RS50172B - Cinamoilaminoalkil-supstituisani derivati benzensulfonamida - Google Patents

Cinamoilaminoalkil-supstituisani derivati benzensulfonamida

Info

Publication number
RS50172B
RS50172B YUP-817/01A YUP81701A RS50172B RS 50172 B RS50172 B RS 50172B YU P81701 A YUP81701 A YU P81701A RS 50172 B RS50172 B RS 50172B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
group
hydrogen
Prior art date
Application number
YUP-817/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Holger Heitsch
Heinrich Christian Englert
Klaus Wirth
Heinz Gogelein
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Publication of YU81701A publication Critical patent/YU81701A/sh
Publication of RS50172B publication Critical patent/RS50172B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

OPIS PRONA L A S K A
Dati pronalazak se odnosi na cinamoilaminoalkil-supstituisane derivate benzensulfonamida iz formule I
u kojoj A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y i Z imaju značenja data u daljem tekstu. Jedinjenja formule I su značajna farmaceutski aktivna jedinjenja koja pokazuju, na primer, inhibitorno delovanje na ATP-osetljive kalijumove kanale u srčanom mišiću i/ili u srčanom nervu i pogodna su za, na primer, tretiranje poremećaja kardiovaskularnog sistema kao što su koronarna srčana bolest, aritmije, srčana insuficijencija ili kardiomiopatije, ili za prevenciju iznenadne srčane smrti ili za poboljšanje smanjene kontraktilnosti srca. Pronalazak, se dalje odnosi na postupke za pripremu jedinjenja iz formule I, njihovu upotrebu i farmaceutske preparate koje sadrže ta jedinjenja.
Opisano je hipoglikemično dejstvo za izvesne benzensulfoniluree. Glibenklamid koji se terapeutski koristio kao agens za tretiranje diabetes mellitus-a važi za prototip hipoglikemičnih sulfonilurea ovog tipa. Glibenklamid blokira ATP-osetljive kalijumove kanale i koristi se u istraživanju kao sredstvo za ispitivanje kalijumovih kanala ovog tipa. Pored svoje hipoglikemične aktivnosti, glibenklamid dodatno poseduje ostale aktivnosti koje se vezuju za blokadu upravo ovih ATP-osetljivih kalijumovih kanala, a koje se još uvek ne mogu koristiti teraputski. Ovo obuhvata, posebno, antifibrilatorno dejstvo na srce. U tretiranju ventrikularne fibrilacije ili njenih ranih stadijuma sa glibenklamidom, međutim, specifična hipoglikemija koju je simultano proizvela ova supstanca bi bila nepoželjna ili čak opasna, pošto može dodatno pogoršati stanje pacijenta.
Različite prijave patenata, na primer US-A-5698596, US-A-5476850 ili US-A-5652268 i WO-A-00/03978 (German Patent Application 19832009.4), otkrivaju antifibrilatorne benzensulfoniluree i
-tiouree koje imaju smanjenu hipoglikemičku aktivnost. VVO-A-00/15204 (German Patent Application 19841534.6) opisuje aktivnost nekih od ovih jedinjenja na autonomni nervni sistem. Osobine ovih jedinjenja, međutim, nisu zadovoljavajuće u različitim aspektima, tako da i dalje postoji potreba da jedinjenja imaju poželjnije farmakodinamičke i farmakokinetičke osobine koje su pogodnije za tretiranje poremećenog ritma srca i njegovih posledica. Različite benzensulfoniluree koje imaju acilaminoalkil supstituent u kome acil grupa može takođe biti izvedena, između ostalog, od cimetne kiseline su date u German Laid-Open Specifications DE-A-1443878, DE-A-1518816, DE-A-1518877 i DE-A-1545810. Ova jedinjenja imaju hipoglikemičko delovanje, ali još uvek nije poznato delovanje koje imaju na srce. Iznenađujuće
je daje sada pronađeno da se izvesni cinamoilaminoalkil supstituisani derivati benzensulfonamida odiikuju specifičnim delovanjem na ATP-senzitivne kalijumove kanale u srcu kao i drugim povoljnim farmakološkim dejstvima.
Jedan od predmeta ovog pronalaska su jedinjenja iz formule I
gdeje
X kiseonik, sumpor ili cijanoirnino;
Yje-(CR(5)2)„-;
Zje NH ili kiseonik;
Ostaci A(l), A(2) i A(3), koji su nezavisni jedan od drugog i mogu biti identični ili različiti, su vodonik, halogen, (O-C^-alkil, (Ci-C4)-alkoksi, metilendioksi, formil ili trifluorometil;
R(l)je
1) (C,-C4)-alkil; ili
2) -O- (C,-C4)-alkil; ili
3) -O- (CrC4)-alkil-E(l)- (C,-C4)-alkil-D(l), gdeje D(l) vodonik ili -E(2)- (CrC4)-alkil-D(2), gdeje D(2) vodonik ili -E(3)- (CrC4)-alkil, gde E(l), E(2) i E(3). koji su međusobno nezavisni i mogu biti identični ili različiti, su O, S iii NH; ili 4) -O- (Ci-C4)-alki! koji je supstituisan ostatkom zasićenog 4-članog do 7-članog helerocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva atoma kiseonika kao prsten heteroatoma; ili
5) -0-(C2-C4)-alkenil; ili
6) -O- (Ci-C4)-alkiI-fenil gdeje fenil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednini ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (C]-C4)-alkil, (C|-C4)-alkoksi i trifluorometil; ili 7) -O-fenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (C|-C4)-alkil, (CrC4)-alkoksi i trifluorometil; ili
8) halogen; ili
9) fenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (C]-C4)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi, -S(0)m- (C|-C4)-alkil, fenil. amino, hidroksi, nitro, trifluorometil, cijano, hidroksikarbonil, karbamoil, (Ci-C4)-alkoksikarbonil i formil; ili 10) (C2-CV)-alkenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa supstituentom iz grupe koja obuhvata fenil, cijano, hidroksikarbonil i (Ci-C4)-alkoksikarbonil; ili 1 1) (C2-Cs)-alkinil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa supstituentom iz grupe koja obuhvata fenil i (C|-C4)-alkoksi; ili 12) monocikličan ili bicikličan heteroaril koji ima jedan ili dva različita heteroatoma prstena iz grupe koja obuhvata kiseonik, sumpor i azot; ili 13) -S(0)m-fenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (C,-C,,)-alkil, (CrC.,)-alkoksi i trifluorometil- ili 14) ~S(0)m-(CrC4)-alkil;
R(2) je vodonik, (CrC6)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, ali nije vodonik ako je Z kiseonik;
ostaci R(3) i R(4), koji su međusobno nezavisni i mogu biti identični ili različiti, su fenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (C,-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil, ili vodonik ili (C1-C4)-alkil;
ostaci R(5), koji su svi međusobno nezavisni i mogu biti identični ili različiti, su vodonik ili (C-C3)-alkil;
m je 0, 1 ili 2;
nje 1, 2, 3 ili 4;
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u različitim odnosima i njihove fiziološki podnošljive soli,
gde su jedinjenja formule I isključena, gde je istovremeno, X kiseonik, Z je NH, R(1) je halogen, (C-CO-alkil ili -CKCVC^-alkil i R(2) je (C2-C6)-alkil ili (C5-C7)-cikloalkil.
Ako se grupe, ostaci, supstituenti ili promenljive mogu pojaviti nekoliko puta u jedinjenjima iz formule I, oni svi nezavisno jedan od drugoga mogu imati navedena značenja i mogu biti u svakom slučaju identični ili različiti.
Termin alkil označava prav lanac ili granate zasićene ugljovodonične ostatke. Ovo se takođe odnosi na ostatke koji su izvedeni od na primer, alkoksi, alkoksikarbonil ili ostatak -S(0)„,-alkil. Primeri alkil ostataka su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, 1-metilbutil, izopentil, neopentil, terc-pentil, n-heksil ili izoheksil. Primeri za alkoksi su metoksi, etoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, terc-butoksi itd. Isto važi i za suspstituisane alkil ostatke, na primer fenil-alkil- ostatke, ili za dvovalentne alkil ostatke (alkandiil ostaci), kod kojih se supstituenti ili veze preko kojih su ostaci vezani za susedne grupe mogu nalaziti u bilo kojoj željenoj poziciji. Primeri alkil ostataka ovog tipa koji su vezani za dve susedne grupe i koji, između ostalog, mogu predstavljati grupu Y, su -CH2-, -CH(CH3)-, - CH, -CH2-, -CH(CH3)-CH,-, - CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2- ili -CH2-CH2-CHrCH2-,
Alkenil ili alkinil označavaju prav lanac ili granat, mono- ili polinezasićene ugljovodonične ostatke, kod kojih se dvogube i/ili trogube veze mogu nalaziti u bilo kojim željenim pozicijama. Poželjno, ostaci alkenil ili alkinil sadrže jednu dvogubu vezu ili jednu trogubu vezu. Primeri za alkenil ili alkinil su vinil, prop-2-enil (alil), prop-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 3-metilbut-2-enil, pent-2,4-dienil, etinil, prop-2-inil (propargil), prop-1-inil, but-2-inil i but-3-inil. Kod supstituisanih alkenil ostataka i alkinil ostataka supstituenti se mogu nalaziti u bilo kojim poželjnim položajima.
Primeri cikloalkil ostataka su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.
Halogen je fluor, hlor, brom ili jod, poželjno hlor ili fluor.
Kod supstituisanih fenil ostataka supstituenti se mogu nalaziti u bilo kojim željenim položajima. Kod monosupstituisanih fenil ostataka suspstituent se može nalaziti u 2-poziciji, 3-poziciji ili 4-poziciji. Kod disupstituisanih fenil ostataka supstituenti se mogu nalaziti u 2,3-poziciji, 2,4-poziciji, 2,5-poziciji. 2,6-poziciji. 3,4-poziciji, 3,5-poziciji. Ako fenil ostatak nosi tri supstituenta oni se mogu nalaziti u 2,3,4-poziciji, 2,3,5-poziciji, 2,3,6-poziciji, 2,4,5-poziciji, 2,4,6-poziciji ili 3,4,5-poziciji. Ako fenil ostatak nosi dodatni fenil ostatak kao supstituent ovaj drugi fenil ostatak može takođe biti nesupstituisan ili može biti supstituisan supstituentima koji su dati za prvi fenil ostatak (osim fenil ostatka).
Heteroaril je označen kao značajni ostaci sistema monocikličnih ili bicikličnih aromatičnih prstenova, koji u slučaju monocikličnih sistema ima 5-člani prsten ili 6-člani prsten i u slučaju bicikličnih sistema ima dva fuzionisana 5-ćlana prstena, 6-člani prsten fuzionisan sa 5-članim prstenom ili dva fuzionisana 6-člana prstena. Heteroaril ostaci se mogu shvatiti kao ostaci izvedeni od ciklopentadienila, fenila, pentalenila, indenila ili naftila zamenom jedne ili dve CH grupe i/ili CH2grupe sa S, O, N, NH (ili N atom koji nosi supstituent kao što je, na primer, N-CHi), gde je sistem aromatičnog prstena zadržan ili je sistem aromatičnog prstena formiran. Kao dodatak jednom ili dva heteroatoma prstena, oni sadrže tri do devet atoma ugljenika prstena. Primeri heteroarila su, posebno, furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, 1,3-oksazolil,1,2-oksazolil, 1,3-tiazolil, 1,2-tiazolil. piridil, pirazinil, pirimidil. piridazinil, indolil, benzofuranil, hinolil, izohinolil ili benzopiranil. Heteroaril ostatak može biti vezan preko bilo kog pogodnog atoma ugljenika. Na primer, tienil ostatak može biti prisutan kao 2-tienil ostatak ili 3-tienil ostatak, furil ostatak kao 2-furil ostatak ili 3-furil ostatak, piridil ostatak kao 2-piridil ostatak, 3-piridil ostatak ili 4-piridil ostatak. Ostatak koji je izveden od 1,3-tiazola ili od imidazola može biti vezan preko 2-pozicije. 4-pozicije ili 5-pozicije. Pogodni azotovi heterociklićni prstenovi mogu takođe biti prisutni kao N-oksidi ili kao kvaternerne soli koje imaju anjon izveden od fiziološki podnošljive kiseline kao što je suprotno naelektrisani jon. Piridil ostaci mogu biti prisutni, na primer, kao piridin N-oksidi.
Ako su dva atoma kiseonika prstena prisutna u zasićenom 4-članom do 7-članom heterocikličnom prstenu koji sadrži jedan ili dva atoma kiseonika kao heteroatome prstena, oni nisu direktno vezani jedan za drugi, ali najmanje jedan atom ugljenika prstena se nalazi između njih. Primeri zasićenih 4-članih do 7-članih heterocikličnih prstenova koji sadrže jedan ili dva atoma kiseonika kao heteroatome prstena su oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, oksepan, 1,3-dioksan ili 1,4-dioksan. Poželjni heterociklićni prstenovi su oni koji sadrže jedan atom kiseonika u prstenu. Posebno poželjni heterociklićni prstenovi su tetrahidrofuran i tetrahidropiran. Zasićeni heterociklićni prstenovu sa kiseonikom mogu biti vezani preko bilo kog atoma ugljenika prstena, oksetan, na primer, preko 2-pozicije ili 3-pozicije, tetrahidrofuran preko 2-pozicije ili 3-pozicije, tetrahidropiran preko 2-pozicije. 3-pozicije ili 4-pozicije, 1,3-dioksolan preko 2-pozicije ili 4-pozicije. Tetrahidrofuran i tetrahidropiran su poželjno vezani preko pozicije 2.
Dati pronalazak obuhvata sve stereoizomerne oblike jedinjenja formule I. Asimetrični centri prisutni u jedinjenjima formule I mogu svi nezavisno jedan od drugoga da imaju S konfiguraciju ili R konfiguraciju ili jedinjenja mogu biti prisutna kao R/S smeša u odnosu na bilo koji od asimetričnih centara. Pronalazak obuhvata sve moguće enantiomere i diastereoizomere, kao i smeše enantiomera i/ili diastereoizomera, u svim odnosima. Enantiomeri, na primer su takav predmet pronalaska u enantiomerno čistom obliku, oba kao levogirni i kao dekstrogirni antipodi, u obliku racemata i u obliku smeša enantiomera u svim odnosima. U prisustvu cis/trans izomerizma (ili E/Z izomerizma), i cis oblik i trans oblik i smeše ovih oblika u svim odnosima su predmet pronalaska. Priprema individualnih stereoizomera se može izvesti, ako se želi, odvajanjem smeše na osnovu uobičajenih postupaka, na primer hromatografijom ili kristalizacijom, ili korišćenjem stereohemijski jednoobraznih početnih supstanci u sintezi ili stereoselektivnim reakcijama. Ukoliko je podesno, derivatizacija ili formiranje soli se može izvesti pre odvajanja stereoizomera. Odvajanje stereoizomerne smeše se može izvesti na stadij u mu jedinjenja iz formule I ili na stadijumu intermedijera kroz sintezu. Pronalazak takođe obuhvata sve tautomerne oblike jedinjenja iz formule I.
Fiziološki podnošljive soli jedinjenja iz formule I su, posebno, netoksične soli ili soli koje se mogu farmaceutski upotrebljavati. One mogu da sadrže komponente neorganskih ili organskih soli. Takve soli se mogu pripremiti, na primer, od jedinjenja iz formule I koja sadrže jednu ili više kiselinskih grupa i netoksičnih neorganskih ili organskih baza. Moguće baze su, na primer, odgovarajuća jedinjenja alkalnih metala ili jedinjenja zemnoalkalnih metala, kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, ili amonijak ili organska amino jedinjenja ili kvaternarni amonijum hidroksidi. Reakcije jedinjenja iz formule I sa bazama za pripremu soli se generalno izvodeurastvaraču ili razblaživaču na osnovu uobičajenih postupaka. Na račun fiziološke i hemijske stabilnosti, pogodne soli su, u prisustvu kiselinskih grupa, u mnogim slučajevima natrijumove, kalijumove, magnezijumove ili kalcijumove soli ili amonijačne soli koje mogu da nose jedan ili više organskih ostataka na azotu. Obrazovanje soli na azotovom atomu benzensulfonamidne grupe vodi do jedinjenja iz formule II
Gde A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y i Z imaju značenja data iznad i katjon M, na primer, je jon alkalnog metala ili ekvivalent jona zemnoalkalnog metala, na primer jon natrijuma, kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma, ili nesupstituisani jon amonijaka ili jon amonijaka koji ima jedan ili više organskih ostataka. Jon amonijaka koji je M može biti takođe, na primer, katjon koji je dobijen od amino kiseline protonocijom, posebno bazne amino kiseline kao što je, na primer, lizin ili arginin.
Jedinjenja iz formule I koja sadrže jednu ili više baznih, odnosno onih koje je moguće protonovati, grupa mogu biti prisutna u obliku njihovih kiselih soli sa fiziološki podnošljivim neorganskim ili organskim kiselinama i upotrebljavaju se na osnovu pronalaska, na primer, kao soli sa hlorovodonikom, fosfornom kiselinom, sumpornom kiselinom ili organskim karboksilnim kiselinama ili sulfokiselinom kao što je, na primer, p-toluensulfokiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, benzojeva kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina itd. Kisele soli se takođe mogu dobiti od jedinjenja iz formule I uobičajenim postupcima koji su poznati stručnima u metodologiji, na primer kombinovanjem sa organskom ili neorganskom kiselinom u rastvaraču ili razblaživaču. Ako jedinjenja iz formule I istovremeno sadrže kiselinske i bazne grupe u molekulu, dati pronalazak takođe obuhvata, kao dodatak opisanim oblicima soli, unutrašnje soli ili betaine (amfoterni joni). Ovaj pronalazak takođe obuhvata sve soli jedinjenja iz formule I koje, zbog niske fiziološke tolerantnosti, nisu direktno pogodne za korišćenje u farmaciji, ali su pogodne, na primer, kao intermedijeri za hemijske reakcije ili za pripremanje fiziološki podnošljivih soli, na primer razmenom anjona ili razmenom katjona.
