RS50080B - Hidrat 5-(4-(2-9n-metil-n-(2- piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline - Google Patents
Hidrat 5-(4-(2-9n-metil-n-(2- piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiselineInfo
- Publication number
- RS50080B RS50080B YUP-364/00A YU36400A RS50080B RS 50080 B RS50080 B RS 50080B YU 36400 A YU36400 A YU 36400A RS 50080 B RS50080 B RS 50080B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- hydrate
- hydrate according
- spectrum
- methyl
- given
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Hidrat 5-(4-(2-N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi) benzil)tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline, naznačen time, što (i) sadrži vodu u opsegu od 0,3 do 0,6 molarna ekvivalenta; i što je dalje okarakterisan bar jednim od (ii) infracrveni spektar sadrži pikove na 1757, 1331, 1290, 121 1 i 767 cm-1; (iii) Raman-ov spektar sa pikovima na 1758, 1610, 1394, 1316 i 1289 cm-1; (iv) spektar nuklearne magnetne rezonance (NMR) čvrstog stanja kako je dato u tabeli I; (v) rendgenski dijagram praha (XRPD) u suštini kao što je dato na slici 4. Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.
Description
TEHNIČKI PROBLEM
Ovaj pronalazak se odnosi na novi preparat, na postupak za dobijanje preparata i na primenu preparata u medicini.
STANJE TEHNIKE
Međunarodna patentna prijava, broj objave WO 94/05659 opisuje određene tiazolidinedion derivate koji imaju hipoglikemičku i hipolipidemičku aktivnost uključujući 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazoIidin-2:,4-dion so maleinske kiseline (ovde dalje takođe referisan kao "jedinjenje (I)").
Jedinjenje (I) je opisano samo kao anhidrovan oblik. Sada je otkriveno da jedinjenje (I) postoji u novom hidratisanom obliku, koji je posebno podesan za proizvodnju i baratanje na veliko. Ovaj može da se dobije sa efikasnim, ekonomičnim i reproduktivnim postupkom koji je naročito prilagođen za proizvodnje na industrijskom nivou.
Novi hidrat ima takođe korisne farmaceutske osobine i posebno je naznačeno daje koristan za lečenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i njihovih određenih komplikacija.
OPIS REŠENJA TEHNIČKOG PROBLEMA
Shodno ovom, predmetni pronalazak obezbeđuje hidrat 5-(4-(2-N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazoIidin-2,4-dion soli maleinske kiseline ("hidrat") okarakterisan time što hidrat:
(i) sadrži vodu u opsegu od 0,3 do 0,6 molarnih ekvivalenata; i
(ii) obezbeđuje infracrveni spektar koji sadrži maksimuma (pikove) na 1757, 1331,1290, 1211 i 767 crn"'; i/ili (iii) obezbeđuje Raman-ov spektar koji sadrži pikove na 1758,1610, 1394,1316 i 1289 cm"<1>; i/ili (iv) obezbeđuje spektar magnetne rezonance Čvrstog stanja sa hemijskim pomeranjiraa suštinski kako je dato u tabeli I; i/ili
(v) daje rendgenski dijagram praha (XRPD) u suštini kako je dato na slici I V.
Podesno, sadržaj vode hidrata je u opsegu od 0,3 do 0,5 molarnih ekvivalenata, na primer 0,4 molarna ekvivalenta.
U jednom poželjnom aspektu, hidrat obezbeđuje infracrveni spektar suštinski u skladu sa slikom I.
U jednom poželjnom aspektu, hidrat obezbeđuje Raman-ov spektar suštinski u skladu sa slikom II.
U jednom poželjnom aspektu, hidrat obezbeđuje spektar magnetne rezonance čvrstog stanja suštinski u skladu sa slikom III.
Tako u jednom aspektu obezbeđen je hidrat u izolovanom obliku.
U sledećem aspektu obezbeđen je hidrat u čistom obliku.
U narednom aspektu obezbeđen je hidrat u kristalnom obliku.
Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje hidrata, okarakterisanog time Stoje 5-(4-(2-(N-metiI-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion, so maleinske kiseline kristalisana iz vodenog etanola, podesno vodenog denaturisanog etanola.
