br t, 1H), 11.58 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 299; Anal. (Ci7Hi2N2OF2-0.3 ;H2O 0.37 CHCI3) C, H, N. ;Primer KK: 2- f3- Hlorofenin- 1. 3. 4. 5- tetrahidro- azeDinof5. 4. 3- cd1indol- 6- on ( 40) ; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (200 mg, 0.75 mmol) i 3-hlorofenilborna kiselina (130 mg, 0.83 mmol) se spajaju proizvodeći 151 mg (67%) 2-(3-Hlorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, u vidu svetio žute supstance. t.tpoljenja 147-149°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) S ;3.06 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.24 (app t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.58 (m, 4H), ;7.70 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 8.11 (br t, 1H), 11.68 (br s, 1H); MS (FAB, MH<+>) 297; ;Anal. (C17H13N2OCI-0.9 H2O) C, H, N. ;Primer LL: 2- Naftaien- 1 - il- 1. 3. 4. 5- tetrahidro- azepino[ 5. 4. 3- cd1indol- 6- on ( 41) ; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i 1-naftalenborna kiselina (214 mg, 1.24 mmol) se spajaju proizvodeći 70 mg (20%) 2-NaftaIen-1-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, u vidu beličaste supstance. t.tpoljenja 305°C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 ;2.70 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 7.25 (app t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.61 (m, 5H), 7.75 ;(dd, 1H, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.82 (m, 1H), 8.06 (m, 3H), 11.67 (br s, 1H); MS (FAB, ;MH<+>) 313; Anal..(C2iHi6N2O-0.2 H2O) C, H, N. ;Primer MM: Metil estar 6- Okso- 3. 4. 5. 6-tetrahidro-1 H-azepinof5.4.3-cd1indol-2- ;karboksilne kiseline ( 42) ; ;2-Jodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (85 mg, 0.28 mmol) dobijeno kao što je opisano kasnije), paladijum tetrakis(trifenilfosfin) (19 mg, 0.02 mmol), i trietilamin (52 mg, 0.51 mmol), i trietilamin (52 mg, 0.51 mmol) kombinuju se u toluen : metanolu (8: 2 (v/v), 2 mL). Ugljen monoksidni gas še prpušta u mehuričima korz smesu 10 minuta. Reakcija se onda zagreva na 85° C u zapečaćenoj cevi 16 h. Rastvarač isparava i narandžasta supstanca se prečišćava radijalnom (kružnom) hromatografijom (hloroform do 5% metanola u hloroformu). Bela supstanca se rekristališe (hlroform/ metanol/ heksan)proizvodeći metil estar 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepinot5,4,3-cd]indol-2-karboksilne kiseline, 39 mg (100%), u vidu beličaste supstance. t.topljenja 266-267°C. IH NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.25 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 8.17 (br.t, 1H), 11.93 (br s, 1H); ;MS (FAB, MH+) 245; Anal. (C13H12N2O3) C, H, N. ;Primer NN: Dobijanje 2-Jodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (43) ;1,3,4,5-Tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (620 mg, 3.3bmmoi) se suspenuuje u 80 mLTHF/ CH2CI2(1: 1). i onda se hladi na ledenom kupatilu. Bis(trifluoroacetoksi)-jodo]benzen (1.73 g, 4.02 mmol) u jodu (850 mg, 3.35 mmol) dodaje se i reakciona (smesa) se mesla 25 min. Ledeno kupatilo se uklanja i reakciona smesa se ostavlja da se meša narednih 30 min., da bi se zagrejala do sobne temperature. Reakcija se gasi dodatkom vodenog natrijum bisulfita. Slojevi se odvajaju, i organski sloj se suši na MgS04, filtrira i koncentruje na vakuumu ostavljajući žutu supstancu. Sirovi proizvod se prečišćava "fleš" hromatografijom (5% MeOH/ CHCI3) proizvodeći 1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 308 ;mg (30%), u vidu bledožutoeog proizvoda;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2.79 ;(m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.14 (app t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 7.5, 0.9 Hz), 8.06 (brt, 1H), 11.80.(brs, 1H); MS (FAB, MH+) 313. ;Na osnovu sledecih postupaka analognih onima koji su opisani u ranijm primerima, sledeća jedinjenja se takodje dobijaju: ;Primer OO: 2-(4-(N-Metilamino)metilfenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on p-aldehid (150.mg, 0.52 mmol) dobijen kao što je opisano za jedinjenje 21 u MeOH (20 mL), tretira se kao što je opisano.sa. metilaminom (8.03 M rastvor u EtOH, 3.10 mmol) i rastvorom natrijum cijanoborhidrida (0.57 mmol) i zink hlorida (0.28 mmol) u MeOH (2 mL), da bi se. posle rekristalizacije (izopropil alkohol/ heksan), dobio 2-(4-(N-Metilamino)metilfenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 108 ;mg<A>8%) u vidu žute supstance: t.tpoljenja 208-210°C; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 2.34 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H),7.61 ( do od ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (br t, 1H), 11.55 (br s,.1H); HRMS (FAB, MH<+>) Kalk. zaCigH20N3O: 306.1601. Anal. ;(C-|9H-|9N3O-0.4 H2O) C, H, N. ;Primer PP: ;2-(3-(N-Metilamino)metilfenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 22, aldehid 15 (200 mg, 0.69 mmol) u MeOH (20 mL) tretira se sa metil aminom (2.0 M. rastvor u THF, 4.20 mmol) ;i rastvor natrijum cijanoborohidirda (0.76 mmol) i zink hlorida. (0.38 mmol) u MeOH (1.4 mL), posle rekristalizacije (CH2CI2/ MeOH/ heksan) daje 2-(3-(N-Metilamino)metilfenil-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 103 mg (49%) u vidu bledožutog praha: t.topljenja 190-192°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 2.37 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (br d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.68 (m, 2H). 8.09 (br t, 1H), 11.61 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH + ) Kalk. za C19H20N3O: 306.1601. Anal. ;(C19H19N3O-0.6 H2O) C, H, N. ;Primer QQ: ;1,5-Dihidro-3-metil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 28, rastvor metil-indol-4-karboksilata (427 mg, 2.44 mmol) u dihloretanu (7 mL) tretira se sa acetil hloridom (0.5 mL ) i aluminijum hloridu (130 mg). Intermedijer keton (198 mg, 0.92 mmol) u MeOH (5 mL), i konc. HCl (0.05 mL) , tretira se kao što je opisano, sa hidrazin hidratom (0. mL). Precipitirani proizvod se sakuplja filtracijom i ispire sa MeOH hladjenim u ledu, da bi se dobio 1,5-Dihidro-3-metil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 168 mg (92%) u vidu svetio žute supstance: t.topljenja 335-336°C;<1>H NMR ;(300 MHz, d6-DMSO) 5 2.17 (s, 3H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.67 (t, J ;= 2.8 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 11.90 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH<+>) Kalk. za C11H10N3O: 200.0827. Anal. (C11H9N3O) C, ;H, N. ;Prim er RR; ;2-(3-Aminofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cđ]indol-6-on; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (428 mg, I. 61 mmol) i 3-aminobenzenborna kiselina (300 mg, 1.94 mmol) se spajaju proizvodeći 110 mg (25%) 2-(3-aminofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, u vidu beličaste supstance.<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.03 ;(m, 2H), 3.39 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.59 (br d, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J =7.4 Hz, 1H), 8.04 (br t, 1H), II. 41 (brs, 1H); HRMS (FAB, MH+) Proračun za C17H16N3O: 278.1293. Nadjeno: ;278.1297. Anal. (C17H15N3CM.I H2O) C, H, N. ;Primer SS:2-(3-(3-Piperidin-1-ilmetilfenil)-3.4.5T6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4T3-;cd]indol-6-on; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 22, aldehid 15 (109 mg, 0.38 rnmol) u MeOH (10 mL) tretira se sapiperidinom (0.19 mL, 1.9 mmol) i rastvor natrijum cijanoborohidirda (0.57 mmol) i zink hlorida (0.28 mmol) u MeOH (1.1 mL), posle rekristalizacije (CH2CI2/ heksan) daje 2-(3-(3-Piperidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 94.1 mg (69%) u vidu žutog praha: t. ;topljenja 235-237°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 51.41 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), ;2.37 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.69 (m, 1H), 8.08 (br t, 1H), 11.58 (br s, 1H); Anal. ;(C23H25N30-0.65 H2O) C, H, N. ;Primer TT: ;N-[3-(6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cdjindol-2-il)-fenil]-acetamid ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i 3-acetamidofenilborna kiselina (304 mg, 1.70 mrnol) se spajaju proizvodeći 10 mg (3%) N-[3-(6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-fenilj-acetamida, kao čiste supstance. t. topljenja 300.5-302.0°C; 1 H NMR ;(300 MHz, d6-DMSO) 5 2.09 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 7.21 (app t, J = 7.8 ;Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H),7.57 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.08 (br t, 1H), 10.10 (br s, 1H), 11.56 (br s, 1H) ; HRMS (FAB, MH<+>) 320. Anal. (C19H17N3O2) C, H, N. ;Primer UU: ;2-(3-(4-Fluoro-fenoksi)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indoI-6-on ; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (200 mg, 0.75 mmol) i 3-(4-fluoro-fenoksi)-fenilborna kiselina (213 mg, 0.83 mmol) se spajaju proizvodeći 170 mg (60%) 2-(3-(4-Fluoro-fenoksi)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, kao žute kristalne supstance. t. topljenja 240-241 °C; ;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3.01 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.21 (m, ;2H), 7.42 (m, 1H), 7.54 (m, 2H) , 7.68 (m 1H), 8.09 (br t, 1H), 11.60 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH<+>) 373. Anal. (C23H17N2O2F-.0.5 H2O) C, H, N. ;Primer VV: ;2-Bifenil-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on ; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12,. triciklični bromid (150 mg, 0.57 mmol) i 2-Bifenil-4-borna kiselina (123 mg, 0.62 mmol) se spajaju proizvodeći 87 mg (45%) 2-Bifenil-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, kao bledožute kristalne supstance. t. topljenja 277-279°C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, ;d6-DMSO) 5 3.11(m, 2H), 3.41 (m, 2H), 7.23 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), ;7.51 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (m, 7H), 8.10 (brt, 1H), 11.64 (brs, 1H) ; MS (FAB, MH+) 339. Anal. (C23H18N2O 1.15 H2O) C, H, N. ;Primer WW: ;2-(4-Hloro-3-trifluorometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (100 mg, 0.38 mmol) i 4-hloro-3-trifluorometil-fenilborna kiselina (150 mg, 0.45 mmol) se spajaju proizvodeći 121 mg (88%) 2-(4-Hloro-3-trifluorometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, kao bledožute kristalne supstance. t. ;topljenja 118.5-119 °C (razgr.); NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.06(m, 2H), 3.41 ;(m, 2H), 7.27 (app t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J - 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (br t, 1H),. 