RS50245B - Gastroprotektovane mikrogranule omeprazola, postupak za proizvodnju i farmaceutski preparati - Google Patents
Gastroprotektovane mikrogranule omeprazola, postupak za proizvodnju i farmaceutski preparatiInfo
- Publication number
- RS50245B RS50245B YU48400A YU48400A RS50245B RS 50245 B RS50245 B RS 50245B YU 48400 A YU48400 A YU 48400A YU 48400 A YU48400 A YU 48400A RS 50245 B RS50245 B RS 50245B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- microgranules
- agent
- hydrophobic
- omeprazole
- microgranules according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Omeprazol mikrogranule, od kojih svaka sadrži aktivni sloj koji sadrži aktivni princip i spoljašnji gastroprotektivni sloj koji sadrži gastroprotektivni agens, naznčene time, što su oslobođene alkalnih jedinjenja u obliku soli i što aktivni sloj sadrži jednu hidrofobnu supstancu odabranu iz silikonskih ulja. Prijava sadrži još 14 patentnih zahteva.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju omeprazola u obliku gastroprotektovanih mikrogranula koje
imaju poboljšanu stabilnost u toku vremena.
Ovaj pronalazak pored toga odnosi se na postupak za proizvodnju navedenih mikrogranula i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.
Omeprazol ili 5-metoksi-2-//(4-metoksi~3,5-dimetil-2-piridinil)metil/sulfinil/-l-benzimidazol je poznat kao snažan inhibitor kiselog gastrointestinalnog sekreta (Švedski Patent No. 78 04231) može se upotrebiti u tretiranju čireva na želudcu i dvanaestopalačnom crevu (gastričnih i duodenalnih čireva).
Takodje je poznato da se omeprazol lako degradira u kiselom medijumu i u neutralnom medijumu. Degradacioni polu-život omeprazola je deset minuta pri pH manjem od 4, osamnaest sati pri pH jednakim sa 6.5 i približno 300 dana pri pH
jednakom sa 11.
Iz tog razloga, farmaceutski oblici doziranja omeprazola za oralnu primenu su gastroprotektovani tako da aktivni princip stiže do tankih creva a da se pri tome ne degradira.
Tokom dugotrajnog lagerovanja pod normalnim uslovima upotrebe (temperatura od 25°C i stepen vlažnosti reda veličine 40-75%), uočeno je da konvencionalne formulacije nisu stabilne u toku vremena. Uočena je degradacija omeprazola, pojava štetnih degradacionih proizvoda i bojenje formulacije.
Ovo je zbog toga što na stabilnost omeprazola takodje utiču vlaga, toplota, prisustvo organskih rastvarača, čak i u obliku tragova, i, u manjoj meri, svetlost. Organski rastvarači koji se uglavnom koriste u postupku za proizvodnju omeprazol formulacija, poželjno je da se izbegavaju iz ekoloških razloga.
U cilju da se poboljša trajanje stabilnosti pri lagerovanju gastroprotektovanih formulacija koje sadrže omeprazol ili alkalnu so omeprazola, aktivni princip se često kombinuje sa ekscipijentom, kao što je: alkalna supstanca (videti Patentnu Prijavu EP-247,983) , na primer, natrujumova, kalijumova, kalcijumova ili aluminijumova so organske kiseline, kao što je fosforna kiselina, ugljena kiselina ili limunska kiselina,
protivkiselinska•supstanca, na primer,- aluminijum, magnezijum ili kalcijum oksid ili hidroksid, farmaceutski prihvatljiv organski pufer, kao što je bazna amino kiselina ili jedna od njenih soli,~naročito trihidroksimetilaminometan,
Inertna supstanca, kao što je manitol (videti Patentnu Prijavu EP-646,006) ili titan dioksid (videti
Patentnu Prijavu W0 96/37 195)
agens koji dehidratiše, tokom finalnog pakovanja formulacije.
