RS50243B - Postupak i uređaj za proizvodnju terapeutske mikropene - Google Patents

Abstract

Postupak proizvodnje mikropene fiziološki prihvatljivog gasa raspršivog u krvi, koji može skoro u potpunosti da se rastvori u krvi ili da u nju bude apsorbovan, i vodene sklerozantne tečnosti pogodne za upotrebu u skleroterapiji krvnih sudova, naznačen time, što podrazumeva propuštanje smeše fiziološki prihvatljivog gasa raspršivog u krvi, koji sadrzi 10 do 90% ugljen-dioksida, i vodene sklerozantne tečnosti kroz prolaze koji imaju barem jednu dimenziju poprečnog preseka od 0,1 do 30um, gde su ti prolazi u vidu višestrukih otvora u jednom ili većem broju elemenata postavljenim duž protoka, koji sadrže perforiranu foliju ili membranu, mrežicu, sito ili sinter, gde se odnos gasa i tečnosti tako podešava, preko podešavanja protoka kroz prolaze, da proizvedena mikropena ima gustinu izmedu 0,07 g/ml i 0,19 g/ml i period poluživota od najmanje 2 minuta.Prijava sadrži 1 nezavisan i 36 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na stvaranje mikropene, koja sadrži sklerozantni materijal, posebno sklerozantnu tečnost, koja je pogodna za korišćenje u lečenju raznih medicinskih stanja koja uključuju krvne sudove, naročito varikozne vene i druge bolesti koje se odnose na nakaznost vena.

Skleroza varikoznih vena se zasniva na ubrizgavanju tečnih sklerozanata u vene koji, između ostalog, izazivaju lokalne inflamatorne reakcije, potpomažući eliminaciju ovih nenormalnih vena. Kada se sklerozantna supstanca ubrizga u tečnom obliku ona se meša sa krvlju koja se nalazi u veni i rastvara se u nepoznatoj razmeri. Rezultati su neizvesni zbog pod i prekodoziranja i ograničeni su na kratke varikozne delove. Sa smanjenjem dimenzije varikozne vene, u koju treba da se ubrizga rastvor, smanjuje se i razblaživanje i rezultati koji se postižu su predvidljiviji.

Stanje tehnike

Do skora, skleroza je bila tehnika koja se birala u slučaju malih i srednjih varikoznih vena. One koje su imale prečnike jednake ili veće od 7 mm bile su tretirane hirurški. Skleroza i hirurška intervencija su se međusobno dopunjavale, ali sklerozantno lečenje se i dalje nije primenjivalo na većim varikoznim venama. Kod ovih velikih varikoznih vena, u slučaju ubrizgavanja sklerozantne supstance, njena koncentracija u venama, homogenost njene raspodele u krvi i vreme za koje je ona u kontaktu sa unutrašnjim zidovima krvnih sudova pod terapijom nisu bili poznati.

1946 Orbach je ubrizgao nekoliko kubnih centimetara vazduha u male varikozne vene i potvrdio pomeranje krvi unutar krvnog suda koji je bio ispunjen ubrizganim vazduhom. Sklcrozantni rastvor koji je predstavljen odmah posle toga bio je mnogo efikasniji nego da je bio ubrizgan u krv. Međutim, u debelim varikoznim venama, kada se ubrizga vazduh, opisani fenomen pomeranja krvi ubrizganim vazduhom se ne dešava, već vazduh stvara mehurić unutar vene što ovaj metod čini neefikasnim kod ovih krvnih sudova.

Isti autor je posle nekoliko godina imao ideju da ubrizga penu đobijenu mućkanjem suda sa natrij um tetradecil sulfatom, koji je sklerozantno anjonsko sredstvo za dezinfekciju sa dobrim sposobnostima za stvaranje pene. Postupak je imao slabu primenu zbog velikih dimenzija formiranih mehurića i bio je opasan zbog atmosferskog azota koji je samo malo rastvorljiv u krvi. Oba postupka su imala ograničen praktičan uticaj i bila primenjivana samo na malim varikoznim venama.

Mikropena pogodna za ubrizgavanje i odgovarajuća za terapeutske upotrebe je sada razvijena i opisana u EP 0656203 i US 5676962 (na koje se ovde pozivamo). Ovi patenti opisuju mikropenu koja jc proizvedena sa sklerozantnom supstancom koja, kada se ubrizga u venu, pomera krv i obezbeđuje da sklerozantna supstanca poznate koncentracije dođe u kontakt sa endoteliumom krvnog suda za vreme koje se može odrediti, čime se postiže skleroza celokupnog zauzetog segmenta.

Prednosti korišćenja ove pene su u tome što omogućuje da koncentracija sklerozantne supstance u krvnom sudu bude poznata pošto mikropena pomera krv i nije rastvorljiva u njoj u istom stepenu kao što bi bila obična tečnost. Osim toga, ona omogućava da bude osigurana ravnomema raspodela sklerozantnog produkta u veni i određivanje vremena koje ona provede u kontaktu sa unutrašnjim zidovima vene. Ni jedan od ovih faktora nije precizno poznat niti može da bude pod kontrolom u slučaju upotrebe sklerozantnih supstanci u jednostavnoj tečnoj formi.

Priprema takve mikropene može da se obavi sa rastvorom svake sklerozantne supstance, posebno polidokanola, baznih tetradecil sulfata metala, na primer natrij umove soli, hipertonične glukoze ili rastvora glukozne soli, hromnog glicerola, etanolaminskog oleata, natrijumskog moruata ili jodnih rastvora.

Međutim, ovaj poznati postupak zahteva izradu pene od strane lekara, farmaceuta ili asistenta neposredno pre primene na pacijentu. Takva procedura daje varijacije u supstanci, u zavisnosti od osobe koja je priprema, u sadržaju gasa, dimenziji mehurića i stabilnosti, na Šta sve treba da se obraća pažnja u odnosu na stanje koje se leči. Takođe zahteva visok stepen pažnje i znanja koje može da bude teško da se ponavlja pod pritiskom, tj. kada je vreme za pripremu pene kratko.

Postupak posebno opisan u gore pomenutim patentima koristi udaranje četkom velikom brzinom da bi se načinila pena odgovarajuće osobine. Druge objavljene tehnike koje se koriste ne prave tako ravnomernu , stabilnu ili injektabilnu mikropenu i poznato je da uključuju one gde ima gasa u mehurićima, to jest raspršen je u sklerozantu, to jest curenjem oko klipa u špric napunjen sklerozantom.

Osim toga, problem korišćenja vazduha kao gasa za proizvodnju pene je svest da velike zapremine azota ne bi trebalo da budu ubrizgane u pacijenta ako to nije neophodno, posebno kada se veliki krvni sudovi pune penom i odstranjuju. Ostaje mogućnost gasne embolije.

Rastvorljivost fizioloških gasova u tečnostima koje sadrže vodu, kao što je krv, značajno varira. Prema tome, dok je azot skoro dva puta manje rastvorljiv u vodi od kiseonika na STP (Standardna Temperatura i Pritisak), ugljen dioksid je preko pedeset puta rastvorljiviji u tečnostima koje sardrže vodu nego azot i preko dvadesetpet puta rastvorljiviji od kiseonika.

Sada je razumljivo da bi proizvodnja takve mikropene sa gasovima koji sadrže velike odnose gasa koji se lako širi u krvi, kao što je ugljen dioksid, bila poželjna u cilju minirnizacije verovatnoće stvaranja gasne embolije pri lečenju. Međutim, takođe je opaženo od strane stručnjaka da je ovo težak zadatak zbog njegove visoke rastvorljivosti u vodi.

Bilo bi takođe poželjno da se obezbedi relativno stabilna mikropena uniformnog karaktera koja se lako proizvodi korišćenjem jednostavnog i pouzdanog mehanizma, što jc bolje nego korišćenjc brzog mešanja ili tučenja, čije vreme rada može đa utiče na osobine pene.

Posebno je poželjno da tako proizvedena pena može đa prođe kroz iglu veličine (broja) odgovarajuće za ubrizgavanje u krvne sudove bez pojave znatnog vraćanja u svoje prethodno stanje odvojenih gasnih i tečnih komponenti i/ili menjanja karakteristika kao što je značajno povećavanje dimenzija mehurića.

Takva igla može biti veoma malog prečnika, na primer igla broj 30 (0.14 mm unutrašnjeg prečnika). Obično će biti veća, na primer 18 do 22 (unutrašnji prečnik 0.838 do 0.394mm), poželjno 19 do 21 (unutrašnji prečnik 0.686mm).

Stepen kojim pena prolazi kroz iglu može biti takav da svaka pena može da se raščlani, ali je poželjno da se proizvedena pena ne raščlani za vreme normalnih uslova ubrizgavanja, to jest pri stepe ni rna kompatibilnim sa kontrolom ulaska pene u venu. Na primer, treba da podnese ubrizgavanje stepenom od 0.1 do 0.5 ml/sekundi, poželjnije 0.3 do 1 ml/sekundi za iglu broj 19 do 21.

Dalje je poželjno da postoji uređaj koji je sterilnog tipa u odnosu na penu koju proizvodi, posebno u odnosu na mikroorganizme i pirogene.

Posebno je poželjno da postoji zaptiveni uređaj koji radi tako da proizvodi penu osobine odgovarajuće za potrebnu medicinsku proceduru bez tehničke pomoći lekara koji će izvoditi proceduru ili njegovog asistenta.

Jedan oblik uređaja koji bi potencijalno mogao da obezbedi ovakva željena svojstva bio bi aerosolni raspršivač tipa za proizvodnju pene. Međutim, za svrhe stvaranja mikropene za ubrizgavanje u ljudsko ili životinjsko telo, nepoželjno je postojanje potisnog gasa kakav se obično koristi u aerosolnim posudama, na primer kao što je izopropan. Ovo određuje da gas od koga će pena biti napravljena mora da bude sam pod pritiskom da bi omogućio stvaranje pene.

Pronalazači su otkrili da su gasovi rastvorljivi u vodi, kao Stoje ugljen dioksid, nesposobni da stvore stabilnu penu kada se proizvodi samo tako što prolazi kroz standardni aerosolni ventil pod pritiskom, takav kakav bi se očekivalo da pretvori deterdžentski rastvor, kao polidokanol ili natrijum tetradecil sulfat, u penu. Odredili su da kada se ovaj gas koristi pod pritiskom za potiskivanje sklerozantne supstance kroz konvencionalni aerosolni ventil proizvedena pena, iako u početku sadrži barem neku mikropenastu strukturu, nije dovoljno stabilna za primenu lečenja kivnih sudova kao Sto je opisano u EP 0656203 i US 5676962. Takva pena je dalje nesposobna za prolaz kroz iglu šprica bez značajnog povratka u gasnu i tečnu fazu. Biće primećeno od strane onih koji se budu bavili ovim da tehnika mikropene koristi sposobnost gasa da dovede sklerozantni rastvor do zida krvnog suda koji se leči, radije nego da dozvoli njegovo rastvaranje u krvi kao daje u tečnoj fazi.

