RS60501B1 - Ligandi koji potenciraju bioaktivnost gonadotropina - Google Patents

Ligandi koji potenciraju bioaktivnost gonadotropina

Info

Publication number
RS60501B1
RS60501B1 RS20200702A RSP20200702A RS60501B1 RS 60501 B1 RS60501 B1 RS 60501B1 RS 20200702 A RS20200702 A RS 20200702A RS P20200702 A RSP20200702 A RS P20200702A RS 60501 B1 RS60501 B1 RS 60501B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
oxo
groups
Prior art date
Application number
RS20200702A
Other languages
English (en)
Inventor
Elodie Kara
Jérémye Decourtye
Sophie Casteret
Marie-Christine Maurel
Original Assignee
Repropharm Vet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Repropharm Vet filed Critical Repropharm Vet
Publication of RS60501B1 publication Critical patent/RS60501B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/26—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/54—F(ab')2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/624—Disulfide-stabilized antibody (dsFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/626—Diabody or triabody
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

DERIVATI 4-AMINO-HINAZOLINA I HINOLINA KOJI IMAJU INHIBITORNO DEJSTVO NA PRENOS SIGNALA POSREDOVANOG T1ROZIN KINAZOM
Ovaj pronalazak se odnosi na biciklične heterocikle opšte formule
tautomere, stereoizomere i njihove soli, naročito njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama koje imaju vredne farmakološke osobine, naročito inhibitorski efekat na prenos signala posredovanog tirozin kinazom, njihovo korišćenje u lečenju bolesti, naročito tumorskih bolesti, bolesti pluća i respiratornog trakta i njihovo dobijanje
U gornjoj opštoj formuli I
Raoznačava atom vodonika ili Ci-4-alkil grupu,
Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu u kojoj je fenil prsten supstituisan u svakom slučaju sa grupama Rido R3, pri čemu
Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda,
Ci-4-alkil, hidroksi, Ci_4-alkoksi, C^-cikloalkil, C4.6-cikloalkoksi, C2-5-alkenil ili C2-5-alkinil grupu,
aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi grupu,
C3-5-alkeniloksi ili C3_5-alkiniloksi grupu, u kojoj nezasićeni deo ne može biti povezan sa atomom kiseonika,
Ci-4-alkilsulfenil, Ci-4-alkilsulfinil, Ci-4-alkilsulfonil, Ci-4-alkilsulfoniloksi, trifluorometilsulfenil, trifluorometilsulfinil ili trifluorometilsulfonil grupu,
metil ili metoksi grupu supstituisanu sa 1 do 3 atoma fluora,
etil ili etoksi grupu supstituisanu sa 1 do 5 atoma fluora,
cijano ili nitro grupu ili amino grupu po želji supstituisanu sa jednim ili dve Ci.4-alkil grupe, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, ili
Rizajedno sa R2, ako su oni vezani sa susednim atomima ugljenika, označavaju
-CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH ili -CH=N-NH grupu i
R3označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma,
Ci-4-alkil, trifluorometil ili Ci-4-alkoksi grupu,
R. i Rt, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, fluora ili hlora, metoksi grupu ili metil grupu po želji supstituisanu sa metoksi, dimetilamino, dietilamino, pirolidino, piperidino ili morfolino grupom,
X označava metin grupu supstituisanu sa cijano grupom ili atomom azota,
A označava atom kiseonika ili imino grupu po želji supstituisanu sa Ci-4-alkil grupom,
B označava karbonil ili sulfonil grupu,
C označava 1,3-alenilen, 1,1-ili 1,2-vinilen grupu koja može biti u svakom slučaju supstituisana sa jednom ili dve metil grupe ili sa trifluorometil grupom,
etinilen grupu ili
l,3-butadien-l,4-ilen grupu po želji supstituisanu sa 1 do 4 metil grupe ili sa trifluorometil grupom,
D označava alkilen, -CO-alkilen ili -S02-alkilen grupu gde alkilen deo u svakom slučaju
sadrži 1 do 8 atoma ugljenika i dodatno 1 do 4 atoma vodonika u alkilen delu mogu biti zamenjeni sa atomima fluora, dok povezivanje -CO-alkilen i -S02-alkilen grupa sa susednom grupom C u svakom slučaju mora da se izvede preko karbonil ili sulfonil grupe,
-CO-O-alkilen, -C0-NR4-alkilen ili -S02-NR4-alkilen grupu u kojoj alkilen deo u svakom slučaju sadrži 1 do 8 atoma ugljenika, dok povezivanje sa susednom grupom C u svakom slučaju mora da se izvede preko karbonil ili sulfonil grupe u kojoj
R4 označava atom vodonika ili C 1-4-alkil grupu,
ili, ako je D vezan na atom ugljenika grupe E, to može takođe označiti vezu
ili, ako je D vezan sa atomom azota grupe E, može takođe da označi karbonil ili sulfonil grupu,
E označava R^O-CO-alkilen-NRs, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5-grupu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima pravi lanac i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve Ci.2-alkil grupe ili sa R^O-CO ili R60-CO-Ci-2-alkil grupom, u kojoj
R5označava atom vodonika,
Ci-4-alkil grupu, koja može biti supstituisana sa R^O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupom,
etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe, koja može na kraju biti u svakom slučaju supstituisana sa Ci.6-alkilkarbonilsulfenil, C3_7-ciklo-alkilkarbonilsulfenil, C3-7-cikloalkil-Ci_3-alkilkarbonilsulfenil, arilkarbonilsulfenil ili aril-Ci-3-alkilkarbonilsulfenil grupom,
etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe koja može u svakom slučaju na kraju biti supstituisana sa Ci-6-alkilkarboniloksi, C3_7-cikloalkil-karboniloksi, C3-7-cikloalkil-Ci_3-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril-C 1-3-alkilkarboniloksi grupom,
etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe, svaka od kojih može biti na kraju supstituisana sa hidroksi, Ci-4-alkoksi, amino, Ci-4-alkilamino ili di-(Ci-4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, dok u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci_4-alkil)-imino grupom,
C3_7-cikloalkil ili C3_7-cikloalkil-Ci-3-alkil grupu,
Ris, R7i Rs, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika,
Ci-s-alkil grupu, koja može biti supstituisana sa hidroksi, Ci-4-alkoksi, amino, C1.4-alkilamino ili di-(Ci.4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, dok u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena atomom kiseonika ili sumpora ili sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci-4-alkil)-imino grupom,
C4.7-cikloalkil grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 metil grupe,
C3_5-alkenil ili C3_5-alkinil grupu, u kojima nezasićeni deo ne može biti vezan sa atomom kiseonika,
C3.7-cikloalkil-Ci.4-alkil, aril, aril-Ci-4-alkil ili RgCO-0-(ReCRt)-grupu, pri čemu
R:i Rr, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika ili Ci_4-alkil grupu i
Rg označava Ci-4-alkil, C3_7-cikloalkil, Ci-4-alkoksi ili Cs-7-cikloalkoksi grupu,
i R9označava Ci-4-alkil, aril ili aril-C 1.4-alkil grupu,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja može biti supstituisana sa RsO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), RfiO-CO-CM-alkil, bis-(R60-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci-4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojoj su Redo R9kao stoje u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja može biti supstituisana sa dve R5O-CO ili RsO-CO-CM-alkil
grupe ili sa ReOCO-grupom i R^OCO-Cu-alkil grupom gde R<; je kao stoje u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 grupom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa R5O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R^ O-CO-Ci.4-alkil, bis-(R^O-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R,0-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojoj R<s do R9su kao što je u prethodnom definisano i
Riooznačava atom vodonika, Ci-4-alkil, formil, Ci-4-alkilkarbonil ili Ci-4-alkilsulfonil grupu,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 grupom Rioi dodatno na cikličnim atomima ugljenika sa dve R^O-CO ili RsO-CO-Ci^-alkil grupe ili sa R5O-CO-grupom i RsO-CO-Ci^-alkil grupom u kojima Rc i Riosu kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je u svakom slučaju supstituisana na mestu 4 sa R60-CO-CM-alkil, bis-(R60-CO)-CM-alkil, (R70-PO-ORg)-Ci-4-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom u kojima R5do R9su kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa RgO-CO-Ci^-alkil, bis-(R60-CO)-CM-alkil, (R70-PO-ORg)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve R5O-CO ili R5O-CO-Ci.4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-C^-alkil grupom u kojima Rj$ do R9su kao stoje u prethodnom definisano,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana u svakom slučaju sa RćO-CO, (R7O-PO-OR*), (R70-PO-R9), R60-CO-Ci.4-alkil, bis-(R^O-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima R<5do R9su kao stoje u prethodnom definisano, ;morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana sa dve RsO-CO ili RćO-CO-Cm-alkil grupe ili sa R^O-CO-grupom i R^O-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, ;pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom R]0, dok su gore pomenuti 5- do 7-čiani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa ReO-CO, (R-O-PO-OR*), (R7O-PO-R9), RgO-CO-Ci^-alkil, bis-(Pv;0-CO)-Ci-4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom u kojoj R5do Riosu kao što je u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve R^O-CO ili RćO-CO-Ci.4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i R5O-CO-Ci.4-alkil grupom u kojima R^i Riosu kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RcO-CO-Cm-alkil, bis-(RćO-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojoj Rć do R9su kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa R<;0-CO-Ci-4-alkil, bis-(R60-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-ORs)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve R^O-CO ili R<;0-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa ReO-CO-grupom i R^O-CO-Ci_4-alkil grupom u kojima R5do R9su kao što je u prethodnom definisano,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 C).2-alkil grupe,
2-okso-tiomorfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 Ci-2-alkil grupe,
morfolino ili tiomorfolino grupu koja je supstituisana na mestu 2 sa Ci.4-alkoksi grupom,
morfolino ili tiomorfolino grupu koja je supstituisana na mestu 2 i 6 sa Ci-4-alkoksi grupom,
Ci-4-alkil-NR5-grupu u kojoj Ci.4-alkil deo, koji ima pravi lanac i može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, u svakom slučaju je na kraju supstituisan sa di-(Ci-4-alkoksi)-metil ili tri-(Ci.4-alkoksi)-metil grupom, dok R5je kao što je u prethodnom definisano,
Ci-4-alkil-NR5-grupu u kojoj Ci-4-alkil deo, koji ima pravi lanac i može biti dodatno supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, u svakom slučaju se na kraju supstituiše sa 1,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il grupom po želji supstituisanom sa jednom ili dve metil grupe, pri čemu je R5kao što je u prethodnom definisano,
RnNR5-grupu u kojoj R5 je kao što je u prethodnom definisano i
Ri 1 označava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-oksotetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-i 1 grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe,
amino gaipu ili amino grupu po želji supstituisana sa 1 ili 2 Ci-4-alkil gaipe u kojima alkil grupe mogu biti identične ili različite i svaki alkil deo može biti supstituisan sa mesta 2 sa hidroksi, Ci-4-alkoksi, amino, Ci-4,-alkilamino ili di-(Ci-4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, dok u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama
u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, ili sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci.4-alkil)-imino grupom,
4- do 7-članu alkilenimino grupu po želji supstituisanu sa 1 do 4 metil grupe,
6- do 7-članu alkilenimino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 metil grupe u kojima je u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, sa sulfinil ili sulfonil grupom, dok Rioje kao stoje u prethodnom definisano,
imidazolil grupu po želji supstituisanu sa 1 do 3 metil grupe,
Ci-4-cikloalkil grupu u kojoj je metilen grupa zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, sa sulfinil ili sulfonil grupom, u kojima Rio je kao stoje u prethodnom definisano,
ili D zajedno sa E označava atom vodonika, fluora ili hlora,
Ci-4-alkil grupu po želji supstituisana sa 1 do 5 atoma fluora,
C3_e-cikloalkil grupu,
aril, heteroaril, Ci.4-alkilkarbonil, arilkarbonil, karboksi, Ci_4-alkoksikarbonil, RgCO-0-(ReCRi)-O-CO, (R70-PO-ORx) ili (R70-PO-R9)-grupu u kojoj Rcdo Rg i R7do R9su kao što je u prethodnom definisano,
aminokarbonil, Ci-4-alkilaminokarbonil ili di-(Ci_4-alkil)-aminokarbonil grupu ili
karbonil grupu, koja je supstituisana sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, pri čemu u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama, metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, sa sulfinil ili sulfonil grupom, u kojima Rio je kao stoje u prethodnom definisano,
F označava Ci-e-alkilen grupu, -O-Ci-e-alkilen grupu, pri čemu je alkilen deo vezan na grupu G, ili atom kiseonika, dok ovaj poslednji ne može biti vezan na atom azota grupe G , i
G označava RgO-CO-alkilen-NRs, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili-(R70-PO-R9)-alkilen-NR5-grupu gde u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve Ci_2-alkil grupe ili sa R^O-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom, u kojima R5do R9su kao stoje u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa RćO-CO, (R70-PO-ORs), (R70-PO-R9), RcO-CO-CM-alkil, bis-(R<;0-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci-4-alkil grupom u kojoj R5do R9su kao što je u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa dve R^O-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa R^O-CO-grupom i R^O-CO-Ci^-alkil grupom u kojima R? je kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa grupom R10i dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa R^O-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), RfiO-CO-Ci-4-alkil, bis-(R^O-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-C,.4-alkil grupom u kojima R^do Riosu kao stoje u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa grupom R10i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve R^O-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa RsO-CO-grupom i RcO-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rći Rio su kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u svakom slučaju na mestu 4 sa RfiO-CO-CM-alkil, bis-(R^O-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-C,.4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao stoje u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa R60-CO-Ci-4-alkil, bis-(R70-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve Pv^O-CO ili R^O-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa RcO-CO-grupom i R^O-CO-Ci^-alkil grupom u kojima R^do R9su kao što je u prethodnom definisano,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je u svakom slučaju supstituisana sa R^O-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), R<;0-CO-Ci.4-alkil, bis-(R60-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R8)-Ci-4-alkil grupom u kojima Rf, do R9su kao što je u prethodnom definisano,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana sa dve R^O-CO ili RćO-CO-Cm-alkil grupe ili sa R^O-CO-grupom i R^O-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima R« je kao što je u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio,
pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi su u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa R^O-CO, (R-0-PO-OR8), (R70-PO-R9), RsO-CO-Ci^-alkil, bis-fR^O-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom u kojima Rćdo Rio su kao što je u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Ro, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci.4-alkil grupe ili sa RsO-CO-grupom i R<;0-CO-Ci.4-alkil grupom u kojima R? i Riosu kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Cm-alkil, bis-(R^O-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima R^do R9su kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Cm-alkil, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-C,.4-alkil grupom, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve R5O-CO ili RsO-CO-Ci^-alkil grupe ili sa R<;0-CO-grupom i RćO-CO-Ci.4-alkil grupom u kojima R<5 do R9su kao stoje u prethodnom definisano,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe,
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa atomom vodonika, sa Ci-4-alkil, RćO-CO-d-4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-C,.4-alkil grupom, pri čemu R^, do R9su kao stoje u prethodnom definisano i gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe su u svakom slučaju vezane na atom ugljenika grupe F,
morfolino ili tiomorfolino grupu koja je supstituisana na mestu 2 sa Ci_4-alkoksi grupom,
morfolino ili tiomorfolino grupu koja je supstituisana na mestima 2 i 6 sa Ci-4-alkoksi grupom, CM-alkil-NR.5-grupu u kojoj Ci.4-alkil deo, koji ima prav lanac i može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, u svakom slučaju je na kraju supstituisan sa di-(CM-alkoksi)-metil ili tri-(Ci-4-alkoksi)-metil grupom, dok R5je kao stoje u prethodnom definisano,
Ci-4-alkil-NRs-grupu u kojoj C).4-alkil deo, koji ima prav lanac i može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, na kraju je supstituisan u svakom slučaju sa 1,3-dioksolan-2-il ili 1,3-dioksan-2-il-grupom po želji supstituisanom sa jednom ili dve metil grupe, pri čemu R5 je kao stoje u prethodnom definisano,
RhNRs-grupu u kojoj R5je kao što je u prethodnom definisano i Rhoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetra-hidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe,
amino grupu ili amino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 Ci.4-alkil grupe u kojima alkil grupe mogu biti identične ili različite i svaki alkil deo može biti supstituisan sa mesta 2 sa hidroksi, Ci-4-alkoksi, amino, Ci.4-alkilamino ili di-(Ci.4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, u kojima u gore pomenutoj 6- do 7-članoj alkilenimino grupi metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena u svakom slučaju sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci_4-alkil)-imino grupom,
4- do 7-članu alkilenimino grupu po želji supstituisanu sa 1 do 4 metil grupe,
6- do 7-članu alkilenimino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 metil grupe u kojima je u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, sa sulfinil ili sulfonil grupom, u kojima Rio je kao što je u prethodnom definisano,
imidazolil grupu po želji supstituisanu sa 1 do 3 metil grupa,
C5-7-cikloalkil grupu u kojoj je metilen grupa zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, sa sulfinil ili sulfonil grupom, pri čemu Rio je kao što je u prethodnom definisano, ili
F i G zajedno označavaju atom vodonika, fluora ili hlora,
Ci-e-alkoksi grupu po želji supstituisanu sa mesta 2 sa hidroksi ili Ci-4-alkoksi grupom,
Ci-6-alkoksi grupu koja je supstituisana sa RćO-CO, (RvO-PO-ORs) ili (R70-PO-R9)-grupom, pri čemu R^do R9su kao što je u prethodnom definisano,
Ci-7-cikloalkoksi ili C3-7-cikloalkil-Ci-4-alkoksi grupu, amino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 Ci-4-alkil grupe,
5- do 7-članu alkilenimino grupu, u kojoj u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena u svakom slučaju 'sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, ili sa sulfinil ili sulfonil grupom, u kojoj Rio je kao što je u prethodnom definisano,
pod uslovom da najmanje jedna od grupa E, G ili F zajedno sa G sadrži R^O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupu ili
D zajedno sa E sadrži RgCO-0-(ReCR,)-0-CO, (R70-PO-OR8) ili (R70-PO-R9)-grupu ili E ili G sadrži po želji supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu, morfolino ili tiomorfolino grupu supstituisanu na mestu 2 ili na mestima 2 i 6 sa Ci-4-alkoksi grupom,
di-(Ci-4-alkoksi)-metil ili tri-(Ci.4-alkoksi)-metil grupu ili
po želji supstituisanu l,3-dioksolan-2-il, l,3-dioksan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-oksotetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-te-trahidropiran-5-il grupu ili
E sadrži po želji supstituisanu 2-okso-tiomorfolino grupu ili po želji supstituisanu 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu.
Pod aril delovima pomenutim u definicijama gore pomenutih grupa podrazumevana je fenil grupa koja u svakom slučaju može biti monosupstituisana sa R12, mono-, di- ili trisupstituisana sa R13ili monosupstituisana sa R12i dodatno mono-ili disupstituisana sa R13, dok supstituenti mogu biti identični ili različiti i
R12označava cijano, karboksi, Ci-4-alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1.4-alkilaminokarbonil, di-(Ci.4-alkil)-aminokarbonil, Ci.4-alkilsulfenil, Ci.4-alkilsulfinil, Ci.4-alkilsulfonil, hidroksi, Ci-4-alkilsulfoniloksi, trifluorometiloksi, nitro, amino, C1-4-alkilamino, di-(Ci.4-alkil)-amino, Ci.4-alkilkarbonilamino, N-(Ci.4-alkil)-Ci.4-alkilkarbonilamino, Ci-4-alkilsulfonilamino, N-(Ci_4-alkil)- Ci-4-alkilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci-4-alkilaminosulfonil ili di-(Ci_4-alkil)-aminosulfonil grupu ili karbonil grupu, koja je supstituisana sa 5- do 7-članom alkilenimino grupom, u kojoj u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil,
sulfonil, imino ili N-(Ci.4-alkil)-imino-grupom, i
R43označava atom fluora, hlora, broma ili joda, Ci.4-alkil, trifluorometil ili Ci-4-alkoksi grupu ili
dve grupe Rn, ako su one vezane na susedne atome ugljenika, zajedno označavaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili l,3-butadien-l,4-ilen grupu.
Sem toga, heteroaril grupe pomenute u definicijama gore pomenutih grupa takođe uključuju 5-članu heteroaromatsku grupu koja sadrži imino grupu, atom kiseonika ili sumpora ili imino grupu, atom kiseonika ili sumpora i jedan ili dva atoma azota, ili
6-članu heteroaromatsku grupu, koja sadrži jedan, dva ili tri atoma azota,
dok gore pomenute 5-člane heteroaromatske grupe mogu biti supstituisane u svakom slučaju sa 1 ili 2 metil ili etil grupe i gore pomenute 6-člane heteroaromatske grupe mogu biti supstituisane u svakom slučaju sa 1 ili 2 metil ili etil grupe ili sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, ili sa trifluorometil, hidroksi, metoksi ili etoksi grupom.
Poželjna jedinjenja gornje opšte formule 1 su ona u kojima
Raoznačava atom vodonika ili Ci-4-alkil grupu,
Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu u kojoj je fenil prsten supstituisan u svakom slučaju sa grupamaR\do R3, u kojima
Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, svaki označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda,
Ci-4-alkiI, hidroksi, Ci-4-alkoksi, C3-6-cikloalkil, C4_6-cikloalkoksi, C2-5-alkenil ili C2-5-alkinil gnapu,
C3-5-alkeniIoksi ili C3-5-alkiniloksi grupu, pri čemu nezasićeni deo ne srne da bude vezan na atom kiseonika,
Ci-4-alkilsulfenil, Ci-4-alkilsulfinil, Ci-4-alkilsulfonil, Ci-4-alkilsulfoniloksi, trifluorometilsulfenil, trifluorometilsulfinil ili trifluorometilsulfonil grupu,
metil ili metoksi grupu supstituisanu sa 1 do 3 atoma fluora,
etil ili etoksi grupu supstituisanu sa 1 do 5 atoma fluora,
cijano ili nitro grupu ili amino grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve C1-4-alk.il grupe, u kojima supstituenti mogu biti identični ili različiti, i
R3označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma,
Ci-4-alkil, trifluorometil-ili Ci-4-alkoksi grupu,
Rci Rd, koji mogu biti identični ili različiti, svaki označava atom vodonika, fluora ili hlora, metoksi grupu ili metil grupu po želji supstituisanu sa metoksi, dimetilamino, dietilamino, pirolidino, piperidino ili morfolino grupom,
X označava metin grupu supstituisanu sa cijano grupom ili atomom azota,
A označava atom kiseonika ili imino grupu po želji supstituisanu sa Ci.4-alkil grupom,
B označava karbonil ili sulfonil grupu,
C označava 1,3-alenilen, 1,1-ili 1,2-vinilen grupu, koja može biti supstituisana u svakom slučaju sa jednom ili dve metil grupe ili sa trifluorometil grupom,
etinilen grupu ili
l,3-butadien-l,4-ilen grupu po želji supstituisanu sa 1 do 4 metil grupe ili sa trifluorometil grupom,
D označava alkilen,-CO-alkilen ili-SC>2-alkilen grupu u kojoj alkilen deo u svakom slučaju sadrži 1 do 8 atoma ugljenika a dodatno 1 do 4 atoma vodonika u alkilen delu mogu biti zamenjeni sa atomima fluora, pri čemu povezivanje -CO-alkilen ili-S02-alkilen grupe na susednu grupu C mora da se ostvari preko karbonil ili sulfonil grupe,
-CO-O-alkilen, -CO-NR4-alkilen ili-S02-NR4-alkilen grupu u kojoj alkilen deo sadrži 1 do 8 atoma ugljenika u svakom slučaju, pri čemu povezivanje na susednu grupu C mora da se ostvari preko karbonil ili sulfonil grupe gde
R4označava atom vodonika ili Ci-4-alkil grupu,
ili, ako D je vezan na atom ugljenika grupe E, to može takođe označiti vezu ili, ako D je vezan na atom azota grupe E, to može takođe označiti karbonil ili sulfonil grupu,
E označava ReO-CO-alkilen-NRj, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5grupu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može biti dodatno supstituisan sa jednom ili dve Ci-2-alkil grupe ili sa R<;0-CO ili R60-CO-Ci.2-alkil grupom, pri čemu
R5označava atom vodonika,
Ci-4-alkil grupu koja može biti supstituisana sa hidroksi, Ci-4-alkoksi, karboksi, R^O-CO, (R7O-PO-OR.8), (R7O-PO-R9), amino, Ci-4-alkilamino ili di-(Ci-4-alkil)-amino grupom ili sa 4 do 7-članom alkilenimino grupom, pri čemu u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa može biti zamenjena na mestu 4 sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci_4-alkil)-imino grupom,
C3-7-cikloalkil ili C3-7-cikloalkil- Ci-3-alkil grupu,
Rć, R7i Rs, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika,
Ci-s-alkil grupu koja može biti supstituisana sa hidroksi, Ci-4-alkoksi, amino, C1.4-alkilamino ili di-(Ci.4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, pri čemu u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci-4-alkil)-imino grupom,
C4_7-cikloalkil grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 metil grupe,
C3-5-alkenil ili C3-5-alkinil grupu, pri čemu nezasićeni deo ne može da bude vezan na atom kiseonika,
C3_7-cikloalkil-Ci-4-alkil, aril, aril-Ci-4-alkil ili RgCO-O-fReCRf) grupu, u kojoj
Rei Rf, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika ili Ci-4-alkil grupu i
Rg označava Ci.4-alkil, C3-7-cikloalkil, Ci.4-alkoksi ili C5-7-cikloalkoksi grupu,
i R9označava Ci-4-alkil, aril ili aril-Ci.4-alkil grupu,
4- do 7-članu alkilenimino grupu, koja je supstituisana sa R^O-CO, (R70-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-aIkil grupom u kojima Rf, do R9su kao stoje u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa R^O-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), RsO-CO-Ci^-alkil, (R7-PO-OR8-Ci-4-alkil ili (R7-PO-R9)-Ci_4-alkil grupom u kojima R5do R9su kao što je u prethodnom definisano i
Riooznačava atom vodonika, Ci-4-alkil, formil, Ci-4-alkilkarbonil ili Ci-4-alkilsulfonil grupu,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u svakom slučaju na mestu 4 sa RcO-CO-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima R5do R9su kao što je u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio,
pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RgO-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), ReO-CO-Ci^-alkil, (R7O-PO-OR8)-Ci_4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci_4-alkil grupom u kojima Rcdo Riosu kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa R^O-CO-Cm-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-C,.4-alkil grupom u kojima Redo R9su kao što je u prethodnom definisano,
amino grupu ili amino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 Ci.4-alkil grupe, u kojima alkil grupe mogu biti identične ili različite i svaki alkil deo može biti supstituisan od mesta 2
nadalje sa hidroksi, Ci.4-alkoksi, amino, Ci-4-alkilamino ili di-(Ci_4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, pri čemu u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama, u svakom slučaju metilen grupa može biti zamenjena na mestu 4 sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci_4-alkil)-imino grupom,
4- do 7-članu alkilenimino grupu po želji supstituisanu sa 1 do 4 metil grupe,
6- do 7-članu alkilenimino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 metil grupe, u kojoj je u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, sa sulfinil ili sulfonil grupom, pri čemu Rio je kao stoje u prethodnom definisano,
imidazolil grupu po želji supstituisanu sa 1 do 3 metil grupe,
C5-7-cikloalkil grupu, u kojoj je metilen grupa zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, ili sa sulfinil ili sulfonil grupom, pri čemu Rio je kao stoje u prethodnom definisano,
ili D zajedno sa E označava atom vodonika, fluora ili hlora,
Ci-4-alkil grupu po želji supstituisanu sa 1 do 5 atoma fluora,
C3-6-cikloalkil grupu,
aril, heteroaril, Ci-4-alkilkarbonil, arilkarbonil, karboksi, Ci-4-alkoksikarbonil, RgCO-0-(ReCRt)-0-CO, (R70-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupu u kojima R^do Rg i R7do R9su
kao što je u prethodnom definisano,
aminokarbonil, Ci.4-alkilaminokarbonil ili di-(C 1-4-aIkil) aminokarbonil grupu ili
karbonil grupu koja je supstituisana sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, pri čemu u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rioili sa sulfinil ili sulfonil grupom, pri čemu Rioje kao što je u prethodnom definisano,
F označava Ci.ć-alkilen grupu, -O-Ci-e-alkilen grupu, u kojoj je alkilen deo vezan na grupu G, ili atom kiseonika, koji ne srne biti vezan na atom azota grupe G, i
G označava ReO-CO-alkilen-NRj, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5grupu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve Ci-2-alkil grupe ili sa R^O-CO ili Pv;0-CO- Ci.2-alkil grupom, u kojima R5do R9su kao stoje u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu, koja je supstituisana sa R<;0-CO, (R70-PO-ORs), (R7O-PO-R9), RćO-CO- Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)- CM-alkil ili (R70-PO-R9)- Ci.4-alkil grupom u kojima R<, do R9su kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa grupom R)0i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa R<;0-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), ReO-CO-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci-4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima R«s do Rio su kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu, koja je supstituisana u svakom slučaju na mestu 4 sa ReO-CO-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima Re do R9su kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RćO-CO, (R70-PO-OR7), (R70-PO-R9), ReO-CO-Ci^-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci_4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci_4-alkil grupom u kojima R<5do Riosu kao što je u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa ReO-CO-Ci-4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom u kojima Rtdo R9su kao što je u prethodnom definisano,
amino grupu ili amino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 Ci-4-alkil grupe gde alkil grupe mogu biti identične ili različite i svaki alkil deo može biti supstituisan sa mesta 2 sa hidroksi, Ci-4-alkoksi, amino, Ci-4-alkilamino ili di-Ci.4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, pri čemu u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci_4-alkil)-imino grupom,
4- do 7-članu alkilenimino grupu po želji supstituisanu sa 1 do 4 metil grupe,
6- do 7-članu alkilenimino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 metil grupe u kojima je u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, sa sulfinil ili sulfonil grupom, pri čemu Rio je kao što je u prethodnom definisano,
imidazolil grupu po želji supstituisanu sa 1 do 3 metil grupe
C5-7-cikloalkil grupu u kojoj je metilen grupa zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, sa sulfinil ili sulfonil grupom, pri čemu Rio je kao stoje u prethodnom definisano, ili
F i G zajedno označavaju atom vodonika, fluora ili hlora,
Ci.6-alkoksi grupu po želji supstituisanu sa mesta 2 nadalje sa hidroksi ili Ci-4-alkoksi grupom,
Ci-e-alkoksi grupu koja je supstituisana sa R^O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupom, pri čemu R? do R9su kao što je u prethodnom definisano,
C4_7-cikloalkoksi ili C3-7-cikloalkoksi-Ci.4-alkoksi grupu,
amino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 Ci-4-alkil grupe,
5- do 7-članu alkilenimino grupu, pri čemu u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, ili sa sulfinil ili sulfonil grupom, pri čemu Rio je kao stoje u prethodnom definisano,
uz uslov da najmanje jedna od grupa E, G ili F zajedno sa G sadrži RgO-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupu ili
D zajedno sa E sadrži RgCO-0-(R^CRf)-0-CO, (R70-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupu,
i takođe jedinjenja gore pomenute opšte formule l u kojima Rado R<i, A do G i X su kao što je u prethodnom definisano, ali dodatno
4- do 7-člane alkilenimino grupe pomenute gore u definiciji grupa E i G, piperazino i homopiperazino grupe supstituisane sa Riosu supstituisane svaka dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa bis-(R<;0-CO)-Ci.4-alkil grupom i piperazino, homopiperazino, pirolidinil, piperidinil i heksahidroazepinil grupe pomenute gore u definiciji grupa E i G su svaka supstituisane na atomu azota sa bis-(R50-CO)-Ci_4-alkil grupom,
Ri i R2, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi grupe ili
Rizajedno sa R2, ako su vezani na susedne atome ugljenika, označavaju -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH ili- CH=N-NH grupu,
E označava 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe,
G označava 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe, ili
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa atomom vodonika, sa Ci.4-alkil, ReO-CO-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom, pri čemu Rs do R9su kao što je u prethodnom definisano i gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe u svakom slučaju su vezane na atom ugljenika grupe F, i/ili
F i G zajedno mogu označiti C3_7-cikloalkil-Ci.4-alkoksi grupu, pod uslovom da
bar jedna od grupa E, G ili F zajedno sa G sadrži R<;0-CO, (R70-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupu ili
D zajedno sa E sadrži RgCO-0-(P^CRr)-0-CO, (R70-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupu ili
E ili G sadrži po želji supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu
jedinjenja gore pomenute opšte formule 1 u kojima RadoR4,A do G i X su kao što je u prethodnom definisano, ali dodatno
R5označava etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, koja je na kraju supstituisana u svakom slučaju sa Ci-e-alkilkarbonilsulfenil, C3-7-cikloalkil-karbonilsulfenil, C3.7-cikloalkil-Ci-3-alkilkarbonilsulfenil, arilkarbonilsulfenil ili aril-Ci.3-alkilkarbonilsulfenil grupom,
E označava morfolino ili homomorfolino grupu, koja je supstituisana u svakom slučaju sa R^O-CO, (R70-PO-OR8), (R7O-PO-R9), Pv;0-CO-Ci.4-alkil, bis-(R60-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci_4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci-4-alkil grupom u kojima R<3do R9su kao što je u prethodnom definisano,
2-okso-morfolino grupu supstituisanu sa 1 do 4 Ci-2-alkil grupe uz uslov daje 2-okso-morfolino grupa supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe isključena,
2-okso-tiomorfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 Cj-2-alkil grupe,
morfolino grupu koji je supstituisana na mestu 2 sa Ci-4-alkoksi grupom,
morfolino grupu koja je supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa Ci-4-alkoksi grupom,
Ci-4-alkil-NR5gnapu u kojoj Ci-4-alkil deo, koji ima prav lanac i može dodatno da se supstituiše sa jednom ili dve metil grupe, na kraju je supstituisana u svakom slučaju sa di-(Ci_4-alkoksi)-metil ili tri-(Ci.4-alkoksi)-metil grupom, pri čemu R5 je kao stoje u prethodnom definisano,
Ci-4-alkil-NR5grupu u kojoj Ci-4-alkil deo, koji ima prav lanac i može dodatno da se supstituiše sa jednom ili dve metil grupe, na kraju je supstituisana u svakom slučaju sa 1,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il grupom po želji supstituisanom sa jednom ili dve metil grupe, pri čemu R5 je kao što je u prethodnom definisano, ili
R11NR5grupu u kojoj R5 je kao što je u prethodnom definisano i
R11označava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetra-hidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-oksotetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe,
i/ili G označava morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana u svakom slučaju sa R^O-CO, (R70-PO-OR8), (R7O-PO-R9), RsO-CO-Ci.4-alkil, bis-(R50-CO)-C1.4-alkil, (R70-PO-OR8j-Ci-4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima R<3do R9su kao što je u prethodnom definisano,
