RS50062B - Biciklična heterociklična jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i postupci za njihovo pripremanje - Google Patents

Biciklična heterociklična jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i postupci za njihovo pripremanje

Info

Publication number
RS50062B
RS50062B YUP-658/01A YUP65801A RS50062B RS 50062 B RS50062 B RS 50062B YU P65801 A YUP65801 A YU P65801A RS 50062 B RS50062 B RS 50062B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkyl
rgo
substituted
methyl
Prior art date
Application number
YUP-658/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Birgit Jung
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Thomas Metz
Stefan Blech
Flavia Solca
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority to MEP-456/08A priority Critical patent/MEP45608A/xx
Publication of YU65801A publication Critical patent/YU65801A/sh
Publication of RS50062B publication Critical patent/RS50062B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Description

BICIKUČNA HETEROCIKOČNA JEDINJENJA, FARMACEUTSKE
KOMPOZICIJE KOJE SADRŽEOVA JEDINJENJA,I POSTUPCI ZA
NJIHOVO PRIPREMANJE
Ovaj pronalazak odnosi se na biciklična heterociklična jedinjenja opšte formule
na njihove tautomere, stereoizomere i soli, naročito na njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama, koja imaju dragocena farmakološka svojstva, naročito inhibitorsko dejstvo na transdukciju (preno-šenje genetskih determinanata) signala posredstvom tirozin kinaza, na njihovu upotrebu u lečenju oboljenja, naročito tumorskih oboljenja, oboljenja pluća i respiratornog trakta i na njihovo pripremanje.
Oba WO 97/30035 i WO 98/13354 opisuju derivate hinazolina sa sličnim primerom supstitucije, koji su korisni kao VEGF inhibitori za lečenje od raka.
U gornjoj opštoj formuli I
R, označava atom vodonika ili C^-alkil grupu,
Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu gde je fenil jezgro supstituisano u svakom slučaju sa grupama Rjdo R3, a
R1i R2, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju, svaki, atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda,
C^-alkil, hidroksi, Ci.4-alkoksi, C^g-cikloaMl, C^e-cikloalkoksi, C2.5-alkenil ili C2-5-alkinil grupu,
aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi grupu,
C3.5-alkeniloksi ili C3.5-alkiniloksi grupu, dok nezasićeni deo može da ne bude vezan za atom kiseonika,
Ci.4-alkilsulfenil, Ci.4-alkilsulfinil, C^-alkilsulfonil, C^-alkilsulfoniloksi, tri-fluorometilsulfenil, trifluorometilsuMnil ili trifluorometilsulfonil grupu,
metil ili metoksi grupu, supstituisanu sa 1 do 3 atoma fluora,
etil ili etoksi grupu supstituisanu sa 1 do 5 atoma fluora,
cijano ili nitro grupu ili amino grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa jednom ili sa dve Ci_4-alkil grupe, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti,
ili Rizajedno sa R2, ako su vezani za susedne atome ugljenika, označavaju
-CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH ili -CH=N-NH grupu, a
R3označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma,
Ci.4-alkil, trifiuorometil ili Ci.4alkoksi grupu,
Rci Rd, koji mogu biti isti ili različiti, označavaju, svaki, atom, vodonika, fluora ili hlora, metoksi grupu ili metil grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa metoksi, dimetilamino, dietilamino, pirolidino, piperidino ili morfolino grupom X označava metin grupu, supstituisanu sa cijano grupom ili atom azota,
A označava -O-Ci^-alkilen, -O-C^-cikloalkilen, -0-Ci_3-alkilen-C3_7-cikloalkilen, -0-C4.7-cikloalkilen-C].3-alkilen ili -0-Ci.3-alkilen-C3.rcikloalkilen-Ci-3-alkilen grupu, dok je atom kiseonika gore pomenutih grupa u svakom slučaju vezan za bicikličan heteroaromatski prsten, -0-Ci.g-alkilen grupu koja je supstituisana sa R60-CO ili ReO-CO-Ci^-alkil grupom, dok je Rg definisan kao kasnije, a atom kiseonika gore pomenutih-0-Ci.6-alkilen grupa u svakom slučaju je vezan za bicikličan heteroaromatski prsten, -0-C2-g-alkilen grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi, C4.4-alkoksi, amino, Ci4-alkilamino, di-(Ci4-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino ili 4-(Ci4-alkil)-piperazino grupom, a atom kiseonika gore pomenutih-0-C2-6-alkilen grupa u svakom slučaju je vezan za biciklični heteroaromatski prsten
-Ci^-alkilen grupu,
-NR4-Ci^-alkilen, -NR^-Cs^-cikloalkilen, -NR4-Ci.3-aMen-C3_7-cikloaMen, -NR4-C3.7--cikloaMlen-Ci.3-alkilen iH-NR4-C1.3.aMlen-C3.7-cikloalkilen-C1.3-alkilen grupu, dok je -NRi-deo gore pomenutih grupa u svakom slučaju vezan za bicikličan heteroaromatski prsten, a
R4označava atom vodonika ili Ci.4-alkil grupu,
atom kiseonika, koji je vezan za atom ugljenika grupe B, ili
NR4grupu, koja je vezana za atom ugljenika grupe B, a R4je kao prethodno definisan,
B označava R60-CO-alkilen-NR5) (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5grupu, gde u svakom slučaju alkilen đeo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve Ci.2-alkil grupe ili sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.^alkil grupom, dok
R5označava atom vodonika,
Ci.4-alkil grupu koja može biti supstituisana sa RgO-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupom,
C24-alkil grupu koja je od položaja 2 supstituisana sa hidroksi, Ci4-alkoksi, amino, Ci4-alkilamino ili di-(Ci4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, dok u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa u 4 položaju može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci4-alkil)-imino grupom,
C3.7-cikloalkil ili Cs-T-cikloalkil-C^s-alkil grupu,
R6, R7i Rg, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika,
Ci.g-alkil grupu koja može biti supstituisana počevši od položaja 2, sa hidroksi, Ci4-alkoksi, amino, C^-alkilamino ili di-(Ci4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, dok u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa u položaju 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci4-alkil)-imino grupom,
C4.7-cikloalkil grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa 1 ili 2 metil grupe,
C3.5-alkenil ili C^s-alkinil grupu, dok nezasićeni deo može da ne bude vezan za atom kiseonika,
C3-7-cikloalkil-Ci.4-alkil, aril, aril-C14-alkil ili RgCO-0-(ReCRf) grupu, dok
Rei Rf, koji mogu biti isti ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika ili Ci^-alkil grupu, a
Rg označava C]_4-alkil, C3.7-cikloalkil, C^-alkoksi ili C^T-cikloalkoksi grupu,
a R9 označava Ci4-alkil, aril ili aril-Ci.4-alkil grupu,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R60-CO-CM-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci4-alkil, (R70-PO-OR8)-C14-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom, gde su Rg do Rg definisani kao prethodno,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO--Ci4-alkil grupe, ili sa RgO-CO grupom i RgO-CO-Ci4-alkil grupom, gde je Rg definisan kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 grupom Rioa dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO, (R70-PO-ORg), (R70-PO-Rg), R60-CO-C14-alkil, bis-(R60-C0)-Ci4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno, a
Riooznačava atom vodonika, Ci4-alkil, formil, Ci4-alkilkarbonil ili Ci4-alkil-sulfonil grupu,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 grupom Rioa dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe ili sa RgO-CO-grupom i RgO-CO-Ci4-alkil grupom, gde su Rg i Riodefinisani kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je u svakom slučaju supstituisana u položaju 4 sa R60-CO-C14-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci4-alkil, (R70-PO-OR8)-C1.4-alMl ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom, gde su Rg do Rg definisani kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa RgO-CO-C14-alkil, bis-(RgO-CO)-C,4-alkil, (R70-PO-OR8)-Cw-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom, a dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe ili sa RgO-CO grupom i RgO-CO-C^-alkil grupom, gde su Rg do Rg definisani kao prethodno,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana u svakom slučaju sa RgO-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), RgO-CO-C^-alkil, bis-(RgO-CO)-C14-alkil, (R70-PO-ORg)-C14-alkil ili (R70-PO-R9)-C14-alkil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe, ili sa RgO-CO grupom i Rg0-C0-Ci4-alkil grupom gde je Rg definisano kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa grupom Rio, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RgO-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), RgO-CO-Ci4-alkil, bis-(R60-CO)-C14-alkil, (R70-PO-OR8>Ci4-alkil ili (R70-PO-Rg)-Ci4-alkil grupom, gde su Rg do Riodefinisani kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa grupom Rio, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe ili sa RgO-CO grupom i RgO-CO-Ci_4-alkil grupom, gde su Rg i Riodefinisani kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-Ci^-alkil, bis-CRgO-CO^M-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci_4-alkil ili (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RsO-CO-Ci.4-alkil, bis-(RgO-CO)-Cw-alkil, (R70-P0-0R8)-C14-alkil ili (R70-P0-R9)-Ci4-alkil grupom, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe, ili sa RgO-CO grupom i RgO-CO-Ci4-alkil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 Ci.2-alkil grupe,
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa atomom vodonika, sa Ci4-alkil, RgO-CO-C^-alkil, (R70-P0-0Rs)-Ci4-alkil ili (R70-P0-R9)-Ci4-alkil grupom, dok su Rg do R9definisani kao prethodno, a gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe su u svakom slučaju vezane za atom ugljenika grupe A,
R11NR5grupu gde je R5definisano kao prethodno, a
Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe,
ili A i B zajedno označavaju atom vodonika, fluora ili hlora,
Ci.g-alkoksi grupu,
C2-6-alkoksi grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi, Ci^-alkoksi, amino, C14_alkilamino, di-(Ci.4-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, heksa-hidroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci4-alkil)-piperazino, homopiperazino, 4- (Ci_4-alkil) -homopiperazino ili 1-imidazolil grupom,
Ci-4-alkoksi grupu koja je supstituisana sa pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupom supstituisanom u položaju 1 sa grupom Rio, a Rioje definisano kao prethodno,
Ci.6-alkoksi grupu koja je supstituisana sa RgO-CO, (R70-PO-ORa) ili (R7O-PO-R9) grupom, a Rg do R9definisani su kao prethodno,
C3-7-cikloalkoksi ili C^-cikloalkil-Ci^-alkoksi grupu,
amino, Ci.4-alkilamino, di-(Ci.4-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, heksahidro-azepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci.4-alkil)-piperazino, homopiperazino ili 4- (Ci_4-alkil) -homopiperazino grupu,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 metil grupe,
C označava -0-Ci.g-alkilen,-0-C4.7-cikloalkilen,-0-Ci.3-alkilen-C3.7-cikloalkilen, -O--C4-7-cikloalkilen-Ci.3-alkilen ili-0-Ci.3-alkilen-C3.7-cikloalkilen-Ci.3-alkilen grupu, a atom kiseonika u gore pomenutoj grupi u svakom slučaju je vezan za bicik-ličan heteroaromatski prsten,
-0-Ci.g-alkilen grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci^-alkil grupom, dok je R6definisan kao gore a atom kiseonika prethodno pomenutih-0-Ci.g-alkilen grupa u svakom slučaju je vezan za bicikličan heteroaromatski prsten, -0-C2-6-alkilen grupu koja je od položaja 2 supstituisana sa hidroksi, Ci4-alkoksi, amino, Ci.4.alkilamino, di-CC^-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino ili 4- (C^-alkil) -piperazino grupom, a atom kiseonika gore pomenutih -0-C2.6-alkilen grupa u svakom slučaju je vezan za bicikličan heteroaromatski prsten,
-C^g-alkilen grupu,
-NRj-Ci-e-alkilen, -NR4-C3.7-cikloalkilen, -NR4-C1.3-alkilen-C3.7-cikloalkilen, -NR^-C^t--cikloalkilen-Ci.3-alkilen ili-NR4-Ci.3.alkilen-C3.7-cikloalkilen-Ci.3-alkilen grupu, dok je -NR4-deo gore pomenutih grupa u svakom slučaju vezan za bicikličan heteroaromatski prsten a R4je definisano kao prethodno,
atom kiseonika, koji je vezan za atom ugljenika grupe D, ili
NR4grupu, koja je vezana za atom ugljenika grupe D, a R4je definisan kao prethodno,
D označava RgO-CO-alkilen-NR5, (R70-PO-ORa)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5grupu, gde u svakom slučaju alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve Ci_2-alkil grupe ili sa R60-CO ili R60-CO-Ci.2-alkil grupom, dok su R5do R9definisani kao prethodno,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa R60-CO, (R7O-PO-OR8), (R70-PO-R9), R60-CO-Cw-alkil, bis-(RgO-CO)-C^-alkil, ^O-PO-OR^-Ci^alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom, gde su R6do R9definisani kao prethodno,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci.4-alkil grupe ili RgO-CO grupom i R60-C0-C14-alkil grupom, gde je Rg definisan kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa grupom Rioa dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), R60-CO-Ci4-alkil,bis-(R60-CO)-Ci.4-alkil, (R70-P0-0Rs)-C14-alkil ili (R70-PO-Rg)-Ci.4-alkil grupom, gde su R6do R^ definisani kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa grupom Rio, a dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve RgO-CO ili Rg0-C0-Ci4-alkil grupe ili RgO-CO grupom i RgO-CO-Ci4-alkil grupom, gde su Rg i Rio definisani kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u svakom slučaju u položaju 4 sa Rg0-C0-C14-alkil, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkil, C^O-PO-OR^-CM-alkil ili (R70-PO-Rg)-Ci.4-alkil grupom, gde su R6do R9definisani kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa RgO-CO-Cw-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom, a dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve RgO-CO ili R60-CO-CM-alkil grupe ili R60-CO grupom i Rg0-C0-Ci4-alkil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je u svakom slučaju supstituisana sa RgO-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), RgO-CO-C14-alkil, bis-(Rg0-C0)-Ci4-alkil, (R70-P0-0Rg)-Ci4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe ili RgO-CO grupom i Rg0-C0-Ci4-alkil grupom, gde je Rg definisan kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa grupom R10, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RgO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), RgO-CO-Cj^alkil, bis-(R60-CO)-C1.4-alkil, (R^-PO-OR^-C^-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci_4-alkil grupom, gde su Rg do Riodefinisani kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa grupom Rio, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve R60-CO ili RgO-CO-Ci^-alkil grupe ili sa RgO-CO grupom i RgO-CO-C^-alkil grupom, gde su Rg do Riodefinisani kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-Ci.4-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci_4-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R7O-PO-R9)-Ci^-alkil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-Ci.4-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci.4-alkil, (R^-PO-OP^-C^-alkil ili (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkil grupom, dok su gore pomenuti 5- i 7-člani prstenovi u svakom sluča-ju supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe ili sa RgO-CO grupom i RgO-CO-Ci4-alkil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 Ci.2-alkil grupe,
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa atomom vodonika, sa Ci4-alkil, Rg0-C0-Ci4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom, dok su Rg do R9definisani kao gore, a gore pomenute 2-okso-
morfolinil grupe su u svakom slučaju vezane za atom ugljenika grupe C,
R11NR5grupu gde su R5i Rndefinisani kao prethodno, ili
C i D zajedno označavaju atom vodonika, fluora ili hlora,
Ci.g-alkoksi grupu,
C2-6-alkoksi grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi, Ci4-alkoksi, amino, Ci4.alkilamino, di-(Ci.4-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, heksa-hidroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci^-alkil)-piperazino, homopiperazino, 4- (Ci_4-alkil) -homopiperazino ili 1-imidazolil grupom,
Ci^-alkoksi grupu koja je supstituisana sa pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupom supstituisanom u položaju 1 sa grupom Rio, a Rioje definisano kao prethodno,
Ci.6-alkoksi grupu koja je supstituisana sa RgO-CO, (R70-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupom, a Rg do R9definisani su kao prethodno,
C3.7-cikloalkoksi ili C3.7-cikloalkil-Ci4-alkoksi grupu,
amino, Ci.4-alkilamino, di-(Ci.4-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, heksahidro-azepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci4-alkil)-piperazino, homopiperazino ili 4-(Ci4-alkil)-homopiperazino grupu,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 metil grupe,
uz uslov, da bar jedna od grupa B ili D ili A, zajedno sa B, ili C zajedno sa D sadrži, u datom slučaju,
supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupu, ili
da bar jedna od grupa B ili D sadrži, u datom slučaju, supstituisanu 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetra-hidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il grupu, ili
da bar jedna od grupa A, B, C ili D, ili A zajedno sa B, ili C zajedno sa D, sadrži RgO-CO grupu i dodatno jedna od grupa A, B, C ili D, ili A zajedno sa B, ili C zajedno sa D, sadrži primarnu, sekundarnu ili tercijarnu amino funkciju, a atom azota te amino funkcije nije vezan za atom ugljenika aromatske grupe.
Pod aril delovima pomenutim u definiciji gore pomenutih grupa u obzir dolazi fenil grupa koja može u svakom slučaju da bude monosupstituisana sa R12, mono-, di-ili trisupstituisana sa R13ili monosupstituisana sa R12i dodatno mono-ili disupstituisana sa R13, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, a
R12označava cijano, karboksi, C^-alkoksikarbonil, aminokarbonil, C^-alkil-aminokarbonil, di-(Ci.4-alkil)-aminokarbonil, Ci4-alkilsulfenil, Ci.4-alkilsul-finil, Ci_4-alkilsulfonil, hidroksi, Ci.4alkilsulfoniloksi, trifluorometiloksi, nitro, amino, Ci.4-alkilamino, di-(Ci4-alkil)-amino, Ci.4-alkilkarbonilamino, N-(Ci4-alkil) -C^-alkilkarbonilamino, Ci4-alkilsulfonilamino, N- (Ci4-alkil)-Ci4-al-kilsulfonilamino, aminosulfonil, C^-alkilaminosulfonil ili di-(Ci4-alkil)-aminosulfonil grupu, ili karbonil grupu koja je supstituisana sa 5- do 7-članom alkilenimino grupom, a u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa u položaju 4 može biti zamenjena atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci4-alkil)-imino grupom, a
R13označava atom fluora, hlora, broma ili joda, Ci4-alkil, trifluorometil ili C14-alkoksi grupu, ili
dve grupe R13, ako su vezane za susedne atome ugljenika, zajedno označavaju C3.5-alkilen, metilendioksi ili l,3-butadien-l,4-ilen grupu,
a od gore pomenutih jedinjenja prednost imaju ona u kojima Rado Rd, A i X jesu kao prethodno definisani,
B označava R60-CO-alkilen-NR5, (R7aPO-ORg)-alkilen-NR5 ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5grupu, gde u svakom slučaju alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve Ci.2-alkil grupe ili sa RgO-CO ili RgO-CO-C^-alkil grupom,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO, (R70-PO-ORg), (R70-PO-R9), R60-CO-CM-alkil, bis-(RgO-CO)-C^-alkil, (R^-PO-OR^-C^-aM ili (R70-PO-R9)-Cw-alkil grupom,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 grupom R10a dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), RgO-CO-CM-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je u svakom slučaju supstituisana u položaju 4 sa R60-CO-C,.4-alkil, bis-(RgO-CO)-C14-alkil, (R70-PO-OR8)-C1.4-alkil ili (R70-P0-R9)-Ci4-alkil grupom,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa grupom Rio, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno
supstituisani na atomu ugljenika sa R60-CO, (R^-PO-ORs), (R7O-PO-R9), RgO-CO-Cw-alkil, bis-(RgO-CO)-C14-alkil, (R70-P0-0R8)-C14-alkil ili (R70-PO-R9)-Cw-alkil grupom,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-C^-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci.4-alkil, (R^-PO-OR^-C^-aM ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 metil grupe,
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa atomom vodonika, sa Cw-alkil, R60-CO-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci4-alkil ili (R70-PO-R9)-C14-alkil grupom, dok su Rg do R9definisani kao prethodno, a gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe su u svakom slučaju vezane za atom ugljenika grupe A, ili
A i B zajedno označavaju atom vodonika, fluora ili hlora,
Ci.g-alkoksi grupu,
C2-g-alkoksi grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi, Ci4-alkoksi, amino, Ci4.alkilamino, di-(Ci4-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, heksa-hidroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci4-alkil)-piperazino, homopiperazino ili 4-(Ci4-alkil)-homopiperazino grupom,
Ci.6-alkoksi grupu koja je supstituisana sa RgO-CO, (R70-PO-OR8) ili (R70-PO-R9) grupom,
C4_7-cikloalkoksi ili Qv7-cikloalkil-Ci4-alkoksi grupu,
amino, Ci4-alkilamino, di-(Ci4-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, heksahidro-azepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci4-alkil)-piperazino, homopiperazino ili 4-(Ci4-alkil)-homopiperazino grupu,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 metil grupe,
C označava -0-Ci.6-alkilen,-0-C47-cikloaukilen,-0-Ci.3-alkilen-C3.7-cikloaMlen, -0--C4_7-cikloalkilen-Ci_3-arkilen ili-0-Ci.3-aMen-C3/7-cikloaMen-C1.3-aMen grupu, a atom kiseonika u gore pomenutoj grupi u svakom slučaju je vezan za bicikličan heteroaromatski prsten, -0-Ci.g-alkilen grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili Rg0-C0-Ci4-alkil grupom, dok je R6definisan kao prethodno, -0-C2-g-alkilen grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi, C14-alkoksi, amino, Ci4.alkilamino, di-(Ci.4-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino ili 4- (Ci^-alkil) -piperazino grupom,
-Ci_g-alkilen grupu,
-NR4-Ci.g-alkilen, -NR4-C3.7-cikloalkilen, -NR4-C1.3-alkilen-C3.7-cikloalkilen, -NR^C^t--cikloaMlen-Ci.3-alkilen ili-NR4-Ci.3.alkilen-C3.7-cikloalkilen-Ci.3-alkilen grupu, dok je -NR^-deo gore pomenutih grupa u svakom slučaju vezan za bicikličan heteroaromatski prsten,
atom kiseonika, koji je vezan za atom ugljenika grupe D, ili
NR4grupu, koja je vezana za atom ugljenika grupe D,
D označava RgO-CO-alkilen-NRr,, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5grupu, gde u svakom slučaju alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve Ci.2-alkil grupe ili sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, 4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R60-CO-Ci.4-alkil, bis-(RgO-CO)-C^-alkil, (R70-PO-OR8)-Cw-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa grupom Rioa dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), RgO-CO-CM-alkil, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci4-alkil ili (R7O-PO-R9)-Ci4-alkil grupom,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u svakom slučaju u položaju 4 sa RgO-CO-Ci^alkil, bis-(RgO-CO)-Cw-alkil, (R70-PO-OR8)-C1.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa grupom Rio, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RgO-CO, (RtO-PO-ORs), (R70-PO-R9), RgO-CO-C^-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Cw-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-C^-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci_4-alkil, (R70-P0-0Rs)-Ci4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 metil grupe,
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa atomom vodonika, sa Ci4-alkil, RgO-CO-CM-alkil, (R^-PO-ORsK^-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom, dok su Rg do R9definisani kao gore, a gore pomenute 2-okso-
morfolinil grupe su u svakom slučaju vezane za atom ugljenika grupe C, ili C i D zajedno označavaju atom vodonika, fluora ili hlora,
Ci.g-alkoksi grupu,
C2-6-alkoksi grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi, Ci4-alkoksi, amino, Ci4.alkilamino, di-(C14-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, heksa-hidroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci4-alkil)-piperazino, homopiperazino ili 4-(C^-alkil)-homopiperazino grupom,
C^-alkoksi grupu koja je supstituisana sa RgO-CO, (R70-PO-OR8) ili (R70-PO-R9) grupom,
C4.7-cikloalkoksi ili C3.7-cikloalkil-Ci.4-alkoksi grupu,
amino, Ci.4-alkilamino, di-(Ci4-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, heksahidro-azepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci4-alkil)-piperazino, homopiperazino ili 4-(Ci4-alkil)-homopiperazino grupu,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 metil grupe,
uz uslov, da bar jedna od grupa B ili D ili A, zajedno sa B, ili C zajedno sa D sadrži, u datom slučaju, supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu, (R70-PO-ORs) ili (R70-PO-R9) grupu, ili
da bar jedna od grupa A, B, C ili D, ili A zajedno sa B, ili C zajedno sa D, sadrži RgO-CO grupu i dodatno jedna od grupa A, B, C ili D, ili A zajedno sa B, ili C zajedno sa D, sadrži primarnu, sekundarnu ili tercijarnu amino funkciju, dok atom azota te amino funkcije nije vezan za atom ugljenika aromatske grupe,
a u gore pomenutim grupama A do D, R4do Riojesu definisani kao što je prethodno pomenuto,
naročito ona jedinjenja u kojima
Raoznačava atom vodonika,
Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu gde je fenil jezgro supstituisano u svakom slučaju sa grupama Rido R3, a
Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju, svaki, atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda,
metil, etil, hidroksi, metoksi, etoksi, amino, cijano, vinil ili etinil grupu,
aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi grupu,
metil ili metoksi grupu supstituisanu sa 1 do 3 atoma fluora, ili Rizajedno sa R2, ako su vezani za susedne atome ugljenika, označavaju
-CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH ili -CH=N-NH grupu, a
R3označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma,
Rci Rd, u svakom slučaju označavaju atom vodonika,
X označava atom azota,
A označava -O-Ci^-alkilen, -0-C4.7-cikloalkilen, -0-Ci.3-alkilen-C3.7-cikloalkilen,
-0-C4.7-cikloalkilen-Ci.3-alkilen ili-0-Ci.3-alkilen-C3.7-cikloalkilen-Ci.3-alkilen grupu, dok
je atom kiseonika gore pomenutih grupa u svakom slučaju vezan za bicikličan heteroaromatski prsten,
-O-C^-alkilen grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi grupom, a atom kiseonika gore pomenutih-0-C24-alkilen grupa u svakom slučaju je vezan za biciklični heteroaromatski prsten, ili
atom kiseonika, koji je vezan za atom ugljenika grupe B,
B označava R60-CO-alkilen-NR5, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NRsgrupu, gde u svakom slučaju alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve Ci.2-alkil grupe ili sa RgO-CO ili R60-CO-Ci_2-alkil grupom, dok
R5označava atom vodonika,
Ci_4-alkil grupu koja može biti supstituisana sa RgO-CO grupom,
C2-4-alkil grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi ili C14-alkoksi grupom,
C3.g-cikloalkil ili C3.6-cikloalkil-Ci_3-alkil grupu,
Rg, R7i Rg, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika,
Ci.g-alkil grupu koja može biti supstituisana počevši od položaja 2, sa hidroksi, Ci4-alkoksi ili di-(Cl4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, dok u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa u položaju 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili N-(Ci.2-alkil)-imino grupom,
C4-6-cikloalkil grupu,
C3_5-alkenil ili C3.5-alkinil grupu, dok nezasićeni deo može da ne bude vezan za atom kiseonika,
C3.6-cikloalkil-Ci.4-alkil, aril, aril-Ci^-alkil ili RgCO-0-(ReCRf) grupu, dok
Rei Rf, koji mogu biti isti ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika ili Ci_4-alkil grupu, a
Rg označava Ci^-alkil, C3.g-cikloalkil, C^-alkoksi ili C^g-cikloalkoksi grupu,
a Rg označava Ci_4-alkil grupu,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO, RgO-CO-C^-alkil ili bis-(RgO-CO)-Ci.4-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO--Ci_4-alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 grupom Rioa dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO, RgO-CO-Ci_4-alkil ili bis-(RgO-C0)-Ci4-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, a
Rio označava atom vodonika, metil ili etil grupu,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 grupom Rioa dodatno supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci^-alkil grupe, gde su Rg i R^ definisani kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je u svakom slučaju supstituisana u položaju 4 sa RgO-CO-CM-alkil, bis-(R60-C0)-C14-alkil, (R70-PO-OR8)-Cw-alkil ili (R70-PO-R9)-C14-alkil grupom, gde su R6do R9definisani kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa RgO-CO-Ci4-alkil ili bis-(RgO-CO)-Ci4-alkil grupom, a dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili sa dve RgO-CO ili Rg0-C0-Ci4-alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana u svakom slučaju sa R60-CO, RgO-CO-Cn-aM ili bis-(RgO-CO)-Ci4-alkil grupom, gde je R6definisano kao prethodno,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa grupom Rxo, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RgO-CO, RgO-CO-Ci4-alkil ili bis-(RgO-CO)-Ci4-alkil grupom, gde su Rg do Riodefinisani kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa grupom Rio, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve R60-CO ili Rg0-C0-Ci4-alkil grupe, gde su Rg i Riodefinisani kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa R60-CO-Ci4-alkil, bis-(R60-C0)-C14-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-C^-alki ili bis- (RgO-CO)-Ci^-alkil grupom, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci^-alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 Ci_2-alkil grupe,
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa atomom vodonika, sa Ci^-alkil ili R60-CO-Ci.4-alkil grupom, dok je Rg definisano kao prethodno, a gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe su u svakom slučaju vezane za atom ugljenika grupe A,
R11NR5grupu gde je R5definisano kao prethodno, a
Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe,
ili A i B zajedno označavaju atom vodonika,
Ci4-alkoksi grupu,
C2-4-alkoksi grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi, Ci4-alkoksi, amino, Ci4.alkilamino, di-(Ci.4-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino ili 4-(Ci4-alkil)-piperazino grupom,
Ci.4-alkoksi grupu koja je supstituisana sa pirolidinil ili piperidinil grupom supstituisanom u položaju 1 sa grupom R^, a Rio je definisano kao prethodno, Ci_4-alkoksi grupu koja je supstituisana sa RgO-CO grupom, a Rg je definisano kao prethodno,
C4.7-cikloalkoksi ili C3.7-cikloalkil-C1.4-alkoksi grupu,
C označava -0-Ci4-alkilen,-0-C4.7-cikloalMlen,-0-Ci.3-alkilen-C3.7-cikloalkilen, -O-C4.ycikloalkilen-Ci.3-alkilen ili-0-Ci.3-alkilen-C3.7-cikloalkilen-Ci.3-alkilen grupu, a atom kiseonika u gore pomenutoj grupi u svakom slučaju je vezan za bicikličan heteroaromatski prsten,
-0-C24-alkilen grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi grupom a atom kiseonika gore pomenutih -0-C24-alkilen grupa u svakom slučaju je vezan za bicikličan heteroaromatski prsten, ili
atom kiseonika, koji je vezan za atom ugljenika grupe D,
D označava RgO-CO-alkilen-NR5, (R^-PO-ORgHlkilen-NRs ili (R70-PO-R9)-alkilen-NRsgrupu, gde u svakom slučaju alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve Ci_2-alkil grupe ili sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, dok su R5do R9definisani kao prethodno,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO, RgO-CO-Ci4-alkil ili bis-(RgO-CO)-Ci4-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa grupom Rio a dodatno na cikličnom
atomu ugljenika sa RgO-CO, RgO-CO-C^-alkil ili bis-(RgO-CO)-Ci^-alkil grupom, gde su Rg do Riodefinisani kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa grupom Rio, a dodatno supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe, gde su Rg i Riodefinisani kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u svakom slučaju u položaju 4 sa RgO-CO-C^-alkil, bis-(R60-CO)-Ci4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci4-alkil ili (R70-P0-Rg)-Ci4-alkil grupom, gde su R6do Rg definisani kao prethodno,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa RgO-CO-Ci4-alkil ili bis-(RgO-CO)-Ci4-alkil grupom, a dodatno je supstituisana na ciklič-nim atomima ugljenika sa jednom ili dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je u svakom slučaju supstituisana sa RgO-CO, R60-C0-Ci4-alkil ili bis-(R60-CO)-Ci4-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa grupom Rio, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RgO-CO, Rg0-C0-Ci4-alkil ili bis-(RgO-CO) -Ci4-alkil grupom, gde su Rg do Riodefinisani kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa grupom Rio, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno
supstituisani na atomima ugljenika sa dve R60-CO ili RgO-CO-Ci^-alkil grupe, gde su Rg do Riodefinisani kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-C^-alkil, bis-(RgO-CO)-C^-aM, (R70-PO-OR8)-Ci4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci4-alkil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa Rg0-C0-Ci4-alkil ili bis-(RgO-CO)-Ci4-alkil grupom, dok su gore pomenuti 5- i 7-člani prstenovi u svakom slučaju supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci4-alkil grupe, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 Ci.2-alkil grupe,
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa atomom vodonika, sa Ci.4-alkil ili RgO-CO-Ci.4-alkil grupom, dok je R6definisano kao prethodno, a gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe su u svakom slučaju vezane za atom ugljenika grupe C,
R11NR5grupu gde su R5i Rndefinisani kao prethodno, ili
C i D zajedno označavaju atom vodonika,
Ci.4-alkoksi grupu,
C2-4-alkoksi grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi, Ci4-alkoksi, amino, C^alkilamino, di-(Ci.4-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino ili 4- (C^-alkil) -piperazino grupom,
Ci^-alkoksi grupu koja je supstituisana sa pirolidinil ili piperidinil grupom supstituisanom u položaju 1 sa grupom Rio, a Rio je definisano kao prethodno,
Ci4-alkoksi grupu koja je supstituisana sa RgO-CO grupom, a Rg je definisano kao prethodno,
C4_7-cikloarkoksi ili C3.7-cikloalkil-Ci.4-alkoksi grupu,
uz uslov, da bar jedna od grupa B ili D ili A, zajedno sa B, ili C zajedno sa D, sadrži, u datom slučaju, supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupu, ili
da bar jedna od grupa B ili D sadrži, u datom slučaju supstituisanu 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il grupu, ili
da bar jedna od grupa A, B, C ili D, ili A zajedno sa B, ili C zajedno sa D, sadrži RgO-CO grupu i dodatno jedna od grupa A, B, C ili D, ili A zajedno sa B, ili C zajedno sa D, sadrži primarnu, sekundarnu ili tercijarnu amino funkciju, a atom azota te amino funkcije nije vezan za atom ugljenika aromatske grupe,
dok pod aril delovima pomenutim u definiciji prethodno pomenutih grupa u obzir dolazi fenil grupa koja može u svakom slučaju da bude monosupsittuisana sa R12, mono-ili disupstituisana sa R]3, ili monosupstituisana sa Ri2i dodatno mono-ili disupstituisana sa R13, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, a
R12označava cijano, Ci_2-alkoksikarbonil, aminokarbonil, Ci.2-alkilaminokar-bonil, di-(Ci.2-alkil)-aminokarbonil, Ci.2-alkilsulfenil, Ci-2-alkilsulfinil, C1.2-alkilsulfonil, hidroksi, nitro, amino, Ci4-alkilamino, di-(Ci4-alkil)-amino grupu, a R13označava atom fluora, hlora, broma ili joda, Ci.2-alkil, trifluorometil ili C4.2-alkoksi grupu, ili
dve grupe R13, ako su vezane za susedne atome ugljenika, zajedno označavaju C3.5-alkilen, metilendioksi ili l,3-butadien-l,4-ilen grupu,
njihovi tautomeri, stereoizomeri i soli.
Od jedinjenja opšte formule I posebnu prednost imaju ona u kojima
Raoznačava atom vodonika,
Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu gde je fenil jezgro supstituisano u svakom slučaju sa grupama Rido R3, a
Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju, svaki, atom vodonika, fluora, hlora ili broma,
metil, trifluorometil, metoksi, etinil ili cijano grupu, a
R3označava atom vodonika,
Rci Rd, u svakom slučaju označavaju atom vodonika,
X označava atom azota,
A označava -0-Ci_4-alkilen ili-O-CEb-CH (OH)-CH2grupu, dok je atom kiseonika gore pomenutih grupa u svakom slučaju vezan za bicikličan heteroaromatski prsten,
B označava RgO-CO-alkilen-NR5grupu, gde alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 ili 2 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa R60-CO ili RgO-CO-metil grupom, a
R5označava atom vodonika,
Ci-2-alkil grupu koja može biti supstituisana sa RgO-CO grupom,
C24-alkil grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi grupom,
C3.g-cikloalkil ili Cs.g-cikloalkilmetil grupu, a
Rg označava atom vodonika,
Ci.g-alkil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksilmetil, fenil, benzil, 5-indanil ili RgCO-O-(ReCRf) grupu, dok
Reoznačava atom vodonika ili Ci_4-alkil grupu, a
Rfoznačava atom vodonika i
Rg označava Ci^-alkil, ciklopentil, cikloheksil, Ci4-alkoksi, ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi grupu,
pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci^ alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4, grupom Rioa dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, a
Rio označava atom vodonika, metil ili etil grupu,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4, sa RgO-CO-Ci^-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PQ-ORg)-metil ili (R7O-PO-R9)-metil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, a
R7i Rg, koji mogu biti isti ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, metil, etil, fenil, benzil, 5-indanil ili RgCO-0-(ReCRf) grupu, a Redo Rg definisani su kao prethodno,
a R9označava metil ili etil grupu,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa RgO-CO-Ci.2-alkil grupom i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
morfolino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, a Rg je definisano kao prethodno,
pirolidinil ili piperidinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-Ci^-alkil, bis-(RgO-CO)-Cw-alkil, (R70-PO-OR8)-metil ili (R7O-PO-R9)-metil grupom, gde su R6do R9definisani kao prethodno,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe,
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa metil, etil ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, a Rg je
definisano kao prethodno, a gore pomenute 2-okso-morfolino grupe u svakom slučaju su vezane za atom ugljenika grupe A, ili
RnN (Ci.2-alkil) grupu gde Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu, ili
A i B zajedno označavaju atom vodonika, metoksi, etoksi ili 2-metoksi-etoksi grupu,
Ci.2-alkoksi grupu koja je supstituisana sa RgO-CO grupom, a Rg je definisano kao prethodno,
C^g-cikloalkoksi ili C3.6-cikloalkil-Ci.3-alkoksi grupu,
C označava -0-Ci4-alkilen ili-0-CH2-CH(OH)-CH2grupu, a atom kiseonika u go-re pomenutim grupama u svakom slučaju je vezan za bicikličan heteroaromatski prsten,
D označava R60-CO-alkilen-NR5grupu, gde alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 ili 2 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa RgO-CO ili RgO-CO-metil grupom, dok su R5do Rg definisani kao prethodno,
pirolidino ili piperidino<g>rupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO-C^ alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa grupom Rioa dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, gde su Rg do Rio definisani kao prethodno,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa RgO-CO-Ci^-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci-4-alkil, (R70-PO-OR8)-metil ili (R7O-PO-R9)-metil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa RgO-CO-C^alkil grupom a dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
morfolino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
pirolidinil ili piperidinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-Ci^-alkil, bis-(RgO-CO)-Cw-alkil, (R70-PO-OR8)-metil ili (R70-PO-R9)-metil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prelnodno,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe,
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa metil, etil ili RgO-CO-Ci_2-alkil grupom, dok je R6definisano kao prethodno, a gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe su u svakom slučaju vezane za atom ugljenika grupe C,
RnN (Ci.2-alkil) grupu gde Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu, ili
C i D zajedno označavaju atom vodonika, metoksi, etoksi ili 2-metoksi-etoksi grupu,
Ci.2-alkoksi grupu koja je supstituisana RgO-CO grupom, a Rg je definisano kao prethodno,
C4„g-cikloalkoksi ili C3.6-cikloalkil-Ci.3-alkoksi grupu
uz uslov da bar jedna od grupa B ili D, ili A zajedno sa B, ili C zajedno sa D sadrži, u datom slučaju, supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu, (I^O-PO-ORg) ili (R7O-PO-R9) grupu, ili
da bar jedna od grupa A, B, C ili D, ili A zajedno sa B, ili C zajedno sa D sadrži RgO-CO grupu, a dodatno jedna od grupa A, B, C ili D, ili A zajedno sa B, ili C zajedno sa D, sadrži primarnu, sekundarnu ili tercijarnu amino funkciju, a atom azota te amino funkcije nije vezan za atom ugljenika aromatske grupe,
njihovi tautomeri, stereoizomeri i soli.