Aerosolni uređaji koji mogu da proizvedu penu su opisani u prethodnom stanju tehnike. US 3,471,064 opisuje uređaj kod koga se vazduh uvlači u tečnost koja može da pređe u penu kroz niz malih otvora u cevi koja je umočena u tečnost. Takav uređaj nije sterilan u radu pošto se oslanja na to da mu je sadržaj izložen vazduhu. Tako proizvedena pena se pokazuje da varira u osobinama u zavisnosti od količine uvučenog vazduha. Drugi uređaj je opisan u US 3,428,222 i ima upijajući element kao i element za proizvodnju pene u posudi pod pritiskom koji takođe uvlači vazduh da bi formirao penu.

US 3,970,219 opisuje zaptivene aerosolne uređaje koji su u stanju da koriste farmakološki inertne gasove za pravljenje pene i izbacivanje tečnih komponenti. On opisuje uređaje koji proizvode penu prolaskom potiskujućeg gasa kroz materijal koji ima otvore prečnika od 0.91 do 3 mm iz donje komore za držanje potiskujućeg gasa u gornju komoru za držanje potiskujućeg gasa. Tečnost koja treba da se pretvori u penu se nalazi u gornjoj komori ili je apsorbovana u poroznom materijalu mućkanjem posude ili je kapilarno povučena iz donje komore, tako da se mehurići sa najtanjim zidovima izbacuju. Ovo nas uči da potiskujući gas treba da bude "manje rastvorljiv", kao na primer azot, fluorougljenik ili hidrougljenik, pri čemu se tečnosti koje sadrže vodu pretvaraju u penu.

Slični uređaji za proizvodnju mehurića se primenjuju u opremi koja se koristi kod aerosolnih uređaja koji nisu štetni po čovekovu okolinu i koriste vazduh koji je pod niskim pritiskom, to jest sa ručnim pumpama. Dva takva uređaja proizvodi Airspraz International kao "Airspray<R>™ Finger Pump Foamer" i "Airsprav Mini-Foamer". Prvi se smatra odgovarajućim za jednostavne primene na bazi vode, dok je drugi preporučen za kozmetiku ili pripremu produkata za tretiranje kose ili kože. Drugi takav uređaj se nudi kao opcioni kod Swedspray/Eurospray<R>™ uređaja sa ručnom pumpom kao brizgaljka za formiranje pene. Ovaj uređaj je proizveden kao pogodan da "sami napravite svoju penu za čišćenje ili penu za brijanje".

Međutim, ovi pronalazači su pronašli da upotreba raspoloživih uređaja sa ručnim pumpama, koje ni u jednom slučaju nisu sterilne, ne može da proizvede dobru mikropenu sa velikom količinom ugljen dioksida usled odstranjivanja gasova, niti ubacivanjem značajnih količina glicerola koji inače stabilizuje mikropenu. Osim toga, kada se primcni znatni otpor na izlazu ovakvog uređaja, kao kada je priključen na špric koji treba da se napuni penom za ubrizgavanje, javlja se treSenje. Upotreba niske brzine izbacivanja kod ovog uređaja može da izazove vlaženje brizgaljke što rezultira u velikim dimenzijama mehurova usled "zarobljavanja" vazduha. U svakom slučaju ovako proizvedene pene, bilo sa kiseonikom ili ugljen dioksidom, teže da budu veoma suve, što rezultuje u potrebi za ubacivanje visoke koncentracije sklerozanta i tendenciji razdvajanja na putu kroz iglu.

Poželjno je da se ne koriste visoke koncentracije sklerozanta u rastvoru ako to nije potrebno, pošto ovo može da dovede do predoziranja u slučaju kvara uređaja za raspršavanje koji tada doprema gušću mikropenu, to jest sa većom količinom tečnošću nego što je potrebno.

Prema tome, postoji potreba za postupkom i uređajem koji su sposobni da proizvedu uniformnu injektabilnu mikropenu napravljenu sa relativno niskom koncentracijom sklerozantne supstance i znatnom količinom gasa raspršivog u krvi, na sterilan način bez isparljivih tečnih pokretača ili potrebe da operater direktno sudeluje u kontroli njegovih parametara.

Pregled pronalaska

Ovi pronalazači su osmislili metod i uređaje koji su u stanju da ispune barem neke od prethodno pomenutih potreba i tim metodom i uređajima su načinili novu stabilnu injektabilnu sklerozantnu mikropenu.

U svrhu ove prijave izrazi imaju sledeća značenja:

Fiziološki prihvatljiv gas raspršiv u krvi je gas koji je sposoban đa bude potpuno rastvoren ili apsorbovan u krvi. Sklerozantna tečnost je takva tečnost koja je sposobna da sklerotiše krvne sudove po ubrizgavanju u lumen krvnog suda. Skleropatija ili skleroterapija se odnosi na lečenje krvnih sudova radi njihovog eliminisanja. Aerosol je raspšavanje tečnosti u gasu. Veliki udeo gasa je više od 50% zapremine po zapremini. Manji udeo gasa je manje od 50% zapremine po zapremini. Manja količina jedne tečnosti u drugoj tečnosti je ispod 50% ukupne zapremine. Atmosferski pritisak ili bar je vređnost od 1000 milibara. Poluperiod mikropene je vreme potrebno da se polovina tečnosti u mikropeni povrati u nepenastu tečnu fazu.

U Prvom aspektu ovog pronalaska predviđen jc postupak za proizvodnju mikropene pogodne za upotrebu u skleropatiji krvnih sudova, posebno vena, naznačen time Sto se sastoji od prolaženja smeše fiziološki prihvatljivog gasa raspršivog u krvi i tečnog sklerozanta koji sadrži vodu kroz jedan ili više prolaza koji imaju barem jedan poprečan presek od 0.1 do 30um. Odnos gasa i tečnosti se određuje tako da se mikropena proizvodi sa gustinom od 0.07g/ml do 0.19g/ml i ima poluperiod od najmanje 2 minuta

Poželjno je da je mikropena takva da je 50% ili više njenih mehurića prečnika 25pm, a preko toga ne više od 200um.

Poželjno je da je odnos gas/tečnost u smeši određen tako da je gustina mikropene 0.09g/ml, a jos poželjnije od O.llg/ml do 0.14g/ml. Poželjno je da mikropena ima poluperiod od barem 2.5 minuta, jos poželjnije barem 3 minuta. Poluperiod može da bude čak i do 1 ili 2 sata ili više, ali je poželjno da bude manji od 60 minuta, još poželjnije manje od 15 minuta i najpoželjnije manje od 10 minuta.

Poluperiod se pogodno meri ispunjavanjem suda poznatom zapreminom i težinom pene i dozvoljavajući da tečnost iz ovog suda iscuri u graduisanu posudu. Količina koja iscuri za određeno vreme omogućava izračunavanje poluperioda, to jest konverzije mikropene nazad u svoje komponentne tečne i gasne faze. Poželjno je da se ovo radi pri standardnoj temperaturi i pritisku, ah u praksi će biti dovoljni uslovi u laboratoriji ili klinici.

Prednost je i poželjno je što postupak predviđa penu nazznačenu time što je barem 50% broja njenih mehurića ima prečnik 25um, a preko toga nisu prečnika većeg od 150jom, poželjnije barem 95% broja gasnih mehurića nemaju prečnik veći od 280um. Još poželjnije je daje barem 50% broja mehurića nisu prečnika većeg od 130um i takodje još poželjnije je da je barem 95% broja ovih gasnih mehurića nisu prečnika većeg od 250nm.

Poželjno je da je smeša gasa i sklerozantne tečnosti u obliku acrosola, disperzije mehurića u tečnosti ili makropeni. Pod makropenom se podrazumeva pena koja ima gasne mehuriće čije se najveće dimenzije mere milimetrima, na primer otprilike lmm i više, i više kao što može da se postigne laganim mešanjem dve faze mućkanjem. Poželjno je da gas i tečnost budu unutra u obliku aerosola gde je izvor gasa pod pritiskom i sredstvo za mešanje dovedeno do mesta na kome će se koristiti. Može da bude poželjnije da makropena bude prvo napravljena tako što se gas i tečnost spajaju samo na mcstu upotrebe.

Odnos gasa i tečnosti u mešavini je važan da bi se određivala struktura proizvedene mikropene tako da je njena stabilnost optimizovana za proceduru i okolnosti pod kojima se odvijala. Za optimalne pene poželjno je pomešati 1 gram tečnog sklerozanta sa otprilike 6.25 do 14.3 volumena (STP), poželjnije 7 do 12 volumena (STP) gasa.

Poželjno je da fiziološki prihvatljiv gas raspršiv u krvi bude većim delom ugljen dioksid i/ili kiseonik. Pogodno je da može da sadrži mali deo azota ili drugog fiziološki prihvatljivog gasa. Iako deo azota može da bude prisutan, kao u vazduhu, ovaj pronalazak predviđa upotrebu ugljen dioksida i/ili kiseonika bez prisustva azota.

U jednom poželjnom obliku gas koji se koristi je mešavina ugljen dioksida i drugih fizioloških gasova, posebno sadrži 3% ili više ugljen dioksida, još poželjnije od 10 do 90% ugljen dioksida , najpoželjnije 30 do 50% ugljen dioksida. Druge komponente ovog gasa su, poželjno jc, kiseonik sa malom količinom poželjno azota. Najpoželjnije je daje druga komponenta kiseonik.

Još poželjniji sastav gasa sastoji se od 50% ili više zapremine kiseonika, a ostatak bi bio ugljen dioksid, ili ugljen dioksid, azot i drugi gasovi u tragovima u razmeri u kojoj se nalaze u atmosferskom vazduhu. Jedan od poželjnih gasova je 60 do 90% zapremine kiseonika i 40 do 10% zapremine ugljen dioksida, još poželjnije 70 do 80% zapremine kiseonika i 30 do 20% zapremine ugljen dioksida. Još poželjnije je 99% ili više kiseonka.

Pronađeno je da je propuštanje struje sklerozantne tečnosti i gasa pod pritiskom kroz jedan ili više prolaza od 0.1 um do 30um, kao što je več opisano, stvara stabilnu disperzivnu sklerozantnu injektabilnu penu baziranu na gasu za koju se ranije smatralo da je bilo moguće proizvesti samo dovođenjem velike količine energije uz korišćenjc brzorotirajućih četaka i mešalica.

Poželjno je da sklerozantna supstanca bude rastvor polidokanola ili natrijum tetradecilsulfata u tečnoj bazi, na primer vodi, posebno u rastvoru soli. Poželjnije je da rastvor bude između 0.5 do 5% zapremine polidokanola, poželjno u sterilnoj vodi ili fiziološki prihvatljivog rastvora soli, na primer 0.5 do 1.5% rastvora soli. Koncentracija sklerozanta u rastvoru biće po potrebi povećana za određene abnormalitete kao što je Klippel-Trenaunaz sindrom.

Polidokanol je smeša monolauriletera makrogola formule Ci2C2s(OCH2CH2)nOH sa prosečnom n vrednosti od 9. Biće shvaćeno da smeše sa drugim alkilnim lancima, oksialkilnim elementima i/ili prosečnim n vrednostima mogu da se koriste, na primer od 7 do 11, ali 9 sa najlakše nabavlja, na primer iz Kreussler-a u Nemačkoj, to jes kao Aetoksisklerol.

Najpoželjnije je da koncentracija sklerozantna u vodenoj tečnosti bude 1-3% rastvor, poželjno polidokanol, u vodi ili rastvoru soli, još poželjnije 2% zapremine. Voda ili rastvor soli takođe, barem u nekim slučajevima, poželjno sadrže 2-4% zapremine fiziološki prihvatljivog alkohola, na primer etanola. Poželjno je da rastvor soli bude pufer. Poželjni puferisani rastvor soli je fosfatni puferisani rastvor soli. PH vrednost pufera se, poželjno je, podešava da bude fiziološka, na primer od pH6.0 do pH8.0, još poželjnije oko pH7.0.

Sklerozant može takođe da sadrži dodatne komponente, kao što su stabilizirajuće supstance, na primer supstance za stabilizaciju pene, na primer kao što je glicerol. Druge komponente mogu da uključuju aklohole kao što je etanol.

Aerosol, disperzija makropene, se, poželjno je, pravi mešanjem gasa i tečnosti pod pritiskom i odgovarajućim protocima. Mešanje se lako izvodi u elementu za spajanje gasa i tečnosti kakvi se mogu naći u posudama za aerosole. Uređaj za spajanje može, međutim, da bude veoma jednostavan, kao što je jedna komora ili prolaz milimetarskih dimenzija, to jest prečnika 0.5 do 20mm, poželjno 1 do 15mm, gde odvojeni uvodnici omogućavaju ulaz gasa i tečnosti. Pogodno je da uređaj za spajanje bude takve konstrukcije kakva se obično nalazi u posudama za aerosol, ali tako odabrane da omogući da tačan odnos gasa i tečnosti dozvoli formiranje pene trenutno definisane gustine. Odgovarajući ulošci se mogu nabaviti od "precision Valves" (Peterborough UK) pod imenom Ecosol i tako su odabrani da mogu da naprave odnos određen gore pomenutom metodom.

Međutim, mešanje gasa i tečnosti može takođe da se izazove unutar uronjene cevi koja vodi od sklerozantnog rastvora koji se nalazi na dnu posude pod pritiskom. Tamo otvori u uronjenoj cevi omogućavaju gasu da ulazi u struju tečnosti koja ulazi kroz dno cevi. U ovom slučaju otvori mogu biti sličnog prečnika onima u Ecosolu. Takvi otvori mogu lako da se naprave laserskim bušenjem cevi.

Jedan ili više prolaza kroz koji proriču tako načinjeni aerosol ili makropena su postavljeni tako da se proizvede stabilna mikropena i poželjno je da imaju prečnik od 5pm do 25pm, još poželjnije od lOpm do 20um_ Jednostavni otvori, načinjeni u rešetki ili mreži, na primer od metala ili plastike, se postavljaju normalno na pravac protoka mešavine gasa i tečnosti. Prolaz je pogodnog kružnog ili eliptičnog oblika u poprečnom preseku, ali takva ograničenja nisu obavezna. Veći broj takvih mreža ili rešetaka može da se postavi duž pravca toka

Najpoželjnije je da su prolazi izrađeni kao višestruki otvori u jednom ili više elemenata postavljenih duž pravca toka. Poželjno je da elementi budu prečnika 2 do 30mm, još poželjnije 6 do 15mm, okrenuti licem ka struji, sa 5 do 65% otvorene površine, na primer 2% do 20% otvorene površine za upletenu mrežu i 20% do 70% otvorene površine za mikroporozne membrane. Otvori u poroznom materijalu, kakvi su načinjeni u perforiranom telu, poželjno je, ostvaruju nekoliko stotina ili više takvih prolaza, poželjnije desetine ili stotine hiljada takvih prolaza, na primer 10,000 do 500,000, na koje nailazi mešavina gasa i tečnosti u svom toku. Takav materijal može đa bude perforirani list ili membrana, mreža, rešetka ili sinter. Još poželjnije je da veći broj kompleta poroznog materijala postavljen uzastopno tako da gas i tečnost struje kroz prolaze svakog kompleta. Ovo dovodi do proizvodnje ujednačenije pene.

U slučaju kada se nekoliko elemenata koriste u nizu poželjno je da budu razmaknuti 1 do 5mm, poželjnije 2 do 4mm, na primer 3 do 3.5 mm.

Kod nekih rešenja ovog pronalaska otkriveno je da prolaz može da ima oblik razmaka između vlakana u vlaknastom listu postavljenom preko prolaza struje gasa i tečnosti. Dimenzija koja je pomemita nije obavezno najveći prečnik, već širina razmaka kroz koji aerosol tečnosti i gasa ili mikropena moraju da proteku.

Alternativno postupak omogućava prolaz mešavine gasa i tečnosti kroz isti komplet prolaza, na primer kao što postoji kod jednog ili više poroznih tela, više puta, na primer od 2 do 2000, poželjnije 4 do 200 puta, ili toliko puta koliko je potrebno da se postigne mikropena potrebne gustine kao što je gore pomenuto. Biće jasno da što veći broj puta mikropena prođe kroz mreže ona postaje sve ravnomemija.

Pritisak gasa koji se koristi pri prolasku kroz prolaze zavisiće od prirode mehanizma koji se koristi za proizvodnju pene. U slučaju kada se gas drži u komori pod pritiskom, kao što je posuda za aerosol, u dodiru sa tečnošću, odgovarajući pritisci su obično u oblasti od 0.01 do 9 bara iznad atmosferskog. U slučaju upotrebe mreža, na primer 1 do 8 mreža u nizu, sa otvorima od 10-20 um u prečniku, 0.1 do 5bar preko atmosfere će, između ostalog, biti odgovarajuće. Kod upotrebe 3-5 mreža sa otvorima od 20pm pronađeno je daje 1.5 do 1.7bar preko atmosferskog pritiska dovoljno da proizvede dobru penu. Za membranu sa otvorom od 0.1 pm, pritisak od 5bar preko atmosferskog je poželjan.

U jednoj poželjnoj formi pronalaska prolazi su u obliku membrane, na primer od polimera kao što je politetrafluoretilen, gde je membrana izrađena od nasumice spojenih vlakana i ima određenu efektivnu dimenziju otvora koja može da bude mnogo puta manja nego što je njena prividna dimenzija. Posebno odgovarajući oblik je biaksijalno orijentisani PTFE film koji proizvodi Tetratec ™ USA pod zaštitnim znakom TretratexRTM, sa standardnim poroznošću od 0.1 do 10\ xm. Poželjna dimenzija otvora za ovaj postupak i uređaje je 3 do 7|oxn. Ovaj materijal može da bude slojevit sa poroznom osnovom koja daje čvrstinu i ima prednost da jedan prolaz može da bude dovoljan da bi se proizvela pena koja odgovara zahtevima stabilnosti koji su postavljeni u prethodnom tekstu. Međutim, onima koji će koristiti ovu tehniku biće očigledno da upotreba više od jedne takve membrane u nizu daje ravnomerniju penu za da tu grupu uslova.

Verujc se da kombinacija mera struje rastvora i gasa pod pritiskom kroz aerosolni ventil i potom kroz prolaze, na primer otvora u mreži, rešetki, membrani, ili sinteru daje energiju dovoljnu za proizvodnju sklerozantne mikropene bazirane na stabilnom gasu rastvorijivom u vodenoj tečnosti, na primer ugljen dioksida i/ili kiseonika, za šta se ranije verovalo da može da se izvede samo dovođenjem velikih količina energije pomoću brzorotirajućih četaka i mešalica kao što je opisano u prethodnom stanju tehnike.

Poželjno je da postupak pronalaska predviđa mikropenu koja ima barem 50% broja svojih mehurića prečnika 25um ili više i da nemaju prečnik veći od 120um. Poželjno je da najmanje 95% njenih mehurića prečnika 2 5 um ili više ne budu većeg prečnika od 250pm. Prečnik tih mehurića može da se odredi postupkom 6 koji će kasnije biti naveden.

Najpoželjniji postupak pronalaska predviđa kućište u kome se nalazi komora pod pritiskom. Radi sterilnosti ono će biti barem delimično popunjeno sterilnim rastvorom sklerozantne supstance bez pirogena u fiziološki prihvatljivom vodenom rastvaraću, ali u drugom slučaju može da se napuni istom neposredno pre upotrebe. Ovaj pogodan postupak predviđa vod kojim rastvor može da prođe od komore pod pritiskom u spoljni deo kućišta kroz ispust i, poželjnije, mehanizam kojim se vod iz komore u spoljnu sredinu može otvarati i zatvarati tako da, kada je posuda pod pritiskom, tečnost mora da prolazi kroz vod i kroz jedan ili više ispušnih prigušnica.

Postupak je posebno naznačen time što kućište ima jedan ili više (a) komprimovanih izvora fiziološki prihvatljivog gasa koji je lako raspršiv u krvi i (b) uvodnika za primanje izvora pomenutog gasa Gas dolazi u kontakt sa rastvorom pri aktiviranju mehanizma.

Gas i rastvor prolaze kroz prolaz u spoljni deo kućišta kroz jedan ili više, poželjno više, prolaza gore defimsanih dimenzija, kroz koje rastvor i gas moraju da prođu da bi došli do spoljne sredine, čime se u kontaktu sa, na primer proticanjem kroz prolaze, rastvor i gas formiraju mikropenu.

Poželjno je da gas i tečnost prođu kroz mehanizam za spajanje gasa i tečnosti, što je obično spoj između prolaza i jednog ili više susednih prolaza, i da se pretvore u aerosol, disperziju mehurića ili makropenu pre prolaza kroz prolaze, ali, kao što je već objašnjeno, mogu biti prvo pretvoreni u makropenu, na primer trešenjem uređaja, na primer rukom, ili mehaničkim trešenjem uređaja.

Kod drugog aspekta pronalaska predviđa se uređaj za proizvodnju mikropene od fiziološki prihvatljivog gasa raspršivog u krvi, koji može skoro u potpunosti da se rastvori ili bude apsorbovan u krv, i vodene sklerozantne tečnosti pogodne za upotrebu u skleroterapiji krvnih sudova, koji ima kućište (1) u kome se nalazi komora pod pritiskom (4) koja sadrži vodenu sklerozantnu tečnost (3), vod (12) sa jednim ili više ispušnih prigušnica (11a, 11b) kojim tečnost može da prođe od komore pod pritiskom (4) u spoljni deo kućišta kroz jednu ili više izvodnih prigušnica (1 la, 1 lb) i mehanizam (5) kojim se vod iz komore u spoljnu sredinu može otvarati i zatvarati tako da, kada je posuda pod pritiskom i vod otvoren, tečnost u komori mora da prolazi kroz vod i kroz jednu ili više ispušnih prigušnica

pomenuto kućište obuhvata izvor (4) fiziološki prihvatljivog gasa pod povišenim pritiskom, raspršivog u krvi, gde gas dolazi u kontakt sa tečnošću pri aktiviranju mehanizma tako da prozvodi mešavinu gasa i tečnosti

pomenuti vod ka spoljnom delu kućišta ima jedan ili više elemenata koji određuju jedan ili više prolaza poprečnog preseka od 0,1 do 30 pm, datih u obliku višestrukih otvora u datom jednom ili većem broju elemenata postavljenih duž protoka, a koji sadrže perforiranu foliju ili membranu, mrežicu, sito ili sintcr kroz koje smcša gasa i tečnosti prolazi da bi došla

do spoljašnosti uređaja; gde pomenuti prolaz smeše kroz prolaze formira mikropenu gustine od 0,07 g/ml do 0,19 g/ml čiji je period poluživota najmanje 2 minuta.

Poželjno je da mikropena ima 50% ili veći broj svojih mehurića prečnika 25 um i preko toga aki ne viSe od 200um u prečniku.

Još poželjnije je da mikropena ima gustinu od 0.09 do 0.16g/ml i najpoželjnije od 0.11 g/ml do 0.14g/ml.

Poželjno je da mikropena ima poluperiod od najmanje 2.5 minuta, još poželjnije najmanje 3 minuta.

Poželjno je da ovaj uređaj stvara mikropenu naznačenu time što je najmanje 50% broja njenih gasnih mehurića prečnika od 25um a preko toga ne više od 150um ili manje u prečniku, još poželjnije najmanje 95% broja gasnih mehurića budu prečnika 280um ili manje. Još poželjnije barem 50% broja ovih gasnih mehurića ne budu više od 120um u prečniku i još poželjnije najmanje 95% ovih gasnih mehurića ne budu prečnika većeg od 250um.

Poželjno je da aparat ima komoru, na primer kao što je zaptivena posuda, napunjena gasom raspršivom u krvi i sklerozantnom tečnošću, na primer u jednoj komori. Vod uređaja ima uronjenu cev sa uvodnim otvorom koji je ispod nivoa tečnosti u ovoj komori kada je uređaj u vertikalnom položaju. Poželjno je da uronjena cev ima ispušni otvor na mestu spajanja gasa i tečnosti gde gas, koji se u komori nalazi iznad tečnosti, ima pristup vodu ka ispustu uređaja. Vod se otvara ili zatvara ventilom koji se pritiska ili naginje da otvori vod ka spoljašnosti uređaja gde se tečnost penje uz uronjenu cev pod pritiskom gasa i meša se u delu za spajanje sa tim gasom da bi se stvorio aerosol, disperzija mehurića u tečnosti ili mikropena.

Unutar komore pod pritiskom postavljen na vodu ka ventilu ili na delu ventila gde se struja kreće na gore, postoji element koji ima jedan ili više prolaza opisanih u prvom aspektu. On je postavljen tako da smeša gasa i tečnosti, to jest disperzija mehurića u tečnosti, aerosol ili mikropena, prolaze kroz prolaz ili prolaze i time se pretvaraju u penu. Ovaj element može pogodno da bude postavljen u poklopcu posude između ventila i izlazne brizgaljke. Pritiskanjem poklopca pogodno se upravlja ventilom. Alternativno, element može da se nalazi unutar posude postavljen iznad mesta spajanja gasa i tečnosti.

Kod alternativnog rešenja ovog uređaja mesto spajanje gasa i tečnosti može da ima otvore u uronjenoj cevi iznad nivoa tečnosti u unutrašnjoj komori posude.

Pritisak gasa koji će biti primenjen zavisiće od materijala koji se koriste i njihove konfiguracije, ali će biti pogodno da bude od 0.01 do 9bar iznad atmosferskog, poželjnije 0. l-3bar iznad atmosferskog, i još poželjnije 1.5-1.7bar iznad atmosferskog pritiska.

Poželjni uređaj iz ovog aspekta pronalaska je tipa "kesa-na-ventilu". Takav uređaj ima savitljivu zaptivenu posudu za gas i tečnost, koja formira drugu unutrašnju komoru unutar komore pod pritiskom, koja je zaptivena oko uronjene cevi i ispunjena tečnošću. Poželjnije je da uronjena cev ima jednosmerni ventil koji se nalazi između kraja cevi, koji je uronjen u sklcrozantnu tečnost, i mesta spoja gasa i tečnosti. Ventil ostaje zatvoren kada je prolaz ka spoljašnosti zatvoren, tako da odvaja tečnost od fiziološki prihvatljivog gasa raspršivog u krvi koji se nalazi oko nje u komori. Pri otvaranju voda ka spoljašnosti, jednosmerni ventil se takođe otvara i propušta tečnost uz uronjenu cev do mesta spajanja gasa i tečnosti gde se stvara aerosol koji potom prolazi kroz prolaze da bi se pretvorio u mikropenu. Odgovarajući jednosmerni ventil je ventil kljunastog tipa, na primer kakve proizvodi Vemay Labs Ino, Yellow Springs, Ohio, USA. Odgovarajuće posude tipa "kese-na-ventilu" mogu da se nabave kod Coster Aerosols, Stevenage, UK i imaju laminat od aluminijumske folije i plastike.

Pogodno je da se jednosmerni ventil nalazi na vrhu uronjene cevi između nje i spoja gasa i tečnosti, tj. Ecosol uređaja. Ovo omogućava punjenje kese pre upotrebe jednosmernog ventila, posle čega sledi sterilizacija sadržaja, bilo u posudi ili na drugi način.

Ovakav poželjan uređaj ima nekoliko potencijalnih prednosti. Ukoliko je gas kiseonik, drži se odvojeno od tečnosti pre upotrebe čime se smanjuje mogućnost da radikali kiseonika reaguju sa organskim komponentama u tečnosti, na primer za vreme procesa sterilizacije kao što je iradijacija. Ako je gas ugljen dioksid, pohranjivanje može đa dovede do rastvaranja velike količine gasa u tečnosti, koji pri oslobađanju u atmosferu ili okolinu pod nižim pritiskom može da dovede do preovladavanja količine gasa i da počne da uništava mikropenu previše brzo. Takvo razdvajanje takođe sprečava izbacivanje komponenata očvrsnute sklerozantne supstance u prigušnice uređaja, koja je osetljiva na to, u neupotrebljenoj posudi koja se nalazi u skladištu ili transportu, posebno ako nije postavljena vertikalno.

Poželjno je da mesto spoja gasa i tečnosti bude uređaj prigušnice određenih dimenzija kao što je Ecosol uređaj koji proizvodi Precision Valve Peterborough UK. Za uređaj kod koga su prolazi određenih dimenzija van komore pod pritiskom, to jest pričvršćeni za vreteno ventila, odnos površina otvora za gas u odnosu na površinu otvora za tečnost treba da bude reda od 3 do 5, poželjno oko 4. Ukoliko se prolazi nalaze unutar komore pod pritiskom poželjno je da ovaj odnos bude veći.

Treći aspekt pronalaska predviđa uređaj koji proizvodi mikropenu pogodnu za korišćenje pri skleroterapiji krvnih sudova, posebno vena. Sastoji se od kućišta u kome se nalazi komora pod pritiskom barem delimično napunjena ili napunjiva rastvorom sklerozantne supstance u fiziološki prihvatljivom rastvaraču i/ili fiziološki prihvatljivim gasom raspršivim u krvi, voda kroz koji rastvor može da prođe iz komore pod pritiskom u spoljni deo uređaja kroz jednu ili više ispušnih prigušnica, i mehanizma kojim se komora može komprimovati tako da njen sadržaj prolazi u spoljašnost kroz jednu ili više ispušnih prigušnica

pomenuti vod u spoljašnost kućišta ili komore koji ima jedan ili više elemenata koji predstavljaju jedan ili više prolaza dimenzije poprečnog preseka, poželjno prečnika, od 0.1 pm do 30um, kroz koje sadržaj komore može da prođe, pri čemu prolaz rastvora i gasa kroz prolaze stvara mikropenu gustine od 0.07 do 0.19g/ml i poluperioda od najmanje 2 minuta.

Poželjno je da mikropena ima 50% ili veći broj svojih mehurića prečnika 25pm i preko ne više od 200um u prečniku.

Još poželjnije je da mikropena ima gustinu od 0.09 do 0.16g/ml i najpoželjnije od 0.1 lg/ml do 0.14g/ml. Poželjna ograničenja za dimenzije mehurića su ista i za prvi i drugi aspekt pronalaska.

Poželjno je đa mikropena ima poluperiod od najmanje 2.5 minuta, još poželjnije najmanje 3 minuta.

Elementi koji određuju prolaze u vodu ili komori mogu da budu statični ili pokretni upravljanjem pomoću uređaja iz spoljnog dela njegove unutrašnje komore.

Ovakav uređaj može pogodno da se konstruiše u obliku šprica koji se sastoji od cilindra šprica i funkcionalno odgovarajućeg klipa koji formiraju komoru. Klip je sredstvo za komprimovanje komore koja sadrži gas i tečnost koji se koriste, ali koja je posebno naznačena time što je izrađena sa prolazima prethodno pomenutih dimenzija koji su blizu ili na samom kraju tela šprica gde se fiksira igla, na primer na mestu otvora gde se spaja luer priključak.

U upotrebi ovakav uređaj se delimično puni potrebnom sklerozantnom tečnošću i potom fiziološki prihvatljivim gasom, ili obratno, pri čemu se klip vadi dok se otvor luer priključka redom spaja sa izvorom gasa i tečnosti. Alternativno oni mogu biti unapred pomešani kao makropena, ili čak kao mikropena koja će se, prema svojoj prirodi, razdvajati. Kada sc gas i tečnost pune kao odvojene faze sadržaj šprica može da se protrese tako da proizvede penu. Klip se tada potiskuje u telo šprica zbog čega pena prolazi kroz prolaze i pretvara se u mikropenu koja ima potrebnu stabilnost za proceduru za koju je namenjena. Kada se gas i tečnost pune zajedno u vidu pene, rad klipa će stvoriti mikropenu.

Kod poželjnijeg rešenja ovog uređaja postoje dve komore međusobno povezane kroz prolaz, na primer uključujući prigušnicu luer priključka na telu šprica, preko jednog ili više prolaza dimenzije od 0.1 pm do 30um. Na ovaj način naizmenično kretanje klipa u jednoj ili obe komore izaziva da gas i tečnost prolaze kroz prolaze određenih dimenzija željeni broj puta da bi se proizvela željena pena.

Kod alternativnog rešenja element koji određuje broj prolaza pomenute dimenzije se nalazi unutar komore tako da može da se pokreće u oba smera da bi pomerao sadržaj komore kroz svoje prolaze. Pogodno je da ovaj element bude montiran na nosač, kao što je noseći štap klipa, koaksijalno sa štapom klipa šprica. Element može da ima bilo koju vrstu poroznog prolaza koji definiše delove koji su već pomenuti, ali je pogodno da ima mreže ili porozne membrane postavljene sa osnovnom površinom normalno na osu klipa i komore šprica tako da podužno pomeranje nosećeg štapa u bilo kom smeru rezultuje brisanjem, pri čemu sadržaj komore, gas i tečnost, prolaze zajedno kroz prolaze. Biće jasno da jednom kada se takav uređaj napuni odgovarajućim odnosom gasa i tečnosti, takođe može i da se protrese da bi se, kao prvi korak, stvorila slobodna makropena.

Poželjno je da je kućište posuda koja predstavlja komoru u kojoj se nalaze rastvor i gas pod pritiskom. Vod je cev koja vodi iz unutrašnjosti posude do ventila koji se otvara i zatvara u zidu posude.

Poželjni oblici jednog ili više elemenata kojivodređuju višestruke prolaze koji sc koriste u uređaju predviđenom ovim pronalaskom su mreže, rešetke ili sinteri. Prema tome, biće postavljena jedna ili više mreža ili perforiranih sita ili sintera. Kod nekih poželjnijih oblika nizovi ovakvih elemenata će biti postavljeni sa svojim glavnim površinama normalno na put istiskivanja rastvora i gasa.

Poželjno je da svi elementi bilo kog uređaja prema pronalasku koji imaju kritične dimenzije budu napravljeni od materijala koji ne menja dimenzije pri izlaganju tečnoj materiji. Prema tome, elementi koji imaju takvu funkciju kao što je spoj tečnosti i gasa i elementi koji određuju prolaze dimenzija od 0.1 um do 30uxn ne bi trebalo da budu načinjeni od materijala koji nabrekne pod vodom, kao što je Najlon 66, ako bi trebalo da se izlažu rastvoru duže od nekoliko minuta. Tamo gde je takvo izlaganje verovatno, poželjno je da se ovi delovi načine od poliolefraa, kao što je polipropilen ili polietilen.

Poželjno je da posuda ili špric bude tako dimenzionisana da može da primi dovoljno gasa i rastvora da bi se napravilo do 500ml mikropene, poželjnije od lml do 200ml i najpoželjnije od 10 do 60ml mikropene. Posebno, količina gasa pod pritiskom u takvim posudama treba da bude dovoljna da proizvede dovoljno pene da bi se obavio tretman, to jest, napunila barem jedna ljudska varikozna safenozna vena. Prema tome, poželjne posude iz pronalaska mogu da budu manje nego one koje se trenutno koriste za pravljenje kremastih pena za kućnu upotrebu. Najpoželjnija vrsta posude se baca posle upotrebe, ili ne može da se upotrebi pošto se jednom otvori tako da bi se izbegli problemi sterilnosti.

Može da bude poželjno da postoji uređaj koji održava pritisak u posudi za vreme istiskivanja pene. Odgovarajući uređaji su oni kao što su opisani pod zaštićenim imenom PECAP i Atmosol. Međutim, ukoliko postoji značajna zapremina gasa iznad tečnosti ili pritisak gasa, ovakav uređaj nije neophodan.

Da bi se obezbedilo da pena koju daju ovakvi uređaji predviđeni pronalaskom ne bude izvan specifikacija, to jest da bude u okviru parametara željene gustine, dimenzije mehurića i pol uperi oda koji su postavljeni u prethodnom tekstu, ovaj pronalazak postavlja sledeći, četvrti aspekt koji predviđa uređaj koji se postavlja tako da primi mikropenu koju je načinio uređaj prema drugom ili trećem aspektu pronalaska. Ovaj uređaj omogućava ispuštanje prvog dela mikropene kao otpada i prolaz drugog dela mikropene na sterilan način u uređaj za aplikaciju, kao što je špric.

Uređaj prema četvrtom aspektu ima ulazni <vod koji je tako napravljen da odgovara izvodu uređaja za proizvodnju mikropene prema drugom ili trećem aspektu tako da ne može da dođe do curenja pene. Vod je spojen sa višepoložajnom slavinom koja može da se podesi tako da upravi protok pene koja prolazi kroz vod u jedan ili oba od dva susedna izvođna voda ili da zatvori ulazni vod. Barem jedan od dva izlazna voda su prilagođeni da mogu da prihvate luer konektor šprica. Poželjno je da uređaj takođe ima jedan ili više elemenata za sigurno držanje uređaja iz drugog ili trećeg aspekta ne samo preko svoje izlazne brizgaljke, na primer u vertikalnom položaju u slučaju posude sa uronjenom cevčicom.

Poželjno je da uređaj prema četvrtom aspektu ima tro položajnu slavinu. Još poželjnije je da uređaj iz četvrtog aspekta ima osnovni element, dovoljno stabilan za pričvršćivanje uređaja za proizvodnju pene iz drugog ili trećeg aspekta kada su međusobno povezani. Poželjno je da uređaj za proizvodnju pene bude povezan gipkim elementima, koji ga čvrsto spajaju uz tropoložajnu slavinu, kako se ulazni vod može spojiti sa izlaznim vodom uređaja za proizvodnju pene.

Posebno je poželjno da uređaj iz četvrtog aspekta ima osnovni element sa uređajem za izdvajanje mikropene i element za aktiviranje koji radi tako da otvara vod ka uvodnoj cevi. Na ovaj način, kada je višepoložajna slavina zatvorena, sadržaj uređaja za izdvajanje ostaje unutra, ali kada se višepoložajna slavina otvori ka bilo kom od svojih izlaznih vodova to momentalno dovodi do oslobađanja pene koju je uređaj napravio.

Dalji aspekt ovog pronalaska predviđa poboljšane mikropene za upotrebu u eliminaciji krvnih sudova i vaskulamih nakaznosti koje sc proizvode postupkom i uređajima iz pronalaska naznačenih time što imaju fiziološki prihvatljiv gas koji je lako raspršiv u vodi zajedno sa vodenom sklerozantnom tečnošću naznačenu time što mikropena ima gustinu od 0.07 do 0.l9g/cm i može da prođe kroz iglu broj 21 bez povratka u razdvojen gas i tečnost za više od 10%, zasnovano na sadržaju tečnosti koji se vraća iz penaste u tečnu fazu.

Poželjno je da se mikropena, pri prolazu kroz pomenutu iglu, ne vraća u nepenastu tečnost više od 5% zasnovano na količini tečnosti, još poželjnije ne više od 2%.

Poželjno je da mikropena može da prolazi kroz iglu i da pri tome zadrži barem 50% broja svojih gasnih mehurića prečnika barem 25 um a da ne budu veći od 200um u prečniku. Pogodno je da se ovo meri u ambijentamim uslovima, još poželjnije na STP-u.

Poželjno je da barem 50% broja pomenutih gasnih mehurića ostanu na prečniku ne većem od 150um i da barem 95% ovih mehurića ne budu prečnika većeg od 280um. Poželjno je da mikropena ima pouluperiod, izmeren curenjem kroz levak sa vratom prečnika 2cm i putem curenja od lOcm, barem 2 minuta, poželjnije 2.5 minuta i najpoželjnije 3 minuta. Ovo može da se obavi pri ambijentalnoj temperaturi ili STP-u. Najpogodnije je đa temperatura levka bude prethodno izjednačena u vodenom kupatilu da bi se obezbedila temperatura od 25°C pre sušenja i ulivanja pene. Postavljanje šprica napunjenog mikropenom u obrnut položaj, bez svog klipa, iznad levka koji vodi u graduisanu posudu omogućava zgodno merenje ovog parametra.

Poželjno je da gas sadrži manje od 40% azota. Poželjno je da je gustina mikropene od 0.09 do 0.16g/ml, još poželjnije O.llg/ml do 0.14g/ml.

Poželjno je i prednost da barem 50% broja gasnih mehurića prečnika 25 um ili više ne preko 120um u rječniku i još poželjnije da je barem 95% ovih gasnih mehurića prečnika 250pm ili manje.

Poželjno je da gustina pene, koja je mera odnosa tečnosti prema gasu, bude od 0.13 do 0.14g/cm i da vreme poluperioda bude najmanje 2.5 minuta. Najpoželjnije je da se pena ne pomera van svojih gore navedenih parametara dimenzije mehurića za to vreme.

Poželjno je da se gas sastoji od najmanje 50% kiseonika ili ugljen dioksida, poželjnije 75% ili više kiseonika ili ugljen dioksida i najpoželjnije najmanje 99% kiseonika ili ugljen dioksida, na primer uglavnom 100% kiseonika ili ugljen dioksida Poželjno je da kiseonik ili ugljen dioksid budu medicinskog kvaliteta.

Poželjno je da sklerozant bude vodeni polidokanol ili natrijum tetradecil sulfat

Kada je sklerozant vodeni polidokanol koncentracija polidokanola je od 0.5 do 4% zapremine u tečnosti, poželjno 1 do 3% zapremine polidokanola i najpoželjnije 2% zapremine u tečnosti.

Prednost je kada se sklerozant pravi od vode, ali je još bolje ako se pravi od rastvora soli, posebno 10 do 70mM fosfatne puferske soli, na primer 50mM fosfat puferske soli i, poželjno je, pH6 do pH8.0, na primer oko pH7.0. Prednost je ako vodeni rastvor sadrži malu količinu alkohola, poželjno 96% etanola, na primer između 2 i 6% zapremine, poželjnije oko 4% zarjreinine 96%<etanola

Dodavanje glicerola prethodno pomenutom sklerozantu daje duži poluperiod peni. Međutim, glicerol takođe izaziva tendenciju začepljivanja mrežica kada se koristi uređaj sa mrežicom koji je gore opisan, tako da treba da se pažljivo koristi u sličaju kada se uređaj koji ga proizvodi koristi više puta ili kada se koristi "kesa-na-ventilu" koncept.

Ovaj pronalazak će dalje biti opisan ilustracijama samo pozivajući se na sledeće slike i primere. Oni koji koriste ovu tehniku će videti i druga rešenja koja potpadaju pod oblast pronalaska.

SLIKE

Slika 1: prikazuje poprečni presek posude iz drugog aspekta pronalaska koji je dalje opisan u primeru 2.

Slika 2: prikazuje poprečni presek posude iz drugog aspekta pronalaska sa "kesa-na-ventulu" rezervoarom za sklerozant sa gasom koji se nalazi u spoljnoj komori odvojen kljunastim ventilom.

Slika 3: prikazuje poprečni presek uređaja u obliku šprica prema trećem aspektu pronalaska sa nizom mreža preko svoje komore za raspršavanje.

Slika 4: prikazuje poprečni presek uređaja u obliku šprica prema trećem aspektu pronalaska sa poroznom membranom pričvršćenom za unutrašnji štap klipa tako da može da se kreće u oba smera kroz sadržaj komore šprica.

Slika 5: je grafikon i dijagram koji pokazuje raspodelu prečnika gasnih mehurića u poželjnoj 0.13g/mi kiseonik/vazduh/polidokanol mikropeni prema Četvrtom aspektu pronalaska.

Slika 6: je dijagram koji ilustruje raspodelu prečnika gasnih mehurića u mikropenama sa 0.09g/ml i 0.16g/ml prema četvrtom aspektu pronalaska.

Slika 7: je dijagram koji pokazuje efekat prolaska poželjne pene prema četvrtom aspektu pronalaska kroz iglu broj 21 u poređenju sa kontrolnim svežim penama slične starosti.

Slika 8: je grafikon i dijagram koji pokazuje efekat prolaska suve pene gustine 0.045g/ml sa 2% rastvora polidokanola, kakva je mogla da se napravi sa uređajem iz prethodnog stanja tehnike (Swedspray ventil, Ecosol uložak i glava), kroz iglu broj 21.

Slika 9: je dijagram koji pokazuje efekat prolaska suve pene gustine 0.045g/ml sa 1% rastvora polidokanola kakva se dobijala prethodnim stanjem tehnike za proizvodnju mehurića (Swedspray ventil, Ecosol uložak i glava) kroz iglu broj 21.

Slika 10: je bočna projekcija uređaja za punjenje šprica prema četvrtom aspektu pronalaska.

Slika 11: je gornja projekcija uređaja sa slike 10.

PRIMERI

PRIMER 1.

Standardna aerosol posuda sa jednosmernim pritisnim ventilom je napunjena do polovine sa 3% zapremine rastvora polidokanola u sterilnoj vodi i komprimovana do 3 atmosfere sa 50:50 mešavinom ugljen dioksida i kiseonika. Na vretenu ventila postavljen je aktuator i glava za dopremanje koja nosi četiri plastična sita, debljine samo malo ispod 0.5mm, perforirana sa prolazima prečnika 20um. Ova sita su uobičajenog tipa kao što se nalazi u ApRisC (RTM) uređaju sa poklopcem-aktuatorom pene tipa Sweadspray-Eurospray. Ventil se puni kroz Ecosol uložak za spajanje gasa i tečnosti iz uronjene cevčice i okolne komore. Gas ulazi u uvodnike (x2) dimenzija 0.006" x 0.01" (0.1524mm x 0.254mm), dok je uvodnik za tečnost jedan, dimenzija 0.024" (0.6096mm) što je određeno izborom dimenzije Ecosol uloška. Pri pritiskanju glave aerosol ventil oslobađa prethodno stvorenu mešavinu gasa i rastvora ka sitima, gde se korišćenjem glicerola u polidokanolu stvara mikropena odgovarajuća za skleroterapiju i koja je dimenziono stabilna najmanje 2 minuta, poželjno 5 minuta.

PRIMER 2.

Slika 1 prikazuje dalju konstrukciju posude prema pronalasku kod koje su prolazi kroz koje mora da protiče smeša gasa i tečnosti postavljeni unutar komore pod pritiskom, čime se poboljšava higijena uređaja.

Posuda standardne izrade i zapremine od 500ml sa aluminijumskim zidom (1), čija je unutrašnjost obložena epoksidnom smolom otpornom na reakciju sa polidokanolom i kiseonikom (na primer Hoba 7940-Holden UK). Dno (2) posude je utisnuto ka unutrašnjosti u obliku kupole. Unutrašnja komora (4) posude je prethodno isprana 100% kiseonikom 1 minut, koji sadrži 15ml 2% puferisanog sonog rastvora (3) polidokanol/20mmol fosfata, a zatim ispunjena kiseonikom pritiska 2.7bar (l,7bar preko atmosferskog). Ovo se postiže ispunjavanjem posude delimično popunjene polidokanolom kiseonikom pritiska 1.7bar.

Kupola dna predstavlja spoljnu površinu oko dna unutrašnje posude na kojoj se nivo rastvora polidokanola održava na dovoljnom nivou tako da donji otvor uronjene cevčice bude zaronjen kada vrh kupole nije više pokriven rastvorom. Na ovaj način, pomoću oznaka na spoljnom delu posude kojim se pokazuje pozicija uronjene cevčice, posuda može da se okrene tako da se izvadi i poslednja količina rastvora ako se želi. U praksi je dovoljan vertikalan položaj.

Standardni aerosolni ventil (5) prečnika 1" (25.4mm) (Precision Valves, Peterborough) je pričvršćen na vrhu posude posle delimične popune sterilnim rastvorom i aktivira se pritiskanjem aktuatorske kapice (6) da bi se sadržaj oslobodio kroz ispušnu brizgaljku (13) dimenzionisanu tako da može da se spoji sa luer priključkom šprica ili višesmernim priključkom (nije prikazano). Drugi konektor (7) nalazi se na dnu standardnog ventila i ima četiri Nylon 66 mrežice koje se nalaze u prstenovima (8) od polietilena visoke gustine (HDPE), sve zajedno u polipropilenskom kućištu sa otvorenim krajem. Ove mrežice imaju prečnik od 8mm i 15% otvorene površine načinjene od pora dimenzija 20um. Mrežice su međusobno razdvojene 3.5mm HDPE prstenovima.

Sledeći konektor (9) nalazi se na dnu konektora koji drži mrežice i prihvata kućište (10) koje drži uronjenu cevčicu (12) i ima otvore za ulaz gasa (1 Ia, 1 lb), koje primaju gas iz komore (4) u tok tečnosti koja se penje uz cevčicu za vreme rada aktuatora (6). One su pogodno definisane Ecosol uređajem sa uloškom u prethodnom tekstu. Otvori (1 la, 1 lb) imaju poprečni presek takav da odnos sume površina ovih otvora sa poprečnim presekom uronjene cevčice je tako podešen da ostavri željeni odnos gasa i tečnosti. Ovo je, na primer, 0.01" x 0.013" (0.254mm x 0.3302mm) za svaki otvor (11a, 11b) prema 0.040" (1.016mm) otvora za ulazak tečnosti.

PRIMER 3.

Sledeći primer rešenja posude ovog pronalaska je prikazan na slici 2, koji je u večoj meri kao i onaj koji je prikazan na slici 1, samo sa ubačenom modifikovanom "kesom-na-ventilu". Kod ovog rešenja polidokanolni sklerozantni rastvor (3) se nalazi u kesici (22) od folije koja se sastoji od slojeva aluminijumske folije i plastike (Coster Aerosols Stevenage UK) koja je zaptivena u odnosu na uronjenu cevčicu (12). Na gornjem delu uronjene cevčice nalazi se jednosmerni kljunasti ventil (Vernay Labs Ine Ohio USA) koji služi da spreči kontakt polidokanola sa sadržajem uronjene cevčice (12) i komore (4) pre otvaranja ventila (5). Pri tome se otvara ventil (21) i rastvor (3) polidokanola se penje uz uronjenu cevčicu (12), gde se meša sa smešom vazduha i kiseonika koja ulazi kroz otvore (11a, 11b). Na ovaj način posuda može da bude bezbedno sterilisana jonizirajućom radijacijom koja bi u protivnom mogla da dovede do interakcije između grupa radikala u gasu i organskih komponenti rastvora polidokanola. Ovakva postavka takođe može da poboljša rad posude u odnosu na početak dopremanja pene. Kesica (22) poželjno sadrži samo tečnost (3), bez gasa iznad svoje površine.

PRIMER 4.

Uređaj iz ovog primera je identičan onom iz primera 3, osim toga što je polidokanol u tečnosti zamenjen natrij um tetradecilsulfatom sa 1% zapremine po zapremini. Svi drugi sastojci su isti.

PRIMER 5.

Slika 3 prikazuje špric koji je posebno konstruisan za proizvodnju mikropene prema pronalasku koristeći postupak iz pronalaska. Telo (13) šprica ima luer otvor (14) i obode (15) za držanje i radi sa klipom (16) čime se definiše komora (19). Komora (19) je prethodno napunjena, ili se puni pri upotrebi, sklerozantnim rastvorom (18), u ovom slučaju polidokanolom kao i u ranijem tekstu. Klip ima zaptivni deo (17) koji je inertan u odnosu na rastvor polidokanola i koji obezbeđuje da pomenuti rastvor ne izađe oko ivica klipa pri njegovom pritiskanju u cilju komprimovanja sadržaja komore (19).

Između zaptivnog dela (17) klipa i luer otvora (14) nalazi se niz mrežica (20) tipa i konfiguracije kao u primeru 2. U ovom primeru mrežice su postavljene tako da ostane prostor između njih i luer otvora tako da lekar može da vidi penu koja nastaje prolazom mešavine gasa i tečnosti kroz mrežice.

U radu ovakav špric se poželjno isporučuje sa klipom utisnutim unutra tako da formira komoru (19) smanjene zapremine napunjenu sklerozantnim rastvorom sa luer otvorom zaptivenim na sterilan način, na primer sa poklopcem u obliku zaptivne folije postavljenim sa spoljašnje strane. Poklopac se skida, luer priključuje na izvor potrebnog gasa raspršivog u krvi i klip povlači da bi omogućio potrebnoj količini gasa da obezbedi odgovarajući odnos gasa i tečnosti tako da pri pretresanju, na primer trešenjem šprica, nastane makropena koja ima odnos gasa prema tečnosti od 7:1 do 12:1. Za proizvodnju pene klip se pritiska ravnomernim pritiskom, kao da se potiskuje lml/sec i makropena se pretvara u mikropenu.

Očigledno je da mikropena može direktno da se aplicira pacijentu, ali je podesnije da se prebaci direktno u komoru, na primer drugi špric, gde posmatranje velike zapremine pene, kolika bi bila potrebna da eliminiše veliku safenoznu venu, može lako da se izvede. Na ovaj način, ako bi to bilo poželjno, mikropena može da prolazi između dve komore kroz mrežice da bi postala još uniformnija.

PRIMER 6.

Slika 4 prikazuje sledeću vrstu rešenja šprica iz pronalaska konstruisanog da proizvede mikropenu prema pronalasku koristeći postupak iz pronalaska. Telo (13) šprica ima luer otvor (14) i obode (15) za držanje i radi sa klipom (16) čime se definiše komora (19). Komora (19) je prethodno napunjena, ili se puni pri upotrebi, sklerozantnim rastvorom (18), u ovom slučaju polidokanolom kao i u ranijem tekstu. Klip ima zaptivni deo (17) koji je inertan u odnosu na rastvor polidokanola i koji obezbeđuje da pomenuti rastvor ne izađe oko ivica klipa pri njegovom pritiskanju u cilju komprimovanja sadržaja komore (19).

Kroz centralnu podužnu osu klipa prolazi štap (21) koji drži poroznu Tetratex membranu (22) efektivne dimenzije otvora od oko 5pm između dva prstena. Štap (21) ima ručicu (23) koja se nalazi izvan komore šprica koja omogućava da se membrana pokreće nezavisno od klipa primoravajući sadržaj komore (19) da prođe kroz svoje otvore.

U radu ovakav špric se poželjno isporučuje sa klipom utisnutim unutra tako da formira komoru (19) smanjene zapremine napunjenu sklerozantnim rastvorom sa luer otvorom zaptivenim na sterilan način, na primer sa poklopcem u obliku zaptivene folije postavljenim sa spoljašnje strane. Poklopac se skida, luer priključuje na izvor potrebnog gasa raspršivog u krvi i klip povlači da bi omogućio potrebnoj količini gasa da obezbedi odgovarajući odnos gasa i tečnosti od, na primer, 7:1 do 12:1. Za proizvodnju pene ručica (23) na štapu (21) se koristi da bi pomerala membranu gore-dole kroz komoru određen broj puta, na primer 2 do 10 puta, što izaziva mešanje gasa i tečnosti i nastajanje pene. Za davanje pene direktno pacijentu, ili prebacivanje u drugi špric ili posudu, štap (21) sc povlači tako da sc nosač (22) membrane nasloni na zaptivno čelo klipa i klip se tako<p>otiskuje ravnomenurn pritiskom, na primer lml/sec. Očigledno, kada se pena daje direktno pacijentu odgovarajuća igla se montira na luer priključak.

PRIMER 6.

Mikropena iz pronalaska se proizvodi u uređaju koji je opisan u primeru 1, ima kritične dimenzije prolaza i mesta mešanja sa gasom postavljene u primeru 2, ali se razlikuje u tome što je mrežica postavljena u odvodnoj kapici, pre ventila, dok do mešanja gasa i tečnosti dolazi u Precision Valves Ecosol ulošku iza ventila. Komora (500ml) je napunjena sa 15ml vodenog rastvora koji u lOOml sadrži polidokanola (2ml) (proizvodnja Kreussler — Nemačka), 96% etanol (4ml) i 55mmol Fosfatnog Pufera (pH7.0) (94ml) sa gasom koji je stoprocentni kiseonik na nadpritisku od 1.5bar. Karakteristike mikropene koja nastaje proizvodnjom pri radu ventila su prikazane na slikama 5 i 6. Slika 5 prikazuje raspodelu dimenzija mehurića neposredno posle stvaranja mikropene. Gustina pene je 0.138g/ml. Slika 6 prikazuje dimenzije mehurića sa promenom odnosa gasa i tečnosti, što se postiže promenom otvora spoja gasa i tečnosti (11a, 11b), što daje pene od 0.09g/ml (puni romboidi) i 0.16g/ml (prazni krugovi). Slika 7 prikazuje efekat raspodele prethodno fonnirane mikropene (0.13g/ml) posle prolaska kroz iglu broj 21G. Prazni krugovi predstavljaju svezu penu, krstići kontrolisanu penu koja ima starost koja odgovara vremenu ubrizgavanja i puni romboidi stanje pene posle prolaska kroz iglu. Slika 8 pokazuje efekat prolaza mikropene gustine 0.045g/ml kroz iglu načinjene Sweadspray uređajem. Puni romboidi predstavljaju penu kontrolirane starosti, dok prazni krugovi predstavljaju penu posle izlaska iz igle.

Obratite pažnju, kada se sastavu doda 5% glicerola, tada se poluperiod ovećava na otprilike 4 minuta.

Dimenzije mehurića se izračunavaju tako što se pena uvlači u špric kroz luer priključak, opciono uz postavljanje igle broj 21G, i ubrizgavanjem pene između dve staklene vodice razdvojene zrncima prečnika 23.25 mikrona (koje mogu da se nabave, na primer, od Park Labs USA). Tehnika za analizu dimenzije mehurića koja se koristi je Maxtascan/Global Lab Image. Prečnici nepritisnutih mehurića (Dr) se izračunavaju iz prečnika mehurića između vodica (Df) pomoću jeđnačine Dr-3 V3Df<S>i/2, gđe je x. razmak između vodica.. Ova merenja se, prema tome, prave na ambijentalnoj temperaturi i pritisku.

Biće očigledno da mehurići mnogo manji od 25pm mogu da budu prisutni, ali se ne broje. Procentualne vrednosti koje se daju za mehuriće se, prema tome, odnose na mehuriće u oblasti od 25 pm i više.

PRIMER 7.

Za punjenje šprica mikropenom iz pronalaska dno posude iz primera 1, 2 ili 3 se postavlja u posebnu šupljinu u osnovi uređaja za punjenje šprica kako je prikazano u bočnoj projekciji na slici 10 i gornjoj projekciji na slici 11. Posuda (24) se postavlja u šupljinu (25) duboku lem u plastičnom elementu (26) osnove. Šupljina ima otprilike lmm veći prečnik od posude tako da je omogućen spoj sa zazorom. Posudu pridržavaju i dve elastično fiksirane ruke (27a, 27b), pričvršćene za vertikalni noseći Štap (28) koji se deformiše da bi mogao da primi prečnik posude.

Malo iznad vrha poklopca posude koja se koristi, noseći'štap (28) ima aktuatorsku polugu koja može da se fiksira u prvom aktuatorskom položaju (pune linije) i isključenom položaju (isprekidane linije). U aktuatorskom položaju poluga pritiska aktuatorski poklopac (30) posude, čime otvara ventil posude i izaziva oslobađanje mikropene.

Na osnovi (26) nalazi se i otvor (32) dimenzionisan tako da sa zazorom prihvati špric (34) sa svojim klipom. Zaustavni element (33) je postavljen tako da pri punjenju klip bude ograničen u svom podužnom pomeranju tako da špric ne može đa se prepuni.

Savitljiva prozračna plastična cev (35), inertna u odnosu na sklerozantnu penu, je priključena za ispušnu brizgaljku (31) posude koja se koristi i fiksirana je za tropoložajni ventil (36) pričvršćen za osnovu (26). Ventilom se upravlja postavljanjem slavine (37) u jedan od tri položaja: (a) ventil zatvoren — mikropena ne prolazi, (b) ventil otvoren ka spoljnoj sredini (38) Cime se sva pena koja koja se vizuelnim pregledom cevi (35) proceni nestabilnom odbacuje i (c) ventil otvoren ka špricu, pri čemu određena količina mikropene prolazi kroz luer priključak šprica i ispunjava ga dok se klip šprica ne nasloni na zaustavni element (33).

PRIMER 8.

20 mls mikropene iz primera 6 se ubaci u špric od 20 ml pomoću uređaja iz primera 7 i špric se odvaja od uređaja. Igla broj 19 se postavlja ili direktno na luer priključak šprica ili preko katetera. Mikropena se ubrizgava u varikoznu venu dok se njeno napredovanje i krajnji položaj prate preko ručnog ultrazvučnog skenera tako da je sveža pena ograničena na venu koja je pod tretmanom. Posle 1 do 5 minuta vena se kontrakuje i postaje fibrozna.

Claims (38)

1. Postupak proizvodnje mikropene fiziološki prihvatljivog gasa raspršivog u krvi, koji može skoro u potpunosti da se rastvori u krvi ili da u nju bude apsorbovan, i vodene sklerozantne tečnosti pogodne za upotrebu u skleroterapiji krvnih sudova, naznačen time, što podrazumeva propuštanje smeše fiziološki prihvatljivog gasa raspršivog u krvi, koji sadrži 10 do 90% ugljen-dioksida, i vodene sklerozantne tečnosti kroz prolaze koji imaju barem jednu dimenziju poprečnog preseka od 0,1 do 30um, gde su ti prolazi u vidu višestrukih otvora u jednom ili većem broju elemenata postavljenim duž protoka, koji sadrže perforiranu foliju ili membranu, mrežicu, sito ili sinter, gde se odnos gasa i tečnosti tako podešava, preko podešavanja protoka kroz prolaze, da proizvedena mikropena ima gustinu između 0,07 g/ml i 0,19 g/ml i period poluživota od najmanje 2 minuta.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što gas sadrži smešu ugljen dioksida i drugih fiziološkoh gasova u odnosu 10 prema 90% (zapreminski), gde se pod drugim fiziološkim gasovima podrazumeva kiseonik sa manje od 50% zapreminskog udela azota.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što gas sadrži smešu sa zapreminskim udelom kiseonika od najmanje 50%, ili više, dok ostatak smeše čini ugljen dioksid, ili ugljen dioksid, azot i gasovi u tragovima, u odnosima u kojima su zastupljeni u atmosferskom vazduhu.

4. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što se odnos gasa i tečnosti u smeši kontroliše na takav način da je gustina dobijene mikropene od 0,09 g/ml do 0,16 g/ml.

5. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što prečnik najmanje 50% broja mehurića gasa, prečnika 25 pm ili više, nije veći od 200 pm, te najmanje 95% ovih mehurića gasa imaju prečnik koji ne prevazilazi 280um.

6. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što prečnik najmanje 50% broja mehurića gasa, prečnika 25 um ili više, nije veći od 150 um, te najmanje 95% ovih mehurića imaju prečnik koji ne prevazilazi 250 pm.

7. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što je smeša gasa i sklerozantne tečnosti u obliku aerosola, disperzije mehurića u tečnosti ili makropeni.

8. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što je odnos gasa i tečnosti, upotrebljen u smeši, 1 gram sklerozantne tečnosti na od 6,25 do 14,3 zapremina gasa na standardnoj temperaturi i pritisku.

9. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što fiziološki prihvatljiv gas raspršiv u krvi sadrži sadrži između 60% i 90% kiseonika.

10. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, našnačen time, što je vodena sklerozantna tečnost rastvor polidokanola ili natrijum tetradecilsulfata (STS) u vodenom nosaču.

11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time, što nosač sadrži rastvor soli.

12. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što je dimenzija poprečnog preseka prečnik i što prolazi, kroz koje prolazi smeša gasa i tečnosti da bi se dobila mikropena, imaju prečnik od 5 um do 25 jun.

13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time, što su prolazi prečnika od 10 um do 20 um i predstavljaju otvore u mrežici ili situ koji su postavljeni normalno na pravac toka smeše gasa i tečnosti.

14. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što mnogobrojni otvori predstavljaju 2% do 65% otvorene površine u jednom ili više elemenata.

15. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što su elementi postavljeni u seriji, na određenom rastojanju jedan od drugog, u pravcu protoka smeše.

16. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što smeša gasa i tečnosti prolazi kroz iste prolaze više puta.

17. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što je gas pod povišenim pritiskom, na 0,01 do 9 bara preko atmosferskog pritiska.

18. Postupak prema patentnom zahtevu 16, naznačen time, što je gas pod povišenim pritiskom na 0,1 do 3 bara preko atmosferskog pritiska.

19. Uređaj za proizvodnju mikropene od fiziološki prihvatljivog gasa raspršivog u krvi, koji može skoro u potpunosti da se rastvori ili bude apsorbovan u krv, i vodene sklerozantne tečnosti pogodne za upotrebu u skleroterapiji krvnih sudova, naznačen time, što ima kućište (1) u kome se nalazi komora pod pritiskom (4) koja sadrži vodenu sklerozantnu tečnost (3), vod (12) sa jednim ili više ispušnih prigušnica (1 la, 11b) kojim tečnost može da prođe od komore pod pritiskom (4) u spoljni deo kućišta kroz jednu ili više izvodnih prigušnica (11a, 11b) i mehanizam (5) kojim se vod iz komore u spoljnu sredinu može otvarati i zatvarati tako da, kada je posuda pod pritiskom i vod otvoren, tečnost u komori mora da prolazi kroz vod i kroz jednu ili više ispušnih prigušnica pomenuto kućište obuhvata izvor (4) fiziološki prihvatljivog gasa pod povišenim pritiskom, raspršivog u krvi, gde taj gas sadrži od 10% do 90% ugljen dioksida; gde gas dolazi u kontakt sa tečnošću pri aktiviranju mehanizma tako da prozvodi mešavinu gasa i tečnosti pomenuti vod ka spoljnom delu kućišta ima jedan ili više elemenata koji određuju jedan ili više prolaza poprečnog preseka od 0,1 do 30 um, datih u obliku višestrukih otvora u datom jednom ili većem broju elemenata postavljenih duž protoka, a koji sadrže perforiranu foliju ili membranu, mrežicu, sito ili sinter kroz koje smeša gasa i tečnosti prolazi da bi došla do spoljašnosti uređaja; gde pomenuti prolaz smeše kroz prolaze formira mikropenu gustine od 0,07 g/ml do 0,19 g/ml čiji je period poluživota najmanje 2 minuta.

20. Uređaj prema patentnom zahtevu 19, naznačen time, što dato kućište dalje sadrži ulaz za navedeni gas.

21. Uređaj prema patentnom zahtevu 19 ili patentnom zahtevu 20 naznačen time, što dalje sadrži spoj za gas i tečnost, pre prolaza, gde taj spoj određuje odnos gasa i tečnosti koji prolaze kroz njega tako da se dobija mikropena željene gustine.

22. Uređaj prema bilo kom od patentnih zahteva 19 do 21, naznačen time, što se odnos gasa i tečnosti u smeši kontroliše na taj način da se dobija mikropena gustine od 0,09 do 0,16 g/ml.

23. Uređaj prema patentnom zahtevu 21 ili patentnom zahtevu 22, naznačen time, što kućište ima komoru napunjenu gasom raspršivim u krvi i sklerozantnom tečnošću, i što vod ima uronjenu cevčicu sa ulaznim otvorom potopljenim u tečnost koja je u komori.

24. Uređaj prema patentnom zahtevu 23, naznačen time, što uronjena cevčica ima izlazni otvor na mestu spoja gasa i tečnosti gde gas ima pristup vodu ka jednoj ili više ispušnih prigušnica.

25. Uređaj prema patentnom zahtevu 23 ili patentnom zahtevu 24, naznačen time, što se vod otvara ili zatvara ventilom koji ima aktuatorski element koji se pritiska ili naginje da bi otvorio vod ka spoljašnosti, čime se pomenuta tečnost podiže uz uronjenu cevčicu pod pritiskom gasa i meša se na mestu spoja sa pomenutim gasom stvarajući aerosol, disperziju mehurića u tečnosti ili makropenu.

26. Uređaj prema bilo kom od patentnih zahteva od 19 do 25, naznačen time, što su jedan ili više elemenata, koji imaju prolaze dimenzija poprečnog preseka 0,1 pm do 30um, postavljeni unutar komore u vodu ka ventilu, tako da smeša gasa i tečnosti prolazi kroz prolaze stvarajući pomenutu mikropenu.

27. Uređaj prema bilo kom od patentnih zahteva od 19 do 25, naznačen time, što su jedan ili više elemenata, koji imaju prolaze dimenzija poprečnog preseka 0,1 pm do 30 um, postavljeni iza ventila, u smeru kretanja protoka, tako da smeša gasa i tečnosti prolazi kroz prolaze stvarajući pomenutu mikropenu.

28. Uređaj prema patentnom zahtevu 27, naznačen time, što su jedan ili više elemenata postavljeni u poklopcu postavljenom na ventilu, iznad spoja gasa i tečnosti, a gde poklopac ima izvodnu brizgaljku.

29. Uređaj prema patentnom zahtevu 26 naznačen time, što su jedan ili više elemenata postavljeni unutar kućišta, između spoja gasa i tečnosti i ventila.

30. Uređaj prema bilo kom od patentnih zahteva od 23 do 25 naznačen time, što na spoju gasa i tečnosti postoje otvori u uronjenoj cevčici iznad površine tečnosti koja se koristi.

31. Uređaj prema bilo kom od patentnih zahteva od 23 do 25, ili 30, naznačen time, što je komora pod povišenim pritiskom, na 0,01 do 9 bara preko atmosferskog pritiska.

32. Uređaj prema bilo kom od patentnih zahteva od 23 do 25, ili 30 do 31, naznačen time, što se vodena sklerozantna tečnost nalazi u drugoj savitljivoj i zaptivenoj komori nepropusnoj za tečnost i gas, postavljenoj unutar komore pod povišenim pritiskom, gde je ta druga komora je zaptivena oko uronjene cevčice.

33. Uređaj prema patentnom zahtevu 32, naznačen time, što uronjena cevčica ima jednosmerni ventil postavljen između mesta spoja gasa i tečnosti i otvora uronjene cevčice unutar druge fleksibilne posude koji, kada je vod ka spoljašnosti zatvoren, takođe ostaje zatvoren tako da odvaja tečnost od fiziološki prihvatljivog gasa raspršivog u krvi oko nje u komori, i pri otvaranju voda ka spoljašnosti jednosmerni ventil se takođe otvara i oslobađa put tečnosti uz uronjenu cevčicu do mesta spoja gasa sa tečnošću gde se stvara aerosol, disperzija mehurića u tečnosti ili makropena, koji prolaze kroz prolaze i pretvaraju se u mikropenu.

34. Uređaj prema bilo kom od zahteva 19 do 33, naznačen time, što sadrži seriju elemenata koji sačinjavaju navedene prolaze, postavljenih paralelno, tako da su im najveće površine upravne na protok.

56. Uređaj za dopremanje mikropene u špric, iz uređaja za proizvodnju mikropene iz bilo kog od zahteva 19 do 34, naznačen time, što sadrži ulazni vod koji se spaja sa izlaznim vodom uređaja za proizvodnju mikropene, i to tako daje spoj nepropustan za mikropenu, pri čemu je taj vod povezan sa i vodi kroz ventil sa više izlaza (36) za upravljanje mikropene koja prolazi kroz vod, gde je taj ventil moguće podesiti tako da upravi mikropenu bilo kroz prvi ili kroz drugi izlazni vod, ili tako da zatvori ulazni vod, a gde je luerov izlazni priključak na špricu priključen bilo za prvi, bilo za drugi izlazni vod.

36. Uređaj prema patentnom zahtevu 35, naznačen time, što dalje sadrži jedan ili više elemenata za za pričvršćavanje uređaja za proizvodnju mikropene, za neki drugi njegov deo a ne za izlaznu mlaznicu, kojim se ovaj uređaj čvrsto drži na mestu.

37. Uređaj prema zahtevu 36, naznačen time, što dalje sadrži element osnove, koji je dovoljno stabilan da se na njega pričvrsti uređaj za proizvodnju mikropene odmah do ventila sa više izlaza, tako da se navedeni ulazni priključak može priključiti na vod izlaznog priključka uređaja za proizvodnju mikropene.

38. Uređaj prema zahtevu 37, naznačen time, što dalje sadrži element za aktivaciju, koji funkcioniše na takav način da se njegovim pokretanjem put u uređaju za proizvodnju mikropene otvara prema ulaznom vodu.