RS50045B - Aktivatori glukokinaze - Google Patents

Aktivatori glukokinaze

Info

Publication number
RS50045B
RS50045B YUP-695/01A YUP69501A RS50045B RS 50045 B RS50045 B RS 50045B YU P69501 A YUP69501 A YU P69501A RS 50045 B RS50045 B RS 50045B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclopentyl
phenyl
propionamide
thiazol
dichloro
Prior art date
Application number
YUP-695/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Wendy Lea Corbett
Fred Thomas Bizzarro
Antonino Focella
Joseph Francis Grippo
Nancy-Ellen Haynes
George William Holland
Robert Francis Kester
Paige E. Mahaney
Ramakanth Sarabu
Original Assignee
F.Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann-La Roche Ag., filed Critical F.Hoffmann-La Roche Ag.,
Publication of YU69501A publication Critical patent/YU69501A/sh
Publication of RS50045B publication Critical patent/RS50045B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Glukokinaza (GK) je jedna od četiri heksokinaze koje su nađene u sisarima [Colowick, S.P., uThe Enzimes(Enzimi), vol. 9 (P. Boyer, editor) Academic Press, New York, NY, strane 1-48, 1973]. Heksokinaze katalizuju prvi stupanj u metabolizmu glukoze, tj., konverziju glukoze u glukoza-6-fosfat. Glukokinaza ima ograničenu distribuciju u ćelijama, principijelno je nađena u pankreasnim J3-ćelijama i jetrinim parenhimalnim ćelijama. Pored toga,
GK je enzim koji kontroliše brzinu reakcije za metabolizam glukoze u ova dva tipa ćelija za koje je poznato da igraju kritične uloge u homeostazi glukoze u ćelom telu [Chipkin, S.R., Kelly, K.L. i Ruderman, N.B. uJoslin' s Diabetes(C.R. Khan i G.C. Wier, editori), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, SAD, strane 97-115, 1994]. Koncentracija glukoze pri kojoj GK pokazuje
polumaksimalnu aktivnost je približno 8 mM. Ostale tri heksokinaze su zasićene sa glukozom pri mnogo nižim koncentracijama (<1 mM). Otuda fluks glukoze raste preko putanje (mehanizma) GK kada raste koncentracija glukoze u krvi od nivoa pošćenja (5 mM) do nivoa posle obroka ( « 10-15 mM) čemu sledi jelo koje sadrži ugljeni hidrat [Printz, R.G., Magnuson, M.A. i Granner, D.K. uAnn. Rev. Nutritionvol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier i D.B.
McCormick, editori), Annual Review Inc., Palo Alto, CA,
SAD, strane 463-496, 1993]. Pre desetak godina ovi nalazi su doprineli hipotezi da GK funkcioniše kao giukozni senzor u p-ćelijama i hepatocitima (Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M.Amer. J. Physiol.246(1984) E1-E13). Proučavanja u transgenskim životinjama koja su izvršena u prošlim godinama, potvrdila su da GK zaista igra kritičnu * ulogu u homeostazi glukoze u ćelom telu. Životinje koje ne izražavaju (ispoljavaju) GK umiru u toku nekoliko dana od rođenja sa ozbiljnim dijabetesom dok su životinje koje prekomerno izražavaju (ispoljavaju) GK poboljšale toleranciju prema glukozi (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al.,Cell 83(1995) 69-78; Ferrie, T., Riu, E. , Bosch, F. et al.,FASEB J.10 (1996) 1213-1218). Povećanje izlaganja glukoze je kuplovano preko GK u (3-ćelijama sa povećanim lučenjem insulina i u hepatocitima sa povećanim deponovanjern glikogena i možda ss smanjenom proizvodnjom glukoze.
Nalaz da je nastup zrelosti dijabetesa tipa II mladih (MODY-2) prouzrokovan gubitkom funkcijskih mutacija u GK genu sugeriše da GK takođe funkcioniše kao giukozni senzor u ljudima (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al.,Biochem. J.309(1995) 167-173). Dodatni dokazi koji podržavaju važnu ulogu za GK u regulaciji metabolizma glukoze u ljudima dati su identifikacijom pacijenata koji ispoljavaju (izražavaju) mutantnu formu GK sa povećanom enzimskom aktivnošću. Ovi pacijenti pokazuju hipoglikemiju gladovanja vezanu sa neodgovarajuće povišenim nivoom plazmatskog insulina (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al.,New England J. Med.338(1998) 226-230). Iako nisu nađene mutacije GK gena u većini pacijenata sa dijabetesom tipa II, jedinjenja koja aktiviraju GK i time povećavaju osetljivost sistema GK senzora biće još uvek prikladni u lečenju hiperglikemije koja je karakteristična za sve dijabetese tipa II. Aktivatori glukokinaze će povećati fluks metabolizma glukoze u p-ćelijama i hepatocitima, koji će biti kuplovan sa povećanim lučenjem insulina. Takvi agensi bi bili prikladni za lečenje dijabetesa tipa
II.
Ovaj pronalazak daje jedinjenje, koje obuhvata amid formule I:
u kojoj
R1 i R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik,
halogen, amino, hidroksiamino, nitro, cijan, sulfonamido, niži alkil, -0R<3>, -C(0)OR<5>, perfluor-niži alkil, niži alkil-tio, perfluor-niži alkil-tio, niži alkil-sulfonil, perfluor-niži alkil-sulfonil
ili niži alkil-sulfinil,
R<3>označava cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljenika ili
niži alkil koji ima 2-4 atoma ugljenika,
R<4>označava -C{0)NHR'30 ili nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten- koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan heteroatom ustvari azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od susednog položaja u odnosu na pomenuti vezivni atom ugljenika iz prstena sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, nitro-grupe, cijan-grupe, -(CH2)n-OR6 , -(CH2)n-C(0)OR<7>, - (CH2) n-C (0) NHR6,
-C(0)-C(0)0R8 , ~ (CH2)n-NHR6,
R<40>označava vodonik, niži alkil, niži alkenil,
hidroksi-niži alkil, halogen-niži alkil,
- (CH2)n-C(0)OR5 ili -C(0) - (CH2}n-C(0)OR6,
R<5>označava vodonik, niži alkil ili perfluor-niži
alkil,
R<6>,R<7>iR<8>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik
ili niži alkil i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U jedinjenju formule I znak*pokazuje asimetrični atom ugljenika u ovom jedinjenju. Jedinjenje formule I može biti prisutno kao racemat ili u" R"konfiguraciji na prikazanom asimetričnom ugljeniku. Pogodniji su" R"enantiomeri.
Nađeno je da jedinjenja formule I aktiviraju glukokinazuin vifcro.Aktivatori glukokinaze su prikladni za povećanje lučenja insulina u lečenju dijabetesa tipa
II.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku smešu koja obuhvata jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvans. Dalje se ovaj pronalazak odnosi na primenu takvih jedinjenja za proizvodnju lekova za lečenje dijabetesa tipa II. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobivanje jedinjenja formule I. Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za terapeutsko lečenje dijabetesa tipa II koji obuhvata davanje jedinjenja formule I ljudskom biću ili životinji.
Kao što se upotrebljava u ovoj prijavi, termin "halogen" i termin "halo", ukoliko nije drugačije rečeno, označavaju sva četiri halogena, t j ., fluor, hlor, brom i jod. Pogodniji halogen je hior.
Kao što se ovde upotrebljava, termin "niži alkil" uključuje pravolančane i račvaste alkil-grupe koje imaju 1-7 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, izopropil, pogodno metil i etil. U odnosu na R<3>, pogodniji su izopropil i n-propil. Kao što se ovde upotrebljava, termin "halogen-niži alkil" označava nižu alkil-grupu u kojoj je jedan od atoma vodonika zamenjen halogenom kao što je gore definisan, pri čemu ova zamena može biti na bilo kojem mestu na nižem alkilu, uključujući i njegov kraj. Pogodna halogen-niža alkil-grupa je hloretil. Slično tome, "hidroksi-niži alkil" označava nižu alkil-grupu u kojoj je jedan od atoma vodonika zamenjen hidroksi-grupom, na bilo kojem mestu uključujući i kraj. Pogodne hidroksi-niže alkil-grupe uključuju etanol, izopropanol n-propanol. Kao što se ovde upotrebljava, "perfluor-niži alkil" označava bilo koju nižu alkil-grupu pri čemu su svi atomi vodonika niže alkil-grupe supstituisani ili zamenjeni fluorom. Između pogodnih perfluor-nižih alkil-grupa su trifluormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, itd.
Kao što se ovde upotrebljava, "niži alkil-tio" označava nižu alkil-grupu kao što je gore definisana gde je tio-grupa vezana za ostatak molekula. Slično tome "perfluor-niži alkil-tio" označava perfluor-nižu alkil-grupu kao što je gore definisana gde je tio-grupa vezana za ostatak molekula.
Kao što se ovde upotrebljava, "niži alkil-sulfonil" označava nižu alkil-grupu kao što je gore definisana gde je sulfonil-grupa vezana za ostatak molekula. Slično tome "perfluor-niži alkil-sulfonil" označava perfluor-nižu alkil-grupu kao što je gore definisana gde je sulfonil-grupa vezana za ostatak molekula.
Kao što se ovde upotrebljava, "niži alkil-sulfinil" označava nižu alkil-grupu kao što je gore definisana gde je sulfinil-grupa vezana za ostatak molekula.
Kao što se ovde upotrebljava, "hidroksiamino" označava amino-grupu gde je jedan od vodonika zamenjen hidroksi-grupom.
Kao što se ovde upotrebljava, termin "cikloalkil" označava zasićen ugljovodonični prsten koji ima 3-10 atoma ugljenika, pogodno 3-7 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, itd. Pogodan cikloalkil je ciklopentil.
Kao što se ovde upotrebljava, termin "niži alkenil" označava alkilensku grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika pri čemu je dvostruka veza locirana između bilo koja dva susedna atoma ugljenika ove grupe. Pogodne niže alkenil-grupe su alil i krotil.
Kao što se ovde upotrebljava, termin "niži alkoksi" uključuje pravolančane i račvaste alkoksi-grupe koje imaju 1-7 atoma ugljenika, kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, pogodno metoksi i etoksi.
Kao što se ovde upotrebljava, termin "aril" označava aril mononuklearne aromatične ugljovodonične grupe, kao što su fenil, tolil, itd. koje mogu biti nesupstituisane ili supstituisane u jednom ili više položaja sa halogenskim, nitro-, niži alkil- ili niži alkoksi-supstituentima i polinuklearne aril-grupe kao što su naftil, antril i fenantril, koje mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više gore pomenutih grupa. Pogodne aril-grupe su supstituisane i nesupstituisane mononuklearne aril-grupe, naročito fenil. Termin "arilalkil" označava alkil-grupu, pogodno nižu alkil-grupu, u kojoj je jedan od atoma vodonika zamenjen aril-grupom. Primeri arilalkil-grupa su benzil, 2-feniletii, 3-fenilpropil, 4-hlorbenzil, 4-metoksibenzil i slično.
Kao što se ovde upotrebljava, termin "niža alkanova kiselina" označava niže alkanove kiseline koje sadrže 2-7 atoma ugljenika kao što su propionska kiselina, sirćetna kiselina i slično. Termin "niži alkanoil" označava monovalentne alkanoil-grupe koje imaju 2-7 atoma ugljenika kao što su propionil, acetil i slično. Termin "aroične kiseline" označava arilalkanove kiseline gde je aril definisan kao što je gore dato i termin alkanova sadrži 1-6 atoma ugljenika. Termin "aroil" označava aroičnu kiselinu pri čemu je termin aril definisan kao što je gore dato, pri čemu je uklonjen vodonik iz COOH vrste. Između pogodnih aroil-grupa je benzoil.
Heteroaromatični prsten u R<4>može biti nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji ima 1-3 heteroatoma odabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, azota i sumpora i koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku ili amidnu grupu. Heteroaromatični prsten sadrži prvi azotni heteroatom koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena i, ako su prisutni, drugi heteroatomi mogu biti sumpor, kiseonik ili azot. Takvi heteroaromatični prstenovi uključuju, na primer, pirazinil, piridazinil, izoksazolil, izotiazoiil i pirazoli. Između pogodnih heteroaromatičnih prstenova su uključeni piridinil, pirimidinil, tiazoli, oksazolil i imidazolil. Ovi heteroaromatični prstenovi koji konstituišu R<4>su vezani preko atoma ugljenika iz prstena za amidnu grupu tako da formiraju amide formule I. Prstenov atom ugljenika iz heteroaromatičnog prstena koji je vezan preko amidne veze tako da se formira jedinjenje formule I ne može sadržati bilo koji supstituent. Kada je R<4>nesupstituisan ili monosupstituisan petočlani . heteroaromatični prsten, pogodni prstenovi su oni koji sadrže azotni heteroatom susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena i drugi heteroatom susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena ili susedan pomenutom prvom heteroatomu. Pogodni petočlani heteroaromatični prstenovi sadrže 2 ili 3 heteroatoma pri čemu su naročito pogodni tiazolil, imidazolil, oksazolil i tiadiazolil. Kada je heteroaromatični prsten ustvari šestočlani heteroaromatik, prsten je vezan pomoću ugljenika iz prstena za prikazanu aminsku grupu, pri čemu je jedan azotni heteroatom susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena. Pogodni šestočlani heteroaromatični prstenovi uključuju, na primer, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil i triazinil.
Za vreme toka ove reakcije različite funkcionalne grupe, kao što su grupa slobodne karboksilne kiseline ili hidroksi-grupe biće zaštićene preko uobičajenih estarskih ili etarskih zaštitnih grupa koje se mogu hidrolizovati. Kao što se ovde upotrebljava, termin "estarske ili etarske zaštitne grupe koje se mogu hidrolizovati" označava bilo koju estarsku ili etarsku grupu koja se uobičajeno primenjuje za zaštitu karboksilnih kiselina ili alkohola i koja se može hidrolizovati dajući odgovarajuću hidroksilnu ili karboksilnu grupu. Primeri estarskih grupa za ove svrhe su one grupe u kojima su acil-vrste izvedene iz niže alkanove, aril-niže alkanove ili niže alkan-dikarboksilne kiseline. Između aktiviranih kiselina koje se mogu koristiti da formiraju takve grupe su anhidridi kiselina, halogenidi kiselina, pogodno hloridi kiselina ili bromidi kiselina, koji su izvedeni iz aril ili nižih alkanovih kiselina. Primeri anhidrida su anhidridi iznvedeni iz monokarboksilne kiseline kao što je acetanhidrid (anhidrid sirćetne kiseline), anhidrid benzoeve kiseline i anhidridi nižih alkan-dikarboksilnih kiselina, npr., anhidid ćilibarne kiseline kao i hlor-formijati (formati), npr., pogodni su trihlor-, etilhlor-format. Pogodna etarska zaštitna grupa za alkohole su, na primer, tetrahiđropiranil-etri kao što su 4-metoksi-5,6-dihidroksi-2H-piranil-etri. Drugi su aroilmetil-etri kao što su benzil, benzhidril ili tritil-etri ili ct-niži alkoksi-niži alkil-etri, na primer, metoksimetil-etri ili alilni etri ili alkil-silil-etri kao što je trimetilsilil-etar.
Termin "grupa koja štiti amino-grupu" označava bilo koju uobičajenu zaštitnu grupu koja štiti amino-grupu koja se može odcepiti dajući slobodnu amino-grupu. Pogodne zaštitne grupe su uobičajene zaštitne grupe koje štite amino-grupu koje se koriste u sintezi peptida. Naročito su pogodne one grupe koje štite amino-grupu koje se mogu odcepiti pod blagim kiselim uslovima od oko pH 2,0-3. Naročito pogodne grupe koje štite amino-grupu su terc-butoksikarbonil (BOC), karbobenziloksi (CBZ) i 9-fluorenilmetoksikarbonil (FMOC).
Kao što se ovde upotrebljava termin "farmaceutski prihvatljive soli" uključuje bilo koju so sa neorganskim ili organskim farmaceutski prihvatljivim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, para-toluensulfonska kiselina i slično. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" takođe uključuje bilo koju farmaceutski prihvatljivu baznu so, kao što su aminske soli, trialkilaminske soli i slično. Takve soli sasvim lako može formirati bilo koji stručnjak verziran u ovoj oblasti nauke i tehnike uz primenu standardnih tehnika.
U jednom pogodnom oličenju, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje koje obuhvata amid gore date formule I, u kojoj
R<1>iR<2>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik,
halogen, amino, hidroksiamino, cijan, nitro, niži alkil, -OR<5>, -C(0)OR<5>, perfluor-niži alkil, niži alkil-tio, perfluor-niži alkil-tio, niži alkil-sulfonil, perfluor-niži alkil-sulfonil, niži alkil-sulfinii ili sulfonamido,
R<3>označava cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljenika,
R<4>označava nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan heteroatom ustvari azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od položaja susednog gore pomenutom vezivnom atomu ugljenika sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, nitro-grupe, cijan-grupe, -(CH2)n-OR<6>, - (CH2)n~C(0)OR7, - (CH2) n-C (0) NHR6,
-C(0) -C{0)OR8 ili - (CH2)n-NHR€,
n je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R<5>označava vodonik, niži alkil ili perfluor-niži alkil
i
R<6>, R<7>i R<8>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik
ili niži alkil,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U drugom pogodnom oličenju, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje koje obuhvata amid gore date formule I, u kojoj
R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik,
halogen, amino, nitro, cijan, sulfonamido, niži alkil, perfluor-niži alkil, niži alkil-tio, perfluor-niži alkil-tio, niži alkil-sulfonil ili
perfluor-niži alkil-sulfonil,
R<3>označava cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljenika ili niži alkil koji ima 2-4 atoma ugljenika,
R<4>označava -C(0)NHR<40>,
R40 označava vodonik, niži alkil, niži alkenil,
hidroksi-niži alkil, halogen-niži alkil,
- (CH2)n-C(0)OR5 ili -C(0)-(CH2)„-C(O)0R<6>,
R<5>iR<6>označavaju vodonik ili niži alkil i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Pogodni heteroaromatični ostaci u R<4>su nesupstituisani ili mono-supstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prstenovi odabrani iz grupe koja se sastoji od tiazolila, piridinila, imidazolila, izoksazolila, oksazolila, piridazinila, pirimidinila ili tiadiazolila. Naročito pogodni su nesupstituisan tiazolil, nesupstituisan piridinil ili piridinil koji je supstituisan halogenom, nižim alkilom, hidroksi-nižim alkilom ili -C(0)OR<5>pri čemu R<s>označava niži alkil.
Pogodni ostaci R<40>prema ovom pronalasku su niži alkil ili niži alkenil.
Pogodni ostaci R<1>prema ovom pronalasku su vodonik, halogen, nitro i cijan, pogodniji su vodonik ili halogen.
Pogodni ostaci R<2>prema ovom pronalasku su vodonik, niži alkil-sulfonil, perfluor-niži alkil, perfluor-niži alkil-sulfonil, halogen ili -OR^ u kojem R<5>označava perfluor-niži alkil; pogodniji su halogen ili niži alkil-sulfonil .
Pogodni ostaci R<3>prema ovom pronalasku su ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, pogodniji je ciklopentil.
U dole opisanim jedinjenjima, ukoliko nije drugačije ukazano, R<4>je grupa -C{0)NHR<40>u kojoj R<40>ima gore dato značenj e.
Unekima od takvih jedinjenja,R40iz amida je vodonik, niži alkil ili niži alkenil. Takvi amidi su pogodni kada R<3>označava ciklopentil, naročito kada je amid u" R"konfiguraciji na prikazanom asimetričnom atomu ugljenika.
D nekim amidima gore datog jedinjenja, R<1>iR<2>izamida su vodonik. Takav jedan amid je 1-(3-cik.lopenti.l-2-fenil-propionil)-3-metil-urea. U drugima od gornjih jedinjenja jedan od R<1>i R<2>je vodonik a drugi je cijan ili halogen. Primeri takvih amida su: l-[2- (3-hlor-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2- (4-hlor-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2-{4-cijan-fenil)-3-cikIopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2- (4-brom-f enil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea.
U drugim amidima gore datog jedinjenja, R<1>iR<2>izamida su svaki nezavisno jedan od drugog halogen (pogodno hlor). Primeri takvih amida su: [3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, l-[3-ciklopentil-2- (3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-urea,l-[3-ciklopentil-2{ R)-(3,4-dihior-fenil)-propionil]-3-etil-urea, l-alil-3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, l-alil-3-[3-cik!opentil-2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihior-fenil)-propionil]-3-etil-urea,l-[3-ciklopentil-2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-raetil-urea, l-[3-ciklopentil-2-{3,4-dihior-fenil)-propionil]-3-izopropil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-propil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-difluor-fenil)-propionil]-3-metii-urea.
U još drugim amidima gore datog jedinjenja, jedan odR<1>i R<2>iz amida je vodonik ili halogen a drugi je nitro. Primeri takvih amida su: l-[2-(4-hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionil]-3-metil-urea.
U daljim amidima gore datog jedinjenja, jedan od R<1>iR<2>iz amida je vodonik, niži alkil-tio ili perfluor-niži alkil-tio a drugi je niži alkil-tio ili perfluor-niži alkil-tio. Primeri takvih amida su: l-[3-ciklopentil-2-{4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil-urea.
CJ još daljim amidima gore datog jedinjenja, jedan odR<1>iR<2>iz amida je vodonik ili perfluor-niži alkil-sulfonil a drugi je perfluor-niži alkil-sulfonil. Primeri takvih amida su: l-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3-trifluormetansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea.
U nekim amidima gore datog jedinjenja, najmanje jedan od R<1>i R<2>je niži alkil-sulfonil. Pogodno je jedan odR<1>iR- vodonik ili niži alkil-sulfonil a drugi je niži alkil-sulfonil a pogodnije R<2>označava niži alkil-sulfonil. Primeri takvih amida su: l-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-{2-[4- (butan-l-sulfonil) -f enil]-3-ciklopentil-propionil}-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea.
U drugim amidima gore datog jedinjenja, najmanje jedan od R<1>i R<2>je niži alkil-sulfonil, jedan od R<1>iR<2>je cijan ili halogen a drugi je, pogodno R<2>, niži alkil-sulfonil. Primeri takvih amida su: l-[2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3-fiuor-4-metansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metii-urea, l-[2 {R) -(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentii-propionil]-3-etil-urea, l-[2-(3-cij an-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea.
U drugim amidima gore datog jedinjenja, najmanje jedan od R<l>i R<2>je niži alkil-sulfonil, jedan odR<1>iR<2>je perfluor-niži alkil a drugi je, pogodno R<2>, niži alkil-sulfonil. Jedan primer takvog amida je l-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-propionilJ-3-metil-urea.
U daljim amidima gore datog jedinjenja, najmanje jedan od R<1>i R<2>je perfluor-niži alkil a drugi je halogen. Primeri takvih amida su: l-[3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-{3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionil]-3-metil-urea.
U još daljim amidima gore datog jedinjenja, najmanje jedan odR<1>i R2 je niži alkil-sulfonil, jedan od R<1>iR<2>je nitro a drugi je niži alkil-sulfonil. Primer takvog amida je l-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitro-fenil)-propionil]-3-metil-urea.
U gore opisanim jedinjenjima ovog pronalaska R'<50>iz amida je vodonik, niži alkil ili niži alkenil iR<3>jeciklopentil. U dole opisanim jedinjenjima R<40>je isti aliR<3>nije ciklopentil.
U nekim takvim jedinjenjima, jedan od R<l>i R2 je halogen ili vodonik a drugi je vodonik. Primer takvog jednog amida je [2-(4-hlor-fenil)-4-metilpentanoil]-urea. Naročito svaki od R<1>i R<2>može biti hlor. Primeri takvih amida su: [3-cikiopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, [3-ciklobutil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, R-[2-(3,4-dihlor-fenil)-4-metil-pentanoil]-urea, l-[2- (3, 4-dihlor-fenil) -4-metil-pentanoil]-3-met.il-urea,
l-[2- (3, 4-dihlor-fenil) -heksanoil]-3-metil-urea.
U drugim takvim jedinjenjima, R<40>iz amida ima gore dato značenje i R<3>je cikloheksil. U nekim takvim amidima jedan od R<1>i R<2>je halogen ili vodonik a drugi je halogen. Primeri takvih amida su: [3-cikloheksil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea,
[3-cikloheksil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-urea.
U drugim takvim jedinjenjima, R<40>iz amida ima gore dato značenje i R<3>je cikloheptil. U nekim takvim amidima jedan od R<1>i R<2>je halogen ili vodonik a drugi je halogen. Primer takvog jednog amida je [3-cikloheptil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea.
U nekim jedinjenjima ovog pronalaska, R40 je -(CH2)n-C(0)OR<5>ili -C(0)-(CH2)n-C{0)OR<6>. U nekim takvim jedinjenjima R<3>iz amida je ciklopentil. Pogodno suR<1>iR<2>nezavisno jedan od drugog halogen. Primeri gornjih amida su: etil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) - prop.ionil]-ureido}-propionske kiseline,
etil-estar {3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) - propionil]-ureido}-sirćetne kiseline,
metil-estar {3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-sirćetne kiseline,
metil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-propionske kiseline,
etil-estar {3-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-sirćetne kiseline,
etil-estar 3-{3-[3-c.iklopentil-2- (3, 4-dihlor-fenil) - propionil]-ureido}-3-okso-propionske kiseline.
U nekim jedinjenjima ovog pronalaska, R40 je hidroksi-niži alkil ili halogen-niži alkil. U nekim takvim jedinjenjima R<3>iz amida je ciklopentil. Pogodno su R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog halogen, a pored toga ovaj amid je u "R" konfiguraciji na prikazanom asimetričnom ugljeniku. Primeri gornjih amida su: l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(2-hidroksi-propil)-urea, 1-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(3-hidroksi-propil)-urea, l-[3-ciklopentiI-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(2-hidroksi-propil)-urea, 1-(2-hlor-etil) -3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionil]-urea, l-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(3-hidroksi-propil)-urea.
U dole opisanim jedinjenjima, ukoliko nije drugačije ukazano, R<4>označava nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan heteroatom ustvari azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od susednog položaja u odnosu na gore pomenuiti vezivni atomu ugljenika sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, nitro-grupe, cijan-grupe, -(CH2)n-OR<6>, - (CH2) n-C (0) OR7, - (CH2) n~C (0) NHR6,
-C(0) -C{0)0R8, -{CH2)n-NHR<6.>
U nekima od takvih jedinjenja R<3>je ciklopentil (jedinjenje I-D). Oličenja ovog jedinjenja I-D su ona jedinjenja u kojima R<4>označava nesupstituisan tiazol (jedinjenje I-Dl). Između različitih oličenja ovog jedinjenja I-Dl obuhvaćena su ona jedinjenja gde je: a) jedan od R<1>i R<2>je vodonik, halogen, perfluor-niži alkil a drugi od pomenutihR<1>i R<2>je
halogen ili perfluor-niži alkil,
b) jedan od R<1>i R<2>je amino, nitro, halogen, nitro ili vodonik a drugi od pomenutihR<1>iR<2>je
amino, cijan ili nitro,
c) jedan od R<1>i R<2>je niži alkil-tio, perfluor-niži alkil-tio, halogen ili vodonik a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je perfluor-niži alkiltio, niži alkilsulfinil ili niži alkiltio,
d) jedan od R<1>i R<2>je niži alkil-sulfonil, vodonik, nitro, cijan, amino, hidroksiamino, sulfonamido ili halogen a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je niži aikilsulfonil, e) jedan od R<1>i R<2>je niži alkil-sulfonil a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je halogen ili perfluor-niži alkil, f) jedan od R<A>i R<2>je perfluor-niži alkil-sulfonil ili vodonik a drugi od pomenutihR<l>iR<2>jeperfluor-niži alkil-sulfonil,<g>) jedan od R<1>i R<2>je -0R<5>ili -C(0)OR<5>a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je vodonik ili -OR<5>pri čemu R<5>
ima gore dato značenje i
h) jedan od R<1>i R<2>je -OR5 a drugi je halogen. Prema drugom oličenju ovog pronalaska u kojem R<3>označava ciklopentil, oličenja su ona jedinjenja u kojima je R<4>monosupstituisabn tiazol (jedinjenja I-D2). Između oličenja jedinjenja I-D2 su ona jedinjenja u kojima je monosupstitucija ustvari -(CH2)n-OR<6>i n i R<s>imaju gore data značenja (jedinjenja I-D2(a)). Između oličenja jedinjenja I-D2(a) su ona jedinjenja gde je: a) jedan od R1 i R<2>je halogen a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je vodonik ili halogen, b) jedan od R<1>i R<2>je niži alkil-sulfonil a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je niži alkil-sulfonil ili
vodonik i
c) jedan odR<l>i R<2>je vodonik a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je niži alkil ili perfluor-niži alkil.
Prema drugom oličenju ovog pronalaska u kojem R<3>označava ciklopentil i R<4>označava monosupstituisan tiazol (jedinjenja I-D2) su ona jedinjenja u kojima je monosupstitucija ustvari niži alkil i jedan od R<1>iR<2>jevodonik ili halogen a drugi od R1 i R<2>je halogen (jedinjenja I-D2(b)).
Između drugog oličenja jedinjenja I-D su ona jedinjenja u kojima je monosupstituisan tiazol ustvari supstituisan sa - (CH2) n-C(O)OR7 pri čemu n iznosi 0 ili 1 iR<7>označava vodonik ili niži alkil (jedinjenja I-D2(c)}. Između oličenja jedinjenja I-D2(c) su ona jedinjenja u kojima je: a) jedan od R<1>i R<2>je vodonik a drugi od pomenutihR<1>i R<2>je halogen,b)R<1>iR<2>su svaki nezavisno jedan od drugog halogen, c) jedan od R<1>ili R<2>je nitro, amino ili vodonik a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je nitro ili amino i d) jedan od R<1>i R<2>je niži alkilsulfonii, perfluor-niži alkil, halogen ili vodonik a drugi od
pomenutih R<1>i R<2>je niži alkilsulfonil.
Prema drugom oličenju ovog pronalaska u kojem R<3>označava ciklopentil i R<4>označava monosupstituisan tiazol (jedinjenja I-D2) su ona jedinjenja u kojima je monosupstituisan tiazol supstituisan sa -C(0)-C(0)OR<8>pri čemu R<8>ima gore dato značenje (jedinjenja I-D2(d)). Između ovih oličenja jedinjenja I-D2(d) su ona jedinjenja u kojima je: a) jedan od R<1>i R<2>je vodonik a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je nitro ili amino, b) jedan od R<1>i R<2>je halogen ili perfluor-niži alkil a drugi od pomenutih R<l>i R<2>je perfluor-niži alkil, halogen ili vodonik i c) jedan od R<1>i R<2>je vodonik ili halogen a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je niži alkilsulfonil.
Prema drugom oličenju ovog pronalaska u kojem R<3>označava ciklopentil i R<4>označava monosupstituisan tiazol (jedinjenja I-D2) su ona jedinjenja u kojima je monosupstitucija na prstenu tiazola ustvari nitro-grupa i jedan od R<1>i R<2>označava vodonik ili halogen a drugi odR<1>iR<2>označava halogen ili niži alkilsulfonil (jedinjenje formule I-D2(e)}.
Prema drugom oličenju ovog pronalaska u kojem R<3>označava ciklopentil (jedinjenje I-D) i R<4>označava nesupstituisan piridin (jedinjenja I-D3). Između ovih oličenja jedinjenja I-D3 su ona jedinjenja u kojima je: a) jedan od R<1>i R<2>je halogen, perfluor-niži alkil ili vodonik a drugi od pomenutih R<1>iR<2>je halogen, perfluor-niži alkil, amino, cijan ili nitro,
b) jedan od R<1>i R<2>je niži alkiltio, perfluor-niži alkiltio ili cijan a drugi od pomenutihR<1>iR<2>je
vodonik,
c} jedan od R<1>i R2 je niži alkiisulfonil, halogen,
cijan, nitro ili vodonik a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je niži alkiisulfonil i
d) jedan od R<1>i R<2>je perfluor-niži alkiisulfonil, niži alkiisulfonil ili vodonik a drugi od
pomenutih R<1>i R<2>je perfluor-niži alkiisulfonil ili perfluor-niži alkil.
Prema drugom oličenju ovog pronalaska u kojem R<3>označava ciklopentil (jedinjenja I-D) su ona jedinjenja u kojima R<4>označava mono-supstituisan prsten piridina. Između ovih oličenja mono-supstituisanog piridina (jedinjenja I-D4) su ona jedinjenja u kojima je monosupstitucija ustvari -(CH2) n-C(0)OR7 pri čemu n i R<7>imaju gore data značenja (jedinjenje I-D4 (a)). Između ovih oličenja jedinjenja I-D4(a) su ona jedinjenja u kojima je: a) R<1>iR<2>nezavisno jedan od drugog označavaju halogen, b) jedan od R<1>i R<2>je vodonik a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je halogen, amino, cijan ili nitro i c) jedan od R<1>i R<2>je perfluor-niži alkiisulfonil, niži alkiisulfonil ili vodonik a drugi od
pomenutih R<1>i R<2>je perfluor-niži alkiisulfonil ili niži alkiisulfonil.
Druga oličenja jedinjenja formule I-D4(b) su ona jedinjenja u kojima je prsten piridina monosupstituisan sa -(CH2)n-OR<6>pri čemu n i R<6>imaju gore data značenja (jedinjenja I-D4(b)). Između ovih oličenja jedinjenja I-D4(b) su ona jedinjenja u kojima je: a) jedan od R<1>i R<2>je halogen a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je vodonik ili halogen i b) jedan od R<1>i R<2>je niži alkiisulfonil ili vodonik a drugi od pomenutih R<x>i R<2>je niži alkil-sulfonil .
Drugo oličenje jedinjenja u kojima R<3>označava ciklopentil i R<4>označava mono-supstituisan prsten piridina su ona jedinjenja u kojima je prsten piridina mono-supstituisan sa halogenom ili perfluor-niži alkil-supstituentom (jedinjenja formule I-D4(c) ) . Između ovih oličenja jedinjenja formule I-D4(c) su ona jedinjenja u kojima je: a) jedan od R<1>i R<2>je halogen ili vodonik a drugi od pomenutihR<1>i<R2>je halogen i b) jedan od R<1>i R<2>je halogen, nitro ili vodonik a drugi od pomenutih R<1>i R<2>je perfluor-niži alkil-sulfonil ili niži alkiisulfonil.
Prema drugom oličenju ovog pronalaska su jedinjenja u kojima R<3>označava ciklopentil a R<4>označava mono-supstituisan prsten piridina a to su ona jedinjenja gde je piridin mono-supstituisan sa nitro-supstituentom (jedinjenje I-D4(d)). Oličenja jedinjenja I-D4(d) uključuju jedinjenja u kojima jedan od R<1>i R<2>označava halogen a drugi od pomenutih R<1>i R<2>označava vodonik, halogen ili niži alkiisulfonil.
Prema drugom oličenju ovog pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R<3>označava ciklopentil a R<4>označava mono-supstituisan piridin i monosupstitucija je niža alkil-grupa (jedinjenje I-D4(e)). Između oličenja jedinjenja I-D4 (e) su ona jedinjenja u kojima jedan od R<1>i R<2>označava halogen ili vodonik a drugi od pomenutih R<1>iR<2>označava halogen, perfluor-niži alkil, perfluor-niži alkiisulfonil ili niži alkiisulfonil.
Prema drugom oličenju ovog pronalaska gdeR<3>označava ciklopentil a R<4>označava mono-supstituisan piridin su ona jedinjenja gde je mono-supstituent ustvari
- (CH2) n-C (O) NHR6 pri čemu n iR<6>imaju gore data značenja (jedinjenje I-D4(f)). Između ovih oličenja jedinjenja I-
D4(f) su ona jedinjenja u kojima je jedan odR<1>iR<2>nezavisno jedan od drugog odabran iz grupe koja se sastoji od halogena ili vodonika a drugi od pomenutih R<1>iR<2>označava halogen ili niži alkiisulfonil.
Drugo oličenje ovog pronalaska gde R<3>označava ciklopentil su ona jedinjenja u kojima R<4>označava nesupstituisan imidazolil (jedinjenje I-D5). Između ovih oličenja jedinjenja I-D5 su ona jedinjenja u kojima je jedan od R<l>i R<2>odabran iz grupe koja se sastoji od halogena i vodonika a drugi od pomenutih R<1>i R<2>označava halogen ili niži alkiisulfonil.
Drugo oličenje jedinjenja ovog pronalaska su ona jedinjenja u kojimaR<3>označava ciklopentil a R<4>označava izoksazolil-prsten (jedinjenje I-D6). Oličenja jedinjenja I-D6 su ona jedinjenja u kojima je izoksazolil-prsten nesupstituisan ili supstituisan, pogodno mono-supstituisan. Između mono-supstituisanih supstituenata pogodni supstituenti supstituisan! na izoksazolil-prstenu su niži alkil. Jedno oličenje jedinjenja I-D6 gde je izoksazolil-prsten nesupstituisan ili supstituisan sa nižim alkil-supstituentom su ona jedinjenja u kojima jedan od R<1>i R<2>označava halogen, nitro, niži alkil-sulfonil ili perfluor-niži alkil a drugi odR<1>iR<2>označava vodonik ili halogen.
Drugo oličenje ovog pronalaska gde R<3>označava ciklopentil su ona jedinjenja u kojima R<4>označava nesupstituisan oksazolil ili oksazolil koji je mono-supstituisan sa nižom alkil-grupom. Drugo oličenje sa aspekta bilo kojeg od ovih jedinjenja su ona jedinjenja u kojima jedan od R<1>ili R<2>označava halogen, nitro, niži alkiisulfonil ili perfluor-niži alkil a drugi odR<1>iliR<2>označava vodonik ili halogen.
Drugo oličenje ovog pronalaska gde R<3>označava ciklopentil su ona jedinjenja u kojima R<4>označava piridazinil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa nižom alkil-grupom (jedinjenje I-D7). Oličenja jedinjenja I-D7 koja su obuhvaćena ovim pronalaskom uključuju ona jedinjenja u kojima jedan od R<1>ili R<2>označava halogen, nitro, niži alkiisulfonil ili perfluor-niži alkil a drugi od pomenutih R<1>ili R<2>označava vodonik ili halogen.
Drugo oličenje ovog pronalaska gde R<3>označava ciklopentil uključuje jedinjenja u kojima R'<5>označava nesupstituisan pirimidinil. Oličenja onih jedinjenja ovog pronalaska gde R<3>označava ciklopentil i R<4>označava nesupstituisan pirimidinil uključuju ona jedinjenja u kojima jedan od R<1>ili R2 označava halogen, nitro, niži alkiisulfonil ili perfluor-niži alkil a drugi od pomenutih R<1>ili R<2>označava vodonik ili halogen.
Drugo oličenje ovog pronalaska uključuje jedinjenja u kojima R<3>označava ciklopentil a R<4>označava nesupstituisan tiadiazolil-prsten. Između oličenja uključenih u opseg onih jedinjenja ovog pronalaska gde R<3>označava ciklopentil i R<4>označava nesupstituisan tiadiazolil-prsten su ona jedinjenja u kojima jedan od R<1>ili R<2>označava halogen, nitro, niži alkiisulfonil ili perfluor-niži alkil a drugi od pomenutihR<1>iliR<2>označava vodonik ili halogen.
Prema drugim oličenjima ovog pronalaska, R<3>u jedinjenju formule I može biti cikloheptil ili cikloheksil. Oličenja jedinjenja formule I gde R<3>označava cikloheptil ili cikloheksil uključuju ona jedinjenja gde
R<4>označava tiazolil koji može biti mono-supstituisan ili nesupstituisan. Oličenja koja su uključena u opseg takvih jedinjenja ovog pronalaska gde R<3>označava cikloheptil ili cikloheksil i R<4>označava nesupstituisan tiazolil uključuju ona jedinjenja u kojima jedan od R<1>ili R<2>označava halogen, niži alkilsulfinil, perfluor-niži alkilsulfinil, perfluor-niži alkil ili niži alkiisulfonil a drugi od pomenutih R<1>ili R<2>označava halogen, perfluor-niži alkil ili vodonik.
Primeri jedinjenja formule I prema ovom pronalasku u kojima R<4>označava heteroaromatični prstem su: 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
2- (4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il~ propionamid,
3- ciklopentil-2-( 3,4-dihlor-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetil-fenil)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-i1-propionamid,
3-ciklopentil-M-tiazol-2-il-2-(3-trifluormetil-fenil)-propionamid,
3-ciklopentil-2 < JR) - {3, 4-dihlor-f enil) -N-tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
2-{4-amino-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamiđ,
2-(3-amino-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(4-hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
2- (4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazoi-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionamid,
3-cikiopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(4-metilsulfani1-3-trifluormeti1-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(4-metansulfinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentiI-2-(4-metansulfoni1-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
2- (3-amino-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-i1-propionamid,
3- ciklopentil-2-(3-hidroksiamino-4-metansulfonil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamid,
2- (3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
2- (3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(4-sulfamoii-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
2-[4- (butan-l-sulfonil) -fenil]-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-[4- (propan-l-sulfonil) -fenilj-N-tiazol-2-i1-propionamid,
3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifiuormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
2- (3-brom-4-metansuIfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetan-sulf onil-f enil ) -propionamid,
3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluormetan-sulfonil-fenil)-propionamid,
3-cikiopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetoksi-fenil)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3-metoksi-fenil)-N-tiazol-2-i1-propionamid,
3-ciklopentii-2-(3-hidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
3-cikIopentii-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(4-metoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(4-hidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
metil-estar 4-[2-cikIopentil-l-(tiazol-2-ilkarbaraoil)-etil]-benzoeve kiseline,
3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-hidroksi-fenil)-N-tiazol-2-i1-propionamid,
3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlor-fenil) -N-■(5-hidroksi-metil-tiazol-2-il)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-[4-(2-hidroksi-etil)-tiazol-2-il]-propionamid,
2- (4-hlor-fenil-3-ciklopentil-N-(5-hidroksimetil-tiazol-2-il)-propionamid,
3- ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(4-hidroksi-metil-tiazol-2-il)-propionamid,
3-ciklopentil-N-(4-hidroksi-metil-tiazol-2-il)-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionamid,
3-ciklopentil-N-[4-(2-hidroksi-etil)-tiazol-2-il]-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamid,
etil-estar {2-[2- (3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline,
metil-estar {2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline,
metil-estar 2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar {2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline,
metil-estar 2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline,
metil-estar {2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline,
{2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil-amino]-tiazol-4-il}-sirčetna kiselina,
etil-estar {2-[3-ciklcpenril-2-(3, 4-dihlor-fenil) - propionilamino]-tiazol-4-ii}-sirćetne kiseline,
2-[3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlorfenil) -propio.ni.l-amino]-tiazol-5-karboksilna kiselina,
2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionil-amino]-tiazol-4-karboksilna kiselina,
metil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline,
metil-estar2 ( R) -2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline,
metil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilamino]-tiazo1-5-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilamino]-tiazoi-5-karboksilne kiseline,
etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-nitrofenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline,
metil-estar {2-[3-ciklopentiI-2-(4-nitrofenii)-propionilamino]-tiazo1-4-i1}-sirćetne kiseline,
metil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-nitrofenil) - propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-nitrofenil) - propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline,
metil-estar {2-[2-(4-aminofenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline,
metil-estar 2-[2-(4-aminofenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline,
metil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline,
metil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfoni1-3-trif luormetil-f enil) -propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline,
metil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trif luormetil-f enil) -propioni lamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-nitrofenil) - propionilamino]-tiazol-4-il}-okso-sirćetne kiseline,
etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionilamino]~tiazol-5-il}-okso-sirćetne kiseline,
etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-f enil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-okso-sirćetne kiseline,
etil-estar {2-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-okso~sirćetne kiseline,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-nitro-tiazol-2-il)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetil-fenil)-propionamid,
3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluormetil-fenil)-propionamid,
2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid,
2-(4-amino-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid,
2-{4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid,
2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid,
2- (4-hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-ii-propionamid,
3- ciklopentil-2- (4-nitro-fen.il) -N-piridin-2-il-propionamid,
2- (4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormeti1-sulfanil-fenil)-propionamid,
3-ciklopentiI-2-{4-metansulfonil-3-nitrofenil)-N-piridin-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid,
2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-i1-propionamid,
2- (3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid,
2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid,
2- (3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-M-piridin-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-piridin-2-i1-propionamid,
3-ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetan-sulfonil-fenil)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-karboksi-metilpiridin)-2-il-propionamid,
metil-estar 6-[3-cikiopentil-2(R)-(3,4-dihlorfenil)-propionilami no]-nikotinske kiseline,
6-[2-(4-hlorfenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinska kiselina,
metil-estar 6-[2-(3-hlorfenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinske kiseline,
metil-estar 6-[2-(4-hlorfenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-ni kotinske kiseline,
metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline,
metil-estar 6-[2-(4-amino-feni1)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinske kiseline,
6-[2-(3-hlorfenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinska kiselina,
6-[2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinska kiselina,
metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetan-sulf onil-fenil) -propionilamino]-nikotinske kiseline,
6-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetan-sulfonil-fenil)-propionilamino]-nikotinska kiselina,
metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil) -propionilamino]-nikotinske kiseline,
3-ciklopentil-2 (R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-hidroksi-metilpiridin-2-il)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-hidroksi-metil-piridin-2-il)-propionamid,
2- (4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-(5-hidroksimetil-piridin-2-il)-propionamid,
3- ciklopentil-N-(5-hidroksimetil-piridin-2-il)-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionamid,
N-(5-hlor-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-brom-piridin-2-il)-propionamid,
3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-propionamid,
N-(5-brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionamid,
N-(5-hlor-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid,
M~(5-brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid,
N-(5-brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitro-fenil)-propionamid,
2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-N-{5-brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-propionamid,
N-(5-brom-piridin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid,
2- (3-hlor-4-metansuifonil-fenil)-3-ciklopentil-N-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-propionamid,
N-(5-hlor-piridin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid,
3- cikIopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-M-(5-nitro-piridin-2-il)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(4-metil-piridin-2-il)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-propionamid,
3-ciklopentil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifiuormetil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamid,
6-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil-amino]-N-metil-nikotinamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-{lH-imidazol-2-il)-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-metil-izoksazol-3-il)-propionamid,
3-ciklopentil-2-{3,4-dihlor-fenil)-N-oksazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-piridazin-3-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-pirimidin-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-pirimidin-6-il-propionamiđ,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-pirimidin-4-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-[1, 3, 4]tiadiazol-2-iI-propionamid,
2-(4-metansulfonil-fenil)-3-cikloheksil-N-tiazol-2-il-propionamid i 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-cikloheptil-N-tiazol-2-il-propionamid.
Primeri jedinjenja formule I prema ovom pronalasku u kojima RA označava -C(0)NHR'<30>i R<40>ima gore dato značenje su
1-(3-ciklopentil-2-fenil-propionil)-3-metil-urea,
l-[2- (3-hlor-f enil) - 3-ciklopentil-propioni 1]-3-metil-urea, l-[2- (4-hlor-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, [3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-urea,l-[3-ciklopentil-2[ R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-etil-urea, l-alil-3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil)-propionil]-urea,l-alil-3-[3-ciklopentil-2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-propioni1]-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-đihlor-fenil)-propionil]-3-etil-urea, i-[3-ciklopentil-2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-izopropil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihior-fenil)-propionil]-3-propil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-difluor-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(4-hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, 1-[3-ciklopentil-2-{4-nitro-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propioni 1]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propi onil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil~2-(3-trifluormetansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-{2-[4- (butan-1-sulfonil)-fenil]-3-ciklopenti1-propionil}-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-etansulfonii-fenil)-propionii]-3-metil-urea, l-[2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentiI-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil~urea, l-[2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionii]-3-etil-urea, l-[2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil) -propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionil]-3-meti1-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopenti1-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionil]-3-metil-urea, [2-(4-hlor-fenil)-4-rnetil-pentanoil]-urea, [3-ciklopropil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, [3-ciklobutil-2- (3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, R-[2-(3,4-dihlor-fenil)-4-metil-pentanoil]-urea, l-[2- (3, 4-dihlor-fenil) -4-metil-pentanoil]-3-metil-urea, l-[2- (3, 4-dihlor-fenil) -heksanoil]~3-metil-urea, [3-cikloheksil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilj-urea, [3-cikloheksil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-urea, [3-cikioheptil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, etil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-propionske kiseline, etil-estar {3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-sirčetne kiseline, metil-estar {3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilj-ureido}-sirčetne kiseline, metil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-propionske kiseline, etil-estar {3-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-sirćetne kiseline, etil-estar 3-{3~[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-3-okso-propionske kiseline, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(2-hidroksi-propil)-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(3-hidroksi-propil)-urea, l-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(2-hidroksi-propil)-urea, 1-(2-hlor-etil)-3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil)-propionil]-urea i l-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(3-hidroksi-propil)-urea.
Treba naglasiti da se jedinjenja formule I mogu derivatizovati na funkcionalnim grupama dajući derivate koji sein vivomogu nazad vratiti u roditeljska jedinjenja. Pored toga, bilo koji fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja formule I, kojiin vivomogu da proizvedu roditeljska jedinjenja formule I, takođe su u opsegu ovog pronalaska.
Jedinjenje formule I može se dobiti polazeći od jedinjenja formule V primenom sledeće reakcione sheme:
u kojoj R<1>, R<2>iR<3>imaju gore data značenja, R<4i>označava nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili
šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1-3 heteroatoma koji su odabrani od sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan heteroatom ustvari azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena, koji je različit od položaja susednog pomenutom vezivnom atomu ugljenika, sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, nitro-grupe, cijan-grupe, -(CH2}r-OR6, - (CH2)n-C(0)OR7, - (CH2) n-C (0) NHR5, -C(05-C(0)OR<8>ili - {CH2)r-NHR6, pri čemuR<6>, R<7>, R<8>i n imaju gore data značenja,R1<5>označava vodonik ili niži alkil i R<41>označava niži alkil, niži alkenil, hidroksi-niži alkil, halogen-niži alkil ili - (CH2) n-C(O)OR5, pri čemuR<s>označava vodonik ili niži alkil i n je definisan kao što je gore dato.
Karboksilne kiseline i njihovi niži alkil-estri formule V u kojoj jedan odR<1>iR<2>označava nitro, cijan, tio, amino, hlor, brom ili jod a drugi označava vodonik su komercijalno raspoloživi. 0 slučajevima gde su raspoložive samo karboksilne kiseline, one se mogu pretvoriti u odgovarajuće estre nižih alkil-alkohola uz primenu uobičajenih metoda esterifikacije. Sve napred date reakcije se trebaju izvoditi na nižim alkil-estrima karboksilnih kiselina formule V. Amino-supstituisana jedinjenja formule V mogu se pretvoriti u jedinjenja sa drugim supstituentima pre ili posle konverzije u jedinjenja formula I-a, I-b, I-c ili I-d. Sa tog aspekta, amino-grupe se mogu diazotovati dajući odgovarajuće diazonijum-jedinjenje koje sein situmože reagovati sa željenim niži alkil-tiolom, perfluor-niži alkil-tiolom (videti, na primer, Baleja, J.Đ.,Svnth. Comm.14 (1984) 215; Giam, C.S., Kikukawa,K. , J. Chem. Soc, Chem. Comm.1980, 756; Kau, D., Krushniski, J.H., Robertson, D.W.,J. Labelied Compd. Rad.22 (1985) 1045; Oade, S., Shinhama, K., Kim, Y. H. ,Buli. Chem. Soc. Jpn.53 (1980) 2023; Baker, B.R. et al.,J. Org. Chem.17 (1952) 164) ili zemnoalkalnometalnim cijanidora dajući odgovarajuća jedinjenja formule V, gde je jedan od supstituenata niži alkiltio, perfluor-niži alkiltio ili cijan a drugi je vodonik. Ako se to želi, niži alkiltio- ili perfluor-niži alkiltio-jedinjenja se zatim oksidacijom mogu pretvoriti u odgovarajuća niži alkil-sulfonil- ili perfluor-niži alkil-sulfonil-supstituisana jedinjenja formule V. Da se izvrši ova konverzija može se koristiti bilo koja uobičajena metoda oksidacije alkil-tio-supstituenata do sulfona.
Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojima jedan od R<1>i R<2>označava nižu alkil- ili perfluor-nižu alkil-grupu, kao polazne materije mogu se primeniti odgovarajuća halogen-supstituisana jedinjenja formule V. Da se izvrši ova konverzija može se koristiti bilo koja uobičajena metoda pretvaranja aromatične halogenske grupe u odgovarajuću alkil-grupu (videti, na primer, Katavama, T., Umeno, M.,Chem. Lett.1991, 2073; Reddy, G.S., Tam,Organometallics3 (1984) 630; Novak, J., Salemink, C.A.,Synthesis7 (1983) 597; Eapen, K.C., Dua, S.S., Tamboroski, C.,J. Org. Chem.49 (1984) 478; Chen, Q. -Y., Duan, J. -X.,J. Chem. Soc, Chem. Comm.1993, 1389; Clark, J.H., McClinton, M.A., Jone, C.W., Landon, P., Bisohp, D., Blade, R.J.,Tetrahedron Lett.1989, 2133; Powell, R.L., Heaton, C.A., SAD patent 5113013). S druge strane, tio-supstituent se može oksidovati do -SO3H grupe koja se zatim može pretvoriti u -S02C1 grupu koja se reaguje sa amonijakom formirajući sulfonamidni supstituent -S{0)2-NH2. Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojima jedan ili oba odR<1>iR<2>označavaju hiđroksiamino, kao polazne materije se mogu upotrebiti odgovarajuća nitro-jedinjenja koja se mogu pretvoriti u odgovarajuća jedinjenja u kojima R<1>i/ili R<2>označavaju hiđroksiamino. Da se izvrši ova konverzija može se upotrebiti bilo koja uobičajena metoda pretvaranja nitro-jedinjenja u odgovarajuća aromatična hidroksiamino-jedinjenja.
Karboksilne kiseline ili niži alkil-estri formule V u kojoj obaR<1>iR<2>označavaju hlor ili fluor su komercijalno raspoloživi. U slučajevima u kojima su raspoložive samo karboksilne kiseline, one se mogu pretvoriti u odgovarajuće estre nižih alkil-alkohola uz primenu uobičajenih metoda esterefikacije. Da se proizvede jedinjenje formule V u kojoj oba R<1>i R<z>označavaju nitro-grupu, kao polazna materija se može primeniti 3,4-dinitrotoluen. Ovo jedinjenje se može pretvoriti u odgovarajuću 3,4-dinitrofenil-sirćetnu kiselinu. Ova konverzioja se vrši pre ili posle pretvaranja jedinjenja formule V u jedinjenja formula I-a, I-b, I-c ili I-d. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja uobičajena metoda pretvaranja aril-metil-grupe do odgovarajuće aril-sirćetne kiseline (videti, na primer, Clark, R.D., Muchowski, J.M., Fisher, L.E., Flippin, L.A., Rapke, D.8., Souchet, M.,Synthesis1991, 871). Jedinjenja formule V u kojima su obaR<1>iR<2>supstituenta amino-grupa mogu se dobiti iz odgovarajućeg (gore opisanog) dinitro-jedinjenja formule V. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja uobičajena metoda redukovanja nitro-grupe do amina. Jedinjenje formule V u kojem su obaR<1>i R<2>supstituenta aminske grupe može se primeniti da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule V u kojem oba R<1>i R<2>označavaju jod ili brom preko reakcije diazotovnja. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja uobičajena metoda pretvaranja amino-grupe u jodnu ili bromnu grupu (videti, na primer, Lucas, H.J., Kennedv, E.R.Org. Synth. Coll.Vol.II1943, 351). Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojima obaR<1>iR<£>označavaju niži alkiltio-ili perfluor-niži alkiltio-grupe, kao polazna materija može se primeniti jedinjenje formule V u kojem oba R^i R<2>označavaju amino-grupu. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja uobičajena metoda pretvaranja aril-amino-grupe u aril-tioalkil-grupu. Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V gde R<1>iR<2>označavaju niži alkiisulfonil ili niži perfluor alkiisulfonil, kao polazne materije se mogu primeniti odgovarajuća jedinjenja formule V gdeR<1>iR<2>označavaju niži alkiltio ili perfluor-niži alkiltio. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja uobičajena metoda oksidovanja alkiltio-supstituenata do sulfona.
Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V gde suobaR<1>i R<2>supstituisani nižim alkil- ili perfluor-nižim alkil-grupama, kao polazne materije se mogu primeniti odgovarajuća halogen-supstituisana jedinjenja formule V. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja uobičajena metoda pretvaranja aromatične halogenske grupe u odgovarajuću alkil- ili perfluor-niži alkil-grupu.
Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V gde su jedan ili oba odR<1>iR<2>supstituisani sulfonamido-grupom, kao polazne materije se mogu primeniti odgovarajuća jedinjenja u kojima su jedan ili obaodR<1>iR<2>supstituisani nitro-grupom. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja standardna metoda pretvaranja nitrofenil-jedinjenja u odgovarajuće sulfonamido-fenil-jedinjenje.