11.82.(br s, 1H) ; ;MS (FAB..MH+) 365. Anal. (C18H12CIF3N2O 0.45 H2OO.2 CHCl3)C, H, N. ;Primer XX: ;2-Naftalen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on; ;Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i ,2-naftalenborna kiselina (214 mg, 1.24 mmol) se spajaju proizvodeći 130 mg (37%) 2-Naftalen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, kao bledožute kristalne supstance. t. topljenja 261-262 °C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, ;ds-DMSO) 8 3.18 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.24 (app t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 3H), ;7.72 (dd, J.= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (m, 5H), 11.74 (br S..1H); MS (FAB, MH<+>) 313. Anal. (C21H16N20- 0.9 H20)C, H, N. ;Primer YY: ;2-[4-(2-Dietilamino-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on ;(Kao što je opisano u Tet. Lett. 1997 str. 3841) [2-(4-Bromo-fenil)-etil]-dietil-amin (256 mg, 1.00 mmol), diboron pinakolski. estar (279 mg, 1.10 mmol), 1.1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum (24 mg, 0.03 mmol), i kalijum acetat (294 mg, 3.00 mmol) kombinuju se u cevi. Posuda se isprazni i onda ponovo puni tri puta sa argonom. DMF oslobodjen gasova (6 mL) dodaje se i smesa se meša na 80°C u struji argona 2h. 2-Bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0.90 mmol), druga porcija 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihlorpaladijum (24 mg, 0.03 mmol), i natrijum karbonat (2.5 mL od 2.0 M vodenog rastvora, 5.00 mmol) se onda dodaju i reakciona (smesa) se onda sipa u 25 mL vode zatim se kestrahuje sa 25% IPA/ CHCI3(3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu ostavljajući braon ulje. Sirovi proizvod se propušta kroz kratak zapušač sa silika gelom sa 20% MeOH/ CHCI3. ;Kristalizacijom iz MeOH/ CHCI3/ heksan nastaje 2-[4-(2-Dietilamino-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 69 mg (19 %) u vidu bele supstance; ;t.topljenja 224-224.5°C (razgr.); 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) S 0.98 (t, J = 6.9 ;Hz, 6H),.2.53 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 m, 3H), 7.88 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1 H), ;8.06 (brt, 1H), 11.51 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH+) 362. Anal. (C23H27N30)C, H, N. ;Primer ZZ: ;2-[3-(2-Hidroksi-etil)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on ; ;Na način sličan onome koji je opisan za primer YY, 3-bromofenetil alkohol (201 mg, 1.00 mmol), diboron pinakolski estar (279 mg, 1.10 mmol), 1.1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum (24 mg, 0.03 mmol), i kalijum acetat (294 mg, 3.00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0.90 mmol), druga porcija 1.1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaiadijum (24 mg, 0.03 mmol), i natrijum karbonat (2.5 mL od 2.0 M vodenog rastvora, 5.00 mmol), reaguju da bi nastalo 135 mg (44%) 2-[3-(2-Hidroksi-etil)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, u vidu beličastog proizvoda; t.topljenja 187.5-188.5°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 3.12 (m, 2H), ;3.39 (m, 2H), 3.69 (Abq, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.68 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 8.08 ;(brt, 1H), 11.55 (brs, 1H) ; MS (FAB, MH+) 307. Anal. (CigHi8N202)C, H, N. ;Primer AAA: ;2-[2-(3-Hidroksi-propipi)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on ;Na način sličan onome koji je opisan za primer YY, 3-bromofenetil alkohol (201 mg, 1.00 mmol), diboron pinakolski estar (279 mg, 1.10 mmol), 1.1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum (24 mg, 0.03 mmol), i kalijum acetat (294 mg, 3.00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0.90 mmol), druga porcija 1.1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum (24 mg, 0.03 mmol), i natrijum karbonat (2.5 mL od 2.0 M vodenog rastvora, 5.00 mmol), reaguju da bi nastalo 135 mg (44%) metil estar 3-[2-(6-Okso-,3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-fenilj-propionske kiseline , u vidu bež proizvoda; t.topljenja 201-201.5°C;<1>H NMR ;(300 MHz, d6-DMSO) 5 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.86 (t, J.= 8.1 Hz, ;2H), 3.38 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H) 7.52 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H),7.70(dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 8.04 (brt, 1H), 11.41 (br s, 1H); MS ;(FAB, MH<+>) 349. Anal. (C21 H20N2O3-O.3 CHCl3)C, H, N. ;Primer BBB: ;2-[2-(3-Hidroksi-propil)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on ;Na način sličan onome koji je opisan za primer YY, 3-(2-bromo-fenil)-propan-1-ol (215 mg, 1.00 mmol), diboron pinakolski estar (279 mg, 1.10 mmol), 1.1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum (24 mg, 0.03 mmol), i kalijum acetat. (294 mg, 3.00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0.90 mmol), druga porcija 1.1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum (24 mg, 0.03 mmol), i natrijum karbonat (2.5 mL od 2.0 M vodenog rastvora, 5.00 mmol), reaguju da bi nastalo 127mg (44%) 2-[2-(3-Hidroksi-propipl)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cdjindol-6-on, u vidu bež proizvoda; t.topljenja 233.5-234.5°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 1.53 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), ;2.69 (m, 2H), 3.23 (ABq, J = 6.6, 5.1 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 4H) ;7.51 (dd,.J = 7.8, 0.9 Hz, 1H),7.70 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03..(brt,.1H), 11.39 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH<+>) 321. Anal. (C20H20N2O2-0.1 CH2Cl2)C, H, N. ;Primer CCC: ;2-(4-Hidroksi-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indoI-6-on; ;Na način sličan onome koji je opisan za primer YY, 4-jodofenol (220 mg, 1.00 mmol), diboron pinakolski estar (279 mg, 1.10 mmol), 1.1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum (24 mg, 0.03 mmol), i kalijum acetat (294 mg, 3.00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0.90 mmol), druga porcija 1.1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum (24 mg, 0.03 mmol), i natrijum karbonat (2.5 mL od 2.0 M vodenog rastvora, 5.00 mmol), reaguju da bi nastalo 39 mg (15%) 2-(4-Hidroksi-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, u vidu bež proizvoda; t.topljenja 300 °C; "'H NMR ;(300 MHz, d6-DMSO) 5 3.00 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 7.16 (t, ;J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H),7.65 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (br t, 1H), 9.73 (br s, 1H), 11.40 (brs, 1H) ; MS (elektrosprej, MH<+>) 279. Anal. (Ci7Hi4N202)C, H, N. ;Primer PPP: ;2-(2-Hidroksi-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on;ghjgojkyi; ;Na način sličan onome koji je opisan za primer YY, 2-jodofenol (220 mg, 1.00 mmol), diboron pinakolski estar (279 mg, 1.10 mmol), 1.1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum (24 mg, 0.03 mmol), i kalijum acetat (294 mg, 3.00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0.90 mmol), druga porcija 1.1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum (24 mg, 0.03 mmol), i natrijum karbonat (2.5 mL od 2.0 M vodenog rastvora, 5.00 mmol), reaguju da bi nastalo 40 mg (15%) 2-(2-Hidroksi-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, u vidu belog proizvoda; t.topljenja 305 °C;<1>H NMR ;(300 MHz, d6-DMSO) 8 2.86 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 (d, ;J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H),7.34 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.0 (br t, 1H), 9.84 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1H) ; MS (FAB, ;MH+) 279. Anal. (C17H14N202- 0.44 CHCl3)C, H, N. ;Primer EEE: ;6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cdlindol-2-karbonitril; ;Prema postupku iz JOC 1998, str. 8*24, 2-jodo-1,3,4,5--tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (100 mg, 0.32 mmol), natrijum cijanid (31 mg, 0.64 mmol), paladijumtetrakis(trifenilfosfin) (19 mg, 0.05 mmol) i bakar(l) jodid kombinuju se u cevi. Posuda se Posuda se isprazni i onda ponovo puni tri puta sa argonom. DMF oslobodjen gasova (2 mL) dodaje se i smesa se meša na 80°C u struji argona 15h. Reakciona smesa se razdvaja izmedju vode i 25% iPrOH/ CHCI3. Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa25%iPrOH/ CHCI3. Kombinovani organski ekstrakti se suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu. Žuti proizvod rekristalizuje se iz CH2/ MeOH/ heksan pri čemu nastaje 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karbonitril, 38 mg (56 %) u vidu bledožute supstance; t.topljenja 315°C (razgr.); 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.04 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 2H), 8.24 (br t, 1H), 12.44 (br s, 1H) ; MS

(elektrosprej, [M+Na]<+>) 234.

Primer FFF:

Oktilestar 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indoI-2-karboksilne kiseline

Na osnovu postupka sličnog onome koji je opisan za primer MM (Jedinjenje 42), 2-jodo-1,3,4,5--tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (330 mg, 1.06 mmol), trietilamin (342 mg, 3.38 mmol), i paladijumtetrakis(trifenilfosfin) (61 mg, 0.05 mmol) reaguju u 20 mK 1: 1 n-oktanol: DMF u zapečaćenoj cevi u atmosferi ugljen monoksida pri čemu nastaje Oktil estar 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne kiseline, 250 mg (58%(, u vidu bele čvrste supstance: t.

topljenja 170-171 °C;

<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO).8 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (m, 8H), 1.42 (m, 2H)

2H), 1.73 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.30(t, J=6.6 Hz, 3H), 7.38(app t, J

- 7.5 Hz,IH), 7.62 (dd, J= 8.1, 0.9 Hz,IH), 7.74(dd, J=7.5, 0.9 Hz, IH), 8.17 (br t, IH), 11.86 (br s. 1H). MS (FAB, MH+) 343. Anal. (C,0H:6N2O3) C, H, N. Primer GGG 2-(4-Hloro-fenilH A4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i 4-hlorofenilborna kiselina (195 mg, 1.24 mmol) se spajaju proizvodeći 223 mg (66 %) 2-(4-Hloro-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, kao beličaste supstance. t. topljenja 250-252 °C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6

DMSO) 8 3.04 (m, 2H), 3.39 (mv2H), 7.23 (app t,J =7.5 Hz, IH), 7.58 (m, 3H), 7.68 (m, 3H), 8.10 (br t, IH), 11.66 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 297. Anal.

(C17H13ClN2O-0.8 H,0) C, H,N.

Primer HHH:

2-Piridin-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol).i 3-piridilborna kiselina (153 mg, 1.24 mmol) se spajaju proizvodeći 75 mg (25%>), 2-Piridin-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, kao svetložute supstance. t. topljenja 260.5-262.0 °C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3.07 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.25 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.12 (brt, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 11.75 (brs,

1H); MS (FAB, MH<+>).264. Anal. (C16H13N3O 0.2 H20)C, H, N.

Primer III:

2-(2-Metoksi-fenin-1.3.4.5-tetrahidro-azeDinor5.4.3-cdlindol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i2-metoksifenilborna kiselina (189 mg, 1.24 mmol) se spajaju proizvodeći 177 mg (53%) 2-(2-Metoksi-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, kao braon supstance. t. topljenja 254-255 °C (razgr.);<1>H NMR (300

MHz, d6-DMSO) 5 2.81 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.08 (app t, J = 7.5 Hz,

1H), 7.17 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 0.6

Hz, 1H), 8.03 (br t, 1H), 11.27 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH<+>) 293. Anal.

(C18H16N202- 0.3 H20)C, H, N.

Primer JJJ:

2-Piridin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i 4-piridilborna kiselina (153 mg, 1.24 mmol) se spajaju.proizvodeći 45 mg (15%) 2-Piridin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, u vidu bež proizvoda; t.topljenja 250<O>C; 1h NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3.13 (m,

2H), 3.41 (m, 2H), 7.29 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 7.2, 0.9

Hz, 1H), 8.14 (br t, 1H), 8.69 (d, J = 6.0, 2H), 11.82 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 364. Anal. (C16H13N30)C, H, N.

Primer KKK:

Natrijumova so 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne

kiselina

U pokušaju formiranja piperazin amida, metil estar 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0.41 mmol) rastvara se u 1

mL piperazina. Žuti rastvor meša se u struji argona na 110°C 18 h. Reakciona smesa se razdvaja izmedju vode i 25% iPrOH/ CHCI3. Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa 25% iPrOH/ CHCI3. Kombinovani organski ekstrakti se suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu ostavljajući približno 3 mg žute supstance. Posle stajanja preko noći na sobnoj temperaturi, bledožuta supstanca kristališe iz vodenoh sloja 80 mg (78%). Jedinjenje se identifikuje kao natrijumova so 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne kiseline; t.topljenja 310°C (razgr.); 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.20 (m, 2H), 3.41 (m,

2H), 7.11 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 0.9

Hz, 2H), 7.96 (br t, 1H), 11.00 (br s, 1H) ; MS (elektrosprej, [M+Na]<+>) 229. Anal.

(Ci2H9N2O3Na 0.5 H20)C,H,N.

Primer LLL:

2-(2-Metilsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-2-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid. (530 mg, 2.00 mmol) i 2-tioanisol borna kiselina (370 mg, 2.20 mmol) se spajaju proizvodeći 264 mg (43%) 2-(2-Metiisulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4l3-cd]indol-2-on, u vidu bledo žute supstance: t.topjenja. 271-272°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) S 2.39 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.49

(m, 2H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (br t, 1H), 11.41 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH<+>) 309. Anal. (Ci8Hi6N20S)C,H,N.

Primer MMM:

2-[4-(2-Pirolidin-1-iI-etil)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indoI-2-on

Na način sličan onome koji je opisan za 2-[4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-2-on (Primer YY), triciklični bromid (198 mg, 0.75 mmol) se spajaju da bi se dobio 2-[4-(2-Pirolidin-1-il-etil)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-2-on, 160 mg (59%) kao bež supstanca: t.topjenja. 228-229°C (ragr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO)5 1.69 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.67 (m,

2H), 2.81 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (brt, 1H), 11.31 (br.s, 1H) ;

MS (FAB, MH<+>) 360. Anal. (C23H25N30)C,H,N.

Primer NNN;

N-[4-(Fluorc~2--(6-okscH3,4^ acetamid

Na način sličan onome koji je opisan za 2-[4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-2-on (Primer YY), triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) se spajaju da bi se dobio N-[4-(Fluoro-2-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-fenil]-acetamid, 83 mg (22%) kao bež supstance: t.topjenja. 260-261 °C (ragr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 1.97 (s, 3H), 2.66

(m, 2H), 3.33 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.2, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.04 (br t, 1H), 11.50 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH<+>) 338.

Anal. (C16H19FN302- 0.16 H20)C,H,N.

Primer 000:

Metilamid 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne

kiseline

Metil estar 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne kiseline (50 mg, 0.20 mmol) suspenduje se u 1 mL 33%-tnog rastvora metilamina u metanolu. Suspenzija se mesla na sobnoj temperaturi 21 h. Još 2 mL 33% metilamina u metanolu se dodaju i rezultujući rastvor se meša narednih 8 h na sobnoj temperaturi, a onda 15 h na 30°C. Reakciona smesa se koncentruje na vakuumu ostavljajući supstancu žute boje koja kristališe iz DMF/MeOH/CHCI3da bi se dobio metilamid 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4;3-cd]indol-2-karboksilne kiseline, 36 mg (72 %>) u vidu clvrstog proizvoda žute boje: t. topljenja 321-322°C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2.81 (s, 3H), 3.15 (m, 2H),

3.40 (m, 2H), 7.32 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1, 1H), 7.74 (d, J =.7.5 Hz, 1H), 7.95 (br q, 1H), 8.09 (brt, 1H), 11.46 (br s, 1H) ; MS (elektrosprej, [M+ Na]<+>)

266. Anal. (C13H13N302- 0.4 H20)C,H,N.

Primer PPP: 2-(4-Dimetilaminometil-3-fluoro-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol- 6-on