Dati pronalazak dalje obuhvata sve solvate jedinjenja formule I, na primer hidrate ili proizvode pripajanja sa alkoholima i takođe i derivate jedinjenja formule I kao što su, na primer, estri i amidi kiselih grupa i profarmaci i aktivni metaboliti jedinjenja formule I.
U jedinjenjima formule I, X je poželjno kiseonik ili sumpor. Posebno poželjna grupa jedinjenja je formirana od onih jedinjenja kod kojih je X sumpor i Z je NH. U jedinjenjima formule I kod kojih je Z kiseonik, X je posebno poželjno kiseonik. Posebno poželjna grupa jedinjenja formule I je takođe formirana od onih jedinjenja kod kojih je X kiseonik i istovremeno, R(4) je vodonik ili (C,-CJ-alkil, gde je u veoma poželjnoj podgrupi ovih jedinjenja R(2) metil.
Y je poželjno ostatak -(CR(5)2)n- gde su ostaci R(5) vodonik ili metil, posebno poželjno vodonik, n je poželjno 2 ili 3, posebno poželjno 2. Specijalno poželjna grupa Y je grupa -CH2-CH2-.
Z je poželjno NH, poželjna jedinjenja formule I su derivati benzensulfonamida iz formule la,
gde A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X i Y imaju značenja data iznad, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u svim odnosima i njihovim fiziološki podnošljivim solima. Posebno poželjna jedinjenja iz formule la su ona jedinjenja gde je X kiseonik ili sumpor, odnosno jedinjenja koja su derivati benzensulfoniluree ili derivati benzensulfoniltiouree.
Ostaci A(1), A(2) i A(3) se mogu nalaziti u bilo kojim željenim položajima u fenil prstenu za koji su vezani, kao što je uopšteno objašnjeno u prethodnom tekstu u odnosu na supstituente u fenil ostacima. Ako je jedan od ostataka A(1), A(2) i A(3) vodonik i druga dva označavaju nešto drugo, a ne vodonik, dva ostatka različita od vodonika su poželjno u poziciji 2,4. Pozicije u fenil ostatku za koji nijedan od ostataka A(1), A(2) i A(3) nije vezan nose atome vodonika. Poželjno, jedan od ostataka A(1), A(2) i A(3) je vodonik i druga dva su identična ili različita ostatka iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen, (C,-C4)-alkil, (C,-C4)-alkoksi, metilendioksi, formil i trifluorometil, fenil ostatak koji nosi ostatke A(1), A(2) i A(3) je poželjno nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta. Posebno poželjno, jedan od ostataka A(1), A(2) i A(3) je vodonik, jedan od ostataka A(1), A(2) i A(3) je vodonik, halogen, (C,-C4)-alkil, (C,-C4)-alkoksi, metilendioksi, formil ili trifluorometil i jedan od ostataka A(1), A(2) i A(3) je halogen, (CrC)-alkil, (CrC4)-alkoksi, metilendioksi, formil ili trifluorometil, odnosno fenil ostatak koji nosi ostatke A(1), A(2) i A(3) je što je posebno poželjno supstituisani fenil ostatak koji nosi jedan ili dva identična ili različita supstituenta. Ukoliko ostaci A(1), A(2) i A(3) označavaju nešto drugo, a ne vodonik, oni su poželjno identični ili različiti ostaci iz grupe koja obuhvata halogen, (0,-0,)-alkil, (C,-C4)-alkoksi, metilendioksi i trifluorometil, posebno identični ili različiti ostaci iz grupe koja obuhvata halogen, (C,-C4)-alkil, (CrC4)-alkoksi i trifluorometil. Posebno poželjno, ostaci A(1), A(2) i A(3) su identični ili različiti ostaci iz grupe koja obuhvata vodonik, metil, metoksi, etoksi, fluor, hlor i trifluorometil. U posebno poželjnom obliku fenil ostatak koji nosi ostatke A(1), A(2) i A(3) je supstituisan fenil ostatak koji nosi jedan ili dva identična ili različita supstituenta izgrupe koja obuhvata metil, metoksi, etoksi, fluor, hlor i trifluorometil. Još je poželjnije ako je fenil ostatak koji nosi ostatke A(1), A(2) i A(3) 2,4-dimetoksifenil ostatak.
Ostatak (C,-C,,)-alkil koji predstavlja R(1) je poželjno jedan od ostataka metil, etil i izopropil. Ostatak -0-(C,-C4)-alkil koji predstavlja R(1) je poželjno jedan od ostataka metoksi ili etoksi, posebno metoksi.
U ostatku -0-(C,-C4)-alkil-E(1)- (CrC4)-alkil-D(1) koji predstavlja R(1), grupe E(1), E(2) i E(3), koje mogu ovde biti prisutne, su poželjno kiseonik. D(1) je poželjno vodonik. Ako D(1) označava nešto drugo, a ne vodonik, D(2) je poželjno vodonik. Poželjna značenja ostataka -O-(C,-C4)-alkil-E(1)- (CrC4)-alkil-D(1) su -O^CVC^-alkil-O-^-C^-alkil i -0-(C1-C4)-alkil-0-(C1-C4)-alkil-0-(C,-C4)-alkil, posebno poželjno značenje je -0-(C1-C4)-alkil-0-(C,-C4)-alkil. Posebno poželjna značenja ostatka -0-(CrC4)-alkil-E(1)- (C1-04)-a!kil-D( 1) su 2-metoksietoksi i 2-(2-metoksietoksijetoksi-, posebno 2-metoksietoksi-.
Ostatak -0-(C1-C4)-alkil koji predstavlja R(1) koji je supstituisan sa ostatkom heterocikličnog prstena sa kiseonikom, je poželjno jedan od ostataka tetrahidrofuran-2-ilmetoksi i tetrahidropiran-2-ilmetoksi. Ostatak -0-(C?-C4)alkenil koji predstavlja R(1) je poželjno aliloksi. Ostatak —0-(C1-C.,)-alkil-fenil koji predstavlja R(1) je poželjno benziloksi. Ostatak -O-fenil- koji predstavlja R(1) je poželjno nesupstituisan ili monosupstituisan fenoksi, posebno poželjno nesupstituisan fenoksi ili fenoksi supstituisan u poziciji 4, posebno nesupstituisan fenoksi, 4-metilenfenoksi, 4-metoksifenoksi, 4-fluorofenoksi ili 4-trifluorometilfenoksi. Halogen koji predstavlja R(1) je poželjno brom ili jod.
Fenil ostatak koji predstavlja R(1) je poželjno nesupstituisan ili monosupstituisan fenil, posebno poželjno nesupstituisani fenil ili fenil supstituisan na poziciji 4, posebno nesupstituisan fenil, 4-metiifenil, 4-metoksifenil, 4-fluorofenil ili 4-trifluorometilfenil, posebno nesupstituisan fenil. Ostatak (C2~C5)-alkenil koji predstavlja R(1) je poželjno alil. Ostatak (C2-C5)-alkinil koji predstavlja R(1) je poželjno etinil. Heteroaril ostatak koji predstavlja R(1) poželjno sadrži jedan heteroatom i poželjno je monocikličan ostatak, posebno poželjno piridil ostatak, tienil ostatak ili furil ostatak, posebno jedan od ostataka 2-piridil, 3-piridil, 2-tienil i 2-furil, posebno 2-furil.
Ostatak -S(0)m-fenil koji predstavlja R(1) je poželjno nesupstituisan ili monosupstituisan -S(0)m-fenil, posebno poželjno nesupstituisan -S(0)m-fenil, posebno nesupstituisani ostatak -S-fenil. Ostatak -S(0)rn-(C,-Ć4)-alkil koji je R(1) je poželjno -S(0)m-metil, posebno -S-metil.
m je poželjno 0 ili 2, posebno poželjno 0.
R(1) je poželjno
1) metil, etil ili izopropil; ili
2) metoksi ili etoksi; ili
3) 2-metoksietoksi; ili
4) tetrahidrofuran-2-ilmetoksi ili tetrahidropiran-2-ilmetoksi; ili
5) aliloksi; ili
6) benziloksi; ili
7) fenoksi, 4-metilfenoksi, 4-metoksifenoksi, 4-fluorofenoksi ili 4-trifluorometilfenoksi; ili
8) brom ili jod; ili
9) fenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 4-fluorofenil ili 4-trifluorometilfenil; ili
10) alil; ili
11) etinil; ili
12) piridil, furil ili tienil; ili
13) —S-fenil; ili
14) -S-metil.
Posebno poželjno, R(1) je jedan od ostataka koji je pomenut u opštoj ili poželjnoj definiciji za R(1) koji su vezani za benzenov prsten koji nosi grupu R(1) preko atoma kiseonika, ili opciono supstituisan fenil ostatak ili heteroaril ostatak. Veoma poželjno, R(1) je jedan od ostataka metoksi, 2-metoksietoksi-, tetrahidrofuran-2-ilmetoksi, tetrahidropiran-2-ilmetoksi-, aliloksi. benziloksi i fenoksi, posebno poželjan jedan od ostataka metoksi i 2-metoksietoksi.
Ako je Z NH, R(2) je poželjno vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil, posebno poželjno vodonik, metil, etil, izopropil ili cikloheksil. Grupa veoma poželjnih jedinjenja formule I gde je Z NH, je formirana od jedinjenja gde je R(2) vodonik ili metil, druga grupa je formirana od jedinjenja gde je R(2) metil, etil, izopropil ili cikloheksil. Ako je Z kiseonik, R(2) je poželjno (C,-C4)-alkil. Posebno poželjno značenje R(2) je metil.
R(3) je poželjno vodonik, metil ili nesupstituisani fenil, posebno poželjno vodonik. R(4) je poželjno vodonik.
Poželjna jedinjenja formule I su ona kod kojih jedan ili više ostataka koji se ovde nalaze imaju poželjna značenja, gde su sve kombinacije ili poželjne definicije supstituenta predmet datog pronalaska. Takođe u odnosu na sva poželjna jedinjenja formule I, dati pronalazak obuhvata sve njihove stereoizomerne oblike i njihove smeše u svim odnosima i njihove fiziološki podnošljive soli. Takođe od poželjnih jedinjenja koja su predmet datog pronalaska per se, ta jedinjenja su isključena ako su isključena iznad iz opšte defnicije jedinjenja formule I pravnim dokumentom.
Prema tome, na primer, grupa poželjnih jedinjenja je formirana od onih jedinjenja formule I gde je Z NH, X je sumpor i R(2) je metil i ostali ostaci imaju opšta ili poželjna značenja naznačena iznad, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u svim odnosima i njihove fiziološki podnošljive soli.
Grupa poželjnih jedinjenja je takođe formirana od onih jedinjenja iz formule I, gde Yje -CH2-CH2-;
jedan od ovih ostataka A(1), A(2) i A(3) je vodonik, a ostala dva su identični ili različiti ostaci iz grupe koja obuhvata vodonik, metil, metoksi, etoksi, fluor, hlor i trifluorometil;
R(2) je metil, etil, izopropil ili cikloheksil;
R(3) i R(4) su vodonik;
i R(1), X i Z imaju opšta ili poželjna značenja naznačena iznad, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u svim odnosima i njihovim fiziološki podnošljivim solima. Posebno poželjne podgrupe ovih jedinjenja su formirane od jedinjenja iz formule I gde je Z NH i/ili X je sumpor. Veoma poželjna podgrupa je formirana od jedinjenja iz formule I gde je R(2) metil.
Grupa posebno poželjnih jedinjenja je formirana, na primer, od jedinjenja iz formule lb
gde je
X kiseonik ili sumpor;
R(1) je metoksi, 2-metoksietoksi-, tetrahidrofuran-2-ilmetoksi-, tetrahidropiran-2-ilmetoksi-aliloksi, benziloksi ili fenoksi;
R(2) je metil, etil. izopropil ili cikloheksil;
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u svim odnosima i njihovim fiziološki podnošljivim solima. Poželjno značenje R(2) u jedinjenjima formule lb je metil. Poželjno, ostatak X u jedinjenjima formule lb je sumpor. Grupa veoma poželjnih jedinjenja je tako formirana od jedinjenja iz formule lb gde je X sumpor;
R(1) je metoksi, 2-metoksietoksi-, tetrahidrofuran-2-ilmetoksi-, tetrahidropiran-2-ilmetoksi-, aliloksi, benziloksi ili fenoksi;
R(2) je metil, etil, izopropil ili cikloheksil;
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u svim odnosima i njihovim fiziološki podnošljivim solima, gde je takođe u tim jedinjenjima R(2) poželjno metil.
Dati pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremanje jedinjenja formule I koja su objašnjena u daljem tekstu i pomoću kojih se dobijaju jedinjenja na osnovu pronalaska.
Jedinjenja formule I gde je X sumpor i Z je NH, benzensulfoniltiouree formule Ic
gde se A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) i Y koji imaju gorenavedena značenja mogu pripremiti, na primer, reakcijom benzensulfonamida formule III gde A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) i Y imaju gorenavedena značenja, u inertnom rastvaraču ili razblaživaču sa bazom i sa R(2)-supstituisanim izotiocijanatom formule IV gde R(2) ima značenja data iznad. Pogodne baze su, na primer, hidroksidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, njihovi hidridi, amidi ili alkoksidi, kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, kalcijum hidrid, natrijum amid, kalijum amid, natrijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid, ili kvaternarni amonijum hidroksidi. Reakcija jedinjenja formule III sa bazom se prvo može izvesti u odvojenom koraku i dobijena je so na početku iz formule V
Gde A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) i Y imaju gorenavedena značenja i M<1>je jon alkalnog metala, na primer natrijuma ili kalijuma, ili ekvivalent jona zemnoalkalnog metala, na primer magnezijuma ili kalcijuma, ili amonijum jon koji je inertan pod reakcionim uslovima, na primer kvaternerni amonijum jon, i koji može, ako se to želi, da bude posredno izolovan. So iz formule V se, međutim, povoljno može proizvesti in situ od jedinjenja iz formule III i može reagovati direktno sa izotiocijanatom iz formule IV. Pogodni inertni rastvarači za reakciju su, na primer, etri kao što je tetrahidrofuran (THF), dioksan, etilen glikol dimetil etar (DME) ili diglim, ketoni kao što je acton ili butanon, nitrili kao što je acetonitril, nitro jedinjenja kao što je nitrometan, estri kao što je etil acetat, amidi kao što je dimetilformamid (DMF) ili N-metilpirolidon (NMP), heksametilfosfortriamid (HMPT), sulfoksidi kao što je dimetil sulfoksid (DMSO) ili ugljovodonici kao što je benzen, toluen ili ksileni. Smeše ovih rastvarača su još pogodnije. Reakcija jedinjenja iz formule III i/ili V sa jedinjenjem iz formule IV se uobičajeno izvodi na temperaturama od sobne temperature do 150°C.
Jedinjenja iz formule I gde je X kiseonik i Z je NH, a koja su benzensulfoniluree formule Id
gde A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) i Y imaju gorenavedena značenja, se mogu pripremiti, na primer, reakcijom, analogno sintezi derivata tiouree iz formule Ic opisanim u prethodnom tekstu, benezensulfonamida formule III i/ili njihovih soli iz formule V u inertnom rastvaraču ili razblaživaču sa bazom i sa R(2)-supstituisanim izocijanatom iz formule VI gde R(2) ima značenja data iznad. Gornja objašnjenja za reakciju sa izotiocijanatima se na odgovarajući način primenjuju na reakciju sa izocijanatima. Benzensulfoniluree iz formule id se takođe mogu pripremiti od benzensulfonamida iz formule IIIi/ili njihovih soli iz formule V reakcijom sa R(2)-supstituisanim 2,2,2-trihloroacetamidima iz formule VII
gde R(2) ima značenja data iznad, u prisustvu baze u inertnom rastvaraču koji ima visoku tačku ključanja kao što je, na primer, DMSO.
Benzensulfoniluree iz formule Id se takođe mogu pripremiti od odgovarajućih benzensulfoniltiourea iz formule Ic reakcijom konverzije (desulfurizacija). Zamena atoma sumpora u tiourea grupi jedinjenja formule Ic sa atomom kiseonika se može izvesti, na primer, uz pomoć oksida ili soli teških metala ili korišćenjem oksidanata kao što je vodonik peroksid, natrijum peroksid ili azotasta kiselina.
Benzensulfoniluree i -tiouree formule Id i Ic se takođe mogu pripremiti reakcijom amina formule R(2)-NH2sa benzensulfonil izocijanatima i izotiocijanatima formule VIII
gde A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) i Y imaju gorepomenuta značenja i X je kiseonik ili sumpor. Sulfonil izocijanati formule VIII (X = kiseonik) se mogu dobiti od benzensulfonamida formule III na osnovu uobičajenih postupaka, na primer korišćenjem fozgena. Sulfonil izotiocijanati formule VIII (X = sumpor) se mogu pripremiti reakcijom sulfonamida formule III sa hidroksidima alkalnih metala i ugljendisulfidom u organskom rastavraču kao što je DMF, DMSO ili NMP. So koja ima dva atoma alkalnog metala sulfonilditiokarbaminske kiseline dobijena u ovom slučaju može da reaguje u inertnom rastvaraču sa malim viškom fozgena ili zamene fozgena kao što je trifozgen ili sa estrom hlormravlje kiseline (2 ekvivalenta) ili sa tionil hloridom. Rastvor sulfonil izo(tio)cijanata formule VIII direktno da reaguje sa odgovarajućim supstituisanim aminom formule R(2)-NH2ili, ako treba pripremiti jedinjenja formule I gde je R(2) vodonik, sa amonijakom. Analogno tome, počevši sa benzensulfonil izo(tio)cijanatima formule VIII, dodavanjem alkohola formule R(2)-OH, jedinjenja formule I se mogu pripremiti gde je Z kiseonik, odnosno derivati benzensulfoniluretana formule le
gde A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) i Y imaju gorenavedena značenja, ali kao što je pomenuto R(2) nije vodonik i X je kiseonik ili sumpor. Jedinjenja formule le se takođe mogu pripremiti, na primer reakcijom, analogno sintezi koja je opisana u prethodnom tekstu, benzensulfonamida formule III i/ili njihovih soli formule V u inertnom rastvaraču, na primer etru sa visokom tačkom ključanja, sa reaktivnim derivatima ugljene kiseline, na primer sa estrima hlormravlje kiseline formule CI-CO-OR(2) ili dietrima pirougljene kiseline formule (R(2)0-C(=0))20. Počevši od jedinjenja formule le gde je X kiseonik, jedinjenja formule Id je moguće dobiti delovanjem odgovarajućeg amina formule R(2)-NH2u inertnom rastvaraču koji ima visoku tačku ključanja, na primer toluen, na temperaturama do tačke ključanja dotičnog rastvarača.
