RS50302B - 13-točlani azalidi i njihova primena kao antibiotičkih sredstava - Google Patents

Description

Stanje tehnike

Ovaj se pronalazak odnosi na nove 13-člane azalide koji su korisni kao protivbakterijska sredstva i kao sredstva protiv protozoa kod sisara, uključujući i čoveka, kao i kod riba i ptica. Ovaj se pronalazak takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže nova jedinjenja i na postupke za lečenje bakterijskih infekcija i infekcija od protozoa kod sisara, riba i ptica, davanjem novih jedinjenja sisarima, ribama i pticama kojima je potrebno takvo lečenje.

Makrolidski antibiotici poznati su kao korisni kod lečenja širokog spektra bakterijskih infekcija i infekcija od protozoa kod sisara, riba i ptica. Ti antibiotici uključuju razne derivate eritromicina A kao što je azitromicin. Azitromicin je komercionalno dostupan a opisan je u američkim patentima 4,474,768 i 4,517,359.

U Tetrahedron 53, 16923-16944 (1997), naveden je I3-člani azalid sa slabim antibakterijskim dejstvom.

Ostaje potreba za lako dostupnim 13-članim azalidnim antibiotičkim jedinjenjima koji imaju snažno dejstvo protiv širokog spektra bakterija i protozoa.

Kao azitromicin i drugi makrolidni antibiotici, i nova makrolidna jedinjenja prema ovom pronalasku snažno deluju protiv raznih bakterijskih infekcija i infekcija od protozoa, što će biti kasnije opisano.

Opis pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule 1

ili na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu: R' je acetil, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil, metil-5-pirazolil, 3-pirazolil, l-metil-N-3-pirazolil, l-N-benzil-3-pirazolil, l-N-(3- hidroksibenzil)-3-pirazolil, 3-izoksazolil,

R2 je vodonik ili C1-C4alkil,

R<3>je vodonik, Cj-Cioalkil, C2-C,0alkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)m(C6-Ci0 aril), -

(CH2)m(C6-Cioheterociklični) ili aril, od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)Cj-CI0alkil, -C(O)C2-C|0alkenil, -C(O)C2-C|0alkinil, - OC(O)C,-C|0alkil, -OC(O)C2-C,0alkenil, -OC(O)C2-C(0alkinil, -N(vodonik, -C,-C,0alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-Cj0alkinil)C(O)(C|-C|0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-C|0alkinil),

-C(O) N(vodonik, -C|-C]0alkil, -C2-C|0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, Cj-C|0alkil, C2-C|0alkenil ili C2-C|0alkinil), N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, CVClo alkiL, C2-C10alkenil ili C2-C10alkinil), C1-C10alkoksi, C6-Ch) aril, 5-10-člani heterocikični, hidroksil, metoksil, C1-C10alkil, C2-Cioalkenil, C2-Cioalkinil, 2-

piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-{mdUme^v^?pm*retil;-^ipiirdiletil i 4-piridiletilr

rfi^je ceo broj cataD^o^,

R<4>je vodonik -(CH2)m(C6-Cio aril), ili -(CH2)m(C6-C|0heterociklični), od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstiruenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)C|-C|0alkil, -C(0)C2-Cioalkenil, -C(O)C2-C,0alkinil, -OC(O)Ci-C|0alkil, -OC(O)C2-Cl0alkenil, -OC(O)C2-C10alkinil, -N(vodonik, -C|-C,0alkil, -C2-C|0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)C(O)(C|-C|0alkil, C2-CI0alkenil ili C2-C|0alkinil), -C(O) N(vodonik, -Ci-Cioalkil, -C2-Cl0alkenil, ili C2-C]0alkinil)(vodonik, Ci-C)0alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), N(vodonik, -Ci-Cioalkil, - C2-Cioalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Ci-Ci0alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Ci0alkinil), Ci-Cio alkoksi, C6-C|0aril, ili 5-10-člani heterociklički prsten,

n je ceo broj od 0 do 5,

R<6>je vodonik ili metil,

svaki je R<7>nezavisno vodonik, Ci-C2oalkil, C2-C2oalkenil, C2-C2oalkinil, - C(O)C,-C20alkil, -C(O)C2-C20alkenil, -C(O)C2-C20alkinil, -C(O)N(H)C|-C|0alkil, - C(O)N(H)C2-C20alkenil, -C(O)N(H)C2-C20alkinil, -SO2(O)C,-C20alkil, -SO2(O)C2-C20alkenil, -SO2(O)C2-C20alkinil ili -P04<2>",

R o je vodonik ili metil,

R<9>je

ili 4"-oksokladinozil a

R je Ci-Cioalkil, C2-C|0alkenil, C2-Ci0alkinil, cijano, - CH2S(O)p(C,-C10alkil), -CH2S(O)p(C2-C,0alkenil), -CH2S(O)p(C2-C10alkinil), gde p je ceo broj od 0 do 2, -CH2O(C|-C,0alkil), -CH2O(C2-C,0alkenil), -ili CH2O(C2-C,0alkinil), - CH2N(vodonik, C|-C,0alkil, C2-C|0alkenil ili C2-C|0alkinil)(vodonik, C,-C|0alkil, C2-C|0alkenil ili C2-C|0alkinil), -(CH2)m(C6-C|0aril) ili -(CH2)m(5-10-člani heterbaril), pri čemu je m ceo broj u od 0 do 4, i pri čemu su napred pomenute alkil, alkenil, alkinil, aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 saipstituenta "nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)Ć|-Cj0alkil, -C(O)C2-C|0alkenil, - C(Q)C2zC10alkinil, -OC(O)C,-C10alkil, -OC(O)C2-C,0alkenil, -OC(0)C2-C,oalkinil, - fcI(.v.ođonik,..G,,C,0alkil, -C2-C,0alkenil, ili CrC^alkiniOCCOKCrCioalkil.A-Cro.alkefrii ili C2--Gt,jaHanil), -C(O) Nfvodonik, -Cj-C|0alkil, -C2-Gioalkenil, iliCvCi0alkinil)(vodonik, C|-C,0alkil, C2-C[0alkenil ili C2-Ci0alkinil), -N(vodonik, -Ci-Cl0alkil, -C2-C,0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, C,-Ci0alkil, C2-C|0alkenil ili C2-Ci0alkinil), Ci-Cioalkoksi, C6-C|0aril, ili 5-10-člani heterociklični, hidroksi, Ci-C6alkil, Ci-C6alkoksi, C6-Cioaril i 5-10-člani heteroaril.

Ovaj se pronalazak odnosi na jedinjenje formule 15

ili na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu: acetil, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil, 1-N-metil-5-pirazolil, 3-pirazolil, 1 -metil-N-3-pirazolil, l-N-benzil-3-pirazolil, l-N-(3-hidroksibenzil)-3-pirazolil, 3-izoksazolil,

R2 je vodonik ili C1-C4alkil,

R<3>je vodonik, CrC|0alkil, C2-Ci0alkenil, C2-C,0alkinil, -(CH2)m(C6-Ci0aril), -

(CH2)fs(Q-Cio heterociklični) ili arik od.kojih se svakij osim vodbnika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno'birana iz grupe koju čine halogen, sijano,

nitro, Mflurometil^azido, -C(0)Ci-Cioalkil, -C(0)C2-Cioalkenil, -C(Q)C2-C,0alkinil, - Đe(a)Cire,o:alkik:^C(0).ea,Cio_a]i:enir, -OC(0)CrC(o -alkinil^-N(vodonik, -C,-Cio alkil^-e^GioalKerai-ilf^-e^ -C(O) N(vodonik, -C|-C,oalkil, -C2-Ct0alkenil, ili C2-C,0alkinil)(vodonik, Ci-C|0alkil, C2-Cioalkenil ili C2-C|0alkinil), N(vodonik, -C|-C|0alkil, -C2-C|0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), CrCioalkoksi, C6-C10aril, 5-10-člani heterocikični, hidroksil, metoksil, Ci-Cioalkil, C2-Cioalkenil, C2-Cioalkinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-piridiletil, 3-piridiletil i 4-piridiletil,

m je ceo broj od 0 do 4,

R<4>je vodonik -(CH2)m(C6-Cioaril), ili -(CH2)m(C6-Cio heterociklični), od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstiruenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(0)C|-Cioalkil, -C(0)C2-Cioalkenil, -C(O)C2-Ci0alkinil, -OC(O)C,-C,0alkil, -OC(O)C2-C)0alkenil, -OC(O)C2-C,0alkinil, -N(vodonik, -d-Cm alkil, -C2-C,0alkenil, ili C2-C,0alkinil)C(O)(C|-Ci0alkil, C2-C10alkenil ili C2-C)0alkinil), -C(O) N(vodonik, -G-C10 alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-C,0alkinil)(vodonik, C|-C|0alkil, C2-C|0alkenil ili C2-C|0alkinil), N(vodonik, -C1-C10alkil, - C2-Cioalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, C|-C10alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), C1-C10alkoksi, Cć-Cioaril, ili 5-10-člani heterocikički prsten,

n je ceo broj od 0 do 5,

R<6>je vodonik ili metil,

svaki je R<7>nezavisno, vodonik, C|-C20alkil, C|-C20alkenil, Ct-C20alkinil, - C(O)C,-C20alkil, -C(O)C,-C20alkenil, -C(O)C,-C20alkinil, -C(O)N(H)C,-C20alkil, - C(O)N(H)CrC20alkenil, -C(O)N(H)C,-C20alkinil, -SO^OJC-Czo alkil, -SO2(O)C,-C20alkenil, -S02(0)Ci-C2oalkinil ili -P04<2>".

R je vodonik ili metil,

R<9>je

ili 4"-oksokladinozil,

R'lje^fa-jačvasta^ ili ajkil-tioalkil grupa, od kojih sVak^lrTofe r^pntf^ -^eiM^MIMleif^fu^^ CrC* cikloalkil ili Cs- Cs cikloalkenil grupa, pri čemu svaka od njih može po potrebi biti supstituisana metilom, ili jednim ili više hidroksila, jednom ili više Cj-C4alkil grupa ili halo atoma, ili 3 do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži kiseonik ili sumpor i koji može biti zasićen ili potpuno ili delimično nezasićen i koji može po potrebi biti supstituisan jednom ili više C1-C4alkil grupa ili halo atoma, ili R<10>je fenil koji po potrebi može biti supstituisan bar jednim supstituentom biranim od Ci-C4alkil, Cj-C4alkiltio grupa, halogenih atoma, hidroksilnih grupa, trifluorometila, i cijano, ili R<10>može biti formule (a)

gde Y je O, S ili -CH2-, a, b, c i d je svaki jedan ceo broj od 0 do 2, pri čemu a+b+c+d <_5,

R<11>je vodonik ili -OH,i

R<15>je H, C1-C10alkil, C2-Cioalkenil, C2-C|0alkinil, cijano, -CH2S(0)p(CrCio alkil), -CH2S(0)p(C2-Cioalkenil), -CH2S(O)p(C2-Cl0alkinil), gde p je ceo broj od 0 do 2, - CH2O(C,-C|0alkil), -CH2O(C2-C,0alkenil), -CH2O(C2-CI0alkinil), -CH2N(vodonik, C,-C|0alkil, C2-C10alkenil ili C2-Cioalkinil)(vodo-nik, Cj-Cioalkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), -(CH2)m(Cć-Cio aril) ili -(CH2)m(5-10-člani heteroaril), pri čemu je m ceo broj od 0 do 4, i pri čemu su napred pomenute alkil. alkenil, alkinil, aril i heteroaril grupe eventu-alno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(0)Ci-Cioalkil, -C(O)C2-C,0alkenil, -C(O)C2-Ci0alkinil, - OC(O)CrCl0 alkil, -OC(O)C2-C10alkenil,'-OC(0)C2-C 10 alkinil, -N(vodonik, -C|-C,0alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-Ci0alkinil)C(O)(CrCi0alkil, C2-C|0alkenil ili C2-CK) alkinil), -C(O) N(vodonik, -C,-Cl0alkil, -C2-C,oalkenil, ili C2-C,0alkinil)(vodonik, C,-C,0alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Ci0alkinil), N(vodonik, -Ci-Cl0alkil, -C2-C)0alkenil, ili C2-C10alkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-C|0alkenil ili C2-C!0alkinil), C|-C|0alkoksi, C6-C|0aril, 5-10-člani heteroaril, osim što kada R15 je H onda Rl0mje etil.

Ovaj se pronalazak takođe odnosi na jedinjenja formule 2

i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: R 9 i R 7 su kako su napred definisani a R 9 je

ili 4"-okso-

kladinozil, a

R<5>je vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Ci0alkenil, C2-Ci0alkinil, cijano, -CH2S(0)P(C|-Cioalkil), -CH2S(0)p(C2-Cioalkenil), -CH2S(O)p(C2-C|0alkinil), gde p je ceo broj od 0 do 2, -CH2O(C,-C|0alkil), -CH2O(C2-C,0alkenil), -CH2O(C2-Ci0alkinil), -CH2N(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), -(CH2)m(Cj-Cioaril) ili -(CH2)m(5-10-člani heteroaril), pri čemu je m ceo broj od 0 do 4, i pri čemu su napred pomenute alkil. alkenil, alkinil, aril i heteroaril grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)C,-C|0alkil, -C(0)C2-Cjoalkenil, -C(O)C2-C|0alkinil, -OC(O)C,-C|0alkil, -OC(O)C2-C,0alkenil, -OC(O)C2-C|0alkinil, -N(vodonik, - d-Cio alkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Cj0alkinil)C(O)(C,-C|0alkil, C2-C,0alkenil ili C2-C,0alkinil), -C(O) N(vodonik, -C|-C|0alkil, -C2-C)0alkenil, ili C2-C|0alkinil)(vodonik, Cr Cioalkil, C2-Cj0alkenil ili C2-C|0alkinil), N(vodonik, -C|-Cioalkil, -C2-C|0alkenil, ili C2-CioaIkinil)(vodonik, C|-Ci0alkil, C2-C|0alkenil ili C2-C10alkinil), Cj-C|0 alkoksi, C6-Cioaril, 5-10-člani heteroaril.

Poželjna jedinjenja formule 2 uključuju ona kod kojihR<7>i R<8>su vodonik, a R9 je

Jedinjenja formule 1 i formule 2 poželjno su u svom izolovanom ili u prečišćenom obliku.

Pronalazak se takođe odnosi na jednu farmaceutsku kompoziciju koja se može koristiti za lečenje bakterijske infekcije ili infekcije protozoama kod sisara, ribe ili ptice, a koja sadrži neku terapeutski delotvornu količinu jedinjenja formule 1, formule 2 ili formule 15 ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

Pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje bakterijske infekcije ili infekcije protozoama kod sisara, ribe ili ptice, a koji obuhvata davanje pomenutom sisani, ribi ili ptici terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule 1, formule 2 ili formule 15 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Kod poželjnog izvođenja, jedinjenje formule 1 je ono gde R<1>je

R<6>, R<7>i R<8>su vodonik, a R9 je 4',-((R<13>)(R<M>)NCH2) kladinosil.

Izraz "lečenje", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata lečenje ili sprečavanje bakterijske infekcije ili infekcije protozoama kako je predviđeno u postupku prema ovom pronalasku.

Kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "bakterijske infekcije" ili "infekcije protozoama" uključuju bakterijske infekcije i infekcije protozoama koje se javljaju kod sisara, riba i ptica, kao i poremećaje povezane sa bakterijskim infekcijama i infekcijama protozoama koje se mogu lečiti ili sprečiti davanjem antibiotika kao što su jedinjenja prema ovom pronalasku. Te bakterijske infekcije i infekcije protozoama i poremećaji povezani sa tim infekcijama uključuju sledeće: zapaljenje pluća, zapaljenje srednjeg uva, sinusitis, bronhitis, zapaljenje krajnika i zapaljenje mastoida izazvano infekcijom saStreptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Morcucella catarthalis, Staphylococcus aureusiliPeptostreptococcusspp.j zapaljenje. ždrela, reumatska groznica i oboljenje bubrega izazvano infekcijom saStreptococcus pyogenes,streptokokama grupa C i G,Clostridium diphteriaeiliActinobacillus haemo. lycium;

infekcije disajnog trakta izazvane infekcijama_saMycoplasma pneumoniae, Legionela

pnermophila,- Stre. ptococcuš pneumoniae, HaemopMlus .- influenzae— ih.. Chlamydia

^ei^OHfoefpan^ i babinja groznica povezane saStaphylococcus aureus,enzim koagulaza-pozitivne stafilokoke (tj.S. epidermidis, S. henolyticos,itd.),Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae,Streptokokne grupe C-F (streptokoke sićušnih kolonija), viridans streptokoke,Corinebacterium minutissimum, Clostridiumspp., iliBartonella henselas;nekomplikovane akutne infekcije mokraćnih kanala iazavane infekcijom saStaphylococcus seprophyticusiliEnterococcusspp.; upala mokraćnih kanala, zapaljenje grlića materice i bolesti koje se prenose seksualnim putem izazvane infekcijom sa

Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Vreaplasma

urealyticumiliNeiserria gonorheae;oboljenja od trovanja povezana saS. aureus(trovanje hranom i sindrom toksičkog šoka), ili streptokokama grupa A, B i C; čirevi izazvani infekcijom saHelicobacter pylori;sistemski febrilni sindromi izazvani infekcijomBorrelia recurrentis;lajmska bolest izazvana infekcijom saBorrelea burgdorferi;konjunktivitis, zapaljenje rožnjače i zapaljenje suzne kesice izazvani infekcijom

Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorheae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H.

influenzaeiliListeriaspp.; bolest kompleksa rasejanihMycobacterium intracellulare(MAC) izazvana infekcijom saCympylobacter jejuni;crevna protozoa izazvana infekcijom saCryptosporidiumspp.; odontogenska infekcija izazvana infekcijom sa vindans streptokokama; uporan kašalj izazvan infekcijom saBordetella pertussis;gasna gangrena izazvana infekcijom saClostridium perfringensiliBacteroidesspp.; i ateroskleroza izazvava infekcijom saHelicobacter pyloriiliChlamydia pneumoniae.Bakteriske infekcije i infekcije protozoama i poremećaji povezani sa takvim infekcijama koji se mogu lečiti ili sprečiti kod životinja uključuju sledeće: oboljenje disajnih puteva kod goveda izazvano infekcijom saP. haem, P. multocida, Mycoplasma bovisiliBordetellaspp.; oboljenje creva kod krava izazvano infekcijom saE. coliili prozozoama (tj. coccidia, crvptosporidia, itd.); mastitis kod krava muzara izazvan infekcijom saStaph, aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiellaspp.,CorynebacteriumiliEnterococcusspp.; oboljenje disajnih organa kod svinja izazvano infekcijom saA. pleurOjP. multocidailiMycoplasmaspp.; crevno oboljenje kod svinja izazvano infekcijom saE. coli, Lawsonia• iritracellular' is, Salmonella\\\Serpuliha hyodyisemteriae;trulež papaka kod.goveda izazvan infekcijom saFusobacterium

zaBaljenjejindom^ saE.cq/j; jialjave bradavice kod

kraVff if^an^Tnrfk^nni' ^- Tij^ fort^ friri^^ ili Rartpmidps - nndaius.

!!eMttM?!??t?m??azvž??!?3????a?6B??v?''?e?

izazvan infekcijom od protozoa (tj. neosporijum); infekcije urinarnog trakta kod pasa i mačaka izazvane infekcijom saStaph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph.iliP. multocida;i infekcije zuba ili usta kod pasa i mačaka izazvane infekcijom saAlcaligenesspp.,Bacteroidesspp.,Clostridiumspp.,Enterobacterspp.,Eubacterium, Peptostreptococcus, PorphyromonasiliPrevotella.Ostale bakteriske infekcije i infekcije protozoama i poremećaji povezani sa tim infekcijama koji se mogu lečiti ili sprečiti postupkom prema ovom pronalasku navedene su u knjizi J.P, Sanford-a i dr.: "The Sanford Guiđe To Antimicrobial Therapv", 26. izdanje (Antimicrobial Therapv, Inc., 1996).

Ovaj se pronalazak takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule 1, posebno onog kod koga su R<6>, R<7>i R<8>, vodonik a R<1>je trans u odnosu na metil grupu na poziciji 11 formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata korak mešanja jedinjenja formule 5

gde R<9>je kako je definisan za formulu 1,

R<10>je alfa-razgranata C2-Cg alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkil-tioalkil grupa, od kojih svaka može po potrebi biti supstituisana jednom ili više hidroksilnih grupa; C5-Cg cikloalkilalkil grupa pri čemu je alkil grupa alfa-razgranata C2-C5alkil grupa; CrC8 cikloalkil ili Cs-Cg cikloalkenil grupa, pri čemu svaka od njih može po potrebi biti supstituisana metilom, ili jednim ili više hidrbksila, jednom.ili v^še Č|-C4alkil grupa ih' halo atoma; ili 3 do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži kiseonik ili sumpor i koji može bit i zasićen ili ^pK2Jll^eUnilč(iOLA^i^.Ć€Q iJfcyijm&.pQJ2Qte&L biti supstituisan jednom-ili višeder^Citraikil grupa ili. halb"atoma,iH .R? je-feniI:kojTp6_potrebi može. biti fupTjffi^^ halogenih atoma, hidroksilnih grupa, trifluorometila, i cijano, ili R<10>može biti formule (a)

gde Y je O, S ili -CH2-, a, b, c i d je nezavisno ceo broj od 0 do 2 i a+b+c+d ^5,

R" je vodonik ili-OH,

sa kiselinom ili sa bazom da bi se dobilo jedinjenje formule 1.

Ovaj se pronalazak takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule 1, posebno onog kod koga su R<6>, R<7>i R8, vodonik a R<1>je trans u odnosu na metil grupu na poziciji 11 formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata korak zagrevanja jedinjenja formule 5 u prisustvu rastvarača da bi se dobilo jedinjenje formule 1.

Ovaj se pronalazak takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule 15, posebno onog kod koga R<6>, R<7>i R<8>su vodonik a R<1>je trans u odnosu na metil grupu na poziciji 11 formule 15, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata korak mešanja jedinjenja formule 5

gde R9 je kako je defmisan za formulu 15,

&!° j4^aTrazgr^tM^--C«^dl,- alkenil, alkinil, alkoksialkil ili aM-tioalkil gnipa,.odkDjik:si'akamože po: potrebi bitisupstituisana jeđnorn ili više hiđroksilnih grupa;

cikloalkil ili Cs-Cg cikloalkenil grupa, pri čemu svaka od njih može po potrebi biti supstituisana metilom, ili jednim ili više hidroksila, jednom ili više Cj-C4alkil grupa ili halo atoma; 3 do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži kiseonik ili sumpor i koji može biti zasićen ili potpuno ili delimično nezasićen i koji može po potrebi biti supstituisan

- jednom ili više C1-C4alkil grupa ili halo atoma, ili R<10>je fenil koji po potrebi može biti supstituisan bar jednim supstituentom biranim od C1-C4alkil, C1-C4alkiltio grupa, halogenih atoma, hiđroksilnih grupa, trifluorometila, i cijano, ili R<10>može biti sa formulom (a) kako je prikazano na sledećoj šemi

gde Y je O, S ili -CH2-, a, b, c i d je svaki jedan ceo broj od 0 do 2, pri čemu a+b+c+d<_ 5,

Rn je vodonik ili -OH,

sa kiselinom ili sa bazom da bi se dobilo jedinjenje formule 15.

Ovaj se pronalazak takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule 15, posebno onog kod koga R<6>, R<7>i R<8>su vodonik a R<1>je trans u odnosu na metil grupu na poziciji 11 formule 15, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata korak zagrevanja jedinjenja formule 5 u prisustvu rastvarača da bi se dobilo jedinjenje formule 15.

Poželjna jedinjenja formule 5 su ona kod koji R10 je etil, izopropil, ciklopropil, sec-butil, ciklobutil, ciklopentil, metiltioetil ili furil, a R<11>je vodonik, i ona kod kojih R10 je ciklopropil ili ciklobutil a R<11>je -OH.

Ovaj se pronalazak takođe odnosi na napred pomenuta jedinjenja formule 5 kaju su, kako je napred ukazano, korisna kod pripremanja pomenutih jedinjenja formule 1 ili 15 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Izraz "hidroksi zaštitna grupa", kako se_o_vde_koristi, ukoliko=nije^dmgačije naznačeno, obuhvata acetil, benziloksikarbonil, i razne hidroksi zaštitne grupe poznate sJni&jdaiapa j^^n..gnjEP_lay6..pominjtt T, W, Greene, P,G.M^ WutS,_u "Protective Groups ih"Organic Syntnesiž!r"(J. Wiley & Sons,-l9Ql)-

fluor, hlor, brom ili jod.

Izraz "alkil", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju prave, ciklične ili račvaste nizove. Alkilna grupa može sadržati jednu ili dve dvostruke ili trostruke veze. Podrazumeva se da gde se traže ciklične strukture, u tom alkilu mora postojati najmanje tri ugljenikova atoma, a za alkilne grupe da bi obuhvatale jednu ugljenik-ugljenik dvostruku ili trostruku vezu potrebna su najmanje dva ugljenikova atoma u alkilnoj grupi. Ako je alkilna grupa definisana kao C|-Cioalkil, ta grupa uključuje C6-Ciobiciklo grupe kao što je biciklo [3.1 .Ijhemprilmetil grupa.

Izraz "alkoksi", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata - O-alkil grupe, pri čemu je alkil kako je napred definisan.

Izraz "aril", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata jedan organski radikal izveden od aromatičnog ugljovodonika uklanjanjem jednog atoma vodonika, kao što su fenil ili naftil, kao i benzo-fuzionisana karbociklična grupa kao što je 5,6,7,8-tetrahidronaful.

Izraz "4-10 člani hetrociklus", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata aromatične i nearomatične heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma biranih od O, S ili N, pri čemu svaka heterociklična grupa ima 4-10 atoma u svom prstenastom sistemu. Nearomatične heterociklične grupe obuhvataju grupe koje imaju samo 4 atoma u svom prstenstom sistemu, ali aromatične grupe moraju imati nasjmanje 5 atoma u svom prstenastom sistemu. Heterociklične grupe uključuju benzo-fuzionisane prstenaste sisteme, kao i prstenaste sisteme supstituisane jednom ili dve grupe. Primer 5-člane grupe je tiazolil, dok je hinolinil primer 10-člane heterociklične grupe. Primeri nearomatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, piperiđino, morfolino, tiomorfolino i piperazinil. Nearomatične heterociklične grupe obuhvataju zasićene i delimično nezasićene prstenaste sisteme. Primeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil i tiazolil. Heterociklične grupe koje jrnaju jedan fuzionisan benzenski prsten obuhvataju hroman, benzodihidrofuran i benzimidazol. Heterocikllične grupe koje imaju jednu ili dve okso grupe obuhvataju ftalimid i uracil.

Izraz " 5-10_člani heteroaril",. kako se Q¥,de koristi, ,uJcoUko nije drugačije

i^nazrlacenoiL^^^

^^f#e^^^^fi^^^S^p^f^^^fte^^^^ŠSe^^eiKn^ra^^^Rrn¥^W^^^RF svom prstenastom sistemu. Primeri pogodnih 5-10 članih heteroarilnih grupa obuhvataju piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, (1,2,3)- i (l,2,4)-triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, oksazolil, pirolil i tiazolil.

Izraz "dezosaminil", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na grupu

Izraz "kladinosil", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na grupu Izraz "4"-((R,<3>)(R<l4>)NCH<2>kladinosil", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na grupu Izraz "4"-oksikladinosil", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na grupu

Izraz "izlovan ili prečišćen oblik", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, znači izlovan ili prečišćen iz reagujuce smeše, na primer reagujtiće smeŠe i koja sadrži polaz ni, materijal kao što je lg-člani azalid koji se potom prečisti da bi sadržao

n^jrharrjR"nlnrW .ili bujona, ili

prečišćavanja kao što je hromatografija, rekristalizacija i druge, poznate stručnjacima, kao i postupke koji su ovde opisani.

Fraza "farmaceutski prihvatljiva so (ili soli)", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata soli kiselinskih ili bazičnih grupa koje se mogu nalaziti u jedinjenjima prema ovom pronalasku. Jedinjenja prema ovom pronalasku koja su bazične prirode mogu da obrazuju široku lepezu jedinjenja sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu upotrebiti za dobijanje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli tih bazičnih jedinjenja su one koje obrazuju netoksične adicione soli kiselina, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su soli hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, nitrata, sulfata, bisulfata, fosfata, kiselih fosfata, izonikotinata, acetata, laktata, salicilata, citrata, kiselih citrata, tartrata, pantotenata, bitartrata, askorbata, sukcinata, maleata, gentisinata, fumarata, glukonata, glukaronata, saharata, formijata, benzoata, glutamata, metansulfonata, etansulfonata, benzensulfonata, p-toluensulfonata i pamoata [tj. l,l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)]. Jedinjenja prema ovom pronalasku koja obuhvataju amino grupu mogu obrazovati farmaceutski prihvatljive soli sa raznim amino kiselinama, pored napred navedenih kiselina.

Jedinjenja formule 1 mogu se koristiti kao sredstva protiv bakterija i protiv protozoa kada se pomešaju sa jedinjenjima formule 5. U takvom slučaju, odnos jedinjenja formule 1 i jedinjenja formule 5 kreće se o opsegu od oko 2:98 do oko 40:60.

Ona jedinjenja prema prikazanom pronalasku koja su kiselinske prirode mogu da obrazuju bazne soli sa raznim farmaceutski prihvatljivim katjonima, Primeri takvih soli obuhvataju soli alkalnih metala ili alkalno zemnih metala, posebno soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma i kalijuma jedinjenja prema ovom pronalasku.

Izvesna jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu imati asimetrilne centre pa stoga postoje u različitim enantiomernim i diastereometrijskim oblici-ma. Ovaj se pronalazak odnosi na primenu svih optičkih izomera i stereoizomera jedinjenja prema prikazanom pronalasku, kao i njihovih mešavina, i na sve farmaceutske kompozicije i postupke obrade koji ih mogu koristiti ili sadržati.

Ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja tog pronalaska i njihove farma-ceutski prihvatljive soli kod kojih je jedan ili više atoma vodonika, -ugljenika. ili-drugih atoma zamenjeno njihovirg izotopima. Tajedinjenj a mogu biti korisna ka_oj|latke za istraživanja i ičaTF^ij^^fir.^ ..u. ispiti^anjima-?elrclr1p

Ovaj će se pronačazak potpunije shvatiti sa pozivom na sledeći detaljan opis i na primere koji se namenjeni da prikažu izvođenja pronalaska a koji ga ne ograničavaju.

Detaljan opis pronalaska

- Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se proizvoditi prema sledećim šemama 1 i 2 i prema sledećem opisu. U sledećim šemama, osim ako nije drugačije naznačeno, supstituenti R<1>, R<2>, R<3>,R4,R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<n>, R<1>2,R13,R14i R<15>su onakvi kako su napred definisani.

.Jedi njenja prema, ovom pronalasku lako jsej^ripremaju,..Prema3emi_ 1, početna

jedinjenja formule-6 lako~"se 'dobavljajuv. bilo komercijalno,-bilo konvendonalnom

6ipnW6in^intey.omr PozefjnS^gdmjenje tormule b™jc~entromieih A^R,n- etil, "R"

OH). Jedinjenja formule 6 konvertuju se u jedinjenja formule 5 kod kojih R<9>je gladinosil na poznat način, kao što je opisano u američkim patentima br. 4,474,768 i 4,517,350. U opštem slučaju, jedinjenja formule 6 obrađuju se hidroksilaminom u prisustvu baze, najbolje neorganske baze kao što je bikarbonat ili karbonat alkalnog metala, ili karbonat zemno alkalnog metala, u prisustvu vode i vodorastvorljivog organskog rastvarača da bi se dobila oksimska jedinjenja formule 7. Poželjno jedinjenje formule 7 jeste ono kod kogaR1<0>= etil a R<ll>= -OH. Pogodno je da je neorganska baza natrijum karbonat a da je vodorastvorljiv rastvarač metanol. Jedinjenja formule 7 potom se obrađuju vodenom bazom i reagensom koji prevodi oksime hidroksilne grupe jedinjenja formule 7 u odlazeću grupu i na kraju daje iminoetarska jedinjenja formule 8. Reagensi koji se pri tome mogu koristiti uključuju, ali nisu na njih ograničeni, p-toluensuulfonil halide ili anhidride, p-bromobenzensulfonil halide ili anhidride, i slično. Najbolje je da je reagens p-toluensulfonil hlorid. Poželjno jedinjenje formule 8 je ono gde R<10>= etil a R11 = -OH. Jedinjenja formule 8 zatim reaguju konvencionalnim hidridnim sredstvom za redukovanje, poželjno natrijum borhidridom da bi se dobila jedinjenja formule 5 kod kojih R9 je kladinosil. Kod poželjnog izvođenja jedinjenje formule 5 je desmetilazitromicin.

Jedinjenja formule 5 prevode se u jedinjenje formule 1 ovde opisanim postupcima. Stručnjacima će biti jasno da se jedinjenja formule 5 prevode u jedinjenja formule 1 kod kojih R<1>je utranspoložaju u odnosu na metil grupu na položaju 11 formule 1, a inače je

R2 je metil, R<6>, R<7>i R<8>su vodonik, a R9 je kladinosil.

Jedinjenja formule 1 kod kojih R<1>je

R<2>je metil, R<6>, R<7>i R<8>su

vodonik a R9 je kladinosil tada se mogu prevesti u druga jedinjenja formule 1 i ujedinjenja formule 2 putem konvencionalne organske sinteze i preko ovde prikazanih postupaka.

Jedinjenja formule '5 prevode se u jedinjenje formule 15 ovde opisanim postupcima. Stručnjacima će biti jasno da se jedinjenja formule 5 prevode u jedinjenja forrnule.15.kod kojih R1 je trans u odnosu na_mctil grupu u pozjc<i>jillformule 15, a inače

R<2>je metil,R<6>,R<7>i R<8>su vodonik a R<9>je kladinosil. Jedinjenja formule 1 kod kojih R1 je

R<2>je metil, R<6>, R<7>i R<8>su vodonik a R<9>je kladinosil tada

se rribgu prevesti u" druga" jedinj'eTija formule 15 i u jedinjenja formule 2 putem konvencionalne organske sinteze i preko ovde prikazanih postupaka.

Stručnjaci će shvatiti da se pored jedinjenja formule 8, i drugi 14-člani makrolidi koji se mogu podvrgnuti Beckman-ovoj ekspanziji prstena, kao što su, na primer, eritromicin B, eritromicin C i klaritromicin, mogu prevesti u prekurzore 13-članih azalida smišljenih prema ovom pronalasku.

Kada se želi da jedinjenja formule 1 budu jedinjenja kod kojih je R<9>= 4"-((R<13>)(R<14>)NCH2)kladinosil, može se koristitit postupak prikazan na Šemi 2.