Najveću posebnu prednost jedinjenja opšte formule I imaju ona u kojima
Raoznačava atom vodonika,
Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu gde je fenil jezgro supstituisano u svakom slučaju sa grupama R\do R3, a
Ri i R2, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju, svaki, atom vodonika, fluora, hlora ili broma,
metil, trifluorometil, metoksi, etinil ili cijano grupu, a
R3označava atom vodonika,
Rci Rd, u svakom slučaju označavaju atom vodonika,
X označava atom azota,
A označava -O-C^-alkilen ili-0-CH2-CH (OH)-CH2grupu, dok je atom kiseonika gore pomenutih grupa u svakom slučaju vezan za bicikličan heteroaromatski prsten,
B označava R60-CO-NR5grupu, gde alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 ili 2 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa RgO-CO ili RgO-CO-metil grupom, a
R5označava atom vodonika,
Ci.2-alkil grupu koja može biti supstituisana sa RgO-CO grupom,
C24-alkil grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi grupom,
C3.g-cikloalkil ili C3-g-cikloalkilmetil grupu, a
Rg označava atom vodonika,
Ci.g-alkil, ciklopentil, ciklopenitlmetil, cikloheksil, cikloheksilmetil, fenil, benzil, 5-indanil ili RgCO-O-CRgCRf) grupu, dok
Reoznačava atom vodonika ili Ci_4-alkil grupu, a
Rfoznačava atom vodonika i
Rg označava C^-alkil, ciklopentil, cikloheksil, Ci^-alkoksi, ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi grupu,
pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa dve R60-CO ili RgO-CO-Ci_2-alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4, grupom Rioa dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO ili R60-CO-Ci-2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, a
Riooznačava atom vodonika, metil ili etil grupu,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4, sa RgO-CO-Ci^-alkil, bis- (RgO-CO) -Ci_4-alkil, (R70-PO-OR8)-metil ili (R7O-PO-R9)-metil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, a
R7i Rg, koji mogu biti isti ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, metil, etil, fenil, benzil, 5-indanil ili RgCO-0-(ReCRf) grupu, a Redo Rg definisani su kao prethodno,
a R9označava metil ili etil grupu,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa RgO-CO-Ci_2-alkil grupom i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
morfolino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci_2-alkil grupom, a Rg je definisano kao prethodno,
pirolidinil ili piperidinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-Ci4-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-metil ili (R70-PO-R9)-metil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe,
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa metil, etil ili ReO-CO-Ci.2-alkil grupom, dok je Rq definisano kao prethodno, a gore pomenute 2-okso-morfolino grupe u svakom slučaju su vezane za atom ugljenika grupe A,
RnN (Ci_2-alkil) grupu gde Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu, a
C i D zajedno označavaju atom vodonika, metoksi, etoksi ili 2-metoksi-etoksi, C4.6-cikloalkoksi ili C3.6-cikloalkil-Ci.3-alkoksi grupu,
naročito ona jedinjenja u kojima
Raoznačava atom vodonika,
Rt, označava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu gde je fenil jezgro supstituisano u svakom slučaju sa grupama Rido R3, a
Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju, svaki, atom vodonika, fluora, hlora ili broma,
metil, trifluorometil, metoksi, etinil ili cijano grupu, a
R3označava atom vodonika,
Rci Rd, u svakom slučaju označavaju atom vodonika,
X označava atom azota,
A i B zajedno označavaju atom vodonika, metoksi, etoksi, 2-metoksi-etoksi, C^g-cikloalkoksi ili C3_g-cikloalkil-Ci.3-alkoksi grupu,
C označava -0-C14-alkilen ili-O-CH^CH (OH)-CH2grupu, dok je atom kiseonika gore pomenutih grupa u svakom slučaju vezan za bicikličan heteroaromatski prsten, a
D označava RgO-CO-alkilen-NRsgrupu, gde alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 ili 2 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa RgO-CO ili RgO-CO-metil grupom, a
R5označava atom vodonika,
Ci-2-alkil grupu koja može biti supstituisana sa RgO-CO grupom,
C2-4-alkil grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi grupom,
C3.6-cikloalkil ili C3.6-cikloalkilmetil grupu, a
Rg označava atom vodonika,
Ci.g-alkil, ciklopentil, ciklopenitlmetil, cikloheksil, cikloheksilmetil, fenil, benzil, 5-indanil ili RgCO-0-(ReCRf) grupu, dok
Reoznačava atom vodonika ili C^-alkil grupu, a
Rfoznačava atom vodonika i
Rg označava Ci.4-alkil, ciklopentil, cikloheksil, Ci4-alkoksi, ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi grupu, pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci-2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci_2-alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4, grupom Rioa dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, a
Rio označava atom vodonika, metil ili etil grupu,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4, sa RgO-CO-Ci^-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci_4-alkil, (R70-PO-OR8)-metil ili (R7O-PO-R9)-metil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, a
R7i Rg, koji mogu biti isti ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, metil, etil, fenil, benzil, 5-indanil ili RgCO-0-(ReCRf) grupu, a Redo Rg definisani su kao prethodno,
a R9označava metil ili etil grupu,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa RgO-CO-Ci.2-alkil grupom i dodatno supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci_2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
morfolino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, a Rg je definisano kao prethodno,
pirolidinil ili piperidinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-Ci^-alkil, bis-(RgO-CO)-Ci4-alkil,
(R7O-PO-OR8) -metil ili (R7O-PO-R9)-metil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe,
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa metil, etil ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, a Rg je definisano kao prethodno, a gore pomenute 2-okso-morfolino grupe u svakom slučaju su vezane za atom ugljenika grupe C, ili
RnN-(Ci.2-alkil) grupu gde Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu,
njihovi tautomeri, stereoizomeri i soli.
Ipak, sa najvećom prednošću od bicikličnih heterocikličnih jedinjenja opšte formule I jesu ona u kojima
Raoznačava atom vodonika,
Rboznačava fenil grupu gde je fenil jezgro supstituisano u svakom slučaju sa grupama Rido R3, a
Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju, svaki, atom vodonika, fluora, hlora ili broma, a
R3označava atom vodonika,
Rci Rd, u svakom slučaju označavaju atom vodonika,
X označava atom azota,
A označava -0-Ci_4-alkilen ili-0-CH2-CH (OH)-CH2grupu, dok je atom kiseonika gore pomenutih grupa u svakom slučaju vezan za bicikličan heteroaromatski prsten,
B označava R6O-CO-CH2-NR5grupu u kojoj
R5označava atom vodonika ili metil grupu koja može biti supstituisana sa RgO-CO grupom, ili
C24-alkil grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi grupom, a
Rg označava atom vodonika, metil ili etil grupu,
pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4, sa RgO-CO-CH2ili bis-(RgO-CO)-Ci.3-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno,
pirolidinil ili piperidinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-CH2, a Rg je definisano kao prethodno,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, ili
RnN (Ci.2-alkil) grupu gde Rn označava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu, a
C i D zajedno označavaju metoksi, C4.6-cikloalkoksi ili C^g-cikloalkilmetoksi grupu,
a naročito ona jedinjenja u kojima
Raoznačava atom vodonika,
Rboznačava fenil grupu gde je fenil jezgro supstituisano u svakom slučaju sa grupama Rido R3, a
Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju, svaki, atom vodonika, fluora, hlora ili broma, a
R3označava atom vodonika,
Rci Rd, u svakom slučaju označavaju atom vodonika,
X označava atom azota,
A i B zajedno označavaju C^g-cikloalkoksi ili C3.6-cikloalkilmetoksi grupu,
C označava -O-CH2CH2grupu, dok je atom kiseonika gore pomenute grupe vezan za bicikličan heteroaromatski prsten,
D označava RgO-CO-CH^-NRsgrupu u kojoj
R5označava C2.4-alkil grupu supstituisanu počevši od položaja 2 sa hidroksi grupom, a
R6označava metil ili etil grupu,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, ili
RnN (Ci.2-alkil) grupu gde Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu, a
njihovi tautomeri, stereoizomeri i soli.
Sledeća jedinjenja opšte formule I, koja imaju posebnu prednost, pomenuće se kao primeri: (1) 4- (3-hloro-4-fluorofenilamino) -6- {3-[4- (metoksikarbonilmetil) -1-piperazin-il]propiloksi}-7-metoksi-hinazolin, (2) 4-[(3-bromofenil)amino)-6-(2-{44(etoksikarbonil)metil]
-7-metoksi-hinazolin,
(3)( S)- 4-[ (3-bromofenil)amino)-6-[3-(2-metoksikarbonil-pirolidin-l-il)-propiloksi)--7-metoksi-hinazolin, (4) 4-[(3-bromofenil)amino)-6-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-2--hidroksi-propiloksi)-7-metoksi-hinazolin, (5)( S)- 4-[ (3-bromofenil) amino) -6- ({l-[ (etoksikarbonil) metil]-pirolidin-2-il} -
metoksi)-7-metoksi-hinazolin i
(6) 4-[(3-bromofenil) amino)-6-(2-{4-[ 1,2 bis(metoksikarbonil) etil]-piperazin-l-il}-etoksi) -7-metoksi-hinazolin
i njihove soli.
Jedinjenja opšte formule I mogu, na primer, da budu pripremljena prema sledećim postupcima:
a) reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj
Rado Rd, C, D i X jesu definisani kao prethodno, a U označava atom kiseonika ili R4N grupu, dok je R4definisno kao prethodno, sa jedinjenjem opšte formule
ZrA'-B (III),
u kojoj
B jeste definisano kao prethodno,
A' označava jedan od, u datom slučaju, supstituisanih alkilen, cikloalkilen, alkilen-cikloalkilen, cikloalkilen-alkilen ili alkilen-cikloalkilen-alkilen delova prethodno pomenutih za grupu A, koji su vezani za heteroaromatsku grupu preko atoma kiseonika ili preko NR4grupe, a
Zioznačava grupu koja se odvaja, kao što je atom halogena ili sulfoniloksi grupa, kao što je atom hlora ili broma, metansulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa.
Reakcija se, u datom slučaju, izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što su metilenhlorid, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, sulfolan, benzen, toluen, hlorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan, obično u prisustvu tercijarne organske baze kao što je trietilamin, piridin ili 2-dimetilaminopiridin, u prisustvu N-etil-diizopropilamina (Hiinig-ova baza), dok te organske baze mogu jednovremeno da služe kao rastvarači, ili u prisustvu neorganske baze kao rastvor natrijum-karbonata, kalijum-karbonata ili natrijum-hidroksida, obično na temperaturama između -20 i 200 °C, prvenstveno na temperaturama između 0 i 150 °C.
b) reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj
Rado Rd, A, B i X jesu definisani kao prethodno, a W označava atom kiseonika ili R4N grupu, dok je R4definisno kao prethodno, sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj
D jeste definisano kao prethodno,
C označava jedan od, u datom slučaju, supstituisanih alkilen, cikloalkilen, alkilen--cikloalkilen, cikloalkilen-alkilen ili alkilen-cikloalkilen-alkilen delova prethodno pomenutih za grupu C, koji su vezani za heteroaromatsku grupu preko atoma kiseonika ili preko NR4grupe, a
Z2označava grupu koja se odvaja, kao što je atom halogena ili sulfoniloksi grupa, kao što je atom hlora ili broma, metansulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa.
Reakcija se, u datom slučaju, izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što su metilenhlorid, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, sulfolan, benzen, toluen, hlorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan, obično u prisustvu tercijarne organske baze kao što je trietilamin, piridin ili 2-dimetilaminopiridin, u prisustvu N-etil-diizopropilamina (Hiinig-ova baza), dok te organske baze mogu jednovremeno da služe kao rastvarači, ili u prisustvu neorganske baze kao rastvor natrijum-karbonata, kalijum-karbonata ili natrijum-hidroksida, ili u prisustvu alkoksida alkalnog ili zemnoalkalnog metala, kao što je natrijum-etoksid ili kalijum-terc-butoksid, obično na temperaturama između -20 i 200 °C, prvenstveno na temperaturama između 0 i 150 °C. c) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj je A definisano kao prethodno, sa izuzetkom atoma kiseonika i -NR4: reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj
Rado Rd, C, D i X jesu definisani kao prethodno, a A" ima značenje dato prethodno za A, sa izuzetkom atoma kiseonika i-NRjgrupe, a
Z3označava grupu koja se odvaja, kao što je atom halogena ili sulfoniloksi grupa, kao što je atom hlora ili broma, metansulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa, ili zajedno sa atomom vodonika susedne ugljovodonične grupe označava atom kiseonika, sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj je
B definisano kao prethodno.
Reakcija se, u datom slučaju, izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što su acetonitril, etanol, metilenhlorid, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, sulfolan, benzen, toluen, hlorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan, obično u prisustvu tercijarne organske baze kao što je trietilamin, piridin ili 2-dimetilaminopiridin, u prisustvu N-etil-diizopropilamina (Hunig-ova baza), dok te organske baze mogu jednovremeno da služe kao rastvarači, ili u prisustvu neorganske baze kao rastvor natrijum-karbonata, kalijum-karbonata ili natrijum-hidroksida, ili u prisustvu alkoksida alkalnog ili zemnoalkalnog metala, kao što je natrijum-etoksid ili kalijum-terc.-butoksid, obično na temperaturama između -20 i 200 °C, prvenstveno na temperaturama između 0 i 150 °C. d) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj je C definisano kao prethodno, sa izuzetkom atoma kiseonika i -NR4:
reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj
C" ima značenje dato prethodno za C, sa izuzetkom atoma kiseonika i-NR^grupe, a Z4označava grupu koja se odvaja, kao što je atom halogena ili sulfoniloksi grupa, kao što je atom hlora ili broma, metansulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa, ili zajedno sa atomom vodonika susedne ugljovodonične grupe označava atom kiseonika, sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj je
D definisano kao prethodno.
Reakcija se, u datom slučaju, izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što su acetonitril, etanol, metilenhlorid, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, sulfolan, benzen, toluen, hlorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan, obično u prisustvu tercijarne organske baze kao što je trietilamin, piridin ili 2-dimetilaminopiridin, u prisustvu N-etil-di i zopropilamina (Hunig-ova baza), dok te organske baze mogu jednovremeno da služe kao rastvarači, ili u prisustvu neorganske baze kao rastvor natrijum-karbonata, kalijum-karbonata ili natrijum-hidroksida, ili u prisustvu alkoksida alkalnog ili zemnoalkalnog metala, kao što je natrijum-etoksid ili kalijum-terc.-butoksid, obično na temperaturama između -20 i 200 °C, prvenstveno na temperaturama između 0 i 150 °C. e) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj B označava RgO-CO-alkilen-NR5grupu u kojoj alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno da bu de supstituisan sa jednom ili sa dve C^alkil grupe ili sa RgO-CO ili R60-CO-Ci.2-alkil grupom, piperazino ili homopiperazino grupu supstituisanu u položaju 4 sa RgO-CO-Cj^-alkil ili bis-(R60-CO)-C1.4-alkil grupom, ili pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-Ci4-alkil ili bis-(RgO-CO)-Ci-4-alkil grupom, dok su u svakom slučaju R5i Rg definisani kao prethodno:
reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj
Rado Rd, A, C, D i X jesu definisani kao prethodno, a
B' označava R5NH grupu gde je R5definisano kao prethodno, piperazino ili homopiperazino grupu ne supstituisanu u položaju 4, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu nesupstituisanu u položaju 1, sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj
alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili sa dve Ci_2-alkil grupe ili sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, dok je Rg u svakom slučaju definisano kao prethodno, a
Z5označava grupu koja može da se zameni kao što je atom halogena ili supstituisana sulfoniloksi grupa, npr. atom hlora ili broma, metilsulfoniloksi, propilsulfoniloksi, fenilsulfoniloksi ili benzilsulfoniloksi grupa.
Reakcija se, u datom slučaju, izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što su acetonitril, metilenhlorid, đimetilformamid, dimetilsulfoksid, sulfolan, benzen, toluen, hlorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan, obično u prisustvu tercijarne organske baze kao što je trietilamin, piridin ili 2-dimetilaminopiridin, u prisustvu N-etil-diizopropilamina (Hiinig-ova baza), dok te organske baze mogu jednovremeno da služe kao rastvarači, ili u prisustvu neorganske baze kao rastvor natrijum-karbonata, kalijum-karbonata ili natrijum-hidroksida, obično na temperaturama između -20 i 200 °C, prvenstveno na temperaturama između 0 i 150 °C. f) Za pripremanje jedinjenja upšte formule I, u kojoj D označava RgO-CO-alkilen-NR5grupu u kojoj alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili sa dve Ci_2-alkil grupe ili sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, piperazino ili homopiperazino grupu supstituisanu u položaju 4 sa RgO-CO-C^-alkil ili bis-(RgO-CO)-Ci^-alkil grupom, ili pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-Ci4-alkil ili bis-(RgO-CO)-Cw-alkil grupom, dok su u svakom slučaju R5i Rg definisani kao prethodno: reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj
Rado Rd, A do C i X jesu definisani kao prethodno, a
D' označava R5NH grupu gde je R5definisano kao prethodno, piperazino ili homopiperazino grupu nesupstituisanu u položaju 4, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu nesupstituisanu u položaju 1, sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj
alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili sa dve Ci_2-alkil grupe ili sa RgO-CO ili RgO-CO-C^ alkil grupom, dok je Rg u svakom slučaju definisano kao prethodno, a
Z5označava grupu koja može da se zameni kao što je atom halogena ili supstituisana sulfoniloksi grupa, npr. atom hlora ili broma, metilsulfoniloksi, propilsulfoniloksi, fenilsulfoniloksi ili benzilsulfoniloksi grupa.
Reakcija se, u datom slučaju, izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što su acetonitril, metilenhlorid, climetilformamid, dimetilsulfoksid, sulfolan, benzen, toluen, hlorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan, obično u prisustvu tercijarne organske baze kao što je trietilamin, piridin ili N-etil-diizopro-pilamin (Hunig-ova baza), dok te organske baze mogu jednovremeno da služe kao rastvarači, ili u prisustvu neorganske baze kao rastvor natrijum-karbonata, kalijum-karbonata ili natrijum-hidroksida, obično na temperaturama između -20 i 200 °C, prvenstveno na temperaturama između 0 i 150 °C. g) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I u kojoj bar jedna od grupa Rg do Rg označava atom vodonika:
prevođenjem jedinjenja opšte formule
u kojoj
Rado Rd, A, C i X jesu definisani kao prethodno,
B" i D" imaju značenja prethodno data za B i D, uz uslova da bar jedna od grupa B" ili D" sadrži RgO-CO, (R70-PO-OR8) ili (R70-PO-R9) grupu, gde je R9definisano kao prethodno, a da bar jedna od grupa Rg do R8ne predstavlja atom vodonika, putem hidrolize, tretiranja sa kiselinama, termolize ili hidrogenolize, u jedinjenje opšte formule I u kojoj bar jedna od grupa Rg do R8označava atom vodonika.
Hidroliza se obično izvodi ili u prisustvu kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina ili njihove smeše, ili u prisustvu baze kao što je litijum-hidroksid, nauijum-hidroksid ili kalijum-hidroksid, i pogodnom rastvaraču, kao voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/izopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahidrofuran ili voda/dioksan, na temperaturama između -10 i 120 °C, npr. na temperaturama između sobne temperature i temperature ključanja reakcione smeše.
Ako B" ili D" u jedinjenju formule X, sadrži na primer terc.-butiioksikarbonil grupu, terc.-butil grupa može takođe da bude odcepljena tretiranjem sa kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina, mravlja kiselina, p-toluensulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina ili polifosforna kiselina, u datom slučaju, u inertnom rastvaraču kao što je metilenhlorid, hloroform, benzen, toluen, dietiletar, tetrahidrofuran ili dioksan, prvenstveno na temperaturama između -10 i 120 °C, npr. na temperaturama između 0 i 60 °C, ili termički, u datom slučaju u inertnom rastvaraču kao što je metilenhlorid, hloroform, benzen, toluen, tetrahidrofuran ili dioksan, a prvenstveno u prisustvu katalitiČke količine kiseline, kao što je p-toluensulfonska kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina ili polifosforna kiselina, prvenstveno na temperaturi ključanja upotrebljenog rastvarača, npr. na temperaturama između 40 i 120 °C. Pod reakcionim gore pomenutim uslovima, svaka prisutna N-terc.-butiloksikarbonilamino ili N-terc.-butiloksi-karbonilimino grupa može biti prevedena u odgovarajuću amino ili imino grupu.
Ako B" ili D" u jedinjenju formule X, na primer sadrži benziloksikarbonil grupu, benzil grupa takođe može da bude odcepljena hidrogenolitički, u prisustvu katalizatora za hidrogenovanje, kao što je paladijum/aktivni ugalj, u pogodnom rastvaraču kao melanol, etanol, etanol/voda, giacijalna sirćetna kiselina, etilacetat, dioksan ili đimetilformamiđ, prvenstveno na temperaturama između 0 i 50 °C, npr. sobnoj temperaturi, i pod pritiskom vodonika od 1 do 5 bar. Za vreme hidrogenolize druge grupe mogu jednovremeno da budu konvertovane, npr. nitro grupa može biti prevedena u amino grupu, benziloksi grupa u hidroksi grupu, a N-ben-zilamino, N-benziliinino, N-benziloksikarbonilamino ili N-benziloksikarbonilimino grupa u ogdovarajuću amino ili imino grupu.
Ako se prema pronalasku dobija jedinjenje opšte formule I koje sadrži karboksi ih' hidroksifosforil grupu, ona esterifikovanjem može biti prevedena u odgovarajući estar opšte formule I, ili
ako se dobija jedinjenje opšte formule I, u kojoj B ili D označava, u datom slučaju, supstituisani N-(2-hidroksietil)-glicin ili N-(2-hidroksietil)-glicinestarsku grupu, ono može putem ciklizacije da bude prevedeno u odgovarajuće 2-okso-morfolino jedinjenje.
Kasnije esterifikovanje se, u datom slučaju, izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača, kao metilenhlorid, dimetilformamid, benzen, toluen, hlorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidroiuran ili dioksan, ili sa naročitom prednošću u odgovarajućem alkoholu, u datom slučaju, u prisustvu kiseline kao hlorovodonična kiselina, ili u prisustvu dehidratacionog sredstva, npr. u prisustvu izobutil-hloroformijata, tionil-hlorida, trimetilhlorsilana, sumporne kiseline, metansulfonske kiseline, p-toluen-sulfonske kiseline, fosfortrihlorida, fosforpentoksida, N,N'-diciklo-heksilkarbo-diimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida/N-hidroksisukcinimida ili 1-hidroksiben-zotriazola, a u datom slučaju, dodatno u prisustvu 4-dimetilamino-piridina, N,N'-karbodiimidazola ili trifenil-fosfin/ugljentetrahlorida, obično na temperaturama između 0 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između 0 i 80 °C.
Kasnije stvaranje estra može takođe da se izvodi reakcijom, jedinjenja koje sadrži karboksi ili hidroksi-fosforil grupu, sa odgovarajućim alkilhalogenidom.
Kasnija intramolekulska ciklizacija se, u datom slučaju, izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača kao acetonitril, metilenhlorid, tetrahidrofuran, dioksan ili toluen, u prisustvu kiseline, kao hlorovodonična kiselina ili p-toluensulfonska kiselina, na temperaturama između -10 i 120 °C.
U prethodno opisanim reakcijama, sve prisutne reaktivne grupe, kao što su hidroksi, karboksi, fosfono, O-alkil-fosfono, amino, alkilamino ili imino grupe, mogu biti zaštićene tokom reakcije pomoću uobičajenih zaštitnih grupa koje se ponovo odcepljuju posle reakcije.
Na primer, zaštitna grupa za hidroksi grupu može biti trimetilsilil, acetil, benzoil, metil, etil, terc.-butil, tritil, benzil ili tetrahidropiranil grupa,
zaštitne grupe za karboksi grupu mogu biti trimetilsilil, metil, etil, terc.-butil, benzil ili tetrahidropiranil grupa,
zaštitne grupe za fosfono grupu mogu biti alkil grupa kao, metil, etil, izopropil ili n-butil grupa, fenil ili benzil grupa, a
zaštitne grupe za amino, alkilamino ili imino grupu mogu biti formil, acetil, trifluoroacetil, etoksikarbonil, terc.-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil grupa i dodatno, za amino grupu, ftalil grupa.
Svaka upotrebljena zaštitna grupa se, u datom slučaju, kasnije odcepljuje, na primer hidrolizom u rastvaraču sa vodom, npr. u vodi, izopropanol/vodi, sirćetna kiselina/vodi, tetrhidroturan/vodi ili dioksan/vodi, u prisustvu kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina ili u prisustvu baze alkalnog metala, kao što je natrijum-hidroksid ili kalijum-hidroksid, ili aprotonski, npr. u prisustvu jodotrimeitlsilana, na temperaturama između 0 i 120 °C, prvenstveno na temperaturama između 10 i 100 °C.
Međutim, benzil, meioksibezil ili benziloksikarbonil grupa se odcepljuje, na primer, hidrogenolitiČKi, npr. sa vodonikom u prisustvu katalizatora kao što je paladijum/aktivni ugalj, u pogodnom rastvaraču kao metanol, etanol, etilacetat ili glacijalna sirćetna kiselina, u datom slučaju uz dodatak kiseline kao što je hlorovodonična kiselin ., na temperaturama između 0 i 100 °C, ali prvenstveno na temperaturama između 20 i 60 °C, a pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bar, ali prvenstveno 3 do 5 bar. Međutim, 2,4-dimetoksibenzil grupa se prvenstveno odcepljuje u trifluorosirćetnoj kiselini u prisustvu anizola.
Terc.-butil ili terc.-butiloksikarbonil grupa se prvenstveno odcepljuje tretiranjem sa kiselinom, kao trifluorosirćetna ili hlorovodonična kiselina, ili tretiranjem sa jodotrimetilsilanom, u datom slučaju, uz upotrebu rastvarača kao metilenhlorid, dioksan, metanol ili dietiletar.
Trifluoroacetil grupa se prvenstveno odcepljuje tretiranjem sa kiselinom kao hlorovodonična, u datom slučaju, u prisustvu rastvarača kao sirćetna kiselina, na temperaturama između 50 i 120 °C ili tretiranjem sa rastvorom natrijum-hidroksida, u datom slučaju, u prisustvu rastvarača kao što je tetrahidrofuran, na temperaturama između 0 i 50 °C.
Ftalil grupa se prvenstveno odcepljuje u prisustvu hidrazina ili primarnog amina, kao metilamin, etilamin ili n-butilamin, u rastvaraču kao metanol, etanol, izopro-panol, toluen/voda ili dioksan, na temperaturama između 20 i 50 °C.
Jedna alkil grupa može da se odcepi od O.O'-dialkilfosfono grupe pomoću natrijum-jodida, na primer, u rastvaraču kao aceton, metiletilketon, acetonitril ili dimetilformamid, na temperaturama između 40 i 150 °C, ali prvenstveno na temperaturama između 60 i 100 °C.
Obe alkil grupe mogu da se odcepe od 0,0'-dialkilfosfono grupe pomoću jodo-trimetilsilana, bromotrimetilsilana ili hlorotrimetilsilan/natrijum-jodida, na primer, u rastvaraču kao metilenhlorid, hloroform ili acetonitril, na temperaturama između 0 °C i tačke ključanja reakcione smeše, ali prvenstveno na temperaturama između 20 i 60 °C
Osim toga, dobijena jedinjenja opšte formule I mogu biti razdvojena na svoje enantiomere i/ili dijastereomere, kao što je prethodno pomenuto. Tako, na primer, cis/trans smeše mogu biti razdvojene na svoje cis i trans izomere, a jedinjenja sa bar jednim optički aktivnim atomom ugljenika mogu biti razdvojena na svoje enantiomere.
Tako se, na primer, cis/trans smeše mogu razdvojiti hromatografski na svoje cis i trans izomere, a dobijena jedinjenja opšte formule I, koja se javljaju kao racemati, mogu se razdvojiti prema postupcima već poznatim kao takvim (vidi Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistrv", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), na svoje optičke antipode, a jedinjenja opšte formule I, sa najmanje 2 asimetrična ug-ljenikova atoma, na osnovu svojih fizičko-hemijskih razlika, a prema postupcima već poznatim kao takvim, npr. hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, na svoje diastereomere, koji, ako postoje u svom racematnom obliku, mogu zatim, kao što je gore pomenuto, da se razdvoje na enantiomere.
Razdvajanje enantiomera prvenstveno se izvodi razdvajanjem na koloni sa hiral-nom fazom ili prekristalisavanjem iz optički aktivnog rastvarača, ili reakcijom sa optički aktivnom supstancom koja sa racematnim jedinjenjem stvara soli ili derivate, kao npr. estre ili amide, naročito sa kiselinama i njihovim aktivnim derivatima ili alkoholima, pa zatim razdvajanjem na takav način dobijene smeše dijastereomernih soli ili derivata, npr. na osnovu različitih rastvorljivosti, pri čemu iz čisto dijastereomernih soli ili derivata, mogu da se izdvoje slobodni antipodi, delovanjem pogodnog sredstva. Naročito upotrebljive, optički aktivne kiseline su npr. D-i L-oblici vinske kiseline ili dibenzoilvinske kiseline, đi-o-tolilvinske kiseline, jabučne kiseline, bademske kiseline, kamforsulfonske kiseline, glutaminske kiseline, asparaginske kiseline ili kinične kiseline. Kao optički aktivni alkohol u obzir dolazi, na primer, (+)-ili (-)-mentol, a kao optički
aktivna acil grupa u amidima, na primer, (+)-ili (-)-mentiloksikarbonil.
Dalje, dobijena jedinjenja formule I mogu da se prevedu u svoje soli, naročito za farmaceutsku primenu, u svoje fiziološki podnošljive soli, sa neorganskim ili organskim kiselinama. Kao kiseline, za to u obzir dolaze npr. hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili maleinska kiselina.
Osim toga, ako tako dobijena nova jedinjenja formule I sadrže karboksi, hidroksifosforil, sulfo ili 5-tetrazolil grupu, ona kasnije mogu, ako se želi, da budu prevedena u svoje soli sa neorganskim ili organskim bazama, naročito za farmaceutsku primenu, u svoje fiziološki prihvatljive soli. Pogodne baze za to obuhvataju, na primer, natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, arginin, cikloheksilamin, etan-olamin, dietanolamin i trietanolamin.
Jedinjenja opštih formula II do XIII koja se koriste kao polazni materijali u nekim slučajevima su poznata iz literature ili se mogu dobiti prema postupcima poznatim iz literature (cf. primere I do XVI).
Kao što je prethodno već pomenuto, jedinjenja opšte formule I, prema pronalasku ili njihove fiziološki prihvatljive soli imaju dragocena farmakološka svojstva, naročito inhibiciono dejstvo na transdukciju signala posredstvom receptora epider-malnog faktora rasta (EGF-R), a to se može postići, na primer, inhibiranjem veziva-nja liganda, dimerizacijom receptora ili same tirozin kinaze. Takođe je moguće blokiranje transmisije signala ka komponentama koje se nalaze u produžetku.
Biološka svojstva novih jedinjenja ispitivana su na sledeći način:
Inhibicija transmisije signala posredstvom EGF-R može da se prikaže, npr. sa ćelijama koje eksprimiraju humani EGF-R a čije preživljavanje i proliferacija zavise od stimulacije od strane EGF ili TGF-alfa. Tu je upotrebljena ćelijska linija mišjeg porekla koja zavisi od interleukina-3 (IL-3) koja je genetički modifikovana da eks-primuje funkcionalni humani EGF-R. Proliferacija tih ćelija poznata kao F/L-HERc može zato da bude stimulisana ili sa mišjim IL-3 ili sa EGF (cf. von Riiden, T et. al. u EMBO J. 7,2749-2756 (1988) i Pierce, J. H. et al. u Science 239, 628-631 (1988)).
Polazni materijal upotrebljen za F/L-HERc ćelije bila je ćelijska linija FDC-Pi, čije su dobijanje opisali Dexter, T. M. et al. u J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). Alternativno, međutim, mogu da se upotrebe takođe i druge ćelije koje zavise od faktora rasta (cf. na primer, Pierce, J. H. et al. u Science 239. 628-631 (1988), Shibuva, H. et al. u Cell 70, 57-67 (1992) i Alexander, W. S. et al. u EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Za ekspresiju humane EGF-R cDNK (cf. Ullrich, A et al u Nature 309, 418-425 (1984) upotrebljeni su rekombinantni retrovirusi kao što su opisali Riiden, T. et al., EMBO J. Z, 2749-2756 (1988), osim što je retrovirusni vektor LXSN (cf. Miller, A. D. et al, u BioTechniques 7, 980-990 (1989) upotrebljen za ekspresiju EGF-R cDNK, a linija GP+E86 (cf. Markowitz, D. et al. u J. Virol. 62,1120-1124 (1988) je upotrebljena kao noseća ćelija.
Test je izvođen na sledeći način:
F/L-HERc ćelije su gajene u RPMI/1640 medijumu (BioWhittaker), uz dodatak 10% fetusnog seruma govečeta (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamina (BioWhittaker), standardnih antibiotika i 20 ng/ml humanog EGF (Promega), na 37 °C i sa 5% CO2. Da bi se ispitala inhibitorska aktivnost jedinjenja prema pronalasku, u pločama sa 96 bunarčića kultivisano je u triplikatu, po 1,5 x IO<4>ćelija po bunarčiću, u gornjem medijumu (200 ul), a proliferacija ćelija je stimulisana ili sa EGF (20 ng/ml) ili sa mišjim IL-3. Upotrebljeni IL-3 je dobijen iz supernatanata kulture ćelijske linije X63/0 mIL-3 (cf. Karasuyama, H. et al. u Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988). Jedinjenja prema pronalasku rastvarana su u 100% dimetilsulfoksidu (DMSO) i dodavana u kulture sa različitim razblaženjima, a maksimalna koncentracija DMSO bila je 1%. Kulture su inkubirane 48 sati na 37 °C.
Za određivanje inhibitorske aktivnosti jedinjenja prema pronalasku realativan broj ćelija je meren u O.D. jedinicama upotrebom Cell Titer 96™ AQueousNon-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Relativan broj ćelija izračunavan je kao procenat kontrolne grupe (F/L-HERc ćelije bez inhibitora) a koncentracija aktivne supstance koja inhibira proliferaciju ćelija za 50% (IC5o) je izvođena odatle.
Dobiieni su sledeći rezultati:
Jedinjenja opšte formule I, na osnovu pronalaska, prema tome inhibiraju transduk-cioni signal tirozin kinaza, kao što je prikazano primerom humanog EGF receptora, pa su zato korisna za tretiranje patofizioloških procesa izazvanih hiperfunkcijom tirozin kinaza. To su npr. benigni ili maligni tumori, naročito tumori epitelnog i neuro-epitelnog porekla, metastaziranje i abnormalna proliferacija vaskularnih endotel-nih ćelija (neoangiogeneza).
Jedinjenja prema pronalasku takođe su korisna za prevenciju i lečenje oboljenja disajnih puteva i pluća koja su praćena povećanjem ili promenom produkcije sluzi izazvane stimulisanjem od strane tirozin kinaza, npr. kod inflamatornih oboljenja disajnih puteva kao što su hronični bronhitis, hronični opstruktivni bronhitis, astma bronhiektazija, alergijski ili ne-alergijski rinitis ili sinuzitis, cistična fibroza, nedostatak ođ-antitripsina ili kašljevi, plućni emfizemi, plućna fibroza i hiperaktivni disajni putevi.
Jedinjenja su takođe pogodna za lečenje oboljenja gastrointestinalnog trakta i žučnih kanala i žučne kese, koja su u vezi sa prekidom aktivnosti tirozin kinaza, kao što se može sresti, npr. u hroničnim inflamatornim promenama kao što su ho-lecistitis, Kronova bolest, ulcerativni kolitis i ulceri u gastrointestinalnom traktu ili što se može sresti kod oboljenja gastrointestinalnog trakta koja su povezana sa povećanim sekrecijama, kao što je Menetrier-ova bolest, sekrecioni adenomi i sindrom gubljenja proteina, a takođe i za lečenje nosnih polipa i polipa gastrointestinalnog trakta, različitog porekla, kao što su npr. vilusni ili adenomatozni polipi debelog creva, ali takođe i polipi u naslednom polipoznom debelom crevu, crevni polipi kod Gardner-ovog sindroma, polipi kroz ceo gastrointestinalni trakt kod Peutz-Jegher sindroma, inflamatorni pseudopolipi, juvenilni polipi, Colitis cvstica profunda i Pneumatosis cystoides intestinales.
Osim toga, jedinjenja opšte formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli mogu se upotrebni za lečenje bubrežnih oboljenja, naročito kod cističnih promena kao što su cistični bubrezi, za lečenje bubrežnih cisti koje mogu biti idiopatske po poreklu ili se javljaju kod sindroma kao što su npr. tuberkulozna skleroza, kod von-Hippel-Lindau sindroma, kod nefronoftize i sunđerastog bubrega i drugih oboljenja izazvanih nenormalnom funkcijom tirozin kinaza, kao što su npr. epidermna hiperproliferacija (psorijaza), inflamatorni procesi, oboljenja imunskog sistema, hiperproliferacija hematopoiet-skih ćelija, itd.
Zbog svojih bioloških svojstava jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti sama, kao takva, ili zajedno sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjima, na primer u terapiji tumora, u monoterapiji ili zajedno sa drugim anti-tumorskim terape-utskim sredstvima, na primer, u kombinaciji sa inhibitorima topoizomeraze (npr. etopozid), inhibitorima mitoze (npr. vinblastin), jedinjenjima koja reaguju sa nukle-inskim kiselinama (npr. cis-platin, ciklofosfamid, adriamicin), hormonskim antago-nistima (npr. tamoksifen), inhibitorima metabolitičkih procesa (npr. 5-FU itd.), citokinima (npr. interferoni), antitelima itd. Za lečenje oboljenja respiratornog trakta, ova jedninjenja mogu da se koriste sama ili zajedno sa drugim terapeut-skim agensima za disajne puteve, kao što su supstance koje imaju sekretolitičku, bronholitičku i/ili antiinflamatornu aktivnost. Za lečenje oboljenja u domenu gastrointestinalnog trakta, ova jedinjenja mogu takođe da se daju sama ili zajedno sa supstancama koje deluju na pokretljivost ili sekreciju ili na inflamatorne supstance. Takve kombinacije mogu da se daju ili jednovremeno ili u navratima.
Ova jedinjenja mogu da se daju ili sama ili zajedno sa drugim aktivnim supstancama, intravenskim, supkutanim, intramuskularnim, intrarektalnim, intraperitonal-nim ili intranazalnim putem, inhaliranjem ili transdermalno ili oralno, a aerosolne formulacije su naročito pogodne za inhaliranje.
Za farmaceutsku primenu jedinjenja prema pronalasku se obično koriste kod toplokrvnih kičmenjaka, naročito ljudi, u dozama od 0,01-100 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,1-15 mg/kg. Za davanje ona se formulišu sa jednim ili sa više uobičajeih inertnih nosača i/ili razblaživača, npr. sa kukuruznim škrobom, laktozom, glukozom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum-stearatom, polivinil-pirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, voda/etanolom, voda/glicerinom, voda/sorbitolom, voda/polietilenglikolom, propilenglikolom, stearilalkoholom, karboksimetilcelulozom ili masnim supstancama, kao čvrsta mast ili njihove pogodne smeše, u uobičajene galenske preparate kao što su nepresvučene ili obložene tablete, kapsule, prahovi, suspenzije, rastvori, sprejovi ili supozitorije.
Sledeći primeri treba da ilustruju ovaj pronalazak, ne ograničavajući ga:
Pripremanje polaznih jedinjenja:
Primer I
4-( 3- hloro- 4- fluorofenilamino)- 6-[ 3-(^
oksi]- 7- metoksi- hinazolin
U 20 ml dimetilformamida, 8 sati na 80 °C, mešano je 500 mg 4-(3-hloro-4-fiuoro-fenilamino)-6-hidroksi-7-metoksi-hinazolina, 600 mg l-[3-(metansulfoniloksi)-propil]-4-terc.butiloksikarbonil-piperazina (pripremljen reakcijom l-(3 hidroksipropil)-4-terc.-butiloksikarbonil-piperazina sa anhidridom metansulfonske kiseline, u prisustvu trietilamina) i 520 mg kalijum-karbonata. Dodato je daljih 300 mg piperazino jedinjenja pa je mešanje nastavljeno još 4 sata na 80 °C. Reakciona smeša je koncentrovana otparavanjem a ostatak je razdeljen između vode i etilacetata. Organska faza je koncentrovana uparavanjem a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom, sa etilacetatom.
Prinos: 700 mg (82 teor.%),
Rfvrednost: 0,29 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H) = 544,546
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru I:
(1) 4-(3-hloro-4-fluorofenilamino)-6-[3-(l-terc.-butiloksikarbonil-4-piperidinil)-propiloksi]-7-metoksi-hinazolin
Rfvrednost: 0,70 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
(2) (5>4-[(3-bromofenil)amino)-6-{[l-(terc.-butiloksikarbonil)-pirolidin-2-il]-metoksi} -7-metoksi-hinazolin
tačka topljenja: 178 °C
maseni spektar (ESI-) : m/z = 527, 529 [M-H]"
(3)( R)- 4-[ (3-bromofenil) amino) -6- {[ 1- (terc.-butiloksikarbonil) -pirolidin-2-il]-metoksi} -7-metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0,65 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar (EI) : m/z = 528, 530 [M]<+>
(4) (6)4-[(3-hloro4-fluoro-fenil)amino]-6-{[l-(terc.-butiloksikarbonil)-pirolidin--2-11] metoksi} -7-ciklopentiloksi-hinazolin
Rfvrednost: 0,76 (silikagel; memenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10 : 0,1)
maseni spektar (ESI-) : m/z = 555, 557 [M-H]'
(5) (5) -4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6- {[ 1- (terc.-butiloksikarbonil-piroli-din-2-il] metoksi} -7-ciklopenitlmetoksi-hinazolin
tačka topljenja: 210-211,5 °C
maseni spektar (ESI-): m/z = 569,571 [M-H]'
Primer II
4-( 3- hloro- 4- fluorofenilamino)- 6-[ 3-( l- piDerazinil)- propiloksi]- 7- metoksi- hinazolin
Sa 1,5 ml trifluorosirćetae kiseline mešano je 600 mg 4-(3-hloro-4-lfuorofenilam-ino) -6- [3- (4-terc.-butiloksikarb onil-piperazino) -propiloksi]-7-metoksi-hinazolina, u 5 ml metilenhlorid a, 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana uparavanjem pa je dodat 2M NaOH. Dekantiranjem je odvojen lepljivi ostatak, koji je prebačen u metanol, uparavanjem je izvršeno koncentrovanje pa je ostatak rastrljan sa dietiletrom.
Prinos: 280 mg (50 teor.%),
Rf vrednost: 0,49 (aluminijum-oksid; etilacetat/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 9 :1:0,1)
maseni spektar (M + H)<+>= 446,448
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru II:
(1) 4-(3-hloro-4-fluorofenilamino) -6-[3-(4-piperidinil) propiloksi]-7-metoksi--hinazolin
Rfvrednost: 0,33 (aluminijura-oksid; etilacetat/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 9 :1:0,1)
maseni spektar (M + H)<+>= 445,447
(2) (5) -4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[ (pirolidin-2-il) metoksi]-7-metoksi-hinazolin tačka topljenja: 143 °C
maseni spektar (ESI<+>): m/z = 429,431 [M + H]<+>
(3) ( R) -4-[(3-bromofenil) amino]-6-[ (pirolidin-2-il) metoksi]-7-metoksi-hinazolin Rfvrednost: 0,21 (silikagel; etilacetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 9:1: 0,1) (4) (^-4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(pirolidin-2-il)metoksi]-7-ciklopentiloksi-hinazolin
Rfvrednost: 0,18 (silikagel; metilenhloriđ/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:0,1)
maseni spektar (ESI-) : m/z = 455,457 [M-H]"
(5) (6)-4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(pirolidin-2-il)metoksi]-7-ciklopentilmetoksi-hinazolin
Rfvrednost: 0,36 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0,1)
maseni spektar (ESI+) : m/z = 471,473 [M + H]<+>
Primer III
Etilestar N-( 3- bromopropil) sarkozina i etilestar N-( 3- hloropropil) sarkozina
U 2,4 g hidrohlorida etilestra sarkozina i 6 ml N-etil-diizopropilamina, u 50 ml acetonitrila, dokapano je 6,9 ml 1,3-dibromopropena, u 20 ml acetonitrila. Posle mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi smeša je koncentrovana uparavanjem pa je ostatak razdeljen između etilacetata i vode. Organska faza je koncentrovana uparavanjem a ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (etilacetat/metanol-9:l).
Prinos: 0,77 g,
Rf vrednost: 0,80 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar: M<+>= 237,239 i 193,195
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru III:
(1) Metilestar (5)-N-(3-bromopropil)prolina i metiiestar (5)-N-(3-hloropropil)-prolina
Rf vrednost: 0,84 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar: (EI) : m/z = 249,251 [M]<+>i 205,207 [M]<+>
(2) Metilestar ($-N-(3-bromopropil)prolina i metilestar ($-N-(3-hloropropil)-prolina
Rf vrednost: 0,84 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar: (EI): m/z = 249,251 [M]<+>i 205,207 [M]<+>
Primer W
4 -\( 3- bromofenil) amino]- 6 - ( 2- brometoksi) - 7- metoksi- hinazolin
U 3,50 g 4-[(3-bromofenil) amino]-6-hidroksi-7-metoksi-hinazolina, u 350 ml dimetilformamida dodato je 7,00 g kalijum-karbonata i 8,70 ml dibromoetana. Reakciona smeša je mešana dva sata na 85 °C. Zatim je smeša koncentrovana uparavanjem a uljasti ostatak je razmućen u metanolu. Nastali svetložuti talog je odfiltriran uz pomoć vakuuma pa je osušen.
Prinos: 3,70 g (81teor.%),
Rf vrednost: 0,44 (silikagel, etilacetat),
maseni spektar (ESI<+>): m/z = 452,454,456 [M + H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru IV:
(1) 4-[(3-hloro4-fluoro-fenil)aarino]-6^(2-bromo-etoksi)-7-ciklopentiloksi-h Rfvrednost 0,74 (silikagel; melilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10 :1)
maseni spektar (ESI-) : m/z = 478,480, 482 [M-H]-
(2) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-ciklopentiloksi-7- (2-bromo-etoksi) -hinazolin Rfvrednost: 0,65 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:0,1)
maseni spektar (ESI-) : m/z = 478,480,482 [M-H]'
PrimerV
4-[ ( 3- bromofenil) amino]- 6- hidroksi- 7- metoksi- hinazolin
Sa 35 ml 40% rastvora natrijum-hidroksida pomešano je 34,50 g 4-[(3-bromo-fenil)-amino]-6-metilkarboniloksi-7-metoksi-hinazolina, u 350 ml etanola. Reakciona smeša je mešana tri sata na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša koncentrovana uparavanjem, ostatak je prebačen u vodu i neutralisan sa 2M hlorovodomčnom kiselinom. Stvoreni talog je odfiltriran uz pomoć vakuuma pa osušen tokom noći u sušnici sa cirkulacijom vazduha, na 50 °C.
Prinos: 28,30 g (92 teor.%),
tačka topljenja: 299 °C
maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 346,348 [M + H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru V:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-benziloksi-7-hidroksi-hinazolin (reakcija je izvedena sa koncentrovanim vodenim rastvorom amonijaka u metanolu) Rf vrednost: 0,54 (silikagel;metilenhloird/ metanol =9:1)
maseni spektar (ESP) : m/z = 396,398 [M + H]<+>
(2) 4-[ (3-hloro-4-lfuoro-fenil) amino]-6-ciklopentiloksi-7--hidroksi-hinazoliri (reakcija je izvedena sa koncentrovanim vodenim rastvorom amonijaka u metanolu)
Rfvrednost: 0,53 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovan vodeni rastvor amonijaka = 90:10 :0,1)
maseni spektar (ESP) : m/z = 374,376 [M + H]<+>
Primer VI
4-[( 3- bromofenil) aminoj- 6- metilkarboniloksi- 7- metoksi- hinazolin
U 30,00 g 4-hloro-6-metilkarboniloksi-7-metoksi-hinazolina, u 600 ml izopropano-la, dodato je 13,0 ml 3-bromoanilina. Reakciona smeša je refluksovana oko 4 sata. Zatim je reakciona smeša ostavljena da se ohladi. Nastali talog je odfiltriran pomoću vakuuma, dobro opran hladnim izopropanolom i osušen.
Prinos: 34,57 g (75 teor.%),
tačka topljenja: 238 °C
maseni spektar (ESP): m/z = 388,390 [M + H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru VI:
(1) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-benziloksi-7-metilkarboniloksi-hinazolin Tačka topljenja: 267-268 °C
maseni spektar (ESP) : m/z = 438,440 [M + H]<+>
(2) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-ciklopentiloksi-7-metilkarboniloksi--hinazolin
Rfvrednost: 0,73 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovan vodeni rastvor amonijaka = 90:10:0,1)
maseni spektar (ESP): m/z - 416,418 [M + H]<+>
Primer VII
4-[ ( 3- bromofenil) aniinol- 6- oksiranilmetoksi- 7- metoksi- hinazolin
U 5,00 g 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-hidroksi-7-metoksi-hinazolina i 4,75 g kalijum-karbonata, u 50 ml dimetilsulfoksida, dodat je 1,50 ml epibromohidrina. Reakciona smeša je mešana dva dana na 50 °C. Zatim je razblažena sa oko 150 ml vode pa je mešano još dva sata. Nastali talog je odfiltriran uz pomoć vakuuma a prečišćen je hromatografijom na koloni sa silikagelom sa etilacetatom kao eluentom.
Prinos: 850 mg (15 teor.%),
tačka topljenja: 230-245 °C,
maseni spektar (ESP) : m/z = 402,404 [M + H]<+>
Primer VIII
Dihidrohlorid dimetil 2-( piperazin- l- il)- sukcinata
U smeši 100 ml metanola i 4,50 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline, u prisustvu 4,00 g paladijuma (10% na aktivnom uglju), hidrogenovano je 8,70 g dimetil 2-(4-benzil-piperazin-l-il)-sukcinata, na sobnoj temperaturi sve dok izra-čunata količina vodonika nije utrošena (oko jedan sat). Zatim je katalizator uklonjen filtriranjem pomoću vakuuma a filtrat je koncentrovan uparavanjem. Dobijena je čvrsta supstanca nalik na beo gel.
Prinos: 4,18 g,
Rfvrednost: 0,80 (na gotovoj TLC ploči reverzna faza (E. Merck), acetonitril/- voda/trifluorosirćetna kiselina = 1:1:1)
maseni spektar (ESP): m/z = 231 [M + H]<+>
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno primeru VIII:
(1) dihdrohlorid dimetil 3-(piperazin-l-il)-glutarata
Rfvrednost: 0,80 (na gotovoj TLC ploči reverzna faza (E. Merck), acetonitril/- voda/trifluorosirćetna kiselina = 1:1:1)
maseni spektar (ESI<+>): m/z = 254 [M + H]<+>
Primer K
Dimetil 2- ( 4- benzil- piperazin- l- il) - sukcinat
U 10,0 ml N-benzil-piperazina, u 15 ml dioksana, dodato je 7,22 ml dimetil maleata. Reakciona smeša je mešana pola sata na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša refluksovana još oko tri sata. Na kraju je reakciona smeša uparena do suva. Zaostalo je oranž-žuto ulje koje polako kristališe.
Prinos: 21,3 g (sirov proizvod)
Rfvrednost: 0,85 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10 : 0,5)
maseni spektar (EI) : m/z = 320 [M]<+>
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno primeru IX:
(1) dimetil 3-(4-benzil-piperazin-l-il)-glutarat (reakcija sa dimetil glutakonatom) Rf vrednost 0,49 (silikagel; cikloheksan/etilacetat = 1:1)
maseni spektar (EI) : m/z = 334 [M]<+>
Primer X
4-[( 3- hloro4- fluoro- fenil) amino]- 6^ hidroksi7- ciklopentiloksi- hinazolin
U 1,95 g 4-[(3-hloro4-fluoro-fenil)armno]-6-benziloksi-7-ciklopentiloksi-hinazolm dodato je 10 ml trifluorosirćetne kiseline pa je dobijeni tamno braon rastvor mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Dodato je daljih 5 ml trifluorosirćetne kiseline pa je smeša mešana približno 2,5 sata na 50 °C dok se reakcija ne završi. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuo,razblažena sa vodom, podešeno je pH 8 - 9 dodavanjem koncentrovanog vodenog rastvora amonijaka. Talog je odfiltriran pomoću vakuuma, opran vodom i osušenin vacuona 60 °C.
Prinos: 1,45 g (92 teor.%),
Rf vrednost: 0,56 (silikagel; metilen hlorid/metanol 9:1)
maseni spektar (ESP) : m/z = 372,374 [M-H]-
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno primeru X:
(1) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-hidroksi-7-ciklopentilmetoksi-hinazolin Rfvrednost 0,73 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90 :10: 0,1)
maseni spektar (ESP) : m/z = 386, 388 [M-H]"
Primer XI
4-[( 3- hloro- 4- fluoro- fenil) amino]- 6- benziloksi- 7- ciklopentiloksi- hinazolin
U smešu 2,30 g 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-benziloksi-7-hidroksi-hinazolina i 6,00 g kalijum-karbonata, u 6 ml N,N-dimetil-formamida, dodato je 0,65 ml bromociklopentana pa je reakciona smeša mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati još 3,00 g kalijum-karbonata i 4 kapi bromociklopentana, pa je reakciona smeša mešana 2,5 sata na 50 °C. Reakciona smeša je razdeljena između etilacetata i vode pa je vodeni sloj ekstrahovan etilacetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa koncentrovanim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni preko magnezijum-sulfata i koncentrovaniin vacuo.Uljasti ostatak je rastrljan sa metanolom, dobijeni talog je odfiltriran, opran hladnim metanolom i osušenin vacuo.Prinos: 2,09 g (77 teor.%),
Rf vrednost: 0,63 (silikagel; metilen hlorid/metanol 9:1)
maseni spektar (ESI") : m/z - 462,464 [M-H]'
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno primeru XI:
(1) 4-[ (3-hloro-4-lfuoro-fenil) armno]-6-benziloksi-7-ciklopentilaretoksi-hm Rfvrednost: 0,84 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
maseni spektar (ESI<+>) : m/ z = 478,480 [M + H]<+>
Primer XII
4- hloro- 6- benziloksi- 7- metilkarboniloksi- hinazolin
Pripremljen reakcijom e-benziloksi^-metilkarboniloksi-S^-hinazolin^ona sa tionilhloridom u prisustvu katalitičke količine N,N-dimetil-formamida. Prinos: 98 teor%,
Rfvrednost: 0,86 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10 : 0,1)
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno primeru XII:
(1) 4-hloro-6-ciklopentiloksi-7-metilkarboniloksi-hinazolin
Rfvrednost: 0,69 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10 : 0,1)
Primer XIII
6- benziloksi- 7- metilkarboniloksi- 3J¥hinazolin- 4- on
Pripremljen reakcijom 6-benziloksi-7-hidroksi-3J¥hinazolin-4-ona sa anhidridom sirćetne kiseline u piridinu.
Prinos: 68 teot%,
tačka topljenja: 231-233 °C
maseni spektar (ESP) : m/ z - 309 [M-H]"
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno primeru XIII:
(1) 6-ciklopentiloksi-7-metilkarboniloksi-3^fhinazolin-4-on
Rfvrednost: 0,57 (silikagel; raetilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:0,1)
maseni spektar (ESI'): m/z = 287 [M-H]-
PrimerXrV
6- benziloksi- 7- hidroksi- 3i£hinazolin- 4- on
Pripremljen reakcijom 2-amino-4-hidroksi-5-benziloksi-benzoeve kiseline sa forma-midin acetatom u etanolu.
Prinos: 72 teor.%,
Rfvrednost 0,45 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vođeni rastvor amonijaka = 90:10:0,1)
maseni spektar (ESP) : m/z = 267 [M-H]"
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno primeru XP7:
(1) 6-ciklopenitloksi-7-hidroksi-3.ffhinazolin-4-on
Rfvrednost 0,42 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0,1)
maseni spektar (EI) : m/z = 246 [M]<+>
Primer XV
2- amino- 4- hidroksi- 5- benziloksi- benzoeva kiselina
Pripremljena katalitičkim hidrogenovanjem 2-nitro 4-hidroksi-5-benziloksi-benz-oeve kiseline sa Raney niklom, u metanolu.
Prinos: 71 teor.%,
Rfvrednost 0,53 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:0,1)
maseni spektar (ESP) : m/z = 258 [M-H]"
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno primeru XV:
(1) 2-amino-4-hidroksi-5-ciklopentiloksi-benzoeva kiselina Rfvrednost: 0,38 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor
amonijaka = 90 :10: 0,1)
maseni spektar (ESI") : m/z = 236 [M-H]"
PrimerXVI
2- nitro- 4- hidroksi- 5- benziloksi- benzoeva kiselina
U smešu 20,30 g 6-nitro-benzo[l,3]dioksol-5-karboksilne kiseline i 81,2 ml ben-zilalkohola, u 120 ml dimetilsulfoksida ohlađeno u kupatilu led/voda, u porci-jama je dodato 4,8 g natrijuma. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature pa je mešana približno 21 sat. Braonkasto-crven rastvor je razblažen sa 600 ml vode pa je ekstrahovan sa metilenhloriđom. Vodeni rastvor je zakiseljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom pa je dva sata mešan na sobnoj temperaturi. Talog je odfiltriran, opran vodom i osušen.
Prinos 18,63 g (67 teor.%),
tačka topljenja: 172-175 °C,
maseni spektar (ESP) : m/z = 288 [M-H]"
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno primeru XVI:
(1) 2-nitro-4-hidroksi-5-ciklopentiloksi-benzoeva kiselina
Rf vrednost: 0,61 (silikagel; toluen/l,4-dioksan/etanol/sirćetna kiselina = = 90:10:10: 6)
maseni spektar (ESP) : m/z = 266 [M-H]-
Pripremanje finalnih proizvoda:
Primer 1
4- ( 3- hloro- 4- fluorofenilamino) - 6- { 3-[ 4-( metoksikarbonilmetil) - 1- piperazinil]-propiloksi}- 7- metoksi- hinazoliri
U 250 mg 4-(3-hloro-4-fluorofenilamino)-6-[3-(l-piperazinil)propiloksi]-7-metoksi-hinazolina i 0,13 ml N-etil-diizopropilamina, u 5 ml acetonitrila, dokapano je 0,07 ml metirbromoacetata, u 1 ml acetonitrila. Posle 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi smeša je koncentrovana uparavanjem, pomešana je sa vodom pa ekstrahovana sa etilacetatom. Organske faze su oprane rastvorom soli, zatim osušene sa magnezijum-sulfatom pa koncentrovane uparavanjem.
Prinos: 150mg (51 teor.%),
Rfvrednost: 0,54 (silikagel; etilacetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 9:1:0,1)
maseni spektar: (M-H) = 516, 518
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru 1:
(1) 4- (3-hloro-4-flu orofenilamino) -6- {3-[ 1- (metoksikarbonilmeitl) -4-piperidinil]-propiloksi} -7-metoksi-hinazolin
Rfvrednost: 0,79 (silikagel; etilacetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 9:1:0,1)
maseni spektar: M<+>= 516,518
(2) (5) -4-[ (3-bromofenil) amino]-6- ({l-[ (etoksikarbonil) metil]-pirolidin-2-il} - metoksi) -7-metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0,68 (silikagel; etilacetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 9 :1:0,1)
maseni spektar (EI) : m/z = 514, 516 M<+>
(3) C# -4-[ (3-bromofenil) amino]-6- ({1- [ (etoksikarbonil) metil]-pirolidin-2-il} - metoksi) -7-metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0,75 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar (EI) : m/z = 514, 516 M<+>
(4) (5) -4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6- ({1- (metoksikarbonil) metil]-pirolidin-2--il}metoksi)-7-ciklopentiloksi-hinazolin
Rfvrednost: 0,59 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0,1)
maseni spektar (ESI-) : m/z = = 527, 529 [M-H]'
(5) (^-4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({l-(metoksikarbonil)metil]-piroli-din-2 -il} metoksi) -7-ciklopentilmetoksi-hinazolin
Rfvrednost: 0,67 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:0,1)
maseni spektar (ESP) : m/z = = 541,543 [M-H]"
Primer 2
4- ( 3- hlor o- 4- fluorofenilamino) - 6- ( 3-[ N- ( etoksikarbonilmetiu - N- meitlamino]-
- propiloksi} - 7- metoksi- hinazolin
U 500 mg 4-(3-hloro-4-fluorofenilamino)-6-hidroksi-7-metoksi-hinazolina i 220 mg kalijum-terc.-butoksida, u 15 ml dimetilformamida, dokapano je 380 mg smeše etilestra N-(3-bromopropil)sarkozina i etilestra N-(3-hloropropil)sarkozina, u 5 ml dimetilformamida. Posle 3 sata mešanja na 80 °C i stajanja tokom noći dodato je još 110 mg kalijum-terc.-butoksida i 190 mg sarkozinske smeše pa je reakciona smeša mešana 4 sata na 80 °C. Profiltrirano je, filtrat je koncentrovan uparavanjem, ostatak je prenet u vodu pa je ekstrahovano sa etilacetatom. Organska faza je odvojena, osušena i koncentrovana uparavanjem. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom.
Prinos: 390 mg (52 teor.%),
Rf vrednost: 0,68 (silikagel; etilacetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 9:1:0,1)
maseni spektar: (M-H) = 475,477
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru 2:
(1) (6)-4-[(3-bromofenil)amino]-6-[3-(2-metoksikarbonilpirolidin-l-il)propiloksi]--7-metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0,38 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar (EI) : m/z = 514,516 [M]<+>
(2)( R> -4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[3- (2-metoksikarbonilpirolidin-l-il) propiloksi]-
-7-metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0,41 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar (EI) : m/z = 514, 516 [M]<+>
Primer 3
4-[ ( 3- bromofenil) amino]- 6- ( 2- { 4- f ( etoksikarbonil) metil] piperazin- l- il} etoksi) -
7 - metoksi- hinazolin
U 1,00 g 4-[(3-bromofenil) amino]-6-(2-bromoetoksi)-7-metoksi-hinazolina, u 20 ml acetonitrila, dodato je 1,50 ml diizopropil-etilamina i 1,10 ml l-[ (etoksikarbonil)-metirj-piperazina. Reakciona smeša je mešana dva dana na sobnoj temperaturi. Stvoreni talog je odfiltrirana a filtrat je koncentrovan uparavanjem. Ostatak je pre-bačen u etilacetat i opran jedanput sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogen-karbonata a jedanput sa vodom. Organska faza je osušena preko magnezijum-sulfata i koncentrovana je uparavanje. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni sa silikagelom sa eluentom, etilacetat/etanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (9:1:0,1).
Prinos: 450 mg (38teor.%),
tačka topljenja: 155 °C,
maseni spektar (EI) : m/z = 543, 545 [M]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru 3:
(1) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2- {N-[ (etoksikarbonil) meitl]-N-metilamino } - etoksi) -7-metoksi-hinazolin
Rfvrednost: 0,55 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar (EI): m/z = 488,490 [M]<+>
(2) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2- {N,N-bis[ (etoksikarbonil) meitl]-amino} -etoksi) --7-metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0,38 (silikagel; etilacetat)
maseni spektar (EI) : m/z = 560, 562 [M]<+>
(3) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2-{4-[ 1,2 bis(metoksikarbonil)etil]-piperazin-l-il} - etoksi)-7 -metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0,61 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar (EI) : m/z = 601, 603 [M]<+>
(4) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[2- (4- {l-[ (metoksikarbonil) metil]-2- (metoksikarbonil) -etil} -piperazin-l-il) etoksi]-7 -metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0,51 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar (ESI<+>): m/z = 616, 618 [M + H]<+>
(5) (AJ) -4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6- { 2-[2- (metoksikarbonil) -pirolidin-1--il]etoksi}-7-ciklopentiloksi-hinazolin
Rfvrednost: 0,65 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovan vodeni rastvor amonijaka = 90:10:0,1)
maseni spektar (ESI") : m/z = 527, 529 [M-H]-
(6) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6- (2-{ 4-[ (etoksikarbonil) meitl]-piperazin-l-il}-etoksi) -7 -ciklopentiloksi-hinazolin
Rfvrednost: 0,54 (silikagel; metilenhlorid/metanol/koncentrovan vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0,1)
maseni spektar (ESI') : m/z = 570,572 [M-H]"
(7) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-(2-{N-(2-hidroksi-2-metil-prop-l-il)-N-[(etoksikarbonil)metil]-amino}etoksi)-hinazolin Rf vrednost: 0,28 (silikagel; etilacetat)
maseni spektar (ESP) : m/z = 573,575 [M-H]-
(8) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2- (6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-hinazolin (Ovo jedinjenje je dobijeno tretiranjem jedinjenja pripremljenog u primeru 3(7) sa toluen-4-sulfonskom kiselinom u toluenu).
Rfvrednost: 0,23 (silikagel; etilacetat)
maseni spektar (ESI") : m/z = 527, 529 [M-Hp
(9) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-ciklopentiloksi-7- {2-[N- (2-okso-tetrahidrofuran-3-il)-N-metil-amino]-etoksi}-hinazolin (Polazni materijal, 3-metilami-no-dihidro-furan-2-on, pripremljen je reakcijom 3-bromo-dMdro-furan-2-ona sa N-metilbenzilaminom pa zatim hidrogenolitičkim uklanjanjem benzil grupe). Rf vrednost 0,42 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar (ESI+) : m/z = 515, 517 [M + H]<+>
(10) 4-[ (3-bromo-fenil) amino]-6-(2-{N-(2-hidroksi-2-metil-prop-l-il)-N-[(etoksikarbonil) metil]-amino) -etoksi) -7-metoksi-hinazolin (11) 4-[(3-bromo-fenil) amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7--metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0,33 (silikagel; etilacetat)
maseni spektar (ESP) : m/z = 499,500 [M-H]-
(12) 4-[(3-bromo-4-fluoro-fenil) amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-hinazolin (Polazni materijal, 4-metilamino-dihidro-furan-2--on, pripremljen je reakcijom 3-bromo-dihidro-furan-2-ona 57£furan-2-ona sa N-metil-benzilaminom pa zatim hidrogenolitičkim uklanjanjem benzil grupe).
Rf vrednost: 0,38 (silikagel; etilacetat/metanol = 9:1)
maseni spektar (ESP): m/z « 485,487 [M-H]-
Primer 4
4-[ ( 3- bromofenil) aminol- 6- ( 3- { 4-[ ( etoksikarbonil) metil]- piperazin- l- il}- 2- hidroksi- propiloksi)- 7- metoksi- hinazolin
U 500 mg 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-oksiraniknetoksi-7-metoksi-hinazolina, u 5 ml etanola, dodato je 0,16 ml l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazina. Reakciona smeša je refluksovana oko 6 sati. Zatim je smeša koncentrovana uparavanjem pa je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom, sa eluentom, etilacetat/etanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (9:1: 0,1).
Prinos: 97 mg (14teor.%),
tačka topljenja: 118-122 °C,
maseni spektar (EI) : m/z = 573, 575 [M]<+>
Primer 5
4-[ ( 3- bromofenil) amino]- 6-( 2-[ 4-( karboksimetil)- piperazin- l- il] etoksi}- 7- metoksi- hinazolin
U 100 mg 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-etoksi)-7-metoksi-hinazolina, u 0,30 ml tetrahidrofurana, dodato je 0,19 ml IM rastvora natrijum-hidroksida. Reakciona smeša je mešana tri sata na sobnoj temperaturi. Dodato je još 0,9 ml IM rastvora natrijum-hidroksida pa je smeša mešana tokom noći. Zatim je neutralisano sa IM hlorovodoničnom kiselinom i koncentrovano uparavanjem. Čvrst ostatak je rastrljan sa etilacetatom pa odfiltriran pomoću vakuuma.
Prinos: 100 mg (sadrži oko 0,5 ekvivalenata natrijum-hlorida),
Rfvrednost: 0,50 (TLC ploče gotove za upotrebu, reverzna faza (E. Merck), acetonitirl/voda/trifluorosirćetaa kiselina = 50 : 50 :1)
maseni spektar (ESP) : m/z = 514,516 [M-H]"
Sledeća jedinjenja mogu takođe da se dobiju analogno prethodnim primerima i drugim postupcima poznatim iz literature:
(1) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- ({l-[ (metoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il}metoksi) -7-metoksi-hinazolin (2) 4-[ (3-metilfenil) amino]-6- ({l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il} metoksi) -7-metoksi-hinazolin (3) 4-[ (3-hlorofenil) amino]-6- ({l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il}metoksi) -7-metoksi-hinazolin (4) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6- ({l-[ (etoksikarbonil) metirj-piperidin-4-il}metoksi)-7-metoksi-hinazolin (5) 4-[ (indol-5-il) amino]-6- ({l-[ (etoksikarbonil) meitl]-piperidin-4-il) metoksi) -7-metoksi-hinazolin (6) 4-[ (1-feniletil) amino]-6- ({l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il} metoksi) -7-metoksi-hinazolin (7) 4-[ (3-etinilfenil) amino]-6- ({l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il} metoksi) -7-metoksi-hinazolin (8) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- ({l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il} metoksi) -7-metoksi-hinazolin (9) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- ({l-[ (heksiloksikarbonil) metil]-piperidin-4-il}-metoksi) -7-metoksi-hinazolin (10) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-({l-[2-(etoksikarbonil)etil]-piperidin-4-il}-metoksi) -7-metoksi-hinazolin (11) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- ({l-[3-(etoksikarbonil) propil]-piperidin-4-il>-metoksi) -7-metoksi-hinazolin (12) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- ({l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-3-il} -metoksi) -7-metoksi-hinazolin (13) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- ({l-[ (etoksikarbonil) metil]-pirolidin-2-il} -metoksi) -7-metoksi-hinazolin (14) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-({l-[ (dimetoksifosforil) metil]-piperiđin-4-il}-metoksi) -7-metoksi-hinazolin (15) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(l-{[(metoksi) (metil)fosforil]metil}-piperidin-4-il)metoksi]-7-metoksi-hinazolin (16) 4-[(3-bromofenil)anodno]-6-({l-[l,2-bis(etoksikarbonil)eitl]-piperidin-4-il}-metoksi)-7-metoksi-hinazolin (17) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[(l-{ l-[(etoksikarbonil)metil]-2-(etoksikarbonil)-etil}-piperidin-4-il)metoksi]-7-metoksi-hinazolin (18) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2-{l-[ 1-(metoksikarbonil) etil]-piperidin-4-il}-etoksi) -7-metoksi-hinazolin (19) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(2-{l-[(metoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il}-etoksi) -7-metoksi-hinazolin (20) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(metoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-etoksi) -7-metoksi-hinazolin (21) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(2-{4-[ (etoksikarbonil) metilj-piperazin-l-il}-etoksi) -7-metoksi-hinazolin (22) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(2-{l-[(etoksikarbonil)metirj-piperidin-4-il}-etoksi) -7-metoksi-hinazolin (23) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2- {1-[1,2-bis (etoksikarbonil) etil]-piperidin-4-il} etoksi) -7-metoksi-hinazolin (24) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[l,2-bis(etoksikarbonil)etil]-piperazin-l-il} etoksi) -7-metoksi-hinazolin (25) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[2-(4-{l-[ (etoksikarbonil)metil]-2-(etoksikarbonil)-etil}-piperazin-l-il)etoksi]-7-metoksi-hinazolin (26) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[2-(1-{l-[ (etoksikarbonil)metil]-2-(etoksikarbonil)-etil}-piperidin-4-il)etoksi]-7-metoksi-hinazolin (27) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{2-[2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]etoksi>-7-metoksi-hinazolin (28) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{2-[2-(etoksikarbonil)-piperidin-l-il]etoksi}-7-metoksi-hinazolin (29) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (3- {l-[ (metoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il} - propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (30) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(3-{4-[ (metoksikarbonil) metii]-piperazin-l-il}-propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (31) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (3- {4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il}-propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (32) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (3- {l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il} - propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (33) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(3-(l-[(etoksikarbonil) metil]-pipeirdin-4-il}-2-hidroksi-propiloksi)-7-metoksi-hinazolin (34) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (3- {4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il} -2-hidroksi-propiloksi)-7-metoksi-hinazolin (35) 4-[(3-metilfenil)amino]-6-(3-{4-[(etokvSikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (36) 4-[(3-hlorofenil) amino]-6-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (37) 4-[ (indol-5-il) amino]-6- (3- {4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il} -propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (38) 4-[ (1-feniletil) amino]-6-(3-{4-[(etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il}-propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (39) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-{ 3-[2-(metoksikarbonil)metil]-piroliđin-l-ii]-propiloksi}-7-metoksi-hinazolin (40) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{3-[3-(metoksikarbonil)-4-metil-piperazin-l-il]-propiloksi} -7-metoksi-hinazolin (41) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- ({l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il} metoksi) -7-etoksi-hinazolin (42) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-({l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il}metoksi) -7- (2-metoksietoksi) -hinazolin (43) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{ l-[(etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il}-etoksi) -7- (2-metoksietoksi) -hin azolin (44) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-etoksi) -7- (2-metoksietoksi)-hinazolin (45) 4-[(3-bromofenil) amino]-6-(2-{4-[(etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il}-etoksi) -7-etoksi-hinazolin (46) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (3- {l-[ (etoksikarbonil) metil]-pipeirdin-4-il} - propiloksi)-7-etoksi-hinazolin (47) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(3-{4-[(etoksikarbonil) metirj-piperazin-l-il}-propiloksi) -7-(2-metoksietoksi) -hinazolin (48) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(3-{l-[(dimetoksifosforil)metil]-piperidin-4-il}-propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (49) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{4-[(dimetoksifosforil)metil]-piperazin-l-il} - propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (50) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[3-(4-{[(metoksi) (etil)fosforil] metil}-piperazin-l-il)-propiloksi]-7-metoksi-hinazolin (51) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[3-(l-{[(metoksi)(etil)fosforil]meitl}-piperidin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-hinazolin (52) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{4-[l,2-bis(etoksikarbonil)etil]-piperazin-l-il}-propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (53) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[3-(l-{l-[(etoksikarbonil)metil]-2-(etoksikarbonil)-etil}-piperidin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-hinazolin (54) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(4-{ l-[(etoksikarbonil)meiti]-piperidin-4-il}-bu-tiloksi) -7-metoksi-hinazolin (55) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-bu-tiloksi) -7-metoksi-hinazolin (56) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2- {N-[ (etoksikarbonil) meitl]-N-meitlamino } - etoksi) -7-metoksi-hinazolin (57) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(2-{N, N-bis[ (etoksikarbonil)metil]-amino} etoksi)--7-metoksi-hinazolin (58) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{N-[ (etoksikarbonil)metil]-N-etilamino}etoksi) -7-metoksi-hinazolin (59) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2- {N-[ (etoksikarbonil) metil]-N- (ciklopropil-metil) -amino } etoksi) -7-metoksi-hinazolin (60) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(2-{[ (etoksikarbonil) metil]-amino}etoksi)-7-metoksi-hinazolin (61) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2- {N-[ (etoksikarbonil) metil]-N-ciklopropil-amino} etoksi) -7-metoksi-hinazolin (62) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(2-{ N-[ (metoksikarbonil) metil]-N-metilami-no} etoksi) -7-metoksi-hinazolin (63) 4-[(3-bromofenil) amino]-6-(3-{N-[ (metoksikarbonil) metil]-N-metilarni-no} propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (64) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{N,N-bis[(metoksikarbonil)metil]amino}-propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (65) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(3-{[(etoksikarbonil)metil]amino}propiloksi)-7-metoksi-hinazolin (66) 4-[(3-bromofenil) amino]-6-(4-{N-[ (etoksikarbonil) metil]-N-metilamino}-butiioksi) -7-metoksi-hinazolin (67) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(4-{N(N-bis[(etoksikarbonil)metil]amino}but-iloksi) -7-metoksi-hinazolin (68) 4-[(3-bromofenil) amino]-6-({4-[(metoksikarbonil)metil]-2-okso-morfolin-6-il}metiloksi)-7-metoksi-hinazolin (69) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[ (4-metil-2-okso-morfolin-6-il) metiloksi]-7-metoksi-hinazolin (70) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[ (2-okso-morfolin-6-il) metiloksi]-7-metoksi-hinazolin (71) 4-[ (4-amino-3,5-đibromo-fenil) amino]-6-(3-(4-[ (metoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il} propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (72) 4-[ (4-amino-3,5-dibromo-fenil)amino]-6-(3-{ l-[(metoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il} propiloksi) -7-metoksi-hinazolin (73) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6,7-bis (2- {N-[ (etoksikarbonil) metil]-N-metilami-no} etoksi) -hinazolin (74) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6,7-bis(3-{N-[(etoksikarbonil) metil]-N-metilami-no) propiloksi) -hinazolin (75) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[3-(morfolino)propiloksi]-7-[(etoksikarbonil)-metoksi]-hinazolin (76) 4-[(3-bromofenil) amino]-6-[2-(morfolino)etoksi]-7-[ (etoksikarbonil) metoksi]-hinazolin (77) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-({l-[(metoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}-metoksi) -6-metoksi-hinazolin (78) 4-[(3-metilfenil) amino]-7-({l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il}-metoksi) -6-metoksi-hinazolin (79) 4-[(3-hlorofenil)amino]-7-({l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}-metoksi) -6-metoksi-hinazolin (80) 4-[ (3-hloro-4-lfuoro-fenil) amino]-7-({ l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}-metoksi)-6-metoksi-hinazolin (81) 4-[ (indol-5-il) amino]-7-({l-[(etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il}-metoksi) -6-metoksi-hinazolin (82) 4-[(l-feniletil)amino]-7-({l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}-metoksi) -6-metoksi-hinazolin (83) 4-[(3-etinilfenil)amino]-7-({l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}-metoksi) -6-metoksi-hinazolin (84) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}-metoksi) -6-metoksi-hinazolin (85) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- ({l-[ (heksiloksikarbonil) metil]-piperiđin-4-il} - metoksi) -6-metoksi-hinazolin (86) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- ({l-[2- (etoksikarbonil) etil]-piperidin-4-il} -metoksi) -6-metoksi-hinazolin (87) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-({l-[3-(etoksikarbonil)propil]-piperidin-4-il}-metoksi) -6-metoksi-hinazolin (88) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- ({l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-3-il} -metoksi) -6-metoksi-hinazolin (89) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({l-[(etoksikarbonil)metil]-pirolidin-2-il}-metoksi) -6-metoksi-hinazolin (90) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-({l-[(dimetoksifosforil)metil]-piperidin-4-il}-metoksi) -6-metoksi-hinazolin (91) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(l-{[(metoksi) (metil)fosforil]metil}-piperidin-4-il)-metoksi]-6-metoksi-hinazolin (92) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- ({l-[ 1,2-bis (etoksikarbonil) etil]-piperidin-4-il} - metoksi) -6-metoksi-hinazolin (93) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[ (l-{ l-[ (etoksikarbonil) metil]-2-(etoksikarbonil)-etil}-piperidin-4-il}-metoksi]-6-metoksi-hinazolin (94) 4-[(3-bromofenil) amino]-7-(2-{ l-[ 1-(metoksikarbonil) etil]-piperidin-4-il}-etoksi) -6-metoksi-hinazolin (95) 4-[(3-bromofenil) amino]-7- (2-{l-[(metoksikarbonil) metirj-piperidin-4-il} - etoksi) -6-metoksi-hinazolin (96) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{4-[ (metoksikarbonil)metirj-piperazin-l-il} - etoksi) -6-metoksi-hinazolin (97) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-(2-{4-[ (etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-etoksi) -6-metoksi-hinazolin (98) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- (2-{l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il}-etoksi) -6-metoksi-hinazolin (99) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{l-[l,2-bis(etoksikarbonil)etil]-piperidm-4-il}-etoksi) -6-metoksi-hinazolin
(100) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{4-[l,2-bis(etoksikarbonil)etil]-piperazin-l-il}-etoksi) -6-metoksi-hinazolin
(101) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[2-(4-{l-[(etoksikarbonil)metil]-2-(etoksikarbonil)-etil}-piperazin-l-il)-etoksi]-6-metoksi-hinazolin
(102) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[2-(l-{l-[(etoksikarbonil)metil]-2-(etoksikarbonil) -etil) -piperidin-4-il) -etoksi]-6-metoksi-hinazolin
(103) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-{2-[2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]etoksi}-6-metoksi-hinazolin
(104) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- { 2-[2- (etoksikarbonil) -piperidin-l-il]etoksi} - 6-metoksi-hinazolin
(105) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{ l-[(metoksikarbonil)metil]-piperidin-4-
il} propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(106) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- (3- {4-[ (metoksikarbonil) metil]-piperazin-l-
il} propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(107) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(108) 4-[(3-bromofenil) amino]-7-(3-{ l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il}-propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(109) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{ l-[(etoksikarbonil)meitl]-piperidin-4-il}-2-hidroksi-propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(110) 4-[(3-bromofenil) amino]-7-(3-{4-[ (etoksikarbonil)metilj-piperazin-l-il} - 2-hidroksi-propiloksi)-6-metoksi-hinazolin
(111) 4-[(3-metilfenil) amino]-7-(3-{4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il}-propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(112) 4-[(3-hlorofenil) amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il}-propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(113) 4-[(indol-5-il)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(114) 4-[(1-fenileti) amino]-7-(3-{4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il}-propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(115) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-{3-[2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]propiloksi} -6-metoksi-hinazolin
(116) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-{3-[3-(metoksikarbonil)-4-metil-piperazin-l-iljpropiloksi} -6-metoksi-hinazolin
(117) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il}metoksi) -6-etoksi-hinazolin
(118) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- ({l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il} metoksi) -6- (2-metoksietoksi) -hinazolin
(119) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- (2- {l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il} - etoksi) -6- (2-metoksietoksi)-hinazolin
(120) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-(2-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il} - etoksi) -6- (2-metoksietoksi) -hinazolin
(121) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- (2- {4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il} - etoksi)-6-etoksi-hinazolin
(122) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}-propiloksi) -6-etoksi-hinazolin
(123) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil) metii]-piperazin-l-il}-propiloksi) -6- (2-metoksietoksi) -hinazolin
(124) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- (3-{l-[ (dimetoksifosforil)metil]-piperidin-4-il}-propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(125) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-(3- {4-[ (dimetoksifosforil) metil]-piperazin-l-
il) propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(126) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(4-{[(metoksi) (etil)fosforil]metil}-piperazin- 1-il) propiloksi]-6-metoksi-hinazolin
(127) 4-[(3-bromofenil) amino]-7-[3-(l-{ [ (metoksi) (etil)fosforil]metil}-piperidin-4-il)propiloksi]-6-metoksi-hinazolin
(128) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[l,2-bis(etoksikarbonil)etil]-piperazin-l-il} propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(129) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(l-{l-[(etoksikarbonil)metil]-2-(etoksikarbonil) -etil} -piperidin-4-il) propiloksi]-6-metoksi-hinazolin
(130) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-(4-{l-[ (etoksikarbonil) metil]-piperidin-4-il}-butiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(131) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- (4-{4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il}-butiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(132) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-(2-{N-[(etoksikarbonil) metil]-N-metilamino}-etoksi)-6-metoksi-hinazolin
(133) 4-[(3-bromofenil) amino]-7-(2-{N,N-bis[ (etoksikarbonil)metil]-amino}etoksi) -6-metoksi-hinazolin
(134) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-(2-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-etilamino}etoksi) -6-metoksi-hinazolin
(135) 4-[(3-bromofenil) amino]-7-(2-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-(ciklopropil-metil) -amino } etoksi) -6-metoksi-hinazolin
(136) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{[(etoksikarbonil)metil]-amino}etoksi)-6-metoksi-hinazolin
(137) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-(2-{N-[ (etoksikarbonil)meitl]-N-ciklopropil-amino} etoksi) -6-metoksi-hinazolin
(138) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- (2- {N-[ (metoksikarbonil) metil]-N-metilami-no} etoksi) -6-metoksi-hinazolin
(139) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- (3- {N-[ (metoksikarbonil) metil]-N-metilami-no} propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(140) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-(3-{ N,N-bis[(metoksikarbonil) metiTj-amino}-propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(141) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- (3- {[ (etoksikarbonil) metil]-amino} propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(142) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilaniino}-butiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(143) 4-[(3-bromofenil) amino]-7-(4-{N,N-bis[(etoksikarbonil)metil]-amino}-bu-tiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(144) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7- ({4-[ (metoksikarbonil) metil]-2-okso-morfolin-6-il) metiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(145) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-[ (4-metil-2-okso-morfolin-6-il)metiloksi]-6-metoksi-hinazolin
(146) 4-[ (3-bromofenil)amino]-7-[ (2-okso-morfolin-6-il) metiloksi]-6-metoksi-hinazolin
(147) 4-[ (4-amino-3,5-dibromo-fenil) amino]-7- (3- {4-[ (metoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il} propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(148) 4-[(4-amino-3,5-dibromo-fenil) amino]-7-(3-{ l-[(metoksikarbonil)metiTJ-piperidin-4-il} propiloksi) -6-metoksi-hinazolin
(149) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(morfolino)propiloksi]-6-[(etoksikarbonil)-metoksi]-hinazolin
(150) 4-[ (3-bromofenil) amino]-7-[2- (morfolino) etoksi]-6-[ (etoksikarbonil) metoksi]-hinazolin
(151) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[2-(2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-hinazolin
(152) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[3-(2-okso-morfolin-4-il)propiloksi]-7-metoksi-hinazolin
(153) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[2- (3-metil-2-okso-morfolin-4-il) etoksi]-7-metoksi-hinazolin
(154) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-[2- (5,5-dimetil-2-oks6-morfolin-4-il) etoksi]-7-metoksi-hinazolin
(155) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(2-{4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il}-etoksi)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(156) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(2-{4-[ (etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-etoksi)-7-ciklobutiloksi-hinazolin
(157) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2- {4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il} - etoksi)-7-ciklopentiloksi-hinazolin
(158) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2- {4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il} - etoksi)-7-cikloheksiloksi-hinazolin
(159) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-etoksi)-7-ciklopentilmetoksi-hinazolin
(160) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2- {4-[ (etoksikarbonil) metirj-piperazin-l-il} - etoksi)-7-cikloheksilmetoksi-hinazolin
(161) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(2-{4-[(benziloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il} etoksi)-7-metoksi-hinazolin
(162) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-{4-[(feniloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il} etoksi) -7-metoksi-hinazolin
(163) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2- {4-[ (indan-5-iloksikarbonil) metil]-piperazin-l-il}etoksi)-7-metoksi-hinazolin
(164) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6- (2- {4-[ (cikloheksiloksikarbonil) metil]-piperazin-l-il} etoksi) -7-metoksi-hinazolin
(165) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-(2-{4-[ (cikloheksilmetoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}etoksi)-7-metoksi-hinazolin
(166) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-(2-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-l-il}etoksi)-hinazolin
(167) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-ciklobutiloksi-7- (2- {4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il}etoksi)-hinazolin
(168) 4-[(3-bromofenil) amino]-6-ciklopentiloksi-7-(2-{ 4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-l-il) etoksi) -hinazolin
(169) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-ciklopentilmetoksi-7-(2-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-l-il} etoksi)-hinazolin
(170) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-cikloheksilmetoksi-7-(2-(4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin-l-il} etoksi) -hinazolin
(171) 4-[ (3-bromofenil) amino]-6-cikloheksiloksi-7- (2- {4-[ (etoksikarbonil) -metil]-piperazin-l-il} etoksi) -hinazolin
(172) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6^[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-hinazolin
(173) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)ainino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklobutiloksi-hinazolin
(174) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfoUn-4-il)-etoksi]-7-ciklopentiloksi-hinazolin
(175) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-cikloheksiloksi-hinazolin
(176) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-[2- (6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(177) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentilmetoksi-hinazolin
(178) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-cikloheksilmetoksi-hinazolin
(179) 4-[ (3-hloro-4-lfuoro-fenil) amino]-6-{ 2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-hinazolin
(180) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi} -7-ciklopentiloksi-hinazolin
(181) 4-[(3-hloro-4-lfuoro-fenil)ainino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofu amino]-etoksi} -7-ciklo<p>entilmetoksi-hinazolin
(182) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-3-il)-N-metil-araino]-etoksi}-7-metoksi-hinazolin
(183) 4-[(3-hloro-4-lfuoro-fenil)ara^ arnino]-etoksi}-7-ciklopentiloksi-hinazolin
(184) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[^ amino]-etoksi} -7-ciklopentilmetoksi-hinazolin
(185) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-hinazolin
(186) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-hinazolin
(187) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il) - propiloksi]-7-ciklopentilmetoksi-hinazolin
(188) (R)-4-[(l-fenil-eitl)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentilmetoksi-hinazolin
(189) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-metoksi-hinazolin
(190) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-7-[2- (6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il) -etoksi]-6-ciklobutiloksi-hinazolin
(191) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-7-[2-(6,6-dlmetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentiloksi-hinazolin
(192) 4-[(3-hloro4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfoUn-4-i0 6-cikloheksiloksi-hinazolin
(193) 4-[(3-hloro-4-fluoro-feni0^ 6-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(194) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(6,^ 6-ciklopentilmetoksi-hinazolin
(195) 4-[ (3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-cikloheksilmetoksi-hinazolin
(196) 4-[(3-hloro4-fluoro-fenil)amino]7-{2-[N-(2-okso-tetrahidromran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi} -6-metoksi-hinazolin
(197) 4-[(3-hloro-4-nuoro-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi} -6-ciklopentiloksi-hinazolin
(198) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)aniino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofaran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentilmetoksi-hinazolin
(199) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-3-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-metoksi-hinazolin
(200) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-3-il)-N-metil-amino]-etoksi} -6-ciklopentiloksi-hinazolin
(201) 4-[(3-hloro4-lfuoro-fenil)am^ N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentilraetoksi-hinazolin
(202) 4-[(3-Moro4-fluoro-fenil)an^ propiloksi]-6-metoksi-hinazolin
(203) 4-[(3-hloro-4-lfuoro-fenil)aimno]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-m propiloksi]-6-ciklopentiloksi-hinazolin
(204) 4-[(3-hioro-4-fluoro-fenil)aimno]^ propiloksi]-6-ciklopentilmetoksi-hinazolin
(205) (R)-4-[ (1-fenil-etil) armno]7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-niorfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopenitloksi-hinazolin
Primer 6
Obložene tablete koie sadrže 75 m<g>aktivne supstance
Jedne tablete jezgro sadrži:
Pripremanje:
Aktivna supstanca se pomeša sa kalcijum-fosfatom, kukuruznim škrobom, polivinipirolidonom, hidroksipropil-metilcelulozom i polovinom navedene količine magnezijum-stearata. Odpresđ prečnika 13 mm proizvode se u mašini za tabletiranje a zatim se oni ribanjem propuštaju kroz sito veličine mesa od 1,5 mm korišćenjem pogodne mašine, pa se mešaju sa ostatkom magnezijum-stearata. Taj se granulat presuje u mašini za tabletiranje da bi se oblikovale tablete željenog oblika.
Tako proizvedena jezgra tablete oblažu se filmom koji se uglavnom sastoji od liid-roksipropil-metilceluloze. Završene tablete obložene filmom poliraju se pčelinjim voskom.
masa obložene tablete: 245 mg
Primer 7
Tablete koie sadrže 100 mg aktivne supstance
Sastav:
Jedna tableta sadrži:
Postupak pripremanja:
Aktivna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob pomešaju se zajedno pa se ravno-merno ovlaže vodenim rastvorom polivinilpirolidona. Pošto se vlažna kompozicija proseje (veličina mesa 2,0 mm) i osuši u sušnici sa policama, na 50 °C, ponovo se prosejava (veličina meša 1,5 mm) uz dodavanje sredstva koje olakšava presovanje. Gotova mešavina se presuje u tablete.
masa tablete: 220 mg
dijametar: 10 mm, biplanarna, sa fasetama na obe strane, sa usekom sa jedne strane.
Primer 8
Tablete koie sadrže 150 mg aktivne supstance
Sastav:
Jedna tableta sadrži:
Pripremanje:
Aktivna supstanca pomešana sa laktozom, kukuruznim škrobom i silicijumdiok-sidom ovlaži se sa 20% vodenim rastvorom polivinilpirolidona pa se propusti kroz sito veličine meša od 1,5 mm. Granule, osušene na 45 °C, propuste se ponovo kroz isto sito, pa se pomešaju sa navedenom količinom magnezijum-stearata. Tablete se presuju od ove mešavine.
masa tablete: 300 mg
dijametar: 10 mm, ravne
Primer 9
Kapsule od tvrdog želatina koie sadrže 150 mg aktivne supstance
Jedna kapsula sadrži:
Pripremanje:
Aktivna supstanca se pomeša sa ekscipijentima, propusti kroz sito veličine meša od 0,75 mm pa se homogeno pomeša korišćenjem pogodnog uređaja. Pripremljena smeša se unosi u kapsule od tvrdog želatina veličine 1.
punjenje kapsule: približno 320,0 mg
omotač kapsule: kapsula od tvrdog želatina veličine 1
Primer 10
Supozitoriie koie sadrže 150 mg aktivne supstance
Jedna supozitorija sadrži:
Pripremanje:
Pošto se masa za supozitorije istopi aktivna supstanca se homogeno umeša u to pa se rastop izlije u rashlađene kalupe.
Primer 11
Suspenzija koja sadrži 50 mg aktivne supstance
100 ml suspenzije sadrži:
Pripremanje:
Destilisana voda se zagreje na 70 °C. U njoj se, uz mešanje, rastvore metil i propil p-hidroksibenzoati zajedno sa glicerinom i natrijumovom solju karboksimetilcelu-loze. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu, doda se aktivna supstanca, pa se uz mešanje homogeno disperguje u tome. Pošto se dodadu i rastvore, šećer, rastvor sorbitola i sredstvo koje daje ukus, vazduh se iz suspenzije ukloni mešanjem.
5 ml suspenzije sadrži 50 mg aktivne supstance.
Primer 12
Ampule koje sadrže 10 m<g>aktivne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Aktivna supstanca se rastvori u potrebnoj količini 0,01M HC1, tako da rastvor bude izotoničan sa uobičajenim rastvorom soli, sterilno profiltrira i prenese u ampule od 2 ml.
Primer 13
Am pule koie sadrže 50 m<g>aktivne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Aktivna supstanca se rastvori u potrebnoj količini 0.01M HC1, tako da rastvor bude izotoničan sa uobičajenim rastvorom soli, sterilno profiltrira i prenese u ampule od 10 ral.
Primer 14
Kapsule sa prahom za inhaliranje koje sadrže 5 mg aktivne supstance
Jedna kapsula sadrži:
Pripremanje:
Aktivna supstanca se pomeša sa lakrozom za inhaliranje. Smeša se pakuje u kapsule u mašini za pravljenje kapsula (masa prazne kapsule približno 50 mg).
masa kapsule: 70,0 mg
veličina kapsule = 3
Primer 15
Rastvor za inhaliranje pomoću ručno<g>raspršivača ( sprei uređaja) koji sadrži 2, 5 mg
aktivne supstance
Jedan patrona spreja sadrži:
Pripremanje:
Aktivna supstanca i benzalkonijum hlorid rastvore se u etanoi/vodi (50/50). Sa IM hlorovodoničnom kiselinom podesi se pH rastvora. Dobijeni rastvor se profiltrira i prebaci u odgovarajuće posude za korišćenje u ručnom raspršivaču (patrone).
Veličine posude: 4,5 g.

Claims (10)

1. Biciklična heterociklična jedinjenja opšte formule I, gde, Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu gde je fenil jezgro supstituisano u svakom slučaju sa grupama R2do R2, a Rji R2, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju, svaki, atom vodonika, fluora, hlora ili broma, ili metil, trifluorometil, metoksi, etinil ili cijano grupu, A označava -0-C]4-alldlen ili-O-CH^CH (OH)-CH2grupu, dok je atom kiseonika gore pomenutih grupa u svakom slučaju vezan za bicikličan heteroaromatski prsten, B označava RgO-CO-alkilen-NR5grupu, gde alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 ili 2 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa RgO-CO ili RgO-CO-metil grupom, a R5označava atom vodonika, Ci.2-alkil grupu koja može biti supstituisana sa RgO-CO grupom, C2-4-alkil grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi grupom, C^g-cikloalkil ili C^g-cikloalkilmetil grupu, a Rg označava atom vodonika, Ci_6-alkil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksilmetil, fenil, benzil, 5-indanil ili RgCO-O-(ReCRf) grupu, dok Reoznačava atom vodonika ili C^-alkil grupu, a Rfoznačava atom vodonika i Rg označava Ci4-alkil, ciklopentil, cikloheksil, C^-alkoksi, ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi grupu, pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-C^alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO-C^ alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno, piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4, grupom R10a dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO ili RgO-CO-C^alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, a Riooznačava atom vodonika, metil ili etil grupu, piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4, sa RgO-CO-C14-alkil, bis-(RgO-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-metil ili (R70-PO-Rg)-metil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, a R7i Rg, koji mogu biti isti ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, metil, etil, fenil, benzil, 5-indanil ili RgCO-0-(ReCRf) grupu, dok su Rg do Rg definisani kao prethodno, a Rg označava metil ili etil grupu, piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa RgO-CO-Ci.^alkil grupom i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.^alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, morfolino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, a Rg je definisano kao prethodno, pirolidinil ili piperidinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-C^-alkil, bis-(ReO-CO)-C1.4-alkil, (R^-PO-OR^-metil ili ^O-PO-R^-metil grupom, gde su Rg do Rg definisani kao prethodno, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe, 2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa metil, etil ili RgO-CO-C^alkil grupom, dok je Rg definisano kao prethodno, a gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe u svakom slučaju su vezane za atom ugljenika grupe A, RiiN (Ci.ralkil) grupu gde Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu, a C i D zajedno označavaju atom vodonika, metoksi, etoksi ili 2-metoksi-etoksi, C?g-cikloalkoksi ili C3_6-cikloalkil-C1.3-alkoksi grupu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i soli.
2. Biciklična heterociklična jedinjenja opšte formule I, u kojoj Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu gde je fenil jezgro supstituisano u svakom slučaju sa grupama Rido R2, a Rji R2, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju, svaki, atom vodonika, fluora, hlora ili broma, metil, trifluorometil, metoksi, etinil ili cijano grupu, a A i B zajedno označavaju atom vodonika, metoksi, etoksi, 2-metoksi-etoksi, C^g-cikloalkoksi ili C3.6-cikloalkil-Ci.3-alkoksi grupu, C označava -O-C^-alkilen ili-O-CH^CH (OH)-CH2grupu, dok je atom kiseonika gore pomenutih grupa u svakom slučaju vezan za bicikličan heteroaromatski prsten, a D označava RgO-CO-alkilen-NR5grupu, gde alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 ili 2 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa RgO-CO ili RgO-CO-metil grupom, a R5označava atom vodonika, Ci_2-alkil grupu koja može biti supstituisana sa RgO-CO grupom, C2-4-alkil grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi grupom, C^g-cikloalkil ili C3_g-cikloalkilmetil grupu, a Rg označava atom vodonika, Cj.g-alkil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksilmetil, fenil, benzil, 5-indanil ili RgCO-0-(ReCRf) grupu, dok Reoznačava atom vodonika ili Ci.4-alkil grupu, a Rfoznačava atom vodonika i Rg označava Cj^-alkil, ciklopentil, cikloheksil, C^-alkoksi, ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi grupu, pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci^alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupe, gde je Rg definisano kao prethodno, piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4, grupom R10a dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci_2-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, a Riooznačava atom vodonika, metil ili etil grupu, piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4, sa RgO-CO-C^-alkil, bis-(RgO-CCO-C^-alkil, (R70-PO-ORa)-metil ili (R70-PO-Rg)-metil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, a R7 i Rg, koji mogu biti isti ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, metil, etil, fenil, benzil, 5-indanil ili RgCO-O-CRgCRf) grupu, dok su Rg do Rg definisani kao prethodno, a Rg označava metil ili etil grupu, piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa RgO-CO-C^alkil grupom i dodatno supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO ili RgO-CO-C^alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, morfolino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, a Rg je definisano kao prethodno, pirolidinil ili piperidinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-Ci.4-alkil, bis-(R60-CO)-C1.4-alkil, (R70-PO-ORg)-metil ili (R70-PO-Rg)-metil grupom, gde su Rg do R9definisani kao prethodno, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe, 2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana u položaju 4 sa metil, etil ili RgO-CO-C]„2-alkil grupom, a Rg je definisano kao prethodno, a gore pomenute 2-okso-morfolino grupe u svakom slučaju su vezane za atom ugljenika grupe C, ili RuN-CC^alkil) grupu gde Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i soli.
3. Biciklična heterociklična jedinjenja opšte formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rboznačava fenil grupu gde je fenil jezgro supstituisano u svakom slučaju sa grupama ^ do R2, dok Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju, svaki, atom vodonika, fluora, hlora ili broma, a A označava -O-Cj^-alkilen ili-0-CH2-CH (OH)-CH2grupu, dok je atom kiseonika gore pomenutih grupa u svakom slučaju vezan za bicikličan heteroaromatski prsten, B označava RgO-CO-Cr^NRsgrupu u kojoj R5označava atom vodonika ili metil grupu koja može biti supstituisana sa RgO-CO grupom, ili C2-4-alkil grupu koja je počevši od položaja 2 supstituisana sa hidroksi grupom, a Rg označava atom vodonika, metil ili etil grupu, pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa RgO-CO grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, piperazino grupu koja je supstituisana u položaju 4, sa RgO-CO-CH2ili bis-(RgO-CO)-Ci-3-alkil grupom, gde je Rg definisano kao prethodno, pirolidinil ili piperidinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-CH2, a Rg je definisano kao prethodno, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, ili RnN (Ci_2-alkil) grupu gde Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu, a C i D zajedno označavaju metoksi, C^g-cikloalkoksi ili C^g-cikloalkilmetoksi grupu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i soli.
4. Biciklična heterociklična jedinjenja opšte formule I, prema zahtevu 2, u kojoj Rboznačava fenil grupu gde je fenil jezgro supstituisano u svakom slučaju sa grupama Rido R2, dok Rji R2, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju, svaki, atom vodonika, fluora, hlora ili broma, a A i B zajedno označavaju C4_6-cikloalkoksi ili C^g-cikloalkilmetoksi grupu, C označava -0-CH2CH2grupu, dok je atom kiseonika gore pomenute grupe vezan za bicikličan heteroaromatski prsten, D označava RgO-CO-Cr^NRsgrupu u kojoj R5označava C2-4-alkil grupu supstituisanu počevši od položaja 2 sa hidroksi grupom, a Rg označava metil ili etil grupu, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, ili RnN (C^alkil) grupu gde Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu, njihovi tautomeri, stereoizomeri i soli.
5. Sledeća biciklična heterociklična jedinjenja opšte formule I, prema zahtevu 1 ili 2: (1) 4-(3-hloro4-fluorofenilammo)-6-{3-[M il]propiloksi}-7-metoksi-hinazolin, (2) 4-[ (3-bromofenil) amino)-6- (2-{4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il }-etoksi)- -7-metoksi-hinazolin, (3) (5>4-[(3-bromofenil)amino)-6-[3-(2-metoksikarbonil-pirolidin-l-il)-propiloksi)-7-metoksi-hinazolin, (4) 4-[ (3-bromofenil) amino) -6- (3- {4-[ (etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il} -2- -hidroksi-propiloksi)-7-metoksi-hinazolin, (5) (S>4-[(3-bromofenil)amino)-6-({l-[(etoksikarbonil)metil]-pirolidin-2-il}- -metoksi)-7-metoksi-hinazolin i (6) 4-[(3-bromofenil) amino)-6-(2-{4-[l,2 bis(metoksikarbonil)etil]-piperazin-l-il}-etoksi)-7-metoksi-hinazolin i njihove soli.
6. Fiziološki pihvatijive soli jedinjenja, prema zahtevima 1 do 5, sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
7. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje, prema zahtevima 1 do 5, ili fiziološki prihvatljivu so, prema zahtevu 6, u datom slučaju, zajedno sa jednim ili inertnih više nosača i/ili razblaživača.
8. Upotreba jedinjenja, prema bar jednom od zahteva 1 do 6, za pripremanje farmaceutskih kompozicija koje su pogodne za lečenje benignih ili malignih tumora, za prevenciju i lečenje oboljenja disajnih puteva i pluća, za tretman polipa, oboljenja gastrointestinalnog trakta, žučnih kanala i žučne kese i bubrega i kože.
9. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije, prema zahtevu 7, naznačen time, što se nehemijskim postupkom, jedinjenje, prema bar jednom od zahteva 1 do 6, unosi u jedan ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
10. Postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule I, prema zahtevima 1 do 6, naznačen time, što a) jedinjenje opšte formule u kojoj Rt,, C i D su definisani kao u zahtevima 1 do 5, a U označava atom kiseonika ili R4N grupu, dok je R4definisano kao u zahtevima 1 do 5, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj B jeste definisano kao u zahtevima 1 do 5, A' označava jedan od, u datom slučaju, supstituisanih alkilen, cikloalkilen, alkilen-cikloalkilen, cikloalkilen-alkilen ili alkilen-cikloalkilen-alkilen delova pomenutih u zahtevima 1 do 5 za grupu A, koji su vezani za heteroaromatsku grupu preko atoma kiseonika ili preko NR4grupe, a Zjoznačava grupu koja se odvaja, ili b) jedinjenje opšte formule u kojoj Rt,, A i B su definisani kao u zahtevima 1 do 5, a W označava atom kiseonika ili R4N grupu, dok je R4definisno kao u zahtevima 1 do 5, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj D jeste definisano kao u zahtevima 1 do 5, C označava jedan od, u datom slučaju, supstituisanih alkilen, cikloalkilen, alkilen- -cikloalkilen, cikloalkilen-alkilen ili alkilen-cikloalkilen-alkilen delova prethodno pomenutih za grupu C, koji su vezani za heteroaromatsku grupu preko atoma kiseonika ili preko NR4grupe, a Z2označava grupu koja se odvaja, ili c) za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj je A definisano kao u zahtevima 1 do 5, sa izuzetkom atoma kiseonika i -NR^grupe: jedinjenje opšte formule u kojoj Rb, C i D su definisani kao u zahtevima 1 do 5, a A" ima značenje dato za A, u zahtevima 1 do 5, sa izuzetkom atoma kiseonika i-NR4grupe, a Z3označava grupu koja se odvaja, ili zajedno sa atomom vodonika susedne ugljo-vodonične grupe označava atom kiseonika, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj je B definisano kao u zahtevima 1 do 5, ili d) za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj je C definisano kao u zahtevima 1 do 5, sa izuzetiiom atoma kiseonika i -NR4: jedinjenje opšte formule u kojoj Rb, A i B su definisani kao u zahtevima 1 do 5, a C" ima značenje dato za C, u zahtevima 1 do 5, sa izuzetitom atoma kiseonika i -NR4grupe, a Z4označava grupu koja se odvaja, ili zajedno sa atomom vodonika susedne ugljovodonične grupe označava atom kiseonika, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj je D definisano kao u zahtevima 1 do 5, ili e) za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj B označava RgO-CO-alkilen-NR5grupu u kojoj alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili sa dve C^alkil grupe ili sa RgO-CO ili RgO-CO-C^alkil grupom, piperazino ili homopiperazino grupu supstituisanu u položaju 4 sa RgO-CO-C^-alkil ili bis-(RgO-CO)-Ci.4-alkil grupom, ili pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-Ci^-alkil ili bis-(RgO-CO)-C1.4-alkil grupom, dok su u svakom slučaju R5i Rg definisani kao u zahtevima 1 do 5: jedinjenje opšte formule u kojoj Rt,, A, C i D su definisani kao u zahtevima 1 do 5, a B<*>označava R5NH grupu gde je R5definisano kao u zahtevima 1 do 5, piperazino ili homopiperazino grupu nesupstituisanu u položaju 4, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu nesupstituisanu u položaju 1, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.2-alkil grupe ili sa RgO-CO ili RgO-CO-C^alkil grupom, dok je Rg u svakom slučaju definisano kao u zahtevima 1 do 5, a Z5označava grupu koja može da se zameni, ili f) za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj D označava RgO-CO-alkilen-NR5grupu u kojoj alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili sa dve Ci_2-alkil grupe ili sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci^alkil grupom, piperazino ili homopiperazino grupu supstituisanu u položaju 4 sa RgO-CO-C^-alkil ili bis-(RgO-CO)-C14-alkil grupom, ili pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu u položaju 1 sa RgO-CO-C^-alkil ili bis-(RgO-CO)-Ci.4-alkil grupom, dok su u svakom slučaju R5i R6definisani kao u zahtevima 1 do 5: jedinjenje opšte formule u kojoj Rb, A, B i C su definisani kao u zahtevima 1 do 5, a D' označava R5NH grupu gde je R5definisano kao u zahtevima 1 do 5, piperazino ili homopiperazino grupu nesupstituisanu u položaju 4, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu nesupstituisanu u položaju 1, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj alkilen deo, koji je pravog lanca i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili sa dve C^alkil grupe ili sa RgO-CO ili RgO-CO-Ci.2-alkil grupom, dok je Rg u svakom slučaju definisano kao u zahtevima 1 do 5, a Z5označava grupu koja može da se zameni, ili g) za pripremanje jedinjenja opšte formule I u kojoj bar jedna od grupa Rg do Rg označava atom vodonika: jedinjenje opšte formule u kojoj Rb, A i C su definisani kao u zahtevima 1 do 5, B" i D" imaju značenja data za B i D, u zahtevima 1 do 5, uz uslova da bar jedna od grupa B" ili D" sadrži RgO-CO, (R^-PO-ORg) ili (R70-PO-Rg) grupu, gde je Rg definisano kao u zahtevima 1 do 5, a da bar jedna od grupa Rg do Rg ne predstavlja atom vodonika, putem hidrolize, tretiranja sa kiselinama, termolize ili hidrogenolize, biva prevedeno u jedinjenje opšte formule I u kojoj bar jedna od grupa Rg do Rg označava atom vodonika, a zatim se, ako se želi, tako dobijeno jedinjenje opšte formule I, koje sadrži karboksi ili hidroksifosforil grupu, prevodi esterifikovanjem u odgovarajući estar opšte formule I, i/ili tako dobijeno jedinjenje opšte formule I, u kojoj B ili D označavaju, u datom slu-čaju, supstituisanu N-(2-hidroksietil)-glicin grupu ili grupu N-(2-hidroksietil)-glicin estra, prevodi ciklizovanjem u odgovarajuće 2-okso-morfolino jedinjenje, i/ili ako je potrebno, ponovo odcepljuje bilo koja zaštitna grupa upotrebljena za vreme prethodno opisanih reakcija, i/ili ako se želi, tako dobijeno jedinjenje opšte formule I razdvaja se u svoje stereoizomere i/ili tako dobijeno jedinjenje opšte formule I prevodi se u svoje soli, naročito, za farmaceutsku upotrebu u svoje fiziološki prihvatljive soli.
YUP-658/01A 1999-03-15 2000-03-14 Biciklična heterociklična jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i postupci za njihovo pripremanje RS50062B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-456/08A MEP45608A (en) 1999-03-15 2000-03-14 Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19911509A DE19911509A1 (de) 1999-03-15 1999-03-15 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU65801A YU65801A (sh) 2004-07-15
RS50062B true RS50062B (sr) 2009-01-22

Family

ID=7901043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-658/01A RS50062B (sr) 1999-03-15 2000-03-14 Biciklična heterociklična jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i postupci za njihovo pripremanje

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20020177601A1 (sr)
EP (1) EP1163227B1 (sr)
JP (2) JP3754617B2 (sr)
KR (1) KR100749292B1 (sr)
CN (1) CN1150171C (sr)
AR (1) AR022939A1 (sr)
AT (1) ATE305456T1 (sr)
AU (1) AU772520B2 (sr)
BG (1) BG65130B1 (sr)
BR (1) BR0009076A (sr)
CA (1) CA2368059C (sr)
CO (1) CO5150216A1 (sr)
CZ (1) CZ20013326A3 (sr)
DE (2) DE19911509A1 (sr)
DK (1) DK1163227T3 (sr)
EA (1) EA005098B1 (sr)
EC (1) ECSP034646A (sr)
EE (1) EE05034B1 (sr)
ES (1) ES2250111T3 (sr)
HK (1) HK1043124B (sr)
HU (1) HUP0201832A3 (sr)
IL (1) IL144626A (sr)
ME (1) MEP45608A (sr)
MY (1) MY123642A (sr)
NO (1) NO327747B1 (sr)
NZ (1) NZ514706A (sr)
PL (1) PL205726B1 (sr)
RS (1) RS50062B (sr)
SK (1) SK286959B6 (sr)
TR (1) TR200102782T2 (sr)
TW (1) TWI268924B (sr)
UA (1) UA71610C2 (sr)
UY (1) UY26066A1 (sr)
WO (1) WO2000055141A1 (sr)
ZA (1) ZA200107185B (sr)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1154774E (pt) 1999-02-10 2005-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de angiogenese
CA2361174C (en) 1999-02-27 2009-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
HK1044769B (zh) 1999-06-21 2005-02-25 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 雙環雜環化合物，含有該化合物的藥物組合物，該化合物的用途及其製備方法
ES2267748T3 (es) * 2000-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
WO2002016352A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
EP1412367A4 (en) 2001-06-21 2006-05-03 Ariad Pharma Inc NEW CHINOLINE AND ITS USE
SI1474420T1 (sl) 2002-02-01 2012-06-29 Astrazeneca Ab Spojine kinazolina
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
WO2003066602A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
BRPI0307786B8 (pt) * 2002-02-26 2021-05-25 Astrazeneca Ab composição farmacêutica, método para preparar a mesma, métodos para inibir a taxa de precipitação do agente da solução no trato gi, e para reduzir variabilidade inter-pacientes no que se refere à biodisponibilidade e/ou concentrações plásmáticas do agente, e, uso de um celulose éter solúvel em água ou de um éster de um celulose éter solúvel em água
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4776882B2 (ja) * 2002-03-30 2011-09-21 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7576074B2 (en) 2002-07-15 2009-08-18 Rice Kenneth D Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2004253967B2 (en) 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
UY28441A1 (es) * 2003-07-29 2005-02-28 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
EP1664028A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ATE395346T1 (de) * 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
EP1664030A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
AU2004272346A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882570B (zh) * 2003-09-19 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
ES2279441T3 (es) * 2003-09-19 2007-08-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
WO2005030757A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602005010824D1 (de) 2004-02-03 2008-12-18 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
KR20080095915A (ko) 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR20070107151A (ko) * 2005-02-26 2007-11-06 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
WO2006104971A1 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Atp competitive kinase inhibitors
JP5688877B2 (ja) 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
US20090306105A1 (en) * 2006-03-09 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and process for preparing them
CN100420676C (zh) * 2006-05-26 2008-09-24 浙江海正药业股份有限公司 吉非替尼合成中间体及其制备方法和用途
AU2007299080B2 (en) 2006-09-18 2013-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8497369B2 (en) 2008-02-07 2013-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8629153B2 (en) 2008-09-03 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
EP3269395A1 (en) 2008-11-07 2018-01-17 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
NZ779754A (en) 2009-01-16 2023-04-28 Exelixis Inc Malate salt of n-(4-{ [6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl] oxy} phenyl)-n’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
EP2448409A4 (en) * 2009-07-02 2013-04-10 Newgen Therapeutics Inc PHOSPHOROUS CHINAZOLIN COMPOUNDS AND METHOD OF USE THEREOF
PT2451445T (pt) 2009-07-06 2019-07-10 Boehringer Ingelheim Int Processo para secagem de bibw2992, dos seus sais e de formulações farmacêuticas sólidas compreendendo este ingrediente ativo
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011035540A1 (zh) 2009-09-28 2011-03-31 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-（取代苯胺基）喹唑啉衍生物
CN102070608A (zh) * 2009-11-19 2011-05-25 天津药物研究院 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途
WO2011153359A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
EP2691443B1 (en) 2011-03-28 2021-02-17 Massachusetts Institute of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
PE20181541A1 (es) * 2011-10-27 2018-09-26 Massachusetts Inst Technology Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco
EP2752413B1 (en) 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MX368903B (es) 2013-02-20 2019-10-21 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos en el tratamiento de enfermedades proliferativas.
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
EP2964638B1 (en) 2013-03-06 2017-08-09 Astrazeneca AB Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
US9458169B2 (en) 2013-11-01 2016-10-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10336767B2 (en) 2016-09-08 2019-07-02 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR102771603B1 (ko) 2016-11-17 2025-02-24 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 Egfr 또는 her2 엑손 20 돌연변이를 갖는 암 세포에 대한 항종양 활성을 갖는 화합물
CN107513040A (zh) * 2017-08-02 2017-12-26 北京师范大学 取代苯并嘧啶类化合物的制备及分子靶向肿瘤治疗药物的应用
CN108727285A (zh) * 2018-05-25 2018-11-02 北京师范大学 增加氰基苯胺基取代喹唑啉类化合物的生物活性及其应用
WO2021023233A1 (zh) * 2019-08-05 2021-02-11 上海科技大学 Egfr蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
CN111499583B (zh) * 2020-05-22 2022-02-15 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
WO2022083657A1 (zh) * 2020-10-20 2022-04-28 苏州泽璟生物制药股份有限公司 取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用
JP7737455B2 (ja) * 2020-12-22 2025-09-10 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｓｏｓ１阻害剤としての新規キナゾリン誘導体化合物及びその用途｛ｎｏｖｅｌ ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｓｏｓ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP1202232A3 (en) * 1995-04-20 2003-11-05 The Nippon Signal Co. Ltd. Monitoring apparatus and control apparatus for traffic signal lights
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
NO303045B1 (no) * 1995-06-16 1998-05-25 Terje Steinar Olsen Stol med fot/leggst÷tte
DE69720965T2 (de) * 1996-02-13 2004-02-05 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
NZ331191A (en) * 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000055141A1 (en) 2000-09-21
US20020177601A1 (en) 2002-11-28
HUP0201832A2 (hu) 2002-12-28
YU65801A (sh) 2004-07-15
IL144626A (en) 2007-02-11
DE60022866D1 (de) 2006-02-09
ZA200107185B (en) 2002-06-21
NZ514706A (en) 2003-11-28
CN1343201A (zh) 2002-04-03
EA200100922A1 (ru) 2002-04-25
UA71610C2 (uk) 2004-12-15
MY123642A (en) 2006-05-31
EE05034B1 (et) 2008-06-16
DK1163227T3 (da) 2006-02-06
SK13032001A3 (sk) 2002-06-04
MEP45608A (en) 2011-02-10
DE60022866T2 (de) 2006-03-23
ATE305456T1 (de) 2005-10-15
EP1163227A1 (en) 2001-12-19
EP1163227B1 (en) 2005-09-28
BG105893A (bg) 2002-05-31
NO327747B1 (no) 2009-09-14
TR200102782T2 (tr) 2002-04-22
PL205726B1 (pl) 2010-05-31
NO20014487D0 (no) 2001-09-14
CA2368059C (en) 2009-05-19
DE19911509A1 (de) 2000-09-21
UY26066A1 (es) 2000-10-31
HK1043124A1 (en) 2002-09-06
BG65130B1 (bg) 2007-03-30
TWI268924B (en) 2006-12-21
JP2002539199A (ja) 2002-11-19
CZ20013326A3 (cs) 2001-12-12
HK1043124B (zh) 2004-12-03
EE200100484A (et) 2002-12-16
PL350522A1 (en) 2002-12-16
AU3166700A (en) 2000-10-04
AR022939A1 (es) 2002-09-04
ECSP034646A (es) 2003-07-25
JP2006077010A (ja) 2006-03-23
ES2250111T3 (es) 2006-04-16
SK286959B6 (sk) 2009-08-06
KR20010110662A (ko) 2001-12-13
CO5150216A1 (es) 2002-04-29
NO20014487L (no) 2001-09-14
BR0009076A (pt) 2001-12-26
KR100749292B1 (ko) 2007-08-14
CA2368059A1 (en) 2000-09-21
AU772520B2 (en) 2004-04-29
JP3754617B2 (ja) 2006-03-15
EA005098B1 (ru) 2004-10-28
HUP0201832A3 (en) 2003-02-28
CN1150171C (zh) 2004-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50062B (sr) Biciklična heterociklična jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i postupci za njihovo pripremanje
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
US6972288B1 (en) 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20090203683A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
BG65890B1 (bg) Бициклени хетероцикли, фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, използването им и методи за тяхното получаване
BG107559A (bg) Бициклени хетероцикли, лекарствени средства съдържащи тези съединения, приложението им и метод за тяхното получаване
RS60501B1 (sr) Ligandi koji potenciraju bioaktivnost gonadotropina
CA2417042A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP1163242A2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
MXPA01008324A (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them