Medjutim, uočeno je da je stabilnost formulacija prema ranijem stanju tehnike nezadovoljavajuća i cilj ovog pronalaska je da obezbedi gastroprotektovanu formulaciju omeprazol mikrogranula koja je stabilna na bojenje, čija je stabilnost na dugotrajno lagerovanje poboljšana i koja dodatno pokazuje željene terapeutske osobine, to jest stepen rezistencije na rastvaranje u kiselom medijumu i brzu rast-vori jivost u neutralnom medijumu.
Predmet ovog pronalaska je, prema tome, da obezbedi gastroprotektovane mikrogranule omeprazola koje pokazuju profile rastvaranja koji odgovaraju ciljanoj terapeutskoj primeni koje su pogodno stabilne tokom vremena.
Ovaj pronalazak se odnosi na novu gastroprotektovanu formulaciju omeprazola koja sadrži najmanje jednu hidrofobnu supstancu odabranu u cilju da se poveća stabilnost aktivnog principa dok se dobija željeni profil rastvaranja. Kompanija prijaviSca je posebno optimizirala kompoziciju takve formulacije selektovanjem kombinacija nekoliko hidrofobnih supstanci u cilju da se dobije objekat prema ovom pronalasku.
Mikrogranule omeprazola koje su predmetna supstanca
ovog pronalaska su pogodno lišene:
alkalnih jedinjenja u obliku soli,
jonskih površinski aktivnih agenasa, kao što je lauril sulfat koji se obično koristi da stabiliše omeprazol, i
tragova organskih rastvarača.
Sve mikrogranule omeprazola prema ovom pronalasku sadrže aktivni sloj koji sadrži aktivni princip i spoljašnji gastroprotektivni sloj koji sadrži gastroprotekcioni agens i karakterišu se time da sadrže najmanje jednu hidrofobnu supstancu.
Hidrofobne supstance su tako odabrane da ne reaguju
hemijski sa omeprazolom, koje se mogu lako upotrebiti tokom formulacije, koje su kompatibilne sa upotrebljenim ekscipijen-tima i koje omogućavaju da se postigne rastvaranje i oslobadja-ju profile poželjne za ciljanu terapeutsku primenu.
U aktivnom sloju, hidrofobna supstanca prvenstveno predstavlja izmedju 5 i 40% težinski od omeprazola.
U prvenstvenoj realizaciji, aktivni sloj koji sadrži omeprazol, oblaže se najmanje jednim zaštitnim slojem.
Ovaj zaštitni sloj može da sadrži sredstvo za razblaživanje (razblaživač) ili agens za oblaganje u kombinaciji sa hidrofobnim plastifikatorom.
Gastroprotektivni agens može da se kombinuje, u spoljašnjem gastropritektivnom sloju, sa hidrofobnim agensom prvenstveno odabranim iz glicerida.
Prema posebno pogodnoj realizaciji, mikrogranule prema pronalasku koriste kombinaciju različitih hidrofobnih agenasa, što čini mogućim da se poboljša stabilnost formulacije.
Prema prvenstvenoj realizaciji, mikrogranule prema pronalasku sadrže: sloj aktivnog principa koji sadrži omeprazol, vezivno sredstvo, hidrofohnu supstancu i supstancu koja rastvara aktivni princip,
prvi zaštitni sloj sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača i
vezivno sredstvo odabrano od bilo kojeg farmaceutski prihvatljivog vezivnog sredstva,
drugi hidrofobni zaštitni sloj koji sadrži agens za oblaganje i hidrofobni plastifikator, gastroprotektivni sloj sadrži agens koji obrazuje film koji se rastvara u crevima, plastifikator i hidrofobnu supstancu.
Sloj aktivnog principa pogodno sadrži hidrofobnu supstancu od tipa masnih supstanci pogodno odabranu iz silikonskih ulja: ova prvenstveno predstavlja izmedju 5 i 40% težin-ski od aktivnog principa.
Ne-jonsko površinski aktivno jedinjenje odabrano od polisorbata (Montanox 80<®>ili Montane 20-60<®>, je takodje uklju-čeno u ovaj sloj u proporciji od 5 do 15% u odnosu na težinu aktivnog principa.
Aktivni sloj pogodno sadrži vezivno sredstvo
odabrano od farmaceutski prihvatljivih vezivnih sredstava, u ovom slučaju hidroksipropilmetilceluloze, proporcija masena koja predstavlja 30 do 50% u odnosu na težinu aktivnog principa.
Prvi zaštitni sloj pogodno sadrži inertnu
supstancu odabranu posebno od farmaceutski prihvatljivih razblaživača, uključujući manitol (koji je ne-higroskopan), u proporciji masenoj od 100 do 300% a prvenstveno 200% od težine aktivnog principa.
Ovaj sloj takodje sadrži vezivno sredstvo odabrano
od farmaceutski prihvatljivih vezivnih sredstava, pogodno hidroksipropilmetilceluloze, u proporciji od 10 do 30% i prvenstveno 20% od težine manitola.
Opciono je moguće da se uključi, u ovaj zaštitni
sloj, lubrikantno sredstvo odabrano od farmaceutski prihvatljivih lubrikantnih sredstava, u ovom slučaju talk (koji je ne-higroskopan), u proporciji od O do 100% od težine aktivnog principa.
Drugi zaštitni sloj se sastoji od u vodi rastvornog agensa za oblaganje, odabranog od farmaceutski prihvatljivih agenasa koji obrazuju film i pogodno hidroksipropilmetilceluloze, u proporciji od 1 do 10%, prvenstveno 5%, od težine mikrogranula dobijenih posle oblaganja sa prvim zaštitnim slojem.
Pogodno će biti upotrebljen u drugom zaštitnom
sloju, hidrofobni plastifikator, kao što je Mvvacet<®>, u proporciji od 10 do 30% od suvog premaza (laka) od upotrebijenog agensa za oblaganje.
Opciono će biti upotrebljeno lubrikantno sredstvo odabrano od farmaceutski prihvatljivih lubrikantnih sredstava, pogodno talk (koji je ne-higroskopan), u proporciji od 10 do 50%, prvenstveno 15%, od suvog laka od upotrebijenog agensa za oblaganje.
Spoljašnji gastroprotektivni sloj sadrži gastroprotektivni agens koji obrazuje film, pogodno kopolimer metakrilne kiseline, kao što je Eudragit L30D", u proporciji od 15 do 30%, prvenstveno 20%, polimera na suvoj bazi, s obzirom na masu mikrogranula koje se tretiraju.
Pogodno će biti uključene, sa gastroprotektivnim agensom koji obrazuje film, jedna ili više hidrofobnih supstanci odabranih od voskova i ulja koji se često upotrebljavaju u farmaceutskoj industriji, prvenstveno Gelucire 50-13<R>, u proporciji od 5 do 20% od suvog laka od upotrebijenog agensa koji obrazuje film.
Opciono se može upotrebiti, za spoljašnji gastroprotektivni sloj, plastifikator odabran od farmaceutski prihvatljivih plastifikatora, prvenstveno trietil citrat koji predstavlja od 5 do 20%, pogodno 10%, od težine suvog laka agensa koji obrazuje film.
Pogodno će biti upotrebijeno, u cilju da se pojača otpornost na vlagu gastroprotektivnog sloja, lubrikantno sredstvo odabrano od farmaceutski prihvatljivih lubrikantnih sredstava, pogodno talk.
Prema prvenstvenoj realizaciji prema ovom pronalasku, aktivni sloj se prevlači na neutralno jezgro koje se sastoji od, na primer, saharoze i škroba,prečnika izmedju 700 i 900 mikrona.
Mikrogranule prema pronalasku će prvenstveno imati veličinu čestica od izmedju 0.5 i 3 mm, još pogodnije izmedju 0.7 i 2 mm.
Jedan drugi predmet zaštite ovog pronalaska je postupak za proizvodnju mikrogranula prema pronalasku. Ovaj postupak se karakteriše time što se izvodi u vodenom medijumu, bez upotrebe bilo kojeg organskog rastvarača.
Mikrogranule opisane u ovom pronalasku se dobijaju upotrebom bilo kojeg uredjaja pogodnog za proizvodnju i oblaganje mikrogranula, koji je dobro poznat stručnjacima iz ove oblasti i, posebno, uredjaja kao što su konvencionalni turbomikser, perforirani turbomikser ili fluidizirani vazdušni sloj.
Prema prvenstvenoj realizaciji, mikrogranule prema pronalasku se dobijaju oblaganjem na neutralnom jezgru, prvenstveno u fluidiziranom vazdušnom sloju, pomoću sukcesivnog prskanja sprejom: vodene suspenzije omeprazola i hidrofobne supstance, opciono vodene suspenzije razblaživača, i/ili vodene suspenzije agensa za oblaganje i hidrofobnog
plastifikatora, i
vodene suspenzije gastroprotektivnog agensa, takodje poznatog kao agens koji obrazuje film koji se rastvara u crevima.
Prema veoma posebno vrednoj realizaciji, mikrogranule prema pronalasku se oblažu na neutralnom jezgru, u fluidiziranom vazdušnom sloju pomoću sukcesivnog prskanja sprejom: vodene suspenzije omeprazola i silikonskog ulja, vodene suspenzije manitola,
vodene suspenzije hidroksipropilceluloze,
i
vodene suspenzije gastroprotekcionog agensa.
Svaki stupanj prskanja sprejom je pogodno praćen sejanjem i sušenjem na temperaturi ispod temperature topljenja svakog od jedinjenja koje obrazuje deo kompozicije mikrogranula na navedenom stupnju.
Mikrogranule dobijene prema ovom postupku pogodno sadrže manje od 1.5%, prvenstveno 0.5% težinski vode.
Najzad, predmet zaštite ovog pronalaska je farmaceutski preparat koji sadrži mikrogranule prema pronalasku koje se dobijaju postupkom opisanim gore; ovi preparati će pogodno biti u obliku želatinskih kapsula koje sadrže približ-no 5 do 60 mg omeprazola.
Druge karakteristike i pogodnosti ovog pronalaska biće jasne u svetlu primera i slika datih niže.
Slika 1 predstavlja in vitro krivu rastvaranja na pH 6.8 želatinske kapsule prema pronalasku (kriva a) u poredjenju sa onom oralne formulacije omeprazola iz stanja tehnike (kriva b)
Slika 2 predstavlja in vivo krivu rastvaranja želatinske kapsule prema pronalasku (kriva 1) u poredjenju sa onom oralne formulacije omeprazola iz stanja tehnike (krive 2) .
Slika 3 predstavlja promenu tokom vremena srednje koncentracije omeprazola u plazmi kod 10 pacijenata, kod kojih je primenjena formulacija prema pronalasku (kriva Al), i kod istih 10 pacijenata, kod kojih je primenjena formulacija prema stanju tehnike (kriva B)
Slika 4 predstavlja promenu tokom vremena srednje koncentracije omeprazola kod 10 pacijenata kod kojih je primenjena formulacija prema pronalasku (kriva A) ,i kod istih 10 pacijenata kod kojih je primenjena formulacija prema stanju tehnike (kriva C).
PRIMER 1
Mikrogranule se dobijaju u uredjaju sa fluidiziranim vazdušnim slojem Ohlman tipa.
a) Oblaganje /lacuna/ princip
Dobij a se suspenzija aktivnog principa koja ima
sledeći sastav
Prečišćena voda se mesa i sukcesivno se dodajuPharmacoat 603<R>(proizveden od strane firme Seppic. Polisorbat 80<R>(proizveden od strane firme Seppic), Dimetikon (proizveden od strane firme Lambert i Riviere) i omeprazol.
Mešanje suspenzije se održava u toku oblaganja Neutres 20<R>(proizveden od firme NP Pharm) koji je stavljen u fluidizirani vazdušni sloj.
Obložene Neutres<R>se zatim prosejavaju i suše četiri sata na približno 50°C.
b) Pharmacoat<R>/Manitol prethodno oblaganje
Priprema se suspenzija za prethodno oblaganje koja se
sastoji od 4% težinskih Pharmacoat-a 603<R>, 20% težinskih Manitola 25<R>(oba proizvedena od strane firme Roquette) i 76% prečišćene vode.
Obložene i osušene Neutres dobijene gore se prskaju sa ovom suspenzijom za prethodno oblaganje.
Prethodno obložene Neutres se zatim prosejavaju i zatim suše jedan do četiri sata na približno 50°C.
c) Pharmacoat<R>/Myvacet<R>prethodno oblaganje
Priprema se suspenzija za prethodno oblaganje sa
sledećom kompozicijom
Ovaj stupanj prethodnog oblaganja se izvodi pod istim uslovima kao Pharmacoat<R>/Manitol stupanj prethodnog oblaganja.
Tokom stupnjeva a), b) , i c), temperatura granula se održava izmedju 26 i 28°C tokom prskanja suspenzije.
d) EudražitL30D<R>/Gelucire<R>oblaganje
Priprema se suspenzija za oblaganje sa sledećom
kompozicijom:
istopljeni Gelucire<R>(proizveden od strane firme Gattefosse) dodaje se na 50°C.
Obložene mikrogranule se zatim prosejavaju i suše na približno 45°C četiri sata i zatim se podmazuju sa talkom.
Gubitci pri sušenju mikrogranula su reda veličine od 0. 5 do 1% posle petnaest minuta na 95°C, na kraju svakog od stupnjeva a) do d) •
PRIMER 2
Mikrogranule se dobijaju prema postupku iz Primera 1, u cilju da se dobiju sledeće formulacije A i B
U saglasnosti sa Evropskom Farmakopejom, testovi rastvaranja in vitro izvode se, sa uredjajem sa lopaticom mešalice koja rotira brzinom od 100 obrtaja/minut, u 750 ml vode na 37°C ± 0.5°C i pH 1.2, u koju se dodaje, posle dva sata, pošto je obezbedjen standard, 250 ml vodenog rastvora Na3P04pri pH = 12.5, u cilju da se dobije rastvor pri pH = 6.8.
Studije stabilnosti
Procenjena je- stabilnost neupakovane formulacije A u toku vremena pod aktualnim uslovima lagerovanja (tj., na 25°C i 40% relativne vlažnosti.
Mikrogranule A i B koje.se, dobijaju u Primeru
2, pakuju se u želatinske kapsule veličine 2, i obeležavaju se kao Gft i odnosno GB* ;Prva studija je izvršena pod uslovima ubrzanog starenja, prema standardizovanom ICH testu (na 40°e i 75% relativne vlažnosti). ;Testovi stabilnosti kao funkcija vremena na želatinske kapsule GAi GBse izvode stavljanjem želatinskih kapsula u neprozirne polietilenske boce. ;Nečistoća se kvantitativno odredjuje pomoću U.V. spektrometrije posle odvajanja sa visoko performantnom ;tečnom hromatografijom. ;Testovi gastrorezistencije se izvode pod istim uslovima kao u Primeru 2 i moraju da se provere prateći sledeće standarde u cilju da se mogu smatrati pozitivnim: ;10% ili manje posle dva sata na pH 1.2 ;I više od 75% posle trideset minuta na pH 6.8 ;Kvanitativna odredjivanja aktivnog principa ;i sadržaja vode se vrše prema standardima USP (905) i USP ;(921) Rezultati stabilnosti želatinskih kapsula GAi GBpod uslovima ubrzanog starenja su dati u Tabelama 1 i 2. ;Zatim je izvršena komparativna studija stabilnosti mikrogranula GAi formulacije prema stanju tehnike, pod uslovima ubrzanog starenja. ;Tabela 3 prikazuje povećanu stabilnost mikrogranula prema ovom pronalasku u odnosu na formulaciju iz stanja tehnike koju prodaje kompanija Astra pod trgovačkim (zaštićenim) nazivom Mopral<R>(Patent EP-247, 983) . ;KLINIČKE PROBE ;Ove probe su namenjene da potvrde da formulacije prema ovom pronalasku ne izazivaju gubitak bioprihvatljivosti. ;Prva studija je izvršena uporedjivanjem parametara bioprihvatljivosti formulacije prema ovom pronalasku, obeležene kao Al, i formulacije prema stanju tehnike, obeležene kao B, koju prodaje pod trgovačkim (zaštićenim) nazivom Locec<R>kompanija Astra. ;Ova nasumična studija se izvodi na 10 pacijenata, kojima se daje jedna doza od 20 mg mikrogranula prema pronalasku.Koncentracija omeprazola u plazmi se beleži tokom osam sati posle primene. ;Posle perioda odmaranja od 7 dana, ovih istih 10 pacijenata je dobilo jednu dozu od 20 mg formulacije /lacuna/ vrste B Na isti način je regularno merena koncentracija omeprazola u plazmi u toku osam sati posle primene. ;Promene u srednjoj koncentraciji omeprazola u plazmi (mereno u odnosu na 10 pacijenata) izračunate za Al i zatim za B, prikazane su na Slici 3. ;Tabela 4 daje srednju vrednost za glavne parametre bioprihvatljivosti koji odgovaraju dvema krivim Al i B. ;Druga studija se izvodi pod istim uslovima kao ;gore primenom formulacije prema pronalasku, obeležene sa A2, a zatim formulacije iz stanja tehnike, obeležene kao C, koja se prodaje pod trgovačkim (zaštićenim) nazivom Prilosek<*>od strane kompanije Merck.
Promene u toku vremena u srednjoj koncentraciji omeprazola u plazmi kod 10 pacijenata, merene za A2 i C, prikazane su na Slici 4.
Tabela 5 daje srednju vrednost glavnih parametara bioprihvatljivosti koji odgovaraju dvema krivim za A2 i C
Claims (15)
1. Omeprazol mikrogranule, od kojih svaka sadrži aktivni sloj koji sadrži aktivni princip i spoljašnji gastroprotektivni sloj koji sadrži gastroprotektivni agens, naznačene time, što su oslobođene alkalnih jedinjenja u obliku soli i što aktivni sloj sadrži jednu hidrofobnu supstancu odabranu iz silikonskih ulja.
2. Mikrogranule prema zahtevu 1, naznačene time, što aktivni sloj sadrži hidrofobnu supstancu koja predstavlja 5 do 40% težinski od omeprazola.
3. Mikrogranule prema zahtevu 1 ili 2, naznačene time, što je aktivni sloj obložen sa najmanje jednim zaštitnim slojem.
4. Mikrogranule prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačene time, što zaštitni sloj sadrži razblaživač ili sredstvo za oblaganje u kombinaciji se hidrofobnim plastifikatorom.
5. Mikrogranule prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačene time, što je u spoljašnjem gastro-protektivnom sloju, hidrofobni agens upotrebijen u kombinaciji sa gastroprotektivnim agensom.
6. Mikrogranule prema zahtevima 1 do 5, nazna-čenetime, što svaka mikrogranula sadrži
sloj aktivnog principa koji sadrži omeprazol
vezivno sredstvo odabrano od bilo kojeg farmaceutski prihvatljivog vezivnog sredstva, hidrofobne supstan-ce
i supstance koja rastvara aktivni princip,
prvi zaštitni sloj koji sadrži jedan ili više
farmaceutski prihvatljivih razblaživača i vezivno sredstvo,
drugi hidrofobni zaštitni sloj koji sadrži sredstvo za
oblaganje i hidrofobni plastifikator,
_. gastroprotektivni sloj koji sadrži agens koji obrazuje
film koji se rastvara u crevima, plasti-fikator i hidrofobnu supstancu.
7. Mikrogranule prema zahtevu 6, naznačene time, što je sredstvo za rastvaranje nejonsko površinski aktivno sredstvo odabranoizpolisorbata.
8. Mikrogranule prema jednom od zahteva 6 ili 7, naznačene time, što je vezivno sredstvo hidroksipropilmetilceluloza.
9. Mikrogranule prema jednom od zahteva 6 do 8, naznačene time, što prvi zaštitni sloj sadrži manitol kao razblaživač.
10. Mikrogranule prema jednom od zahteva 6 do 9, naznačene time, što se drugi zaštitni sloj sastoji od sredstva za oblaganje, kao što je hidroksipropilmetilceluloza, i od hidrofobnog plastifikatora, kao što je Mvvacet®
11. Mikrogranule prema jednom od zahteva 6 do 10, naznačene time, što je hidrofobna supstanca koja se nalazi unutar gastroprotektivnog sloja odabrana iz glicerida.
12. Mikrogranule prema jednom od prethodnih zahteva, naznačene tim e, što se aktivni sloj oblaže na neutralno jezgro i što je veličina čestica mikrogranula izmedju 0.5 i 3 mm.
13. Postupak za proizvodnju mikrogranula prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što se izvodi u vodenom medijumu.
14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što se operacija oblaganja vrši u fluidiziranom vazdušnom sloju.
15. Farmaceutski preparati koji sadrže mikrogranule prema jednom od zahteva 1 do 12 ili dobijeni prema postupku iz zahteva 13 ili 14, koji sadrže približno 5 do 60 mg omeprazola.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9801098A FR2774288B1 (fr) | 1998-01-30 | 1998-01-30 | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU48400A YU48400A (sh) | 2003-02-28 |
| RS50245B true RS50245B (sr) | 2009-07-15 |
Family
ID=9522415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU48400A RS50245B (sr) | 1998-01-30 | 1998-08-10 | Gastroprotektovane mikrogranule omeprazola, postupak za proizvodnju i farmaceutski preparati |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6551621B1 (sr) |
| EP (1) | EP1051174B2 (sr) |
| JP (1) | JP4286452B2 (sr) |
| KR (1) | KR100510366B1 (sr) |
| CN (1) | CN1114405C (sr) |
| AT (1) | ATE232100T1 (sr) |
| AU (1) | AU755882B2 (sr) |
| BG (1) | BG65087B1 (sr) |
| BR (1) | BR9814924B1 (sr) |
| CA (1) | CA2319015C (sr) |
| CZ (1) | CZ299192B6 (sr) |
| DE (1) | DE69811278T3 (sr) |
| DK (1) | DK1051174T4 (sr) |
| EA (1) | EA002879B1 (sr) |
| EE (1) | EE05620B1 (sr) |
| ES (1) | ES2189232T5 (sr) |
| FR (1) | FR2774288B1 (sr) |
| GE (1) | GEP20032941B (sr) |
| HU (1) | HU229956B1 (sr) |
| IL (1) | IL137536A0 (sr) |
| IS (1) | IS2866B (sr) |
| NO (1) | NO330144B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ505998A (sr) |
| PL (1) | PL200043B1 (sr) |
| PT (1) | PT1051174E (sr) |
| RS (1) | RS50245B (sr) |
| SI (1) | SI1051174T2 (sr) |
| SK (1) | SK285666B6 (sr) |
| TR (1) | TR200002214T2 (sr) |
| UA (1) | UA61988C2 (sr) |
| WO (1) | WO1999038511A1 (sr) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| FR2793688B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
| US20050220870A1 (en) * | 2003-02-20 | 2005-10-06 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| TWI398273B (zh) * | 2003-07-18 | 2013-06-11 | Santarus Inc | 用於抑制酸分泌之醫藥調配物及其製備及使用之方法 |
| MXPA06000524A (es) * | 2003-07-18 | 2006-08-11 | Santarus Inc | Formulacion farmaceutica y metodo para tratar desordenes gastrointestinales provocados por acido. |
| JP5171038B2 (ja) * | 2003-10-10 | 2013-03-27 | エティファルム | イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒およびそのような顆粒の製造方法 |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| EP1718303A4 (en) * | 2004-02-10 | 2010-09-01 | Santarus Inc | COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG |
| AU2005249367A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| EP1965774A2 (en) * | 2005-12-30 | 2008-09-10 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
| CN101460154B (zh) | 2006-04-04 | 2015-07-01 | Kg艾克维泽生公司 | 包含抗血小板剂和抑酸剂的口服剂型 |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| AU2007311493B2 (en) * | 2006-10-17 | 2013-01-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds |
| BR112014016085A8 (pt) | 2011-12-28 | 2017-07-04 | Pozen Inc | composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| EP3117824A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-18 | BE Pharbel Manufacturing | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form |
| US12472149B2 (en) | 2015-07-17 | 2025-11-18 | BE Pharbel Manufacturing | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form |
| JP6796132B2 (ja) | 2015-07-17 | 2020-12-02 | ビーイー ファーベル マニュファクチャリング | 液体剤形中の薬学的活性化合物放出性多層微小粒子 |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| FR3078630B1 (fr) | 2018-03-08 | 2021-05-14 | Karim Ioualalen | Mode de formulation sous forme de solide divise hydrophobe |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| AU4129496A (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-26 | Medical Security Corporation | Method and system for cleaning and slip-resistant treatment of surface coverings |
| ES2094694B1 (es) † | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| CH687810A5 (de) | 1995-05-24 | 1997-02-28 | Mepha Ag | Pelletformulierung mit Omeprazol. |
| ES2236628T3 (es) * | 1995-09-21 | 2005-07-16 | Pharma Pass Ii Llc | Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion. |
| AU5179898A (en) * | 1996-11-06 | 1998-05-29 | Sharmatek, Inc. | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| GB9710800D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-23 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition and method of preparing it |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
-
1998
- 1998-01-30 FR FR9801098A patent/FR2774288B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 DE DE69811278T patent/DE69811278T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 US US09/601,213 patent/US6551621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 AU AU90748/98A patent/AU755882B2/en not_active Expired
- 1998-08-10 IL IL13753698A patent/IL137536A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 BR BRPI9814924-5A patent/BR9814924B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 TR TR2000/02214T patent/TR200002214T2/xx unknown
- 1998-08-10 GE GEAP19985533A patent/GEP20032941B/en unknown
- 1998-08-10 CA CA002319015A patent/CA2319015C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 PT PT98942718T patent/PT1051174E/pt unknown
- 1998-08-10 SI SI9830349T patent/SI1051174T2/sl unknown
- 1998-08-10 EA EA200000797A patent/EA002879B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 SK SK1141-2000A patent/SK285666B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 WO PCT/FR1998/001783 patent/WO1999038511A1/fr not_active Ceased
- 1998-08-10 HU HU0100347A patent/HU229956B1/hu unknown
- 1998-08-10 NZ NZ505998A patent/NZ505998A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 KR KR10-2000-7008363A patent/KR100510366B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 AT AT98942718T patent/ATE232100T1/de active
- 1998-08-10 ES ES98942718T patent/ES2189232T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 EE EEP200000466A patent/EE05620B1/xx unknown
- 1998-08-10 PL PL342044A patent/PL200043B1/pl unknown
- 1998-08-10 CN CN98813805A patent/CN1114405C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 JP JP2000529244A patent/JP4286452B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-10 EP EP98942718A patent/EP1051174B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 CZ CZ20002709A patent/CZ299192B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 DK DK98942718.2T patent/DK1051174T4/da active
- 1998-08-10 RS YU48400A patent/RS50245B/sr unknown
- 1998-10-08 UA UA2000085071A patent/UA61988C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-25 BG BG104634A patent/BG65087B1/bg unknown
- 2000-07-25 IS IS5577A patent/IS2866B/is unknown
- 2000-09-18 NO NO20004654A patent/NO330144B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50245B (sr) | Gastroprotektovane mikrogranule omeprazola, postupak za proizvodnju i farmaceutski preparati | |
| EP1185254B1 (en) | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same | |
| EP0247983A2 (en) | New pharmaceutical preparation for oral use | |
| CZ298972B6 (cs) | Farmaceutický prostredek z omeprazolu | |
| US20110177138A1 (en) | Alcohol-resistant sustained-release oral pharmaceutical form based on microgranules | |
| JP7754812B2 (ja) | アルカリ剤及び腸溶性コーティング層を含む剤形 | |
| US8409612B1 (en) | Microgranules insoluble in gastric fluid, method for obtaining same and pharmaceutical preparations | |
| US20050232992A1 (en) | Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations | |
| HK1032354B (en) | Gastroprotected omerprazole microgranules, method for obtaining same and pharmaceutical preparations | |
| KR960011238B1 (ko) | 산에서 불안정한 화합물의 경구 제형 및 그 제조방법 |