Karboksilne kiseline koje odgovaraju jedinjenjima formule V u kojima jedan od R~ i R<2>označava nitro-grupu a drugi je halogen su poznate u literaturi (videti za 4-hlor-3-nitrofenil-sirćetnu kiselinu, Tadayuki, S., Hiroki, M., Shinji, U., Mitsuhiro, S. japanski patent JP 71-99504,Chemical Abstracts80:59716; videti za 4-nitro-3-hlorfenil-sirćetnu kiselinu, Zhu, J., Beugelmans, R., Bourdet, S., Chastanet, J. , Roussi, H., J.Org. Chem.60
(1995) 6389; Beugelmans, R., Bourdet, S., Zhu, J.,Tetrahedron Lett.36 (1995) 1279) . Ove karboksilne kiseline se mogu pretvoriti u odgovarajuće niže alkil-estre uz primenu bilo kojih uobičajenih metoda esterifikacije. Tako, ako se želi proizvesti jedinjenje formule V u kojoj jedan odR1 iR<2>označava nitro-grupu a drugi označava nižu alkiltio- ili perfluor-nižu alkiltio-grupu, kao polazna materija može se primeniti odgovarajuće jedinjenje u kojem jedan od R<1>i R<2>označava nitro-grupu a drugi označava hlor. U ovoj reakciji se može primeniti bilo koja uobičajena metoda nukleofilne zamene (supstitucije) aromatične hlorne grupe sa nižim alkil-tiolom (videti, na primer, Singh, P. , Batra, M.S., Singh, H., J.Chem. Res.- S1985(6), S204; Ono, M. , Nakamura, Y., Sata, S., Itoh, I.,Chem. Lett.1988,1393, Wohrle, D., Eskes, M., Shigehara, K. Yamada, A.,Synthesis,1993,194; Sutter, M., Kunz, W., SAD patent 5169951). Kada su jednom na raspolaganju jedinjenja formule V u kojima jedan odR<1>i R<2>označava nitro a drugi je niži alkiltio ili perfluor-niži alkiltio ona se mogu pretvoriti u odgovarajuća jedinjenja formule V u kojima jedan od R<1>i R<2>označava nitro a drugi je niži alkil-sulfonil ili perfluor-niži alkil-sulfonil uz primenu uobičajenih oksidacionih procedura.
Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojima jedan odR<1>iR<2>označava amino a drugi je niži alkil-tio ili perfluor-niži alkil-tio, kao polazna materija se može primeniti odgovarajuće jedinjenje u kojem jedan od R<1>i R<2>označava nitro a drugi je niži alkil-tio ili perfluor-niži alkil-tio. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja uobičajena metoda redukovanja aromatične nitro-grupe do amina.
Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojima jedan od R<x>i R<2>označava niži alkil-tio a drugi je perfluor-niži alkil-tio, kao polazna materija se može primeniti odgovarajuće jedinjenje u kojem jedan od R<1>iR<2>označava amino a drugi je niži alkil-tio ili perfluor-niži alkil-tio. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja uobičajena metoda diazotovanja aromatične amino grupe i njeno reagovanjein situsa željenim nižim alkil-tiolom.
Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojima jedan od R<1>i R<2>označava niži alkil-sulfonil a drugi je perfluor-niži alkil-sulfonil, kao polazne materije mogu se primeniti odgovarajuća jedinjenja u kojima jedan od R<1>iR<2>označava niži alkil-tio a drugi je perfluor-niži alkil-tio. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja uobičajena metoda oksidovanja aromatične tio-etarske grupe do odgovarajuće sulfonske grupe.
Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojima jedan od R<1>i R<2>označava halogen a drugi je niži alkil-tio ili perfluor-niži alkil-tio, kao polazne materije mogu se primeniti odgovarajuća jedinjenja u kojima jedanodR<l>iR<2>označava amino a drugi je niži alkil-tio ili perfluor-niži alkil-tio. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja uobičajena metoda diazotovanja aromatične amino grupe i njena konverzijain situdo aromatičnog halogenida.
Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojima jedan odR1 i R<2>označava halogen a drugi je niži alkil-sulfonil ili perfluor-niži alkil-sulfonil, kao polazne materije mogu se primeniti odgovarajuća jedinjenja u kojima jedan odR<1>i R<2>označava halogen a drugi je niži alkil-tio ili perfluor-niži alkil-tio. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja uobičajena metoda oksidovanja aromatičnog tio-etra do odgovarajućeg sulfona. Ako se žele proizvesti jedinjenja različitih kombinacija nižih alkil- i perfluor-nižih alkil-grupa u jedinjenjima formule V, kao polazne materije mogu se primeniti odgovarajuća halogen-supstituisana jedinjenja formule V. Da se izvrši ova konverzija može se primeniti bilo koja uobičajena metoda pretvaranja aromatične halogenske grupe u odgovarajuću alkil-grupu.
Ako se želi napraviti jedinjenje formule V u kojem jedan od R<x>i R<2>označava nitro a drugi je amino, kao polazna materija može se primeniti jedinjenje formule V u kojem jedan od R<1>i R<2>označava nitro a drugi je hlor. Hlorni supstituent na fenil-prstenu može se pretvoriti u jodni supstituent (videti, na primer, Bunnett, J.F., Conner, R.M.,Org. Synth. Coll. Vol. V,1973,478; Clark,J.H., Jones, C.W.p J.Chem. Soc, Chem. Commun.1987,1409) koji se sa svoje strane može reagovati sa agensom za transfer azida tako da se formira odgovarajući azid
(videti, na primer, Suzuki, H. , Mivoshi, K. , Shinoda,M.,Buli. Chem. Soic. Jpn.53 (1980) 1765). Ovaj azid se zatim može redukovati na uobičajen način tako da se formira aminski supstituent njegovim redukovanjem sa uobičajeno primenjenim redukcionim sredstvom za pretvaranje azida u amine (videti, na primer, Soai, K., Yokoyama, S., Ookawa, A.Svnthesis,1987,48).
Radi dobivanja jedinjenja formule V u kojem jedan odR<1>iR<2>označava cijan a drugi je amino, kao polazna materija se može primeniti jedinjenje formule V u kojem jedanodR<1>i R<2>označava nitro a drugi je amino. Amino-grupa se pretvara u cijan-grupu pomoću uobičajenih načina pretvaranja aril-amino u aril-cijan, na primer, diazotovanjem sa sredstvom za prenos (transfer) cijanida kao što je kupro-cijanid. Nitro-grupa se pretvara u amino-grupu na način kao što je gore opisano.
Ako se žele pretvoriti komercijalno raspoloživa jedinjenja u jedinjenja formule V u kojima jedan odR<1>i R<2>označava cijan a drugi je bilo koji željeni supstituent kao što je gore definisan, kao polazna materija se može primeniti jedinjenje formule V u kojem jedan odR<1>iR<2>označava nitro a drugi je halogen. Sa ovom polaznom materijom nitro se pretvara u cijan i halogen se pretvara u željeni R<1>ili R<2>supstituent.
Ako se želi proizvesti jedinjenje formule V u kojem obaR1 i R2 označavaju cijan, ovo jedinjenje se može dobiti na gore opisani način iz jedinjenja u kojima R<1>i R<2>označavaju amino preko diazotovanja i reakcije sa sredstvom za prenos (transfer) cijanida kao što je kupro-ci j anid .
Ako se želi proizvesti jedinjenje formule V u kojem jedan od R<1>ili R<2>označava -C(0)OR<5>, ovo jedinjenje se može formirati iz odgovarajućeg jedinjenja u kojem R<1>i R2 označavaju amino-grupu pretvaranjem ove amino-grupe u diazonijum-so, reagovanjem ove diazonijum-soli sa halogenvodoničnom kiselinom tako da se formira odgovarajući halogenid i zatim reagovanjem ovog halogenida sa Grinjarovim reagensom tako da se proizvede odgovarajuća kiselina koja se može esterifikovati. S druge strane, ako se želi proizvesti jedinjenje formule V u kojem oba R<1>i R<2>označavaju grupe karboksilne kiseline, ovo jedinjenje se može proizvesti na gore opisani način iz odgovarajućeg jedinjenja formule V u kojem oba R<1>iR<2>označavaju amino-grupu. Na isti način, ove amino-grupe u jedinjenju formule V mogu se pretvoriti u odgovarajuće jedinjenje u kojem R<1>ili obaR<1>i R<2>označavaju -OR<5>prostim reagovanjem amino-grupe sa natrijum-nitratom u sumpornoj kiselini tako da se amino-grupa pretvara u hidroksi-grupu a potom, ako se to želi, vrši eterifikacija hidroksi-grupe.
Supstituent! koji formiraju R<1>i R<2>mogu se dodati prstenu posle pretvaranja jedinjenja formule XII u jedinjenja formula I-a, I-b, I-c ili I-d. Otuda se sve reakcije koje su opisane da proizvode različite supstituente R<1>i R<2>u jedinjenju formule I takođe mogu vršiti na jedinjenjima formula I-a, I-b, I-c ili I-d.
U prvom stupnju ove Reakcione sheme alkilhalogenid formule VI se reaguje sa jedinjenjem formule V da se proizvede jedinjenje formule VII. U ovoj reakciji, ako u jedinjenjima formuleVR<1>ili R<2>označava amino-grupu, takva amino-grupa (ili grupe) se mora zaštititi pre izvođenja reakcije alkilovanja sa alkil-halogenidom formule VI. Amino-grupa se može zaštititi sa bilo kojom uobičajenom grupom koja se može ukloniti pomoću kiseline (na primer, za terc-butiloksikarbonil-grupu vidi, Bodanszkv, M.,Principles of Peptide Chemistry(Prinicpi hernije peptida), Springer-Verlag, New York, 1984, str, 99). Da se dobiju odgovarajući amini ova zaštitna grupa se mora ukloniti iz amino-grupa posle dobivanja odgovarajućih jedinjenja (sa zaštićenom amino-grupom) formula I-a, I-b, I-c ili I-d. Jedinjenje formule V je organska kiselina koja ima a-atom ugljenika a jedinjenje formule VI je alkil-halogenid tako da se alkilovanje vrši na a-atomu ugljenika ove karboksilne kiseline. Ova reakcija se vrši pomoću bilo kojeg uobičajenog načina alkilovanja a-atoma ugljenika nižeg alkil-estra neke karboksilne kiseline. Uopšte, u ovim reakcijama alkilovanja alkil-halogenid se reaguje sa anjonom koji je generisan iz bilo kojeg estra sirćetne kiseline. Anjon se može generisati uz primenu jakih organskih baza kao što su litijum-diizopropilamid, n-butil-litijum kao i druge organske litijumove baze. U izvođenju ove reakcije kao rastvarači se koriste etri niske tačke ključanja kao što je tetrahidrofuran na niskim temperaturama pri čemu su pogodne temperature od -80°C do oko -10°C. Međutim, može se primeniti bilo koja temperatura od -80°C do sobne temperature.
Jedinjenje formule VII može se pretvoriti u jedinjenje formule XII primenom bilo koje uobičajene procedure za pretvaranje estra karboksilne kiseline u karboksilnu kiselinu. Jedinjenje formule XII može se zatim kondenzovati sa jedinjenjem formule VII preko uobičajenog kuplovanja peptida tako da se proizvede jedinjenje formule I-d. U izvođenju ove reakcije, da se izvrši ova konverzija može se koristiti bilo koja uobičajena metoda kondenzovanja primarnog amina sa karboksilnom kiselinom. Potrebna amino-heteroaromatična jedinjenja formule VIII su komercijalno raspoloživa ili se mogu dobiti na bazi saopštene literature. Heteroaromatici formule VIII, u kojima je jedna od supstitucija -(CH2)nCOOR<7>pri čemu je n = 0, 1, 2, 3 ili 4 mogu se dobiti iz odgovarajuće karboksilne kiseline. Za pretvaranje niže karboksilne kiseline u njene više homologe mogu se koristiti bilo koje uobičajene metode homologovanja ugljenika (vidi, na primer, Skeean, R.W.,Goel, O.P.,Synthesis1990, 628) koji se zatim mogu pretvoriti u odgovarajuće niže alkil-estre uz primenu uobičajenih metoda esterifikacije. Heteroaromatici formule VIII u kojima je jedna od zahtevanih supstitucija -(CH2)nOR<6>pri čemu je n = 1, 2, 3 ili 4 mogu se dobiti iz odgovarajuće karboksilne kiseline. Za pretvaranje niže karboksilne kiseline u njene više homologe koji se zatim mogu pretvoriti u odgovarajuće alkohole uz primenu uobičajenih metoda redukcije estara mogu se koristiti bilo koje uobičajene metode homologovanja ugljenika. Heteroaromatici formule VIII u kojima je jedan od supstituenata -COCOOR<8>mogu se dobiti iz odgovarajućeg halogena. Za pretvaranje aromatičnog ili heteroaromatičnog halogenida u njegov derivat nižeg estra okso-sirćetne kiseline može se koristiti bilo koja uobičajena metoda acilovanja (videti, na primer, Hayakawa, K., Yasukouchi, T., Kanematsu, K.,Tetrahedron Lett.28 (1987) 5895).
S druge strane, karboksilna kiselina formule XII može se pretvoriti u amid formule IX. Ova reakcija se vrši uz primenu uobičajenih načina za pretvaranje kiseline formule XII u hlorid kiseline i potom tretiranje ovog hlorida kiseline amonijakom ili jedinjenjem koje proizvodi amonijak ko što je heksametil-disilazan. U ovoj proceduri mogu se koristiti uobičajeni uslovi za pretvaranje kiseline u hlorid kiseline. Kao što je gore opisano kada se reaguje sa amonijakom pod uobičajenim uslovima ovaj hlorid kiseline će proizvesi amid formule IX. Kada reaguje sa alkil, alkenil ili -(CH2) nC(0)OR5 izocijanatom formule X jedinjenje formule IX formira urein (karbamidni) adukt formule I-a. Da se formira jedinjenje formule I-a može se koristiti bilo koja uobičajena metoda reagovanja alkil, alkenil ili - (CH2) nC(0)OR5 izocijanata sa amidom tako da se formira ureina (karbamidna) veza.
KadaR<41>označava nižu alkenil-grupu u jedinjenju formule I-a ovo jedinjenje se može pretvoriti u odgovarajuću hidroksi-niži alkil-grupu pomoću uobičajenog hidroborovanja na olefinskoj vezi tako da se proizvede odgovarajuća hidroksi-grupa. Ako se to želi, hidroksi-grupa se može pretvoriti u halogensku grpu. Prema ovom pronalasku može se primeniti bilo koja metoda halogenovanja hidroksi-grupe.
S druge strane, ako se želi proizvesti jedinjenje formule I-b tada se jedinjenje formule XII prvo pretvara u metil-estar formule XI a potom reaguje sa ureom da se proizvede jedinjenje formule I-b. Ova reakcija se vrši uz primenu bilo kojeg uobičajenog načina reagovanja metil-estra sa ureom tako da se formira odgovarajući kondenzacioni proizvod.
Jedinjenje formule I-c, tj. jedinjenje formule I u kojem R<4>označava -C{0)NHR<40>i R<40>označava -C0-(CH2)n-C(0)OR<6>proizvodi se iz monokiselinskog hloridaXIIImonoestra odgovarajuće dikarboksilne kiseline. Monc-kiseliriski hlorid XIII se kupluje sa jedinjenjima formule I-b uz primenu standardnih metoda kuplovanja.
Jedinjenje formule VII ima asimetrični atom ugljenika preko kojeg su vezani grupa -CH2R<3>i supstituenti kiselinskog amida. Prema ovom pronalasku pogodna stereo-konfiguracija ove grupe je R.
Akose želi proizvesti R ili S izomer jedinjenja formule I, ovo jedinjenje se može razdvojiti u ove uizomere pomoću uobičajenih hemijskih metoda. Između pogodnih hemijskih načina je da se reaguje jedinjenje formule XII sa optički aktivnom bazom. Da se izvrši ovo razlaganje (rezolucija) može se koristiti bilo koja uobičajena optički aktivna baza. Između pogodnih optički aktivnih baza su optički aktivne aminske baze kao što su a-metilbenzilamin, kinin, dehidroabietilamin i a-metilnaftilamin. U izvođenju ove reakcije može se koristiti bilo koja od uobičajenih tehnika koje se koriste u razlaganju organskih kiselina sa optički aktivnim organskim aminskim bazama.
U stupnju razlaganja (rezolucije), jedinjenje formule XII se reaguje sa optički aktivnom bazom u inertnom organskom rastvaraču kao medijumu da se proizvedu soli optički aktivnog amina sa oba izomera, R i S izomerom, jedinjenja formule XII. U formiranju ovih soli nisu kritični temperatura i pritisak i formiranje soli se može vršiti na sobnoj temperaturi i pod atmosferskim pritiskom. R i S soli se mogu razdvojiti pomoću bilo koje uobičajene metode za frakcionu kristalizaciju. Posle kristalizacije svaka od ovih soli se hidrolizom pomoću kiseline može pretvoriti u odgovarajuća jedinjenja formule XII u R i S konfiguraciji- Između pogodnih kiselina su razblaženi vodeni rastvori kiselina, tj., od oko 0,001N do 2N vodeni rastvori kiselina kao što su vodeni rastvori sumporne ili hlorovodonične kiseline. Konfiguracija jedinjenja formule XII koja se proizvodi pomoću ove metode razlaganja prenosi se kroz celokupnu reakcionu shemu da se proizvede željeni R ili S izomer formule I. Razdvajanje R i S izomera takođe se može postići uz primenu enzimske hidrolize estara bilo kojih nižih alkil-estara koji odgovaraju jedinjenju formule XII (videti, na primer, Ahmar, M., Girard, C., Bloch, R.Tetrahedron Lett.1989, 7053) koja rezultuje u formiranju odgovarajuće hiralne kiseline i hiralnog estra. Estar i kiselina se mogu razdvojiti pomoću bilo koje uobičajene metode razdvajanja kiseline od estra. Pogodna metoda razlaganja (rezolucije) racemata jedinjenja formule XII je preko formiranja odgovarajućih diasterecmernih estara ili amida. Ovi diastereomerni estri ili amidi mogu se dobiti kupiovanjem karboksilnih kiselina formule XII sa hiralnim alkoholom ili hiralnim aminom. Ova reakcija se vrši uz primenu uobičajene metode kuplovanja karboksilne kiseline sa alkoholom ili aminom. Odgovarajući diastereomeri jedinjenja formule XII mogu se zatim razdvojiti uz primenu bilo kojih uobičajenih metoda razdvajanja. Dobiveni čisti diastereomerni estri ili amidi mogu se zatim hidrolizovati dajući odgovarajuće čiste R i S izomere. Reakcija hidrolize se može vršiti uz primenu uobičajenih poznatih metoda za hidrolizu estra ili amida bez racemizacije.
Sva jedinjenja formule I koja uključuju jedinjenja data dole u primerima aktivirala su glukokinazuin vitropomoću postupka datog u primeru A. Na taj način, ona povećavaju fluks metabolizma glukoze koji prouzrokuje povećano lučenje insulina. Otuda su jedinjenja formule I aktivatori glukokinaze koji se mogu primeniti za povećanje lučenja insulina.
Sledeća jedinjenja su testirana i nađeno je da imaju izvanrednu aktivnost aktivatora glukokinazein vivokada se daju oralno prema probi opisanoj u primeru B: 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetoksi-fenil)-propionamid,
3-ciklopentil-N-tiazol-2-i1-2-(4-trifluormetan-sulf onil-f enil) -propionamid,
3-ciklopentil-2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid,
metil-estar6-[3-cikiopentil-2{ R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionilamino]-nikotinske kiseline,
N-(5-hlor-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2{ R)-(3,4-
dihlor-fenil)-propionamid,
3-ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetan-sulf onil-f enil) -propionamid,
3-ciklopentil-N-(5-metil-piridin-2-il) -2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid,
3-ciklopentil-2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-hidroksi-
metilpiridin-2-il)-propionamid,
metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetan-sulf onil-f enil) -propionilamino]-nikotinske kiseline,
3-ciklopentil-2- (3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2- ( 4-metansulfonil-3-nitrofenil)-N-piridin-2-i1-propionamid,
2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid,
2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid,
2-(4-hlor-3-nitro-fenil)-3~ciklopentil-iM-piridin-2-il-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-i1-propionamid,
N-(5-brom-piridin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil }-3-ciklopentil-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
(2R)-3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamiđ,
2- (3-cijan-4-metansulfoni1-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-N- tiazol-2-il-propionamid,
3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N- tiazol-2-il-propionamid i
N-(5-brom-piridin-2-il)-2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid.
Dalje su testirana sledeća jedinjenja i nađeno je da imaju izvanrednuin vitroaktivnost aktivatora glukokinaze kada se daju oralno prema probi opisanoj u primeru B: l-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-etil-urea, l-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-alil-3-[3-ciklopentil-2(R)-(3, 4-dihlor-fenil) - propionil]-urea, l-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2- (3-brom-4-metansulfonil-fenil) -3-ciklopent.il-propionil]-3-metil-urea i l-[2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea.
Na osnovu njihove sposobnosti da aktiviraju glukokinazu, jedinjenja formule I mogu se primeniti kao lekovi za lečenje dajabetesa tipa II. Otuda, kao što je ranije pomenuto, lekovi koji sadrže jedinjenje formule I su takođe predmet ovog pronalaska, kao i postupak za proizvodnju takvih lekova, koji obuhvata dovođenje jednog ili više jedinjenja formule I i, ako se to želi, jedne ili više drugih terapeutski dragocenih supstanci u galenski oblik davanja.
Farmaceutske smeše se mogu davati oralno, na primer, u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim ili mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Davanje se takođe može vršiti rektalno, na primer, primenjujući supozitorije; lokalno ili perkutanc, na primer, primenjujući meleme, kreme, gelove ili rastvore; ili parenteralno, npr., intravenozno, intramuskularno, potkožno, intratekalno ili transdermalno, primenjujući na primer, rastvore koji se mogu ubrizgati injekcijom. Dalje se davanje može vršiti podjezično (sublingvalno) ili u obliku aerosola, na primer, u obliku spreja. Za proizvodnju tableta, prevučenih tableta, dražeja ili kapsula sa tvrdim želatinom jedinjenja data ovim pronalaskom se mogu pomešati sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim ekscipijentima. Primeri pogodnih ekscipijenata za tablete, dražeje ili kapsule sa tvrdim želatinom uključuju laktozu, kukuruzni škrob ili njegove derivate, talk ili stearinsku kiselinu ili njene soli. Pogodni ekscipijenti za primenu sa kapsulama sa mekim želatinom uključuju, na primer, biljna ulja, voskove, masti, poiučvrste ili tečne poliole, itd.; međutim, već prema prirodi aktivnih sastojaka, može biti slučaj da uopšte nije potreban ekscipijent za kapsule sa mekim želatinom. Za proizvodnju rastvora i sirupa, ekscipijenti koji se mogu koristiti uključuju, na primer, vodu, poliole, saharozu, invertni šećer i glukozu. Za rastvore koji se mogu ubrizgati injekcijom, ekscipijenti koji se mogu primeniti, uključuju, na primer, vodu, alkohole, poliole, glicerin, i biljna ulja. Za supozitorije i lokalnu ili perkutanu primenu, ekscipijenti koji se mogu primeniti uključuju, na primer, prirodna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskove, masti i poiučvrste ili tečne poliole.
Ove farmaceutske smeše takođe mogu sadržati sredstva za održavanje (prezervative), sredstva za rastvaranje, stabilizovanje, kvašenje, emulgovanje, zaslađivače, sredstva za boju, miris, soli za menjanje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za prevlačenje ili antioksidanse. Kao što je ranije pomenuto, ona takođe mogu sadržati i druge terapeutski dragocene agense. Preduslov je da svi adjuvansi koji se primenjuju u proizvodnji preparata nisu toksični.
Pogodni oblici primene su intravenozno, intramuskularno ili oralno davanje, najpogodnije je oralno davanje. Doziranja u kojima se daju jedinjenja formule (I) u efektivnim količinama zavise od prirode specifilčnog aktivnog sastojka, starosti i zahteva pacijenta i načina primene. Uopšte dolaze u razmatranje doziranja od oko 1-100 mg/kg telesne težine na dan.
Ovaj pronalazak će se bolje razumeti iz sledećih primera, koji su dati za svrhu ilustrovanja i nemaju nameru da ograniče ovaj pronalazak koji je definisan u dole datim zahtevima.
Primer 1
(A) 3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 38, 2,0 g, 6,96 mmol), benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)-fosfonijum-heksafluorfosfata (4,62 g, 10,44 mmol) i 2-aminotiazola (1,05 g, 10,44 mmol) u metilenhloridu (50 ral) tretiran je trietilarainom (2,9 ml, 20,88 mmol) pri 25°C. Reakciona smeša je mešana 14 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 10 mnl). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom (1 x 10 ml), IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (1 x 10 ml), IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 10 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2- (3,4-dihlorfenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (2,48 g, 96%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 143, 5-145, 5°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H18Cl2N2OS (M<+>) 368,0516, nađeno 368,0516.
(B) Na analogan način su dobiveni:
(a) Iz 3-ciklopentii-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline i etil-estra 2-(aminotiazol-4-il)-okso-sirćetne kiseline dobiven je etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil) -propionilamino]-tiazol-4-i 1}-okso-sirćetne kiseline u obliku bele čvrste materije, t.t. 134-136°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C21H22C12N204S (M+H)<+>469,0755, nađeno 469,0746. (b) Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline i etil-estra 2-(aminotiazol-5-il)-okso-sirćetne kiseline dobiven je etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorf enil) -propionilamino]-tiazol-5-il}-okso-sirćetne kiseline u obliku bele čvrste materije, t.t. 129-131°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C2iH22Cl2N204S (M+H)<+>469, 0755, nađeno 469,0765. (c) Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline i etil-estra 2-(aminotiazol-4-il)-sirćetne kiseline dobiven je etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil) -propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne
kiseline u obliku žute čvrste materije, t.t. 138-139°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C21H24CI2N2O3S (M+H}+ 455, 0963, nađeno 455,0960.
(đ) Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline i 2-amino-5-metiltiazola dobiven je 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-(5-metil-tiazoi-2-il)-propionamid u obliku bele čvrste materije, t.t. 142-i43°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H2oCl2N2OS (M<+>) 382, 0673, nađeno 382,0679.
(e) Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline i 2-amino-4-metiltiazola dobiven je 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-propionamid u obliku bele pene, t.t. 151-152°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C18H20CI2N2OS (M+H)<+>383, 0751, nađeno 383,0758. (f) Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline i etil-estra 2-aminotiazol-4-karboksilne kiseline dobiven je etil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil) -propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije, t.t. 104-107°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C20H22CI2N2O3S (M+H)<+>441, 0807, nađeno 441,0808. (g)Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline i etil-estra 2-aminotiazol-5-karboksilne kiseline dobiven je etil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline u obliku svetložute čvrste materije, t.t. 136-137°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C2oH22Cl2N203S (M+H)<+>441, 0807, nađeno 441,0803. (h) Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline i 2-amino-5-nitrotiazola dobiven je 3-ciklopenti1-2-(3,4-dihlorfenil)-N-(5-nitro-tiazol-2-il)-propionamid u obliku narandžaste čvrste materije, t.t. 67-71°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C17H17CI2N3O3S (M+H)<+>414,0446, nađeno 414,0442. (i) Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline i amida 2-aminotiazol-4-karboksilne kiseline dobiven je amid 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline u obliku svetlonarandžaste čvrste materije, t.t. 120-122°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H19Cl2N303S (M<+>) 411,0575, nađeno 411,0572.Primer 2 2-(4-Brom-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionaraid
Rastvor diizopropilamina (7,7 ml, 54,88 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (23 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (10 ml) je ohlađen na -78°C pod azotom i zatim tretiran sa 2,5M rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (22,0 ml, 54,88 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom 4-brom-fenilsirćetne kiseline (5,62 g, 26,13 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (23 ml) i 1,3-dimetil-3, 4, 5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (10 ml). Reakciona smeša je potamnila i zatim je ostavljena da se meša 1 sat na -78°C a potom je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (5,76 g, 27,44 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 24 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom i zatim koncentrovana u vakumu da se udalji tetrahidro-furan. Vodeni ostatak je zakiseljen sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobiveni vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etil-acetat) je dala 2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (3,88 g, 50%) u obliku svetložute čvrste materije, t.t. 91-93°C, EI-HRMS m/e izračunato za C14H17Br02(M<+>) 296, 0412, nađeno 296, 0417.
Rastvor 2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,01 g, 3,39 mmol) u metilenhloridu (8,5 ml) je tretiran sa 2 kapi anhidrovanog N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i zatim tretirana oksalil-hloridom (3 ml, 33,98 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta a zatim je mešana 15 sati na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Dobiveno žuto ulje je rastvoreno u maloj količini metilenhlorida i polako dodato u ohlađen rastvor (0°C) 2-aminotiazola (680,6 mg, 6,79 mmol) i N,W-diizopropiletil-amina (1,2 ml, 6,79 mmol) u metilenhloridu (17 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim 15 sati na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se udalji metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (200 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana 101-nim vodenim rastvorom hlcrovodonične kiseline (2 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml). Organski sloj je zatim osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (1,23 g, 95%) u obliku narandžaste čvrste materije koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja. Analitički uzorak je prekristalisan iz etilacetata dajući čvrstu materiju krem boje, t.t. 201-202°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci7Hi9BrN20S (M<+>) 378,0401, nađeno 378,0405.
Primer 3
(A) 3-Ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-
il-propionamid
Rastvor diizopropilamina (3,3 ml, 23,5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (10 ml) je ohlađen na -78°C pod azotom i zatim tretiran sa 10M rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (2,35 ml, 23,5 mmol). Dobivena žuta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom 4-metil-sulf onil-f enilsirćetne kiseline (2,40 g, 11,2 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Pošto je dodata približno polovina 4-metilsulfonil-fenilsirćetne kiseline u anhidrovanom tetrahidrofuranu formirao se talog. Nakon daljeg dodavanja preostalog dela 4-metilsulfonil-fenilsirćetne kiseline u anhidrovanom tetrahidrofuranu reakciona smeša je postala gusta. Posle potpunog dodavanja 4-metilsulfonil-fenilsirćetne kiseline u anhidrovanom tetrahidrofuranu reakciona smeša je postala vrlo gusta i otežano je mešanje. U ovu gustu reakcionu smešu je dodata dopunska količina anhidrovanog tetrahidrofurana (20 ml) i reakciona smeša je mešana 45 minuta na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (2,35 g, 11,2 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (100 ml) i dobivena žuta reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se udalji tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je zakiseljen do pH = 2 koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Dobiveni vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom. Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionsku kiselinu (1,80 g, 52%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 152-154°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H20O4S (M<+>) 296,1082, nađeno 296, 1080.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (4,91 g, 16,56 mmol) i trifenilfosfina (6,52 g, 24,85 mmol) u metilenhloridu (41 ml) je ohlađen na 0°C i zatim je tretiran iV-bromsukcinimidom (5,01 g, 28,16 mmol) u malim porcijama. Reakciona smeša je promenila boju od svetložute do tamnije žute a zatim do smeđe. Posle potpunog dodavanja W-bromsukcinimida reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Smeđa reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (4,98 g, 49,69 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 19 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se udalji metilenhlorid. Preostali crni ostatak je razblažen sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (400 ml) i zatim ekstrahovan etilacetatom (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etil-acetat zatim 1/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (4,49 g, 72%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 216-217°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H22N203S2(M<+>) 378,1072, nađeno 378,1071.
(B) Radeći na analogan način dobiveni su:
(a) Iz 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline i metil-estra 2-aminotiazol-4-karboksilne kiseline dobiven je metil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionilamino] - tiazol-4-karboksilne kiseline u obliku čvrste materije žutomrke (srneće) boje, t.t. 126-128°C, EI-HRMS m/e izračunato za C20H24N2O5S2(M<+>) 436, 1127, nađeno 436, 1119. (b) Iz 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil) - propionske kiseline i etil-estra 2-aminotiazol-4-karboksilne kiseline dobiven je etil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionilamino] - tiazol-4-karboksilne kiseline u obliku svetložute čvrste materije, t.t. 101-103°C, EI-HRMS m/e izračunato za C21H26N2O5S2(M<+>) 450, 1283, nađeno 450, 1284. (c) Iz 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline i metil-2-amino-4-tiazolacetata dobiven je metil-estar (2-[3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-f enil ) -propionilamino]-tiazol-4-i1}-sirćetne kiseline u obliku žute čvrste materije, t.t. 63-65°C, EI-HRMS m/e izračunato za C2iH26N205S2(M<+>) 450, 1283 nađeno 450,1294. (d) Iz 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline i etil-2-amino-4-tiazolacetata dobiven je etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-f enil) -propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline u obliku svetložute čvrste materije, t.t. 61-63°C, EI-HRMS m/e izračunato za C22H28N205S2(M<+>) 464 , 1440 nađeno 464,1431.Primer 4 2-(4-Aminofenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je dobiven u primeru 22, 345 mg, 1,0 mmol) u etilacetatu (100 ml) tretiran je sa 10%-nim paladijumom na aktivnom uglju (34,5 mg). Reakciona smeša je mešana pod gasovitim vodonikom pod pritiskom od 4,225 atm (0,43 MPa) na 25°C u toku 6 sati. Zatim je odfiltriran katalizator kroz kolonu celita (uz eluiranje etil-acetatom) . Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući 2-(4-aminofenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid
(288,3 mg, 91,4%) u obliku žute čvrste materije, t.t. 102-107°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H2iN3OS (M<+>) 315,1405, nađeno 315,1401.
Primer 5
2- (3-Aminofenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor (3-nitro-fenil)-sirćetne kiseline (5,0 g, 27,6 mmol) u metanolu (50 ml) tretiran je katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana u toku 48 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u metilenhloridu (50 ml) i sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2 x 25 ml), vodom (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući metil-estar (3-nitro-fenil)-sirćetne kiseline (5,27 g, 97,9%) u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 29-30°C, EI-HRMS m/e izračunato za C9H9N04(M<+>) 195,0531, nađeno 195,0532.
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (43,3 ml 0,3M skladišnog rastvora, 12,99 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je metil-estrom !3-nitro-fenil)-sirćetne kiseline (2,45 g, 12,56 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (32 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na
-78°C u toku 45 minuta. Zatim je dodat jodmetilciklopentan (2,78 g, 13,23 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,78 ml) i smeša je mešana na -78°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je zagrejana na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (25 ml) i potom koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (50 ml) i ekstrahovan etilacetatom (3
x 50 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (2 x 25 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-nitro-fenil)-propionske kiseline (1,63
g, 46,8%) u obliku bledožutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi9N04(M<+>) 277,1314, nađeno 277,1317.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(3-nitro-fenil)-propionske kiseline (0,55 g, 2,0 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda (10 ml, 3:1) tretiran je litijum-hidroksidom (185 mg, 4,40 mmol). Reakciona smeša je mešana 48 sati na 25°C. Zatim je tetrahidrofuran udaljen u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (25 ml) i ekstrahovan etrom (1 x 20 ml). Vodeni sloj je zakiseljen do pH = 2 sa 3Nvodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobiveni proizvod je ekstrahovan u metilenhlorid (3 x 25 ml) i dobiveni rastvor je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 25 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući 3-ciklopentil-2-(3-nitro-fenil)-propionsku kiselinu (0,48
g, 91,9%) u obliku žutomrke čvrste materije, t.t. 95-99°C, EI-HRMS m/e izračunato za C14H17NO4(M<+>) 263, 1157, nađeno 263,1156.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3-nitro-fenil)-propionske
kiseline (432 mg, 1,64 mmol) u metilenhloridu (16 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,90 ml, 1,80 mmol) i nekoliko kapi N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 15 minuta a zatim 1,2 sata na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminotiazola (361,4 mg, 3,61 mmol) u tetrahidrofuranu (16 ml) iN, N-diizopropiletilaminu (0,70 ml, 3,93 mmol). Reakciona smeša je mešana 6 sati na 25°C. Posle tog vremena reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Fleš hrpmatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat) je dala 3-cikIopentil-2-(3-nitro-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamid (409,3 mg, 72,2%) u obliku žutomrke čvrste materije, t.t. 171-174°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H19N3O3S (M<+>) 345, 1147, nađeno 345,1153.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (327,8 mg, 0,95 mmol) u etilacetatu (25 ml) tretiran je sa 10%-nim paladijumom na aktivnom uglju. Reakciona smeša je mešana pod gasovitim vodonikom pod pritiskom od 4,225 atm (0,43 MPa) na 25°C u toku 3 sata. Zatim je katalizator odfiltriran kroz kolonu celita (uz eluiranje etilacetatom). Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući 2-(3-amino-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (310 mg, 100%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 158-160°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H2iN3OS (M<+>) 315, 1405, nađeno 315,1405.
Primer 6
2-(3-Hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid
(3-Hlor-fenil)-sirćetna kiselina (6,03 g, 0,03 mol) je rastvorena u etanolu (37,7 ml) i tretirana katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana u toku 12 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov
silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala etil-estar (3-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 86,8%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci0HnClO2(M<+>) 198, 0448, nađeno 198, 0442.
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (23 ml 0,31M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je etil-estrom (3-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (1,28 g, 6,48 mmol) u smeši tetrahidro-furan/heksametilfosforamid (16,1 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (1,50 g, 7,13 mmol) u heksametilfosforamidu (1 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (20 ml). Smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, lb/ 25 heksani/etil-acetat) je dala etil-estar 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,70 g, 93%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H21CIO2(M<+>) 280, 1230, nađeno 280, 1238.
Smeša etil-estra 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,70 g, 6,05 mol) i metiluree (metilkarbamida) (673 mg, 9,08 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 17,3 ml, 12,1 mmol) refluksovana je na 100°C u toku 6 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) je dala l-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-ureu (149,1 mg, 8%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 52-55°C, EI-HRMS m/e izračunato za C16H21CIN2O2(M<+>) 308, 1292, nađeno 308, 1287. Primenom transesterifikacije iz reakcione smeše je povraćen metil-estar polazne materije.
Smeša metil-estra 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (113 mg, 0,42 mmol) i 2-aminotiazola (84 mg, 0,84 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 2,4 ml, 1,69 mmol) je refluksovana na 100°C u toku 20 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merk silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (87 mg, 53%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 138,8-141,2°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H19CIN2OS (M<+>) 334,0906, nađeno 334,0907.
Primer 7
2-(4-Hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor (4-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (6,29 g, 0,03 mol) u etanolu (38,4 ml) je tretiran katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana 12 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala etil-estar (4-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (6,45 g, 88%) u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 39-41°C, EI-HRMS m/e izračunato za C10HuClO2(M<+>) 198, 0448, nađeno 198,0452.
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (23,0 ml 0,31M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je etil-estrom (4-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (1,28 g, 6,48 mmol) u smeši tetrahidro-furan/heksametilfosforamid (16,1 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (1,50 g, 7,13 mmol) u heksametilfosforamidu (1 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (20 ml). Smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,65 g, 90,9%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H2iCl202(M<+>) 280, 1230, nađeno 280, 1227.
Smeša etil-estra 2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,65 g, 5,89 mol) i metiluree (metilkarbamida) (654 mg, 8,83 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 16,9 ml, 11,78 mmol) je refluksovana na 100°C u toku 6 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) je dala l-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-ureu (105,3 mg, 5,8%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 145-147°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iClN202(M<+>) 308,1292, nađeno 308, 1291. Iz reakcione smeše je primenom transesterifikacije povraćen metil-estar polazne materije.
Smeša metil-estra 2-( 4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (648 mg, 2,43 mmol) i 2-aminotiazola (487 mg, 4,86 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 14,0 ml, 9,72 mmol) je refluksovana na 100°C u toku 20 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala 2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (286 mg, 35%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 156, 6-159, 8°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17Hi9ClN2OS (M<+>) 334,0906, nađeno 334,0910.
Primer 8
3-Ciklopentil-N~tiazol-2-il-2-(4-trifluormetil-fenil)-propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (23,0 ml 0,31M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je (4-trifluormetil-fenil)-sirćetnom kiselinom (693 mg, 3,4 mmol) u smeši tetrahidrofuran/heksametilfosforamid (8,5 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 30 minuta. Zatim je dodat rastvor jodmetilciklopentana (784 mg, 3,7 mmol)
u heksametilfosforamidu (1 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (10 ml). Višak rastvarača je udaljen u vakumu. Ostatak je zakiseljen do pH = 1 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Smeša je zatim sipana u vodu (150 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 100 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etil-acetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetil-fenil)-propionsku kiselinu (634,9 mg, 65%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 94-95°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H17F302(M<+>) 309,1079, nađeno 309,1072.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (185 mg, 0,64 mmol) u metilenhloridu
(6,5 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,35 ml, 0,71 mmol) i nekoliko kapiN, N-dimetilformamida.Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminotiazola (142 mg, 1,42 mmol) u tetrahidrofuranu (3,23 ml) i N,N-diizopropiletilaminu (0,27 ml, 1,55 mmol). Rastvor je mešan 5 sati na 25°C. Posle tog vremena reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetil-fenil)-propionamid (127 mg, 53,3%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 210-212°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18Hi9F3N20S (M<+>) 368, 1175, nađeno 368, 1170.
Primer 9
3-Ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor diizopropilamina (3,2 ml, 23,16 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10,3 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (3,4 ml) je ohlađen na -78°C pod azotom i zatim tretiran sa 10M rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (2,3 ml, 23,16 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom 4-(metiltio)-fenilsirćetne kiseline (2,01 g, 11,03 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10,3 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (3,4 ml). Reakciona smeša je mešana 1 sat na -78°C a zatim ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (2,55 g, 12,13 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -78°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 24 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom i zatim koncentrovana u vakumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovana etilacetatom (200 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionsku kiselinu (1,01 g, 35%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 91-93°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H20O2S (M<+>) 264,1184, nađeno 264,1177.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionske kiseline (200 mg, 0,76 mmol) i trifenilfosfina (198 mg, 0,76 mmol) u metilenhloridu (2 ml) je ohlađen na 0°C i zatim je tretiran N-bromsukcinimidom (150 mg, 0,84 mmol) u malim porcijama. Posle potpunog dodavanja W-bromsukcinimida reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (160 mg, 1,60 mmol) i dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se udalji metilenhlorid. Ostatak je razblažen vodom i etilacetatom. Organski sloj je sukcesivno ispiran sa INvodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 2/1 heksani/etilacetat) je dala sirov 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid u obliku žute čvrste materije. Prekristalizacija iz smeše 2/1 heksani/etilacetat je dala čist 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (114 mg, 44%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 195-196°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H22N2OS2(M<+>) 346, 1174, nađeno 346,1171.
Primer 10
3-Ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionamid
Rastvor diizopropilamina (2,4 ml, 16,30 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml) je ohlađen na -78°C pod azotom i zatim tretiran sa 2,5M rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (6,7 ml, 16,80 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom 4-(trifluor-metiltio)fenilsirćetne kiseline (1,89 g, 8,00 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetii-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml). Reakciona smeša je mešana 55 minuta na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (1,85 g, 8,80 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 41 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom i zatim koncentrovana u vakumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovana etilacetatom (300 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionsku kiselinu (1,47 g, 58%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 69-71°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H17F3O2S (M<+>) 318, 0901, nađeno 318,0912.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil) -propionske kiseline (60 mg, 0,19 mmol) i trifenilfosfina (49,4 mg, 0,19 mmol) u metilenhloridu (471 ul) je ohlađen na 0°C i zatim u malim porcijama tretiranN-bromsukcinimidom (36,9 mg, 0,21 mmol). Posle potpunog dodavanja N-bromsukcinimida reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Svetlonarandžasta reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (39,6 mg, 0,40 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se udalji metilenhlorid. Ostatak je razblažen etilacetatom (50 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 50 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 50 ml), vodom (1 x 50 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetil-sulfanil-fenil)-propionamid (49,9 mg, 66%) u obliku bele pene, t.t. 58-60°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H19F3N2OS2(M~) 400, 0890, nađeno 400, 0895.
Primer 11
(A) 3-Ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetan-
sulf onil-fenil) -propionamid
Rastvor diizopropilamina (2,4 ml, 16,80 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetiI-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml) je ohlađen na -78°C pod azotom i zatim tretiran sa 2,5M rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (6,7 ml, 16,80 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana sa rastvorom 4-(trifluor-metiltio)-fenilsirćetne kiseline (1,89 g, 8,00 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml). Reakciona smeša je mešana 55 minuta na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (1,85 g, 8,80 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 41 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom i potom koncentrovana u vakumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovana etilacetatom (300 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionsku kiselinu (1,47 g, 58%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 69-71°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi7F302S (M<+>) 318, 0901, nađeno 318,0912.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil )-propionske kiseline (1,33 g, 4,18 mmol) u metanolu (10 ml) tretiran je polako sa 4 kapi koncentrovane sumporne kiseline. Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 36 sati. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi na 25°C i potom koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Ostatak je razblažen etilacetatom (200 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 97/3 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil) -propionske kiseline (1,37 g, 99%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H19F3O2S (M<+>) 332, 1058, nađeno 332, 1052.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil) -propionske kiseline (1,14 g, 3,43 mmol) u metilenhloridu (8,6 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80-85%, 2,00 g u odnosu na 80%-nu kiselinu, 9,26 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 17 sati posle čega je hromatografija na tankom sloju pokazala prisustvo dva nova proizvoda sa nižim Rfvrednostima. U reakcionu smešu je dodato još 2,00 g 3-hIorperoksibenzoeve kiseline da se izvrši konverzija sulfoksida do sulfona i dobivena reakciona smeša je mešana 3 dana na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se udalji metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (300 ml). Organska faza je sukcesivne ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionske kiseline (1,19 g, 95%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H19F3O4S (M<+>) 364, 0956, nađeno 364, 0965.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-trifluor-metansulf onil-f enil ) -propionske kiseline (708,2 mg, 1,94 mmol) u tetrahidrofuranu (2,4 ml) je tretiran sa 0,8Mvodenim rastvorom litijum-hidroksida (3,6 ml, 2,92 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 23 sata a zatim je koncentrovana u vakumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostali vodeni sloj je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući čvrstu materiju krem boje. Ova čvrsta materija je prečišćena trljanjem sa smešom dietiletar/petroletar dajući čistu 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionsku kiselinu (527 mg, 77%) u obliku bele čvrste materije,
t.t. 143-145°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi7F304S (M<+>) 350,0800, nađeno 350,0816.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil ) -propionske kiseline (164,0 mg, 0,47 mmol) i trifenilfosfina (184,2 mg, 0,70 mmol) u metilenhloridu (1,2 ml) ohlađen je na 0°C i zatim tretiran A7-bromsukcinimidom (141,6 mg, 0,80 mmol) u malim porcijama. Posle potpunog dodavanja N-bromsukcinimida reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 1 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (140,6 mg, 1,40 rnmolj . Dobivena reakciona smeša je mešana 22 sata na 25°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija
(Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etil-acetat) je dala 3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid (47,9 mg, 24%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 189-191°C, EI-HRMS m/e izračunato za C1.3H19F3N2O3S2 (M<+>) 432, 0789, nađeno 432,0791.
(B) Na analogan način su dobiveni:
(a) Iz 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil ) -propionske kiseline i metil-estra 2-aminotiazol-4-karboksilne kiseline dobiven je metil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionil-amino]-tiazol-4-karboksilne kiseline u obliku sive čvrste materije, t.t. 122-125°C, EI-HRMS m/e izračunato za C2oH2iF3N205S2(M<+>) 490, 0844, nađeno 490, 0844. (b) Iz 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil ) -propionske kiseline i etil-estra 2-aminotiazol-4-karboksilne kiseline dobiven je etil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije, t.t. 132-134°C, EI-HRMS m/e izračunato za Czi^sFs^OsSz (M<+>) 504, 1000, nađeno 504,0988. (c) Iz 3-ciklopentil-2-{4-trifluormetansulfonil-fenil ) -propionske kiseline i metil-2-amino-4-tiazolacetata dobiven je metil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-trif luormetansulf onil-f enil) -propioni lamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline u obliku žute pene, t.t. 48-52°C, EI-HRMS m/e izračunato za C21H23F3N2O5S2(M<+>) 504, 1000, nađeno 504,0998.Primer 12 2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol- 2-il-propionamid
Rastvor anhidrovanog aluminijum-hlorida (5,00 g, 37,50 mmol) u hloroformu (15 ml) je ohlađen na 0°C i mešan 30 minuta pod atmosferom azota. Zatim je dodat rastvor etil-oksalil-hlorida (3,91 g, 28,64 mmol) u hloroformu (5 ml) i dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku dodatnih 30 minuta. U ohlađenu reakcionu smešu je polako dodat rastvor 2-hlortioanizola (4,08 g, 25,58 mmol) u hloroformu (20 ml). U toku perioda od 30 minuta rastvor je dobio crvenu boju i polako postao sličan gumi. Dobivena reakciona smeša je zatim mešana još 3,5 sata i u toku tog vremenskog perioda reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena dodavanjem vode (25 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom (3 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-okso-sirćetne kiseline (4,32 g, 65,3%) u obliku žutog ulja.
Rastvor etil-estra (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-okso-sirćetne kiseline (3,93 g, 15,19 mmol) u metanolu (30 ml) ohlađen je na 0°C i zatim tretiran natrijum-borhidridom (530,9 mg, 14,03 mmol). Reakciona smeša je izmenila boju od žute do bezbojne. Smeša je mešana 15 minuta a zatim je razorena sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml). Dobivena reakciona smeša je zatim ekstrahovana metilenhloridom (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 30 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 9/1 zatim 4/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-hidroksi-sirćetne kiseline (1,43 g, 38%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 56-57°C, EI-HRMS m/e izračunato za C11H13CIO3S (M<*>) 260,0273, nađeno 260,0276.
Rastvor etil-estra (3-hlor-4-rnetilsulf anil-f enil) - hidroksi-sirćetne kiseline (1,43 g, 5,49 mmol) u piridinu (2 ml) je tretiran anhidridom sirćetne kiseline (2 ml) i 4-dimetilaminopiridinom (50 mg, 0,41 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena metilenhloridom (100 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (2 x 30 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 30 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar acetoksi-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (1,51 g, 91%} u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CuHiSC104S (M<+>) 302, 0379, nađeno 302,0387.
Rastvor etil-estra acetoksi-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil) -sirćetne kiseline (1,47 g, 4,87 mmol) u heksametilfosforamidu (7,2 ml) i metanolu (20 ul) tretiran je sa 0,1M rastvorom samarijum-jodida u tetrahidrofuranu (146 ml, 14,6 mmol). Reakciona smeša je mešana 6 minuta pod azotom na 25°C. U toku tog vremenskog perioda reakciona smeša je promenila boju od purpurne do bele. Reakciona smeša je razblažena vodom (150 ral) i zatim ekstrahovana metilenhloridom (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etil-acetat) je dala etil-estar £3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (0,71 g, 60%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CnH13C102S
(M<+>) 244,0324, nađeno 244,0332.
Rastvor diizopropilamina (457 ul, 3,26 mmol) u
tetrahidrofuranu (5 ml) je ohlađen na -7 8°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (1,3 ml, 3,26 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem polako dodat rastvor etil-estra (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil) -sirćetne kiseline (0,67 g, 2,75 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml). Reakciona smeša je dobila tamnožutu boju. Reakciona smeša je zatim dalje mešana pri
-78°C u toku 30 minuta a zatim je pomoću šprica za
injekcije dodat rastvor jodmetilciklopentana (0,65 g, 3,09 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1 ml). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 16 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je u toku tog vremenskog perioda dobila crvenu boju. Reakciona smeša je razorena sa 6N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (5 ml) i dalje razblažena vodom (20 ml). Reakciona smeša je zatim ekstrahovana metilenhloridom (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 25 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (0,50 g, 56%) u obliku svetložutog ulja.
Rastvor etil-estra 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (0,45 g, 1,39 mmol) u etanolu (3 ml) tretiran je sa 10%-nim vodenim rastvorom kalijum-hidroksida (2 ml). Reakciona smeša je mešana pod azotom pri 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim zakiseljena sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (5 ml). Reakciona smeša je zatim ekstrahovana metilenhloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući 2-(3-hIor-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (0,29 g, 70%) u obliku bele čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C15Hi9C102S (Mi 298, 0794, nađeno 298, 0798.
Rastvor benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)-fosfonijum-heksafluorfosfata (0,62 g, 1,41 mmol) i 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (0,29 g, 0,95 mmol) u metilenhloridu (10 ml) je tretiranN, Af-diizopropiletilaminom(500 ul, 2,87 mmol) i 2-aminotiazolom (140 mg, 1,27 mmol). Reakciona smeša je mešana 14 sati pod azotom pri 25°C. Reakciona smeša je zatim sukcesivno ispirana 6N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 15 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 25 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etilacetat) je dala 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (0,26 g, 71%) u obliku bele čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C18H2iClN20S2(M<+>) 380, 0783, nađeno 380,0792.
Rastvor 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (187 mg, 0,49 mmol) u metilenhloridu (10 ml) je ohlađen na 0°C pod azotom i zatim tretiran sa 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (456,8 mg u odnosu na čistoću od 50%). Reakciona smeša je mešana 3 sata i u toku tog vremenskog perioda temperatura je porasla na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena metilenhloridom (50 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata (1 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 20 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etilacetat) je dala 2-(3-hlor-4-metan~sulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (102 mg, 50%) u obliku bele čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H21CIN203S2(M<+>) 412, 0682, nađeno 412, 0674.
Primer 13
(2R)-3-Ciklopentil-2-(4-metansulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor 4-(metansulfonil)fenilsirćetne kiseline (43,63 g, 0,204 mol) u metanolu (509 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (2 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 19 sati. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi na 25°C i potom koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Ostatak je razblažen etilacetatom (800 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 200 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 1/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 4-(metansulfonil)fenil-sirćetne kiseline (45,42 g, 98%) u obliku žutog ulja koje je posle stajanja na 25°C u toku izvesnog perioda vremena očvrslo u čvrstu materiju krem boje, t.t. 78-80° C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci0Hi2O4S (M<+>) 228,0456, nađeno 228,0451.
Za ovu reakciju je upotrebljena mehanička mešalica. Rastvor diizopropilamina (29,2 ml, 0,21 mol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (186 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (62 ml) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (83,4 ml, 0,21 mol). Dobivena reakciona smeša žutonarandžaste boje je mešana na -78°C u toku 35 minuta a zatim je polako tretirana rastvorom metil-estra 4-(metansulfonil)-fenil-sirćetne kiseline (45,35 g, 0,20 mol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (186 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (62 ml). Reakciona smeša je dobila tamnu boju. Reakciona smeša je zatim dalje mešana pri -78°C u toku 50 minuta a zatim je polako dodat rastvor jodmetilciklopentana (50,08 g, 0,24 mol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim dalje mešana pri -78°C u toku 50 minuta a zatim ostavljena da se zagreje na 25<C>C i potom mešana 36 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (100 ml) i dobivena reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Ostatak je razblažen etilacetatom (1,5 1). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 500 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (41,79 g, 68%) u obliku žutog viskoznog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H22O4S (M<+>) 310,1239, nađeno 310,1230.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-f enil ) -propionske kiseline (50,96 g, 0,16 mol) u metanolu (410 ml) je tretiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (345 ml, 0,35 mol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se udalji metanol. Dobiveni vodeni ostatak je zakiseljen do pH = 2 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i zatim ekstrahovan etil-acetatom (5 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući čistu 3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-fenil) -propionsku kiselinu (43,61 g, 90%) u obliku bele čvrste materije koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja, t.t. 152-154°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H20O.,S (M<+>) 296, 1082, nađeno 296,1080.
Dve odvojene reakcije su rađene paralelno: (1) Rastvor (jR) - ( + )-4-benzil-2-oksazolidinona (3,67 g, 20,73 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (35 ml) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (7,9 ml, 19,86 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 1,5 sat na toj temperaturi. (2) Rastvor racemske 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (5,12 g, 17,27 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (35 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran trietilaminom (2,8 ml, 19,86 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana trimetilacetil-hloridom (2,6 ml, 20,73 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 2 sata a zatim je ohlađena na -78°C za dodavanje sveže napravljenog hiralnog oksazolidinona. Reakciona smeša koja sadrži oksazolidinon je zatim dodata u ohlađen (-78°C) rastvor mešovitog anhidrida. Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 1 sat a zatim je ostavljena da se postepeno zagreje na 25°C. Reakciona smeša je zatim mešana 3 dana na 25°C. Reakciona smeša je razorena vodom (100 ml) i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Dobiveni vodeni ostatak je razblažen etilacetatom (600 :ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Hromatografija na tankom sloju uz primenu 13/7 smeše heksani/etilacetat kao rastvarača za razvijanje ukazala je na prisustvo dva proizvoda. Proizvod koji se više podigao imao je R£= 0,32 a proizvod koji se niže podigao imao je Rf= 0,19. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 9/1 zatim 13/7 heksani/etilacetat) je dala dva proizvoda: (1) Proizvod sa višom Rfvrednošću (4R, 2'S)-4-benzil-3-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionil]-oksazolidin-2-on (2,12 g, 54%) u obliku bele pene, t.t. 62-64°C, [a]23589 = +6, 3° (c = 0,24, hloroform) , EI-HRMS m/e izračunato za C25H29NO5S (M<+>) 455,1766, nađeno 455,1757. (2) Proizvod sa nižom Rfvrednošću (4R, 2'R)-4-benzil-3-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonilfenil) propionil]-oksazolidin-2-on (3,88 g, 99%) u obliku bele pene, t.t. 59-61°C, [a]23589 = -98,3° (c = 0,35, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C25H29NO5S (M<+>) 455,1766, nađeno 455,1753. Kombinovani povraćaj mase iz ova dva proizvoda je bio 6,00 g dajući konverzioni prinos od 76% za ovu reakciju.
Vodeni rastvor litijum-hidroperoksida je sveže napravljen mešanjem rastvora anhidrovanog litijum-hidroksida u prahu (707,3 mg, 16,86 mmol) u 5,27 ml vode sa 30%-nim rastvorom vodonik-peroksida (3,44 ml, 33,71 mmol). Ovaj sveže napravljen vodeni rastvor litijum-hidroperoksida je ohlađen na 0°C i zatim polako dodat u ohlađen (0°C) rastvor (4R,2'R)-4-benzil-3-[3-ciklopentil-2- (4-metansulfonil-fenil) -propionil]-oksazolidin-2-ona (3,84 g, 8,43 mmol) u tetrahidrofuranu (33 ml) i vodi (11 ml). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 1,5 sat. Reakciona smeša je zatim razorena 1,5N vodenim rastvorom natrijum-sulfita (25 ml). Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (300 ml). Dobiveni vodeni sloj je kontinualno ekstrahovan dietiletrom sve dok hromatografija na tankom sloju nije pokazala odsustvo povraćenog hiralnog oksazolidinona u vodenom sloju. Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etilacetatom (300 ml). Organski ekstrakt je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući (2R)-3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil) -propionsku kiselinu u obliku bele čvrste materije (2,23 g, 89%) koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 30/1 metilenhlorid/metanol zatim 10/1 metilenhlorid/metanol) je primenjena da se dobije prečišćen uzorak za analitičke podatke i dala je čistu (2R)-3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionsku kiselinu u obliku bele pene, t.t. 62-64°C (pena do gela), [a]23589 = -50, 0° (c = 0,02, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za ClsH2o04S (M<+>) 296, 1082, nađeno 296, 1080.
Rastvor trifenilfosfina (3,35 g, 12,79 mmol) u metilenhloridu (19 ml) ohlađen je na 0°C i zatim polako tretiran W-bromsukcinimidom (2,28 g, 12,79 mmol) u malim porcijama. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C i za vreme tog vremenskog perioda boja ove reakcione smeše se promenila od svetložute do tamnije žute a zatim do purpurne boje. Ohlađena purpurna reakciona smeša je zatim tretirana{ 2R)-3-ciklopentil-2-(4-metansulfonilfenil)-propionskom kiselinom (2,23 g, 7,52 mmol). Dobivena reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 45 minuta a zatim je tretirana 2-aminotiazolom (1,88 g, 18,81 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 12 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Preostali crni ostatak je razblažen etilacetatom (300 ml) i sukcesivno dobro ispiran 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (2 x 100 ml), 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml). Organski sloj je zatim osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1, 3/1 i zatim 11/9 heksani/etilacetat) je dala
( 2R)-3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-
il-propionamid (2,10 g, 74%) u obliku bele pene, t.t. 78-80°C (pena do gela), [a]23539 = -70, 4° (c = 0,027, hloroform) , EI-HRMS m/e izračunato za C18H22N2O3S2(M<+>) 378,1072, nađeno 378,1081.Primer 14 3-Ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-N-tiazol- 2-i1-propionamid
Rastvor 4-hlor-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmol) u metanolu (40 ml) tretiran je jonoizmenjivačkom smolom Amberlvst® 15 (15,00 g). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 64 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je filtrirana da se ukloni jonoizmenjivačka smola Amberlvst® 15. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 4-hlor-3-nitro-fenil-sirćetne kiseline (1,91 g, 89%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C9H8C1N04(M)<+>229,0142, nađeno 229,0146.
Rastvor diizopropilamina (3,35 ml, 23,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (45 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (15 ml) je ohlađen na -78°C i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (9,56 ml, 23,9 mmol) u toku vremenskog perioda od 10 minuta. Dobivena bledožuta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 20 minuta a zatim polako tretirana rastvorom metil-estra 4-hlor-3-nitrofenil-sirćetne kiseline (5,00 g, 21,8 mmol) u maloj količini tetrahidrofurana u toku vremenskog perioda od 15 minuta. Reakciona smeša je dobila tamnu purpurnu (skoro crnu) boju. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (4,58 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana na -78°C i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 48 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (50 ml) i dobivena reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se udalji tetrahidrofuran. Ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml) i vodom (50 ml). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (2,17 g, 32%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H18ClN04(M<+>) 311, 0924, nađeno 311, 0927.
Rastvor metil-estra 2- (4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,00 g, 3,21 mmol) i natrijum-metansulfinata (0,36 g, 3,53 mmol) u dimetilsulfoksidu (3 ml) je zagrevan 5 sati na 130°C. Dobivena crna reakciona smeša je zatim sipana na led (20
g) pri čemu je došlo do formiranja smeđe lepljive supstance. Rezultujuća reakciona smeša je zatim tretirana
etilacetatom (50 ml) i vodom (50 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metansulfoni1-3-nitrofenil)-propionske kiseline (0,95 g, 84%) u obliku žutog gela, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iN06S (M+H)<+>356,1169, nađeno 356, 1175.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-3-nitrofenil)-propionske kiseline (865 mg, 2,43 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Rezultujući vodeni ostatak je razblažen vodom (25 ml) i zatim tretiran IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml). Rezultujući vodeni sloj je zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/4 heksani/etil-acetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionsku kiselinu (723 mg, 87%) u obliku bele p.ene. Analitički podaci su ukazuli na prisustvo male količine nečistoće, međutim, dobivena 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionska kiselina je upotrebijena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Rastvor trifenilfosfina (138 mg, 0,53 mmol) u metilenhloridu (2 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako tretiran N-bromsukcinimidom (94 mg, 0,53 mmol) u malim porcijama. Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C i zatim tretirana 3~ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitro-fenil)-propionskom kiselinom (150 mg, 0,44 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 5 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i na toj temperaturi mešana 25 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (97 mg, 0,97 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Sirova reakciona smeša je direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) dajući 3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (96 mg, 52%) u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 121-124°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C18H2iN305S2(M+H)<+>424,1001, nađeno 424,1000.
Primer15
3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-(5-hidroksimetil-
tiazol-2-il)-propionamid
Rastvor etil-estra 2-[3-ciklopenti1-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline (koji je dobiven u primeru 1(B)(g), 110 mg, 0,25 mmol) u dietiletru (2 ml) pri 0°C je polako tretiran litijum-aluminijum-hidridom (12 mg, 0,31 mmol). Dobivena reakciona smeša je dalje mešana pri 0°C i potom ostavljena da se postepeno zagreje na 25°C. Reakciona smeša je zatim mešana pri 25°C u toku 14 sati. Reakciona smeša je polako razorena ukapavanjem vode (5 ml). Reakciona smeša je raspodeljena između vode i etilacetata. Da bi se razbile emulzije dodat je zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) -N-(5-hidroksimetil-tiazol-2-il)-propionamid (52,9 mg, 53%) u obliku svetložute čvrste materije, t.t. 128-130°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H20CI2N2O2S (M<+>) 398,0623, nađeno 398,0623.
Primer 16
3-Ciklopentil-2- (3,4-dihlorf enil) -N-[4- (2-hidroksietil) -
tiazol-2-il]-propionamid
Rastvor etil-estra {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline
(koji je dobiven u priraeru l(B)(c), 129 mg, 0,28 mmol) u tetrahidrofuranu (1,4 ml) na 25°C polako je tretiran natrijum-borhidridom (22,5 mg, 0,59 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 10 sati na 25°C. Posle 10 sati na 25°C zaostala je znatna količina polazne materije. U reakcionu smešu je dodata dodatna količina natrijum-borhidrida u prahu (21,4 mg, 0,57 mmol) i reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 14 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je polako razorena ukapavanjem vode. Dobivena reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (100 ml) i potom ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 zatim 1/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlorfenil)-N-[4-(2-hidroksietil)-tiazol-2-il]-propionamid (68,1 mg, 58%) u obliku bele pene, t.t. 85-86°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C19H22CI2N2O2S (M+H) + 413,0858, nađeno 413,0838.
Primer 17
3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-(4-hidroksimetil-
tiazol-2-il)-propionamid
Rastvor etil-estra 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (koji je dobiven u primeru 1(B)(f), 200 mg, 0,45 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) na 25°C polako je tretiran natrijum-borhidridom (26,0 mg, 0,68 mmol). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 48 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je polako razorena ukapavanjem vode. Dobivena reakciona smeša je raspodeljena između vode i etilacetata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-suifata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-(4-hidroksimetil-tiazol-2-il)-propionamid (44,9 mg, 25%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 88-90°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H2oCl2N202S (M<+>) 398,0623, nađeno 398,0631.
Primer 18
{2-[3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetna kiselina
Rastvor etil-estra {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline (koji je dobiven u primeru l(B)(c), 198,1 mg, 0,44 mmol) u apsolutnom etanolu (2,2 ml) je tretiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (910 ul, 0,91 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu da se udalji apsolutni etanol. Preostali ostatak je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 150 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobiveni beli ostatak je dobro ispran hladnom vodom i potom osušen dajući {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetnu kiselinu (150 mg, 81%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 100-102°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C19H20CI2N2O3S (M+H)<+>427,0650, nađeno 427, 0633.
Primer 19
2-[3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionilamino]-tiazol-5-karboksilna kiselina
Rastvor etil-estra 2-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil) -propionilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline (koji je dobiven u primeru l(B)(g), 1,0 g, 2,27 mmol) u apsolutnom etanolu (10 ml) je tretiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hiđroksida (4,77 ml, 4,77 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu da se udalji apsolutni etanol. Preostali žuti ostatak je zakiseljen do pH = 2 sa koncentrovanom hlorovođoničnom kiselinom i zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 75 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prekristalizacija iz etilacetata je dala 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionil-amino]-tiazol-5-karboksilnu kiselinu (210 mg, 22%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 269-270°C, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci8H18Cl2N203S (M+H)<+>413, 0493, nađeno 413,0483.
Primer 20
2-[3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionilamino]-tiazol-4-karboksilna kiselina
Rastvor etil-estra 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (koji je dobiven u primeru 1(B)(f), 600 mg, 1,36 mmol) u apsolutnom etanolu (6 ml) je tretiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (2,85 ml, 2,85 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu da se udalji apsolutni etanol. Preostali žuti ostatak je zakiseljen do pH = 2 sa koncentrovanom hlorovođoničnom kiselinom i zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Taloženje iz smeše 1/1 heksani/etilacetat je dalo 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-karboksilnu kiselinu (399 mg, 71%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 285-287°C, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci8HiSCl2N203S(M+H)+ 413,0493, nađeno 413,0481.
Primer 21
(A) Metil-estar {2-[3-ciklopentil-2- (3 , 4-dihlorfenil) -
propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline
Rastvor {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil) - propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline (koja je dobivena u primeru 18, 95,4 mg, 0,223 mmol) u metanolu (1,1 ml) tretiran je sa jednom kapi koncentrovane sumporne kiseline. Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu da se udalji metanol. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (100 ml). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propioniiamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline (77,2 mg, 78%) u obliku žutog viskoznog ulja, FAB-HRMS m/e izračunato za C20H22CI2N2O3S (M<+>H)<+>441, 0807, nađeno 441,0804.
(B) Radeći na nalogan način dobiveni su:
(a) Iz 2-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlorfenil)-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (koja je dobivena u primeru 20} dobiven je metil-estar 2-[3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlorfenil) -propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije, t.t. 153-155°C, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci^oC^^C^S (M+H) + 427,0650, nađeno 427,0659. (b) Iz 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline (kojaje dobivena u primeru 19) dobiven je metil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije, t.t. 150-151°C, FAB-HRMS m/e izračunato za Cigt^aC^^CbS (M+H) + 427,0650, nađeno 427,0650.
Primer 22
(A) 3-Ciklopentil-2-(4-nitro-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-điizopropilamida (430,55 ml 0,3M skladišnog rastvora, 129,16 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je etil-estrom (4-nitro-fenil)-sirćetne kiseline (26,32 g, 125,83 mmol) u smeši tetrahidrofuran/heksametilfosforamid (312,5 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je dodat jodmetilciklopentan (27,75 g, 132,1 mmol) u heksametilfosforamidu (27,75 ml). Smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (250 ml). Ova smeša je koncentrovana, razblažena vodom (250 ml) i ekstrahovan etilacetatom (3 x 300 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (2 x 250 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 98/2 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-cikiopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (28,30 g, 77,2%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H21NO4(M<+>) 291, 1470, nađeno 291, 1470.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (14,1 g, 48,06 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda (300 ml, 3:1) je tretiran litijum-hidroksidom (4,35 g, 103,67 mmol). Reakciona smeša je mešana 21 sat na 25°C. Zatim je tetrahidrofuran udaljen u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (75 ml) i ekstrahovan etrom (3 x 75 ml). Vodeni sloj je zakiseljen do pH = 1 sa 3N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobiveni proizvod je ekstrahovan metilenhloridom (3 x 75 ml), ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 100 ml), osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionsku kiselinu (11,97 g, 93,6%) u obliku žute čvrste materije, t.t. 119-125°C, EI-HRMS m/e izračunato za CuHitNO« (M<+>) 263, 1157, nađeno 263,1162.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (131 mg, 0,5 mmol) u metilenhloridu (5,0 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (1,0 ml, 2,0 mmol) i nekoliko kapi A?,iV-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 15 minuta a zatim je mešana 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminotiazola (110 mg, 1,0 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) i W,N-điizopropiletilaminom (0,28 ml, 0,55 mmol). Rastvor je mešan 24 sata na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (38 mg, 22,4%) u obliku žute čvrste materije, t.t. 186-187°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17Hl9N303S (M<+>) 345,1147, nađeno 345,1148.
(B) Na analogan način je dobiven:
(a) Iz etil-2-amino-4-tiazol-g!ioksilata i 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline je dobiven etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-i1}-okso-sirćetne kiseline (57,5%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 134-136°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C2iH23N30sS (M+H)<+>446, 1400, nađeno 44 6,138 6.
Primer 23
Etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionil-amino]-tiazol-4-xl}-sirćetne kiseline
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 22A, 263,0 mg, 1,0 mmol) u N,W-dimetilformamidu (10 ml) je tretiran sa 0-benzotriazol-l-il-iV, N, N', N'-tetrametil-uroni jum-heksafluorfosfatom (379 mg, 1,0 mmol), etil-estrom (2-aminotiazol-4-il)-sirćetne kiseline (279 mg, 1,5 mmol) i W,N-điizopropiletilaminom (0,34 ml, 2,0 mmol). Reakciona smeša je mešana 5 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim sipana u 2N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (25 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 25 ml). Organski slojevi su spojeni i sukcesivno ispirani vodom (1 x 75 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 75 ml) , zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 75 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat) je dala etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazoi-4-il}-sirćetne kiseline (70,0 mg, 39,4%) u obliku bledožutog ulja, FAB-HRMS m/e izračunato za C21H25N3O5S (M+H)<+>432, 1593, nađeno 432, 1595.
Primer24
Metil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionil-amino]- tiazol -4-il} -sirćetne kiseline
Rastvor etil-estra {2-[3-ciklopentil-2-{4-nitro-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline (koji je dobiven u primeru 23, 160 mg, 0,37 mmol) u metanolu (10 ml) tretiran je katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana 68 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) je dala metil-estar {2-[3-ciklopentil-2- (4-nitro-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline (82,3 mg, 53,3%) u obliku bledožutog ulja, FAB-HRMS m/e izračunato za C20H23N3O5S (M+H)<+>418, 1436, nađeno 418,1424.
Primer 25
Metil-estar {2-[2-(4-amino-fenil)-3-ciklopentil-propionil-amino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline
Rastvor metil-estra {2-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-.il}-sirćetne kiseline (koji je dobiven u primeru 24, 75,3 mg, 0,18 mmol) u etilacetatu (25 ml) tretiran je sa 10%-nim paladijumom na aktivnom uglju. Reakciona smeša je mešana pod gasovitim vodonikom pri 4,225 atm (0,43 MPa) pri 25°C u toku 4 sata. Katalizator je zatim odfiltriran kroz kratku kolonu celita (uz eluiranje etilacetatom). Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući metil-estar { 2~[ 2-(4-amino-fenil) -3-ciklopentil-propionil-amino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline (64,5 mg, 93,3%) u obliku žutomrkog ulja, EI-HRlMS m/e izračunato za C2oH25N303S (M)<+>387, 1616, nađeno 387,1612.
Primer 2 6
Metil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionil-
amino]- tiazol-4-karboksilne kiseline
Rastvor etil-estra 2-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (koji je dobiven u primeru 39 (B) (b), 135 mg, 0,32 mmol) u metanolu (10 ml) tretiran je katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana 68 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (71,4 mg, 54,8%) u obliku bledožute čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C19H21N3O5S (M<+>) 403,1201, nađeno 403,1188.
Primer 27
Metil-estar 2-[2-(4-amino-fenil)-3-ciklopentil-propionil-
amino]-tiazol-4-karboksilne kiseline
Rastvor metil-estra 2-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil ) -propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (koji je dobiven u primeru 26, 60,0 mg, 0,14 mmol) u etilacetatu (25 ml) tretiran je sa 10%-nim paladijumom na aktivnom uglju. Reakciona smeša je mešana pod gasovitim vodonikom pri 4,225 atm (0,43 MPa) pri 25°C u toku 4,5 sata. Katalizator je zatim odfiltriran kroz kratku kolonu celita (uz eluiranje etilacetatom). Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući metil-estar 2-[2-(4-amino-fenil ) -3-ci klopenti1-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (61,3 mg, 100%) u obliku bledožutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C19H23N3O3S (M)<+>373, 1460, nađeno 373,1454.
Primer 28
(A)Etil-estar {2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (141,3 ml 0,32M skladišnog rastvora, 45,0 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je (3-hlor-fenil)-sirćetnom kiselinom (3,41 g, 20,0 mmol) u smeši tetrahidrofurana/1, 3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinona (49,7 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 1 sat. Zatim je dodat jodmetilciklopentan (4,64 g, 22,08 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (4,64 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25<U>C i potom mešana na 25°C u toku 48 sati. Reakciona smeša je zatim razorena sporim ukapavanjem 2N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (50 ml) . Proizvod je ekstrahovan etilacetatom (1 x 150 ml), dobiveni ekstrakt je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 85/15 heksani/etilacetat) je dala 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (3,68 g, 72,9%) u obliku žute čvrste materije, t.t. 70-72°C, EI-HRMS m/e izračunato za C14H17C102(M<+>) 252, 0917, nađeno 252, 0915.
Rastvor 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (252 mg, 1,0 mmol) u metilenhloridu (10 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) i nekoliko kapiN,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 15 minuta a zatim je mešana 2 sata na 25°C. Reakciona smeša zatim tretirana etil-estrom (2-amino-tiazol-4-il)-sirćetne kiseline (409 mg, 2,2 mmol) iN, N-diizopropiletilaminom (0,5 mi, 2,4 mmol). Ovaj rastvor je mešan 48 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala etil-estar {2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline (254 mg, 60,3%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 121-125°C, EI-HRMS m/e izračunato za C2iH25CiN203S (M<+>) 420, 1274, nađeno 420,1268.
(B) Na analogan način su dobiveni:
(a) Iz etil-estra 2-amino-tiazol-4-karboksilne kiseline i 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline je dobiven etil-estar 2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopenti 1-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije, t.t. 167-168°C, EI-HRMS m/e izračunato za C2oH23ClN203S (M<+>) 406,1117, nađeno 406, 1103. (b) Iz 2-amino-piridina i 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline je dobiven 2-(3-hlor-fenil) -3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci9H21ClN20 (M<+>) 328,1342, nađeno 328,1333. (c) Iz metil-estra 6-amino-nikotinske kiseline i 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline je dobiven metil-estar 6-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-
propionilaminoj-nikotinske kiseline u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C21.H23CIN2O3 (M<+>) 386, 1397, nađeno 386,1398.
Primer 2 9
Metil-estar {2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionil-
amino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline
Rastvor etil-estra {2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline (koji je dobiven u primeru 28, 177,2 mg, 0,42 mmol) u metanolu (15 ml) tretiran je katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana 40 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat) je dala metil-estar {2-[2-(3-hlor-fenil) -3-ci klopentil-propioni lamino]-tiazol-4-il} -sirćetne kiseline (104,4 mg, 60,9%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C2oH23ClN203S (M1*) 406, 1117, nađeno 406,1118.
Primer 30
Metil-estar 2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionil-amino]-tiazol-4-karboksilne kiseline
Rastvor etil-estra 2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (koji je dobiven u primeru 28(B)(a), 94,5 mg, 0,23 mmol) u metanolu (15 ml) tretiran je katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana 40 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-[2-(3-hlor-fenil) -3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4~ karboksilne kiseline (36,8 mg, 40,3%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 95-98°C, EI-HRMS m/e izračunato za C19H21CIN2O3S (M<*>) 392, 0961, nađeno 392, 0989.
Primer 31
(A) Etil-estar {2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (78,0 ml 0,9IM skladišnog rastvora, 70,98 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je (4-hlor-fenil)-sirćetnom kiselinom (5,76 g, 33,8 mmol) u smeši tetrahidro-furan/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (84 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 1 sat. Zatim je dodat jodmetilciklopentan (7,45 g, 35,49 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2 ml). Ovaj rastvor je mešan na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (20 ml). Višak rastvarača je uklonjen u vakuumu. Ostatak je zakiseljen do pH = 1 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Smeša je zatim sipana u vodu (150 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etil-acetat) je dala 2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (6,76 g, 79,1%) u obliku žute čvrste materije, t.t. 82-84°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci4Hi7C102(M<+>) 252,0917, nađeno 252,0906.
Rastvor 2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (252 mg, 1,0 mmol) u metilenhloridu (10 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,55 ml, 1,1 mmol) i nekoliko kapi W,W-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 15 minuta a zatim je mešana 1,5 sat na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana etil-estrom (2-amino-tiazol-4-il)-sirćetne kiseline (409 mg, 2,2 mmol) iN, N-diizopropiletilaminom (0,5 ml, 2,4 mmol). Ovaj rastvor je mešan 24 sata na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 85/15 heksani/etilacetat) je dala etil-estar {2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline (183,3 mg, 43,5%) u obliku bledožutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C21H25CIN2O3S (M<+>) 420, 1274, nađeno 420, 1272.
(B) Na analogan način su dobiveni:
(a) Iz etil-estra 2-aminotiazol-4-karboksilne kiseline i 2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline je dobiven etil-estar 2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopenti1-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije, t.t. 114-116°C, EI-HRMS m/e izračunato za C20H23CIN2O3S (M<+>) 406, 1117, nađeno 406, 1119. (b) Iz 2-aminopiridina i 2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline je dobiven 2-(4-hlor-fenil) -3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci9H2iClN20 (M<+>) 328,1342, nađeno 328,1355. (c) Iz metil-estra 6-amino-nikotinske kiseline i 2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline je dobiven metil-estar 6-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinske kiseline u obliku bele pene, EI-HRMS m/e izračunato za C21H23C1N203(M<+>) 386,1397, nađeno 386,1384.
Primer 32
Metil-estar 2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionil-amino]-tiazol-4-karboksilne kiseline
Rastvor etil-estra 2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (koji je dobiven u primeru 31(B)(a), 105 mg, 0,25 mmol) u metanolu (10 ml) tretiran je katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana 68 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Tečna hromatografija pod visokim pritiskom (Chromegasphere SI-60, 10 um, 60 A, 25 cm x 23 cm ID, 75/25 heptan/etil-acetat) je dala metil-estar 2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopenti 1-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (41,3 mg, 40,7%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 156-157°C, EI-HRMS m/e izračunato za C19H21CIN2O3S (M<+>) 392,0961, nađeno 392,0956.
Primer 33
Metil-estar {2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionil-amino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline
Rastvor etil-estra {2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-iI}-sirćetne kiseline (koji je dobiven u primeru 31A, 76,1 mg, 0,18 mmol) u metanolu (5 ml) tretiran je katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana 72 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Tečna hromatografija pod visokim pritiskom (Chromegasphere SI-SO, 10 um, 60 A, 25 cm x 23 cm ID, 75/25 heptan/etil-acetat) je dala metil-estar {2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionil-amino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline (21,5 mg, 29,2%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C20H23CIN2O3S (M<+>) 406, 1117, nađeno 406,1114.
Primer 34
2-(4-Hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-(5-hidroksimetil-tiazol-2-il)-propionamid
Rastvor metil-estra 2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopenti1-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (koji je dobiven u primeru 32, 127,7 mg, 0,31 mmol) u tetrahidrofuranu (0,4 ml) dodat je pri 0°C u suspenziju (mutljag) litijum-aluminijum-hidrida (15,0 mg, 0,39 mmol) u tetrahidrofuranu (2,24 ml). Reakciona smeša je mešana pri 0°C u toku 2 sata. Reakcija je zatim prekinuta ukapavanjem vode. Reakciona smeša je zatim razblažena većom količinom vode (25 ml) i ekstrahovana etilacetatom
(3 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) je dala 2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-(5-hidroksimetil-tiazol-2-il)-propionamid (63,4 mg, 55,4%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 115-117°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H2iClN202S (M<+>) 364,1012, nađeno 364,1004.
Primer 35
3-Ciklopentil-N-(4-hidroksimetil-tiazol-2-il)-2-(4-metansulfonil-fenil) -propionamid
Rastvor etil-estra 2-[3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-f enil) -propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (koji je dobiven u primeru 3(B)(b), 130 mg, 0,29 mmol) u dietiletru (2 ml) ohlađen je na 0°C i zatim polako tretiran litijum-aluminijum-hidridom (17 mg, 0,44 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i zatim je mešana 4 sata na toj temperaturi. Posle 4 sata mešanja na 25°C, hromatografija na tankom sloju je pokazala prisustvo polazne materije. U reakcionu srnešu je dodata dodatna količina litijum-aluminijum-hidrida (11 mg, 0,29 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na 25°C u toku 15 sati. Reakciona smeša je zatim polako razorena ukapavanjem vode. Dobivena smeša je raspodeljena između vode i etilacetata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, etilacetat) je dala 3-ciklopentil-N-(4-hidroksimetil-tiazol-2-il)-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionamid (55 mg, 46%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 124-126°C, EI-HRMS m/e izračunato za CigH^NsO^ (M<+>) 408, 1178, nađeno 408,1164.
Primer 36
3-Ciklopentil-N-[4- (2-hidroksietil) -tiazol-2-il]-2- (4-
metansulfonil-fenil)-propionamid
Rastvor etil-estra {2-[3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-f enil ) -propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline (koji je dobiven u primeru 3(B)(d), 120 mg, 0,26 mmol) u dietiletru (500 ul) ohlađen je na 0°C i zatim polako tretiran litijum-aluminijum-hidridom (15 mg, 0,39 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i zatim je mešana 1 sat na toj temperaturi. Posle 1 sat na 25°C, hromatografija na tankom sloju još uvek je pokazivala prisustvo etil-estra {2-[3-ciklopentil-2-(4-metansulf onil-f enil) -propionilamino]-tiazol-4-il} -sirćetne kiseline. U reakcionu smešu je dodata dodatna količina litijum-aluminijum-hidrida (10 mg, 0,26 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na 25°C u toku 1 sat. Reakciona smeša je zatim polako razorena ukapavanjem vode
(10 ml). Dobivena smeša je raspodeljena između vode i etilacetata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-N-[4-(2-hidroksietil)-tiazol-2-il]-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionamid (20 mg, 18%) u obliku žute pene, t.t. 84-87°C, EI-HRMS m/e izračunato za C20H26N2O4S2(M<+>) 422, 1334, nađeno 422,1335.
Primer 37
Metil-estar( 2R) -2-[3-ciklopentil-2- (3,4-dihlor-fenil) -
propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline
Rastvor trifenilfosfina (164 mg, 0,63 mmol) u metilenhloridu (3 ml) ohlađen je na 0°C i zatim u malim porcijama tretiran W-bromsukcinimidom (112 mg, 0,63 mmol). Dobivena narandžasta reakciona smeša je mešana 20 minuta na 0°C a zatim je tretirana( 2R)-3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionskom kiselinom (koja je dobivena u primeru 54, 150 mg, 0,52 mmol). Reakciona smeša je mešana dodatnih 15 minuta na 0°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana metil-estrom 2-aminotiazol-4-karboksilne kiseline (181 mg, 1,15 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 15 sati na 25°C. Sirova reakciona smeša je direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) dajući nečist metil-estar( 2R) -2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline. Ovaj nečist proizvod je razblažen etilacetatom i zatim ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Or<g>anski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući čist metil-estar{ 2R) -2-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline (92 mg, 41%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 143-144°C, [a]<23>5s9= -10,2° (c = 0,98, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C19H2qC12N203S (M<+>) 426, 05-72, nađeno 426, 0562.
Primer 38
(A) 3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid
Rastvor trifenilfosfina (28,80 g, 109,8 mmol) i imidazola (14,9 g, 219,6 mmol) u metilenhloridu (160 ml) ohlađen je na 0°C i zatim polako tretiran jodom (27,87 g, 109,8 mmol). Reakciona smeša je zatim ukapavanjem tretirana rastvorom ciklopentilmetanola (10,0 g, 99,8 mmol) u metilenhloridu (10 ml). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i mešana 4 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i potom ekstrahovana metilenhloridom (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su sušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu pri 25°C. Dobivena čvrsta materija je ispirana pentanom (4 x 50 mi) i filtrirana kroz kratku kolonu silikagela. Filtrat je koncentrovan u vakumu pri 25°C dajući jodmetilciklopentan (18,48 g, 88%) u obliku bistre bezbojne tečnosti, EI-HRMS m/e izračunato za C6HnJ (M<+>) 209, 9906, nađeno 209, 9911.
Rastvor diizopropilamina (13,36 ml, 101,89 mmol) u tetrahidrofuranu (250 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 2,OM rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (51 ml, 101,89 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 15 minuta a zatim je polako preko kanile dodat rastvor 3,4-dihlor-fenilsirćetne kiseline (9,08 g, 44,3 mmol) u tetrahidrofuranu (60 ml) i heksametilfosforamidu (20 ml). Svetložut rastvor je ostavljen da se meša 1 sat na -78°C a zatim je polako preko kanile dodat rastvor jodmetilciklopentana (11,17 g, 53,2 mmol) u heksametilfosforamidu (10 ml). Reakciona smeša je mešana 1 sat na -78°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 14 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim zakiseljena do pH = 2 ukapavanjem IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, hloroform a zatim 99/1 hloroform/metanol) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionsku kiselinu (10,28 g, 81%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 74,5-76, 9°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci4H16Cl202(M<+>) 286,0527, nađeno 286,0534.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline (114 mg, 0,39 mmol) u metilenhloridu
(10 ml) je tretiran sa jednom kapiN,W-dimetilformamidai zatim ohlađen na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2, OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,22 ml, 0,44 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta a zatim je tretirana rastvorom 2-aminopiridina (78 mg, 0,83 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,16 ml, 0,95 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 14 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (2 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, heksani zatim 19/1 do 4/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid (58 mg, 50%) u obliku bele pene, EI-HRMS m/e izračunato za C19H20CI2N2O (M<+>) 362, 0953, nađeno 362, 0955.
(B) Radeći na analogan način dobiveni su:
(a) Iz 2-amino-5-nitropiridina i 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-nitropiridin)-2-il-propicnamid u obliku žutonarandžaste pene, EI-HRMS m/e izračunato za Ci9H19Cl2N303(M<+>) 407, 0803, nađeno 407,0799. (b) Iz 2-amino-5-karboksimetilpiridina i 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-karboksimetilpiridin)-2-il-propionamid u obliku bele pene, EI-HRMS m/e izračunato za C21H22CI2N2O3(M<+>) 420, 1007, nađeno 420,0994. (c) Iz 4-aminopirimidina i 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline dobiven je 3-
ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-pirimidin-6-il-propionaraid u obliku bele pene, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H19Cl2N30 (M<+>) 363, 0905, nađeno 363,0910. (d) Iz 2-amino-5-metilpiridina i 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-metilpiridin)-2-il-propionamid u obliku bele čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C20H22CI2N2O (M<+>) 376, 1109, nađeno 376,1119. (e) Iz 2-amino-4-metilpiridina i 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(4-metilpiridin)-2-il-propionamid u obliku bele čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C20H22CI2N2O (M<+>) 376, 1109, nađeno 376,1106. (f) Iz 2-amino-6-metilpiridina i 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(6-metiipiridin)-2-il-propionamid u obliku žute čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C2oH22Cl2N20 (M<+>) 376, 1109, nađeno 376,1107. (g) Iz 2-amino-5-hlorpiridina i 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-hlorpiridin)-2-il-propionamid u obliku bele pene, EI-HRMS m/e izračunato za Ci9H19Cl3N20 (M<+>) 396,0563, nađeno 396, 0564. (h) Iz 2-amino-5-brompiridina i 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-brompiridin)-2-il-propionamid u obliku bele čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C19Hi9BrCl2N20 (M<+>) 440, 0058, nađeno 440, 0066.
Primer 39
(A) 3-Ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 22, 263 mg, 1,0 mmol) u metilenhloridu (5 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) i nekoliko kapi W,W-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 15 minuta a zatim na 25°C u toku 1 sat. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminopiridina (207 mg, 2,2 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) i W, A7-điizopropiletil-aminu (0,42 ml, 2,5 mmol). Reakciona smeša je mešana 24 časa na 25°C. Posle tog perioda reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid (110,2 mg, 32,5%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 152-154°C, EI-HRMS m/e izračunato za C19H21N3O3(M<+>) 339, 1582, nađeno 339, 1581.
(B) Radeći na analogan način dobiveni su:
(a) Iz 4-aminopirimidina i 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-pirimidin-4-il-propionamid u obliku bele čvrste materije, t.t. 152-153°C,
EI-HRMS m/e izračunato za C18H2oN403(M<+>) 340, 1535, nađeno 340,1533. (b) Iz etil-estra 2-amino-tiazol-4-karboksilne kiseline i 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline dobiven je etil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 110-115°C, EI-HRMS m/e izračunato za C2oH23N305S (M<+>) 417, 1358, nađeno 417,1346.Primer 40 3-Ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-piridin-2-il- propionamid
Rastvor diizopropilamina (3,2 ml, 23,16 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10,3 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (3,4 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 10M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (2,3 ml, 23,16 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim ukapavanjem tretirana rastvorom 4-(metiltio)fenilsirćetne kiseline (2,01 g, 11,03 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10,3 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (3,4 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (2,55 g, 12,13 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -78°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 24 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom i potom koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovana etilacetatom (1 x 200 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metiI-sulfanil-fenil)-propionsku kiselinu (1,01 g, 35%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 91-93°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H2q02S (M<+>) 264, 1184, nađeno 264, 1177.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionske kiseline (200 mg, 0,76 mmol) i trifenilfosfina (198 mg, 0,76 mmol) u metilenhloridu (2 mi) ohlađen je na 0°C i zatim tretiran AT-bromsukcinimidom (150 mg, 0,84 mmol) u malim porcijama. Posle potpunog dodavanjaN-bromsukcinimida, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Narandžasta reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminopiridinom (151 mg, 1,60 mmol) i dobivena reakciona smeša je mešana 15 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Ostatak je raspodeljen između vode i etilacetata. Organski sloj je sukcesivno ispiran sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid (83 mg, 32%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 127-128°C, EI-HRMS m/e izračunato za C20H24N2OS (M<+>) 340, 1609, nađeno 340,1611.
Primer 41
3-Ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil) -propionamid
Rastvor diizopropilamina (2,4 ml, 16,80 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (6,7 ml, 16,80 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim ukapavanjem tretirana rastvorom 4-(trifluormetiltio)fenilsirćetne kiseline (1,89 g, 8,00 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 55 minuta na
-78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (1,85 g, 8,80 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 41 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razorena vodom i potom koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične
kiseline i zatim ekstrahovana etilacetatom (1 x 300 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-trifluor-metilsulf anil-fenil)propionsku kiselinu (1,47 g, 58%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 69-71°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H17F302S {M<+>) 318,0901, nađeno 318,0912.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil) -propionske kiseline (59,6 mg, 0,187 mmol) i trifenilfosfina (49,1 mg, 0,187 mmol) u metilenhloridu (4 68 ul) ohlađen je na 0°C i zatim tretiranN-bromsukcinimidom (36,7 mg, 0,206 mmol) u malim porcijama. Posle potpunog dodavanja iV-bromsukcinimida, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Narandžasta reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminopiridinom (35,2 mg, 0,374 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Ostatak je razblažen etilacetatom (50 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 50 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 50 ml), vodom (1 x 50 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetil-sulf anil-f enil) -propionamid (25,0 mg, 34%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 101-102°C, EI-HRMS m/e izračunato za C20H21F3N2OS (M<+>) 394, 1327, nađeno 394, 1321.
Primer 42
3-Ciklopenfcil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid
Rastvor 2-aminopiridina (95 mg, 1,01 mmol) u acetonitrilu (2 ml) tretiran je 3-ciklopentil-2- (4-metansulfonil-fenil)-propionskom kiselinom (koja je dobivena u primeru 3(A), 250 mg, 0,84 mmol), trifenil-fosfinom (243 mg, 0,93 mmol), trietilaminom (350 ul, 2,53 mmol) i ugljentetrahloridom (1 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 15 sati na 25°C. Mutna reakciona smeša je razblažena vodom i zatim ekstrahovana metilenhloridom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etil-acetat) je dala nečist 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil) -N-piridin-2-il-propionamid. Prekristalizacija iz smeše heksani/metilenhlorid je dala čist 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid (170 mg, 54%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 172-173°C, EI-HRMS m/e izračunato za C20H24N2O3S (M<+>) 372,1508, nađeno 372,1498.
Primer 43
(A)3-Ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetan-sulf onil-f enil) -propionamid
Rastvor diizopropilamina (2,4 ml, 16,80 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (6,7 ml, 16,80 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim ukapavanjem tretirana rastvorom 4-(trifluormetiltio)fenilsirćetne kiseline (1,89 g, 8,00 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 55 minuta na
-78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (1,85 g, 8,80 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 41 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razorena vodom i potom koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovana etilacetatom (1 x 300 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1
heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-trifluor-metilsulf anil-f enil ) propionsku kiselinu (1,47 g, 58%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 69-71°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H17F3O2S (M<+>) 318, 0901, nađeno 318,0912.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil ) propionske kiseline (1,33 g, 4,18 mmol) u metanolu (10 ml) tretiran je polako sa 4 kapi koncentrovane sumporne kiseline. Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 36 sati. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi na 25°C i potom koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Ostatak je razblažen etilacetatom (200 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 97/3 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-trifluor-metilsulf anil-f enil ) -propionske kiseline (1,37 g, 99%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H19F3O2S (M<+>) 332, 1058, nađeno 332, 1052.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-trifluor-metilsulf anil-f enil) -propionske kiseline (1,14 g, 3,43 mmol) u metilenhloridu (8,6 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80-85%, 2,00 g u odnosu na čistoću 80%, 9,26 mmol). Reakciona smeša je mešana 17 sati na 25°C nakon čega je hromatografija na tankom sloju pokazala prisustvo dva nova proizvoda sa nižim Rfvrednostima. U reakcionu smešu je dodato još 2,00 g 3-hlorperoksibenzoeve kiseline da se realizuje konverzija sulfoksida do sulfona i rezultujuća reakciona smeša je mešana 3 dana na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se udalji metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionske kiseline (1,19 g, 95%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi9F304S (M<T>) 364, 0956, nađeno 364,0965.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-trifluor-metansulfonil-fenil) -propionske kiseline (708,2 mg, 1,94 mmol) u tetrahidrofuranu (2,4 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (3,6 ml, 2,92 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 2 3 sata a zatim je koncentrovana u vakumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostali vodeni sloj je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući čvrstu materiju krem boje. Ova čvrsta materija je prečišćena trljanjem sa smešom dietiletar/petroletar dajući čistu 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionsku kiselinu (527,0 mg, 77%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 143-145°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H17F304S (M<+>) 350,0800, nađeno 350,0816.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil) -propionske kiseline (118,9 mg, 0,34 mmol) i trifenilfosfina (133,5 mg, 0,51 mmol) u metilenhloridu (848 ul) je ohlađen na 0°C i zatim tretiranN-bromsukcinimidom (102,7 mg, 0,58 mmol) u malim porcijama. Posle potpunog dodavanja N-bromsukcinimida, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 45 minuta na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminopiridinom (95,8 mg, 1,02 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 22 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 5/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid (37,1 mg, 26%) u obliku svetložute čvrste materije, t.t. 151-153°C, EI-HRMS m/e izračunato za C20H21F3N2O3S (M<+>) 426, 1225, nađeno 426,1220.
(B) Na analogan način su dobiveni:
(a) Iz 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil ) -propions ke kiseline i 2-amino-5-hlorpiridina dobiven je N-(5-hlor-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 146-148°C, EI-HRMS m/e izračunato za C2oH2oClF3N203S (M<+>) 460, 0835, nađeno 460, 0846. (b) Iz 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil) -propionske kiseline i 2-amino-5-metilpiridina dobiven je 3-ciklopentil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 155-157°C, EI-HRMS m/e izračunato za C2iH23F3N203S (M<T>) 440, 1381, nađeno 440,1376. (c) Iz 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil) -propionske kiseline i metil-estra 6-amino-nikotinske kiseline dobiven je metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propioni1-amino]-nikotinske kiseline u obliku žute pene, t.t. 58-62°C, EI-HRMS m/e izračunato za C22H23F3N2O5S (M<+>) 484, 1280, nađeno 484,1274.Primer 44 3-Ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-N-piridin- 2-il-propionamid
Rastvor 4-hlor-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmol) u metanolu (40 ml) tretiran je jonoizmenjivačkom smolom Amberlvst® 15 (15,00 g). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 64 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je filtrirana da se udalji jonoizmenjivačka smola Amberlvst® 15. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 4-hlor-3-nitro-fenil-sirćetne kiseline (1,91 g, 89%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C9H8C1N04(M<+>) 229,0142, nađeno 229,0146.
Rastvor diizopropilamina (3,35 ml, 23,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (45 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (15 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2, 5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,56 ml, 23,9 mmol) u toku 10 minuta. Bledožuta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 20 minuta a zatim je polako tretirana rastvorom metil-estra 4-hlor-3-nitrofenil-sirćetne kiseline (5,00 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana u toku 15 minuta. Reakciona smeša je dobila tamnopurpurnu (skoro crnu) boju. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (4,58 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana na -78°C i potom ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 48 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (50 ml) i dobivena reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidrofuran. Ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml) i vodom (50 ml). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (2,17 g, 32%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H18ClN04(M<+>) 311, 0924, nađeno 311, 0927.
Rastvor metil-estra 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,00 g, 3,21 mmol) i natrijum-metansulfinata (0,36 g, 3,53 mmol) u dimetilsulfoksidu (3 ml) je zagrevan 5 sati na 130°C. Dobivena crna reakciona smeša je zatim sipana na led (20
g) pri čemu je došlo do formiranja smeđe lepljive supstance. Rezultujuća smeša je zatim tretirana
etilacetatom (50 ml) i vodom (50 ml) i slojevi su
razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionske kiseline (0,95 g, 84%) u obliku žutog gela, FAB-HRMS m/e izračunato za C16H2iN06S (M+H) * 356,1169, nađeno 356,1175.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-{4-metan-sulf onil-3-nitrof enil ) -propionske kiseline (865 mg, 2,43 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidro-furan. Rezultujući vodeni ostatak je razblažen vodom (25 ml) i zatim tretiran IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml). Rezultujući vodeni sloj je zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/4 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionsku kiselinu (723 mg, 87%) u obliku bele pene. Analitički podaci ukazuju na prisustvo male nečistoće, međutim, dobivena 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionska kiselina je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Rastvor trifenilfosfina (138 mg, 0,53 mmol) u metilenhloridu (2 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako u malim porcijama tretiran iV-bromsukcinimidom (94 mg, 0,53 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C i zatim tretirana 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionskom kiselinom (150 mg, 0,44 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 5 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i na toj temperaturi mešana 25 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminopiridinom (91 mg, 0,97 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Sirova reakciona smeša je direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) dajući 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-N-piridin-2-il-propionamid (106 mg, 58%) u obliku bele pene, t.t. 92-95°C (pena do gela), FAB-HRMS m/e izračunato za C2oH23N305S (M+H)<+>418, 1436, nađeno 418, 1430.
Primer 45
Metil-estar 6-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline
Smeša 6-aminonikotinske kiseline (4,0 g, 28,9 mmol), metanola (75 ml) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (4 ml) je zagrevana uz refluksovanje u toku 16 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobivena čvrsta materija je tretirana vodom (20 ml) i dovoljnom količinom natrijum-bikarbonata da se podesi pH = 8. Rastvor je zatim ekstrahovan etilacetatom (3 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući metil-estar 6-aminonikotinske kiseline (3,12 g, 71%) u obliku bele pene, EI-HRMS m/e izračunato za C7H8N202(M<+>) 152,0586, nađeno 152,0586.
Rastvor trifenilfosfina (1,23 g, 4,69 mmol) u metilenhloridu (15 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran A/-bromsukcinirnidom (947 mg, 5,32 mmol). Dobiveni rastvor smeđe-purpurne boje je mešan 5 minuta na 0°C i zatim tretiran3-ciklopentil-2( R)-(3,4-dihlorfenil)-propionskomkiselinom (koja je dobivena u primeru 54, 900 mg, 3,13 mmol) . Reakciona smeša je mešana na 0°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 45 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana metil-estrom 6-aminonikotinske kiseline (620 mg, 4,07 mmol) i piridinom (0,38 ml, 4,7 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 20 sati na 25°C. Rezultujuća reakciona smeša je razblažena vodom (15 ml) i zatim ekstrahovana metilen-hloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 9/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 6-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionilaminoj-nikotinske . kiseline (1,10 g, 84%) u obliku bele pene, [a]23589 = -68, 0° (c = 0,128, hloroform), FAB-HRMS m/e izračunato za C2iH22Cl2N203(M+H)<+>421, 1086, nađeno 421,1079.
Primer46
6-[3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilamino]-nikotinska kiselina
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-karboksimetilpiridin)-2-il-propionamida (koji je dobiven u primeru 38(B)(b), 50 mg, 0,12 mmol) u etanolu (10 ml) tretiran je na 25°C vodenim rastvorom kalijum-hidroksida (20 mg, 0,36 mmol) u vodi (2 ml). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 2 sata. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom (5 ml). Etanol je uklonjen u vakumu. Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH = 2 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Rastvor je ekstrahovan metilenhloridom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat sa sirćetnom kiselinom) je dala 6-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilaminoj-nikotinsku kiselinu (34 mg, 71%) u obliku bele pene, EI-HRMS m/e izračunato za C20H20CI2N2O3(M<+>) 406, 0851, nađeno 406, 0852.
Primer 47
6-[2-(4-Hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinska kiselina
Rastvor metil-estra 6-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinske kiseline (koji je dobiven u primeru 31(B)(c), 62,6 mg, 0,16 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda/metanol (0,40 ml, 3:1:1) tretiran je sa 2N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (0,16 ml, 0,32 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 24 sata. Zatim je reakciona smeša sipana u vodu i ekstrahovana hloroformom (2 x 30 ml). Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH = 1 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Proizvod je ekstrahovan smešom hloroform/metanol (9:1, 3 x 25 ml). Dobiveni ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat sa sirćetnom kiselinom) je dala 6-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilaminoj-nikotinsku kiselinu (17,0 mg, 31,5%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 206-208°C, EI-HRMS m/e izračunato za C2oH21ClN202(M<+>) 372, 1240, nađeno 372,1244.
Primer 48
6-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionil-amino]-nikotinska kiselina
Rastvor metil-estra 6-[3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-f enil) -propionilamina]-nikotinske kiseline (koji je dobiven u primeru 53(B) (a), 100 mg, 0,23 mmol) u tetrahidrofuranu (500 ul) tretiran je sa 0,8N vodenim rastvorom litijum-hidroksida (300 ul, 0,23 mmol). Rastvor je mešan pri 25°C u toku 4 sata. Zatim je reakciona smeša direktno prečišćena hromatografijom na koloni. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 metanol/etilacetat) je dala 6-[3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-f enil) -propionilamino]-nikotinsku kiselinu (65 mg, 70%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 191-193°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C21H24N2O5S (M+H)<+>417, 1484, nađeno 417,1484.
Primer 49
3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-(5-hidroksimetil-piridin-2-il)-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-karboksimetil-piridin-2-il)-propionamida (koji je dobiven u primeru 38(B)(b), 398 mg, 0,95 mmol) u dietiletru (30 ml) ohlađen je na 0°C i polako tretiran litijum-aluminijum-hidridom (54 mg, 1,4 mmol). Dobivena suspenzija (mutljag) je ostavljena da se polako zagreje na 25°C. Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena vodom (10 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 15 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-(5-hidroksi-metil-piridin-2-il)-propionamid (131 mg, 35%) u obliku bele pene, EI-HRMS m/e izračunato za C20H22CI2N2O2(M<+>) 392,1058, nađeno 392,1062.
Primer 50
2-(4-Hlorfenil)-3-ciklopentil-N-(5-hidroksimetil-piridin-2-il)-propionamid
Rastvor metil-estra 6-[2-(4-hlorfenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinske kiseline (koji je dobiven u primeru 31 (B) (c), 83,3 mg, 0,21 mmol) u tetrahidrofuranu (2,1 ml) dodat je u ohlađenu (0°C) suspenziju (mutljag) litijum-aluminijum-hidrida (12,0 mg, 0,32 mmol) u tetrahidrofuranu (1,54 ml). Reakciona smeša je mešana pri 0°C u toku 2,5 sata. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem vode (25 ml). Reakciona smeša je dalje razblažena i ekstrahovana etilacetatom (3 x 35 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etil-acetat) je dala 2-(4-hlorfenil)-3-ciklopentil-N-(5-hidroksimetil-piridin-2-il)-propionamid (12,5 mg, 16,1%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 60-62°C, EI-HRMS m/e izračunato za C20H23CIN2O2(M<+>) 358, 1448, nađeno 358, 1443.
Primer 51
3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-(5-hidroksi-piridin-2-il)-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 38, 183 mg, 0,63 mmol) u metilenhloridu (6,37 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,35 ml, 0,7 mmol) i nekoliko kapiN, N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta a zatim 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana 5-benziloksi-piridin-2-ilaminom (281 mg, 1,44 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0,26 ml, 1,5 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat) je dala N-(5-benziloksi-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2- (3,4-dihlorfenil)-propionamid (150 mg, 50,0%) u obliku žute čvrste materije, t.t. 47-49°C, EI-HRMS m/e izračunato za C25H26CI2N2O2(M<+>) 469, 1449, nađeno 469,1455.
Rastvor N-(5-benziloksi-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionamida (145,3 mg, 0,3 mmol) u metanolu (5,1 ml) je tretiran je sa 10%-nim paladijumom na aktivnom uglju. Reakciona smeša je mešana pod pozitivnim pritiskom gasovitog vodonika (balon) pod atmosferskim pritiskom na 25°C u toku 16 sati. Zatim je katalizator odfiltriran kroz kolonu celita i ova kolona celita je dobro eluirana etilacetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-{5-hidroksi-piridin-2-il)-propionamid (92,2 mg, 78,5%) u obliku mrkožute čvrste materije, t.t. 79-81°C, EI-HRMS m/e izračunato za C19H20CI2N2O2(M) + 378,0896, nađeno 378,0890.
Primer 52
3-Ciklopentil-N-(5-hidroksimetil-piridin-2-il) -2-(4-
metansulfonil-fenil)-propionamid
Rastvor metil-estra 6-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil) -propionilaminoj-nikotinske kiseline (koji je dobiven u primeru 53(B)(a), 110 mg, 0,26 mmol) u dietiletru (500 ul) ohlađen je na 0°C i polako tretiran litijum-aluminijum-hidridom (15 mg, 0,38 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C. Posle mešanja u toku 1 sat na 25°C, hromatografija na tankom sloju je pokazala prisustvo polazne materije. U reakcionu smešu je dodata dopunska količina litijum-aluminijum-hidrida (10 mg, 0,26 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 sat na 25°C. Reakciona smeša je zatim polako razorena ukapavanjem vode (10 ml). Dobivena smeša je raspodeljena između vode i etilacetata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata', filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-N-(5-hidroksi-metil-piridin-2-il)-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionamid (60 mg, 57%) u obliku žute pene, t.t. 74-77°C, EI-HRMS m/e izračunato za C2iH26N204S (M<+>) 402, 1613, nađeno 402, 1617.
Primer 53
(A) 3-Ciklopentil-2- (4-metansulfonil-fenil) -N- (5-metil-
piridin-2-il)-propionamid
Rastvor trifenilfosfina (177 mg, 0,68 mmol) u metilenhloridu (3 ml) ohlađen je na 0°C i zatim tretiran W-bromsukcinimidom (132 mg, 0,74 mmol) u malim porcijama. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta i zatim je tretirana 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionskom kiselinom (koja je dobivena u primeru 3(A), 200 mg, 0,68 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana 30 minuta na 25°C i zatim tretirana 2-amino-5-metilpiridinom (154 mg, 1,42 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 1 sat na 25°C. Sirova reakciona smeša je direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) dajući nečist 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamid u obliku crvene čvrste materije. Ovaj nečist proizvod je dalje prečišćen taloženjem iz smeše 1/1 heksani/etilacetat dajući čist 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamid (80 mg, 31%) u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 184-185°C, EI-HRMS m/e izračunato za C21H26N203S (M<+>) 386, 1664, nađeno 386,1664.
(B) Radeći na analogan način dobiven je:
(a) Iz 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline i metil-estra 6-aminonikotinske kiseline dobiven je metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-metansulf onil-f enil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline u obliku žute pene, t.t. 82-85°C, EI-HRMS m/e izračunato za C22H26N2O5S (M<+>) 430, 1562, nađeno 430, 1571.
Primer 54
(A) N-(5-Hlor-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2(R)-(3,4-
dihlor-fenil)-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 38, 5,00 g, 17,4 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml) ohlađen je na -78°C i zatim tretiran trietilaminom (2,77 ml, 19,9 mmol) a potom trimetilacetil-hloridom (2,24 ml, 18,2 mmol). Dobivena bela suspenzija (mutljag) je mešana 15 minuta na -78°C a zatim 45 minuta na 0°C. U odvojenom balonu je rastvor (S)-4-izopropil-2-oksazolidinona (2,14 g, 16,57 mmol) u tetrahidrofuranu (80 ml) ohlađen na -78°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (8,7 ml, 17,4 mmol). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 10 minuta a zatim je ostavljen da se zagreje na 25°C i potom mešan još 10 minuta na toj temperaturi. Zatim je prva reakciona smeša ponovo ohlađena na -78°C. Druga reakciona smeša je dodata preko kanile u prvu reakcionu smešu u toku perioda od 5 minuta. Spojena reakciona smeša je zatim mešana 15 minuta na -78°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana još 1,5 sat na toj temperaturi. Zatim je reakciona smeša razorena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bisulfita (50 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 40 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 20 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 20 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 85/15 heksani/etilacetat) je dala (1) 3-[3-ciklopentil-2(S)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-4(S) - izopropil-oksazolidin-2-on (2,15 g, 33%) u obliku bistrog ulja, [a]23589 = +87, 5° (c = 0,160, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C20H25CI2NO3(M<+>) 397, 1211, nađeno 397,1215 i (2)3-[3-ciklopentil-2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-4(S)-izopropil-oksazolidin-2-on (1,88 g, 28%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 71,9-74,6°C, [a]23589 = -27 , 6° (c = 0,188, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C20H25CI2NO3(M<+>) 397,1211, nađeno 397,1212.
Rastvor3-[3-ciklopentil-2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-4(S)-izopropil-oksazolidin-2-ona (1,88 g, 4,72 mmol) u tetrahidrofuranu (73 ml) i vodi (22 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (2,1 ml) i litijum-hidroksidom (394 mg, 9,4 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C. Zatim je reakciona smeša razorena zasićenim vodenim rastvorom natrijum-sulfita {16 ml) čemu je sledilo dodavanje 0,5N vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (50 ml). Zatim je tetrahidrofuran uklonjen u vakumu. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (40 ml) i ekstrahovan metilenhloridom (3 x 20 ml). Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH = 2 sa 5N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etilacetatom (4 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su zatim osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionsku kiselinu (928 mg, 70%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 75, 1-78, 3°C, [a]<23>589= -50, 3° (c = 0,100, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za Ci4H16Cl202(M<+>) 286,0527, nađeno 286,0535.
Rastvor trifenilfosfina (344 mg, 1,31 mmol) u metilenhloridu (10 ml) ohlađen je na 0°C i zatim tretiran W-bromsukcinimidom (263 mg, 1,48 mmol). Reakcioni rastvor je mešan 5 minuta na 0°C. Zatim je dodata 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionska kiselina (250 mg, 0,87 mmol). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se polako zagreje na 25°C u toku 45 minuta. Zatim su u reakcionu srnešu dodati 5-hlor-2-aminopiridin (145 mg, 1,13 mmol) i piridin (0,11 ml, 1,31 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 20 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etilacetat) je dala N-(5-hlor-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2{ R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionamid
(289 mg, 84%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 125-128°C, [a]23583 - -65, 6° (c = 0,16, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C19H19CI3N2O (M<+>) 396,0563, nađeno 396, 0565.
(B) Radeći na nalogan način dobiveni su:
(a) Iz 2-aminopiridina i 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2{ R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid u obliku bele pene, [a]23589 = -56, 2° (c = 0,153, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C19H20CI2N2O (M<+>) 362,0953, nađeno 362,0952. (b) Iz 2-aminotiazola i 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2 (jR) - (3, 4-dihlor-fenil) -N-tiazo.l-2-il-propionamid u obliku bele čvrste materije, t.t. 133,4-136, 5°C, [a]23589 = -66, 0° (c = 0,106, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H18Cl2N2OS (M<+>) 368,0517, nađeno 368,0519. (c) Iz etil-estra 2-(aminotiazol-5-il)-okso-sirćetne kiseline i 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline dobiven je etil-estar (2R)-{2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilamino]-tiazol-5 il}-okso-sirćetne kiseline u obliku svetložute pene, t.t. 117-120°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C21H22CI2N2O4S (M+H)<+>469,0755, nađeno 469,0753. (d) Iz etil-2-amino-4-tiazol-glioksilata i 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline dobiven je etil-estar (2R)-{2-[3-ciklopentil-2-(3, 4-di hlor-f enil) -propioni lamino]-tiazol-4-i 1}-okso-sirćetne kiseline u obliku bele čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C21H22Cl2N204S (M<+>) 468, 0677, nađeno 468, 0677. Primer 55 3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(lH-imidazol-2-il)- propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 38, 200 mg, 0,70 mmol), benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)-fosfonijum-heksafluorfosfata (310 mg, 0,70 mmol),N, N-diizopropiletilamina (244 ul, 1,40 mmol) i 2-amino-imidazol-sulfata (140 mg, 1,05 mmol) u anhidrovanomN, N-dimetilformamidu (5 ml) mešan je pod azotom pri 25°C u toku 15 sati. Reakciona smeša je raspodeljena između vode i etilacetata. Organski sloj je sukcesivno ispiran IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-(lH-imidazol-2-il)-propionamid (81,4 mg, 33%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 58-60°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H19Cl2N30 (M<+>) 351,0905, nađeno 351, 0901.
Primer 5 6
3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-metil-izoksazol-3-il)-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 38, 70,7 mg, 0,25 mmol) u oksalil-hloridu (215 ul, 2,46 mmol) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa jednom kapiN, N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta a zatim je mešana 3 sata na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući žuto ulje. Ovo žuto ulje je rastvoreno u maloj količini metilenhlorida i zatim polako dodato u rastvor 3-amino-5-metilizoksazola (48,3 mg, 0,49 mmol) i trietilamina (68 ul, 0,49 mmol) u metilenhloridu (1,2 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 14 sati na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se ukloni metilenhlorid. Rezultujući ostatak je razblažen etilacetatom (100 ml) i zatim ispiran sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-metil-izoksazol-3-il)-propionamid (78,3 mg, 87%) u obliku žutog stakla, t.t. 84-86°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C18H20CI2N2O2(M+H)<+>367, 0981, nađeno 367, 0982.
Primer 57
3~Ciklopentxl-2-( 3,4-dihlor-fenil)-N-oksazol-2-il-propionamid
Rastvor benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)-fosfonijum-heksafluorfosfata (102 mg, 0,23 mmol), 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 38, 60 mg, 0,21 mmol),N, N-diizopropiletilamina (73 ul, 0,42 mmol) i 2-amino-oksazola (27 mg, 0,31 mmol) u anhidrovanom W,W-diraetil-formamidu (1 ml) mešan je pod azotom pri 25°C u toku 15 sati. Reakciona smeša je raspodeljena između vode i etilacetata. Organski sloj je sukcesivno ispiran IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2- (3,4-dihlorfenil)-N-oksazol-2-il-propionamid (34,9 mg, 47%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 134-136°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H18Cl2N202( bf) 352,0745, nađeno 352,0750.
Primer 58
3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-piridazin-3-il-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 38, 625,2 mg, 2,18 mmol), 0-benzotriazol-l-il-N,N,W',W'-tetrametiluronijum-heksafluorfosfata (908,3 mg, 2,39 mmol), N,W-diizopropil-etilamina (1,1 ml, 6,53 mmol) i 3-aminopiridazina (310,6 mg, 3,27 mmol) u anhidrovanom W,N-dimetilformamidu (11 ml) mešan je pod azotom pri 25°C u toku 72 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se ukloniN, N-dimetilformamid. Rezultujući ostatak je razblažen etilacetatom (200 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-piridazin-3-il-propionamid (493,8 mg, 62%) u obliku bele pene, t.t. 70-71°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H19C12N30 (M<+>) 363, 0905, nađeno 363,0908.
Primer 59
3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-pirimidin-2-il-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 38, 100 mg, 0,35 mmol) u metilenhloridu (1 ml) je tretiran sa 2 kapi anhidrovanog N,W-dimetilformamida. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i zatim ukapavanjem tretirana oksalil-hloridom (34 ul, 0,39 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta a zatim je mešana na 25°C u toku 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je rastvoren u maloj količini metilenhlorida i polako dodat u ohlađen (0°C) rastvor 2-aminopirimidina (67 mg, 0,70 mmol) u metilenhloridu (1 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta a zatim je mešana na 25°C u toku 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etil-acetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlorfenil)-N-pirimidin-2-il-propionamid (85,4 mg, 67%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 103-105°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H19Cl2N30 (M<+>) 363,0905, nađeno 363,0915.
Primer 60
3-Ciklopentil-2(R) -(3,4-dihlor-fenil)-N-pirimidin-6-il-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2(RJ -(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 54(A) , 200 mg, 0,69 mmol) u metilenhloridu (5 ml) je tretiran sa jednom kapi W,W-dimetilformamida i zatim ohlađen na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,52 ml, 1,04 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta a zatim je tretirana rastvorom 4-aminopirimidina (131 mg, 1,38 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) i piridinu (0,28 ml, 3,45 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 14 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/2 heksani/etil-acetat) je dala 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-pirimidin-4-il-propionamid (147 mg, 60%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 166,5-169,3°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H19CI2N3O (M<+>) 363, 0905, nađeno 363,0909.
Primer 61
3-Ciklopentil-2-(4-metansulfinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor diizopropilamina (3,2 ml, 23,16 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10,3 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (3,4 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 10M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (2,3 ml, 23,16 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim ukapavanjem tretirana rastvorom 4-(metiltio)fenilsirćetne kiseline (2,01 g, 11,03 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10,3 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (3,4 ml). Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (2,55 g, 12,13 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i mešana 24 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom i zatim koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovana etilacetatom (1 x 200 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4 - metilsulfanil-fenil)-propionsku kiselinu (1,01 g, 35%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 91-93°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H2o02S (M<+>) 264, 1184, nađeno 264, 1177.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionske kiseline (200 mg, 0,76 mmol) i trifenilfosfina (198 mg, 0,76 mmol) u metilenhloridu (2 ml) je ohlađen na 0°C i zatim sporo tretiran W-bromsukcinimidom (150 mg, 0,84 mmol) u malim porcijama. Posle potpunog dodavanja N-bromsukcinimida reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (160 mg, 1,60 mmol) i dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se udalji metilenhlorid. Crn ostatak je razblažen vodom i etilacetatom. Organski sloj je sukcesivno ispiran IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 2/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid u obliku žute čvrste materije. Prekristalizacija iz smeše 3/1 heksani/etilacetat je dala čist 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (114 mg, 44%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 195-196°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H22N2OS2(M<+>) 346, 1174, nađeno 346,1171.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (75 mg, 0,216 mmol) u metilen-hloridu (1 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 75%, 50 mg, 0,216 mmol). Reakciona smeša je odmah praćena hromatografijom na tankom sloju i dobiveni rezultati su ukazali na momentalno odsustvo polazne materije. Reakciona smeša je raspodeljena između vode i metilenhlorida a zatim je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organski sloj je dalje ispiran vodom i zatim osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Prekristalizacija iz smeše 1/1 heksani/etilacetat je dala 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (25 mg, 32%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 170-173°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H22N2O2S2(M<+>) 362,1123, nađeno 362,1121.
Primer 62
Etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-
fenil) -propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline
Rastvor diizopropilamina (2,4 ml, 16,80 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (6,7 ml, 16,80 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim ukapavanjem tretirana rastvorom 4-(trifluormetiltio)fenilsirćetne kiseline (1,89 g, 8,00 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 mi). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 55 minuta na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (1,85 g, 8,80 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 41 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom i zatim koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahiđro-furan. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovana etilacetatom (1 x 300 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionsku kiselinu (1,47 g, 58%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 69-7i°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H17F302S (M<+>) 318, 0901, nađeno 318,0912.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil ) -propionske kiseline (1,33 g, 4,18 mmol) u metanolu (10 ml) tretiran je polako sa 4 kapi koncentrovane sumporne kiseline. Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 36 sati. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi na 25°C i potom koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Ostatak je razblažen etilacetatom (200 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 97/3 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-trifluor-metilsulf anil-f enil) -propionske kiseline (1,37 g, 99%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi9F302S (M+) 332, 1058, nađeno 332,1052.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-trifluor-metilsulf anil-fenil)-propionske kiseline (1,14 g, 3,43 mmol) u metilenhloridu (8,6 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80-85%, 2,00 g u odnosu na čistoću 80%, 9,26 mmol). Reakciona smeša je mešana 17 sati na 25°C nakon čega je hromatografija na tankom sloju pokazala prisustvo dva nova proizvoda sa nižim Rfvrednostima. U reakcionu smešu je dodato još 2,00 g 3-hlorperoksibenzoeve kiseline da se izvrši konverzija sulfoksida do sulfona i rezultujuća reakciona smeša je mešana 3 dana na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se udalji metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionske kiseline (1,19 g, 95%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H19F304S (M<+>) 364, 0956, nađeno 364, 0965.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-trifluor-metansulf onil-f enil ) -propionske kiseline (708,2 mg, 1,94 mmol) u tetrahidrofuranu (2,4 ral) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (3,6 ml, 2,92 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 23 sata a zatim je koncentrovana u vakumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostali vodeni sloj je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim, rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući čvrstu materiju krem boje. Ova čvrsta materija je prečišćena trljanjem sa smešom dietiletar/petroletar dajući čistu 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionsku kiselinu (527 mg, 77%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 143-145°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H17F3O4S (M<+>) 350,0800, nađeno 350,0816.
Rastvor trifenilfosfina (97 mg, 0,371 mmol) u metilenhloridu (1,5 ml) je ohlađen na 0°C i zatim je polako tretiran N-bromsukcinimidom (66 mg, 0,371 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 minuta na 0°C i zatim tretirana 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil) propionskom kiselinom (100 mg, 0,285 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta, zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i zatim je tretirana etil-2-amino-4-tiazolacetatom (123 mg, 0,657 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 3 dana. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionil-amino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline (107 mg, 72%) u obliku žute pene, t.t. 48-51°C, EI-HRMS m/e izračunato za C22H25F3N2O5S2(M<+>) 518,1157, nađeno 518,1157.
Primer 63
N-(5-Brom-piridin-2~il)-3-ciklopentil-2-(4-trifluor-metansulf onil-f enil) -propionamid
Rastvor diizopropilamina (2,4 ml, 16,80 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (6,7 ml,
16,80 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim ukapavanjem tretirana rastvorom 4-(trifluormetiltio)fenilsirćetne kiseline (1,89 g, 8,00 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša 55 minuta na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (1,85 g, 8,80 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 41 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom i zatim koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidro-furan. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovana etilacetatom (1 x 300 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je
dala 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionsku kiselinu (1,47 g, 58%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 69-71°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H17F302S (M<+>) 318, 0901, nađeno 318,0912.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil) -propionske kiseline (1,33 g, 4,18 mmol) u metanolu (10 ml) tretiran je polako sa 4 kapi koncentrovane sumporne kiseline. Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 36 sati. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi na 25°C i potom koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Ostatak je razblažen etilacetatom (200 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 97/3 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-f enil)-propionske kiseline (1,37 g, 99%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H19F302S (M<+>) 332, 1058, nađeno 332, 1052.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-trifluor-metilsulf anil-fenil) -propionske kiseline (1,14 g, 3,43 mmol) u metilenhloridu (8,6 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80-85%, 2,00 g u odnosu na čistoću 80%, 9,26 mmol). Reakciona smeša je mešana 17 sati na 25°C posle čega je hromatografija na tankom sloju pokazala prisustvo dva nova proizvoda sa nižim Rfvrednostima. U reakcionu smešu je dodato još 2,00 g 3-hlorperoksibenzoeve kiseline da se izvrši konverzija sulfoksida do sulfona i rezultujuća reakciona smeša je mešana 3 dana na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se udalji metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1
heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionske kiseline (1,19 g, 95%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16Hi9F304S (M<+>) 364, 0956, nađeno 364, 0965.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-trifluor-metansulfonil-fenil) -propionske kiseline (708,2 mg, 1,94 mmol) u tetrahidrofuranu (2,4 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (3,6 ml, 2,92 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 23 sata a zatim je koncentrovana u vakumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostali vodeni sloj je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući čvrstu materiju krem boje. Ova čvrsta materija je prečišćena trljanjem sa smešom dietiletar/petroletar dajući čistu 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionsku kiselinu (527 mg, 77%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 143-145°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5HnF304S (M<+>) 350,0800, nađeno 350,0816.
Rastvor trifenilfosfina (206 mg, 0,785 mmol) u metilenhloridu (4 ml) je ohlađen na 0°C i zatim je polako tretiran N-bromsukcinimidom (140 mg, 0,785 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C i zatim tretirana 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetan-sulfonil-fenil )-propionskom kiselinom (250 mg, 0,710 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i na toj temperaturi mešana 30 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-amino-5-brompiridinom (271 mg, 1,57 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 2/1 heksani/etilacetat) je dala čist N-(5-brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid (226 mg, 63%) u obliku žute pene, t.t. 130-132°C, EI-HRMS m/e izračunato za C2oH2oBrF3N203S (M<+>) 504,0330, nađeno 504,0325.
Primer 64
2-(4-Hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor 4-hlor-3-nitro-fenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmol) u metanolu (40 ml) tretiran je jonoizmenjivačkom smolom Amberlvst® 15 (15,00 g) . Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 64 sati. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana da se udalji jonoizmenjivačka smola Amberlvst® 15. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov- silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 4-hlor-3-nitro-fenil-sirćetne kiseline (1,91 g, 89%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C9H8C1N04(M<f>) 229,0142, nađeno 229,0146.
Rastvor diizopropilamina (3,35 ml, 23,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (45 mi) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (15 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuraa u heksanima (9,56 ml, 23,9 mmol) u toku perioda od 10 minuta. Dobivena bledožuta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 20 minuta a zatim polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra 4-hlor-3-nitrofenilsirćetne kiseline (5,00 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana u toku perioda od 15 minuta. Reakciona smeša je dobila tamnopurpurnu (skoro crnu) boju. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (4,58 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana na -78°C i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 48 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (50 ml) i rezultujuća reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostali ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml) i vodom (50 ml). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (2,17 g, 32%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H18ClN04(M<+>) 311,0924, nađeno 311,0927.
Rastvor metil-estra 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (260 mg, 0,834 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (1,25 ml, 1,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Rezultujuća reakciona smeša je raspodeljena između vode (50 ml) i etilacetata (50 ml) i zatim tretirana IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući čvrstu materiju krem boje. Ova čvrsta materija je prečišćena trljanjem sa smešom dietiletar/petroletar dajući 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (243 mg, 98%) u obliku žute čvrste materije koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja, t.t. 112-115°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C14Hi6ClN04(M+H)<+>298, 0847, nađeno 298, 0851.
Rastvor trifenilfosfina (105 mg, 0,403 mmol) u metilenhloridu (1 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako u malim porcijama tretiran W-bromsukcinimidom (72 mg, 0,403 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 minuta na 0°C i zatim tretirana 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (100 mg, 0,336 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i na toj temperaturi mešana 20 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (74 mg, 0,739 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Sirova reakciona smeša je tretirana rastvorom heksani/etilacetat (2 ml, 3:1) i direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat). Dobiven je čist 2-(4-hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (93 mg, 73%) u obliku bledožute pene, t.t. 68-72°C (pena do gela), EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H18ClN303S (M<+>) 379,0757, nađeno 379, 0760.
Primer 65
2-(4-Hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid
Rastvor 4-hlor-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmol) u metanolu (40 ml) tretiran je jonoizmenjivačkom smolom Amberlvst® 15 (15,00 g). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 64 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana da se udalji jonoizmenjivačka smola Amberlvst® 15. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 4-hlor-3-nitro-fenil-sirćetne kiseline (1,91 g, 89%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C9H8C1N04(M<+>) 229,0142, nađeno 229,0146.
Rastvor diizopropilamina (3,35 ml, 23,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (45 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (15 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,56 ml, 23,9 mmol) u toku perioda od 10 minuta. Dobivena bledožuta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 20 minuta a zatim polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra 4-hlor-3-nitrofenilsirćetne kiseline (5,00 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana u toku perioda od 15 minuta. Reakciona smeša je dobila tamnopurpurnu (skoro crnu) boju. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -7 8°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (4,58 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana na -78°C i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 48 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (50 ml) i rezultujuća reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostali ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml) i vodom (50 ml). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (2,17 g, 32%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H18ClN04(M<+>) 311,0924, nađeno 311,0927.
Rastvor metil-estra 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (260 mg, 0,834 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (1,25 ml, 1,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Rezultujuća reakciona smeša je raspodeljena između vode (50 ml) i etilacetata (50 ml) i zatim tretirana IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući 2-(4-hlor-3-nitrofenil}-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (243 mg, 98%) u obliku žute čvrste materije koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja, t.t. 112-115°C, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci4Hi6ClN04(M+H)<+>298, 0847, nađeno 298, 0851.
Rastvor trifenilfosfina (105 mg, 0,403 mmol) u metilenhloridu (1 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako u malim porcijama tretiran N-bromsukcinimidom (72 mg, 0,403 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 minuta na 0°C i zatim tretirana 2- (4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (100 mg, 0,336 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i na toj temperaturi mešana 20 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminopiridinom (70 mg, 0,739 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Sirova reakciona smeša je tretirana rastvorom heksani/etilacetat (2 ml, 3:1) i zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etil-acetat) . Dobiven je čist 2-(4-hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid (60 mg, 48%) u obliku bledožute pene, t.t. 48-52°C (pena do gela), EI-HRMS m/e izračunato za Ci9H2oClN303(M<+>) 373, 1193, nađeno 373,1185.
Primer 66
N-(5-Brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-{4-metan-sulf onil -3 -ni tro -fenil) -propionamid
Rastvor 4-hlor-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmol) u metanolu (40 ml) tretiran je jonoizmenjivačkom smolom Amberlvst® 15 (15,00 g). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 64 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana da se udalji jonoizmenjivačka smola Amberlvst© 15. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 4-hlor-3-nitro-fenil-sirćetne kiseline (1,91 g, 89%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C9H3C1N04(M<+>) 229,0142, nađeno 229,0146.
Rastvor diizopropilamina (3,35 ml, 23,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (45 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (15 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,56 ml, 23,9 mmol) u toku perioda od 10 minuta. Dobivena bledožuta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 20 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra 4-hlor-3-nitrofenilsirćetne kiseline (5,00 g, 21,8 mmol) u maloj količni anhidrovanog tetrahidrofurana u toku perioda od 15 minuta. Reakciona smeša je dobila tamnopurpurnu (skoro crnu) boju. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (4,58 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana na -78°C i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 48 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (50 ml) i rezultujuća reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostali ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml) i vodom (50 ml). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (2,17 g, 32%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C15Hi8ClN04(M<+>) 311,0924, nađeno 311,0927.
Rastvor metil-estra 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,00 g, 3,21 mmol) i natrijum-metansulfinata (0,36 g, 3,53 mmol) u dimetilsulfoksidu (3 ml) je zagrevan 5 sati na 130°C. Dobivena crna reakciona smeša je zatim sipana na led (20
g) pri čemu je došlo do formiranja smeđe lepljive supstance. Rezultujuća reakciona smeša je zatim tretirana
etilacetatom (50 ml) i vodom (50 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionske
kiseline (0,95 g, 84%) u obliku žutog gela, FAB-HRMS m/e izračunato za C16H2iN06S (M+H)<+>356, 1169, nađeno 356,1175.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-3-nitrofenil)-propionske kiseline (865 mg, 2,43 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Rezultujući vodeni ostatak je razblažen vodom (25 ml) i zatim tretiran IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml). Rezultujući vodeni sloj je zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/4 heksani/etil-acetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionsku kiselinu (723 mg, 87%) u obliku bele pene. Analitički podaci ukazuju na prisustvo male nečistoće, međutim, dobivena 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionska kiselina je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Rastvor trifenilfosfina (212 mg, 0,81 mmol) u metilenhloridu (3 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako u
malim porcijama tretiran N-bromsukcinimidom (144 mg, 0,81 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C i zatim tretirana 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil) - propionskom kiselinom (250 mg, 0,73 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 5 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i na toj temperaturi mešana 30 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-amino-5-brompiridinom (279 mg, 1,61 mmol). Dobivena
reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Sirova reakciona smeša je direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) dajući N-(5-brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(4-metansulfoni1-3-nitro-fenil)-propionamid (121 mg, 33%) u obliku bele pene, t.t. 80-83°C (pena do gela), FAB-HRMS m/e izračunato za C2oH22BrN305S (M+H)<+>496,0542, nađeno 496,0543.
Primer67
3-Ciklopentil-2-(3-hidroksiamino-4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor 4-hlor-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmol) u metanolu (40 ml) tretiran je jonoizmenjivačkom smolom Amberlvst® 15 (15,00 g). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 64 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana da se udalji jonoizmenjivačka smola Amberlvst® 15. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 4-hlor-3-nitro-fenil-sirćetne kiseline (1,91 g, 89%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C9H8C1N04(M<+>) 229,0142, nađeno 229,0146.
Rastvor diizopropilamina (3,35 ml, 23,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (45 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (15 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,56 ml, 23,9 mmol) u toku perioda od 10 minuta. Dobivena bledožuta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 20 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra 4-hlor-3-nitrofenilsirćetne kiseline (5,00 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana u toku perioda od 15 minuta. Reakciona smeša je dobila tamnopurpurnu (skoro crnu) boju. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (4,58 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana na -78°C i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 48 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (50 ml) i rezultujuća reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostali ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml) i vodom (50 ml). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (2,17 g, 32%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C15Hi3ClN04(M<+>) 311,0924, nađeno 311,0927.
Rastvor metil-estra 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,00 g, 3,21 mmol) i natrijum-metansulfinata (0,36 g, 3,53 mmol) u dimetilsulfoksidu (3 ml) je zagrevan 5 sati na 130°C. Dobivena crna reakciona smeša je zatim sipana na led (20 g) pri čemu je došlo do formiranja smeđe lepljive supstance. Rezultujuća reakciona smeša je zatim tretirana etilacetatom (50 ml) i vodom (50 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionske kiseline (0,95 g, 84%) u obliku žutog gela, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iN06S (M+H)<+>356,1169, nađeno 356,1175.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metan-sulfoniI-3-nitrofenil)-propionske kiseline (865 mg, 2,43 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Rezultujući vodeni ostatak je razblažen vodom (25 ml) i zatim tretiran IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml). Rezultujući vodeni sloj je zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/4 heksani/etil-acetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionsku kiselinu (723 mg, 87%) u obliku bele pene. Analitički podaci ukazuju na prisustvo male nečistoće, međutim, dobivena 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionska kiselina je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Rastvor trifenilfosfina (138 mg, 0,53 mmol) u metilenhloridu (2 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako u malim porcijama tretiran N-bromsukcinimidom (94 mg, 0,53 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C i zatim tretirana 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil) - propionskom kiselinom (150 mg, 0,44 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 5 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i na toj temperaturi mešana 25 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (97 mg, 0,97 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Sirova reakciona smeša je direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) dajući 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (96 mg, 52%) u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 121-124°C, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci8H2iN305S2(M+H)<+>424, 1001, nađeno 424, 1000.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (150 mg, 0,354 mmol) u metanolu (3 ml) je tretiran je 10%-nim paladijumom na aktivnom uglju (50 mg). Rekciona smeša je mešana pod pozitivnim pritiskom gasovitog vodonika (balon) pod atmosferskim pritiskom na 25°C u toku 3 sata. Zatim je katalizator odfiltriran kroz kolonu celita i ova kolona celita je dobro eluirana etilacetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 20/1 metilenhlorid/metanol) je dala 3-ciklopentil-2-(3-hidroksiamino-4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (85 mg, 59%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 124-126°C, EI-HRMS m/e izračunato za CI8H23N3O4S2(M)<+>409,1130, nađeno 409,1131.
Primer 68
2-(3-Amino-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor 4-hlor-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmol) u metanolu (40 ml) tretiran je jonoizmenjivačkom smolom Amberlvst® 15 (15,00 g). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 64 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana da se udalji jonoizmenjivačka smola Amberlvst® 15. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 4-hlor-3-nitro-fenil-sirćetne kiseline (1,91 g, 89%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C9H8C1N04(M<+>) 229,0142, nađeno 229,0146.
Rastvor diizopropilamina (3,35 ml, 23,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (45 ml) i 1,3-dimetil-3, 4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (15 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,56 ml, 23,9 mmol) u toku perioda od 10 minuta. Dobivena bledožuta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 20 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra 4-hlor-3-nitrofenilsirćetne kiseline (5,00 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana u toku perioda od 15 minuta. Reakciona smeša je dobila tamnopurpurnu (skoro crnu) boju. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (4,58 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana na -78°C i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 48 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (50 ml) i rezultujuća reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidrofuran. Preostali ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml) i vodom (50 ml). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (2,17 g, 32%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H18ClN04(M<+>) 311,0924, nađeno 311,0927.
Rastvor metil-estra 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,00 g, 3,21 mmol) i natrijum-metansulfinata (0,36 g, 3,53 mmol) u dimetilsulfoksidu (3 ml) je zagrevan 5 sati na 130°C. Dobivena crna reakciona smeša je zatim sipana na led (20
g) pri čemu je došlo do formiranja smeđe lepljive supstance. Rezultujuća reakciona smeša je zatim tretirana
etilacetatom (50 ml) i vodom (50 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionske
kiseline (0,95 g, 84%) u obliku žutog gela, FAB-HRMS m/e izračunato za CiSH21N06S (M+H)<+>356,1169, nađeno 356,1175.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-3-nitrof enil ) -propionske kiseline (865 mg, 2,43 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Rezultujući vodeni ostatak je razblažen vodom (25 ml) i zatim tretiran IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml). Rezultujući vodeni sloj je zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/4 heksani/etil-acetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionsku kiselinu (723 mg, 87%) u obliku bele pene. Analitički podaci su ukazuli na prisustvo male nečistoće, međutim, ova 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionska kiselina je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Rastvor trifenilfosfina (138 mg, 0,53 mmol) u metilenhloridu (2 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako u malim porcijama tretiran N-bromsukcinimidom (94 mg, 0,53 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C i zatim tretirana 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionskom kiselinom (150 mg, 0,44 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 5 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i na toj temperaturi mešana 25 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (97 mg, 0,97 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Sirova reakciona smeša je direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) dajući 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (96 mg, 52%) u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 121-124°C, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci8H2iN305S2(M+H)<+>424, 1001, nađeno 424, 1000.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (100 mg, 0,236 mmol) u metanolu (2 ml) je tretiran rastvorom amonijum-hlorida (27 mg, 0,500 mmol) u vodi (200 ul). Rekciona smeša je tretirana cinkom u prahu (151 mg, 2,31 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana kroz kolonu celita. Kolona celita je dobro ispirana metanolom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) je dala 2-(3-amino-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (40 mg, 43%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 207-209°C, EI-HRMSm/eizračunato za C18H23N3O3S2(M)<+>393, 1181, nađeno 393,1180.
Primer 69
3-Ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluormetansulfonil-
fenil) -propionamid
Rastvor 3-(trifluorraetiltio)fenilsirćetne kiseline (5,00 g, 21,17 mmol) u metanolu (50 ml) polako je tretiran sa 10 kapi koncentrovane sumporne kiseline. Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 18 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Ostatak je razblažen etilacetatom (100 ml). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 100 ml), osušena iznad magnezijum-sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakumu dajući metil-estar (3-trifluormetilsulfanil-fenil) -sirćetne kiseline (5,28 g, 99%) u obliku bledožutog ulja koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja, EI-HRMS m/e izračunato za C10H9F3O2S (M<+>) 250,0275, nađeno 250,0274.
Rastvor diizopropilamina (1,5 ml, 10,5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (27 ml) i 1,3-dimetil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (8 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (4,2 ml, 10,5 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-trifluormetilsulfanil-fenil) - sirćetne kiseline (2,50 g, 10,0 mmol) u maloj količni anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjm dodat rastvor jodmetilciklopentana (2,10 g, 10,0 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (50 ml) i i zatim raspodeljena između vode (75 ml) i etilacetata (75 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 8/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionske kiseline (2,95 g, 89%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16Hi9F302S (M<+>) 332, 1058, nađeno 332,1047.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(3-trifluor-metilsulf anil-f enil) -propionske kiseline (2,75 g, 8,27 mmol) u metilenhloridu (30 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80-85%, 4,28 g u odnosu na 80%-nu kiselinu, 20,67 mmol). Reakciona smeša je mešana 6 sati na 25°C posle čega je hromatografija na tankom sloju pokazala prisustvo dva nova proizvoda sa nižim Rfvrednostima. U reakcionu smešu je dodato dodatnih 4,00 g 3-hlorperoksibenzoeve kiseline da se izvrši konverzija sulfoksida do sulfona i rezultujuća reakciona smeša je mešana 3 dana na 4 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je raspodeljena između vode (100 ml) i metilenhlorida (100 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Organska faza je dva puta ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, vodom, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/metilenhlorid) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-trifluor-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (2,07 g, 69%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi9F304S (M<+>) 364, 0956, nađeno 364, 0947.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(3-trifluor-metansulf onil-f enil ) -propionske kiseline (1,28 g, 3,52 mmol) u tetrahidrofuranu (12 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (4,9 ml, 3,88 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 24 sata a zatim je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Rezultujuće žuto ulje je raspodeljeno između vode (50 ml) i etilacetata (50 ml) i zatim tretirano IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3-trifluormetansulfonil-fenil)-propionsku kiselinu (1,09 g, 99%) u obliku žutog viskoznog ulja koje je stajanjem očvrslo u belu čvrstu materiju, t.t. 86-88°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H17F304S (M<+>) 350,0800, nađeno 350,0792.
Rastvor trifenilfosfina (194 mg, 0,74 mmol) u metilenhloridu (3 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako u malim porcijama tretiran W-bromsukcinimidom (132 mg, 0,74 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0°C i zatim tretirana 3-ciklopentil-2-(3-trifluormetansulfonil-fenil )-propionskom kiselinom (200 mg, 0,57 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 5 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (143 mg, 1,43 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Sirova reakciona smeša je zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) dajući čist 3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluormetansulfonil-fenil) -propionamid (178 mg, 72%) u obliku svetložute pene, t.t. 61-64°C (pena do gela), EI-HRMS m/e izračunato za C18Hi9F3N203S2(M<+>) 432,0789, nađeno 432, 0790.
Primer 70
3-Ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor (3-fluor-4-trifluormetil)fenilsirćetne kiseline (2,50 g, 11,25 mmol) u metanolu (25 ml) polako je tretiran sa 4 kapi koncentrovane sumporne kiseline. Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 2 5°C i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar (3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (2,58 g, 97%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CioHaF402(M<+>) 236, 0460, nađeno 236, 0457.
Rastvor diizopropilamina (1,5 ml, 10,67 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (24 ml) i 1,3-dimetil-3, 4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (8 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (4,3 ml, 10,67 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 45 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (2,40 g, 10,16 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (2,24 g, 10,67 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (10 ml) i zatim raspodeljena između vode (75 ml) i etilacetata (75 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (1 x 75 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 5/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil) -propionske kiseline (2,69 g, 83%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H18F402(M<+>) 318,1243, nađeno 318,1250.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (1,80 g, 5,69 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorem litijum-hidroksida (7,1 ml, 5,69 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 sati na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Rezultujući ostatak je razblažen etilacetatom (100 ml) i zatim ispiran sa 5%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 2/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionsku kiselinu (1,11 g, 64%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 93-95°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C15H1SF402(M+H)<+>305, 1165, nađeno 305, 1175.
Rastvor trifenilfosfina (312 mg, 1,19 mmol) u metilenhloridu (5 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako u malim porcijama tretiran N-bromsukcinimidom (212 mg, 1,19 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C i zatim tretirana 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionskom kiselinom (300 mg, 0,99 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 15 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i mešana na toj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (218 mg, 2,18 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 3 dana na 25°C. Sirova reakciona smeša je zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 2/1 heksani/etilacetat) dajući 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (243 mg, 64%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 194-195°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8HiaF4N2OS (M<+>) 386,1076, nađeno 386, 1076.
Primer 71
3-Ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid
Rastvor 3-fluor-4-(trifluormetil)fenilsirćetne kiseline (2,50 g, 11,25 mmol) u metanolu (25 ml) polako je tretiran sa 4 kapi koncentrovane sumporne kiseline. Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar (3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (2,58 g, 97%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CioH8F402(M<+>) 236,0460, nađeno 236,0457.
Rastvor diizopropilamina (1,5 ml, 10,67 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (24 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (8 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (4,3 ml, 10,67 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 45 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (2,40 g, 10,16 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (2,24 g, 10,67 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (10 ml) i zatim raspodeljena između vode (75 ml) i etilacetata (75 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (75 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 5/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-f enil) -propionske kiseline (2,69 g, 83%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi8F402(M<+>) 318,1243, nađeno 318,1250.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-{3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (1,80 g, 5,69 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (7,1 ml, 5,69 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 sati na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Rezultujući ostatak je razblažen etilacetatom (100 ml) i zatim ispiran sa 5%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 2/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionsku kiselinu (1,11 g, 64%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 93-95°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C15Hi6F402(M+H)<+>305, 1165, nađeno 305, 1175.
Rastvor trifenilfosfina (312 mg, 1,19 mmol) u metilenhloridu (5 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako u malim porcijama tretiran JV-bromsukcinimidom (212 mg, 1,19 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C i zatim tretirana 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionskom kiselinom (300 mg, 0,99 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 15 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i mešana na toj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminopiridinom (205 mg, 2,18 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 3 dana na 25°C. Sirova reakciona smeša je zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 2/1 heksani/etilacetat) dajući 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid (171 mg, 45%) u obliku bledožute pene, t.t. 40-44°C (pena do gela), EI-HRMS m/e izračunato za C20H20F4N2O (M<+>) 330, 1512, nađeno 380,1519.
Primer 72
2-(3-Brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2 - il-propionamid.
Rastvor 4-(metiltio)fenilsirćetne kiseline (21,21 g, 116,38 mmol) u metanolu (291 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (3 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 dana. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je razblažen dietiletrom (600 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 300 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml) . Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući metil-estar (4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (20,95 g, 92%) u obliku žute tečnosti koji je upotrebijen bez daljeg prečišćavanja, EI-HRMS m/e izračunato za CioHi202S (M+) 196,0558, nađeno 196,0559.
Rastvor metil-estra (4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (5,11 g, 26,03 mmol) u ugljentetrahloridu (130 ml) polako je tretiran bromom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C posle čega je hromatografija na tankom sloju još uvek pokazivala prisustvo znatne količine polazne materije. Reakciona smeša je tretiran dodatnom količinom broma (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana još 4 sata na 25°C i zatim razorena 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (150 ml) . Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni ugljentetrahlorid. Dobiveni vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar (3-brom-4-metil-sulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 85%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CioHuBr02S
<M<+>) 273, 9663, nađeno...273, 9661...
Rastvor diizopropilamina (3,4 ml, 24,38 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2, 5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,8 ml, 24,38 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 22,17 mmol) anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7 ml). Dobivena reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (5,59 g, 26,60 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (300 ml) i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidro-furan. Preostala vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (4,52 g, 57%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CisH2iBr02S (M<+>) 356,0446, nađeno 356,0435.
Rastvor metil-estra 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil )-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,07 g, 2,99 mmol) u metilenhloridu (15 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 1,81 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 5,99 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiven ostatak je razblažen dietiletrom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,09 g, 94%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16Hi9Br04S (M<+>) 388, 0344, nađeno 388,0343.
Rastvor metil-estra 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,62 g, 4,16 mmol) u metanolu (10 ml) je tretiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (8,7 ml, 8,74 mmol). Reakciona smeša je mešana 27 sati na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Rezultujući vodeni ostatak je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline a zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 400 ml). Organski sloj je ispiran vodom (1 x 300 ml) a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (1,39 g, 89%) u obliku bele čvrste materije koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja, t.t. 149-150°C, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci5H19Br04S (M+H)<+>375,0266, nađeno 375, 0274.
Rastvor trifenilfosfina (168 mg, 0,64 mmol) u metilenhloridu (3 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako u malim porcijama tretiran W-bromsukcinimidom (114 mg, 0,64 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C i zatim tretirana 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (200 mg, 0,53 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 5 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i mešana na toj temperaturi 25 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (117 mg, 1,17 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 15 sati na 25°C. Sirova reakciona smeša je zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) dajući 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (214 mg, 88%) u obliku žute čvrste materije, t.t. 106-107°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H2iBrN203S2(M<+>) 456,0177, nađeno 456, 0175.
Primer 73
2-(3-Brom-4-raetansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid
Rastvor 4-(metiltio)fenilsirćetne kiseline (21,21 g, 116,38 mmol) u metanolu (291 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (3 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 dana. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je razblažen dietiletrom (600 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 300 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući metil-estar (4-metil-sulf anil-f enil) -sirćetne kiseline (20,95 g, 92%) u obliku žute tečnosti koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja, EI-HRMS m/e izračunato za CioH1202S (M<+>) 196,0558, nađeno 196,0559.
Rastvor metil-estra (4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (5,11 g, 26,03 mmol) u ugljentetrahloridu (130 ml) polako je tretiran bromom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C posle čega je hromatografija na tankom sloju još uvek pokazivala prisustvo znatne količine polazne materije. Reakciona smeša je tretirana dodatnom količinom broma (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana još 4 sata na 25°C i zatim razorena 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (150 ml). Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni ugljentetrahlorid. Dobiveni vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar (3-brom-4-metil-sulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 85%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CioHnBr02S
(M<+>) 273, 9663, nađeno 273, 9661.
Rastvor diizopropilamina (3,4 ml, 24,38 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3, 4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,8 ml, 24,38 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 22,17 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-đimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7 ml). Rezultujuća reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (5,59 g, 26,60 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (300 ml) i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidro-furan. Preostala vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (4,52 g, 57%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iBr02S
(M<+>) 356, 0446, nađeno 356,0435.
Rastvor metil-estra 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil )-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,07 g, 2,99 mmol) u metilenhloridu (15 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 1,81 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 5,99 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiven ostatak je razblažen dietiletrom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,09 g, 94%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H19Br04S (M<+>) 388, 0344, nađeno 388, 0343.
Rastvor metil-estra 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil )-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,62 g, 4,16 mmol) u metanolu (10 ml) je tretiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (8,7 ml, 8,74 mmol). Reakciona smeša je mešana 27 sati na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Rezultujući vodeni ostatak je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline a zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 400 ml). Organski sloj je ispiran vodom (1 x 300 ml) a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (1,39 g, 89%) u obliku bele čvrste materije koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja, t.t. 149-150°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C15H19Br04S (M+H)<+>375,0266, nađeno 375,0274.
Rastvor trifenilfosfina (168 mg, 0,64 mmol) u metilenhloridu (3 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako tretiran W-bromsukcinimidom (114 mg, 0,64 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C i zatim tretirana 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (200 mg, 0,53 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 5 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i mešana na toj temperaturi 25 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-arninopiridinom (110 mg, 1,17 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 15 sati na 25°C. Sirova reakciona smeša je zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) dajući 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid (175 mg, 73%) u obliku bele pene, t.t. 99-101°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C2oH23BrN203S (M+H)<+>451, 0692, nađeno 451, 0689.
Primer74
2-(3-Brom-4-metansulfonil-fenil)-N-(5-brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-propionamid
Rastvor 4-(metiltio)fenilsirćetne kiseline (21,21 g, 116,38 mmol) u metanolu (291 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (3 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 dana. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je razblažen dietiletrom (600 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 300 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući metil-estar (4-metil-sulfanil-fenil) -sirćetne kiseline (20,95 g, 92%) u obliku žute tečnosti koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja, EI-HRMS m/e izračunato za C10H12O2S (M<+>) 196,0558, nađeno 196,0559.
Rastvor metil-estra (4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (5,11 g, 26,03 mmol) u ugljentetrahloridu (130 ml) polako je tretiran bromom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C posle čega je hromatografija na tankom sloju još uvek pokazivala prisustvo znatne količine polazne materije. Reakciona smeša je tretirana dodatnom količinom broma (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana još 4 sata na 25°C i zatim razorena 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (150 ml). Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni ugljentetrahlorid. Dobiveni vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar (3-brom-4-metil-sulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 85%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C10HuBrO2S
(M<+>) 273, 9663, nađeno 273, 9661.
Rastvor diizopropilamina (3,4 ml, 24,38 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,8 ml, 24,38 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 22,17 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7 ml). Rezultujuća reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (5,59 g, 26,60 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (300 ml) i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidro-furan. Preostala vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (3 x 150 mi). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (4,52 g, 57%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iBr02S (M<+>) 356, 0446, nađeno 356,0435.
Rastvor metil-estra 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,07 g, 2,99 mmol) u metilenhloridu (15 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 1,81 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 5,99 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiven ostatak je razblažen dietiletrom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,09 g, 94%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16Hi9Br04S (M<+>) 388 , 0344 , nađeno 388, 0343.
Rastvor metil-estra 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil) -3-ciklopentil-propionske kiseline (1,62 g, 4,16 mmol) u metanolu (10 ml) je tretiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (8,7 ml, 8,74 mmol). Reakciona smeša je mešana 27 sati na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Rezultujući vodeni ostatak je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline a zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 400 ml). Organski sloj je ispiran vodom (1 x 300 ml) a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (1,39 g, 89%) u obliku bele čvrste materije koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja, t.t. 149-150°C, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi9Br04S (M+H)<+>375, 0266, nađeno 375, 0274.
Rastvor trifenilfosfina (154 mg, 0,59 mmol) u metilenhloridu (3 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako tretiran N-bromsukcinimidom (104 mg, 0,59 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C i zatim je tretirana 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil) -3-ciklopentil-propionskom kiselinom (200 mg, 0,53 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 5 minuta i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i mešana na toj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-amino-5-brompiridinom (203 mg, 1,17 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 15 sati na 25°C. Sirova reakciona smeša je zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) dajući 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil) -N-(5-brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-propionamid (154 mg, 58%) u obliku bele pene, t.t. 83-86°C (pena do gela), FAB-HRMS m/e izračunato za C2oH22Br2N203S (M+H) + 528,9796, nađeno 528,9783.
Primer 75
2-(3-Cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor 4-(metiltio)fenilsirćetne kiseline (21,21 g, 116,38 mmol) u metanolu (291 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (3 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 dana. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25<C>C i zatim je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je razblažen dietiletrom (600 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 300 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući metil-estar (4-metil-sulf anil-f enil ) -sirćetne kiseline (20,95 g, 92%) u obliku žute tečnosti koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja, EI-HRMS m/e izračunato za CioHi202S (M<+>) 196,0558, nađeno 196,0559.
Rastvor metil-estra (4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (5,11 g, 26,03 mmol) u ugljentetrahloridu (130 ml) polako je tretiran bromom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C posle kojeg perioda je hromatografija na tankom sloju još uvek ukazivala na prisustvo znatne količine polazne materije. Reakciona smeša je tretirana dodatnom količinom broma
(1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana još 4 sata na 25°C i zatim razorena 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (150 ml). Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni ugljentetrahlorid. Dobiveni vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar (3-brom-4-metil-sulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 85%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CioHnBrOaS
(M<+>) 273,9663, nađeno 273,9661.
Rastvor diizopropilamina (3,4 ml, 24,38 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,8 ml, 24,38 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 22,17 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7 ml). Rezultujuća reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (5,59 g, 26,60 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (300 ml) i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (4,52 g, 57%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iBr02S (M<+>) 356, 0446, nađeno 356,0435.
Rastvor metil-estra 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil )-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,07 g, 2,99 mmol) u metilenhloridu (15 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 1,81 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 5,99 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen dietiletrom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,09 g, 94%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi9Br04S (M<+>) 388, 0344, nađeno 388, 0343.
Smeša metil-estra 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (990,0 mg, 2,54 mmol) i bakar(I)-cijanida (273,3 mg, 3,05 mmol) u anhidrovanom W,W-dimetilformamidu (2,5 ml) zagrevana je uz refluksovanje u toku 4 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i sirova reakciona smeša je direktno prečišćena bez dalje hemijske obrade. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 100%heksani zatim 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (646,5 mg, 76%) u obliku vrlo svetlog žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C17H21NO4S (M<+>) 335,1191, nađeno 335,1185.
Rastvor metil-estra 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (4,84 g, 14,4 mmol) u tetrahidrofuranu (25 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (27 ml, 21,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 2,5 sata. Reakciona smeša je raspodeljena između vode i etilacetata i zatim zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Slojevi su mućkani i razdvojeni. Dobiveni organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući sirovu 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (3,80 g, 82%) u obliku bledožutog ulja koje je stajanjem očvrslo do bledožute čvrste materije. Prekristalizacijom iz etilacetata je dobiven analitički uzorak koji je dao 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu u obliku bele čvrste materije, t.t. 180-181°C, EI-HRMS m/e izračunato za C16Hi9N04S (M<+>) 321, 1034, nađeno 321, 1039.
Rastvor trifenilfosfina (98 mg, 0,37 mmol) u metilenhloridu (1 ml) je ohlađen na 0°C i zatim je polako tretiran W-bromsukcinimidom (67 mg, 0,37 mmol) u malim porcijama. Reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0°C a zatim je tretirana 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (100 mg, 0,31 mmol). Reakciona smeša je mešana 5 minuta na 0°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 30 minuta na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (68 mg, 0,68 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Sirova reakciona smeša je zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) dajući 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (117 mg, 93%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 145-148°C, EI-HRMS m/e izračunato za C19H2iN303S2(M<+>) 403, 1024, nađeno 403, 1023.
Primer 76
2-(3-Cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid
Rastvor 4-(metiltio)fenilsirćetne kiseline (21,21 g, 116,38 mmol) u metanolu (291 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (3 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 dana. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je razblažen dietiletrom (600 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 300 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući metil-estar (4-metil-sulf anil-f enil) -sirćetne kiseline (20,95 g, 92%) u obliku žute tečnosti koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja, EI-HRMS m/e izračunato za C10Hi2O2S (M<+>) 196,0558, nađeno 196,0559.
Rastvor metil-estra (4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (5,11 g, 26,03 rnmol) u ugljentetrahloridu (130 ml) polako je tretiran bromom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C posle kojeg perioda je hromatografija na tankom sloju još uvek ukazivala na prisustvo znatne količine polazne materije. Reakciona smeša je tretirana dodatnom količinom broma (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana još 4 sata na 25°C i zatim razorena 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (150 ml). Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni ugljentetrahlorid. Dobiveni vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar (3-brom-4-metil-sulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 85%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci0HnBrO2S
(M<f>) 273, 9563, nađeno 273, 9661.
Rastvor diizopropilamina (3,4 ml, 24,38 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2{IH)-pirimidinonu (7 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,8 ml, 24,38 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 22,17 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7 ml). Rezultujuća reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (5,59 g, 26,60 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (300 ml) i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil) -3-ciklopentil-propionske kiseline (4,52 g, 57%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H2iBr02S (M<+>) 356, 0446, nađeno 356,0435.
Rastvor metil-estra 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil) -3-ciklopentil-propionske kiseline (1,07 g, 2,99 mmol) u metilenhloridu (15 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 1,81 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 5,99 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen dietiletrom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brorn-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,09 g, 94%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H19Br04S (M') 388, 0344, nađeno 388, 0343.
Smeša metil-estra 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (990,0 mg, 2,54 mmol) i bakar(I)-cijanida (273,3 mg, 3,05 mmol) u anhidrovanom NrN-dimetilformamidu (2,5 ml) zagrevana je uz refluksovanje u toku 4 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i sirova reakciona smeša je direktno prečišćena bez dalje hemijske obrade. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 100% heksani zatim 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (646,5 mg, 76%) u obliku vrlo svetlog žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H2iN04S (M<+>) 335,1191, nađeno 335,1185.
Rastvor metil-estra 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (4,84 g, 14,4 mmol) u tetrahidrofuranu (25 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (27 ml, 21,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 2,5 sata. Reakciona smeša je raspodeljena između vode i etilacetata i zatim zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Slojevi su mućkani i razdvojeni. Dobiveni organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući sirovu 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (3,80 g, 82%) u obliku bledožutog ulja koje je stajanjem očvrslo do bledožute čvrste materije. Prekristalizacijom iz etilacetata je dobiven analitički uzorak koji je dao 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu u obliku bele čvrste materije, t.t. 180-181°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi9N04S (M<+>) 321, 1034, nađeno 321, 1039.
Rastvor trifenilfosfina (98 mg, 0,37 mmol) u metilenhloridu (1 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako tretiran N-bromsukcinimidom (67 mg, 0,37 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0°C a zatim je tretirana 2-(3-cij an-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (100 mg, 0,31 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 5 minuta na 0°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 30 minuta na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminopiridinom (64 mg, 0,68 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Sirova reakciona smeša je zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etil-acetat) dajući 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid (94,5 mg, 76%) u obliku žute pene, t.t. 87-90°C (pena do gela), EI-HRMS m/e izračunato za C21H23N3O3S2(M<+>) 397, 1460, nađeno 397, 1460.
Primer 77
3-Ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Smeša aluminijum-hlorida (72,35 g, 0,54 mol) u hloroformu (181 ml) je ohlađena na 0°C i mešana dok se čvrsta materija nije sasvim rastvorila. Reakciona smeša je zatim polako tretirana sa etil-oksalil-hloridom (61 ml, 0,54 mol) i dobivena reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C. Reakciona smeša je zatim polako tretirana sa etil-fenil-sulfidom (25,00 g, 0,18 mol). Rastvor je dobio boju vina i polako se pretvorio u gumastu materiju.Dobivena reakciona smeša je zatim mešana 2 sata na 0°C. Reakciona smeša je zatim polako sipana u veliku količinu smeše led/voda. Dobivena vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar (4-etilsulfanil-fenil)-okso-sirćetne kiseline (23,64 g, 55%) u obliku žutog ulja. Dobiveni materijal je upotrebljen u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor jodmetilciklopentana (4,60 g, 21,89 mmol) i trifenilfosfina (5,74 g, 21,89 mmol) u acetonitrilu (22 ml) zagrevan je uz refluksovanje u toku 2 nedelje. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu dajući narandžastu čvrstu materiju. Ova narandžasta čvrsta materija je trljana sa dietiletrom i potom odfiltrirana. Čvrsta materija je dobro (temeljno) ispirana dietiletrom sve dok ispirotine nisu pokazale odsustvo jodmetilciklopentana i trifenilfosfina (pomoću hromatografije na tankom sloju). Dobivena čvrsta materija je ostavljena da se osuši na vazduhu dajući ciklopentilmetil-trifenilfosfonijum-jodid (8,92 g, 86%) u obliku svetlonarandžaste čvrste materije, t.t. 195-198°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C24H26P (M+H) + 345,1772, nađeno 345,1784.
Suspenzija ciklopentilmetil-trifenilfosfonijum-jodida (24,48 g, 51,82 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) je ohlađena na 0°C i zatim ukapavanjem tretirana sa 1,0M rastvorom natrijum-bis(trimetilsilil)-amida u tetrahidrofuranu (52 ml, 51,82 mmol). Svetlo-narandžasta reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa etil-estrom (4-etilsulfanil-fenil)-okso-sirćetne kiseline (9,50 g, 39,87 mmol). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 20 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran i zatim je razblažena vodom (300 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-etilsulfanil-fenil)-akrilne kiseline (6,08 g, 50%) u obliku žutog ulja koje sadrži smešu(£):( Z)izomera sa odnosom(£):( Z)= 1,82:1, FAB-LRMS m/e izračunato za C18H24O2S (M+H)<+>integralna masa 304 , nađeno 305. Ova izomerna smeša je upotrebijena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-etilsulfanil-fenil)-akrilne kiseline [5,76 g, 18,92 mmol,(£):( Z) =1,82:1] u metilenhloridu (47 ml) je polako tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 11,45 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 37,83 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen dietiletrom (300 ml) . Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-akrilne kiseline (4,89 g, 77%) u obliku bezbojnog ulja. Proizvod je bio smeša izomera sa odnosom( E) : ( Z)= 3:1 koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil) -akrilne kiseline [4,89 g, 14,53 mmol,( E) : ( Z) =3 :1]u etanolu (36 ml) polako je tretiran sa 10%-nim paladijumom na aktivnom uglju (244,5 mg). Reakciona smeša je mešana pod pozitivnim pritiskom (nadpritiskom) gasovitog vodonika (balon) pod atmosferskim pritiskom na 25°C u toku 44 sata. Zatim je katalizator odfiltriran kroz kolonu celita i ova kolona celita je dobro isprana etilacetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-propionske kiseline (3,50 g, 71%)
u obliku bezbojnog viskoznog ulja, FAB-LRMS m/e izračunato za C18H26O4S (M+H)<+>integralna masa 338, nađeno 339.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil ) -propionske kiseline (2,50 g, 7,39 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (11,1 ml, 8,86 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 23 sata. Dobivena reakciona smeša je raspodeljena između vode (75 ml) i etilacetata (75 ml) i zatim tretirana IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (15 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Dobiveni organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-propionsku kiselinu (2,20 g, 96%) u obliku bele čvrste materije koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja, t.t. 137-138°C, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci6H2204S (M+H)<+>311,1317, nađeno 311,1321.
Rastvor trifenilfosfina (279 mg, 1,06 mmol) u metilenhloridu (5 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako tretiran N-bromsukcinimidom (189 mg, 1,06 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 minuta na 0°C a zatim je tretirana 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-propionskom kiselinom (300 mg, 0,97 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 30 minuta na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (213 mg, 2,13 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Sirova reakciona smeša je zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etil-acetat) dajući 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (330 mg, 87%) u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 178-179°C, EI-HRMS m/e izračunato za C19H24N203S2(M<+>) 392, 1228, nađeno 392, 1230.
Primer 78
3-Ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid
Smeša aluminijum-hlorida (72,35 g, 0,54 mol) u hloroformu (181 ml) je ohlađena na 0°C i mešana dok se čvrsta materija nije sasvim rastvorila. Reakciona smeša je zatim polako tretirana etil-oksalil-hloridom (61 ml, 0,54 mol) i dobivena reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C. Reakciona smeša je zatim polako tretirana etil-fenil-sulfidom (25,00 g, 0,18 mol). Rastvor je dobio boju vina i polako postao sličan gumi. Dobivena reakciona smeša je zatim mešana 2 sata na 0°C. Reakciona smeša je zatim polako sipana u veliku količinu smeše led/voda. Dobiveni vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar (4-etilsulfanil-fenil) -okso-sirćetne kiseline (23,64 g, 55%) u obliku žutog ulja. Dobiveni materijal je upotrebijen u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor jodmetilciklopentana (4,60 g, 21,89 mmol) i trifenilfosfina (5,74 g, 21,89 mmol) u acetonitrilu (22 ml) zagrevan je uz refluksovanje u toku 2 nedelje. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu dajući narandžastu čvrstu materiju. Ova narandžasta čvrsta materija je trljana sa dietiletrom i potom odfiltrirana. Čvrsta materija je dobro (temeljno) ispirana dietiletrom sve dok ispirotine nisu pokazale odsustvo jodmetilciklopentana i trifenilfosfina (pomoću hromatografije na tankom sloju). Dobivena čvrsta materija je ostavljena da se osuši na vazduhu dajući ciklopentilmetil-trifenilfosfonijum-jodid (8,92 g, 86%) u obliku svetlonarandžaste čvrste materije, t.t. 195-198°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C24H26P (M+H)<+>345,1772, nađeno 345,1784.
Suspenzija ciklopentilmetil-trifenilfosfonijum-jodida (24,48 g, 51,82 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) je ohlađena na 0°C i zatim ukapavanjem tretirana sa 1,0M rastvorom natrijum-bis(trimetilsilil)-amida u tetrahidrofuranu (52 ml, 51,82 mmol). Svetlo-narandžasta reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana etil-estrom (4-etilsulfanil-fenil)-okso-sirćetne kiseline (9,50 g, 39,87 mmol). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 20 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran i zatim je razblažena vodom (300 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-etilsulfanil-fenil)-akrilne kiseline (6,08 g, 50%) u obliku žutog ulja koje sadrži smešu izomera sa odnosom( E) :( Z)= 1,82:1, FAB-LRMS m/e izračunato za C18H24O-2S (M+H)<+>integralna masa 304, nađena 305.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-etilsulfanil-fenil) -akrilne kiseline [5,76 g, 18,92 mmol,(£):(Ž7) =1,82:1] u metilenhloridu (47 ml) je polako tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 11,45 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 37,83 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen dietiletrom (300 ml) . Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-akrilne kiseline (4,89 g, 77%) u obliku bezbojnog ulja. Proizvod je bio smeša izomera sa odnosom( E) :( Z)= 3:1 koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil) -akrilne kiseline [4,89 g, 14,53 mmol, (£) : (Z) =3:1] u etanolu (36 ml) polako je tretiran sa 10%-nim paladijumom na aktivnom uglju (244,5 mg). Reakciona smeša je mešana pod pozitivnim pritiskom (nadpritiskom) gaspvitog vodonika (balon) pod atmosferskim pritiskom na 25°C u toku 44 sata. Zatim je katalizator odfiltriran kroz kratku kolonu celita i ova kolona celita je dobro isprana etilacetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-propionske kiseline (3,50 g, 71%)
u obliku bezbojnog viskoznog ulja, FAB-LRMS m/e izračunato za CiaH2604S (M+H)<+>celobrojna masa 338, nađena 339.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil) -propionske kiseline (2,50 g, 7,39 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (11,1 ml, 8,86 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 23 sata. Dobivena reakciona smeša je raspodeljena između vode (75 ml) i etilacetata (75 ml) i zatim je tretirana IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (15 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Dobiveni organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-propionsku kiselinu (2,20 g, 96%) u obliku bele čvrste materije koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja, t.t. 137-138°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C16H22O4S (M+H)<+>311,1317, nađeno 311,1321.
Rastvor trifenilfosfina {279 mg, 1,06 mmol) u metilenhloridu (5 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako tretiran N-bromsukcinimidom (189 mg, 1,06 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 minuta na 0°C i zatim tretirana 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-propionskom kiselinom (300 mg, 0,97 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 30 minuta na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminopiridinom (200 mg, 2,13 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 15 sati. Sirova reakciona smeša je zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etil-acetat) dajući 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid (185 mg, 50%) u obliku bledonarandžaste čvrste materije, t.t. 144-145°C, EI-HRMS m/e izračunato za C2iH26N203S (M<+>) 386, 1664, nađeno 386,1660.
Primer79
2-(3,4-Bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-
il-propionamid
Rastvor 3,4-difluorfenil-sirćetne kiseline (5,00 g, 29,05 mmol) u metanolu (73 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (4 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 65 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je polako razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (300 ml) i zatim je ekstrahovan etilacetatom (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući metil-estar (3,4-difluor-fenil)-sirćetne kiseline (5,38 g, 99%) u obliku žutog ulja koje je upotrebljeno u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanj a.
Rastvor natrijum-tiometoksida (6,39 g, 86,69 mmol) u dimetilsulfoksidu (72 ml) je tretiran metil-estrom (3,4-difluor-fenil)-sirćetne kiseline (5,38 g, 28,89 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 sata na 25°C a zatim je zagrevana 15 minuta na 70°C posle čega je hromatografija na tankom sloju pokazala odsustvo polazne materije i prisustvo vrlo polarnog novog proizvoda. Reakcija je pokazala da se nakon zagrevanja estar hidrolizovao do kiseline. Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (200 ml) i zatim ekstrahovana hloroformom (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući žuto ulje. Ovo žuto ulje je rastvoreno u metanolu (100 ml) i zatim polako tretirano koncentrovanom sumpornom kiselinom (5 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i potom koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je polako razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (300 ml) i zatim esktrahovan etilacetatom (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući nerazdvojivu izomernu smešu metil-estra (3-fluor-4-metil-sulfanil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-fluor-3-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline u obliku žutog ulja (4,65 g, 75%) koje je upotrebljeno u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor nerazdvojive izomerne smeše metil-estra (3-fluor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-fluor-3-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (4,44 g, 20,72 mmol) u metilenhloridu (103 ml) je polako tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 13,80 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 45,59 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 20/1 metilenhlorid/etilacetat) je dala nerazdvojivu izomernu smešu metil-estra (3-fluor-4-metansulfonil-fenil) -sirćetne kiseline i metil-estra (4-fluor-3-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (3,31 g, 65%) u obliku bezbojne tečnosti koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor nerazdvojive izomerne smeše metil-estra (3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-fluor-3-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (2,28 g, 9,26 mmol) u dimetilsulfoksidu (23 ml) je tretiran natrijum-tiometoksidom (1,37 g, 18,52 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C a zatim razorena sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom (1 x 400 ml). Dobiveni organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/2 heksani/etilacetat) je dala nerazdvojivu izomernu smešu metil-estra (3-metansulfonil-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-metansulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (2,19 g, 86%) u obliku žute tečnosti koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor nerazdvojive izomerne smeše metil-estra (3-metansulfonil-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-metansulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (2,19 g, 7,98 mmol) u metilenhloridu (20 ml) je polako tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 6,41 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 31,93 mmol). Reakciona smeša je mešana 5 sati na 25°C a zatim je polako razorena sa 1,5N vodenim rastvorom natrijum-sulfita. Dobivena reakciona smeša je ekstrahovana metilenhloridom (300 ml). Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 10/1 metilenhlorid/etilacetat) je dala metil-estar (3,4-bis-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (1,89 g, 77%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 157-158°C, EI-HRMS m/e izračunato za CuHi406S2(M<+>) 306,0232, nađeno 306,0234.
Rastvor diizopropilamina (951 ul, 6,79 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (6 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (2,5 ml, 6,79 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3,4-bis-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (1,89 g, 6,17 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (12 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (4 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 1 sat pri -78°C, a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (1,56 g, 7,40 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 64 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (150 ml) i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (100 ml) i zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 250 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3,4-bis-metansulf onil-f enil) -3-ciklopentil-propionske kiseline (1,61 g, 67%) u obliku žutog uljap EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H2406S2(M<+>) 388,1014, nađeno 388, 1014.
Rastvor metil-estra 2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,17 g, 3,01 mmol) u tetrahidrofuranu (12 ml) tretiran je sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (5,6 ml, 4,52 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 25°C. Reakciona smeša je raspodeljena između vode (75 ml) i etilacetata (75 ml) i zatim je tretirana IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući 2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (1,10 g, 98%) u obliku bele pene koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja, t.t. 64-68°C (pena do gela), FAB-HRMS m/e izračunato za Ci6H2206S2(M+H)<+>375,0936, nađeno 375,0932.
Rastvor trifenilfosfina (154 mg, 0,59 mmol) u metilenhloridu (2 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako tretiran N-bromsukcinimidom (105 mg, 0,59 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim je tretirana 2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (200 mg, 0,53 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 5 minuta na 0°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 30 minuta na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (118 mg, 1,18 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 15 sati na 25°C. Sirova reakciona smeša je zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (MerkOv silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) dajući 2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil) -3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (150 mg, 94%) u obliku bledožute pene, t.t. 104-107°C, EI-HRMS m/e izračunato za C19H24N2O5S3(M<+>) 456,0847, nađeno 456, 0846.
Primer 80
2-(3,4-Bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid
Rastvor 3,4-difluorfenil-sirćetne kiseline (5,00 g, 29,05 mmol) u metanolu (73 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (4 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 65 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je polako razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (300 ml) i zatim je ekstrahovan etilacetatom (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući metil-estar (3,4-difluor-fenil)-sirćetne kiseline (5,38 g, 99%) u obliku žutog ulja koje je upotrebljeno u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Rastvor natrijum-tiometoksida (6,39 g, 86,69 mmol) u dimetilsulfoksidu (72 ml) je tretiran metil-estrom (3,4-difluor-fenil)-sirćetne kiseline (5,38 g, 28,89 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 sata na 25°C a zatim je zagrevana 15 minuta na 70°C posle čega je hromatografija na tankom sloju pokazala odsustvo polazne materije i prisustvo vrlo polarnog novog proizvoda. Reakcija je pokazala da se nakon zagrevanja estar hidrolizovao do kiseline. Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (200 ml) i zatim ekstrahovana hloroformom (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući žuto ulje. Ovo žuto ulje je rastvoreno u metanolu (100 ml) i zatim polako tretirano koncentrovanom sumpornom kiselinom (5 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i potom koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je polako razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (300 ml) i zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući nerazdvojivu izomernu smešu metil-estra (3-fluor--metilsulf anil-f enil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-fluor-3-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline u obliku žutog ulja (4,65 g, 75%) koje je upotrebljeno u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor nerazdvojive izomerneJmeše metil-estra (3-fluor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-fluor-3-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (4,44 g, 20,72 mmol) u metilenhloridu (103 ml) je polako tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 13,80 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 45,59 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 20/1 metilenhlorid/etilacetat) je dala nerazdvojivu izomernu smešu metil-estra (3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-fluor-3-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (3,31 g, 65%) u obliku bezbojne tečnosti koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor nerazdvojive izomerne smeše metil-estra (3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-fluor-3-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (2,28 g, 9,26 mmol) u dimetilsulfoksidu (23 ml) je tretiran natrijum-tiometoksidom (1,37 g, 18,52 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C a zatim je razorena sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom (1 x 400 ml). Dobiveni organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/2 heksani/etilacetat) je dala nerazdvojivu izomernu smešu metil-estra (3-metansulfonil-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-metansulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (2,19 g, 86%) u obliku žute tečnosti koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor nerazdvojive izomerne smeše metil-estra (3-metansulfonil-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-metansulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (2,19 g, 7,98 mmol) u metilenhloridu (20 ml) je polako tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 6,41 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 31,93 mmol). Reakciona smeša je mešana 5 sati na 25°C a zatim je polako razorena sa 1,5N vodenim rastvorom natrijum-sulfita. Dobivena reakciona smeša je ekstrahovana metilenhloridom (300 ml). Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 10/1 metilenhlorid/etilacetat) je dala metil-estar (3,4-bis-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (1,89 g, 77%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 157-158°C, EI-HRMS m/e izračunato za CiiHi406S2(M<+>) 306,0232, nađeno 306,0234.
Rastvor diizopropilamina (951 ul, 6,79 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (6 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (2,5 ml, 6,79 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3,4-bis-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (1,89 g, 6,17 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (12 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (4 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 1 sat pri -78°C, a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (1,56 g, 7,40 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 64 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (150 ml) i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Dobiveni ostatak je dalje razblažen vodom (100 ml) i zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 250 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3,4-bis-metansulf onil-f enil) -3-ciklopentil-propionske kiseline (1,61 g, 67%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C17H24O6S2 (M<+>) 388,1014, nađeno 388, 1014 .
Rastvor metil-estra 2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,17 g, 3,01 mmol) u tetrahidrofuranu (12 ml) tretiran je sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (5,6 ml, 4,52 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 25°C. Dobivena reakciona smeša je raspodeljena između vode (75 ml) i etilacetata (75 ml) i zatim je tretirana IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući 2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (1,10 g, 98%) u obliku bele pene koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja, t.t. 64-68°C (pena do gela), FAB-HRMS m/e izračunato za C16H2206S2(M+H) + 375,0936, nađeno 375,0932.
Rastvor trifenilfosfina (154 mg, 0,59 mmol) u metilenhloridu (2 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako tretiran W-bromsukcinimidom (105 mg, 0,59 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C i zatim tretirana 2 - (3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (200 mg, 0,53 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 5 minuta na 0°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 30 minuta na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminopiridinom (110 mg, 1,18 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 15 sat:l na 25°C. Sirova reakciona smeša je zatim direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) dajući 2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid (117 mg, 49%) u obliku bledožute pene, t.t. 107-110°C, EI-HRMS m/e izračunato za C21H26N2O5S2(M<+>) 450, 1283, nađeno 450,1282.
Primer 81
3-Ciklopentil-2- (3,4-dihlor-f enil) -N-[l, 2,4]triazin-3-il-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 38, 400 mg, 1,40 mmol) u anhidrovanom piridinu (5 ml) tretiran je 1,3-dicikloheksilkarbodiimidom (316 mg, 1,53 mmol). Reakciona smeša je mešana 3,5 sata na 25°C a zatim je tretirana 3-amino-1,2,4-triazinom (296 mg, 3,08 mmol) i dodatnom količinom piridina (1 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u toku 20 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni piridin. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom a zatim je smeša filtrirana. Filtrat je sukcesivno ispiran IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i potom vodom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 etilacetat/heksani) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-N-[l, 2, 4]triazin-3-il-propionamid (40,9 mg, 8%) u obliku žuto-narandžaste čvrste materije, t.t. 81-83°C, EI-HRMSm/ eizračunato za C17Hi8Cl2N40 (M<+>) 364,0858, nađeno 364,0857.
Primer 82
3-Ciklopentil-2-(4-sulfamoil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor diizopropilamina (3,3 ml, 23,5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) i 1,3-dimetil-3, 4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (10 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 10M rastvorom /3-butil-litijuma u heksanima (2,35 ml, 23,5 mmol). Žuta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom 4-metilsulfonilfenil-sirćetne kiseline (2,40 g, 11,2 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Pošto je dodata otprilike polovina rastvora 4-metilsulfonilfenil-sirćetne kiseline u anhidrovanom tetrahidrofuranu formirao se talog. Nakon daljeg dodavanja preostale količine 4-metilsulfonilfenil-sirćetne kiseline u anhidrovanom tetrahidrofuranu reakciona smeša je postala gusta. Posle potpunog dodavanja 4-metilsulfonilfenil-sirćetne kiseline u anhidrovanom tetrahidrofuranu reakciona smeša je postala vrlo gusta i otežano je mešanje. U ovu gustu reakcionu smešu dodata je dopunska količina anhidrovanog tetrahidrofurana (20 ml) i reakciona smeša je mešana 45 minuta pri -78°C, a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (2,35 g, 11,2 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 2 5°C i potom je mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (100 ml) i dobivena žuta reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je zakiseljen do pH = 2 uz primenu hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom. Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionsku kiselinu (1,80 g, 52%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 152-154°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H20O4S (M<+>) 296, 1082, nađeno 296, 1080.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (4,91 g, 16,56 mmol) i trifenilfosfina (6,52 g, 24,85 mmol) u metilenhloridu (41 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran AJ-bromsukcinimidom (5,01 g, 28,16 mmol) u malim porcijama. Pri tome je boja reakcione smeše promenjena od svetložute do tamnije žute a zatim do smeđe. Posle potpunog dodavanja N-bromsukcinimida reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Smeđa reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (4,98 g, 49,69 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 19 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Preostali crn ostatak je razblažen sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (400 ml) i zatim ekstrahovan etilacetatom (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 1/3 heksani/etilacetat zatim 1/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (4,49 g, 72%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 216-217°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H22N203S2(M<+>) 378,1072, nađeno 378,1071.
Rastvor diizopropilamina (559 ul, 3,99 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (1,2 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (1,6 ml, 3,99 mmol). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 0°C i zatim je tretirana 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamidom (463,1 mg, 1,22 mmol)
u malim porcijama. Reakciona smeša je dobila narandžastu boju. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 30 minuta na toj temperaturi. Posle 30 minuta stajanja na 25°C, reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0°C i zatim tretirana IM rastvorom tributil-borana u tetrahidrofuranu (1,8 ml, 1,84 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 25°C a zatim je zagrevana uz refluksovan<j>e'u toku 20 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i zatim je tretirana vodom (3 ml) a zatim natrijum-acetatom (702,5 mg, 8,56 mmol) i najzad hidroksiamin-O-sulfonskom kiselinom (484,2 mg, 4,28 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 44 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Dobiveni vodeni ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml). Organski sloj
je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarobnata (1 x 100 ral) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu.Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/2 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-sulfamoil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (191,8 mg, 72%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 179-181°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H21N3O2S2<M<+>) 379,1024, nađeno 379, 1029.
Primer 85
3-Cxklopentil-2- (3,4-dihlor-f enil) -N-[l, 3,4]tiadiazol-2-i1-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 38, 200,0 mg, 0,70 mol), O-benzotriazol-l-il-rV, , N'-tetrametil-uronijum-heksafluorfosfata (316,9 mg, 0,84 mmol),N, N-diizopropiletilamina (365 jal, 2,09 mmol) i 2-amino-l, 3,4-tiadiazola (140,8 mg, 1,39 mmol) u anhidrovanomN, N-dimetilformamidu (2 ml) mešan je 20 sati na 25°C pod atmosferom azota. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni N, W-dimetilformamid. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (100 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 50 ml), 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 100 ml.) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 2/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-[l, 3, 4]tiadiazol-2-il-propionamid (197,3 mg, 77%) u obliku bele pene, t.t. 90-91°C, EI-HRMS m/e izračunato za C16H17CI2N3OS (M<+>) 369, 04 69, nađeno 369,0476.
Primer 86
(A) 2-(4-Cijan-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (23 ml 0,32M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je rastvorom metil-estra (4-brom-fenil)-sirćetne kiseline (1,48 g, 6,48 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-đimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (16,2 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je dodat jodmetilciklopentan (1,49 g, 7,13 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (10 ml). Dobivena smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (1 x 50 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 95/5 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,60 g, 79,3%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CisHigC^Br (M<+>) 310,0568, nađeno 310,0564.
Rastvor metil-estra 2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (500 mg, 1,60 mmol) u W,W-dimetil-formamidu (4,01 ml) tretiran je bakar(I)-cijanidom (144 mg, 1,60 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 170°C u toku 1 sat. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C i sipana u vodeni rastvor amonijum-hidroksida (5 ml). Ovaj rastvor je razblažen vodom (25 ml) i potom ekstrahovan etilacetatom (3 x 35 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (65,6 mg, 15,8%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi9N02(M<+>) 257, 1415, nađeno 257,1406.
Rastvor metil-estra 2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (65,0 mg, 0,25 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda/metanol (2,5 ml, 3:1:1) tretiran je sa IN vodenim rastvorom litijum-hidroksida (0,27 ml,
0,27 mmol). Reakciona smeša je mešana 6 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša zakiseljena do pH = 1 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovana smešom hloroform/metanol (9:1, 3k25 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etil-
acetat) je dala 2-(4-cijan-feni1)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (36,0 mg, 58,6%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 126-128°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi7N02 (M<+>) 243, 1259, nađeno 243, 1268.
Rastvor 2-{4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (33,0 mg, 0,13 mmol) u metilenhloridu (1,36 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,07 ml, 0,14 mmol) i nekoliko kapi W,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta i zatim 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminotiazola (30,0 mg, 0,29 mmol) i W,W-diizopropiletilamina (0,05 ml, 0,32 mmol) u tetrahidrofuranu (0,67 ml). Ovaj rastvor je mešan 48 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala 2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (44,1 mg, 100%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 64-66°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H19N3OS (M<+>) 325, 1248, nađeno 325, 1247. (B) Radeći na analogan način dobiveni su; (a) Iz 2-aminopiridina i 2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline dobiven je 2-(4-cijan-fenil) -3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid u obliku bele čvrste materije, t.t. 61-63°C, EI-HRMS m/e izračunato za C20H21N3O (M<+>) 319, 1684, nađeno 319,1697. (b) Iz 2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline i metil-estra 6-amino-nikotinske kiseline dobiven je metil-estar 6-[2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-propionilaminoj-nikotinske kiseline u obliku bele čvrste materije, t.t. 62-64°C, EI-HRMS m/e izračunato za C22H23N3O3(M<+>) 377,1739, nađeno 377,1736.
Primer 87
(A) 3-Ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetil-
fenil)-propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (23 ml 0,31M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je rastvorom (4-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (693 mg, 3,4 mmol) u smeši tetrahidrofuran/heksametilfosforamid (8,5 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 30 minuta. Zatim je dodat jodmetilciklopentan (784 mg, 3,7 mmol) u heksametilfosforamidu (1 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (10 ml). Višak rastvarača je uklonjen u vakumu. Ostatak je zakiseljen do pH = 1 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Smeša je sipana u vodu (150 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 100 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 95/5 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetil-f enil) -propionsku kiselinu (634 mg, 65%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 94-95°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C15H17F3O2(M+Na<+>) 309, 1079, nađeno 309,1072.
Rastvor benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)-fosfonijum-heksafluorfosfata (170 mg, 0,38 mmol), 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (100 mg, 0,34 mmol) i 2-aminopiridina (36 mg, 0,38 mmol)
u JV,N-dimetilformamidu (1,75 ml) je tretiranN, N-diizopropiletilaminom (0,12 ml, 0,73 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati pri 25°C. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 50 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetil-fenil)-propionamid (127 mg, 53,3%) u obliku bele gume, EI-HRMS m/e izračunato za C20H21F3N2O (M<+>) 362, 1605, nađeno 362,1592.
(B) Radeći na analogan način dobiven je:
(a) Iz metil-estra 6-aminonikotinske kiseline i
3-ciklopentil-2-(4-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline dobiven je metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-trif luormetil-f enil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline u obliku bele gume, EI-HRMS m/e izračunato za C22H23F3N2O3(M<+>) 420, 1660, nađeno 420, 1661.
Primer 88
(A) 2-[4- (Butan-l-sulfonil) -fenilj-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (430,55 ml 0,3M skladišnog rastvora, 129,16 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je rastvorom etil-estra (4-nitro-fenil)-sirćetne kiseline (koji je dobiven u primeru 22, 26,32 g, 125,83 mmol) u smeši tetrahidro-furan/heksametilfosforamid (312,5 ml, 3:1). Dobiven rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je dodat jodmetilciklopentan (27,75 g, 132,1 mmol) u heksametilfosforamidu (27,75 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (250 ml). Ova smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (250 ml) i ekstrahovan etilacetatom (3 x 300 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (2 x 250 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 98/2 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (28,3 g, 77,2%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iN04(M<+>) 291, 1470, nađeno 291,1470.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (7,37 g, 25,3 mmol) u etilacetatu (316 ml) tretiran je sa 10%-nim paladijumom na aktivnom uglju. Reakciona smeša je mešana pod gasovitim vodonikom pod pritiskom od 4,225 atrn. (0,43 MPa) na 25°C u toku 18 sati. Zatim je odfiltriran katalizator kroz kratku kolonu celita (uz eluiranje etil-acetatom). Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 2-(4-aminofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (3,52 g, 53,3%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H23NO2(M<+>) 261, 1729, nađeno 261,1727.
Smeša koncentrovane hlorovodonične kiseline (0,38 ml) i leda (380 mg) je ohlađena na 0°C i zatim tretirana etil-estrom 2-(4-aminofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (497 mg, 1,90 mmol). Posle 5 minuta u ovu reakcionu smešu je dodat rastvor natrijum-nitrita (139 mg, 2,01 mmol) u vodi (0,31 ml). Dobiveni rastvor je mešan na 0°C u toku 5 minuta. Zatim je ovaj rastvor dodat u rastvor n-butil-merkaptana (0,23 ml, 2,20 mmol) u vodi (0,41 ml) koji je prethodno zagrejan na 45°C. Reakciona smeša je mešana 3 sata na 45°C. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana hloroformom (3 x 50 ml). Organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovo smeđe ulje (588 mg) u metilenhloridu (8,8 ml) je ohlađeno na 0°C i zatim tretirano 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80-85%, 1,5 g, 8,78 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom (75 ml) i ekstrahovana hloroformom (2 x 30 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 2-[4-(butan-1-sulfonil)-fenil]-3-ciklopentil-propionske kiseline (144,3 mg, 20,7%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C20H30O4S (M+) 366, 1865, nađeno 366, 1858.
Rastvor etil-estra 2-[4-(butan-l-sulfonil)-fenil]-3-ciklopentil-propionske kiseline (140 mg, 0,38 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda/metanol (0,95 ml, 3:1:1) je tretiran IN vodenim rastvorom litijum-hidroksida (0,76 ml, 0,7 6 mmol) . Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 8 sati. Zatim je reakciona smeša zakiseljena do pH = 1 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana hloroformom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 hloroform/metanol) je dala 2-[4- (butan-l-sulfonil) -fenil]-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (88,3 mg, 68,4%) u obliku bistrog ulja, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci8H2604S (M+H)<+>339,1631, nađeno 339,1638.
Rastvor trifenilfosfina (99 mg, 0,37 mmol) iN-bromsukcinimida (76 mg, 0,42 mmol) u metilenhloridu (1,26 ml) ohlađen je na 0°C i zatim tretiran 2-[4-(butan-l-sulfonil)-fenil]-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (85 mg, 0,25 mmol) u metilenhloridu. Reakciona smeša je mešana 45 minuta na 25°C. Zatim je reakciona smeša tretirana 2-aminotiazolom (33 mg, 0,32 mmol) i piridinom (0,03 ml, 0,37 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana hloroformom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala 2-[4-(butan-l-sulfonil) -fenil]-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (69,3 mg, 65,6%) u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 163-165°C, EI-HRMS m/e izračunato za C21H28N2O3S2(M<+>) 420,1541, nađeno 420,1535.
(B) Na analogan način je dobiven:
(a) Iz 2-aminotiazola i 3-ciklopentil-2-[4-(propan-1-sulfonil)-fenil]-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2-[4- (propan-l-sulf onil) -fenil]-N-tiazol-2-il-propionamid u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C20H26N2O3S2(M<+>) 406, 1385, nađeno 406,1389.
Primer 89
(A) 3-Ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (35,32 ml 0,31M skladišnog rastvora, 10,95 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je rastvorom (4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (1,11 g, 5,0 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (12,42 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 1 sat. Zatim je dodat jodmetilciklopentan (1,16 g, 5,52 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1,2 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je zatim razorena njenim sporim dodavanjem u 2N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline
(50 ml). Proizvod je ekstrahovan u etilacetat (1 x 300 ml) i dietiletar (1 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionsku kiselinu (1,28 g, 84,3%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 65-68°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H16F4O2(M<+>) 305, 1165, nađeno 305,1174.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil ) -propionske kiseline (304 mg, 1,00 mmol) u metilen-hloridu (10 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2, OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) i nekoliko kapi N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 15 minuta a zatim 24 sata na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (175 mg, 1,75 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0,4 ml, 2,41 mmol). Ovaj rastvor je mešan 48 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Tečna hromatografija pod visokim pritiskom (Chromegasphere SI-60, 10 uM, 60A , 25 cm x 23 cm ID 60/40 heptan/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (326 mg, 84,5%) u obliku svetlo-žute čvrste materije, t.t. 125-127°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8Hi8F4N2OS (M<+>) 386, 1076, nađeno 386, 1086.
(B) Radeći na analogan način dobiveni su; (a) Iz etil-2-amino-4-tiazol-glioksilata i 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline dobiven je etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-il}-okso-sirćetne kiseline u obliku svetložute čvrste materije, t.t. 155-158°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C22H22F4N2CMS (M+H)<+>487, 1314, nađeno 487, 1319. (b) Iz 5-metil-2-aminopiridina i 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamid u obliku bele čvrste materije, t.t. 132-133°C, EI-HRMS m/e izračunato za C21H22F4N2O (M<+>) 392, 1668, nađeno 392, 1669. (c) Iz 2-aminopiridina i 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline dobiven je 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C20H20F4N2O (M<+>) 380,1511, nađeno 380,1521.Primer 90 3-Ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluormetil-fenil)- propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (35,32 ml 0,31M skladišnog rastvora, 10,9 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je rastvorom (3-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (1,02 g, 5,0 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (12,4 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 3 sata. Zatim je dodat jodmetilciklopentan (1,16 g, 5,52 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1,16 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 48 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena njenim sporim dodavanjem u 2N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (50 ml). Proizvod je ekstrahovan u etilacetat (3 x 100 ml) i dietiletar (1 x 50 ml). Organski slojevi su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (2 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 150 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat sa sirćetnom kiselinom) je dala 3-ciklopentil-2-(3-trifluormetil-fenil)-propionsku kiselinu (1,16 g, 80,5%) u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 64-65°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H17F3O2(M+Na<+>) 309,1079, nađeno 309,1084.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (286 mg, 1,0 mmol) u metilenhloridu (10 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) i nekoliko kapiN, W-dimetilformamida.Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 15 minuta a zatim 1,25 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminotiazola (175 mg, 1,75 mmol) i AJ,AT-diizopropiletil-amina (0,42 ml, 2,41 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Ovaj rastvor je mešan 24 sata na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Tečna hromatografija pod visokim pritiskom (Chromegasphere SI-60, 10 uM, 60A, 25 cm x 23 cm ID 60/40 heptan/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2- (3-trifluormetil-fenil)-propionamid (299,2 mg, 81,4%) u obliku svetložute čvrste materije, t.t. 134-136°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H19F3N2OS (M<+>) 368, 1170, nađeno 368,1165.
Primer 91
(A) 3-Ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-
fenil) -N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (35,3 ml 0,31M skladišnog rastvora, 10,9 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je rastvorom (4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (1,11 g, 5,0 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (12,4 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 1 sat. Zatim je tretiran rastvorom jodmetilciklopentana (1,16 g, 5,52 mmol) u 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1,2 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 48 sati. Reakciona smeša je zatim razorena njenim sporim dodavanjem u 2N vođeni rastvor hlorovodonične kiseline (50 ml) . Proizvod je ekstrahovan u etilacetat (3 x .100 ml) i dietiletar (1 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat sa sirćetnom kiselinom) je dala 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionsku kiselinu (1,28 g, 84,3%) u obliku bele Čvrste materije, t.t. 65-68°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H16E4O2(M<+>) 305,1165, nađeno 305, 1174.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -propionske kiseline (7,77 g, 25,3 mmol) u metanolu (50 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (0,01 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 24 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakumu. Dobiveni ostatak je rastvoren u etilacetatu (75 ml) i sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 50 ml), vodom (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (4 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (8,48 g, 87,5%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16Hi8F402(M<+>) 318, 1243, nađeno 318, 1240.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (7,0 g, 21,9 mmol) u A7,N-dimetilformamidu (50 ml) tretiran je natrijum-metantiolatom (2,61 g, 33,0 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana 24 sata na 100-110°C. Zatim je reakciona smeša sipana na smešu leda i 2N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (100 ml). Dobivena smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 75 ml) i dietiletrom (1 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom (1 x 75 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 100 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 85/15 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (2,48 g, 35,5%)
u obliku bledo žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C17H21F3O2S (M<+>) 346, 1214, nađeno 346,1212.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metil-sulf anil-3-trif luormetil-f enil) -propionske kiseline (2,36 g, 6,81 mmol) u metilenhloridu (75 ml) na 25°C je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80-85%, 9,69 g, 40,1 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša razblažena metilenhloridom (75 ml). Rastvor je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (2 x 50 ml), vodom (1 x 50 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 7 5 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 75 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida
(3 x 75 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metan-sulfonil-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (2,88 g) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H2iF304S(M<+>) 378, 1112, nađeno 378, 1116.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (395 mg, 1,04 mmol) i 2-aminotiazola (209 mg, 1,38 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 2,09 ml, 1,38 mmol) je zagrevan na 110°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (256,7 mg, 55,1%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 95-100°C, EI-HRMS m/e izračunato za C19H21F3N2O3S2(M<+>) 446,0946, nađeno 446,0944.
(B) Radeći na analogan način dobiveni su:
(a) Iz metil-estra (2-amino-tiazol-4-il)-sirćetne kiseline i 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-f enil)-propionske kiseline dobiven je metil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil ) -propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline u obliku bele čvrste materije, t.t. 81-86°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C22H25F3N205S2(M+H)<+>518,1157, nađeno 518,1161. (b) Iz metil-estra 2-amino-tiazol-4-karboksilne kiseline i 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-f enil ) -propionske kiseline dobiven je metil-estar 2- [3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije, t.t. 117-121°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C2iH23F3N205S2(M+H)<+>504, 1000, nađeno 504,1000.Primer 92 3- Ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (141,28 ml 0,31M skladišnog rastvora, 43,8 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je rastvorom (4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (4,44 g, 20,0 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (49,68 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 1 sat. Zatim je tretiran rastvorom jodmetilciklopentana (4,64 g, 22,09 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (4,6 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 48 sati na 25°C. Reakciona smeša je razorena njenim sporim dodavanjem u 2N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Proizvod je ekstrahovan u etilacetat (3 x 400 ml) i dietiletar (1 x 200 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat sa sirćetnom kiselinom) je dala 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionsku kiselinu (3,37 g, 55,4%)
u obliku bele čvrste materije, t.t. 66-68°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H16F4O2(M<+>) 305,1165, nađeno 305, 1174.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil )-propionske kiseline (1,52 g, 5,0 mmol) uN, N-dimetilformamidu (10 ml) tretiran je natrijum-metantiolatom (0,59 g, 7,5 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana 14 sati na 100-110°C. Zatim je reakciona smeša sipana na smešu leda i 2N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (25 ml) . Dobivena smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 35 ml) i dietiletrom (1 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 75 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat sa sirćetnom kiselinom) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metil-sulf anil-3-trifluormetil-fenil)-propionsku kiselinu (1,36 g, 83,4%) u obliku bledožutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H19F3O2S (M<+>) 332, 1058, nađeno 332, 1057.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-f enil ) -propionske kiseline (1,29 g, 3,89 mmol) u etanolu (25 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (0,01 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 4 8 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u etilacetatu (35 ml) i sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 15 ml), vodom (1 x 15 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 20 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metil-sulf anil-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (1,39 g, 94,8%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C18H23F3O2S (M<+>) 360, 1370, nađeno 360, 1370.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (1,32 g, 3,69 mmol) u metilenhloridu (50 ml) na 25°C je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80-85%, 4,8 g, 19,8 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 dana na 25°C. Zatim je reakciona smeša razblažena metilenhloridom (25 ml). Ovaj rastvor je zatim sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (1 x 50 ml), vodom (1 x 50 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 50 ml), vodom (1 x 50) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat sa sirćetnom kiselinom) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil) -propionske kiseline (1,28 g, 89,0%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C18H23F3O4S (M<+>) 392,1269, nađeno 392,1268.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (707 mg, 1,80 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda (24 ml, 3:1) je tretiran litijum-hidroksidom (166 mg, 3,97 mmol). Reakciona smeša je mešana 24 sata na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (25 ml) i ekstrahovan dietiletrom (1 x 15 ml). Vodeni sloj je zakiseljen do pH = 1 sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan hloroformom (3 x 25 ml). Organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom (1 x 25 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 25 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-propionsku kiselinu (426,7 mg, 65%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 122-123°C, EI-HRMS m/e izračunato za C16H19F3O4S (M<+>) 364,0956, nađeno 364,0956.
Rastvor ?—ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-f enil)-propionske kiseline (73 mg, 0,2 mmol) i trifenilfosfina (79 mg, 0,3 mmol) u metilenhloridu (5,0 ml) ohlađen je na 0°C i zatim tretiran A7-bromsukcinimidom (60,5 mg, 0,34 mmol). Posle potpunog dodavanjaN-bromsukcinimida reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminopiridinom (28,2 mg, 0,3 mmol) i piridinom (jednom kapi). Dobivena reakciona smeša je mešana 48 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena metilenhloridom (50 ml). Organski sloj je ispiran vodom (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 25 ml) , osušen iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Tečna hromatografija pod visokim pritiskom (Chromegasphere SI-60, 10 uM, 60A, 25 cm x 23 cm ID, 50/50 heptan/etil-acetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid (54,2 mg, 61,5%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 86-89°C, EI-HRMS m/e izračunato za C21H23F3N2O3S (M<+>) 440,1383, nađeno 440, 1381.
Primer 93
3-Ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 89, 1,52 g, 5,0 mmol) u N,W-dimetilf-ormamidu (10 ml) tretiran je natrijum-metantiolatom (593 mg, 7,5 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana 14 sati na 100-110°C. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C i sipana u 2Nvodeni rastvor hlorovodonične kiseline (25 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 25 ml) i dietiletrom (1 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 75 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil)-propionsku kiselinu (1,37 g, 82,4%) u obliku bledožutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16Hi9F302S (M<+>) 332, 1058, nađeno 332, 1057.
Rastvor benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)-fosfonijum-heksafluorfosfata (188 mg, 0,42 mmol) i 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (94 mg, 0,28 mmol) u N,N-dimetil~formamidu (5 ml) je tretiran W,N-diizopropiletilaminom (150 ul, 0,85 mmol) i i 2-aminotiazolom (42,5 mg, 0,42 mmol). Reakciona smeša je mešana 48 sati pri 25°C. Zatim je reakciona smeša sipana u hladnu vodu (25 ml) koja sadrži IN vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (50 ml). Dobivena smeša je ekstrahovana etilacetatom (2 x 75 ml) i dietiletrom (1 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom (2 x 75 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 75 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (50,5 mg, 43,1%) u obliku bistrog ulja, FAB-HRMS m/e izračunato za C19H21F3N2OS2(M+H)<+>415,1125, nađeno 415,1123.
Primer 94
2- (3-Hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid
Rastvor aluminijum-trihlorida (34,8 g, 261,4 mmol) u hloroformu (120 ml) pod argonom je ohlađen na 0°C i zatim ukapavanjem tretiran rastvorom etil-hloroksoacetata (18,7 ml, 167,5 mmol) u hloroformu (120 ml). Reakciona smeša je zatim mešana 30 minuta na 0°C. Posle tog perioda u gornju smešu je ukapavanjem pri 0°C dodat rastvor 2-hlortioanizola (25,0 g, 156,5 mmol) u hloroformu (120 ml) i ova reakciona smeša je dobila crvenu boju. Dobivena reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana još 3,5 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razorena sporim dodavanjem vode (500 ml) . Rastvor je dobio žutu boju i zatim je prenet u levak za odvajanje i ekstrahovan hloroformom (3 x 50 ml) . Organska faza je osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala etil-estar (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil) -okso-sirćetne kiseline (31,37 g, 77%) u obliku žutog ulja.
Rastvor ciklopentilmetil-trifenilfosfonijum-jodida (725 mg, 1,53 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) je ohlađen na 0°C. U ovaj ohlađen rastvor je dodat 1,0M rastvor natrijum-bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (2,14 ml, 2,14 mmol) i reakciona smeša dobila crvenu boju. Reakciona smeša je mešana 45 minuta na 0°C a zatim je polako dodat rastvor etil-estra (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-okso-sirćetne kiseline (355 mg, 1,37 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 20 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i potom preneta u levak za odvajanje i ekstrahovana dietiletrom (3 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Hromatografija (Biotage Flash 12M kolona, 80/20 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 2- (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-akrilne kiseline (95 mg, 86%, smeša E i Z izomera sa odnosom E:Z =2:1) u obliku žutog ulja koji je uzet za primenu u narednim reakcijama bez karakterisanja.
Rastvor E i Z etil-estra 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-akrilne kiseline (100 mg, 0,31 mmol) u metilenhloridu (5 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran 3- hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80%, 157 mg, 0,729 mmol) i potom mešan 3,5 sata. Reakciona smeša je razblažena metilenhloridom (25 ml), preneta u levak za odvajanje i sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata (2 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 10 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Hromatografija (Biotage Flash 12Mkolona, 80/20 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-akrilne kiseline (95 mg, 86%, smeša E i Z izomera sa odnosom E:Z-=2:1) u obliku bezbojnog ulja koji je primenjen u narednim reakcijama bez karakterisanja.
Smeša E i Z izomera etil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-akrilne kiseline (1,04 g, 2,91 mmol), nikl-hlorid-heksahidrata (69 mg, 0,29 mmol) i metanola (25 ml) pod argonom je sipana u balon. U ovaj zeleni rastvor je zatim polako u malim porcijama dodat natrijum-borhidrid (221 mg, 5,83 mmol) uz primenu kupatila sa ledom ukoliko je potrebno da se temperatura održava na 20°C. Rastvor je postao crn i posle dodavanja natrijum-borhidrida formirao se fini talog. Reakciona smeša je zatim mešana 1,5 sat na 25°C. Posle tog vremena je reakciona smeša filtrirana kroz celit i ispirana metanolom. Filtrat i ispirotine su spojeni i koncentrovani u vakumu da se smanji njihova zapremina. Preostali rastvor je zatim razblažen vodom (15 ml) i ekstrahovan etilacetatom (3 x 15 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) je dala smešu metil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline i etil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (pod ovim reakcionim uslovima se desila transesterifikacija) (937 mg) u obliku u obliku bistrog bezbojnog ulja. (Reakcija je izvršena bez karakterisanja proizvoda jer je to smeša estara).
Gore data smeša metil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline i etil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (937 mg) je sipana u etanol (30 ml)
i ostavljena da se rastvori. U ovaj rastvor je zatim dodat rastvor kalijum-hidroksida (733 mg, 13,1 mmol) u vodi (7 ml). Dobiveni žuti rastvor je zatim mešan 3 sata na 25°C. Rastvor je zatim koncentrovan u vakumu da s ukloni etanol i zatim je dodavan IN vodeni rastvor
hlorovodonične kiseline do postizanja pH = 2. Dobiveni rastvor je ekstrahovan metilenhloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su zatim osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat plus 1% sirćetne kiseline) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (787 mg, 82% u tri stupnja) u obliku bele čvrste materije, t.t. 123,9-126,2°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C15H1904SC1 (M+H)<+>331,0771, nađeno 331,0776.
Trifenilfosfin (238 mg, 0,91 mmol) je rastvoren u metilenhloridu (10 ml) i dobiveni rastvor je ohlađen na 0°C. U ovaj rastvor je dodat AT-bromsukcinimid (183 mg, 1,03 mmol) i dobivena smeša je mešana na 0°C sve do potpunog rastvaranja N-bromsukcinimida i dobijanja svetlopurpurne boje. Zatim je dodata 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionska kiselina (200 mg, 0,61 mmol) i smeša je mešana 20 minuta na 0°C. Smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 30 minuta na toj temperaturi. Posle toga je ova reakciona smeša tretirana 2-aminopiridinom (85 mg, 0,91 mmol) i piridinom (0,088 ml, 1,09 mmol) i dalje mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i zatim ekstrahovana metilenhloridom (3 x 15 ml). Organski slojevi su spojeni i zatim osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 60/40 heksani/etilacetat) je dala 2- (3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-.-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid (210 mg, 85%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C20H23N2O3SCI (M<+>) 406, 1118, nađeno 406, 1120.
Primer 95
N-(5-Brom-piridin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid
Rastvor trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmol) u metilenhloridu (10 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran N-bromsukcinimidom (183 mg, 1,03 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C sve do potpunog rastvaranjaN-bromsukcinimida i dobijanja svetlopurpurne boje. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (koja je dobivena u primeru 94, 200 mg, 0,61 mmol) i mešana na 0°C u toku 20 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 30 minuta na toj temperaturi. Posle toga je ova reakciona smeša tretirana 2-amino-5-brom-piridinom (157 mg, 0,91 mmol) i piridinom (0,088 ml, 1,09 mmol) i reakciona smeša je dalje mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etil-acetat) je dala N-(5-brom-piridin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid (245 mg, 83%) u obliku bele pene, EI-HRMS m/e izračunato za C2oH22BrClN203S (M<+>) 484, 0223, nađeno 484, 0222.
Primer 96
N-(5-Hlor-piridin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid
Rastvor trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmol) u metilenhloridu (10 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran N-bromsukcinimidom (183 mg, 1,03 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C sve do potpunog rastvaranjaN-bromsukcinimida i dobijanja svetlopurpurne boje. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (koja je dobivena u primeru 94, 200 mg, 0,61 mmol) i mešana na 0°C u toku 20 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 30 minuta na toj temperaturi. Posle toga je ova reakciona smeša tretirana 2-amino-5-hlorpiridinom (117 mg, 0,91 mmol) i piridinom (0,088 ml, 1,09 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala N-(5-hlor-piridin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid (110 mg, 41%) u obliku žute pene, EI-HRMS m/e izračunato za C20H22CI2N2O3S (M<+>) 440, 0728, nađeno 440,0728.
Primer 97
2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-propionamid
Rastvor trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmol) u metilenhloridu (10 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran N-bromsukcinimidom (183 mg, 1,03 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C sve do potpunog rastvaranjaN-bromsukcinimida i dobijanja svetlopurpurne boje. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (koja je dobivena u primeru 94, 200 mg, 0,61 mmol) i mešana na 0°C u toku 20 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 30 minuta na toj temperaturi. Posle toga je ova reakciona smeša tretirana 2-amino-5-trifluor-metilpiridinom (147 mg, 0,91 mmol) i piridinom (0,088 ml, 1,09 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 60/40 heksani/etil-acetat) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-propionamid (122 mg, 43%) u obliku bele pene, EI-HRMS m/e izračunato za C2oH22ClF3N203S (M<+>) 474,0992, nađeno 474, 0990.
Primer 98
Etil-estar {2-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-
ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-okso-sirćetne
kiseline
Rastvor trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmol) u metilenhloridu (10 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran N-bromsukcinimidom (183 mg, 1,03 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C sve do potpunog rastvaranjaN-bromsukcinimida i dobijanja svetlopurpurne boje. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (koja je dobivena u primeru 94, 200 mg, 0,61 mmol) i mešana na 0°C u toku 20 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 30 minuta na toj temperaturi. Posle toga je ova reakciona smeša tretirana etil-estrom 2-(amino-tiazol-4-il)-okso-sirćetne kiseline (182 mg, 0,91 mmol) i piridinom (0,088 ml, 1,09 mmol) i dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etil-acetat) je dala etil-estar {2-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) - 3-ci klopentil-propioni lamino]-tiazol-4-il}-okso-sirćetne kiseline (208 mg, 67%) u obliku bistrog bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C22H25C1N206S2(M<+>) 513,0921, nađeno 513,0919.
Primer 99
2(R)-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid
Smeša 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 94, 6,07 g, 18,35 mmol), (R)-(+)-4-benzil-2-oksazolidinona (2,83 g, 15,96 mmol) i trietilamina (6,68 ml, 47,71 mmol) u toluenu (50 ml) je zagrevana na 80°C pod argonom sve do dobivanja homogenog rastvora. Reakciona smeša je zatim tretirana trimetil-acetil-hloridom (3,55 ml, 28,81 mmol) u toluenu (10 ml) i reakciona smeša je dobila žutu boju i formirao se talog. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 80°C u toku 36 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C i zatim je toluen uklonjen u vakumu. Ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 100 ml), 10%-nim vodenim rastvorom natrij um-karbonata (1 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml). Organski sloj je zatim osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/5/5 metilenhlorid/heksani/etilacetat) je dala (1)4( R)-benzil-3-[2(S)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]oksazolidin-2-on (2,08 g, 23%) u obliku bele pene, [a]23589 = +10, 4° (c = 0,144, hloroform), FAB-HRMS m/e izračunato za C25H28CINO5S (M+H)<+>490,1455, nađeno 490, 1457 i (2) 4 ( R) -benzil-3-[2 (R) - (3-hlor-4-metansulf onil-f enil) - 3-ciklopentil-propionil]oksazolidin-2-on (2,20 g, 25%) u obliku bele pene, [a]23589 = -93, 9° (c = 0,165, hloroform), FAB-HRMS m/e izračunato za C25H28C1N05S (M+H)<+>490,1455, nađeno 490,1443.
Rastvor litijum-hidroksida (215, mg, 9,0 mmol) u vodi (2,8 ml) je tretiran sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (2,0 ml, 18 mmol). Ovaj sveže napravljeni vodeni rastvor litijum-hidroperoksida je zatim ohlađen na 0°C i zatim polako dodat u ohlađen (0°C) rastvor 4(R)-benzil-3-[2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-oksazolidin-2-ona (2,20 g, 4,5 mmol) u tetrahidrofuranu (18 ml) i vodi (5,8 ml). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 1,5 sat. Reakciona smeša je zatim razorena 1,5N vodenim rastvorom natrijum-sulfita (25 ml) i potom razblažena vodom (150 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan dietiletrom (3 x 50 ml). Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH = 2 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat sa 1% sirćetne kiseline) je dala
( 2R)- 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-
propionsku kiselinu (1,26 g, 85%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 106, 1-108, 8°C, [a]23589 = -43, 0° (c = 0,172, hloroform) , EI-HRMS m/e izračunato za C15H19CIO4S (M<+>) 330,0692, nađeno 330,0690.
Rastvor trifenilfosfina (248 mg, 0,94 mmol) u metilenhloridu (9 ml) ohlađen je na 0°C i zatim tretiran N-bromsukcinimidom (190 mg, 1,07 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C sve do potpunog rastvaranjaN-bromsukcinimida i dobijanja purpurne boje. Reakciona smeša je zatim tretirana{ 2R) -2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-ciklopentil-propionskom kiselinom (208 mg, 0,63 mmol). Dobivena reakciona smeša je zatim mešana 20 minuta na 0°C i zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 30 minuta na toj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša tretirana 2-aminotiazolom (95 mg, 0,94 mmol) i piridinom (0,092 ml, 1,13 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhlroidom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su zatim osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, Silica, 65/35 heksani/etil-acetat) je dala 2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid (210 mg, 81%) -u obliku bele pene, [a]23589 = -54 , 3° (c = 0,081, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C18H2iClN203S2(M<+>) 412, 0682, nađeno 412,0679.
Primer 100
2(R) -(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid
Rastvor trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmol) u metilenhloridu (10 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran N-bromsukcinimidom (183 mg, 1,03 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C sve do potpunog rastvaranjaN-bromsukcinimida i dobijanja svetlopurpurne boje. Reakciona smeša je zatim tretirana 2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (koja je dobivena u primeru 99, 200 mg, 0,61 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 20 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 30 minuta na toj temperaturi. Posle toga je ova reakciona smeša tretirana 2-amino-piridinom (85 mg, 0,91 mmol) i piridinom (0,088 ml, 1,09 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i zatim ekstrahovana metilenhloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, Silica, 60/40 heksani/etil-acetat) je dala 2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid (202 mg, 81,5%) u obliku bele pene, [ot]23589 = -41,8° (c = 0,098, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C20H23CIN2O3S (M<+>) 406, 1118, nađeno 406, 1119.Primer 101 N-(5-Brom-piridin-2-il)-2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil- fenil) -3-ciklopentil-propionamid
Rastvor trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmol) u metilenhloridu (10 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran W-bromsukcinimidom (183 mg, 1,03 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C do potpunog rastvaranja W-bromsukcinimiđa i dobijanja svetlopurpurne boje. Reakciona smeša je zatim tretirana 2(R)-(3-hlor-4-metan-sulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionskom kiselinom (koja je dobivena u primeru 99, 200 mg, 0,61 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 20 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 30 minuta na toj temperaturi. Posle toga je ova reakciona smeša tretirana 2-amino-5-brompiridinom (157 mg, 0,91 mmol) i piridinom (0,088 ml, 1,09 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 15 ml) . Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, Silica, 60/40 heksani/etil-acetat) je dala N-(5-brom-piridin-2-il)-2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid (222 mg, 76%) u obliku beličaste pene, [a]23589 = -48 , 6° (c = 0,105, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C2oH22BrClN203S (M<+>) 484,0223, nađeno 484,0223.
Primer 102
N-(5-Cijan-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-
fenil) -propionamid
Rastvor nikl(II)-bromida (253 mg, 1,16 mmol), trifenilfosfina (1,15 g, 4,39 mmol) i cinka u prahu (113 mg, 1,73 mmol) u acetonitrilu (11 ml) je mešan pod argonom na 60°C u toku 1 sat. Reakciona smeša je dobila tamnosmeđu boju. Posle toga je reakciona smeša tretirana natrijum-cijanidom (578 mg, 11,8 mmol) i 2-amino-5-brom-piridinom (2,00 g, 11,6 mmol) i reakciona smeša je mešana 16 sati na 60°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, razblažena etilacetatom (50 ml) i zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 100%-ni etil-acetat) je dala 6-amino-nikotinonitril (577 mg, 42%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 156,8-158,5°C, EI-HRMS m/e izračunato za CgH5N3(M<+>) 119, 0483, nađeno 119,0480.
Rastvor trifenilfosfina (1,23 g, 4,70 mmol) u metilenhloridu (26 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran N-bromsukcinimidom (948 mg, 5,33 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C sve do potpunog rastvaranjaN-bromsukcinimida i dobijanja svetlopurpurne boje. Reakciona smeša je zatim tretirana 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionskom kiselinom (koja je dobivena u primeru 38, 900 mg, 3,13 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 20 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 30 minuta na toj temperaturi. Posle toga je ova reakciona smeša tretirana 6-amino-nikotinonitrilom (560 mg, 4,70 mmol) i piridinom (0,46 ml, 5,64 mmol) i zatim mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (25 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 85/15 heksani/etil-acetat) je dala N-(5~cijan-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-4-metansulfonil-fenil)-propionamid (882 mg, 73%) u obliku ružičaste pene, EI-HRMS m/e izračunato za C20H19CI2N3O (M<+>) 387, 0905, nađeno 387,0905.
Primer 103
3-Ciklopentil-2 (R) - (3,4-dihlor-fenil) -N- (5-trifluormetil-
piridin-2-il)-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 54, 200 mg, 0,69 mmol) u metilenhloridu (0,87 ml) i jednoj kapi W,W-dimetilformamida je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2, OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,42 ml, 0,84 mmol). Odmah je počelo razvijanje gasa. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana u jednoj porciji rastvorom W,W-diizopropiletilamina (0,24 ml, 1,39 mmol) i 5-trifluormetil-2-aminopiridina (150 mg, 0,905 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 16 sati na 25°C. Posle toga je reakciona smeša razblažena vodom (15 ml) i ekstrahovana metilen-hloridom (3x15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-propionamid (77 mg, 26%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 113,8-117,5°C, EI-HRMS m/e izračunato za C2oHi9Cl2F3N20 (M<+>) 430, 0826, nađeno 430, 0835.
Primer104
6-[3-Ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionilamino]-nikotinska kiselina
Rastvor metil-estra 6-[3-ciklopentil-2(R)-(3, 4-dihlor-fenil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline (koji je dobiven u primeru 45, 188 mg, 0,45 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) tretiran je 3N vodenim rastvorom hlorovodo-nične kiseline (3 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje na 60°C u toku 4 sata. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C, razblažena vodom (5 ml) 1 zatim ekstrahovana etilacetatom (3 x 20 ml) . Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etil-acetat sa 1% sirćetne kiseline) je dala 6-[3-ciklopentil-2 (R) - (3, 4-dihlor-fenil) -propionilamino]-nikotinsku kiselinu (8 mg, 4%) u obliku bele čvrste materije, [a]<23>589- -41,4° (c = 0,099, hloroform), FAB-HRMS m/e izračunato za C2oH20Cl2N203(M+H)<+>407,0930, nađeno 407,0928. Primer 105 6-[3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilamino]-N- metil-nikotinamid Rastvor 6-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline (koja je dobivena u primeru 46, 125 mg, 0,31 mmol), A7,i\f-diizopropiletilamina (0,10 ml, 0,61 mmol) i benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum-heksafluorfosfata (142 mg, 0,32 mmol) u N,AT-dimetilformamidu (15 ml) ukapavanjem na 25°C je tretiran sa 2,OM rastvorom metilamina u tetrahidrofuranu (0,16 ml, 0,32 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 16 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala 6-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilamino]-N-metil-nikotinamid (83 mg, 64%) u obliku bele čv.rste materije, t.t. 229, 1-231,7°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C21H23CI2N3O2(M+H)<+>420, 1245, nađeno 420,1247.Primer 106 3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-pirazin-2-il- propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 38, 100 mg, 0,35 mmol) u metilenhloridu (5 ml) i jednoj kapiN, N-dimetilformamida je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,20 ml, 0,39 mmol). Odmah je počelo razvijanje gasa. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana u jednoj porciji rastvorom N,W-diizopropiletil-amina (0,15 ml, 0,84 mmol) i aminopirazina (69 mg, 0,73 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-pirazin-2-il-propionamid (38 mg, 30%) u obliku žute čvrste materije, t.t. 46,5-51,3°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H19Cl2N30 (M<+>) 363,0905, nađeno 363, 0907.
Primer 107
N-(5-Brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-
fenil) -propionamid
Rastvor trifenilfosfina (411 mg, 1,57 mmol) u metilenhloridu (15 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran N-bromsukcinimidom (316 mg, 1,78 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C sve do potpunog rastvaranjaN-bromsukcinimida i dobijanja svetlopurpurne boje. Reakciona smeša je zatim tretirana 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionskom kiselinom (koja je dobivena u primeru 54, 300 mg, 1,05 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 20 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 30 minuta na toj temperaturi. Posle toga je ova reakciona smeša tretirana 2-amino-5-brompiridinom (271 mg, 1,57 mmol) i piridinom (0,15 ml, 1,88 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etilacetat) je dala N-(5-brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionamid (448 mg, 97%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 107,3-109,9°C, [oc]23589 = -66, 7° (c = 0, 084, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za Ci9Hi9BrCl2N20 (M<+>) 440, 0058, nađeno 440, 0056.
Primer 108
3-Ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-hidroksimetil-
piridin-2-il)-propionamid
Rastvor metil-estra 2-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor -fenil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline (koji je dobiven u primeru 45, 398 mg, 0,95 mmol) u dietiletru (30 ml) ohlađen je na 0°C i zatim tretiran litijum-aluminijum-hidridom (54 mg, 1,.4 mmol) u jednoj porciji. Odmah je došlo do razvijanja gasa. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i zatim je mešana 16 sati na toj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša razblažena vodom (10 ml) i zatim ekstrahovana etil-acetatom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-hidroksimetil-piridin-2-il)-propionamid (131 mg, 35%) u obliku bele pene, FAB-HRMS m/e izračunato za C20H22CI2N2O2(M+H)<+>392, 1058, nađeno 392,1062.Primer 109 3-Cikloheptil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il- propionamid
Srneša metalnog magnezijuma (4,81 g, 200 mmol) i anhidrovanog tetrahidrofurana (10 ml) pod argonom je tretirana rastvorom 1,2-dibrometana (0,94 g, 5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 10 minuta da se aktivira metalni magnezijum. Reakciona smeša je zatim ukapavanjem tretirana rastvorom cikloheptil-bromida (17,7 g, 100 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) uz dodavanje petine porcije u toku 5 minuta. Dobivena reakciona smeša je mešana 5-10 minuta da se inicira egzotermna reakcija. Preostala porcija rastvora cikloheptil-bromida je zatim dodata ukapavanjem uz održavanje unutrašnje temperature ispod 50°C. Posle potpunog dodavanja rastvor je mešan 1 sat i zatim razblažen anhidrovanim tetrahidrofuranom (80 ml). U odvojenom reakcionom sudu (balonu) je smeša litijum-hlorida (8,48 g, 200 mmol, koji je prethodno sušen na 130°C pod visokim vakumom u toku 3 sata) i bakar(I)-cijanida (8,96 g, 100 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (110 ml) mešana pod argonom na 25°C u toku 10 minuta tako da se dobije bistar rastvor. Ova reakciona smeša je ohlađena na -70°C i zatim polako tretirana sveže napravljenim rastvorom cikloheptilmagnezijum-bromida. Posle završenog dodavanja reakciona srneša je ostavljena da se zagreje na -10°C i potom je mešana na toj temperaturi u toku 5 minuta. Dobivena reakciona smeša je ponovo ohlađena na -70°C i zatim tretirana metil-propiolatom (7,57 g, 90 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 sati pri -70°C do -50°C i zatim polako tretirana rastvorom joda (34,3 g, 135 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) uz održavanje temperature pri -70°C do -60°C. Posle dodavanja rastvora joda uklonjeno je kupatilo za hlađenje i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 2 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sipana u rastvor koji se sastoji od zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (400 ml) i amonijum-hidroksida (100 ml) i organsko jedinjenje je ekstrahovano etilacetatom (3 x 200 ml). Spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata (1 x 400 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 400 ml). Organski sloj je zatim osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 10/1 heksani/dietil-etar) je dala metil-estar (E)-3-cikloheptil-2-jod-akrilne kiseline (17,86 g, 64%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C11.H1.7JO2(M<+>) 308,0273, nađeno 308,0273.
Smeša cinka u prahu (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, -325 meša) i anhidrovanog tetrahidrofurana (3 ml) pod argonom je tretirana 1,2-dibrom-etanom (0,38 g, 2 mmol). Suspenzija cinka je zatim zagrejana jakim fenom do ključanja, ostavljena da se ohladi i ponovo zagrejana. Ovaj postupak je ponovljen tri puta da se osigura da je cink u prahu aktiviran. Suspenzija aktiviranog cinka u prahu je zatim tretirana trimetilsilil-chloridom (220 mg,
2 mmol) i suspenzija je mešana 15 minuta pri 25°C. Reakciona smeša je zatim ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (E)-3-cikloheptil-2-jod-akrilne kiseline (6,16 g, 20 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml)
u toku 10 minuta. Zatim je reakciona smeša mešana 1 sat na 40-45°C a potom preko noći na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena anhidrovanim tetrahidrofuranom (10 ml) i mešanje je prekinuto da se omogući da se višak cinka u prahu slegne (~2 sata). U odvojenom reakcionom sudu (balonu) je rastvor bis(dibenzilidenaceton)paladijuma(0)
(270 mg, 0,5 mmol) i trifenilfosfina (520 mg, 2 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 ml) mešan pod argonom na 25°C u toku 10 minuta a zatim je tretiran 4-bromfenil-metilsulfonom (4,23 g, 18 mmol) i sveže napravljenim jedinjenjem cinka u tetrahidrofuranu. Dobiveni rastvor boje cigle je zagrevan 24 sata na 50°C. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C i zatim sipana u zasićen vodeni rastvor amonijum-hlorida (150 ml) i formirano organsko jedinjenje je ekstrahovano etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 do 1/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar (E)-3-cikloheptil-2-(4 - metansulfonil-fenil)-akrilne kiseline (6,01 g, 99%) u obliku viskoznog žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C18H24O4S (M<+>) 336, 1395, nađeno 336,1395.
Rastvor nikl(II)-hlorid-heksahidrata (7,8 mg, 0,033 mmol) i metil-estra (E)-3-cikloheptil-2-(4-metansulfonil-fenil ) -akrilne kiseline (111 mg, 0,33 mmol) u metanolu (3 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran natrijum-borhidridom (25 mg, 0,66 mmol) u dve porcije. Posle završenog dodavanja crna reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0°C i zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i pri toj temperaturi je mešana 15 sati. Crna čvrsta materija je odfiltrirana uz primenu filter papira i potom ispirana metanolom. Filtrat i ispirotine su spojeni i koncentrovani u vakumu da se smanji zapremina. Ostatak je razblažen vodom (25 ml) i etilacetatom (50 ml). Dva sloja su odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (1 x 15 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući racemski metil-estar 3-cikloheptil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (101 mg, 91%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C18H2604S (M<+>) 338,1552, nađeno 338,1555.
Rastvor metil-estra 3-cikloheptil-2-(4-metansulfonil-fenil) -propionske kiseline (95 mg, 0,28 mmol) u etanolu (2 ml) je tretiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (1,5 ml). Rastvor je zagrevan na 45-50°C u toku 51 sat, posle čega je analiza ove reakcione smeše pomoću hromatografije na tankom sloju pokazala odsustvo polazne materije. Reakcione smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni etanol. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (10 ml) i ekstrahovan dietiletrom (1 x 20 ml) da se uklone bilo koje neutralne nečistoće. Vodeni sloj je zatim zakiseljen sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i dobivena kiselina je ekstrahovana etilacetatom (2 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući 3-cikloheptil-2- (4-metansulfonil-fenil)-propionsku kiselinu (78 mg, 86%) u obliku bele čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C17H2404S (M+H)<+>325, 1474, nađeno 378,1478.
Rastvor trifenilfosfina (116 mg, 0,44 mmol) u metilenhloridu (2 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran N-bromsukcinimidom (78 mg, 0,44 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta i zatim tretirana rastvorom 3-cikloheptil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (72 mg, 0,22 mmol) u metilenhloridu (2 ml). Bistar rastvor je mešan 10 minuta na 0°C a zatim je ostavljen da se zagreje na 25°C i potom mešan 1,5 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (66 mg, 0,66 mmol) i dobivena suspenzija je mešana 20 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid i dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (30 ml) i In vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (30 ml). Dva sloja su razdvojena i vodeni sloj je zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 10 ml). Spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 20 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 30 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, Silica, 4/1 do 1/1 heksani/etilacetat) je dala 3-cikloheptil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (68 mg, 76%) u obliku amorfne čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C20H26N2O3S2(M<+>) 406, 1426, nađeno 406, 1424.
Primer 110
3-Cikloheksil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Smeša cinka u prahu (16,34 g, 250 mmol, Aldrich,
-325 meša) i anhidrovanog tetrahidrofurana (6 ml) pod argonom je tretirana 1,2-dibrometanom (0,94 g, 5 mmol). Suspenzija cinka je zatim zagrejana jakim fenom do ključanja, ostavljena da se ohladi i ponovo zagrejana. Ovaj postupak je ponovljen tri puta da se osigura da je cink u prahu aktiviran. Suspenzija aktiviranog cinka u prahu je zatim tretirana trimetilsilil-hloridom (0,54 g, 5 mmol) i suspenzija je mešana 15 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim ukapavanjem tretirana rastvorom cikloheksil-jodida (21 g, 100 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) u toku 15 minuta. Za vreme dodavanja temperatura reakcione smeše je porasla na 60°C. Zatim je reakciona smeša mešana 3 sata na 40-45°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C i razblažena anhidrovanim tetrahidrofuranom (60 ml). Mešanje je prekinuto da se omogući da se višak cinka u prahu slegne (~3 sata). U odvojenom reakcionora sudu (balonu) je smeša litijum-hlorida (8,48 g, 200 mmol, koji je prethodno sušen na 130°C pod visokim vakumom u toku 3 sata) i bakar(I)-cijanida (8,96 g, 100 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (110 ml) mešana pod argonom na 25°C u toku 10 minuta tako da se dobije bistar rastvor. Ova reakciona smeša je ohlađena na -70°C i zatim polako
tretirana sveže napravljenim rastvorom cinka uz primenu šprica za injekcije. Posle dodavanja reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 0°C i potom je mešana na toj temperaturi u toku 5 minuta. Dobivena reakciona smeša je ponovo ohlađena na -70°C i zatim tretirana metil-propiolatom (7,56 g, 90 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 15 sati pri -70°C do -50°C i zatim polako tretirana rastvorom joda (34,26 g, 135 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) uz održavanje temperature pri -70°C do -60°C. Posle dodavanja rastvora joda uklonjeno je kupatilo za hlađenje i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 2 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sipana u rastvor koji se sastoji od zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (400 ml) i amonijum-hidroksida (100 ml) i organsko jedinjenje je ekstrahovano etilacetatom (3 x 200 ml). Spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata (1 x 500 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 500 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 9/1 heksani/dietil-etar) je dala metil-estar (E)-3-cikloheksil-2-jod-akrilne kiseline (26,3 g, 99%) u obliku svetloružičastog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C10Hi5JO2(M<+>) 294,0117, nađeno 294,0114.
Smeša cinka u prahu (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, -325 meša) i anhidrovanog tetrahidrofurana (3 ml) pod argonom je tretirana 1,2-dibrometanom (0,37 g, 2 mmol). Suspenzija cinka je zatim zagrejana jakim fenom do ključanja, ostavljena da se ohladi i ponovo zagrejana. Ovaj postupak je ponovljen tri puta da se osigura da je cink u prahu aktiviran. Suspenzija aktiviranog cinka u prahu je zatim tretirana trimetilsilil-hloridom (217 mg, 2 mmol) i suspenzija je mešana 15 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (E)-3-cikloheksil-2-jod-akrilne kiseline (5,88 g, 20 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) u toku 5 minuta. Za vreme dodavanja je temperatura porasla na 50°C. Zatim je reakciona smeša mešana 1 sat na 40-45°C a potom preko noći na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena anhidrovanim tetrahidrofuranom (10 ml) i mešanje je prekinuto da se omogući da se višak cinka u prahu slegne (~2 sata). U odvojenom reakcionom sudu (balonu) je rastvor bis(dibenzilidenaceton)paladijuma(O)
(270 mg, 0,5 mmol) i trifenilfosfina (520 mg, 2 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 ml) mešan pod argonom na 25°C u toku 10 minuta a zatim tretiran 4-bromfenil-metilsulfonom (4,23 g, 18 mmol) i sveže napravljenim jedinjenjem cinka u tetrahidrofuranu. Dobiveni rastvor boje cigle je zagrevan 24 sata na 50°C. Posle toga je analiza pomoću hromatografije na tankom sloju pokazala odsustvo polazne materije. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C i zatim sipana u zasićen vodeni rastvor amonijum-hlorida (150 ml) i formirano organsko jedinjenje je ekstrahovano etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/2 heksani/etilacetat) je dala metil-estar (E)-3-cikloheksil-2-(4-metansulfonil-fenil)-akrilne kiseline (5,79 g, 99%) u obliku bele čvrste materije niske tačke topljenja, EI-HRMS m/e izračunato za C17H22O4S (M<+>) 322,1238, nađeno 322,1236.
Rastvor nikl(II)-hlorid-heksahidrata (157 mg, 0,66 mmol) i metil-estra (E)-3-cikloheksil-2-(4-metansulfonil-fenil ) -akrilne kiseline (1,07 g, 3,31 mmol) u metanolu (30 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran natrijum-borhidridom (380 mg, 10 mmol) u četiri porcije. Posle završenog dodavanja crna reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i pri toj temperaturi je mešana 15 sati. Crna čvrsta materija je odfiltrirana uz primenu filter papira i potom ispirana metanolom. Filtrat i ispirotine su spojeni i koncentrovani u vakumu da se smanji zapremina. Ostatak je razblažen vodom (50 ml) i etilacetatom (50 ml). Dva sloja su razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom
(1 x 25 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući racemski metil-estar 3-cikloheksil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (1,04 g, 97%) u obliku amorfne čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C17H24O4S (M<+>) 324, 1395, nađeno 324, 1395.
Rastvor metil-estra 3-cikloheksil-2-(4-metan-sulf onil-fenil)-propionske kiseline (1,00 g, 3,08 mmol) u etanolu (15 ml) je tretiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (6 ml). Rastvor je zagrevan na 45-50°C u toku 15 sati, posle čega je analiza ove reakcione smeše pomoću hromatografije na tankom sloju pokazala odsustvo polazne materije. Reakcione smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni etanol. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (20 ml) i ekstrahovan dietiletrom (1 x 40 ml) da se uklone bilo kakve neutralne nečistoće. Vodeni sloj je zatim zakiseljen sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobivena kiselina je ekstrahovana etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući 3-cikloheksil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionsku kiselinu (570 mg, 60%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 139-143°C, EI-HRMS m/e izračunato za C16H2204S (M<+>) 310,1239, nađeno 310,1241.
Rastvor trifenilfosfina (416 mg, 1,58 mmol) u metilenhloridu (8 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran A?-bromsukcinimidom (281 mg, 1,58 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta i zatim tretirana rastvorom 3-cikloheksil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (290 mg, 0,93 mmol) u metilenhloridu (5 ml). Bistar rastvor je mešan 15 minuta na 0°C a zatim je ostavljen da se zagreje na 25°C i potom je mešan 1,5 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim tretirana 2-aminotiazolom (233 mg, 2,32 mmol) i dobivena suspenzija je mešana 20 sati na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid i dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (50 ml) i IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (50 ml).Dva sloja su razdvojena i vodeni sloj je zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 30 ml). Spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, Silica, 4/1 do 1/1 heksani/etilacetat) je dala 3-cikloheksil-2-(4-metan-sulf onil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (337 mg, 92%) u obliku amorfne čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za Cis>H24N203S2 (M<+>) 392,1228, nađeno 392,1230.
Primer111
3-Ciklopentil-2-(3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor (3-nitro-fenil)-sirćetne kiseline (5,0 g, 27,6 mmol) u metanolu (50 ml) tretiran je katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana 48 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u metilen-hloridu (50 ml) i sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2 x 25 ml), vodom (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući metil-estar (3-nitro-fenil)-sirćetne kiseline (5,27 g, 97,9%) u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 29-30°C, EI-HRMS m/e izračunato za C9H9N04(M<+>) 195, 0531, nađeno 195,0532.
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (43,3 ml 0,3M skladišnog rastvora, 12,99 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je metil-estrom (3-nitro-fenil)-sirćetne kiseline (2,45 g, 12,56 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (32 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na
-78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (2,78 g, 13,23 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,78
ml) i smeša je dalje mešana na -78°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (25 ml) potom koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (50 ml) i ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (2 x 25 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-nitrofenil)-propionske kiseline (1,63 g, 46,8%) u obliku bledožutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi9N04(M<+>) 277, 1314, nađeno 277, 1317.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(3-nitrofenil)-propionske kiseline (0,55 g, 2,0 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda (12 ml, 3:1) je tretiran litijum-hidroksidom (185 mg, 4,40 mmol). Reakciona smeša je mešana 48 sati na 25°C. Tetrahidrofuran je uklonjen u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (25 ml) i zatim ekstrahovan etrom (1 x 20 ml). Vodeni sloj je zakiseljen do pH = 2 sa 3N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Rastvor je ekstrahovan metilenhloridom (3 x 25 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 25 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući 3-ciklopentil-2-(3-nitrofenil)-propionsku kiselinu (0,48 g, 91,9%) u obliku žutomrke čvrste materije, t.t. 95-99°C, EI-HRMS m/e izračunato za C!4Hi7N04(M<+>) 263,1157, nađeno 263,1156.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3-nitro-fenil)-propionske kiseline (432 mg, 1,64 mmol) u metilenhloridu (16 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,90 ml, 1,80 mmol) i nekoliko kapiN,W-dimetilformamida.Reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0°C a zatim 1,2 sata na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminotiazola (361,4 mg, 3,61 mmol) i N,A7-diizopropiletilamina (0,70 ml, 3,93 mmol) u tetrahidrofuranu (16 ml). Reakciona smeša je zatim mešana 6 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (409,3 mg,
72,2%) u obliku žutomrke čvrste materije, t.t. 171-174°C, EI-HRMS m/e izračunato za CnH19N303S (M<+>) 345, 1147, nađeno 345,1153.
Primer 112
3-Ciklopentil-2- (3-metoksifenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (23 ml 0,31M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je metil-estrom (3-metoksi-fenil)-sirćetne kiseline (1,07 g, 5,94 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (14,8 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na
-78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (1,37 g, 6,53 mmol) u 1,3-
dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1,16 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Dobiveni rastvor je razblažen vodom (100 ml) i ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (1 x 75 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 95/5 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-metoksi-fenil)-propionske kiseline (1,39 g, 89,1%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2203(M<+>) 262, 1568, nađeno 262,1561.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(3-metoksi-fenil)-propionske kiseline (1,39 g, 5,29 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda/metanol (13,2 ml, 3:1:1) na 25°C je tretiran 2N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (3,97 ml, 7,94 mmol). Reakciona smeša je mešana 48 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana hloroformom (3 x 25 ml). Vodeni sloj je zakiseljen do pH = 1 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan rastvorom (smešom) hloroform/metanol (9:1). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat sa glacijalnom sirćetnom kiselinom) je dala 3-ciklopentil-2-(3-metoksifenil)-propionsku kiselinu (1,05 g, 79,8%) u obliku bistrog voska, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H20O3(M<+>) 248,1412, nađeno 248,1409.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3-metoksi-fenil)-propionske kiseline (500 mg, 2,0 mmol) u metilenhloridu (20 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (1,1 ml, 2,20 mmol) i nekoliko kapiN,2\7-dimetilf ormamida.Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminotiazola (444 mg, 4,42 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,84 ml, 4,83 mmol) u tetrahidrofuranu (10,1 ml). Ovaj rastvor je mešan 18 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3-metoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (549 mg, 82,6%)
u obliku bele čvrste materije, t.t. 44-45°C, EI-HRMS m/e izračunato za CieH22N202S (M<+>) 330, 1402, nađeno 330,1398.
Primer 113
3-Ciklopentil-2-(3-hidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
1,0M rastvor bor-tribromida u metilenhloridu (3,53 ml, 3,53 mmol) pri 25°C je tretiran rastvorom 3-ciklopentil-2-(3-metoksifenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je dobiven u primeru 112, 0,11 g, 0,35 mmol) u metilenhloridu (3,5 ml). Ovaj rastvor je mešan na 25°C u toku 1 sat. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i tretirana razblaženim vodenim rastvorom amonijum-
hidroksida. Ova smeša je mešana 15 minuta na 0°C. Zatim je vodeni sloj odvojen od organskog sloja. Vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3-hidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (50 mg, 44,7%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 177-179°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H20N2O2S (M<+>) 316,1245, nađeno 316,1244.
Primer 114
3-Ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetoksi-fenil)-propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (23 ml 0,31M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je (4-trifluormetoksi-fenil)-sirćetnom kiselinom (0,74 g, 3,39 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (8,5 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na
-78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (0,78 g, 3,73 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1 ml). Reakciona smeša je dalje mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 18 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena
ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (10 ml). Dobivena smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni višak rastvarača. Ostatak je razblažen vodom (100 ml) i zakiseljen do pH = 1 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobiveni rastvor je ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (1 x 100 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetoksi-fenil)-propionsku kiselinu (0,31 g, 30,6%) u obliku žutomrke čvrste materije, t.t. 62-64°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H17F3O3(M<+>) 302, 1129, nađeno 302, 1131.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetoksi-fenil)-propionske kiseline (0,16 g, 0,52 mmol) u metilenhloridu (5,3 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,29 ml, 0,58 mmol) i nekoliko kapi N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminotiazola (0,11 g, 1,16 mmol) i N,2V-diizopropiletil-amina (0,22 ml, 1,27 mmol) u tetrahidrofuranu (2,65 ml). Reakciona smeša je zatim mešana 18 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetoksi-fenil)-propionamid (203,8 mg, 100%)
u obliku bele čvrste materije, t.t. 168-170°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H19F3N202S (M<+>) 384, 1119, nađeno 384,1118.
Primer 115
3-Ciklopentil-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (58,5 ml 0,91M skladišnog rastvora, 53,2 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je (3,4-dimetoksi-fenil)-sirćetnom kiselinom (4,97 g, 25,3 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (25,3 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta a zatim 15 minuta na 25°C. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (5,87 g, 27,8 mmol) u 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1 ml). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 18 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (10 ml). Dobivena smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (100 ml) i zakiseljen do pH = 1 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobiveni rastvor je ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (1 x 100 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2- (3,4-dimetoksi-fenil)-propionsku kiselinu (4,5 g, 63,8%) u obliku žute čvrste materije, t.t. 111-112°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2204(M<+>) 278,1518, nađeno 278,1517.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-propionske kiseline (0,50 g, 1,79 mmol) u metilenhloridu (17,9 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2, OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (1,0 ml, 1,97 mmol) i nekoliko kapi N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminotiazola (0,39 g, 3,95 mmol) i W,W-diizopropiletil-amina (0,76 ml, 4,3 mmol) u tetrahidrofuranu (8,98 ml). Reakciona smeša je mešana 18 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (665 mg, 100%) u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 50-52°C, EI-HRMS m/e izračunato za C19H24N2O3S (M<+>) 360, 1507, nađeno 360,1516.
Primer 116
3-Ciklopentil-2-(3,4-dihidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
1,0M rastvor bor-tribromida u metilenhloridu (7,43 ml, 7,43 mmol) pri 25°C je tretiran rastvorom 3-ciklopentil-2-(3,4-dimetoksifenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je dobiven u primeru 115, 0,27 g, 0,74 mmol) u metilenhloridu (7,43 ml). Ovaj rastvor je mešan na 25°C u toku 1 sat. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i tretirana razblaženim vodenim rastvorom amonijum-hidroksida. Ova smeša je mešana 20 minuta na 0°C. Zatim je reakciona smeša sipana u vodu i ekstrahovana hloroformom (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (38,8 mg, 15,7%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 170-173°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H20N2O3S (M<+>) 332,1194, nađeno 332,1192.Primer 117 3-Ciklopentil-2-(4-metoksifenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (58,5 ml 0,93M skladišnog rastvora, 53,2 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je (4-metoksi-fenil)-sirćetnom kiselinom (4,21 g, 25,35 mmol) u smeši tetrahidro-furan/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon
(25,3 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (5,85 g, 27,8 mmol) u 1,3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 45 minuta a zatim 1 sat na 0°C. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (10 ml). Višak rastvarača je uklonjen u vakumu. Dobiveni ostatak je zakiseljen do pH = 1 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Ova smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (1 x 100 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etil-acetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metoksi-fenil)-propionsku kiselinu (2,76 g, 43,8%) u obliku žute čvrste materije, t.t. 119-121°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H20O3(M<+>) 248,1412, nađeno 248, 1415.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metoksi-fenil)-propionske kiseline (500 mg, 2,0 mmol) u metilenhloridu (20,1 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (1,1 ml, 2,21 mmol) i nekoliko kapi N,W-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminotiazola (444 mg, 4,42 mmol) iN,W-diizopropiletilamina(0,84 ml, 4,83 mmol) u tetrahidrofuranu (10,1 ml). Ovaj rastvor je mešan 18 sat-i na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (638 mg, 95,8%) u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 166-167°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H22N2O2S (M<+>) 330, 1402, nađeno 330,1398.
Primer 118
3-Ciklopentil-2-(4-hidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metoksifenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (1,03 g, 3,12 mmol) u metilenhloridu (31,26 ml) na 25°C je tretiran sa 1,0M rastvorom bor-tribromida u metilenhloridu (31,26 ml, 31,26 mmol). Ovaj rastvor je mešan 4 sata na 25°C. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i tretirana razblaženim vodenim rastvorom amonijum-hidroksida. Dobivena smeša je mešana 15 minuta na 0°C. Zatim je reakciona smeša sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana hloroformom (3 x 30 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-hidroksifenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (626,8 mg, 63,4%) u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 198-200°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H2oN202S (M<+>) 316, 1245, nađeno 316,1256.
Primer 119
Metil-estar 4-[2-ciklopentil-l-(tiazol-2-ilkarbamoil)-etil]-benzoeve kiseline
Rastvor 4-metilbenzoeve kiseline (10 g, 73,4 mmol) u benzenu (133 ml) je tretiran benzoil-peroksidom (72 mg, 0,29 mmol). Ova smeša je zagrevana uz refluksovanje sve dok nije postala homogena. Zatim je reakciona smeša tretirana N-bromsukcinimidom (13 g, 73,4) i dodatnom količinom benzoil-peroksida (72 mg, 0,29 mmol). Ova smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2,5 sata. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25 C. Formiran talog je sakupljen filtriranjem i ispiran vrućom vodom (50 ml). Čvrsta materija je primljena u vodu (150 ml). Ova suspenzija (mutljag) je zagrevana na 80°C i zatim filtrirana na vruće. Sakupljena čvrsta materija je osušena u vakumu dajući 4-brom-metil-benzoevu kiselinu (12,3 g, 77,9%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 224-226°C, EI-HRMS m/e izračunato za C8H7Br02(M<+>) 213,9629, nađeno 213,9628.
Rastvor 4-brom-metilbenzoeve kiseline (4,0 g, 18,6 mmol) u acetonitrilu (186 ml) tretiran je rastvorom natrijum-cijanida (1,0 g, 20,4 mmol) i natrijum-hidroksida (0,74 g, 18,6 mmol) u vodi (24 ml). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakumu. Dobiveni rastvor je ispiran hloroformom (1 x 50 ml). Vodeni sloj je zakiseljen do pH = 3 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan rastvorom hloroform/metanol (9:1, 3 x 100 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući 4-cijanmetil-benzoevu kiselinu (0,79 g, 26,3%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 193-195°C, EI-HRMS m/e izračunato za C9H7N02(M<+>) 161,0476, nađeno 161,0483.
Rastvor 4-cijanmetil-benzoeve kiseline (0,53 g, 3,31 mmol) u 50%-nom vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (42,8 ml) zagrevan je 16 sati na 80°C. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C i dovedena do pH = 3 ukapavanjem 50%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Dobivena smeša je razblažena vodom i ekstrahovana butanolom (2 x 50 ml). Organski slojevi su zatim ekstrahovani vodom (5 x 50 ml, pH = 6-7). Vodeni ekstrakti su dovedeni do pH = 3 sa 3M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i koncentrovani u vakumu dajući 4-karboksimetil-benzoevu kiselinu (70 g, 11,7%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 235-237°C, EI-HRMS m/e izračunato za C9H8N04(M<+>) 180,0422, nađeno 180.
Smeša 4-karboksimetil-benzoeve kiseline (0,20 g, 1,11 mmol) i nikl(II)-hlorida-heksahidrata (27 mg, 0,11 mmol) u metanolu (1,11 ml) je zagrevana 24 sata na 120°C. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 4-metoksikarbonilmetil-benzoeve kiseline (66,7 mg, 28,8%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CuHi->04(M<+>) 208, 0735, nađeno 208,0733.
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (2,3 ml 0,31M skladišnog rastvora, 0,71 mmol) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran rastvorom metil-estra 4-metoksikarbonilmetil-benzoeve kiseline (66 mg, 0,31 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (0,85 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (86 mg, 0,40 mmol) u 1, 3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1 ml). Reakciona smeša je mešana 4 sata na -78°C. Zatim je reakciona smeša zagrejana na 25°C i potom mešana 18 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena sporim ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (10 ml). Reakciona smeša je zatim sipana u vodu (50 ml). Ovaj rastvor je ekstrahovan etilacetatom (3 x 25 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 4-(2-ciklopentil-l-metoksi-karbonil-etil)-benzoeve kiseline (60,5 mg, 65,7%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H2204
(M<+>) 290,1518, nađeno 290,1518.
Rastvor metil-estra 4-(2-ciklopentil-l-metoksi-karbonil-etil)-benzoeve kiseline (0,40 g, 1,37 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda/metanol (13,7 ml, 3:1:1) je tretiran sa IN vodenim rastvorom litijum-hidroksida. Reakciona smeša je mešana 1 sat na 25°C . Zatim je reakciona smeša sipana u vodu. Vodeni sloj je zakiseljen do pH = 1 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan rastvorom hloroform/metanol (9:1, 4 x 25 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala smešu metil-estra 4-(l-karboksi-2-ciklopentil-etil)-benzoeve kiseline i metil-estra 4-(l-karboksi-2-ciklopentil-etil)-benzoeve kiseline (161,8 mg, 42,5%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H20O4(M<+>) 276, 1361, nađeno 276, 1364.
Rastvor smeše metil-estra 4-(l-karboksi-2-ciklopentil-etil)-benzoeve kiseline i metil-estra 4-(l-karboksi-2-ciklopentil-etil)-benzoeve kiseline (24,2 mg, 0,08 mmol) u metilenhloridu (0,87 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,05 ml, 0,10 mmol) i nekoliko kapiN, N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminotiazola (19,3 mg, 0,19 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,04 ml, 0,21 mmol) u tetrahidrofuranu (0,44 ml). Reakciona smeša je zatim mešana 4 sata na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 4-[2-ciklopentil-l-(tiazol-2-il-karbamoil)-etil]-benzoeve kiseline (18,1 mg, 57,6%) u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 54-56°C, EI-HRMS m/e izračunato za C19H22N2O3S (m<+>) 358, 1351, nađeno 358,1346.
Primer 120
3-Ciklopentil-2-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor (3-fluor-4-hidroksi-fenil)-sirćetne kiseline (1,0 g, 5,87 mmol) u metanolu (20 ml) tretiran je katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je zagrevana 6 sati na 120°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala metil-estar (3-fluor-4-hidroksi-fenil)-sirćetne kiseline (1,05 g, 97,6%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 34-36°C, EI-HRMS m/e izračunato za C9H9F03(M<+>) 184,0535, nađeno 184,0533.
Smeša metil-estra (3-fluor-4-hidroksi-fenil)-sirćetne kiseline (1,0 g, 5,43 mmol), kalijum-karbonata (1,87 g, 13,57 mmol) i metil-jodida (1,12 g, 8,14 mmol) u acetonu (27,1 ml) je zagrevana 4 sata na 90°C. Zatim je kalijum-karbonat uklonjen filtriranjem. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala metil-estar (3-fluor-4-metoksi-fenil)-sirćetne kiseline (1,01 g, 94,3%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C10HuFO3(M<+>) 198,0692, nađeno 198,0693.
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (21,6 ml 0,31M skladišnog rastvora, 6,69 mmol) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran rastvorom metil-estra (3-fluor-4-metoksi-fenil)-sirćetne kiseline (1,26 g, 6,38 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (16 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (1,47 g, 7,02 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2 ml). Reakciona smeša je mešana 4 sata na -78°C. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 48 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena sporim ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (10 ml). Reakciona smeša je zatim sipana u vodu (100 ml)
i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida
(1 x 50 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-propionske kiseline (1,50 g, 83,8%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iF03(M<+>) 280,1477, nađeno 280,1474.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-propionske kiseline (1,04 g, 3,73 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda/metanol (9,3 ml, 3:1:1) je tretiran sa IN vodenim rastvorom litijum-hidroksida (3,73 ml, 3,73 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša zakiseljena do pH = 1 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-propionsku kiselinu (707,8 mg, 71,3%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 149-151°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15Hi9F03(M<+>) 266,1318, nađeno 266,1317.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-propionske kiseline (400,0 mg, 1,50 mmol) u metilen-hloridu (5,0 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2, OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,82 ml, 1,65 mmol) i nekoliko kapi N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminotiazola (331 mg, 3,30 mmol) iN, N-diizopropiletilamina (0,62 ml, 3,60 mmol) u tetrahidrofuranu (7,5 ml). Ovaj rastvor je mešan 18 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (538,4 mg, 100%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 51-53°C, EI-HRMS m/e izračunato za C18H21FN2O2S (M<+>) 348, 1307, nađeno 348, 1312.
Primer 121
3-Ciklopentil-2- (3-fluor-4-hidroksi-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2- (3-fluor-4-metoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je dobiven u primeru 120, 305,4 mg, 0,87 mmol) u metilenhloridu (8,7 ml) na 25°C je tretiran 1,0M rastvorom bor-tribromida u metilenhloridu (8,75 ml, 8,75 mmol). Ovaj rastvor je mešan na 25°C u toku 5 sati. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i razorena ukapavanjem razblaženog vodenog rastvora amonijum-hidroksida. Dobiveni rastvor je mešan na 0°C u toku 15 minuta. Smeša je zatim sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2- (3-fluor-4-hidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid (212,7 mg, 72,5%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 199-201°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H19FN2O2S (M<+>) 334, 1151, nađeno 334,1152.
Primer 122
6-[2-(3-Hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinska kiselina
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (141,3 ml 0,32M skladišnog rastvora, 45,0 mmol) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran rastvorom (3-hlor-fenil) -sirćetne kiseline (3,41 g, 20,0 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (49,7 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan 1 sat na -78°C. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (4,64 g, 22,08 mmol) u 1,3-dimeti1-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (4,64 ml). Reakciona smeša je mešana 4 sata na -78°C. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 48 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena sporim dodavanjem reakcione smeše u 2N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (50 ml). Dobiveni proizvod je ekstrahovan u etilacetat (1 x 150 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 85/15 heksani/etilacetat) je dala 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (3,68 g, 72,9%) u obliku žute čvrste materije, t.t. 70-72°C, EI-HRMS m/e izračunato za C14H17CIO2(M<+>) 252, 0917, nađeno 252,0915.
Rastvor 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (504 mg, 2,0 mmol) u metilenhloridu (20 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (1,1 ml, 2,2 mmol) i nekoliko kapi N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0°C a zatim 2 sata na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom metil-estra 6-amino-nikotinske kiseline (532 mg, 3,50 mmol) i N,W-diizopropiletilaminom (0,84 ml, 4,8 mmol). Ovaj rastvor je mešan 18 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 6-[2-(3-hlor-fenil) -3-ciklopentil-propionilaminoj-nikotinske kiseline (151,9 mg, 19,7%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C21H23CIN2O3(M<+>) 386, 1397, nađeno 386,1398.
Rastvor metil-estra 6-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilaminoj-nikotinske kiseline (146,9 mg, 0,38 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda/metanol (10 ml, 3:1:1) je tretiran na 25°C sa 2N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (0,4 ml, 0,80 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 dana na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (50 ml) i ekstrahovan dietiletrom (1 x 50 ml). Vodeni sloj je zakiseljen do pH = 1 ukapavanjem 3N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Ovaj rastvor je ekstrahovan rastvorom metilenhlorid/metanol (3:1, 3 x 75 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobivena čvrsta materija je trljana sa smešom dietiletar/heksani (2:1) dajući 6-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilaminoj-nikotinsku kiselinu (63,6 mg, 44,4%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 251-255°C, EI-HRMS m/e izračunato za C20H21CIN2O3(M<+>) 372, 1240, nađeno 372,1250.
Primer 123
Metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (430,55 ml 0,3M skladišnog rastvora, 129,16 mmol) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran rastvorom etil-estra (4-nitro-fenil)-sirćetne kiseline (26,32 g, 125,83 mmol) u smeši tetrahidrofuran/heksametilfosforamid (312,5 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan 45 minuta na -78°C. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (27,75 g, 132,1 mmol) u heksametilfosforamidu (27,75 ml). Reakciona smeša je mešana 4 sata na -78°C. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (250 ml). Dobivena smeša je koncentrovana u vakumu. Rezultujući ostatak je razblažen vodom (250 ml) i ekstrahovan etilacetatom (3 x 300 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (2 x 250 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 98/2 heksani/etil-acetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil) -propionske kiseline (28,30 g, 77,2%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iN04(M<+>) 291,1470, nađeno 291,1470.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (14,1 g, 48,06 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda (300 ml, 3:1) je tretiran sa litijum-hidroksidom (4,35 g, 103,67 mmol). Reakciona smeša je mešana 21 sat na 25°C. Zatim je tetrahidrofuran uklonjen u vakumu. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (75 ml) i ekstrahovan dietiletrom (3 x 75 ml). Vodeni sloj je zakiseljen do pH = 1 ukapavanjem 3N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovan metilenhloridom (3 x 75 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 100 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil) -propionsku kiselinu (11,97 g, 93,6%) u obliku žute čvrste materije, t.t. 119-125°C, EI-HRMS m/e izračunato za C14H17NO4(M<+>) 263, 1157, nađeno 263, 1162.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (526 mg, 2,0 mmol) u metilenhloridu (20 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (1,2 ml, 2,4 mmol) i nekoliko kapi N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0°C a zatim 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom metil-estra 6-amino-nikotinske kiseline (532 mg, 3,50 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) i W,W-diizopropiletilaminu (0,84 ml, 4,8 mmol). Ovaj rastvor je mešan 48 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 6-[3-ciklopentil-2- (4-nitro-fenil) -propionilaminoj-nikotinske kiseline (353,9 mg, 44,6%) u obliku bledonarandžaste staklaste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C21H23N3O5(M<+>) 397,1637, nađeno 397,1631.
Primer 124
2-(4-Amino-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 22, 263 mg, 1,0. mmol) u metilenhloridu (10 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) i nekoliko kapi N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0°C a zatim 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom 2-aminopiridina (200,6 mg, 2,14 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) iN, N-diizopropiletilaminu(0,42 ml, 2,4 mmol). Ovaj rastvor je mešan 48 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid (138,6 mg, 40,9%) u obliku bledožute staklaste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C19H21N3O3(M<+>) 339, 1581, nađeno 339, 1582.
Smeša 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida (130 mg, 0,38 mmol) u etilacetatu (50 ml) i metanolu (5 ml) tretirana je sa katalitičkom količinom 10%-nogm paladijuma na aktivnom uglju (50 mg). Dobivena smeša je mućkana pod gasovitim vodonikom u Parovom aparatu pod pritiskom od 4,22 atm na 25°C u toku 24 sata. Zatim je katalizator uklonjen filtriranjem kroz kratku kolonu celita. Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući 2-(4-amino-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid (99,9 mg, 84,3%) u obliku žutomrkog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci9H23N30 (M<+>) 309, 1834, nađeno 309,1849.
Primer 125
Metil-estar 6-[2-(4-amino-fenil)-3-ciklopentil-
propionilamino]-nikotinske kiseline
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 22, 526 mg, 2,0 mmol) u metilenhloridu (20 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (1,2 ml, 2,4 mmol) i nekoliko kapi W,W-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0°C a zatim 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom metil-estra 6-amino-nikotinske kiseline (532 mg, 3,50 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) i N,2\7-diizopropiletilaminu (0,84 ml, 4,8 mmol). Ovaj rastvor je mešan 48 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline (353,9 mg, 44,6%) u obliku bledonarandžaste staklaste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C21H23N3O5(M<+>) 397, 1637, nađeno 397, 1631.
Smeša metil-estra 6-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline (300 mg, 0,75 mmol) u etilacetatu (30 ml) tretirana je sa katalitičkom količinom 10%-nog paladijuma na aktivnom uglju (30 mg). Dobivena smeša je mućkana pod gasovitim vodonikom u Parovom aparatu pod pritiskom od 4,22 atm na 25°C u toku 24 sata. Zatim je katalizator uklonjen filtriranjem kroz kratku kolonu celita. Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući metil-estar 6-[2-(4-amino-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinske kiseline (262,8 mg, 94,7%) u obliku bledožute staklaste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C2iH25N303(M<+>) 367, 1895, nađeno 367, 1899.
Primer 126
3-Cikloheksil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid
Rastvor izoamil-nitrita (4,02 ml, 30 mmol) u dimetilsulfidu (19,8 ml, 220 mmol) na 25°C polako je tretiran 4-brom-2-(trifluormetil)anilinom (4,8 g, 20 mmol). Reakcija je bila egzotermna uz razvijanje gasa. Dobivena smeđa reakciona smeša je zagrevana 2 sata na 8 0-90°C posle čega je analiza pomoću hromatografije na tankom sloju ukazala na odsustvo polazne materije. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C i zatim koncentrovana u vakumu. Rezultujući ostatak je rastvoren u etilacetatu (200 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Biotage hromatografija (FLASH 40M, Silica, 8/1 heksani/etilacetat) je dala 4-brom-l-metilsulfanil-2-trifluormetil-benzen (4,73 g, 87%) u obliku smeđeg ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C8H6BrF3S (M<+>) 269, 9326, nađeno 269,9327.
Rastvor 4-brom-1-metilsulfani1-2-trifluormetil-benzena (4,71 g, 17,4 mmol) u metilenhloridu (100 ml) je ohlađen na -10°C i zatim tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 86%, 9,0 g, 52,2 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na -10°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana preko noći pri toj temperaturi. Nakon tog vremenskog perioda analiza pomoću hromatografije na tankom sloju je ukazala na odsustvo polazne materije. Reakciona smeša je zatim filtrirana i formirane čvrste materije su ispirane metilenhloridom (1 x 50 ml). Filtrat je koncentrovan u vakumu. Dobiveni ostatak je rastvoren u etilacetatu (100 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući žutu čvrstu materiju. Prekristalizacija iz metilenhlorida (20 ml), dietiletra (10 ml) i heksana je dala 4-brom-l-metansulfonil-2-trifluormetil-benzen (3,46 g, 57%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 110-112°C, EI-HRMS m/e izračunato za C8H6BrF302S (M<+>) 301, 9224, nađeno 301,9223.
Smeša cinka u prahu (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, -325 meša) i anhidrovanog tetrahidrofurana (2 ml) pod argonom je tretirana 1,2-dibrometanom (187 mg, 1 mmol). Suspenzija cinka je zatim zagrejana jakim fenom do ključanja, ostavljena da se ohladi i ponovo zagrejana. Ovaj postupak je ponovljen tri puta da se osigura da je cink aktiviran. Suspenzija aktiviranog cinka je zatim tretirana trimetilsilil-hloridom (110 mg, 1 mmol) i suspenzija je mešana 15 minuta pri 25°C. Reakciona smeša je zatim ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (E)-3-cikloheksil-2-jod-akrilne kiseline (koji je dobiven u primeru 110, 2,5 g, 8,5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3 ml) u toku 5 minuta. Posle ovog dodavanja reakciona smeša je mešana 1 sat pri 40-45°C a zatim je preko noći mešana pri 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena anhidrovanim tetrahidrofuranom (4 ml) i mešanje je prekinuto da se omogući da se višak cinka u prahu slegne (~2 sata). U odvojenom reakcionom sudu (balonu) rastvor bis(dibenzilidenaceton)paladijuma(0)
(108 mg, 0,2 mmol) i trifenilfosfina (209 mg, 0,8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml) je mešan pod argonom pri 25°C u toku 10 minuta a zatim tretiran 4-brom-1-metansulfonil-2-trifluormetil-benzenom (2,12 g, 7 mmol) i sveže napravljenim jedinjenjem cinka u tetrahidrofuranu. Dobiveni crveni rastvor boje cigle je zagrevan 2 dana na 40-45°C. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C i zatim sipana u zasićen vodeni rastvor amonijum-hlorida (100 ml) i organsko jedinjenje je ekstrahovano etilacetatom (3 x 75 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1
x 100 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40M, Silica, 9/1 do 3/1 heksani/etilacetat)
je dala metil-estar (E)-3-cikloheksil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-akrilne kiseline (2,7 g, 99%) u obliku viskoznog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H2iF304S (M<+>) 391,1191, nađeno 391, 1200.
Rastvor nikl(II)-hlorid-heksahidrata (36,6 mg, 0,154 mmol) i metil-estra (E)-3-cikloheksil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-akrilne kiseline (302 mg, 0,77 mmol) u metanolu (8 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran natrijum-borhidridom (87 mg, 2,29 mmol) u četiri porcije. Posle završenog dodavanja crna reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0°C i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i pri toj temperaturi je mešana 15 sati. Crna čvrsta materija je odfiltrirana uz primenu filter papira i potom ispirana metanolom. Filtrat i ispirotine su spojeni i koncentrovani u vakumu da se smanji zapremina. Ostatak je razblažen etilacetatom (50 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran sa 3N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 50 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući racemski metil-estar 3-cikloheksil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (280 mg, 93%) u obliku viskoznog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H23F304S (M<+>) 392,1269, nađeno 392, 1276.
Rastvor metil-estra 3-cikloheksil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (265 mg, 0,67 mmol) u etanolu (5 ml) je tretiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (1,5 ml). Rastvor je zagrevan na 40-50°C u toku 5 sati, posle čega je analiza ove reakcione smeše pomoću hromatografije na tankom sloju ukazala na odsustvo polazne materije. Reakcione smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni etanol i dobiveni ostatak je razblažen vodom (20 ml) i ekstrahovan dietiletrom (1 x 40 ml) da se uklone bilo koje neutralne nečistoće. Vodeni sloj je zakiseljen sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobiveni kiseli sloj je ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući 3-cikloheksil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil ) -propionsku kiselinu (249 mg, 97%) u obliku viskoznog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C17H21F3O4S (M<+>) 378,1113, nađeno 378,1121.
Rastvor trifenilfosfina (279 mg, 1,06 mmol) u metilenhloridu (5 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran AJ-bromsukcinimidom (188,7 mg, 1,06 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta i zatim tretirana rastvorom 3-cikloheksil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (237 mg, 0,626 mmol) u metilenhloridu (4 ml). Bistar rastvor je mešan 15 minuta na 0°C a zatim je ostavljen da se zagreje na 25°C i potom mešan 2 sata na toj temperaturi. Posle tog perioda je reakciona smeša tretirana 2-aminotiazolom (188 mg, 1,88 mmol) i rezultujuća suspenzija je mešana 15 sati na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid i dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (50 ml) i IN vodenim rastvorom hlorovodo-nične kiseline (50 ml). Dva sloja su razdvojena i vodeni sloj je zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 30 ml). Spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, Silica, 4/1 do 2/1 heksani/etilacetat) je dala 3-cikloheksil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamid (83 mg, 29%) u obliku amorfne čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C20H23F3N2O3S2(M<+>) 460,1102, nađeno 460, 1100.
Primer 127
(A) [3-Cikloheksil-2- (3, 4-dihlor-fenil) -propionil]-urea
Rastvor (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (14,0
g, 0,068 mol) u metanolu (71 ml) tretiran je katalitičkom količinom koncentrovane sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana u toku 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala metil-estar (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (15,0 g, kvantitativni prinos) u obliku bele čvrste materije, t.t. 30-32°C, EI-HRMS m/e izračunato za C9H8C1202(M<+>) 217,9901, nađeno 217,9907.
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (16,3 ml 0,31M skladišnog rastvora, 5,04 mmol) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran rastvorom metil-estra (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (1,0 g, 4,58 mmol) u smeši tetrahidrofuran/heksametilfosforamid (8,6 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom brom-metil-cikloheksana (1,92 g, 13,76 mmol) u heksametilfosforamidu (1 ml). Reakciona smeša je mešana 3 sata na -78°C. Reakciona smeša je zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (20 ml). Ova smeša je zatim sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša,75/25heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-cikloheksil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline (1,5 g, kvantitativan prinos) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2oCl202(M<+>) 314,0840, nađeno 314,0836.
Smeša metil-estra 3-cikloheksil-2-(3, 4-dihlor-fenil) -propionske kiseline (582 mg, 1,84 mmol) i uree (karbamida) (222 mg, 3,69 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 3,96 ml, 2,76 mmol) refluksovana je na 120°C u toku 12 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala [3-cikloheksil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureu (52,9 mg, 8,3%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 76-79°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2oCl2N202(M<+>) 342, 0902, nađeno 342, 0904.
(B) Radeći na analogan način dobiveni su:
(a) Iz metil-estra 3-ciklopropil-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionske kiseline i uree dobivena je [3-ciklopropil-2-(3, 4-dihlor-f enil)-propionil]-urea u obliku bele čvrste materije, t.t. 117-119°C, EI-HRMS m/e izračunato za C13H14CI2N2O2(M<+>) 300,0432, nađeno 300, 0431. (b) Iz metil-estra 3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil)-propionske kiseline i uree dobivena je [3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea u obliku bele čvrste materije, t.t. 103-105°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi8Cl2N202(M<+>) 328,0745, nađeno 328, 0750. (c) Iz metil-estra 3-ciklobutil-2-(3, 4-dihlor-fenil) -propionske kiseline i uree dobivena je [3-ciklobutil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea u obliku bele čvrste materije, t.t. 65-67°C, EI-HRMS m/e izračunato za C14H16Cl2N202(M<+>) 314,0589, nađeno 314, 0597. (d) Iz metil-estra 3-cikloheptil-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionske kiseline i uree dobivena je [3-cikloheptil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea u obliku bele čvrste materije, t.t. 69-71°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H22CI2N2O2(M<+>) 356, 1058, nađeno 356, 1054. (e) Iz l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-estra i metil-uree dobivena je l-[3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlor-fenil) -propionil]-3-metil-urea u obliku bele čvrste materije, t.t. 120-125°C, EI-HRMS m/e izračunato za C16H20CI2N2O2(M<+>) 342, 0902, nađeno 342, 0903. (f)Iz metil-estra 3-cikloheksil-2-(3,4-dihlor-fenil ) -propionske kiseline i metil-uree dobivena je [3-cikloheksil-2- (3, 4-dihlor-fenil) -propionil]-3-metil-urea u obliku bele čvrste materije, t.t. 69-73°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H22Cl2N202(M<+>) 356,1058, nađeno 356, 1046. (g) Iz l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-4-metil-pentanoil]-3-metil-estra i metil-uree dobivena je l-[2-(3,4-dihlor-fenil) -4-metil-pentanoil]-3-metil-urea u obliku bele čvrste materije, t.t. 123-125°C, EI-HRMS m/e izračunato za C14H18C12N202(M<+>) 316,0745, nađeno 316, 0740. (h)Iz metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-heksanove kiseline i metil-uree dobivena je l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-heksanoil]-3-metil-urea u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C14H18CI2N2O2(M<+>) 316,0743, nađeno 316,0745.Primer 128l-[2- (3-Hlor-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea
(3-Hlor-fenil)-sirćetna kiselina (6,03 g, 0,03 mol) je rastvorena u etanolu (37,7 ml) i tretirana katalitičkom količinom koncentrovane sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana u toku 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala etil-estar (3-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 86,8%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci0HnC102(M<+>) 198, 0448, nađeno 198,0442.
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (23 ml 0,31M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran rastvorom etil-estra (3-hlor-fenil) -sirćetne kiseline (1,28 g, 6,48 mmol) u smeši tetrahidrofuran/heksametilfosforamid (16,1 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (1,50 g, 7,13 mmol) u heksametilfosforamidu (1 ml). Reakciona smeša je mešana 4 sata na -78°C. Reakciona smeša je zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (20 ml). Ova smeša je zatim sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,70 g, 93%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H21C102(M<+>) 280, 1230, nađeno 280, 1238.
Smeša etil-estra 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,70 g, 6,05 mmol) i metil-uree (metil-karbamida) (673 mg, 9,08 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 17,3 ml, 12,1 mmol) refluksovana je na 100°C u toku 6 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) je dala l-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-ureu (149,1 mg, 8%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 52-55°C, EI-HRMS m/e izračunato za CX6H21C1N202(M<+>) 308,1292, nađeno 308, 1287.
Primer129
l-[3-Ciklopentil-2- (3,4-difluor-fenil) -propionil]-3-metil-
urea
Rastvor (3,4-difluor-fenil)-sirćetne kiseline (5,0 g, 0,029 mol) u metanolu (30,0 ml) je tretiran katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana u toku 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar (3,4-difluor-fenil)-sirćetne kiseline (5,15 g, 95,2%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CgHsFzOa(M<+>) 186,0493, nađeno 186,0492.
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (23 ml 0,31M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran rastvorom metil-estra (3,4-difluor-fenil)-sirćetne kiseline (1,20 g, 6,48 mmol) u smeši tetrahidrofuran/heksametilfosforamid (16,1 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (1,50 g, 7,13 mmol) u heksametilfosforamidu (1 ml). Reakciona smeša je mešana 4 sata na -78°C. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (20 ml). Ova smeša je zatim sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(3,4-difluor-fenil)-propionske kiseline (1,79 g, kvantitativan prinos) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CisHieF?^
(M<+>) 268,1275, nađeno 268,1278.
Smeša metil-estra 3-ciklopentil-2-(3,4-difluor-fenil )-propionske kiseline (1,65 g, 6,14 mmol) i metil-uree (metil-karbamida) (683 mg, 9,22 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 16,6 ml, 12,3 mmol) refluksovana je na 100°C u toku 8 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija {Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dif luor-f enil)-propionil]-3-metil-ureu (180 mg, 9,4%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 111-113°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2oF2N202(M<+>) 310, 1493, nađeno 310, 1499.
Primer 130
l-[2- (4-Hlor-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea
Rastvor (4-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (6,29 g, 0,03 mol) u etanolu (38,4 ml) tretirana je katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana u toku 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala etil-estar (4-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (6,45 g, 88%) u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 39-41°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci0HuClO2(M<+>) 198, 0448, nađeno 198,0452.
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (23,0 ml 0,31M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran rastvorom etil-estra (4-hlor-fenil) -sirćetne kiseline (1,28 g, 6,48 mmol) u smeši tetrahidrofuran/heksametilfosforamid (16,1 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (1,50 g, 7,13 mmol) u heksametilfosforamidu
(1 ml). Reakciona smeša je mešana 4 sata na -78°C. Reakciona smeša je zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (20 ml). Ova smeša je zatim sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,65 g, 90,9%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H21CI2O2(M<+>) 280, 1230, nađeno 280,1227.
Smeša etil-estra 2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,65 g, 5,89 mmol) i metil-uree (metil-karbamida) (654 mg, 8,83 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 16,9 ml, 11,78 mmol) refluksovana je na 100°C u toku 6 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša,75/25heksani/etilacetat) je dala l-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-ureu (105,3 mg, 5,8%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 145-147°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H21ClN202(M<+>) 308,1292, nađeno 308, 1291.
Primer 131
l-[3-Ciklopentil-2- (4-nitro-fenil) -propionil]-3-metil-urea
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (430,55 ml 0,3M skladišnog rastvora, 129,16 mmol) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran rastvorom etil-estra (4-nitro-fenil)-sirćetne kiseline (26,32 g, 125,83 mmol) u smeši tetrahidrofuran/heksametilfosforamid (312,5 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (27,75 g, 132,1 mmol) u heksametilfosforamidu (27,8 ml). Reakciona smeša je mešana 4 sata na -78°C. Reakciona smeša je zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (250 ml). Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (250 ml) i ekstrahovan etilacetatom (3 x 100 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (2 x 250 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 95/5 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (28,30 g, 77,2%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iN04(M<+>) 291, 1470, nađeno 291,1470.
Smeša etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (1,27 g, 4,36 mmol) i metil-uree (metil-karbamida) (647 mg, 8,73 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 9,36 ml, 6,54 mmol) refluksovana je na 100°C u toku 8,5 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil )-propionil]-3-metil-ureu (183,6 mg, 13,2%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 179-183°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iN304(M<+>) 319, 1532, nađeno 319, 1527.
Primer 132
1-<3-Ciklopentil-2-fenil-propioni1)-3-metil-urea
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamiđa (23 ml 0,31M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran rastvorom etil-estra fenil-sirćetne kiseline (1,06 g, 6,48 mmol) u smeši tetrahidro-furan/heksametilfosforamid (16,1 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (1,50 g, 7,14 mmol) u heksametilfosforamidu (1 ml). Reakciona smeša je mešana 4 sata na -78°C. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 48 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (5 ml). Ova smeša je zatim sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana etilacetatom (2 x 100 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (2 x 50 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 95/5 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-fenil-propionske kiseline (1,70 g, kvantitativni prinos) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H22O2<M<+>) 247, 1698, nađeno 247, 1704.
Smeša etil-estra 3-ciklopentil-2-fenil-propionske kiseline (1,70 g, 7,96 mmol) i metil-uree (metil-karbamida) (1,04 g, 14,13 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 130,3 ml, 21,18 mmol) refluksovana je na 100°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala 1-(3-ciklopentil-2-fenil-propionil)-3-metil-ureu (1,21 g, 62,4%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 145-147°C, EI-HRMS m/e izračunato za C16H22N2O2(M<+>) 274,1681, nađeno 274,1682.
Primer 133
l-[2- (4-Brom-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea
Rastvor diizopropilamina (7,7 ml, 54,88 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (23 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (10 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (22,0 ml, 54,88 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom 4-brom-fenil-sirćetne kiseline (5,62 g, 26,13 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (23 ml) i 1,3-dimetil-3,4, 5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (10 ml). Dobivena reakciona smeša je potamnila i zatim je mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (5,76 g, 27,44 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 24 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je zakiseljen 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobiveni vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (3,88 g, 50%) u obliku svetložute čvrste materije, t.t. 91-93°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci4H17Br02(M<+>) 296,0412, nađeno 296,0417.
Rastvor 2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,37 g, 4,61 mmol) u metanolu (23 ml) polako je tretiran sa 5 kapi koncentrovane sumporne kiseline. Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 42 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (200 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,40 g, 97%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi9Br02(M<+>) 310, 0568, nađeno 310,0569.
Smeša metil-estra 2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (420,0 mg, 1,35 mmol) i metil-uree (metil-karbamida) (299,9 mg, 4,05 mmol) je tretirana rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 7,7 ml, 5,40 mmol). Dobivena reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 48 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana kroz celit. Celit je pažljivo ispiran etilacetatom i dobiveni filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala l-[2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-ureu (58,7 g, 12%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 184-186°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H21BrN202(M<+>) 352, 0786, nađeno 352,0791.
Primer 134
l-[3-Ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil-urea
Rastvor diizopropilamina (2,4 ml, 16,80 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (6,-7 ml, 16,80 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom 4-(trifluormetiltio)-fenil-sirćetne kiseline (1,89 g, 8,00 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml) . Reakciona smeša je mešana 55 minuta na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (1,85 g, 8,80 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 41 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovana etilacetatom (1 x 300 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionsku kiselinu (1,47 g, 58%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 69-71°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15Hi7F302S(M<+>) 318, 0901, nađeno 318, 0912 .
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil) -propionske kiseline (1,33 g, 4,18 mmol) u metanolu (10 ml) polako je tretiran sa 4 kapi koncentrovane sumporne kiseline. Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 36 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (200 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 97/3 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-
(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionske kiseline (1,37 g, 99%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H19F302S (M<+>) 332,1058, nađeno 332, 1052.
Smeša metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetil-sulf anil-fenil)-propionske kiseline (210,1 mg, 0,63 mmol) i metil-uree (metil-karbamida) (140,5 mg, 1,90 mmol) je tretirana rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 3,6 ml, 2,53 mmol). Dobivena reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 64 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana kroz celit. Celit je pažljivo ispiran etil-acetatom sve dok rastvarač koji je prošao kroz celit ne pokaže odsustvo željenog proizvoda u analizi pomoću hromatografije na tankom sloju. Dobiveni filtrat je koncenmtrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetil-sulfanil-fenil)-propionil]-3-metil-ureu (42,7 g, 18%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 144-145°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H21F3N2O2S (M<+>) 374, 1276, nađeno 374, 1270.
Primer 135
l-[3-Ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea
Rastvor diizopropilarnina (2,4 ml, 16,80 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (6,7 ml, 16,80 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom 4-(trifluormetiltio)-fenil-sirćetne kiseline (1,89 g, 8,00 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7,5 ml) i 1, 3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2,5 ml). Reakciona smeša je mešana 55 minuta na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (1,85 g, 8,80 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 41 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovana etilacetatom (1 x 300 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionsku kiselinu (1,47 g, 58%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 69-71°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H17F302S (M+) 318,0901, nađeno 318,0912.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil) -propionske kiseline (1,33 g, 4,18 mmol) u metanolu (10 ml) polako je tretiran sa 4 kapi koncentrovane sumporne kiseline. Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 36 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (200 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 97/3 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionske kiseline (1,37 g, 99%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H19F302S (M<+>) 332, 1058, nađeno 332,1052.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil) -propionske kiseline {1/14 g, 3,43 mmol) u metilenhloridu (8,6 ml) je tretiran sa 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80-85%, 2,00 g u odnosu na čistoću od 80%, 9,26 mmol). Reakciona smeša je mešana 17 sati na 25°C posle čega je hromatografija na tankom sloju pokazala prisustvo dva proizvoda sa nižim Rfvrednostima. U reakcionu smešu je dodato još 2,00 g 3-hlorperoksibenzoeve kiseline da se izazove konverzija sulfoksida do sulfona i rezultujuća reakciona smeša je zatim mešana 3 dana na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiveni ostatak je zatim razblažen etilacetatom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetan-sulf onil-f enil) -propionske kiseline (1,19 g, 95%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H19F3O4S (M<+>) 364, 0956, nađeno 364,0965.
Smeša metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-trifluormetan-sulf onil-fenil)-propionske kiseline (383,8 mg, 1,05 mmol) i metil-uree (metil-karbamida) (234,1 mg, 3,16 mmol) je tretirana rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 6,0 ml, 4,21 mmol). Dobivena reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 2 dana. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je filtrirana kroz celit. Celit je pažljivo ispiran etil-acetatom sve dok rastvarač koji je prošao kroz celit ne pokaže odsustvo željenog proizvoda u analizi pomoću hromatografije na tankom sloju. Dobiveni filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-ureu (119,3 g, 28%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 191-192°C, FAB-HRMS m/e izračunato za CHH21F3N2O4S (M+H)<+>407,1252, nađeno 407, 1247.
Primer 136
l-[3-Ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionil]-3-
metil-urea
Rastvor diizopropilamina (3,2 ml, 23,16 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10,3 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (3,4 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 10M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (2,3 ml, 23,16 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom 4-(metiltio)-fenil-sirćetne kiseline (2,01 g, 11,03 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10,3 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (3, 4 ml). Reakciona smeša je mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (2,55 g, 12,13 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 24 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovana etilacetatom (200 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metil-sulf anil-f enil ) -propionsku kiselinu (1,01 g, 35%) u obliku čvrste materije krem boje, t.t. 91-93°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H2002S (M+) 264, 1184, nađeno 264, 1177.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionske kiseline (500 mg, 1,89 mmol) u metanolu (8 ml) polako je tretiran sa 2 kapi koncentrovane sumporne kiseline. Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu. Dobiveni narandžasti ostatak je raspodeljen između vode i etilacetata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući čist metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil) -propionske kiseline (481 mg, 91%) u obliku žutonarandžastog ulja koje je upotrebljeno u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H22O2S (M<+>) 278,1341, nađeno 278, 1347.
Metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionske kiseline (400 mg, 1,44 mmol) i metil-urea (metil-karbamid) (267 mg, 3,60 mmol) su tretirani rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 5,6 ml, 3,89 mmol). Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu do približno polovine zapremine metanola. Dobivena reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana kroz celit. Celit je pažljivo ispiran etil-acetatom. Dobiveni etilacetatni filtrat je ispiran vodom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 2/1 heksani/etil-acetat) je dala l-[3-ciklopentil-2- (4-metilsulfanil-fenil) -propionil]-3-metil-ureu (141 mg, 31%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 185-186°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H24N202S (M<+>) 320,1559, nađeno 320,1559.
Primer 137
l-[3-Ciklopentil-2- (4-metansulfonil-fenil) -propionil]-3-metil-urea
Rastvor diizopropilamina (3,3 ml, 23,5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) i 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (10 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i'zatim ukapavanjem tretiran sa 10M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (2,35 ml, 23,5 mmol). Dobivena žuta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom 4-metilsulfonilfenil-sirćetne kiseline (2,40 g, 11,2 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Pošto je dodata približno polovina 4-metilsulfonilfenil-sirćetne kiseline u anhidrovanom tetrahidrofuranu formirao se talog. Nakon daljeg dodavanja preostalog dela 4-metilsulfonilfenil-sirćetne kiseline u anhidrovanom tetrahidrofuranu reakciona smeša je postala gusta. Posle potpunog dodavanja 4-metilsulfonilfenil-sirćetne kiseline u anhidrovanom tetrahidrofuranu reakciona smeša je postala vrlo gusta tako da je otežano mešanje. Dodata je dodatna količina anhidrovanog tetrahidrofurana (20 ml) u gustu reakcionu smešu i reakciona smeša je mešana 45 minuta na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (2,35 g, 11,2 mmol! u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (100 ml) i dobivena žuta reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je zakiseljen do pH = 2 sa koncentrovanom hlorovođoničnom kiselinom. Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom. Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil) -propionsku kiselinu (1,80 g, 52%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 152-154°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H2o04S (M+) 296, 1082, nađeno 296, 1080.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (500 mg, 1,89 mmol) u metanolu (15 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (3 kapi). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (377 mg, 72%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 63-66°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2204S (M<+>) 310, 1239, nađeno 310,1230.
Metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (350 mg, 1,13 mmol) i metil-urea (metil-karbamid) (184 mg, 2,48 mmol) su tretirani rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 6,0 ml, 4,18 mmol). Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu do približno polovine zapremine metanola. Dobivena reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana kroz celit. Celit je pažljivo ispiran etil-acetatom. Etilacetatni filtrat je ispiran vodom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etil-acetat} je dala l-[3-ciklopentil-2- (4-metansulfonil-fenil) -propionil]-3-metil-ureu (124 mg, 31%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 205-206°C, EI-HRMS. m/e izračunato za C17H24N204S (M<+>) 352,1457, nađeno 352,1445.
Primer 138
(A) l-[3-Ciklopentil-2- (3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-
etil-urea
Rastvor trifenilfosfina (28,80 g, 109,8 mmol) i imidazola (14,9 g, 219,6 mmol) u metilenhloridu (160 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako tretiran jodom (27,87 mg, 109,8 mmol). Reakciona smeša je zatim ukapavanjem tretirana rastvorom ciklopentilmetanola (10,0 g, 99.8 mmol) u metilenhloridu (10 ml). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 4 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i potom ekstrahovana metilenhloridom (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu na 2 5°C. Dobivena čvrsta materija je ispirana pentanom (4 x 50 ml) i filtrirana kroz malu kolonu silikagela. Filtrat je koncentrovan u vakumu na 25°C dajući jodmetilciklopentan (18,48 g, 88%) u obliku bistre bezbojne tečnosti, EI-HRMS m/e izračunato za C6HUJ (M<+>) 209, 9906, nađeno 209,9911.
Rastvor diizopropilamina (13,36 ml, 101,89 mmol) u tetrahidrofuranu (250 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 2,OM rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (51 ml, 101,89 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 15 minuta a zatim je polako preko kanile dodat rastvor 3,4-dihlor-fenil-sirćetne kiseline (9,08 g, 44,3 mmol) u tetrahidrofuranu (60 ml) i heksametilfosforamidu (20 ml). Svetložut rastvor je mešan 1 sat na -78°C a zatim je preko kanile dodat rastvor jodmetilciklopentana (11,,17 g, 53,2 mmol)
u heksametilfosforamidu (10 ml). Reakciona smeša je mešana 1 sat na -78°C. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 14 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim zakiseljena do pH = 2 ukapavanjem IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, hloroform zatim 99/1 hloroform/metanol) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil ) -propionsku kiselinu (10,28 g, 81%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 74,5-76,9°C, EI-HRMS m/e izračunato za C14Hi6Cl202 (M+) 286,0527, nađeno 286, 0534.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline (366 mg, 1,27 mmol) u metilenhloridu (10 ml) i jednoj kapi AT,JV-dimetilformamida je ohlađen na0°Cizatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida umetilenhloridu (0,76 ml, 1,53 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta a zatim je u nju dodat 1, 1,1, 3,3,3-heksametildisilazan (0,81 ml, 3,81 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje na 25°C a zatim je mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana metanolom (5 ml). Dobivena reakciona smeša je ispirana 5%-nim vodenim rastvorom sumporne kiseline (2 x 10 ml). Spojeni vodeni slojevi su zatim ekstrahovani metilenhloridom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su zatim ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 10 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionamid (229 mg, 63%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 98,6-100,1°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci4H17Cl2NO (M<+>) 285, 0687, nađeno 285, 0688.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionamida (98 mg, 0,33 mmol) u toluenu (10 ml) tretiran je etil-izocijanatom (0,03 ml, 0,42 mmol). Dobiveni rastvor je zagrevan uz refluksovanje u toku 24 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-ureu (29 mg, 26%) u obliku bele pene, EI-HRMS m/e izračunato za C17H22CI2N2O2(M<+>) 356,1058, nađeno 356,1066.
(B) Na analogan način su dobiveni:
(a) Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionamida i izopropil-izocijanata dobivena je l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-izopropil-urea u obliku bele čvrste materije, t.t. 134, 6-138, 3°C.
EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H24Cl2N202(M<+>) 370,1215, nađeno 370,1232. (b) Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) - propionamida i propil-izocijanata dobivena je l-[3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlor-fenil) -propionil]-3-propil-urea u obliku bele čvrste materije, t.t. 117,8-120°C. EI-HRMS m/e izračunato za C18H24CI2N2O2 . (M+) 370, 1215, nađeno 370,1209. (c) Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionamida i etil-3-izocijanatopropionata dobiven je etil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-propionske kiseline u obliku svetlo-žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C20H26CI2N2O4(M<+>) 428,1270, nađeno 428,1265. (d) Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionamida i etil-izocijanatoacetata dobiven je etil-estar {3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-sirćetne kiseline u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C19H24CI2N2O4<M<+>) 414,1113, nađeno 414,1108. (e) Iz 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionamida i alil-izocijanata dobivena je alil-3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea u obliku bistrog bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C18H22Cl2N202(M<+>) 368, 1058, nađeno 368, 1064. Primer 139 l-[3-Ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3- metil-urea
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 12, 5,00 g, 17,4 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml) je ohlađen na
-78°C i zatim tretiran trietilaminom (2,77 ml, 19,9 mmol) a zatim trimetilacetil-hloridom (2,24 ml, 18,2 mmol). Dobivena bela suspenzija (mutljag) je mešana na -78°C u toku 15 minuta a zatim na 0°C u toku 45 minuta. U odvojenom sudu (balonu) rastvor (S)-4-izopropil-2-oksazolidinona (2,14 g, 16,57 mmol) u tetrahidrofuranu (80 ml) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (8,7 ml, 17,4 mmol) . Rastvor je je mešan na -78°C u toku 10 minuta. Zatim je ostavljen da se zagreje na 25°C i potom mešan dodatnih 10 minuta na toj temperaturi. Zatim je prva reakciona smeša ponovo ohlađena na -78°C. Druga reakciona smeša je preko kanile dodata u prvu reakcionu smešu u toku perioda od 5 minuta. Kombinovana reakciona smeša je zatim mešana 15 minuta na -78°C. Ona je zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 1,5 sat na toj temperaturi. Zatim je reakciona smeša razorena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bisulfita (50 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 40 ml). Organski slojevi su spojeni, ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 20 ml), zasićenim vodenim
rastvorom natrijum-hlorida (1 x 20 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 85/15 heksani/etilacetat) je dala (1) 3-[3-ciklopentil-2 (S) - (3, 4-dihlor-fenil) -propionil]-4 (S) -izopropil-oksazolidin-2-on (2,15 g, 33%) u obliku bistrog ulja, [a]23589 = +87 , 5° (c = 0,160, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C20H25CI2NO3(M<+>) 397, 1211, nađeno 397, 1215 i (2) 3-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-4(S)-izopropil-oksazolidin-2-on (1,88 g, 28%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 71,9-74,6°C, [a]23589 = -27, 6° (c=0,188, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C20H25CI2NO3(M<+>) 397,1211, nađeno 397, 1212.
Rastvor 3-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-4 (S)-izopropil-oksazolidin-2-ona (1,88 g, 4,72 mmol) u tetrahidrofuranu (73 ml) i vodi (22 ml) ohlađen je na 0°C i tretiran sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (2,1 ml) i litijum-hidroksidom (394 mg, 9,4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 1 sat. Reakciona smeša je zatim razorena zasićenim vodenim rastvorom natrijum-sulfita (16 ml) što je praćeno dodavanjem 0,5N vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (50 ml). Zatim je tetrahidrofuran uklonjen u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (40 ml) i ekstrahovan metilenhloridom (3 x 20 ml). Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH = 2 sa 5N vodenim rastvorom rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etilacetatom (4 x 25 ml). Etilacetatni slojevi su zatim osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući 3-ciklopentil-(2R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionsku kiselinu (928 mg, 70%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 75,1-78,3°C, [a]<23>589= -50, 3° (c = 0,100, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C14H16C1202(M<+>) 286, 0527, nađeno 286, 0535.
Rastvor 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionske kiseline (105 mg, 0,37 mmol) u metilenhloridu (10 ml) i jednoj kapi A/,N-dimetilf ormamida je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,18 ml, 0,37 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta a zatim je u nju dodat 1, 1, 1, 3,3,3-heksametildisilazan (0,25 ml, 1,17 mmol). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se polako zagreje na 25°C a zatim je mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim ispirana 5%-nim vodenim rastvorom sumporne kiseline (2 x 10 ml). Spojeni vodeni slojevi su zatim ekstrahovani metilenhloridom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 10 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 60/40 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionamid (60 mg, 58%) u obliku bele čvrste materije, [a]23589 = -67, 6° (c = 0,106, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C14Hi7Cl2NO (M<+>) 285, 0687, nađeno 285,0685.
Rastvor 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionamida (54 mg, 0,19 mmol) u toluenu,- (5 ml) tretiran je metil-izocijanatom (0,03 ml, 0,47 mmol). Dobiveni rastvor je zagrevan uz refluksovanje u toku 24 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-ureu (40 mg, 63%)uobliku bele čvrste materije, t.t. 124, 8-127, 5°C, [a]23589 = -21,2° (c = 0,099, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C16H20CI2N2O2(M<+>) 342, 0902, nađeno 342, 0902.
Primer 140
l-[3-Ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil) -
propionil]-3-metil-urea
Rastvor 4-hlor-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmol) u metanolu (40 ml) je tretiran jonoizmenjivačkom smolom Amberlvst® 15 (15,00 g). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 64 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je filtrirana da se ukloni jonoizmenjivačka smola Amberlvst® 15. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 4-hlor-3-nitrofenilsirćetne kiseline (1,91 g, 89%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CgHsClNO^(M<+>) 229, 0142, nađeno 229,0146.
Rastvor diizopropilamina (3,35 ml, 23,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (45 ml) i 1,3-dimetil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (15 ml) ohlađen je na -78°C i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (9,56 ml, 23,9 mmol) u toku 10 minuta. Bledožuta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 20 minuta a zatim je polako tretirana rastvorom
metil-estra 4-hlor-3-nitrofenil-sirćetne kiseline (5,00
g, 21,8 mmol) u maloj količini tetrahidrofurana u toku perioda od 15 minuta. Reakciona smeša je dobila tamnopurpurnu (skoro crnu) boju. Reakciona smeša je
mešana 1 sat na -78°C a zatim je ukapavanjem dodat rastvor jodmetilciklopentana (4,58 g, 21,8 mmol) u maloj količini tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana na -78°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 48 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (50 ml) i dobiveni rastvor je koncentrovan u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml) i vodom (50 ml). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (2,17 g, 32%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi8ClN04(M<+>) 311, 0924, nađeno 311,0927.
Rastvor metil-estra 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,00 g, 3,21 mmol) i natrijum-metansulfinata (0,36 g, 3,53 mmol) u dimetilsulfoksidu (3 ml) je zagrevan 5 sati na 130°C. Dobivena crna reakciona smeša je zatim sipana na led (20 g) pri čemu je došlo do formiranja smeđe lepljive supstance. Dobivena reakciona smeša je zatim razblažena etilacetatom (50 ml) i vodom (50 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionske kiseline (0,95 g, 84%) u obliku žutog gela, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iN06S (M+H)<+>356, 1169, nađeno 356,1175.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionske kiseline (865 mg, 2,43 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidro-furan. Dobiveni vodeni ostatak je razblažen vodom (25 ml) i zatim tretiran IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml). Dobiveni vodeni sloj je zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/4 heksani/etilacetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil) - propionsku kiselinu (723 mg, 87%) u obliku bele pene. Analitički podaci ukazuju na prisustvo male količine nečistoće, međutim, dobivena 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionska kiselina je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Smeša 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitro-fenil)-propionske kiseline (300 mg, 0,88 mmol) i jedne kapi N,W-dimetilformamida u metilenhloridu (2 ml) je ohlađena na 0°C i zatim polako tretirana sa oksalil-hloridom (84 ul, 0,97 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta a zatim je mešana 1 sat na 25°C. Dobivena reakciona smeša je ukapavanjem tretirana 1,1,1, 3,3,3-heksametildisilazanom (560 ul, 2,64 mmol) i zatim je mešana 15 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena metilenhloridom (20 ml) i metanolom (15 ml) i zatim ispirana 5%-nim vodenim rastvorom sumporne kiseline (20 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etil-acetat) je dala 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitro-fenil)-propionamid (140 mg, 47%) u obliku žute pene, t.t. 72-76°C (pena do gela), FAB-HRMS m/e izračunato za Ci5H2oN205S (M+H)<+>341, 1172, nađeno 341,1181.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida (126 mg, 0,37 mmol) i metil-izocijanata (211 mg, 3,70 mmol) u toluenu (2 ml) zagrevan je uz refluksovanje (120°C) u toku 15 sati. Zatim je reakciona smeša ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakumu. Dobiveno ulje je tretirano malom količinom smeše 1/1 heksani/etilacetat pri čemu je došlo do započinjanja formiranja taloga. Ovaj materijal je dalje ohlađen u frižideru (zamrzivaču) u toku 2 sata da se olakša dodatno taloženje. Formirana čvrsta materija je sakupljena filtriranjem i zatim osušena u vakumu dajući l-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitro-fenil)-propionil]-3-metil-ureu (50 mg, 35%) u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 241-242°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C17H23N3O6S (M+H)<+>398, 1386, nađeno 398, 1399.
Primer 141
l-[3-Ciklopentil-2 (R) - (3,4-dihlor-fenil) -propionil]-3-
etil-urea
Rastvor 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionamida (koji je dobiven u primeru 139, 103 mg, 0,36 mmol) u toluenu (10 ml) tretiran je etil-izocijanatom (40 ul, 0,54 mmol). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 24 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-etil-ureu (54 mg, 42%) u obliku bele pene, [a]23589 = -41,9° (c = 0,031, hloroform), FAB-HRMS m/e izračunato za C17H22C12N202(M+H)<+>357, 1136, nađeno 357,1137.Primer 142 [2-(4-Hlor-fenil)-4-metil-pentanoil]-urea
Rastvor (4-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (6,29 g, 0,03 mol) u etanolu (38,4 ml) tretiran je katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana 12 sati. Reakciona smeša je zatim koncenterovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala etil-estar (4-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (6,45 g, 88%) u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 39-41°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci0HnC102(M<+>) 198, 0448, nađeno 198,0452.
Rastvor sveže napravljenog litijum-điizopropilamida (21,2 ml 0,31 M skladišnog rastvora, 6,14 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je etil-estrom (4-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (1,11 g, 5,58 mmol) u smeši tetrahidro-furan/heksametilfosforamid (13,9 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom l-brom-2-metilpropana (1,81 ml, 16,7 mmol) u heksametilfosforamidu (1 ml). Smeša je mešana na -78°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (20 ml). Reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 2-(4-hlor-fenil)-4-metilpentanove kiseline (1,24 g, 87,1%)
u obliku bele čvrste materije, t.t. 34-35°C, EI-HRMS m/eizračunato za C14H19CIO2(M<+>) 254, 1074, nađeno 254, 1069.
Smeša etil-estra 2-(4-hlor-fenil)-4-metilpentanove kiseline (508mg, 1,99 mmol) i uree (karbamida) (239 mg, 3,99 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 4,28 ml, 2,99 mmol) zagrevana je uz refluksovanje u toku 24 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala [2-(4-hlor-fenil)-4-metilpentanoil]-ureu (28,1 mg, 5,2%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 164-165°C, EI-HRMS m/e izračunato za C13H17CIN2O2(M<+>) 268, 0979, nađeno 268,0972.
Primer 143
R-[2- (3,4-Dihlor-fenil) -4-metil-pentanoil]-urea
Rastvor (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (10,0 g, 0,048 mol) u etanolu (50 ml) tretiran je katalitičkom količinom sumporne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana 7 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, razblažena dietiletrom i sipana u vodu. Etarski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i potom vodom. Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani. Destilacija u vakumu (temperatura kupatila: 175°C, temperatura glave kolone: 125°C) je dala etil-estar (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (9,38 g, 82,5%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CioHioCl202(M<+>) 232,0058, nađeno 232,0066.
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (4,88 ml 0,29 M skladišnog rastvora, 1,41 mmol) koji. je ohlađen na -78°C tretiran je etil-estrom (3,4-dihlor-fenil )-sirćetne kiseline (300 mg, 1,28 mmol) u smeši tetrahidrofuran/heksametilfosforamid (3,2 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom l-brom-2-metil-propana (1,53 ml, 1,41 mmol) u heksametilfosforamidu (1 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 6 sati. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (1 ml). Reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-4-metilpentanove kiseline (356,4 mg, 95,8%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C14H1BCI2O2(M<+>) 288, 0683, nađeno 288,0677.
Smeša etil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-4-metil-pentanove kiseline (197 mg, 0,68 mmol) i uree (karbamida)
(82 mg, 1,36 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 1,46 mi, 1,02 mmol) zagrevana je uz refluksovanje u toku 3 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat) praćena tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom [Chirobiotic T, 5 uM, 25cm x 4,6 mm ID, 60/40 pufer (0,1% trietilamin u vodi titrisan do pH 5 sa g 1acijaInom sirćetnom kiselinom)/etanol] je dala R-[2-(3, 4-dihlor-fenil)-4-metilpentanoil]-ureu (120,0 mg, 58,1%) u obliku
bele čvrste materije, t.t. 138-140°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci3Hi6Cl2N202(M<+>) 302,0589, nađeno 302, 0595.
Primer 144
l-[3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3- (2-
hidroksi-etil)-urea
Rastvor l-alil-3-[3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlor-fenil) - propionil]-uree (koja je dobivena u primeru 12(B)(e), 75 mg, 0,20 mmol) u anhidrovanom metilenhloridu (10 ml) i metanolu (2 kapi, potrebne da se rastvori jedinjenje) ohlađen je na -78°C i zatim dezoksigenovan (oslobođen od kiseonika) propuštanjem gasovitog argona (u mehurima) kroz reakcionu smešu. Zatim je generisan ozon i propuštan (u mehurima) kroz reakcionu smešu sve do pojave plave boje a zatim je reakciona smeša mešana još 5 minuta.
Zatim je argon ponovo propuštan (u mehurima) kroz rastvor sve do nestajanja plave boje. Dodat je trifenilfosfin (54 mg, 0,20 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu i zatim rastvorena u anhidrovanom metanolu (10 ml) . Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i potom polako tretirana natrijum-borhidridom (31 mg, 0,81 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 1 sat na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razorena vodom (10 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 15 ml). Organski slojevi su spojeni i ispirani vodom (1 x 15 m), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 15 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(2-hidroksi-etil)-ureu (48 mg, 64%) u obliku higroskopne bele čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za C17H22CI2N2O3(M<+>) 370, 1215, nađeno 370,1209.
Primer 145
1 -[3-Ciklopentil-2 -(3,4 -dihlor-f enil) -propionil]-3- (2-
hidroksi-propi1)-urea
Rastvor l-alil-3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil)-propionil]-uree (koja je dobivena u primeru 12 (B) (e), 132 mg, 0,36 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) koji je prethodno ohlađen na 0°C tretiran je sa IM rastvorom boran-tetrahidrofurana (0,7 ml, 0,72 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje od 0°C do 25°C u toku 1 sat. Zatim je rastvor ponovo ohlađen na 0°C i tretiran etanolom (2 ml) što je praćeno sporim dodavanjem smeše zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (6 ml) i 30%-nog vodenog rastvora vodonik-peroksida (2 ml).Dobivena smeša je ostavljena da se polako zagreje na 25°C u toku 1 sat. Tada je reakciona smeša ponovo ohlađena na 0°C i polako razorena zasićenim vodenim rastvorom natrijum-sulfita (20 ml). Ova smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 15 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je izvršila razdvajanje dve mrlje, pri čemu je prvi od ova dva proizvoda (mrlje) prvi eluiran sa kolone dajući l-[3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlor-fenil) -propionil]-3- (2-hidroksi-propil)-ureu (36 mg, 26%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 116,7-119, 9°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H24Cl2N203(M<+>) 386, 1164, nađeno 386, 1173.
Primer 146
l-[3-Ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3- (3-
hidroksi-propil)-urea
Rastvor l-alil-3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil)-propionil]-uree (koja je dobivena u primeru 12(B) (e), 132 mg, 0,36 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) koji je prethodno ohlađen na 0°C tretiran je sa IM rastvorom boran-tetrahidrofurana (0,7 ml, 0,72 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje od 0°C do 25°C u toku 1 sat. Zatim je rastvor ponovo ohlađen na 0°C i tretiran etanolom (2 ml) čemu je sledilo sporo dodavanje smeše zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (6 ml) i 30%-nog vodenog rastvora vodonik-peroksida (2 ml). Dobivena smeša je ostavljena da se polako zagreje na 25°C u toku 1 sat. Zatim je reakciona smeša ponovo ohlađena na 0°C i polako razorena zasićenim vodenim rastvorom natrijum-sulfita (20 ml). Ovaj rastvor je ekstrahovan etilacetatom (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 15 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je izvršila razdvajanje dve mrlje, pri čemu je drugi od ova dva prozvoda (od ove dve mrlje) drugi eluiran sa kolone dajući l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(3-hidroksi-propil)-ureu (73 mg, 53%) u obliku bele higroskopne čvrste materije, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H24Cl2N203(M<+>) 386,1164, nađeno 386, 1172.
Primer 147
Metil-estar {3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-sirćetne kiseline
Rastvor etil-estra {3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil) -propionil]-ureido}-sirćetne kiseline (koji je dobiven u primeru 12(B) (d), 77 mg, 0,19 mmol) u etanolu
(5 ml) tretiran je na 25°C rastvorom kalijum-hidroksida (36 mg, 0,65 mmol) u vodi (1 ml). Reakciona smeša je mešana 2 sata na 25°C. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom (5 ml) i etanol je uklonjen u vakumu. Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH = 2 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovan metilen-hloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su zatim osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 88/12 hlorofom/metanol plus 1% sirćetne kiseline) je dala {3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-sirćetnu kiselinu (43 mg, 60%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 204,2-206,8°C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H20CI2N2O4(M<+>) 386,0800, nađeno 386,0795.
Rastvor {3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-sirćetne kiseline (30 mg, 0,08 mmol) u metanolu (5 ml) tretiran je koncentrovanom sumpornom kiselinom (4 kapi). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u toku 8 sati. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C i potom razblažena vodom (10 ml). Ovaj rastvor je ekstrahovan etilacetatom (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 20 ml) i vodom (1 x 10 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala metil-estar {3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-sirćetne kiseline (21 mg, 68%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 134,5-136,6°C, EI-HRMS m/e izračunato za C1.8H22CI2N2O4(M<+>) 400, 0957, nađeno 400, 0970.
Primer 148
Metil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilj-ureido} -propionske kiseline
Rastvor etil-estra 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionil]-ureido} -propionske kiseline (koji je dobiven u primeru 12(B)(c), 94 mg, 0,22 mmol) u etanolu (5 ml) tretiran je na 25°C rastvorom kalijum-hidroksida (43 mg, 0,77 mmol) u vodi (1 ml). Ovaj rastvor je mešan 2 sata na 25°C. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom (5 ml) i etanol je uklonjen u vakumu. Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH = 2 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovan metilen-hloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su zatim osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat plus 1% sirćetne kiseline) je dala 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-propionsku kiselinu (30 mg, 35%) u obliku bele pene, FAB-HRMS m/e izračunato za C18H22CI2N2O4(M+H)<+>401, 1035, nađeno 401, 1022.
Rastvor 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) - propionil]-ureido}-propionske kiseline (20 mg, 0,05 mmol) u metanolu (5 ml) tretiran je koncentrovanom sumpornom kiselinom (4 kapi). Reakciona smeša je zagrevana na 80°Cu toku 8 sati. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°Cipotom razblažena vodom (10 ml). Ovaj rastvor je ekstrahovan etilacetatom (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 20 ml) i vodom (1 x 10 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-propionske kiseline (18 mg, 86%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 93,6-95,8°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci9H24Cl2N204(M<+>) 414,1113, nađeno 414,1114.
Primer 149
Etil-estar {3-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propioni 1]-ureido}-sirćetne kiseline
Rastvor 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionamida (koji je dobiven u primeru 13, 600 mg, 2,10 mmol) u toluenu (15 ml) je tretiran etil-izocijanato-acetatom (0,35 ml, 3,14 mmol). Ovaj rastvor je zagrevan uz refluksovanje u toku 16 sati. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2 (R) - (3, 4-dihlor-fenil) -propionilj-ureido}-sirćetne kiseline (525 mg, 60%) u obliku bezbojnog ulja,
[a]23589 = -27, 4° (c = 0,113, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C19H24CI2N2O4(M<+>) 414,1113, nađeno 414,1123.
Primer 150
l-Alil-3-[3-ciklopentil-2 (R) - (3, 4-dihlor-fenil) -
propionil]-urea
Rastvor 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionamida (koji je dobiven u primeru 13, 1,02 g, 3,55 mmol) u toluenu (30 ml) je tretiran alil-izocijanatom (0,47 ml, 5,33 mmol). Ovaj rastvor je zagrevan uz refluksovanje u toku 16 sati. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etilacetat) je dala l-alil-3-[3-ciklopentil-2 (R) - (3, 4-dihlor-f enil) -propionil]-ureu (1,06 mg, 81%) u obliku bezbojnog ulja, [a]235e9 = -25,2° (c = 0,151, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H22Cl2N202(M<+>) 368, 1058, nađeno 368,1054. Primer 151l-[3-Ciklopentil-2(R) - (3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(2-hidroksi-propil)-urea
Rastvor l-alil-3-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil) -propionil]-uree (koja je dobivena u primeru 24, 765 mg, 2,07 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) koji je prethodno ohlađen na 0°C tretiran je sa 1,0M rastvorom borana u tetrahidrofuranu (4,14 ml, 4,14 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje od 0°C do 25°C u toku 1 sat. Zatim je reakciona smeša ponovo ohlađena na 0°C i tretirana etanolom (15 ml) čemu je sledilo sporo dodavanje smeše zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (45 ml) i vodonik-peroksida (15 ml). Dobivena smeša je ostavljena da se zagreje od 0°C do 25°C u toku 1 sat. Zatim je reakciona smeša polako razorena zasićenim vodenim rastvorom natrijum-sulfita i zatim ekstrahovana etilacetatom (3 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 15 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-(2-hidroksi-propil)-ureu (103 mg, 11%) u obliku bele pene, [a]23589 = -33, 0° (c = 0, 094, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C18H24C12N203(M<+>) 386,1164, nađeno 386,1151.
Primer 152
l-[3-Ciklopentil-2 (R) - (3,4-dihlor-fenil) -propionil]-3- (3-
hidroksi-propil)-urea
Rastvor l-alil-3-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil) -propionil]-uree (koja je dobivena u primeru 24, 765 mg, 2,07 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) koji je prethodno ohlađen na 0°C tretiran je sa 1,0M rastvorom borana u tetrahidrofuranu (4,14 ml, 4,14 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje od 0°C do 25°C u toku 1 sat. Zatim je reakciona smeša ponovo ohlađena na 0°C i tretirana etanolom (15 ml) a zatim smešom zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (45 ml) i vodonik-peroksida (15 ml). Dobivena smeša je ostavljena da se zagreje od 0°C do 25°C u toku 1 sat. Zatim je reakciona smeša polako razorena zasićenim vodenim rastvorom natrijum-sulfita i zatim ekstrahovana etilacetatom (3 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 20 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopenti 1-2 (R) - (3, 4-dihlor-f enil) -propionil]-3- (3-hidroksi-propil) - ureu (173 mg, 22%) u obliku bele pene, [a]23589 = -37 , 3° (c = 0,075, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za C18H24CI2N2O3(M') 386, 1164, nađeno 386, 1154.
Primer 153
l-[2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-
propionil]-3-metil-urea
Rastvor aluminijum-trihlorida (34,8 g, 261,4 mmol) u hloroformu (120 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran rastvorom etil-hlor-oksoacetata (18,7 ml, 167,5 mmol) u hloroformu (120 ml). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C. Reakciona smeša je zatim ukapavanjem tretirana rastvorom 2-hlortioanizola (25,0 g, 156,5 mmol) u hloroformu (120 ml). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana još 3,5 sata na toj temperaturi. Zatim je reakciona smeša razorena sporim dodavanjem vode (500 ml) i ekstrahovana hloroformom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala etil-estar (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-okso-sirćetne kiseline (31,37 g,
77%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C18H24CI2N2O3(M<+>) 386,1164, nađeno 386.1154.
Rastvor ciklopentilmetil-trifenilfosfonijum-jodida (koji je dobiven u primeru 33,- 725 mg, 1,53 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 1,0M rastvorom natrijum-bis(trimetilsili 1)-amida u tetrahidrofuranu (2,14 ml, 2,14 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 5 minuta na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom etil-estra (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil) -okso-sirćetne kiseline (355 mg, 1,37 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 20 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana dietil-etrom (3 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, Silica, 80/20 heksani/etil-acetat) je dala etil-estar 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil ) -3-ciklopentil-akrilne kiseline (267 mg, 60%, smešaE:Zizomera sa odnosomE:Z= 2:1) u obliku žutog ulja koje je uzeto za dalji rad bez karakterisanja.
RastvorE:Zizomera etil-estra 2-(3-hlor-4-metil-sulfanil-fenil)-3-ciklopentil-akrilne kiseline (100 mg, 0,31 mmol) u metilenhloridu (5 ml) koji je ohlađen na 0°C tretiran je 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80%, 157 mg, 0,73 mmol) i potom mešan 3,5 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena metilenhloridom (25 ml). Ovaj rastvor je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata (2 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 10 ml). Organska faza je osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, Silica, 80/20 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-akrilne kiseline (95 mg, 86%, smešaE:Zizomera sa odnosomE:Z= 2:1) u obliku bezbojnog ulja koje je uzeto za dalji rad bez karakterisanja.
Rastvor E:Z izomera etil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-akrilne kiseline (1,04g, 2,91 mmol) i nikl {II)-hlorid-heksahidrata (69 mg, 0,29mmol) u metanolu (25 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran natrijum-borhidridom (221 mg, 5,83 mmol) sa takvom brzinom dodavanja natrijum-borhidrida da se temperatura reakcione smeše održava ispod 20°C. Posle potpunog dodavanja natrijum-borhidrida reakciona smeša je mešana 1,5 sat na 25°C. Zatim je reakciona smeša filtrirana kroz celit i celit je ispiran metanolom. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (15 ml) i ekstrahovan etilacetatom (3 x 15 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etil-acetat) je dala smešu metil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline i etil-estra 2- (3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (pri čemu se pod ovim reakcionim uslovima izvršila transesterifikacija) (937 mg) u obliku bistrog bezbojnog ulja. (Pod ovim reakcionim uslovima se izvršila transesterifikacija i ova smeša estara je uzeta za dalji rad bez karakterisanja)
Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciklopentil-propionske kiseline i etil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (268 mg) i metiluree (metilkarbamida) (110 mg, 1,5 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 1,6 ml, 1,1 mmol) zagrevan je na 100°C u toku 8 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Ostatak je zatim rastvoren u etilacetatu (50 ml), dobiveni rastvor je filtriran kroz kratku kolonu silikagela i silikagel je ispiran etilacetatom (100 ml). Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 60/40 heksani/etil-acetat) je dala l-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-ureu (55 mg, 19%) u obliku bele pene, FAB-HRMS m/e izračunato za C17H23CIN2O4S (M+H) + 387,1145, nađeno 387,1156.
Primer154
l-[2- (3-Hlor-4-metansulfonil-fen.il) -3-ciklopentil-
propionil]-3-etil-urea
Rastvor smeše metil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline i etil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (koji su dobiveni u primeru 27, 937 mg) u etanolu (30 ml) tretiran je na 25°C rastvorom kalijum-hidroksida (733 mg, 13,1 mmol) u vodi (7 ml). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 25°C. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Ostatak je zakiseljen do pH = 2 tretiranjem sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Rastvor je zatim ekstrahovan metilen-hloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat plus 1% sirćetne kiseline) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (787 mg, 82% u dva stupnja) u obliku bele čvrste materije, t.t. 123,9-126,2°C, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi9C104S (M+H) ' 331, 0771, nađeno 331,0776.
Rastvor 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-ciklopentil-propionske kiseline (147 mg, 0,44 mmol) u toluenu (5 ml) sa N, AZ-đimetilf ormamidom (2 kapi) je tretiran na 25°C sa oksalil-hloridom (0,05 ml, 3,8 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 25°C. Zatim je reakciona smeša ohlađena na -60°C i tretirana amonijum-hidroksidom (0,50 ml, 3,8 mmol). Dobivena suspenzija je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 1 sat na 25°C. Reakciona smeša je razorena dodavanjem 2N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1 ml) i zatim je ekstrahovana dietil-etrom (25 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 65/35 heksani/etilacetat) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid (130 mg, 89%) u obliku bele pene, EI-HRMS m/e izračunato za C15H2oClN03S (M<+>) 329, 0852, nađeno 329,0852.
Primer155
l-[2(R)-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea
Rastvor 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (koja je dobivena u primeru 28, 6,1 g, 18,3 mmol), (R)-(+)-4-benzil-2-oksazolidinona (2,83 g, 15,9 mmol) i trietilamina (6,68 ml, 47,7 mmol) u toluenu (50 ml) je zagrejan na 80°C i potom tretiran pivaloil-hloridom (3,55 ml, 28,8 mmol) u toluenu (10 ml). Dobivena suspenzija (mutljag) je zagrevana 36 sati na 80°C. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 20°C i koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 100 ml), 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-karbonata (1 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml). Organski sloj je zatim osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/5/5 metilenhlorid/heksani/etilacetat) je dala4( R)-benzil-3-[2 (S) - (3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-oksazolidin-2-on (2,08 g, 23%) u obliku bele pene, [oc]23589= +10,4° (c = 0,144, hloroform), FAB-HRMS m/e izračunato za C25H28CINO5S (M+H)<+>490, 1455, nađeno 490, 1457 iA ( R)-benzil-3-[2 (R) - (3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-oksazolidin-2-on (2,20 g, 25%) u obliku bele pene, [a]23589 = -93, 9° (c = 0,165, hloroform), FAB-HRMS m/e izračunato za C25H28CINO5S (M+H)<+>490,1455, nađeno 490,1443.
Rastvor litijum-hidroksida (215 mg, 9,0 mmol) u vodi (2,8 ml) je tretiran sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (2,0 ml, 18 mmol). Ovaj rastvor litijum-hidroperoksida je ohlađen na 0°C i zatim polako dodat u ohlađen (0°C) rastvor 4(R)-benzil-3-[2 (R) - (3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-oksazolidin-2-ona (2,20 g, 4,5 mmol) u tetrahidrofuranu (18 ml) i vodi (5,8 ml). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 1,5 sat. Reakciona smeša je zatim razorena l.,5Nvodenim rastvorom natrijum-sulfita (25 ml) i potom razblažena vodom (150 ml). Ovaj rastvor je ekstrahovan dietiletrom (3 x 50 ml). Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH = 2 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etilacetat plus 1% sirćetne kiseline) je dala( 2R)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (1,26
g, 85%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 106,1-108,8°C, [a]23589 = -43, 0° (c = 0,172, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi9C104S (M<+>) 330,0692, nađeno 330,0690.
Rastvor 2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (200 mg, 0,61 mmol) u toluenu (4,8 ml) i N,W-dimetilformamidu (12 ul) je tretiran na 25°C sa 2, OM rastvorom oksalil-hlorida u metilenhloridu (0,36 ml, 0,73 mmol). Ovaj rastvor je mešan 30 minuta na 25°C. Zatim je reakciona smeša ohlađena na -60°C i ukapavanjem tretirana sa 30%-nim vodenim rastvorom amonijum-hidroksida (0,59 ml, 5,24 mmol). Dobivena suspenzija je ostavljena da se postepeno zagreje na 25°C i potom je mešana 1 sat na 25°C. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana etilacetatom (3 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Biotage Flash 40S kolona, etilacetat) je dala 2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ci klopentil-propionamid (175 mg, 88%) u obliku bezbojnog ulja, [a]23589 = -45, 8° (c = 0,096, hloroform), EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H2oClN03S (Mi 329,0852, nađeno 329,0851.
Rastvor 2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamida (175 mg, 0,49 mmol) u toluenu (5 ml) je tretiran metil-izocijanatom (0,12 ml, 1,94 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 100°C u toku 16 sati. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S kolona, 60/40 heksani/etilacetat) je dala l-[2(R)-(3-hlor-4-metan-sulf onil-f enil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-ureu (79 mg, 42%) u obliku bele pene, [aj23589 = -8, 9° (c = 0,09, hloroform), FAB-HRMS m/e izračunato za C17H23CIN2O4S (M+H) + 387,1145, nađeno 387,1142.
Primer 156
1- (2-Hlor-etil) -3-[3-ciklopentil-2- (3,4-dihlor-f enil) -
propioni 1] -urea
Rastvor 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionamida (koji je dobiven u primeru 12, 182 mg, 0,64 mmol) u toluenu (10 ml) je tretiran 2-hloretil-izocijanatom (0,08 ml, 0,95 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 16 sati. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etilacetat) je dala 1-(2-hlor-etil)-3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlorfenil)-propionil]-ureu (189 mg, 76%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H2iCl3N202(M<+>) 390, 0669, nađeno 390, 0659.
Primer 157
l-[3-Ciklopentil-2-(3-trifluormetansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea
Rastvor 3-(trifluormetiltio)fenilsirćetne kiseline (5,00 g, 21,175 mmol) u metanolu (50 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (10 kapi). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 18 sati. Zatim je reakciona smeša ostavljena da se ohladi na 25°C i potom je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Ostatak je razblažen etilacetatom (100 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 100 ml), osušena iznad magnezijum-sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakumu dajući sirov metil-estar (3-trifluormetilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (5,28 g, 99%) u obliku bledožutog ulja koje je upotrebljeno u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja, EI-HRMS m/e izračunato za C10H9F3O2S (M<+>) 250,0275, nađeno 250, 0274.
Rastvor diizopropilamina (1,5 ml, 10,5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (27 ml) i 1,3-dimetil-3, 4, 5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (8 ml) ohlađen je na -78°C i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (4,2 ml, 10,5 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-trifluormetilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline
(2,50 g, 10,0 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (2,10 g, 10,0 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (50 ml) i zatim je raspodeljena između vode (50 ml) i etilacetata (75 ml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 8/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionske kiseline (2,95 g, 89%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H19F3O2S (M<+>) 332,1058, nađeno 332,1047.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(3-trifluor-metilsulf anil-f enil ) -propionske kiseline (2,75 g, 8,27 mmol) u metilenhloridu (30 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80-85%, 4,28 g u odnosu na 80%-nu kiselinu, 20,67 mmol). Reakciona smeša je mešana 6 sati na 25°C. Posle ovog perioda hromatografija,na tankom sloju je pokazala prisustvo dva nova proizvoda sa nižim Rfvrednostima. U reakcionu smešu je dodata nova količina od 4,00 g 3-hlorperoksibenzoeve kiseline da se izvrši konverzija sulfoksida u sulfon i dobivena reakciona smeša je mešana 3 dana na 40°C. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C i zatim raspodeljena između vode (100 ml) i metilenhlroida (100 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (dva puta) i vodom, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija
(Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/metilenhlorid) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-trifluor-metansulfonil-fenil) -propionske kiseline (2,07 g, 69%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H19F3O4S (M<+>) 364, 0956, nađeno 364,0947.
Metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-trifluormetan-sulf onil-f enil ) -propionske kiseline (500 mg, 1,37 mmol) i metilurea (metilkarbamid) (305 mg, 4,12 mmol) tretirani su rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 5,9 ml, 4,12 mmol). Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu do približno polovine zapremine metanola. Dobivena reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C, razblažena etilacetatom (10 ml) i zatim filtrirana kroz celit. Celit je pažljivo (temeljno) ispiran etilacetatom. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2-(3-trifluormetansulfonil-fenil)-propionil-3-metil-ureu (253 mg, 45%) u obliku bele pene, t.t. 59-62°C (pena do gela) , EI-HRMS m/e izračunato za C1.7H21F3N2O4S (M<+>) 406, 1174, nađeno 406, 1178.
Primer 158
l-[3-Ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionil]-3-metil-urea
Rastvor 3-fluor-4-(trifluormetil)fenilsirćetne kiseline (2,50 g, 11,25 mmol) u metanolu (25 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (4 kapi). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 15 sati. Zatim je reakciona smeša ostavljena da se ohladi na 25°C i potom je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar (3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (2,58 g, 97%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CioH8F402(M<+>) 236,0460, nađeno 236,0457.
Rastvor diizopropilamina (1,5 ml, 10,67 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (24 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (8 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (4,3 ml, 10,67 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 45 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (2,40 g, 10,16 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana 1 sat na -78°C. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (2,24 g, 10,67 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (10 ml) i zatim je raspodeljena između vode (75 ml) i etilacetata (75 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (75 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija {Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 5/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (2,69 g, 83%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H18F4O2(M<+>) 318,1243, nađeno 318, 1250.
Smeša metil-estra 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (750 mg, 2,36 mmol) i metil-uree (metil-karbamida) (437 mg, 5,90 mmol) tretirana je rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 14,5 ml, 7,08 mmol). Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu do približno polovine zapremine metanola. Reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je raspodeljena između vode (75 ml) i etilacetata (75 ml). Pri tome se formirala emulzija i u smešu je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida da se razbije emulzija. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (2 x 75 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući belu polučvrstu materiju. Ova polučvrsta materija je tretirana rastvorom (smešom) 2/1 heksani/etilacetat i pri tome je formirana čvrsta materija. Ova čvrsta materija je odfiltrirana, dobro isprana heksanima i osušena dajući l-[3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionil]-3-metil-ureu (322 mg, 38%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 187-189°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C17H20F4N2O2(M+H)<+>361,1539, nađeno 361, 1549.
Primer 159
l-[3-Ciklopentil-2- (4-etansulfonil-fenil)-propionil]-3-
metil-urea
Smeša aluminij um—hlorida (72,35 g, 0,54 mol) u hloroformu (181 ml) je ohlađena na 0°C i mešana dok nije postala homogena. Reakciona smeša je zatim polako tretirana etil-oksalil-hloridom (61 ml, 0,54 mol). Dobivena reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C. Reakciona smeša je zatim polako tretirana etil-fenil-sulfidom (25,00 g, 0,18 mol). Rastvor je dobio boju vina i polako je postao sličan gumi. Dobivena reakciona smeša je zatim mešana 2 sata na 0°C. Reakciona smeša je zatim polako sipana u veliku količinu smeše led/voda. Dobiveni vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar (4-etilsulfanil-fenil )-okso-sirćetne kiseline (23,64 g, 55%) u obliku žutog ulja. Dobiveni materijal je upotrebljen u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor jodmetilciklopentana (4.. 60 g, 21,89 mmol) i trifenilfosfina (5,74 g, 21,89 mmol) u acetonitrilu (22 ml) zagrevan je uz refluksovanje u toku 2 nedelje. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu dajući narandžastu čvrstu materiju. Ova narandžasta čvrsta materija je trljana sa dietiletrom i potom odfiltrirana. Čvrsta materija je dobro (temeljno) isprana dietiletrom sve dok hromatografija na tankom sloju nije pokazala odsustvo jodmetilciklopentana i trifenilfosfina u ispirotinama. Dobivena čvrsta materija je ostavljena da se osuši na vazduhu dajući ciklopentilmetil-trifenilfosfonijum-jodid (8,92 g, 86%) u obliku svetlonarandžaste čvrste materije, t.t. 195-198°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C24H26P (M+H)<+>345,1772, nađeno 345,1784.
Suspenzija ciklopentilmetil-trifenilfosfonijum-jodida (24,48 g, 51,82 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) je ohlađena na 0°C i zatim ukapavanjem tretirana sa 1,0M rastvorom natrijum-bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (52 ml, 51,82 mmol). Svetlo-narandžasta reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa etil-estrom (4-etilsulfanil-fenil)-okso-sirćetne kiseline (9,50 g, 39,87 mmol). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 20 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidro-furan i zatim je razblažena vodom (300 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-etilsulfanil-fenil)-akrilne kiseline (6,08 g, 50%) u obliku bezbojnog ulja koje sadrži smešu (£):(Z) izomera sa odnosom(£):(Z)= 1,82:1, FAB-LRMS m/e izračunato za C18H24O2S (M+H)<+>celobrojna masa 304, nađeno 305.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-{4-etilsulfanil-fenil) -akrilne kiseline [5,76 g, 18,92 mmol,(E) : ( Z)= 1,82:1] u metilenhloridu (47 ml) je polako tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 11,45 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 37,83 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen dietiletrom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-etilsulfonil-fenil)-akrilne kiseline (4,89 g, 77%) u obliku bezbojnog ulja. Proizvod je bio smeša izomera sa odnosom( E) :{ Z)= 3:1 koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez dljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil) -akrilne kiseline [4,89 g, 14,53 mmol, (£) : (Z) =3 :1] u etanolu (36 ml) polako je tretiran sa 10%-nim paladijumom na aktivnom uglju (244,5 mg). Reakciona smeša je mešana pod pozitivnim pritiskom (nadpritiskom) gasovitog vodonika (balon) pod atmosferskim pritiskom na 25°C u toku 44 sata. Zatim je katalizator odfiltriran kroz kolonu celita i ova kolona celita je dobro isprana etilacetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-propionske kiseline (3,50 g, 71%)
u obliku bezbojnog viskoznog ulja, FAB-LRMS m/e izračunato za C18H26O4S (M+H)<+>celobrojna masa 338, nađeno 339.
Smeša etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-propionske kiseline (500 mg, 1,48 mmol) i metil-uree (metil-karbamida) (274 mg, 3,70 mmol) tretirana je rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 6,5 ml, 4,43 mmol). Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu do približno polovine zapremine metanola. Dobivena reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 2 dana. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je razblažena etilacetatom (25 ml). Smeša je filtrirana kroz kratku kolonu celita i ova kolona celita je ispirana etilacetatom (50 ml). Dobiveni filtrat je ispiran vodom (40 ml) , a zatim je vodeni sloj dalje ekstrahovan etilacetatom (40 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući bezbojno ulje. Ovo ulje je tretirano rastvorom (smešom) 2/1 heksani/etilacetat (10 ml) i pri tome je počela da se taloži bela čvrsta materija. Dobivena suspenzija je stavljena u frižider za duboko zamrzavanje (zamrzivač) da se pojača kristalizacija. Čvrsta materija je odfiltrirana dajući l-[3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil) -propionil]-3-metil-ureu (178 mg, 33%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 200-201°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C18H26N204S (M+H)<+>367, 1691, nađeno 367,1697.
Primer 160
l-[2-(4-Hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-
metil-urea
Rastvor 4-hlor-3-nitro-fenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmol) u metanolu (40 ml) tretiran je jonoizmenjivačkom smolom Amberlvst® 15 (15,00 g). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 64 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana da se udalji jonoizmenjivačka smola Amberlvst® 15. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 4-hlor-3-nitro-fenil-sirćetne kiseline (1,91 g, 89%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C9H8C1N04(M<+>) 229,0142, nađeno 229,0146.
Rastvor diizopropilamina (3,35 ml, 23,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (45 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (15 ml) ohlađen je na -78°C i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (9,56 ml, 23,9 mmol) u toku perioda od 10 minuta. Dobivena bledožuta reakciona smeša je mešana 20 minuta na -78°C. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom metil-estra 4-hlor-3-nitrofenil-sirćetne kiseline (5,00 g, 21,8 mmol) u maloj količni anhidrovanog tetrahidrofurana u toku perioda od 15 minuta. Reakciona smeša je dobila tamnopurpurnu (skoro crnu) boju. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (4,58 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana na -78°C i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 48 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (50 ml) i dobivena reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidrofuran. Ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml) i vodom (50 ml). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (2,17 g, 32%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi8ClN04(M<+>) 311,0924, nađeno 311,0927.
Rastvor metil-estra 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (260 mg, 0,834 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (1,25 ml, 1,00 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 sati na 25°C. Dobivena reakciona smeša je raspodeljena između vode (50 ml) i etilacetata (50 ml) i zatim tretirana IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml). Slojevi su mućkani i razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etilacetatom (50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (243 mg, 98%) u obliku žute čvrste materije koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja,t.t. 112-115°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C14Hi6ClN04(M+H)<+>298,0847, nađeno 298,0851.
Smeša 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (450 mg, 1,51 mmol) u metilenhloridu (4 ml) tretirana je sa N,N-dimetilformamidom (1 kap) i zatim ohlađena na 0°C. Reakciona smeša je zatim polako tretirana sa oksalil-hloridom (145 ul, 1,66 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim 1 sat na 25°C. Dobivena reakciona smeša je zatim ukapavanjem tretirana sa 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazanom (960 ul, 4,53 mmol) i zatim mešana 15 sati na 25°C. Dobivena reakciona smeša je razblažena metilenhloridom (10 ml) i metanolom (10 ml). Organski sloj je ispiran 5%-nim vodenim rastvorom sumporne kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu daj ući 2-(4-hlor-3-nitro-fen.il)-3-ciklopentil-propionamid (295 mg, 67%) u obliku žutog ulja koje je očvrslo nakon stajanja u žutu čvrstu materiju. Ova žuta čvrsta materija je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja, t.t. 112-114°C, EI-HRMS m/e izračunato za C14Hi7ClN203(M<+>) 296, 0927, nađeno 296,0931.
Rastvor 2-(4-hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-propionamida (200 mg, 0,67 mmol) i metil-izocijanata (382 mg, 6,7 0 mmol) u toluenu (3 ml) je zagrevan uz refluksovanje (120°C) u toku 15 sati. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 2/1 heksani/etilacetat) je dala l-[2-(4-hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopenti1-propioni1]-3-metil-ureu (139 mg, 60%) u obliku bele pene, t.t. 61-64°C (pena do gela) , FAB-HRMS m/e izračunato za Ci6H20ClN3O4(M+H)<+>354,1220, nađeno 354,1232.
Primer 161
l-[2-(3-Brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-pr opionil] - 3 -metil-urea
Rastvor 4-(metiltio)fenilsirćetne kiseline (21,21 g, 116,38 mmol) u metanolu (291 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (3 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 dana. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i potom je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Ostatak je razblažen dietiletrom (600 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 300 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući metil-estar (4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (20,95 g, 92%) u obliku žute tečnosti koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja, EI-HRMS m/e izračunato za CioH1202S (M<+>) 196,0558, nađeno 196,0559.
Rastvor metil-estra (4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (5,11 g, 26,03 mmol) u ugljentetrahloridu (130 ml) je polako tretiran bromom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C nakon čega je hromatografija na tankom sloju pokazala prisustvo znatne količine polazne materije. Reakciona smeša je tretirana novom količinom broma (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana još 4 sata na 25°C a zatim je razorena sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (150 ml). Reakciona smeša je koncentrovaan u vakumu da se ukloni ugljentetrahlorid. Dobiven vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar (3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 85%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CioHnBr02S (M<+>) 273, 9663, nađeno 273,9661.
Rastvor diizopropilamina (3,4 ml, 24,38 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,8 ml, 24,38 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-brom-4-aretilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 22,17 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 1 sat na -78°C. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (5,59 g, 26,60 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (300 ml) i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeniorganski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (4,52 g, 57%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iBr02S (M<+>) 356, 0446, nađeno 356,0435.
Rastvor metil-estra 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,07 g, 2,99 mmol) u metilenhloridu (15 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 1,81 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 5,99 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen dietiletrom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,09 g, 94%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi9Br04S (M<+>) 388, 0344, nađeno 388,0343.
Rastvor smeše metil-estra 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,62 g, 4,16 mmol) u metanolu (10 ml) tretiran je sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (8,7 ml, 8,74 mmol). Reakciona smeša je mešana 27 sati na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni vodeni ostatak je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 400 ml). Organski sloj je ispiran vodom (1 x 300 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml). Organski sloj je zatim osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (1,39 g, 89%) u obliku bele čvrste materije koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja, t.t. 149-150°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C15H19Br04S (M+H)<+>375,0266, nađeno 375, 0274.
Smeša 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil) -3-ciklopentil-propionske kiseline (400 mg, 1,07 mmol) u metilenhloridu (4 ml) ohlađena je na 0°C i zatim tretirana N,N-dimetilformamidom (2 kapi) a zatim oksalil-hloridom (100 ul, 1,18 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim 1 sat na 25°C. Zatim je reakciona smeša ukapavanjem tretirana sa 1, 1,1,3,3,3-heksametildisilazanom (680 ul, 3,21 mmol) i potom mešana 15 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena metilenhloridom (20 ml) i metanolom (20 ml). Organski sloj je ispiran 5%-nim vodenim rastvorom sumporne kiseline (1 x 40 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumudajući 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid (271 mg, 68%) u obliku bele pene. Ova bela pena je upotreblejna u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja, t.t. 60-63°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H2oBrN03S (M<+>) 373,0347, nađeno 373,0348 .
Rastvor 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamida (200 mg, 0,53 mmol) i metil-izocijanata (61 mg, 1,07 mmol) u toluenu (1 ml) je zagrevan uz refluksovanje u toku 24 sata. Reakciona smeša je postala vrlo zamagljena (mutna) uz formiranje belog taloga. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je tretirana heksanima. Reakciona smeša je držana 1 sat u zamrzivaču i potom filtrirana. Bela čvrsta materija je ispirana hladnim heksanima dajući l-[2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propioni1]-3-metil-ureu (100 mg, 44%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 259-260°C, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci7H23BrN204S (M+H)<+>431,0641, nađeno 431,0646.
Primer 162
l-[2-(3-Cijan-4-raetansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-
pr opionil] - 3 -me t il -ur ea
Rastvor 4-(metiltio)fenilsirćetne kiseline (21,21 g, 116,38 mmol) u metanolu (291 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (3 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 dana. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i potom je koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Ostatak je razblažen dietiletrom (600 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 300 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući metil-estar (4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (20,95 g, 92%) u obliku žute tečnosti koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja, EI-HRMS m/e izračunato za CioHi202S (M<+>) 196,0558, nađeno 196,0559.