Podesno, vodeni etanol sadrži od 2% do 15 zapreminskih % vode, tako kao 5 % do 15 zapreminskih % vode pogodno 7% do 12 zapreminskih % vode, poželjno 10 do 12%, na primer 10%.
Drugi vođeni rastvarači mogu se takođe koristiti đa se dobije hidrat, na primer izopropanol, acetonitril, tetrahidrofuran, metil etil keton, etil acetat ili sirćetna kiselina, ili njihove smeše. Precizna količina korišćene vode u svakom od alternativnih rastvarača će zavisiti od određenog rastvarača izabranog ali tipično ona je u opsegu od 2 do 15 zapreminskih % vode, na primer 3%. Za neke rastvarače, kao npr. etil acetat, tako mala količina vode kao 1 zaprem inski % mogu da obezbede hidrat (tako se obezbeđuje podesan opseg od 1 do 15 zapreminskih % vode u podesnom rastvaraču). Alternativno, hidrat se može dobiti kristalizacijom iz vode koja sadrži malu količinu (na primer 2% do 5 zapreminskih %) organske kiseline kao što je recimo sirćetna kiselina.
Kristalizacija i bilo koja rekristalizacija generalno se vrše na temperaturi od niske do temperature ambijenta, kao npr. u opsegu od 0 do 30°C na primer 25°C; alternativno kristalizacija može započeti na povišenoj temperaturi, kao npr. u opsegu od 30°C do 60°C na primer 50°C, a zatim završiti puštanjem da se temperatura rastvarača snizi na temperaturu ambijenta ili na nisku temperaturu, kao npr. u opsegu između 0 do 30°C na primer 20°C.
Kristalizacija može da se inicira rasejavanjem sa kristalima hidrata ali to nije neophodno.
Jedinjenje I je dobijeno u skladu sa poznatim postupcima, kao što su oni objavljeni u WO94/05659. Otkrića iz WO94/05659 su uključena ovde kao referenca.
Kada se ovde koristi termin "profilaksa stanja povezanih dijabetes melitusom" uključuje lečenje stanja kao stoje smanjena tolerancija glukoze, hiperinsulinemia i trudnički dijabetes.
Dijabetes melitus poželjno označava dijabetes melitus tip II.
Stanja povezana sa dijabetesom uključuju hiperglikemiju i otpornost na insulin, posebno stečenu otpornost na insulin i gojaznost. Sledeća stanja povezana sa dijabetesom uključuju hipertenziju, kardiovaskularnu bolest, posebno aterosklerozu, određene poremećaje hranjenja, posebno regulaciju apetita i unošenja hrane kod subjekata koji pate od poremećaja povezanih sa nedovoljnom ishranom, kao što je neurotični gubitak apetita( anorexia nervosa),i poremećaje povezane sa prejedanjem, kao što je gojaznost i anoreksija bulimija. Dodatna stanja povezana sa dijabetesom ukjučuju sindrom policističnih jajnika i otpornost na insulin indukovanu steroidima.
Komplikacije stanja povezanih sa dijabetes melitusom obuhvaćena ovde uključuju bolest bubrega, posebno bolest bubrega povezanu sa razvojem tipa II dijabetesa uključujući dijabetičku nefropatiju, glomerulonefritis, glomerularnu sklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefroskierozu i bolest bubrega u krajnjem stadijumu.
Kako je ovde korišćeno "vodeni" sa referencom na dati rastvarač ili smešu rastvarača odnosi se na rastvarač koji sadrži dovoljno vode da se obezbedi hidrat, n.p. koji ima od 0,3 do 0,6 molarnih ekvivalenata vode.
Kako je prethodno pomenuto, jedinjenje iz pronalaska ima korisne terapeutske osobine: ovaj pronalazak prema tome štiti hidrat za upotrebu kao aktivna terapeutska supstanca.
Određenije, ovaj pronalazak obezbeđuje hidrat za primenu u tretmanu i/ili profilaksi dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i njihovih određenih komplikacija.