2-Fluoro-4-(Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-benzaldehid (72 mg, 0.23 mmol. Dobijen preko standardnog suzuki spajanja u dve faze, u posudi za stapanje metala (one-pot) tricikličnog bromida i 4-bromo-2-fluoro-benzaldehida kao što je opisano u primeru YY) se rastvara u 2 mL 2.0 M dimetilamina u metanolu. Narandžasti rastvor se meša na sobnoj temperaturi 10 min. Reakciona smesa se onda hladi do 0°C i rastvor koji sadrži.zink hlorid (17 mg, 0.13 mmol) i natrijum cijanoborhidrid (16 mg, 0.26 mmol) u 1 mL metanola dodaje se kap po kap u reakcionu smesu. pH se podeslava do približno 3 sa koncetrovanom HCl. Reakcija se meša jedan sat kako se temperatura postepeno podiže do sobne temperature. Reakciona smesa se razdvaja izmedju CHCI3i vode. pH vodenog sloja se. podešava do približno 13 sa čvrstim KOH. Slojevi se razdvajaju, i vodeni sloj,

se ekstrahuje sa 25% iPrOH/ CHCI3. Kombinovani organski slojevi se suše (MgSC"4) i onda kocentruju na vakuumu. Radijalnom hromatografijom (eluiranjem sa 5% MeOH/ CHCI3) pa zatim kristalizacijom iz CH2CI2/ heksan dobija se 2-(4-Dimetilaminometil-3-fluoro-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 60 mg (76%), u vidu supstance žute boje.: t. topljenja 221.5-222.5 °C; 1 H NMR (300

MHz, d6- DMSO) 5 2.19 (s, 6H), 3.08 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 7.23 (app1, J=7.8

Hz, IH), 7.50 (m,4H),7.69 (d, .7=7.5 Hz, IH) 8.10 (br l, IH), 11.62 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 338. Anal. (C:oHMFNjO) C, H, N.

Primer QQQ:2-(3-Fluoro-4-piroIidin-1-ilmetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-G-on

Na način sličan onome koji je opisan za Primer YY, triciklični bromid (1.00 mg, 3.77 mmol) i 1-(4-bromo-2-fluoro-benzil)-pirolidin (1.07 g, 4.19 mmol) se. spajaju da bi se dobio 2-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 150 mg (11%) kao bež supstanca: t.topjenja. 139-140 °C (ragr.);<1>H

NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 1.71 (m, 4H), 2.50 (m, 4H, prekriven sa rastvaračem),

3.07 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 8.07 (br t, 1H), 11.59 (br s, 1H) ; MS (elektrosprej, MH<+>) 364. Anal. (C22H22FN30- 0.55 H20)C,H,N.

Primer RRR:

2-Bifenil-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i bifenil-3-borna kiselina (213 mg, 0.83 mmol) se spajaju proizvodeći 116 mg (30 %) 2-Bifenil-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, kao beličaste kristalne supstance. t. topljenja 160-163 °C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz,

d6-DMSO) 5 3.13 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.24 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H),

7.61 (m, 7H), 7.79 (m, 2H), 7.94 (b s, 1H), 8.10 (br t, 1H), 11.67 (br s, 1H) ; MS

(FAB, MH+) 339. Anal. (C23HI8N2COC, H, N.

Primer SSS:

2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (129 mg, 0.49 mmol) i 5-hloro-2-metoksi-fenilborna kiselina (100 mg, 0.54 mmol) se spajaju proizvodeći 100 mg (63 %) 2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on , kao beličaste supstance. t. topljenja 160-162 °C;

'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6 2.81 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.55 (d,J = 7.8 Hz, IH), 7.68(d, J=7.5 Hz, IH), 8.05 (brt, IH), 11.37 (br s, IH). MS (FAB, MH+): 327. Anal. (CI8H15C1N:02) C, H, N,C1.

Primer PPP:

1,3,4,5,1',3',4',5'-Oktahidro-[2,2']biazepino[5,4,3-cd]indol-6,6'-dion

Jedinjenje iz naslova, se izoluje kao sporedni proizvod spajanja tricikličnog bromida (642 mg, 2.42 mmol) u uslovima opisanim u primeru YY, 27 mg (6%) se izoluje u vidu supstance žute boje. t. topljenja < 400 °C (razgr.J^H NMR (300 MHz,

d6-DMSO) 5 2.97 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 7.26 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J =

8.1, 0.9 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 2H), 8.12 (br t, 2H),11.50 (br s, 2H) ; MS (elektrosprej, MH+) 372. Anal. (C22H18N402- 0.25 H20)C, H, N.

Primer UUU:

2-(3-Amino-feniletil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za primer N, jedinjenje 17, 3-etinil-analin (129 mg, 1.10 mg) spajaju se sa 2-jodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (312 mmol, 1.00 mmol) da bi se dobio 2-(3-Amino-feniletil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on u vidu bledožutog proizvoda; 250 mg (83%), t. topljenja 261-262 °C (razgr.);<l>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.00 (m,

2H), 3.45 (m, 2H), 5.31 (brs,2H), 6.63 (m, IH), 6.71 (m, IH), 6.76 (m, IH), 7.08 (app t,J = 7.8 Hz, IH), 7.26(app t, J=7.8 Hz, IH), 7.48(dd, J=8.1, 0.9 Hz, IH),

7.70 (dd,J =7.5, 0.6 Hz, 1H), 8.09 (br t, 1H), 11.75 (br s, 1 H). MS (electrospray,

MH+) 302. Anal. (C19H15N3O 0.15 H,0) C, H, N.

Primer VVV:

2-(1H-lndoI-5-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (530 mg, 2.00 mmol) i indol-5-borna kiselina (354 mg, 2.20 mmol) se spajaju proizvodeći 396 mg (66%) 2-(1 H-lndol-5-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on , u vidu proizvoda bež boje. t. topljenja 315-317 °C;

;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3.10 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 6.54 (m, 1H), 7.17 (t,

J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H),

11.26 (brs, 1H) ; MS (elektrosprej, MH<+>) 302. Anal. (C19H15N3O 0.25 H20)C, H,

N.

Primer WWW:

4-(6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-ii)-benzoeva kiselina

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (530 mg, 2.00 mmol) i 4-karboksifenilborna kiselina (365 mg, 2.20 mmol) se spajaju proizvodeći 340 mg (56%) 2-(1H-lndol-5-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on , u vidu bledožutog proizvoda, t. topljenja 345.5-346.5 °C;

NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.10 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.25 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.59(dd,7=8.1,0.9Hz, IH), 7.70 (dd,J=7.5, 0.6 Hz, IH), 7.78 (rn, 2H), 8.10 (m, 3H.11.73 (br s, 1H) ; MS (elektrosprej, MH<+>) 307. Anal. (C-|8Hi4N2O3-0.9 H20)C,

H, N.

Primer XXX:

6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]iri(j0|.2.i|)-2-karboksilna kiselina

Oktil estar 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepin0[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne kiseline (Primer-FFF) (350 mg, 1.02 mmol) i litijum hidroksida (122 mg, 5.11 mmol) rastvaraju se u 10 mL 2: 1 metanol: voda i mešaju se na sobnoj temperaturi 24 h. Reakciona smesa se razblažuje sa vodo<m>a onda ispire dva puta sa dihlorometanom. Vodeni rastvor se zakišeljava do |jribližno pH 2 sa konc. HCl. Beli precipitat sakuplja se filtracijom, ispira se sa vodor^ j sušj na vakuumu dajući 235 mg (99%), 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H--azepino[r, 4 3.cc|]in(jo|-2-il)-2-karboksilna kiselina: t. topljenja 298-299 °C;

;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.17 (m, 2H), 3,,ti (m_2H),7.35(t, J = 7.8 Hz,

1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H,, 8.14 (brt, 1H), 11.77 (brs, 1H)

; MS (elektrosprej, MH+) 231. Ana!. (C12H10N2O3 |.o H20)C, H, N.

Primer YYY:6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]ii,doi-2-il)-2-karboksilna kiselina

(4-fluoro-fenil)-amid

6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kiselina (100 mg, 0.43 mmol) i 4-fluoroanilin (48 mg, 0.43 mmol) i diizopropiletilamin (168 mg, 1.30 mmol) rastvaraju se u 5 mL suvog DMF. HATU (173 mg, 0.46 mmoi) se dodaje i rezuitujuća smesa se meša na sobnoj temperaturi u struji argona 3 d. Reakciona smesa se razdvaja izmedju vode i 25% iPrOH/ CHCI3. Kombinovani organski slojevi se suše (MgS04) i onda koncentruju na vakuumu ostavljajući beličastu supstancu koja se rekristalizuje iz hloroform/ metanol dajući 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-2-karboksilna kiselina (4-fluoro-fenil)-amid, 70 mg (50%) u vidu bledo žute supstance: .t. topljenja 330-332°C

(razgr.); 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.28 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.22 (m, 2H),

7.35 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.77 (m,.3H), 8.16 (br t,

1H), 10.08 (br s, 1H) ; MS (elektrosprej, MH<+>) 324. Anal. (Ci 8H14FN3O2-0.4

H20)C, H, N.

Primer ZZZ:

(4-Hloro-fenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on

Metil estar2-Jodo-3-nitro-benzoevekiseline:2-jodo-3-nitro-benzoeva kiselina (61 g, 208 mmol, dobijena kao što je opisano u Org. Syn. Coll. Vol. I, 56-58, i 125-127), sumporna kiselina (40.8 g, 416 mmol), i trimetil ortoformat (88.4 mg, 833 mmol) rastvaraju se u 500 mL suvog MeOH, Reakciona smesa se refluktuje u struji argona 20h. Reakciona smesa se koncentruje do 100 mL a onda razdvaja izmedju zasićenog NaHC03(aq) i CH2CI2- Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se suše (MgSO.4) i onda koncentruju na vakuumu. Žuta supstanca kristalizuje iz CH2CI2/ heksan dajući Metil estar 2-Jodo-3-nitro-benzoeve kiseline, 57.8 mg (90%) u vidu žute supstance: .t. topljenja 64.0-64.5°C;<l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3.99 (s, 3H), 7.54 (app t, J =

7.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J.= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J.= 7.8, 1.8 Hz, 1H).

Metil estar 3-Amino-2-jodo-benzoeve kiseline:Metil estar 2-jodo-3-nitro-benzoeve kiseline (1.00 g, 3.26 mmol) rastvara se u 15 mL MeOH. Kalaj (II) hlorid (2.78 g, 14.66 mmol) i voda (0.35 g, 19.54 mmol) se dodaju i žuti rastvor se meša na sobnoj temperaturi 20 h. Dodaje se celit u. rastvor uz dodatak 10 mL 3M NaOH. Suspenzija se razblažuje sa MeOH i precipitat se otfiltira. Filter kolač se ispire sa tri porcije ključalog CH2CI2Slojevi se odvajaju.i vodeni sloj se jedanput ekstrahuje sa CH2CI2- Kombinovani organski slojevi se suše (MgS04) i onda koncentruju na vakuumu da bi se dobio Metil estar 3-Amino-2-jodo-benzoeve kiseline, 0.89 mg (99%) u vidu bistrog ulja.<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3.81

(s, 3H), 5.52 (br s, 2H), 6.72 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (app t, J =.7.5Hz, 1H). MS (elektrosprej, MH +) 278.

Metil estar 3-Amino-2-(4-hloro-feniletinil)-benzoeve kiseline: Metil estar 2-jodo-3- nitro-benzoeve kiseline (0.79 g, 2.84 mmol), 1-hloro-4-etinilbenzen (0.41 g, 2.99 mmol), paladijum tetrakis(trifenilfosfin) (0.16 g, 0.14 mmol), bakar (i).jodid (0.03 g, 0.14 mmol), i trietilamin (1.44 g, 14.19 mmol) rastvaraju se u 15 mL toluena. Argon klokoće kroz rezultujući rastvor 15 minuta. Reakciona smesa se meša u struji argona na 80°C 2 h i 20 min. Reakciona smesa se ispire jedanput sa vodom, suši (MgS04) i onda se koncentruje na vakuumu. Narandžasto ulje prečišćava se "fleš" hromatografijom eluiranjem sa 50 do 100 % CHCI3/ heksan da bi se dobilo 0.76 g (94%) Metil estar 3-Amino-2-(4-hloro-feniletinil)-benzoeve kiseline u vidu žutog ulja.<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3.84 (s, 3H), 5.84 (br s, 2H), 6.97 (dd, J = 8.1,

1.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (app t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J =

8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (elektrosprej, MH+) 286.

Metil estar 2-(4-Hloro-fenil)-1H-indol-4-karboksilne kiseline: Metil estar 3-Amino-2-(4-hloro-feniletinil)-benzoeve kiseline (0.73 g, 2.54 mmol) i paladijum (II) hlorid (23 mg, 0.13 mmol) kombinuju se u 10 mL acetonitrila. Žuti rastvor se meša u struji argona na 75°C 17 h. Rastvarač se uklanja na vakuumu ostavljajući narandžastu čvrstu supstancu koja se prečišćava "fleš" hromatografijom eluiranjem sa 50 do 100 % CH-CI3/ heksan. Metil estar 2-(4-Hloro-fenil)-1 H-indol-4- karboksilne kiseline, 0.53 g (72%) izoluje se u vidu beličastog proizvoda, t.

topljenja.150.0-151.5°C; 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.93 (s, 3H), 7.23 (app

, J =7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H),7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J.= 7.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J =7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 11.99 (br s, 1H).

HRMS (MALDI, MH<+>) Kalk. za CI6H12CINO2: 286.0635. Nadjeno: 286.0631.

Metil estar 2-(4-Hloro-fenil)-3-formii-1 H-indol-4-karboksilne kiseline: Fosfor oksihlorid (0.42 g, 2.71 mmol) se dodaje u DMF (0.99 g, 13.57 mmol) na 0°C. Rezultujući obojeni rastvor dodaje se, kap po kap, u rastvor metil estar 2-(4-Hlorofenil)-1H-indol-4-karboksilne kiseline 90.52 g, 1.81 mmol) u 10 mL suvog CH2CI2

na 0°C. Reakciona smesa se meša na 0°C 10 minuta i onda se hladi dodatkom 5 mL 2 M NaOAc(aq). Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se jedanput ekstrahuje sa CH2CI2- Kombinovani organski slojevi se suše (MgS04) onda se koncentruju na vakuumu ostavljajući nenarandžasto ulje koje kristališe stajanjem. Kristali se ispiraju sa CH2CI2onda suše na vakuumu da bi se dobio metil estar 2-(4-Hlorofenil)-3-formil-1h-indol-4-karboksilne kiseline, 231 mg (41 %) u vidu beličastog rastvora, t. topljenja 221-222°C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6 3.93 (s, 3H), 7.49

(app t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.71 (s, 1H), 13.67 (br s, 1H). MS (elektrosprej, [M-H]) 312.

(4-Hloro-fenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-on: Metil estar 2-(4-Hloro-fenil)-3-formil-1H-indol-4-karboksilne kiseline (100 mg, 0.32 mmol) rastvara se u 5 mL MeOH. Dodaje se (30 mg, 0.92 mmol) hidrazin uzrokujući trenutni precipitat. Sirćetna kiselina (13 mg, 0.22 mmol) se dodaje i žuta suspenzija se refluktuje 1.5 h. Žuti proizvod sakuplja se filtracijom, ispire se sa MeOH, onda se suši da bi se dobilo 55 mg (59%) (4-Hloro-fenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-on, u vidu svetio žutog proizvoda: t. topljenja 324.0-324.5 °C; ^H NMR

(300 MHz, d6-DMSO) 6 7.23 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.65

(d, J = 8.7 Hz, 2H),7.71 (d, J = Hz, 2H), 10.36 (s, 1H), 12.32 (br s, 1H). HRMS

(MALDI, MH<+>) Kalk. za C16H10CIN3O: 2960591. Nadjeno:. 296.0586. Anal.

(C16H10CIN3O- 0.5 H2O) C, H, N.

Primer AAAA:

2-(4-Fluoro-fenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-on

Na način sličan onome opisanom za. primer ZZZ, metil estar 2-(4-fluoro-fenil)-3-formil-1 H-indol-4-karboksilne kiseline (145 mg, 0.49 mmol) kondenzuje se sa hidrazinom (45 mg, 1.41 mmol) da bi se dobio 2-(4-Fluoro-fenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-on, 120 mg (88%) u vidu svetio žute supstance: t.

topljenja 340-341 °C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 7.22 (app t, J = 7.8

Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 10.33 (s, 1H), 12.23 (br s, 1H). MS

(elektrosprej, MH+) 280. Anal. (C16H10FN3O 0.5 H2O) C, H, N.

Primer BBBB:

2-Tiofen-2-il-1,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i tiofen-2-borna kiselina (159 mg, 1.24 mmol) se spajaju da bi se dobio 2-Tiofen-2-il-1,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 171 mg (56%) u vidu jedinjenja bež boje. t. topljenja 220.5-222.5 °C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8

3.08 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 8.05 (br t,

1H), 11.60 (br s, 1H). MS (elektrosprej, MH<+>) 269. Anal. (CisH12N2)S- 0.8 H2O)

C, H, N.

Primer CCCC:

2-Tiofen-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) i tiofen-3-borna kiselina (159 mg, 1.24 mmol) se spajaju da bi se dobio 2-Tiofen-3-il-1,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 249 mg (82%) u vidu jedinjenja bež boje. t. topljenja 255-256 °C;<1>H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 3.08

(m, 2H), 3.43 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.03 (brt, 1H), 11.49 (br s, 1H). MS (elektrosprej,

MH<+>) 269. Anal. (C15H12N20S- 0.35 H2O) C, H, N, S.

Primer DDDD:

2-(1H-Pirol-2-i!)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid. (300 mg, 1.13 mmol) i 1-(t-butoksikarbonil)pirol-2-borna kiselina (263 mg, 1.24 mmol) se spajaju sa istovremenim uklanjanjem BOC grupe da bi se dobio 2-(1 H-Pirol-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 81 mg (28% u vidu zelenkasto sive supstance: t. topljenja > 400 °C;<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.02 (m, 2H),

3.42 (m, 2H), 6.22 (m,1H), 6.44 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1,.0.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.98 (brt, 1H), 11.01 (br s, 1H). MS (elektrosprej, MH<+>) 252. Anal. (C15H13N3C-.O.4 H2O) C, H, N.

Primer EEEE:

2-(4-Metilsulfanii-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12, triciklični bromid (1.00 g, 3.77 mmol) i 4-tioanizol borna kiselina (0.70 g, 4.15 mmol) se spajaju da bi se dobio 2-(4-Meti!sulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 416

mg (36%) u vidu supstance bež boje: t. topljenja 250-251 °C;<1>H NMR (300 MHz,

d6-DMSO) 5 2.54 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.20 (t, J.= 7.8 Hz, 1H), 7.41

(d, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (brt, 1H), 11.52 (brs, 1H). MS (elektrosprej, MH+) 309.

Anal. (C18H16N20S- 0.6 H2O) C, H, N.

Primer FFFF;

2-(4-Metilsulfinil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on

2-(4-Metilsulfinil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on (100 mg,

0.32 mmol) rastvara se u 10 mL 1: 1 MeOH: CH2CI2. Rastvor se hladi. na. 0°C i okson (259 mg, 0.42 mmol) se dodaje, kap po kap, kao rastvor u 1.5 mL H20).

Svetio žuta reakciona smeša meša se na 0°C 15 min. Zasićeni Na2S205(aq) (4

mL) se dodaje. Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa 25% iPrPH/ CHCI3. Kombinovani organski slojevi se suše (MgS04), koncentruje na vakuumu, i dva proizvoda (2-(4-metansulfinil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on i 2-(4-metansulfonil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on) razdajaju se radijalnom hromatografijom eluiranjem sa 5% MeOH/ CHCI3.

Svaki od njih onda kristališe iz CH2CI2/ MeOH. 2-(4-Metilsulfinil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 39 mg (37%) izoluje se u vidu bele supstance: t. topljenja 316-317°C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2.81 (s,

3H), 3.09 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.25 (t, J.= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (m, 4H), 8.08. (br t, 1H), 11.68 (br s, 1H).

MS (elektrosprej, MH+) 325. Anal..(Ci8Hi6N202S) C, H, N.

Primer GGGG:

2-(4-Metansulfonil4enil>-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on

2-(4-Metilsulfonil-fenil)-1,3,4,54etrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 20 mg (18%) izoluje se ranije opisanim hromatografskim putem u vidu bele supstance: t.

toplljenja 308-309°C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.10 (m, 2H), 3.28

(s, 3H), 3.41 (m,,2H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4, 2H), 8.06 (d, J = 8.4..2H), 8.11 (br t, 1H),

11.77 (brs, 1H). MS (elektrosprej, MH<+>) 341. Anal. (C18H16N2O3S) C, H, N, S.

Primer HHHH:

2-Bromo-8-fIuoro-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on

Jedinjenje iz naslova dobija se način sličan onome koji je korišcen za 2-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, polazeći od 5-fluoro-2-metilbenzoeve kiseline. 2-Bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, izoluje se u vidu narandžastog proizvoda: t.topljenja: 203-204°C

(razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2.79 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 7.29 (dd, J =

8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J =

10.8, 1.5 Hz, 1H), 8.23 (brt, 1H), 12.12 (brs, 1H). MS (elektrosprej, [M+.Na]<+>) 305/ 307.

8-Fluoro-2-(3-metilaminometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on

3-8-Fluoro-6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-il)-benzaldehid (247 mg, 0.80 mmol; dobijen je na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12 iz 2-bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 193 mg (74%) u vidu beličaste supstance: t.topljenja: 270-272°C (razgr.); 1H NMR (300

MHz, d6-DMSO) 8 2.34 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.42 (m, 5

H), 7.61 (br s, 1H), 8.26 (br t, 1H), 11.70 (br s, 1H). HRMS (MALDI, [MH]<+>)

Proračun za C19H18N3OF: 324.1512. Nadjeno: 324.1498. Anal. (CigHisNsOF-1.5 H2O 0.35 CHCI3) C, H, N.

Primer lili: 8-Fluoro-2-(4-metilaminometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on 4-(8-fluoro-6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-il)-benzaldehid (100 mg, 0.32 mmol; dobijen je na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12 iz 2-bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on i 4-formilfenilborne kiseline), reaguje sa metilaminom (1.62 mol) kao što je opisano za jedinjenje PPP da bi se dobio 8-Fluoro-2-(4-metilaminometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 32 mg (31%) u vidu žute supstance: t.topljenja: 154.3-155°C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 2.28 (s, 3H), 3.04

(m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (m, 3 H), 7.57

(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.25 (brt, 1H), 11.67 (brs, 1H). HRMS (MALDI, [MHJ+) Proračun za C19H18N3OF: 324.1512. Nadjeno: 325.1524. Anal. (Ci9HisN30F- 0.3 H2O)

C, H, N.

Primer JJJJ: 8-Fluoro-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje PPP da bi se dobio 4-(8-Fluoro-6okso-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]-indol-2-il)benzaldehid (100mg, 0.32 mmol; dobija se na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 12 iz 2--bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on i 4-formilfenilborne kiseline), reaguje sa pirolidinom (115 mg, 1.62 mmol) da bi se dobio 8-Fluoro-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 16 mg (44%) u vidu žute supstance: t.topljenja: 264-265°C (razgr.); 1h NMR (300 MHz,

d6-DMSO) 5 1.72 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.64 (br s, 2H),

7.31 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 3 H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.25 (brt, 1H), 11.66 (br s, 1H). HRMS (MALDI, [MH]<+>) Proračun za C22H22N3OF: 362.1825.

Nadjeno: 364.1810. Anal. (C22H22N30F- 0.5 H2O) C, H, N.

Primer KKKK:

Fenilamid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilne

kiseline

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje YYY, 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilna kiselina (60 mg, 0.26 mmol) spaja se sa anilinom (27 mg, 0.29 mmol) da bi se dobio Fenilamid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilne kiseline u vidu bele supstance: t.topljenja: 320-322°C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.28 (m, 2H), 3.42 (m, 2H),

7.11 (app t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (m, 3H), 8.15 (br t, 1H), 9.98 (br s, 1H), 11.78 (br s, 1H). MS (elektrosprej MH<+>). Anal.

(C18H15N302- 0.25 H2O) C, H, N.

Primer KKKK:

(4-hloro-fenil)-amid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-

karboksilne kiseline

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje YYY, 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilna kiselina (60 mg, 0.26 mmol) spaja se sa 4-hloroanilinom (37 mg, 0.29 mmol) da.bi.se dobio (4-hloro-fenil)-amid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilne kiseline u vidu bele supstance:<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.26 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.36 (app t,

J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (m, 3H), 8.16

(brt, 1H), 11.79 (brs, 1H). MS (elektrosprej, MH+). Anal. (C18H14CIN3O2) C, H, N.

Primer MMMM:

Naftalen-2-ilamid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-

karboksilne kiseline

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje YYY, 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilna kiselina (60 mg, 0.26 mmol) spaja se sa 2-naftilaminom (41 mg, 0.29 mmol) da bi se dobio Naftalen-2-ilamid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilne kiseline u vidu bele supstance: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6 3.33 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.38 (app t, J =7.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.91 (m, 3H), 8.19 (br t, 1H), 8.43 (br s, 1H), 10.21 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H). MS (elektrosprej,

MH<+.>356. Anal..(C22Hl7N3O2-0.7 H2O) C, H, N.

Primer NNNN:

Naftalen-1-ilamid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilne kiseline

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje YYY, 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilna kiselina (60 mg, 0.26 mmol) spaja se sa 1-naftilaminom (41 mg, 0.29 mmol) da bi se dobio naftalen-1-ilamid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilne kiseline u vidu bele supstance: t. topljenja 330-332 °C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.33 (m, 2H), 3.48

(m, 2H), 7.38 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.87 (d, J =.8.1 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 10.06 (br s, 1H), 11.87 (br s, 1H). MS (elektrosprej, MH+) 356. Anal. (C22H17N3O2-0.5 H20) C, H, N.

Primer OOOO:

Prop-2-ilamid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-

karboksilne kiseline

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje YYY, 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilna kiselina (60 mg, 0.26 mmol) spaja se sa propargilaminom (16 mg, 0.29 mmol) da bi se dobio Prop-2-ilamid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilne kiseline u vidu bele supstance: t. topljenja 191-192 °C (razgr.); ^H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.19 (m, 3H), 3.39

(m, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.32 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (br t, 1H), 8.43(br s, 1H), 11.60 (br s, 1H). MS (elektrosprej,

MH<+>) 268. Anal. (C15H13N302- 2H2O) C, H, N.

Primer PPPP:

Izopropil-amid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-

karboksilne kiseline

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje YYY, 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilna kiselina (60 mg, 0.26 mmol) spaja se sa izopropilaminom (17 mg, 0.29 mmol) da bi se dobio Izopropil-amid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilne kiseline u vidu bele supstance: t. topljenja 261-262 °C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 1.20 (d, J = 6.6

Hz, 1H), 3.22 (m, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.32 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.10 (br t, 1H), 11.53 (br s, 1H). MS (elektrosprej, MH<+>) 272. Anal. (Ci5H-|7N3C>2- 0.2 2H2O) C,

H, N.