Tako na primer, 2' hidroksilna grupa desosaminilske grupe jedinjenja formule 5 može se prvo zaštiti pogodnom zaštitnom grupom, najbolje sa benzil-oksikarbonil ("Cbz") grupom, koristeći Cbz-Cl, da bi se dobila jedinjenja formule 9. Takva se reakcija može izvesti na temperaturi od oko -78°C do oko sobne temperature, najbolje na 0°C. Poželjno jedinjenje formule 9 jeste ono kod kogaK<i0->etil a R<l>,= -OH. 4" hidroksilna grupa kladinosil grupe jedinjenja formule 9 može se potom oksidisati koristeći standardne uslove za oksidisanje da bi se dobila jedinjenja formule 10 koja sadrže jednu 4"-oksokladinosil grupu. Poželjno jedinjenje formule 10 jeste ono kod koga R<l0>= etil a R"= -OH. Takvi uslovi oksidisanja mogu se naći, na primer, u Journal of Antibiotics, 1988, strane 1029-1047. Tipični uslovi reakcije oksidacije uključuju: (a) Moffatt oksidaciju koja koristi N-etil-N'-(N,N-dimetilaminopropil)karbodiimid i DMSO u prisustvu piridinijum trifluoracetata, ili (b) Swern oksidaciju kod koje se oksalil hloridu i DMSO u CH2CI2dodaje trietilamin, ili, alternativno, anhidridu trifluorosirćetne kiseline i DMSO u CH2CI2dodaje se trietilamin. Pogodno je da je oksidacija Swem-va oksidacija koja se odvija u prisustvu anhidrida trifluorosirćetne kiseline, na temperaturi između oko -78°C i oko 0°C. Najbolje je da se Swern oksidacija izvede na oko -6Q-°C.

Karbonilna grupa 4".-oksikladinosil grupe jedinjenja formule 10 potom se prevodi u jedan~epoksSI rJa^fšIPrJ^ JLL Pbžerjncrjedmjenje formnlp nT jeste ono<r>k-o^Oga"rC<t-g>ctH~TT^-—-Olf~Jedinj^ rflijgu se prevesti ujedinjenja formule 11 pomoću najmanje dva postupka. Kod jednog postupka (Postupak A) jedinjenje formule 10 obrađuje se sa (CH3)jS(0)X<2>, pri čemu X2 je halo, -BF4ili -PF6, poželjno jod, u prisustvu baze kao što je kalijum terc-butoksid, natrijum terc-butoksid, natijum etoksid, natrijum hidrid, 1,1,3,3-tetrametilgvanidin, l,8-diazobiciklo[5,4,0]undek-7-en, 1,5-- -diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, kalijumetoksid ili natrijum metoksid, poželjno baza koja sadrži natrijum, kao što je natrijum hidrid, u rastvaraču kao što je THF, neki etarski rastvarač, dimetilformamid (DMF) ili metil sulfoksid (DMSO), ili mešavina dva ili više od pomenutih rastvarača, na temperaturi od 0° do oko 60°C. Alternativno sa trimetilsulfonijum bromidom i jakom bazom, na primer kalijum terc-butoksidom, u prisustvu CH2C12/THF.

Kod drugog postupka (Postupak B), jedinjenja formule 10 obrađuju se sa (CH3)3SX 2 , gde X 2 je halo, -BF6ili -PF6) najbolje -BFć, u prisustvu baze kao što je kalijum terc-butoksid, natrijum etiksid, natrijum terc-butoksid, natrijum hidrid, 1,1,3,3-tetrametilgvanidin, 1,8-diazobiciklo[5.4.0]unedc-7-en, l,5-diazobiciklo[4.3.0]non-5-en, kalijum etoksid, kalijum heksametildisalizid (KHMDS) ili natrijum metoksid, najbolje KHMDS, u rastvaraču kao što je THF, neki etarski rastvarač, DMF, ili DMSO, ili mešavina dva ili više navedenih rastvarača, na temperaturi od oko -78°C do oko 60°C.

Najbolje je da se koristi Postupak B u kome se koriste trimetulsulfionijum bromid i

kalijum terc-butoksid.

Zaštitna grupa, najbolje Cbz, dezosaminil grupe jedinjenja formule 11 hidrogenolizuje se u prisustvu H2, Pd/'C i bilo kog pogodnog organskog rastvarača, najbolje metil terc-butil etra ("MTBE"), da bi se dobila jedinjenja formule 12. Poželjno jedinjenje formule 12 jeste ono kod koga R<l0>= etil a R<n>= -OH. Najzad, prstenasta epoksidna grupa u poziciji 4"-kladinoznog šećera jedinjenja formule 12 otvorena je koristeći HN(R<13>)(R<14>), poželjno u prisustvu kalijum jodida da bi se obezbedila jedinjenja formule 5 kod kojih R<9>= 4"-((R<l3>)(R,<4>)NCH2)kladinosil. Jedinjenja formule HN(R<I3>)(R<14>) uključuju primarni i sekundarne alkil, alkenil i alkinil amine, i stručnjaci ih mogu lako dobiti. Takva se reakcija pogodno pdyija.n£^{^Qtn.od okp, sobne temperature dft-oko 80°C, najbolje na oko 30°C do oko 60°C. Jedinjenja formule 5 kod kojih R9 = 4"-jj[^^R'4)NC)ff;)k1adinQsil mogu se prevesti jijedinjenja formula 1_L 15 koristeći, ovde.. "opisane.|iostupke.

kojima R<9>= 4"-((R<13>)(R<14>)NCH2)kladinosil može izvesti u jednom koraku obradom jedinjenja formule 10 sa HN(R<13>)(R<14>) u prisustvu metanola koji uklanja zaštitnu grupu iz dezosaminil grupe jedinjenja formule 10. Poželjno je da se ta reakcija izvodi u prisustvu kalijum jodida.

Da bi se-dobila jedinjenja formule 5 kod kojih R<9>= 4"-oksokladinoza, zaštitna grupa, poželjno Cbz, koja se nalazi na 2'-hidroksil grupi dezosaminil grupe jedinjenja formule 10 jednostavno se ukloni. Procedure za uklanjanje takvih zaštitnih grupa mogu se naći, na primer, kod Greene-na i dr, kako je napred navedeno.

Iznenađujuće i neočekivano, ovi su pronalazači otkrili da se jedinjenja formule 5, koja su 15-člani azalidi, mogu prevesti u jedinjenja formula 1 i 15 koja su 13-člani azalidi.

Ovi su pronalazači otkrili da se prevođenje jedinjenja formule 5 u jedinjenja formula 1 i 5, posebno kada se R<6>, R<7>i R<8>vodoniks i kada R<1>je trans u odnosu na metil grupu u poziciji 11 formule 15, može ostvariti mešanjem jedinjenja formule 5 sa kiselinom ili bazom.

Kiseline koje se mogu koristiti s tim u vezi, uključuju, ali nisu na njih ograničene, neorganske kiseline kao što su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, fluorovodonična, sumporna i azotna kiselina, i organske kiseline kao što su mravlja, sirćetna, trifluorosirćetna. metansulfonska, trifluorometansulfonska, benzensulfonska i p-toluensulfonska kiselina. Neroganske kiseline se poželjno koriste u vidu njihovim vodenih rastvora, poželjnije, neorganske se kiseline koriste u vidu njihovih razblaženih, na primer d

<2M, vodenih rastvora. Organske se kiseline mogu koristiti u obliku razređenih vodenih ili organskih rastvora, pri čemu organski rastvor sadrži neki rastvarač koji dovoljno rastvara i organsku kiselinu i jedinjenje formule 5.

Baze koje se mogu koristiti s tim u vezi uključuju neorganske baze kao što su hidriksidi natrijuma, litijuma, kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma, karbonati i bikarbonati natrijuma, litijuma ili kalijuma, i karbonati magnezijuma ili kalcijum bikarbonat ili kalcijum karbonat. Takođe su korisne organske baze kao što je trietilamin, etildiizopropilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, kolidin, lutidin, . kao i njihove mešavine, Poželjno je da se organske,baze koriste u vidu razblaženih vodenih rastvora. Povoljnije su neorganske ili organske baze od neorganskih ili organskih kiselina.

Jedinjenja formule 5 moj^<g>^ođMsCId&luri ilibazi, ili obrnuto. U_oba slučaja se

reagovanje-jedinjenja formule 5 sa kiselinom ili sa bazom pođstiče zagrevanjem mešavine

^dii^yV^^ 100°C, bolje na temperaturi od oko sobne temperature do oko 60°C, a najbolje na temperaturi od oko 30°C do oko 40°C. To zagrevanje može trajati od 20 minuta do oko 48 h, najbolje od oko 1 časa do oko 36 časova.

Ovaj se pronalazak dalje odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule 1 i 15, —ili njegove farmaceutski- prihvatljive -soli,-koji obuhvata korak zagrevanja jedinjenja formule 5 u prisustvu rastvarača.

To se zagrevanje ostvaruje na temperaturi od oko sobne temperature do oko 100°C, bolje na temperaturi od oko sobne temperature do oko 60°C, a najbolje na temperaturi od oko 30°C do oko 40°C. To zagrevanje može trajati od 20 minuta do oko 48 h, najbolje od oko 1 časa do oko 36 časova.

Korisni su rastvarači oni koji dovoljno rastvaraju jedinjenja formule 5 i uključuju, ali nisu na njih ograničeni, niže alkanole, dietil etar, aceton, acetonitril, tetrahidrofuran, etil acetat, benzen, toluen, hloroform, metilen hlorid, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, N-metilpirolidinon, i slično, kao i njihove mešavine.

Ovi su pronalazači, međutim, utvrdili da se, iznenađujuće i neočekivano, prevođenje jedinjenja formule 5 u jedinjenja formula 1 i 15 najbrže odvija u sistemu rastvarača koji obuhvata neki protični rastvarač. Korisni protični rastvarači uključuju, ali nisu na njih ograničeni, niže alkanole, kao što su metanol, atenol, n-propanol, izo-propanol, n-butanol, izo-butanol i sec-butanol, zatim fenolna jedinjenja, kao što su fenol, alofenoli, naftoli i slično, zatim voda, kao i njihove mešavine. Treba napomenuti da protični rastvarač nije karboksilna kiselina.

Kada sistem rastvarača sadrži neki protični rastvarač, protični se rastvarač nalazi u

količini od oko 10% do oko 75% zapr., najbolje od oko 25% do oko 60% zapr.

Stručnjaci će podrazumevati da će protični rastvarač moći da se meša sa rastvaračem u kome se jedinjenje formule 5 zagreva kada se zagreje na temperaturu grejanja.

Poželjno je da sistem rastvarača sadrži acetonitril. Još je bolje da sistem rastvarača sadrži jedan niži alkanol ili vodu. Kada sistem rastvarača sadrži neki niži alkanol to je, najbolje, metanol.

Jedin jenj a formula 1 i 15. mogu se izdvojiti .ili prečistiti standardnim postupcima, ia^pnmerijeMstMis^

^apivu^ka^fi^p^effi

Kada se koristi hromatografija za izdvajanje ili prečišćavanje jedinjenja formula 1 i 15, pronalazači su otkrili da sistem za ispiranje koji obuhvata neki ugljovodonični rastvarač i jedan organski amin obezbeđuje bolje rezultate pri odvajanju u odnosu na druge sisteme za ispiranje. Ugljovodonični rastvarači koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, pentan, heksan ili heksane, heptan, petroleum etar, benzen, toluen, ksilene i slično. Poželjno je da je ugljovodonični rastvarač heksan ili heksani. Pogodni organski amini obuhvataju ali nisu na njih ograničeni, dietilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, kolidin, lutidin i njihove mešavine. Najbolje je da je organski amin dietilamin.

Pogodno je da sistem za ispiranje koji sadrži neki ugljovodonični rastvarač i jedan organski amin, sadrži i jedan polarni organski rastvarač. Pronalazači, autori ovog pronalaska, otkrili su da dodavanje polarnog organskog rastvarača sistemu za ispiranje obezbeđuje bolje odvajanje jedinjenja formula 1 i 15 od drugih jedinjenja, u odnosu na neki sistem ispiranja koji ne sadrži neki polarni organski rastvarač. Pogodni polarni organski rastvarači obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, niže alkanole, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, N-metilpirolidinon, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, etil acetat i slično. Najbolje ja da polarni organski rastvarač bude acetonitril. Još je bolje da sistem za ispiranje obuhvata heksane, dietilamin i acetonitril.

Odnosi ugljovodoničnog rastvarača, organskog amina i po potrebi polarnog organskog rastvarača mogu se menjati, ali obično je odnos ugljovodoničnog rastvarača i organskog amina od oko 10:1 do oko 1:1, najbolje oko 7:1 do oko 2:1. Kada sistem za ispiranje sadrži i neki polarni organski rastvarač, sistem za ispiranje će sadržati polarni organski rastvarač u količini između 1% do oko 15% zapr., najbolje između 1,5% i oko 10 % zapr.

Kod drugog izvođenja pronalaska, poželjna jedinjenja formula 1 i 15 su ona kod kojih R<1>je acetil. Posebno poželjna jedinjenja formule 1 su ona kod kojih R<1>je acetil, R<6>, R<7>i R<8>su vodonik, a R<9>= kladinosil ("Jedinjenje 1B", Tabela 1), i kod kojih R = acetil, R<6>= metil, R<7>i R8 su vodonik a R9 je kladinosil ("Jedinjenje 1E", Tabela 1). Pored toga što su korisna kao sredstva protiv bakterija i protiv protozoa, jedinjenja-formula 1 i 15 kod l_kpjjh_R*_je acietil korisna su kao Jneđuproizvodi.za^dobijanie, drugih jedinjenja formula 1 i ??n'žtn-je npMan?i?ffigtnvh?

Op^fe- u^vr j^mjenja- formula ^f" r^S^kb^^fl^^je^eetil- dorj^aju^še^

oksidisanjem jedinjenja formule 1 i 15 kod kojih

koji se može

dobiti postupcima koji su ovde rasmatrani. Reakcija oksidisanja protiče u prisustvu tetraacetata olova, natrijum perjodata, ili bilo kojih drugih oksidacionih sredstava koja prevode 1-metil-1,2-diole u metil ketone. Uslovi reakcije koji su pogodni za oksidisanje 1-metil-l,2-diola u metil ketone poznati su stručnjacima. Poželjno je da se reakcija oksidisanja odvija u prisustvu 1,0 do 1,5 ekvivalenata olovo tetraacetata po ekvivalentu jedinjenja formula 1 i 15, a na temperaturi od oko -78°C do oko sobne temperature, najbolje od -10°C do oko 10°C, u trajanju od oko 10 min do oko 6 h.

Jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R<1>= acetil mogu se prevesti u jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R<1>= 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil. Ta se reakcija poželjno izvodi u prisustvu viška dimetilformamid dimetil acetala. Poželjno je da se ta reakcija izvodi bez prisustva dodatnog rastvarača.

Jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R<1>= 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil mogu se prevesti u jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R1= l-N-supstituisan-3-pirazolil obradom jedinjenja kod kojih R<1>= 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil sa 1 do 10 ekvivalenata 1-supstituisanog hidrazina ili njegove soli kiseline. Ako se koristi so kiseline 1-supstituisanog hidrazina, tada reagujuća smeša, koja sadrži so kiseline i jedinjenje formula 1 i 15 takođe sadrži i neku slabu organsku bazu ili bazu alkalnog metala radi puferisanja

reagujuće smeše. Pogodne organske baze obuhvataju diizopropiletilamin piridin, 4-dimetilaminopiridin, lutidin, kolidin, i slično, kao i njihove mešavine. Najbolje je da je organska baza diizopropiletilamin. Reakcija između jedinjenja formula i i 15 kod kojih R<1>= 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil i 1-supstituisanog hidrazina, ili njegove soli kiseline, ? odvija se u protičnom rastvaraču kao što su oni napred opisani, na temperaturi od 50°C do oko 115°C, u trajanjz od 1 h do oko 5 dana. Poželjno je da je protični rastvarač 2-metoksietanol ili 2 propanol.

?dinjm?a.?mnulaJ _U5kodkojih R'?3-N?-dimetiiammQ-2-prpp€nojLmogu s<=

prevesti ujedinjenja formula 1 i 15 kod kojih

a prema proceduri koja je korišćena da se dobiju jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R<1=>l-N-supstituisan-3-pirazol, osim što je korišćen R<3>N(H)C(=NH)NH2umesto 1-supstituisanog hidrazina. Postupci za dobijanje R3N(H)C(j=NH)NH2 poznati su stručnjacima. Jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R<1>= 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil mogu se prevesti u jedinjenja formule 1 i 15 kod kojihR<1>je reagovanjem jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R<1>= 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil sa u aprotičnom rastvaraču na temperaturi od oko 50°C do oko 110°C, u trajanju od oko 1 h do oko 5 dana. Postupci za dobijanje

poznati su

stručnjacima. Pogodni aprotični rastvarači obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, pentan, heksane, heptan, toluen, benzen, ksilene, petroleum etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i slično. Najbolje je daje neprotični rastvarač toluen.

Jedinjenja formulaa 1 i 15 kod kojih R<1>= 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil mogu se prevesti ujedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R<1>= 3-izoksazolil reagovanjem jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R<1>= 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil sa oko 1 do oko 10 ekvivalenata hidroksilamina ili njegove soli kiseline. Reakcija koja se koristi za dobijanje jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R<1>= 3-izoksazolil poželjno se izvodi u neprotičnom rastvaraču, kao što je neki od napred opisanih, na temperaturi oko sobne temperature, u trajanju od jednog do oko pet dana. Poželjno je daje neprotični rastvarač 1,4-dioksan.

Jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R<1>= acetil mogu se prevesti u jedinjenja formule 2 gde X = -C(O)- reagovanjem jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R1 =aeetij sa^ £ viškomidimetilformarnid dimetil acetala da bi se dobila jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih ; Jtl^3-Jvf,N-dto opisano. Jedinjenja formula 1 i 15 ško^iktijilLR1 ^-34^^^^^™™^^ ???eS??T?rm?????????????aŽva??žnttttta?ska?eiBiža? pogodno se izvodi na visokoj temperaturi, na primer na oko 110°C ili višoj. Prema tome, unutarmolekulska ciklizacija se izvodi zagrevanjcm mešavine rastvarača visoke tačke ključanja i jedinjenja formula 1 i 15 kod kojih R<1>= 3-N,N-đimetilamino-2-propenoil na temperaturu od oko 110°C ili višu, a u trajanju od oko 6 h do oko 48 h, najbolje od oko 12 h do oko 24 h. Pogodni rastvarači visoke tačke ključanja obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, toluen, ksilene, hlorobenzen, dimetilformamid, 2-metoksietanol, dimetilsulfoksid i slično, Pogodno je da rastvarač visoke tačke ključanja bude 2'-metoksietanol.

Jedinjenja formule 2, kod kojih X = -C(O)- prevode se u jedinjenja frmule 2 kod kojih X = -CH(OH)- obradom jedinjenja formule 2 kod kojih X = -C(O)- sa jednim hidridnim sredstvom za redukovanje kao što je NaBH4, UAIH4, SELECTIDE® sredstvo za redukovanje, ili neki drugi hidridni reagens poznat stručnjacima.

Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu imati nesimetrične ugljenikove atome pa zato postoje u raznim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Diastereomerne mešavine mogu se razdvajati na pojedinačne diastereomere na osnovu njihovih fizičko-hemijskih razlika potupcima poznatim stručnjacima, na primer hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu razdvojiti prevođenjem enantiomemih mešavina u diastereomerne mešavine reagovanjem sa nekim odgovarajućim oprički aktivnim jedinjenjem (na primer alkoholom), razdvajanjem diastereomera i prevođenjem (na primer hidrolizova-njem) pojedinačnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Primena svih tih izomera, uključujući diastereomerne mešavine i čiste enantiomere, sma-tra se za deo ovog pronalaska.

Jedinjenja prema ovom pronalasku koja su bazične prirode mogu obra-zovati širok spektar različitih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada te soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za davanje sisarima, često je u praksi poželjno da se na pošetku izdvoji jedinjenje prema prikazanom pronalasku iz reagujuće smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so pa da se potom jednostavno prevede u jedinjenje slobodne baze obradom sa nekim alkalnim reagensom pa se potom jedinjenje slobodne baze prevede u farmaceutski prihvatljivu adici-onu so kiseline. Adicione^pli kiselina-bazičnih jedinjenja. prema pronalasku lako se pripremaju obradom bazičnog jedinjenja u suštini ekvivalentnom količinom izabrane neorganske ili organske kiseline u vodenom rastvaraču ili u pogodnom 6g^£orn^sT^ai&^^ IbipiiHlFe^sTa^o^ baze u organskom rastva-raču dodavanjem rastvaraču odgovarajuće neorganske ili organske kiseline.

Jedinjenja prema ovom pronalasku koja su kiselinske prirode mogu obra-zovati soli baza sa različitim katjonima. Za jedinjenja koja će se davati sisarima, ribama ili pticama, te soli moraju biti farmaceutski -prihvatljive. Kada se želi-farmaceutski prihvatljiva so, može biti poželjno da se prvo izdvoji jedinjenje prema ovom pronalasku iz reagujuće smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so i da se potom jednostavno prevede u farmaceutski prihvatljivu so u postupku analognom onom napred opisanom, a koji se odnosi na prevođenje farmaceutski neprihvatljivih adicionih soli kiselina u farmaceutski prihvatljive soli. Primeri baznih soli obuhvataju soli alkalnih metala i alkalno-zemnih metala, a posebno soli natrijuma, amina i kalijuma. Ove se soli pripremaju konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli prema ovom pronalasku, su one koje obrazuju netoksične bazne soli sa kiselinskom jedinjenjima prema ovom pronalasku. Ove netoksične bazne soli obuhvataju one izvedene od farmaceutski prihvatljivih katjona kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, razni aminski katjoni itd. Ove se soli mogu lako pripremati obradom odgovarajućih kiselinskih jedinjenja vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive baze sa katjonima kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, razni aminski katjoni, itd., a isparavanjem dobijenog rastvora do suvog, poželjno pod sniženim pritiskom. Alternativno, mogu se takođe pripremati mešanjem rastvora nižih alkanolskih rastvora kiselinskih jedinjenja i željenih alkoksida alkalnih metala, a potom ispariti dobijen rastvor do suvog na isti način kao ranije. U oba je slučaja poželjno da se koriste stehiometrijske količine reagensa da bi se obezbedila potpunost reakcije i maksimalni prinosi željenog gotovog proizvoda.

Antibakterijsko i antiprotozojno delovanje jedinjenja prema ovom prona-lasku protiv bakterijskih i protozojnih patogena prikazano je sposobnošću jedi-njenja da sprečava rašćenje određenih sojeva humanih ili životinjskih patogena.

Ogledi

Prikazani Ogled I koristi uobičajenu rnelpdologiju. i kriterijume interpretacije i

;p^^te?&£K^3a^^

je^j^jl=Ilojl^^r^^

načinjen je tabelarni pregled bakterijskih sojeva tako da obuhva-ta razne ciljne patogene vrste, uključujući mehanizme otpornosti na makrolide koji su analizirani. Primena ove tog tabelarnog pregleda omogućuje da se odredi veza hemijske strukture i delovanja u odnosu na moć, spektar delovanja i struk-turne elemente ili modifikacije koji mogu biti potrebni

-da se izbegnu mehanizmi otpornosti.-Bakterijski patogeni koji sačinjavaju tabelarni pregled prikazani su u sledećoj tabeli. U mnogim slučajevima i osnovni soj osetljiv na makrolide i soj otporan na makrolide izveden iz njega na raspolaganju su da obezbede precizniju proveru sposobnosti jedinjenja da zaobiđe mehanizam otpornosti. Sojevi koji sadrže gen sa oznakomermA/ ermB/ ermCotporni su na makrolide, linkozamide i na streptogramin B antibiotike zbog modifikacija (metilovanja) molekula 23S rRNK jednom Erm metilazom, čime je uglavnom sprečeno povezivanje sve tri strukturne klase. Opisana su dva tipa makroliđnog izliva, pri čemumsrAoznačava komponentu sistema izlivanja kod stafilokoka koji sprečava ulaz makrolida i streptogramina, dokmefA/ Eoznačava jedan transmembranski protein koji, kako izgleda, propušta samo makrolide. Inaktivisanje makrolidnih antibiotika može se pojaviti i može biti podstaknuto bilo fosforilacijom 2'-hidro-ksila( mph)ili kidanjem makrocikličnog laktona (esteraze). Sojevi mogu biti analizirani koristeći konvencionalnu tehnologiju lančane reakcije polimeraze (PCR) i/ili sekvenciranjem determinante otpornosti. Primenu PCR tehnologije kod ove primene opisali su J. Sutcliffe i. dr. u "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobal Agents and Chemotherapy, 40(11). 2562-2566 (1966). Ogled je izveden u mikrotitarskim plitkim posudama a interpre-tacija je bila prem a Performance

Standards for Ajitimicrobial Disk Susceptibilitv Tests - Sixth Edition; Approved Standard,

izdanje Nacionalnog komiteta za kliničke laboratorijske standarde (The National Committee for Clinical Laboratory Standards - NCCLS) - smernice. Minimalna inhibitoma koncentra-cija (MIC) korišćena je za poređenje sojeva. Jedinjenja su prethodno rastvorena u dimetilsulfoksidu (DMSO) kao standardni rastvor od 40 mg/ml.

Ogled II je korišćen za ispitivanje delovanja protivPasteurella multocidaa Ogled Ilije korišćen za ispitivanje delovanja protivPasteurella haemolytica.

Ogled II

Ovaj se ogled zasniva na postupku razblaživanja tečnosti_ai rnikrolitar-skom formatu. Jedina kolonijaP. multocida(soj 59A0.67) inokulisana je u 5 .ml bujona "brain heart infusion" (BHI). Ispitivana jedinjenja. pripremljena su rastvaranjem 1 mg jedinjenja u ISSijiiEairi^ ispitivanog jedinjenja<p>ri<p>remani iO?iSlniieWlelM -<p.>g/ml do 0,098 ug/ml pri dvostrukim serijskim razblaženjima. BHI inokulisan saP. multocidarazblažen je sa neinokulisanim BHI bujonom da bi se dobila suspenzija od IO<4>ćelija na 200 ul. BHI suspenzije ćelija mešane su sa pripadajućim serijskim raz-blaženjima ispitivanog jedinjenja i inkubirane na 37°C tokom 18 časova. Mini-malna inhibitorna koneentracija (MCI) jednaka je koncentraciji jedinjenja koja vrši 100' inhibiranje rastaP. multocidakako je utvrđeno poređenjem sa neinoku-lisanim kontrolnim uzorkom.

Ogled III

Ovaj se ogled zasniva na postupku razblaživanja agara pomoću Steers-ovog replikatora. Dve do pet kolonija izlovanih sa agar ploče ino-kulisane su BHI bujon i inkubirane preko noći na 37°C uz vibriranje (200 min"<1>). Sledećg jutra je 300 ul potpuno odrasleP. haemolyticapredkulture inokulisano u 3 ml svežeg BHI bujona i inkubirano na 37° uz vibriranje (200 min"<1>). Odgovara-juće količine ispitivanih jedinjenja rastvorene su u etanolu i napravljene su serije dvostrukog serijskog razblaženja. Dva ml od odgovarajućeg serijskog razblaženja pomešano je sa 18 ml rastopljenog BHI agara i otvrdnuto. Kada inokulisanakultura P. haemolyticadostigne McFaland-ovu standardnu gustinu od 0,5, oko 5 p.1 kultureP. haemolyticainokulira se na BHI agar ploče koje sadrže razne koncentracije ispitivanog jedinjenja koristeći Seers-ov replikator i inkubira se 18 ča-sova na 37°C. Početne koncentracije ispitivanog jedinjenja su od 100-200 ug/ml. MIC je jednaka koncentraciji ispitivanog jedinjenja koja ostvaruje 100% inhibiciju rastaP. haemolyticašto se utvrđuje poređenjem sa neinokulisa-nim kontrolnim uzorkom.

Ogled IV

Delovanje in vivo jedinjenja formule I može se odrediti konvencionalnim ispitivanjima na životinjama, poznatim stručnjacima, obično na miševima.

Miševi se po dolasku rasporede u kaveze (10 po kavezu) i puste da se aklimatizuju najmanje 48 časova pre no što budu upotrebljeni. Životinje se inokuliraju intraperitonalno sa 0,5 ml suspenzije bakterija od 3 x 10<3>CFU/ml ( P. multocidasoj 59A006). Svaki eksperiment ima bar 3. kontrolne grupe koje nisu lečene, uključujući ; zaraženu sa 6,1 x doza zaražavanja i dve zaražene 1 x doza zaražavanja, amože se koristiti i grupa sa 10-stnikoindozom. Opšte uzev^svim^^z^ijdrpd^jpjdije mqgu_biti zaraženi u toku od 3&91>^fiu^^s#B^^^^ -Goffi»aB® Bnigaficaf^za^av^ doza jedinjenja. Može biti potrebno da druga osoba počne davati doze jedinjenja ako nisu sve životinje zaražene po isteku 30 minuta. Davanje je potkožno ili oralno. Potkožne doze se daju u labavu kožu na vratu dok se oralne doze daju pomoću igle za hranjenje. U oba slučaja se svakom mišu daje zapremina od 0,2 ml. Jedinjenja se daju 30 minuta, 4 časa i 24 časa posle zaražavanja. Kontrolno jedinjenje-peznate efikasnosti-davano istim puten uključeno je u svako ispitivanje. Životinje se prate dnevno i beleži se broj preži-velih u svakoj od grupa. Praćenje životinja zaraženih saP. multocidanastavlja se tokom 96 časova (4 dana) nakon zaražavanja.

PD50je proračunska doza pri kojoj ispitivano jedinjenje štiti 50% grupe miševa od smrti od bakterijske infekcije koja bi bila smrtonosna kada ne bi bilo lečenja Iekom.

Jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju antibakterijsko delovanje u jednom od napred opisanih opita, naročito u opitu IV.

Jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli (dalje "aktivna jedinjenja") mogu se davati oralno, parenteralno, lokalno ili rektalno kod lečenja bakterijskih infekcija i infekcija protozoama. Opšte uzev, ta se jedinjenja najpoželjnije daju u dozama od oko 0,2 mg po kg telesne mase na dan (mg/kg/dan) do oko 200 mg/kg/dan u jednoj dozi ili podeljeno na više manjih doza (tj. od 1 do 4 doze dnevno), mada će se varijacije neophodno javljati u zavisnosti od vrste, mase i stanja subjekta koji se leči i izabranog puta davanja leka. Ipak, nivo doziranja koji je od oko 4 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan najviše se koristi. Varijacije koje se ipak mogu javiti zavise od vrste sisara, ribe ili ptice koja se leči i njihovog pojedinačnog reagovanja na pomenuti medikament, kao i od vrste izabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala u kome se odvija davanje leka. U nekim slučajevima nivoi doziranja ispod donje granice pomenutog mogu biti više nego dovoljni, dok u drugim slučajevima mogu se koristiti još veće doze bez izazivanja bilo kakvih štetnih sporednih dejstava, pod uslovom da se takve veće doze prvo podele na nekoliko manjih doza koje će se davati tokom celog dana.

Aktivna se jedinjenja mogu davati sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razređivačirjia ranije pomenutim putevima; i takvo se davanje može izvesti jednom ili sa višestrukim dozama. Tačnijeraktivna se jedinjenjamogu davati u-:§j^QjJs|!žaiazližitih dijzn^^lika^/mogu. sekom-binojrati.siU£znim farmaceutski prihv^rtffivS pW§^^lf^^ev^^n^^^m^^m^^ufo^S^^^^^e^^e^^^S^^I^TO, masti, vodenih suspenzija, ras-tvora za ubrizgavanje, eliksira, sirupa i sličnog. Takvi nosači obuhvataju čvrste rastvarače ili punioce, sterilne vodene medijuma i razne netoksične organske ras-tvarače, itd. Pored toga, oralne farmaceutske kompozicije mogu se pogodno zas-laditi i/ili dobiti određeni ukus. Opšte uzev, aktivna jedinjenja se nalaze u tim do-znim obliGima-uJconcentracijama nivoa od oko 5,0% do-oko 99 %mas.

Za oralno se davanje mogu koristiti tablete koje sadrže razne inertne dodatke, kao što je mikrokristalna celuloza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat i glicin, zajedno sa raznim sredstvima za razlaganje kao što je škrob (poželjno kukuruzni škrob, krompirov škrob ili škrob od tapioke), algjnska kiselina i izvesni kompleksni silikati, zajedno sa vezivima za granulisanje kao što je polivinilpiroliđon, saharoza, želatin i bagrem. Pored toga su kod izrade tableta cesto veoma korisna sredstva za podmazivanje kao što je magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk. Čvrste kompozicije slične vrste mogu se koristiti kao punioci kod želatinskih kapsula. S tim u vezi, poželjni materijali takođe obu-hvataju laktozu ili mlečni šećer kao i polietilen glikole velike molekulske mase. Kada se za oralno davanje žele vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivno se jedinje-nje može kombinovati sa raznim zaslađivačima ili sredstvima za davanje ukusa, sredstvima za davanje boje ili bojama i, ako se želi, sredstvima za emulgovanje i/ili za suspendovanje, zajedno sa razređivačima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove razne kombinacije.

Za parenteralno davanje mogu se koristiti rastvori aktivnog jedinjenja bilo u susamovom, bilo u ulju od kikirikija, ili u vodenom propilen glikolu. Vodeni rastvori treba da budu pogodno puferovani (poželjno pH veće od 8) ako je potre-bno a tečan razređivač treba prvo da bude načinjen izotoničnim. Ovi su vodeni rastvori pogodni za intravenske injekcije. Uljni rastvori su pogodni za unutar-zglobne, intramuskularne i potkožne injekcije. Dobijanje svih ovih rastvora u sterilnim uslovima lako se izvodi standardnim farmaceutskim tehnikama pozna-tim stručnjacima.

Pored toga, aktivna jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se isto tako davati lokalno u vidu krema, želea, gelova, pasta, flastera, masti i sličnog, a u skladu^ sa standardnom farmaceutskom praksom.

JSa davanje.drugim životinja ma osim ljudi, kao što su goveda ili domaće životinje.

???=sž??đi?ž?E??t?d?at!=H=???7?ŽF? Jeao-?natap?ena

kompo?Mij?

Aktivna se jedinjenja takođe mogu davati u lipozomskih sistema davanja, kao što su male jednoslojne kesice, velike jednoslojne kesice i višeslojne kesice. Lipozomi se mogu obrazovati od raznih fosfolipida kao što su holesterol, sterilamin ili fosfatidilholini. Aktivna se jedinjenja mogu povezati sa rastvorljivim polimerima kao ciljnim -nosačima - leka.- Ti- polimeri- mogu- obuhvatiti polivinilpirolidon, kopolimer pirana, polihidroksipropilmetakrilamid fenil, polihidroksietilaspartamid-fenol, ili polietilenoksid-polilizin supstituisan sa palimitoil ostacima. Pored toga, aktivna jedinjenja se mogu povezati jednom klasom polimera razložljivih prirodnim biološkim procesima korisnim za postizanje kontrolisanog ispuštanja leka, kao što su, na primer, polimlečna kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polimlečne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi butilna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polihidropirani, policijanoakrilati i umreženi ili amfipatični blok kopolimeri hidrogela.

Sledeći primeri dalje ilustruju postupke i međuproizvode prikazanog pronalaska. Podrazumeva se da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične podatke u sledećim primerima.

Jedinjenja iz Primera 1-12 imaju opštu formulu 3, pri čemu su R<1>i R<6>supstituenti prikazani u sledećoj Tabeli 1. Jedinjenja su pripremljena kako je opisano u Primerima 1-12.

Primer 1

Jedinjenje 1A. Desmetilazitromicin (30g, 41 mmol) sipanje u dejonizovanu vodu (2 L) pa je potom dodan acetonitril da bi se izvršilo potpuno rastvaranje (ukupna zapremina oko 4,5 L). Rezultujuća je mešavina mešana na temperaturi okolne sredine 2 dana, posle čega je HPLC ukazala na prisustvo novog maksimuma (približno 22% površine maksimuma). Acetonitril je uklonjen pod vakuumom. Dobijenom je ostatku dodan kalijum karbonat (30 g), a potom metilen hlorid (0,3 L). Mešavina je vibrirana, pa je niža organska faza izlovana. Vodena se faza ponovo ekstrahovana sa metilen hloridom (2 x 0,3 L). Kombinovane organske faze sušene su preko natrijum sulfata, a potom koncentrovane u vakuumu da bi se dobila suva pena (30 g) koja je prečišćena na stubu silikagela obloženom suspenzijom, koristeći 5/1/0,5 (zapr.) heksane-dietilamin-acetonitril. Tokom razdvajanja rastvarački je sistem prebačen na 4/1/0,1 i, konačno, na 3/1,5/0,5 heksanardietilam^ frakcija dalo je

-JedimenjTEi A u vidu suve pene.

Primer 2

Jedinjenje 1B. Rastvoru Jedinjenja 1A (7,63 g, 10,41 mmol) u metilen hloridu (100 mL) na 0°C dodan je odjednom olovo (IV) acetat (5,54 g, 12,49 mmol). Dobijena je mešavina mešana 30 min na 0°C pa je potom gašena zasićenim rastvorom vodenog natrijum bikarbonata-(100 mL). Smeša je prebačena u levak za razdvajanje pa je sloj metilen hlorida uklonjen. Vodeni je sloj ekstrahovan metilen hloridom (2 x 50 mL). Kombinovane frakcije metilen hlorida isprane su slanim rastvorom (50 mL), sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silika gelu, ispiran sa 0,2% amonijum hidroksida (10% voden)/5% metanola/94,8% metilen hlorida da bi se dobilo Jedinjenje 1B (5,64 g, 8,43 mmol) u vidu čvrste bele supstance.

Primer 3

Jedinjenje 1C. Jedinjenje 1B (100 mg, 0,15 mmol) rastvoren je u dimetilformamid dimetil acetalu (2 mL) i grejano na temperaturi refluksovanja pod azotom tokom 8 h. Smeša je puštena sa se ohladi na sobnu temperaturu pa je razblažena etil acetatom (25 mL). Smeša je isprana vodom (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL). Etil acetatni rastvor je sušen preko preko magnezijum sulfata, filtriran, a potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silikagelu, ispran sa 0,2% amonijum hidroksida (10% voden)/10% metanola/metilen hlorida da bi se dobilo Jedinjenje 1C (prinos: 65 mg, 60%).

Primer 4

Jedinjenje 1D. Jedinjenje 1C (100 mg, 0,14 mmol) i hidrazin monohidrat (5 mL, 0,15 mmol) rastvoreni su u 2-metoksietanolu (1,5 mL) i zagrejani do 105°C pod azotom. Posle 2 časa smeša je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu, a potom je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silikagelu, ispran sa 0,2% amonijum hidroksida (10% voden)/! 0% metanola/metilen . hlorida da bi se dobilo Jedinjenje 1Č u vidu bele čvrste materije (prinos; 58 mg, 60%). .- Primer 5 . Jedinjenje IJ^'R^^dnrJeduijenja~IB-(3,9 g, 5^mmđt) n hloroformu (58 ml ,)

mmol). Smeša je grejana 7 h na 60°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu mešavine je preneta u levak za razdvajanje i isprana vodenim natrijum bi karbonatom (20 mL). Hloroformska frakcija je sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje 1E (prinos: 3,9 g, 98%) koje je korišceno bez daljeg prečišćavanja.

Primer 6

Jedinjenje 1F. Jedinjenje 1E rastvoreno je u dimetilformamid dimetil acetalu (25 mL) i grejano 36 h na temperaturi refluksovanja pod azotom. Smeša je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu pa je potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silika gelu, ispran sa 0,2% amonijum hidroksida (10% voden)/8% metanola/metilen hlorida da bi se dobilo Jedinjenje 1F (prinos: 1,36 mg, 80%).

Primer 7

Jedinjenje 1G. Jedinjenje 1F (250 mg, 0,34 mmol) i hidrazin monohidrat (16 mL, 0,5 mmol) rastvoreni su u 2-metoksietanolu (3,4 mL) i grejani na 105°C pod azotom. Posle 4 h smeša je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu a potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silika gelu, ispran sa 0,2% amonijum hidroksida (10% voden)/8% metanola/metilen hlorida da bi se dobilo Jedinjenje 1G kao bela čvrsta supstanca.

Primer 8

Jedinjenje II. Jedinjenje 1F 1F (250 mg, 0,34 mmol), benzin hidrazin dihidrohlorid (73 mL, 0,37 mmol) i diizipropropiletilamin (180 mL, 1,02 mmol) rastvoreni su u 2-metoksietanolu (3,5 mL) i grejani na 105°C pod azotom. Posle 48 h smeša je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom ha silika gelu, ispran sa 0,2% amonijum hidroksida (10% voden)/10% metanola/metilen hlorida da bi se-dobilo Jedinjenje 1L kao bela čvrsta supstanca (prinos: 137 mg, 50%).

Primer 9 -

tH?mp?EF - ht- ??5??E=??2?En??Q?-?m hidrazm InntØJFraSl.rofém? su u 2-propanolu (3,5 mL) i zagrejani do temperature refluksovanja pod azotom. Posle 5 h smeša je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silikagelu, ispran sa 0,2% amonijum hidroksida (10% voden)/10% metanola/metilen hlorida da bi se dobilo Jedinjenje U kao bela čvrsta supstanca (prinos: 147 mg, 53%).

Primer 10

Jedinjenje 1K. Jedinjenje 1F (250 mg, 0,34 mmol), 4-fluorofenil gvanidin karbonat (240 mg, 0,68 mmol) i diizopropiletilamin (148 uL, 0,85 mmol) rastvoreni su u 2-propanolu (3,5 mL) i zagrejani do temperature refluksovanja pod azotom. Posle 24 h smeša je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silikagelu, ispran sa 0,2% acetonitrila/20% diemetilamina/heksana da bi se dobilo Jedinjenje 1K kao bela čvrsta supstanca (prinos: 120 mg, 42%).

Primer 11

Jedinjenje 1L. Jedinjenje 1F (125 mg, 0,168 mmol), fenil gvanidin karbonat (84 mg, 0,252 mmol) i kalijum karbonat (70 mg, 0,5 mmol) rastvoreni su u 2-propanolu (1,5 mL) i zagrejani do temperature refluksovanja pod azotom. Posle 48 h smeša je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu pa je onda razblažena metilen hloridom (25 mL). Smeša je potom isprana vodom (10 mL), sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silikagelu, ispran sa 0,2% amonijum hidroksida (10% voden)/10% metanola/metilen hlorida da bi se dobilo Jedinjenje 1L (54 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca.

Primer 12

Jedinjenja IH i IM. Jedinjenje 1F (260 mg, 0,35 mmol) i hidrazin monbhidrat (56 mL, 1,05 mmol) rastvoreni su u 2-propanolu (3,5 mL) i zagrejani na 115°C pod azotom. Posle 6 h smeša je puštena da se ohladi-n^ sobnu temperaturu .pa je koncentorvana pod. sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silikagelu, ispran ft oo^^^nriitrila/?/w<. Hitti^J^ina/heki^a-daJ^i.^dobaoJedinienie. IH (prinos 42

Jedinjenja iz Primera 13-14 imaju sledeću opštu formulu 4, pri čemu su X supstituenti prikazani u sledećoj Tabeli 2. Jedinjenja su pripremana kako je opisano u Primerima 13, 14.

Primer 13

Jedinjenja 2A i 1C. Jedinjenje 1B (1,5 g, 2,23 mmol) rastvoreno je u dimetilformamid dimetil acetalu (15 mL) i grejano na 105°C tokom 16 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 2-metoksietanolu (25 mL) i grejan na 125°C tokom 16 h. Smeša je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu pa je onda razblažena etil acetatom (100 mL). Smeša je isprana vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silikagelu, ispran sa 0,2% amonijum hidroksida (10% voden)/10% metanola/metilen hlorida da bi se dobila Jedinjenja 2A (prinos: 221 mg, 15%) i 1C (833 mg, 54%). :

Primer 14

dva časa pa je lagano sipana u vodu (25 mL). Smeša je prebačena u levak za razdvajanje i ekstrahovana metilen hloridom (3 x 20 mL). Kombinovane metilen hloridne frakcije sušene su preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silikagelu, ispran sa 0,2% amonijum hidroksida (10% voden)/5% metanola/ metilen hlorida da bi se dobilo Jedinjenje 2B (prinos: 103 mg, 71%) u vidu čvrste bele supstance.

Jedinjenja iz Primera 15-17 imaju sledeću opštu formulu 14, sa R<1>supstituentima naznačenim u sledećoj Tabeli 3. Jedinjenja su pripremljena kao je opisano u Primerima 15-17.

- Primer 15 L JioMj^jč sipani su ^ielfletiHšitr^^ 259, in??meSt?H?T??????sgn?itnm sunat?? g). Smeša je mešana 10 min pa je filtrirana u bocu sa zaobljenim dnom, zapremine 5 L. Dodan je dodatni metilen hlorid (2285 mL) pa je rastvor ohlađen na 0-5°C. Potom je u

toku 10 minuta dodavan CBZ-C1 (58,4 mL). Reagujuća je smeša mešana na temperaturi ispod 0°C tokom 6 h a zatim na temperaturi okolne sredine preko noći. HPLC analiza ukazala je na prisustvo zaostalog polaznog materijala tako da je reagujuća smeša ponovo ohlađena na ispod 0°C pa je dodan, odjednom, dodatni CBZ-C1 (19,5 mL). Reagujuća je smeša mešana 5,5 h na 0°C, a potom 2,5 h na temperaturi okolne sredine. TLC je ukazala na dovršenu reakciju. Reacija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (953 mL) a faze su razdvojene. Organska je faza sušena preko magnezium sulfata, potom filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje formule 9 kod koga R<10>= etilaRn = -OH.

U bocu zaobljenog dna zapremine 5 L koja je sadržala jedinjenje formule 9 kod koga R<10>= etil a R<11>= -OH (225,3 g) u metilen hloridu (901 mL) i DMSO (450 mL) na - 65°C dodan je anhidrid trifluorosirćetne kiseline (82,4 mL). Temperatura je održavana na - 60°C tokom dodavanja koje je trajalo 9 min. Reagujuća je smeša mešana 20 min na -65°C do -70°C. Reakcija je gašena trietilaminom (145 mL) pa je mešana 20 min na -60°C do - 65°C. Reagujućoj je smeši potom dodavana voda (1127 mL) tokom 3, za koje je vreme temperatura porasla na -2°C. Reagujuća je smeša mešana 10 min pa su faze puštene da se razdvoje. Organska je faza isprana vodom (675 mL) pa zatim zasićenim vodenim natrijum hloridom (675 mL). Organska je faza potom sušena preko magnezijum sulfata, potom filtrirana a organski su rastvarači uklonjeni destilacijom. Potom je dodan MTBE i destilisan da bi se uklonili svi tragovi metilen hlorida i DMSO. Dodatni MTBE dodan je do ukupne zapremine od 3380 mL. Monohidrat dibenzoil-D-vinske kiseline (87,8 g) u MTBE (1126 mL) dodan je da bi se obrazovala gusta suspenzija. Smeša je grejana na temperaturi refluksovanja i mešana preko noći. Posle hlađenja na temperaturu okolne sredine čvrste materije su sakupljene na Bucher-ovom levku i isprane sa MTBE. Čvrste su materije sušene u peći za sušenje na 40°C da bi se dobilo 258,3 g soli Hihftnvnil tartrata jedinjenja formule 10 kod koga R<10>= etil a R<11>= -OH.

U bocu zaobljenog dna zapremine 3 L sipaaje metilen hlorid (800 mL) i so dibenzoil tartrata jedinjenja formule 10 kod koga R<10>= etil a R<11>= -OH. Dodani su voda

( 400 mlA-i kaliium karbonat.(45,5 g) p.a je mešavina-mešana S min na temperaturi okolne sž?ne?Egžms!???a??z6ŽKana?p?QtOTn:? ?a vodem-??mL?L sušena preko

fn^pei^fll-Suli^^ je" rastvor

isparen u struji azota do krajnje zapremine od 623 mL da bi se dobio keton slobodne baze.

U bocu zaobljenog dna zapremine 5 L sipan je THF (623mL) i trimetilsulfonijum bromid (74,7 g). Dobijena je suspenzija ohlađena na -10°C pa je dodan kalijum terc-butoksid (54,4 g). Reagujuća je smeša mešana 10 min na -10°C pa je u toku 5 min ohlađena na -70°C. Rastvor ketona slobodne baze dodavan je tokom 11 min, pri čemu je temperatura održavana na -60°C do -65°C. HPLC je ukazala da je reakcija bila dovršena posle 90 min. Reakcija je gašena na -60°C koristeći rastvor amonijum hlorida (315 g) u vodi (1800 mL). Temperatura je porasla na -5°C tokom gašenja. Reagujuća je smeša zagrejana do 5-10°C pa su faze razdvojene. Organska je faza sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje formule 11 kod koga R<10>= etil a R<11>= -OH, (117,4 g) u vidu žute pene. HPCL je ukazala na čistoću od 61,4% prema površini maksimuma.

Rastvoru jedinjenja formule 11 kod koga R<10>= etil a R11 = -OH (275 g, 312 mmol) u bezvodnom metanolu (2,75 L) dodan je kalijum jodid (518 g, 3,12 mol) i n-propilamin (250 mL, 3,04 mol). Mešavina je mešana preko noći na 45°C. TLC je ukazala dovršenu reakciju. Reagujuća je smeša koncentrovana na rotacionom isparivaču a ostatak je podeljen između vode (2,5 L) i metilen hlorida (2,5 L). pH vodene faze podešen je na 6,7 koristeći 3N vodenu HC1. Ekstrahovanje je ponovljeno još jednom. Kombinovane su vodene faze kombinovane sa svežim metilen hloridom (1,5 L) a pH vodene faze podešen je na 8,5 koristeći čvrst kalijum karbonat. Faze su razdvojne a vodena je faza ponovo dva puta ekstrahovana sa dodatnim metilen hloridom. Kombinovane su organske faze sušene preko natrijum sulfata, pa zatim filtrirane. Fltrat je koncentrovan na rotacionom isparivaču da bi se dobila pena bež boje (230 g). Prečišćavanje pene vršeno je na koloni silika gela obloženoj suspenzijom koristeći 19/3 (zapr.) heksana/dietil amina kao mobilnu fazu. Na taj je način 125 g sirovog proizvoda dalo 72 g jedinjenja formule 5 kod koga R<9>= 4"-(propilaminometil)kladinosil,R<10>= etil, a R<11>= -OH, kao belu amorfnu penu.

Jedinjenje formule 5 kod koga R<9>= 4"-(propilaminometil)kladinosil, R<10>= etil, a R11 = -OH, rastvoreno je u acetonitrifu (9,5 L) na temperaturi okolne sredine. Potom je dodana dejonizovana. voda (1 L) što je izazvalo taloženje. Potom je dodana sledeea količina acetonitrila (0,5 L) da bi se dobio homogen rastvor koji je mešan na temperaturi

- okom&sredine-oko_30 č^qa^ HPIX artaliza-pokazala je dobijanje nove komponente koja ij^buta&tiihi^

grpfišk^^rIštWBr^^

dodan kalijum karbonat (30 g) pa zatim metilen hlorid (0,3 L). Smeša je vibrirana i uklonjene su niže organske faze. Takođe su izvršene dve dodatne ekstrakcije (2 x 0,31). Kombinovane su organske faze sušene preko natrijum sulfata, potom filtrirane a dobijen je rastvor koncentrovan do suve pene (-10 g).

Rezultujuća - mešavina - jedinjenja formule 5 kod koga R<9>= 4"-(propilaminometil)kladinosil, R<10>= etil, a R11 = -OH, i Jedinjenja 1N rastvorena je u mešavini metilen hlorida i 19/3 (zapr.) heksana-dietilamina, i stavljena na kolonu silikagela obloženu suspenzijom, pa je ispirana sistemom 19/3. Ispiranje je prebačeno na 19/6 heksane/dietilamin u frakciji 56. Frakcije 9-17 kombinovane su i koncentrovane do suve pene koja je sadržala samo nereagovan početni materijal. Frakcije 52-72 bile su kombinovane i koncentrovane i sadržale su Jedinjenje 1N (čistoće 79% prema HPLC).

Primer 16

Jedinjenje 1N (Postupak B). Jedinjenje formule 5 kod koga R<9>= 4"-(propilaminometil)kladinosil, R<10>= etil, a R<11>= -OH, raspodeljeno je u 6 bočica (25 mg/bočica). Rastvarač (0,5 mLpo bočici) dodavanje kako je naznačeno:

Sve su bočice potom grejane na 50°C u uljnom kupatilu tokom 5 h. Tlc analiza, koristeći 6/1/o,l (zapr,) heksane-dietilamin-acetonitril, ukazala je na prisustvo Jedinjenja 1N u svim bočicama.

^ Primer 17 ,__ Jedinjenje^ dQ~ ^ —formule, 5 kod koga JI9 -.4"-

mmol) rastvorena je u etil acetatu (30 ml). Potom su dodani kalijum karbonat (0,14 g, 1 mmol) i etilen karbonat (0,5 g, 5,67 mmol), pa je mešavina preko noći grejana na temperaturi refluksovanja pod azotom. TLC analiza, koristeći 19/3 (zapr.) heksane-dietilamin, ukazala je da nema ni jednog od početnih materijala.

Reagujuća je smeša potom filtrirana a filtrat je koncentrovan da bi dao tamno ulje koje je prečišćeno pod azotom na CHROMATOTRON® ploči od 4 mm (Harrison Research, Palo Alto, Kalifornija), koristeći 16/3 (zapr.) heksane-dietilamin za ispiranje. Frakcije 8-13 bile su kombinovane i koncentrovane, a NMR analiza pokazala je da taj proizvod odgovara 11,12 -cikličnom karbonatu polaznog materijala. Frakcije 18-39 sadržale su manje mobilnu komponentu koja je ponovo prečišćena na ploči od 2 mm koristeći 3/1 (zapr.) heksane-dietilamin. Obogaćene frakcije (16-23) kombinovane su i ponovo obrađene na ploči od 1 mm u navedenom sistemu da bi se dobilo jedinjenje IO u frakciji 20 (30 mg). TKC i HPLC su pokazale daje materijal veoma čist.

Opseg ovog pronalaska nije ograničen na specifična jedinjenja opisana u primerima koji su namenjeni za ilustrovanje nekoliko aspekata pronalaska i sva izvođenja koja su funkcionalno ekvivalentni spadaju u opseg ovog pronalaska. U stvari, razne modifikacije pronalaska pored onih prikazanih i ovde opisanih biće očigledne stručnjacima i namera je da budu obuhvaćeni priloženim patentnim zahtevima.

Claims (1)

1. Jedinjenje formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R1 je acetil, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoiI, 1-N- mebl-5-pirazolil, 3-pirazolil, l-meril-N-3-pirazolil, l-N-benzil-3-pirazolil, l-N-(3- hidroksibenzil^S-pirazolil, 3-izoksazolil R2 je vodonik ili C1-C4alkil, R3 je vodonik, C,-Cl0alkil, C2-C10alkenil, C2-Cl0alkmil,-( CH^( C. <- C..^ n"(CH2)m(C6-Ct0heterociklični) ili aril, od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(0)Ci-Ćioalkil, -C(O)C2-C,0alkenil, -Č(0)C2-Cio alkinil, - OC(0)Ci-Cioalkil, -OC(O)C2-C|0alkenil, -OC(O)C2-Ci0alkinil, -N(vodonik, -CrC|0 alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-C10alkinil)C(O)(Ci-Ci0dkil, CrCio alkenil ili C2-C,0 alkinil), -C(O) N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-C10alkinil)(vodonik, Cj-Cic alkil, C2-C|0alkeniLili C2-C10alkinil), N(vođonik,:rCj-Cioalkil, -C2-C|0alkenil, ili C2-Cio.alkmilXvodp!iik,-C?C4?aUdl?-C4?aikeniUli C?-C? ?kmiU.- C?A.alkoksi??-Ct? arii. piridilmetil, 2-piridiletil, 3-piridiletil i 4-piridiletil, m je ceo broj od 0 do 4, svaki K<4>je vodonik -(CH2)m(C6-Cio aril), ili -(CH2)m(C6-Cio heterociklični), od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisan' sa 1 do 3 supstituenta nezavisno-bitana iz grupe koju-čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(0)Ci-Cioalkil, -C(O)C2-C|0alkenil, -C(O)C2-C,0alkinil, -OC(0)Ci-Ctoalkil, -OC(O)CrC|0alkenil, -OC(O)C2-Ci0alkinil, -N(vodonik, -C,-C|0alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-C|0aIkinil)C(0)(CrCio alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Ci0alkinil), -C(0) N(vodonik, -Ci-C,0alkil, -C2-Cioalkenil, ili Cj-CtoalkinilKvodonik, Ci-Cioalkil, C^-Cioalkenil ili C2-Cio alkinil), N(vodonik, -C|-Cioalkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-C|0alkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), Ci-Ci0alkoksi, Cć-Cioaril, ili 5-10-člani heterocikični prsten, n je ceo broj od 0 do 5, R6 je vodonik ili metil, svaki R<7>je nezavisno vodonik, C|-C2oalkil, C2-C2oalkenil, C2-C20alkinil, - C(O)Ci-C20alkil, -CfOjCz-Czoalkenil, -C(O)C2-C20alkinil, -C(O)N(H)Ci-C,0alkil, - C(O)N(H)C2-C20alkenil, -C(O)N(H)C2-C20alkinil, -SO^C-jCi-C™ alkil, -SO2(O)C2-C20alkenil, -SO2(O)C2-C20alkinil ili -P04<2>, R je vodonik ili metil, R<9>je ili 4"-oksokladinozil, i R12 je Ci-C10alkil, C2-C,0alkenil, C2-Ci0alkinil, cijano, -CH2S{O)p(CrCi0aIkil), - CH2S(O)p(C2-C,0alkenil), -CH2S(0)P(C2_-Cioalkinil), gde p je ceo broj od 0 do 2, - CH20(CrC,oalkil), -CH20(C2-C,»alkenil), -ili CH2O(C2-CI0alkinil), -CH2N(vodonik, C,-C)0 - alkil,'e2-eio Tđkenil -ili Ci<^^^^^oi^;^i;<;^lkil, ^-Cu^eml ili C2-C|0alkinil), -(CH2)m(C6-Cioaril) ili -{CH2)m(5-10-člani heteroaril), pri čemu je.m ceo broj odJLdQ.4^: pri. £eir^^ E&!TtM-:<a?Sn?m?H?'Ttn ?SB???ittž u<M!rvNTm?m????Ep??&ein?ialerC§atK), OC(O)Ci-C,0alkil, -OC(O)C2-Ci0alkenil, -OC(O)C2-Ci0alkinil, -N(vodonik, -Ci-Cl0alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-C|0alkinil)C(O)(C|-Ci0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Cj0alkinil), -C(0) N(vodonik, -Ci-Cioalkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Ci-Ci0alkil, C2-Cioalkenil ili C2-C|oalkinil), -N(vodonik, -Ci-Cioalkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Ci9alkirfll)(vodonik^-CrC19alk4l^-C2^ioalkenil-ili- C^--CioaMnil), Ci-Cioalkoksi, Q-Cioaril, ili 5-10-člani heterociklični, hidroksi, C|-C«alkil, Ci-Cćalkoksi, Cć-Cjoaril i 5-10- • člani heteroaril.

2. Jedinjenje formule 15 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što Rl je acetil, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil, 1-N- metiI-5-pirazolil, 3-pirazolil, 1-metil-N-3-pirazoIil, l-N-benzil-3-pirazolil, l-N-(3-hidroksibenzil)-3-pirazolil, 3-izoksazolil,. R<2>je vodonik ili C1-C4alkil, R<3>je vodonik, C1-C10alkil, C2-Cio alkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)m(C6-C|0aril), - CCHiTn^ć-CioireTerociklični) uTMl,"od'kojut sešVald, osim vodonika, može po potrebi supstituisan* sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)Ci-Ci0alkil, -C(O)C2-Ci0alkenil, -C(O)C2-C,0alkinil, - OC(O)C,-Ci0alkil, -OC(O)C2-C,0alkenil, -OC(O)C2-C10alkinil, -N(vodonik, -Ci-C,0alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-Ci0alkinil)C(O)(Ci-Ci0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-C10alkinil), -C(0) N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, Ci-Cl0alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Ci0alkinil), N(vodonik, -C|-C]0alkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, C1-C10alkil, C2-C|oalkenil ili C2-Cio alkinil), Ci-Cio alkoksi, C6-Cio aril, 5-10-člani heterocikični, hidroksil, metoksil, Cj-Cioalkil, C2-Cioalkenil, C2-Ci0alkinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-piridiletil, 3-piridiletil i 4-piridiletil, m je ceo broj od 0 do 4, R<4>je vodonik -(CH2)m(C6-Ci0aril), ili -(CH2)m(C6-Cio heterociklični), od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(0)Ci-Cioalkil, -C(0)C2-Cioalkenil, -C(O)C2-C,0alkinil, -OC(O)C|-C,0alkil, -OC(O)C2-C10alkenil, -OC(0)C2-C,oalkinil, -N(vodonik, -CrC,0alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-C|0alkinil)C(O)(C,-Ci0alkil, C2-C10alkenil ili C2-C,0alkinil), -C(0) N(vodonik, -CrC,o alkil, -C2-C,0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, Cj-Cioalkil, C2-C|0alkenil ili C2-Cjoalkinil), N(vodonik, -Cj-Cioalkil, - C2-C|oalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, C1-C10alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), Cj-Cioalkoksi, Cć-Cioaril, ili 5-10-člani heterocikični prsten, nje ceo broj od 0 do 5, R6 je vodonik ili metil, svaki-R<7>je nezavisno vodonik, Ci-C2oalkil, C2-C20alkenil, -C2HC20 alkinil^ C(O)C,-C20alkil, -C(O)C2-C20alkenil, -C(O)C2-C20alkinil,. -C(0)N{H)Ci-Cit alkil, a:oiN(H)C^Co« alkenil. ,-.C(0)N(H)C2-i;2o aJkirdl, -SO^OjCrCio alkil, ^Q2(Q)C2=C20 -??N?SE?B??aB?iE?? =l^e^U9iHk=rlr^reH^— R<9>je ili 4"-oksokladinozil, R10 je alfa-razgranata C2-Cgalkil, alkenil, alkinil, alkoksialktl ili alkil-tioalkil grupa, od kojih svaka može po potrebi biti supstituisana jednom ili više hiđroksilnih grupa; Cs-Cg cikloalkilalkil grupa pri čemu je alkil grupa alfa-razgranata (VC5aHc.il grupa; C3-Cg cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil grupa, pri čemu svaka od njih može po potrebi biti supstituisana metilom, ili jednim ili više hidroksila, jednom ili više Ci-C4alkil grupa ili halo atoma, ili 3 do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži kiseonik ili sumpor i koji može biti zasićen ili potpuno ili delimično nezasićen i koji može po potrebi biti supstituisan jednom ili više C1-C4alkil grupa ili halo atoma; ili R<10>je fenil koji po potrebi može biti supstituisan bar jednim supstituentom biranim od C]-C4alkil, C|-C4alkiltio grupa, halogenih atoma, hiđroksilnih grupa, trifluorometila, i cijano, ili R<IU>može biti formule (a) gde Y je O, S ili -CH2-, a, b, c i d je svaki nezavisno ceo broj od 0 do 2 i a+b+c+d <_5, R" je vodonik ili -OH; i R<15>je H, C,-CI0alkil, C2-C,0alkenil,€ 2- Cioalkinil, cijano, -CH2S(O)p(C,-Ci0alkil), -CH2S(0)p(C2-Cioalkenil), -CH2S(O)p(C2-C,0alkinil), gde p je ceo broj od 0 do 2, - CH20(Ci-Cioalkil), -CH2O(C2-Cl0alkenil), -CH2O(C2-C,0alkinil), -CH2N(vodonik, CrC10alkil, C2-C|0alkenil ili C2-Ci0alkinil)(vodo-nik, C|-C10 alkil, Q2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), -(CH2)m(C6-C|oaril) ili -(CH2)m(5-10-člani heteroaril),'pri čemu je m ceo broj od 0 do 4, i pri čemu su napred pojoienuier_alkii, ^ken^ potrebi supstituisane sa I do 3 suratitnenta ne^visna^bjranaiz grupe' koju.'.-^ite halo,, cijano, nitro, Jrilfurometil, azido, -C(0)C4-Cio;:alkil, -C(0)C2-Cio alkenil, - C{ Q) C2- GW atkmn,-.:-OC(0)?C?U?,--=C?O)? ??,'?Č(?Np?s??C) -??aE?C?<? žB?S??Cz-Cv? Cioalkil, C2-C10alkenil ili C2-C10alkinil), N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Cjoalkenil ili C2-C10alkinil), C1-C10alkoksi, C6-C10aril;ili 5-10-člani heterociklični, hidroksi, Ci-Cgalkil, Ci-Cealkoksi, Ce-Cioaril i 5-10-člani heteroaril sa izuzetkom kada R<1S>je H tada R<10>nije etil.;3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što Rl je CH3, R<6>je R<7>je R<8>je H i R9 je kladinosil. R2 je;4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>je ili ;5. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1, 2 ili 3 naznačeno time, što R<7>i R<8>su vodonik.;6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<9>je ;7. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što R<9>; ;8. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<12>-CH2N(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-C10alkenil ili C2-C10alkinil)(vodonik, Ci-Cio alkil, C2-C10alkenil ili C2-C10alkinil).;9. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što R<1S>je -CH2N(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-C10alkenil ili C2-C10alkinil)(vodonik, C1-C10alkil, C2-C10alkenil ili C2-Cioalkinil).;10. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 ili 2 , naznačeno time, što R<7>je H, acetil ili banziloksikarbonil.;11. Jedinjenje prema zahtevu 2 formule 3 : ;12. Jedinjenje formule 3 odabrano iz grupe koju čine: jedinjenje gde R<1>je acetil i R6 je vodonik, jedinjenje gde R<1>je 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil i R6 je vodonik, jedinjenje gde R<1>je 3-pirazolil i R6 je vodonik, jedinjenje gde R<1>je acetil i R6 je metil, jedinjenje gde R<1>je 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil i R<6>je metil, jedinjenje gde R je 3-pirazolil i R6 je metil, jedinjenje gde R<1>je l-N-metil-3-pirazolil i R6 je metil, jedinjenje gde R<1>je l-N-benzil-3-pirazolil i R6 je metil, jedinjenje gde R<1>je l-N-(3-hidroksibenzil)-3-pirazolil i R6 je metil, jedinjenje gde R<l>je (2-(4-fluorofenil)-3~pirimidinil i R6 je metil, jedinjenje gde R<1>je (2-fenilamino)-3-pirimidinil i R<6>je metil, i jedinjenje gde R<1>jc l-N-metil-5-pirazolil i R6 je metil.;13. Jedinjenje formule 14: ili- njegova fannaceu^ af- prihvatlj^ tim e, što; R'"je. acetil, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil, 1-N- metil-5-pirazolil, 3-pirazolil, l-metil-N-3-pirazolil, l-N-benzil-3-pirazolil, l-N-(3- hidroksibenzil)-3-pirazolil, 3-izoksazolil, R<7>je nezavisno vodonik, C1-C20alkil, C2-C2oalkenil, C2-C20alkinil, -C(O)Ci-C20alkil, -C(0)C2-C2oalkenil, -C(0)C2-C2oalkinil, -C(O)N(H)Ci-Cl0alkil, -C(O)N(H)C2-C20alkenil, -C(O)N(H)C2-C20alkinil, -SO2(O)Ct-C20alkil,-SO2(O)C2-C20alkenil, -S02(0)C2-C2oalkinil ili -PO4<2>",iR13i R<14>su nezavisno vodonik ili Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil.;14. Jedinjenje formule 14: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što: Rl je acetil, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil, 1-N- metil-5-pirazoliI, ? 3-pirazolil, l-tnetil-N-3-pirazolil, l-N-benzil-3-pirazolil, l-N-(3- hidroksibenzil)-3-pirazolil, 3-izoksazolil, R<7>je nezavisno vodonik, C1-C20alkil, C2-C20alkenil, C2-C2oalkinil, -C(0)Ci-C2oalkil, -C(O)C2-C20alkenil, -C(0)C2-C2oalkinil, -C(O)N(H)C,-C,0alkil, -C(O)N(H)C2-C20alkenil, -C(0)N(H)C2-C2oalkinil, -SO2(O)C,-C20alkil, -SO2(O)C2-C20alkenil, -S02(0)C2-C2o alkinil ili -PO4<2>", i R13iR<14>su nezavisno vodonik ili Ci- Cs alkil, C2-C6alkenil ili C2-Cćalkinil.;15. Jedinjenje prema zahtevu 13 ili 14, naznačeno time, što R<1>je ili ;16. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 naznačeno time, što je izolovanom ili prečišćenom obliku.;17. Jedinjenje formule 2: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što Xje-C(0)-ili -CH(OR7)-, R2 je vodonik ili C|-C4alkil, R<7>je nezavisno vodonik, C1-C20alkil, C2-C2oalkenil, C2-C20alkinil, -C(0)C|-C2oalkil, -C(O)C2-C20alkenil, -C(O)C2-C20alkinil, -C(O)N(H)Ci-C,0alkil, -C(O)N(H)C2-C20alkenil, -C(O)N(H)C2-C20alkinil, -SO^OJCrCzo alkil, -SO2(O)C2-C20alkenil, -S02(0)C2-C20alkinil ili -P04<2>, R<8>je vodonik ili metil, R<9>je ili 4"-okso-kladinozil, i R<5>je vodonik, Ci-C,0alkil, C2-Cl0alkenil, C2-C|0alkinil, cijano, -CH2S(0)p(Cr C10alkil), -CH2S(O)p(C2-C10alkenil), -CH2S(0)p(C2-Cioalkinil), gde p je ceo broj od 0 do 2, -CH2O(Ci-Ci0alkil), -CH2O(C2-C|0alkenil), -CH2O(C2-Ci0alkinil), -CH2N(vodonik, C|-C10alkil, C2-Cio alkenil ili C2-C|o alkinil)(vodonik, Ci-C|0alkil, C2-Cioalkenil ili C2-C10alkinil), -(CH2)m(C6-Cioaril) ili -(CH2)ra(5-I0-člani heteroaril), pri čemu je m ceo broj od 0 do 4, i pri čemu su napred pomenute alkil. alkenil, alkinil, aril i heteroaril grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)Ct-C|0alkil, -C(O)C2-Ci0alkenil, -C(O)C2-Cj0alkinil, -OC(O)C,-C,0alkil. -OC(O)C2-C,0 alkenil, -OC(O)C2-C,0 alkinil, -N(vodonik, - Cr(Jioalkil, -C2-C10alkenil, ili C2-C)0alkiml)C(0)(C|-C,a alkil, C2-C,0alkenil ili C2-Ci0alkinil), -C(0)^I(vodonik, -C|-Ci0alkil, -C2-Cio alkenil, ili C2-CI0alkinil)(vodonik, Ci-C!0ajki^7.€JfLal^^^ ????MF???Bt?=?r9tB?=??Mr?F?? heteroaril,;18. Jedinjenje prema zahtevu 17, naznačeno time, što R<7>i R<8>su vodonik.;19. Jedinjenje premazahtevu-17, naznačeno time, što R9 je iR13i R<14>s<u>nezavisno vodonik ili Ci- C$ alkil, C2-Cćalkenil ili C2-C$alkinil.;20. Jedinjenje prema zahtevu 17, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koju Čine: jedinjenje gde X je -C(O)-, i jedinjenje gde X je -CH(OH)-.;21. Jedinjenje prema zahtevu 17, naznačeno time, što je u izolovanom ili u prečišćenom obliku.;22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.;23. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2 za proizvodnju leka za lečenje bakterijske infekcije ili infekcije protozoama kod sisara, riba ili ptica.;24. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 16 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.;25. Upotreba jedinjenja prema"^ihterifSK za proizššodnju rfckarza lečenje-bakterijske infekcije ili infekcije protozoama kod sisara, ribe ili pfice.;26. Postupak za dobijanje jedinjenja formule gde R<1>je utranspoložaju u odnosu na metil grupu na položaju 11 formule 1, i inače je acetil, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil, l-N-metil-5-pirazolil, 3-pirazolil, l-metil-N-3-pirazolil, l-N-benzil-3-pirazoliI, l-N-(3-hidroksibenzil)- 3-pirazolil, 3-izoksazolil, R2 je vodonik ili C1-C4alkil, R<3>je vodonik, C,-Cio alkil, C2-Ci0alkenil, C2-Ci0alkinil, -(CH2)m(C6-C|0 aril), - (CH2)m(Q-Cto heterociklični) ili aril, od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)Ci-Ci0alkil, -C(O)C2-Ci0alkenil, -C(O)C2-Ci0alkinil, - OC(0)Ci-Cioalkil, -OC(O)C2-C,0alkenil, -OC(O)C2-Ci0alkinil, -N(vodonik, -CrCio alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-Ci0alkinil)C(O)(Ci-Ci0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-C10alkinil), -C(0) N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Ci-C|0alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-C]0alkinil)(vodonik, CrCi0 alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Ci0alkinil), C1-C10alkoksi, C6-Ci0aril, 5-10-člani heterocikični, hidroksil, metoksil, Ci-Cio alkil, C2-Cio alkenil, C2-Cioalkinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-piridiletil, 3-piridiletil i 4-piridiletil, m je ceo broj od 0 do 4, R<4>je vodonik -(CH2)m(C6-Ci0aril), ili -(CH2)m(C6-Cioheterociklični), od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)C|-Ci0alkil, -C(O)C2-C|0alkenil, -C(0)C2-Cioalkinil, -OC(O)Ci-C!0alkil, -OC(O)C2-C|0alkenil, -OC(0)C2-C,oalkinil, -N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)C(O)(Ci-Ci0alkil, C2-C10alkenil ili C2-Ci0alkinil), -C(O) N(vodonik, -d-Cioalkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, C1-C10alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), N(vodonik, -C[-C10alkil, - C2-Cioalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Cj-Cio alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), C1-C10alkoksi, C6-C10aril, ili 5-10-člani heterocikični prsten, nje ceo broj od 0 do 5, R<6>, R<7>i R<8>su vodonik, R<9>je ili 4"-oksokladinozil; i R<12>je H, Ci-Cioalkil, C2-C]0alkenil, C2-Ci0alkinil, cijano, -CH2S(O)p(CrC10 alkil), -CH2S(O)p(C2-C10alkenil), -CH2S(O)p(C2-C,0alkinil), gde p je ceo broj od 0 do 2, - CH20(Ci-Cioalkil), -CH2O(C2-C,0alkenil), -ili CH2O(C2-C10alkinil), -CH2N(vodonik, C,-C10alkil, C2-C10alkenil ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, CrCi0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Cioalkinil), -(CH2)m(C6-Ci0aril) ili -(CH2)m(5-10-člani heteroaril), pri čemu je m ceo broj od 0 do 4, i pri čemu su napred pomenute alkil, alkenil, alkinil, aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, -^irro^triflurometn, .azido T--- C<£)) C, 4- Ci^. alkil. -CfCOCVCm alkenil, -C(0)C?-Cio alkinil, - -???en?S??al????er-Sn?E??-em??m?tP? N(vodonik, -Ci-Ci0alkil, -C2-C,0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, C|-C,0alkil, C2-Cioalkenil ili C2-C|0alkinil), -N(vodonik, -C,-Ci0alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-C|0alkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-C|0alkenil ili C2-C|0alkinil), CrCi0 alkoksi, C6-C|0aril, ili 5-10-člani heterociklični, hidroksi, Ci-C6alkil, Ci-C6alkoksi, C6-Cioaril i 5-10-ćlani heteroaril. koji obuhvata korak mešanja sa jedinjenjem formule 5 gde R9 je kako je definisan za formulu 1, R<10>je alfa-razgranata C2-C8alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkil-tioalkil grupa, od kojih svaka može po potrebi biti supstituisana jednom ili više hiđroksilnih grupa; C5-C8cikloalkilalkil grupa pri čemu je alkil grupa alfa-razgranata C2-Csalkil grupa; C3-Cg cikloalkil ili Cs-Cg cikloalkenil grupa, pri čemu svaka od njih može po potrebi biti supstituisana metilom, ili jednim ili više hidroksila, jednom ili više Ci-C4alkil grupa ili halo atoma, ili 3 do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži kiseonik ili sumpor i koji može biti zasićen ili potpuno ili delimično nezasićen i koji može po potrebi biti supstituisan jednom ili više C1-C4alkil grupa ili halo atoma, ili R<10>je fenil koji po potrebi može biti supstituisan bar jednim supstituentom biranim od C[-C4alkil, C|-C4alkiltio grupa, halogenih atoma, hiđroksilnih grupa, trifluorometila, i cijano, ili R10 može biti formule (a) j>deY-jeQ do 2 l^a+b+c+d <_5, , s^iaseTin^;27: Postupak ža dobijanje jedinjenja Formule 15 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: R1 je acetil, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil, 1-N- metil-5-pirazolil, 3-pirazolil, l-metil-N-3-pirazolil, l-N-benzil-3-pirazolil, l-N-(3- hidroksibenzil)-3-pirazolil, 3-izoksazolil, R2 je vodonik ili C1-C4alkil, R<3>je vodonik, C1-C10alkil, C2-C|0alkenil, C2-Ci0alkinil, -(CH2)m(C6-C|0aril), - (CH2)m(C6-Cio heterociklični) ili aril, od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)C|-C|0alkil, -C(O)C2-C|0alkenil, -C(O)C2:C|0alkinil, - OC(0)C|-Cioalkil, -OC(O)C2-C,0alkenil, -OC(O)C2-C,0alkinil, -N(vodonjk, -CrC|0! alkil, -C2-CI0alkenil, ili C2-C,0alkinil)C(0)(C,-Cio alkil, C2-C,0 alkenil ili C2-C,o3ukmil), -:C(Q)iN(v odonikT---Ci-Ctfr alkil, -C?-Cm alkenil, iti C7-C10 alkinil)( vodonikt Ci-Cio alkil, C2-G^alciiffi iltC2-CioaTk%a%ffifc&Ff^ 5-10-člani heterocikični, hidroksil, metoksil, CpCioalkil, C2-Cioalkenil, C2-Ciq alkinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-piridilmetil, 3-piridilrnetil, 4-piridilmetil, 2-piridiletil, 3-piridiletil i 4-piridiletil, m je ceo broj od 0 do 4, svaki R<4>je vodonik -(CH2)m(C6-Cio aril), ili -(CH2)m(C6-Cio heterociklični), od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(0)Ci-Cio alkil, -C(O)C2-C,0alkenil, -C(O)C2-Ci0alkinil, -OC(O)C,-Cj0alkil, -OC(O)C2-C,0alkenil, -OC(O)C2-Ci0alkinil, -N(vodonik, -C,-Ci0alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-Ci0alkiniOC^Kd-Coalkil, C2-C,0alkenil ili C2-C,0alkinil), -C(O) N(vodonik, -C,-C,oalkil, -C2-C|0alkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Ci-C|0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Ci0alkinil), N(vodonik, -Ct-Cio alkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, CrCio alkil, C2-C|0alkenil ili C2-Qo alkinil), Ci-Cjoalkoksi, Cć-Cioaril, ili 5-10-člani heterocikični prsten, n je ceo broj od 0 do 5, R6 je vodonik ili metil, svaki R<7>je nezavisno vodonik, Ci-C20alkil, C2-C2oalkenil, C2-C20alkinil, - C(O)Ci-C20alkil, -C(O)C2-C20alkenil, -C(O)C2-C20alkinil, -C(O)N(H)C,-C,0alkil, - C(O)N(H)C2-C20alkenil, -C(O)N(H)C2-C20alkinil, -SO2(O)C,-C20alkil, -SO2(O)C2-C20alkenil, -S02(0)C2-C2oalkinil ili -P04<2>\ R8 je vodonik ili metil, R<9>je ili 4"-oksokladinozil, R<10>je alfa-razgranata C2-C8alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkil-tioalkil grupa, od kojih svaka može po potrebi biti supstituisana jednom ili više hiđroksilnih grupa; C5-C8cikloalkilalkil grupa pri čemu je alkil grupa alfa-razgranata C2-C5alkil grupa; C3-C8ćikldalkil: C^Cr cikloalkenil: gmpLa^pri;č_emu svaka od^ih^ može, po pbtrebi biti ?psSs????3o?Bt?mm?[I?že3?M???e?Gm ?? grupa?T ???atom?S?đ?ž-č?rR??eNkt?'??stKtr??a?i?? biti zasićen ili potpuno ili delimično nezasićen i koji može po potrebi biti supstituisan jednom ili više C1-C4alkil grupa ili halo atoma, ili R<10>je fenil koji po potrebi može biti supstituisan bar jednim supstituentom biranim od C1-C4alkil, C1-C4alkiltio grupa, halogenih atoma, hiđroksilnih grupa, trifluorometila, i cijano, ili R<10>može biti formule (a) gde Y je O, S ili -CH2-, a, b, c i d je svaki nezavisno ceo broj od 0 do 2 i a+b+c+d <_5, R11 je vodonik ili -OH; i R<15>je H, C,-Cioalkil, C2-Cio alkenil, C2-C|0alkinil, cijano, -CH2S(O)p(Ci-Ci0alkil), -CH2S(0)p(C2-Cioalkenil), -CH2S(0)p '2-Cioalkinil), gde p je ceo broj od 0 do 2, - CH2O(Ci-C,0alkil), -CH2O(C2-C,0alkenil), -CH2O(C2-C,0alkinil), -CH2N(vodonik, Q-C10alkil, C2-C10alkenil ili C2-C|o alkinil)(vođo-nik, C1-C10alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Cioalkinil), -(CH2)m(C6-Cioaril) ili -(CH2)m(5-10-člani heteroaril), pri čemu je m ceo broj od 0 do 4, i pri čemu su napred pomenute alkil, alkenil, alkinil, aril i heteroaril grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)C|-C,0alkil, -C(O)C2-C|0alkenil, -C(O)C2-Ci0alkinil, -OC(O)C,-C10alkil, -OC(O)C2-Cl0alkenil, -OC(O)C2-C,0alkinil, -N(vodonik, - C1-C10alkil, -C2-Cl0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)C(O)(C|-C,0alkil, C2-C,0alkenil ili C2-Ci0alkinil), -C(O) N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-C|0alkenil, ili C2-CI0alkinil)(vodonik, CrC10alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cj0alkinil), N(vodonik, -Ci-Cj0alkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-C10alkinil)(vodonik, Cj-Cioalkil, C2-C10alkenil ili C2-Cj0alkinil), CrCio alkoksi, C6-C10aril, ili 5-10-člani heterociklični, hidroksi, Ci-Cćalkil, Ci-C6alkoksi, C6-Cioaril i 5-10-člani heteroaril, koji obuhvata korak mešanja sa jedinjenjem formule 5 gdeR9, R<10>i R<11>s<u>kako je napred definisano, sa kiselinom ili bazom pri čemu se dobija jedinjenje formule 15.;28. Postupak za dobijanje jedinjenja formule 1 gde R<1>jc utranspoložaju u odnosu na metil grupu na položaju 11 formule 1, i inače je acetil, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil, l-N-metil-5-pirazolil, 3-pirazolil, l-metil-N-3-pirazolil, l-N-benzil-3-pirazolil, l-N-(3-hidroksibenzil)- 3-pirazolil, 3-izoksazolil, R2 je vodonik ili C1-C4alkil, R<3>je vodonik, C1-C10alkil, C2-C10alkenil, C2-Ci0alkinil, -(CH2)m(C6-Ci0aril), - (CH2)m(C6-Cioheterociklični) ili aril, od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)CrCi0 alkil, -C(O)C2-C]0alkenil, -C(0)C2-Cioalkinil, - OC(O)Ci-C10alkil, -OC(O)C2-Ci0alkenil, -OC(O)C2-Ci0alkinil, -N(vodonik, -CrCi0 alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-Cioalkinil)C(0)(Ci-Ci0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Cioalkinil), -C(O) N(vodonik, -Ci-Ci0alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, Ci-Ci0 alkil, C2-Cioalkenil ili C2-C10alkinil), N(vodonik, -Ci-C]0alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Cio alkenil ili C2-Cio alkinil), C1-C10alkoksi, C6-C]0aril, 5-10-člani heterocikični, hidroksil, metoksil, Cj-C10alkil, C2-Cjoalkenil, C2-Cioalkinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-piridiletil, 3-piridiletil i 4-piridiletil, m je ceo broj od 0 do 4, svaki R<4>je vodonik -(CH2)m(C6-Cioaril), ili -(CH2)m(C6-Cioheterociklični), od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(0)Ci-Cioalkil, -C(O)C2-C10alkenil, -C(0)C2-Cioalkinil, -OC(O)d-C10alkil, -OC(O)C2-C,0alkenil, -OC(O)C2-Ci0alkinil, -N(vodonik, -CrCi0alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-Cio alkinil)C(0)(Ci-Cioalkil, C2-C10alkenil ili C2-Ci0alkinil), -C(O) N(vodonik, -Ci-C10alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, C1-C10alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Cioalkinil), N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-C)0alkenil, ili C2-C,0alkinil)(vodonik, Ci-Cjoalkil, C2-Cio alkenil ili C2-Ci0alkinil), Ci-C10alkoksi, C6-Ci0aril, ili 5-10-člani heterocikični prsten, nje ceo broj od 0 do 5, R<6>, R<7>i R<8>su vodonik, R<9>je ili 4"-oksokladinozil; i R12 je H, Ci-Cioalkil, C2-Ci0alkenil, C2-C|0alkinil, cijano, -CH2S(O)p(CrC|0 alkil), -CH2S(0)p(C2-Cioalkenil), -CH2S(O)p(C2-Ci0alkinil), gde p je ceo broj od 0 do 2, - CH2O(C,-Ci0alkil), -CH2O(C2-Ci0alkenil), -ili CH2O(C2-C,0alkinil), -CH2N(vodonik, d-Cioalkil, C2-Cioalkenil ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-C10alkenil ili C2-Cioalkinil), -(CH2)m(C6-Cioaril) ili -(CH2)m(5-10-Člani heteroaril), pri čemu je m ceo broj d 0 do 4, i pri čemu su napred pomenute alkil, alkenil, alkinil, aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)Ci-Ci0alkil, -C(O)C2-Ci0alkenil, -C(O)C2-Ci0alkinil, - OC(O)Ci-Ci0alkil, -OC(O)C2-CI0alkenil, -OC(O)C2-Ci0alkinil, -N(vodonik, -C,-C10alkil, -C2-Cl0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)C(O)(Ci-Ci0alkil, C2-C10alkenil ili C2-C|0alkinil), -C(O) N(vodonik, -Ci-Cioalkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Cioalkenil ili C2-Ci0alkinil), -N(vodonik, -Ci-Cioalkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Cioalkinil), Ci-Cioalkoksi, C6-Cioaril, ili 5-10-člani heterociklični, hidroksi, Ci-Cćalkil, Ci-C6alkoksi, Cć-Cioaril i 5-10-člani heteroaril, koji obuhvata korak zagrevanja jedinjenja formule 5 gde R<9>je kako je definisan za jedinjenje formulu 1, R<10>je alfa-razgranata C2-C8alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkil-tioalkil grupa, od kojih svaka može po potrebi biti supstituisana jednom ili više hiđroksilnih grupa; C5-Cg cikloalkilalkil grupa pri čemu je alkil grupa alfa-razgranata C2-Csalkil grupa; C3-Cg cikloalkil ili C5-Cg cikloalkenil grupa, pri čemu svaka od njih može po potrebi biti supstituisana metilom, ili jednim ili više hidroksila, jednom ili više C]-C4alkil grupa ili halo a toma; ili 3 do 6-člani h eterociklični prsten koji sadrži kiseohik ili sumpor i koji .može ^eaasi^-ilr.,yg^\inž'ri1r rfflimičnfen<^i&gn ikajl -može^0^<^^-l»itLsupst%iia5iui jgmMr^Fvis%^^ supstituisan bar jednim supstituentom biranim od C|-C4alkil, Ci-C4alkiltio grupa, halogenih atoma, hiđroksilnih grupa, trifluorometila, i cijano, ili R<10>može biti formule (a) gde Y je O, S ili -CH2-, a, b, c i d je svaki jedan ceo broj od 0 do 2, pri čemu a+b+c+d <_5, R11 je vodonik ili -OH, u prisustvu sistema rastvarača kako bi se dobilo jedinjenje formule 1.;29. Postupak za dobijanje jedinjenja formule 15 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: RT je acetil, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoil, 1-N- metil-5-pirazolil, 3-pirazolil, l-metil-N-3-pirazolil, l-N-benzil-3-pirazolil, l-N-(3- hidrokšibenzil)-3-pirazolil, 3-izoksazolil, R<2>je vodonik ili C1-C4alkil, R<3>je vodonik, CrCl0 alkil, C2-Cl0alkenil, C2-Ci0alkinil, -(CH2)m(C6-Ci0aril), - (CH2)m(Cć-Cioheterociklični) ili aril, od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)Ci-Ci0alkil, -C(O)C2-C|0alkenil, -C(O)C2-Ci0alkinil, - OC(O)Ci-C,0alkil, -OC(O)C2-Cj0alkenil, -OC(O)C2-Ci0alkinil, -N(vodonik, -Ci-C,0alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-C!0alkinil)C(O)(Ci-C10alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Ci0alkinil), -C(O) Nfvodonik, -C1-C10alkil, -C2-C|0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, C1-C10alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Cj0alkenil ili C2-Ci0alkinil), Ci-Cioalkoksi, Cć-Cioaril, 5-10-člani heterocikični, hidroksil, metoksil, C1-C10alkil, C2-Cioalkenil, C2-Cioalkinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-piridiletil, 3-piridiletil i 4-piridiletil, m je ceo broj od 0 do 4, svaki R<4>je vodonik -(CH2)m(C6-C|0aril), ili -(CH2)m(C6-Cj0heterociklični), od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(0)Ci-Cioalkil, -C(O)C2-C10alkenil, -C(O)C2-C,0alkinil, -OC(O)Cj-C,0alkil, -OC(O)C2-Ci0alkenil, -OC(O)C2-Cj0alkinil, -N(vodonik, -C,-Cio alkil, -C2-C,0alkenil, ili C2-C|0alkinil)C(O)(C,-Ci0alkil, C2-CI0alkenil ili C2-Ci0alkinil), -C(O) N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-C|0alkenil, ili C2-Cj0alkinil)(vodonik, CrC|0alkil, C2-C|0alkenil ili C2-G0 alkinil), N(vodonik, -C|-Cj0alkil, -C2-C,0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, CrCi0alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Ci0alkinil), Cj-Ci0alkoksi, C6-C|0 aril, ili 5-10-člani heterocikični prsten, nje ceo broj od 0 dp_5_,_ R6 je vodonik ili mctil^ "--_ ^ ^^r^lffcSela^ - C(O)C,-C20alkil, -C(0)C2-do alkenil, -C(0)d-do alkinil, -C(O)N(H)C,-C10alkil, - C(O)N(H)C2-C20alkenil, -C(O)N(H)C2-C20alkinil, -SO2(O)C,-C20alkil, -SO2(O)C2-C20alkenil, -SO2(O)C2-C20alkinil ili -P04<2>\ R<8>je vodonik ili metil, R9je ili 4"-oksokladinozil, R10 je alfa-razgranata C2-Csalkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkil-tioalkil grupa, od kojih svaka može po potrebi biti supstituisana jednom ili više hiđroksilnih grupa; d-Q cikloalkilalkil grupa pri čemu je alkil grupa alfa-razgranata C2-Csalkil grupa; C3-Cg cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil grupa, pri čemu svaka od njih može po potrebi biti supstituisana metilom, ili jednim ili više hidroksila, jednom ili više Ci-C4alkil grupa ili halo atoma, ili 3 do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži kiseonik ili sumpor i koji može biti zasićen ili potpuno ili delimično nezasićen i koji može po potrebi biti supstituisan jednom ili više C1-C4alkil grupa ili halo atoma, ili R10 je fenil koji po potrebi može biti supstituisan bar jednim supstituentom biranim od C|-C4alkil, Ci-C4alkiltio grupa, halogenih atoma, hiđroksilnih grupa, trifluorometila, i cijano, ili R<10>može biti formule (a): gde Y je O, S ili -CH2-, a, b, c i d je svaki nezavisno ceo broj od 0 do 2 i a+b+c+d <_5, R" je vodonik ili-OH, i R<15>je H, d-do alkil, C2-d0 alkenil, C2-C,0alkinil, cijano, -CH2S(O)p(d-d0 alkil), -CH2S(0)p(C2-do alkenil), -CH2S(0)p(C2-d<>alkinil), gde p je ceo broj od 0 do 2, - CH20(d-do alkil), -CH20(d-do alkenil), -CH2O(C2-C,0 alkinil), -CH2N(vodonik, C,-C10alkil, d-do alkenil ili C2-d0alkjnit)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Ci0alkenil ili C2-do alkinil), -(CH2)m(C6-Cio aril) ili -(CH2)m(5-10-člani heteroaril), pri čemu je m ceo broj od 0-do 4, i^pri 4emu su grupe po p^tžbFS&^sŠ^ čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(0)Ci-Cioalkil, -C(0)C2-Cioalkenil, -C(0)C2-Cio alkinil, -OC(O)CrCi0 alkil, -OC(O)C2-Cl0alkenil, -OC(O)C2-C|0alkinil, -N(vodonik, - C,-C,oalkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Ci0alkinil)C(O)(Ci-Ci0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Ci0alkinil), -C(O) N(vodonik, -Ci-CI0alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-C10alkinil)(vodonik, Cr Cjoalkil, C2-C10alkenil ili C2-Cio-alkinil), N(vodonik, -C1-C10 alkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Cj-Cioalkil, C2-C10alkenil ili C2-C|o alkinil), Ci-Cioalkoksi, Cć-Cioaril ili 5-10-člani heterociklični, hidroksi, C|-C6alkil, Ci-C6alkoksi, C6-C!0aril i 5-10-člani heteroaril, koji obuhvata korak zagrevanja jedinjenja formule 5 gde R<9>, R<10>iR<n>su kako je napred definisano, u prisustvu sistema rastvarača u cilju dobijanja jedinjenja formule 15.;30. Postupak za dobijanje jedinjenja formule 15 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R1 je R<2>je vodonik ili C1-C4alkil, R3 je vodonik, Cj-C]0alkil, C2-C|0alkenil, C2-C|0alkinil, -(CH2)m(C6-Ci0aril), - (CH2)m(C6-Cio heterociklični) ili aril, od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)CrC|0 alkil, -C(O)C2-C!0alkenil, -C(O)C2-Ci0alkinil, - OC(O)CrC|0 alkil, -OC(O)C2-CJ0alkenil, -OC(O)C2-CJ0alkinil, -Ntvodonik, -Q-C,0 alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-C|0alkinil)C(O)(C|-C)0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Cj0alkinil), -C(O) N(vodonik, -CrCjo alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-Cj0alkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), N(vodonik, -C(-Cioalkil, -C2-C|0alkenil, ili C2-Cjoalkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-C|oalkenil ili C2-C10alkinil), C|-Ci0alkoksi, Cć-Cjoaril, 5-10-člani heterocikični, hidroksil, metoksil, Cj-Cjoalkil, C2-Cioalkenil, C2-Cioalkinil, 2-piridil,3-piridil, 4-piridil,2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-piridiletil, 3-piridiletil i 4-piridiletil, m je ceo broj od 0 do 4, svaki R<4>je vodonik -(CH2)m(C6-C|0aril), ili -(CH2)m(C6-Ci0heterociklični), od kojih "se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(0)Ci-Cioalkil, -C(O)C2-C10: alkenil, -C(0)CrCio alkinil, -X>QO)Q-Ćw alkjl, -OC(0)C2-Cio^Klp^6^^^'=^^[^^[^š^uk,. -C,-Cto- alkil, - fl2- Ci0 alkenil, ili- C2-C10alkil, -C2-C|0alkenil, ili C2-Ct0alkinil)(vodonik, C1-C10alkil, C2-C|0alkenil ili C2-Cj0alkinil), N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-C|0alkinil)(vodonik, C1-C10alkil, C2-Cio alkenil ili C2-C|0alkinil), C1-C10alkoksi, C(,- C\ o aril, ili 5-10-člani heterocikični prsten, n je ceo broj od 0 do 5, R6 je vodonik ili metil, svaki R<7>je nezavisno vodonik, C1-C20alkil, C2-C2oalkenil, C2-C2oalkinil, - C(O)C|-C20alkil, -C(O)C2-C20alkenil, -C(O)C2-C20alkinil, -C(O)N(H)Ci-Ci0alkil, - C(0)N(H)C2-C2oalkenil, -C(O)N(H)C2-C20alkinil, -SO2(O)C,-C20alkil, -SO2(O)C2-C20alkenil, -SO2(O)C2-C20alkinil ili -P04<2>\ R o je vodonik ili metil, R<9>je ili 4"-oksokladinozil, R<10>je alfa-razgranata C2-C8alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkil-tioalkil grupa, od kojih svaka može po potrebi biti supstituisana jednom ili više hiđroksilnih grupa; Cs-Cg cikloalkilalkil grupa pri čemu je alkil grupa alfa-razgranata C2-C5alkil grupa; C3-C8cikloalkil ili Cs-Cg cikloalkenil grupa, pri čemu svaka od njih može po potrebi biti supstituisana metilom, ili jednim ili više hidroksila, jednom ili više C|-C4alkil grupa ili halo atoma; ili 3 do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži kiseonik ili sumpor i koji može biti zasićen ili potpuno ili delimično nezasićen i koji može po potrebi biti supstituisan jednom ili više C1-C4alkil grupa ili halo atoma, ili R<10>je fenil koji po potrebi može biti supstituisan bar jednim supstituentom biranim od C1-C4alkil, C1-C4alkiltio grupa, halogenih atoma, hiđroksilnih grupa, trifluorometila, i cijano, ili R<10>može biti formule (a) gde Y je O, S ili -CH2-, a, b, c i d je svaki nezavisno ceo broj od 0 do 2 i a+b+c+d <5, R<11>je vodonik ili -OH, i R<15>je H, Ci-Cioalkil, C2-Ci0alkenil, C2-Ci0alkinil, cijano, -CH2S(O)p(Ci-Ci0alkil), -CH2S(O)p(C2-Ci0alkenil), -CH2S(O)p(C2-Ci0alkinil), gde p je ceo broj od 0 do 2, - CHzOCCrdoalkil), -CH20(C2-C,oalkenil), -CH2O(C2-Ci0alkinil), -CH2N(vodonik, C,-Cioalkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Cioalkinil), -(CH2)m(C6-Cio aril) ili -(CH2)m(5-10-člani heteroaril), pri čemu je m ceo broj od 0 do 4, i pri čemu su napred pomenute alkil. alkenil, alkinil, aril i heteroaril grupe eventu-alno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)C]-Ci0alkil, -C(O)C2-Ci0alkenil, -C(O)C2-Ci0 alkinil, -OC(O)Ci-C,0alkil, -OC(O)C2-Ci0alkenil, -OC(O)C2-C10alkhiil, -N(vodonik, - Ci-Cioalkil, -C2-C]0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)C(0)(CrCio alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-C]0alkinil), -C(O) N(vodonik, -C|-Ci0alkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, d-Cioalkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cio alkinil), N(vodonik, -Cj-Cioalkil, -C2-Ci0alkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, C1-C10alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), C1-C10alkoksi,C^-C10aril, ili 5-10-člani heterociklični, hidroksi, Ci-Cćalkil, Cj-Q,alkoksi, C6-Ci0aril i 5-10-člani heteroaril, koji obuhvata korak mešanja jedinjenja formule 5 gde R',_r1|LLE! '-_su_kak£je napred defim sa-kiseknom ii fnalzom da bi se doBflo jedinjenje formule 15;31. Postupak za dobijanje jedinjenja formule 15 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R1 je R je vodonik ili C1-C4alkil, R<3>je vodonik, C1-C10alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)m(C6-Cio aril), - (CH2)m(C6-Cioheterociklični) ili aril, od kojih se svaki, osim vodonika, može po potrebi supstituisati sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)Ci-Cj0alkil, -C(O)C2-C|0alkenil, -C(O)C2-Ci0alkinil, - OC(0)CrC,oalkil, -OC(O)C2-Ci0alkenil, -OC(O)C2-Ci0alkinil, -N(vodonik, -C,-Cioalkil, -C2-C10alkenil, ili C2-C,0alkinil)C(O)(Ci-C,0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-C,0alkinil), -C(O) N(vodonik, -C,-C|0alkil, -C2-C,0alkenil, ili C2-C10alkinil)(vodonik, CrC|0alkil, C2-C10alkenil ili C2-C10alkinil), N(vodonik, -Cj-Cioalkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-C10alkenil ili C2-Cioalkinil), C|-Ćioalkoksi, OVCioanl, 5-10-člani heterocikični, hidroksil, metoksil, C|-C|oalkil, C2-C10alkenil, C2-C|oalkinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimiđil, 4-pirimidii, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-piridiletil, 3-piridiletil i 4-piridiletil, m je ceo broj od O do 4,; *lv^-R~^e-^oli#iik -(CH^CCVCio. arjl^ ili ■^^ i) n§C^ io^^^^^^) i od kojih se-svaki/osim-vodoT$ca,. m sa" I do 3 tmpstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(0)Ci-Cio alkil, -C(O)C2-C,0alkenil, -C(O)C2-Ci0alkinil, -OC(O)C,-C10alkil, -OC(O)C2-C|0alkenil, -OC(O)C2-Ci0alkinil, -N(vodonik, -C|-C,0alkil, -C2-C|0alkenil, ili C2-C,0alkinil)C(O)(Ci-C,0alkil, C2-C,0alkenil ili C2-Ci0alkinil), -C(O) N(vodonik, -C,-C,0alkil, -C2-Cio alkenil, ili C2-Cio alkinil)(vodonik, Ci-Cio alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cio alkinil), N(vodonik, -Ci-Cioalkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Ci0alkinil)(vodonik, Ci-Cioalkil, C2-Cioalkenil ili C2-Ci0alkinil), Cj-Cioalkoksi, Cć-Cjoaril, ili 5-10-člani heterocikični prsten, nje ceo broj od 0 do 5, R6 je vodonik ili metil, svaki R<7>je nezavisno vodonik, Ci-C2oalkil, C2-C2oalkenil, C2-C2oalkinil, - C(O)C,-C20alkil, -C(O)C2-C20alkenil, -C(O)C2-C20alkinil, -C(O)N(H)CrC10 alkil, - C(O)N(H)C2-C20alkenil, -C(O)N(H)C2-C20alkinil, -SO2(O)C,-C20alkil, -SO2(O)C2-C20alkenil, -SO2(O)C2-C20alkinil ili -P042\ R<8>je vodonik ili metil, R<9>je ili 4"-oksokladinozil, R<10>je alfa-razgranata C2-Cg alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkil-tioalkil grupa, od kojih svaka može po potrebi biti supstituisana jednom ili više hiđroksilnih grupa; C5-Cg cikloalkilalkil grupa pri čemu je alkil grupa alfa-razgranata C2-C5alkil grupa; C3-C8cikloalkil ili Cs-Cg cikloalkenil grupa, pri čemu svaka od njih može po potrebi biti supstituisana metilom, ili jednim ili više hidroksila, jednom ili više C|-C4alkil grupa ili halo atoma; ili 3 do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži kiseonik ili sumpor i koji može biti zasićen ili potpuno ili delimično nezasićen i koji može po potrebi biti supstituisan jednom ili više Cj-C4alkil grupa ili iialo atomaviii R'° jeiTenil 1cpji p^potrebi može riiti supstituisan bar jednim supstituentom biranim od C1-C4alk.il, C1-C4alkiltiogrupa, halogenih atoma, hiđroksilnih grupa, trifluorometila, i cijano, ili R<10>može biti formule (a) gde Y je 0, S ili -CH2-, a, b, c i d je svaki nezavisno ceo broj od 0 do 2 i a+b+c+d <_5, R11 je vodonik ili -OH, i R<15>je H, C1-C10alkil, C2-Ci0alkenil, C2-C10alkinil, cijano, -CH2S(O)p(C,-Ci0alkil), -CH2S(0)p(C2-Cioalkenil), -CH2S(O)p(C2-Ci0alkinil), gde p je ceo broj od 0 do 2, - CH20(Ci-Cio alkil), -CH2O(C2-Ci0alkenil), -CH2O(C2-Ci0alkinil), -CH2N(vodonik, C,-C10alkil, C2-C10alkenil ili C2-Ci0alkinil)(vodo-nik, Cj-Cioalkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Ci0alkinil), -(CH2)m(C6-Cioaril) ili -(CH2)m(5-10-člani heteroaril), pri čemu je m ceo broj od 0 do 4, i pri Čemu su napred pomenute alkil. alkenil, alkinil, aril i heteroaril grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koju čine halo, cijano, nitro, triflurometil, azido, -C(O)Ci-Ci0alkil, -C(O)C2-Ci0alkenil, -C(O)C2-Ci0alkinil, -OC(O)Ci-Ci0alkil, -OC(O)C2-Ci0alkenil, -OC(O)C2-Ci0alkinil, -N(vodonik, - C1-C10alkil, -C2-C10alkenil, ili C2-Ci0alkinil)C(O)(Ci-Ci0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-C10alkinil), -C(0) N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-C10alkinil)(vodonik, Ci-C10alkil, C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil), N(vodonik, -C1-C10alkil, -C2-Cioalkenil, ili C2-Cioalkinil)(vodonik, C1-C10alkil, C2-C10alkenil ili C2-Cioalkinil), Cj-Cioalkoksi, C6-C10aril, ili 5-10-člani heterociklični, hidroksi, Ci-Cćalkil, C]-C6alkoksi, C6-C]0aril i 5-10-člani heteroaril, koji obuhvata korak zagrevanja jedinjenja formule 5 gdeR9,R10i R<11>su kao što je napred defmisano, u prisustvu sistema rastvarača da bi se dobilo jedinjenje formule 15.

32. Postupak prema jednom od zahteva 28, 29 ili 31, naznačen time, što sistem rastvarača obuhvata rastvarač biran iz grupe koju čine niži alkanoli, dietil etar, aceton, acetonitril, tetrahidrofuran, etil acetat, benzen, toluen, hloroform, metilen hlorid, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, N-metilpirolidinon i njihove smeše.

33. Postupak prema jednom od zahteva 28, 29 ili 31, naznačen time, što sistem rastvarača dalje sadrži protični rastvarač.

34. Postupak prema zahtevu 33, naznačen time, što se protični rastvarač bira iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola, n-propanola, izo-propanola, n-butanola, izo-butanola, sek-butanola, fenola, halofenola, naftola, vode i njihovih mešavina.

35. Jedinjenje prema zahtevu 1, 2 ili 16 za upotrebu u medicinskom lečenju sisara, riba i ptica.