Rastvor metil-estra (4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (5,11 g, 26,03 mmol) u ugljentetrahloridu (130 ml) polako je tretiran bromom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C nakon čega je hromatografija na tankom sloju još uvek pokazivala prisustvo znatne količine polazne materije. Reakciona smeša je tretirana novom količinom broma (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakciona smeša je mešana još 4 sata na 25°C a zatim je razorena sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (150 ml). Reakciona smeša je koncentrovaan u vakumu da se ukloni ugljentetrahlorid. Dobiven vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 9/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar (3-brom-4-metilsulfanil-fenil ) -sirćetne kiseline (6,10 g, 85%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za CioHnBr02S (M<+>) 273,9663, nađeno 273,9661.
Rastvor diizopropilamina (3,4 ml, 24,38 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,8 ml, 24,38 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (6,10 g, 22,17 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (21 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (7ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 1 sat na -78°C. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (5,59 g, 26,60 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 15 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (300 ml) i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Preostala vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (4,52 g, 57%) u obliku svetložutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H2iBr02S (M<+>) 356, 0446, nađeno 356,0435.
Rastvor metil-estra 2-(3-brom-4-metilsulfanil-fenil) -3-ciklopentil-propionske kiseline (1,07 g, 2,99 mmol) u metilenhloridu (15 ml) je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 1,81 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 5,99 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiveni ostatak je razblažen dietiletrom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,09 g, 94%) u obliku bezbojnog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi9Br04S (M<+>) 388, 0344, nađeno 388,0343.
Smeša metil-estra 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (990,0 mg, 2,54 mmol) i bakar(I)-cijanida (273,3 mg, 3,05 mmol) u anhidrovanom N,W-dimetilformamidu (2,5 ml) je zagrevana uz refluksovanje u toku 4 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i ova sirova reakciona smeša je direktno prečišćena bez dalje hemijske obrade. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 100% heksani a zatim 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-cijan-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (646,5 mg, 57%) u obliku bledožutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C17H21NO4S (M<+>) 335,1191, nađeno 335,1185.
Rastvor metil-estra 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil) -3-ciklopentil-propionske kiseline (4,84 g, 14,4 mmol) u tetrahidrofuranu (25 ml) tretiran je sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (27 ml, 21,6 mmol). Reakciona smeša je mešana 2,5 sata na 25°C. Reakciona smeša je raspodeljena između vode i etilacetata i zatim zakiseljena do pH = 2 tretiranjem sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Slojevi su mućkani i razdvojeni. Dobiveni organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući sirovu 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu (3,80 g, 82%) u obliku bledožutog ulja koje je očvrslo u bledožutu čvrstu materiju. Analitički uzorak je dobiven prekristalizacijom iz etilacetata dajući 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionsku kiselinu u obliku bele čvrste materije, t.t. 180-181°C, EI-HRMS m/e izračunato za C16H19N04S (M<+>) 321,1034, nađeno 321,1039.
Smeša 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (200 mg, 0,62 mmol) u metilenhloridu (2 ml) ohlađena je na 0°C i zatim tretirana sa N,W-dimetilformamidom (2 kapi). Reakciona smeša je zatim polako tretirana oksalil-hloridom (60 ul, 0,69 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C a zatim 1,5 sat na 25°C. Zatim je reakciona smeša ukapavanjem tretirana sa 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazanom (395 ul, 1,87 mmol) i potom mešana 15 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim raspodeljena između metilenhlorida (20 ml), metanola (15 ml) i 5%-nog vodenog rastvora sumporne kiseline (25 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etilacetat) je dala 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid (141 mg, 70%) u obliku bele pene, t.t. 67-70°C (pena do gela), EI-HRMS m/e izračunato za C16H20N2O3S (M<+>) 320,1195, nađeno 320, 1195.
Rastvor 2- (3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamida (135 mg, 0,42 mmol) i metil-izocijanata (72 mg, 1,26 mmol) u toluenu (1 ml) je zagrevan uz refluksovanje u toku 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakumu dajući žutu polučvrstu materiju. Ova polučvrsta materija je tretirana rastvorom 2/1 heksani/etilacetat (3 ml) pri čemu se formirao beo talog. Suspenzija je držana 1 sat u zamrzivaču i potom filtrirana dajući l-[2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-ureu (55 mg, 35%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 237-239°C, FAB-HRMSm/e izračunato za C18H23N3O4S(M+H)<+>378, 1487, nađeno 378, 1483.
Primer 163
l-[2- (3,4-Bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea
Rastvor 3,4-difluorfenil-sirćetne kiseline (5,00 g, 29,05 mmol) u metanolu (73 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (4 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 65 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je polako razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (300 ml) i zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući metil-estar (3,4-difluor-fenil)-sirćetne kiseline (5,38 g, 99%) u obliku žutog ulja koje je upotrebljeno u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Rastvor natrijum-tiometoksida (6,39 g, 86,69 mmol) u dimetilsulfoksidu (72 ml) je tretiran metil-estrom (3,4-difluor-fenil)-sirćetne kiseline (5,38 g, 28,89 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 sata na 25°C a zatim je zagrevana 15 minuta na 70°C. Posle toga je hromatografija na tankom sloju pokazala odsustvo polazne materije i prisustvo vrlo polarnog novog proizvoda. Reakcija je pokazala da se nakon zagrevanja estar hidrolizovao dokiseline. Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (200 ml) i zatim ekstrahovana hloroformom (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući žuto ulje. Ovo žuto ulje je rastvoreno u metanolu (100 ml) i zatim polako tretirano koncentrovanom sumpornom kiselinom (5 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i potom koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je polako razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (300 ml) i zatim esktrahovan etilacetatom (1 x 300 ml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dajući nerazdvojivu izomernu smešu metil-estra (3-fluor-4-metil-sulfanil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-fluor-3-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline u obliku žutog ulja (4,65 g, 75%) koje je upotrebljeno u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor nerazdvojive izomerne smeše metil-estra (3-fluor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-fluor-3-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (4,44 g, 20,72 mmol) u metilenhloridu (103 ml) je polako tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 13,80 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 45,59 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni metilenhlorid. Dobiveni ostatak je. razblažen etilacetatom (300 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 20/1 metilenhlorid/etilacetat) je dala nerazdvojivu izomernu smešu metil-estra (3-fluor-4-metansulfonil-fenil ) -sirćetne kiseline i metil-estra (4-fluor-3-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (3,31 g, 65%) u obliku bezbojne tečnosti koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor nerazdvojive izomerne smeše metil-estra (3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-fluor-3-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (2,28 g, 9,26 mmol) u dimetilsulfoksidu (23 ml) je tretiran natrijum-tiometoksidom (1,37 g, 18,52 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C a zatim je razorena sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom (1 x 400 ml). Dobiveni organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/2 heksani/etilacetat) je dala nerazdvojivu izomernu smešu metil-estra (3-metansulfonil-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-metansulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (2,19 g, 86%) u obliku žute tečnosti koja je upotrebljena u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.
Rastvor nerazdvojive izomerne smeše metil-estra (3-metansulfonil-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline i metil-estra (4-metansulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (2,19 g, 7,98 mmol) u metilenhloridu (20 ml) je polako tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 57-86%, 6,41 g u odnosu na 57%-nu kiselinu, 31,93 mmol). Reakciona smeša je mešana 5 sati na 25°C a zatim je polako razorena sa 1,5N vodenim rastvorom natrijum-sulfita. Dobivena reakciona smeša je ekstrahovana metilenhloridom (300 ml). Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 10/1 metilenhlorid/etilacetat) je dala metil-estar (3,4-bis-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (1,89 g, 77%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 157-158°C, EI-HRMS m/e izračunato za CnHi406S2 (M<+>) 306,0232, nađeno 306,0234.
Rastvor diizopropilamina (951 ul, 6,79 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (6 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (2 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (2,5 ml, 6,79 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3,4-bis-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (1,89 g, 6,17 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (12 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2{IH)-pirimidinonu (4 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 1 sat pri -78°C. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (1,56 g, 7,40 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana 64 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena vodom (150 ml) i zatim koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (100 ml) i zatim ekstrahovan etilacetatom (1 x 250 ml). Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 70-230 meša, 3/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,61 g, 67%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C17H2406S2(M<+>) 388, 1014, nađeno 388, 1014.
Metil-estar 2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (375 mg, 0,97 mmol) i metil-urea (metil-karbamid) (214 mg, 2,90 mmol) su tretirani rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 4,2 ml, 2,90 mmol). Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu do približno polovine zapremine metanola. Dobivena reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 48 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je razblažena etilacetatom (5 ml). Smeša je filtrirana kroz celit i celit je pažljivo (temeljno) ispiran etilacetatom. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/2 heksani/etil-acetat) je dala l-[2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-ureu (65 mg, 16%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 220-222°C, EI-HRMS m/e izračunato za de^g^OeSs(M<+>) 430, 1232, nađeno 430, 1231.
Primer 164
l-[3-Ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionil]-3-metil-urea
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (35,3 ml 0,31M skladišnog rastvora, 10,9 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je (4-fluor-3-trifluormetil-fenil ) -sirćetnom kiselinom (1,11 g, 5,0 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (12,4 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 1 sat. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (1,16 g, 5,52 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1,2 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 48 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena njenim sporim dodavanjem u 2N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (50 ml). Proizvod je ekstrahovan u etilacetat (3 x 100 ml) i dietiletar (1 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat sa sirćetnom kiselinom) je dala 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionsku kiselinu (1,28 g, 84,3%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 66-68°C, EI-HRMS m/e izračunato za C15H16F4O2(M<+>) 305, 1165, nađeno 305,1174.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -propionske kiseline (304 mg, 1,0 mmol) u metilen-hloridu (10 ml) i N,N-dimetilformamidu (1 kap) ohlađen je na 0°C i zatim tretiran 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (1,5 ml, 3,0 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C, Zatim je u reakcionu smešu dodat 1, 1, 1, 3, 3, 3-heksametildisilazan (2,0 ml, 9,5 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje na 25°C i potom je mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim tretirana metanolom (3 ml) i potom razblažena metilenhloridom (35 ml). Dobivena reakciona smeša je sukcesivno ispirana 5%-nim vodenim rastvorom sumporne kiseline (2 x 10 ml), vodom (1 x 25 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 25 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionamid (333 mg, 92,5%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C15H17F4NO (M<+>) 303,1246, nađeno 303, 1252.
Rastvor 3-ciklopentil-2- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil )-propionamida (303 mg, 1,0 mmol) u toluenu (5 ml) je tretiran metil-izocijanatom (0,59 ml, 10 mmol). Dobiveni rastvor je zagrevan uz refluksovanje u toku 24 sata. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionil]-3-metil-ureu (360 mg, 49,2%) u obliku bledožutog ulja, FAB-HRMS m/e izračunato za C17H20F4N2O2(M+H)<+>361,1539, nađeno 361,1534.
Primer 165
l-{2-[4- (Butan-l-sulfonil) -fenil]-3-ciklopentil-
propionil}-3-metil-urea
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (430,55 ml 0,3M skladišnog rastvora, 129,16 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je rastvorom etil-estra (4-nitro-fenil)-sirćetne kiseline (26,32 g, 125,83 mmol) u smeši. tetrahidrofuran/heksametilfosforamid (312,5 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (27,75 g, 132,1 mmol) u heksametilfosforamidu (27,75 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (250 ml). Ova smeša je koncentrovana u vakumu, razblažena vodom (250 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 300 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (2 x 250 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 98/2 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (28,3
g, 77,2%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H21NO4(M<f>) 291, 1470, nađeno 291, 1470.
Rastvor etil-estra 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionske kiseline (7,37 g, 25,3 mmol) u etilacetatu (316 ml) tretiran je sa 10%-nim paladijumom na aktivnom uglju (500 mg). Reakciona smeša je mešana pod gasovitim vodonikom pod pritiskom od 4,225 atm (0,43 MPa) na 25°C u toku 18 sati. Zatim je odfiltriran katalizator kroz kra.tku kolonu celita (uz eluiranje etil-acetatom) . Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući etil-estar 2-(4-aminofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (3,52 g, 53,3%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16H?3N02(M<+>) 261, 1727, nađeno 261, 1727.
Smeša koncentrovane hlorovodonične kiseline (0,38 ml) i leda (380 mg) je ohlađena na 0°C i zatim tretirana etil-estrom 2-(4-aminofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (497 mg, 1,90 mmol). Posle 5 minuta je u ovu reakcionu smešu dodat rastvor natrijum-nitrita (139 mg, 2,01 mmol) u vodi (0,31 ml). Dobiveni rastvor je mešan na 0°C u toku 5 minuta. Zatim je ovaj rastvor dodat u rastvor n-butil-merkaptana (0,23 ml, 2,20 mmol) u vodi (0,4 ml) koji je prethodno zagrejan na 45°C. Reakciona smeša je mešana 3 sata na 45°C. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 50 ml). Organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovo smeđe ulje (588 mg) u metilenhloridu (8,8 ml) je ohlađeno na 0°C i zatim tretirano 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80-85%, 1,5 g, 8,78 mmol). Reakciona smeša je mešana 48 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša razblažena metilenhloridom (100 ml). Ovaj rastvor je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (1 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida
(1 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 2-[4-(butan-l-sulfonil)-fenil]-3-ciklopentil-propionske kiseline (144,3 mg, 20,7%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C2.9H30O4S (M+) 366,1865, nađeno 366,1858.
Rastvor etil-estra 2-[4-(butan-l-sulfonil)-fenil]-3-ciklopentil-propionske kiseline (125,3 mg, 0,34 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 0,98 ml, 0,68 mmol) tretiran je metil-ureom (metil-karbamidom) (38 mg, 0,51 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje na 110°C u toku 12 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala l-{2-[4-(butan-l-sulfonil)-fenil]-3-ciklopentil-propionil}-3-metil-ureu (61,8 mg, 45,8%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 189-191°C, EI-HRMS m/e izračunato za C20H30N2O4S (M<+>) 395,2005, nađeno 395,2008.
Primer 166
l-[3-Ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-
fenil) -propionil]- 3-metil-urea
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (35,3 ml 0,31M skladišnog rastvora, 10,9 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je (4-fluor-3-trifluormetil-fenil ) -sirćetnom kiselinom (1,11 g, 5,0 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (12,4 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 1 sat. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (1,16 g, 5,52 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1,2 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 48 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena njenim sporim dodavanjem u 2N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (50 ml). Proizvod je ekstrahovan u etilacetat (3 x 100 ml) i dietiletar (1 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etilacetat sa sirćetnom kiselinom)) je dala 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionsku kiselinu (1,28 g, 84,3%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 66-68°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi6F402(M<+>) 305,1165, nađeno 305, 1174.
Rastvor 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil) -propionske kiseline (7,77 g, 25,3 mmol) u metanolu (50 ml) polako je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (0,01 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 24 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakumu. Dobiveni ostatak je rastvoren u etilacetatu (75 ml) i sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 50 ml), vodom (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (4 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (8,48 g, 87,5%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi8F402(M<+>) 318, 1243, nađeno 318, 1240.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (7,0 g, 21,9 mmol) uN,N-dimetilformamidu(50 ml) tretiran je natrijum-metantiolatom (2,61 g, 33,0 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana 24 sata na 100-110°C. Zatim je reakciona smeša sipana na smešu leda i 2N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (100 ml). Dobivena smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 75 ml) i dietiletrom (1 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom (1 x 75 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 100 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 85/15 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (2,48 g, 35,5%)
u obliku bledožutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C17H21F3O2S (M<+>j 346,1214, nađeno 346, 1212.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metil-sulf anil-3-trif luormetil-f enil ) -propionske kiseline (2,36 g, 6,81 mmol) u metilenhloridu (75 ml) na 25°C je tretiran 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (čistoće 80-85%, 9,69 g, 40,1 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na 25°C. Zatim je reakciona smeša razblažena metilenhloridom (75 ml). Rastvor je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (2 x 50 ml), vodom (1 x 50 ml) , zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 75 ml) , zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 75 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida
(3 x 75 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metan-sulfonil-3-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline (2,88 g) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C17H21F3O2S (M<+>) 378, 1112, nađeno 378, 1116.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-3 -trif luormetil-f enil ) -propionske kiseline (378 mg, 1,0 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu.(7,4 tež. %, 2,0 ml, 1,40 mmol) je tretiran metil-ureom (metil-karbamidom). Ova smeša je refluksovana na 110°C u toku 12 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 40/60 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-propionil]-3-metil-ureu (61,8 mg, 45,8%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 268-270°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H23F3N204S (M<+>) 420,1331, nađeno 420, 1345.
Primer 167
Etil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilj-ureido} -3-okso-propionske kiseline
Rastvor [3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-uree (koja je dobivena u primeru 1(B)(d), 402 mg, 1,22 mmol) i piridina (0,15 ml, 1,83 mmol) u toluenu (15 ml) tretiran je etil-malonil-hloridom (0,19 ml, l,5mmol). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata. Zatim je dodata nova količina piridina (0,15 ml, 1,83 mmol) i etil-malonil-hlorida (0,19 ml, 1,5 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksoivanje u toku 90 minuta. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, razblažena etilacetatom (50 ml), ispirana vodom (2 x 25 ml) i osušena iznad magnezijum-sulfata. Rastvor je koncentrovan u vakumu. Stubna fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etilacetat) je dala etil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlor-fenil) -propionil]-ureido}-3-okso-propionske kiseline (172 mg, 32%) u obliku bezbojne gume, EI-HRMS m/e izračunato za C20H24CI2N2O5(M<+>) 443,1140, nađeno 443,1128.
Primer 168
l-[3-Ciklopentil-2-(3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea
Rastvor 4-hlor-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmol) u metanolu (40 ml) tretiran je jonoizmenjivačkom smolom Amberlvst® 15 (15,00 g). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 64 sata. Reakciona smeša je ostavljenu da se ohladi na 25°C i zatim je filtrirana da se udalji jonoizmenjivačka smola Amberlvst® 15.Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 3/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 4-hlor-3-nitro-fenil-sirćetne kiseline (1,91 g, 89%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C9H8C1N04(M<+>) 229,0142, nađeno 229, 0146.
Rastvor diizopropilamina (3,35 ml, 23,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (45 ml) i 1,3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (15 ml) ohlađen je na -78°C pod atmosferom azota i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,56 ml, 23,9 mmol) u toku perioda od 10 minuta. Dobivena bledožuta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 20 minuta a zatim je polako ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra 4-hlor-3-nitrofenilsirćetne kiseline (5,00 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana u toku perioda od 15 minuta. Reakciona smeša je dobila tamnopurpurnu (skoro crnu) boju. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na -78°C. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (4,58 g, 21,8 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zatim mešana na -78°C i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana 48 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (50 ml) i dobivena reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se udalji tetrahidrofuran. Ostatak je razblažen etilacetatom (150 ml) i vodom (50 ml). Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 4/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (2,17 g, 32%) u obliku žutog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H18ClN04(M<+>) 311, 0924, nađeno 311, 0927.
Rastvor metil-estra 2-(4-hlor-3-nitrofenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,00 g, 3,21 mmol) i natrijum-metansulfinata (0,36 g, 3,53 mmol) u dimetilsulfoksidu (3 ml) je zagrevan 5 sati na 130°C. Dobivena crna reakciona smeša je zatim sipana na led (20 g) pri čemu je došlo do formiranja smeđe lepljive supstance. Dobivena reakciona smeša je zatim tretirana etilacetatom (50 ml) i vodom (50 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 3-ciklopentil-2-(4-metan-sulf onil-3-nitrof enil) -propionske kiseline (0,95 g, 84%)
u obliku žutog gela, FAB-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iNOgS (M+H)<+>356,1169, nađeno 356,1175.
Rastvor metil-estra 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propionske kiseline (1,50 g, 4,22 mmol) u metanolu (30 ml) tretiran je rastvorom amonijum-hlorida (474 mg, 8,86 mmol) u vodi (3 ml). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 5 minuta i zatim je tretirana cinkom u prahu (2,70 g, 41,36 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je filtrirana kroz kratku kolonu celita. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Dobiveno narandžasto obojeno ulje je rastvoreno u etilacetatu, osušeno iznad magnezijum-sulfata, filtrirano i koncentrovano u vakuumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 2/1 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(3-amino-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,49 g, 98%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 98-100°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H23N04S (M<+>) 325, 1348, nađeno 325,1358.
Suspenzija nitrozonijum-tetrafluorborata (215 mg, 1,84 mmol) u metilenhloridu (6 ml) je ohlađena na 0°C i zatim ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra 2-(3-amino-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (500 mg, 1,54 mmol) u maloj količini metilenhlorida. Dobivena reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i zatim je tretirana 1,2-dihlorbenzenom (6 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana 1 sat na 100°C uz istovremeno destilovanje metilenhlorida. Posle 1 sat na 100°C, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C. Sirova reakciona smeša je direktno prečišćena fleš hromatografijom (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 9/1 heksani/etilacetat da se eluira 1,2-dihlorbenzen a zatim 2/1 heksani/etilacetat) dajući nečist metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (214 mg, 42%) u obliku bledožutog ulja koje je nakon stajanja na 25°C očvrslo u bledožutu čvrstu materiju, t.t. 66-68°C, EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iF04S (M<+>) 328, 1144, nađeno 328,1148.
Metil-estar 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-propionske kiseline (90 mg, 0,274 mmol) i metil-urea (metil-karbamid) (61 mg, 0,822 mmol) su tretirani rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 1,0 ml, 0,685 mmol). Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu do približno polovine zapremine metanola. Dobivena reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 24 sata. Dobivena mutna, bela reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je filtrirana kroz celit. Celit je pažljivo (temeljno) ispiran etilacetatom. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etilacetat) je dala l-[3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-metansulfonil-fenil) -propionil]-3-metil-ureu (23, 3 mg, 23%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 199-200<C>C, EI-HRMS m/e izračunato za C17H23FN204S (M<+>) 370, 1362, nađeno 370,1370.
Primer169
l-[2- (4-Cijan-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea
Rastvor (4-brom-fenil)-sirćetne kiseline (6,77 g, 31,48 mmol) u metanolu (32 ml) je tretiran katalitičkom količinom koncentrovane sumporne kiseline (3 kapi). Reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 24 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Ostatak je tretiran rastvoren vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (100 ml). Ovaj rastvor je ekstrahovan etilacetatom (3 x 100 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajući metil-estar (4-brom-fenil)-sirćetne kiseline (6,75 g, 94%) u obliku žutog ulja. Ovaj proizvod je upotrebljen u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Rastvor sveže napravljenog litijum-diizopropilamida (50,5 ml 0,3 M skladišnog rastvora, 15,5 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je metil-estrom (4-brom-fenil)-sirćetne kiseline (3,36 g, 14,67 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (37 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na
-78°C u toku 45 minuta. Zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom jodmetilciklopentana (3,24 g, 15,45 mmol) u 1, 3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (3,24 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana 20 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena sporim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (40 ml). Reakciona smeša je zatim sipana u vodu (100 ml)
i proizvod je ekstrahovan u etilacetat (3 x 75 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (3 x 100 ml) , osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etilacetat) je dala metil-estar 2-(4-brom-fenil) -3-ciklopentil-propionske kiseline (3,86 g, 84,6%)
u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi9Br02(M<+>) 310,0568, nađeno 310,0564.
Rastvor metil-estra 2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,55 g, 5,0 mmol) u anhidrovanom N,itf-dimetilformamidu (12,5 ml) tretiran je bakar(I)-cijanidom (672 mg, 7,5 mmol). Ova smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 21 sat. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i sipana u vodeni rastvor amonijum-hidroksida (25 ml). Dobiveni rastvor je razblažen vodom (25 ml). Rastvor je ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 75 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata i magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (1,17 g, 91,3%) u obliku bistrog ulja, EI-HRMS m/e izračunato za C16Hi9N02(M<+>) 257,1415, nađeno 257,1406.
Smeša metil-estra 2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-propionske kiseline (257 mg, 1,0 mmol) i metil-uree (metil-karbamida) (148 mg, 2,0 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 2,0 ml, 1,40 mmol) zagrevana je uz refluksovanje u toku 48 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Fleš hromatografija (Merkov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etilacetat) je dala l-[2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-ureu (48,8 mg, 16,3%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 61-65°C, FAB-HRMS m/e izračunato za C17H21N3O2(M+H)<+>300, 1712, nađeno 300,1722.
Primeri za biološku aktivnost
Primer A: Aktivnost glukokinazein vltro
Proba za glukokinazu:Glukokinaza je analizirana kuplovanjem produkcije glukoza-6-fosfata za generaciju NADH sa glukoza-6-fosfat-dehidrogenazom (G6PDH, 0,75-1 k-jedinica/mg; Boehringer Mannheim, Indianopolis, IN, SAD) izLeuconostoc mesenteroideskao enzimom za kuplovanje (Shema 2).
Rekombinantna GK1 iz ljudske jetre je istisnuta uE. colikao fuzioni protein glutation S-transferaze (GST-GK)
[Liang etal.,1995] i prečišćena hromatografijom preko afinitivne kolone glutation-sefaroze 4B uz primenu postupka koji je dao proizvođač (Amersham Pharmacia Biotechn., Piscataway, NJ, SAD). Ranija proučavanja su pokazala da su enzimske osobine nativnih GK i GST-GK u suštini identične (Liang etal.,1995; Net etal.,1990).
Proba (analiza) je izvođena na 25°C u ploči za kulturu tkiva sa ravnim dnom sa 96 udubljenja firme Costar (Cambridge, MA, SAD) sa finalnom inkubacionom zapreminom od 120 ul. Inkubaciona smeša je sadržala: 25 mM pufera Hepes (pH, 7,1), 25 mM KC1, 5 mM D-glukoze, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 uM sorbitol-6-fosfata, 1 mM ditiotreitola, testiran lek ili 10% DMSO, 1,8 jedinica/ml G6PDH i GK (videti dole). Svi organski reagensi su bili > 98%-no čisti i poticali su iz firme Boehringer Mannheim sa izuzetkom D-glukoze i Hepesa koji su bili iz firme Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, SAD. Testirana jedinjenja su rastvorena u DMSO i dodata inkubacionoj smeši bez GST-GK u zapremini od 12 jal dajući finalnu koncentraciju od 10%. Ova mešavina je predinkubirana u temperaturski kontrolisanoj komori spektrofotometra tipa SPECTRAmax 250 sa mikropločom (Molecular Devices Corporation, Sunnvvale, CA, SAD) u toku 10 minuta da se omogući postizanje temperaturske ravnoteže i zatim je reakcija započeta dodavanjem 20 ul
GST-GK.
Posle dodavanja enzima, povećanje optičke gustine (OD) na 340 nm je praćeno u toku inkubacionog perioda od
10 minuta kao mera aktivnosti GK. Dodato je dovoljno GST-GK da se proizvede povećanje OD340od 0,08 do 0,1 jedinica u toku inkubacionog perioda od 10 minuta u udubljenjima koja sadrže 10% DMSO, ali koja ne sadrže testirano jedinjenje. Preliminarni eksperimenti su utvrdili da je reakcija GK linearna u toku ovog perioda vremena čak i u prisustvu aktivatora koji su proizveli petostruko povećanje aktivnosti GK. Aktivnost GK u kontrolnim udubljenjima je poređena sa aktivnošću u udubljenjima koja sadrže testirane GK aktivatore i
izračunata je koncentracija aktivatora koja je proizvela 50%-no povećanje aktivnosti GK, t j . , SCi/5. Sva jedinjenja formule I koja su opisana u primerima za sintezu imala su vrednost SCj.,5 manju ili jednaku 30 uM.
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magnuson, M., and Matschinskv, F.M. "Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme",Biochem. J.309 (1995) 167-173.
Neet, K., Keenan, R.P. and Tippett, P.S., "Observation of kinetic slow transition in monomeric glukokinase"Biochemistry.29 (19905) 770-777.
Primer B: Aktivnost glukokinazein vivo
Protokol sortiranja aktivatora glukokinazein vivo
Miševima C57B1/6J je oralno kljukanjem doziran aktivator glukokinaze (GK) sa dozom od 50 mg/kg telesne težine čemu je sledio dvočasovni period gladovanja. Određivanja glukoze u krvi su izvršena pet puta za vreme šestočasovnog perioda proučavanuja posle davanja doze.
Miševi (n = 6) su izmereni težinski i postili su (gladovali su) u toku perioda od dva sata pre oralnog tretmana. GK aktivatori su formulisani pri 6,76 mg/ml u prenosniku gelucir (ethanol : gelucir 44/14 : PEG 400 q.s. 4:66:30 zapr./tež./zapr.). Miševima je oralno dozirano 7,5 ul formulacije na gram telesne težine što odgovara dozi od 50 mg/kg. Neposredno pre doziranja, pročitani su preddozni (vreme nula) sadržaji glukoze u krvi odsecanjem malog dela repa ovih životinja (~1 mm) i sakupljanjem 15 ul krvi u hepariniziranu kapilarnu cevčicu (epruvetu) za analizu. Posle davanja aktivatora glukokinaze izvršena su dopunska čitanja sadržaja glukoze u krvi na 1, 2, 4 i 6 sati posle davanja doze iz iste rane na repu. Dobiveni rezultati su interpretirani poređenjem srednjih vrednosti sadržaja glukoze u krvi šest miševa koji su tretirani samo prenosnikom sa šest miševa koji su tretirani GK aktivatorom u toku perioda proučavanja od šest sati. Jedinjenja su smatrana aktivnim kada su pokazala statistički značajno (p < 0,05) smanjenje sadržaja glukoze u krvi u poređenju sa prenosnikom za dve uzastopne vremenske tačke ove analize.

Claims (20)

1. Jedinjenje koje obuhvata amid formule I: u kojoj znak * označava asimetričan atom ugljenika, R1 i R2 nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, amino, hiđroksiamino, nitro, cijan, sulfonamido, niži alkil, -OR<5>, -C(0)OR<5>, perfluor-niži alkil, niži alkil-tio, perfluor-niži alkil-tio, niži alkil-sulfonil, perfluor-niži alkil-sulfonil ili niži alkil-sulfinil, R<3>označava cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljenika, R<4>označava -C(0)NHR<40>ili nesupstituisan ili mono- supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan heteroatom ustvari azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od susednog položaja u odnosu na pomenuti vezivni atom ugljenika iz prstena sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, nitro-grupe, cijan-grupe, -(CH2)n-OR<6>, -(CH2)n-C(0)OR<7>, - (CH2) n-C (0) NHR6, -C(0)-C(0)OR8 , - (CH2)n-NHR6, R<40>označava vodonik, niži alkil, niži alkenil, hidroksi-niži alkil, halogen-niži alkil, - (CH2)n-C(0)OR5 ili -C(0)-(CH2)„-C(0)OR<6>, R<5>označava vodonik, niži alkil ili perfluor-niži alkil, R<6>, R<7>iR<8>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil i n je 0, 1, 2, 3 ili 4; "niži alkil" i "niži alkoksi" označavaju grupe sa 1 do 7 atoma ugljenika, a "niži alkenil" označava grupe sa 2 do 6 atoma ugljenika, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem R1 i R2 nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, amino, hiđroksiamino, cijan, nitro, niži alkil, -OR<5>, -C(0)0R<5>, perfluor-niži alkil, niži alkil-tio, perfluor-niži alkil-tio, niži alkil-sulfonil, perfluor-niži alkil-sulfonil, niži alkil-sulfinil ili sulfonamido, R<4>označava nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan heteroatom ustvari azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od položaja susednog gore pomenutom vezivnom atomu ugljenika sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, nitro-grupe, cijan-grupe, -(CH2)n-OR<6>, -(CH2)n-C(0)OR<7>, - (CH2) n-C (0) NHR6, -C(0)-C(0)0R<8>ili - (CH2)n-NHR6; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; R<5>označava vodonik, niži alkil ili perfluor-niži alkil i R<6>, R<7>iR<8>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik ili niži alkil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-2 u kojem R<4>označava nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten odabran iz grupe koja se sastoji od tiazolila, piridinila, imidazolila, izoksazolila, oksazolila, piridazinila, pirimidinila ili tiadiazolila.
4. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-3 u kojem R<4>označava nesupstituisan tiazolil, nesupstituisan piridinil ili piridinil koji je supstituisan halogenom, nižim alkilom, hidroksi nižim alkilom ili grupom -C(0)0R<5>pri čemu R<5>označava niži alkil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem R1 i R2 nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, amino, nitro, cijan, sulfonamido, niži alkil, perfluor-niži alkil, niži alkil-tio, perfluor-niži alkil-tio, niži alkil-sulfonil ili perfluor-niži alkil-sulfonil; R<4>označava -C(0)NHR<40>; R<40>označava vodonik, niži alkil, niži alkenil, hidroksi-niži alkil, halogen-niži alkyl, -(CH2)n-C(0)OR<5>ili -C(0)-(CH2)n-C(0)OR<6>; R<5>iR<6>označavaju vodonik ili niži alkil; i n je 0, 1, 2, 3 ili 4; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-5, u kojem R<4>označava -C(0)NHR<40>a R<40>označava niži alkil ili niži alkenil.
7. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-6, u kojem R<1>označava vodonik, halogen, nitro ili cijan.
8. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-7, u kojem R<1>označava vodonik ili halogen.
9. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-8, u kojem R<2>označava vodonik, niži alkil-sulfonil, perfluor-niži alkil, perfluor-niži alkil-sulfonil, halogen ili -OR<5>u kojem R<5>označava perfluor-niži alkil.
10. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-9, u kojem R<2>označava halogen ili niži alkil-sulfonil.
11. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-10, u kojem se amid nalazi u R konfiguraciji na prikazanom asimetričnom ugljeniku.
12. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-11, u kojem R<3>označava ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.
13. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-12, u kojemR<3>označava ciklopentil.
14. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-13, koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(4-brom-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
2- (4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetil-fenil)-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2- il-propionamid,
3- ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluormetil-fenil)-propionamid, 3-ciklopentil-2[ R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(4-amino-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(3-amino-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(4-hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
2- (4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetil-sulfanil-fenil) -propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2- (4-metansulfinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2- (4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(3-amino-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2- il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(3-hidroksiamino-4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2- il-propionamid,
3- ciklopentil-2- (4-etansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
2- (3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(4-sulfamoil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
2- [4- (butan-l-sulfonil) -fenil]-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-2-[4- (propan-l-sulf onil) -f enil]-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2- (4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2- il-propionamid,
3- ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetan-sulfonil-fenil) -propionamid, 3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluormetan-sulfonil-fenil) -propionamid, 3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetoksi- fenil)-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3-metoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3-hidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-metoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-hidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, metil-estar 4-[2-ciklopentil-l-(tiazol-2-ilkarbamoil)-etil]-benzoeve kiseline, 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-hidroksi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-hidroksi-metil-tiazol-2-il)-propionamid, 3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlor-fenil) -N-[4- (2-hidroksi-etil) - tiazol-2-il]-propionamid, 2-(4-hlor-fenil-3-ciklopentil-N-(5-hidroksimetil-tiazol-2- il)-propionamid,
3- ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(4-hidroksi-metil-tiazol-2-il)-propionamid, 3-ciklopentil-N-(4-hidroksi-metil-tiazol-2-il)-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionamid, 3-ciklopentil-N-[4- (2-hidroksi-etil) -tiazol-2-il]-2- (4-metansulfonil-fenil)-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamid, etil-estar {2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirčetne kiseline, metil-estar {2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-i1}-sirćetne kiseline, metil-estar 2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-[2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar {2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-i1}-sirćetne kiseline, metil-estar 2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline, metil-estar {2-[2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline, {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil-amino]-tiazol-4-il}-sirćetna kiselina, etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline, 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionil-amino]-tiazol-5-karboksilna kiselina, 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionil-amino]-tiazol-4-karboksilna kiselina, metil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline, metil-estar2 ( R) -2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline, metil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) - propionilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline, etil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline, etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-nitrofenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline, metil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-nitrofenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline, metil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-nitrofenil)-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-nitrofenil)-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline, metil-estar {2-[2-(4-aminofenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline, metil-estar 2-[2-(4-aminofenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propioni lamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline, metil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline, metil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trif luormetil-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-il}-sirćetne kiseline, metil-estar 2-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trif luormetil-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-nitrofenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-okso-sirćetne kiseline, etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlorfenil)-propionilamino]-tiazol-5-il}-okso-sirćetne kiseline, etil-estar {2-[3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluor-metil-fenil) -propionilamino]-tiazol-4-il}-okso-sirćetne kiseline, etil-estar {2-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-tiazol-4-i 1}-okso-sirćetne kiseline, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-nitro-tiazol-2-il)-propionamid, 3-ciklopentil-2- (3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2- (3,4-dihlor-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetil-fenil)-propionamid, 3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluormetil-fenil)-propionamid, 2-(3-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid, 2-(4-amino-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid, 2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid, 2-(4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid,
2- (4-hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid,
2- (4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetil-sulfanil-fenil) -propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-N-piridin-2- i1-propionamid,
3- ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid, 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid, 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid, 2-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2- il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetan-sulfonil-fenil) -propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-karboksi-metilpiridin)-2-il-propionamid, metil-estar 6-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlorfenil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline, 6-[2-(4-hlorfenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinska kiselina, metil-estar 6-[2-(3-hlorfenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinske kiseline, metil-estar 6-[2-(4-hlorfenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinske kiseline, metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline, metil-estar 6-[2-(4-amino-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinske kiseline, 6-[2-(3-hlorfenil)-3-ciklopentil-propionilaminoj-nikotinska kiselina, 6-[2-(4-cijan-fenil)-3-ciklopentil-propionilamino]-nikotinska kiselina, metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetan-sulfonil-fenil) -propionilamino]-nikotinske kiseline, 6-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetan-sulfonil-fenil)-propionilamino]-nikotinska kiselina, metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline, 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-hidroksi-metilpiridin-2-il)-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-hidroksi-metil-piridin-2-il)-propionamid, 2- (4-hlor-fenil)-3-ciklopentil-N-(5-hidroksimetil-piridin-2-il)-propionamid, 3- ciklopentil-N-(5-hidroksimetil-piridin-2-il) -2-(4-metansulfonil-fenil)-propionamid, N-(5-hlor-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil) -propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-brom-piridin-2-il)-propionamid, 3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-propionamid, N-(5-brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil) -propionamid, N-(5-hlor-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid, N-(5-brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid, N-(5-brom-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2-(4-aretansulfonil-3-nitro-fenil)-propionamid,
2- (3-brom-4-metansulfonil-fenil)-N-(5-brom-piridin-2-il)-
3- ciklopentil-propionamid, N-(5-brom-piridin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid,
2- (3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-propionamid, N-(5-hlor-piridin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3- ciklopentil-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-nitro-piridin-2-il)-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(4-metil-piridin-2-il)-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-propionamid, 3-ciklopentil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamid, 6-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil-amino]-N-metil-nikotinamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(lH-imidazol-2-il)-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-metil-izoksazol-3-il)-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-oksazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-piridazin-3-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-pirimidin-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-pirimidin-6-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-pirimidin-4-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-N-[l, 3, 4]tiadiazol-2-il-propionamid, 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-cikloheksil-N-tiazol-2-il-propionamid i 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-cikloheptil-N-tiazol-2-il-propionamid.
15. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-13, koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: 1-(3-ciklopentil-2-fenil-propionil)-3-metil-urea, l-[2- (3-hlor-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2- (4-hlor-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2- (4-cijan-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2- (4-brom-fenil) -3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, [3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, l-[3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlor-fenil) -propionil]-3-metil-urea,l-[3-ciklopentil-2{ R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-etil-urea, l-alil-3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil)- propionil]-urea, l-alil-3-[3-ciklopentil-2 (jR) - (3, 4-dihlor-fenil) - propionil]-urea, l-[3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlor-fenil) -propionil]-3-etil-urea, l-[3-ciklopentil-2 (i?) - (3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-izopropil-urea, l-[3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlor-fenil) -propionil]-3-propil-urea, l-[3-ciklopentil-2- (3, 4-dif luor-f enil) -propionil]-3-metil-urea, l-[2-(4-hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2- (4-nitro-fenil) -propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2- (4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3-trifluormetansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2- (4-metansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-{2-[4- (butan-l-sulfonil) -fenil]-3-ciklopentil-propioni1}-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3, 4-bis-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-etil-urea, l-[2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil )-propionil]-3 -metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-propioni l]-3-met i 1-urea, [3-ciklopropil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, [3-ciklobutil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, [3-cikloheksil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, [3-cikloheksil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-urea, [3-cikloheptil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, etil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-propionske kiseline, etil-estar {3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-sirćetne kiseline, metil-estar {3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-sirćetne kiseline, metil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3, 4-dihlor-fenil) - propionil]-ureido}-propionske kiseline, etil-estar {3-[3-ciklopentil-2(R)-(3, 4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-sirćetne kiseline, etil-estar 3-{3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-ureido}-3-okso-propionske kiseline, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3- (2-hidroksi-etil)-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3- (2-hidroksi-propil)-urea, l-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3- (3-hidroksi-propil)-urea, l-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3- (2-hidroksi-propil)-urea, 1-(2-hlor-etil)-3-[3-ciklopentil-2-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea i l-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3- (3-hidroksi-propil)-urea.
16. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-14, koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetoksi-fenil)-propionamid, 3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluormetan-sulfonil-fenil ) -propionamid,3-ciklopentil-2 ( R)- (3,4-dihlor-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid, metil-estar6-[3-ciklopentil-2{ R)-(3, 4-dihlor-fenil)-propionilaminoj-nikotinske kiseline,N-(5-hlor-piridin-2-il)-3-ciklopentil-2( R)-(3, 4-dihlor-fenil) -propionamid, 3-ciklopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluormetan-sulfonil-fenil) -propionamid, 3-ciklopentil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-propionamid,3-ciklopentil-2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-N-(5-hidroksi-metilpiridin-2-il)-propionamid, metil-estar 6-[3-ciklopentil-2-(4-trifluormetan-sulfonil-fenil) -propionilaminoj-nikotinske kiseline, 3-ciklopentil-2- (3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-N-piridin-2-il-propionamid, 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid, 2-(3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid, 2-(4-hlor-3-nitro-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-il-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-piridin-2-i1-propionamid, N-(5-brom-piridin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciklopentil-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid, (2R)-3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-i1-propionamid,
2- (3-cijan-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-N-tiazol-2-il-propionamid,
3- ciklopentil-2-(4-etansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid, 3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamid i N-(5-brom-piridin-2-il)-2(R)-(3-hlor-4-metan-sulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid.
17. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-13 i 15, koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: l-[3-ciklopentil-2 (R)- (3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-etil-urea, l-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2- (3, 4-dihlor-fenil) -propionil]-3-metil-urea, l-[3-ciklopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea, l-alil-3-[3-ciklopentil-2(R)-(3,4-dihlor-fenil)-propionil]-urea, l-[2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea, l-[2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea i l-[2-(3-brom-4-metansulfonil-fenil)-3-ciklopentil-propionil]-3-metil-urea.
18. Farmaceutska smeša koja obuhvata jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva 1-17 i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvans.
19. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-17 za proizvodnju lekova koji sadrže jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-17 za lečenje ili profilaksu dijabetesa tipa II.
20. Postupak za dobivanje jedinjenja formule I prema bilo kojem od zahteva 1-17, koji obuhvata a) kondenzaciju jedinjenja formule XI: u kojoj R<1>, R<2>i R<3>imaju značenja data u zahtevu 1; sa jedinjenjem formule VIII: u kojoj R<42>označava nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan heteroatom ustvari azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od susednog položaja u odnosu na pomenuti vezivni atom ugljenika iz prstena sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, nitro-grupe, cijan-grupe, -(CH2)n-OR<6>, -(CH2)n-C(0)OR<7>, - (CH2) n-C (0) NHR6, -C(0)-C(0)0R8 ili - (CH2)n-NHR6; R<6>,R<7>,R<8>i n su definisani kao što je dato u zahtevu 1; preko kuplovanja peptida tako da se proizvede jedinjenje formule I-d: u kojoj su R<1>,<R2,><R3>iR42definisani kao što je gore dato; što je opciono praćeno konverzijom jednog ili oba od supstituenata R<1>i/iliR<2>u drugi supstituent R<1>i/ili R<2>kao što su definisani u zahtevu 1, b) reakciju jedinjenja formule IX u kojoj suR<1>,R<2>i R3 definisani kao u zahtevu 1; sa jedinjenjera formule X: u kojoj R<41>označava niži alkil, niži alkenil, hidroksi-niži alkil, halogen-niži alkil ili - (CH2) n-C (0) OR5, pri čemu R<5>označava vodonik ili niži alkil i n je definisan kao što je gore dato; tako da se proizvede jedinjenje formule I-a: u kojoj su R<1>, R<2>, R3 i R<41>definisani kao što je gore dato; što je opciono praćeno konverzijom jednog ili oba od supstituenata R<1>i/ili R<2>u drugi supstituent R<1>i/ili R2 kao što su definisani u zahtevu 1. c) reakciju jedinjenja formule XI: u kojoj su R<1>, R2 iR<3>definisani kao u zahtevu 1; sa jedinjenjem formule H2NCONH2tako da se proizvede jedinjenje formule I-b: u kojoj suR<1>,R<2>iR<3>definisani kao napred; što je opciono praćeno konverzijom jednog ili oba od supstituenata R<1>i/ili R<2>u drugi supstituent R<1>i/ili R2 kao što su definisani u zahtevu 1. d) reakciju jedinjenja formule I-b: u koj<o>j suR1, R2 i R3 definisani kao u zahtevu 1; sa jedinjenjem formule XIII: u kojoj R<6>označava vodonik ili niži alkil i n je definisan kao što je dato u zahtevu 1; tako da se proizvede jedinjenje formule I-c: u kojoj suR<1>,R2, R<3>, R6 i n definisani kao napred; što je opciono praćeno konverzijom jednog ili oba od supstituenata R<1>i/iliR<2>u drugi supstituent R<1>i/ili R2 kao što su definisani u zahtevu 1. Nastavak sa strane 1: Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojoj su Rl, R2, R3, i R4 definisani kao što je dato u zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli: Ova jedinjenja su aktivatori glukokinaze koji povećavaju lučenje insulina u lečenju dijabetesa tipa II.
YUP-695/01A 1999-03-29 2000-03-20 Aktivatori glukokinaze RS50045B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12670799P 1999-03-29 1999-03-29
US16594899P 1999-11-17 1999-11-17
US16594499P 1999-11-17 1999-11-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU69501A YU69501A (sh) 2005-07-19
RS50045B true RS50045B (sr) 2008-11-28

Family

ID=27383463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-695/01A RS50045B (sr) 1999-03-29 2000-03-20 Aktivatori glukokinaze

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1169312B1 (sr)
JP (1) JP3884232B2 (sr)
KR (1) KR100455635B1 (sr)
CN (1) CN1151140C (sr)
AR (1) AR031066A1 (sr)
AT (1) ATE278680T1 (sr)
AU (1) AU767830B2 (sr)
BR (1) BR0009486B1 (sr)
CA (1) CA2368347C (sr)
CO (1) CO5170534A1 (sr)
CZ (1) CZ301366B6 (sr)
DE (1) DE60014610T2 (sr)
DK (1) DK1169312T3 (sr)
EG (1) EG23870A (sr)
ES (1) ES2226811T3 (sr)
GC (1) GC0000333A (sr)
HK (1) HK1046139B (sr)
HR (1) HRP20010688B1 (sr)
HU (1) HUP0200396A3 (sr)
IL (1) IL145322A (sr)
JO (1) JO2475B1 (sr)
MA (1) MA26780A1 (sr)
MX (1) MXPA01009814A (sr)
MY (1) MY136926A (sr)
NO (1) NO320697B1 (sr)
NZ (1) NZ514038A (sr)
PE (1) PE20001584A1 (sr)
PL (1) PL350669A1 (sr)
PT (1) PT1169312E (sr)
RS (1) RS50045B (sr)
SI (1) SI1169312T1 (sr)
TR (1) TR200102805T2 (sr)
TW (1) TWI229078B (sr)
WO (1) WO2000058293A2 (sr)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6353111B1 (en) * 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
DK1282611T3 (da) 2000-05-08 2005-02-14 Hoffmann La Roche Substituerede phenylacetatamider og anvendelse deraf som glucokinaseaktivatorer
DE60111534T2 (de) * 2000-07-20 2006-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Alpha-acyl- und alpha-heteroatom-substituierte benzenacetamide verwendbar als glucokinase-aktivatoren
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
DE60117059T2 (de) 2000-12-06 2006-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Kondensierte heteroaromatische glucokinaseaktivatoren
US6433188B1 (en) 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1336607A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
JP2005526702A (ja) * 2001-12-03 2005-09-08 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおける２型糖尿病治療のためのグルコキナーゼ活性化剤の使用
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
PL370989A1 (en) 2001-12-21 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
EP1496052B1 (en) 2002-03-26 2009-08-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
EP1501815B1 (en) * 2002-04-26 2006-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
BR0314864A (pt) 2002-10-03 2005-08-02 Novartis Ag Compostos orgânicos
GB0226930D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
BRPI0506662B8 (pt) 2004-01-06 2021-05-25 Novo Nordisk As compostos ativadores de glucoquinase
BRPI0507746A (pt) 2004-02-18 2007-07-10 Astrazeneca Ab composto ou um sal, pró-droga ou solvato do mesmo, composição farmacêutica, método de tratar doenças mediadas por glk, e, processo para a preparação de um composto
BRPI0509573A (pt) 2004-04-02 2007-09-25 Novartis Ag derivados de sulfonamida-tiazolpiridina como ativadores de glicocinase úteis para o tratamento de diabetes do tipo 2
US7781451B2 (en) 2004-04-02 2010-08-24 Novartis Ag Thiazolopyridine derivatives, pharmaceut ical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
MXPA06012008A (es) * 2004-04-21 2007-01-25 Prosidion Ltd Compuestos de amida tri(ciclo) sustituidos.
ES2324720T3 (es) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
EP1824835A1 (en) * 2004-12-03 2007-08-29 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
JP2009500377A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ジシクロアルキルウレア型グルコキナーゼ活性化剤
EP1904438B1 (en) 2005-07-08 2012-02-29 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
KR101346902B1 (ko) 2005-07-09 2014-01-02 아스트라제네카 아베 당뇨병 치료에 있어 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한헤테로아릴 벤즈아미드 유도체
EP1904467B1 (en) 2005-07-14 2013-05-01 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
AU2006281435A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolyl piperidine derivatives useful as H3 receptor modulators
WO2007026761A1 (ja) 2005-08-31 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. チアゾール誘導体
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600428A (es) * 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) * 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
ES2393757T3 (es) 2005-11-17 2012-12-27 Eli Lilly & Company Antagonistas de receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos
ES2359739T3 (es) 2005-11-30 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indol-2-il-amida 1,5-sustituida.
CN101316835A (zh) 2005-11-30 2008-12-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 5-取代的吲哚-2-甲酰胺衍生物
CN101316838B (zh) 2005-11-30 2013-01-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作h3调节剂的1,1-二氧代-硫代吗啉基吲哚基甲酮衍生物
DE602006010433D1 (de) 2005-12-09 2009-12-24 Hoffmann La Roche Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate
KR20080068127A (ko) 2005-12-15 2008-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체
EP2001875A2 (en) 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007125105A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7432255B2 (en) 2006-05-16 2008-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
EP2032554A1 (en) 2006-05-30 2009-03-11 F. Hoffmann-Roche AG Piperidinyl pyrimidine derivatives
EP2049518B1 (en) 2006-05-31 2011-08-31 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents.
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7888504B2 (en) 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
KR20090025358A (ko) 2006-07-24 2009-03-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루코키나제 활성화제로서의 피라졸
ES2581765T3 (es) 2006-08-24 2016-09-07 University Of Tennessee Research Foundation Acilanilidas sustituidas y métodos de uso de las mismas
TW200825060A (en) 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8163779B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
EP2118083A1 (en) 2007-01-09 2009-11-18 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
JP5226008B2 (ja) 2007-01-11 2013-07-03 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
CA2679185A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Advinus Therapeutics Private Limited 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
JPWO2008136428A1 (ja) * 2007-04-27 2010-07-29 武田薬品工業株式会社 含窒素５員複素環化合物
BRPI0814532A2 (pt) 2007-07-25 2015-01-27 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação dos receptores de h3, e uso desses compostos para a preparação de medicamentos.
US8143280B2 (en) 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
JP5287730B2 (ja) 2008-01-18 2013-09-11 アステラス製薬株式会社 フェニルアセトアミド誘導体
PT2239253E (pt) 2008-02-06 2013-09-17 Daiichi Sankyo Co Ltd Novo derivado de fenilpirrole
JPWO2009128481A1 (ja) 2008-04-16 2011-08-04 武田薬品工業株式会社 含窒素５員複素環化合物
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
KR101608259B1 (ko) 2008-04-28 2016-04-01 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 시클로펜틸아크릴산아미드 유도체
KR20110018366A (ko) 2008-05-16 2011-02-23 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 글루코키나아제 활성제
US8138189B2 (en) 2009-03-26 2012-03-20 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzene compounds as modulators of the glucocorticoid receptor
US8268820B2 (en) 2009-03-26 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-diaryl- or heteroaryl-substituted 1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropyl compounds
US20110040091A1 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Stephan Bachmann Process for the preparation of (r)-2-phenyl propionic acid derivatives
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
AU2010327597B2 (en) 2009-12-04 2014-06-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. 2-Pyridone compounds
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
US8420647B2 (en) 2010-01-21 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
US8252826B2 (en) 2010-03-24 2012-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopentyl- and cycloheptylpyrazoles
CN102959076B (zh) 2010-03-31 2015-09-16 斯克里普斯研究所 重编程细胞
WO2012007365A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-hydroxyimino-3-phenyl-propanes
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
RU2014119220A (ru) 2011-10-26 2015-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 1-циклоалкил-или 1-гетероциклил-гидроксиимино-3-фенилпропаны
EP2834226B1 (en) 2012-04-04 2016-05-25 F.Hoffmann-La Roche Ag 1,2-pyridazine, 1,6-pyridazine or pyrimidine-benzamide derivatives as gpbar1 modulators
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
LT2872482T (lt) 2012-07-13 2020-12-28 Oncternal Therapeutics, Inc. Krūties vėžių gydymo būdas selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi
DK2921489T3 (en) 2012-11-13 2017-10-16 Nissan Chemical Ind Ltd 2-pyridone-RELATED
CN104672219A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104672218A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其在治疗2型糖尿病上的用途
CR20170456A (es) 2015-04-07 2018-06-13 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones farmacéuticas para terapias combinadas
EP3101005A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
US12391658B2 (en) 2020-02-18 2025-08-19 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
CA3181722A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Jing TENG Salts or co-crystals of {2-[3-cyclohexyl-3-(trans-4-propoxy-cyclohexyl)-ureido]-thiazol-5-ylsulfanyl}-acetic acid and uses thereof
TW202315608A (zh) 2021-07-06 2023-04-16 中國大陸商甘萊製藥有限公司 用於治療肝臟疾病的聯合治療
TWI845975B (zh) 2021-07-06 2024-06-21 中國大陸商甘萊製藥有限公司 用於治療肝臟疾病的聯合治療
CN116687850A (zh) 2022-02-24 2023-09-05 甘莱制药有限公司 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE249241C (sr) * 1910-05-01 1912-07-13
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CZ301366B6 (cs) 2010-02-03
NO20014671D0 (no) 2001-09-26
EG23870A (en) 2007-11-27
CZ20013490A3 (cs) 2002-04-17
DE60014610D1 (de) 2004-11-11
HUP0200396A3 (en) 2003-04-28
NZ514038A (en) 2004-01-30
EP1169312B1 (en) 2004-10-06
AR031066A1 (es) 2003-09-10
MA26780A1 (fr) 2004-12-20
KR100455635B1 (ko) 2004-11-06
PL350669A1 (en) 2003-01-27
ATE278680T1 (de) 2004-10-15
IL145322A (en) 2007-03-08
NO320697B1 (no) 2006-01-16
BR0009486A (pt) 2002-01-02
WO2000058293A2 (en) 2000-10-05
JP3884232B2 (ja) 2007-02-21
EP1169312A2 (en) 2002-01-09
MY136926A (en) 2008-11-28
AU3963000A (en) 2000-10-16
GC0000333A (en) 2007-03-31
CN1349519A (zh) 2002-05-15
ES2226811T3 (es) 2005-04-01
CO5170534A1 (es) 2002-06-27
CA2368347A1 (en) 2000-10-05
CA2368347C (en) 2007-05-22
AU767830B2 (en) 2003-11-27
HUP0200396A2 (hu) 2002-07-29
KR20010108412A (ko) 2001-12-07
TR200102805T2 (tr) 2002-04-22
MXPA01009814A (es) 2002-04-24
PE20001584A1 (es) 2001-01-15
HK1046139A1 (en) 2002-12-27
HRP20010688B1 (en) 2008-10-31
SI1169312T1 (en) 2005-02-28
JP2002540196A (ja) 2002-11-26
DE60014610T2 (de) 2006-03-09
YU69501A (sh) 2005-07-19
WO2000058293A3 (en) 2001-01-25
DK1169312T3 (da) 2005-01-31
HK1046139B (zh) 2004-12-10
JO2475B1 (en) 2009-01-20
CN1151140C (zh) 2004-05-26
BR0009486B1 (pt) 2011-03-09
PT1169312E (pt) 2005-01-31
NO20014671L (no) 2001-09-26
HRP20010688A2 (en) 2003-06-30
TWI229078B (en) 2005-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50045B (sr) Aktivatori glukokinaze
US6320050B1 (en) Heteroaromatic glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) Активаторы глюкокиназы
US6610846B1 (en) Heteroaromatic glucokinase activators
AU778036B2 (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
KR100502032B1 (ko) 트랜스 올레핀 글루코키나제 활성화제
WO2003095438A1 (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
ZA200107833B (en) Glucokinase activators.