Primer QQQQ:

Ciklopropilamid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-

karboksilne kiseline

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje YYY, 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilna kiselina (60 mg, 0.26 mmol) spaja se sa ciklopropilaminom (17 mg, 0.29 mmol) da bi se dobio Ciklopropilamid 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksilne kiseline

u vidu bele supstance: t. topljenja 249-251 °C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 0.56 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 7.30 (app t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (m, 2H), 11.48 (brs,

1H). MS (elektrosprej, MH+) 270. Anal. (CisHi5N302- 1 H20) C, H, N.

Primer RRRR;

(rac)-3-(4-Metoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidrc-1H-a2epino[5,4,3-cd]Mndol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za primera Q, metil indol-4-karboksilat i p-metoksinitrostiren kondenzuju se i rezultujući nitro alkan se redukuje/ ciklizuje da bi se posle rekristalizacije (CH2Ci2/ MeOH/ heksan) dobio (rac)-3-(4-Metoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 16.9 mg (50%) u vidu bele supstance: t. topljenja 221-223 °C (razgr.);<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.57

(br m, 5H), 5.15 (br s, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 7.08 (app t, J = 7.8 Hz, 1H),

7.11 (s, 1H),.7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H). Anal. (CigHi6N202-0.25 H2O) C, H, N.

Primer SSSS:

2-(3-Morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za primer.22, aldehid 15.(29.mg, 0.1 mmol) u MeOH (1 mL) tretira se sa morfinom (0.04 mL, 0.5 mmol) i rastvor natrijum cijanoborhidrida (0.15 mmol) i zink hlorida (0.08 mmol) u MeOH (1 mL) daju, posle radijalne hromatografije (5% MeOH u CHCI3), 2-(3-Morfolin-4-ilmetilfenii)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 35 mg (99%) u vidu lepljive supstance bele boje:<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 2.37 (m, 5H), 3.02 (m, 2H), 3.35 (m,

2H), 3.51 (m, 6H), 7.17 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (br d, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.64 (d,

J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (br t, 1H), 11.53 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH<+>) Proračun za C22H24N3O2: 362.1869. Nadjeno: 362.1866-

Primer MM:

2-(3-Pirolidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indoI-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za primer 22, aldehid 15 (200 mg, 0.69 mmol) u MeOH (10 mL) tretira se sa pirolidinom (0.34 mL, 4.14 mmol) i rastvor natrijum cijanoborhidrida (0.76 mmol) i zink hlorida (0.38 mmol) u MeOH (1.4 mL) daju, posle kristalizacije (CH2CI2/ MeOH/ heksan) 2-(3-Pirolidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 139 mg (58%) u vidu žute supstance: t. topljenja 219-223°C (razgr.)<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 1.73.(m, 4H), 2.49

(m, 4H), 3.06 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (br d, 1H), 7.53. (m, 4H), 7.68 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 8.08 (br t, 1H), 11.59 (br s, 1H).

HRMS (FAB, MH+)

Proračun.za C22H24N3O: 346.1919. Anal. (C23H25N3C-H2O) C,H,N.

Primer UUUU:

2-(4-Pirolidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,64etrahidro-1H-azepino[5,4,3-cđ]-indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za primer 22, para-aldehid (150 mg, 0.52 mmol) u MeOH (10 mL) tretira se sa pirolidinom (0.26 mL, 3.10 mmol) i rastvor natrijum. cijanoborhidrida (0.57 mmol) i zink hlorida (0.28 mmol) u MeOH (1.1 mL) proizvode posle kristalizacije (CH2CI2/ MeOH/ heksan) 2-(4-Pirolidin-1 -ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 141 mg (79%) u vidu žute supstance: t. topljenja 221-225°C (razgr.)<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 1.71 (m,

4H), 2.46 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d od Abq, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (d od Abq, J =

8.2 Hz, 2H), 7.68 (br d, 1H), 8.07 (br t, 1H), 11.54 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH<+>) Proračun za C22H24N3O: 346.1919. Nadjeno: 346.1911. Anal.

(C23H25N3O-H2O) C.H.N.

Primer VVVV: 2-(4-Morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on Na način sličan onome koji je opisan za primer 22, para-aldehid (264 mg, 0.91 mmol) u MeOH (10 mL) tretira se sa morfinom (0.40 mL, 4.55 mmol) i rastvor natrijum cijanoborhidrida (1.36 mmol) i zink hlorida (0.68 mmol) u MeOH (2.0 mL) proizvode posle kristalizacije (CH2CI2/ MeOH/ heksan) i radijalne hromatografije 2-(4-Morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 44.8 mg (14%) u vidu čvrste supstance:<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 2.39 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 7.21 (br t, 1H), 7.46 (d od Abq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (br d, 1H), 7.62 (d od Abq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (br d, 1H, 8.07 (br t, 1H), 11.55 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH<+>) Proračun za C22H24N3O2: 362.1869. Nadjeno: 362.1861.

Primer WWWW:

2-(4-Hidroksimetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on

Jedinjenje iz naslova izoluje se kao sporedni proizvod redukcije od reduktivne aminacije para-aldehida sa morfinom i natrijum cijanoborhidridom, i rekristalizuje se (CH2CI2/ MeOH/ heksan) da bi se proizveo 2-(4-Hidroksimetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 64 mg (24%) u vidu bele supstance;<1>H

NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6 3.05 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H),

5.27 (t, J = 5.6 Hz, -OH), 7.21 (brt, 1H), 7.47 (d od Abq, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (br d, 1H), 7.62 (d od Abq, J = 7/9 Hz, 2H), 7.68 (br d, 1H), 8.07 (brt, 1H), 11.55 (s, 1H).

Anal. (C18H16N202- 0.9 H2O) C, H, N.

Primer XXXX: 2-(4-(N,N-Dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]- indol-6-on, N-oksid Rastvor jedinjenja 21 (58 mg) u acetonu (7.0 mL) tretira se sa 30% vodenim vodonik peroksidom (0.6 mL) na sobnoj temperaturi i žuti rastvor se ostavlja da se meša tri dana. Aceton se uklanja na vakuumu i ostatak se apsorbuje u izopropil alkoholu. Čvrsta supstanca precipitira sa dodatkom jednake, zapremine hladnog heksana i sakuplja se brzom tiltracijom. Mera predstrožnosti se preduzima da bi se zaštitio čvrsti proizvod od vlage iz atmosfere. Čvrsta supstanca rekristališe (izopropanol/ aceton/ CH2CI2/ heksan) da bi se dobio 2-(4-(N,N-Dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, N-oksid, 37mg (60%) u vidu bledožute supstance:<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 3.22 (s, 6H), 3.56 (br m, 4H), 4.63 (s, 2H), 7.40 (brt, 1H), 7.76 (br d, 1H), 7.87 (m, 5H),8.29 (brt, 1H), 12.00 (brs, 1H). HRMS (FAB, MH+) Proračun za C20H20N3O: 318.1606. Nadjeno: 318.1606. Anal. (C20H21N3O2- 3.5 H2O) C, H, N.

Primer YYYY:

1,5-Dihidrc-3-(4-trifluorometiIfeni!-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 28, rastvor metil indol-karboksilata (250 mg, 1.43 mmol) u dihloretanu (3 mL) tretira se sa p-trifluorometilbenzoil hloridom (445 mg, 2.14 mmol) i aluminijum hloridom (572 mg). Intermedijerni keton (95 mg, 0.27 mmol) u MeOH (3 mL) i konc. HCl (0.05 mL) tretiraju se kao št je opisano sa hidrazin hidratom (0.1 mL). Reakcija se hladi do 0°C sa w M NaOAc i pH vodenog sloja se podešava do pH + 8 sa 1M NaOH. Proizvod se izoluje ekstrakcijom sa CH2CI2, i rekristališe (CH2CI2/ heksan) da bi se dobio 1,5-Dihidro-3-(4-trifluorometilfenil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-on, 30 mg (34 %) u vidu žute supstance:<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 7.24 (app br t,

1H), 7.29 (d, J = 2.8Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.82 (m, 4H), 10.57 (s, 1H), 12.01 (s, 1H). HRMS (FAB, Mna<+>) Proračun za Ci-|HifjN30na: 352.0674. Nadjeno: 352.0668.

Primer ZZZZ:

1,5-Dihidro-3-(4-trifluorometilfenil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-on

Na način sličan onome koji je opisan za jedinjenje 28, rastvor metil indol-karboksilata (351 mg, 2.01 mmol) u dihioretanu (7 mL) tretira se sa pentafluoropropionil hloridom (2.51 mmol) i aluminijum hloridom (575 mg). Intermedijerni keton (50 mg, 0.16 mmol) u MeOH (2 mL) i konc. HCl (0.02-mL) tretiraju se kao što je opisano sa hidrazin hidratom (0.1 mL). Reakcija se hladi do 0°C sa 1 M NaOAc i pH vodenog sloja se podešava do pH = 8 sa 1M NaOH. Proizvod se izoluje ekstrakcijom sa CH2CI2, i rekristališe (CH2Cl2/MeOH/ heksan) da bi se dobio 1,5-Dihidro-3-pentatrifluoroetil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-on, 15 mg (28 %) u vidu žute supstance:<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 7.16 (app br t, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.65 (m. 1H), 10.87 (s, 1H), 12.15 (s, 1H). HRMS (FAB, Mna<+>) Proračun za CnHioN30na: 352.0674. Nadjeno: 352.0668.

Ogled inhibicije PARP enzima:

Inhibirajuće aktivnosti jedinjenja za PARP enzim prema pronalasku izvode se. kao što je opisano od strane Symonin i dr. (J. Biol. Chem. (1993), 26$: 8529-8535) i Marsischkv i dr. (J. Biol. Chem. (1995), 270: 3247-3254) sa minornim modifikacijama kao što sledi. Uzorci (50 mL) sa 20 nM prečišćenog PARP proteina, 10 mg/ mL DNA timusa (sigma) aktiviranog DNAse I, 500 mM NAD+. 0.5. mCi[32<p>]NAD+, 2% DMSO, i različite koncentracije probnih jedinjenja inkubiraju se u probnom puferu (50 mM, Tris pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1mM tris(karboksietil)fosfin HCl) na 25°C 5 minuta. Pod ovim uslovima, brzina reakcije je linearna sa vremenom od 10 minuta. Reakcija se zaustavlja sa dodatkom jednake zapremine 40% trihlorosircetne kiseline u ledu u uzorke, koji se onda inkubiraju na ledu 15 minuta. Uzorci se onda prenose u Bio-Dot mikrofiltracionoj posudi (BioRad), filtriraju kroz VVhatman GF/ C filter papir, ispiru se sa 150 mL pufera (5% trihlorosirćetna kiselina, 1% neorganski fosfat), i suši.

[<32>P]ADP-Riboza inkorporiranje u materijal koji je nerastvoran.u kiselini odredjuje se.količinski korišćenjem tzv. "Fosfoimidžera" (Molekulska dinamika) i imidžOuant softvera. Inhibiciona konstanta (Kj) izračunava se nelinearnom regresionom analizom korišćenjem konstante brzine reakcije za kompetitivnu inhibiciju (Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc., New York (1975), 100-125). U slučaju čvrsto vezanih inhibitora, 5 nM enzima koristi se i reakcija se inkubira na 25°C 25 minuta. Vrednosti Ki za čvrsto vezane inhibitore izračunate su korišćenjem jednačine opisane od strane Sculley i dr. (Biochim. Biophys. Acta (1986), 874: 44-53).

Ogled odredjivanja jačine citotoksičnosti:

A549 ćelije (ATCC, Rockville, MD) zasejane su na posudi sa 96 "bunarčića" za kulture (Falcon brand, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 16 do 24 sata pre eksperimentalne manipulacije. Ćeije se onda tretiraju sa probnim jedinjenjem ( ili kombinacijom probnih jedinjenja koja su označena) ili 3 ili 5 dana, na koncentracijama od 0.4 jim. Na kraju tretmana, relativni broj ćelija se odredjuje ili MTT ogledom ili SRB ogledom. Za MTT ogled, 0.2 ug/ ml MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromida, Sigma Chemical Co. St. Louis, MO) dodaje se u svaki od "bunarčića" na posudi, i posuda se inkubira u inkubatoru za ćelijske kulture 4 sata. Metabolizirani MTT u svakom "bunarčiću" rastvara se u 150 mL DMSO (Sigma Chemical Co.) mućkanjem i odredjivanjem količine sa VVallac 1420 čitačem za Victor posude

(EG & G VVallac, Gaithersburg, MD) na 540 nm. Za SRB ogled, ćelije se fiksiraju sa 10% trihlorosirćetnom kiselinom (Sigma Chemical Co.) za sat vremena na 4°C. Posle obimnog ispiranja, fiksirane ćelije se boje 30 minuta sa 0.4 % sulforodaminom B (SRB, Sigma Chemical Co.) u 1% sirćetnoj kiselini (Sigma Chemical Co.). Nevezani SRB ispire se sa 1% sirćetnom kiselinom

Zatim se kulture suše na vazduhu i obojene (kulture) se rastvaraju sa 10 mM nepuferisanog Tris baze (Sigma Chemical co.) sa mućkanjem. Zatim se mere fotometrijski sa čitačem za Victor.posude na 515 nm. Odnos vrednosti OD (optička gustina) za kulture koje se tretiraju sa jedinjenjem. prema vrednosti OD za kulturu koja se tretira sa imitacijom jedinjenja , izražen u procentima, koristi se za odredjivanje količine citotoksičnosti za jedinjenje. Koncentracija na kojoj jedinjenje uzrokuje 50% citotoksičnost koja se odnosi ka IC50. Da bi se odredila jačina citotoksičnosti topotekana ili temozolomida pomoću probnih jedinjenja, dimenzionirani parametar PF50koristi se i definiše se kao odnos IC50za topotekan ili temozolomid samostalno u odnosu na IC50za topotekan ili temozolomid u kombinaciji sa probnim jedinjenjem. Za jedinjenja iz pronalaska, PF50vrednosti se odredjuju ispitivanjem topotekana.

Konstante inhibiranja (vrednosti Ki) i parametri jačine citotoksičnosti. (PF50

vrednosti) kao što su odredjeni za primerna jedinjenja iz pronalaska prisutna su u tabeli 1 niže. Ukoliko postoje dve Ki vrednsti za jedinjenje pojedinačno , to znači da se jedinjenje Ki testira dva puta.

Primedba: N.O. = nije odredjena

Pošto je pronalazak opisan na osnovu poželjnih izvodjenja i specifičnih primera, oni koji su upoznati u stanje tenike prepoznace da različite izmene i modifikacije mogu biti napravljene bez napuštanja smisla i obima pronalaska. To znači da pronalazak treba da bude razumljiv kao da nije ograničen detaljnim opisom, vec kako je definisan dodatnim zahtevima i njihovim ekvivalentima.

Claims

1. Jedinjenje, naznačeno time što je odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili sol vat.

2. Farmaceutska smeša, naznačena time što sadrži: (a) efektivnu količinu agensa, koji inhibira PARP, to jest: (i) jedinjenja, odabranog iz grupe, koju sačinjavaju: ili (ii) njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat; i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač.

3. Jedinjenje sa formulom: naznačeno time što: R1 je: halogen; cijano; opciono supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa; ili -C(0)-R<10>, gde je R<10>: H; opciono supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa; ili OR<100>ili NR<1>00R11<0>, gde su R<100>i R110, svaki nezavisno, H ili opciono supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa. R2 je H ili alkil; R<3>je H ili alkil; R<4>je H, halogen ili alkil; XjeOiliS; Y je (CR<5>R<6>)(CR<7>R<8>)nili N=C(R<5>), gde: nje 1; R<5>i R<6>su, svaki nezavisno, H ili opciono supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa; i R<7>i R<8>su, svaki nezavisno, H ili opciono supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa; pri čemu, kada svaki R<1>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>je H, R<8>nije nesupstituisani fenil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat jedinjenja.

4. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, naznačeno time što ima formulu: u kojoj : pje 2; Rl! je H ili alkil; R<12>je halogen ili opciono supstituisani aril, alkil, alkenil, alkinil ili acil grupa -C(O)-R<10>, gdeje R<10>:H; opciono supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa; ili OR<100>ili NR100R<110>, gde su R<100>i R110svaki nezavisno H ili opciono supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa. R13 je H ili alkil; i R14 je H ili halogen; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat jedinjenja.

5. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, naznačeno time što ima formulu; u kojoj: R<15>je H ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa, koja nije supstituisana ili je supstituisana sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, nitro, amino i alkil i aril grupa, nesupstituisanih ili supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od halogena, hidroksi, nitro i amino; R<16>je halogen; cijano; ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa, koja nije supstituisana ili je supstituisana sa jednim ili više supstituenata, odabranih od halogena, hidroksi, nitro, amino i alkil i aril grupa, nesupstituisanih ili supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od halogena, hidroksi, nitro i amino; R17 je H ili alkil; i R<18>jeH,halogenilialkil; gdeR15,R16, R,7iR18nisu svi H.

6. Jedinjenje, naznačeno time što je odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

7. Jedinjenje, naznačeno time što ima strukturu: ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

8. Farmaceutska smeša, naznačena time što sadrži: (a) efektivnu količinu agensa, koji inhibira PARP, to jest jedinjenja, kao u bilo kom od patentnih zahteva 3-7, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat; i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač za navedeni agens, koji inhibira PARP.

9. Upotreba jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3-7, naznačena time što je za izradu leka za lečenje raka kod sisara.

10. Upotreba jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3-7, naznačena time što je za izradu leka za lečenje šloga, traume glave i/ili neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

11. Upotreba jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3-7, naznačena time što je za izradu leka za odlaganje početka ćelijskog starenja, povezanog sa starenjem kože kod ljudi.

12. Upotreba jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3-7, naznačena time što je za izradu leka za prevenciju razvoja insulin-zavisnog dijabetes melitusa kod pojedinaca sklonih ovoj bolesti.

13. Upotreba jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3-7, naznačena time što je za izradu leka za lečenje inflamatornog stanja kod sisara.

14. Upotreba jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3-7, naznačena time što je za izradu leka za lečenje kardiovaskularne bolesti kod sisara.