Jedinjenja formule I gde je X cijanoimino grupa =N-CN je moguće dobiti, na primer, reakcijom difenil N-cijanoiminokarbonata formule NC-N=C(0-C6H5)2sa benzensulfonamidom formule III i/ili njegovom soli formule V u prisustvu baze i zatim tretiranjem N-cijano-O-fenilbenzensulfonilizouree koja je dobijena kao intermedijer sa aminom formule R(2)-NH2.
Benzensulfonamidi formule III kao početna jedinjenja za gorepomenute postupke za sintezu benzensulfonil(tio)uree formule I se mogu pripremiti analogno poznatim postupcima kao što su oni opisani u literaturi, na primer u standardnim radovima kao što su Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistrv], Georg Thieme Verlag, Stuttgart i Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York i takođe u dokumentima patenata naznačenim u prethodnom tekstu, ako je pogodno sa odgovarajućom adaptacijom uslova reakcije što je poznato stručnjacima. Mogu se iskoristiti sintetičke varijante koje su poznate per se, ali nisu ovde detaljnije pomenute. U sintezama takođe može biti pogodno da se privremeno blokiraju funkcionalne grupe, koje bi reagovale na neželjeni način ili bi omogućili sporedne reakcije, sa zaštitnim grupama, ili da se one iskoriste u obliku prekursorskih grupa koje bi se kasnije konvertovane u željene grupe. Strategije ovog tipa su poznate stručnjacima. Početne supstance se, ako se želi, takođe mogu formirati in situ na takav način da nisu izolovane iz reakcione smeše nego trenutno reaguju dalje.
Prema tome, na primer, p-supstituisani derivati benzena formule IX
gde Y ima gorepomenuta značenja i R(0), na primer, je (C1-C4)-atkil, ((VG^-alkoksi, brom ili nitro, mogu da reaguju sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline u prisustvu piridina u inertnom rastvaraču kao što je THF da bi se dobila jedinjenja formule X
gde Y i R(0) imaju značenja data iznad.
Počevši od jedinjenja formule X gde je R(0) nitro, moguće je sredstvima redukcije nitro grupe korišćenjem reduktanta kao što je, na primer, SnCI2x 2 H20 u inertnom rastvaraču kao što je etil acetat, diazotiranje dobijene amino grupe i sledeće reakcije intermedijernog diazo jedinjenja u postupku poznatom per se, kao što je opisano, na primer, u Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, na primer reakcijom sa kalijum jodidom za preparaciju jodo jedinjenja, da bi se dobila odgovarajuća p-halo-supstituisana jedinjenja formule XI
gde Y ima značenja data iznad i Hal je halogen.
Jedinjenja formule XI i jedinjenja formule X gde R(0) je (C,-C4)-alkil, (C,-C4)-alkoksi ili brom, kojisu zajednički označeni kao jedinjenja formule XII
gde Y ima značenja data iznad i R(1a) je (CrCJ-alkil, (C1-C4)-alkoksi ili halogen, se mogu konvertovati, na način poznat per se, u benzensulfonamide formule XIII
gde Y i R(1a) imaju značenja koja su već pomenuta. Sulfonamidi formule XIII se mogu pripremiti od jedinjenja formule XII u jednom, dva ili više koraka. Posebno poželjni su postupci gde su acilamini formule XII prvo konvertovani u 2,5-supstituisane benzensulfonske kiseline ili njihove derivate kao što su, na primer, sulfonil halogenidi, elekrofilnim reagensima u prisustvu ili odsustvu inertnih rastvarača na temperaturama -20°C do 120°C, poželjno 0°C do 100°C. Za ovo, moguće je da se izvede, na primer, sulfonacija sa sumpornim kiselinama ili oleumom, halosulfonacijama sa halosulfonskim kiselinama kao što je hlorosulfonska kiselina, reakcije sa sulfuri! halogenidima u prisustvu anhidrovanih metal halogenida, ili reakcije sa tionil halogenidima u prisustvu anhidrovanih metal halogenida sa narednim oksidacijama koje su izvedene na poznati način da bi se dobili sulfonil hloridi. Ako su sulfokiseline primarni reakcioni proizvodi, one se mogu konvertovati u halogenide sulfonil kiselina direktno na način poznat per se pomoću kiselih halogenida, kao što su, na primer, fosforni trihalogenidi, fosforni pentahalogenidi, tionil halogenidi ili oksalilhalogenidi, ili polse tretiranja sa aminima kao što su, na primer, trietilamin ili piridin, ili hidroksidi alkalnih metala ili halogenidi zemnoalakalnih metala ili reagensi koji formiraju ova bazna jedinjenja in situ. Derivati sulfokiseline su konvertovani u sulfonamide formule XIII na način koji je poznat iz literature. Poželjno, hloridi sulfokiseline su reagovali sa vodenim rastvorom amonijaka u inertnom rastvaraču kao što je, na primer, aceton na temperaturama od 0°C do 100°C.
Za pripremu jedinjenja formule I gde je R(1) (C1-C4)-alkil, (CrC4)-alkoksi ili halogen, jedinjenja formule XIII se mogu konvertovati tretmanom sa kiselinom kao što je, na primer, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina, ako je pogodno uz dodavanje polarnog organskog rastvarača kao što je metanol ili etanol, na temperaturama od 0°C do tačke ključanja rastvarača, u jedinjenja formule XIV gde je R(1a) (C1-C4)-alkil, (CrC4)-alkoksi ili halogen i Y ima značenja data iznad. Za pripremanje jedinjenja formule I gde R(1) označava ostale gorepomenute ostatke, sulfonamidna grupa u odgovarajućim jedinjenjima formule XIII može prvo biti privremeno zaštićena konverzijom u N-(N,N-dimetilaminometilen)sulfonamid grupu. Na primer, počevši od jedinjenja formule XIII, dimetilaminometilen jedinjenja formule XV
gde Y ima značenja koja su već pomenuta i R(1b) je (CrC4)-alkoksi, brom ili jod, se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule XIII, na primer, sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom ili reakcijom sa N,N-dimetilformamidom u prisustvu dehidrirajućih agenasa kao što je tionil hlorid, fosforoksihlorid ili fosforpentahlorid.
Jedinjenja formule XV gde je R(1b) (C,-C4)-alkoksi se zatim mogu konvertovati cepanjem etrom u fenole formule XVI gde je Y definisan iznad. Cepanje etrom je izvedeno, na primer, tretiranjem metoksi jedinjenja formule XV sa kiselinama ili sa Levvis kiselinama kao što je bortrifluorid, bortrihlorid, bortribromid ili aluminijumtrihlorid ili njihovi eterati, poželjno sa bortribromidom u inertnom rastvaraču kao što je, na primer, metilenhlorid.
Fenoli formule XVI koji su dobijeni se mogu konvertovati u jedinjenja formule XVII
gde Y ima gorepomenuta značenja i R(1c) je jedan od ostataka -0-(C,-C4)-alkil-E(1)- (CrC4)-alkil-D(1), -0-(CrC4)-alkil koji je supstituisan sa heterocikličnim prstenom kiseonika, -0-(C2-C4)-alkenil, -0-(C1-C4)-alkil-fenil ili -O-fenil. Ova konverzija se izvodi O-alkilacijom fenola formule XVI korišćenjem odgovarajuće supstituisanih jedinjenja halogena, na primer jodida ili bromida, ili odgovarajuće supstituisanih estara sulfokiseline kao što su mezilati, tozilati ili trifluorometilsulfonati. Tako, na primer, sa 2-bromoetil metil etrom ili benzil bromidom, jedinjenja formule I su dobijena gde je R(1) 2-metoksietoksi- ili benziloksi. O-alkilacija se uopšteno izvodi u prisustvu baze u inertnom rastvaraču na temperaturama od 0°C do tačke ključanja rastvarača postupcima koji su poznati per se. Pripremanje jedinjenja formule XVII gde je R(1c) -O-fenil je izvedeno sredstvima O-arilacije fenola formule XVI korišćenjem fenilborskih kiselina, na primer fenilborske kiseline ili supstituisanih fenilborskih kiselina kao što je 4-metoksifenilborska kiselina, u prisustvu bakarnog katalizatora, na primer bakar(ll) acetata, na primer analogno reakcijama opisanim u Tetrahedron Lett. 39 (1998), 2937.
Počevši od jedinjenja formule XV gdeje R(1b) brom ili jod, jedinjenja formule XVIII
se mogu dobiti, gde Y ima značenja koja su data i R(1d) je jedan od ostataka (CrC4)-alkil, fenil, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-alkinil, heteroaril, -S(0)m-fenil ili -S(0)ffl-(CrC4)-alkil. Ova konverzija u jedinjenja formule XVIII je izvedena paladijum-katalizovanim Suzuki kuplovanjem sa arilborskim kiselinama, kao što je na primer fenilborska kiselina, 4-metoksifenilborska kiselina ili 4-metiltiofenilborska kiselina, ili heteroarilborske kiseline, na primer tienilborska kiselina, ili sa Stille kuplovanjem sa trialkilstananima. Suzuki kuplovanje je izvedeno u prisustvu paladijum(ll) acetata i trifenilfosfina ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma i baze kao što je, na primer, cezijum karbonat ili kalijum karbonat; odgovarajuće reakcije su opisane u literaturi. Stille kuplovanje je izvedeno analogno postupcima iz literature korišćenjem bis(trifenilfosfln)paladijum(ll) hlorida kao
katalizatora. Pripremanje pogodnih stanana je opisano, na primer, u Tetrahedron 49 (1993), 3325. Pripremanje jedinjenja formule XVIII gde je R(1d) alkil je izvedeno Pd(0)-katalizovanim Nikishi-Kumkada kuplovanje jedinjenja formule XV gde je R(1b) jod sa odgovarajućim organocink derivatom u prisustvu 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena, paladijum(ll) acetata i bakar(l) jodida kao katlizatorima u inertnom rastvaraču; odgovarajuća kuplovanja su opisana, na primer, u Svnlett 1996, 473.
Jedinjenja formule XVIII gdeje R(1d) -S-(C,-C4)-alkil se mogu pripremiti analogno postupcima iz literature bakar(l) jodid-katalizovanom reakcijom nukleofilne supstitucije od jedinjenja formule XV gde je R(1b) jod, korišćenjem natrijumove soli odgovarajućeg merkaptana. Tioetarska grupa tako uvedena i takođe tioetarska grupa u drugoj poziciji molekula formule I, se mogu oksidovati do sulfoksid grupe ili do sulfon grupe standardnim postupcima, na primer korišćenjem per-kiseline kao što je m-hlorperbenzoeva kiselina.
Sledeće uklanjanje dimetilaminometilen grupe i/ili funkcionisanje trifluoroacetil grupe kao sulfonamid zaštitne grupe ili amino zaštitne grupe, respektivno, od jedinjenja formula XVII i XVIII zatim vodi do odgovarajućih jedinjenja koja imaju H2N-Y grupu i H2N-S02grupu koje su predstavljene zajedno sa jedinjenjima formule XIV formulom XIX
gde Y i R(1) imaju značenja data iznad za formulu I. Ovo uklanjanje zaštitnih grupa se može izvesti ili pod baznim ili pod kiselim uslovima. Poželjno, izvodi se tertiranjem jedinjenja formula XVII i XVIII u pogodnom rastvaraču, na primer, alkoholu, sa kiselinama kao što je, na primer, hlorovodonična kiselina.
Benzensulfonamidi formule XIX zatim reaguju sa derivatima cimetne kiseline da bi se dobili cinamoilaminoalkil-supstituisani benzensulfonamidi formule III. Uopšteno, ova alkilacija je izvedena prvo konvertovanjem odgovarajuće cimetne kiseline u reaktivan derivat, na primer reakcijom cimetne kiseline sa karbonilbisimidazolom u inertnom rastvaraču kao što je, na primer, THF, dioksan ili DMF i sledećom reakcijom sa aminom formule XIX, ako je pogodno u prisustvu baze kao što je trietilamin ili piridin. Reaktivni derivati cimetne kiseline koji se mogu upotrebiti, na primer, su takođe halogenidi cimetne kiseline ili anhidridi cimetne kiseline. Reakcije se u ovom slučaju pretežno izvode na temperaturama od 0°C do tačke ključanja izabranog rastvarača, posebno poželjno na sobnoj temperaturi. Acilacija amina formule XIX sa cimetnim kiselinama se takođe može izvesti, na primer, u prisustvu kondenzujućih agenasa kao što je, na primer, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 0-((cijano-(etoksikarbonil)metilen)amino)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TOTU) ili 1-benzotriazoliloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP).
Koraci za pripremu jedinjenja formule I koji su opisani mogu takođe da se izvedu u nekim drugim sekvencama. U zavisnosti od supstituenata koji će se uvesti u individualne korake, jedna ili ostale varijante mogu biti pogodnije. Prema tome, na primer, pripremanje jedinjenja formule III gde je R(1) jedan od ostataka (C1-C4)-alkil>fenil, (C2-C5)-alkenil, (C2-Cs)-alkinil, heteroaril, -S(0)n,-fenil ili -S(0)m-(C,-C4)-alkil, se takođe može izvesti na takav način dajedinjenje formule XIV gde je R(1a) jod ili brom je prvo konvertovano, sredstvima kuplovanja saderivatima cimetne kiseline opisa nim iznad i privremenom zaštitom sulfonamidne grupe, u jedinjenje formule XX gde su A(1), A(2), A(3), R(3), R(4) i Y definisani kao za formulu I i Hal<1>je jod ili brom. Polazeći od jedinjenja formule XX, moguće je Suzuki, Stille ili Nikishi-Kumada kuplovanjima opisanim gore sa odgovarajućim kuplujućim komponentama pomenutim u prethodnom tekstu, dobiti jedinjenja formule XXI
gde A(1), A(2), A(3), R(1d), R(3), R(4) i Y imaju značenja data iznad. Jedinjenja formule XXI se zatim mogu konvertovati u jedinjenja formule III uklanjanjem sulfonamidne zaštitne grupe na osnovu postupaka opisanih u prethodnom tekstu.
Jedinjenja formule I inhibiraju ATP-senzitivne kalijumove kanale i utiču na akcioni potencijal ćelija, posebno ćelija srčanog mišića. Posebno, ona imaju normalizujuće dejstvo na poremećeni akcioni potencijal, kao što je prisutno, na primer, kod ishemija i pogodna su za, na primer, tretiranje i prevenciju poremećaja kardiovaskularnog sistema, posebno aritmija i njihovih sekvela, na primer ventrikularne fibrilacije. Aktivnost jedinjenja formule I se može demonstrirati, na primer, u modelu koji je opisan u daljem tekstu gde je trajanje akcionog potencijala određeno na paprilarnom mišiću zamorčeta.
Pored dejstva na ATP-senzitivne kalijumove kanale u ćeliji srčanog mišića, jedinjenja formule I takođe imaju delovanje na periferni i/ili centralni autonomni nervni sistem. Naročito, ona utiču na ATP-senzitivne kanale vagusnog nervnog sistema i na njega imaju stimulatorno dejstvo, s tim da posebno stimulirajuće delovanje imaju na vagusni nervni sistem srca inhibicijom ATP-senzitivnih kalijumovih kanala u srčanom nervu.
U idealnom slučaju, optimalna kooperacija, prilagođena za specifične situacije, postoji između vagusnog (ili parasimpatičkog) nervog sistema (=depresorni nervni sistem) i simpatičkog nervnog sistema (=stimulirajući nervni sistem). U slučaju bolesti ova kooperacija može biti narušena i može biti prisutna disfunkcija autonomnog nervnog sistema, odnosno može postojati neravnoteža između aktivnosti vagusnog nervnog sistema i aktivnosti simpatičkog nervnog sistema. Simpatovagusna neravnoteža se generalno shvata kao prevelika aktivnost ili hiperfunkcija simpatičkog (= stimulirajućeg) nervnog sistema i/ili oslabljena funkcija ili hipofunkcija vagusnog (= depresornog) nervnog sistema, gde dva dela nervnog sistema mogu uzajamno da utiču jedan na drugi. Posebno, poznato je da hipofunkcija vagusnog sistema može da rezultira u hiperfunkciji simpatičkog sistema. Da bi se izbeglo oštećenje ćelija ili organa tela premašivanjem bioloških ili biohemijskih procesa koji su stimulisani previsokom aktivnošću simpatičkog nervnog sistema, u takvim slučajevima je pokušano da se uravnoteži simpatovagusna neravnoteža, na primer da se povrati normalna vagusna aktivnost tertiranjem vagusne disfunkcije ili hipofunkcije.
Primeri bolesti kod kojih je moguća eliminacija opasne simpatovagusne neravnoteže tretiranjem vagusne disfunkcije su organske bolesti srca, na primer koronarna srčana bolest, srčana insuficijencija i kardiomiopatije. Oštećenja zdravlja koja nastaju kao rezultat neravnoteže autonomnog nervnog sistema kada je disfunkcija povezana za srce su, na primer, slabljenje kontraktilne snage miokarda i fatalne srčane aritmije. Značaj autonomnog nervnog sistema za iznenadnu srčanu smrt kod bolesti srca je opisan, na primer, od strane P.J. Schvvartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after miocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Revievv 1998, 2, 38 -40) ili T. Kinugavva et al. (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dvsfunction and heart failure; Am. J. Phvsiol. 1995, 37, R310 - 316). Eksperimentalna ispitivanja sa elektro stimulacijom srčanog vagus nerva ili stimulirajući analozi vagusnog transmitera acetilholina, na primer karbahola, potvrđuju zaštitno dejstvo vagusne aktivacije protiv fatalnih srčanih aritmija (pogledati, na primer, E. Vanoli et al., Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction; circ. Res. 1991, 68(5), 1471 -81).