Hidrat može da se administrira sam po sebi ili poželjno, kao farmaceutski preparat koji takođe sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač. Formulacija hidrat i njegove doze su kako je generalno opisano za jedinjenje (I) u međunarodnoj patentnoj prijavi broj WO 94/05659.
Tako, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži hidrat i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Hidrat se normalno administrira u obliku jedinične dozire.
Aktivno jedinjenje može da se administrira bilo kojim podesnim putem ali obično oralnim ili parenteralnim putem. Za takvu administraciju, jedinjenje će normalno da bude korišćeno u obliku farmaceutskog preparata zajedno sa farmaceutskim nosačem, razblaživačem i/ili ekscipijensom, mada će tačan oblik preparata prirodno zavisiti od načina administracije.
Preparati se dobijaju sa mešanjem i podesno su adaptirani za oralno, parenteralno ili lokalnu (topikalnu) administraciju, i kao takvi mogu da budu u obliku tableta, kapsula, oralnih tečnih preparata, granula, bombona, pastila, praškova za rekonstituciju, injekcijskih ili infuzionih rastvora ili suspenzija, supozitorija i transdermalnih uređaja. Poželjni su preparati koji se mogu oralno administrirati, posebno oblikovani oralni preparati, jer su oni podesniji za generalnu administraciju.
Tablete i kapsule za oralnu administraciju su obično predstavljene u jediničnoj dozi, i sadrže konvencionalne ekscipijense kao što su npr. agensi vezivanja, punila, razblaživači, sredstva za tabletiranje, lubrikanti, sredstva z raspadanje, boje, mirisi i okvašivači. Tablete se mogu obložiti u skladu sa dobro poznatim postupcima u tehnici.
Podesna punila za primenu uključuju celulozu, manitoi, laktozu i druge slične agense. Podesni dezintegratori uključuju škrob, polivinilpirolidon i deerivate škroba kao npr. škrobni natrijum glikolat. Podesni lubrikanti uključuju, na primer, magnezijum stearat. Podesni farmaceutski prihvatljivi okvašivači uključuju natrijum lauril sulfat.
Čvrsti oralni preparati mogu da se dobiju sa konvencionalnim postupcima mešanja, punjenja, tabletiranja ili slično. Ponovljene operacije mešanja mogu se koristiti za raspodelu aktivnog agensa u onim preparatima koji koriste velike količine punila. Takve operacije su, naravno, konvencionalne u tehnici.
Oralni tečni preparati mogu da budu u obliku, na primer, vodenih ili uljnih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti u obliku suvog proizvoda za rekonstituciju vodom ili drugim podesnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu da sadrže uobičajene aditive kao što su sredstva za suspendovanje, na primer sorbitol, sirup, metil celuloza, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetil celuloza, aluminijum stearat gel ili hidrogenovane jestive masti, sredstva za emulgovanje, na primer lecitin, sorbitan monopleat ili akacia; ne-vodeni nosači (koji mogu da uključe jestiva ulja), na primer, bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljne estre kao npr. estre glicerina, propilen glikola ili etil alkohola; konzervanse, na primer metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinsku kiselinu, i po potrebi uobičajena sredstva za aromatizovanje i bojenje.
Za parenteralnu administraciju, tečni jedinični dozni oblici se dobijaju koji tako da sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska i sterilni nosač. Jedinjenje zavisno od nosača i koncentracije može ili da bude suspendovano ili rastvoreno. Parenteralni rastvori se normalno dobijaju rastvaranjem aktivnog jedinjenja u nosaču i sterilišu filtracijom pre punjenja u podesnu bočicu ili ampulu i hermetički zatvore. Podesno, pomoćna sredstva takva kao lokalni anestetici, konzervansi i agensi za puferovanje se takođe rastvaraju u nosaču. Za povećanje stabilnosti, preparat se može zamrznuti posle punjenja u bočicu i voda ukloni u vakuumu.
Parenteralne suspenzije se dobijaju uglavnomi na isti način osim što se aktivno jedinjenje suspenduje u nosaču umesto da bude rastvoreno i sterilisano izlaganjem u etilen oksidu pre suspendovanja u sterilnom nosaču. Podesno, surfaktant (površinski aktivno sredstvo) ili okvašivač je uključen u preparat, da se olakša uniformna raspodela aktivnog jedinjenja.