morfolino grupu koja je supstituisana na 2 mestu sa Ci_4-alkoksi grupom,
morfolino grupu koja je supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa Ci-4-alkoksi grupom,
Ci-4-alkil-NRsgrupu u kojoj Ci-4-alkil deo, koji ima prav lanac i može dodatno da se supstituiše sa jednom ili dve metil grupe, na kraju je supstituisana u svakom slučaju sa di-(Ci-4-alkoksi)-metil ili tri-(Ci.4-alkoksi)-metil grupom, pri čemu R5 je kao stoje u prethodnom definisano,
Ci_4-alkil-NR5grupu u kojoj Ci-4-alkil deo, koji ima prav lanac i može dodatno da se supstituiše sa jednom ili dve metil grupe, na kraju je supstituisana u svakom slučaju sa 1,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il grupom po želji supstituisanom sa jednom ili dve metil grupe, pri čemu R5je kao što je u prethodnom definisano, ili
RhNRs grupu u kojoj R5je kao što je u prethodnom definisano i
Rhoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-oksotetra-hidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe,
uz uslov da
bar jedna od grupa E, G ili F zajedno sa G sadrži R5O-CO, (R70-PO-ORs) ili (R7O-PO-R9) grupu ili
D zajedno sa E sadrži RgCO-0-(RgCR,)-0-CO, (R70-PO-OR8) ili (R70-PO-R9) grupu ili E ili G sadrži po želji supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu,
morfolino grupu u svakom slučaju supstituisanu na mestu 2 ili na mestima 2 i 6 sa C1-4-alkoksi grupom,
di-(Ci_4-alkoksi)-metil ili tri-(Ci-4-alkoksi)-metil grupa ili
po želji supstituisanu l,3-dioksolan-2-il, l,3-dioksan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili
2-okso-tetrahidropiran-5-il grupa ili
E sadrži po želji supstituisanu 2-okso-tiomorfolino grupu ili po želji supstituisanu 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu,
i jedinjenja gore pomenute opšte formule I u kojima Rado Rd, A do G i X su kao stoje u prethodnom definisano, ali dodatno
R5označava etil ili propil grupu supstituisanu sa metil grupom i etil grupom ili sa dve etil grupe, koja je na kraju supstituisana u svakom slučaju sa Ci-6-alkilkarbonilsulfenil, C3-7-cikloalkilkarbonilsulfenil, C3-7-cikloalkil-Ci_3-alkilkarbonilsulfenil, arilkarbonilsulfenil ili aril-Ci-3-alkilkarbonilsulfenil grupom,
etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe, koja je na kraju supstituisana u svakom slučaju sa Ci-6-alkilkarboniloksi, C3-7-cikloalkilkarboniloksi, C3-7-cikloalkil-Ci_3-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril-Ci-3-alkilkarboniloksi grupom,
E označava 4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa dve R<;OCO ili R^OCO-Ci-4-alkil grupe ili sa R^OCO grupom i R60CO-Ci-4-alkil grupom u kojimaReje kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koji je supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve R<;0-CO ili RsO-CO-Ci^-alkil grupe ili sa RćO-CO grupom i RćO-CO-Ci^-alkil grupom u kojima Rg i Rio su kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa R^O-CO-CM-alki!, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili R;0-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa R^O-CO grupom i R^O-CO-Ci^-alkil grupom u kojima R^do R9su kao što je u prethodnom definisano,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana sa dve R^O-CO ili R^O-CO-Cm-alkil grupe ili sa RsO-CO grupom i R^O-CO-Cj^-alkil grupom u kojima R^ je kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi dodatno supstituisani u svakom slučaju na atomima ugljenika sa dve PvsO-CO ili RfiO-CO-Ci^-alkil grupe ili sa R^O-CO grupom i RćO-CO-Ci-4-alkil gaipom u kojima R? i Riosu kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Cm-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR«)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve R^O-CO ili R^O-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa R^O-CO grupom i Pv60-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rg do R9su kao stoje u prethodnom definisano,
tiomorfolino grupu koja je supstituisana na mestu 2 sa Ci-4-alkoksi grupom, ili
tiomorfolino grupu koja je supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa Ci_4-alkoksi grupom, i/ili
G označava 4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa dve RgO-CO ili RćO-CO-Ci.4-alkil grupe ili sa RćO-CO grupom i R^O-CO-Ci^-alkil grupom u kojima Rt je kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve R^O-CO ili R^O-CO-Ci^-alkil grupe ili sa R^O-CO grupom i R^O-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rć i Rio su kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa R^O-CO-Ci-4-alkil, bis-(R<50-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom i dodatno na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve R^O-CO ili RćO-CO-Ci.4-alkil grupe ili sa RcO-CO grupom i R^O-CO-Ci.4-alkil grupom u kojima R^do R9su kao što je u prethodnom definisano,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana sa dve R^O-CO ili R6O-CO-C1.4-
alkil grupe ili sa RcO-CO grupom i RsO-CO-CM-alkiI grupom u kojima R^ je kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Ro,
pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve R^O-CO ili RćO-CO-Ci_4-alkil grupe ili sa R^O-CO grupom i R^O-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima R6i Riosu kao što je u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa R^O-CO-Cm-alkil, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom,
pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili R^O-CO-Ci^-alkil grupe ili sa R^O-CO grupom i R^O-CO-C^-alkil grupom u kojima Rsdo R9su kao što je u prethodnom definisano,
tiomorfolino grupu koja je supstituisana na mestu 2 sa Ci-4-alkoksi grupom, ili
tiomorfolino grupu koja je supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa Ci-4-alkoksi gaipom,
uz uslov da
bar jedna od grupa E, G ili F zajedno sa G sadrži RsO-CO, (R70-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupu ili
D zajedno sa E sadrži RgCO-0-(R..CRt)-0-CO, (R70-PO-ORi<) ili (R7O-PO-R9) grupu ili
E ili G sadrži po želji supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu,
morfolino ili tiomorfolino grupu supstituisanu na 2 mestu ili na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa Cl-4-alkoksi grupom,
di-(Ci-4-alkoksi)-metil ili tri-(Ci-4-alkoksi)-metil grupa ili
po želji supstituisanu l,3-dioksolan-2-il, l,3-dioksan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-oksotetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il grupu ili
E sadrži po želji supstituisanu 2-okso-tiomorfolino grupu ili po želji supstituisanu 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu,
pri čemu gore pomenuti aril i heteroaril delovi su kao što je u prethodnom definisano,
tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Naročito poželjna jedinjenja gornje opšte formule 1 su ona u kojima Raoznačava atom vodonika,
Rhoznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu u kojoj je fenil prsten supstituisan u svakom slučaju sa gaipama Rido R3, u kojima
Ri i R2, koji mogu biti identični ili različiti, svaki označavaju atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda,
metil, etil, hidroksi, metoksi, etoksi, amino, cijano, vinil ili etinil grupu,
aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi grupu
metil ili metoksi grupu supstituisanu sa 1 do 3 atoma fluora ili
Rizajedno sa R2, ako su oni vezani na susedne atome ugljenika, označavaju -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH ili -CH=N-NH grupu i
R3označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma,
Rci Rdu svakom slučaju označavaju atom vodonika,
X označava metin grupu supstituisanu sa cijano grupom ili atomom azota,
A označava imino grupu po želji supstituisanu sa metil ili etil grupom,
B označava karbonil grupu,
C označava 1,1-ili 1,2-vinilen grupu koja je supstituisana u svakom slučaju sa jednom ili dve metil grupe ili može biti supstituisana sa trifluorometil grupom,
etinilen grupu ili
a l,3-butadien-l,4-ilen grupu po želji supstituisanu sa metil ili trifluorometil grupom,
D označava alkilen ili-CO-alkilen grupu u kojoj alkilen deo u svakom slučaju sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, pri čemu povezivanje -CO-alkilen grupe na susednu grupu C u svakom slučaju mora da se obavi preko karbonil grupe,
-CO-O-alkilen ili -CO-NR4-alkilen- grupu u kojoj alkilen deo u svakom slučaju sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, pri čemu povezivanje na susednu grupu C u svakom slučaju mora da se obavi preko karbonil grupe gde
R4označava atom vodonika ili metil ili etil grupu,
ili, ako D je vezan na atom ugljenika grupe E, to može takođe označiti vezu ili, ako D je vezan na atom azota grupe E, to može takođe označiti karbonil ili sulfonil grupu,
E označava ReO-CO-alkilen-NK5, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5grupu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, može dodatno da se supstituiše sa jednom ili dve Ci-2-alkil grupe ili sa R<;0-CO ili R<50-CO-Ci-2-alkil grupom, u kojima
R5označava atom vodonika,
Ci-4-alkil grupu koja može biti supstituisana sa R5O-CO grupom,
etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe koja je na kraju supstituisana u svakom slučaju sa hidroksi, Ci-4-alkoksi, di-(C 1.4-alkil) amino, Ci-c-alkil-karbonilsulfenil, C3_6-cikloalkilkarbonilsulfenil, C3-6-cikloalkil-Ci.3-alkilkarbonil-sulfenil, arilkarbonilsulfenil ili aril- Ci.3-alkilkarbonilsulfenil grupom,
etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe koja je na kraju supstituisana u svakom slučaju sa Ci-e-alkilkarboniloksi, C3_6-cikloalkil-karboniloksi, C3-6-cikloalkil-Ci-3-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril- C1-3-alkilkarboniloksi grupom,
C3-6-cikloalkil ili C3-6-cikloalkil- Ci-3-alkil grupu,
R3, R7i Rx, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika,
Ci.s-alkil grupu koja može biti supstituisana sa hidroksi, Ci-4-alkoksi, ili di-(Ci_4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, pri čemu u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sa N-(Ci-2-alkil)-imino grupom,
C4_6-cikloalkil grupu,
C3_5-alkenil ili C3.5-alkinil grupu, pri čemu nezasićeni deo ne mora biti vezan na atom kiseonika,
C3-6-cikloalkil-Ci-4-alkil, aril, aril-Ci.4-alkil ili RgCO-0-(ReCRf) grupu, pri čemu
Rei Rf, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika ili Ci-4-alkil grupu i
Rg označava Ci-4-alkil, C3.6-cikloalkil, Ci.4-alkoksi ili Cs-e-cikloalkoksi grupu,
i R?označava Ci-4-alkil gaipu,
4- do 7-članu alkilenimino gnapu koja je supstituisana sa R60-CO, RcO-CO-Ci^-alkil ili bis-(R60-CO)-Ci-4-alkil gnapa u kojima R5 je kao stoje u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa dve R5O-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rs je kao stoje u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino gnapu koja je supstituisana na mestu 4 sa grupom R]0i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RsO-CO, RćO-CO-Cu4-alkil ili bis-(R60-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojima R<5 je kao što je u prethodnom definisano i
Riooznačava atom vodonika, metil, etil, acetil ili metilsulfonil grupu,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa grupom R]0i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojimaR$i Riosu kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana u svakom slučaju na mestu 4 sa R^O-CO-Ci.4-alkil, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci-4-alkil grupom u kojoj R? do R9su kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa R60-CO-Ci-4-alkil ili bis-(R60-CO)-Ci-4-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve RgO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima R<; je kao što je u prethodnom definisano,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana u svakom slučaju sa RćO-CO, RsO-CO-Ci-4-alkil ili bis-(Pv;0-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojima Rć je kao stoje u prethodnom definisano,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana sa dve RćO-CO ili R5O-CO-C1-4-alkil grupe u kojima R<3je kao što je u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom R10, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RćO-CO, R^O-CO-Ci.4-alkil ili bis-(R^O-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojima Rć i Rio su kao što je u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve R5O-CO ili R^O-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima R5i Riosu kao što je u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa R<;0-CO-Ci-4-alkil, bis-(R^O-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom u kojima R^do R9su kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil gaipu supstituisanu na mestu 1 sa R^O-CO-Cm-alkil ili bis(R<50-CO)-Ci-4-alkil gaipom, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve R^O-CO ili ReO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rt je kao što je u prethodnom definisano,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 alkil grupe,
2-okso-tiomorfolino gaipu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 Ci-2-alkil gaipe,
morfolino grupu koja je supstituisana na mestu 2 sa Ci-4-alkoksi grupom,
morfolino grupu koja je supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa Ci-4-alkoksi grupom,
Ci.4-alkil-NRs grupu u kojoj Ci-4-alkil deo, koji ima prav lanac, je na kraju supstituisan sa di-(Ci-4-alkoksi)-metil grupom, pri čemu R5 je kao stoje u prethodnom definisano,
Ci-4-alkil-NR5grupu u kojoj Ci,4-alkil deo, koji ima prav lanac, je na kraju supstituisan sa l,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il grupom, pri čemu R5 je kao što je u prethodnom definisano,
R11NR5grupu u kojoj R5je kao stoje u prethodnom definisano i
Rn označava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-oksotetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe,
ili D zajedno sa E označava atom vodonika,
metil, trifluorometil, aril, RgCO-0-(ReCRt)-0-CO ili (R70-PO-OR8) grupu u kojoj K do Rg i R7i Rssu kao što je u prethodnom definisano,
F označava -O-Ci-4-alkilen grupu, gde je alkilen deo vezan na grupu G, ili atom kiseonika, pri čemu isti ne srne da bude vezan na atom azota grupe G, i
G označava RćO-CO-alkilen-NR5, (K70-PO-OR8)-alkilen-NR5 ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5gaipu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve Ci-2-alkil grupe ili sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom, pri čemu R5do R9su kao što je u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa RćO-CO, RćO-CO-Ci.4-alkil ili bis-(RćO-COj-Ci^-alkil grupom u kojoj Rć je kao stoje u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil gaipe u kojima Rć je kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO, RćO-CO-Ci-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci_4-alkil grupom u kojoj Rć i Rio su kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve RćO-CO ili R60-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rć i Rio su kao što je u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino gaipu koja je supstituisana u svakom slučaju na mestu 4 sa RćO-CO-C,.4-alkil, bis-(R60-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-ORs)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci-4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao stoje u prethodnom definisano,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci.4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci_4-alkil grupom i dodatno na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rć je kao što je u prethodnom definisano,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana u svakom slučaju sa R^O-CO, R^ O-CO-Ci-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojima je kao stoje u prethodnom definisano,
morfolino ili homomorfolino grupu koja je supstituisana sa dve R^O-CO ili RćO-CO-Ci_4-alkil grupe u kojima R? je kao što je u prethodnom definisano,
pirolid inil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa R^O-CO, RćO-CO-Ci-4-alkil ili bis-(R60-CO)-Ci_4-alkil grupom u kojima R^i Rio su kao što je u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve R^O-CO ili R^O-CO-Ci^-alkil grupe u kojima Rg i R|0su kao što je u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa R5O-CO-C1.4-alkil, bis-(R60-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojimaRtdo R9su kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa R6O-CO-C1-4-alkil ili bis-(R60-CO)-Ci.4-alkil grupom, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve R^O-CO ili R<50-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima R^ je kao što je u prethodnom definisano,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe,
2-okso-morfolinil grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa Ci-4-alkil ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupom, pri čemu Rć je kao stoje u prethodnom definisano i gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe u svakom slučaju su vezane na atom ugljenika grupe F,
morfolino grupu koja je supstituisana na mestu 2 sa Ci_4-alkoksi grupom,
morfolino grupu koja je supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa Ci-4-alkoksi grupom,
Ci-4-alkil-NR5 grupu u kojoj C]-4-alkil deo, koji ima prav lanac, na kraju je supstituisan sa di-(Ci.4-alkoksi)-metil grupom, pri čemu R5je kao stoje u prethodnom definisano,
Ci-4-alkil-NRjgrupu u kojoj Ci-4-alkil deo, koji ima prav lanac, na kraju je supstituisan sa l,3-dioksolan-2-il ili 1,3-dioksan-2-il grupom, pri čemu R5je kao stoje u prethodnom definisano,
RhNR.5grupu u kojoj R5 je kao stoje u prethodnom definisano i Rhoznačava supstituisanu 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-oksotetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il grupu po želji sa jednom ili dve metil grupe, ili
F i G zajedno označavaju atom vodonika,
Ci-4-alkoksi grupu po želji supstituisanu od mesta 2 nadalje sa hidroksi ili Ci.4-alkoksi grupom,
Ci-4-alkoksi grupu koja je supstituisana sa R5O-CO grupom, gde je R^kao što je u prethodnom definisano, ili
C4_7-cikloalkoksi ili C3-4-cikloalkil-Ci_4-alkoksi grupu
uz uslov da najmanje jedna od grupa E, G ili F zajedno sa G sadrži R^O-CO, (R7O-PO-OR.8) ili (R70-PO-R9) gaipu
D zajedno sa E sadrži RgCO-0-(RcCRf)-0-CO ili (R70-PO-OR8) gaipu ili E ili G sadrži po želji supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu,
morfolino gaipu supstituisanu na mestu 2 ili na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa Ci.4-alkoksi grupom,
di-(Ci-4-alkoksi)-metil grupu ili
po želji supstituisanu l,3-dioksolan-2-il, l,3-dioksan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il 2-oksotetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso tetrahidropiran-5-il grupu ili
E sadrži po želji supstituisanu 2-okso-tiomorfolino grupu ili po želji supstituisanu 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-oksotetrahidrotiopiran-5-il grupu,
pri čemu aril delovi pomenuti u definiciji gore pomenutih gaipa označavaju fenil grupu koja može u svakom slučaju da bude monosupstituisana sa R12, mono-ili disupstituisana sa Rn, ili monosupstituisana sa R12i dodatno mono ili disupstituisana sa R13, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i
R12označava cijano, Ci-2-alkoksikarbonil, aminokarbonil, Ci-2-alkilaminokarbonil, di-(Ci-2-alkil)-aminokarbonil, Ci-2-alkilsulfenil, Ci-2-alkilsulfinil, Ci-2-alkilsulfonil,
hidroksi, nitro, amino, Ci-2-alkilamino ili di-(Ci-2-alkil)-amino grupu i
R13označava atom fluora, hlora, broma ili joda, C1-2-alk.il, trifluorometil ili Ci-2-alkoksi grupu ili
dve grupe Rd, ako one vezane na susedne atome ugljenika zajedno označavaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili l,3-butadien-l,4-ilen grupu,
tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Najopželjnija jedinjenja gornje opšte formule I su ona u kojima
Ra označava atom vodonika,
Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu u kojoj je fenil prsten supstituisan u svakom slučaju sa grupama Rido R3, u kojima
Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, svaki označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma, ili metil, trifluorometil, metoksi, etinil ili cijano grupu,
R3označava atom vodonika,
Rti Rdu svakom slučaju označavaju atom vodonika,
X označava metin grupu supstituisanu sa cijano grupom, ili atomom azota,
A označava imino grupu,
B označava karbonil grupu,
C označava 1,1-ili 1,2-vinilen gaipu,
etinilen gnapu ili
l,3-butadien-l,4-ilen gnapu,
D označava Ci-4-alkilen grupu
-CO-NR4-alkilen grupa u kojoj alkilen deo sadrži 2 do 4 atoma ugljenika, pri čemu povezivanje na susednu grupu C u svakom slučaju mora da se obavi preko karbonil grupe i u kojima
R4označava atom vodonika,
ili, ako D je vezan na atom ugljenika grupe E, to može takođe označiti vezu ili, ako D je vezan na atom azota grupe E, to može takođe označiti karbonil grupu,
E označava RćO-CO-alkilen-NR5, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5grupu u kojima u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve Ci_2-alkil grupe ili sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom, pri čemu
R5označava atom vodonika,
Ci-4-alkil grupu koja može biti supstituisana sa R^O-CO grupom,
etil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe koja je na kraju supstituisana sa Ci-4-alkilkarbonilsulfenil, arilkarbonilsulfenil ili arilmetilkarbonilsulfenil grupom,
etil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe koja je na kraju supstituisana sa hidroksi, Ci-4-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili arilmetilkarboniloksi grupom,
2,2-dimetoksietil ili 2,2-dietoksietil grupu,
C3-6-cikloalkil ili C3.6-cikloalkil-metil grupu,
Rć, R-7 i R8, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika,
Ci-s-alkil grupu,
ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil ili cikloheksilmetil grupu,
aril, arilmetil ili RgCO-O-(ReCRf) grupu, pri čemu
R;označava atom vodonika ili Ci.4-alkil grupu,
Rfoznačava atom vodonika i
Rg označava Ci-4-alkil, ciklopentil, cikloheksil, Ci-4-alkoksi, ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi grupu,
i R9označava metil ili etil grupu,
pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa R^O-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom gde je Rć kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidino ili piperidino gaipu koja je supstituisana sa dve R5O-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupe u kojima Rć je kao stoje u prethodnom definisano,
piperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika saR^O-CO ili R^O-CO-Ci^-alkil grupom, pri čemu R5 je kao što je u prethodnom definisano i
Riooznačava atom vodonika, metil, etil, acetil ili metilsulfonil grupu,
piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci-4-alkil, bis-(R^O-CO)-Ci-4-alkil ili (R70-PO-OR8)-Ci_2-alkil grupom u kojima Rć do R8su kao što je u prethodnom definisano,
piperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa R^O-CO-Ci^-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom gde Rć je kao što je u prethodnom definisano,
morfolino grupu koja je supstituisana sa RćO-CO ili R^O-CO-Ci^-alkil grupom, pri čemu Rćje kao što je u prethodnom definisano,
piperidinil grupu supstituisana na mestu 1 sa RćO-CO-Ci-4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci_4-alkil ili (R70-PO-OR8)-Ci-2-alkil grupom u kojima Rć do R8su kao što je u prethodnom definisano,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 Ci-2-alkil grupe ,
2-okso-tiomorfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 Ci-2-alkil grupe ,
morfolino grupu koja je supstituisana na mestu 2 sa metoksi ili etoksi grupom,
morfolino grupu koja je supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom,
2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5, l,3-dioksolan-2-il-metil-NR5ili 1,3-dioksan-2-il-metil-NR5grupu u kojima R5je kao što je u prethodnom definisano,
N-metil-RnN ili N-etil-RnN grupu u kojima
Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-oksotetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe,
ili D zajedno sa E označava atom vodonika,
metil, trifluorometil, aril, RgCO-O-CReCR^-O-CO ili (R70-PO-OR8) grupu u kojima R^do Rg i R7i R8 su kao stoje u prethodnom definisano,
F označava -O-Ci-4-alkilen grupu, pri čemu je alkilen deo vezan na grupu G, ili atom kiseonika, koji ne srne da bude vezan na atom azota grupe G, i
G označava RćO-CO-alkilen-NRsgrupu u kojoj alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve Ci-2-alkil grupe ili sa R^O-CO ili RsO-CO-Ci^-alkil gaipom, pri čemu R5i Rć su kao stoje u prethodnom definisano,
pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom u kojoj Rć je kao što je u prethodnom definisano,
pirolidino ili piperidino grupu koja je supstituisana sa dve RcO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupe u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano,
piperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa grupom R10i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa R^O-CO ili ReO-CO-Ci^-alkil grupom, pri čemu Rći Riosu kao što je u prethodnom definisano,
piperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa R^O-CO-Ci^-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-ORs;)-Ci-2-alkil grupom u kojima R3do R8su kao što je u prethodnom definisano,
piperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci_2-alkil grupom i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci.2-alkil grupom u kojima Rć je kao što je u prethodnom definisano,
morfolino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO ili RćO-CO-Cu2-alkil grupom, pri čemu Rćje kao što je u prethodnom definisano,
piperidinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Ci-4-alkil, bis-(R^O-CO)-Ci-4-alkil ili (R70-PO-OR8)-Ci-2-alkil grupom u kojima Rć do Rx su kao što je u prethodnom definisano,
2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe,
2-okso-morfolinil grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa metil, etil ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom, pri čemu Rć je kao što je u prethodnom definisano i gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe su u svakom slučaju vezane na atom ugljenika grupe F,
morfolino gnapu kojaje supstituisana na mestu 2 sa metoksi ili etoksi grupom,
morfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom,
2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5, l,3-dioksolan-2-il-metil-NR5 ili l,3-dioksan-2-il-metil-NRs-grupu ili
F i G zajedno označavaju atom vodonika,
metoksi ili etoksi grupu,
Ci-3-alkoksi grupu kojaje supstituisana sa R^O-CO grupom, pri čemu je kao stoje u prethodnom definisano,
Ct-ć-cikloalkoksi ili C3_6-cikloalkil-Ci.3-alkoksi grupu
pod uslovom da najmanje jedna od grupa E, G ili F zajedno sa G sadrži R^O-CO, (R70-PO-ORs) ili (R7O-PO-R9) grupu ili
D zajedno sa E sadrži RgCO-0-(R-.CR,)-0-CO ili (R70-PO-OR8) grupu ili
E ili G sadrži po želji supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu,
morfolino grupu supstituisanu na mestu 2 ili na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom,
dimetoksimetil ili dietoksimetil grupu ili
po želji supstituisanu 1,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan2-il-grupu ili
E sadrži po želji supstituisanu 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tiomorfolino, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetra-hidrotiopiran-3-il, 2-oksotetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il gaipu, pri čemu aril delovi pomenuti u definisanju gore pomenutih grupa označavaju fenil grupu koja može biti mono- ili disupstituisana sa Rn, u kojima supstituenti mogu biti identični ili različiti i
R13označava atom fluora, hlora, broma ili joda, alkil, trifluorometil ili Ci-2-alkoksi grupu ili
dve grupe R13, ako su one vezane na susedne atome ugljenika, zajedno označavaju C3.4-alkilen, metilendioksi ili l,3-butadien-l,4-ilen grupu,
tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Međutim, najpoželjnija jedinjenja gornje opšte formule 1 su ona u kojima
Raoznačava atom vodonika,
Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil gaipu u kojoj je fenil prsten supstituisan u svakom slučaju sa grupama Rido R3, pri čemu
Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, svaki označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma ili metil grupu i
R3označava atom vodonika,
Rci R<iu svakom slučaju označavaju atom vodonika,
X označava metin grupu supstituisanu sa cijano gaipom, ili atomom azota,
A označava imino gnapu,
B označava karbonil grupu,
C označava 1,2-vinilen ili etinilen gnapu,
D označava Ci-4-alkilen grupu,
-CO-NTLt-alkilen grupu u kojoj alkilen deo sadrži 2 ili 3 atoma ugljenika, pri čemu povezivanje na susednu grupu C mora da se ostvari preko karbonil grupe, gde
Pmoznačava atom vodonika,
ili, ako D je vezan na atom azota grupe E, to može takođe označiti karbonil grupu,
E označava RćO-CO-alkilen-NR5ili (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5grupu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 2 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa metil grupom ili sa RćO-CO ili RsO-CO-metil grupom, gde
R5 označava atom vodonika,
Ci-2-alkil grupu koja može biti supstituisana sa RćO-CO grupom,
etil grupu po želji supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, kojaje na kraju supstituisana sa hidroksi, Ci-2-alkilkarbonilsulfenil ili Ci_2-alkilkarboniloksi grupom,
2,2-dimetoksietil ili 2,2-dietoksietil grupu,
Rćoznačava atom vodonika,
Ci-8-alkil grupu,
ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil ili cikloheksilmetil gaipu,
fenil gaipu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, fenilmetil gaipu koja može biti supstituisana na fenil delu sa jednom ili dve metil gaipe, 5-indanil gaipu ili RgCO-O-CReCRf) gaipu, gde
Reoznačava atom vodonika ili metil gaipu,
Rtoznačava atom vodonika i
Rg označava Ci-4-alkil ili Ci-2-alkoksi gaipu,
R7i Rk, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, metil, etil ili fenil gaipu,
pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa R^O-CO ili R^O-CO-metil grupom, u kojima R$ je kao što je u prethodnom definisano,
pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa dve R5O-CO ili RćO-CO-metil grupe u kojima je kao što je u prethodnom definisano,
piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa R5O-CO grupom, u kojoj Rć je kao što je u prethodnom definisano i
Riooznačava atom vodonika, metil, etil, acetil ili metilsulfonil grupu,
piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa R^O-CO-Cj.4-alkil, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkil ili (RvO-PO-ORs^-Ci^-alkil grupom u kojoj R5do R8su kao stoje
u prethodnom definisano,
piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa R^O-CO-metil grupom i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RgO-CO grupom u kojoj R5je kao što je u prethodnom definisano,
morfolino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO-grupom, pri čemu Re je kao što je u prethodnom definisano,
2-okso-morfolino gaipu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 Ci-2-alkil grupe,
2-okso-tiomorfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 Ci-2-alkil gaipe,
morfolino grupa kojaje supstituisana na mestu 2 sa metoksi ili etoksi grupom,
morfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom,
2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5ili l,3-dioksolan-2-il-metil-NR5-grupu u kojima R5je kao što je u prethodnom definisano,
N-metil-RuN ili N-etil-RnN grupu u kojima
Rn označava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu,
ili D zajedno sa E označava atom vodonika,
metil grupu ili RgCO-0-(R«CRr)-0-CO grupu u kojoj R«do Rg su kao što je u prethodnom definisano,
F označava -O-Ci-4-alkilen grupu, pri čemu alkilen deo je vezan na grupu G, ili atom kiseonika, koji ne može da bude vezan na atom azota grupe G, i
G označava RćO-CO-alkilen-NRsgrupu u kojoj alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 ili 2 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa metil grupom ili sa RćO-CO ili RćO-CO-metil grupom, pri čemu R5i Rćsu kao što je u prethodnom definisano,
pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO ili RćO-CO-metil grupom u kojoj Rć je kao što je u prethodnom definisano,
pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-metil grupe u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano,
piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci.4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci_4-alkil ili (R70-PO-OR8)-Ci-2-alkil grupom u kojoj Rć do R8su kao što je u prethodnom definisano,
piperidinil grupu kojaje supstituisana na mestu 1 sa R^O-CO-Ci-2-alkil grupa u kojoj Rćje kao što je u prethodnom definisano, ili
F i G zajedno označavaju atom vodonika,
metoksi ili etoksi grupu,
C4-c-cikloalkoksi ili C3-6-cikloalkil-Ci_3-alkoksi grupu,
uz uslov da najmanje jedna od grupa E ili G sadrži RćO-CO ili (R70-PO-OR8) grupu ili D zajedno sa E sadrži RgCO-0-(ReCRf)-0-CO grupu ili
E sadrži po želji supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu
morfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 ili na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom,
dimetoksimetil ili dietoksimetil grupu ili
l,3-dioksolan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-oksotetrahidrofuran-4-il grupu ili po želji supstituisanu 2-okso-tiomorfolino grupu,
naročito jedinjenja navedena u zahtevima 5 do 17,
tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Jedinjenja opšte formule I mogu se dobiti, na primer, sledećim postupcima:
a) reagovanjem jedinjenja opšte formule
u kojoj
Rado Rd, A, F, G i X su kao što je u prethodnom definisano, sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj B do E su kao stoje u prethodnom definisano i
Zioznačava odlazeću gnapu kao što je atom halogena, na primer atom hlora ili broma, ili hidroksi grupa.
Reakcija se po želji obavlja u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je metilen hlorid, dimetilformamid, benzen, toluen, hlorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan po želji u prisustvu neorganske ili organske baze i po želji u prisustvu sredstva za dehidrataciju pogodno na temperaturama između -50 i 150 °C, poželjno na temperaturama između -20 i 80 °C.
Sa jedinjenjem opšte formule III, u kojem Zioznačava odlazeću gnapu, reakcija se po želji izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je metilen hlorid, dimetilformamid, benzen, toluen, hlorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan, pogodno u prisustvu tercijarne organske baze kao što je trietilamin, piridin ili 2-dimetilaminopiridin, u prisustvu N-etil-diizopropilamina (Hunig-ova baza), pri čemu te organske baze mogu istovremeno da služe kao rastvarač, ili u prisustvu neorganske baze kao stoje rastvor natrijum karbonata, kalijum karbonata ili natrijum hidroksida pogodno na temperaturama između -50 i 150 °C, poželjno na temperaturama između -20 i 80 °C.
Sa jedinjenjem opšte formule III, u kojem Zi označava hidroksi grupu, reakcija se poželjno izvodi u prisustvu sredstva za dehidrataciju, na primer u prisustvu izobutil hloroformijata, tionil hlorida, trimetilhlorosilana, fosfor trihlorida, fosfor pentoksida, heksametildisilazana, N,N'-dicikloheksilkarbodimida, N,N'-dicikloheksilkarbodimid/N-hidroksisukcinimid ili 1-hidroksibenzotriazola i po želji takođe u prisustvu 4-dimetilamino-piridina, N,N'-karbonil-diimidazola ili trifenilfosfin/ugljenik tetrahlorida, pogodno u rastvaraču kao što je metilen hlorid, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, hlorobenzen, dimetilsulfoksid, etilenglikol dietiletar ili sulfolan i po želji u prisustvu akceleratora reakcije kao što je 4-dimetilaminopiridin na temperaturama između -50 i 150 °C, ali poželjno na temperaturama između -20 i 80 °C. b) da bi se dobila jedinjenja opšte formule 1, u kojima je grupa E vezana na grupu D preko atoma azota:
reaguje jedinjenje opšte formule
gde
Rado Rd, A do D, F, G i X su kao što je u prethodnom definisano i Z2označava odlazeću grupu kao stoje atom halogena, supstituisana hidroksi ili sulfoniloksi grupa, kao što je atom hlora ili broma, metansulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa ili hidroksi grupa, sa jedinjenjem opšte formule
gde
Y označava jednu od grupa pomenutih za E u prethodnom, kojaje vezana na grupu D preko atom azota.
Reakcija se pogodno obavlja u rastvaraču kao što je izopropanol, butanol, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, hlorobenzen, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, metilen hlorid, etilenglikol monometiletar, etilenglikol dietiletar ili sulfolan, po želji u prisustvu neorganske ili tercijarne organske baze, na primer natrijum karbonata ili kalijum hidroksida, tercijarne organske baze, na primer trietilamina, ili u prisustvu N-etil-diizopropilamina (Hiinig-ova baza), pri čemu te organske baze mogu istovremeno da služe kao rastvarač, i po želji u prisustvu akceleratora reakcije kao stoje halogenid alkalnog metala na temperaturama između -20 i 150°C, ali poželjno na temperaturama između -10 i 100 °C. Reakcija može, međutim, takođe da se obavlja bez rastvarača ili u višku korišćenog jedinjenja opšte formule V.