Simpatovagusna neravnoteža se takođe može javiti, na primer, kao rezultat poremećaja metabolizma, na primer diabetes mellitus (pogledati, na primer, A.J. Burger et al., Short- and long-term reproducibility of heart rate variabilty in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 1997, 80, 1198 - 1202). Hipofunkcija vagusnog sistema se takođe može privremeno javiti, na primer u slučaju deficijencije kiseonika, na primer deficijencije kiseonika kod srca, što vodi ka smanjenoj sekreciji vagusnih neurotransmitera, na primer acetilholina.
Na račun iznenađujuće sposobnosti jedinjenja formule I da ukloni hipofunkciju vagusnog sistema ili da povrati normalnu vagusnu aktivnost, ova jedinjenja nude efikasnu mogućnost da se smanje, eliminišu ili spreče disfunkcije autonomnog nervnog sistema, posebno u srcu i njihovih posledica kakve su, na primer, pomenute bolesti. Efikasnost jedinjenja formule I u uklanjanju disfunkcije autonomnog nervnog sistema, posebno vagusne disfunkcije srca, se može demonstrirati, na primer, u modelu hloroform-indukovane ventrikularne fibrilacije kod miša što je opisano u daljem tekstu.
Gornja i sledeća tvrđenja koja se odnose na biološko delovanje na ATP-senzitivne kalijumove kanale u srcu i na autonomni nervni sistem i upotrebu jedinjenja formule I se ne primenjuju samo na jedinjenja koja su iznad definisana koja su per se predmet datog pronalaska, već takođe i na jedinjenja formule I kod kojih je istovremeno X kiseonik, Zje NH, R(1) je halogen, (CrC4)-alkil ili
-0-(C,-C,)-alkil i R(2) je (C2-C6)-alkil ili (C5-C7)-cikloalkil i njihove fiziološki podnošljive soli i profarmake, tj. takođe na jedinjenja koja su izuzeta od strane pravnog dokumenta u gornjoj definiciji jedinjenja, ali koja takođe, iznenađujuće, imaju dejstvo na autonomni nervni sistem, posebno na srce i mogu da ponište vagusne disfunkcije. Ukoliko nije drugačije naglašeno, u gornjim i sledećim tvrđenjima koja se odnose na biološko delovanje i upotrebu, jedinjenja formule I su izražena tako da se shvate i kao da takođe obuhvataju jedinjenja koja su ranije isključena pravnim dokumentom. Objašnjenja u prethodnom tekstu u odnosu na jedinjenja per se, na primer u odnosu na poželjna značenja ostataka, na odgovarajući način se primenjuju na
sva jedinjenja formule I kao što je ovde podrazumevano. Kao posebno poželjne grupejedinjenja u odnosu na biološko delovanje i upotrebe, a još više takvih grupa jedinjenja formule I, uključujući jedinjenja kod kojih je istovremeno X kiseonik, Z je NH, R(1) je halogen, (C,-C„)-alkilili -0-(C,-C,.)-alkil i R(2) je (C:.-C6)-alkil ili (C5-C7)-cikloalkil i njihove fiziološki podnošljive soli, mogu biti pomenute ovde pri čemu R(2) je (C,-C3)-alkil, posebno metil i/ili X je sumpor.
Jedinjenja formule I i njihove fiziološki podnošljive soli se mogu koristiti sama kao farmaceutici, u smešama istih, ili u obliku farmaceutskih preparata kod životinja, poželjno sisara i posebno ljudi. Sisari kod kojih se mogu testirati ili koristiti jedinjenja formule I su, na primer, majmuni, psi, miševi, pacovi, zečevi, zamorci, mačke i veće domaće životinje kao što su, na primer, goveda i svinje. Stoga se pronalazak takođe odnosi i na jedinjenja formule I - bez jedinjenja kod kojih je istovremeno X kiseonik, Z je NH, R(1) je halogen, (C,-C4)-alkii ili -0-(C,-C4)-alkil i R(2) je (C2-C6)-alkii ili (C5-C7)-cikloalkil - i njihove fiziološki podnošljive soli i njihovi profarmaci za korišćenje kao farmaceutskih preparata. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate (ili farmaceutske kompozicije) koje sadrže efektivnu dozu najmanje jednog jedinjenja formule I - bez jedinjenja u kojima je istovremeno X kiseonik, Z je Nh, R(1) je halogen, (C,-C4)-alkil ili -O-(C,-C,j)-alkil i R(2) je (C2-C6)-alkil ili (C5-C7)-cikloalkil - i/ili njihove fiziološki podnošljive soli i/ili njihovi profarmaci kao aktivni konstituent i farmaceutski podnošljiv nosač, tj. jedan ili više farmaceutski neškodljivih nosača i/ili derivata.
Farmaceutski preparati se mogu pripremiti za enteralnu ili parenteralnu upotrebu i normalno sadrže oko 0.5 do oko 90 procenata po težini jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli. Količina aktivnog jedinjenja formule I i/ili njegove fiziloški podnošljive soli u farmaceutskim preparatima je generalno oko 0.2 do oko 1000 mg, poželjno oko 1 do oko 500 mg. Farmaceutski preparati se mogu proizvoditi na način koji je poznat per se. Za ovo, jedinjenja formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli su pomešani zajedno sa jednim ili više čvrstih ili tečnih nosača i/ili inertnih punilaca i ako se želi u kombinaciji sa ostalim farmaceutskim supstancama, na primer kardiovaskularno-aktivnim farmaceutskim supstancama kao što su, na primer, antagonisti kalcijuma, ACE inhibitori ili p-blokeri i dati u pogodnom doznom obliku i obliku primene, koji se zatim može koristiti kao farmaceutska supstanca u humanoj medicini ili veterinarskoj medicini.
Pogodni nosači su organske i neorganske supstance koje su pogodne, na primer, za enteralnu (na primer oralnu ili rektalnu) primenu ili za parenteralnu primenu (na primer intravenozna, intramuskularna ili subkutana injekcija ili infuzija) ili za lokalnu ili perkutanu primenu i ne reaguju sa jedinjenjima formule I na neželjeni način. Primeri koji mogu biti pomenuti su voda, biljna ulja, voskovi, alkoholi kao što je etanol, propandiol ili benzil alkoholi, glicerol, polioli, polietilen glikoli, polipropilen glikoli, glicerol triacetat, želatin, ugljeni hidarti kao što je laktoza ili škrob, stearinska kiselina i njene soli kao što je magnezijum stearat, talk, lanolin, vazelin ili smeše nosača, na primer smeše vode sa jednim ili više organskih rastvarača, kao što su smeše vode sa alkoholima. Za oralnu ili rektalnu primenu se koriste posebno farmaceutski oblici kao što su tablete, tablete obložene filmom, tablete obložene šećerom, granule, tvrde i meke želatinozne kapsule, supozitorije, rastvori, poželjno uljani, alkoholni ili vodeni rastvori, sirupi, sokovi ili kapi, suspenzije ili emulzije. Za lokalnu primenu se koriste posebno masti, kreme, paste, losioni, gelovi, sprejevi, pene, aerosoli, rastvori ili puderi. Rastvarači koji se mogu koristiti pri pripremi rastvora su. na primer, voda ili alkoholi kao što je etanol, izopropanol ili 1,2-propandiol, njihove međusobne smeše, ili smeše sa vodom. Mogući farmaceutski oblici su, na primer, i implanti. Jedinjenja formule I i njihove fiziološki podnošljive soli takođe se mogu liofilizovati i dobijeni liofilizati se mogu koristiti, na primer, za proizvodnju injekcija. Lipozomalni preparati su takođe mogući, posebno za lokalnu primenu. Primeri inertnih punilaca (ili aditiva) koji mogu biti prisutni u farmaceutskim preparatima i koji se mogu pomenuti su lubrikanti, zaštitne supstance, sredstvo za zgušnjavanje, stabilizujući agensi, dezintegratori, vlažeći agensi, agensi kojima se ostvaruje depo efekat, emulzifikatori, soli (na primer za regulaciju osmotskog pritiska), puferi, boje, supstance koje daju ukus i aromatizeri. Farmaceutski preparati, ako se želi. mogu takođe da sadrže i jednu ili više dodatnih aktivnih jedinjenja i/ili, na primer, jedan ili više vitamina.
Na račun njihove sposobnosti da inhibiraju ATP-senzitivne kalijumove kanale, posebno u srcu, i/ili da smanje ili eliminišu neadekvatnu funkciju vagusnog nervnog sistema i time vagusnu disfunkciju ili disfunkciju autonomnog nervnog sistema, posebno u srcu, jedinjenja formule I i njihove fiziološki podnošljive soli i profarmaci su korisni agensi za terapiju i prevenciju koji su pogodni ne samo kao antiaritmici i za kontrolu i prevenciju sekvela aritmija, nego takođe i za tretiranje i prevenciju ostalih srčanih bolesti ili poremećaja kardiovaskularnog sistema. Primeri bolesti ovoga tipa koji se mogu pomenuti su srčana insuficijencija, kardiomiopatije, srčana hipertrofija, koronarna bolest srca, angina pektoris, ishemije, vagusna disfunkcija srca ili, na primer, vagusna disfunkcija srca kod diabetes mellitus-a. Jedinjenja formule I se generalno mogu koristiti u terapiji ili prevenciji bolesti koje su povezane sa disfunkcijom autonomnog nervnog sistema ili sa hipofunkcijom ili disfunkcijom vagusnog nervnog sistema, posebno u srcu, ili onih bolesti koje su rezultat disfunkcije ovog tipa ili za čiju terapiju ili preveciju je poželjno povećanje ili normalizacija aktivnosti vagusnog nervnog sitema. Jedinjenja formule I se takođe mogu koristiti kod disfunkcija autonomnog nervnog sistema, posebno vagusne disfunkcije u srcu, koja se javlja kao rezultat poremećaja metabolizma kao što je, na primer, diabetes mellitus.
Posebno, jedinjenja formule I su korišćena kao antiaritmici za tretiranje srčana aritmija koje imaju veoma raznoliko poreklo i posebno za prevenciju iznenadne srčane smrti koja je nastala kao posledica aritmije. Primeri aritmičnih poremećaja srca su supraventrikularne aritmije kao što su, na primer, atrijalna tahikardija, fibrilacija pretkomore, paroksizomalne supraventrikularne aritmije, ili ventrikularne aritmije kao što su ventrikularne ekstrasistole, ali posebno po život opasna ventrikularna tahikardija ili naročito opasna ventrikulana fibrilacija. Ova jedinjenja su posebno pogodna za one slučajeve gde su aritmije rezultat konstrikcije koronarnog suda što se javlja na primer kod angine pektoris ili tokom akutnog infarkta srca ili kao hronični rezultat infarkta srca. Ona su zato posebno pogodna kod postinfarktnih pacijenata za prevenciju iznenadne smrti srca. Dalji sindromi kod kojih značajnu ulogu imaju aritmije ovoga tipa i/ili iznenadna smrt srca nastala kao posledica aritmije su, na primer, srčana insuficijencija ili hipertrofija srca kao rezultat hronično povišenog krvnog pritiska.
Jedinjenja formule I su sposobna da pozitivno utiču na smanjenu kontraktilnost srca i na oslabljenu kontraktilnu snagu miokarda. Ovde se može raditi o smanjenju kontraktilne snage srca koja je povezana sa bolešću, kao što je slučaj na primer kod srčane insuficijenije, ali takođe i kod akutnih slučajeva kao što je otkazivanje srca kao posledica šoka.
Generalno, jedinjenja formule I i njihove fiziološki podnošljive soli su pogodni za poboljšanje funkcionisanja srca. Posebno kod transplantacije srca, pod uticajem jedinjenja formule I srce po završetku operacije može nastaviti sa radom brže i bolje. Isto se odnosi na operacije na srcu koje prinudno privremeno zaustavljaju srčanu aktivnost pomoću kardioplegičnih rastvora.
Jedinjenja formule I, pored njihovog direktnog delovanja na srce, odnosno uticaja na akcioni potencijal ćelija kardijačnog mišića, imaju takođe i indirektno dejstvo na nervni sistem srca ili delove nervnog sistema koji ima uticaja na srce, tj. mogu da smanje ili spreče neželjene posledice po srce koje potiču od nervnog sistema ili su posredovane nervnim sistemom kod određenog bolesnog stanja. Dodatno oštećenje zdravlja kao što je slabljenje kontraktilne snage miokarda ili u nekim slučajevima fatalna srčana aritmija kao što je ventrikularna fibrilacija se mogu smanjiti ili izbeći. U eliminaciji ili redukciji disfunkcije autonomnog nervnog sistema, jedinjenja formule I imaju efekat takav da se oslabljena kontraktilnost miokarda ponovo normalizuje. pa se srčane aritmije koje mogu dovesti do srčane smrti više ne mogu javljati. Selekcijom jedinjenja formule I koja imaju odgovrajući profil delovanja u odnosu na direktnu srčanu aktivnost (= direktan uticaj na akcioni potencijal ćelija srčanog mišića i na račun ovoga direktni uticaj na kontraktilnost i direktno antiaritmičko delovanje) sa jedne strane i aktivnošćusrčanih nerava sa druge, moguće je na posebno efikasan način uz pomoć jedinjenja formule I uticati na bolesti srca. U zavisnosti od prisutnog sindroma, može biti poželjna upotreba jedinjenja formule I koja imaju relativno mali direktan uticaj na srce i zahvaljujući tome,naprimer, imaju samo relativno mali direktan uticaj na kontraktilnost srca ili stvaranje aritmija, ali mogu poboljšati ili normalizovati kontraktilnost miokarda ili srčani ritam preko uticaja na autonomni nervni sistem.
Dati pronalazak se tako odnosi i na upotrebu jedinjenja formule I - uključujući jedinjenja kod kojih je istovremeno, X kiseonik, Z je NH, R(1) je halogen, (C,-C4)-alkil ili -0-(C,-C,,)-alkil i R(2) je (C2-C6)-alkil ili (Cs-C7)-cikloalkil - i/ili njiohve farmaceutski podnošljive soli i/ili profarmake, za terapiju ili prevenciju pomenutih sindroma. Od jedinjenja formule I kod koji je istovremeno, X kiseonik, Z je NH, R(1) je halogen, (CrC4)-alkil ili -O-IC^CJ-alkN i R(2) je (C2-C6)-alkil ili (Cs-C,,)-cikloalkil, poželjna jedinjenja za terapiju ili prevenciju pomenutih sindroma i za proizvodnju farmaceutskih susptanci za terapiju ili prevenciju pomenutih sindroma su ona jedinjenja koja imaju neznatan uticaj na nivo šećera u krvi.
Doziranje jedinjenja formule I ili njihovih fiziološki podnošljivih soli zavisi, kao što je uobičajeno, od okolnosti određenog pojedinačnog slučaja i podešena je od strane stručnjaka na osnovu uobičajenih pravila i postupaka. Ona zavisi, na primer, od jedinjenja formule I koje je primenjeno, njegove snage i trajanja delovanja, od prirode i jačine pojedinačnog sindroma, od pola, starosti, telesne težine i individualnog odgovora čoveka ili životinje koji se tretiraju, u odnosu na to da li je tretman akutan ili profilaktički i da li su kao dodatak jedinjenjima formule I, primenjuju dodatna aktivna jedinjenja. Normalno, u slučaju primene na odraslu osobu telesne težine oko 75 kg, potrebna doza je oko 0.1 mg do oko 100 mg po kg dnevno, poželjno oko 1 mg do oko 10 mg po kg dnevno (u svakom slučaju u mg po kg telesne težine). Dnevna doza se može primeniti u obliku oralne ili parenteralne individualne doze ili se može podeliti u nekoliko, na primer dve, tri ili četiri individualnih doza. Primena se takođe može izvesti kontinuirano. Posebno, ako se tretiraju akutni slučajevi srčanih aritmija, na primer na odeljenju intenzivne nege, može biti povoljna parenteralna primena, na primer injekcijom ili intravenoznom kontinuiranom infuzijom. Poželjan opseg doze u kritičnim situacijama je tada oko 1 do oko 100 mg po kg telesne težine dnevno. Ako je pogodno, u zavisnosti od individualnog ponašanja, može biti neophodno da se menja naviše ili naniže od doza koje su naznačene.
Pored toga što se jedinjenja formule I mogu koristiti kao farmaceutski aktivna jedinjenja u humanoj i veterinarskoj medicini, ona se mogu upotrebiti i, na primer, kao pomoćna supstance za biohemijska istraživanja ili kao naučno sredstvo ako se namerava određeni uticaj na jonske kanale, ili za izolaciju ili karakterizaciju kalijumovih kanala. Ona se dalje mogu upotrebiti za dijagnostifikovanje, na primer u in-vitro dijagnozama uzoraka ćelija ili uzoraka tkiva. Jedinjenja formule I i njihove soli mogu se još upotrebiti kao hemijski intermedijeri, na primer za pripremanje dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja.
Predmet datog pronalaska su takođe izvesne cinamoilaminoalkil-supstituisane benzensulfoniluree per se koje su isključene od strane pravnog dokumenta iz gore-definisanih jedinjenja formule I koja su per se predmet datog pronalaska, ali koja nisu posebno data u prethodnoj metodologiji i koja predstavljaju selekciju od jedinjenja otkrivenih u opštoj formi iz prethodne metodologije. To su jedinjenja formule If
gde
Y(f)je -(CR(5f)2)n(f)-;
ostaci A(1f), A(2f) i A{3f), koji su nezavisni jedan od drugoga i mogu biti identični ili različiti, su vodonik, halogen, (C,-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, metilendioksi, formil ili trifluorometil;
R(1f) je -0-(CrC4)-alkil;
R(2f) je (C2-C6)-alkil ili (C5-C7)-cikloalkil;
ostaci R(3f) i R(4f), koji su nezavisni jedan od drugoga i mogu biti identični ili različiti, su vodonik ili (0,-CJ-alkil;
ostaci R(5f), koji su svi nezavisni jedan od drugoga i mogu biti identični ili različiti, su vodonik ili (C,-C3)-alkil;
n(f)je 1, 2, 3 ili 4;
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u svim odnosima i njihovim fiziološki podnošljivim solima.
Kao jedinjenja formule I, jedinjenja formule If takođe inhibiraju - kao što je već objašnjeno u prethodnom tekstu - ATP-senzitivne kalijumove kanale, posebno u srcu i sposobna su da redukuju ili da poprave disfunkciju autonomnog nervnog sistema ili hipofunkciju ili disfunkciju vagusnog nervnog sistema, posebno u srcu. Svi gorenavedeni detalji jedinjenja formule I se na odgovarajući način odnose na jedinjenja formule If. Kod jedinjenja formule If Y(f) je poželjno ostatak -CH2-CH2-. Ostaci A(1f), A(2f) i A(3f), koji su nezavisni jedan od drugoga i mogu biti identični ili različiti, su poželjno vodonik, halogen, (C1-C4)-alkil, (CVCO-alkoksi ili trifluorometil, posebno vodonik, metil, hlor, fluor, metoksi, etoksi ili trifluorometil. Dalja tvrđenja u odnosu na poželjna značenja ostataka A(1), A(2) i A(3) koja su data u prethodnom tekstu se odgovarajuće primenjuju na A(1f), A(2f) i A(3f). R(1f) je poželjno metoksi ili etoksi, posebno metoksi. R(2f) je poželjno (C2-C3)-alkil ili cikloheksil, posebno etil, izopropil ili cikloheksil. R(3f) i R(4f) su poželjno vodonik. Dati pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule If i njihove fiziološki podnošljive soli i profarmake za korišćenje kao farmaceutskih supstanci i takođe na farmaceutske preparate koji sadrže efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule If i/ili fiziološki podnošljive soli i/ili njegovog profarmaka i farmaceutski podnošljiv nosač. Gorenavedena tvrđenja se primenjuju na odgovarajući način na te farmaceutske preparate.
Pronalazak je ilustrovan primerima koji su dati u daljem tekstu, bez ograničavanja samo na njih.
Skraćenice
DCI desorpciona hemijska jonizacija
DCM dihlorometan
EA etil acetat
ESI elektron sprej jonizacija
FAB bombardovanje brzim atomima
M.p. tačka topljenja
h čas(ovi)
min minuta(e)
MS maseni spektar
RT sobna temperatura
Primer 1
1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-metilurea
a) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-metoksifenil)etil)acetamid
32.2 ml (0.23 mol) anhidrida trifluorosirćetne kiseline je dodato u kapima u rastvor 22.3 ml (0.15
mol) 2-(4-metoksifenil)etilamin i 24.7 ml (0.23 mol) pirida u 125 ml apsolutnog THF ohlađenog do 5°C i dobijeni rastvor je mešan na RT 3 h. Reakcioni rastvor je zatim sipan u 750 ml leda i sakupljen precipitat je otfiltriran usisavanjem i osušen na 40°C u visokom vakuumu. Dobijeno je 36.3 g jedinjenja iz naslova u obliku svetio braon čvrstog tela. M.p.: 74 - 77°C. Rf(Si02, EA/toluen 1:4) = 0.62.
MS (ESI): m/e = 248 [M+H]<+>
b) 2-Metoksi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)benzensulfonamid
36.3 g (0.15 mol) jedinjenja iz primera 1a) je dodato u delovima u 200 ml hlorsulfo kiseline i
dobijena smeša je mešana na RT 2 h. Reakcioni rastvor je zatim dodat u kapima u 1.5 I leda i sakupljeni precipitat je otfiltriran usisavanjem. Dobijeni precipitat je rastvoren u 100 ml acetona i rastvor je tretiran sa 250 ml konc. rastvora amonijaka uz hlađenje ledom i mešanje 45 min. Reakcioni rastvor je zatim sipan u oko 800 ml leda. Sakupljeni precipitat je otfiltriran usisavanjem i osušen je u visokom vakuumu. Proizvod: 30.4 g jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog čvrstog tela. M.p.: 160-161°C. Rf (Si02, EA/heptan 4:1) = 0.51.
MS (DCI): m/e = 327 [M+H]<*>
c) 5-(2-Aminoetil)-2-metoksibenzensulfonamid
Rastvor 30.3 g (93.0 mmol) jedinjenja iz Primera 1b) u 130 ml 2 N hlorovodonične kiseline je
zagrevan do refluksa 12 h. Sakupljeni precipitat je otfiltriran usisavanjem i rastvoren u 70 ml vode i pH dobijenog rastvora je podešen do oko 10 dodavanjem 2 N rastvora natrijum hidroksida. Kratko je zagrevan do 100°C. Rastvor je zatim hlađen u ledenom kupatilu i
sakupljeni precipitat je otfiltriran usisavanjem i osušen u visokom vakuumu. Proizvod: 13.7 g jedinjenja iz naslova u obliku svetio braon čvrstog tela. M.p.: 180 - 181°C. R, (Si02, EA/heptan 4:1) = 0.02.
MS (ESI): m/e = 231 [M+HJ*
d) 5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-metoksibenzensulfonamid
Rastvor od 500 mg (2.17 mmol) jedinjenja iz Primera 1c), 452 mg (2.17 mmol) trans-2,4-dimetoksicimetne kiseline, 752 mg (2.17 mmol) TOTU i 382 uJ (2.17 mmol) N-etildiizopropilamina u 50 ml apsolutnog DMF je mešan na RT 2 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je preuzet u DCM/vodi. Organska faza je odvojena, vodena faza je ekstrahovana dva puta sa DCM i spojene organske faze su osušene pomoću Na2SO„. Uljasti ostatak koji je ostao posle uklanjanja rastvarača je prečišćen hromatografijom na Si02korišćenjem DCM/EA (2:1) kao eluenta. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene, rastvarač je uklonjen i kristalni ostatak koji je preostao je pretvoren u prašak u malo EA. Precipitat je otfiltriran i osušen u visokom vakuumu. Proizvod: 606 mg jedinjenja iz naslova u obliku belog čvrstog tela. M.p.: 183°C.
R, (Si02, EA/heptan 4:1) - 0.13.
MS (DCI): m/e = 421 [M+Hf
e) 1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-metiltiourea
Rastvor 600 mg (1.43 mmol) jedinjenja iz Primera 1d) i 192 mg (1.71 mmol) kalijum terc-butoksida u 12 ml apsolutnog DMF je mešan na RT 15 min. 1.57 ml (1.57 mmol) 1-molarnog rastvora metil izotiocijanata u apsolutnom DMF je dodato i dobijeni rastvor je mešan na 80°C 1 h. Reakcioni rastvor je zatim sipan u 80 ml 1 N hlorovodonične kiseline i sakupljeni precipitat je otfiltriran usisavanjem i ispiran nekoliko puta sa vodom. Sušenje precipitata u visokom vakuumu je proizvelo 626 mg jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog amorfnog čvrstog tela. Rf(Si02, EA/heptan 10:1) = 0.52.
MS (DCI): m/e = 494 [M+Hj4
Primer 2
1-(5-(2-(2,4-dimetoksicinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-metilurea
80 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz Primera 1) je rastvoreno u 1 ml 1 N rastvoru natrijum hidroksida. 150ul 35% vodenog rastvora H202 je dodato i dobijeni rastvor je zagrevan na vodenom kupatilu 30 min. pH rastvora je zatim podešen do 2 dodavanjem 2 N hlorovodonične kiseline i sakupljeni precipitat je ispiran sa malo vode i konačno osušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 63 mg jedinjenja iz naslova u obliku belog čvrstog tela. M.p.: 210°C. R, (Si02, EA/heptan 4:1) = 0.06.
MS (DCI): m/e = 478 [M+H]<*>
Primer 3
1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-etiltiourea
Pripremanje je izvedeno na osnovu postupaka koji su opisani u Primeru 1e), pri čemu je upotrebijen etil izotiocijanat umesto metil izotiocijanata. U ovom slučaju, od 150 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz Primera 1d) i 36. 1 uJ (0.39 mmol) etil izotiocijanata je dobijeno 161 mg jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog čvrstog tela. M.p.: 90°C (omekšavajuća). R, (Si02, EA/heptan 10:1) = 0.42.
MS (ESI): m/e = 508 [M+H]<*>
Primer 4
1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-etilurea
Priprema je izvedena na osnovu postupaka koji su opisani u Primeru 2). Od 80 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz Primera 3) je dobijeno u ovom slučaju 69 mg jedinjenja iz naslova u obliku belog čvrstog tela. M.p.: 96°C (omekšavajuća). R, (Si02, EA/heptan 10:1) = 0.14.
MS (FAB): m/e = 492 [M+H]<+>
Primer 5
1-(5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) (5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-metoksibenzensulfonamid
341 mg (1.94 mmol) 2,4-dimetilcimetne kiseline i 339 mg (2.1 mmol) karbonilbisimidazola je
rastvoreno u 15 ml apsolutnog THF. Posle mešanja na RT 2 h, u rastvor je dodato 500 mg (2.17 mmol) jedinjenja iz Primera 1c) i 870 ul trietilamina. Izvedeno je mešanje na RT u trajanju od 12 h i reakciona smeša je zatim sipana u 40 ml 1 N rastvor HCI. Sakupljeni precipitat je otfiltriran usisavanjem, ispran sa vodom i zatim osušen u vakuumu. Dobijeno je 610 mg jedinjenja iz naslova u obliku belog čvrstog tela. M.p.: 202°C. R, (Si02, EA/heptan 4:1) = 0.25.
MS (ESI): m/e = 389 [M+H]*
b) 1-(5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil))-2-metoksifenilsufonil)-3-metiltiourea
Priprema je izvedena na osnovu postupaka koji su opisani u Primeru 1e). U ovom slučaju od
604 mg (1.56 mmol) jedinjenja iz Primera 5a) i 1.7 ml (1.71 mmol) metil izotiocijanata dobijeno je 580 mg jedinjenja iz naslova u obliku belog čvrstog tela. M.p.: 190 - 192°C. R, (Si02, EA/heptan 6:1) = 0.47.
MS (ESI): m/e - 462 [M+H]<+>
Primer 6
1-(5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-metilurea
Priprema je izvedena na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 2). Od 100 mg (0.22 mmol) jedinjenja iz Primera 5), u ovom slučaju je dobijeno 79 mg jedinjenja iz naslova u obliku belog čvrstog tela. M.p.: 227 - 229°C. R, (Si02, EA/heptan 4:1) = 0.10.
MS (FAB): m/e = 446 [M+H]<+>
Primer 7
1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) N-Dimetilaminometilen-2-metoksi-5-(2-(2,2,24riffluoroacetamido)-etii)benzensulfonamid
30.2 g (92.6 mmol) jedinjenja iz Primera 1b) je rastvoreno u 70 ml apsolutnog DMF, dodatoje
14.0 ml (105.4 mmol) dimetilformamid dimetil acetala i dobijeni rastvor je mešan na RT 3 h. Koncentrovan je do sušenja i dobijeni ostatak je mešan sa 100 ml vode i 100 ml 5% rastvora NaHSO,. Kristalni precipitat je otfiltriran usisavanjem, ispran nekoliko puta sa vodom i zatim osušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 29.6 g jedinjenja iz naslova u obliku belog čvrstog tela M.p.: 143 - 144°C. R, (Si02, EA) = 0.25.
MS (DCI): m/e - 382 |M+H]"
b) N-Dimetilaminometilen-2-hidroksi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-etil)benzensulfonamid
100 ml 1-molarnog rastvora BBr3u DCM je dodavano u kapima na RT tokom perioda od 40
minuta u rastvor 29.5 g (77.2 mmol) jedinjenja iz Primera 7a) u 450 ml DCM. Posle mešanja na RT 5 h, reakciona smeša je tretirana sa 150 ml metanola i zatim sa oko 2 I diizopropil etra. Sakupljeni precipitat je otfiltriran usisavanjem i osušen visokim vakuumom. Dobijeno je 32.7 g jedinjenja iz naslova kao bromovodonična so u obliku belog čvrstog tela. M.p.: 160 - 161°C. R, (SiO,. EA) = 0.52.
MS (DCI): m/e = 368 |M+H]<+>
c) N-Dimetilaminometilen-2-(2-metoksietoksi)-5-(2-(2,2.2-trifluoro-acetamido)eti!)benzensulfonamid
Rastvor 9.1 g (20.3 mmol) jedinjenja iz Primera 7b) i 7.1 g (50.8 mmol) kalijum karbonata u 50 mi apsolutnog DMF je tretiran sa 6.7 ml (71.7 mmol) 2-brometil metil etra i smeša je mešana na 70°C 3 h. Posle dodavanja dodatnih 6.7 ml 2-brometil metil etra i mešanja na 70°C 2 h, reakcioni rastvor je tretiran sa oko 300 ml EA. Ispiran je sa vodom i zasićenim rastvorom NaCI i organska faza je osušena pomoću Na2S04i koncentrovana do sušenja. Preostalo bledo žuto obojeno ulje je prečišćeno hromatografijom na Si02korišćenjem EA kao eluenta. Posle koncentrovanja frakcija koje sadrže proizvod i sušenja u visokom vakuumu dobijeno je 7.25 g jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog čvrstog tela. M.p.: 134 - 136°C. Rf(Si02, EA/) = 0.35. MS (DCI): m/e = 426 [M+Hj<+>
d) 5-(2-Aminoetil)-2-(2-metoksietoksi)benzensulfonamid
Rastvor 7.24 g (17.0 mmol) jedinjenja iz Primera 7c) u 100 ml metanolu i 100 ml polu-koncentrovane hlorovodonične kiseline je zgrevan pod refluksom 8 h. Oko 40 ml etanola je zatim dodato u reakcioni rastvor i sakupljeni precipitat je otfiltriran usisavanjem. Precipitat je ispran sa hladnim etanolom i osušen u visokom vakuumu. Proizvod: 4.0 g jedinjenja iz naslova kao hlorovodonična so u obliku belog čvrstog tela. M.p.: 230 - 233°C.
MS (DCI): m/e = 275 [M+Hj<*>
e) 5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)benzen-sulfonamid
Priprema je izvedena reakcijom 2.00 g (6.34 mmol) jedinjenja iz Primera 7d) sa 1.32 g (6.34
mmol) trans-2,4-dimetoksicimetne kiseline na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 1d). Posle prečišćavanja hromatografijom na Si02korišćenjem DCM/EA (2:1) kao eluenta, dobijeno je 2.40 g jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 175- 178°C. R, (Si02, EA) = 0.13.
MS (DCI): m/e = 465 jM+Hf
f) 1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamollamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea
Priprema je izvedena na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 1e). U ovom slučaju od 1.30
g (2.80 mmol) jedinjenja iz Primera 7e) i 1.1 ml (1.10 mmol) 1-molarnog rastvora metil izotiocijanata u apsolutnom DMF posle hromatografije na SiO, korišćenjem EA/heptan (6:1) kao eluenta, dobijeno je 857 mg jedinjenja iz naslova u obliku bele amorfne pene. R, (Si02, EA/heptan 10:1) = 0.51.
MS (DCI): m/e - 538 |M+H|'
Primer 8
1-(5-{2-(2)4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-metilurea
Priprema je izvedena na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 2). Od 652 mg (1.21 mmol) jedinjenja iz Primera 7f) u ovom slučaju je dobijeno 538 mg jedinjenja iz naslova u obliku amorfnog čvrstog tela. R, (SiO,, EA/heptan 10:1) = 0.07.
MS (DCI): m/e = 522 [M+H]<+>
Primer 9
1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-etiltiourea
Priprema je izvedena na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 1e), pri čemu je upotrebljen etil izotiocijanat umesto metil izotiocijanata. Od 150 mg (0.32 mmol) jedinjenja iz Primera 7e) i 32.6 uf (0.36 mmol) etil izotiocijanata posle hromatografije na Si02korišćenjem EA/heptan (7:1) kao eluenta, dobija se 139 mg jedinjenja iz naslova u obliku bele, amorfne pene. M.p.: 146 - 148°C. R, (Si02, EA/heptan 10:1) = 0.48.
MS (ESI): m/e = 552 [M+Hj<*>
Primer 10
1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-etilurea
Priprema je izvedena od 80 mg (0.15 mmol) jedinjenja iz Primera 9) na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 2). U ovom slučaju je dobijeno 68 mg jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog amorfnog čvrstog tela. R, (Si02, EA/heptan 10:1) = 0.09.
MS (ESI): m/e = 536 [M+H]<+>
Primer 11
Metil N-(5-(2-(2,4-dimetoksicinamoilamino)etil))-2-(2-metoksietoksi)-fenilsulfonil)karbamat
Rastvor 150 mg (0.32 mmol) jedinjenja iz Primera 7e), 34.6 uJ (0.32 mmol) dimetil pirokarbonata i 89 mg kalijum karbonata u 8 ml dietilen glikol dimetil etra je zagrevano do refluksa 8 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana do sušenja in vacuo i dobijeni ostatak je prenet u smešu DCM i 10% rastvoru KH2P04(1:1). Organska faza je odvojena, isprana sa rastvorom KH2P04, osušena korišćenjem Na2S04 i koncentrovana. Hromatografsko prečišćavanje ostatka na Si02korišćenjem EA/heptan (10:1) je proizvelo 55 mg jedinjenja iz naslova u obliku svetio žuto obojenog amorfnog čvrstog tela. R, (Si02, EA/heptan 10:1) = 0.17.
MS (DCI): m/e = 523 [M+H]<*>
Primer 12
1-(5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) 5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-metoksibenzensulfonamid
Rastvor 463 mg (3.13 mmol) trans-cimetne kiseline, 984 uJ (5.73 mmol) N-etildiizopropilamina i
1.35 g (2.60 mmol) PyBOP u 14 ml hloroforma je mešan na 50°C 1 h. Rastvor 600 mg (2.60 mmol) jedinjenja iz Primera 1c) je dodat u kapima u ovaj rastvor i zatim je mešan na 50°C 2.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja i ostatak je preuzet u DCM. Rastvor je ispran sa 5% KHS04i 5% rastvorom NaHC03, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na Si02korišćenjem EA/heptan (5:1). Proizvod: 299 mg jedinjenja iz naslova kao amorfno čvrsto telo. R, (Si02, EA/heptan 5:1) = 0.33.
MS (ECI): m/e = 361 [M+Hf
b) 1-(5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-metiliourea
Priprema je izvedena reakcijom 94 mg (0.26 mmol) jedinjenja iz Primera 12a) sa metil
izotiocijanatom na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 1e). Proizvod: 46 mg jedinjenja iz naslova u obliku belog amorfnog čvrstog tela. Rf(Si02, EA/heptan 5:1) = 0.46.
MS (FAB): m/e = 434 [M+H]+
Primer 13
1-(5-(2-(a-Metilcinamoilamino)etil))-2-metoksifenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) 5-(2-(a-Metilcinamoilamino)etil)-2-metoksibenzensulfonamid
Priprema je izvedena reakcijom jedinjenja iz Primera 1c) sa oc-metilcimetnom kiselinom na
osnovu postupka koji je opisan u Primeru 12a). R, (Si02, EA/heptan 4:1) = 0.35.
MS(DCI): m/e = 375 [M+Hf
b) 1-(5-(2-(a-Metilcinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-metiltiourea Priprema je izvedena reakcijom jedinjenja iz Primera 13a) sa metil izotiocijanatom na osnovu
postupka koji je opisan u Primeru 1e). R, (Si02, EA/heptan 4:1) = 0.46.
MS (DCI): m/e = 448 [M+H]<+>
Primer 14
1-(5-(2-(a-Fenilcinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) 5-(2-(a-Fenilcinamoilamino)etil)-2-metoksibenzensulfonamid
Priprema je izvedena reakcijom jedinjenja iz Primera 1c) sa a-fenilcimetnom kiselinom na onovu
postupka koji je opisan u Primeru 12a). R, (Si02, EA/heptan 5:1) - 0.32.
MS (DCI): m/e = 437 [M+H)<+>
b) 1-(5-(2-(tt-Fenilcinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-metiltiourea
Priprema je izvedena reakcijom jedinjenja iz Primera 14a) sa metil izotiocijanatom na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 1e). R, (SiO,, EA/heptan 5:1) = 0.42.
MS (DCI): m/e - 510 fM+Hf
Primer 15
1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-fenilfenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) 2,2,2-Trifluoro-N-(2(4-nitrofenil)etil)acetamid
Priprema je izvedena reakcijom 4-nitrofenilamina i anhidrida trifluorosirćetne kiseline na osnovu
postupka koji je opisan u Primeru 1a). Od 29.8 g (0.15 mol) 4-nitrofeniletilamin hidrohlorida je dobijeno 34.7 g jedinjenja iz naslova kao svetio braon čvrsto telo. M.p.: 96 - 97°C. R, (SiO?, EA/heptan 1:1) = 0.52.
MS (ESI): m/e = 263 [M.+H]<*>
b) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-aminofenil)etil)acetamid
Rastvor 34.6 g (0.13 mol) jedinjenja iz Primera 15a) i 197 g (0.87 mol) SnCI2x 2 H20 u 1 I EA je
mešan na 80°C 3.5 h. Reakcioni rastvor je zatim tretiran sa 2 I 10% rastvora NaHC03i precipitat je otfiltriran. Organska faza je odvojena, osušena pomoću Na2S04i koncentrovana do sušenja u vakuumu. Dobijeno je 26.9 g jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog čvrstog tela.
M.p.: 81-85°C. Rf (Si02, EA/heptan 1:1) = 0.35.
MS(ESI): m/e = 233 [M+H]+
c) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-jodofenil)etil)acetamid
Rastvor 8.3 g (0.12 mol) natrijum nitrita u 28 ml vode je dodat u kapima u suspenziju 26.8 g
(0.11 mol) jedinjenja iz Primera 15b) u 125 ml razblažene hlorovodonične kiseline ohlađene do 0°C. Posle mešanja na ovoj temperaturi 15 min, rastvor 19.9 g (0.12 mol) kalijum jodida u 28 ml vode je dodat u kapima i dobijeni reakcioni rastvor je mešan na RT 3 h. Ekstrahovan je sa DCM i organska faza je odvojena, isprana sa 10% rastvorom NaHS03i vodom i osušen pomoću Na2S04. Posle koncentrovanja i hromatografskog prečišćavanja ostatka na Si02korišćenjem DCM/EA (80:1) kao eluenta, dobijeno je 17.1 g jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog čvrstog tela. M.p.: 136- 138°C. Rf(SiOa, EA/heptan 1:1) = 0.67.
MS (DCI): m/e = 344 [M+H]<+>
d) 2-jodo-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)benzensulfonamid
10 g (29.1 mmol) jedinjenja iz Primera 15c) je dodato u delovima u 95 ml hlorsulfokiseline
ohlađene do 0°C. Posle mešanja na RT 3.5 h, reakcioni rastvor je dodat u kapima u 400 ml leda i sakupljeni precipitat je otfiltriran usisavanjem. Precipitat je rastvoren u 200 ml acetona i 56 ml koncentrovanog rastvora amonijaka je dodato u kapima u rastvor uz hlađenje ledom. Posle mešanja na RT 45 min, sakupljeni precipitat je otfiltriran usisavanjem i aceton je uklonjen na rotacionom evaporatoru (isparivaču). Rastvor koji je preostao je ekstrahovan sa EA i EA faza je odvojena, isprana sa zasićenim rastvorom NaCI i osušena pomoću Na?S04. Posle
koncentrovanja i hromatografskog prečišćavanja ostatka na SiO, korišćenjem EA/heptan (1:2) kao eluenta dobijeno je 4,5 g jedinjenja iz naslova. M.p.: omekšavanje od 100°C. R, (SiO-.', EA/heptan 1:1) = 0.32.
MS (ESI): m/e = 423 |M+H|f
e) 5-(2-Aminoetil)-2-jodobenzensulfonamid
Rastvor 4.0 g (9.47 mmol) jedinjenja iz Primera 15d) u 25 ml 2 N hlorovodonične kiseline je
mešan pod refluksom 4.5 h. pH rastvora je zatim podešen do 10 dodavanjem 2 N rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovan je nekoliko puta sa EA. Organska faza je osušena pomoću Na2S04 i koncentrovana. Ostatak koji je preostao je spojen sa precipitatom koji je sakupljen od vodene faze i otfiltriran usisavanjem. Posle sušenja u visokom vakuumu dobijeno je 2.65 g jedinjenja iz naslova. M.p.: 215°C. R( (Si02, EA/heptan 1:1) = 0.10.
MS (ECI): m/e = 327 [M+H]+
f) 5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-jodobenzensulfonamid
Rastvor 693 mg (3.33 mmol) trans-2,4-dimetoksicimetne kiseline i 583 mg (3.60 mmol)
karbonilbisimidazola u 25 ml THF je mešan na RT 2 h. 1.2 g (3.73 mmol) jedinjenja iz Primera 15e) je zatim dodato u rastvor i rastvor je mešan na RT 24 h. Reakcioni rastvor je sipan u 70 ml 1 N hlorovodonične kiseline, ekstrahovan sa EA i organski ekstrakti su osušeni pomoću Na2S04i koncentrovani. Ostatak je mešan sa EA i preostali precipitat je otfiltriran usisavanjem i prečišćen hromatografijom na Si02korišćenjem EA/heptan (2:1) kao eluenta. Dobijeno je 1.2 g jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog čvrstog tela. M.p.: 180°C. R, (SiO,, EA/heptan 2:1) = 0.26.
MS (FAB): m/e = 517 [M+Hj*
g) 5-(2-(2,4-dimetoksicinamoilamino)etil))-N-dimetilaminometilen-2-jodobenzensulfonamid
Rastvor 1.1 g (2.15 mmol) jedinjenja iz Primera 16f) i 346 ul (2.58 mmol) N,N-dimetilformamid
dimetil acetala u 8 ml apsolutnog DMF je mešan na RT 1 h. Koncentrovan je do sušenja in vacuo, ostatak je prenet u DCM i rastvor je ispiran sa vodom i rastvorom NaCI i koncentrovan. Hromatografsko prečišćavanje ostatka na Si02korišćenjem DCM/metanola (20:1) kao eluenta je proizvelo 998 mg jedinjenja iz naslova u obliku amorfne žute pene. R, (Si02, EA/heptan 7:3) = 0.10.
MS (ESI): m/e = 572 [M+H]*
h) 5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil))-N-dimetilaminometilen-2-fenilbenzensulfonamid
Rastvor 53 mg (0.44 mmol) fenilborske kiseline u 2.5 ml etanola je pod atmosferom argona
dodat u kapima u rastvor 250 mg (0,44 mmol) jedinjenja iz Primera 15g) i 16 mg (0.01 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma u 2.5 ml toluena. Posle mešanja na RT 15 min, dodato je 510 ul 2-molarnog rastvora cezijum karbonata i dobijena reakciona smeša je mešana na 80°C 6 h. Koncentrovana je in vacuo, ostatak je preuzet u DCM i rastvor je ispiran nekoliko puta sa vodom, osušen pomoću Na2S04 i koncentrovan. Hromatografsko prečišćavanje ostatka na Si02korišćenjem EA kao eluenta je proizvelo 207 mg jedinjenja iz naslova u obliku amorfnog svetio braon čvrstog tela. R, (Si02, EA) = 0.25.
MS (FAB): m/e = 522 [M+H]+
i) 5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-fenilbenzensulfonamid
Rastvor 202 mg (0.39 mmol) jedinjenja iz Primera 15h) i 1 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline u 5 ml metanola je zagrevan pod refluksom 4 h. pH reakcionog rastvora je zatim podešen do 5 dodavanjem 2 N rastvora natrijum hidroksida i zatim je ekstrahovan nekoliko puta sa EA. Spojeni EA ekstrakti su osušeni pomoću Na^O., i koncentrovani. Hromatografsko prečišćavanje ostatka na Si02korišćenjem EA/toluena (5:1) kao eluenta je proizvelo 78 mg jedinjenja iz naslova u obliku svetio braon čvrstog tela. M.p.: 85°C (omekšavanje). Rf(SiO, EA/heptan 5:1) = 0.48.<2>' MS (ESI): m/e = 467 [M+HJ*
j) 1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-fenilfenilsulfonil)-3-metiltiourea Priprema je izvedena reakcijom 64 mg (0.14 mmol) jedinjenja iz Primera 15i) sa metil izotiocijanatom na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 1e). U ovom slučaju dobijeno je 68 mg jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog amorfnog čvrstog tela. R, (Si02) EA/heptan 2-1) = 0.29.
MS (ESI): m/e = 540 [M+Hf
Primer 16
1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-(2-furil)fenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) 5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-N-dimetilaminometilen-2-(2-furil)benzensulfonamid 2.7 mg (0.004 mmol) bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hlorid i 305 u,l (0.97 mmol) 2-(tributilstanil)furan je dodato u rastvor 400 mg (0.70 mmol) jedinjenja iz Primera 15g) u 5 ml THF u atmosferi argona. Dobijeni reakcioni rastvor je zagrevan pod refluksom 18 h. Zatim je razblažen sa EA i rastvor je ispiran sa vodom, osušen pomoću Na2S04i koncentrovan. Hromatografsko prečišćavanje ostatka na Si02korišćenjem EA kao eluenta je dalo 287 mg jedinjenja iz naslova u obliku amorfne bele pene. R, (Si02, EA) = 0.35.
MS (ESI): m/e = 512 [M+HJ*
b) 5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-(2-furil)benzensulfonamid
Priprema je izvedena tretiranjem 281 mg (0.55 mmol) jedinjenja iz Primera 16a) sa
hlorovodoničnom kiselinom na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 15i). Posle hromatografskog prečišćavanja na Si02korišćenjem EA kao eluenta dobijeno je 82 mg jedinjenja iz naslova u obliku žuto-obojenog amorfnog čvrstog tela. R, (Si02, EA) = 0.72.
MS (ESI): m/e = 457 [M+H]<+>
c) 1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-(2-furil)fenilsulfonil)-3-metiltiourea Priprema je izvedena reakcijom 52 mg (0.14 mmol) jedinjenja iz Primera 16b) sa metil
izotiocijanatom na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 1e). Proizvod: 28 mg jedinjenja iz naslova u obliku amorfnog čvrstog tela. R, (Si02, EA/heptan 2:1) = 0.18.
MS (ECI): m/e = 530 [M+H]*
Primer 17
1-(5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) 5-(2-(Cinamoilamino)etil-2-(2-metoksietoksi)benzensulfonamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 7d) sa trans-cimetnom
kiselinom na osnovu postupka koji je pomenut u primeru 5a). Od 1.75 g (5.62 mmol) jedinjenja iz Primera 7d) i 1.0 g (6.75 mmol) trans-cimetne kiseline, posle kristalizacije pretvaranjem u prašak sa malo EA dobijeno je 910 mg jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 133°C. R, (Si02, EA/heptan 4:1) = 0.24.
MS (ESI): m/e = 405 [M+H]+
b) 1-(5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 17a) sa metil
izotiocijanatom na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 1e). Od 600 mg (1.48 mmol) jedinjenja iz Primera 17a) posle hromatografije na Si02korišćenjem EA kao eluenta dobijeno je 401 mg jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 150°C (omekšavajuće). Rf(Si02, EA) = 0.75.
MS(ESI): m/e = 478 [M+H]+
Primer 18
1 -(5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea natrijumova so
24.1 mg (1.05 mmol) natrijuma je rastvoreno u 13.5 ml apsolutnog metanola. 500 mg (1.05 mmol) jedinjenja iz Primera 17b) je zatim dodato i dobijeni rastvor je mešan na RT 1 h. Posle dodavanja 90 ml izopropanola i držanja u frižideru 2 dana, precipitat koji je kristalizovao je otfiltriran usisavanjem i ispiran sa malo izopropanola. Posle sušenja u visokom vakuumu dobijeno je 441 mg jedinjenja iz naslova u obliku belog čvrstog tela. M.p.: 245°C.
MS (ESI): m/e = 500 [M+Hj+
Primer 19
1-(5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-metilurea
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno tretiranjem jedinjenja iz Primera 17b) sa vodonik peroksidom na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 2. Od 48 mg (0.1 mmol) jedinjenja iz Primera 17b) u ovom slučaju je dobijeno 25 mg jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 65°C (omekšavajuće). R, (Si02, EA) = 0.10.
MS (ESI): m/e = 462 [M+H]<*>
Primer 20
1-(2-Benziloksi-5-(2-(2,4-dimetoksicinamoilamino)etil)fenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) 2-Benziloksi-N-dimetilaminometilen-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-benzensulfonamid Smeša 2.76 g (7.51 mmol) jedinjenja iz Primera 7b), 3.13 ml (26.3 mmol) benzil bromida i 2.62 g
(18.8 mmol) kalijum karbonata u 20 ml apsolutnog DMF je mešana na 70°C 6 h, a zatim je rastvorena sa DCM i tretirana sa vodom. Organska faza je odvojena, isprana sa zasićenim rastvorom NaCI i osušena pomoću Na2S04. Posle koncentrovanja i hromatografskog prečišćavanja ostatka na Si02korišćenjem DCM/EA (4:1) kao eluenta, dobijeno je 1.9 g jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 103°C (omekšavanje). R, (Si02, DCM/EA 4:1) = 0.26.
MS (ESI): m/e = 458 [M+Hj<*>
b) 5-(2-Aminoetil)-2-benziloksibenzensulfonamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno tertiranjem jedinjenja iz Primera 20a) sa 2 N HCI na osnovu
postupka koji je pomenut u Primeru 7d). Od 1.88 g (4.13 mmol) jedinjenja iz Primera 20a) je dobijeno 1.2 g jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 210°C. R, (Si02, EA) = 0.02. MS (ESI): m/e = 307 [M+H]'
c) 2-Benziloksi-5-(2-(2,4-dimetoksicinamoilamino)etil)benzensulfonamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 20b) sa trans-2,4-dimetoksicimetne kiseline na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 5a). U ovom slučaju je od 1.2 g (4.1 mmol) jedinjenja iz Primera 20b) dobijeno 503 mg jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 133°C. R, (SiOz, EA/heptan 2:1 ) = 0.43.
MS (ESI): m/e = 497 (M+H)+
d) 1-(2-Benziloksi-5-(2-(2,4-dimetoksicinamoil)etil)fenilsulfonil)-3-metiltiourea
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 20c) sa metil izotiocijanatom
na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 1e). Od 181 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz Primera 20c) u ovom slučaju je dobijeno 204 mg jedinjenjan iz naslova kao svetio braon amorfno čvrsto telo. R, (Si02, EA/heptan 2:1) = 0.23.
MS (ESI): m/e = 570 [M+Hf
Primer 21
1-(5-(2-(5-Hloro-2-metoksicinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) Etil 5-hloro-2-metoksicinamat
Rastvor 10.6 g (48.2 mmol) 2-bromo-4-hloroanizola u 30 ml trietilamina je tretiran sa 10.1 ml
(81.2 mmol) etilakrilata, 1.23 g tri-o-tolifosfina i 0.45 g paladijum(ll) acetata u atmosferi argona. Reakciona smeša je mešana na 100°C 2 dana, a zatim je razblažena sa EA i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispiran sa 1N HCI i zasićenim rastvorom NaCI, osušen pomoću Na2S04i koncentrovan. Posle hromatografskog prečišćavanja na Si02korišćenjem EA/heptana (1:8) kao eluenta dobijeno je 0.85 g jedinjenja iz naslova kao bledo žutog ulja. R, (Si02, EA/heptan 1:4) = 0.34.
MS (ESI): m/e = 241 [M+H]<+>
b) 5-Hloro-2-metoksicimetna kiselina
Ratvor 0.84 g (3.46 mmol) jedinjenja iz Primera 21a) u 2 ml etanola i 1 ml vode je tretiran sa
0 67 g (12 mmol) kalijum hidroksida i mešan na RT 45 min. Etanol je zatim uklonjen in vacuo u rotacionom evaporatoru, ostatak je razblažen sa 10 ml vode i pH rastvora je podešen do 1 dodavanjem 2 N HCI. Sakupljeni precipitat je otfiltriran usisavanjem, ispiran sa vodom i osušen na 40°C u visokom vakuumu. Dobijeno je 545 mg jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo.
M.p.: 188 - 190°C. R, (Si02, EA/heptan 1:2) = 0.14.
MS (ESI): m/e = 213 [M+H'j*
c) 5-(2-(5-Hloro-2-metoksicinamoilamino)etil)-2-metoksibenzensulfonamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 21b) sa jedinjenjem iz
Primera 1c) na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 5a). Od 350 mg (1.64 mmol) jedinjenja iz Primera 21b) i 315 mg (1.37 mmol) jedinjenja iz Primera 1c) je dobijeno 470 mg jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 196 - 198°C. R, (Si02, EA/heptan 4:1) = 0 13.
MS (ESI): m/e = 425 [M+H]'
d) 1-(5-(2-(5-Hloro-2-metoksicinamoilamino)etil)-2-metoksifenilsulfonil)-3-metiltiourea
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 21c) sa metil izotiocijanatom
na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 1e). Od 100 mg (0.24 mmol) jedinjenja iz Primera 21c) u ovom slučaju je dobijeno 93 mg jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 188 - 190°C. Rf(Si02, EA/heptan 4:1) = 0.33.
MS (ESI): m/e = 499[M+H]*
Primer 22
1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-fenoksifenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) N-Dimetilaminometilen-2-fenoksi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-benzensulfonamid Smeša 500 mg (1.36 mmol) jedinjenja iz Primera 7b), 247 mg (1.36 mmol) bakar(ll) acetata, 498
mg (4.08 mmol) fenilborske kiseline i 943 ul (6.80 mmol) trietilamina u 15 ml DCM je mešan na RT 24 h pod atmosferom argona u prisustvu uzemljene i osušene molekularne rešetke. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ispran sa 10% rastvorom KHSO„ i 10% rastvorom NaHC03, osušena pomoću Na2S04i zatim koncentrovana. Posle hromatografskog prečišćavanja na Si02korišćenjem EA/heptana (3:1) dobijeno je 197 mg jedinjenja iz naslova kao bela amorfna pena. R, (Si02, EA) = 0.72.
MS (ESI): m/e = 444 [M+H]'
b) 5-(2-Aminoetil)-2-fenoksibenzensulfonamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno tretiranjem jedinjenja iz Primera 22a) sa 2 N HCI na osnovu
postupka koji je pomenut u Primeru 7d). Od 149 mg (0.34 mmol) jedinjenja iz Primera 22a) dobijeno je 98 mg jedinjenja iz naslova kao belo amorfno čvrsto telo. R, (SiO?, EA) = 0.02.
MS (ESI): m/e = 293 [M+H]<*>
c) 1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-fenoksibenzensulfonamid Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 22b) sa trans-2,4-dimetoksicimetnom kiselinom na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 5a), U ovom slučaju, od 96 mg (0.33 mmol) jedinjenja iz Primera 22b) dobijeno je 90 mg jedinjenja iz naslova kao bledo žuto amorfno čvrsto telo. R, (Si02, EA/heptan 2:1) = 0.27.
MS(ESI): m/e = 483 [M+H]+
d) 1-(5-(2-(2,4-Dimetoksicinamoilamino)etil)-2-fenoksifeniisulfonil)-3-metiltiourea
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 22c) sa metil izotiocijanatom
na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 1e). Od 85 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz Primera 22c) u ovom slučaju je dobijeno 77 mg jedinjenja iz naslova kao svetio braon amorfno čvrsto telo. R, (Si02, EA/heptan 2:1) = 0.23.
MS (ESI): m/e = 556 [M+Hf
Primer 23
1-(2-Aliloksi-5-(2-(2,4-dimetoksicinamoilamino)etil)fenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) 2-Aliloksi-N-dimetilaminometilen-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-benzensulfonamid
Rastvor 2.0 g (0.54 mmol) jedinjenja iz Primera 7b) i 1.65 ml (19.0 mmol) alil bromida u 15 ml
apsolutnog DMF je tretiran sa 1.9 g (13.6 mmol) kalijum karbonata i mešan je na 70°C 6 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i dodata je voda. Odvojena organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom NaCI, osušena pomoću Na2S04i koncentrovana. Hromatografsko prečišćavanje ostatka na Si02korišćenjem DCM/EA (4:1) kao eluenta je dalo 1.2 g jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 92 - 93°C. R, (Si02, EA) = 0.52.
MS (ESI): m/e = 408 [M+H]<+>
b) 2-Aliloksi-5-(2-aminoetil)benzensulfonamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno tretiranjem jedinjenja iz Primera 23a) sa 2 N HCI na osnovu
postupka koji je pomenut u Primeru 7d). Od 1.2 g (2.95 mmol) jedinjenja iz Primera 23a) je dobijeno 550 mg jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 195°C. R, (Si02, EA) = 0.02. MS (ESI): m/e = 257 [M+H]+ c) 1-(2-Aliloksi-5-(2-(2,4-dimetoksicinamoilamino)etil)benzensulfonamid Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 23b) sa 2,4-dimetoksicimetnom kiselinom na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 5a). Od 1.55 g (6.05 mmol) jedinjenja iz Primera 23b) i 1.26 g (6.05 mmol) 2,4-dimetoksicimetne kiseline je dobijeno 430 mg jedinjenja iz naslova kao bledo žuto čvsrto telo. M.p.: 166 - 168°C. R, (Si02, EA/heptan 2:1) = 0.26.
MS (ESI): m/e = 447 [M+H|'
d) 1-(2-Aliloksi-5-(2-(2,4-dimetoksicina
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 23c) sa metil izotiocijanatom
na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 1e). Od 180 mg (0.40 mmol) jedinjenja iz Primera 23c) u ovom slučaju je dobijeno 110 mg jedinjenja iz naslova kao bledo žuto čvrsto telo M.p.: 171-175°C. Rf (SiOz, EA/heptan 4:1) = 0.18.
MS (ESI): m/e = 520 [M+H]<*>
Primer 24
1-(5-(2-(2,4-Dihlorocinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) 1-(5-(2-(2,4-Dihlorocinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)benzen-sulfonamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 7d) sa 2,4-dihlorocimetnom
kiselinom na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 5a). Od 1.6 g (5.15 mmol) jedinjenja iz Primera 7d) i 1.08 g (6.18 mmol)2,4-dihlorcimetne kiseline dobijeno je 1.56 g jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. R, (Si02, EA/heptan 4:1) = 0.14.
MS (ESI): m/e = 474 [M+Hf
b) 1-(5-(2-(2,4-Dihlorocinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 24a) sa metil
izotiocijanatom na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 1e). Od 150 mg (0.32 mmol) jedinjenja iz Primera 24a) u ovom slučaju je dobijeno 143 mg jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 76 - 78°C. R, (Si02, EA/heptan 4:1) = 0.18.
MS (ESI): m/e = 547 [M+H]<*>
Primer 25
1-(5-(2-(5-terc-Butil-2-metoksicinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenil-sulfonil)-3-metiltiourea
a) 4-terc-Butil-2-jođoanizol
Rastvor 8 g (0.11 mol) natrijum nitrita u 25 ml vode je dodat u kapima u rastvor od 20 g (0.11
mol) 5-terc-butil-2-metoksianilina u 120 ml voda/konc. HCI (1:1) ohlađena do 5°C. Posle mešanja na 5°C 15 min, rastvor 19.1 g (0.11 mol) kalijum jodida u 25 ml vode je u kapima dodat i dobijeni rastvor je mešan na RT 4 h. Ekstrahovan je nekoliko puta sa DCM i odvojena organska faza je ispirana sa 10% rastvorom NaHS03i vodom, osušen pomoću Na2S04i koncentrovan. Hromatografsko prečišćavanje ostatka koji je preostao na Si02korišćenjem EA/heptana (1:40) je proizvelo 27 g jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog ulja. R( (Si02, EA/heptan 1:1) = 0.86.
MS (ESI): m/e = 291 [M+H]<*>
b) Etil 5-terc-butil-2-metoksicinamat
Rastvor 25 g (86.4 mmol) jedinjenja iz Primera 25a), 18.1 ml (145.6 mmol) etil akrilata, 2.2 g
(7.23 mmol) tri-o-tolifosfina i 814 mg (3.62 mmol) paladijum(ll) hlorida je mešan na 60°C 2 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 150 ml EA, precipitat je otfiltriran i filtrat je ispiran sa 1 N HCI i zasićenim rastvorom NaCI. Posle sušenja pomoću Na2S04, koncentrovanje i hromatografsko prečišćavanje ostatka koji je preostao na Si02korišćenjem EA/heptana (1:20) kao eluenta je dalo 19.7 g jedinjenja iz naslova kao bledo žuto ulje. R, (Si02, EA/heptan 1:10) = 0.30.
MS (ESI): m/e = 263 [M+H]<*>
c) 5-terc-Butil-2-metoksicimeina kiselina
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno tretiranjem jedinjenja iz Primera 25b) sa KOH na osnovu
postupka koji je pomenut u Primeru 21b). U ovom slučaju od 19,7 g (75.1 mmol) jedinjenja iz Primera 25b) je dobijeno 17.5 g jedinjenja iz naslova kao bledo sivo čvrsto telo. M.p.: 165 - 167°C. R, (SiO,, EA/heptan 1:10) = 0.04.
MS (ESI): m/e = 235 [M+H]<*>
d) 1-(5-(2-(5-terc-Butil-2-metoksicinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)benzensulfonamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 7d) sa jedinjenjem iz
Primera 25c) na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 5a). Od 1.1 g (3.56 mmol) jedinjenja iz Primera 7d) i 1.0 g (4.27 mmol) jedinjenja iz Primera 25c) je dobijeno 866 mg jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. M.p.: 154°C. R, (Si02, EA/heptan 2:1) = 0.13.
MS (ESI): m/e = 491 [M+H]<*>
e) 1-(5-(2-(5-terc-Butil-2-metoksicinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenil-sulfonil)-3-metiltiourea
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 25d) sa metil izotiocijanatom na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 1e). Od 286 mg (0.58 mmol) jedinjenja iz Primera 25d) u ovom slučaju je dobijeno 327 mg jedinjenja iz naslova kao belo čvsrto telo. M.p.: 73<C>'C (omekšavanje). R, (Si02, EA) = 0.64.
MS (ESI): m/e = 564 [M+H]'
Primer 26
1-(5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea
a) 1-(5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)benzen-sulfonarnid Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 7d) sa trans-2,4-dimetilcimetnom kiselinom na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 5a). Od 1.6 g (5.15 mmol) jedinjenja iz Primera 7d) i 1.0 g (6.15 mmol) trans-2,4-dimetilcimetne kiseline posle hromatografije na SiOzkorišćenjem EA/heptana (4:1) kao eluenta je dobijeno 1.05 g jedinjenja iz naslova kao belo čvrsto telo. R, (Si02, EA/heptan 4:1) = 0.09.
MS (ESI): m/e = 432 [M+H]<*>
b) 1-(5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-(2-metoksietoksi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom jedinjenja iz Primera 26a) sa metil
izotiocijanatom na osnovu postupka koji je pomenut u Primeru 1e). Od 150 mg (0.35 mmol) jedinjenja iz Primera 26a) je u ovom slučaju dobijeno 134 mg jedinjenja iz naslova kao svetio braon amorfno čvrsto telo. M.p.: 116°C. R, (Si02, EA/heptan 2:1) = 0.16.
MS (ESI): m/e = 506 [M+H]<4>
Farmakološka ispitivanja
Trajanje akcionog potencijala u papilarnom mišiću zamorčeta
Stanja za koja je karakteristična deficijencija ATP-a, kao što su stanja primećena tokom ishemije u ćelijama srčanog mišića, vode ka skraćenju trajanja akcionog potencijala. Ta stanja se smatraju kao jedan od uzroka takozvanih ponovnih aritmija, koje mogu da dovedu do iznenadne smrti srca. Smatra se da ovo uzrokuje otvaranje ATP-senzitivnih kalijumovih kanala smanjenjem nivoa ATP-a (ATP = adenozin trifosfat). Za merenje akcionog potencijala u papilarnom mišiću zamorca korišćena je standardan postupak sa mikroelektrodama.
Zamorci oba pola su ubijeni udarcem u glavu, ukolonjena su im srca, papilarni mišići su izdvojeni i suspendovani u kupatilu organa. Kupatilo organa je ispirano sa Ringerovim rastvorom (136 mmol/l NaCI, 3.3 mmol/l KCI, 2.5 mmol/l CaCI2, 1.2 mmol/l KH2P04, 1.1 mmol/l MgS04l5.0 mmol/l glukoze, 10.0 mmol/l N-(2-hidroksietil)piperazin-N'-(2-etansulfokiselina) (HEPES), pH podešen do 7.4 sa NaOH) i aerisano sa 100% kiseonikom na temperaturi od 37°C. Mišić je stimulisan elektrodom korišćenjem impulsa sa pravougaonim talasima od 1 V i 1 ms trajanja i frekvencije od 1 Hz. Akcioni potencijal je izveden i beležen je staklenom mikroelektrodom koja je postavljena intracelularno i koja je napunjena sa 3 mol/l rastvora KCI. Supstanca koja se testira se dodaje Ringerovom rastvoru u koncentraciji od 2^mol/l. Akcioni potencijal je amplifikovan korišćenjem amplifikatora iz Hugo Sachs (March-Hugstetten, Germanv) uskladišten i analiziran pomoću kompjutera. Trajanje akcionog potencijala je određivano na osnovu stepena repolarizacije od 90% (APD90). Skraćenje akcionog potencijala je proizvedeno dodavanjem rastvora otvarača kalijumovih kanala Rilmakalim (HOE 234) (W. Linz et al., Arzneimittelforschung/Drug Research, 42 (II) (1992) 1180-1185) (koncentracija rilmakalima 1 (ig/ml). 30 minuta posle primene rilmakalima, beleženo je trajanje akcionog potencijala. Test supstanca je zatim dodata i trajanje akcionog potencijala, koje je ponovo produženo, je beleženo posle dodatnih 60 minuta. Test supstance su dodate u rastvor kupatila kao stok rastvori u propandiolu.
Beležene su sledeće APD90vrednosti (u milisekundama).
Merene vrednosti potvrđuju norrnalizujuće dejstvo supstanci iz pronalaska na skraćeno trajanje akcionog potencijala.
Hloroform-indukovana ventrikularna fibrilacija kod miša (delovanje u slučaju vagusne disfunkcije)
Hipofunkcija vagusnog nervnog sistema vodi do hiperfunkcije simpatičkog nervnog sistema. Narušenost zdravlja koja nastaje kao posledica neravnoteže autonomnog nervog sistema ako se disfunkcija odnosi na srce, obuhvata slabljenje kontraktilne snage miokarda i fatalne srčane aritmije kao što je ventrikularna fibrilacija. Dejstvo test supstanci je istaživano u modelu hloroform-indukovane ventrikularne fibrilacije kod miša (pogledati J. W. Lavvson, Antiarrhvthmic activitv of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. (1968) 160, 22).
Test supstanca je rastvorena u smeši dimetil sulfoksida (DMSO) i 10% rastvoru natrijum hidrogenkarbonata i primenjena je intraperitonealno (i.p.). Doza je bila 3 mg/kg. 30 minuta kasnije, miš je anesteziran sa hloroformom u posudi. Kada se javi respiratorni arest pod dubokom anestezijom (stanje toksične anestezije) grudi životinje su otvorene parom makaza i srčani rad je vizuelno praćen. U ovom trenuku se može odrediti da li srce kuca, da li se javila fibrilacija ili je stalo. Respiratorni arest indukovan hloroformom vodi, preko apsolutne anoksije (deficijencija kiseonika) u kombinaciji sa direktnim stimulirajućim delovanjem hloroforma na simpatički nervni sistem, do snažne stimulacije simpatičkog nervnog sistema koji vodi, u kombinaciji sa deficijencijom energije nastalom u srcu od nedostatka kiseonika, do fatalne aritmije, ventrikularne fibrilacije. Ova toksična hloroform anestezija vodi do ventrikularne fibrilacije u 100% netretiranih miševa (kontrola). Procenat miševa koji imaju ventrikularnu fibrilaciju u individualnim test grupama (sa n brojem životinja) je označen kao fibrilacioni odnos.
Određeni su sledeći fibrilacioni odnosi.
Redukcija u procentu miševa sa ventrikularnom fibrilacijom u poređenju sa kontrolom (sa fibrilacionim odnosom od 100%) potvrđuje da jedinjenja formule I značajno sprečavaju pojavu ventrikularne fibrilacije.
Posmatrani efekat atropina, klasičnog blokera muskarinskih (vagusnih) receptora autonomnog nervnog sistema koji blokira aktivnost vagusnog transmitera acetilholina na nivou receptora, omogućava formiranje zaključka o mehanizmu aktivnosti. Eksperiment je ovde izveden kao što je opisano u prethodnom tekstu. Jedinjenje iz Primera 8 je primenjeno na životinje prve eksperimentalne grupe (n = broj životinja = 20) u količini od 10 mg/kg i.p. 30 min posle primene, životinje su anestezirane hloroformom i fibrilacioni odnos je određivan. Atropin je primenjen na životinje druge eksperimentalne grupe (n = 10) u količini od 1 mg/kg i.v. 15 minuta posle primene, životinje su anestezirane hloroformom i fibrilacioni odnos je određivan. Prvo jedinjenje iz Primera 8 u količini od 10 mg/kg i.p. i zatim, posle 15 min, atropin u količini od 1 mg/kg i.v. je pnmenjivan na životinje treće grupe (n = 10). Posle dodatnih 15 min, životinje su anestezirane hloroformom i određivan je fibrilacioni odnos.
Rezultati pokazuju da atropin smanjuje ili sprečava protektivno delovanje jedinjenja iz formule I. Ovo poništavanje protektivne aktivnosti jedinjenja formule I atropinom jasno ukazuje na vagusni mehanizam delovanja.
Nedostatak ili samo veoma mala hipoglikemička aktivnost jedinjenja formule I se može odrediti, na primer, određivanjem membranskog potencijala na izolovanim p ćelijama pankreasa, na primer na osnovu postupka koji je opisan u US-A-5698596 ili EP-A-612 724 čiji je određeni deo sadržja i deo ovog otkrića i koji su ovde dati referencom, ili se može pokazati u odgovarajućim sisarskim ćelijama, na primer CHO ćelijama koje su transinficirane sa humanim SUR1/Kir6.2 proteinima kao molekularni konstituenti ATP-senzitivnih kalijumovih kanala pankreasa.

Claims (1)

1. Jedinjenje iz formule 1 gdeje X kiseonik, sumpor ili cijanoimino; Yje-(CR(5)2)„-; Zje NH ili kiseonik; Ostaci A(l), A(2) i A(3), koji su nezavisni jedan od drugog i mogu biti identični ili različiti, su vodonik, halogen, (Cj-C4)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi, metilendioksi, formil ili trifluorometil; R(l)je
1) (Ci-C4)-alkil; ili
2) -O- (C,-C4)-alkil; ili
3) -O (C,-C4)-alkil-E(l)- (C,-C4)-alkil-D(l), gdeje D(l) vodonik ili -E(2)- (CrC4)-alkil-D(2), gdeje D(2) vodonik ili -E(3)- (CrC4)-alkil, gde E(l), E(2) i E(3), koji su međusobno nezavisni i mogu biti identični ili različiti, su O, S ili NH; ili
4) -O (C]-C4)-alkiI koji je supstituisan ostatkom zasićenog 4-članog do 7-članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva atoma kiseonika kao prsten heteroatoma; ili
5) -0-(C2-C4)-alkenil; ili
6) -O- (Ci-C4)-alkil-fenil gdeje fenil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (C]-C4)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi i trifluorometil; ili
7) -O-fenil koji je nesusptituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (CYC4)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi i trifluorometil; ili halogen; ili
8) fenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (CrC4)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi, -S(0)m- (C|-C4)-alkil, fenil, amino, hidroksi, nitro, trifluorometil, cijano, hidroksikarbonil, karbamoil, (C|-C4)-alkoksikarbonil i formil; ili
9) (C2-C5)-alkenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa supstituentom iz grupe koja obuhvata fenil, cijano, hidroksikarbonil i (Ci-C4)-alkoksikarbonil; ili
10) (C2-C5)-alkinil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa supstituentom iz grupe koja obuhvata fenil i (d-C4)-alkoksi;
11) ili monocikličan ili bicikličan heteroaril koji ima jedan ili dva različita heteroatoma prstena iz grupe koja obuhvata kiseonik, sumpor i azot; ili
13) -S(0),n-fenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (C]-C4)-alkil, (C]-C4)-alkoksi i trifluorometil; ili
14) -S(0),n-(C,-C4)-alkil;
R(2) je vodonik, (Ci-C6)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, ali nije vodonik ako je Z kiseonik; ostaci R(3) i R(4), koji su međusobno nezavisni i mogu biti identični ili različiti, su fenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (Ci-C4)-alkil, (d-C4)-alkoksi i trifluorometil, ili vodonik ili (C|-C4)-alkil; ostaci R(5), koji su svi međusobno nezavisni i mogu biti identiđni ili različiti, su vodonik ili (C1-C3)-alkil; m je 0, 1 ili 2; nje 1, 2, 3 ili 4; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u različitim odnosima i njihove fiziološki podnošljive soli, gde su jedinjenja formule I isključena, gdeje istovremeno, X kiseonik, Zje NH, R(l) je halogen, (Cj-O-alkil ili "-0- (C,-C4)-alkil i R(2) je (C2-C6)-alkil ili (C5-C7)-cikloalkil.
2. Jedinjenje iz formule I kao stoje zahtevano u patentnom zahtevu 1, gdeje R(3) vodonik, metil ili nesupstituisani fenil, R(4) i R(5) su vodonik i nje 2 ili 3, u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njegovim smešama u svim odnosima i njegove fiziološki podnošljive soli.
3. Jedinjenje iz formule I kao stoje zahtevano u patentnom zatevu 1 i/ili 2, gdeje R(l)
1) -0-(CrC4)-alkil; ili
2) -O- (Ci-C4)-alkil-0- (C,-C4)-alkil-D(l), gdeje D(l) vodonik ili -O- (C,-C4)-alkil-D(2), gdeje D(2) vodonik ili -O- (CrC4)-alkil; ili
3) -O- (Ci-C4)-alkil koji je supstituisan ostatkom zasićenog 4-članog do 7-članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva atoma kiseonika kao prsten heteroatoma; ili
4) -0-(C2-C4)-alkeniI; ili
5) -O- (Ci-C4)-alkil-fenil gdeje fenil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (Cj-C4)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi i trifluorometil; ili
6) -O-fenil koji je nesusptituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (C|-C4)-alkil, (C|-C4)-alkoksi i trifluorometil; ili
7) fenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (Ci-C4)-alkiI, (C|-C4)-alkoksi, -S(0)m- (C>C4)-alkil, fenil, amino, hidroksi, nitro, trifluorometil, cijano, hidroksikarbonil, karbamoil, (C)-C4)-alkoksikarbonii i formil; ili
8) monocikličan ili bicikličan heteroaril koji ima jedan ili dva različita heteroatoma prstena iz grupe koja obuhvata kiseonik, sumpor i azot; u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u svim odnosima i njihove fiziološki podnošljive soli.
4. Jedinjenje iz formule I kao stoje zahtevano u jednom ili više patentnih zahteva 1 do 3, gdeje Z NH i R(2) je metil, u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njegovim smešama u svim odnosima i njihove fiziološki podnošljive soli.
5. Jedinjenje iz formule I kao što je zahtevano u jednom ili vise patentih zahteva 1 do 4, gdeje Z NH i X je sumpor, u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u svim odnosima i njihove fiziološki podnošljive soli.
6. Jedinjenja formule lb kao stoje zahtevano u jednom ili vise patentnih zahteva 1 do 3 gdeje X kiseonik ili sumpor; R(l) je metoksi, 2-metoksietoksi-, tetrahidrofuran-2-ilmetoksi-, tetrahidropiran-2-ilmetoksi-, aliloksi, benziloksi ili fenoksi;
R(2) je metil, etil, izopropil ili cikloheksil; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u svim odnosima i njihove fiziološki podnošljive soli.
7. Jedinjenje formule lb kao stoje zahtevano u patentnom zahtevu 7, gdeje X sumpor u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njegovim smešama u svim odnosima i njegove fiziološki podnošljive soli.
8. Postupak za pripremanje jedinjenja formule I kao stoje zahtevano u jednom ili više patentnih zahteva 1 do 7, sto sadrži konvertovanje benzensulfonamida formule III U benzensulfonil izo(tio)cijanat formule VIII i njegovom reakcijom sa aminom formule R(2)-NH2ili alkoholom formule R(2)-OH, ili za pripremanje jedinjenja formule I kod koga je Z NH, reakcijom benzensulfonamida formule III ili njegove soli sa izo(tio)cijanatom formule R(2)-N=C=X, ili za pripremanje jedinjenja formule 1 kod koga je Z NH i X je kiseonik, reakcijom benzensulfonamida formule III ili njegove soli sa trihloroacetamidom formule C13C-CO-NH-R(2), ili za pripremanje jedinjenja formule 1 gdeje Z NH i X je kiseonik, desumporisanjem odgovarajućeg jedinjenja formule I kod koga je Z NH i X je sumpor na tiourea grupi, pri čemu su A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4), X i Y kao stoje definisano u patentnim zahtevima 1 do 7.
9. Jedinjenje formule I kao stoje zahtevano u jednom ili vise patentnom zahtevu 1 do 7 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli za njegovo korišćenje kao leka.
10. Farmaceutski preparat, koji sadrži jedno ili vise jedinjenja formule I kao Stoje zahtevano u jednom ili više patentnilh zahteva 1 do 7 i/ili njegova/njihove fiziološki podnošljive soli i farmaceutski podnošljiv nosač.
11. Jedinjenje formule I gdeje X kiseonik, sumpor ili cijanoimino; Yje-(CR(5)2)n-; Z je NH ili kiseonik; ostaci A(l), A(2) i A(3), koji su nezavisni jedan od drugog i mogu biti identični ili različiti, su vodonik, halogen, (Ci-C4)-alkil, (C]-C4)-aIkoksi, metilendioksi, formil ili trifluorometil; R(l)je:
1) (CrC4)-alkil; ili
2) -(C,-C4)-alkil; ili
3) -O- (C,-C4)-alkil-E(l)- (C,-C4)-alki!-D(l), gdeje D(l) vodonik ili -E(2)- (C,-C4)-aIkil-D(2), gdeje D(2) vodonik ili -E(3)- (Ci-C4)-alkil, gde E(l), E(2) i E(3), koji su međusobno nezavisni i mogu biti identični ili različiti, su O, S ili NH; ili
4) -O- (C|-C4)-alkil koji je supstituisan ostatkom zasićenog 4-članog do 7-članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva atoma kiseonika kao prsten heteroatoma; ili
5) -0-(C2-C4)-alkenil; ili
6) -O- (C|-C4)-alkil-fenil gdeje fenil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (Ci-C4)-alkil, (0-C4)-alkoksi i trifluorometil; ili
7) -O-fenil koji je nesusptituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (C|-C4)-alkil, (C]-C4)-alkoksi i trifluorometil; ili
8) halogen; ili iz grupe koja obuhvata halogen, (d-CJ-alkil, (C,-C„)-alkoksi, -S(0)ni-(C(-C4)-alkil, fenil, amino, hidroksi, nitro, trifluorometil, cijano, hidroksikarbonil, karbamoil, (CrC4)-alkoksikarbonil i formil; ili 10) (CrC5)-alkenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa supstituentom iz grupe koja obuhvata fenil, cijano, hidroksikarbonil i (C,-C4)-a!koksikarbonil; ili
11) (C2-C5)-alkinil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa supstituentom iz grupe koja obuhvata fenil i (C,-C4)-alkoksi; j|i
12) monocikličan ili bicikličan heteroaril koji ima jedan ili dva različita heteroatoma prstena iz grupe koja obuhvata kiseonik, sumpor i azot; ili
13) -S(0)m-fenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (C,-C4)-alkil, (CrC4)-alkoksi i trifluorometil; ili
14) -SfOMC-CJ-alkil: R(2) je vodonik, (C,-C6)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, ali nije vodonik ako je Z kiseonik; ostaci R(3) i R(4), koji su međusobno nezavisni i mogu biti identični ili različiti, su fenil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koja obuhvata halogen, (C1-C4)-alkil, (C,-C4)-alkoksi i trifluorometil, ili vodonik ili (C1-C4)-alkil; ostaci R(5), koji su svi međusobno nezavisni i mogu biti identični ili različiti, su vodonik ili (C,-C,)-alkil; m je 0, 1 ili 2; nje 1, 2, 3 ili 4; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u različitim odnosima i/ili njihove fiziološki podnošljive soli za inhibiciju ATP-senzitivnih kalijumovih kanala ili za stimulaciju vagusnog nervnog sistema. 12. Jedinjenje formule I kao što je definisano u patentnom zahtevu 11 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli za redukciju, eliminaciju ili izbegavanje disfunkcije autonomnog nervnog sistema srca. 13. Jedinjenje formule I kao što je definisano u patentnom zahtevu 11 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli za upotrebu u terapiji ili prevenciji kardiovaskularnih poremećaja, ishemičnih stanja srca, koronarne bolesti srca, oslabljene kontraktilne snage miokarda, srčane insuficijencije, kardiomiopatija ili srčanih aritmija ili za prevenciju iznenadne smrti srca ili za poboljšanje funkcije srca. 14. Jedinjenje formule If gde je Y(f) -(CR(5f)2)n(0-; ostaci A(1f), A(2f) i A(3f), koji su nezavisni jedan od drugoga i mogu biti identični ili različiti su vodonik, halogen, (CrC4)-alkil, (C,-C4)-alkoksi, metilendioksi, formil ili trifluorometil; R(1f) je -0-(C,-C4)-alkil; R(2f) je (C2-C6)-alkil ili (C5-C7)-cikloalkil; ostaci R(3f) i R(4f), koji su nezavisni jedan od drugoga i mogu biti identični ili različiti, su vodonik ili (C,-C4)-alkil; ostaci R(5f), koji su svi nezavisni jedan od drugoga i mogu biti identični ili različiti, su vodonik ili ((VCs^alkil; n(f) je 1,2, 3 ili 4; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u svim odnosima i njihovim fiziološki podnošljivim solima.
YUP-817/01A 1999-05-20 2000-05-06 Cinamoilaminoalkil-supstituisani derivati benzensulfonamida RS50172B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19923086A DE19923086A1 (de) 1999-05-20 1999-05-20 Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU81701A YU81701A (sh) 2004-07-15
RS50172B true RS50172B (sr) 2009-05-06

Family

ID=7908577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-817/01A RS50172B (sr) 1999-05-20 2000-05-06 Cinamoilaminoalkil-supstituisani derivati benzensulfonamida

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6350778B1 (sr)
EP (1) EP1183236B1 (sr)
JP (1) JP4559640B2 (sr)
KR (1) KR100968729B1 (sr)
CN (1) CN1243730C (sr)
AR (1) AR035625A1 (sr)
AT (1) ATE252554T1 (sr)
AU (1) AU771675B2 (sr)
BR (1) BR0010821B1 (sr)
CA (1) CA2374226C (sr)
CZ (1) CZ302943B6 (sr)
DE (2) DE19923086A1 (sr)
DK (1) DK1183236T3 (sr)
EE (1) EE04611B1 (sr)
ES (1) ES2208342T3 (sr)
HK (1) HK1047574B (sr)
HR (1) HRP20010845B1 (sr)
HU (1) HU229041B1 (sr)
IL (2) IL146372A0 (sr)
ME (1) MEP41508A (sr)
MX (1) MXPA01011725A (sr)
NO (1) NO321558B1 (sr)
PL (1) PL201560B1 (sr)
PT (1) PT1183236E (sr)
RS (1) RS50172B (sr)
RU (1) RU2242462C2 (sr)
SK (1) SK287237B6 (sr)
TR (1) TR200103312T2 (sr)
WO (1) WO2000071513A1 (sr)
ZA (1) ZA200109481B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CN1237185C (zh) * 2003-06-04 2006-01-18 中国科学院上海药物研究所 Sars冠状病毒3cl蛋白酶三维结构模型与抗sars药物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1185180B (de) 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1518816C3 (de) 1965-03-24 1975-05-22 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4066639A (en) 1965-05-06 1978-01-03 Hoechst Aktiengesellschaft Benzene-sulfonyl semicarbazides and process for preparing them
DE1545810A1 (de) * 1965-05-06 1969-12-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE59401361D1 (de) * 1993-02-23 1997-02-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
DE4341655A1 (de) 1993-12-07 1995-06-08 Hoechst Ag Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
JPH0826995A (ja) * 1994-07-22 1996-01-30 Nisshin Flour Milling Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体を含有する抗不整脈剤
DE19505397A1 (de) 1995-02-17 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
TR200100692T2 (tr) 1998-09-10 2001-07-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Otonom sinir sisteminin disfonksiyonlarının önlenmesinde Benzensulfonil (Tiyo) ürelerin kullanımı
US6303637B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) * 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015636D0 (no) 2001-11-19
AU5393300A (en) 2000-12-12
NO321558B1 (no) 2006-05-29
RU2242462C2 (ru) 2004-12-20
DE60006104D1 (de) 2003-11-27
EE200100609A (et) 2003-02-17
SK287237B6 (sk) 2010-04-07
IL146372A0 (en) 2002-07-25
HRP20010845A9 (hr) 2010-06-30
YU81701A (sh) 2004-07-15
DE19923086A1 (de) 2000-11-23
BR0010821A (pt) 2002-03-05
HK1047574A1 (en) 2003-02-28
DE60006104T2 (de) 2004-08-05
KR20020005046A (ko) 2002-01-16
HRP20010845A2 (en) 2003-04-30
DK1183236T3 (da) 2004-02-23
CZ20014149A3 (cs) 2002-03-13
ATE252554T1 (de) 2003-11-15
CA2374226A1 (en) 2000-11-30
ES2208342T3 (es) 2004-06-16
PL201560B1 (pl) 2009-04-30
HK1047574B (zh) 2006-08-04
CN1243730C (zh) 2006-03-01
MXPA01011725A (es) 2002-04-24
BR0010821B1 (pt) 2011-07-12
AR035625A1 (es) 2004-06-23
AU771675B2 (en) 2004-04-01
ZA200109481B (en) 2002-06-25
SK16692001A3 (sk) 2002-04-04
JP2003500388A (ja) 2003-01-07
HU229041B1 (hu) 2013-07-29
US6350778B1 (en) 2002-02-26
HRP20010845B1 (hr) 2010-08-31
KR100968729B1 (ko) 2010-07-08
CA2374226C (en) 2010-08-31
PL351751A1 (en) 2003-06-16
HUP0201906A2 (en) 2002-09-28
NO20015636L (no) 2002-01-15
IL146372A (en) 2007-05-15
EP1183236B1 (en) 2003-10-22
EP1183236A1 (en) 2002-03-06
HUP0201906A3 (en) 2005-04-28
JP4559640B2 (ja) 2010-10-13
CZ302943B6 (cs) 2012-01-25
TR200103312T2 (tr) 2002-04-22
CN1360571A (zh) 2002-07-24
PT1183236E (pt) 2004-03-31
MEP41508A (en) 2011-02-10
EE04611B1 (et) 2006-04-17
WO2000071513A1 (en) 2000-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002218253B2 (en) Acylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives
AU2002218253A1 (en) Acylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives
AU763031B2 (en) 2,5-substituted benzolsulfonylureas and thioureas, methods for the production thereof, use thereof and pharmaceutical preparations containing the same
RS50172B (sr) Cinamoilaminoalkil-supstituisani derivati benzensulfonamida
EP1335902B1 (en) Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
AU2002223631A1 (en) Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them