Dodatno takvi preparati mogu da sadrže sledeće aktivne agense kao npr. antihipertenzivna sredstva i diuretike.
Kao što je uobičajeno u praksi, preparate obično prate pisana ili štampana uputva za primenu u određenom medicinskom tretmanu.
Kako je ovde korišćeno termin "farmaceutski prihvatljiv" obuhvata jedinjenja, preparate i sastojke za humanu i veterinarsku primenu: na primer termin "farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata veterinarski prihvatljivu so.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak za lečenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i njihovih određenih komplikacija, kod ljudi ili sisara koji nije čovek, koji obuhvata administraciju efikasne, ne-toksične, količine hidrata Čoveku ili sisaru koji nije čovek, kojem je to potrebno.
Podesno, aktivni sastojak može se administrirati kao farmaceutski preparat kako je ranije definisano, i to čini određeni aspekt ovog pronalaska.
U lečenju i/ili profilaksi dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i njihovih određenih komplikacija, hidrat se može uzeti u dozama, kao npr. prethodno opisanim.
Slični režimi doziranja su podesni za lečenje i/ili profilaksu sisara, koji nisu ljudi.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje primenu hidrata za proizvodnju leka za le;enje i/ili profilaksu dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i njihovih određenih komplikacija.
Štetni toksikološki efekti nisu primećeni u gore pomenutim tretmanima za jedinjenje iz pronalaska.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju ni na koji način.
Primer 1:Pobijanje hidrata5-( 4-( 2- N- metil- N-( 2- piridil') amino') etoksi') benzintiazolidin- 2. 4- dion soli
maleinske kiseline
5-(4-(2-N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion slobodna baza (6,0 g) i maleinska kiselina (2,1 g) zagrevani su na 60°C u denaturisanom etanolu (60 ml) koji sadrži dodatnu vodu (6,1 ml, npr, ukupan sadržaj vode 10% (v/v) (zapreminskih %), i mešani na ovoj temperaturi tokom 30 minuta za koje vreme je dobijen rastvor. Rastvor je profiltriran, ponovo zagrejan na 55°C, i zatim ohlađen na 20-25°C i mešan 18 sati. Proizvod je profiltriran i osušen na 50°C u vakuumu radi dobijanja jedinjenja iz naslova (4,62g, 58%).
Karakterističnipodaci: Sledeći karakteristični podaci su dobijeni za hidrat:
A Sadržaj vode
Sadržaj vode je određen kao 1,55 masenih % (odnosno 1,55% (m/m)) (0,41 molarnih ekvivalenata pomoću Karl Fischer aparature.
B Infracrveni spektar
Infracrveni apsorpcijski spektar disperzije hidrata u mineralnom ulju je dobijen Pomoću Nicolet 710 FT-IR apektrometra na 2 cm"<1>; rezolucije. Podaci su zabeleženi u intervalima od 1 cm"<1>. Dobijen spektar je pokazan na slici I. Položaji maksimuma (pikova) su: 3574, 3458, 3377, 3129, 2776, 1757, 1743, 1708, 1691,1640, 1620,1585, 1542, 1512, 1414, 1350, 1331, 1306, 1290, 1249, 1238, 1211, 1183, 1163, 1143, 1107,1078, 1063,1031, 1002, 974, 954, 927, 902, 865, 836, 830, 817, 809, 767,717, 663, 616,585, 558, 520 i 508
?iii.
CRaman-ov spektar
Raman-ov spektar hidrata je snimljen kroz staklene bočice pomoću Perkin Elmer 2000R spektrometra na rezoluciji 4 cm"1 i pokazan je na slici II (1800-200 cm"<1>). Eksitacija je postignuta upotrebom Nd:YAG lasera (1064 nm) sa izlaznom snagom od 500 mW. Podaci su zabeleženi u intervalima 1 cm"<1>. Položaji miaksimuma su: 1758,1743,1703, 1610, 1586,1544, 1468,1435, 1394,1330,1316,1289,1265,1238,1206, 1185, 1148,1095, 1032, 1003, 976, 923, 903, 843, 825, 780, 741, 722, 664, 637, 606, 526, 471, 403, 331 i 293 cm"<1>;.