Ako Z2ujedinjenju opšte formule IV označava hidroksi grupu, reakcija se poželjno obavlja u prisustvu sredstva za dehidrataciju, na primer u prisustvu izobutil hloroformijata, tionilhlorida,
trimetilhlorosilana, fosfor trihlorida, fosfor pentoksida, heksametildisilazana, N,N'-diciklo-heksilkarbodimida, N,N'-dicikloheksilkarbodimid/N-hidroksisukcinimid ili 1-hidroksi-benzotriazola i po želji takođe u prisustvu 4-dimetilamino-piridina, N,N'-karbonil-diimidazola ili trifenilfosfin/ugljenik tetrahlorida, pogodno u rastvaraču kao što je metilen hlorid, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, hlorobenzen, dimetilsulfoksid, etilenglikol dietiletar ili sulfolan i po želji u prisustvu akceleratora reakcije kao stoje 4-dimetilaminopiridin na temperaturama između -50 i 150°C, ali poželjno na temperaturama između -20 i 80 °C. c) da bi se dobila jedinjenja opšte formule 1 u kojima D zajedno sa E označava RgCO-0-(ReCR,)-0-CO-grupu:
reaguje jedinjenje opšte formule
gde
Rado Rd, A do C, F, G i X su kao što je u prethodnom definisano,
sa jedinjenjem opšte formule
gde
Redo Rg su kao što je u prethodnom definisano i
Z3označava odlazeću grupu kao stoje atom halogena, na primer atom hlora, broma ili joda.
Reakcija se odgovarajuće obavlja u rastvaraču kao stoje tetrahidrofuran, dioksan, toluen, hlorobenzen, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, metilen hlorid, acetonitril, N-metil-pirolidinon, etilenglikol dietiletar ili sulfolan, po želji u prisustvu neorganske baze, na primer natrijum karbonata ili kalijum hidroksida, ili tercijarne organske baze, na primer trietilamina, N-etil-diizopropilamina (Hiinig-ova baza), l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en ili N,N'-di-cikloheksil-morfolinokarboksamidina, dok te organske baze mogu istovremeno služiti kao rastvarači, i po želji u prisustvu akceleratora reakcije kao što je halogenid alkalnih metala na temperaturama između -20 i 150°C, ali poželjno na temperaturama između -10 i 100°C. Reakcija može, međutim, takođe da se obavlja bez rastvarača ili u višku korišćenog jedinjenja opšte formule VII.
Ako se prema pronalasku dobija jedinjenje opšte formule 1 koje sadrži hidroksi, amino, alkilamino ili imino grupu, ono može pomoću acilovanja ili sulfonilovanja da se konvertuje u odgovarajuće aciloksi, acilamino, N-alkil-acilamino, acilimino, sulfoniloksi, sulfonilamino, N-alkil-sulfonilamino ili sulfonil-imino jedinjenje, pri čemu sulfoniloksi jedinjenje tako dobijeno može dalje biti pretvoreno u odgovarajuće sulfenil jedinjenje reagovanjem sa solju alkalnog metala tio jedinjenja, ili
ako je dobijeno jedinjenje opšte formule I koje sadrži amino, alkilamino ili imino grupu, ono može biti konvertovano pomoću alkilovanja ili redukcionog alkilovanja u odgovarajuće alkil jedinjenje opšte formule 1 ili
ako je dobijeno jedinjenje opšte formule I u kojem E označava bis-[2,2-di-(Ci_4-alkoksi)etil]-amino grupu, ono može biti konvertovano pomoću intramolekularne ciklizacije u odgovarajuće morfolino jedinjenje opšte formule 1, ili
ako je dobijeno jedinjenje opšte formule I u kojem E ili G označavaju po želji supstituisanu N-(2-hidroksietil)-glicin ili N-(2-hidroksietil)-glicin estar grupu, ono može biti konvertovano pomoću intramolekularne ciklizacije u odgovarajuće 2-okso-morfolino jedinjenje, ili
ako je dobijeno jedinjenje opšte formule I koje sadrži karboksi ili hidroksi-fosforil grupu, ono može biti konvertovano alkilovanjem u odgovarajući estar opšte formule I.
Naknadno acilovanje ili sulfonilovanje se po želji obavlja u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je metilen hlorid, dimetilformamid, benzen, toluen, hlorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan sa odgovarajućim acil ili sulfonil derivatom po želji u prisustvu tercijarne organske baze ili u prisustvu neorganske baze ili u prisustvu sredstva za dehidrataciju, na primer u prisustvu izobutil hloroformijata, tionil hlorida, trimetil hlorosilana, sumporne kiseline, metansulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, fosfor trihlorida, fosfor pentoksida, N,N'-dicikloheksilkarbodimida, N,N'-dicikloheksilkarbo-dimid/N-hidroksisukcinimid ili 1-hidroksi-benzotriazola i po želji dodatno u prisustvu 4-dimetilamino-piridina, N,N'-karbonildiimidazola ili trifenilfosfin/ugljenik tetrahlorida, korisno na temperaturama između 0 i 150 °C, poželjno na temperaturama između 0 i 80 °C.
Naknadno alkilovanje se po želji obavlja u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je metilen hlorid, dimetilformamid, benzen, toluen, hlorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan sa alkilujućim agensom kao što je odgovarajući halogenid ili estar sulfonske kiseline, na primer sa metil jodidom, etil bromidom, dimetilsulfatom ili benzil hloridom, po želji u prisustvu tercijarne organske baze ili u prisustvu neorganske baze, korisno na temperaturama između 0 i 150 °C, poželjno na temperaturama između 0 i 100 °C.
Naknadno redukciono alkilovanje se obavlja sa odgovarajućim karbonil jedinjenjem kao što je formaldehid, acetaldehid, propionaldehid, aceton ili butiraldehid u prisustvu kompleksnog metal hidrida kao što je natrijum borohidrid, litijum borohidrid, natrijum triacetoksi-borohidrid ili natrijum cijanoborohidrid korisno na pH 6-7 i na temperaturi okoline ili u prisustvu katalizatora za hidrogenaciju, na primer sa vodonikom u prisustvu paladijuma na uglju, na pritisku vodonika od 1 do 5 bara. Metilovanje može takođe da se obavlja u prisustvu mravlje kiseline kao redukujućeg agensa na povišenim temperaturama, na primer na temperaturama između 60 i 120 °C.
Naknadna intramolekularna ciklizacija se po želji obavlja u rastvaraču kao stoje acetonitril, metilen hlorid, tetrahidrofuran, dioksan ili toluen u prisustvu kiseline kao što je hlorovodonična kiselina ili p-toluensulfonska kiselina na temperaturama između -10 i 120 °C.
Naknadna esterifikacija se obavlja reakcijom odgovarajuće karboksilne kiseline, fosfonske kiseline, fosfinske kiseline ili njihovih soli sa odgovarajućim alkil halogenidom, po želji u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je metilen hlorid, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, sulfolan, acetonitril, N-metil-pirolidinon, benzen, toluen, hlorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan, po želji u prisustvu neorganske ili tercijarne organske baze, pogodno na temperaturama između 0 i 150 °C, poželjno na temperaturama između 0 i 80 °C.
Sem toga, jedinjenja opšte formule I u kojima E ili G označavaju piperazino ili homopiperazino grupu svaka supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci.4-alkil grupom u kojima Rćje kao stoje u prethodnom definisano mogu takođe da se dobiju, reakcijom odgovarajućeg jedinjenja koje sadrži piperazino ili homopiperazino grupu svaku nesupstituisanu na mestu 4 sa jedinjenjem opšte formule
u kojima
Rć je kao što je u prethodnom definisano i
Z4označava odlazeću grupu kao što je atom hlora ili broma ili alkil ili arilsulfoniloksi grupu, ili
jedinjenja opšte formule I u kojima E ili G označavaju piperazino ili homopiperazino grupu svaka supstituisana na mestu 4 sa R^O-CO-CHiCTrfz-grupom u kojima R5 je kao stoje u prethodnom definisano mogu takođe da se dobiju, na primer, reakcijom odgovarajućeg jedinjenja koje sadrži piperazino ili homopiperazino grupu svaka nesupstituisana na mestu 4 sa jedinjenjem opšte formule
u kojima
Pvs je kao što je u prethodnom definisano, ili
jedinjenja opšte formule I u kojima C označava 1,2-vinilen grupu mogu takođe da se dobiju, na primer, reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojem
Rado Rd, A, F, G i X su kao što je u prethodnom definisano i
alkil označava nižu alkil grupu, sa jedinjenjem opšte formule
u kojem
D i E su kao što je u prethodnom definisano prema poznatim postupcima.
U gore opisanim reakcijama, svaka prisutna reaktivna grupa kao što su hidroksi, karboksi, fosfono, O-alkil-fosfono, amino, alkilamino ili imino grupe mogu biti zaštićene u toku reakcija sa konvencionalnim zaštitnim grupama koje se ponovo cepaju posle reakcije.
Na primer, zaštitna grupa za hidroksi grupu može biti trimetilsilil, acetil, benzoil, metil, etil, terc-butil, tritil, benzil ili tetrahidropiranil grupa, zaštitna grupa za karboksi grupu može biti trimetilsilil, metil, etil, terc-butil, benzil ili tetrahidropiranil grupa,
zaštitne grupe za fosfono grupe mogu biti alkil grupa kao što je metil, etil, izopropil ili n-butil grupa, fenil ili benzil grupa i
zaštitne grupe za amino, alkilamino ili imino grupu mogu biti formil, acetil, trifluoroacetil, etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil grupa i za amino grupu dodatno ftalil grupa.
Svaka korišćena zaštitna grupa se po želji naknadno odvaja na primer hidrolizom u vodenom rastvaraču, na primer u vodi, izopropanol/voda, sirćetna kiselina/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisustvu kiseline kao stoje trifluorosirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina ili u prisustvu baze alkalnih metala kao stoje natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid ili aprotično, na primer u prisustvu jodotrimetilsilana, na temperaturama između 0 i 120°C, poželjno na temperaturama između 10 i 100°C.
Međutim, benzil, metoksibenzil ili benziloksikarbonil grupa se odvaja, na primer, hidrogenolizom, na primer sa vodonikom u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na uglju u pogodnom rastvaraču kao stoje metanol, etanol, etil acetat ili ledena sirćetna kiselina, po želji uz dodavanje kiseline kao što je hlorovodonična kiselina na temperaturama između 0
i 100 °C, ali poželjno na temperaturama između 20 i 60 °C, i na pritisku vodonika od 1 do 7 bara, ali poželjno 3 do 5 bara. 2,4-dimetoksibenzil grupa, međutim, poželjno je da se čepa u trifluorosirćetnoj kiselini u prisustvu anizola.
Terc-butil ili terc-butiloksikarbonil grupa poželjno je da se odvaja tretiranjem sa kiseliom kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina ili tretiranjem sa jodotrimetilsilanom koristeći po želji rastvarač kao što je metilen hlorid, dioksan, metanol ili dietiletar.
Trifluoroacetil grupa se poželjno odvaja tretiranjem sa kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, po želji u prisustvu rastvarača kao što je sirćetna kiselina na temperaturama između 50 i 120 °C ili tretiranjem sa rastvorom natrijum hidroksida po želji u prisustvu rastvarača kao što je tetrahidrofuran na temperaturama između 0 i 50 °C.
Ftalil grupa se poželjno odvaja u prisustvu hidrazina ili primarnog amina kao što je metilamin, etilamin ili n-butilamin u rastvaraču kao stoje metanol, etanol, izopropanol, toluen/voda ili dioksan na temperaturama između 20 i 50 °C.
Pojedinačna alkil grupa može da se odvaja od 0,0'-dialkilfosfono grupe sa natrijum jodidom, na primer, u rastvaraču kao što je aceton, metiletilketon, acetonitril ili dimetilformamid na temperaturama između 40 i 150 °C, ali poželjno na temperaturama između 60 i 100 °C.
Obe alkil grupe mogu biti odvojene od 0,0'-dialkil-fosfono grupe sa jodotrimetilsilanom, bromotrimetilsilanom ili hlorotrimetilsilan/natrijum jodidom, na primer, u rastvaraču kao što je metil hlorid, hloroform ili acetonitril na temperaturama između 0 °C i temperature ključanja reakcione smeše, ali poželjno na temperaturama između 20 i 60 °C.
Sem toga, dobijena jedinjenja opšte formule I mogu biti razdvojena u svoje enantiomere i/ili diastereomere, kao što je pomenuto u prethodnom. Tako, na primer, cis/trans smeše mogu biti razdvojene u svoje cis i trans izomere, a jedinjenja sa bar jednim optički activnim atomom ugljenika mogu biti rastavljena na svoje enantiomere.
Tako, na primer, cis/trans smeše mogu biti razdvojene pomoću hromatografije u njihove cis i trans izomere, dobijena jedinjenja opšte formule 1 koja se javljaju kao racemati mogu biti rastavljeni metodama poznatim per se (videti Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistrv", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) u njihove optičke antipode i jedinjenja opšte formule I sa bar 2 asimetrična atoma ugljenika mogu biti razdvojena u njihove diastereomere na osnovu njihovih fizičkih-hemjskih razlika koristeći metodepoznate per se,na primer hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, i, ako su ta jedinjenja dobijena u racemskom obliku, ona mogu potom da budu razdvojena u enantiomere kako je to gore navedeno.
Enantiomeri se poželjno razdvajaju na hiralne faze separacijom na koloni ili rekristalizacijom iz optički aktivnog rastvarača ili reagujući sa optički aktivnom supstancom koja obrazuje soli ili derivate kao što su na primer estri ili amidi sa racemskim jedinjenjem, naročito kiselinama i aktiviranim derivatima ili njihovim alkoholima, i separisanjem tako dobijenih diastereomernih smeša soli ili derivata, na primer na osnovu njihovih razlika u rastvorljivosti, dok slobodni antipodi mogu biti oslobođeni iz čistih diastereomernih soli ili derivata dejstvom pogodnih agenasa. Optički aktivne kiseline u uobičajenoj upotrebi su na primer D- i L- oblici vinske kiseline ili dibenzoilvinska kiselina, di-o-tolilvinska kiselina, jabučna kiselina, bademska kiselina, kamforsulfonska kiselina, glutaminska kiselina, asparaginska kiselina ili kininska kiselina. Optički aktivni alkohol može biti na primer (+) ili (-)-mentol a optički aktivna acil grupa među amidima, na primer, može biti (+)-or (-)-mentiloksikarbonil.
Dalje, jedinjenja formule I mogu biti konvertovana u svoje soli, a naročito za farmaceutsko korišćenje u svoje fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Kiseline koje mogu da se koriste za tu svrhu uključuju na primer hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, fumarnu kiselinu, sukcinsku
kiselinu, mlečnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu ili maleinsku kiselinu.
Sem toga, ako tako dobijena nova jedinjenja formule 1 sadrže karboksi ili hidroksifosforil grupu, ona mogu potom, ako se želi, biti sa neorganskim ili organskim bazama pretvorena u njihove soli, naročito za farmaceutsko korišćenje u njihove fiziološki prihvatljive soli. Pogodne baze za tu svrhu uključuju na primer natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, arginin, cikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Jedinjenja sa opštim formulama II do XI koja se koriste kao polazni materijali poznata su iz literature u nekim slučajevima ili se mogu dobiti pomoću metoda poznatih iz literature (videti Primeri I do XVIII).
Na primer, polazno jedinjenje opšte formule II dobija se reagovanjem odgovarajućeg fluoronitro jedinjenja sa odgovarajućim alkoksidom i potom redukovanjem tako dobijenog nitro jedinjenja ili
polazno jedinjenje opšte formule IV se dobija reagovanjem odgovarajućeg fluoronitro jedinjenja sa odgovarajućim alkoksidom, potom redukovanjem tako dobijenog nitro jedinjenja i tada acilovanjem sa odgovarajućim jedinjenjem.
Kao stoje već pomenuto u prethodnom, jedinjenja opšte formule 1 prema pronalasku i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju vredne farmakološke osobine, naročito inhibirajući efekat na prenos signala posredovanog receptorom epidermalnog faktora rasta (EGF-R), pri čemu se to može postići na primer inhibiranjem ligand veze, dimerizacijom receptora ili same tirozinkinaze. Takođe je moguće blokirati prenos signala do komponenata dalje niže lociranih.
Biološke osobine novih jedinjenja su bile istraživane kako sledi:
Inhibicija EGF-R-posredovanog prenosa signala može da se demonstrira na primeru ćelija koje izražavaju humani EGF-R i čije preživljavanje i proliferacija zavise od stimulacije sa EGF ili TGF-alfa. Ovde je upotrebljena ćelijska linija poreklom od murine zavisna na in-terleukin-3 (IL-3) kojaje bila genetski modifikovana da izrazi funkcionalnost humanog EGF-R. Proliferacija tih ćelija poznata kao F/L-HERc može stoga da bude stimulisana bilo sa murinskim IL-3 ili sa EGF (videti von Ruden, T. i drugi u EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) i Pierce, J. H. i drugi u Science 239, 628-631 (1988)) .
Korišćeni polazni material za F/L-HERc ćelije bila je ćelijska linija FDC-P1, čije dobijanje je opisano u Dexter, T. M. i drugi u J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). Takođe se međutim mogu alternativno koristiti druge ćelije koje su zavisne od faktora rasta (videti na primer Pierce, J. H. i drugi u Science 239, 628-631 (1988), Shibuva, H. i drugi u Cell 70, 57-67
(1992) i Alexander, W. S. i drugi u EMBO J. J_0, 3683-3691 (1991)). Za izražavanje humanog EGF-R cDNA (videti Ullrich, A. i drugi u Nature 309, 418-425 (1984)) bili su korišćeni rekombinantni retrovirusi kao što je opisano u von Ruden, T. i drugi, EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), sem što je retroviralni vektor LXSN (videti Miller, A. D. i drugi u BioTechniques 7, 980-990 (1989)) bio upotrebljen za izražavanje EGF-R cDNA i linija GP+E86 (videti Markovvitz, D i daigi u J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) je bila upotrebljena kao ćelijsko pakovanje.
Test je bio izveden kako sledi:
F/L-HERc ćelije su bile kultivisane u RPM1/1640 medijumu (BioWhittaker), dopunjeno sa 10% -nim serumom fetusa teleta (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamina (BioWhittaker), standardnim antibioticima i 20 ng/ml humanog EGF (Promega), na 37 °C i sa 5% C02. U cilju da se istraži inhibitorna aktivnost jedinjenja prema pronalasku, 1 5 x IO4 ćelija po udubljenju kultivisani su u triplikatu u pločama sa 96 udubljenja u gornjem medijumu (200 ul), pri čemu je proliferacija ćelija bila stimulisana sa bilo EGF (20 ng/ml) ili murinskom IL-3 Korišćena IL-3 je bila dobijena iz supernatanata ćelijske kulture X63/0 mIL-3 (videti Karasuvama, H. i drugi u Eur. J. Immunol. 1_8, 97-104 (1988)). Jedinjenja prema pronalasku bila su rastvorena u 100% dimetilsulfoksidu (DMSO) i dodata kulturama u različitim razblaženjima, pri čemu je maksimalna koncentracija DMSO iznosila 1%. Kulture su bile inkubirane tokom 48 sati na 37 °C.
Da bi se odredila inhibitorna aktivnost jedinjenja prema pronalasku relativni ćelijski broj je meren u O D. jedinicama koristeći ćelijski titar 96<rM>Vodeni neradioaktivni ćelijski proliferativni esej (Promega). Relativni ćelijski broj je izračunavan kao procenat od kontrole (F/LFIERc ćelije bez inhibitora) i odatle je izvedena koncentracija aktivne supstance koja inhibira proliferaciju ćelija za 50% (IC50). Dobijeni su sledeći rezultati:
Jedinjenja opšte formule 1 prema pronalasku prema tome inhibiraju prenos signala tirozin kinazom kao što je pokazano na primeru humanog EGF receptora, i stoga su korisni za lečenje patofizioloških procesa uzrokovanih hiperfunkcijom tirozin kinaze. To su na primer benigni ili maligni tumori, naročito tumori epitelnog i neuroepitelnog porekla, metastaziranje i abnormalna proliferacija vaskularnih endotelnih ćelija (neoangiogeneza).
Jedinjenja prema pronalasku su takođe korisna za sprečavanje i lečenje bolesti disajnih puteva i pluća koje prati povećana ili izmenjena produkcija mukusa prouzrokovana stimulacijom sa tirozin kinazom, na primer u inflamatornim bolerstima disajnih puteva kao stoje hronični bronhitis, hronični opstruktivni bronhitis, astma, bronhiektazije, alergijski ili nealergijski rinitis ili sinuzitis, cistična fibroza, deficiencija al-antitripsina, ili kašljevi, plućni emfizem, zapaljenje pluća i hiper-reaktivni disajni putevi.
Jedinjenja su takođe pogodna za lečenje bolesti gastrointestinalnog trakta i žučnih puteva i žučne kese koji su povezani sa poremećenom aktivnošću tirozin kinaze, takvih kakve mogu biti nađene na primer kod hroničnih inflamatornih promena kao što je holecistitis, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, i ulceri u gastrointestinalnom traktu ili kao što se može desiti u bolestima gastrointestinalnog trakta koje su povezane sa povećanim sekrecijama, kao što je
Menetrier-ova bolest, sekretujući adenomi i sindrom gubitka proteina,
i takođe za lečenje nazalnih polipa i polipa gastrointestinalnog trakta različitog porekla, kao što su vilozni ili adenomatozni polipi debelog creva, ali takođe polipa u porodičnoj polipozi creva, crevnih polipa u Gardner-ovom sindromu, polipa u ćelom gastrointestinalnom traktu u Peutz-Jeghers sindromu, u inflamatornoj pseudopolipozi, u juvenilnim polipima, u dubokom cističnom kolitisu i u pneumatosis cvstoides intestinales.
Sem toga, jedinjenja opšte formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli mogu biti korišćeni za lečenje bolesti bubrega, naročito kod cističnih promena kao što su cistični bubrezi, za lečenje renalnih cista koje mogu biti idiopatskog porekla do kojih dolazi u sindromima kao što su tuberozna skleroza, u von Hippel-Lindau sindromu, u nefronoftisisu i sunđerastom bubregu i drugim bolestima prouzrokovanim abnormalnom funkcijom tirozin kinaze, kao što je na primer epidermalna hiperproliferacija (psoriaza), inflamatorni procesi, bolesti imunog sistema, hiperproliferacije haematopoetičnih ćelija, itd.
Zbog njihovih bioloških osobina jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena sama ili u sprezi sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjima, na primer u terapiji tumora, u monoterapilji ili u vezi sa drugim anti-tumorskim terapeutskim agensima, na primer u kombinaciji sa inhibitorima topoizomeraze (na primer etoposid), inhibitorima mitoze (na primer vinblastin). Jedinjenja koja interaguju sa nukleinskim kiselinama (na primer cis-platina, ciklofosfamid, adriamicin), hormonski antagonisti (na primer tamoksifen), inhibitori metaboličkih procesa (na primer 5-FU itd ), citokini (na primer interferoni), antitela, itd. za lečenje bolesti respiratornog trakta, ova jedinjenja mogu biti korišćena sama ili u sprezi sa drugim terapeutskim agensima za disajne puteve, kao što su supstance sa sekretolitičkim, bronholitičkim i/ ili anti-inflamatornim dejstvom. Za lečenje bolesti u području gastrointestinalnog trakta, ta jedinjenja mogu takođe biti davana sama ili u sprezi sa supstancama koja imaju efekat na motilnost ili sekreciju ili sa anti-inflamatoricima. Te kombinacije mogu biti davane bilo istovremeno ili jedna za drugom.
Ta jedinjenja mogu biti davana bilo sama ili u sprezi sa drugim aktivnim supstancama intravenoznim, subkutanim, intramuskularnim, intrarektalnim, intraperitonalnim ili in-tranazalnim putem, preko inhalacija ili transdermalno ili oralno, pri čemu su aerosolne formulacije naročito pogodne za inhalaciju.
U farmaceutskoj upotrebi jedinjenja prema pronalasku se generalno koriste za toplokrvne kičmenjake, naročito ljude, u dozama od 0.01-100 mg/kg telesne težine, poželjno 0.1-15 mg/kg. Za davanje ona su formulisana sa jednim ili više konvencionalnih inertnih nosilaca i/ ili razređivača, na primer sa kukuruznim škrobom, laktozom, glukozom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum stearatom, polivinilpirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, u kombinacijama voda/ etanol, voda/ glicerol, voda/ sorbitol, voda/ polietilenglikol, sa propilenglikolom, stearilalkoholom, karboksimetilcelulozom ili masnim supstancama kao stoje tvrda mast ili pogodnim njihovim smešama u konvencionalnim galenskim preparatima kao što su obične ili presvučene tablete, kapsule, praškovi, suspenzije, rastvori, sprejovi ili supozitorije.
Sledeći Primeri imaju za cilj da ilustruju ovaj pronalazak bez da ga ograničavaju:
Dobijanje polaznih jedinjenja:
Primer I
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil-piperazin-l-il}propiloksi)- hinazolin
180 mg praha gvozda i 465 mg 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksi-karbonil)-metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-nitro-hinazolina dodato je u 20 ml etanola. Reakciona smešaje grejana do ključanja i kombinovana sa 0.6 ml ledene sirćetne kiseline, tada je ukapano daljih 2 ml vode Reakcioni rastvor postaje taman i greje se sledećih oko pola sata dok se reakcija ne okonča. Rastvarač se odestiluje koristeći rotacioni isparivač, ostatak se preuzima u metilen hloridu i čini alkalnim sa 3 ml rastvora 4N natrijum hidroksida. Organska faza je odvojena i vodena faza ekstrahovana sa metilen hloridom. Kombinovani ekstrakti su osušeni nad magnezijum sulfatom i koncentrovani isparavanjem. Sirovi proizvod je mešan sa malo dietil etra, filtriran usisavanjem i ponovo ispran. Dobijeni svetio sivi kristali su osušeni u eksikatoru.
Dobitak: 350 mg (79 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 183-189 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 543, 545 [M+H]<+>
Analogno Primeru 1 dobijena su sledeća jedinjenja.
(1) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(izopropiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-hinazolin (reakcija je obavljena u dioksanu umesto etanolu)
Tačka topljenja: 188-193 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 557, 559 (M+H]<+>
(2) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(cikloheksiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-hinazolin (reakcija je obavljena u dioksanu umesto etanolu)
Tačka topljenja: 166-169 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 597, 599 (M+H]<+>
(3) 6-amino-4-[(3-bromofenil) amino]-7-(3-{4-[2-(etoksikarbonil)etil]-piperazin-l-il}propiloksi)-hinazolin
Tačka topljenja: 120-123 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557, 559 [M+H]<+>
(4) 6-amino-4-[(3-bromofenil) amino]-7-(3-(4-[3-(etoksikarbonil)propil]-piperazin-l-il}propiloksi)-hinazolin
Tačka topljenja: 119-122°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 571, 573 (M+H]<+>
(5) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}etoksi)-hinazolin
Tačka topljenja: 147-161 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 529, 531 [M+H]<+>
(6) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-({ l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}oksi)-hinazolin
Tačka topljenja: 202 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 500, 502 (M+H]<+>
(7) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-({ l-[(etoksikarbonil metil]-piperidin-4-il}metoksi)-hinazolin
Tačka topljenja: 155 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 514, 516 [M+H]<+>
(8) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{ l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}etoksi)-hinazolin
Tačka topljenja: 143°C
Maseni spektar (ES1<+>): m/z = 528, 530 [M+Hj
(9) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{ 1 -[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}propiloksi)-hinazolin
Tačka topljenja: 181 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 542, 544 [M+H]<+>
(10) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(dietoksifosforil)metil]-piperazin-l - il}propiloksi)-hinazolin
Tačka topljenja: 201-205 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 607, 609 [M+H]<+>
(11) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(butiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-hinazolin
Tačka topljenja: 158-160 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 571, 573 [M+H]<+>
(12) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metil-amino}propiloksi)-hinazolin
Rfvrednost: 0.49 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka
= 90:10:0.1)
Maseni spektar (ESl<+>) : m/z = 488, 490 [M+Hf
(13) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}etoksi)-hinazolin
Rt-vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka
= 90:10:0.1)
(14) 6-amino-4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin Tačka topljenja: 209 °C
Rf vrednost: 0.68 (silika gel, etil acetat)
(15) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}butil-oksi)-hinazolin
Rfvrednost: 0.44 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka
= 90:10:0.1)
(16) 6-amino-4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-cikloheksilmetoksi-hinazolin Tačka topljenja: 234 °C
Maseni spektar (ES1<+>) : m/z = 401, 403 [M+H]<+>
(17) 6-amino-4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-cikloheksiloksi-hinazolin Tačka topljenja: 176 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 387, 389 [M+H]<+>
(18) 6-amino-4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciklobutiloksi-hinazolin Tačka topljenja: 238-239 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 359, 361 [M+H]<+>
(19) 6-amino-4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciklobutilmetoksi-hinazolin Tačka topljenja: 214-215 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 373, 375 [M+H]<+>
(20) 6-amino-4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciklopentilmetoksi-hinazolin Tačka topljenja: 218-219 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 387, 389 [M+H]<+>
(21) 6-amino-4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-(2-ciklopropiletoksi)-hinazolin Tačka topljenja: 188-190 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 373, 375 [M+H]<+>
(22) 6-amino-4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciklopentiloksi-hinazolin Tačka topljenja: 204 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 373, 375 [M+H]<+>
(23) 6-amino-4-[(3-hlorofenil)amino]-7-metoksi-hinazolin Tačka topljenja: 208-209 °C
Maseni spektar (ESP) : m/z = 301, 303 [M+Hf
(24) (R)-6-amino-4-[(l-feniletil)amino]-7-metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.42 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka
= 9:1:0.1)
Maseni spektar (ES1<+>) : m/z = 295 [M+Hf
(25) 6-amino-4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-{2-[2-(metoksikarbonil)-piperidin-l-il]-etoksi}-hinazolin
Rfvrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka
= 90:10:1)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 448 [M-H]"
(26) 6-amino-4-[(R)-(l -fenil-etil)amino]-7-{2-[(R)-2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-etoksi}-hinazolin
Rf vrednost: 0.20 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI ) : m/z = 434 [M-H]
(27) 6-amino-4-[(R)-(l -fenil-etil)amino]-7-{2-[(S)-2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-etoksij-hinazolin
Rf vrednost: 0.20 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 434 [M-H]"
(28) 6-amino-4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-{3-[(R)-2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-propiloksi}-hinazolin
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESF): m/z = 448 [M-H]"
(29) 6-amino-4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-{4-[2-(metoksikarbonil)-piperidin-l-il]-butiloksi} -hinazolin
Rf vrednost: 0.20 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 476 [M-H]"
(30) 6-amino-4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-ciklobutiloksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.28 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 335 [M+H]~
(3 1) 6-amino-4-[(R)-(l-fenil-etil)arnino]-7-ciklopentiloksi-hinazolin
Rcvrednost: 0.20 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 349 [M+H]<+>
(32) 6-amino-4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-ciklopropil-metoksi-hinazolin Tačka topljenja: 183 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 335 [M+H]<+>
(33) 6-amino-443enzilamino-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 190 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 321 [M+H]<+>
(34) 6-amino-4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-(2-{N-[(metoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-etoksi)-hinazolin
Rf vrednost: 0.16 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (EI) : m/z = 409 [M]<+>
Primer II
4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi]-6-nitro- hinazolin
292 mg etil bromoacetata i 780 mg 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(piperazin-l-il)propiloksi]-6-nitro-hinazolina i 0.55 ml trietilamina dodato je u 7 ml acetonitrila. Reakciona smeša je mešana u toku jednog sata na temperaturi okoline, a potom oko 1.5 sata na 65 °C i ponovo 2 dalja dana na temperaturi okoline. Kako je reakcija bila nepotpuna, dodate su još dva puta po 2 kapi etil bromoacetata. Reakcioni rastvor je isparavanjem koncentrovan a ostatak je razdeljen između obilnih količina etil acetata i razblaženog rastvora kalijum karbonata. Organska faza je isprana sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena nad magnezijum sulfatom i koncentrovana isparavanjem. Žućkast, smolast sirovi proizvod je
rekristalisan iz 7 ml etanola. Žuti kristali su isprani sa nešto hladnog etanola i osušeni u eksikatoru.
Dobitak: 640 mg (70 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 75 °C
Maseni spektar (ESf): m/z = 573, 575 [M+H]<+>
Analogno Primeru 11 dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(izopropiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-nitro-hinazolin
Tačka topljenja: 71-74 °C
Maseni spektar (ESf): m/z = 587, 589 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(cikloheksiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-nitro-hinazolin
Tačka topljenja: 80-100 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 627, 629 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[2-(etoksikarbonil)etil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-nitro-hinazolin (reakcija se obavlja sa etil akrilatom u etanolu)
Tačka topljenja: 153-155 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 587, 589 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[3-(etoksikarbonil)propil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-nitro-hinazolin
Tačka topljenja: 50-58 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 601, 603 [M+Hf
(5) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{4-[(etoksikarbonil)metil piperazin-l-il}etoksi)-6-nitro-hinazolin
Tačka topljenja: 103-120 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 559, 561 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({ l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}oksi)-6-nitro-hinazolin
Tačka topljenja: 151 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 530, 532 [M+Hf
(7) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({ l-[(etoksikarbonil)metil piperidin-4-il}metoksi)-6-nitro-hinazolin
Tačka topljenja: 189 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 544, 546 [M+H]<+>
(8) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{ l-[(etoksikarbonil)metil piperidin-4-il}etoksi)-6-nitro-hinazolin
Tačka topljenja: 185-187 °C
Maseni spektar (ESf) . m/z = 558, 560 [M+Hf
(9) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{ l-[(etoksikarbonil)metil piperidin-4-il}propiloksi)-6-nitro-hinazolin
Tačka topljenja: 101 °C
Maseni spektar (ESF) : m/z = 572, 574 [M+Hf
(10) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(butiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-nitro-hinazolin
Tačka topljenja: 70-75 °C
Maseni spektar (ESI!) : m/z = 601, 603 [M+H]<1>
Primer III
4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-[3-(piperazin-l-il)propil-oksil-hinazolin
15 ml trifluorosirćetne kiseline dodato je u obliku kapi suspenziji 7. 05 g 4-[(3-bromo-fenil)amino]-6-nitro-7-{3-[4(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-l-il]propiloksi}-hinazolina u 80 ml metilen hlorida na temperaturi okoline uz mešanje. Dok se gas oslobađao, brzo se obrazovao tamni rastvor koji je dalje mešan tokom oko 1.5 sata na temperaturi okoline. Reakcioni rastvor je koncentrovan isparavanjem koristeći rotacioni isparivač. Smolasti ostatak je preuzet u metilen hloridu, kombinovan sa ledenom vodom i brižljivo učinjen alkalnim sa 4N rastvorom natrijum hidroksida. Delimično istaloženi proizvod je rastvoren dodavanjem još metilen hlorida i metanola. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa metilen hloridom/metanolom (9:1). Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni nad magnezijum sulfatom i koncentrovani isparavanjem. Sirovi proizvod je grejan do ključanja sa 25 ml terc-butilmetiletra, ohlađen uz mešanje i usisavanjem filtriran. Tako dobijeni žuti kristali su isprani sa dietiletrom i osušeni.
Dobitak: 5.16 g (88 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 179-182 °C
Maseni spektar (ESf): m/z = 487, 489 [M+Hf
Analogno Primeru III dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-[2-(piperazin-l-il)etoksi]-hinazolin Tačka topljenja: 133-136 °C
Maseni spektar (ESf): m/z = 473, 475 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-[(piperidin-4-il)oksi]hinazolin Tačka topljenja: 131 °C
Maseni spektar (ESf): m/z = 444, 446 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-[(piperidin-4-il)metoksi]-hinazolin Tačka topljenja: 145 °C
Maseni spektar (ESI<4>): m/z = 458, 460 [M+H]4
(4) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-[2-(piperidin-4-il)etoksi]-hinazolin Tačka topljenja: 228 °C
Maseni spektar (ESf): m/z = 472, 474 [M+H]<+>
(5) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-[3-(piperidin-4-il)propiloksi]-hinazolin Tačka topljenja: 194 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 486,488 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{ [4-(piperazinl -il)-1 -okso-2-buten-1 -il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.60 (reverzno-fazna ploča za hromatografiju na tankom sloju (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 511, 513 [M+H]+
Primer IV
4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-{3-[4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-l -il]-propiloksi}- hinazolin
1.08 g natrijum hidrida dodato je rastvoru 6.35 g 3-[4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-l-il]-propan-l-ol u 100 ml tetrahidrofurana pod atmosferom azota. Suspenzija je mešana tokom oko 10 minuta na temperaturi okoline, zatim je u to dodato 4.72 g 4-[(3-bromo-fenil)amino]-7-fluoro-6-nitrohinazolina u 20 ml tetrahidrofurana Reakciona smeša koja postaje tamno crvenkasto-mrka uz oslobađanje gasa, pažljivo je refluksovana tokom oko 25 minuta. Postoje reakcija obavljena samo delimično, dodato je daljih 0.52 g natrijum hidrida. Reakciona smeša je grejana daljih 40 minuta dok reakcija nije privedena kraju. Ohlađeni reakcioni rastvor je usut na oko 250 ml smeše led-voda i neutralisan sa malo limunske kiseline. Delimično istaloženi proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa malo vode pa sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni nad magnezijum sulfatom i koncentrovani isparavanjem. 11.30 g sirovog proizvoda dobijeno je u obliku tamne smole kojaje sa 25 ml metanola grejana do ključanja uz mešanje, posle čega je proizvod iskristalisao. Suspenzija je ohlađena sa led-vodom i usisavanjem filtrirana. Dobijeni
mrkasto-žuti kristali su ponovo isprani sa 10 ml hladnog metanola i osušeni u eksikatoru.
Dobitak: 7.08 g (92 % od teorijskog)
Tačka topljenja: 152-156 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 587, 589 [M+H]<+>
Analogno Primeru IV dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-{2-[4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-l-il]etoksi}-hinazolin
Tačka topljenja: 219-222 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 573, 575 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-{[l-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-il]oksi}-hinazolin
Tačka topljenja: 190 °C
Maseni spektar (ESF) : m/z = 542, 544 [M-H]"
(3) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-{[l-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-il]metoksi}-hinazolin
Tačka topljenja: 240 °C
Maseni spektar (ESI<4>) : m/z = 558, 560 [M+H]<+>
4) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-{2-[l-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-il]etoksi}-hinazolin
Tačka topljenja: 208 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 572, 574 [M+H]<+>
(5) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-{3-[l-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-il]propiloksi}-hinazolin
Tačka topljenja: 203 °C
Maseni spektar (ESF) : m/z = 584, 586 [M-H] "
(6) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(terc-butildimetilsililoksi)-propiloksi]-6-nitro-hinazolin Rfvrednost: 0.84 (silika gel, petroleum etar/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 533, 535 [M+H]<+>
(7) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[2-(terc-butildimetilsililoksi)-etoksi]-6-nitro-hinazolin Tačka topljenja: 206-208 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 519, 521 [M+H] +
(8) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-6-nitro-hinazolin (obavlja se u dimetilformamidu sa kalijum terc-butoksidom kao bazom)
Tačka topljenja: 211-213 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 389, 391 [M+H] !
(9) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[4-(terc-butildimetilsilyloksi)-butiloksi]-6-nitro-hinazolin Rfvrednost: 0 73 (silika gel, petroleum etar/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI') : m/z = 545, 547 [M-H] "
(10) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-cikloheksilmetoksi-6-nitro-hinazolin (obavlja se u dimetilformamidu sa kalijum terc-butoksidom kao bazom)
Tačka topljenja: 258 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 431, 433 [M+H]<+>
(11) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)aminol-7-cikloheksiloksi-6-nitro-hinazolin (obavlja se u dimetilformamidu sa kalijum terc-butoksidom kao bazom)
Tačka topljenja: 196 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 417, 419 [M+H]<+>
(12) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciklobutiloksi-6-nitro-hinazolin (obavlja se u dimetilformamidu sa kalijum terc-butoksidom kao bazom)
Tačka topljenja: 230-231 °C
Maseni spektar (ESf): m/z = 389, 391 [M+H] +
(13) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciklobutilmetoksi-6-nitro-hinazolin (obavlja se u dimetilformamidu sa kalijum terc-butoksidom kao bazom)
Tačka topljenja: 223-225 °C
Maseni spektar (ESf): m/z = 403, 405 [M+H]<+>
(14) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciklopentilmetoksi-6-nitro-hinazolin (obavlja se u dimetilformamidu sa kalijum terc-butoksidom kao bazom)
Tačka topljenja: 220-224 °C
Maseni spektar (ESF) : m/z = 417, 419 [M+H]<+>
(15) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-(2-ciklopropiletoksi)-6-nitro-hinazolin (obavlja se u dimetilformamidu sa kalijum terc-butoksidom kao bazom)
Tačka topljenja: 200-202 °C
Maseni spektar (ESF): m/z = 403, 405 [M+H]<+>
(16) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciklopentiloksi-6-nitro-hinazolin (obavlja se u dimetilformamidu sa kalijum terc-butoksidom kao bazom)
Tačka topljenja: 224 °C
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 403, 405 [M+H] +
(17) 4-[(3-hlorofenil)amino]-7-metoksi-6-nitro-hinazolin (obavlja se sa natrijum metoksidom u tetrahidrofuranu)
Tačka topljenja: 199-201 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 331, 333 [M+H] +
WO 00/51991 17EF0U/01496
(18) (R)-4-(l-feniletil)amino]-7-metoksi-6-nitro-hinazolin (obavlja se sa natrijum methoksidom u tetrahidrofuranu)
Rr vrednost: 0.17 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 325 [M+H]<+>
(19) 4-R)-(l-fenil-etil)amino]-7-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-6-nitro-hinazolin Rfvrednost: 0.11 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 438 [M]<+>
(20) 4-[(R)-(l -fenil-etil)amino]-7-[3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-propiloksi]-6-nitro-hinazolin Rf vrednost: 0.19 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 452 [M]<+>
(21) 4-(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-butiloksi]-6-nitro-hinazolin Rf vrednost: 0.18 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 465 [M-H]"
(22) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-ciklobutiloksi-6-nitro-hinazolin (reakcija se obavlja sa kalijum terc-butilatom u N,N-dimetil-formamidu)
Rf vrednost: 0.54 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 363 [M-H] '
(23) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-ciklopentiloksi-6-nitro-hinazolin (reakcija se obavlja sa kalijum terc-butilatom u N,N-dimetil-formamidu)
Rfvrednost: 0.24 (silika gel, petroleum etar/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESf) m/z = 379 [M+H] '
(24) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-6-nitro-hinazolin (reakcija se obavlja sa kalijum terc-butilatom u N,N-dimetil-formamidu)
Tačka topljenja: 155 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 365 [M+H)<+>
(25) 4-benzilamino-7-ciklopropilmetoksi-6-nitro-hinazolin (reakcija se obavlja sa kalijum terc-butilatom u N,N-dimetil-formamidu)
Tačka topljenja: 168 °C
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 351 [M+H) +
Primer V
4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-bromo-l-okso-2-buten-l-il)amino]-hinazolin
1.74 ml oksalilhlorida ijedna kap dimetilformamida dodati su rastvoru 1.65 g 4-bromo-2-krotonske kiseline u 15 ml metilen hlorida na temperaturi okoline. Reakciona smeša je mešana u toku oko jednog sata na temperaturi okoline, dok oslobađanje gasa nije prestalo. Obrazovani kiseli hlorid je uglavnom uklonjen iz rastvarača u vakuumu, pomoću rotacionog isparivača. Uljasti mrki sirovi proizvod je preuzet u 25 ml tetrahidrofurana i uz hlađenje ledenim kupatilom dodat rastvoru 3.15 g 4-[(3-bromofenil)amino]-6-amino-hinazolina i 2.30 ml Hiinig-ove baze u 25 ml tetrahidrofurana u obliku kapi. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta uz hlađenje ledom i potom mešana daljih 1.5 sata na temperaturi okoline. Za dalji rad dodati su 25 ml vode i 50 ml etil acetata. Organska faza je odvojena, isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena nad magnezijum sulfatom i koncentrovana isparavanjem. Ostatak je ostavljen da ključa u 30 ml etil acetata da se dalje prečisti i filtriran je dok je bio vreo. Žuti kristalni proizvod je ispran sa vrelim etil acetatom i osušen.
Dobitak: 3.00 g (65 % od teorijskog),
Rf vrednost: 0.33 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 9:1:0.1)
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 463 [M+H)<+>
Analogno Primeru V dobijeno je sledeće jedinjenje:
(1) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-(4-bromo-1 -okso-2-buten-1 -il amino]-7-metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.38 (reverzno-fazna ploča za hromatografiju na tankom sloju (E. Merck), acetonitril/voda /trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1)
Primer VI
3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propilamin-hidrohlorid 20 ml trifluorosirćetne kiseline dodato je u obliku kapi rastvoru 6.10 g N-[3-(terc-butil-oksikarbonilamino)-propil]-sarkozin etil estra u 40 ml metilen hlorida uz hlađenje ledenim kupatilom. Reakciona smeša je tada mešana oko dalja tri sata na 0 °C dok se oslobađanje gasa nije završilo. Za dalji rad, rastvarač je najvećim delom odestilovan u vakuumu u rotacionom isparivaču. Ostatak je preuzet u blagom rastvoru hlorovodonične kiseline i ponovo isparen do suvog.
Dobitak: 4.72 g (86 % od teorijskog),
Rf vrednost: 0.80 (silika gel, acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50.: 1)
Maseni spektar (EI) : m/z = 174 [M]<+>
Analogno Primeru VI dobijeno je sledeće jedinjenje:
(1) 2-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}etilamin-dihidrohlorid Rf vrednost: 0.74 (komercijalna reverzno-fazna ploča za hromatografiju na tankom sloju
(E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESf): m/z = 161 [M+H] +
Primer VII
N-[3-(terc-butiloksikarbonilamino)-propil-sarkozin etil estar
Rastvor 17.90 g 3-(terc-butiloksikarbonilamino)propil bromida u 50 ml acetonitrila dodavan je u obliku kapi smeši 11.55 g sarkozin etilestar hidrohlorida i 28.8 ml Hiinig-ove baze u 200 ml acetonitrila tokom 30 minuta, uz hlađenje ledenim kupatilom. Reakciona smeša je ostavljena u ledenom kupatilu da preko noći poraste do temperature okoline. Tada je uz pomoć rotacionog isparivača rastvarač odestilovan, i ostatak je preuzet u terc-butil-metiletru i ispran sa ledenom vodom. Organska faza je osušena nad magnezijum sulfatom i koncentrovana isparavanjem. Sirovi proizvod je hromatografisan na silika gel koloni sa metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (100:2:0.1) .
Dobitak: 20.62 g (30 % od teorijskog),
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 20:1:0.1)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 275 [ M+ H]<+>
Analogno Primeru VII dobijeno je sledeće jedinjenje:
(1) N-[2-(terc.butiloksikarbonilamino)-etil]-sarkozin etilestar
Rfvrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:0.5)
Maseni spektar (ESF): m/z = 261 [M+H]<+>
Primer VIII
4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(dietoksifosforil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-nitro- hinazolin
0.08 ml 37 % rastvora formaldehida dodato je suspenziji 487 mg 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-7-[3-(piperazin-l-il)propiloksi]-hinazolina u 3 ml dioksana. Suspenzija je kratko
grejana u uljnom kupatilu dok nije dobijen bistar rastvor. Tada je pipetom dodato 0.16 ml dietilfosfita uz mešanje na temperaturi okoline. Reakciona smeša je potom mešana daljih pola sata na temperaturi okoline, i onda grejana do 90-100 °C u uljnom kupatilu. Posle dalja tri sata reakcija je bila okončana. Reakcioni rastvor je koncentrovan isparavanjem, ostatak je mešan sa led-vodom, odfiltriran i osušen u eksikatoru. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hlorid/etanol (9:1).
Dobitak: 540 mg (85 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 140-143 °C
Maseni spektar (ESP) : m/z = 637, 639 [M+H] +
Primer IX
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-{3-[4-(karboksimetil)-piperazin-l-il] propiloksi}- hinazolin
2.0 ml 1.0 N rastvora natrijum hidroksida dodato je rastvoru 440 mg 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(butiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-hinazolina u 25 ml tetrahidrofurana i 5 ml metanola. Obrazovani tamni rastvor je mešan preko noći na temperaturi okoline. Reakciona smeša je neutralisana sa 2.0 ml 1.0 N hlorovodonične kiseline i oslobođena od rastvarača u rotacionom isparivaču. Mrki, smolasti ostatak je preuzet u metilen hlorid/metanol (9:1) i usisavanjem filtriran. Filtrat je koncentrovan isparavanjem, navlažen sa toluenom i osušen u eksikatoru.
Mrki sirovi proizvod je upotrebljen bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Dobitak: 460 mg (116 % od teorijskog)
Rfvrednost: 0.50 (komercijalna reverzno-fazna ploča za hromatografiju na tankom sloju
(E. Merck),) acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 90:10:1)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 513, 515 [M-H]"
Analogno Primeru IX dobijeno je sledeće jedinjenje:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil) amino)-6-{[(2-karboksi-vinil)karbonil]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rfvrednost: 0.55 (reverzno-fazna ploča za hromatografiju na tankom sloju (E. Merck),
(komercijalna) acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 457, 459 [M+H]<+>
Primer X
4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-propiloksi)-6-nitro- hinazolin
Smeša 1.40 g 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(metilsulfoniloksi)-propiloksi]-6-nitro-hinazolina i 5.60 g sarkozin etilestra mešana je 2.5 sata na 110 °C. Reakciona smeša je mešana sa 100 ml led-vode. Žuta čista emulzija nad talogom je pretočena i oranž-žuti lepljivi talog je rastvoren u metilen hloridu, osušen nad natrijum sulfatom i koncentrovan isparavanjem. Mrkasto- oranž sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hlorid/metanol (96:4).
Dobitak: 763 mg (52 % od teorijskog)
Rf vrednost: 0.65 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 518, 520 [M+H]<+>
Analogno Primeru X dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-bromofenil) amino]-7-(2-{N-[(etoksikarbonil)metil]N-metilamino}etoksi)-6-nitro-hinazolin
Rf vrednost: 0.71 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ES1<+>) : m/z = 504, 506 [M+H] !
(2) 4-[(3-bromofenil) amino]-7-(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}butiloksi)-6-nitro-hinazolin
Rć vrednost: 0.55 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 531, 533 [M]<+>
(3) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-{2-[2-(metoksikarbonil)-piperidin-l -il]-etoksi}-6-nitro-hinazolin (reakcija se obavlja u acetonitrilu u prisustvu di-izopropiletilamina i natrijum jodida)
Rt vrednost: 0.21 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
N4aseni spektar (ESI'): m/z = 478 [M-H]"
(4) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-{2-R)-2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-etoksi}-6-nitro-hinazolin (reakcija se obavlja u acetonitrilu u prisustvu di-izopropiletilamina i natrijum jodida)
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESF): m/z = 464 [M-H]"
(5) 4-[(R)-(l-fenil-etil) amino]-7-{2-[(S)-2-(metoksikarbonil)-pirolidin-1 -il]-etoksi}-6-nitro-hinazolin (reakcija se obavlja u acetonitrilu u prisustvu di-izopropiletilamina i natrijum jodida)
Rt-vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESF): m/z = 464 [M-H]"
(6) 4-[(R)-(l-fenil-etil) amino]-7-{3-R)-2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-propiloksi}-6-nitro-hinazolin (reakcija se obavlja u acetonitrilu u prisustvu di-izopropiletilamina, kalijum karbonata i natrijum jodida)
Rf vrednost: 0.23 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 478 [M-H]"
(7) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-{4-[2-(metoksikarbonil)piperidin-l-il]-butiloksi}-6-nitro-hinazolin (reakcija se obavlja u acetonitrilu u prisustvu kalijum karbonata i natrijum jodida) Rf vrednost: 0.25 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESF): m/z = 506 [M-H]"
(8) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-(2-{N-[(metoksikarbonil)metil]-N-metilarnino}-etoksi]-6-nitro-hinazolin (reakcija se obavlja u acetonitrilu u prisustvu di-izopropiletilamina i natrijum jodida)
Rfvrednost: 0.35 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 438 [M-H]"
Primer XI
4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(metilsulfoniloksi)-propiloksi]-6-nitro-hinazolin
1 10 ml trietilamina dodato je sa 1.28 g 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-hidroksi-propiloksi)-6-nitro-hinazolina u 55 ml metilen hlorida. Tada je u obliku kapi uz hlađenje ledenim kupatilom dodat rastvor 0.47 ml hlorida metansulfonske kiseline u 5 ml metilen hlorida. Reakciona smeša je mešana u toku oko jednog sata na temperaturi okoline. Pošto je nešto od polaznog materijala još moglo biti detektovano, uz hlađenje ledenim kupatilom dodato je daljih 20 kapi trietilamina i 10 kapi hlorida metansulfonske kiseline. Smeša je mešana još 30 minuta na temperaturi okoline, posle čega je obrazovan bistar, crvenkasto-oranž rastvor. Za dalji rad, on je razređen sa metilen hloridom i dodat u 100 ml vode. Organska faza je isprana sa 3 % rastvorom natrijum hidrogen karbonata i vodom, osušena nad natrijum sulfatom i koncentrovana isparavanjem. Ostaje mrkasto-žuta smola, kojaje dalje korišćena kao sirovi proizvod.
Dobitak: 1.4 g (92 % od teorijskog)
Rf vrednost: 0.70 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Analogno Primeru XI dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[2-(metilsulfoniloksi)-etoksi]-6-nitro-hinazolin Rfvrednost: 0.73 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 483, 485 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[4-(metilsulfoniloksi)-butiloksi]-6-nitro-hinazolin Rf vrednost: 0.73 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 509, 5 11 [M-H] "
(3) 4-[(3-bromofenil) amino]-6-[(4-{N-[(terc-butiloksikarbonil)metil]-N-[2-(metilsulfonil-oksi)etil]amino}-1 -okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.65 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
(4) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-(N-[(etoksikarbonil)metil]-N-[2-(metilsulfonil-oksi)etil]amino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin Rf vrednost: 0.68 (silika gel, etil acetat) (5) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-(2-(metilsulfoniloksi)etoksi]-6-nitro-hinazolin Rf vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 431 [M-H]"
(6) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-[3-(metilsulfoniloksi)-propiloksi]-6-nitro-hinazolin Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 445 [M-H]"
(7) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-[4-(metilsulfoniloksi)-butiloksi]-6-nitro-hinazolin Rf vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Primer XII
4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-hidroksi-propiloksi)-6-nitro-hinazolin
5.60 g tetrabutilamonium fluorid-trihidrata dodato je u 2.50 g 4-[(3-bromofenil)-amino]-7-[3-(terc-butildimetilsililoksi)-propiloksi]-6-nitro-hinazolina u 25 ml tetrahidrofurana.
Reakciona smeša je mešana u toku oko 2 sata na temperaturi okoline. Postoje cepanje bilo završeno, reakciona smeša je kombinovana sa 150 ml 2 % rastvora amonium hlorida i ohlađena u ledenom kupatilu. Obrazovan je žuti talog koji je usisavanjem filtriran i ispran sa vodom. Talog, pri čemu još vlažan, rastvoren je u metilen hlorid/metanol (6:4), osušen nad natrijum sulfatom i koncentrovan isparavanjem. Žuti ostatak je mešan sa malo petroleum etra i usisavanjem filtriran, ispran sa petroleum etrom i osušen u vakuumu.
Dobitak: 1.29 g (66 % od teorijskog)
Rf vrednost: 0.63 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 417, 419 [M-H]"
Analogno Primeru XII dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-hidroksi-etoksi)-6-nitro-hinazolin
Rfvrednost: 0.66 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESf} : m/z = 405, 407 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-bromofenil)aminol-7-(4-hidroksi-butiloksi)-6-nitro-hinazolin Rf vrednost: 0.62 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 431, 433 [M-H] "
Primer XIII
4-[(3-hlorofenil)amino]-7-fluoro-6-nitro-hinazolin
Rastvor 2.76 ml 3-hloroanilina u 7 ml dioksana dodavanje u obliku kapi u toku 15 minuta 5.0 g 4-hloro-7-fluoro-6-nitro-hinazolina u 40 ml metilen hlorida na 15 °C. Reakciona smeša je mešana daljih 15 minuta na toj temperaturi pre nego što je usuta na 100 ml n-heksana za dalji rad. Smeša je mešana oko jednog sata uz hlađenje ledenim kupatilom, tada je talog koji se obrazovao odfiltriran. Tako dobijeni hidrohlorid je suspendovan u 30 ml metanola, učinjen alkalnim sa trietilaminom uz hlađenje ledenim kupatilom i kombinovan sa 100 ml vode Obrazovani talog je usisavanjem filtriran i ispran sa vodom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hlorid/metanol (20:1) kao eluentom.
Dobitak: 3.50 g (50 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 223-225 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 319, 321 [M+H]<+>
Analogno Primeru XIII dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) (R)-4-[( 1 -feniletil)amino]-7-fluoro-6-nitro-hinazolin
Tačka topljenja: 204-206 °C
Maseni spektar (ESI<4>) : m/z = 313 (M+H]<4>
(2) 4-benzilamino-7-fluoro-6-nitro-hinazolin Tačka topljenja: 223-225 °C
Maseni spektar (ESI<4>) : m/z = 299 (M+H]<4>
Primer XIV
4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(3-etoksikarbonil-l-okso-2-propen-l-il)amino]-7- ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rastvor 3 .00 g etil 3-hlorokarbonil-akrilata u 50 ml tetrahidrofurana dodat je u obliku kapi u 5.00 g 6-amino4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina i 3.5 ml di-izopropiletilamina u 150 ml tetrahidrofurana, uz hlađenje ledenim kupatilom. Reakciona smeša je mešana dalji sat uz hlađenje ledenim kupatilom i potom mešana preko noći na temperaturi okoline. Potom je rastvarač uglavnom odistilovan u rotacionom isparivaču a ostatak je razdeljen između vode i etil acetata. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena nad magnezijum sulfatom i koncentrovana isparavanjem. Mrki, uljasti sirovi proizvod je pomešan sa dietiletrom, obrazovani talog je usisavanjem filtriran i ispran sa malo dietiletra.
Dobitak: 3.20 g (47 % od teorijskog),
Rf vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 485, 487 [M+H]<+>
Primer XV
4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-(2-hidroksi-etoksi)-6-nitro-hinazolin
Mešanom rastvoru 7.70 g 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-6-nitro-hinazolina u 120 ml metanola dodato je 2 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je mešana tokom 1.5 sata na 50 °C. Posle hlađenja, smeša je neutralizovana čvrstim natrijum bikarbonatom i koncentrovana u vakuumu. Čvrsti ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran sa koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen nad magnezijum sulfatom, i koncentrovan. Ostatak je triturisan sa 30 ml dietil etra, usisavanjem odfiltriran i osušen.
Dobitak: 4,34 g (88 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 187-192 °C
Maseni spektar (ESF) : m/z = 355 [M+H] +
Analogno Primeru XV dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-(3-hidroksi-propiloksi)-6-nitro-hinazolin Tačka topljenja: 178-183 °C
Maseni spektar (ESF) : m/z = 369 [M+H] +
(2) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-(4-hidroksi-butiloksi)-6-nitro-hinazoIin Tačka topljenja: 143-146 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 383 [M+H]<+>
Primer XVI
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-l-il]-l-okso-2- buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
4.7 ml oksalil dihlorida dodato je rastvoru 4.51 g 4-bromo-2-krotonske kiseline u 100 ml metilen hlorida na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja jedne kapi N,N-dimetilformamida, reakciona smeša je mešana otprilike 45 minuta dok oslobađanje gasa nije prestalo. Rastvarač je odestilovan u vakuumu da se dobije sirovi kiseli hlorid.
U međuvremenu, smeša 7.00 g 6-amino-4-[(3-hloro4-fluoro-fenil)amino]-7-ciklopropil-metoksi-hinazolina i 10.2 ml di-izopropiletilamina u 250 ml tetrahidrofurana ohlađena je do 0 °C u kupatilu led/voda. Sirovi hlorid 4-bromo-2-krotonske kiseline je rastvoren u 20 ml metilen hlorida i tokom 5 minuta dodavan u obliku kapi toj smeši Posle mešanja tokom 45 minuta na 0 °C i jednog sata na sobnoj temperaturi, dodato je 18.17 g terc-butil estra piperazin-1-karboksilne kiseline suspendovane u 5 ml N,N-dimetil-formamida. Posle mešanja u toku 48 sati na sobnoj temperaturi, rastvarač je odestilovan u vakuumu a ostatak je razdeljen između 100 ml vode i 200 ml etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom, kombinovani organski slojevi su isprani sa koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni nad magnezijum sulfatom, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa etil acetat/metanol (15:1 do 9:1) .
Dobitak: 5.2 g (44 % od teorijskog),
Rr vrednost: 0.42 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESF): m/z = 609, 611 [M-H] "
Analogno Primeru XVI dobijeno je sledeće jedinjenje:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-4-(terc-butiloksi-karbonil)-piperazin-1 —i 1]—1 -okso-2-buten-1 -il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin (Polazni materijal l-(terc-butiloksikarbonil)-3-(etoksikarbonil)-piperazin bio je dobijen tretiranjem etil estra piperazin-2-karboksilne kiseline sa terc-butil ugljeničnim anhidridom u etanolu)
Rf vrednost: 0.26 (silika gel, etil acetat/cikloheksan = 7:3)
Maseni spektar (ES1<+>) : m/z = 683, 685 [M+H]<+>
Primer XVII
Etil [4-( 1,1 -dimetil-2-okso-etil)-piperazin-1 -il]-acetat
Rastvor 10.0 g 2-bromo-2-metil-propionaldehida u 20 ml etanola dodat je u obliku kapi smeši 25.0 g N-[(etoksikarbonil)metil]-piperazina u 80 ml etanola na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je mešana tokom 72 sata, koncentrovana u vakuumu i direktno podvrgnuta kolonskoj hromatografiji na silika gelu sa metilen hlorid/metanol (95:5 do 80:20) da se dobije naslovno jedinjenje u obliku žutog ulja.
Dobitak: 10.0 g (62 % od teorijskog),
Rfvrednost. 0.60 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1
Maseni spektar (ESE) : m/z = 241 [M-Hl"
Primer XVIII
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[2-(dietoksifosforil)-l-okso-etil]amino}-7-ciklopropil metoksi-hinazolin
137 mg (dietoksifosforil)-sirćetne kiseline i 225 mg benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronium tetrafluoroborata dodati su jedan za drugim rastvoru 200 mg 6-amino-4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina i 0.11 ml trietilamina u 1 ml bezvodnog N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana jedan sat na sobnoj temperaturi,
ohlađena dodavanjem 10 ml vode, i ekstrahovana sa etil acetat/metanol (10:1). Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom i lužinom, osušeni nad magnezijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je rekristalisan iz dietil etra.
Dobitak: 190 mg (64 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 185-187 °C
Maseni spektar (ESF) : m/z = 537, 539 [M+H]<+>
Dobijanje krajnjih proizvoda:
Primer 1 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6- [(vinilkarbonil)amino]-hinazolin 440 mg 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-hinazolina suspendovano je u 20 ml metilen hlorida na temperaturi okoline i kombinovano sa 0.24 ml trietilamina pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ohlađena do -10 °C sa led/natrijum hlorid kupatilom, tada je u toku oko 10 minuta u obliku kapi dodavan rastvor 84 mg hlorida akrilne kiseline u 5 ml metilen hlorida. Posle daljih 10 minuta reakcija je završena. Reakcioni rastvor je ispran sa malo razređenog rastvora kalijum karbonata i vode, osušen i koncentrovan isparavanjem. 526 mg sirovog proizvoda je dobijeno u obliku mrke smole kojaje prečišćena hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hlorid/etanol (95:5).
Dobitak. 300 mg (62 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 110-113 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 597, 599 [M+H]<+>
Analogno Primeru 1 dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(izopropiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propil-oksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Tačka topljenja: 95-100 °C
Maseni spektar (ES1<+>) : m/z = 611, 613 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(cikloheksiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propil-oksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Tačka topljenja: 96-104 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 651, 653 (M+H]<+>
(3) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[2-(etoksikarbonil)etil]-piperazin-l -il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Tačka topljenja: 97-102 °C
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 611, 613 [M+H] +
(4) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[3-(etoksikarbonil)propil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Tačka topljenja: 107-111 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 625, 627 [M+H]<+>
(5) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{4-[(etoksikarbonil)metil]piperazin-l-il}etoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Tačka topljenja: 75-79 °C
Maseni spektar (ESf") : m/z = 583, 585 [M+H] +
(6) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(l-[(etoksikarbonil)metil]piperidin-4-il}oksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Tačka topljenja: 95 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 554, 556 [M+H]<+>
(7) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[( 1 -[(etoksikarbonil)metil]piperidin-4-il}metoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Tačka topljenja: 141 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 568, 570 [M+H]<+>
(8) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{ l-[(etoksikarbonil)metil]piperidin-4-il}etoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Tačka topljenja: 156 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 582, 584 [M+H]<+>
(9) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{ l-[(etoksikarbonil)metil]piperidin-4-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Tačka topljenja: 124 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 596, 598 [M+H]<+>
(10) 4-[(3-bromofenil) amino]-7-(3-{4-[(dietoksifosforil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Tačka topljenja: 80-85 °C
Maseni spektar (ESF) : m/z = 661, 663 [M+H] "
(11) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(dietoksifosforil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(l-okso-2-butin-l-il)amino]-hinazolin (reakcija se obavlja sa 2-butinkarboksilnom kiselinom i izobutil hloroformijatom u tetrahidrofuranu)
Tačka topljenja: 137-139 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 673 , 675 [M+H] +
(12) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(butiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il }propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Rfvrednost: 0.53 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonjiaka
= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 625, 627 [M+H]<+>
(13) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino)-hinazolin
Rf vrednost: 0.68 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESf): m/z = 542, 544 [M+H]<+>
(14) 4-[(3-bromofenil)amino)-7-(2-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}etoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Rfvrednost: 0.71 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 528, 530 [M+H] "
(15) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}butiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Rf vrednost: 0 67 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 555, 557 [M]<+>
(16) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-{2-[2-(metoksikarbonil)piperidin-l-il]-etoksi}-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Rf vrednost: 0.70 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 502 [M-H]"
(17) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-{2-[(R)-2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-etoksi}-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Rfvrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 488 [M-H]"
(18) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-{2-[(S)-2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-etoksi}-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Rf vrednost: 0.32 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 488 (M-H]' (19) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-{3-[(R)-2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-propiloksi}-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 502 [M-H]"
(20) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-{4-(2-(metoksikarbonil)piperidin-l-il]-butiloksi}-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Rf vrednost: 0.27 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 532 [M+H]<+>
(21) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-7-(2-{N-[(metoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-etoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95 :5)
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 464 (M+H]<+>
Primer 2
4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-l- il)amino]-hinazolin
13.94 ml Hiinig-ove baze pipetirano je u suspenziju 9.37 g sarkozin etilestar hidrohlorida u 25 ml tetrahidrofurana uz hlađenje ledenim kupatilom. Tada je u u toku 15 minuta obliku kapi dodavan rastvor 2.00 g 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-bromo-l-okso-2-buten-l-il)amino]-hinazolina u 10 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je ostavljena u ledenom kupatilu da preko noći dodje do temperature okoline. Za dalji rad, dodati su 25 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 50 ml etil acetata. Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim
rastvorom natrijum hlorida, osušene nad magnezijum sulfatom i koncentrovane isparavanjem. Tamno-mrki uljasti ostatak je mešan sa 50 ml vode, obrazovani talog je usisavanjem filtriran
i ispran sa vodom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hlorid/metanol (50:1 do 20:1).
Dobitak: 1.00 g (46 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 182-183 °C
Maseni spektar (ESI") : m/z = 496, 498 [M-H]"
Analogno Primeru 2 dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-bromofenil) amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 121-125 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 527, 529 [M]<+>
(2) 4-[(3-bromofenil) amino]-6-[(4-{N, N-bis-[(etoksikarbonil)metil]-amino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-hinazolin
Tačka topljenja: 150-154 °C
Maseni spektar (EI) : m/z = 541, 543 [M] +
(3) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({4-[2-(rnetoksikarbonil)-pirolidin-1 -il]-1 -okso-2-buten-1 - il}amino)-7-metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.43 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 539, 541 [M+H) +
(4) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(dietoksifosforil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.38 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1
Maseni spektar (ESI") : m/z = 590, 592 [M-H]"
(5) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1- il)amino]-hinazolin
Rf vrednost: 0.37 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 553, 555 [M+H]J
(6) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[l,2-bis(metoksikarbonil)-etil]-N-metilamino}-l-okso-2- buten-l-il)amino]-7-metoksi-hinazolin (reakcija je obavljena u acetonitrilu pod refluksom) Rf vrednost: 0.50 (silika gel, etil acetat/metanol = 15:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 585, 587 [M] +
Primer 3
4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[4-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propilamino)- l,4-diokso-2-buten-l-il]amino}-hinazolin
106 mg benzotriazol-l-il-N-tetrametil-uronium-tetrafluoroborata i 68 mg 1-hidroksi-benzotriazola dodati su rastvoru 200 mg 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[(2-karboksi-vinil)karbonil]amino}-hinazolina u 2.5 ml dimetil-formamida. Rastvor je mešan tokom 20 minuta na temperaturi okoline, tada je dodato 0.5 ml Hunig-ove baze i 148 mg 3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propilamina, rastvorenih u 0.5 ml dimetilformamida.
Reakciona smeša je mešana tokom dva dalja sata na temperaturi okoline pre nego što je bila za dalji rad usuta u 50 ml vode. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom, kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušene nad magnezijum sulfatom i koncentrovane isparavanjem. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hlorid/etanol (20:1 do 9:1).
Dobitak: 106 mg (39 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 278-279 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 569, 571 [M+H] +
Analogno Primeru 3 dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propilamino)-l ,4-diokso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin Tačka topljenja: 155-158 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 612, 614 [M] +
(2) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(2-(N-[(etoksikarbonil)metil]-N-
metilamino} etilamino)-1,4-diokso-2-buten-1 -iljamino} -7-ciklopropilmetoksi-hinazolin Rf vrednost: 0.56 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 599, 601 [M+H] +
(3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l,4-diokso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 199 °C
Maseni spektar (ESF) : m/z = 609, 611 [M-H]"
(4) (S)-4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-({4-[2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-l,4-diokso-2-buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.57 (silika gel, etil acetat/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 566, 568 [M-H] "
Primer 4
4-[(3-bromofenil)amino]-6-({4-[(terc-butilkarboniloksi)metoksi]-l,4-diokso-2-buten-l-il}amino)-hinazolin
207 mg kalijum karbonata i 0.144 ml hlorometil pivalata dodato je u 200 mg 4-[(3-bromo-fenil)amino]-6{[(2-karboksi-vinil)karbonil]amino}-hinazolina u 2 ml dimetilsulfoksida. Tada je dodato daljih 30 mg natrijum jodida i reakciona smeša je mešana u toku 48 sata na temperaturi okoline. Za dalji rad, reakciona smeša je razređena sa 20 ml vode i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni nad magnezijum sulfatom i koncentrovani isparavanjem. Smeša sirovog proizvoda je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hlorid/metanol (20:1) .
Dobitak: 10 mg (4 % od teorijskog),
Rfvrednost: 0.42 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 526 [M]<+>
Analogno Primeru 4 dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({4-[ 1 -(etiloksikarboniloksi)etoksi]-1,4-diokso-2-buten-1 - il}amino)-hinazolin (reakcija se obavlja u dimetilformamidu)
Rivrednost: 0.43 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1.
Maseni spektar (ESF): m/z = 529, 53 1 (M+H]<+>
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-([4-(4-{[(terc-butilkarboniloksi)metoksi-karbonil]metil}-piperazin-l-il)-]-okso-2-buten-l-il]amino-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin (pomoću reakcije jedinjenja iz Primera 9 (1) sa hlorometil pivalatom u N,N-dimetilformamidu u prisustvu trietilamina)
Rfvrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 681, 683 [M-H] "
Primer 5
4-[(3-metilfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-metoksi-hinazolin
0.86 ml oksalilhloriđa ijedna kap dimetilformamida su dodati rastvoru 842 mg 4-bromo-2-krotonske kiseline u 15 ml metilen hlorida na temperaturi okoline. Reakciona smeša je dalje mešana oko sata na temperaturi okoline dok se izdvajanje gasa nije okončalo. Obrazovani kiseli hlorid je uglavnom oslobođen od rastvarača u rotacionom isparivaču u vakuumu. Tada je sirovi proizvod preuzet u 10 ml metilen hlorida, i, uz hlađenje sa ledenim kupatilom, u toku pet minuta dodavan u obliku kapi smeši 1.0 g 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-7-metoksi-hinazolina i 2.0 ml Hiinig-ove baze u 50 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana tokom dva sata uz hlađenje ledenim kupatilom i dalja dva sata na temperaturi okoline.
Tadaje dodato 6.7 ml Hiinig-ove baze, 5.48 g sarkozin etilestar hidrohlorida i 3 ml dimetilformamida i rezultujuća smeša je mešana preko noći na temperaturi okoline. Za dalji rad, reakciona smeša je koncentrovana isparavanjem u rotacionom isparivaču u vakuumu i ostatak iz suda je razdeljen između 75 ml etil acetata i 75 ml vode. Organska faza je isprana sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena nad magnezijum sulfatom i koncentrovana isparavanjem. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hlorid/metanol (20:1).
Dobitak: 326 mg'(20 % od teorijskog)
Tačka topljenja: 122-124 °C
Maseni spektar (ESf): m/z = 464 [M+H]<+>
Analogno Primeru 5 dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-hlorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 118-120 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 484 [M+H]<+>
(2) (R)-4-[(l-feniletil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-metoksi-hinazolin
Rc vrednost: 0.49 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 478 [M+H]<f>
(3) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(metoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 197-199 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 513, 515 [M] +
(4) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-(N-[(butiloksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksihinazolin
Tačka topljenja: 120-123 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 555, 557 [M] +
(5) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(cikloheksiloksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin
(Korišćeni sarkozin cikloheksilestar je bio dobijen tretiranjem sarkozina u cikloheksanolu sa gasovitom hlorovodoničnom kiselinom)
Tačka topljenja: 124-125 °C
Maseni spektar (ESf): m/z = 582, 584 [M+H]4
(6) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-metoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 147-150 °C
Maseni spektar (ESF) : m/z = 583, 585 [M+H] +
(7) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{4-[(izopropiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin
(Korišćeni izopropil piperazin-l-il-acetat je dobijen iz N-benzilpiperazina reagovanjem sa izopropil bromoacetatom i potom odvajanjem benzil grupe hidrogenolizom.) Tačka topljenja: 125-127 °C
Maseni spektar (ESI") : m/z = 597, 599 [M+H]"<!>"
(8) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({4-[N-(2,2-dimetoksietil)-N-metilamino]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-metoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 135-137 °C
. Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 530, 532 [M+H]<+>
(9) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({4-[N-(l,3-dioksolan-2-il-metil)-N-metilamino]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-metoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 120-123 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 528, 530 [M+H]"'"
(10) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[4-(2-etoksi-morfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-metoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 118-120 °C
Maseni spektar (ES1<+>) : m/z = 542, 544 [M+H]<+>
(11) 4-[(3-bromofeniI)amino]-6-{[4-(2-okso-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-metoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.43 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1
Maseni spektar (EI) : m/z = 511, 513 [M]<+>
(12) 4-[(3-bromofenil)aminol-3-cijano-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-1 - okso-2-buten-1 -il)amino]-hinolin
Tačka topljenja: 156 °C
Maseni spektar (ES1<+>) : m/z = 522, 524 [M+H]<+>
(13) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis(2, 2-dietoksietil)amino]-l-okso-2-buten-l-
il }amino)-7-metoksi-hinazolin
Rr vrednost: 0.43 (aluminium oksid, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 660, 662 [M+H] +
(14) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{4-[bis(metoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-hinazolin
(Korišćeni N-bis(metoksikarbonil)metil-piperazin je dobijen reagovanjem N-terc-butiloksikarbonil-piperazina sa dimetil bromomalonatom i potom odvajanjem BOC zaštitne grupe.)
Rf vrednost: 0.45 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 597, 599 [M+H]<+>(15) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{4-[l,2-bis(metoksikarbonil)etil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-hinazolin
(Korišćeni N-[l,2-bis(metoksikarbonil)etil]-piperazin je dobijen reagovanjem N-benzil-piperazina sa dimetil maleinatom i potom odvajanjem benzil zaštitne grupe hidrogenolizom.)
Rf vrednost: 0.51 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
(16) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(terc-butiloksikarbonil)metil]-N-(2-hidroksi-etil)amino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-metoksi-hinazolin
Rfvrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESF): m/z = 584, 586 [M-H]"
(17) 4-[(3-hloron-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7ciklopropilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 113-118 °C
Maseni spektar (EI) : m/z = 541, 543 [M]<+>
(18) 4-[(3-hloron-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7ciklopropilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 115-117 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 596, 598 [M]<+>
(19) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{4-[l, 3-bis(metoksikarbonil)prop-2-il]-piperazin-l-il}-1 -okso-2-buten-1 -il)amino]-hinazolin
Rf vrednost: 0.62 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 625, 627 [M+H]<+>
(20) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[l,l-bis-(metoksikarbonil)-metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-l-il amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin Tačka topljenja. 120-125 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 585, 587 [M]<+>
(21) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{4-[(dietoksifosforil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-hinazolin
(Korišćeni N-[(dietoksifosforil)metil]-piperazin je dobijen reagovanjem N-benzilpiperazina sa formaldehidom i dietil fosforatom i potom odvajanjem benzil zaštitne grupe hidrogenolizom.)
Rf vrednost: 0.18 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 617, 619 [M+H]<+>(22) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoksikarbonil)-etil]-N-[(etoksikarbonil)metil]amino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin Rf vrednost: 0.62 (aluminium oksid, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 627, 629 [M]<+>
(23) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(terc-butiloksikarbonil)metil^
1 -okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.42 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ES1<+>) : m/z = 625, 627 [M+H]<+>
(24) 4-[(3-hloro-4-fiuorofenil)amino]-6-[(4-{N,N-bis [2-(etoksikarbonil)-etil]-amino}-1 - okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.37 (aluminium oksid, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 642, 644 [M+H]<+>
(25) 4-C (3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-okso-morfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 230-232 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 525, 527 [M]<+>(26) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-(2-hidroksi-etil)amino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin Rfvrednost: 0.25 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 571, 573 [M]<+>
(27) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-cikloheksilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 110-114 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 638, 640 [M]<!>(28) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-cikloheksiloksi-hinazolin
Tačka topljenja: 117 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 624, 626 [M]<+>
(29) 4-[(3-hloro-4-lfuorofenil)am okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklobutiloksi-hinazolin
Tačka topljenja: 194-195 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 596, 598 [M]<+>
(30) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklobutilmetoksi-hinazolin
Rr vrednost: 0.53 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 610, 612 [M]
(3 1) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopentilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.53 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EI) : m/z = 624, 626 [M]<+>
(32) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l - okso-2-buten-1 -il)amino)-7-(2-ciklopropiletoksi)-hinazolin
Rfvrednost: 0.53 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 610, 612 [M]<+>
(33) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l -il}-l - okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopentiloksi-hinazolin
Rtvrednost: 0.35 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 610, 612 [M] + (34) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)amino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin Rfvrednost: 0.42 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ES1<+>) : m/z = 600, 602 [M+H]<+>
(35) 4-[(3-hloro-4-tluorofenil)amino]-6-({4-[2-(metoksikarbonil)-piperidin-l-il]-l-okso-2-buten- l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rrvrednost: 0.42 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 568 , 570 [M+H]<+>
(36) (S)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{4-[2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 135-138 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 553, 555 [M]<+>
(37) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N,N-bis[(metoksikarbonil)metil]amino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 122 °C
Maseni spektar (ESf): m/z = 586, 588 [M+H]<+>
(38) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklo-propilmetoksi-hinazolin
Rr vrednost: 0.39 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESf): m/z = 554, 556 [M+H] +
(39) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(5-metil-2-oksomorfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.15 (silika gel, etil acetat/cikloheksan = 4:1)
Maseni spektar (ESf): m/z = 540, 542 [M+H]<+>
(40) (R)-4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-l-okso-2-buten-1 -il} amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 133 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 554, 556 [M+H]<+>
(41) cis-4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[2,5-bis(etoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 117-120 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 640, 642 [M+H]<+>
(42) cis-4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2,6-bis-(metoksikarbonil)-piperidin-l-il]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.20 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 2:3)
Maseni spektar (EI): m/z = 625, 627 [M]<+>
(43) trans-4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2,6-bis-(metoksikarbonil)-piperidin-l-il]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.28 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 2:3)
Maseni spektar (EI) : m/z = 625, 627 [M]<+>
(44) cis-4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2,5-bis(metoksikarbonil)-pirolidin-1 -il]-1 - okso-2-buten-1 -il} amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 125 °C
Maseni spektar (ESF) : m/z = 610, 612 [M-H]"
(45) trans-4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2,5-bis(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 165 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 611, 613 [M] +
(46) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-4-metil-l-okso-2-buten-l -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rfvrednost: 0.45 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 609, 611 [M-H]"
(47) 4-[(3-hloro-4-lfuoro-fenil)am il}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklobutiloksi-hinazolin (Polazni materijal dimetil estar 2-(piperazin-l-il)-sukcinske kiseline dobijen je reakcijom N-benzil-piperazina sa dimetil estrom maleinske kiseline praćeno hidrogenoliznim odvajanjem benzil zaštitne grupe.)
Rr vrednost: 0.39 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EI) : m/z = 654, 656 [M]<+>
(48) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[l-(metoksikarbonil)-etil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.41 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI ) : m/z = 540, 542 [M-H]"
(49) (S)-4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(benzil oksikarbonil)-pirolidin-1 -il]-1 - okso-2-buten-1 -il} amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.20 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 2:3)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 628, 630 [M-H]"
(50) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklobutiloksi-hinazolin
Rfvrednost: 0.25 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EI) : m/z = 572 [M]<+>
(51) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopentiloksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.27 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 585 [M-H]"
(52) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)-metil]-piperazin^ buten-1 -iI)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rr vrednost: 0.20 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI ): m/z = 571 [M-H]'
(53) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{2-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.28 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 594, 596 [M-H]"
(54) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-[l-(etoksikarbonil)-etil]amino}-l -okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin Rf vrednost: 0.56 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (EI) : m/z = 627, 629 [M]<+>
(55) (S)-4-benzilamino-6-({4-[2-(metoksikarbonil)-pirolidin-1 -il]-1 -okso-2-buten-1 - il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, etil acetate/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESF): m/z = 5 14 [M-H]"
(56) 4-benzilamino-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-1 -il}-1 -okso-2-buten-1 - il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rf vrednost: 0.20 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 557 [M-H]"
(57) (R)-4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-(l-(etoksikarbonil)-etil]-N-(2-hidroksietil)amino}-l-okso-2-butenl -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin Rf vrednost: 0.24 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 584, 586 [M-H]"
(58) 4-[(3-hloro-4-lfuoro-fenil)am l-okso-2-buten-l-il)arnino)-7-ciklopropilrnetoksi-hinazolin (Polazni material N-[(etoksikarbonil)metil]-homopiperazin je dobijen reakcijom N-benzil-homopiperazina sa etil bromoacetatom praćeno hidrogenoliznim uklanjanjem benzil grupe.)
Rivrednost: 0.18 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI ): m/z = 609, 611 [M-H]"
(59) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-3-il)-N-metil-amino]-1- okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin (Polazni materijal 3-metilamino-2- okso-tetrahidrofuran je dobijen reakcijom 3-bromo-2-okso-tetrahidrofurana sa N-metil-benzilaminom praćeno hidrogenoliznim odvajanjem benzil grupe.)
Tačka topljenja: 109 °C
Maseni spektar (ESI') : m/z = 538, 540 (M-H)"
(60) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-1- okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin (Polazni material 4-metilamino-2- okso-tetrahidrofuran je dobijen reakcijom (5H)-furan-2-on sa N-metil-benzilaminom praćeno hidrogenoliznim odvajanjem benzil grupe.)
Rt vrednost. 0.56 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 538, 540 (M-H)'
Primer 6
4-[(3-bromofenil)amino]-7-{3-[4-(karboksimetil)-piperazin-l-il]propiloksi}-6- [(vinilkarbonil)amino]-hinazolin
0.43 ml trietilamina i 0.15 ml hlorotrimetilsilana dodati su na temperaturi okoline suspenziji 440 mg 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-{3-[4-(karboksimetil)-piperazin-l-il]propil-oksi}-hinazolina u 15 ml metilen hlorida. Reakciona smeša je refluksovana blago u toku oko 30
minuta i tada mešana preko noći na temperaturi okoline. Zamućeni rastvor je ohlađen sa smešom leda i natrijum hlorida i kombinovan sa rastvorom 82 mg hlorida akrilne kiseline u 5 ml metilen hlorida. Reakciona smeša je mešana u toku oko jednog sata na temperaturi okoline, zatim su u intervalima od sata dve kapi hlorida akrilne kiseline dva puta dodate dok reakcija nije bila gotovo završena. Reakciona smeša je mešana sa 20 ml ledene vode i malo metanola. Vodena faza je ekstrahovana nekoliko puta sa metilen hlorid/metanol (9:1). Kombinovani ekstrakti su isprani sa malo vode, osušeni nad magnezijum sulfatom i koncentrovani isparavanjem. Dobijeni sirovi proizvod je mešan sa acetonom, usisavanjem filtriran, ispran ponovo sa dietiletrom i osušen na 60 °C u vakuumu.
Dobitak: 105 mg (24 % od teorijskog)
Tačka topljenja: 140 °C (razgradnja)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 567, 569 [M-H]"
Primer 7
4-[(3 -bromofenil)amino]-6- {[4-(2,6-dietoksi-morfolin-4-il)-1 -okso-2-buten-1 -iljamino} -7- metoksi-hinazolin 1 ml ledom ohlađene koncentrovane hlorovodonične kiseline dodat je u 340 mg 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis (2,2-dietoksietil)amino]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-metoksi-hinazolina uz hlađenje ledenim kupatilom. Smeša je ostavljena da stoji 3 sata pre nego što je za dalji rad dodato u obliku kapi uz hlađenje sa ledenim kupatiloml.5 ml koncentrovanog rastvora amonijaka. Obrazovani talog je usisavanjem filtriran i ispran sa vodom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hlorid/metanol (20:1) .
Dobitak: 50 mg (17 % od teorijskog)
Tačka topljenja: 133-138 °C
Maseni spektar (EI): m/z = 585, 587 [M]<+>
Primer 8
4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{l\l-[(terc-butiloksikarbonil)metil]-N-[2-(acetil- sulfanil)etil]amino}-l-okso-2-buten-l-il)-aminol-7-metoksi-hinazo]in 34 mg kalijum tioacetata dodato je 150 mg 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(terc-butil-oksi-karbonil)metil]-N-[2-(metilsulfoniloksi)-etil]amino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-metoksi-hinazolina u 1 ml dimetilformamida na temperaturi okoline. Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi okoline i potom za dalji rad kombinovana sa vodom. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa etil acetatom, kombinovane organske faze su osušene nad magnezijum sulfatom i oslobođene od rastvarača u rotacionom isparivaču.
Dobitak: 20 mg (14 % od teorijskog),
Rr vrednost: 0.62 (silika gel, etil acetat/metanol = 15:1)
Maseni spektar (EI) : m/z = 643, 645 [M]<+>
Analogno Primeru 8 dobijeno je sledeće jedinjenje:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-[2-(acetilsulfanil)-etiljamino}-1 -okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin Rf vrednost: 0.64 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (EI) : m/z = 629, 63 1 [M]<+>
Primer 9
4-[(3-bromofenil)amino]-6-((4-[N-(karboksimetil)-N-(2-hidroksietil)amino]-l-okso-2-buten- 1 -il} amino)-7-metoksi-hinazolin
1 ml trifluorosirćetne kiseline dodat je u obliku kapi tokom dva minuta rastvoru 330 mg 4-[(3-bromofenil)amino)-6[(4-{N-[(terc-butiloksikarbonil)metil]-N-(2-hidroksietil)amino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-metoksi-hinazolina u 4 ml metilen hlorida uz hlađenje ledenim kupatilom. Reakciona smeša je mešana u toku pola sata uz hlađenje ledenim kupatilom i potom tokom dalja 24 sata na temperaturi okoline. Za dalji rad, smeša je isparena do suvog u rotacionom isparivaču. Sirovi proizvod je mešan sa etil acetatom, čvrsti talog je odfiltriran, ispran sa etil acetatom i osušen u vakuumu na 50 °C.
Dobitak: 169 mg (57 % od teorijskog),
Rr vrednost: 0.50 (reverzno-fazna ploča za hromatografiju na tankom sloju (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 528, 530 [M-H] "
Analogno Primeru 9 dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[4-(karboksimetil)-piperazin-1 -il]-1 -okso-2-buten-1- il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rfvrednost: 0.43 (komercijalna reverzno-fazna ploča za hromatografiju na tankom sloju
(E. Merck)), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina - 1:1:1)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 567, 569 [M-H]"
(2) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{4-[(fosfono)metil]-piperazin-l-il}-l -okso-2-buten-l-il)amino]-hinazolin (Supstancaje dobijena tretiranjem jedinjenja dobijenog u Primeru 5 (21) sa trimetilbromosilanom u dimetilformamidu)
Rf vrednost: 0.58 (komercijalna reverzno-fazna ploča za hromatografiju na tankom sloju
(E. Merck)), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 1:1:1)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 559, 561 [M-H]"
Primer 10
4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,2-dimetil-6-oksomorfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l- il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
15 mg monohidrata p-toluensulfonske kiseline dodato je 150 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)amino}-l-okso-2- buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina u 2.5 ml acetonitrila. Obrazovani rastvor je mešan prvo tri sata na temperaturi okoline, zatim je dalja dva sata refluksovan dok reakcija nije bila okončana. Za dalji rad, reakciona smeša je kombinovana sa 30 ml etil acetata. Organska faza je odvojena, isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena nad magnezijum sulfatom i koncentrovana isparavanjem. Uljasti žuti ostatak je mešan sa dietiletrom, posle čega je iskristalisana svetio žuta čvrsta materija, kojaje odfiltrirana i osušena.
Dobitak: 85 mg (61 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 140-142 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 554, 556 [M+H]<+>
Analogno Primeru 10 dobijeno je sledeće jedinjenje:
(1) (R)-4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(3-metil2-okso-morfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 192 °C
Maseni spektar (ESI') : m/z = 538, 540 [M-H] '
Primer 11
4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-[2-(metilkarbonil- oksi)etil]amino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin 47 ul sirćetnog anhidrida i katalitičke količine 4-dimetilaminopiridina dodati su 250 mg 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-(2-hidroksietil)amino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina u 2 ml metilen hlorida. Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi okoline i potom isparena do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hloridom, praćeno sa metilen hlorid/metanol (9:1) kao eluantom.
Dobitak: 150 mg (56 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 90-92 °C
Maseni spektar (ESI"): m/z = 614;616 [M+H] "
Primer 12
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(benziloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l- okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
500 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(piperazin-1 -il)-1 -okso-2-buten-1 -il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina rastvoreno je u 5 ml acetonitrila. Zatim je u obliku kapi na sobnoj temperaturi dodato prvo 0.35 ml trietilamina i potom 0.17 ml benzil bromo-acetata. Reakciona smeša je mešana približno 45 minuta na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana u vakuumu. Čvrsti ostatak je triturisan sa vodom i odfiltriran. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hlorid/metanol (20:1) praćeno rekristalizacijom iz etil acetata.
Dobitak: 380 mg (59 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 174 °C
Maseni spektar (ES1-) : m/z = 657, 659 [M-H] -
Analogno Primeru 12 dobijena su sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(feniloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rr vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 645, 647 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(indan-5-il-oksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin (reakcija je obavlja u N,N-dimetil-formamidu)
Rfvrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESf): m/z = 685, 687 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(cikloheksilmetoksikarbonil)m l-il}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin (reakcija se obavlja u tetrahidrofuranu)
Rf vrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESF) : m/z = 665, 667 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(oktiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin (reakcija se obavlja u tetrahidrofuranu)
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1:
Maseni spektar (ESf) : m/z = 681, 683 [M+Hf
(5) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{4-[(heksiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Rrvrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESf): m/z = 653, 655 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{2-(etoksikarbonil)-4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-1 -il}-1 -okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin (reakcija se obavlja u tetrahidrofuranu)
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 668, 670 [M]<+>
(7) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{4-[3-(etoksikarbonil)-propil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin (reakcija se obavlja sa etil 4-bromobutiratom u tetrahidrofuranu)
Rćvrednost: 0.42 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonjiaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI") : m/z = 623, 625 [M-H]"
Primer 13
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)piperazin-1 -il]-1 -okso-2-buten-1 -
il}amino)-7-ciklopropil-metoksi-hinazolin
5 ml trifluoro-sirćetne kiseline dodato je u obliku kapi smeši 4.00 g 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-l-il ]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina u 15 ml metilen hlorida koji su u kupatilu led/voda ohlađeni do 0 °C. Rezultujuća smeša mešana je jedan sat na 0 °C i tada ostavljena da se preko noći zagreje do sobne temperature. Rastvarač je odestilovan u vakuumu i ostatak je razdeljen između 150 ml metilen hlorid/metanol (9:1) i 100 ml 1N vodenog natrijum hidroksida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa metilen hlorid/metanol (9:1), kombinovani organski ekstrakti su osušeni nad magnezijum sulfatom, i koncentrovani u vakuumu da se dobije naslovno jedinjenje.
Dobitak: 3.08 g (90 % od teorijskog),
Rr vrednost: 0.40 (reverzno-fazna ploča za hromatografiju na tankom sloju (E. Merck),
acetonitril/voda/trifluoro-sirćetna kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 583, 585 [M+H] +
Primer 14
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-4-metil-piperazin-l-il]-l-okso-2- buten-l-il}amino)-7-ciklopropil-metoksi-hinazolin
Smeša 500 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-piperazin-l-il]-l-okso-2-butenl-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina, 50 ul ledene sirćetne kiseline i 80 ul vodenog rastvora formaldehida (37 težinskih %) u 5 ml metanola tretirana je sa 270 mg natrijum triacetoksiborohidrida na sobnoj temperaturi. Posle 6 sati, nerastvorljive soli su ukljonjene filtracijom i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je učinjen alkalnim sa 0.1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni nad magnezijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa etil acetat/metanol (90:10 do 85:15). Dobitak: 350 mg (68 % od teorijskog),
Rf: 0.27 (silika gel, etil acetate/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESf) : m/z = 597, 597 [M+H]<+>
Primer 15
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-4-(metilsulfonil)-piperazin-l-il]- l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Mešana smeša 500 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-piperazin-l-il]-l-okso2-buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina i 0.20 ml trietilamina u 5 ml metilen hlorida ohlađena je u kupatilu led/voda, i u obliku kapi dodato je 80 ul metansulfonil hlorida. Reakciona smeša je mešana jedan sat na 0 °C i dalja dva sata na sobnoj temperaturi. Obrada vodom praćena hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hlorid/metanol (97:2) daje naslovno jedinjenje u obliku žućkaste čvrste materije.
Dobitak. 395 mg (70 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 170-173 °C
Maseni spektar (ESf) : m/z = 661, 663 [M+H]<+>
Primer 16
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{4-[2-(etoksikarbonil)-etil]-piperazin-l-il}-l-okso-2- buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Smeša 200 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(piperazin-l-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina 10.11 ml etil akrilata u 2 ml etanola grejana je pod refluksom jedan sat. Rastvarač je isparen u vakuumu i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa metilen hlorid/metanol (95:5 do 90:10) praćeno rekristalizacijom iz dietil etra.
Dobitak: 164 mg (69 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 183-185 °C
Maseni spektar (ESF): m/z = 609, 611 [M-H]"
Primer 17
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4,4-dimetil-4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l- il}-1 -okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Smeša 150 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[2-(dietoksifosforil)-l-okso-etil]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina i 12 mg suvog litijum hlorida u 2 ml bezvodnog tetrahidrofurana mešana je 15 minuta na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Smeša je ohlađena do 0 °C i dodato je 43 u] l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena. Posle 30 minuta na 0 °C, dodato je 84 mg etil estra [4-(l,l-dimetil-2-okso-etil)-piperazin-l-il]-sirćetne kiseline i rezultujuća smeša je puštena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je razređena sa etil acetat/metanol (15:1) i isprana sa vodom. Organski sloj je neposredno izložen kolonskoj hromatografiji na silika gelu sa etil acetat/metanol (95:5 do 90:10).
Dobitak: 36 mg (21 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 165-167 °C
Maseni spektar (ESI<+>) : m/z = 625, 627 [M+H]<+>
Primer 18
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-(2-(etoksikarbonil)-4-(metilkarbonil)-piperazin-l-il]- 1 -okso-2-buten-1 -il} amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
0.12 ml anhidrida sirćetne kiseline dodato je u obliku kapi smeši 500 mg 4-[(3-hloro-4-
fluoro-fenil)amino] -6-( {4-[2-(etoksikarbonil)-piperazin-1 -il] -1 -okso-2-buten 1 -il} amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina i 0.18 ml trietilamina u 5 ml metilen hlorida na 0 °C. Reakciona smeša je mešana jedan sat na 0 °C zatim jedan sat na sobnoj temperaturi. Isprana je vodom pa koncentrovanim rastvorom natrijum hlorida, osušena nad magnezijum sulfatom, i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni sa etil acetat/metanol (98:2 do 95:5) .
Dobitak: 291 mg (54 % od teorijskog),
Tačka topljenja: 152-156 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 625, 627 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja mogu takođe biti dobijena analogno prethodnim Primerima i pomoću drugih metoda poznatih iz literature: (1) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(butiloksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (2) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(dietoksifosforil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (3) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(2-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}etoksi)-6-[(vinil-karbonil)amino]-hinazolin (4) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propiloksi)-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (5) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}butiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (6) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-{3-[4-(karboksimetil)-piperazin-l-il]propiloksi}-6-[(vinil-karbonil)amino]-hinazolin (7) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(dietoksifosforil)metil]-piperazin-l-il}p [(1 -okso-2-butin-1 -il)amino]-hinazolin (8) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(metoksikarbonil)metil]-N-metilamin buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (9) 4-[(3-bromofenil)amino)-6-[(4-{N-[(propiloksikarbonil)metil]-N-metilamino} buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (10) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(izobutiloksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksihinazolin (11) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{'N-[(cikloheksiloksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (12) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(heksiloksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksihinazolin (13) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(ciklopropilmetoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-1 -okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (14) 4-[(3-bromofenil)arnino]-6-[(4-{N-[(cikloheksilrnetoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-1 -okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (15) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(benziloksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (16) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-etilam buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (17) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-butilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (18) 4-[(3-bromofenil) amino]-6-[(4-(N-[(etoksikarbonil)metil]-N-ciklopropilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (19) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)me thyl]-N-(ciklopropil-metil)-amino) -1 -okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (20) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-(N-[2-(etoksikarbonil)etil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (21) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[3-(etoksikarbonil)propil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksihinazolin (22) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[l-(etoksikarbonil)etil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-metoksi-hinazolin (23) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-pirolidin-l-il)-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-metoksi-hinazolin
(24) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({4-[4-(etoksikarbonil)-piperidin-1 -il]-1 -okso-2-buten-1 -
il} amino)-7-metoksi-hinazolin
(25) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (26) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (27) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(6-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino heksen-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (28) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(3-{ l-[(etoksikarbonil)metil)-piperidin-4-il}-l-okso-2-propen-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (29) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({4-[3-(etoksikarbonil)-4-metil-piperazin-l-i0 buten-l-il}amino)-7-metoksi-hinazolin (30) 4-[(3-bromofenil)arnino]-6-[(4-{N-[(dietoksifosforil)metil)-N-metilarnino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (31) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-(N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-butin-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (32) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoksikarbonil)etil]-N-metilamino}-l-okso-2-butin-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (33) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[3-(etoksikarbonil)-propil]-N-metilamino}-l-okso-2-butin-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (34) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[4-(2-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino)etilamino)-l,4-diokso-2-buten-l-il]amino}-7-metoksi-hinazolin (35) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[^ l,4-diokso-2-buten-l-il]amino}-7-metoksi-hinazolin (36) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[4-(3-{N-[(etoksikarbo amino)-l,4-diokso-2-buten-l-il]amino}-7-metoksi-hinazolin (37) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[4-(3-{N-[(metoksikarbonil metil]-N-metilamino}propil-amino)-l,4-diokso-2-buten-l-il]amino}-7-metoksi-hinazolin (38) 4-[(3-bromofenil)amino)-6-([4-(3-{N-[(butiloksikarbonil metil]-N-metilamino}propil-amino)-1,4-diokso-2-buten-1 -il]amino }-7-metoksi-hinazolin (39) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[4-(3-{N-[(cikloheksiloksikarbonil)metil]-N-metil-amino} propilamino)-1,4-diokso-2-butenl -il]amino} -7-metoksi-hinazolin (40) 4-[(3 -bromofenil)amino]-6-[(4-{3-[2-(etoksikarbonil)pirolidin-1 -il]propilamino} -1,4-diokso-2-buten-l-il)amino]-7-metoksi-hinazolin (41) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{3-[2-(metoksikarbonil)piperidin-l-il]propilamino}-l,4-diokso-2-buten-l-il)amino]-7-metoksi-hinazolin (42) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-(3-[4-(etoksikarbonil)piperidin-l-il]propilamino}-l,4-diokso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (43) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{3-[3-(etoksikarbonil)piperidin-l-il]propilamino}-l,4-diokso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (44) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[4-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propil-amino)-1;4-diokso-2-buten-l-il]arnino}-7-rnetoksi-hinazolin (45) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[4-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propil-amino)-1,4-diokso-2-buten-1 -il]amino}-hinazolin (46) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{3-[2-(etoksikarbonil)-pirolidin-l-il]propilamino}-l,4-diokso-2-buten-1 -il)amino]-hinazolin (47) 4-[(3-bromofenil)amino)-6-{[4-(N-{l-[(etoksikarbonil)metil]-2-(etoksikarbonil) metilamino)-1 -okso-2-buten 1 -il)amino}-7-metoksi-hinazolin (48) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[l, 2-bis (etoksikarbonil)-etil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (49) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[4-(N^ okso-2-buten-l-il]amino}-7-metoksi-hinazolin (50) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N-[(izobutiloksikarbonil)metil]-N-metil-amino}propil-oksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (51) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N-(ciklopentiloksikarbonil)metiI]-N-metil-amino}p oksi)-6-(vinilkarbonil)amino]-hinazoIin (52) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-{3-[2-(etoksikarbonil)-pirolidin-l-il]propiloksi}-6-[(vinil-karbonil)amino]-hinazolin (53) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-{3-[2-(etoksikarbonil)-piperidin-l-il]propiloksi}-6-[(vinil-karbonil)amino]-hinazolin (54) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N-[l-(etoksikarbonil)etil]-N-metilamino}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (55) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(l-okso-2-buten-1 -il)amino]-hinazolin (56) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(eto^ okso-2,4-heksadien-l-il)amino]hinazolin (57) 4-[(3-bromofenil)amino)-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(3-fenil-1 -okso-2-propen-1 -il)amino]-hinazolin (58) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(l-okso-2-butin-1 -il)amino]-hinazolin (59) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(l-okso-4,4,4-trifluor-2-buten 1 -il)amino]-hinazolin (60) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propiloksi)-6-[(1 -okso-4,4,4-trifluor-2-buten 1 -iI)amino]-hinazolin (61) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propi okso-2-buten-1 -il)amino]-hinazolin (62) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propiloksi)-[(l-okso-2-butin-1 -il)amino]-hinazolin 63) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{N-[(etoksikarbo okso-2,4-heksadien-1 -il)amino]-hinazolin (64) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[2-({N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}metil)-F okso-2-propen-l-il]amino}-7-metoksi-hinazolin (65) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[2-({N-[(eto okso-2-propen-l-il]amino}-hinazolin (66) 4-[(3-hlorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (67) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (68) 4-[(3-metilfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-o buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (69) 4-[(3-trifluorornetilfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-metoksi-hinazolin (70) 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)rnetil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (71) 4-[(3-cijanofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-metoksi-hinazolin (72) 4-[(3-metoksifenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamin buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (73) 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (74) 4-[(3-brorno-4-fluorofenil)arnino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin (75) 4-[(3-hlorofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (76) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propil-oksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (77) 4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propil-oksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (78) 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (79) 4-[(3-cijanofenil)amino]-7-(3-(4-[(etoksikarbonil)metil]piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (80) 4-[(3-metoksifenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (81) 4-[(3-metilfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino)-hinazolin (82) 4-[(34rifluorometilfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-oksi)-6-[(vinilkarboriil)amino]-binazolin (83) 4-[(3-etinilfenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin (84) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-7-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}propil-oksi)-6-[(vinilkarbonil)-amino]-hinolin (85) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-7-(2-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-1 -il}etoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinolin (86) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-7-(3-{ l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}propil-oksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinolin (87) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-7-(2-{l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}etoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinolin (88) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-7-({l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-il}metoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinolin (89) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilam oksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinolin (90) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-7-(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilam oksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinolin (91) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilam okso-2-buten-1 -il)amino]-hinolin (92) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-[(4-(N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilam okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinolin (93) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-etilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinolin (94) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N,N-bis[(etoksikarbonil)metil]-ami okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinolin (95) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-({4-[2-(etoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-l-okso-2-buten-1 -il} amino)-7-metoksi-hinolin (96) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinolin (97) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N-[(dietoksifosforil)metil]-N-metilamino}-l^okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinolin (98) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinolin (99) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-{[2-({N-[(etoksikarbonil)metil]-N-m amino}metil)-l-okso-2-propen-l -il]amino}-7-metoksi-hinolin
(100) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano^^ amino) propilamino)-l,4-diokso-2-buten-l-il]amino}-7-rnetoksi-hinolin
(101) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-{[4-(3-{N,N-bis[(etoksikarbonil)metil]-amino}propilamino)-l ,4-diokso-2-buten-1 -il]amino}-7-metoksi-hinolin
(102) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{3-(2-(etoksikarbonil)-pirolidin-l-il]propil-amino}-l,4-diokso-2-buten-l-il)amino)-7-metoksi-hinolin
(103) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-{[4-(3-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l - il}propilamino)-l,4-diokso-2-buten-l-il]amino}-7-metoksi-hinolin
(104) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[4-(2-okso-morfolin-4-il)-1 -okso-2-buten-1 -il]amino}-7-metoksi-hinazolin
(105) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(2-okso-morfolin-4-il)propiloksi]-6-[(vinil-karbonil)amino]-hinazolin
(106) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(2-okso-morfolin-4-il)propiloksi]-6-[(l-okso-2-butin-l-il)amino]-hinazolin
(107) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(4-metil-2-okso-morfolin-6-il)metiloksi]-6-[(l-okso-2-butin-1 -il)amino]-hinazolin
(108) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(109) 4-[(3-hloro-4-lfuorofeniI)am okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(110) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(dietoksifosforil)rnetil]-N-rnetilamino}-1 - okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(111) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(112) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[2-(metoksikarbonil)-piperidin-l-il]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(113) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-1 -il} -1 - okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(114) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(dietoksifosforil)metil]-piperazin- l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(115) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[3-(rnetoksikarbonil)-morfolin-4-il]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(116) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metoksikarbonil-4-metil-piperazin-l-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(117) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-okso-morfolin-4-il)-1 -okso-2-buten-1 - il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(118) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)am l-il)amino}-7-ciklopropilrnetoksi-hinazolin
(119) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(6-metil-2-oksomorfolin-4-il)-l-oks l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(120) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-i buten- l-il]arnino}-7-ciklopropilrnetoksi-hinazolin
(121) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-etoksi-morfolin-4-il)-1 -okso-2-buten-1 -
il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(122) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,6-dietoksimorfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(123) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-[N-(2,2-dimetoksietil)-N-metilarnino]-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(124) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-[N-(l,3-dioksolan-2-ilmetil)-N-metilarnino]-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
125) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-3-il)-N-metilamin 1 -okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropiImetoksi-hinazolin
(126) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-[N-(2-okso-tetrahidronjran-4-il)-N-rnetilarnino]-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(127) 4-[(3-hloro-4-fluorofe^ sulfanil)etil]amino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazo
(128) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarboml)metil]-N-[2-(izobutil-karbonilsulfanil)etil]amino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hin
(129) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilam okso-2-butin-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(130) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N, N-bis[(metoksikarbonil)metil]-amino}-l-okso-2-butin-l-il)arnino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(131) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-((4-[2-(metoksikarbonil)-pirolidin-l-il]-l-okso-2-butin-l-il}amino)-7-ciklopropilrnetoksi-hinazolin
(132) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksicarbonil)metil]-piperazin-1 -il}-1 - okso-2-butin-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(133) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[bis(metoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-1 -okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(134) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[l, 2-bis(metoksikarbonil)etil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(135) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(4-{l-[(metoksikarbonil)metil]-2-(m^ karbonil)-etil} -piperazin-1 -il)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino} -7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(136) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(3-{N,N-bis[(metoksikarbonil)m amino}propilamino)-l,4-diokso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
(137) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(3-{N-[(metoksikarbonil)metH amino }propilamino)-l,4-diokso-2-buten- l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin
Primer 19
Presvučene tablete koje sadrže 75 mg aktivne supstance
Sadržaj jezgra 1 tablete:
Pobijanje:
Aktivna supstanca se mesa sa kalcijum fosfatom, kukuruznim škrobom, polivinilpirolidonom, hidroksipropilmetilcelulozom i polovinom navedene količine magnezijum starata. Ispresci prečnika 13 mm se izrađuju u mašini za pravljenje tableta i onda se koristeći pogodan uređaj protiskuju kroz sito sa otvorima veličine 1.5 mm i mešaju sa ostatkom magnezijum stearata. Ovaj granulat se komprimuje u mašini za pravljenje tableta da se oblikuju tablete željenog oblika.
Težina jezgra: 230 mg
kalup: 9 mm, konveksan
Tako dobijena jezgra tableta presvlače se filmom koji se uglavnom sastoji od hidroksi-propilmetilceluloze. Završene filmom presvučene tablete se poliraju pčelinjim voskom.
Težina presvučene tablete: 245 mg.
Primer 20
Tablete koje sadrže 100 mg aktivne supstance
Sastav:
Sadržaj 1 tablete:
Postupak dobijanja:
Aktivna supstanca, laktoza i škrob zajedno se izmešaju i ravnomerno navlaže vodenim rastvorom polivinilpirolidona. Postoje vlažna kompozicija bila prosejana (sito sa otvorima veličine 2.0 mm) i osušena u sušnici tipa sa policama na 50 °C ponovo se prosejava (sito sa otvorima veličine 1.5 mm) i dodaje joj se sredstvo za podmazivanje Završena smeša se komprimuje da se oblikuju tablete.
Težina tablete: 220 mg
Prečnik: 10 mm, biplanarna, sa licima s obe strane i sa zarezom na jednoj strani.
Primer 21
Tablete koje sadrže 150 mg aktivne supstance
Sastav:
Sadržaj 1 tablete:
Pobijanje:
Aktivna supstanca pomešana sa laktozom, kukuruznim škrobom i silicijum dioksidom je navlažena sa 20 % vodenim rastvorom polivinilpirolidona i propuštena kroz sito sa otvorima veličine 1.5 mm. Granule, osušene na 45 °C, ponovo su propuštena kroz isto sito i pomešane sa naznačenom količinom magnezijum stearata. Tablete su presovane iz smeše.
Težina tableta: 300 mg
kalup: 10 mm, ravan
Primer 22
Tvrde želatinske kapsule koje sadrže 150 mg aktivne supstance
Sadržaj 1 kapsule:
Pobijanje:
Aktivna supstanca je pomešana sa ekscipijentima, propuštena kroz sito sa otvorima veličine 0.75 mm i homogeno izmešana koristeći odgovarajući aparat. Završena smeša je pakovana u tvrde želatinske kapsule veličine 1.
Punjenje kapsule: približno 320 mg
Ljuska kapsule: tvrda želatinska kapsula veličine 1.
Primer 23
Supozitorije koje sadrže 150 mg aktivne supstance
Pobijanje:
Postoje masa supozitorije bila istopljena, aktivna supstanca je u njoj homogeno raspoređena i rastopina je usuta u ohlađene kalupe.
Primer 24
Suspenzija ko ja sadrži 50 mg aktivne supstance
Sadržaj 100 ml susoenzije:
Pobijanje:
Destilovana voda je zagrejana do 70 °C. U njoj su rastvoreni uz mešanje metil p- i propil p-hidroksibenzoat zajedno sa glicerolom i natrijumovom soli karboksimetilceluloze. Rastvor je ohlađen do temperature okoline i aktivna supstanca je uz mešanje dodata i homogeno u njemu dispergovana. Pošto su bili dodati šećer, rastvor sorbitola i dodatak za ukus i rastvoreni, suspenzija je uz mešanje evakuisana da se iz nje eliminiše vazduh.
5 ml suspenzije sadrži 50 mg aktivne supstance.
Primer 25
Ampule koje sadrže 10 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Pobijanje:
Aktivna supstanca je rastvorena u potrebnoj količini 0.01 N HC1, učinjena izotoničnom sa običnom soli, sterilno filtrirana i preneta u ampule od 2 ml.
Primer 26
Ampule koje sadrže 50 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Pobijanje:
Aktivna supstanca je rastvorena u potrebnoj količini 0.01 N HC1, učinjena izotoničnom sa običnom soli, sterilno filtrirana i preneta u ampule od 10 ml.
Primer 27
Kapsule za inhaliranje praha koje sadrže 5 mg aktivne supstance
Pobijanje:
Aktivna supstanca se mesa sa laktozom za inhalaciju. Smeša se pakuje u kapsule u mašini za pravljenje kapsula (težina prazne kapsule je približno 50 mg).
Primer 28
Rastvor za inhaliranje sa rukom držanim nebulizatorima koji sadrži 2. 5 mg aktivne supstance
Sadržaj 1 spreja:
Pobijanje:
Aktivna supstanca i benzalkonijum hlorid su rastvoreni u etanol/voda (50/50). pH rastvora je podešen sa 1N hlorovodoničnom kiselinom. Pobijeni rastvor je filtriran i prenet u kontejnere pogodne za korišćenje u rukom držanim nebulizatorima (patrone).

Claims (22)

1. Biciklični heterocikli opšte formule u kojoj Raoznačava atom vodonika ili Ci-4-alkil gaipu, Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu u kojoj je fenil presten supstituisan u svakom slučaju sa grupama Rido R3, pri čemu Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda, Ci-4-alkil, hidroksi, Ci-4-alkoksi, C3_6-cikloalkil, C4.6-cikloalkoksi, C2-5-alkenil ili C2-5-alkinil grupu, aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi grupu, C3-5-alkeniloksi ili C3_5-alkiniloksi gaipu, u kojoj nezasićeni deo ne može biti povezan sa atomom kiseonika, Ci.4-alkilsulfenil, Ci-4-alkilsulfinil, C1.4-alkilsulfonil, Ci-4-alkilsulfoniloksi, trifluorometilsulfenil, trifluorometilsulfinil ili trifluorometilsulfonil grupu, metil ili metoksi grupu supstituisanu sa 1 do 3 atoma fluora, etil ili etoksi grupu supstituisanu sa 1 do 5 atoma fluora, cijano ili nitro grupu ili amino grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve Cj-4-alkil grupe, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, ili Rizajedno sa R2, ako su oni vezani sa susednim atomima ugljenika, označavaju -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH ili -CH=N-NH grupu i R?označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma, Ci-4-alkil, trifluorometil ili Ci-4-alkoksi grupu, Rti Ra, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, fluora ili hlora, metoksi grupu ili metil grupu po želji supstituisanu sa metoksi, dimetilamino, dietilamino, pirolidino, piperidino ili morfolino grupom, X označava metin grupu supstituisanu sa cijano grupom ili atomom azota, A označava atom kiseonika ili imino grupu po želji supstituisanu sa Ci_4-alkil grupom, B označava karbonil ili sulfonil grupu, C označava 1,3-alenilen, 1,1-ili 1,2-vinilen grupu koja može biti u svakom slučaju supstituisana sa jednom ili dve metil grupe ili sa trifluorometil grupom, etinilen gaipu ili l,3-butadien-l,4-ilen gaipu po želji supstituisanu sa 1 do 4 metil gaipe ili sa trifluorometil grupom, D označava alkilen, -CO-alkilen ili -S02-alkilen gaipu gde alkilen deo u svakom slučaju sadrži 1 do 8 atoma ugljenika i dodatno 1 do 4 atoma vodonika u alkilen delu mogu biti zamenjeni sa atomima fluora, dok povezivanje -CO-alkilen i -S02-alkilen grupa sa susednom gaipom C u svakom slučaju mora da se izvede preko karbonil ili sulfonil grupe, -CO-O-alkilen, -CO-NT<4-alkilen ili -S02-NPv4-alkilen grupu u kojoj alkilen deo u svakom slučaju sadrži 1 do 8 atoma ugljenika, dok povezivanje sa susednom grupom C u svakom slučaju mora da se izvede preko karbonil ili sulfonil grupe u kojoj Pmoznačava atom vodonika ili Ci-4-alkil gaipu, ili, ako je D vezan na atom ugljenika gaipe E, to može takođe označiti vezu ili, ako je D vezan na atom azota gaipe E, to može takođe da označi karbonil ili sulfonil gaipu, E označava RćO-CO-alkilen-NR5, (R70-PO-OR8)-aIkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5-gaipu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima pravi lanac i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve Ci.2-alkil grupe ili sa R^O-CO ili RćO-CO-d-2-alkil grupom, u kojoj Rsoznačava atom vodonika, Ci.4-alkil grupu, koja može biti supstituisana sa R^O-CO, (R70-PO-ORs) ili (R70-PO-R9) grupom, etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe, koja može na kraju biti u svakom slučaju supstituisana sa Cj.ć-alkilkarbonilsulfenil, C3.7-ciklo-alkilkarbonilsulfenil, C3-7-cikloalkil-Ci.3-alkilkarbonilsulfenil, arilkarbonilsulfenil ili aril-Ci-3-alkilkarbonilsulfenil grupom, etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe koja može u svakom slučaju na kraju biti supstituisana sa Ci-6-alkilkarboniloksi, C3-7-cikloalkil-karboniloksi, C3-7-cikloalkil-Ci.3-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril-Ci-3-alkilkarboniloksi grupom, etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe, svaka od kojih može biti na kraju supstituisana sa hidroksi, G-4-aIkoksi, amino, Ci-4-alkilamino ili di-(Ci_4-alkil)-arnino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, dok u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(G-4-alkil)-imino grupom, C3.7-cikloalkil ili C3_7-cikloalkil-Ci-3-alkil grupu, Rć, R7i Rs, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, Ci.s-alkii grupu, koja može biti supstituisana sa hidroksi, Cj.4-alkoksi, amino, C1.4-alkilamino ili di-(Ci_4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, dok u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena atomom kiseonika ili sumpora ili sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci-4-alkil)-imino grupom, C4-7-cikloalkil grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 metil grupe, C3-5-alkenil ili C3_5-alkinil grupu, u kojima nezasićeni deo ne može biti vezan sa atomom kiseonika, C3-7-cikloalkil-Ci.4-alkil, aril, aril-Ci.4-alkil ili RgCO-0-(R^CRf)-grupu, pri čemu Rei Rf, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika ili Ci_4-alkil grupu i Rg označava Ci.4-alkil, C3-7-cikloalkil, Ci-4-alkoksi ili Cs-7-cikloalkoksi grupu, i Rg označava Ci.4-alkil, aril ili aril-G-4-alkil grupu,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja može biti supstituisana sa R^O-CO, (R70-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R60-CO-C,.4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci-4-alkil grupom u kojoj su R6do R9kao stoje u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja može biti supstituisana sa dve R^O-CO ili RćO-CO-CM-alkil grupe ili sa R^O-CO-grupom i RćO-CO-G-4-alkil grupom gde R^ je kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 grupom R]0i dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa R^O-CO, (R70-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R<;0-CO-C^-alkil, bis-(RćO-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C1.4-alkil ili (R7-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojoj Redo R9su kao stoje u prethodnom definisano i Riooznačava atom vodonika, CM-alkil, formil, G.4-alkiIkarbonil ili Ci.4-alkilsulfonil grupu, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 grupom Rioi dodatno na cikličnim atomima ugljenika sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci_4-alkil grupe ili sa RgO-CO-grupom i RćO-CO-G.4-alkil grupom u kojima Rg i Riosu kao stoje u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu koja je u svakom slučaju supstituisana na mestu 4 sa RfiO-CO-CM-alkil, bis-(R60-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-G-4-alkil grupom u kojima R5do R9su kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci_4-alkil, bis-(RfiO-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-G-4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-G-4-alkil grupom u kojima Rć do R9su kao što je u prethodnom definisano, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje supstituisana u svakom slučaju sa RćO-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), RćO-CO-C,.4-alkil, bis-(RćO-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao što je u prethodnom definisano, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Cm-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-G.4-alkil grupom u kojima Rć je kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rto, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RćO-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), RćO-CO-G.4-alkil, bis-(RćO-CO)-d.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-C,.4-alkil grupom u kojoj Rćdo Riosu kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, dok su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rći Riosu kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-G-4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojoj Rć do R9su kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Cm-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci_4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rć do R9su kao što je u prethodnom definisano, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 G-2-alkil grupe, 2-okso-tiomorfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 Ci-2-alkil grupe, morfolino ili tiomorfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa Ci-4-alkoksi grupom, morfolino ili tiomorfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa Ci-4-alkoksi grupom, G-4-alkil-NT<5-grupu u kojoj G-4-alkil deo, koji ima pravi lanac i može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, u svakom slučaju je na kraju supstituisan sa di-(Ci-4-alkoksi)-metil ili tri-(Ci_4-alkoksi)-metil grupom, dok R5 je kao stoje u prethodnom definisano, Ci-4-alkil-NR5-grupu u kojoj Ci.4-alkil deo, koji ima pravi lanac i može biti dodatno supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, u svakom slučaju je na kraju supstituisan sa 1,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il grupom po želji supstituisanom sa jednom ili dve metil grupe, pri čemu je R5kao stoje u prethodnom definisano, RnNR5-grupu u kojoj R5 je kao što je u prethodnom definisano i Rn označava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-oksotetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, amino grupu ili amino grupu po želji supstituisana sa 1 ili 2 G-4-alkil grupe u kojima alkil grupe mogu biti identične ili različite i svaki alkil deo može biti supstituisan sa mesta 2 sa hidroksi, Ci.4-alkoksi, amino, Ci.4,-alkilamino ili di-(Ci.4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, dok u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, ili sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(G-4-alkil)-imino grupom,
4- do 7-članu alkilenimino grupu po želji supstituisanu sa 1 do 4 metil grupe,
6- do 7-članu alkilenimino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 metil grupe u kojima je u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, sa sulfinil ili sulfonil grupom, dok Rio je kao što je u prethodnom definisano, imidazolil grupu po želji supstituisanu sa 1 do 3 metil grupe, C5-7-cikloalkil grupu u kojoj je metilen grupa zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom R]0, sa sulfinil ili sulfonil grupom, u kojima Rio je kao stoje u prethodnom definisano, ili D zajedno sa E označava atom vodonika, fluora ili hlora, G-4-alkil grupu po želji supstituisana sa 1 do 5 atoma fluora, C3-ć-cikloalkil grupu, aril, heteroaril, Ci.4-alkilkarbonil, arilkarbonil, karboksi, Ci-4-alkoksikarbonil, RgCO-0-(ReCRt)-O-CO, (R70-PO-OR8) ili (R70-PO-R9)-grupu u kojoj Redo Rg i R7do R9su kao što je u prethodnom definisano, aminokarbonil, G-4-alkilaminokarbonil ili di-(Ci.4-alkil)-aminokarbonil grupu ili karbonil grupu, kojaje supstituisana sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, pri čemu u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama, u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, sa sulfinil ili sulfonil grupom, u kojima Rio je kao što je u prethodnom definisano, F označava Ci-6-alkilen grupu, -O-Ci^-alkilen grupu, pri čemu je alkilen deo vezan na grupu G, ili atom kiseonika, gde ovaj poslednji ne može biti vezan na atom azota gaipe G , i G označava RsO-CO-alkilen-NRs, (R70-PO-ORs)-alkilen-NR5ili-(R70-PO-R9)-alkilen-NR5-gaipu gde u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve Ci-2-alkil grupe ili sa R^O-CO ili R<;0-CO-G-2-alkil grupom, u kojima R5do R9su kao što je u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa R5O-CO, (R70-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-CM-alkil, bis-(RćO-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci-4-alkil grupom u kojoj R5do R9su kao što je u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa dve R^O-CO ili R^O-CO-Ci^-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci_4-alkil grupom u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino gaipu kojaje supstituisana na mestu 4 sa gaipom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), ReO-CO-CM-alkil, bis-(RćO-CO)-C,_4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom u kojima Rsdo R]0su kao stoje u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve RgO-CO ili R60-CO-Ci.4-alkil grupe ili sa RsO-CO-grupom i RgO-CO-Ci^-alkil grupom u kojima R^i Ri0su kao stoje u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana u svakom slučaju na mestu 4 sa RgO-CO-CM-alkil, bis-(RsO-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil gaipom u kojima Rc do R9su kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci.4-alkil, bis-(RćO-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-C]_4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao stoje u prethodnom definisano, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje u svakom slučaju supstituisana sa RćO-CO, (R70-PO-ORg), (R70-PO-R9), RćO-CO-Ci.4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-G-4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao stoje u prethodnom definisano, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci.4-alkil grupom u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi su u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa R5O-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), RćO-CO-Ci.4-alkil, bis-(RćO-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-C1.4-alkil grupom u kojima Rćdo Rio su kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve RćO-CO ili R50-CO-G-4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-C].4-alkil grupom u kojima R6i Ro su kao stoje u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Cm-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Ci-4-alkil, bis-(RćO-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-G-4-alkil ili (R70-PO-R9)-C,.4-alkil grupom, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-G-4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao stoje u prethodnom definisano, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe, 2-okso-morfolinil grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa atomom vodonika, sa Ci-4-alkil, RćO-CO-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,-4-alkil ili (R70-PO-R9)-C,.4-alkil grupom, pri čemu Rćdo R9su kao stoje u prethodnom definisano i gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe su u svakom slučaju vezane na atom ugljenika grupe F, morfolino ili tiomorfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa G-4-alkoksi grupom, morfolino ili tiomorfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 sa Ci_4-alkoksi grupom, CM-alkil-NRj-grupu u kojoj Ci-4-alkil deo, koji ima prav lanac i može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, u svakom slučaju je na kraju supstituisan sa di-(CM-alkoksi)-metil ili tri-(Ci-4-alkoksi)-metil grupom, dok R5 je kao stoje u prethodnom definisano, G-4-alkil-NR5-grupu u kojoj Ci.4-alkil deo, koji ima prav lanac i može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, na kraju je supstituisan u svakom slučaju sa 1,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il-grupom po želji supstituisanom sa jednom ili dve metil grupe, pri čemu R5je kao stoje u prethodnom definisano, RhNR5-grupu u kojoj R5je kao što je u prethodnom definisano i Rhoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetra-hidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, amino grupu ili amino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 G-4-alkil grupe u kojima alkil grupe mogu biti identične ili različite i svaki alkil deo može biti supstituisan sa mesta 2 sa hidroksi, Ci-4-alkoksi, amino, Ci.4-alkilamino ili di-(G-4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, u kojima u gore pomenutoj 6- do 7-članoj alkilenimino grupi u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(G-4-alkil)-imino grupom,
4- do 7-članu alkilenimino grupu po želji supstituisanu sa 1 do 4 metil grupe,
6- do 7-članu alkilenimino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 metil grupe u kojima je u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, ili sa sulfinil ili sulfonil grupom, u kojima Rioje kao što je u prethodnom definisano, imidazolil grupu po želji supstituisanu sa 1 do 3 metil grupa, C5-7-cikloalkil grupu u kojoj je metilen grupa zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, ili sa sulfinil ili sulfonil grupom, pri čemu Rioje kao što je u prethodnom definisano, ili F i G zajedno označavaju atom vodonika, fluora ili hlora, Ci-6-alkoksi gaipu po želji supstituisanu sa mesta 2 sa hidroksi ili Ci_4-alkoksi grupom, Ci-6-alkoksi gaipu kojaje supstituisana sa R^O-CO, (RtO-PO-ORs) ili (R70-PO-R9)-grupom, pri čemu R<; do R9su kao sto je u prethodnom definisano, C3_7-cikloalkoksi ili C3.7-cikloalkil-Ci-4-alkoksi grupu, amino grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 G.4-alkil grupe,
5- do 7-članu alkilenimino grupu, u kojoj u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, ili sa sulfinil ili sulfonil grupom, u kojoj Rio je kao stoje u prethodnom definisano, pod uslovom da najmanje jedna od grupa E, G ili F zajedno sa G sadrži R^O-CO, (R7O-PO-ORs) ili (R70-PO-R9) grupu ili D zajedno sa E sadrži RgCO-CKR^CRtj-O-CO, (R70-PO-ORs) ili (R70-PO-R9)-grupu ili E ili G sadrži po želji supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu, morfolino ili tiomorfolino grupu supstituisanu na mestu 2 ili na mestima 2 i 6 sa G.4-alkoksi gaipom, di-(Ci-4-alkoksi)-metil ili tri-(Ci.4-alkoksi)-metil grupu ili po želji supstituisanu l,3-dioksolan-2-il, l,3-dioksan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-iI, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-oksotetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-te-trahidropiran-5-il grupu ili E sadrži po želji supstituisanu 2-okso-tiomorfolino grupu ili po želji supstituisanu 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu. pri čemu je pod aril delovima pomenutim u definicijama gore pomenutih grupa podrazumevana je fenil grupa koja u svakom slučaju može biti monosupstituisana sa R12, mono-, di- ili trisupstituisana sa R13ili monosupstituisana sa R^ i dodatno mono ili disupstituisana sa R13, dok supstituenti mogu biti identični ili različiti i R12označava cijano, karboksi, Ci-4-alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1.4-alkilaminokarbonil, di-(Ci_4-alkil)-aminokarbonil, G.4-alkilsulfenil, G-4-alkilsulfinil, Ci-4-alkilsulfonil, hidroksi, Ci-4-alkilsulfoniloksi, trifluorometiloksi, nitro, amino, G-4-alkilamino, di-(Ci.4-alkil)-amino, Ci.4-alkilkarbonilamino, N-(Ci.4-alkil)-Ci-4-alkilkarbonilamino, Ci-4-alkilsulfonilamino, N-(Ci^-alkil)- Ci-4-alkilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci-4-alkilaminosulfonil ili di-(Ci.4-alkil)-aminosulfonil grupu ili karbonil grupu, kojaje supstituisana sa 5- do 7-članom alkilenimino grupom, u kojoj u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci.4-alkil)-imino-grupom, i Rt3 označava atom fluora, hlora, broma ili joda, G-4-alkil, trifluorometil ili G-4-alkoksi grupu ili dve grupe R13, ako su one vezane na susedne atome ugljenika, zajedno označavaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili l,3-butadien-l,4-ilen grupu, i sem toga pod heteroaril grupama pomenutim u definicijama gore pomenutih grupa podrazumeva se 5-člana heteroaromatska grupa koja sadrži imino grupu, atom kiseonika ili sumpora ili imino grupu, atom kiseonika ili sumpora ijedan ili dva atoma azota, ili 6-članu heteroaromatsku grupu, koja sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, dok gore pomenute 5-člane heteroaromatske grupe mogu biti supstituisane u svakom slučaju sa 1 ili 2 metil ili etil grupe i gore pomenute 6-člane heteroaromatske grupe mogu biti supstituisane u svakom slučaju sa 1 ili 2 metil ili etil grupe ili sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, ili sa trifluorometil, hidroksi, metoksi ili etoksi grupom, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
2. Biciklični heterocikli opšte formule 1 prema zahtevu 1, u kojoj Raoznačava atom vodonika, Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu u kojoj je fenil presten supstituisan u svakom slučaju sa grupama Rido R3, pri čemu Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda, metil, etil, hidroksi, metoksi, etoksi, amino, cijano, vinil ili etinil grupu, aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi grupu, metil ili metoksi grupu supstituisanu sa 1 do 3 atoma fluora, Kizajedno sa K2, ako su oni vezani sa susednim atomima ugljenika, označavaju -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH ili -CH=N-NH gaipu i R3označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma, Rci Rdu svakom slučaju označavaju atom vodonika, X označava metin grupu supstituisanu sa cijano grupom ili atomom azota, A označava imino grupu po želji supstituisanu sa metil ili etil grupom, B označava karbonil grupu, C označava 1,1-ili 1,2-vinilen grupu kojaje u svakom slučaju supstituisana sa jednom ili dve metil grupe ili može biti supstituisana sa trifluorometil grupom, etinilen grupu ili l,3-butadien-l,4-ilen grupu po želji supstituisanu sa metil ili trifluorometil grupom, D označava alkilen ili -CO-alkilen grupu gde alkilen deo u svakom slučaju sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, dok povezivanje -CO-alkilen grupe sa susednom grupom C u svakom slučaju mora da se izvede preko karbonil grupe, -CO-O-alkilen ili -C0-NR4-alkilen grupu u kojoj alkilen deo u svakom slučaju sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, dok povezivanje sa susednom grupom C u svakom slučaju mora da se izvede preko karbonil grupe gde R4označava atom vodonika ili metil ili etil grupu, ili, ako je D vezan na atom ugljenika grupe E, to može takođe označiti vezu ili, ako je D vezan sa atomom azota grupe E, to može takođe da označi karbonil ili sulfonil grupu, E označava R^O-CO-alkilen-N"R5, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5-grupu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima pravi lanac i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve Ci-2-alkil grupe ili sa R5O-CO ili R50-CO-Ci.2-alkil grupom, u kojoj R5označava atom vodonika, Ci-4-alkil grupu, koja može biti supstituisana sa R<;0-CO grupom, etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe, kojaje na kraju supstituisana u svakom slučaju sa hidroksi, Ci-4-alkoksi, di-(Ci_4-alkil)-amino, Ci-6-alkilkarbonilsulfenil, C3-6-cikloalkilkarbonilsulfenil, C3-6-cikloalkil-G-3-alkil-karbonilsulfenil, arilkarbonilsulfenil ili aril-Ci-3-alkilkarbonilsulfenil grupom, etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe kojaje u svakom slučaju na kraju supstituisana sa G-e-alkilkarboniloksi, C3_6-cikloalkilkarbonil-oksi, C3-6-cikloalkil-Ci_3-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril-Ci-3-alkil-karboniloksi grupom, C3-6-cikloalkil ili C3-e-cikloalkil-Ci.3-alkil grupu, Rć, R7i Rs, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, Ci-8-alkil grupu, koja može biti supstituisana sa hidroksi, Ci-4-alkoksi, ili di-(C 1.4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, dok u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena atomom kiseonika ili sa N-(Ci-4-alkil)-imino grupom, C4-6-cikloalkil grupu, C3-5-alkenil ili C3_5-alkinil grupu, pri čemu nezasićeni deo ne može biti vezan sa atomom kiseonika, C3-ć-cikloalkil-Ci-4-alkil, aril, aril-G-4-alkil ili RgCO-0-(J^CRf)-grupu, pri čemu Rei Rr, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika ili G-4-alkil grupu i Rg označava Ci-4-alkil, C3-6-cikloalkil, G-4-alkoksi ili Cs-ć-cikloalkoksi grupu, i R9označava Ci.4-alkil grupu,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja može biti supstituisana sa R^O-CO, RćO-CO-Ci.4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojoj je kao stoje u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alldenirnino grupu kojaje supstituisana sa dve ReO-CO ili ReO-CO-CM-alkil grupe gde R<; je kao stoje u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 grupom Ri0i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa R^O-CO, R60-CO-G-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojoj R? je kao što je u prethodnom definisano i Riooznačava atom vodonika, metil, etil, acetil ili metilsulfonil gaipu, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 grupom Rioi dodatno supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve R5O-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rć i Riosu kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana u svakom slučaju na mestu 4 sa ReO-CO-CM-alkil, bis-(RćO-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil gaipom u kojima Rć do R9su kao stoje u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci-4-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci.4-alkil gaipe u kojima Rćdo R9su kao što je u prethodnom definisano, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje supstituisana u svakom slučaju sa R^O-CO, RćO-CO-Ci-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci_4-alkil grupom u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, morfolino ili homomorfolino gaipu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci.4-alkil gaipe u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa gaipom Rio, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa R5O-CO, RsO-CO-Ci.4-alkil ili bis-(RćO-CO)-G-4-alkil grupom u kojima Rć i Rio su kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rto, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil gaipe u kojima Rći Riosu kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Cm-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-OR9)-CM-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Cm-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci_4-alkil grupom, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili R60-CO-CM-alkil grupe u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 G-2-alkil grupe, 2-okso-tiomorfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 G-2-alkil gaipe, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa Ci.4-alkoksi gaipom, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa Ci.4-alkoksi gaipom, Ci-4-alkil-NR5-gaipu u kojoj Ci.4-alkil deo, koji ima pravi lanac je na kraju supstituisan sa di-(Ci-4-alkoksi)-metil grupom, pri čemu R5je kao što je u prethodnom definisano, Ci-4-alkil-IsrR5-grupu u kojoj G.4-alkil deo, koji ima pravi lanac je na kraju supstituisan sa l,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il grupom, pri čemu je R5kao što je u prethodnom definisano, RnNR5-grupu u kojoj R5je kao što je u prethodnom definisano i Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetra-hidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-oksotetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, ili D zajedno sa E označava atom vodonika, metil, trifluorometil, aril, RgCO-0-(ReCRf)-0-CO ili (R70-PO-OR8) grupu u kojoj Redo Rg i R7i R8su kao stoje u prethodnom definisano, F označava -O-Ci-4-alkilen grupu, pri čemu je alkilen deo vezan na grupu G, ili atom kiseonika, dok ovaj poslednji ne može biti vezan na atom azota grupe G , i G označava RsO-CO-alkilen-NRs, (R70-PO-ORs)-alkilen-NR5ili-(R70-PO-R9)-alkilen-NR5-grupu gde u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve Ci.2-alkil grupe ili sa R5O-CO ili ReO-CO-Ci-2-alkil grupom, u kojima R5do R9su kao stoje u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu kojaje supstituisana sa R^O-CO, R^O-CO-Ci^-alkil ili bis-(Pv30-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojoj R; je kao stoje u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja je supstituisana sa dve R^O-CO ili RćO-CO-Ci^-alkil grupe u kojima Rcje kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa R^O-CO, RjO-CO-Ci^-alkil ili bis-(Pv50-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojima Rćdo Rio su kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rć i Riosu kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana u svakom slučaju na mestu 4 sa RćO-CO-C,.4-alkil, bis-(RćO-CO)-CM-alkil, (R70-PO-ORK)-C,.4-alkil ili (R7O-PO-R9)-C 1-4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci-4-alkil grupom i dodatno na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-CM-alkil grupe u kojima Rg je kao što je u prethodnom definisano, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje supstituisana u svakom slučaju sa RćO-CO, RćO-CO-Ci-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje supstituisana sa dve R^O-CO ili R^O-CO-C 1-4-alkil grupe u kojima R^je kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi su u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RćO-CO, RćO-CO-G-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil grupom u kojima Rć i Rio su kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve RcO-CO ili R^O-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rć i Rio su kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Ci-4-alkil, bis-(RćO-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-C 1-4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom pri čemu su R<5do R9kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Ci-4-alkil ili bis-(R60-CO)-Ci_4-alkil grupom, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili ReO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima R5 je kao što je u prethodnom definisano, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe, 2-okso-morfolinil grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa Ci-4-alkil ili RćO-CO-C 1-4-alkil grupom, pri čemu Rćje kao što je u prethodnom definisano i gore pomenute 2-okso— morfolinil grupe su u svakom slučaju vezane na atom ugljenika grupe F, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa Ci-4-alkoksi grupom, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa Ci-4-alkoksi grupom, Ci_4-alkil-NF<5-grupu u kojoj Ci-4-alkil deo, koji ima prav lanac, je na kraju supstituisan sa di-(Ci-4-alkoksi)-metil grupom, pri čemu R5 je kao što je u prethodnom definisano, Ci-4-alkil-NT<5-gnjpu u kojoj C 1-4-alkil deo, koji ima prav lanac, je na kraju supstituisan sa l,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il grupom, pri čemu R5 je kao što je u prethodnom definisano, RhNR5-grupu u kojoj R5je kao stoje u prethodnom definisano i Rhoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetra-hidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, ili F i G zajedno označavaju atom vodonika, Ci-4-alkoksi grupu po želji supstituisanu od mesta 2 nadalje sa hidroksi ili Ci-4-alkoksi grupom, G-4-alkoksi grupu kojaje supstituisana sa R^O-CO grupom, pri čemu je kao što je u prethodnom definisano, ili C4-7-cikloalkoksi ili C3_7-cikloalkil-Ci_4-alkoksi grupu pod uslovom da najmanje jedna od grupa E, G ili F zajedno sa G sadrži R^O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R70-PO-R9) grupu ili D zajedno sa E sadrži RgCO-0-(KeCRt)-0-CO ili ^O-PO-OR*) grupu ili E ili G sadrži po želji supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu, morfolino grupu supstituisanu na mestu 2 ili na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa G-4-alkoksi grupom, di-(Ci_4-alkoksi)- metil grupu ili po želji supstituisanu l,3-dioksolan-2-il, l,3-dioksan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-oksotetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-te-trahidropiran-5-il gnjpu ili E sadrži po želji supstituisanu 2-okso-tiomorfolino gaipu ili po želji supstituisanu 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu. pri čemu aril delovi pomenuti u definiciji gore pomenutih grupa označavaju fenil gaipu koja u svakom slučaju može biti monosupstituisana sa Ri2, mono- ili disupstituisana sa Rn ili monosupstituisana sa Rn i dodatno mono- ili disupstituisana sa R13, gde supstituenti mogu biti identični ili različiti i R12označava cijano, Ci-4-alkoksikarbonil, aminokarbonil, G-4-alkilamino-karbonil, di-(Ci.4-alkil)-aminokarbonil, G-2-alkilsulfenil, G-2-alkilsulfinil, Ci.2-alkilsulfonil, hidroksi, nitro, amino, Ci-2-alkilamino ili di-(Ci_2-alkil)-amino grupu i R13označava atom fluora, hlora, broma ili joda, Ci-2-alkil, trifluorometil ili G-2-alkoksi grupu ili dve gaipe Rn, ako su one vezane na susedne atome ugljenika, zajedno označavaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili l,3-butadien-l,4-ilen gaipu, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
3. Biciklični heterocikli opšte formule 1 prema zahtevu 1, u kojoj Raoznačava atom vodonika, Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil gnapu u kojima je fenil prsten supstituisan u svakom slučaju sa grupama R\do R3, gde Ri i R2, koji mogu biti identični ili različiti, svaki označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma, ili metil, trifluorometil, metoksi, etinil ili cijano grupu, R3označava atom vodonika, Rci Rdu svakom slučaju označavaju atom vodonika, X označava metin grupu supstituisanu sa cijano grupom, ili atomom azota, A označava imino grupu, B označava karbonil grupu, C označava 1,1-ili 1,2-vinilen grupu, etinilen grupu ili l,3-butadien-l,4-ilen grupu, D označava G-4-alkilen grupu, -CO-NR4-alkilen grupu u kojoj alkilen deo sadrži 2 do 4 atoma ugljenika, pri čemu povezivanje na susednu grupu C u svakom slučaju mora da se ostvari preko karbonil grupe, gde R4označava atom vodonika, ili, ako D je vezan na atom ugljenika grupe E, može takođe označiti vezu ili, ako D je vezan na atom azota grupe E, to može takođe označiti karbonil grupu, E označava RćO-CO-alkilen-NR5, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5grupu gde u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve G-2-alkil grupe ili sa RćO-CO ili RćO-CO-G-2-alkil grupom, gde R5označava atom vodonika, Ci-4-alkil grupu koja može biti supstituisana sa RćO-CO grupom, etil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe kojaje na kraju supstituisana sa G-4-alkilkarbonilsulfenil, arilkarbonilsulfenil ili arilmetilkarbonilsulfenil grupom, etil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe kojaje na kraju supstituisana sa hidroksi, G-4-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili arilmetilkarboniloksi grupom, 2,2-dimetoksietil ili 2,2-dietoksietil grupu, C3_c-cikloalkil ili C3_c-cikloalkil-metil grupu, Rć, R7i R8, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, Ci-s-alkil grupu, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil ili cikloheksilmetil grupu, aril, arilmetil ili RgCO-O-(ReCRt) grupu, gde Reoznačava atom vodonika ili Cu-alkil grupu Rfoznačava atom vodonika i Rg označava G-4-alkil, ciklopentil, cikloheksil, Ci-4-alkoksi, ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi grupu, i R9označava metil ili etil grupu, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom u kojima Re je kao stoje u prethodnom definisano, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa dve R5O-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupe u kojima Rćje kao stoje u prethodnom definisano, piperazino grupa kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa R5O-CO ili RćO-CO-Cj-2-alkil grupom, u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano i Rio označava atom vodonika, metil, etil, acetil ili metilsulfonil grupu, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci-4-alkil, bis-(RćO-CO)-C]-4-alkil ili (R70-PO-ORx)-Ci-2-alkil grupom u kojima Rćdo R8su kao što je u prethodnom definisano, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci_2-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO ili RćO-CO-G-2-alkil grupom u kojima R5je kao što je u prethodnom definisano, morfolino grupu kojaje supstituisana sa R^O-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom, pri čemu R? je kao stoje u prethodnom definisano, piperidinil grupu supstituisanu na mestu I sa RcO-CO-Cu-alkil, bis-(R^O-CO)-Ci-4-alkil ili (R70-PO-OR*{)-Ci-2-alkil grupom u kojima Rtdo R* su kao stoje u prethodnom definisano, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 alkil grupe, 2-okso-tiomorfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 C1-2-alk.il grupe, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa metoksi ili etoksi grupom, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom, 2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5, l,3-dioksolan2-il-metil-NR5ili l,3-dioksan-2-il-metil-NR.5 grupu u kojima R5 je kao stoje u prethodnom definisano, N-metil-RnN ili N-etil-RnN grupu u kojima Rn označava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetra-hidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetra-hidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-oksotetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, ili D zajedno sa E označava atom vodonika, metil, trifluorometil, aril, RgCO-0-(J^CRt-)-0-CO ili (R70-PO-OR8) grupu u kojima Redo Rg i R7i R8su kao što je u prethodnom definisano, F označava-O-Ci-4-alkilen grupu, pri čemu je alkilen deo vezan na grupu G, ili atom kiseonika, koji ne srne da bude vezan za atom azota grupe G, i G označava RćO-CO-alkilen-NRsgrupu u kojoj alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve G-2-alkil grupe ili sa RsO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupe, pri čemu R5i Rćsu kao što je u prethodnom definisano, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa R5O-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom u kojima Rćje kao stoje u prethodnom definisano, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa dve RsO-CO ili RćO-CO-Ci_2-alkil grupe u kojima Rćje kao stoje u prethodnom definisano, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom Ri0i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO, ili RćO-CO-Ci.2-alkil grupom, pri čemu Rći Riosu kao što je u prethodnom definisano, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-C|.4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-OR8)-Ci_2-alkil grupom u kojima Rćdo R8su kao što je u prethodnom definisano, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa R^O-CO-Ci_2-alkil grupom i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, morfolino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci_2-alkil grupom, pri čemu Rćje kao što je u prethodnom definisano, piperidinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Ci_4-alkil, bis-(R60-CO)-C|.4-alkil ili (R70-PO-OR8)-Ci-2-alkil grupom u kojima Rćdo Rssu kao što je u prethodnom definisano, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe, 2-okso-morfolinil grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa metil, etil ili RćO-CO-Q.2-alkil grupom, pri čemu Rg je kao što je u prethodnom definisano i gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe su svaka vezana na atom ugljenika grupe F, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa metoksi ili etoksi grupom, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom, 2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5, l,3-dioksolan2-il-metil-NR5 ili l,3-dioksan-2-il-metil-NRs-grupu ili F i G zajedno označavaju atom vodonika, metoksi ili etoksi grupu, G-3-alkoksi grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO grupom, pri čemu Rćje kao stoje u prethodnom definisano, C4-6-cikloalkoksi ili C3.ć-cikloalkil-Ci_3-alkoksi grupu pod uslovom da najmanje jedna od grupa E, G ili F zajedno sa G sadrži R^O-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupu ili D zajedno sa E sadrži RgCO-CKReCR^-O-CO ili (R70-PO-OR8) grupu ili E ili G sadrži po želji supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu, morfolino grupu supstituisanu na mestu 2 ili na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom, dimetoksimetil ili dietoksimetil grupu ili po želji supstituisanu 1,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il-grupu ili E sadrži po želji supstituisanu 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tiomorfolino, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-okso-tetrahidro-tiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu, pri čemu aril delovi pomenuti u definiciji gore pomenutih grupa označavaju fenil grupu koja može biti mono ili disupstituisana sa R!3pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti Rn označava atom fluora, hlora, broma ili joda, Ci-2-alki], trifluorometil ili Ci-2-alkoksi grupu ili dve grupe R13, ako su one vezane na susedne atome ugljenika, zajedno označavaju C3-4-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-l,4-ilen gaipu, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
4. Biciklični heterocikli opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj Raoznačava atom vodonika, Rboznačava fenil, benzil ili 1-feniletil grupu u kojoj je fenil prsten supstituisan u svakom slučaju sa grupama Rido R3, u kojima Rii R2, koji mogu biti identični ili različiti, svaki označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma ili metil grupu i R3označava atom vodonika, R:i Rdsvaki označava atom vodonika, X označava metin grupu supstituisanu sa cijano grupom, ili atomom azota, A označava imino grupu, B označava karbonil grupu, C označava 1,2-vinilen ili etinilen grupu, D označava Cu-alkilen grupu, -CO-NPM-alkilen grupu u kojoj alkilen deo sadrži 2 ili 3 atoma ugljenika, pri čemu povezivanje na susednu grupu C mora da se ostvari preko karbonil grupe u kojoj R4označava atom vodonika, ili, ako D je vezan na atom azota grupe E, to može takođe označiti karbonil grupu, E označava RćO-CO-alkilen-NRsili (RvO-PO-OR^-alkilen-NRsgrupu gde u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 2 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa metil grupom ili sa RćO-CO ili RćO-CO-metil grupom, pri čemu Rs označava atom vodonika, Ci-2-alkil grupu koja može biti supstituisana sa RćO-CO grupom, etil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, kojaje na kraju supstituisana sa hidroksi, Ci-2-alkilkarbonilsulfenil ili G-2-alkilkarboniloksi grupom, 2,2-dimetoksietil ili 2,2-dietoksietil grupu Rć označava atom vodonika, Ci-s-alkil grupu, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil ili cikloheksilmetil grupu, fenil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, fenilmetil grupu koja može biti supstituisana na fenil delu sa jednom ili dve metil grupe, 5-indanil grupu ili RgCO-0-(ReCRf) grupu, pri čemu Reoznačava atom vodonika ili metil grupu, Rfoznačava atom vodonika i Rg označava Ci-4-alkil ili G-2-alkoksi grupu, R.7i Ra, koji mogu biti identični ili različiti, svaki označava atom vodonika, metil, etil ili fenil grupu, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO ili RćO-CO-metil grupom, u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-metil grupe u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO gaipom, pri čemu Rćje kao što je u prethodnom definisano i Riooznačava atom vodonika, metil, etil, acetil ili metilsulfonil grupu, piperazino ili homopiperazino gaipu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-G-4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci_4-alkil ili (R70-PO-OR8)-Ci_2-alkil gaipom u kojima Rć do R« su kao što je u prethodnom definisano, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-metil grupom i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO grupom u kojima Rć je kao što je u prethodnom definisano, morfolino gaipu kojaje supstituisana sa RćO-CO-gaipom, pri čemu Rćje kao što je u prethodnom definisano, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 Ci-2-alkil grupe, 2-okso-tiomorfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 Ci-2-alkil grupe, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa metoksi ili etoksi grupom, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom, 2,2-dimetoksietil-NPv5, 2,2-dietoksieti1-NR5ili l,3-dioksolan-2-il-metil-NR5-grupu u kojima R-5 je kao što je u prethodnom definisano, N-metil-RjiN ili N-etil-RnN grupu u kojima Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu, ili D zajedno sa E označavaju atom vodonika, metil grupu ili RgCO-0-(RXRr)-0-CO gaipu u kojima R;do Rg su kao što je u prethodnom definisano, F označava -O-G-4-alkilen grupu, pri čemu je alkilen deo vezan na grupu G, ili atom kiseonika, koji ne srne da bude vezan na atom azota gaipe G, i G označava RćO-CO-alkilen-NR5gaipu u kojoj alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 ili 2 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa metil grupom ili sa RćO-CO ili RćO-CO-metil grupom, pri čemu R5iRtsu kao što je u prethodnom definisano, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO ili RćO-CO-metil grupom u kojima R6 je kao što je u prethodnom definisano, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-metil gaipe u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa R60-CO-Ci-4-alkil, bis-(Pv60-CO)-Ci-4-alkil ili (R70-PO-OR8)-Ci-2-alkil grupom u kojima R<, do R8su kao stoje u prethodnom definisano, piperidinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-G-2-alkil grupom u kojoj R<; je kao što je u prethodnom definisano, ili F i G zajedno označavaju atom vodonika, metoksi ili etoksi grupu, C4_6-cikloalkoksi ili C3-6-cikloalkil-Ci_3-alkoksi gnapu, pod uslovom da najmanje jedna od grupa E ili G sadrži R^O-CO ili (RvO-PO-OR«) grupu ili D zajedno sa E sadrži RgCO-0-(ReCRf)-0-CO grupu ili E sadrži po želji supstituisanu 2-okso-morfolinil grupu, morfolino grupu supstituisanu na mestu 2 ili na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom, dimetoksimetil ili dietoksimetil grupu ili l,3-dioksolan-2-il, 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-oksotetrahidrofuran-4-il grupu ili po želji supstituisanu 2-okso-tiomorfolino grupu, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
5. Biciklični heterocikli opšte formule u kojoj Rado Rd, A do C i X su definisani kao u zahtevu 1, D označava alkilen,-CO-alkilen ili -S02-alkilen gaipu u kojoj alkilen deo u svakom slučaju sadrži 1 do 8 atoma ugljenika i dodatno 1 do 4 atoma vodonika i u alkilen delu može biti zamenjena sa atomima fluora, dok povezivanje -CO-alkilen i-S02-alkilen grupe na susednu grupu C u svakom slučaju mora da se ostvari preko karbonil ili sulfonil grupe, -CO-0-alkilen,-CO-NR4-alkilen ili-S02-NRt-alkilen gaipu u kojoj alkilen deo u svakom slučaju sadrži 1 do 8 atoma ugljenika, dok povezivanje na susednu grupu C u svakom slučaju mora da se ostvari preko karbonil ili sulfonil grupe, gde Pmoznačava atom vodonika ili Ci-4-alkil grupu, ili, ako D je vezan na atom ugljenika grupe E, to može takođe označiti vezu ili, ako D je vezan na atom azota gaipe E, on može takođe označiti karbonil ili sulfonil grupu, E označava ReO-CO-alkilen-NRs, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5-gaipu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve Ci-2-alkil grupe ili sa RćO-CO ili RfiO-CO-Ci-2-alkil grupom, gde R5označava atom vodonika, Ci4-alkil grupu, koja može biti supstituisana sa RćO-CO, (R7O-PO-OR8) ili (R7O-PO-R9) grupom, etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe, koja može biti na kraju supstituisana u svakom slučaju sa G-ć-alkilkarbonilsulfenil, C3_7-ciklo-alkilkarbonilsulfenil, C3_7-cikloalkil-Ci-3-alkilkarbonilsulfenil, arilkarbonilsulfenil ili aril-Ci-3-alkilkarbonilsulfenil grupom, etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe koja može biti na kraju supstituisana u svakom slučaju sa Ci-ć-alkilkarboniloksi, C3_7-ciklo-alkilkarboniloksi, C3-7-cikloalkil-Ci-3-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril-G-3-alkilkarboniloksi grupom, etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe, svaka od kojih može na kraju biti supstituisana sa hidroksi, G-4-alkoksi, amino, G-4-alkilamino ili di-(Ci-4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino gaipom, dok u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino gaipama metilen gaipa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci_4-alkil)-imino grupom, C3_7-cikloalkil ili C3.7-cikloalkil-G.3-alkil gaipu, Rć, R7i Rg, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, Ci.g-alkil grupu, koja može biti supstituisana sa hidroksi, Q.4-alkoksi, amino, C1.4-alkilamino ili di-(Ci_4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, dok u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupana u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora ili sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci_4-alkil)-imino grupom, C4-7-cikloalkil grupu po želji supstituisanu sa 1 ili 2 metil grupe, C3-5-alkenil ili C3-5-alkinil grupu, u kojoj nezasićeni deo ne srne da bude vezan na atom kiseonika, C3-7-cikloalkil-C)-4-alkil, aril, aril-C|.4-alkiI ili RgCO-0(ReCRt)-grupu, dok Rei Rr, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika ili Ci_4-alkil grupu i Rg označava Cj-4-alkil, C3.7-cikloalkil, Cu-alkoksi ili C5.7-cikloalkoksi grupu, i R9označava C^-alkil, aril ili aril-G-4-alkil grupu,
4- do 7-članu alkilenimino grupu koja može biti supstituisana sa RćO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R60-CO-Ci.4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-C 1.4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao stoje u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Cu-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci.4-alkil grupom u kojima Rć je kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom R)0i dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), RćO-CO-C-4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci-4-alkil, (R70-PO-ORs)-Ci-4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci-4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao što je u prethodnom definisano i Riooznačava atom vodonika, Cu-alkil, formil, Cu-alkilkarbonil ili Ci-4-alkil-sulfonil grupu, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno na cikličnim atomima ugljenika sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rći Riosu kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana u svakom slučaju na mestu 4 sa R60-CO-CM-alkil, bis-(RćO-CO)-G.4-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R7O-PO-R9) - Ci-4-alkil grupom u kojima Rs do R9su kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-G-4-alkil, bis-(RćO-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-ORs)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-C1-4-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-G-4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao što je u prethodnom definisano, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje u svakom slučaju supstituisana sa R5O-CO, (R7O-PO-ORs), (R7O-PO-R9), RćO-CO-C,.4-alkil;bis-(RćO-CO)-Ci-4-alkil, (R70-PO-OR8)-G-4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao što je u prethodnom definisano, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Cm-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi dodatno supstituisani u svakom slučaju na atomu ugljenika sa RćO-CO, (R70-PO-OR8), (R7O-PO-R9), RćO-CO-G.4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C|.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima Rcdo Riosu kao stoje u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci.4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i R5O-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rći Ro su kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa R5O-CO-G-4-alkil, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom u kojima Rć do R9su kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Cm-alkil, bis-(RćO-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi su u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa RćO-CO-gaipom i RćO-CO-Ci-4-alkil gaipom u kojima Rćdo R9su kao što je u prethodnom definisano, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 G-2-alkil gaipe, 2-okso-tiomorfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 G-2-alkil grupe, morfolino ili tiomorfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa G-4-alkoksi grupom, Ci-4-alkil-NR5-grupu u kojoj Cu-alkil deo, koji ima prav lanac i može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, u svakom slučaju je na kraju supstituisan sa di-(C|-4-alkoksi)-metil ili tri-(Ci-4-alkoksi)-metil grupom, pri čemu R5 je kao stoje u prethodnom definisano, Ci-4-alkil-NR5-grupu u kojoj Ci_4-alkil deo, koji ima prav lanac i može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, u svakom slučaju je na kraju supstituisan sa 1,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il grupom po želji supstituisanom sa jednom ili dve metil grupe, pri čemu R5je kao što je u prethodnom definisano, RnNRs-grupu u kojoj R5 je kao što je u prethodnom definisano i R11označava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-oksotetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, ili D zajedno sa E označava RgCO-0-(R,CRt)-0-CO, (R70-PO-OR8) ili (R70-PO-R9)-grupu u kojima R;do Rg i R7do R9su kao što je u prethodnom definisano, F i G zajedno označavaju atom vodonika, Ci-e-alkoksi grupu po želji supstituisanu od mesta 2 nadalje sa hidroksi ili Ci-4-alkoksi grupom, C3.7-cikloalkoksi ili C3.7-cikloalkil-Ci.4-alkoksi grupu, dok se pod aril delovima pomenutim u definicijama gore pomenutih grupa podrazumeva fenil grupa koja u svakom slučaju može biti monosupstituisana sa R12, mono-, di-ili trisupstituisana sa R]3 ili monosupstituisana sa R12i dodatno mono- ili disupstituisana sa R13, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i R12označava cijano, karboksi, Ci-4-alkoksikarbonil, aminokarbonil, Ci.2-alkilamino-karbonil, di-(Ci.4-alkil)-aminokarbonil, G.4-alkilsulfenil, G-4-alkilsulfinil, G-4-alkil-sulfonil, hidroksi, G-4-alkilsulfoniloksi, trifluorometiloksi, nitro, amino, Cu-alkilamino, di-(Ci-4-alkil)-amino, Ci-4-alkilkarbonilamino, N-(Ci-4-alkil)-Ci_4-alkilkarbonil-amino, G-4-alkilsulfonilamino, N-(Ci-4-alkil)-Ci-4-alkilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci-4-alkilaminosulfonil ili di(Ci_4-alkil)-aminosulfonil grupu ili karbonil grupu, kojaje supstituisana sa 5- do 7-članim alkilenimino grupama, u kojima u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama metilen grupa na mestu 4 u svakom slučaju može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(Ci.4-alkil)-imino-grupom, i Rnoznačava atom fluora, hlora, broma ili joda, G-4-alkil, trifluorometil ili C|.4-alkoksi grupu ili dve grupe R13, ako su one vezan na susedne atome ugljenika, zajedno označavaju C3.5-alkilen, metilendioksi ili l,3-butadien-l,4-ilen grupu, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
6. Biciklični heterocikli opšte formule I prema zahtevu 5, u kojoj Rado Rd, A do C i X su definisani kao u zahtevu 2 , D označava alkilen ili-CO-alkilen grupu u kojoj alkilen deo u svakom slučaju sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, pri čemu povezivanje -CO-alkilen grupe na susednu grupu C u svakom slučaju mora da se ostvari preko karbonil grupe, -CO-O-alkilen ili-C0-NR4-alkilen-grupu u kojoj alkilen deo u svakom slučaju sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, pri čemu povezivanje -CO-alkilen grupe na susednu grupu C u svakom slučaju mora da se ostvari preko karbonil grupe gde R4označava atom vodonika ili metil ili etil grupu, ili, ako D je vezan na atom ugljenika grupe E, to može takođe označiti vezu ili, ako D je vezan na atom azota grupe E, to može takođe označiti karbonil ili sulfonil grupu, E označava RćO-CO-alkilen-NR5, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5grupu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisana sa jednom ili dve G-2-alkil grupe ili sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom, gde R5označava atom vodonika, C 1-4-alkil grupu koja može biti supstituisana sa RćO-CO grupom, etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe kojaje na kraju supstituisana u svakom slučaju sa hidroksi, G-4-alkoksi, di-(Ci_4-alkil) amino, Ci_ć-alkilkarbonilsulfenil, C3_ć-cikloalkilkarbonilsulfenil, C3.c-cikloalkil-C1.3-alkilkarbonilsulfenil, arilkarbonilsulfenil ili aril-G-3-alkilkarbonilsulfenil grupom, etil ili propil grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe kojaje na kraju supstituisana u svakom slučaju sa Ci-e-alkilkarboniloksi, C3_6-cikloalkil-karboniloksi, C3-6-cikloalkil-Ci-3-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili aril-G-3-alkilkarboniloksi grupom, C3-6-cikloalk.il ili C3-6-cikloalkil-G-3-alkil gnapu, Rć, R-7 i Rg, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, Ci-g-alkil grupu koja može biti supstituisana sa hidroksi, G-4-alkoksi, ili di-(Ci.4-alkil)-amino grupom ili sa 4- do 7-članom alkilenimino grupom, pri čemu u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sa N-(Ci.2-alkil)-imino grupom, C4_6-cikloalkil grupu, C3-5-alkenil ili C3_5-alkinil grupu, pri čemu nezasićeni deo ne srne da bude vezan na atom kiseonika, C3-ć-cikloalkil-Ci-4-alkil, aril, aril-G-4-alkil ili RgCO-0(ReCRr) grupu, gde Rei Rt, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika ili Ci-4-alkil grupu i Rg označava Ci-4-alkil, C3-c-cikloalkil, G-4-alkoksi ili C5_6-cikloalkoksi grupu, i R9označava Ci.4-alkil grupu,
4- do 7-članu alkilenimino grupu kojaje supstituisana sa R^O-CO, R^O-CO-Ci^-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojima Rćje kao stoje u prethodnom definisano,
4- do 7-članu alkilenimino grupu kojaje supstituisana sa dve R^O-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima je kao stoje u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom R10i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO, RćO-CO-Ci-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil grupom u kojima Rc je kao što je u prethodnom definisano i Riooznačava atom vodonika, metil, etil, acetil ili metilsulfonil grupu, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom R10i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rć i Rio su kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana u svakom slučaju na mestu 4 sa RćO-CO-C,.4-alkil, bis-(RćO-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R7-PO-R9)-CM-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao što je u prethodnom definisano, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-G-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci_4-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje supstituisana u svakom slučaju sa RćO-CO, RćO-CO-Ci-4-alkil, ili bis-(RćO-CO)-G.4-alkil grupom u kojima Rćje kao stoje u prethodnom definisano, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci.4-alkil grupe u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RćO-CO, RćO-CO-Ci.4-alkil ili bis-(PvćO-CO)-Ci.4-alkil grupom u kojoj Rć i Rio su kao stoje u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu su gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve R5O-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rći Riosu kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa R5O-CO-Ci-4-alkil, bis-(RćO-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C 1-4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su kao što je u prethodnom definisano, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-G-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci-4-alkil grupom, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 G-2-alkil grupe, 2-okso-tiomorfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 4 G-2-alkil grupe, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa Ci-4-alkoksi grupom, morfolino grupu koja je u svakom slučaju supstituisana na mestima 2 i 6 sa Ci-4-alkoksi grupom, Ci-4-alkil-NPv5 grupu u kojoj C 1-4-alkil deo, koji ima prav lanac, je na kraju supstituisan sa di-(Ci-4-alkoksi)-metil grupom, pri čemu R5 je kao što je u prethodnom definisano, Ci-4-alkil-N~R.5 grupu u kojoj C 1.4-alkil deo, koji ima prav lanac, na kraju je supstituisan sa l,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il grupom, pri čemu R5 je kao stoje u prethodnom definisano, R11NR5grupu u kojoj R5 je kao stoje u prethodnom definisano i Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-oksotetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, ili D zajedno sa E označava RgCO-0-(ReCRt)-0-CO ili (R70-PO-OR8) grupu u kojoj R,, do Rg i R7do R9su kao što je u prethodnom definisano, F i G zajedno označavaju atom vodonika, G-6-alkoksi grupu po želji supstituisanu od mesta 2 sa hidroksi ili G-4-alkoksi grupom, C4.7-cikloalkoksi ili C3.7-cikloalkil-Ci_4-alkoksi grupu, pri čemu pod aril delovima pomenutim u definicijama gore pomenutih grupa podrazumevana je fenil grupa koja u svakom slučaju može biti monosupstituisana sa R12, mono-ili disupstituisana sa Rn ili monosupstituisana sa R12i dodatno mono-ili disupstituisana sa Rn, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i R12označava cijano, Ci-2-alkoksikarbonil, aminokarbonil, Ci-2-alkilaminokarbonil, di-(Ci.2-alkil)-aminokarbonil, Ci-2-alkilsulfenil, Ci-2-alkilsulfmil, G-2-alkilsulfonil, hidroksi, nitro, amino, C]_2-alkilamino ili di-(Ci_2-alkil)-amino, i Rn označava atom fluora, hlora, broma ili joda, G-2-alkil, trifluorometil ili Ci-2-alkoksi grupu ili dve grupe Rn, ako su one vezane na susedne atome ugljenika, zajedno označavaju C3.5-alkilen, metilendioksi ili l,3-butadien-l,4-ilen grupu, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
7. Biciklični heterocikli opšte formule 1 prema zahtevu 5, u kojoj Rado R<i, A do C i X su definisani kao u zahtevu 3, D označava G-4-alkilen grupu, -CO-MRt-alkilen grupu u kojoj alkilen deo sadrži 2 do 4 atoma ugljenika, pri čemu povezivanje na susednu grupu C u svakom slučaju mora da se ostvari preko karbonil grupe, u kojoj R4označava atom vodonika, ili, ako D je vezan na atom ugljenika grupe E, to može takođe označiti vezu ili, ako D je vezan to atom azota grupe E, to može takođe označiti karbonil grupu, E označava RgO-CO-alkilen-NRs, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5grupu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve G-2-alkil grupe ili sa ReO-CO ili R<;0-CO-Ci.2-alkil grupe, gde R.5označava atom vodonika, Ci-4-alkil gnapu koja može biti supstituisana sa RćO-CO gaipom, etil gaipu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil gaipe kojaje na kraju supstituisana sa G-4-alkilkarbonilsulfenil, arilkarbonilsulfenil ili arilmetilkarbonilsulfenil grupom, etil gaipu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil ili etil grupe kojaje na kraju supstituisana sa hidroksi, G-4-alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi ili arilmetilkarboniloksi grupom, 2,2-dimetoksietil ili 2,2-dietoksietil gaipu, C3_ć-cikloalkil ili C3_ć-cikloalkil-metil grupu, Rć, R7i R«, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, Ci-8-alkil grupu, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil ili cikloheksilmetil gaipu, aril, arilmetil ili RgCO-0-(ReCRf) grupu, u kojoj Reoznačava atom vodonika ili C 1-4-alkil gaipu, Rroznačava atom vodonika i Rg označava G-4-alkil, ciklopentil, cikloheksil, Ci-4-alkoksi, ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi gaipu, i R9označava metil ili etil gaipu, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom u kojima Rćje kao stoje u prethodnom definisano, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupe u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO ili RćO-CO-G-2-alkil grupom, pri čemu Rćje kao što je u prethodnom definisano i Riooznačava atom vodonika, metil, etil, acetil ili metilsulfonil grupu, piperazino ili homopiperazino grupu koja je supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci-4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci-4-alkil ili (R70-PO-ORg)-Ci-2-alkil grupom u kojima Rćdo Rg su kao što je u prethodnom definisano, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci_2-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom u kojima Rćje kao što je u prethodnom definisano, morfolino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom, pri čemu Rćje kao što je u prethodnom definisano, piperidinil grupu kojaje supstituisana na mestu 1 sa RćO-CO-Ci-4-alkil, bis-(RćO-CO)-C 1-4-alkil ili (R70-PO-ORs)-Ci.2-alkil grupom u kojima Rć do Rg su kao stoje u prethodnom definisano, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 G-2-alkil grupe, 2-okso-tiomorfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 G-2-alkil grupe, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa metoksi ili etoksi grupom, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom, 2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5, l,3-dioksolan-2-il-metil-NR5ili l,3-dioksan-2-il-metil-NR-5 grupu u kojoj R5je kao stoje u prethodnom definisano, N-metil-RnN ili N-etil-RnN grupu u kojima Rnoznačava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidro-piran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-5-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-3-il, 2-okso-tetrahidrotiofen-4-il, 2-oksotetrahidrotiopiran-3-il, 2-okso-tetrahidrotiopiran-4-il ili 2-okso-tetrahidrotiopiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, ili D zajedno sa E označava RgCO-0-(ReCRr)-0-CO ili (R70-PO-ORs) grupu u kojima R^do Rg i R7i R8su kao što je u prethodnom definisano, F i G zajedno označavaju atom vodonika, metoksi, etoksi, C^-cikloalkoksi ili C3_6-cikloalkil-Ci-3-alkoksi grupu, pri čemu aril delovi pomenuti u definiciji gore pomenutih grupa označavaju fenil grupu koja može biti mono- ili disupstituisana sa Rn pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i R13označava atom fluora, hlora, broma ili joda, Ci.2-alkil, trifluorometil ili Ci-2-alkoksi grupu ili dve gaipe Rn, ako su one vezane na susedni atom ugljenika, zajedno označavaju C3-4-alkilen, metilendioksi ili l,3-butadien-l,4-ilen gaipu, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
8. Biciklični heterocikli opšte formule I prema zahtevu 5, u kojoj Rado Rd, A do C i X su definisani kao u zahtevu 4, D označava G-4-alkilen grupu -CO-NT<4-alkilen gaipu u kojoj alkilen deo sadrži 2 ili 3 atoma ugljenika, pri čemu povezivanje na susednu grupu C mora da se ostvari preko karbonil grupe gde R4označava atom vodonika, ili, ako D je vezan na atom azota gaipe E, to može takođe da označi karbonil grupu, E označava R60-CO-alkilen-NT<5 ili (R70-PO-ORs)-alkilen-NT<5 gaipu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 2 atoma ugljenika, može dodatno da bude supstituisan sa metil grupom ili sa R^O-CO ili RćO-CO-metil gaipom, gde R5 označava atom vodonika, G-2-alkil gaipu koja može biti supstituisana sa R^O-CO gaipom, etil gaipu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil gaipe, kojaje na kraju supstituisana sa hidroksi, Ci-2-alkilkarbonilsulfenil ili G-2-alkilkarboniloksi grupom, 2,2-dimetoksietil ili 2,2-dietoksietil gaipu, Rćoznačava atom vodonika, Ci-8-alkil gaipu, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil ili cikloheksilmetil gaipu, fenil gaipu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil gaipe, fenilmetil gaipu koja može biti supstituisana u fenil delu sa jednom ili dve metil gaipe, 5-indanil gaipu ili RgCO-CHReCR,-) gaipu, gde Reoznačava atom vodonika ili metil gaipu, Rroznačava atom vodonika i Rg označava C 1-4-alkil ili G-2-alkoksi gaipu, R7i R«, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodonika, metil, etil ili fenil gaipu, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa R5O-CO ili RćO-CO-metil gaipom, u kojima Rćje kao stoje u prethodnom definisano, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-metil gaipe u kojima Rć je kao što je u prethodnom definisano, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom R10i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO gaipom, pri čemu Rćje kao što je u prethodnom definisano i Rio označava atom vodonika, metil, etil, acetil ili metilsulfonil grupu, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci-4-alkil, bis-(R<;0-CO)-Ci-4-alkil ili (R70-PO-OR8)-Ci-2-alkil grupom u kojima R6do R8su kao stoje u prethodnom definisano, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-metil grupom i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO grupom u kojima Rć je kao stoje u prethodnom definisano, morfolino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO-grupom, u kojoj Rćje kao stoje u prethodnom definisano, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 Ci.2-alkil grupe, 2-okso-tiomorfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 2 Ci-2-alkil grupe, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa metoksi ili etoksi grupom, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom, 2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5ili l,3-dioksolan-2-il-metil-NR5-grupu u kojima R5 je kao stoje u prethodnom definisano, N-metil-RuN ili N-etil-RnN grupu gde Ri i označava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il ili 2-okso-tetrahidrofuran-4-il grupu, ili D zajedno sa E označava RgCO-0-(ReCRf)-0-CO gnapu u kojoj R;do Rg su kao što je u prethodnom definisano, F i G zajedno označavaju atom vodonika, metoksi, etoksi, C^-cikloalkoksi ili C3-6-cikloalkil-G-3-alkoksi grupu, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
9. Biciklični heterocikli opšte formule I prema bar jednom od zahteva 5 do 8, naznačeni time da Rboznačava jednu od po želji supstituisanih 1-fenil-etil grupa pomenutih u odgovarajućem zahtevu 5, 6, 7 ili 8, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
10. Biciklični heterocikli opšte formule 1 prema bar jednom od zahteva 5 do 8, naznačeni time da F i G zajedno označavaju jednu od cikloalkoksi ili cikloalkil-alkoksi grupa pomenutih u odgovarajućem zahtevu 5, 6, 7 ili 8, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
11. Biciklični heterocikli opšte formule 1 prema bar jednom od zahteva 5 do 8, naznačeni time da E označava jednu od po želji supstituisanih 2-okso-morfolino grupa pomenutih u odgovarajućem zahtevu 5, 6, 7 ili 8.
12. Biciklični heterocikli opšte formule u kojoj Rado Pm, A do C i X su definisani kao u zahtevu 1, D zajedno sa E označava atom vodonika, G-4-alkil grupu po želji supstituisanu sa 1 do 5 atoma fluora, C3-6-cikloalkil grupu, aril, heteroaril, G.4-alkilkarbonil, arilkarbonil ili C1.4 alkoksikarbonil grupu, aminokarbonil, Ci-4-alkilaminokarbonil ili di-(C 1-4-alkil) aminokarbonil grupu ili karbonil grupu, kojaje supstituisana sa 4- do 7-članim alkilenimino grupama, pri čemu u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama, metilen grupa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa imino grupom supstituisanom sa grupom Rio, sa sulfinil ili sulfonil grupom, u kojima Rio je definisano kao u zahtevu 1, F označava G-ć-alkilen grupu, -O-Ci-e-alkilen grupu, u kojoj je alkilen deo vezan na grupu G, ili atom kiseonika, pri čemu ovaj poslednji ne srne ba bude vezan na atom azota grupe G, i G označava R^O-CO-alkilen-NR5, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5-gnapu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika može dodatno da bude supstituisan sajednom ili dve G-2-alkil grupe ili sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom, u kojima R5do R9su definisani kao u zahtevu 1,
4- do 7-članu alkilenimino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), ReO-CO-CM-alkiI, bis-(RćO-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci-4-alkil grupom u kojima Rsdo R9su definisani kao u zahtevu 1,
4- do 7-članu alkilenimino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci_4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci_4-alkil grupom u kojima Rćje definisan kao u zahtevu 1, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom R]0i dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa R^O-CO, (R70-PO-OR8), (R70-PO-R9), RćO-CO-d-4-alkil, bis-(RćO-CO)-C1.4-alkil, (R^-PO-OR^-d^-alkil ili (R70-PO-R9)-C,.4-alkil grupom u kojima Rćdo Riosu definisani kao u zahtevu 1, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa RćO-CO grupom i RćO-CO-Ci.4-alkil grupom u kojima Rći Riosu definisani kao u zahtevu 1, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana u svakom slučaju na mestu 4 sa RćO-CO-C,.4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-C,.4-alkil grupom u kojima R3do R9su definisani kao u zahtevu 1, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-G-4-alkil, bis-(RćO-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-CM-alkil ili (R70-PO-R9)-CM-alkil grupom i dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-G-4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su definisani kao u zahtevu 1, morfolino ili homomorfolino grupa kojaje supstituisana u svakom slučaju sa RćO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), RćO-CO-Ci.4-alkil, bis-(RćO-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-OR8)-G.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci-4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su definisani kao u zahtevu 1, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci.4-alkil grupom u kojima Rćje definisan kao u zahtevu 1, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom R]0, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi su u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RćO-CO, (R70-PO-OR8), (R7O-PO-R9), RćO-CO-C,.4-alkil, bis-(RćO-CO)-d_4-alkil, (R70-PO-OR8)-C1.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima Rćdo Rio su definisani kao u zahtevu 1, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom Rio, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi su u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve R5O-CO ili RćO-CO-G-4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rć i Rio su definisani kao u zahtevu 1, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-C,.4-alkil, bis-(RćO-CO)-CM-alkil, (R70-PO-OR8)-C,.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su definisani kao u zahtevu 1, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Ci.4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-P0-R9)-Ci.4-alkil grupom, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi su u svakom slučaju dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci_4-alkil grupe ili sa RćO-CO-grupom i RćO-CO-Ci-4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su definisani kao u zahtevu 1, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe, 2-okso-morfolinil grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa atomom vodonika, sa G-4-alkil, RćO-CO-Ci.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom, pri čemu Rćdo R9su definisani kao u zahtevu 1 i gore pomenute 2-oksomorfolinil grupe su u svakom slučaju vezane na atom ugljenika grupe F, morfolino ili tiomorfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa Ci.4-alkoksi grupom, morfolino ili tiomorfolino grupu koja je supstituisana na mestu 2 i 6 sa Ci-4-alkoksi grupom, G-4-alkil-NR5-grupu u kojoj C 1-4-alkil deo, koji ima prav lanac i može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, u svakom slučaju je na kraju supstituisan sa di-(Ci-4-alkoksi)-metil ili tri-(Ci-4-alkoksi)-metil grupom, pri čemu R5 je definisan kao u zahtevu 1, G-4-alkil-NR5-grupu u kojoj G-4-alkil deo, koji ima prav lanac i može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, na kraju je supstituisan u svakom slučaju sa 1,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il-grupom po želji supstituisanom sa jednom ili dve metil grupe, pri čemu R5je definisan kao u zahtevu 1, RhNR.5-grupu u kojoj R5 je kao stoje u prethodnom definisano i R, označava 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il grupu po želji supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, gde se pod aril delovima pomenutim u definicijama gore pomenutih grupa podrazumeva fenil grupa koja u svakom slučaju može biti monosupstituisana sa R12, mono-, di- ili trisupstituisana sa Rn ili monosupstituisana sa R12i dodatno mono-ili disupstituisana sa Rn, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i R12označava cijano, karboksi, Ci-4-alkoksikarbonil, aminokarbonil, G-4-alkilamino-karbonil, di-(Ci.4-alkil)-aminokarbonil, G-4-alkilsulfenil, Ci.4-alkilsulfinil, G-4-alkil-sulfonil, hidroksi, Ci-4-alkilsulfoniloksi, trifluorometiloksi, nitro, amino, Ci-4-alkilamino, di-(Ci-4-alkil)-amino, Ci-4-alkilkarbonilamino, N-(Ci.4-alkil)-Ci-4-alkilkarbonilamino, Ci-4-alkilsulfonilamino, N-(Ci-4-alkil)-Ci-4-alkilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci-4-alkil-aminosulfonil ili di(Ci-4-alkil)-aminosulfonil grupu ili karbonil gaipu, kojaje supstituisana sa 5- do 7-članom alkilenimino grupom, u kojoj u gore pomenutim 6- do 7-članim alkilenimino grupama u svakom slučaju metilen gaipa na mestu 4 može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, imino ili N-(G-4-alkil)-imino grupom, i Rn označava atom fluora, hlora, broma ili joda, G-4-alkil, trifluorometil ili G-4-alkoksi grupu ili dve gaipe Rn, ako ako su one vezane na susedne atome ugljenika zajedno označavaju C3-5-alkilen, metilendioksi ili l,3-butadien-l,4-ilen gaipu, i sem toga, heteroaril grupe pomenute u definicijama gore pomenutih grupa takođe uključuju 5-članu heteroaromatsku grupu koja sadrži imino gaipu, atom kiseonika ili sumpora ili imino gnapu, atom kiseonika ili sumpora i jedan ili dva atoma azota, ili 6-članu heteroaromatsku grupu koja sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, pri čemu gore pomenute 5-člane heteroaromatske grupe mogu biti supstituisane u svakom slučaju sa 1 ili 2 metil ili etil grupe i gore pomenute 6-člane heteroaromatske grupe mogu biti supstituisane u svakom slučaju sa 1 ili 2 metil ili etil grupe ili sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, ili sa trifluorometil, hidroksi, metoksi ili etoksi grupom, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
13. Biciklični heterocikli opšte formule 1 prema zahtevu 12, u kojoj Rado Rd, A do C i X su definisani kao u zahtevu 2, D zajedno sa E označava atom vodonika, metil, trifluorometil ili aril grupu, F označava-O-Ci-4-alkilen gnapu, u kojoj je alkilen deo vezan na grupu G, ili atom kiseonika, pri čemu ovaj ne srne da bude vezan na atom azota grupe G, i G označava RćO-CO-alkilen-NR5, (R70-PO-OR8)-alkilen-NR5ili (R70-PO-R9)-alkilen-NR5grupu u kojoj u svakom slučaju alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve Ci.2-alkil grupe ili sa R^O-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom, pri čemu Rsdo Ry su definisani kao u zahtevu 2,
4- do 7-članu alkilenimino grupu kojaje supstituisana sa R^O-CO, ReO-CO-Ci^-alkil ili bis-(R60-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojimaRc jedefinisan kao u zahtevu 2,
4- do 7-članu alkilenimino grupu kojaje supstituisana sa dve RgO-CO ili R^O-CO-Ci.4-alkil grupe u kojima R? je definisan kao u zahtevu 2, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom R10i dodatno je supstituisana na cikličnom atomu ugljenika sa R^O-CO, KeO-CO-Ci-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojima Rg i Riosu definisani kao u zahtevu 2, piperazino ili homopiperazino gaipu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno je supstituisana na cikličnim atomima ugljenika sa dve R^O-CO ili R^O-CO-Ci^-alkil gaipe u kojima R^i Riosu definisani kao u zahtevu 2, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana u svakom slučaju na mestu 4 sa RćO-CO-Ci-4-alkil, bis-(R^O-CO)-C,.4-alkil, (R70-PO-ORs)-C,_4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci-4-alkil gaipom u kojima R<3 do R9su definisani kao u zahtevu 2, piperazino ili homopiperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci-4-alkil ili bis-(R60-CO)-Ci-4-alkil grupom i dodatno na cikličnim atomina ugljenika sa jednom ili dve ReO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rr, je definisan kao u zahtevu 2 , morfolino ili homomorfolino gaipu kojaje supstituisana u svakom slučaju sa R^O-CO, R^O-CO-G-4-alkil ili bis-(R^O-CO)-Ci-4-alkil grupom u kojima R<; je definisan kao u zahtevu 2, morfolino ili homomorfolino grupu kojaje supstituisana sa dve R^O-CO ili R5O-CO-Ci-4-alkil gaipe u kojima R^ je definisan kao u zahtevu 2, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom R)0, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomu ugljenika sa RćO-CO, R^O-CO-C 1-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-Ci.4-alkil grupom u kojima Rći Riosu definisani kao u zahtevu 2, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa grupom R)0, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci.4-alkil grupe u kojima Rći Riosu definisani kao u zahtevu 2, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Ci.4-alkil, bis-(RćO-CO)-C1.4-alkil, (R70-PO-OR8)-Ci.4-alkil ili (R70-PO-R9)-Ci.4-alkil grupom u kojima Rćdo R9su definisani kao u zahtevu 2, pirolidinil, piperidinil ili heksahidroazepinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Ci-4-alkil ili bis-(RćO-CO)-G-4-alkil grupom, pri čemu gore pomenuti 5- do 7-člani prstenovi u svakom slučaju su dodatno supstituisani na atomima ugljenika sa jednom ili dve RćO-CO ili RćO-CO-Ci-4-alkil grupe u kojima Rćje definisan kao u zahtevu 2, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe, 2-okso-morfolinil grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa Ci-4-alkil ili RćO-CO-G.4-alkil grupom, pri čemu Rćje definisan kao u zahtevu 2 i gore pomenute 2-okso-morfolinil gaipe su svaka vezana na atom ugljenika grupe F, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa Ci-4-alkoksi gaipom, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa G-4-alkoksi grupom, Ci-4-alkil-NT<5 grupu u kojoj G.4-alkiI deo, koji ima prav lanac, na kraju je supstituisan sa di-(Ci_4-alkoksi)-metil grupom, pri čemu R5je definisan kao u zahtevu 2, Ci-4-alkil-NR5 grupu u kojoj C1-4-alk.il deo, koji ima prav lanac, na kraju je supstituisan sa l,3-dioksolan-2-il ili l,3-dioksan-2-il grupom, pri čemu R5 je definisan kao u zahtevu 2, Ri,NR5grupu u kojoj R5 je definisan kao u zahtevu 2 i Rhoznačava supstituisanu 2-okso-tetrahidrofuran-3-il, 2-okso-tetrahidrofuran-4-il, 2-okso-tetrahidropiran-3-il, 2-okso-tetrahidropiran-4-il ili 2-okso-tetrahidropiran-5-il grupu po želji sa jednom ili dve metil grupe, pri čemu aril delovi pomenuti u definiciji gore pomenutih grupa označavaju fenil grupu koja može u svakom slučaju da bude monosupstituisana sa Ri2, mono- ili disupstituisana sa Rn ili monosupstituisana sa Rn i dodatno mono- ili disupstituisana sa Rn, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i R12označava cijano, G-2-alkoksikarbonil, aminokarbonil, Ci-2-alkilaminokarbonil, di-(G-2-alkil)-aminokarbonil, G-2-alkilsulfenil, Ci_2-alkilsulfinil, G-2-alkilsulfonil, hidroksi, nitro, amino, G-2-alkilamino ili di-(G-2-alkil)-amino grupu i Rn označava atom fluora, hlora, broma ili joda, G-2-alkil, trifluorometil ili Ci.2-alkoksi grupu ili dve grupe Rn, ako su one vezane na susedni atom ugljenika, zajedno označavaju C3-s-alkilen, metilendioksi ili l,3-butadien-l,4-ilen grupu, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
14. Biciklični heterocikli opšte formule I prema zahtevu 12, u kojoj Rado Ra, A do C i X su definisani kao u zahtevu 3, D zajedno sa E označava atom vodonika, metil, trifluorometil ili aril grupu, F označava -O-Ci-4-alkilen grupu, u kojoj alkilen deo je vezan na grupu G, ili atom kiseonika, pri čemu isti ne može da bude vezan na atom azota grupe G, i G označava RćO-CO-alkilen-NRsgrupu u kojoj alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 do 4 ugljenika atoma, može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve Ci-2-alkil grupe ili sa RćO-CO ili RćO-CO-G-2-alkil grupom, pri čemuK$i Rćsu definisani kao u zahtevu 3, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO ili RćO-CO-G-2-alkil grupom u kojima Rćje definisan kao u zahtevu 3, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-G-2-alkil grupe u kojima Rć je definisan kao u zahtevu 3, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa grupom Rioi dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa RćO-CO, ili RćO-CO-G-2-alkil grupom, pri čemu Rći Riosu definisani kao u zahtevu 3, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci-4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci_4-alkil ili (RvO-PO-ORk) G-2-alkil grupom u kojima R-, do Rxsu definisani kao u zahtevu 3, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci-2-alkil grupom i dodatno na cikličnom atomu ugljenika sa R5O-CC1 ili RćO-CO-Ci_2-alkil grupom u kojima Rćje definisan kao u zahtevu 3, morfolino grupu kojaje supstituisana sa RćO-CO ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom, pri čemu Rćje definisan kao u zahtevu 3, piperidinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Ci-4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci_4-alkil ili (R70-PO-ORg)-Ci_2-alkil grupom u kojima Rćdo Kg su definisani kao u zahtevu 3, 2-okso-morfolino grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe, 2-okso-morfolinil grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa metil, etil ili RćO-CO-Ci-2-alkil grupom, pri čemu Rs je definisan kao u zahtevu 3 i gore pomenute 2-okso-morfolinil grupe u svakom slučaju su vezane na atom ugljenika grupe F, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestu 2 sa metoksi ili etoksi grupom, morfolino grupu kojaje supstituisana na mestima 2 i 6 u svakom slučaju sa metoksi ili etoksi grupom, 2,2-dimetoksietil-NR5, 2,2-dietoksietil-NR5, 1,3-dioksolan-2-il-metil-NR5 ili l,3-dioksan-2-il-metil-NRsgrupu u kojoj R5je definisan kao u zahtevu 3, gde aril delovi pomenuti u definiciji gore pomenute grupe označavaju fenil grupu koja može biti mono- ili disupstituisana sa Rn, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i Rn označava atom fluora, hlora, broma ili joda, G-2-alkil, trifluorometil ili G.2-alkoksi grupu ili dve grupe Rn, ako su one vezane za susedne atome ugljenika, zajedno označavaju C3.4-alkilen, metilendioksi ili 1,3-butadien-l,4-ilen grupu, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
15. Biciklični heterocikli opšte formule I prema zahtevu 12, u kojoj Rado Rj, A do C i X su definisani kao u zahtevu 4 , D zajedno sa E označava atom vodonika ili metil grupu, F označava -O-G-4-alkilen grupu, pri čemu alkilen deo je vezan za grupu G, ili atom kiseonika, koji ne može da bude vezan za atom azota gaipe G, i G označava RsO-CO-alkilen-NRsgrupu u kojoj alkilen deo, koji ima prav lanac i sadrži 1 ili 2 atoma ugljenika, može dodatno biti supstituisan sa metil grupom ili sa R^O-CO ili R5O-CO-metil grupom, pri čemu R5i Rćsu definisani kao u zahtevu 4, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa R<;0-CO ili ReO-CO-metil grupom u kojoj R$ je definisan kao u zahtevu 4, pirolidino ili piperidino grupu kojaje supstituisana sa dve RćO-CO ili RćO-CO-metil grupe u kojoj Rćje definisan kao u zahtevu 4, piperazino grupu kojaje supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Ci_4-alkil, bis-(RćO-CO)-Ci_4-alkil ili (R70-PO-OR8)-Ci_2-alkil grupom u kojoj Rćdo R8su definisani kao u zahtevu 4, piperidinil grupu supstituisanu na mestu 1 sa RćO-CO-Ci-2-alkil grupom u kojoj Rćje definisan kao u zahtevu 4, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
16. Biciklični heterocikli opšte formule I prema bar jednom od zahteva 12 do 15, naznačeni time da Rboznačava jednu od po želji supstituisanih 1-fenil-etil grupa pomenutih u odgovarajućem zahtevu 12, 13, 14 ili 15, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
17. Sledeća jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1: (a) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(etoksikarbonil) metil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin, (b) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[3-(etoksikarbonil) propil]-piperazin-l-il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin, (c) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-({l-[(etoksikarbonil)metil]-piperidin-4-iI}oksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin, (d) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-{4-[(dietoksifosforil)metil]-piperazin-1 -il}propiloksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin, (e) 4-[(3-bromofenil)amino)-7-(3-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}propil^ [(vinilkarbonil)amino]-hinazolin, (f) 4-[(3-brornofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil) metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-hinazolin (g) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-{N-[(dietoksifosforil)metil]-N-metilamino buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin, (h) (R)-4-[(l-feniletil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-metoksi-hinazolin, (i) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-({4-(N-(2,2-dimetoksietil)-N-metilamino]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-metoksi-hinazolin, (j) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-{[4-(2-etoksi-morfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-metoksi-hinazolin, (k) 4-[(3-bromofenil)amino]-3-cijano-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-metilamino}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-hinolin,
(1) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin, (m) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoksikarbonil)-etil]-N-[(etoksikarbonil)metil]amino}-l-okso-2-buten-l-il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin, (n) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-okso-morfolin4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin, (o) 4-[(3-hloro-4-lfuorofenil)am 2-buten-l-il)amino]-7-ciklobutiloksi-hinazolin, (p) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{4-[(etoksikarbonil)metil]-piperazin-l-il}-l-okso-2-buten-1 -il)amino]-7-(2-ciklopropiletoksi)-hinazolin, (q) (S)-4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[2-(metok^^ buten-l-il}amino)-7-ciklopropilrnetoksi-hinazolin, (r) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)metil]-N-[2-(acetil-sulfanil)etil] amino} -1 -okso-2-buten 1 -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin, (s) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoksikarbonil)-metil]-N-[2-(metil-karboniloksi)etil]amino}-l-okso-2-buten-l -il)amino]-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin, (t) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(5, 5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklo-propilmetoksi-hinazolin i (u) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(5-metil-2-oksomorfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin i njihove soli.
18. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema bar jednom od zahteva 1 do 17 sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
19. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema bar jednom od zahteva 1 do 17 ili fiziološki prihvatljivu so prema zahtevu 18 po želji zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača.
20. Korišćenje jedinjenja prema bar jednom od zahteva 1 do 18 za dobijanje farmaceutske kompozicije kojaje pogodna za lečenje benignih ili malignih tumora, za prevenciju i lečenje bolesti disajnih puteva i pluća i za lečenje polipa, bolesti gastrointestinalnog trakta, žučnih puteva i žučne kese i takođe bubrega i kože.
21. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije prema zahtevu 19, naznačen time daje jedinjenje prema bar jednom od zahteva 1 do 18 ugrađeno u jedan ili više inertnih nosača i/ili razblaživača pomoću metode koja nije hemijska.
22. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule I prema zahtevima 1 do 18, naznačen time da a) jedinjenje opšte formule u kojoj Rado Rj, A, F, G i X su definisani kao u zahtevima 1 do 17, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojem B do E su definisani kao u zahtevima 1 do 17 i Zioznačava odlazeću grupu ili hidroksi grupu, ili b) da bi se dobila jedinjenja opšte formule I u kojima grupa E je vezana za grupu D preko atoma azota, jedinjenje opšte formule u kojoj Rado Rd, A do D, F, G i X su definisani kao u zahtevima 1 do 17 i Z2označava odlazeću grupu ili hidroksi grupu, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj Y označava jednu od grupa pomenutih za E u zahtevima 1 do 17, kojaje vezana za grupu D preko atoma azota, ili c) za dobijanje jedinjenja opšte formule I u kojoj D zajedno sa E označava RgCO-O-(ReCRf)-O-CO- grupu, jedinjenje opšte formule u kojem Rado R<i, A do C, F, G i X su definisani kao u zahtevima 1 do 17, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj Redo Rg su definisani kao u zahtevima 1 do 17 i Z3označava odlazeću grupu ili d) za dobijanje jedinjenja opšte formule I u kojima E ili G označava piperazino ili homopiperazino grupu svaka supstituisana na mestu 4 sa RćO-CO-Cu-alkil grupom gde Rćje definisan kao u zahtevima 1 do 17, odgovarajuće jedinjenje koje sadrži piperazino ili homopiperazino grupu svaka nesupstituisana na mestu 4 reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj Rćje definisan kao u zahtevima 1 do 17 i Z4označava odlazeću grupu, ili e) za dobijanje jedinjenja opšte formule I u kojoj E ili G označava piperazino ili homopiperazino grupu svaku supstituisanu na mestu 4 sa R^O-CO-C^CFFrgrupom u kojima Rćje definisan kao u zahtevima 1 do 17, odgovarajuće jedinjenje koje sadrži piperazino ili homopiperazino grupu svaku nesupstituisanu na mestu 4 reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj Rćje definisan kao u zahtevima 1 do 17, ili f) za dobijanje jedinjenja opšte formule 1 u kojoj C označava 1,2-vinilen grupu, jedinjenje opšte formule u kojoj Rado Rd, A, F, G i X su definisani kao u zahtevima 1 do 17 i alkil označava nižu alkil gaipu, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj D i E su definisani kao u zahtevima 1 do 17, i ako se želi jedinjenje opšte formule I tako dobijeno koje sadrži hidroksi, amino, alkilamino ili imino grupu se pretvara acilovanjem ili sulfonilovanjem u odgovarajuće acilamino, N-alkil-acilamino, acil-imino, sulfoniloksi, sulfonilamino, N-alkil-sulfonilamino ili sulfonil-imino jedinjenje, dok sulfoniloksi jedinjenje tako dobijeno može biti pretvoreno u odgovarajuće sulfenil jedinjenje reakcijom sa solju alkalnog metala tio jedinjenja, i/ili jedinjenje opšte formule I tako dobijeno koje sadrži amino, alkilamino ili imino grupu se pretvara alkilovanjem ili redukcionim alkilovanjem u odgovarajuće alkil jedinjenje opšte formule I, i/ili jedinjenje opšte formule I tako dobijeno u kojem E označava bis-[2,2-di-(Ci.4-alkoksi)-etiljamino grupu može biti pretvoreno intramolekularnom ciklizacijom u odgovarajuće morfolino jedinjenje opšte formule I, i/ili jedinjenje opšte formule I tako dobijeno u kojem E ili G označava po želji supstituisanu N-(2-hidroksietil)-glicin ili N-(2-hidroksietil)-glicin estar grupu može biti pretvoreno intramolekularnom ciklizacijom u odgovarajuće 2-okso-morfolino jedinjenje, i/ili jedinjenje opšte formule I tako dobijeno koje sadrži karboksi ili hidroksifosforil grupu može biti pretvoreno alkilovanjem u odgovarajući estar opšte formule I, i/ili ako je potrebno svaka zaštitna grupa korišćena u toku gore opisanih reakcija se odvaja ponovo i/ili ako se želi jedinjenje opšte formule I tako dobijeno se razlaže u njihove stereoizomere i/ili jedinjenje opšte formule I tako dobijeno je pretvoreno u njihove soli, naročito za farmaceutsko korišćenje u njihove fiziološki prihvatljive soli.
RS20200702A 2014-09-10 2015-09-10 Ligandi koji potenciraju bioaktivnost gonadotropina RS60501B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1458469A FR3025517B1 (fr) 2014-09-10 2014-09-10 Ligands potentialisants de la bioactivite des gonadotrophines
FR1558078A FR3025518B1 (fr) 2014-09-10 2015-08-31 Ligands potentialisants de la bioactivite des gonadotrophines
PCT/FR2015/052414 WO2016038309A1 (fr) 2014-09-10 2015-09-10 Ligands potentialisants de la bioactivite des gonadotrophines
EP15770570.8A EP3191514B1 (fr) 2014-09-10 2015-09-10 Ligands potentialisants de la bioactivite des gonadotrophines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60501B1 true RS60501B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=52589468

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210084A RS61358B1 (sr) 2014-09-10 2015-09-10 Ligandi koji potenciraju bioaktivnost gonadotropina
RS20200702A RS60501B1 (sr) 2014-09-10 2015-09-10 Ligandi koji potenciraju bioaktivnost gonadotropina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210084A RS61358B1 (sr) 2014-09-10 2015-09-10 Ligandi koji potenciraju bioaktivnost gonadotropina

Country Status (22)

Country Link
US (2) US10584166B2 (sr)
EP (2) EP3191515B1 (sr)
JP (2) JP6649385B2 (sr)
KR (1) KR102072650B1 (sr)
CN (2) CN107108732B (sr)
AU (1) AU2015314029C1 (sr)
BR (1) BR112017004739B1 (sr)
CA (2) CA2960120C (sr)
CY (2) CY1123168T1 (sr)
DK (2) DK3191514T3 (sr)
ES (2) ES2845674T3 (sr)
FR (2) FR3025517B1 (sr)
HR (2) HRP20210141T1 (sr)
HU (2) HUE053100T2 (sr)
IL (1) IL250978B2 (sr)
LT (2) LT3191514T (sr)
PL (2) PL3191514T3 (sr)
PT (2) PT3191514T (sr)
RS (2) RS61358B1 (sr)
SI (2) SI3191514T1 (sr)
SM (2) SMT202000319T1 (sr)
WO (2) WO2016038309A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3025517B1 (fr) 2014-09-10 2016-12-23 Repropharm Ligands potentialisants de la bioactivite des gonadotrophines
WO2017192847A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 University Of Cincinnati Female fertility therapies
EP4008279A3 (en) * 2018-10-10 2022-09-28 InnoMed Seven L.L.C. System and method for intrauterine insemination
EP3956860A1 (en) * 2019-04-15 2022-02-23 Genentech, Inc. Ovarian toxicity assessment in histopathological images using deep learning
WO2021100714A1 (ja) * 2019-11-18 2021-05-27 住友化学株式会社 哺乳動物の発情迅速検査薬
WO2022108961A1 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Innomed One, Llc Medical device for preventing reflux in the cervix
CN118382642A (zh) * 2021-11-22 2024-07-23 台湾卫生研究院 抗HSP90α抗体及其用途
CN114213534B (zh) * 2022-02-21 2022-06-03 南京佰抗生物科技有限公司 抗人PlGF鼠源单克隆抗体及应用
CN115991792A (zh) * 2022-12-19 2023-04-21 北京伟杰信生物科技有限公司 长效重组lh融合蛋白及其制备方法与应用
EP4563595A1 (fr) 2023-11-28 2025-06-04 Igyxos Anticorps variants humanises ou fragments de ceux-ci potentialisant la bioactivite des gonadotropines

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA936260B (en) 1992-09-09 1994-03-18 Smithkline Beecham Corp Novel antibodies for conferring passive immunity against infection by a pathogen in man
GB9519511D0 (en) 1995-09-25 1995-11-29 Babraham The Inst Peptides
JPH1189569A (ja) * 1997-09-25 1999-04-06 Matsushita Electric Ind Co Ltd モノクローナル抗体産生細胞ライン及びその作製方法、並びにモノクローナル抗体
US20020102613A1 (en) * 1999-05-18 2002-08-01 Hoogenboom Hendricus Renerus Jacobus Mattheus Novel Fab fragment libraries and methods for their use
EP1518863B1 (en) 2003-09-26 2010-12-15 Institut National De La Recherche Agronomique (Inra) Antibodies modulating the activity of equine chorionic gonadotropin.
ES2543341T3 (es) * 2005-09-13 2015-08-18 National Research Council Of Canada Métodos y composiciones para modular la actividad de células tumorales
FR2967676B1 (fr) * 2010-11-19 2014-09-19 Agronomique Inst Nat Rech Ligand d'hormone luteinisante et complexe ligand-gonadotrophine
US9199234B2 (en) 2011-05-27 2015-12-01 Abbott Point Of Care Inc. TSH antibodies for point-of-care immunoassay formats
NZ629697A (en) * 2012-03-15 2017-01-27 Janssen Biotech Inc Human anti-cd27 antibodies, methods and uses
FR3025517B1 (fr) 2014-09-10 2016-12-23 Repropharm Ligands potentialisants de la bioactivite des gonadotrophines

Also Published As

Publication number Publication date
IL250978B (en) 2022-10-01
RS61358B1 (sr) 2021-02-26
LT3191514T (lt) 2020-07-10
CA2960120C (fr) 2023-03-21
PL3191514T3 (pl) 2020-09-21
US20170190773A1 (en) 2017-07-06
BR112017004739B1 (pt) 2024-01-16
FR3025518A1 (fr) 2016-03-11
KR20170052658A (ko) 2017-05-12
LT3191515T (lt) 2021-04-26
SMT202000319T1 (it) 2020-07-08
PL3191515T3 (pl) 2021-05-17
SI3191514T1 (sl) 2020-08-31
PT3191514T (pt) 2020-06-25
IL250978B2 (en) 2023-02-01
JP2017533257A (ja) 2017-11-09
CN107108731A (zh) 2017-08-29
FR3025518B1 (fr) 2019-06-14
CY1123738T1 (el) 2022-05-27
EP3191514B1 (fr) 2020-04-08
HUE049357T2 (hu) 2020-09-28
ES2797752T3 (es) 2020-12-03
AU2015314029C1 (en) 2021-01-07
DK3191515T3 (da) 2021-02-15
SMT202100042T1 (it) 2021-03-15
FR3025517A1 (fr) 2016-03-11
US10703815B2 (en) 2020-07-07
HRP20200969T1 (hr) 2020-10-16
CN107108731B (zh) 2021-11-23
ES2845674T3 (es) 2021-07-27
EP3191515A1 (fr) 2017-07-19
FR3025517B1 (fr) 2016-12-23
PT3191515T (pt) 2021-01-26
CN107108732B (zh) 2021-11-23
HRP20210141T1 (hr) 2021-04-30
US10584166B2 (en) 2020-03-10
JP2017537971A (ja) 2017-12-21
EP3191514A1 (fr) 2017-07-19
WO2016038308A1 (fr) 2016-03-17
JP6649385B2 (ja) 2020-02-19
JP6705608B2 (ja) 2020-06-03
AU2015314029B2 (en) 2020-09-17
US20170190774A1 (en) 2017-07-06
CA2960132C (fr) 2023-03-21
IL250978A0 (en) 2017-04-30
KR102072650B1 (ko) 2020-02-03
HUE053100T2 (hu) 2021-06-28
WO2016038309A1 (fr) 2016-03-17
CY1123168T1 (el) 2021-10-29
SI3191515T1 (sl) 2021-03-31
DK3191514T3 (da) 2020-06-22
CA2960132A1 (fr) 2016-03-17
NZ730485A (en) 2024-05-31
BR112017004620A2 (pt) 2018-01-30
EP3191515B1 (fr) 2020-12-30
CA2960120A1 (fr) 2016-03-17
CN107108732A (zh) 2017-08-29
AU2015314029A1 (en) 2017-04-13
BR112017004739A2 (pt) 2017-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3751201B2 (ja) チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体
RS60501B1 (sr) Ligandi koji potenciraju bioaktivnost gonadotropina
JP3754617B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
BG65890B1 (bg) Бициклени хетероцикли, фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, използването им и методи за тяхното получаване
US20090203683A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
BG63163B1 (bg) Пиримидо/5,4-d/пиримидини, лекарствени средства, съдържащи тези съединения, приложението им и методза тяхното получаване
EA009300B1 (ru) 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
JP2003530395A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
JP2004507533A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びその生成方法
US20020082420A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE19911366A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19954816A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL212659B1 (pl) Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie