RS50443B - Derivati aminotiazola i njihova primena kao liganada crf receptora - Google Patents

Derivati aminotiazola i njihova primena kao liganada crf receptora

Info

Publication number
RS50443B
RS50443B YUP-13/02A YUP1302A RS50443B RS 50443 B RS50443 B RS 50443B YU P1302 A YUP1302 A YU P1302A RS 50443 B RS50443 B RS 50443B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
group
methylphenyl
hydrochloride
methoxy
Prior art date
Application number
YUP-13/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Evelyne Fontaine
Michel Geslin
Danielle Gully
Antoine Pradines
Pierre Roger
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of YU1302A publication Critical patent/YU1302A/sh
Publication of RS50443B publication Critical patent/RS50443B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Opis pronalaska
Predmetni pronalazak ima za objekat nove amino račvaste derivate tiazola, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske preparate koji ih sadrže. Ovi novi derivati tiazola su obdareni antagonističkom aktivnošću za CRF (faktor koji oslobađa kortikotropin) i stoga mogu da budu aktivni principi farmaceutskih preparata.
Faktor oslobađanja korticotropnog hormona (CRF) je peptid Čija sekvenca od 41 amino kiselina je okarakterisana od strane Vale W. et al. 1981 (Science, 1981, 213, 1394-1397). CRF je glavni endogeni faktor koji učestvuje u regulisanju niza hipotalamo-hipofizo-nadburežnog (oslobađanje adrenokortikotropnog hormona: ACTH) i pratećih patologija, takvih kao u depresivnim sindromima koji nastaju iz ovoga. CRF izaziva takođe lučenje P-endorfina, P-lipotropina i kortikosterona. CRF je dakle fiziološki regulator lučenja adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i sasvim uopšteno peptidnih derivata propiomelanokortina (POMC). Osim svoje hipotalmične lokalizacija, CRF je veoma distribuiran u centralnom nervnom sistemu, ali takođe i u ekstra-neuronalnim tkivima, takvim kao Što su nadbubrežne i testisne žlezde. Prisustvo CRF je takođe bilo pokazano u toku inflamatornih procesa.
Brojna eksperimentisanja sa životinjama su pokazala da centralna primena CRF-a izaziva različite anksiogene efekte, takve kao što su modifikacija ponašanja uopšte: na primer, neofobija, smanjenje seksualne receptivnosti, smanjenje uzimanje hrane i trajanje sna kod pacova. Intracerebroventikularno injektiranje CRF povećava takođe ekscitaciju noradrenergičnih neurona koronarnog lokusa koja je često opažena kod životinje, u stanju anksietije. Kod pacova, primena centralna ili periferna CRF-a ili odgovarajućih peptida (na primer, urortine, sauvagin) izaziva druge centralne efekte, takve kao što su povećanje budnosti i emocionalno reaktiviranje lica na okolinu, modifikacije gastričnog pražnjenja, lučenje kiseline, intestinalni prolaz i fekalno izlučivanje, takvo kao što su tenzioni efekti. CRF takođe učestvuje u kompleksnom regulisanju inflamatornih odgovora, jednim delom ima pro-inflamatornu ulogu u izvesnim animalnim modelima a drugim delom kao inhibitor efekata koji su izazvani sa povećanjem vaskularne popustljivosti koja prati inflamaciju.
Korišćenje peptidnog antagonista, alfa-helikalnog CRF(9-41) (a-CRF) ili specifičnih antitela (Rivier J. et al.,Science,1984, 224, 889-891) daje mogućnost da se potvrdi uloga ovog peptida u zajednici sa ovim efektima. Ova iskustva daju takođe potvrdu značajne uloge CRF-a kod ljudi u integraciji kompleksnih odgovora koji su opaženi kod fiziološkog stresa, psihološkog ili imunološkog takvih kao na neuroendokrinom planu, visceralnom planu kao što je ponačanje (Morlev J. E. et al.,Endocrine Review.1987, 8, 3, 256-287; Smith M.A. et al.,Horm. Res.,1989, 31, 66-71). Sa druge strane, klinički podaci idu u korist efikasnog učešća CRF u brojnim poremećajima koji su vezani sa stanjem stresa (Gullev L. R. et al.,J. Clin. Psychiatry,1993, 54, 1 (suppl.), 16-19): na primer: -postojanje testa CRF (primena i.v.) kod čoveka omogućuje da se pokaže modifikacija odgovora na ACTH kod depresivnih pacijenata (Breier A. et al.,Am. J. Psychiatry,1987, 144, 1419-1425). -otkriće hipersekrecije endogenog CRF u izvesnim patologijama, na primer, podignut nivo CRF-a u cefalorašidienskoj tečnosti kod pacijenata koji nisu tretirani sa medikamentima, deprimiranih ili podložnih demenciji tipa Alzheimer-ovog obolenja (Nemeroff C.B. et al.,Science,1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130) ili smanjena gustina receptora CRF u korteksu žrtava samoubistava (Nemroff C.B. et al.,Arch. Gen. Psyćhiatry,1988, 45, 577-579). -disfuncionalnost CRF-zavisnih neuorona je takođe sugerirana kod ozbiljnih patologija takvih kao što su obolenja Alzheimer-a, Parkinson-a, Huntigton-a i amitrofna lateralna skleroza (De SouzaE.B.,Hospital Practice,1988, 23, 59).
Centralna primena CRF kod brojnih animalnih vrsta, proizvodi efekte ponašanja koji su slični onima koji su dobiveni kod čoveka u situacijama stresa. Kako je pokazano sa vremenom, ovi efekti mogu da dovedu do raznih patologija, takvih kao što su: umor, hipertenzija, kardijalni i tenzioni problemi, modifikacija gastričnog pražnjenja, fekalnog izlučivanja (kolit, iritabilno debelo crevo), modifikacija lučenja kiseline, hiperglikemija, usporen rast, anoreksija, neofobija,migrene, problemi reprodukcije, imunosupresija (inflamatorni procesi, višestruke infekcije i kanceri) i razna neuropsihijatrijska obolenja (depresija, anoreksija nervoza i anksietija).
Injektiranje intracerebroventrikularnim putem referentnog antagonističkog peptida, a-CRF sprečava efekte koji su dobijeni recimo sa primenom eksogenog CRF, recimo pomoću primene stresnih agenasa (etar, napor, buka, elekktrični šok, odvikavanje od alkohola, hirurgija) i može da takođe izazove povećanje nivoa andogenog CRF. Ovi rezultati su potvrđeni pomoću mnogih molekularnih proučavanja peptidnih antagonista koji su strukturno slični sa CRF i koji poseduju produženo trajanje dejstva što se tiče a-CRF (Rivier J. et al.,J. Med Chem., 1993,36, 2851-2859; Menzaghi F. et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.,1994, 269, 2, 564-572; Hernandez J. F. et al.,J. Med. Chem., 1993,36, 2860-2867).
Takva peptidna antagonistička jedinjenja CRF-a su opisana, na primer, u patentima US 5 109 111, US 5 132 111, US 5 245 009 i u patentnim prijavama WO 92/22576 i WO 96/19499.
Sa druge strane, preliminarna proučavanja su pokazala da triciklični antideresivi su mogli da modulišu nivo CRF-a, takav kao što je broj receptora CRF-a u mozgu (Grigoriads D.E. et al.,Neuropsychopharmacology,1989, 2, 53-60). Na isti način benzodiazepinski anksiolitici su sposobni da preokrenu efekat CRF-a (Britton K.T. et al.,Psychopharmacology,1988, 94, 306) bez da je mehanizam dejstva ovih supstanci potpuno poznat. Ovi rezultati potvrđuju ako je to potrebno rastuću potrebu za ne-peptidnim antigonističkim molekulima receptora CRF-a.
Takođe je značajno ukazati na tri moguće posledice stanja hroničnog stresa koje su imunodepresija, problemi plodnosti isto kao i uspostavljanje dijabetisa.
CRF pokazuje takve efekte koji zajednički deluju sa specifičnim membranskim receptorima koji su bili okarakterisani u hipofizi i mozgu brojnih vrsta (miš, pacov i čovek) tako kao i u srcu, skeletnom mišiću (pacov, miš) i u miometru placente tokom trudnoće.
Jedan veliki broj derivata 2-aminotiazola je već poznat. Patentna prijava EP 462 264 opisuje derivate 2-aminotiazola, čiji tercijarni amin u položaju 2, nosi dva supstituenta koji svaki obuhvata bar jedan heteroatom koji je derivat amina. Ova jedinjenja su antagonosti faktora aktivacije pločica (PAP-acetar) i nalaze svoje primene u tretiranju astme, izvesnih alergijskih i inflamatornih stanja, kardiovaskularnih obolenja, hipertenzije i raznih bubrežnih patologija ili dalje kao kontraceptivni agensi.
Prijava GB 2 022 285 opisuje jedinjenja koja poseduju aktivnost regulisanja imunog odgovora i poseduju anti-inflamatorne osobine. Prijava obuhvata derivate tiazola koji su supstituisani u položaju 2 pomoću sekundarnih aminskih grupa.
Izvesni derivati 2-acilaminotiazola su bili opisani u patentnoj prijavi EP 432 040. Ova jedinjenja su antagonisti holecistokinina i gastrina.
Derivati 2-amino-4,5-difeniltiazola poseduju antiinflamatorna svojstva koja su takođe poznata (patentna prijava JP-01 75 475).
Takođe je poznato korišćenje derivata 2-amino-4-(4-hidroksifenil)tiazola kao intermedijera sinteze za dobijanje derivata 2,2-diarilhromenotiazola (patentna prijava EP 205 069).
Derivati 2-(N-metil-N-benzilamino)tiazola su takođe bili opisani uJ. Chem. Soc. Perkin, Trans1, 1984, 2, 147-153i u J. Chem. Soc. Perkin, Trans1, 1983, 2, 341-347.
Patentna prijava WO 94/01423 opisuje derivate 2-aminotiazola. Ova jedinjenja su primenljiva kao insekticidi; ne poseduju nikakvu supstituciju u položaju 5 heterocikla.
Takođe, patentna prijava WO 96/16650 opisuje jedinjenja derivate 2-aminotiazola. Ova jedinjenja su primenljiva kao antibiotici.
Patentna prijava EP 283 390, među drugim derivatima opisuje derivate tiazola, derivata 2-(N-alkil-N-piridilalkilamino)tiazola čiji amin u položaju 2 je supstituisan sa piridilalkil radikalom koji nije račvast.
Ova jedinjenja poseduju uglavnom stimulatorsku aktivnost centralne holinergične transmisije. Takođe mogu da budu korišćeni kao agonisti miskamiskih receptora i nalaze svoje primene u tretiranju problema memorije i senilnih demencija.
Derivati 2-aminotiazola čiji amin u položaju 2 je tercijarni amin koji je supstituisan sa račvastim alkilom ili aralkilom su opisani u EP 576 350, W09815542 i EP 659 747 tako da poseduju afinitet za recetore CRF-a.
Patent US 5 063 245 opisuje antagoniste CRF-a koji obezbeđuju izmenu in vitro vezivanja CRF-a na njihove specifične receptore u koncentraciji od približno jenog
mikromola. Dalje publikoivane su brojne patentne prijave koje se odnose na ne-peptidne molekule, na primer, patentne prijave WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO
94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640, WO 95/10506, WO 95/13372, WO 95/33727,
WO 95/33750, WO 95/34563, EP 691 128 ILI EP 729 758.
Sada je nađeno prema predmetnom pronalasku da izvesni derivati amino račvastog derivata tiazola, objekat predmetnog pronalaska, poseduju izvanredan afinitet za receptore CRF-a. Još dalje, zahvaljujući svojoj strukturi, ovi molekuli poseduju dobru disperzibilnost i/ili solubilnost u rastvaračima ili rastvorima koji se trenutno koriste u terapeutici koja obezbeđuje farmaceutsku aktivnost i dozvoljava dobijanje podesnih oralnih i parenteralnih galenskih oblika.
Ovo je začuđujuće i neočekivano, pošto jedinjenja pronalaska su aktivnija in vivo od jedinjenja slične strukture naročito u pogledu mnogo značajnije inhibicije odgovora koji je izazvan sa CRF nivoem niza hipotalamus-hipofizno-nadbubržnog.
Predmetni pronalazak ima za objekat, jedinjenja, u racemskom ili čistom enantiomernom obliku, formule :
u kojoj
• Rii R2identični ili različiti svaki predstavlja nezavisno jedan halogeni atom;
hidroksi(Ci-C5)alkil; (Cj-C5)alkil; aralkil u kome aril deo je (C6-C8) a alkil deo je (C1-C4);
(Ci-C5)alkoksi; grupu trifluorometil; grupu nitro; grupu nitril;
grupu -SR u kojoj R predstavlja vodonik, (Cj-C5)alkil ili aralkil u kojoj aril deo je ( C^- Cs)
a alkil deo je (Cj-C4); grupu -S-CO-R u kojoj kojoj R predstavlja radikal (Ci-C5)alkil ili aralkil u kojoj aril deo je (C6 C6-C8) a alkil deo je (C1-C4); grupu -COORa u kojoj Ra predstavlja vodonik ili (Ci-Cs)alkil; grupu -CONRaRb sa Ra i Rb takvim kako je definisano ovde napred za Ra; grupu -NRaRb sa Ra i Rb takvim kako je definisano ovde napred za Ra; grupu -CONRcRd ili -NRcRd gde Rc i Rd grade sa atomom azota na koji su vezani heterocikl od 5 do 7 članova; ili grupu -NHCO-NRaRb sa Ra i Rb kao što je napred definisano za Ra;
* R3predstavlja vodonik ili je takav kao što je definisano ovde napred za R]i R2;
ili dalje R2gradi sa R3kada ovaj supstituiše fenil u položaju 5, grupu -X-CH2-X- u kojoj X predstavlja nezavisno CH2, atom kiseonika ili sumpora;
R6predstavlja (C,-C6) alkil; (C,-C6) alkoksi(CrC3) alkil; (C3-C5) cikloalkil;
(C3-C6)cikloalkil(C,-C6)alkil; (C,-C6)alkiltio(CrC3)alkil; (CrC6)alkilsulf-oksi(C,-C3)alkil;(CrC6)alkilsulfodioksi(CrC3)alkil;
• R7predstavlja fenil ne-supstituisan, mono-, di- ili tri-supstituisan u položaju 3, 4
ili 5 sa halogenom, sa grupom (CrC5)alkil, sa grupom -O-CH2-O- na dva atoma ugljenika koji su susedni za fenil grupu; sa -CF3, -N02, -CN, sa grupom -COORg, -CONR8R9ili sa grupom -CH2OR8u kojima R8i R9predstavljaju (CrC3)alkil, ORi0, gde Riopredstavlja (C]-C5)alkil; ili dalje R7predstavlja grupu piridil, tiofen, pirazolil, imidazolil, (C3-Cs)cikloalkil ili (C3-C6)cikloalkil(CrC6)alkil;
adicione soli ovih jedinjenjanja, kao i njihovi solvati i/ili hidrati.
U predmetnom opisu alkil grupe ili alkoksi grupe su linearne ili račvaste. Pod atomom halogena, podrazumeva se atom fluora, hlora, broma ili joda.
Heterocikli koji su definisani za R7mogu eventualno da budu supstituisani sa istim supstituentima kao što su oni za fenil.
Prema jednom drugom od svojih aspekata, pronalazak se odnosi na jedinjenja, u racemskom ili čistom enantiomernom obilku formule, (1.2) u kojoj: * Rii R2identični ili različiti svaki predstavlja nezavisno jedan halogeni atom;
(C,-C5)alkil; (CrC5)alkoksi
• R/j predstavlja vodonik ili je takav kao stoje definisano ovde napred za R\i R2;
Rspredstavlja (CrC6)alkil; (CrC6)alkoksi(CrC3)alkil; (C3-C5)cikloaIkil; (C3-C6)cikloalkil(CrC6)alkil;
R7predstavlja fenil ne-supstituisan, mono-, di- ili tri-supstituisan u položaju 3ili 4
sa halogenom, grupom (Ci-C5)alkil, grupom -CH2OR8u kojoj R8predstavlja (CrC3)alkil ili sa grupom -0-CH2-0- u položaju 3,4; ili dalje R7predstavlja grupu (C3-C5)cikloalkil;
adicione soli ovih jedinjenjanja i njihovi solvati i/ili hidrati.
Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (1.2), u racemskom ili čistom eneantiomernom obliku, u kojima R3je u položaju 5 fenila, kao i na njihove adicione soli,
njihove hidrate i/ili njihove solvate.
Prema drugim svojim aspektima, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja se biraju između sledećih jedinjenja: [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiItiazol-2-il][(l R)-(l -(3-fluoro-4-metilfenil)-2-methoksietil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 31)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(l-fenilbutil)]prop-2-inilamin hidro-hloriđ (Primer 33)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(2-ciklopropil-1-feniletil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 34)
[4-(2-hlor-4-metoksifenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(2-ciklopropil-l -
feniletil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 35)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-iI][(l S)-(2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 36)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfeniI)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(l-fenilpentil)]prop-2-inilamin hidro-hlorid (Primer 37)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metiIfeniI)-5-metiltiazol-2-il][(lR)-(2-metoksi-l-(4-metoksimetilfenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 40)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(l-(4-metoksimetilfenil)pentil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 42)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazoI-2-iI][(l S)-( 1 -(4-fluorofenil)pentil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 45)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(ciklopropilfenilmetil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 47)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(l -(3-fluoro-4-metilfenil)pentil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 49)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilphe-ml)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 50)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(l-(4-fluorofenil)butil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 51)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(l -(3-fiuoro-4-metoksimetilfenil)butil)]prop-2-imlamin hidrohlorid (Primer 52)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(2-ciklopropit-l -(4-hlorfenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 53)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][( 1 S)-(2-ciklopropil-l -(4-metilfenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 54)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][( 1 S)-(2-ciklobutil-1 -(4-fluorofenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 55)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(2-ciklopropil-l-(4-bromofenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 56)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][( 1 S)-(2-ciklopropil-1 -(3,4-metilenedioksifenil)etil)]prop-2-inilarnin hidrohlorid (Primer 57)
[4-(2-hlor-4-metoksifenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)]prop-2-inilamine hidrohlorid (Primer 58)
[4-(2,4-dimetoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(2-ciklopropil-l -(3-fluoro-4-metilfenil)etil)]prap-2-inilamin hidrohlorid (Primer 59)
[4-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(2-ciklopropil-l -(3-fluoro-4-metilfenil) etir)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 60)
[4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(l-(3,4-metilendioksifeniI)butiI)]prop-2-inilamine hidrohlorid (Primer 61)
i njihove odgovarajuće baze, druge adicione soli i solvati i/ili hidrati.
Jedinjenja pronalaska u slobodnom obliku poseduju uopsteno svojstva slabe baze. Uz sve to zavisno od prirode supstituenata izvesna jedinjenja mogu da poseduju kisela svojstva.
Soli jedinjenja formule (1) sa kiselinama ili bazama (kada je to moguće) farmaceutski prihvatljivim su poželjne soli, ali one koje .obezbeduju izolovanje jedinjenja formule (I) uglavnom čistijih ili dobijanje čistih izornera, su takode predmet pronalaska.
Od kiselina koje su farmaceutski prihvatljive za dobijanje adicionih soli jedinjenja formule (I) možemo navesti sledeće kiseline hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, famama, limunska, oksalna, sumporna, askorbinska, vinska, maleinska, bademova, metansulfonska, laktobionska, glukonska, glukarinska, sukcinska, sulfonska, hidroksipropan sulfonska.
Medu baze farmaceutski prihvatljive za dobijanje adicionih soli jedinjenja formule (I) kada ove poseduju kisela: svojstva, mogu da budu citirani hidroksid natrijuma, kalijuma ili amonijuma.
Jedinjenja prema pronalasku takva kao i intermedijeri koji su korisceni za njihovo dobijanje se dobivaju prema postupcima koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, i naročito prema EP 576 350 i EP 659 747.
Reakciona serna koja sledi ilustruje postupak za sintezu jedinjenja formule
(I), gde je grupa R<s.>, propargil grupa.
Prema drugim aspektima, predmetni pronalazak ima takođe za objekat postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) koji je okarakterisan time što reaguje alfa-halogen derivat, poželjno alfa-bromo ili alfa-hloro-derivat formule (III):
gde Ri, Ra, i R3su kao što je definisano za jedinjenje formule (1.2) a Hal predstavlja atom halogena, poželjno brom ili hlor sa tioureom formule (IV): gde Rg i R7su takvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I) radi dobijanja jedinjenja formule (II):
gde Ri, R2, R3, Pv6 i R?su kao što je definisano za jedinjenje formule (I) posle čega se dalje vrsi reakcija alkilacije radi građenja jedinjenja formule (I).
Reakcija alkilovanja u postupku koji je dat ovde napred se vrši pod uobičajenim uslovima koji su poznati stručnjaku dejstvom odgovarajućeg alkilacionog agensa, kao što je, na primer, halogenid alkenila ili alkinila u prisustvu baze, poželjno natrijum hidrida.
Derivati formule (III) mogu da budu dobijeni polazeCi od odgovarajućih ketona koji nisu halogenizovani formule: gde Ri, R-2i R3su kao što je definisano za jedinjenje formule (I), recimo (i) dejstvom broma u odgovarajućem organskom rastvaraču, takvom kao sto je sirćetna kiselina, ugljen tetrahlorid ili dietil etar, recimo (ii) pomoću delovanja kvartemog amonijum tribromida prema postupku koji je opisan uBuli. Chem. Soc. Japan,1987, 60, 1159-1160 i 2667-2668, recimo (iii) dejstvom bakar bromida u organskom rastvaraču, kao što je smesa hloroforma i etil acetata prema 1.Org. Chem.1964, 29, 3451-3461. Prema jednoj varijanti, jedinjenja formule (III) mogu se dobiti dejstvom 2-bromopropionil bromida na supstituisan benzen formule:
gdeR], R2i R3su kao stoje definisano za jedinjenje formule (I), Friedel-Crafts-ovom reakcijom.
Ketoni koji su pomenuti ovde napred su obično proizvodi koji su poznati ili su komercijalno dostupni. Ova jedinjenja mogu da budu dobijena Friedl-Crafts-ovom reakcijom, u prisustvu Lewis-ove kiseline prema postupcima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku.
Derivati tiouree formule (IV) se dobivaju polazeCi od zaštićenih derivata tiouree formule
(V)
gde Prot pretstavlja zaštitnu grupu, na primer benzoil ili pivaloil, R6, i R7su takvi kao što je prethodno definisano za jedinjenje formule (I), recimo pomoću baznog tretmana, uz koriscenje poželjno amonijaka, natrijum hidroksida ili hidrazina, na temperaturi koja ide od sobne temperature do temperature refluk-sa reakcione smese, recimo pomoću kiselog
tretmana uz koriscenje poželjno hlorovodonicne kiseline.
Jedinjenja formule (V) se dobivaju uz reagovanje prema postupcima koji su poznati,
izotiocijanata, na primer benzoil izotiocijanata ili pivaloil izotiocijanata sa odgovarajućim aminima formule (VI):
gde R.6, i R7 su takvi kao sto je definisano za jedinjenje formule (I).
Dobijanje aminotiazola koji .su optički aktivni, tj u obliku čistih, enantiomera, se vrši polazeći od primarnih amina optički aktivnih prema Semi 2 koja sledi pomoću postupka koji je idelltičan sa onim koji je prethodno opisan.
Jedinjenja formule (I), ovde napred obuhvataju podjednako ona u kojima jedan ili više atoma vodonika ili ugljenika je zamenjeno sa svojim radioaktivnim izotopom, na primer tricijum ili ugljenik-14. Takva markirana jedinjenja se koriste u istraživačkim radovima i ispitivanju metabolizma ili farmakokinetike ili dalje u biohemijskim istraživanjima takvim kao što je u ligandima receptora.
Jedinjenja predmetnog pronalaska čine objekat biohemisjkih i farmakokinetičkih proučavanja. Ova jedinjenja poseduju farmakološka svojstva koja su veoma interesantna.
Jedinjenja pronalaska istiskuju, pri koncentracijama manjim od 10 U.M, vezivanje CRF ili sličnih jodiranih peptida (urotensin, sauvagin), an primer<123>I tirozin CRF, na receptore koji su prisutni na membranama mozga ili na ćelije u kulturi prema postupku koji je opisan od strane E.B.De Souza( J. NevroscL,1987, 7, 1, 88-100).
Antagonistička aktivnost jedinjenja prema pronalasku je pokazana pomoću njihovog kapaciteta da inhibiraju izvesne aktivnosti koje su vezane za CRF. Tačnije, jedinjenja formule (I) su sposobna da inhibiraju adrenokortikortropinsku sekreeciju (ACTH) koja je izazvana sa CRF. Proučavanje skrecije ACTH-a koje je vršeno pomoću CRF je izvedenoin vivokod budnih pacova, prema postupku koji su adaptirali CRivier et al,Endocrinology,1982, 110(1), 272-278.
CRF je neuropeptid koji kontroliše aktivnost niza hipotalamo-hipoifso-nadbubrežno. Ovaj faktor je odgovoran za endokrine odgovore i karkaterističn- je o vezan za stres.
Zaista, pokazano je da CRF može da moduliše ponašanje kao takođe i izvesne funkcije autonomnog nervnog sistema (G.F. Koob, F.E. Bloom,Fed. Proc,1985, 44, 259; M.R. Brown, L.A. Fisher,Fed. Proc,1985, 44, 243). Sasvim određeno, CRF izaziva lučenje kortikotropina (ACTH), P-endorfina i drugih peptidnih derivata pro-opiomelanokortina (A. Tazi et al.,Regul. Peptides,1987, 18, 37; M.R. Brovvn et al,Regul. Peptides,1986, 16, 321; CL. Williams et al.,Am. J. Physiol., 1987,G 582, 253).
Jedinjenja pronalaska mogu dakle da budu korišćena u regulisanju lučenja ovih endogenih supstanci. Ova jedinjenja sasvim određeno nalaze svoju primenu takvu kao što su aktivni principi medikamenata za smanjenje odgovora na stres (ponašanje, emocionalna stanja, problemi gastro-intestinalni i kardiovaskularni, poremećaji imunog sistema) i sasvim opšte u patologijama koje obuhvataju CRF, na primer psihijatrijski poremećaji, anskietija, depresija, aneksija nervoza, epilepsija, seksualna aktivnost i plodnost, Alzheimer-ovo obolenje ili drugo.
Jedinjenja pronalaska su veoma stabilna i tako dakle sasvim određeno su odgovarajuća da pretstavljaju aktivni princip medikamenata.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže kao aktivni princip, jedinjenje formule (I) ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih i odgovarajućih ekscipijenata.
U svakoj doznoj jedinici aktivni princip formule (I) je prisutan u količinama koje su podešene prema predviđenim dnevnim dozama. Svaka dozna jedinica se uobičajeno podešava prema doziranju i tipu predviđene primene, na prirner, oblici tablete, gelule i slično, sašete, ampule, sirupi i slično, kapi, transdermalne ili transmuskularne obloge tako da svaka dozna jedinica sadrži od 0,5 do 800 mg aktivnog principa, poželjno od 0,5 do 200 mg.
Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da budu korišćena zajedno sa drugim aktivnim principom korišćenim za terapeutske svrhe, takvim kao što su, na primer, anksiolitici, antidepresanti ili anoreksigeni.
Jedinjenja formule (I) mogu da budu toksična; njihova toksičnost je kompatibilna sa njihovom primenom kao medikamenta za tretiranje problema i obolenja koja su data ovde napred.
Jedinjenja formule (I) mogu da budu formulisana u farmaceutske preparate za primenu kod sisara obuhvatajući čoveka, za tretiranje navedenih obolenja.
Farmaceutski preparati tako dobij eni su prisutni podesno u različitim oblicima, takvim kao što su,na primer, injektibilni rastvori ili napitci, dražeje, tablete ili gelule. Framaceutski preparati koji sadrže kao aktivni princip bar jedno jedinjenje formule (I) ili jednu od njegovih soli, su uglavnom primenljivi za tretiranje ili za purativne ili kurativne svrhe, obolenja koja su povezana sa stresom i sasvim opšte u tretiranju svih patologija koje obuhvataju CRF, takvih kao što su, na primer: Cushing-ovo obolenje, neuropsihijatrisjki poremećaji takvi kao što su depresija, anksietija, panika, obsesivni kompulsivni poremećaji, problemi raspoleženja, post-traumatski stres, problemi ponašanja, agresivnost, anoreksija. Bulemija, hiperglikemija, rano krvarenje, rizične trudnoće, usporen rast, problemi sna, epilepsija i depresije svih tipova; Alzheimer-ovo obolenje, Parkinson-ovo obolenje, Huntington-ovo obolenje; amiotrofna lateralna skleroza; vaskularni, kardijalni i cerebralni problemi; problemi seksualne aktivnosti i plodnosti; imunodepresija, imunosupresija, inflamatorni procesi, višestruke infekcije, rumatoidni artrit, osteo-artrit, uvitis, psorijaza, takva kao dijabetis; kanceri; problemi gastro-intestinalnih funkcija i inflamacije koje iz ovih proističu (iritabilno i inflamatorno debelo crevo, dijareje); problemi percepcije, tuga, fibromialgije vezane ili ne sa problemima sna, umor, migrena; simptomi koji su vezani sa zavisnošću (alkoholna) i odvikavanje od droga.
Posologija može široko da bude varirana u funkciji doba, mase i stanja zdravlja pacijenta, prirode i ozbiljnosti obolenja, tako kao i od načina primene. Ova posologija podrazumeva primenu na dan jedne ili više doza od približno 0,5 mg do 800 mg, poželjno približno od 0,5 do 200 mg.
U farmaceutskim preparatima predmetnog pronalaska za primenu oralnu, podjezičnu, pod-kožnu, intramuskularnu, intravensku, transdermalnu, transmukozalnu, lokalnu ili rektalnu, aktivni princip može da bude primenjen u jediničnim oblicima za primenu, u smeši sa klasičnim farmaceutskim nosačima, kod životinja i dalje kod čoveka. Jedinični oblici odgovarajuće primene obuhvataju oblike za oralnu primenu tablete, gelule, prahove, granule i oralne rastvore ili suspenzije, oblike za podkožnu i bukalnu primenu, oblike za podkožnu primenu, intramuskularnu, intravensku, intranazalnu ili intraokularnu i oblike za rektalnu primenu.
Kada se priprema čvrsti preparat u obliku tablete, mesa se aktivni princip sa farmaceutskim nosačem takvim kao što je želatin, amidon, laktoza, magnezijum stearat, talk, guma arabika ili njihovi analozi. Tablete mogu da budu obložene sa saharozom ili sa drugim podesnim materijama ili još mogu da budu tretirane tako da se postigne produženo ili usporeno oslobađanje aktivnog principa ili oslobađanje unapred određenih količina aktivnog principa.
Pri dobijanju preparata u gelulama, aktivni princip se izmeša sa razblaživačem i dobijena smeša se naspe u gelule mekane ili tvrde.
Jedan preparat u obliku sirupa ili eliksir može da sadrži aktivni princip zajedno sa zaslađivačem, poželjno nekaloričnim, metilparabenom i propilaprabenom kao antispetikom, kao i sa nekim od agenasa koji daju ukus i sa odgovarajućim bojilom.
Disperzibilni u vodi prahovi i granule mogu da sadrže aktivni princip u smeši sa agensima dispergovanja ili agensima za kvašljivost, ili sa agensima za građenje suspenzije, kao stoje polivinilpirolidon, takođe sa zaslađivačem ili korektorima ukusa.
Za rektalnu primenu, pribegava se supozitorijama koje se dobivaju sa tečnim vezivima na rektalnoj temperaturi, na primer kakao buter ili polietilenglikoli.
Za primenu parenteralnu, intranazalnu ili intraokularnu, koriste se vodene suspenzije, izotonični slani rastvori ili sterilni rastvori i injektibilni rastvori koji sadrže agense za dispergovanje i/ili agense za kvašljivost koji su farmaceutski kompatibilni, na primer, propilenglikol ili butilenglikol.
Za transmukozalnu primenu, aktivni princip može da bude formulisan u prisustvu jednog promotora takvog kao što je so žučne kiseline, hidrofilni polimer takav kao što je,na primer, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietil-celuloza, etilceluloza, karboksimetilceluloza, dekstran, polivinilpirolidon, pektini, amidoni, želatin, kazein, akrilne kiseline, akrilni estri i njihovi kopolimeri ili vinil kopolimeri, vinilni alkoholi, alkoksipolimeri, polimeri polietilen oksida, polietri ili njihova smeša.
Aktivni princip može da bude formulisan takođe u obliku mikrokapsula, eventualno sa jednim ili više nosača ili aditiva.
Aktivni princip može da bude takođe formulisan u obliku kompleksa sa ciklodekstrinom, na primer, a-, |3-, y-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-P-ciklodekstrin ili metil-fi-ciklodekstrin.
PRIMERI koji slede ilustruju pronalazak bez ikakvog ograničavanja.
U DOBIJANJTMA su opisani postuci sinteze različitih intermedijera koji obezbeđuju dobijanje jedinjenja pronalaska. Ovi intermedijeri se dobivaju prema postupcima koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike.
Tačke topljenja su bile merene prema tehnici Micro-kofler i izražavane su Celzijusovim stepenima.
Spektri nuklearne magnetne rezonance ('HNMR) su snimani u CDCI3sa izuzetkom kada je drugačije napomenuto, na 200 MHz ili na 300 MHz. Hemijski pomeraji su izražavani u p.p.m. a konstante kuplovanja u Hercima.
Enatiomerni u višku (ve) su procenjivani polazeći od hromatograma koji su dobijeni pomoću HPLC hromatografije na hiralnoj fazi, recimo pomoću hromatografije sa superkritičnim hiralnim fluidom (SFC).
Moguće rotacije optički akltivnih proizvoda su bile okarakterisane pomoću svojih [a]<To>o(koncentracije c analiziranih rastvora su izražavane u gramima na 100 ml).
Skraćenice koje su korišćene ovde kasnije su kao što sledi:
s=singulet; m=multiplet; d=dublet; t=triplet; q=kvadruplet.
Jedinjenja pronalaska poseduju centezimalnu analizu potvrđenu u teoriji.
Jedinjenja pronalaska opisana u Tabelama 3 i 5 imaju takođe spektre NMR koji potvrđuju njihovu strukturu.
Dobijanje a-bromoketona formule (III)
2-Bromo-l-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfeniI)propan-l-on, Jedinjenje ULI
Rastvor 46 g (280 mmola) 4-hloro-2-metoksi-toluena u 150 ml dihlorometana se meša na 0°C i doda se 29,4 g (280 mmola) 2-bromopropionil bromida. Smeša se dopuni u procijama sa 39,2 g (294 mmola) aluminijum trihlorida. Meša se i ostavi se da se temperature podigne do sobne temperature. Posle mešanja tokom četiri časa, reakciona smeša se lagano sipa na led. Ova smeša se uz mešanje dopuni sa 50 ml IN hlorovodonične kiseline i jednim litrom vode, zatim se ekstrahuje sa 1,2 litrafer-butil-metil-etra. Organska faza se ispere sa vodom, sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, sa vodom, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu, posle čega se upari do suva. Sirovi ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na silicijum dioksidnom gelu (rastvarač je smeša cikloheksan-etil acetat 50/1). Tako se dobija 67 g jedinjenja III-1. Prinos=82%.
'HNMR: 7.44 (s, Ar, IH); 6.86 (s, Ar, IH); 5.41 (q, J=5,35 Hz, CH, IH); 3.90 (s, OCH3, 3H); 2.23 (s, CH3, 3H); 1.91 (d, J=5.35 Hz, CH3, 3H).
Na isti način sintetisana su sledeća jedinjenja: 2-Bromo-l-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-l-on, JedinjenjeIII.2
2-Bromo-l-(2,4-dihloro-5-metiIfenil)propan-l-on, Jedinjenje IIL3
2-Bromo-l-(2,4-dimetoksi-5-metiIfenil)propan-l-on, Jedinjenje III.4
2-Bromo-l-(4-metoksi-2,5-dimetiIfeniI)propan-l-on, Jedinjenje IJJ..5
Dobivanje racemskih amina formule (VI)
Prvi postupak
a) 2-amino-2-(4-fluorofenil)etanoI, Jedinjenje1.1
60 ml (60 mmola) jednog IM rastvora aluminijum-litijum hidrida u tetrahidrofuranu se
meša na refluksu i zatim se doda u porcijama 5 g (29 mmola) 4-fluoro-DL-a-fenilglicina (FLUKA). Posle mešanja na refluksu tokom šest časova, reakciona smeša se meša na 0°C posle čega se lagano doda 2,5 ml vode, 2,5 ml 15% vodenog rastvora natrijum hidroksida a zatim i 7,5 ml vode. Dobijena suspenzija se profiltrira nacelite.Filtrat se koncentruje i uzme se sa 300 ml dihlorometana. Rastvor se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu posle čega se upari do suva. Tako se dobiva 3,3 g žutog uljanog proizvoda. Prinos = 73%.
MS (MH* =156)
*H NMR: 7.23-7.33 (m, Ar, 2H); 6.95-7-07 (m, Ar, 2H); 4.08 (m, CH, IH); 3.45-3.86 (m, CH20, 2H); 2.03 (s, NH2i OH 3H).
b) l-(4-fluorofenil)-2metoksietilamin, JedinjenjeVI. 1
0,94 g (23 mmola) kalijum hidrida, koji je dobijen pomoću ispiranja u pentanu 2,2 g
uljane suspenzije, se suspenduje u 18 ml tetrahidrofurana i meša se na 10°C. Tada se lagano doda rastvor 3,3 g (21 mmola) jedinjenja 1.1 u 43 ml tetrahidrofurana. Posle mešanja tokom šesnaest časova na sobnoj temperaturi doda se rastvor 1,3 ml (20,8 mmola) jodometana u 25 ml tetrahidrofurana tokom jednog časa i trideset minuta. Reakciona smeša se meša tokom tri časa na sobnoj temperaturi posle čega se sipa na 300 ml zaleđene slane vode. Smeša se ekstrahuje sa 500 mlfer-butilmetiloksida. Organska faza se ispere sa vodom, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu posle čega se upari do suva. Tako se dobiva 3,2 g žutog uljanog proizvoda. Prinos = 88%.
<l>H NMR: 7.24-7.38 (m, Ar, 2H); 6.93-7-05 (m, Ar, 2H); 4.16 (m, CH, IH); 3.45 (dd, CH2, 2H); 3.36 (s, OCH3, 3H); 3.29 (d, CH2, IH); 1.70 (s, NH22H).
Na isti način dobiva se 2-metoksi-l-feniletiIaniin, Jedinjenje VI.2
Drugi postupak
a) Sinteza supstituisanih fenilketona, Jedinjenja 3
Operativni postupak A:
l-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metoksietan-l-on, Jedinjenje 3.1
Za dobijanje magnezijumovog jedinjenja, ostavi se 14 g (583 mmola, 1 ekv.) strugotina magnezijuma da se meša u prisustvu staklene drobilice i pod argonom tokom jedne noći. Prelije se sa 400 ml dietil etra, zatim se doda na vrhu špatule joda. Tada se lagano doda 110 g (582 mmola) 4-bromo-2-fluoroioluena u obliku rastvora u 700 ml dietil etra tako da se održava blag refluks posle čega se zagreva reakciona smeša na refluksu tokom tri časa. Doda se 39 ml metoksiacetonitrila (610 mmola, 1,1 ekv.) i ostavi se da reaguje tokom dva časa. Kada se reagovanje završi, reakciona smeša se sipa na 1,5 kg leda, zatim se uz mešanje doda 300 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Ekstrahuje se u dietil etru, osuši se na natrijum sulfatu i upari se. Tako se dobij a 77 g jedinjenja 3.1 koje se koristi direktno u drugom stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Na isti način se dobivaju jedinjenja koja slede: l-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-metoksietan-l-on, Jedinjenje 3.2
1- (4-hlorofenil)-2-metoksietan-l-on, Jedinjenje 3.3
3-ciklopropil-l-(4-lfuorofenil)-propan -1-on, Jedinjenje 3.4
Operativni postupak B:
2- metoksi-l-(4-metoksimetilfeniI)etan -1-on, Jedinjenje 3.5
Rastvor 62 g (308 mmola) l-bromo-4-metoksimetilfenila u 600 ml tetrahidrofurana se meša na -70°C i lagano se doda 200 ml (320 mmola) 1,6M rastvora litijum butila. Reakciona smeša se meša tokom trideset minuta na istoj temperaturi a zatim se lagano doda rastvor 50 g (380 mmola) 2,N-dimetoksi-N-metil-acetamida. Reakciona smeša se ostavi da brzo dostigne sobnu temperaturu. Posle četiri časa mešanja ponovo se ohladi sada na 0°C i lagano se doda vodeni zasićen rastvor amonijum hlorida. Smeša se ekstrahuje u etil acetatu i organska faza se ispere u vodi a zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu posle čega se upari do suva. Dobiveni ostatak se prečišćava pomoću hroimatografije na silicijum dioksidnom gelu (rastvarač je smeša cikloheksan-etil acetat 9/1, zatim 3/1). Tako se dobiva 32 g ketona. Prinos = 53%.
<*>H NMR: 7.89 (d, J=8.1 Hz, Ar, 2H); 7.40 (d, J=8.1 Hz, Ar, 2H); 4.66 (s, OCH2, 2H); 4.48 (s, OCH2, 2H); 3.47 (s, CH3, 3H); 3.38 (s, CH3, 3H).
b) Sinteza oksima, Jedinjenja 4
l-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metoksietan -1-on oksim, Jedinjenje 4.1
Operativni postupak A:
Izmeša se 33 g hidrohlorida hidroksilamina (475 mmola, 1,6 ekv.) sa 30 ml vode i 100 ml etanola. Na 0°C se doda 54 g (296 mmola) jedinjenja 3.1 koje je razblaženo u 30 ml etanola. Kada se završi ovo dodavanje, doda se 60 g pastila natrijum hidroksida (1,5 mol, 5 ekv.) koje su prethodno isitnjene uz održavanje temperature na ispod 30°C. Reakciona smeša se ostavi tokom jedne noći na sobnoj temperaturi posle čega se dovede na temperaturu od 0°C radi neutralisanjua reakcione smeše sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (pH<7). Posle ovoga se ekstrahuje u etil acetatu, organska faza se ispere u vodi sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum, hlorida. Organska faza se osuši na anhidrovanom natrijum sulfatu i upari se. Tako dobiveno ulje se hromatografiše na silicijum dioksidnom gelu sa eluantom koji je smeša etil acetat i cikloheksana 1/9 (v/v). Tako se dobiva 26 g izomera (Z) i 9 g izomera (E), pri prinosu =45% za (Z) i 16% za (E).
Operativni postupak B:
Izmeša se 47 g hidrohlorida hidroksilamina (676 mmola, 1,6 ekv.) sa 275 ml piridina. Na 0°C se doda 77 g (423 mmola) jedinjenja 3.1. Reakciona smeša se ostavi tokom pet časova na sobnoj temperaturi. Kada se završi reagovanje, piridin se ispari posle čega se vrši ekstrahovanje u dihlorometanu. Organska faza se ispere sa vodom a zatim sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza se osuši na natrijum sulfatu, upari se i tako dobijeno ulje se hromatografiše na silicijum dioksidnom gelu sa eluantom koji je smeša etil acetat i cikloheksana 1/9 (v/v). Tako se dobiva 42,5 g izomera (Z) i 14 g izomera (E), pri prinosu =51% za (Z) i 17% za (E).
<!>H NMR za izomer Z: 11.59 (N-OH, s, IH), 7.20-7.40 (Ar, m, 3H); 4.51 (-0-CH2-, s, 2H); 3.18 (OCH3, s, 3H); 2.20 (CH3,-Ph, s, 3H).
<*>H NMR za izomer E: 11.30 (N-OH, s, IH); 7.20-7.50 (Ar, m, 3H); 4.21 (-0-CH2-, s, 2H); 3.17 (OCH3, s, 3H); 2.22 (CH3,-Ph, s, 3H).
Na isti način se dobivaju proizvodi koji slede prema jednom od ova dva operativna postupka: l-(4-hloro-3-fluorofenil)~2-metoksietan -1-on oksim, Jedinjenje 4.2
l-(4-hlorofenil)-2-metoksietan -1-on oksim, Jedinjenje 4.3
1-fenilbutan -1-on oksim, Jedinjenje 4.4
l-(4-metoksimetilfeniI)-2-metoksietan -1-on oksim, Jedinjenje 4.5
l-(4-metoksimetilfenil)-butan -1-on oksim, Jedinjenje 4.6
diciklobutilketon oksim, Jedinjenje 4.7
l-fenil-pentan-l-on oksim, Jedinjenje 4.8
c) Sinteza amina, Jedinjenja VI
l-(3-fluoro-4-metilfeniI)-2-metoksietilamin, Jedinjenje VI.3
U 10 ml IM rastvora aluminijum-litijum hidrida u tetrahidrofuranu (10 mmola, 8 ekv.) doda se lagano na 0°C, rastvor 1 g jedinjenja 4.1 (5 mmola) koje je rastvoreno u 15 ml tetrahidrofurana. Ostavi se da dostigne sobnu temperaturu posle čega se reakciona smeša ostavi da reaguje tokom dva časa a tada se zagreva na refluksu tokom jednog časa. Reakciona smeša se ponovo ohladi na 0°C radi dodavanja 10 ml vode. Organska faza se ekstrahuje u dietil etru. Sjedinjene organske faze se ekstrahuju sa rastvorom 2N hlorovodonične kiseline. Dobijena kisela vodena faza se meša na 0°C i tada se doda 35% rastvor natrijum hidroksida. Dobiveni alkalni rastvor se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organska faza se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida posle čega se osuši na anhidrovanom natrijum sulfatu i upari se do suva. Posle filtriranja na silicijum dioksidu uz eluiranje sa smešom dihlorometan/metanol 95/5 (v/v) dobija se 0,6 g jedinjenja VI.3. Prinos=:65%,
fH NMR: 6.90-7.20 (m, Ar, 3H); 4.14 (-CH-N, dd, J=4 i 8,5, IH); 3.47 (CH2-0, dd, J=4 i 9, IH); 3.37 (OCH3)s, 3H); 3.32 (-CH2-0, dd, IH, J=8,5 i 9); 2.24 (CH3"Ph, d, J=1.8,3H); 1.68 (NH2-, s, 2H).
Na isti način se dobivaju jedinjenja koja slede:
l-(4-hloro-3-fluorofenH)-2-metoksietilamin, Jedinjenje VL4
diciklobutilmetilamin, Jedinjenje VI.5
Treći postupak
a) Sinteza O-alkil-oksima, Jedinjenja 6
Operativni postupak A:
l-fenilbutan-l-on O-metiloksim, Jedinjenje 6.1
U 66g (0,40 mola) l-fenilbutan-l-on oksima (jedinjenje 4.4) u smeši 400 ml dimetilformamida i tetrahidrofurana (1:1) doda se u malim porcijama 18 g (0,45 mola) 55% natrijum hidrida u ulju na 0°C tokom jednog časa. Posle dodavanja 31 ml (0,5 mola) metil jodida, reakciona smeša se brzo veoma zgusti. Posle dodavanja 50 ml etanola, zatim vode, reakciona smeša se ekstrahuje četiri puta sa po 250 ml etil acetata. Organske faze se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuše se na anhidrovanom natrijum sulfatu, zatim se upare pod vakuumom. Tako se dobija 75 g svetio žutog ulja kao smeša geometrijskih izomera ((Z) 7% i (E) 93%). Prinos=94% (Z+E). Ovi izomeri mogu da budu razdvojeni pomoću hromatografije na silicijum dioksidu uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat.
<!>H NMR: 7.56-7.93 (m, Ar, 2H); 7.24-7.40 (m, Ar, 3H); 3.95(s, OCH3, (E)); 3.82 (s, OCH3, (Z)); 2.71 (m, CH2, (E)); 2.50 (m, CH2, (Z)); 1.41-1.64 (m, CH2, 2H); 0,84-1,03 (m, CH3, 3H).
Na isti način dobivaju se alkilovani oskimi koji slede:
1-fenilpentan-l-on O-metiloksim, Jedinjenje 6.2
1- (4-h!orofenil)-2-metoksietan-l-on O-benziloksim, Jedinjenje 6.3 2- metoksi-l-(4-metoksimetilfenil)etan-l-on O-metiloksim, Jedinjenje 6.4 l-(4-metoksimeti!fenil)butan-l-on O-metiloksim, Jedinjenje 6.5
Oparativni postupak B:
Ciklobutil-(4-fluorofeniI)keton- O-benziloksim, Jedinjenje 6.6
Rastvor 15 g (84 mmola) ciklobutil-(4-fluorofenil)ketona u 80 ml etanola se meša na sobnoj temperaturi i doda se 20,2 g (126 mmola) hidrohlorida O-benzilhidroksilamina. Smeša se zatim dopuni u porcijama sa 8,4 g (210 mmola) natrijum hidroksida i meša se tokom četiri časa na sobnoj temperaturi. Smeša se dopuni sa vodom i ekstrahuje se sa etil acetatom. Organska faza se ispira sa vodom do neutralizacije a zatim sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu a zatim se upari do suva. Tako se dobiva 28,4 g smeše izomera (E58%, Z42%).
lR NMR (DMSO D6): 7.15-7.48 (m, Ar, 9H); 5.07 (s, OCH2, (E)); 5.01 (s, OCH2, (Z)); 3.68-3.82 (m, CH ciklobutil, (E)); 3.36-3.52 (m, CH ciklobutil, (Z)); 1.58-2.30 (m, CH2ciklobutil, 6H).
Isti postupak je korišćen za dobivanje jedinjenja koja slede:
3-ciklopropiI-l- (4-fluorofenil)propan-l-on O-benziloksim, Jedinjenje 6.7
b) Sinteza amina, Jedinjenja VI
1-fenilbutilamin, Jedinjenje VI.6
U 85 ml IM rastvora aluminijum litijum hidrida u tetrahidrofuranu, se doda uz mešanje kap po kap rastvor 14,2 g (0,085 mola) l-fenilbutan-l-on O-metiloksima (jedinjenje 6.1) u 85 ml tetrahidrofurana. Posle završetka dodavanja, reakciona smeša se zagreva tokom jednog časa i trideset minuta na refluksu. Posle jedne noći na sobnoj temperaturi uzastopno se dodaju 3,5 ml vode, zatim 3,5 ml 15% natrijum hidroksida i konačno 10,5 ml vode. Talog se profiltrira i ispere se sa dietil etrom. Tetrahidrofuran/dietil etarski filtrat se ispere u vodi, zatim se ekstrahuje tri puta sa IN rastvorom hlorovodonične kiseline. Kisele vodene faze se sjedine i zatim se zaalkale na 0°C sa 35% natrijum hidroksidom. Posle ekstrakcije sa dihlorometanom, ispiranja u vodi, sušenja na anhidrovanom natrijum sulfatu i zatim uparavanja do suva, dobija se 9,3 g ulja, Prinos=73%.
'HNMR: 7.11-7.36 (m, Ar, 5H); 3.81-3.95 (m, CH, IH); 1.73(s, NH2, 2H), 1.60-1.70 (m, CH2, 2H); 1.15-1.36 (m, CH2, 2H); 0.95-0.98 (m, CH3, 3H).
Isti postupak je korišćen za dobivanje amina koja slede:
1-fenilpentilamin, Jedinjenje VI.7
1- (4-hlorofenil)-2-metoksietilamin, Jedinjenje VI.8
2- metoksi-l-(4-metoksimetiIfeniI)etiIamin, Jedinjenje VI.9
l-(4-metoksimetilfenil)butilamin, Jedinjenje VI. 10
ciklobutil-(4-hlorofenil)-metilamin, Jedinjenje VI. 11
3- ciklopropil-l-(4-fluorofeniI)propilamin, Jedinjenje VI.12
Četvrti postupak:
l-(4-fluorofenil)pentilamin, Jedinjenje VI.13
Rastvor 1,21 g (10 mmola) 4-fluorobenzonitrila u 10 ml tetrahidrofurana se meša na 0°C i doda se kap po kap 10 ml (10 mmola) IM rastvora boran-tetrahidrofurana. Reakciona smeša se meša tokom jednog časa i trideset minuta na sobnoj temperaturi posle čega se lagano prenese u 18,8 ml 1,6 M rastvor butil litijuma u heksanu koji je prethodno ohlađen i mešan na -78°C. Reakciona smeša se meša tokom dva časa na -78°C posle čega se hidrolizuje na ovoj temperaturi pomoću 10 ml 2N hlorovodonične kiseline. Organska faza se ekstrahuje sa 2N hlorovodoničnom kiselinom i dobivena kisela vodena faza se neutrališe na 0°C pomoću laganog dodavanja 35% natrijum hidroksida posle čega se ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se ispere u vodi a zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu i upari se do suva. Tako se dobija 0,95 g uljastog amina. Prinos=53%.
<l>UNMR: 7.21-7.31 (m, Ar, 2H); 6.93-7.05 (m, Ar, 2H); 4.13 (t, CH, IH); 1.59-1.75 (m, CH2, 2H); 1.49(s, NH2, 2H); 1.24-1.33 (m, CH2-CH2, 4H); 0.85 (t, CH3, 3H).
Na isti način dobija se jedinjenje:
l-(3-fluoro-4-metiIfenil)pentilamin, Jedinjenje VI. 14
Peti postupak:
l-(4-fluorofenil)butilamin, Jedinjenje VI. 15
U suspenziju 2,4 g (100 mmola) magnezijuma u 30 ml dietil etra se doda kristal joda a zatim i 17,4 g (100 mmola) 4-bromofluorobenzena koji je razblažen u 70 ml dietil etra tako da se nagradi jedan blagi refluks. Reakciona smeša se zagreva na refluksu tokom jednog časa a zatim se ohladi na sobnu temperaturu i dopuni se sa 5,75 g (85 mmola) butilnitrila koji je razblažen u 30 ml dietil etra. Reakciona smeša se zagreva na refluksu tokom dva časa zatim se ohladi i filtrira se na staklenoj vuni. Filtrat se meša na sobnoj temperaturi i lagano se doda 100 ml (100 mmola) IM rastvora aluminijum litijum hidrida u tetrahidrofuranu. Reakciona smeša se meša na refluksu tokom osamnaest časova posle čega se ohladi na 0°C i dopuni uzastopno sa 3,8 ml vode, 3,8 ml 15% natrijum hidroksida i zatim 11,4 ml vode. Smeša se profiltrira nacelitei filtrat se upari do suva, Dobijeni ostatak se filtrira na silicijum dioksidu uz eluiranje sa smešom dihlorometan/metanol 98/2 (v/v). Tako se dobiva 6,3 g uljastog proizvoda. Prinos=37%.
<*>H NMR: 7.22-7.36 (m, Ar, 2H); 6.92-7.05 (m, Ar, 2H); 3.87 (t, CH, IH); 1.45-1.65 (m, CH2, 2H); 1.12-1.40 (m, CH2, 2H); 0.88 (t, CH3, 3H).
Dobijanje racemskih tiourea, Jedinjenja IV
N-[l-(4-fluorofenil)-2-metoksietil]tiourea, Jedinjenje IV.l
U rastvor 4,5 g (58 mmola) amonijum izotiocijanata u 115 ml acetona koji je mešan na 0°C se doda 6,5 mi (56,6 mmola) benzoil hlorida. Posle trideset minuta lagano se doda 8,6 g (56 mmola) jedinjenja VI. 1 u obliku rastvora u 100 ml acetona. Reakciona smeša se meša tokom dva časa na sobnoj temperaturi posle čega se koncentruje pod sniženim pritiskom. Suspenzija se uzme sa 200 ml /er-butilmetiloksida i 200 ml vode. Organska faza se ispere u vodi, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu i zatim se upari do suva. Ostatak posle uparavanja se rastvori u 180 ml etanola i dobiveni rastvor se dopuni sa 5,85 ml (116 mmola) monohidratnog hidrazina. Posle mešanja tokom šesnaest časova na sobnoj temperaturi, reakcija se ne završava, pa se ponovo doda 1,7 ml hidrazina. Posle mešanja tokom dvadeset i četiri časa na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se upari. Ostatak posle uparavanja se rastvori sa 500 ml etil acetata i organska faza se ispere u vodi, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu i upari se do suva. Ostatak od isparavanja se hromatografiše na koloni silicijum dioksida uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 1/1 (v/v).Tako se dobiva 8,5 g (40 mmola) čvrstog belog proizvoda. Prinos=69%, Tt=154°C.
<l>H NMR (DMSO D6): 8.10 (d, NH, IH); 7.28-7.32 (m, Ar, 2H); 7.08-7.17 (m, Ar i NH2, 4H); 5.45 (m, CH, IH); 3.54-3.62 (m, CH-CH2, 2H); 3.24(s, OCH3, 3H).
Na isti način se dobivaju tiourere koje su date u Tabeli 1 koja sledi:
Dobivanjetioazola NH; Jedinjenja II
[4-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)^ amin, Jedinjenje II. 1
U 1,4 g (5,54 mmola) l-(4-metoksimetilfenil)butil tiouree (Jedinjenje IV.7) u 60 ml etanola doda se 1,92 g (6 mmola) 2-bromo-l-(2-hloro~4-metoksi-5-metilfenil)propan-l-ona (jedinjenje III. 1) i 1,5 ml trietilamina. Reakciona smeša se meša na 85°C tokom tri časa i zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se uzme sa 100 ml dihlorometana i 50 ml vode. Organska faza se ispere u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu i zatim se upari do suva pod vakuumom. Sirovi ekstrakt se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 9/1 (v/v). Tako se dobiva 2,35 g aminotiazola. Prinos=96%.
MS(MH>445
'H NMR: 7.26-7.36(m,Ar, 2H); 7.10 (s, Ar, IH); 6.83(s, Ar, IH); 5.44-5.47 (m, NH, IH); 4.43 (s, OCH2, 2H); 4.17-4.33 (m, CH, IH); 3.81 (s, OCH3, 3H); 3.39(s, OCH3, 3H); 2.14(s, CH3'3H); 2.05 (s, CH3, 3H); 1.63-1.88 (m, CH2, 2H); 1.23-1.48 (m, CH2, 2H); 0.90 (t, CH3, 3H).
Na isti način se dobivaju proizvodi koji su dati u Tabeli 2 koja sledi:
Dobivanjetiazola N supstituisanih,Jedinjenja I
PRIMER 1
[4-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[l-(4-fluorofenil)-2-
metoksietil)prop-2-inil]-amin,Jedinjenje1.1
U 500 mg (1,2 mmola) jedinjenja II.2 u 6 ml anhidrovanog dimetilformamida se uz mešanje doda na 0°C, 50 mg 60% suspenzije natrijum hidrida u ulju. Reakciona smeša se meša tokom dvadeset minuta na 0°C posle čega se doda 0,22 ml (2 mmola) rastvora 80% propargil bromida u toluenu. Reakciona smeša se meša tokom jednog časa na 10°C posle čega se doda 0,5 ml etanola a zatim i 10 ml vode. Smeša se ekstrahuje dva puta sa po 50 ml etil acetata. Organska faza se ispere u vodi a zatim u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu i zatim se upari do suva. Sirovi ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 9/1 (v/v). Tako se dobiva 400 mg čistog očekivanog proizvoda. Prinos=73%, kao hidrohlorid poluhidrat; Tt=94°C.
Na isti način se dobivaju proizvodi koji su dati u Tabeli 3 koja sledi:
Dobijanje amina u obliku jednog enantiomera, Jedinjenje VI'
Prvi postupak
a) (R)-2-amino-2-( 4-fluorofenil)etallol, J edinjenje 1.1'
240 ml (240 mmola) IM rastvora aluminijum litijum hidrida u tetrahidrofuranu se mesa
na refluksu posle čega se u procijama doda 20 g (118 mmola) (R)-(4-fluorofenil)glicina.
Posle mešanja na refluksu tokom sest časova i trideset minuta, reakciona smesa se mesa na OoC posle čega se lagano doda 9,5 ml vode, 9,5 ml 15% rastvora natrijum hidroksida i zatim 28,5 ml vode. Dobivena suspenzija se filtrira nacellte.Filtrat se koncentruje i uzme se u jedan litar dihlordmetana. Rastvor se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu posle čega se upari do suva. Kristalizacija u izopropiletru obezbeduje dobivanje 13,22 g (85,2 mmola) kristalnog proizvoda, Prinos=72%,Tt=95°C;MS (MH+): 156.
'H NMR (DMSO D6): 7.30-7-41 (m, Ar, AH); 7.01-7.13 (m, Ar, 2H); 4.73 (s, OH, IH); 3.84 (m, CH, IH); 3.35-3.45 (m, CH20, 2H); 1.82 (s, NH2, 2H).
b) (R)-l-(4-lfuorofeniI)-2-metoksietilamin, Jedinjenje VI. 1'
3,64 g (91 mmola) kalijum hidrida, koji je dobiven pomoću ispiranja u pentanu 8,1 g
uljane suspenzije, se suspenduje 70 ml tetrahidrofurana i meša se na 10°C. Lagano se doda rastvor 13,22 (85 mmola) jedinjenja 1.1' u 175 ml tetrahidrofurana. Posle mešanaja tokom šesnaest časova na sobnoj temperaturi tokom dva časa se dodaje rastvor 5,2 ml (83,5 mmola) jodometana u 105 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša se meša tokom tri časa na sobnoj temperaturi posle čega se sipa u jedan litar smrznute slane vode. Smeša se ekstrahuje sa jednim litrom /er-butil-metiloksida. Organska faza se ispere u vodi a zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu posle čega se upari do suva. Tako se dobiva 11,87 g (70 mmola) uljastog amina. Prinos=82%.
<l>UNMR: 7.24-7.38 (m, Ar, 2H); 6.93-7.05 (m, Ar, 2H), 4.16 (s, CH, IH); 3.45 (dd, CH2, IH); 3.36 (m, OCH3, 3H); 3.29 (d, CH2)IH); 1.66 (s, NH2, 2H).
Na isti način, polazeći od (R)-fenilglicina se dobiva.
(R)-2-metoksi-l-feniletilamin, Jedinjenje VI.2'
Drugi postupak
a) (S)-2~amino-3-metiI-l,l-difenilbutan-l-oI, Jedinjenje 2.1'
Rastvor 600 ml 3M fenil magnezijum bromida (1790 mmola) u dietil etru se meša na
0°C, razblaži se sa 300 ml THF posle čega se dopuni u porcijama sa 50 g (298 mmola) hidrohlorida metil estra L-valina tako da se temperatura održava ispod 10°C. Posle mešanja tokom tri časa na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se sipa lagano u ledeni rastvor amonijum hlorida. Smeša se dopuni sa 500 ml dietil etra i 500 ml etil acetata i meša se tokom jedne noći na sobnoj temperaturi. Posle dekantovanja i razdvajanja faza, vodena faza se ponovo ekstrahuje sa jednim litrom TBME (/er-butil-metil-etar). Organske faze se sjedine i mešaju se na 0°C a zatim se lagano zakisele sa približno 40 ml 35% rastvorom hlorovodonične kiseline u vodi. Hidrohloridni talog tako nagrađen se tada profiitrira i ispere sa TMBE. Zatim se uzme sa jednim litrom dihlorometana i sa jednim litrom vode i smeša se alkanizuje na 0°C pomoću približno 50 ml 35% rastvora natrijum hidroksida. Posle dekantovanja i razdvajanja faza, vodena faza se ponovo ekstrahuje sa jednim litrom dihlorometana. Organske faze se sjedine i isperu se u vodi a zatim u slanoj vodi, osuše se na anhidrovanom natrijum sulfatu i koncentruju se. Posle kristalizacije u izopropil etru dobiva se 61 g jedinjenja 2 1'. (Prinos=87%).
[afV-127,80 (CHC13, c=0,639)
'H NMR. 7.00-7.60 (m, Ar, 10H), 5.24 (s, -OH, IH); 3.66 )-CH-N, d, J= 1 5 Hz, IH); 1.53 (-CH-, hept d, J=l,5 i 7, IH); 1.16 (s, -NH2, 2H), 0.81 (2d, -CH3, J=7 Hz, 6H).
Na isti način polazeći od hidrohlorida metil estra D-valina dobiva se:
(R)-2-amino-3-metiI-l,l-difeniIbutan-l-ol, Jedinjenje 2.2'
Ova jedinjenja su primenljiva kao pomoćna hiralna jedinjenja prilikom redukcije enantioselektivnih O-benzil-oksima 6'.
b) Sinteza supstituisanih fenilketona, Jedinjenja 3'
O perativni postupak A:
2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilfenil)etan-l-on, Jedinjenje 3.1'
10,2 g (418 mmola) opiljaka magnezijuma se dodau 50 ml dietil etra, doda se kristal joda i meša se na sobnoj temperaturi. Doda se tokom tri časa rastvor 75,35 g (398 mmola) 4-bromo-2-fluoro-toluena u 370 ml dietil etra tako da se održava umeren refluks. Reakciona smeša se zatim zagreva na refluksu tokom jednog časa i trideset minuta posle čega se ohladi i filtrira na staklenoj vuni. Dobiveni rastvor se doda lagano u rastvor 32,3 g (398 mmola) ciklopropilacetonitrila u 230 ml dietil etra koji se meša na 0°C. Reakciona smeša se meša tokom jedne noći na sobnoj temperaturi. Posle ovoga meša se na 0°C i lagano se doda 200 ml 2N hlorovodonične kiseline. Posle odvajanja etarske faze, kisela vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se sjedine, isperu se sa vodom a zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuše se na anhidrovanom natrijum sulfatu posle čega se upare do suva. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću hromatografije na silicijum dioksidnom gelu (rastvarač za eluiranje je smeš cikloheksan-etil acetat 20/1). Tako se dobiva 53,3 g ketona 3'-l (Prinos=79%).
<!>H NMR: 7.54-7.64 (m, Ar, 2H); 7.22-7.30 (m, Ar, IH); 2.82 (d, CH2, J=6.7 Hz, 2H); 2.31 (s, CH3, 3H); 1.07-1.20 (m, CH ciklopropil, IH); 0.55-0.65 (m, CH2ciklopropil, 2H); 0.15-0.21 (m, CH2ciklopropil, 2H),
Na isti način sintetisani su ketoni koji slede:
1- (4-etiIfenil)-2-metopksietan-l-on, Jedinjenje 3.2'
2- ciklopropil-l-(4-metiIfenil)etan-l-on, Jedinjenje 3.3<*>
2-ciklopropil-l-(4-lfuorofenil)etan-l-on, Jedinjenje 3.4'
Operativni postupak B:
Postupak opisuje dobivanje jedinjenja 3 .5 (reakcija fenil-litijuma sa amidom WEINREB): 2-metoksi-l-(3,4-metilendioksifenil) etan-l-on, Jedinjenje 3.5' l-(4-metoksimetilfenil)pentan-l-on, Jedinjenje 3.6' l-(3-fluoro-4-metilfenil)butan-l-on, Jedinjenje 3.7' l-(3-fluoro-4-metilfeniI)pentan-l-on, Jedinjenje 3.8'
1- (3-fluoro-4-metoksimetilfenil)butan-l-on, Jedinjenje 3.9'
2- ciklopropil-l-(3,4-metilendioksifenil)etan-l-on, Jedinjenje 3.10' l-(3,4-metilendioksifeniI)etan-l-on, Jedinjenje 3.11'
c) Sinteze O-benzii-oksima, Jedinjenja 6'
0- benzil-oksimi se dobivaju pomoću O-benzilacije odgovarajućih oksima prema
sledećem postupku (polazni oksimi se dobivaju polazeći od ketona pomoću jednog od dva postupka sinteze kao stoje predhodno opisano za jedinjenje 4.1).
1- (3-fluoro-4-metilfenil)-2-metoksietan-l-on O-benziloksim izomer (Z), Jedinjenje 6.1'
Rastvor 42,5 g (217 mmola) l-(3-rluoro-4-metil-fenil)-2-metoksietan-l-on oksima Z (jedinjenje 4.1) u 100 ml dimetilformamida se meša na 0°C i dodaju se male porcije od 15,6 g (325 mmola, 1,5 ekv.) natrijum hidrida (kao 50% suspenzija u ulju). Reakciona smeša se meša tokom petnaest minuta posle čega se lagano dodaje rastvor koji sadrži 30 ml (280 mmola, 1,3 ekv.) benzil bromida u 100 ml dimetilformamida. Reakciona smeša se mesa tokom dva dana na sobnoj temperaturi, posle ovoga se ohladi na 0°C i doda se 5 ml etanola a zatim i 50 ml vode. Ekstrahuje se u etil acetatu. Organska faza se isperu u vodi sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Zatim se osuši na anhidrovanom natrijum sulfatu i upari se do suva. Tako dobiveno ulje se prečišćava pomoću hromatografije na silicijum dioksidnom gelu (eluant je smeša cikloheksan/dihlorometan 7/3 (v/v)). Tako se dobiva 398 g jedinjenja 6.1' (Z); Prinos=63%.
'H NMR: 7.10-7.50 (m, Ar, 8H); 5.22 (s, -0-CH2-Ph, 2H); 4.58 (s, -CH2-0, 2H); 3.28 (s, OCH3, 3H); 2.26 (d, CH3-Ph, J=1.8 Hz, 3H).
Na isti način dobivaju se sledeća jedinjenja: l-(4-hloro-3-fluoro-feniI)-2-metoksietan-l-on O-benziloksim (Z), Jedinjenje 6.2' 1- (4-hlorofenil)-2-metoksietan-l-on O-benziloksim (Z), Jedinjenje 6.3' 2- metoksi-l-(3,4-metilendioksifenil)etan-l-on O-benziloksim (Z), Jedinjenje 6.4' 1- (4-etilfenil)-2-metoksietan-l-on O-benziloksim (Z), Jedinjenje 6.5' 2- metoksi-l-(4-metoksimetilfenil)-etan-l-on O-benziloksim (Z), Jedinjenje 6.6' l-fenilbutan-l-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.7' l-(4-metoksimetilfenil)-butan-l-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.8' 1- (4-metoksimetiIfenil)-pentan-l-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.9' 2- cikIopropil-l-fenil-etan-l-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.10' 2-ciklopropil-l-(4-lfuorofeniI)etan-l-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.11' l-(4-fluorofenil)-pentan-l-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.12' ciklopropil-l-fenil-keton O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.13' l-(3-fluoro-4-metilfenil)butan -1-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.14' 1- (3-fluoro-4-metilfenil)pentan -1-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.15' 2- ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilfenil)etan -1-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.16' l-(4-fluorofenil)butan -1-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.17' 1- (3-fluoro-4-metoksimetiIfenil)butfui -1-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.18' 2- ciklopropil-l-(4-hlorofenil)etan -1-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.19' 2-ciklopropil-l-(4-metilfenil)etan -1-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.20' 2-ciklobutil-(4-fluorofenil)etan-l-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.21' 2-ciklopropil-l-(4-bromofenil)etan -1-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.22' 2-ciklopropiI-l-(3,4-metilendioksifeniI)etan -1-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.23'
l-(3,4-metilendioksifenil)butan -1-on O-benziloksim (E), Jedinjenje 6.24'
d) Sinteza enantiomernih amina
(R)-l-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metoksietilamin, Jedinjenje VI.3'
Rastvor 86,5 g jedinjenja 2.1' (330 mmola) u 600 ml tetrahidrofurana se meša na temperaturi koja je manja od 30°C, posle čega se doda lagano 670 ml IM rastvora boran-tetrahidrofurana (670 mmola). Ostavi se da se temperatura dostigne sobnu temperaturu tokom dva časa. Reakciona sredina se zatim meša na 0°C i dopuni se sa 39 g (132 mmola) jedinjenja 6.1' koje je predhodno rastvoren u 100 ml tetrahidrofurana. Posle mešanja tokom dvadeset časova na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ohladi na 0°C i dopuni se sa jednim litrom 2N hlorovodonične kiseline. Ostavi se da se meša tokom šesnaest časova. Smeša se zaalkali na 0°C pomoću dodavanja 35% rastvora natrijum hidroksida posle čega se ekstrahuje u etil acetatu. Ovaj ekstrat se ispere u vodi, zatim u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hlorida posle čega se osuši na anhidrovanom natrijum sulfatu i upari se do suva. Dobiveni ostatak se hromatografiše na koloni silicijum dioksidnog gela (eluent: dihlorometan/metanol, 95/5 (v/v)). Tako se dobiva 17 g jedinjenja VI.3'. Prinos=79%.
<l>K NMR: 6.90-7.20 (m, Ar, 3H); 4.14 (dd, J=4 Hz, J,=4 Hz, J2=8.5 Hz, CHN, IH); 3.47 (dd, J,=4 Hz, J2=9 Hz, -CH2-0, IH); 3.37 (s, OCH3, 3H); 3.32 (dd, J,-8.5 Hz, J2=9 Hz, -CH2-0, IH); 2.24 (d, J=1.8 Hz, CH3-Ph, 3H); 1.68 (s, -NH2,2H).
HPLC hiralna: % enantimera, Prinos=99,5; S=0,5%; ve=99,0%.
Opšta primedba: Enantiomer u višku (ve) su određivani polazeći od hromatograma (HPLC ili hiralna SFC) ovih amina ili odgovarajućih tiourea IV.
Na isti način dobivaju se:
(R)-l-(4-hIoro-3-fluorofenil)-2-metoksietilamin, Jedinjenje VI.4', ve=98,2%
(R)-l-(4-hIorofenil)-2-metoksietiIamin, Jedinjenje VI.5\ ve=98,6%
(R)-2-metoksi-l-(3,4-metHendioksifenil)etiIamin, Jedinjenje VI.6', ve>99%
(R)-l-(4-etilfenil)-2-metoksietilamin, Jedinjenje VI.7', ve>99%
(R)-2-metoksi-l-(4-metoksimetiIfenil)etilamin, Jedinjenje VI.8', ve>99%
(S)-(l-fenil)butilamin, Jedinjenje VT.9' , ve=97,l%
(S)-l-(4-metoksimetilfeniI)butiIamin, Jedinjenje VI.10' , ve=97,l%
(S)-l-(4-metoksimetiIfenil)pentilamin, Jedinjenje VI. 11', ve=96,8%
(S)-2-ciklopropil-l-feniletilamin, Jedinjenje VI. 12', ve=95,8%
(S)-2-ciklopropil-l-(4-fluorofenil) etilamin, Jedinjenje VI. 13', ve=95,4%
(S)-l-(4-fluorofenil)pentiIamin, Jedinjenje VL14'
(S)-ciklopropil-fenil-metilamin, Jedinjenje VI.15' , ve=90%
(S)-l-(3-fluoro-4-metiIfenil)butilamin, Jedinjenje VI.16', ve>99%
(S)-l-(3-lfuoro-4-metiIfeniI)pentiIamin, Jedinjenje VL17' , ve=97%
(S)-2-ciklopropil-(3-fluoro-4-metilfeniI)etilamin, Jedinjenje VI.18' , ve>99%
(S)-l-(4-fluorofenil)butUamin,Jedinjenje VI. 19*, ee=98,4%
(S)-l-(3-fluoro-4-metoksimetilfenil)butilamin, Jedinjenje VI.20', ee=90,5%
(S)-2-cikIopropil-l-(4-hlorofenil)etilamin, Jedinjenje VI.21', ee>99%
(S)-2-ciklopropil-l-(4-metilfenil) etilamin, Jedinjenje VI.22', ee=85,6%
(S)-2-ciklobutil-l-(4-fluorofenil)etilamin, Jedinjenje VI.23', ee=98,5%
(S)-2-ciklopropiI-l-(4-bromofenil) etilamin, Jedinjenje VI.24', ee=98,3%
(S)-2-cikIopropil-l-(3,4-metilendioksifenil)etilamin, Jedinjenje VI.25', ee=96,7%
(S)-l-(3,4-metilendioksifenil)butilamin, Jedinjenje VI.26', ee=84%.
Treći postupak
Za poboljšanja enantiomernog viška, amini dati ovde napred mogu da se tretiraju sa organskim kiselinama u čistim enantiomernim oblicima (na primer, N-acetil-L-leucin) i rekristalizacijom:
(S)-(l-fenil)butilamin, Jedinjenje VI.9'
Salifikacija sa N-acetil-L-leucinom:
Rastvor 10,4 g (60mmola) N-acetil-L-leucina u 70 ml anhidrovanog metanola se meša na 60°C, posle čega se doda kap po kap rastvora 9,0 (60 mmola) (S)-(l-fenil)butilamina jedinjenja VI.9' (ve 97,1%) u 30 ml anhidrovanog metanola. Po završetku dodavanja, metanolni rastvor se dovede do ključanja (potpuna solubilizacija) posle čega se ostavi da stoji preko noći. Posle filtriranja i ispiranja sa 20 ml anhidrovanog metanola, prikupi se 7,7 g kristala koji se rastvore u minimalnoj količini vode. Posle alkalizacije sa IN natrijum hidroksidom ekstrahuje se u dihlorometanu, organska faza se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu i upari se u vakuumu. Tako se dobiva 3,4 g amina u obliku ulja.
'H NMR: 7.16-7.36 (m, Ar, 5H); 3.87 (m, -CH-N, IH); 1.57-1.69 (m, -CH-CH2, 2H); 1.47 (s, NH2, 2H); 1.15-1.40 (m, CH2CH3, 2H) 0.88 (t, -CH2CH3, 3R).
HPLC hiralna: % enantimera; S=100%; R=0%; ee=100%.
[<x]<25>D= -22,0° (c=l,05, CHC13).
Dobivanje tiourea u obliku jednog enantiomera, Jedinjenje IV
Prvi postupak
N-|(R>l-(4-lfuorofenU)-2-metoksieitl]tiourea, Jedinjenje IV.I'
U rastvor 2,83 g (37,2 mmola) amonijum izotiocijanata u 75 ml acetona koji je mešan na 0°C doda se 4,23 ml (36,6 mmola) benzoil hlorida. Posle trideset minuta lagano se doda 6 g (35,5 mmola) jedinjenja VI.l' u obliku rastvora u 75 ml acetona. Reakciona smesa se meša dva sata na sobnoj temperaturi posle čega se koncentruje pod sniženim pritiskom. Suspenziji se doda 200 ml ter-butilmetiloksida i 200 ml vode. Organska faza se ispere vodom a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu posle čega se upari do suva. Ostatak posle uparavanja se rastvori u 180 ml etanola i dobiveni rastvor se dopuni sa 3,75 ml (75 mmola) hidrazina kao mono-hidrata. Posle mešanja tokom dvadeset i četiri časa na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se upari. Ostatak od uparavanja se rastvori pomoću 200 ml etil acetata iOrganska faza se ispere u vodi a zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu i upari se do suva. Ostatak od uparavanja se hromatografiše na koloni od silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 1/1, (v/v). Tako se dobiva 5 g (23 mmola) belog čvrstog proizvoda; Prinos=63%; Tt=l 19°C.
<!>H NMR (DMSO D6): 8.10 (d. NfiIH); 7.28-7.32 (m, Ar, 2H); 7.08-7.17 (m, Ar i NH2j4H); 5.45 (m, CH-N, IH), 3.54-3.62 (m, -CH-CH2, 2H); 3.24 (s, OCH3, 3H).
[aj'V +32,0° (c=0,87, CH2C12).
Superkritična hiralna hromatografija ve=100%.
Na isti način dobivaju se proizvodi koji slede:
N-[(R)-2-metoksi-l-feniIetil Jtiourea, Jedinjenje IV.2<*>
Tt=140°C.
[a]V+4,6°(c==l,0, CH2C12).
N-[(R)-l-(4-hlorofenil)-2-metoksietil jtiourea, Jedinjenje rV.3'
Tt=133°C.
[a]1 V +25,7° (0=1,04, CH2C12).
N-[(R)-2-metoksi-l-(3,4-metiIendioksifenil)etil jtiourea, Jedinjenje IV.4'
Tt=160°C.
[aj'V +19,4° (c=0,68, CH2C12).
N-[(R)-l-(4-etiIfenH)-2-metoksietil Jtiourea, Jedinjenje IV.5'
Tt=ll6°C.
[aj'V +20,0° (c=0,93 CH2C12).
N-[(S)- 1-fenilbutil Jtiourea, Jedinjenje IV.6'
Tt=140°C.
[aj1 V +48,7° (c=0,82 CH2C12).
N-[(R)-2-metoksi-l-(4-metoksimetilf'enil)etil Jtiourea, Jedinjenje IV.7'
<]>H NMR: 7.25-7.36 (m, Ar, 4H); 6.85 (m, NH, IH); 5.93 (m, NH2, 2H); 4.78 (m, CH-N, IH); 4.43 (s, 0-CH2, 2H); 3.58-3.65 (m, 0-CH2, 2H); 3.38 (s, OCH3, 3H); 3.35 (s, OCH3, 3H).
[a]lV+20,5o(c=0,95 CH2C12).
N-[(S)-l-(4-metoksimetilfenil)pentil Jtiourea, Jedinjenje IV.8'
'H NMR: 7.22-7.35 (m, Ar, 4H); 6.71 (m, NH, IH); 5.63 (m, NH2, 2H); 4.42 (s, 0-CH2, 2H); 4.40 (m, CH, IH); 3.39 (s, OCH3, 3H); 1.68-1.79 (m, CH2, 2H); 1.14-1.30 (m, CH2-CH2, 4H); 0,81-0,87 (m, CH3, 3H).
[a]<19>D=+49,8°(c=l,04 CH2C12).
N-[(S)-l-(4-metoksimetilfeniI)butil Jtiourea,Jedinjenje IV.9'
<l>B.NMR: 7.20-7.40 (m, Ar, 4H); 6.69 (m, NH, IH); 5.63 (m, NH2, 2H); 4.41 (s, 0-CH2, 2H); 4.40 (m, CH, IH); 3.39 (m, OCH3, 3H); 1.59-1.88 (m, CH-CH2-CH2 2H); 1.15-1.44 )m, CH2-CH2-CH3, 2H); 0,85-0,92 (m, CH2-CH3, 3H).
[ajV +43,9° (c=l,17 CH2C12).
N-[(S)-2-ciklopropil-l-feniletilJtiourea, Jedinjenje IV.10'
Tt= 80°C
[aj1 V +55,0° (c=0,97 CH2C12), ve=95,8%.
N4(R)-lK^lfuoro"4-metilfeni0-2-metoksietil Jtiourea, JedinjenjeIV. 11'
Tt= 149°C
[ctJ2V +30,3° (c-0,97 CH2Cl2).
N-[(R)-l-(3-fluoro-4-hIorofenil)-2-metoksietil Jtiourea,JedinjenjeIV.12'
Tt= 110°C
[a]2V +29,1° (c=l,04 CH2C12).
N-[(S)-l-(4-fluorofeniI)pentil Jtiourea, Jedinjenje IV.13<*>
Tt= 118°C
[a]<20>D= -19,2° (c=0,78 metanol).
N-[(S)-ciklopropil-fenil-metilJtiourea, JedinjenjeIV.14'
<J>H NMR: 7.25-7.41 (m, Ar, 5H); 6.92 (m, NH, IH); 5.58 (m, NH2, 2H); 3.92 (m, CH, IH); 1.08-1.25 (m, CH ciklopropil, IH); 0,35-0.69 (m, 2CH2ciklopropil, 4H).
[ct]<20>D= +33,5° (c=0,48 metanol); ve=90%.
N-[(S)-l-(3-fluoro-4-metilfenil)butiI Jtiourea, Jedinjenje IV.15'
Tt= 129°C
[<x]20D= 44,4° (c=0,81 CH2C12); ve=99%.
N-[(S)-l-(3-fluoro-4-metilfenil)pentiIJtiourea, Jedinjenje IV.16'
Tt= 124°C
[a]2V +4,6° (c=l,4 CH2C12); ve= 97%.
N-[(S)-2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilfenil)etil Jtiourea, Jedinjenje IV.17'
Tt=91°C
[a}<22>D= +55,4° (c=0,9 CH2C12); ve= 99%.
N-[(S)-l-(4-fluorofenil)butil Jtiourea, Jedinjenje IV.18'
'H NMR: 7.21-7.28 (m, Ar, 2H); 6.99-7,09 (m, Ar, 2H); 6.75 (s, NH, IH); 5.71 (s, NH2, 2H); 4.35-4.60 (m, CH, IH); 1.65-1.85 (m, CH2, 2H); 0.86-0.93 (m, CH3 3H).
[aJ2V +49° (c=0,95 CH2C12); ve-98,4%.
N-[(S)-2-ciklopropil-l-(4-hlorofenil)etil Jtiourea, Jedinjenje rV.19'
Tt= 93,7°C
[ot]2V +53° (o=0,5 CH2C12); ve= 99,1%.
N-[(S)-2-ciklobutil-l-(4-fluorofenil)etiI Jtiourea, Jedinjenje IV.20<*>
Tt= 104°C
[a]<2o>D= -21° (c=l metanol); ve= 98,5%.
N-[(S)-2-ciklopropil-l-(4-bromofenil)etil Jtiourea, Jedinjenje IY.2r
Tt= 130°C
[a]2V +57° (c=0,67 CH2C12); ve= 98,3%.
N-[(S)-2-ciklopropil-l-(3,4-metilendioksifenil)etil Jtiourea, Jedinjenje IV.22'
Tt= 125°C
[a]<19>D= +63° (c=0,75 CH2C12); ve= 96,7%.
Drugi postupak
a) Dobivanje pomoću hromatografije tiourea u obliku enantiomera (ve> 99%) polazeći od tioureara obogaćenih enantiomerom
N-[(S)-2-ciklopropil-l-feniletil Jtiourea, Jedinjenje IV.10'
Polazeći od smeše koja ugalvnom sadrži S enantiomer (ve 95,8%), dobiva se posle razdvajanja pomoću hromatografije na CHIRACEL OJ fazi uz eluiranje sa smešom izoheksan/etanol 97/3 čisti S enantiomer (ve 100%).
Tt= 84°C
[a]1 V +59,3° (c=l,06 CH2C12).
N-[(S)-2-ciklopropil-l-(4-fIuorofenil)etil jtiourea, Jedinjenje IV.23'
Tt= 105°C
[a]22D=+61,0° (c=0,53 CH2C12), ve= 100%.
N-[(S)-l-(3-fluoro-4-metoksimetiIfeniI)butil Jtiourea, Jedinjenje rV.24'
<J>H NMR: 7.39-7.46 (m, Ar, IH); 6.93-7,07 (m, Ar, 2H i NH, IH); 5.85 (m NH2, 2H); 4.45 (s, 0-CH2, 2H); 4.35 (m, CH, IH); 3.38 (s, OCH3, 3H); 1.59-1.88 (m, CH-CH2-CH2, 2H); 1.18-1.40 (m, CH2-CH2-CH<3>, 2H); 0.85-0.92 (m, CH2-CH33H).
[aj<19>= +30,5° (c=0,77 CH2C12); ve=100%.
N-[(S)-2-cikIopropiI-l-(4-metilfenil)etil Jtiourea, Jedinjenje IV.25'
'H NMR: 7.10-7.20 (m, Ar, 4H), 6.93 (m, NH, 2H); 4.43 (m, CH, IH); 2.30 (s, CH3, 3H); 1.62-1.73 (m, CH2, 2H); 0 40-0.59 (m, CH i CH2ciklopropil, 3H); 0,04-0,13 (m, CH2ciklopropil, 2H).
[aj'V +75,5° (c=0,42 CH2C12); ve=100%.
N-[(S)-l-(3,4-metilendioksifenil)butiI Jtiourea, Jedinjenje IV.26'
Tt=140°C
[al2V +40,3° (o=l,18 CH2C12); ve=100%.
b) Dobivanje pomoću hromatografije optički aktivnih tiourea (ve> 99%) polazeći od racemskih tioureara
N-[(S)-l-fenilpentil Jtiourea, Jedinjenje IV.27'
Polazeći od racemske N-(l-fenilpentil)tioree, dobiva se posle razdvajanja pomoću hromatografije na CHIRACEL OJ fazi uz eluiranje sa smešom izoheksan/etanol 95/5 čisti S enantiomer čija je enantiomerna čistoća 99,8%.
Tt=147°C
[a]1 V +46,0° (c=l,00 CH2C12).
Dobivanje aminotiazola NH u obliku enantiomera, Jedinjenje IF
[4-(2-hloro-4-metoksi-5-metiIfenil)-5-metiItiazol-2-il]-[(lR)-l-(4-fluorofenil)-2-metoksietiljamin, Jedinjenje II.I '
U 3,28 g (14,3 mmola) tiouree (jedinjenje IV) kao rastvor u 70 ml etanola se doda 4,23 g (14,5 mmola) 2-bromo-l-(2,-hloro-4'-metoksi-5'-metilfenil)propan-l-ona (jedinjenje III. 1 > i 4,2 ml (30 mmola) trietilamina. Reakciona smeša se meša na 90°C tokom tri časa posle čega se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se uzme sa 200 ml dihlrometana i 100 ml vode. Organska faza se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu i upari se do suva. Sirovi ekstrakt se prečišćava pomoću hromatografije na koloni od silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 4/1 (v/v). Tako se dobiva 5,27 g (12,5 mmola) jedinjenja ILI<1>; Prinos=87%; MS (MH<+>) 421.
'H NMR: 7.34-7.44 (m, Ar, 2H), 7.0-7,09 (m, Ar, 3H); 6.83 (s, Ar IH); 5.87 (d NH, IH); 4.57 (m, CH, IH); 3.81 (s, OCH3, 3H); 3.46-3.62 (m, OCH2, 2H); 3.35 (s, OCH3, 3H); 2.14 (s, CH3, 3H); 2.04 (s, CH3, 3H).
Na isti način se dobivaju sledeća intermedijerna jedinjenja:
DobivanjeN supstituisanih aminotiazola u enantiomernom obliku Primer 25
[4-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazoI-2-iI]-[(lR)-l-(4-fluorofeniI)-2-metoksietirj-prop-2-inil-amin
Rastvor 2,5 g (5,9 mmola) jedinjenja II. 1' u 30 ml dimetilformamida se meša na 0°C dopuni se sa 260 mg (6,5 mmola) natrijum hidrida u obliku 60% uljane suspenzije. Reakciona smeša se meša tokom dvadeset miniuta na 0°C posle čega se doda 0,83 ml (7,5 mmola) 80% rastvora propargil bromida u toluenu. Reakciona smeša se meša tokom jednog časa na 10°C posle čega se na 0°C doda 2 ml etanola i zatim 50 ml vode. Smeša se ekstrahuje sa 200 ml etil acetata. Organska faza se ispere sa vodom a zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se na anhidrovanom natrijum sulfatu i upari se do suva. Sirovi ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni od silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 9/1 (v/v). Tako se dobiva 2,14 g čistog gumastog proizvoda; Prinos=80%; MS (MP<T>) 459.
<*>H NMR: 7.37-7.46 (m, Ar, 2H); 7.14 (s, Ar, IH); 6.95-7.07 (m, Ar 2H); 6.81 (s, Ar, IH); 5.54 (m, CH, IH); 4.15 (dd, ^=18 Hz, J2=2,4 Hz, CH2.-N, IH); 4.00-4.08 (m, OCH2i2H), 3.98 (dd, J!=2,4 Hz, J2=2,4 Hz, CH2-N, IH), 3.82 (s, OCH3, 3H); 3.40 (s, OCH3, 3H); 2.18 (t, J=2,4 Hz, CH propargil, IH); 2.17 (s, CH3, 3H); 2.16 (s, CH3, 3H).
[a]V-127° (c = 0,99 CH2C12)
suprekritična hiralna HPLC: ve=99,4%.
Na isti način se dobivaju sledeća intermedijerna jedinjenja:

Claims (8)

1. Jedinjenja u racemskom obliku ili u obliku čistih enantiomera, formule: gde • Rii R2, koji mogu biti isti ili različiti, svaki nezavisno predstavlja atom halogena; hidroksi (Ci-C5)alkil; (Ci-Cs)alkil; aralkil gde arilni deo je (Cć-Cg) i alkilni deo je (C1-C4); (Ci-Cs)alkoksi; trifiuorometil grupa; nitro grupa; nitril grupa; - SR grupa gde R predstavlja vodonik, (Ci-C5)alkil ili aralkil gde arilni deoje (Cć-Cs) i alkilni deoje (C1-C4); -S-CO-R grupa gde R predstavlja (Ci-Cs)alkil ili aralkil radikal gde arilni deoje (Cć-Cg) i alkilni deoje (C1-C4); grupa -COORa gde Ra predstavlja vodonik ili (Ci-C5)alkil; grupa -CON-RaRb gde su Ra i Rb kao što je prethodno definisano za Ra; grupa -NRaRb gde su Ra i Rb kao što je prethodno definisano za Ra; -CONRcRd grupa ili-NRcRd gde Re i Rd čine, sa atomom aztoa za koji su vezani, 5- do 7-člani heterocikl; ili -NHCO-NRaRb grupa gde su Ra i Rb kao štoje prethodno definisano za Ra; • R3je vodonik ili kao što je prethodno deinisano za Rii R2; • ili alternativno R2zajedno sa R3, kada ovaj supstituiše fenil u položaju 5, čine grupu -X-CH2-X- gde X nezavisno predstavlja CH2ili atom kiseonika ili sumora; R6predstavlja (CrC6)alkil; (Ci-C6)alkoksi(Ci-C3)alkil; (C3-C5)cikloalkil; (C3-C6)cikloalkil(C,-C6) alkil; (C,-C6)alkiltio(C,-C3)alkil; (CrC6)alkilsulfoksi(Cr C3)alkil; (Ci-C6)alkilsulfodioksi(C,-C3) alkil; R7predstavlja fenil koji je nesuspstituisan, mono-, di- ili trisupstituisan u položaju 3,4 ili 5 halogenom, (C|-C5)alkilom, -0-CH2-0- grupom na dva susedna atoma ugljenika fenila, sa -CF3, -N02ili -CN, -COORg ili -CONR8R9grupom ili - CH2OR8grupom gde R8i R9predstavljaju (C]-C3)alkil, ORi0gde R]0predstavlja (Ci-C5)alkil; ili alternativno R7predstavlja piridil, tiofen, pirazolil, imidazolil, (C3-C5)cikloalkil ili (C3-C6)cikloalkil(C,-C6)alkil grupu; njihove adicione soli, hiđrati i/ili solvati.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što: • Rii R2, koji mogu biti isti ili različiti, svaki nezavisno predstavlja atom halogena (Ci-C5)alkil; (C1-C5)alkoksi; • R3predstavlja vodonik ili je kao što je prethodno definisano za Rii R2; R6predstavlja (Ci-C6)alkil; (C,-C6)alkoksi(C1-C3)alkil; (C3-C5)cikloalkil; (C3-C6)cikloalkil(Ci-C6)alkil; * R7predstavlja fenil koji je nesupstituisan ili mono- ili disubstituisan u položaju 3 ili 4 halogenom, (C]-C5)alkil grupa, -CP^ORg grupa gde Rg predstavlja (Ci-C3)alkil ili -O-CH2-O- grupom u položaju 3, 4; ili alternativno R7predstavlja (C3-C5)cikloalkil grupu.
3. Jedinjenja prema ma kojem od zahteva li 2, naznačena time, što R3jeu poloižaju 5 fenila.
4. Jedinjenja prema zahtevu 1, odabrana od: [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l R)-(l -(3-fluoro-4-metilfenil)-2-methoksietil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 31) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(3-fenilbutil)]prop-2-inilamin hidro-hlorid (Primer 33) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(2-ciklopropil-l - feniletil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 34) [4-(2-hlor-4-metoksifenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(2-ciklopropil-l - feniletil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 35) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(2-ciklopropil-l-(4-fluorofenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 36) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(l-fenilpentil)]prop-2-inilamin hidro-hlorid (Primer 37) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il] [(1 R)-(2-metoksi-1 -(4-metoksimetilfenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 40) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(l-(4-metoksimetilfenil)pentil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 42) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(l -(4-fluorofenil)pentil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 45) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(ciklopropilfenilmetil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 47) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(l -(3-fluoro-4-metilfenil)pentil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 49) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilphe-nil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 50) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(l-(4-fluorofenil)butil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 51) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(l-(3-fluoro-4-metoksimetilfenil)butil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 52) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(2-ciklopropil-l-(4-hlorfenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 53) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][( 1 S)-(2-ciklopropil-1 - (4-metilfenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 54) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(2-ciklobutil-l-(4-fluorofenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 55) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][( 1 S)-(2-ciklopropil-l -(4-bromofenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 56) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(2-ciklopropil-l-(3,4-metilenedioksifenil)etil)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 57) [4-(2-hlor-4-metoksifenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(2-ciklopropil-l -(3-fluoro-4-metilfenil)etil)]prop-2-inilamine hidrohlorid (Primer 58) [4-(2,4-dimetoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(2-ciklopropil-l-(3-fiuoro-4-metilfenil)etil)]prap-2-inilamin hidrohlorid (Primer 59) [4-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(l S)-(2-ciklopropil-l -(3-fluoro-4-metilfenil) etir)]prop-2-inilamin hidrohlorid (Primer 60) [4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il][(lS)-(l-(3,4-metilendioksifenil)butil)]prop-2-inilamine hidrohlorid (Primer 61) i njihove odgovarajuće baze, druge adicione soli i solvati i/ili hidrati.
5. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (1.2) prema zahtevu 1, naznačen time, što su ova jedinjenja dobijena alkilovanjem jedinjenja formule: gde Ri, R2, R3, R6i R7su kao što je definisano za (1.2).
6. Farmaceutsk kompozicija, cnaznačena time, što kao aktivnu komponentu sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4.
7. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 4 za dobijanje medicinskih proizvoda namenjenih za prevenciju i/ili lečenje CRF-zavisnih stanja.
8. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 4 za dobijanje medicinskog proizvoda namenjenog za preventivno ili kurativno lečenje stanja povezanih sa stresom, i uopšte za lečenje patologija koje uključuju CRF, odabranih od Cushing'ove bolesti, neuropsihijatrijskih poremećaja kao što je depresija, anksioznost, panika, opsesivno kompulsivni poremećaji, poremećaji raspoloženja, post-traumatski stres, bihejviuralni poremećaji, agresivnost, anoreksija, bulimija, hiperglikemija, prevremeni porođaj, rizična trudnoća, retardiran rast, poremećaji sna, epilepsija,i svi tipovi depresija; Alzheimer'ova boelst, Parkinson'ova bolest; Huntington'ova horeja; amiotrofna lateralna skleroza; vaskularni, srčani i cerebralni poremećaji; poremećaji seksualne aktivnosti i poremećaji plodnosti; imunodepresija, imunosupresija, infiamatorni procesi, multiple infekcije, reumatoidni artritis, osteoartritis, uveitis, psorijaza i dijabetes; kanceri; gastrointestinalni functionalni poremećaji i inflamacije koje od njih potiču, na primer nadražena creva i creva u zapaljenju, dijareja; poremećaji percepcije bola, fibromijalgije koje mogu ili ne moraju da budu povezane sa poremećajima spavanja, umor ili migrena; simptomi povezani sa zavisnošću od alkohola i apstinentskom krizom.
YUP-13/02A 1999-07-15 2000-07-11 Derivati aminotiazola i njihova primena kao liganada crf receptora RS50443B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909144A FR2796380B3 (fr) 1999-07-15 1999-07-15 Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU1302A YU1302A (sh) 2005-03-15
RS50443B true RS50443B (sr) 2010-03-02

Family

ID=9548107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-13/02A RS50443B (sr) 1999-07-15 2000-07-11 Derivati aminotiazola i njihova primena kao liganada crf receptora

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6586456B1 (sr)
EP (1) EP1200419B1 (sr)
JP (1) JP4949582B2 (sr)
KR (1) KR100707320B1 (sr)
CN (1) CN1167692C (sr)
AR (1) AR024747A1 (sr)
AT (1) ATE264315T1 (sr)
AU (1) AU772683B2 (sr)
BR (1) BR0012478B1 (sr)
CA (1) CA2378792C (sr)
CO (1) CO5200792A1 (sr)
CZ (1) CZ300937B6 (sr)
DE (1) DE60009911T2 (sr)
DK (1) DK1200419T3 (sr)
EA (1) EA005159B1 (sr)
EE (1) EE05004B1 (sr)
ES (1) ES2220504T3 (sr)
FR (1) FR2796380B3 (sr)
HK (1) HK1045692B (sr)
HU (1) HU229069B1 (sr)
IL (2) IL147282A0 (sr)
IS (1) IS2314B (sr)
ME (1) MEP26608A (sr)
MX (1) MXPA02000545A (sr)
NO (1) NO324352B1 (sr)
NZ (1) NZ516397A (sr)
PL (1) PL206515B1 (sr)
PT (1) PT1200419E (sr)
RS (1) RS50443B (sr)
SI (1) SI1200419T1 (sr)
SK (1) SK287069B6 (sr)
TR (1) TR200200125T2 (sr)
TW (1) TWI278453B (sr)
UA (1) UA73125C2 (sr)
WO (1) WO2001005776A1 (sr)
ZA (1) ZA200200221B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004509863A (ja) * 2000-09-21 2004-04-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー コルチコトロピン放出因子のインヒビターとしての置換アゾール誘導体
EP1423113A4 (en) * 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
US6993173B2 (en) 2001-10-12 2006-01-31 Duke University Methods for estimating probe cell locations in high-density synthetic DNA microarrays
CA2568967A1 (en) 2004-06-03 2005-12-15 Athlomics Pty Ltd Agents and methods for diagnosing stress
CA2575466A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Genentech, Inc. Thiazole based inhibitors of atp-utilizing enzymes
EP1834641A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-19 Sanofi-Aventis Use of CRF1 receptor antagonists for preparing a drug for treating metabolic syndrome and/or obesity and/or dyslipoproteinemia
HUP0900267A2 (en) * 2009-04-30 2011-03-28 Sanofi Aventis Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof
US20150094310A1 (en) * 2012-04-23 2015-04-02 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
RS65839B1 (sr) 2014-01-21 2024-09-30 Neurocrine Biosciences Inc Crf1 receptor antagonisti za tretman kongenitalne adrenalne hiperplazije
EP4643950A3 (en) 2018-04-27 2026-01-14 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
US20220023266A1 (en) * 2018-12-07 2022-01-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
JP7532328B2 (ja) * 2018-12-07 2024-08-13 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト、その医薬製剤および固体形態
JP7623365B2 (ja) * 2019-09-27 2025-01-28 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよび使用方法
CR20220624A (es) 2020-06-10 2023-07-06 Sanofi Sa Antagonista del receptor crf1 para el tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2735777B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200200221B (en) 2003-04-30
MXPA02000545A (es) 2002-07-30
PL206515B1 (pl) 2010-08-31
KR20020015373A (ko) 2002-02-27
CO5200792A1 (es) 2002-09-27
NO20020155L (no) 2002-03-15
TWI278453B (en) 2007-04-11
BR0012478A (pt) 2002-04-02
CZ2002137A3 (cs) 2002-04-17
AU772683B2 (en) 2004-05-06
HUP0202387A3 (en) 2004-12-28
CA2378792A1 (en) 2001-01-25
EE200200022A (et) 2003-04-15
NZ516397A (en) 2004-01-30
CZ300937B6 (cs) 2009-09-16
ES2220504T3 (es) 2004-12-16
DK1200419T3 (da) 2004-07-19
SK287069B6 (sk) 2009-11-05
CA2378792C (en) 2009-11-10
UA73125C2 (uk) 2005-06-15
WO2001005776A1 (fr) 2001-01-25
EA200101234A1 (ru) 2002-08-29
TR200200125T2 (tr) 2002-09-23
IL147282A0 (en) 2002-08-14
FR2796380A1 (fr) 2001-01-19
EE05004B1 (et) 2008-04-15
HUP0202387A2 (hu) 2002-11-28
US6586456B1 (en) 2003-07-01
HK1045692A1 (en) 2002-12-06
DE60009911T2 (de) 2005-03-10
NO20020155D0 (no) 2002-01-11
YU1302A (sh) 2005-03-15
JP4949582B2 (ja) 2012-06-13
ATE264315T1 (de) 2004-04-15
EP1200419A1 (fr) 2002-05-02
IL147282A (en) 2008-04-13
JP2003505380A (ja) 2003-02-12
HU229069B1 (en) 2013-07-29
BR0012478B1 (pt) 2013-10-15
EA005159B1 (ru) 2004-12-30
DE60009911D1 (de) 2004-05-19
NO324352B1 (no) 2007-09-24
MEP26608A (en) 2010-06-10
SI1200419T1 (en) 2004-08-31
EP1200419B1 (fr) 2004-04-14
SK382002A3 (en) 2002-07-02
US20070281919A1 (en) 2007-12-06
IS6219A (is) 2002-01-03
PL352901A1 (en) 2003-09-22
PT1200419E (pt) 2004-07-30
CN1370154A (zh) 2002-09-18
IS2314B (is) 2007-11-15
HK1045692B (zh) 2004-11-26
US8420679B2 (en) 2013-04-16
AR024747A1 (es) 2002-10-23
KR100707320B1 (ko) 2007-04-13
CN1167692C (zh) 2004-09-22
AU6452100A (en) 2001-02-05
FR2796380B3 (fr) 2001-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8420679B2 (en) Aminothiazole derivatives and their use as CRF receptor ligands
US5880135A (en) Substituted 4-phenylaminothiazoles, their process of preparation and the pharmaceutical compositions containing them
SI9300337A (en) Alkylamino thiazole branched, a process for the production thereof and pharmaceutical composition containing same
US6344470B1 (en) Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same
US6806282B2 (en) Branched substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-1h-[1,2,4]triazol, methods for producing them and pharmaceutical compositions containing them
MXPA99003241A (en) Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same
MXPA97010378A (en) Derivatives of 4-finilaminotiazol, its process of preparation and the pharmaceutical compositions that contains them