D NMRspektar
90,55 MHz l3C CP-MAS NMR spektar hidrata pokazan je niže na slici III. Hemijska pomeranjai su tabelarno dati u tabeli I. Podaci su zabeleženi na temperaturi ambijenta i uz 10 kHzspinningfrekvenciju, bez prethodnog usitnjavanja uzorka na Bruker AMX360WB spektrometru, sa 1,6 ms unakrsnom polarizacijom, i brinom ponavljanja od 20 s, Hemijska pomeranja se odnose na rezonancu u visokom polju čvrstog adamantana (38,4 ppm u odnosu na tetrametilsilan), i procenjenjujr se da su tačno unutar ±0,5 ppm. Vrhovi nisu naznačeni.
Uzorak XRPD hidrata je pokazan na slici IV i zbir XRPD uglova i izračunata karakteristična rastojanja u re<g>etci hidrata dati su u tabeli II.
Za dobijanje spektra upotrebljen je PW1710 rendgenski difraktometar praha (Cu kao izvor
X-zraka) pod sledećim uslovima rada: Rendgenski difrakcioni uglovi praha i izračunato karakteristično rastojanje u rešetci za hidrat
Primer 2
Ma!eatnaso5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion anhidrata (3,0 g) je mešana i zagrevana na 55-60°C u acetonitrilu (30 ml) koji sadrži vodu (1 ml) do potpunog rastvaranja. Dobijeni rastvor je mešan i ohlađen na 20-25°C i proizvod je profiltriran, ispran acetonitrilom (5 ml) i osušen na 50°C u vakuumu radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1,8 g, 60%). Sadržaj vode u proizvodu je bio 1,77%.
Primer 3
Postupak izprimera 2 je ponovljen upotrebom tetrahiđrofurana (15 ml) koji sadrži vodu (0,5 ml) kao rastvarač. Prinos 1,8 g (60%), sadržaj vode 1,60%.
Primer 4
Postupak iz primera 2 je ponovljen upotrebom etil ketona (30 ml) koji sadrži vodu (1 ml) kao rastvarač. Prinos 2,05 g (68%), sadržaj vode 1,58%.
Primer 5
Postupak iz primera 2 je praćen upotrebom 2,0 g maleat soli, zagrevanjem na 65°C u etil acetatu (150 ml) koji sadrži vodu (1,5 ml) kao rastvarač. Prinos 1,34 g (67%), sadržaj vode 1,61%.
Primer 6
Postupak iz primera 2 je praćen zagrevanjem na 65°-70°C u izopropanolu (33 ml) koji sadrži vodu (1 ml) kao rastvarač. Prinos 2,4 g (80%), sadržaj vode 1,58%.
Primer7
Postupak izprimera 2 je ponovljen upotrebom smeše vode (20 ml) i sirćetne kiseline (1,0
g) kao rastvarača. Prinos 0,76 g (38%), sadržaj vođe 1,78%.
Claims (12)
1. Hidrat 5-(4-(2-N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline, naznačen time, što (i) sadrži vodu u opsegu od 0,3 do 0,6 molarna ekvivalenta; i što je dalje okarakterisan bar jednim od (ii) infracrveni spektar sadrži pikove na 1757,1331, 1290,1211 i 767 cm"1; (Hi) Raman-ov spektar sa pikovima na 1758,1610, 1394,1316 i 1289 cm"<1>; (iv) spektar nuklearne magnetne rezonance (NMR) čvrstog stanja kako je dato u tabeli I; (v) rendgenski dijagram praha (XRPD) u suštini kao Stoje dato na slici 4.
2. Hidrat prema zahtevu l, naznačen time, što je sadržaj vode u opsegu od 0,3 do 0,5 molarnih ekvivalenata.
3. Hidrat prema zahtevu 1 ili2,naznačen time, što ima infracrveni spektar u suštini u skladu sa slikom 1.
4. Hidrat prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što ima Raman-ov spektar u suštini u skladu sa slikom 2.
5. Hidrat prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što ima i spektar nukelarne magnetne rezonance (NMR) čvrstog stanja u suštini kako je dato na slici 3.
6. Hidrat prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što rendgenski dijagram praha (XRPD) u suštini kao što je dato na slici 4.
7. Hidrat prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što je izolovan u čistom obliku.
8. Hidrat prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što je u kristalnom obliku.
9. Postupak za dobijanje hidrata prema zahtevu 1, naznačen time, što je 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion so maleinske kiseline kristalisan iz vodenog etanola pri čemu vodeni etanol sadrži od 2% do 15 zapreminskih % vode
10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što vodeni etanol je vodeni denaturisani etanol.
11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu hidrata prema jednom od zahteva 1 do 8 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
12. Upotreba hidrata prema jednom od zahteva 1 do 8 za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i i njihovih određenih komplikacija odabranih od dijabetičke nefropatije, glomerulonefritisa, glomerularne skleroze, nefrotičnog sindroma, hipertenzivne nefroskleroze i bolesti bubrega u krajnjem stadijumu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9726563.1A GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU36400A YU36400A (sh) | 2003-12-31 |
| RS50080B true RS50080B (sr) | 2009-01-22 |
Family
ID=10823691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-364/00A RS50080B (sr) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Hidrat 5-(4-(2-9n-metil-n-(2- piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020133016A1 (sr) |
| EP (1) | EP1042321A1 (sr) |
| JP (1) | JP2002508371A (sr) |
| KR (1) | KR100549141B1 (sr) |
| CN (3) | CN101318957A (sr) |
| AP (1) | AP1363A (sr) |
| AR (2) | AR017211A1 (sr) |
| AU (2) | AU2272299A (sr) |
| BG (1) | BG64850B1 (sr) |
| BR (1) | BR9813598A (sr) |
| CA (1) | CA2314967A1 (sr) |
| CO (1) | CO4990943A1 (sr) |
| CZ (1) | CZ300081B6 (sr) |
| DZ (1) | DZ2679A1 (sr) |
| EA (1) | EA002833B1 (sr) |
| EG (1) | EG22250A (sr) |
| GB (1) | GB9726563D0 (sr) |
| HR (1) | HRP20000404A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0102292A3 (sr) |
| ID (1) | ID24714A (sr) |
| IL (2) | IL136425A (sr) |
| MA (1) | MA26581A1 (sr) |
| MY (1) | MY128573A (sr) |
| NO (1) | NO317255B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ504703A (sr) |
| OA (1) | OA11900A (sr) |
| PE (1) | PE20000125A1 (sr) |
| PL (1) | PL341213A1 (sr) |
| RS (1) | RS50080B (sr) |
| SA (1) | SA99200200B1 (sr) |
| SK (1) | SK286422B6 (sr) |
| TR (2) | TR200001793T2 (sr) |
| TW (1) | TW487709B (sr) |
| UA (1) | UA66821C2 (sr) |
| UY (2) | UY25309A1 (sr) |
| WO (1) | WO1999031093A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA9811504B (sr) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| CN1167702C (zh) * | 1999-04-23 | 2004-09-22 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 5-[4-[2-n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的多晶型物 |
| EA003031B1 (ru) * | 1999-04-23 | 2002-12-26 | Смитклайн Бичам Плс | Новый фармацевтический препарат |
| RS50114B (sr) | 1999-04-23 | 2009-03-25 | Smithkline Beecham P.L.C., | Novi polimorfni oblik 5-/4-/2-(n-metil- n-(2-piridil)amino/ etoksi/benzil/ tiazolidin-2,4-dion, soli maleinske kiseline |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021978D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AU2002350965A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| EP1732513A2 (en) * | 2003-12-31 | 2006-12-20 | Alpharma, Inc. | Rosiglitazone formulations |
| EP1841414A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-10-10 | Alpharma, Inc. | Rosiglitazone and metformin formulations |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| SG47100A1 (en) * | 1994-02-10 | 1998-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
| DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| AU9123201A (en) | 2000-09-26 | 2002-04-08 | Reddy S Res Foundation | Novel polymorphic forms of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
-
1997
- 1997-12-16 GB GBGB9726563.1A patent/GB9726563D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-14 CN CNA2008100919932A patent/CN101318957A/zh active Pending
- 1998-12-14 UA UA2000063483A patent/UA66821C2/uk unknown
- 1998-12-14 KR KR1020007006514A patent/KR100549141B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-14 AU AU22722/99A patent/AU2272299A/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 RS YUP-364/00A patent/RS50080B/sr unknown
- 1998-12-14 CN CN98812091A patent/CN1285831A/zh active Pending
- 1998-12-14 EA EA200000656A patent/EA002833B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 OA OA00000177A patent/OA11900A/en unknown
- 1998-12-14 MA MA25391A patent/MA26581A1/fr unknown
- 1998-12-14 SK SK918-2000A patent/SK286422B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 JP JP2000539017A patent/JP2002508371A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-14 IL IL13642598A patent/IL136425A/en unknown
- 1998-12-14 BR BR9813598-8A patent/BR9813598A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 CA CA002314967A patent/CA2314967A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 NZ NZ504703A patent/NZ504703A/xx unknown
- 1998-12-14 PL PL98341213A patent/PL341213A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 TR TR2000/01793T patent/TR200001793T2/xx unknown
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008153 patent/WO1999031093A1/en not_active Ceased
- 1998-12-14 EP EP98966320A patent/EP1042321A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 AP APAP/P/2000/001829A patent/AP1363A/en active
- 1998-12-14 HU HU0102292A patent/HUP0102292A3/hu unknown
- 1998-12-14 IL IL16084798A patent/IL160847A0/xx unknown
- 1998-12-14 ID IDW20001128A patent/ID24714A/id unknown
- 1998-12-14 HR HR20000404A patent/HRP20000404A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 CZ CZ20002206A patent/CZ300081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 CN CNA2008100919928A patent/CN101318956A/zh active Pending
- 1998-12-15 UY UY25309A patent/UY25309A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 AR ARP980106364A patent/AR017211A1/es unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106368A patent/AR016161A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 UY UY25306A patent/UY25306A1/es unknown
- 1998-12-15 DZ DZ980289A patent/DZ2679A1/xx active
- 1998-12-15 MY MYPI98005673A patent/MY128573A/en unknown
- 1998-12-15 EG EG155398A patent/EG22250A/xx active
- 1998-12-15 ZA ZA9811504A patent/ZA9811504B/xx unknown
- 1998-12-16 TR TR1998/02624A patent/TR199802624A2/xx unknown
- 1998-12-16 CO CO98074832A patent/CO4990943A1/es unknown
- 1998-12-16 TW TW087121120A patent/TW487709B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 PE PE1998001231A patent/PE20000125A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-05-31 SA SA99200200A patent/SA99200200B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003070A patent/NO317255B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 BG BG104606A patent/BG64850B1/bg unknown
-
2002
- 2002-02-08 US US10/071,339 patent/US20020133016A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-20 AU AU27538/02A patent/AU770818B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-30 US US10/354,365 patent/US20030139604A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-08-17 US US11/205,426 patent/US20050288513A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-28 US US11/536,313 patent/US7368574B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50080B (sr) | Hidrat 5-(4-(2-9n-metil-n-(2- piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline | |
| ES2203453T3 (es) | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. | |
| RS50126B (sr) | Hidrat 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin -2,4-dion, so maleinske kiseline | |
| US6815457B1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| RS50079B (sr) | Hidrat 5-/4-/2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoksi/benzil/tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline | |
| KR20010110804A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| CZ300653B6 (cs) | Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| KR100917953B1 (ko) | 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염 | |
| KR20030022356A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| AU2001292028A1 (en) | Sodium salts of 5-'4-'2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione | |
| BG107356A (bg) | 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав | |
| JP2004509960A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| ZA200108722B (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. | |
| HK1057358A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| HK1105818A (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| HK1057358B (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative |