RS50519B - Supstituisani derivati 8'-piri(mi)dinil-dihidrospiro- /cikloalkilamin/-pirimido/1,2-a/pirimidin-6-ona - Google Patents

Supstituisani derivati 8'-piri(mi)dinil-dihidrospiro- /cikloalkilamin/-pirimido/1,2-a/pirimidin-6-ona

Info

Publication number
RS50519B
RS50519B RSP-2007/0317A RSP20070317A RS50519B RS 50519 B RS50519 B RS 50519B RS P20070317 A RSP20070317 A RS P20070317A RS 50519 B RS50519 B RS 50519B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
pyrimidin
pyrimido
phenylethyl
oxo
Prior art date
Application number
RSP-2007/0317A
Other languages
English (en)
Inventor
Nathalie Chereze
Alistair Lochead
Mourad Saady
Franck Slowinski
Philippe Yaiche
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis, Mitsubishi Pharma Corporation filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of RS50519B publication Critical patent/RS50519B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/141—Feedstock

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Derivat dihidrospiro-[cikloalkilamin]-pirimidona formule (I) ili njegova so ili solvat ili hidrat: gde:X predstavlja dva atoma vodonika, atom supmora, atom kiseonika ili C1-2 alkil grupu i atom vodonika;Y predstavlja vezu, karbonilnu grupu, metilen grupu po potrebi supstituisanu jednom ili dve grupe odabrane od C1-6 alkil grupe, hidroksilne grupe, C1-4 alkoksi grupe, C1-2 perhalogenizovane alkil grupe ili amino grupe;Rl predstavlja 2,3, ili 4-piridinski prsten ili 2,4 ili 5-pirimidinski prsten, gde je prsten po potrebi supstituisan C1-4 alkil grupom, C1-4 alkoksi grupom ili atomom halogena;R2 predstavlja benzenov prsten ili naftalenski prsten; pri čemu su prstenovi po potrebi supstituisani sa 1 do 4 supstituenta odabrana od C1-6 alkil grupe, metilendioksi grupe, atoma halogena. C1-2 perhalogenizovane alkil grupe, C1-3 halogenizovane alkil grupe, hidroksilne grupe, C1-4 alkoksi grupe, nitro, cijano, amino, C1-5 monoalkilamino grupe ili C2-10 dialkilamino grupe;R3 predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu ili atom halogena;R4 predstavlja atom vodonika, C1-4 alkoksi karbonil grupu, C3-6 cikloalkil karbonil grupu, benzoil grupu,C1-6 alkil grupu, gde su grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 4 supstituenta odabrana od atoma halogena, hidroksilne grupe ili C1-4 alkoksi grupe;o i m predstavljaju 1 ili 2;n predstavlja 0 do 3;p predstavlja 0 do 2; iq predstavlja 0 do 2. Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su korisna kao aktivne komponente leka za preventivno i/ili terapeutsko lečenje neurodegenerativnih oboljenja izazvanih nekontrolisanom aktivnošću GSK3|3.
Stanje tehnike
GSK3p (glikogen sintaza kinaza 3p) prolin-usmeren serin, treonin kinaza igra važnu ulogu u kontroli metabolizma, diferencijacije i opstanka. Prvobitno je identifikovan kao enzim koji može da fosforilizuje i time inhibira glikogen sintazu. Kasnije je uočeno daje GSK3p identičan tau protein kinazi 1 (TPK1), enzimu koji fosforilizuje tau protein u epitopima za koje je nađeno da su hiperfosforilizovani kod Alzheimer-ove bolesti i kod nekoliko taupatija. Interesantno je to da fosforilacija SGK3(3 protein kinazom B (AKT) dovodi do gubitka aktivnosti kinaze i pretpostavljeno je da ova inhibicija može da posreduje u nekim efektima neurotropnih faktora. Dalje, fosforilacija p-katenina, proteina koji je uključen u preživljavanje (opstanak) ćelije, pomoću GSK3J3 dovodi do razgradnje proteina (degradacije) preko sistema ubikvitin zavisnog proteazoma.
Tako, čini se da inhibicija aktivnosti GSK3P može da izazove neurotrofnu aktivnost. Postoji dokaz da litijum, kao nekompetitivni inhibitor GSK3p\pospešuje neuritogenezu kod nekih modela i takođe povećava neuronski opstanak, kroz indukciju faktora preživljavanja (opstanka) kao što je Bcl-2 i iinhibiciju ekpresije proapoptičkih faktora kao stoje P53 i Bax.
Nedavna isptitivanja su pokazala da p-amiloid povećava aktivnost GSK3P i fosforilaciju tau proteina. Dalje, ova hiperfosforilacija kao i neurotoksični efekti (3-amiloida su blokirani litijum hloridom i sa p<*>antisens mRNK. Ova opažanja ukazuju na to da GSK3P može da bude veza (link) između dva glavna patološka procesa u Alzheimer-ovoj bolesti: abnormalno (nekontrolisano) procesiranje APP (Amvloid Prekursor Protein) i hiperfosforilacija tau proteina. ;Iako tau hiperfosforilacija dovodi do destabilozacije neuronskih citoskeleta, patološke posledice abormalne aktivnosti GSK3P su, najverovatnije, ne samo zbog patološke fosforilacije tau proteina, zato što, kao što je ranije rečeno, prekomerna (preterana) aktivnost ove kinaze može da utiče na opstanak kroz modulaciju ekpresije apoptičkih i antiapoptičkih faktora. Dalje, pokazano je da p-amiloid-inđukovano povećanje aktivnosti GSK3p dovodi do fosforilacije i tako do inhibicije piruvat dehidrogenaze, osnovnog enzima za proizvodnju energije i sintezu acetilholina. ;Zajedno ova ekspreimentalna zapažanja ukazuju na to da GSK3P može naći primenu u lečenju neuropatoloških posledica i kognitivnog i nedostatka pažnje povezanih sa Alzheimer-ovom bolesti kao i drugim akutnim i hroničnim neurodegenerativnim oboljenjima. Ovde su obuhvaćene: Parkinson-ova bolest, tauopatije (npr. frontotemporoparijetalna demencija, kortikobazalna degeneracija, Pick-ova bolest, progresivna supranuklearna paraliza (oduzetost)) i druge demencije uključujući vaskularnu demenciju; akutni slog i druge traumatske povrede; cerebrovaskularni incidenti (npr.scnilna makularna degeneracija); traume mozga i kičme, periferne neuropatije, retinopatije i glaukom. ;Dodatno, GSK3P može naći primenu u lečenju drugih oboljenja kao što su: insulin nezavisni dijabetes (kao što je dijabetes tipa II) i gojaznost; manijakalno depresivna bolest; šizofrenija; alopecija; kanceri, kao Stoje rak dojke, rak pluća ne-malih ćelija, rak tiroide, leukemija T- ili B-ćelija i tumora indukovanih virusom. ;Opis pronalaska ;Predmet pronalaska je da obezbedi jedinjenja koja su korisna kao aktivne komponente leka za preventivno i/ili terapeutsko lečenje bolesti izazavanih abnormalnom (nekontrolisanom) aktivnosti GSK3p, odnosno neurgodegenerativnih bolesti. Tačnije, predmet pronalaska je da obezbedi nova jedinjenja koja su korisna kao aktivni sastojci leka koji mogućava prevenciju i/ili lečenje neurodegenerativnih oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest. ;Tako su pronalazači predmetnog pronalaska identifikovali jedinjenja koja poseduju inhibitornu aktivnost prema GSK3p. Kao rezultat, našli su da jedinjenja data formulom (I) poseduju željenu aktivnost i korisna su kao aktivni sastojak leka za preventivno i/ili terapeutsko lečenje gore navedenih oboljenja. ;Predmetni pronalazak se odnosi na derivate dihidrospiro-[ciWoalkilanii]-pirimidona formule (I) ili njihove soli, solvate ili hidrate: ;gde: ;X predstavlja dva atoma vodonika, atom sumpora, atom kiseonika ili C1-2alkil grupu i atom vodonika; ;Y prdstavlja vezu, karbonilnu grupu, metilen grupu po potrebi supstituisanu jednom ili dve grupe odabrane od Ci^alkil grupe, hidroksilne grupe, Cmalkoksi grupe, C1-2perhalogenizovane alkil grupe ili amino grupe; ;Rl predstavlja 2,3, ili 4-piridinski prsten ili 2,4 ili 5-pirimidinski prsten, gde je prsten po potrebi supstituisan Cm alkil grupom, Cm alkoksi grupom ili atomom halogena; ;R2 predstavlja benzenov prsten ili naftalenski prsten; pri čemu su prstenovi po potrebi supstituisani sa 1 do 4 supstituenta odabrana od C 1.6 alkil grupe, metilendioksi grupe, atoma halogena, C1.2perhalogenizovane alkil grupe, C1-3halogenizovane alkil grupe, hidroksilne grupe, Cm alkoksi grupe, nitro, cijano, amino, C].5monoalkilamino grupe ili C2.10dialkilamino grupe; ;R3 predstavlja atom vodonika, C)? alkil grupu ili atom halogena; ;R4 predstavlja atom vodonika, Ci.4alkoksi karbonil grupu, C3.6cikloalkil karbonil grupu, benzoil grupu, Ci-6 alkil grupu, gde su grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 4 supstituenta odabrana od atoma halogena, hidroksilne grupe ili Cm alkoksi grupe; ;o i m predstavljaju 1 ili 2; ;n predstavlja 0 do 3; ;p predstavlja 0 do 2; i ;q redstavlja 0 do 2 ;Derivati dihidrospiro-(cikloalkilamin)-pirimidona predstavljeni formilom (I) ili njihove soli, njihovi solvati ili hidrati gde su X, Y, Rl, R2, R3, o, n, p, q kao što je ranije definisano i R4 predstavlja atom vodonika, Cm alkoksi grupu, iC\. <>alkil grupu po izboru supstituisanu sa 1 do 4 supstituenata odabranih od atoma halogena, hidroksil grupe ili Cm alkoksi grupe, ;predstavljaju još jedan predmet pronalaska. ;Prema jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je lek koji sadrži kao aktivni sastojak supstancu izabranu iz grupe koja se sastoji od derivata pirimidona predstavljenih formulom (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih solvata i njihovih hidrata. Kao preferentni pristup leku, obezbeđeni su gore pomenuti lek koji se koristi za preventivno i/ili terapeutsko lečenje oboljenja izazvanih nekontrolisanom aktivnošu GSK3)3, i gore pomenuti lek koji se koristi za preventivno i/ili terapeutsko lečenje neurodegenerativnih oboljenja i osim toga drugih obljenja kao što su : insulin nezavisni dijabetes (kao što je dijabetes tipa II) i gojaznost; manijakalno depresivna bolest; šizofrenija; alopecija; kanceri, kao što je rak dojke, rak pluća ne-malih ćelija, rak tiroide, leukemija T- ili B-ćelija i nekih tumora indukovanih virusom. ;Kao drugi preferentni pristup leku predmetnog pronalaska, obezbeđeni su gore pomenuti lek gde su oboljenja, neurodegerativna oboljenja i izabrana su iz grupe koja sadrži Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ova bolest, tauopatije (npr. frontotemporoparijetalna demencija, kortikobazalna degeneracija, Pick-ova bolest, progresivna supranukleama paraliza (oduzetost)) i druge demencije uključujući vaskulamu demenciju; akutni šlog i druge traumatske povrede; cerebrovaskularni incidenti (npr.senilna makularna degeneracija); traume mozga i kičme, periferne neuropatije, retinopatije i glaukom, i gore pomenuti lek u obliku farmaceutskog preparata koji sadrži gore pomenute supstance kao aktivni sastojak zajedno sa jednim ili više farmaceutskih aditiva. ;Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje inhibitor aktivnosti GSK3P koji sadrži kao aktivni sastojak supstancu odabranu iz grupe koja se sastoji od derivata dihidrospiro-(cikloalkilamin)-pirimidona predstavljenih formulom (I) i njihovih soli, i njihovih solvata ili njihovih hidrata. ;Prema daljem aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za preventivno i/ili terapeutsko lečenje neurodegenerativnih oboljenja koja su izazvana nekontrolisanom aktivnošću KSJ3P, koji sadrži stupanj administracije pacijentu preventivno i/ili terapeutski efektivne količine supstance izabrane iz grupe koja se sastoji od derivata dihidrospiro-(cikloalkilamin)-pirimidona predstavljenih formulom (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i njihovih solvata i njihovih hidrata; i korišćenje supstance izabrane iz grupe koja se sastoji derivata dihidrospiro-(cikloalkilamin)-pirimidona predstavljenih formulom (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i njihovih solvata i njihovih hidrata za proizvodnju gore pomenutog leka. ;Kako je ovde korišćeno, Q-6 grupa predstavlja pravu ili razgranatu alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, na primer, metil grupu, etil grupu, n-propil grupu, isopropil grupu, n-butil grupu, izobutil grupu, sek-butil grupu, terc-butil grupu, n-pentil grupu, izopentil grupu, neopentil grupu, 1,1-dimetil grupu, n-heksil grupu, izoheksil grupu, i slično; ;C3.6cikloalkil grupa predstavlja cikličnu alkil grupu koja ima 3 do 6 ugljenikovih atoma, na primer, ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu, cikloheksil grupu, i slično; ;Cmalkoksi grupa predstavlja alkoksi grupu koja ima 1 do 4 ugljenikova atoma, na primer, metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu, izopropoksi grupu, butoksi grupu, izobutoksi grupu, sek-butoksi grupu, terc-butoksi grupu, i slično; ;Atom halogena predstavlja atom fluora, Mora, broma ili joda; ;Ci-2perhalogenovana grupa predstavlja alkil grupu gde su svi vodonici supstituisani halogenom, na primer, CF3ili C2F5. ;C1-3halogenovana grupa predstavlja alkil grupu gde bar jedan atom vodonika nije supstituisan atomom halogena. ;C1-5monoalkilamino grupa predstavlja amino grupu supstituisanu sa jednom Cj-6alkil grupom, na primer, metilamino grupom, etilamino grupom, propilamino grupom, butilamino grupom, izobutilamino grupom, terc-butilamino grupom, pentilamino grupom i izopentilamino grupom. ;C2-10dialkilamino grupa predstavlja amino grupu supstituisanu sa dve Cl-5 alkil grupe, na primer, dimetilamino grupom, etilmetilamino grupom, dietilamino grupom, metil-propilamino grupom i diizopropilamino grupom. ;Odlazeća grupa L predstavlja grupu koja se može Iako cepati i supstituisati, takva grupa može biti na primer tozil, mezil, bromid i slične. ;Jedinjenje predstavljeno ranije pomenutom formulom (I) može da gradi so. Primeri soli obuhvataju, kad postoji kisela grupa, soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što su litijum, natrijum, kalijum, magnezijum i kalcijum; soli amonijaka i amina kao što su metilamin, dimetilamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, tris(hidroksimetil)aminometan,N, N-bis(hidroksietil)piperazin, 2-amino-2-metil-l-propanol, etanolamin, N-metilglukamin i L-glukamin; ili soli sa baznim amino kiselinama kao što su lizin, 8-hidroksilizin, i arginin. Ove bazne adicione soli kiselih jedinjenja su pripremljene standardnim postupcima koji su dobro poznati u tehnici. ;Kad postoji bazna grupa, primeri obuhvataju soli sa mineralnim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina; soli sa organskim kiselinama kao što su metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, malna kiselina, oksalna kiselina, sikcinska kiselina, limunskakiselina, benzoeva kiselina, bademova kiselina, cimetna kiselina, mlečna kiselina, glikolna kiselina, gloukoronska kiselina, askorbinska kiselina, nikotinska kiselina i salicilna kiselina; ili soli sa kiselim amino kiselinama kao što su aspartatna kiselina i glutaminska kiselina. ;Kisela adicione soli baznih jedinjenja su pripremljene standardnim postupcima koji su dobro poznati u tehnici i koji obuhvataju, bez ograničenja, rastvaranje slobodne baze u vodenom alkoholnom rastvoru koji sadrži odgovarajuću kiselinu i izolovanjem soli uparavanjem rastvora, ili reakcijom slobodne baze sa kiselinom u organskom rastvaraču, u kom slučaju se so izdvaja direktno, ili se taloži drugim organskim rastvaračem, ili može biti dobijena koncentrovanjem rastvora. Kiseline koje se mogu koristiti da se dobije kisela adiiciona so uključuju preferentno one koje daju, kada se kombinuju sa slobodnom bazom, farmaceutski prihvatljive soli, tj., soli čiji su anjoni relativno neškodljivi za životinjski organizam u farmaceutskim dozama soli, tako da korisne osobine koje su svojstvene slobodnoj bazi nisu kompromitovane nuz-pojavama koje se mogu pripisati anjonu. Mada su medicinski prihvatljive soli baznih jedinjenja preferentne, sve kisele adicione soli spadaju u okvir predmetnog pronalaska. ;Osim derivata dimdrospiro-(cikloalkilamin)-pirimiđona predstavljenih ranije pomenutom formulom (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovi solvati i hidrati takođe spadaju u okvir predmetnog pronalaska. ;Derivati dihidrospiro-(cikIoalki]amin)-pirimidona predstavljeni ranije pomenutom formulom (I) mogu da imaju jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma. Usled stehiometrije takvih asimetričnih ugljenikovih atoma, oni mogu nezavisno da budu u (R) ili (S) konfiguraciji, i derivat može da postoji kao stereoizomeri kao što su optički izomeri, ili dijastereoizomeri. Bilo koji stereoizomeri u čistom obliku, bilo koja smeša stereoizomera, racemati i slično spadaju u okvir ovo pronalaska. ;Primeri preferentnih jedinjenja predmetnog pronalaska su prikazani u Tablici 1 u tekstu koji sledi. Međutim, oblat pronalaska nije ograničena na ova jedinjenja. ;Preferentna jedinjenja predmetnog pronalaska predstavljena formulom (I) obuhvataju takođe jedinjenja gde: (1) Rl predstavlja 3- ili 4- piridinski prsten i bolje 4-piridinski prsten ili 4- ili 5-pirimidinski prsten i još bolje 4-pirimidinski prsten, koji može biti supstutuisan sa Ci-2alkil grupom, C1.2alkoksi grupom ili halogenim atomom; i/ili (2) R2 predstavlja benzenov prsten ili naftalenski prsten, pri čemu je prsten po izboru supstituisan sa 1 do 4 supstituenata izabranih od Ci.2alkil grupe, atoma halogena, hidroksil grupe ili C1.2alkoksi grupe; i/ili (3) R3 predstavlja atom vodonika, C1-3alkil grupu ili atom halogena; preferentno atom vodonika; i/ili (4) R4 predstavlja atom vodonika, Cmalkoksi karbonil grupu, C3-6cikloalkil karbonil grupu, benzoil grupu, C1-3alkil grupr; grupe su po izboru supstituisane sa 1 do 4 supstituenata izabranih od atoma halogena, hidroksil grupe ili Cm alkoksi grupe; ;i/ili ;(5) Y prestavlja karbonil grupu ili metilensku grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili dve grupe izabrane od C].3alkil grupe, hidroksil grupe, Cm alkoksi grupe, C1-2perhalogenovane alkil grupe, i amino grupe; i posebno kad su Rl, R2, R3, R4 i Y kako je ovde ranije definisano. ;Preferentnija jedinjenja predmetnog pronalaska predstavljena formulom (I) obuhvataju takođe jedinjenja gde: (1) Rl predstavlja nesupstituisanu 4-piridinski prsten ili nesupstituisanu 4-pirirniđinski prsten; i/ili (2) R2 predstavlja benzenov prsten, gde je prsten po potrebi supstituisan sa 1 do 4 supstituenta odabrana od Ci-3alkil grupe, atoma halogena, hidroksilne grupe ili C1.2alkoksi grupe; i/ili ;(3) R3 je atom vodonika; i/ili ;(4) R4 predstavlja Cm alkoksi karobnil grupu, C3.6 cikloalkil karobnil grupu, benzoil grupu ili C1.3alkil grupu po potrebi supstituisanu sa 1 do 4 supstituenta odabrana od atoma halogena ili hidroksilne grupe; i/ili ;(5) X predstavlja dva atoma vodonika; i/ili ;(6) Y predstavlja karboni! grupu ili metilen grupu po potrebi supstituisanu hidroksilnom grupom; i/ili (7) p predstavlja 2 i q predstavlja 0; i naročito kad su Rl, R2, R3, X, Y, p, q, m, o i n kako je ovde ranije definisano. ;Naročito preferentna j edinjenj a predmetnog pronalaska predstavljena formulom (1) gde je Rl piridinski prsten ili pirimidinski prsten obuhvataju jedinjenja iz Tablice 1. (1) Etil-1 '-[(2S)-2-hidroksi-2-feniletil]-6'okso-8'-(pmdin-4-il)-l \3\4\6'-tetrahidro-l/Z-spirolpiperidin^^'-pirimidofl 2-a]pirimidin]-l -karboksilat (2) Etil-6'-okso-l'-[2-okso-2-fenileti]-8'-(piridin-4-il)-l\3\4,6'-tetrahidro-lH-spiro[piperidin-4,2'-pirimido[l ,2a]pirimidin]-l -karboksilat (3) r-[(2S;-2-hidroksi-2-feniletil]-l-metil-8'-(piridin-4-il)-3,,4'-dihidrospiro[piperidin-4,2 '-pirimidof 1,2-a]pirimidin]-6'( 1 'H)-on (4) l-Metil-l'-(2-okso-2-feniletil)-8'-(piridin-4-il)-3', 4'- dihidrospiro[piperidin-4,2' -pirirnido[ 1,2-a]pirimidin] -6' (1 '#)-on (5) Etil-r-[(2S)-2-Wdroksi-2-feniletil]-6'-okso-8'-(piridm-4-il]-r,3',4'6'-tettaMdro4i^-spiro[^iperidin-4,2'-pirirnido[l^-a]pirinTidin]-l-karboksilat (6) Etil-6'-okso-l '-[2-okso-2-feniletiI]-8'-(pirir^^ spiro{piperiđin-4,2' -pirimido[ 1,2-a]pirimdin3-1 -karboksilat (7) 1 '-[(2^-2-hiđroksi-2-feniletil]-l -metil-8'-(pirimidin-4-il)-3' ,4'-dihidrospiro|^iperidin-4,2'-pirimido[l ,2-a]pirimidin]-6'(l ' H)- on(8) l-(CiMoheksilkarboml)-l'-[(2^ -8'-piridin-4-il-3% 4'-diWdrospiro[pipeirdin-4,2'-pirimido[l,2-a]pirimidin]-6'(l'//)-on (9) l-(Cikloheksilkarbonil)-l'-(2-okso-2-feniletil)-8'-piridin-4-iI-3',4'-dihidrospiro[piperidin-4,2 '-pirimido[ 1,2-a]pirimidin]-6'( 1'H)- on(10) H3-Fluorbenzoil)-P-[(2S^ dihidrospiro[piperidin-4,2'-pirimiđo[l,2-a]pirirriidin]-6'(r/0-on (11) l^S-FluorbenzoiO-l'-P-okso^-feniletilj-S'-piridin^-il-S'^'-dihidrospiro[piperidin-4,2'-pirirnido[l ,2-a]pirimidin]-<6>'(<r>/f)-on (12) l-(Ciklobutilkarborul)-l'-[(2ć)-2-m^ dihidrospiro[piperidin-4,2'-pirimido[l ,2-a]pirirniđinj-6'(l' H)- on(13) l-(Ciklobutilkarbonil>r-[2-okso-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piperidin-4,2'-pirimido[l,2-a]pirimidin]-6'(r^0-on (14) 1 -(Ciklopropilkarbonil)-1 '-[(25)-2-hidroksi-2-ferjiletil]-8' -piridin-4-il-3 ',4'-dihidrospiro[piperidin-4,2'-pirimido[l ,2-a]pirimidin]-6'(l" H)- on(15) 1 -(Ciklopropilkarbonil)-1 '-[2-okso-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3 ',4'-dihidrospiro[piperidin-4,2'-pirimido[l,2-a]pirimiđin]-6'(l ' H)- on(16) l-Metil-142-okso-2-fenileitl]-8'-(^ 4,2' -pirimido [ 1,2-a]pirimidin] -6' (1 ' H)- on ;i jedinjenja iz Tablice 2: ;(1) Etil l-[(2S)-2-hidroksi-2-feniletil]^ spiro(piirmido[l ,2-a]pirimidin-2,3' -pirolidin]-1 '-karboksilat (2) Etil 6-okso-l-(2-okso-2-feniletil] -S-Ojiridin^-i^-l.S^^-tetrahidro-l'H-spiro[pirimido[l,2-a]pirirnidin-2,3'-pirolidin]-l '-karboksilat (3) 1 -[(25)-2-hidroksi-2-feniletil]-1 -metil-8-(piridin-4-iI)-3,4-dihidrospiro-(pirimido[l,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-6(l/f)-on (4) 1'-metil-l-(2-okso-2-feniletil] -8-(piridin-4-il)-3,4-dirridrospiro[pirimido[ 1,2-a]pirimidin-2,3' -pirolidin]-6( 1 H)- on(5) Etil l-[(2S)-2-hidroksi-2-feniletil]-6-okso-8-pirimidin-4-il-l ,3,4,6-tetrahidro-r^-spiro(pmmido[l,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-r-karboksilat (6) Etil 6-okso-l-(2-okso-2-feniletil] -8-pirimidin-4-il-l,3,4,6-tetrahidro-l'H-spiro[pirimido[l ,2-a]pirirnidin-2,3'-pirolidin]-l '-karboksilat (7) l'-(3-Fluorbenzoil)-l-[(25)-2-hidroksi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-iI-3,4-dihidrospiro [pirimido [1,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6(l/f)-on (8) l'-(3-Fluorben2oil)-l-(2-okso-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro [pirimido [1,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6(l/()-on (9) l'-(3-Fluorbenzoil)-l-[(2S)-2-hidroksi-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[l ,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6(1 H)- on(10) 1 '-(3-Fluorbenzoil)-l-(2-okso-2-feniIetil]-8-piridin-4-il-3,4-dihidrospiro [piirmido [ 1,2-a]piirmidin-2,3' -pirolidin] -6(1 H) -on (11) 1 '-(Ciklopropilkarbonil)-1 -[(25)-2-hidroksi-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-diWdrospirofpiirmido[l,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-6(l/0-°n (12) 1 '-(Ciklopropilkarbonil)-l-(2-okso-2-feniletil] -8-piridin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[l ,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6(l/f)-on (13) 1 '-(Ciklopropilkarbonil)-l-[(25)-2-hidroksi-2-feniletil] -8-pirimidin-4-il-3,4-diMdrospiro[piirrnido[l,2-a]piirmidin-2,3'-pirolidin]-6(l/T)-on (14) l'-(Ciklopropilkarbonil)-l-(2-okso-2-feruletiI]-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[piirmido[l,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-6(l/f)-on (15) 1 '-(Ciklobutilkarbonil)-l-[(2JS)-2-hidroksi-2-feniletil] -8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6(l H)- on ( 16) l '-(Ciklobutilkarbonil)-1 -(2-okso-2-feniletil)-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[ 1,2-a]pirimidin-2,3' -pirolidin] -6( 1 H)- on(17) 1 '-(Ciklobutilkarbonil)-1 -[(25)-2-hidroksi-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-dihidrospiro [pirimido [1,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6 (l//)-on (18) 1 '-(CildobutilkaTbom^dihidrospiio |piriinido[ 1,2-a]pirimidiri-2,3' -pirolidin] -6(1 H)- on(19) r-(Cikloheksilkarbodl)-l-[(25)-2-Mdroksi-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-dihidrospiro [pirimido[1,2-a]piirmidin-2,3 '-pirolidin] -6(\ H)- on(20) 1 '-(Cikloheksilkarbonil)-1 -(2-okso-2-feniletil] -8-piridin-4-il-3,4-dihidrospiro [pirimido[ 1,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin] -6(1 H)- on(21) 1 '-(Cikloheksilkarbonil)-1 - [(25}-2-hidroksi-2-feniIem]-8-pirimidin-4-il-3,4-diMdrospiro[pirimido[l ,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6(l//)-on (22) 1 '-(Cikloheksilkarbonil)-1 -(2-okso-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-diMdros<p>iro[pirirmdo[l,2-a]pirimidm-2,3'-pirolidin]-6(l/iO-on. ;Osim ovoga, predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupke dobijanja jedinjenja diMdrospiro-(ciMoalkilamin)-pkimidona predstavljenih gore navedenom formulom (I). ;Ova jedinjenja mogu biti dobijena, na primer prema postupcima objašnjenim u tekstu koji sledi. ;Postupak dobiiania;Jedinjenja dihidrospiro-(cikloalkilamin)-pirimidona predstavljena gore navedenom formulom (I), mogu biti dobijena postupkom opisanim u Šemi 1. ;(U gore navedenoj šemi definicije Rl, R2, R3, R4, X, Y, m, n, o, p i q su iste kao što je već opisano 2a jedinjenja formule (I). ;Prema ovom postupku, pirimidinon derivat predstavljen gore prikazanom formulom (III), gde su Rl, R3, R4, m, o, p i q kao stoje već opisano za jedinjenja formule (I) je omogućeno reagovanje sa bazom kao što je natrijum hiđrid, natrijum kabonat ili kalijum ;karbonat u rastvaraču kao što jeN,7V-dimetilformamid,N-metilpirolidon, Ar,iV-dimetilacetamid ili hloroform na pogodnoj temperaturi u opsegu od 0 do 130° C i na sobnoj atmosferi, a zatim sa jedinjenjem formule (II), gde su R2, X, Y i n kao što je definisano za jedinjenja forlule (I) a L predstavlja odlazeću grupu preferentno bromid ili mezil grupu, da bi se dobilo jedinjenje ;gore pomenute formule (I). ;Altenativno, jedinjenja formule (I) gde Y predstavlja karbonil grupu mogu biti dobijena oksidacijom jedinjenja formule (I) gde Y predstavlja metilen grupu supstituisanu sa hidroksil grupom prema postupku koji je dobro poznat prosečnom stručnjaku. ;Jedinjenje formule (II) je komercijalno dostupno ili može biti sintetizovano postupcima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku. ;Jedinjenja formule (III) može biti dobijeno prema postupku definisanom u Šemi 2. ; ;(U gore navedenoj šemi defiinicije Rl, R3, R4, m, o, p i q su iste kao što je već opisano). ;Prema ovom postupku, 3-ketoestru formule (IV), gde su Rl i R2 kao što je definisano za jedinjenje formule (I) a R je alkil grupa kao što je, na primer, metil ili etil, omogućeno je da reaguje sa jedinjenjem formule (V): Reakcija može biti izvedena u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol, etanol i slično, ili bez njega, na pogodnoj temperaturi u opsegu od 25° do 140°C i na sobnoj atmosferi. ;Alternativno, jedinjenje formule (III) gde R3 predstavlja atom vodonika može biti halogenizovano da bi se dobilo jedinjenje formule (III) gde je R3 atom halogena kao što je atom broma ili atom hlora. Reakcija može biti izvedena u kiseloj sredini, kao što je sirćetna kiselina ili propionska kiselina, u prisustvu bromosukcinimida ili hlorosukcinimida, ili broma. ;Osim toga, jedinjenja formule (III) gde R3 predstavlja atom fluora mogu biti dobijena postupkom analognim onome koji je opisan u Tetrahedron Letters, Vol. 30, N° 45, str. 6113-6116, 1989. ;Jedinjenje formule (IV) je komercijalno dostupno ili može biti sintetizovano postupcima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku. ;Na primer, jedinjenja formule (IV), gde Rl predstavlja piridinski prsten ili pirimidinski prsten, po izboru supstituisan sa Cm alkil grupom, Cm alkoksi grupom ili atomom halogena, mogu biti dobijena reagovanjem izonikotinske kiseline , odnosno pirimidin-karboksilne kiseline, po izboru supstituisane sa Ci.4alkil grupom, Cm alkoksi grupom ili atomom halogena, sa odgovarajućim monoestrom malonske kiseline. Reakcija može biti izvedena korišćenjem postupaka koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku, kao što je, na primer, u prisustvu sredstva za kuplovanje kao što je 1 ,l'-karbonilbis-lH-imidazol u rastvaraču kao što je tefrartiđrofuran na temperaturi u opsegu od 20 do 70° C. ;Jedinjenje formule (IV) može biti sintetizovano prema postupcima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku. ;Na primer, jedinjenje formule (IV), gde m i0predstavljaju 2, p predstavlja 2 i q predstavlja 0, može biti dobijeno prema postupku definisanom i Šemi 3 i počev od jedinjenja (VI), gde R4 je kao što je definisano za formulu (I). Uslovi koji se mogu koristiti su dati u hemijskim primerima. ;(U gornjoj šemi Pg predstavlja amino-zaštitnu grupu i L odlazeću grupu). ;Jedinjenje formule (VI) može biti sintetizovano prema postupku opisanomu /. Med. Chem.1991,34, 90-97. ;Jedinjenje formule (VII) može biti sintetizovano prema postupku opisanom uSynthetic Communication28(4), 701-712 (1998). ;Osim ovoga, predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (III) kao intermedijare jedinjenja formule (I) ;U gore navedenim reakcijama zaštuta ili skidanje zaštit funkcionalnih grupa može ponekad biti potrebno. Pogodna zaštitna grupa Pg može biti izabrana u zavisnosti od tipa funkcionalne grupe, i može biti primenjen postupak opisan u literaturi. Primeri zaštitinih grupa, ili postupci zaštite ili skidanja zaštite su dati, na primer, u Protective groups in Organic Sjuhesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York). ;Jedinjenja predmetnog pronalaska imaju inhibitorsku aktivnost prema GSK3p\ Prema tome, jedinjenja predmetnog pronalaska su korisina kao aktivni sastojak za pripremu leka, koji omogućava preventivno i/ili terapeutsko lečenje bolesti izazvanih nekontrolisanom aktivnošću GSK3p i naročito neurodegenerativnih oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest. Osim toga, jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna kao aktivni sastojak za pripremu leka, koji omogućava preventivno i/ili terapeutsko lečenje neurodegenerativnih oboljenja kao što je Parkinson-ova bolest, tauopatije (npr. frontotemporparecijalna demencija, kortikobazalna degeneracija, Pick-ova bolest, progresivna supranuklearna paraliza (oduzetost)) i druge demencije uključujući vaskularnu demenciju; akutni šlog i druge traumatske povrede; cerebrovaskularni incidenti (na primer,.senilna makularna degeneracija); traume mozga i kičme, periferne neuropatije, retinopatije i glaukom ;i drugih oboljenja kao što je insulin nezavisni dijabetes (kao što je dijabetes tipa II) i gojaznost; manijakalno depresivna bolest; šizofrenija; alopecija; kanceri, kao što je rak dojke, rak pluća ne-malih ćelija, raktiroide, leukemija T- ili B-ćelija i tumora indukovanih virusom. ;Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke za lečenje neurodegenerativnih oboljenja izazvanih nekontrolisanom aktivnošću GSK3J3 i gore pomenutin oboljenja, koji sadrže administraciju organizmu sisara kome je to potrebno efekrivne količine jedinjenja formule (I). ;Kao aktivni sastojak leka predmetnog pronalaska, može biti korišćena supstanca koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od jedinjenja predstavljenog ranije navedenom formulom (I) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, njegovih solvata i njegovih hidrata. Supstanca, per se, može biti administrirana kao lek predmetnog pronalaska, međutim, poželjno je da se administrira lek u obliku farmaceutskog preparata koji sadrži ranije navedenu supstancu kao aktivni sastojak i jedan ili više farmaceutskih aditiva. Kao aktivni sastojak leka predmetnog pronalaska, dve ili više ranije pomenutih supstanci mogu biti korišćene u kombinaciji. Gore spomenuti farmaceutski preparat može biti dopunjen aktivnim sastojkom ili drugim lekom za lečenje gore pomenutih oboljenja. Tip farmaceutskog preparata nije posebno ograničen, i preparat može biti pripremljen kao bilo koja formulacija za oralnu ili parenteralnu administraciju. Na primer, farmaceutski preparat može biti formulisan, na primer, u obliku farmaceutskih preparata za oralnu administraciju kao Što su granule, prahovi, tvrde kapsule, meke kapsule, sirupi, emulzije, suspenzije, rastvori i slično, ili u obliku farmaceutskih preparata za parenteralnu administraciju kao što su injekcije za intravenoznu, intramiskularnu ili supkutanu administraciju, infuzije kap po kap, transdermalni preparati, transmukozalni preparati, nazalne kapi, inhalatori, supozitorije i slično. Injekcije ili infuzije kap po kap mogu biti pripremljene kao praškasti preparati kao u obliku liofilizovanih preparata, i mogu se koristiti rastvaranjem neposredno pre korišćenja u pogodnom vodenom medijumu kao što je fiziološki rastvor. Preparati sa odloženim dejstvom kao što su oni obloženi polimerom mogu se direktno intracerebralno administrirati. ;Tipove farmaceutskih aditiva koji se koriste za izradu farmaceutskih preparata, odnos sadržaja farmaceutskih preparata prema aktivnom sastojku, i postupke za pripremu farmaceutskog preparata, na odgovarajući način može da izabereprosečni stručnjak. Neorganske ili organske supstance, ili Čvrste ili tečne supstance se mogu koristiti kao farmaceutski aditivi. U opštem slučaju, farmaceutski aditivi se mogu dodati u odnosu koji varira od 1% tež. do 90% tež. u odnosu na težinu aktivnog sastojka. ;Primeri punilaca korišćenih za pripremu farmaceutskih preparata uključuju, na primer, laktozu, sukrozu, škrob, talk, celulozu, dekstrin, kaolin, kalcij um karbonat i slično. Za pripremu tečnih preparata za oralnu administraciju, mogu se koristiti konvencionalni inertni razblaživači kao što je voda ili biljno ulje. Tečni preparat može da sadrži, osim inertnog razblaživača, pomoćne dodatke kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za suspendovanje, zaslađivači, aromati, boje, i prezervativi. Tečni preparati se mogu puniti u kapsule napravljene od materijala koji se može absorbovati, kao stoje želatin. Primeri sredstava za rastvaranje ili suspendovanje koji se koriste za pripremu preparata za parenteralnu administraciju, t. j., injekcije, supozitorije, obuhvataju vodu, propilen glikol, polietilen glikol, benzil alkohol, etil oleat, lecitin i slično. Primeti osnovnih materijala koji se koriste za supozitorije uključuju, na primer, kakao buter, emulzifikovani kakao buter, laurinska masna kiselina i vitepsol. ;Doza i učestanost administracije leka predmetnog pronalaska nisu posebno ograničeni, i mogu biti na odgovarajući način izabrani u zavisnoti od uslova, kao što je svrha preventive i/ili terapeutskog tretmana, tip oboljenja, telesna težina ili starost pacijenta, težina oboljenja i slično. U opštem slučaju, dnevna doza za oralnu administraciju odrasle osobe može biti od 0.01 do 1 000 mg (težine aktivnog sastojka) i doza može biti administrirana jedanput dnevno ili više puta tokom dana u delovima, ili jedanput u više dana. Kad se lek koristi kao injekcija, administracije mogu preferentno da se izvode kontinualno ili na mahove u dnevnoj dozi od 0.01 do 100 mg na dan (težina aktivnog sastojka) za odraslu osobu. ;Hemijski Primeri;Primer 1 (Jedinjenje N° 1 iz tablice 1) ;Etil-r-[(2S)-2-Wdroksi-2-feniletil]-6'okso-8'-(piriđin-4-il)-l\3',4%6'-tetrahidro-lH-spiro[piperidin-4,2'-pirimido[l 2-a]pirimidin]-l -karboksilat, (1:1) (hidrohlorid) ;1.1 Etil estar 4-cijanometilen-piperidin-l-karboksilne kiseline ;Suspenziji 12.85 g (321.28 mmola) natrijum hidrida (60% suspenzija u mineralnom ulju) u 500 ml anhidrovanog tetahidrofurana na 0°C, dodano je 56.91 g (321.28 mmol) dietil-(cijanometil)-fosfonata tokom perioda od 10 min. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi i zatim je u kapima tokom 30 min dodano 44.05 g (292.07 mmol) etil estra 4-okso-piperidin-l-karboksilne kiseline, Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. ;Smeša je rastvorena u 11 dietil etra i isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena iznad natrijum sulfata i uparena. Sirovi proizvod je sprašen u prisustvu petrol etra i filtriran da bi se dobilo 51.63 g čistog proizvoda kao žute čvrste supstance. ;T. t. : 95-96 °C. ;1.2 Etil estar 4-amino-4-cijanometil-piperidin-l-karboksilne kiseline ;Rastvor 51.38 g (264.53 mmola) etil estra 4-cijanometilen-piperidin-l-karboksilne kiseline u 301 ml vodenog rastvora amonijaka (29%) i 50 ml etanola zagrevan je na 110°C u zatopljenoj cevi tokom 48 h. Reakcina smeša je koncentrovana i ostatak hromatografisan na silika gelu eluranjem smešom dihlormetan/metanol u odnosu 100/0 do 96/4 da bi se dobilo 40 g proizvoda kao bela čvrsta supstanca. ;T. t. 68-69°C. ;1.3 Etil estar 4-/erc-butoksikarbonilamino-4-cijanometil-piperidin-l-karboksimekiselme ;Rastvoru 35.44 g (167.79 mmola) etil estra 4-amino-4-cijanometil-piperidin-l-karboksilne kiseline u 200 ml tetrahidrofurana dodano je 4.3 ml vode, 23.58 ml (167.79 mmola) trietilamina i 36.61 g (167.79 mmola) di-terc-butil dikarbonata u 50 ml tetramdrofurana. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. ;Smeša je rastvorena u dihlorometanu i isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena iznad natrijum sulfata i uparena. Sirovi proizvod je sprašen u prisustvu pentana i filtriran da bi se dobilo 46.69 g čistog proizvoda kao bele čvrste supstance. ;T.t. 133-135°C. ;1.4 Etil estar 4-(2-amino-etil) 4-rerc-butoksikarbomlammo-piperidin-l-karboksiIne kiseline ;Rastvoru 5 g (16.06 mmola) etil estra 4-^c--butoksikarbonilamino-4-cijanometiI-piperidin-l-karboksiine kiseline u 107 ml metanola dodano je 4.71 Raney Nickel katalizatora. Suspenzija je hidrogenovana pod pritiskom od 55 psi na sobnoj temperaturi tokom 3 h. ;Katlizator je uklonjen filtriranjem i rastvarač isparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu eluranjem smešom dihlorometan/metanol/vodeni amonijačni rastvor (29%) u odnosu 100/0/0 do 70/30/3 dalo je jedinjenje u obliku ulja (2.86 ;g)<->;1.5 Etil estar 4-amino-4-(2-amino-etil) -piperidin-l-karboksiine kiseline hidrohlorid (2:1) ;Rastvoru 3.01 g (9.56 mmola) 1.4 etil estra 4-(2-amino-etil) 4-terc-butoksikarbomlamino-piperidin-l-karboksilne kiseline u 19 ml izopropanola dodano je 8 ml rastvora hlorovodične kiseline (5.6 N) u izopropanolu i dobijeni rastvor mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h. ;Smeša je ohlađena i dodan dieti etar. Dobijeni talog je profiltriran. Ptoizvod je osušen da bi dao čisto jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. ;T.t 119-12PC. ;1.6 Etil estar 2-aniino-l,3,9-triazaspiro[5.5]undek-2-en-9-karboksilne kiseline hidrobromid ;(1:1) ;Rastvoru 15.65 g (54.33 mmola) etil estra 4-amino-4-(2-amino-etiI) -piperidin-1-karboksilne kiseline hidrohlorida (2:1) u 108 ml metanola dodano je 21.73 ml (114.09 mmola) rastvora natrijum metoksida u metanolu (5.55 N). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Talog je profiltriran i filtrat uparen. Sirovi proizvod je rastvoren u 108 ml vode i dodano u delovima 5.75 g (54.33 mmola) cijanogen bromida. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, uparena do suvog, rastvorena u etanolu i uparena do suvog da bi se dobilo 17.56 g čistog jedinjenja kao braon čvrsta supstanca. ;1.7. Etil -6'okso-8'-(piridin-4-il)-l\3\4\6'^ 2-a]pirimidin]-l -karboksilat ;Smeša 3 g (15.57 mmola) etil 3-piirđin-4-il)-3-oksopropionata, 5 g (15.57 mmola) etil estra 2-ammo-l,3,9-triazaspiro[5.5]undek-2-en-9-karboksilne kiseline hidrobrorniđa (1:1) i 4.52 g (32.70 mmola) kalijum karbonata u 28 ml etanola zagrevana je na temperaturi refluksa tokom 12 h. ;Ohlađeni rastvor je uparen da bi se odstranio rastvarač. Smeša je rastvorena u dihlorometanu i isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, sušena iznad natrijum sulfata i uparena. Ostatak je tretiran vodom i talog profiltriran, sirovi proizvod sprašen u prisustvu dieti etra i filtriran da bi se dobilo 2.94 g čistog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. ;T. t. 209-210°C. ;1.8. Etil-1 '-[(25)-2-hidroksi-2-feniletil]-6'okso-8'-(piridin-4-il)-l',3',4,,6,-tetramđ>o-l,fY-spiro[piperidin-4,2'-pirimido [1 2-a]pirirnidin]-l -karboksilat (1:1) (hidrohlorid) ;Rastvoru 0.6 g etil 6'okso-8'-(pmdm-4-il)-l\3\4^6,-tetra^ pirimido[1 2-a]pirimidin]-l -karboksilata u 13 ml anhidrovanog dimetilformamida dodano je 0.085 g (2.11 mmola) natrijum hidrida (60% suspenzija u mineralnom ulju). Smeša je mešana na 50°C tokom 1 h. Zatim je dodano 0.25 g (2.11 mmola) (S)-feniloksirana i smeša mešana na 110°C tokom 12 h. ;Dodano je 0.25 g (2.11 mmola) (S)-feniloksirana i smeša mešana na 110°C tokom 6 h. Dodana je voda i smeša ekstrahovana dihlorometanom. Ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni i upareni da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil dihlorometan/metanol u odnosu 100/0 do 90/10 dalo je jedinjenje u obliku slobodne baze. Baza je pretvorena u svoju hidrohloridnu so da bi se dobilo 0.144 g čistog proizvoda. ;T. t. 169-170°C, [a]D= -13.7° (c = 0.99, dimetilsulfoksid) ;RMN<*>H (DMSO-d6 ; 200 MHz)
5 (ppm) 8.95 (br d, 2H); 8.35 (d, 2H); 7.12-7-42 (m, 5H); 6.66 (s, IH); 5.02 (m, IH); 4.00 (q, 2H); 3.52 - 3.95 (m, 6H); 2.78-3.11 (m, 2H) ; 1.95-2.4 (m, 4H) ; 1.65-1.90 (m, 2H); 71.15 (t,3H).
Primer 2 (jedinjenje N° 2 iz tablice 1)
Etil-6'-okso-1 '-[2-okso-2-fenileti]-8'-(piridin-4-il)-l' ,3' ,4,6' -tetrahidro-1 #-spiro[piperidin-4,2'-pirimido[l ,2a]pirimidin]-l -karboksilat (1:1) (hidrohlorid)
0.138 g (0.28 mmola) etil-r-[(2S)-2-mojoksi-2-feniletil]-6'okso-8'-(piridiri-4-il)-1 ',3',4',6'-tetrahidro-l//-spiro[piperidm-4,2'-pirimido[l, 2-a]pirimidin]-l -karboksilataje rastvoreno u 2.82 ml anhidrovana dihlormetana i pomešano sa 0.049 g (0.42 mmola)N-metilmorfolin A^-oksida, 0.001 g (0.0083 mmola) tetra-n-propilamonijum perrutenata i 1 g sprašenog molukulskog sita (4 A). Smeša je mešana na 20 °C u atmosferi azota tokom 12 h. Dodano je 0.049 g (0.42 mmola) A'-metilmorfolin A'-oksida, 0.001 g (0.0014 mmola) tetra-n-propilamonijum perrutenata i 1 g sprašenog molukulskog sita (4 A) i smeša mešana na 20 °C u atmosferi azota tokom 3 h.
Prečišćavanje sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom dihlorometan/metanol u odnosu 100/0 do 95/5 dalo je jedinjenje u obliku slobodne baze koja je pretvorena u svoju hidrohloridnu so da bi se dobilo 0.045 g čistog proizvoda.
T. t. 227-229°C.
RMN 'H (DMSO-d<6>; 200 MHz)
5 (ppm) 8.46 (br d, 2H); 8.05 (d, 2H); 7.51-7.82 (m, 5H); 6.63 (s, IH); 5.22 (s, 2H) ;3.85-4.08 (m, 6H); 2.59-3.25 (m, 2H) ; 2.21-2.37 (m, 2H); 1.95 (td, 2H); 1.66 (d, 2H); 1.15 (t, 3H).
Primer 3. (jedinjenje N° 3 iz tablice 1)
1 '-[(2,S>2-Hidroksi-2-fermetil]-1 -metil-8'-(piridin-4-il)-3 ',4'-ditadrospiro[piperidin-4,2' - pirimido[l,2-a]pirimidin]-6'(r</>/)-on (2:1) (hidrohlorid)
3.1. l-Metil-8'-(pMmn-4-il)-3S4'-dihidrospiro^^
6\ VH)- on
Rastvoru 0.6 g (1.62 mmol) etil 6'okso-8:-(pWdm-441)-l\3\4%6'-tetrahidro-l//- spiro[piperidin-4,2'-pirimido[l 2-a]pirimidin]-l -karboksilata rastvorenog u 3.25 ml tetrahidrofurana na 0°C dodano je 0.185 g (4.87 mmola) litijum aluminijum hidrida. Dobijena smeša je mešana na sobnoj tempraturi u atmosferi azota tokom 3 h. Reakciona smeša je tretirana viškom zasićenog vodenog rastvora natrijum sulfata. Dodano je još čvrstog natrijum sulfata i organska faza filtrirana da bi se uklonile soli. Rastvarač je uparen i prečišćavanje sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom dihlorometan/metanol u odnosu 100/0 do 70/30 dalo je jedinjenje u obliku žute čvrste supstance. (0.328 g).
T. t: 232-234 °C.
3.2.1'- [(2^-2-ffidroksi-2-feniletil] -1 -metil-8' -(piridin-4-il)-3' ,4' -dihidrospiro[piperidin-4,2 '-pirinTddo[l,2-a]pirimidin]-6'(rif)-on (2:1) (hidrohlorid)
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u stupnju 1.9 i korišćenjem l-metil-8'-(piridin-4-il)-3' ,4' -dihidrospiro [piperidin-4,2 '-pirimido [ 1,2-a]pirimidin] -6' (1' fl)-ona.
T. t. : 271-272°C, [o]D- -10.2° (c = 0.829, CH3OH).
RMN 'H (DMSO-d6 ; 200 MHz)
8 (ppm) 10.75 (br s, IH); 8.91 (d, 2H); 8.31 (d, 2H); 7.20-7.59 (m, 5H); 6.71 (s, IH); 5.12 (m, IH) ;3.58- 4.50 (m, 4H) ; 3.00-3.45 (m, 4H); 2.85 (m, IH); 2.75 (s, 3H); 2.08-2.44 (m, 3H) ; 2.08-2.44 (ra, 3H); 1.89 (br d, IH); 1.45 (br d, IH).
Primer 4 (jedinjenje N° 5 iz tablice 1)
Em-l'-[(25)-2-mdroksi-2-fenileitl]-6'-okso-8'-(pirimidm-4-il] spiro [piperidin-4,2' -pirimido [ 1,2-a]pirimidin] -1 -karboksilat
4.1. Etil-6'-okso-8'-(pirimidin-4-il]-l S3',4'6'-tetrahidro-liy-spiro[pipeirdin-4,2'-pirimido [ 1,2-a]pirimidin]-1 -karboksilat
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 1 (stupanj 1.7) i korišćenjem metil estra 3-okso-3-pirimidin-4-il-propionske kiseline.
T. t.: 231-233 °C
4.2. Etil-r-K^^-hidroksi^-feniletilj-ć'-okso-S'-Cpirimidin^-ill-l\3\4'6'-tetrahidro-ltf-spiro[piperidin-4,2'-pirimido[ 1,2-a]pirimidin] -1 -karboksilat
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u stupnju 1.8 i korišćenjem etil-6'-okso-8,-(pirimidin-4-il]-r,3';4'6'-tetrahidro-l//-spiro[piperidin-4;2'-pirimido[l,2-a]pirimidin]-l-karboksilata.
T. t. : 118-120°C, [a]D=-13.2° (c= 1.028, CH3OH)
RMN'H (DMSO-d6 ; 200 MHz)
5 (ppm) 9.27 (s, IH); 8.98 (d, IH); 8-10 (d, IH); 7.15-7.43 (m, 5H) ; 6.70 (s, IH); 5.48 (d, IH); 5.05 (m, IH); 4.04 (q, 2H); 3.52-4.10 (m, 5H); 2.92 (br q, 2H); 1.90-2.39 (m, 3H) ; 1.63-1.90 (m, 3H); 1.15 (t, 3H).
Primer 5 (jedinjenje N° 7 iz tablice 1)
r-[(25}-2-Hidroksi-2-feniletiI]-l-metiI-8'-(pirimidin-4-il)-3,,4'-dihidrospiro[pipeTidin-4,2'-pirimidofl ,2-a]pirimidin]-6'(l 'Z/)-on
5.1. l-metil-8'-(pirimidin-4-il)-3',4'-dihidrospiro[piperidin-4,2,-pirimido[l,2-ajpirimidin]-6<\>V<H>)- on
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 3 (stupanj 3.1) i korišćenjem metil estra 3-okso-3-pirimidin-4-il-propionske kiseline.
T. t.: 194-195°C.
5.2. r-[(25)-2-Hidroksi-2-feniletil3-l-metil-8,-(pirimidin-4-il)-3',4'-dihidrospiro[piperidin-4,2,-pirimido[l,2-a]pirimidin]-6'(rfl)-on
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u stupnju 1.8 i korišćenjem 1-metil-8'-(pirimidin-4-il)-3\4'-dihidrospiro(^iperidin-4,2,-pirimido[l,2-a]pirimidinJ-6'(l'^0-ona. T.t.: 180-182 °C.
RMN 'H (DMSO-d6 ; 200 MHz)
5 (ppm) 9.35 (s, IH); 9.05 (d, IH); 8.17 (d, IH) ; 7.25-7.45 (m, 5H); 6.75 (s, IH) ; 5.57 (d, IH) ; 5.10 (m, IH) ; 3.67- 4.05 (m, 4H) ; 2.67 (br dd, 2H) ; 2.22 (s, 3H) ; 1.82-2.35 (m, 5H) ; 1.67 (brd, IH) ; 1.20 (m, IH).
Primer 6 (jedinjenje N° 1 iz tablice 2)
Etil l-[(25)-2-hidroksi-2-femletil]-6-okso-8-piridin-4-il-13,4,6-tetrahidro-l'H-spiro[pirimido[l,2-a]pirimiđin-2,3'-pirolidin]-l '-karboksilat (1:1) hidrohlorid
6.1. Etil estar3-cijanometilen-pirolidin-l-karboksilne kiseline
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 1 (stupanj 1.1) i korišćenjem etil estra 3-okso-pirolidin-l-karboksilne kiseline dobijenog prema Visconti. M. et al.Hervetica Chimica Acta1967, 50(5), 1289-93.
6.2. Etil 3-amino-3-(cijanometii)pirolidin-l-karboksilat
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 1 (stupanj 1.2) i korišćenjem etil estra 3-cijanometilen-pirolidin-l-karboksilne kiseline.
6.3. Etil 3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3 -(cijanometil)pirolidin-1 -karboksilat
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 1 (stupanj 1.3) i korišćenjem etil 3-amino- 3-cijanomeitlen-pirolidin-l-karboksilata.
6.4. Etil 3- (2-ammoetil)-3-[(^rc-butoksikarbonil)armnojpirolidin-l-karboksilat
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 1 (stupanj 1.4) i korišćenjem etil 3-[(^/-c-butoksikarrx)nil)ammo]-3-(cijanometil)piroliđin-l-karboksilata.
6.5. Etil 3- amino-3-(2-ammoetil)piroIidin-l-karboksilat hidrohlorid (2:1)
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 1 (stupanj 1.5) i korišćenjem etil 3- (2-aminoetiI)-3-[(rerc-butoksikarbonil)amino]pirolidin-l-karboksilata.
6.6. Etil 7-amino-2,6,8-triazaspiro[4,5]dek-6-en-2-karboksilat hidrobromid (1:1)
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 1 (stupanj 1.6) i korišćenjem etil 3- amino-3-(2-aminoetil)pirolidin-l-karboksilata hidrohlorida (2:1).
6.7. Etil 6-okso-8-piridin-4-il-l,3,4,6-tetrahidro-l'//-spiro[pirirniđo[l,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-1 '-karboksilat
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 1 (stupanj 1.7), korišćenjem etil estra 3-okso-3-piridin-4-il-propionske kiseline i etil 7-amino-2,6.8-triazaspiro[4,5]dek-6-en-2-karboksilata hidrobromida (1:1)
6.8 Etil l-[(25)-2-hidroksi-2-femleitl]-6-okso-8-piridin-4-il-l,3,4,6-tetrahidro-l'//- spiro[pirimido[ 1,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-1' -karboksilat (1:1) hidrohlorid
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 1 (stupanj 1.8), korišćenjem etil 6-okso-8-piridin-4-il-l,3,4,6-tetraln^o-r//-spiro|pirimido[l)2-a]pirimidin-2,3' -pirolidin]-1 '-karboksilata.
T. t: 194-195°C.
RMN 'H (DMSO-d<6>; 200 MHz)
6 (ppm) 8.87 (m, 2H); 8.26 (m, 2H) ; 7.14-7.46 (m, 5H); 6.65 (br s, IH) ; 5.19 (br s, IH) ; 2.88-4.36 (m, 10H) ; 1.71-2.28 (m, 4H) ; 1.13 (t, 3H).
Primer 7 (Jedinjenje N° 2 iz tablice 2)
Etil 6-okso-l-(2-okso-2-feniletil] -8-(piridin-4-il)-l,354,6-tetrahidro-rjf7-spiro[pirimido[l,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin] -1 '-karboksilat (1:1) hidrohlorid
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 2 i korišćenjem etil 1-[(2iS)-2-mdroksi-2-femletil]-6-okso-8-piridm-4-il-l,3,4,6-tetrahidro-rif-spiro[pmmido^ a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-1 '-karboksilata.
T. t.: 190-191°C.
RMN 'H (DMSO-d6 ; 200 MHz)
8 (ppm) 8.51 (d, 2H); 8.05 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 7.69 (d, IH); 7.57 (t, 2H); 6.59 (s, IH) ; 5.25 (dd, 2H); 3.82 -4.18 (m, 2H); 3.98 (q, 2H); 3.22-3.56 (m 4H); 1.85-2.46 (m, 4H); 1.12 (t, 3H).
Primer 8 (Jedinjenje N° 7 iz tablice 2)
1 '-(3 -Fluorbenzoil)-1' - [(25)-2-mdroksi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3' ,4' -dihidrospiro-[pirimido[ 1,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-6( 1 H)- on
8.1 8'-Pirimidin-4-il-3\4'-diM&ospiro-^^
1.0 g (2.81 mmola) etil 6-okso-8-pirimidin-4-il-l,3,4,6-tetrahidro-l spiro[pirimido[l ,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]4 '-karboksilata rastvoreno je u 25 ml rastvora bromovodonične kiseline (33% u sirćetnoj kiselini) i dobijena smeša mešana na 100°C tokom 12 h.
Smeša je ohlađena i dodan dietil etar. Dobijeni talog je profiltriran. Proizvod je rastvoren u koncentrovanom vodenom rastvoru natrijum hidroksida (30%) i dobijeni rastvor ekstrahovan smešom dihlormetan/metanol/koncentrovani aminijačni rastvor u odnosu 100/0/0 do 70/30/3, Ekstrati su sušeni natrijum sulfatom i upareni da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je sprašen u prisustvu dietiletra da bi se dobilo 0.64 g (80%) žute čvrste supstance.
T. t.:226-228°C.
8.2 l'-(3-Fluorbenzoil)- 8-pirimidin-4-il-3\4'-dihidrospiro[pirimido[l^-ajpirimidin^^'-pirolidin] -6( 1H)- on
Rastvoru 0.03 g (1.055 mmola) 8'-pirimidin-4-il-3\4'-dihidrospiro-[pirimido[l,2-a]pirimidin-2,3'-piroIidin]-6(l/z)-ona u 5 ml tetrahidrofurana na sobnoj temperaturi dodanoje 0.18 ml (1.27 mmola) trietilamina i 0.152 ml (1.27 mmola) 3-fluoro-benzoil hlorida. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 2 h. Reakciona smeša je dodana zasićenom vodenom rastvoru amonijum hlorida, ekstrahovana smešom dihlormetan/metanol u odnosu 100/0 do 80/20, sušena i uparena. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom dihlormetan/metanol u odnosu 100/0 do 70/30 da bi se dobilo 0.310 g (72%) čistog proizvoda kao sive čvrste supstance. T. t.: 296 - 298°C.
8.3. I '-(3-Fluorbenzoil)-1 '-[(2^-2-hidroksi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3 ',4' -dihidrospiro-|jpirirnido[l,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidiri]-6(l/f)-on
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 1 (stupanj 1.8 ), korišćenjem 1 '-(3-fluorbenzoil)- 8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidrospiro[pirimido[l,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-6(l #)-ona.
T. t.: 180-182°C.
RMN 'H (DMSO-d6 ; 200 MHz)
5 (ppm) 9.28 (s, IH) ; 9.01 (t, IH); 8.11 -8.21 (m, IH); 7.02-7.63 (m, 9H); 6.72 (s, IH); 5.53 (AB, IH); 5.04-5.31 (m, IH); 3.12-4.11 (m, 8H); 1.65-2.33 (m, 4H).
Primer 9 (Jedinjenje N° 8 iz tablice 2)
r-(3-Fluorbenzoil)-1 (2-okso-2-femletil)-8^ a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6(1 H)- on
Proizvod je dobijen analogo postupku opisanom u primeru 2 i korišćenjem l'-(3-fluorbenzoil)-r-[(2iS)-2-hidroksi-2-feniletil] -8-pirimidin-4-il-3',4'-dihidrospiro-[pirimido[l,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-6(l/f)-ona.
T. t: 267 - 268°C.
RMN 'H (DMSO-d6 ; 200 MHz)
5 (ppm) 9.15 (s, IH) ; 8.42 (d, IH) ; 8.09 (t, 2H); 7.74 (t, IH) ; 7.61 (t, 2H); 7.20-7.53 (m 5H); 6.60-6.75 (m, IH); 5.13-5.40 (m, 2H); 3.87-4.25 (m, 2H) ; 3.37-3.87 (m, 4H); 1.84-2.52 (m, 4H).
Lista hemijskih struktura i fizičkih podataka za jedinjenja ranije navedene formule (I), koja ilustruje predmetni pronalazak, data je u Tabolicama 1 i 2. Jedinjenja su dobijena prema postupcima opisanim i primerima.
U tablicama, Ph predstavlja fenil grupu, Et predstavlja etil grupu; (S), (R) ili (Rrac.) u koloni "Y" označavaju stereohemiju ugljenikovog atoma:
(rac) označava racemsku smešu
(R) označavan aposolutnu R konfiguraciju
(S) označavan aposolutnu S konfiguraciju
U tablici 1, Rl je nesupstituisana pirimidin-4-il grupa ili nesupstituisana piridin-4-il grupa, p, o, i m predstavljaju 2, q predstavlja 0.
U tablici 2, Rl je nesupstituisana piridin-4-il grupa ili nesupstituisana pirimidin-4-il grupa, p, m predstavljaju 2, o predstavlja 1 i q predstavlja 0.
Primer Testa: Tnhibitorna aktivnost leka predmetnog pronalaska prema GSK3p
Mogu se koristiti dva različita protokola:
U prvom protokolu: 7.5 uM prefosforoliziranog GS1 peptida i 10 nM ATP (koji sadrži 300 000 cpm 33P-ATP) inkubirano je u 25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.6 mM DTT, 6 mM MgCb, 0.6 mM EGTA, 0.05 mg/ml BSA pufera tokom 1 sata na sobnoj temperaturi u prisustvu GSK36 (ukupna reakciona zapremina : 100 mikrolitara).
U dgurom protokolu: 4.1 uM prefosforoliziranog GSl peptida i 42 pM ATP (koji sadrži 260 000 cpm 33P-ATP) mkubirano je u 80 mM Mes-NaOH., pH 6.5, lmM Mg acetata, 0.5 mM EGTA, 5 mM 2-merkaptoetanola, 0.02 % Tweeu 20, 10% glicerol pufera tokom 2 sata na sobnoj temperaturi u prisustvu GSK3p\ Inihibitori su solubilizirani u DMSO (krajnja koncentracija rastvarač u reakcionom medijumu, 1 %)
Reakcija je prekinuta sa 100 ul rastvora načinjenog od 25 g polifosforne kiseline (85% P205), 128 ml 85% H3P04, H20 u 500 ml i zatim razblaženo pre upotrebe 1 : 100. Alikvot reakcione smeše je tada prenet u Whatman P8! katjonske izmenjivačke filtre i ispran gore opisanim rastvorom. Radioaktivnost inkorporiranog 33P je određena tečnom scinitilacionom spektrometrijom.
Fosfofoirlizirani GS-1 peptid imao je sledeću sekvencu : NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH (Woodget, J. R. (1989) Analitical Biochemitry 180, 237-241.
Inhibitorna aktivnost GSKJ} jedinjenja predmetnog pronalaska je izražena u IC5o, i kao ilustracija opsega, IC50 jedinjenja u tablicama 1 i 2 je između koncentracije od l nanomolarne do 1 mikromolarne koncentracije..
Na primer, jedinjenje No 4 iz tablice 1 pokazuje IC50od 0.007 uM i jedinjenje No. 4 iz tablice 2 pokatuze ICS0od 0.006 uM.
Primer formulacije
(1) Tablete
Dole navedeni sastojci su mešani na uobičajeni način korišćenjem konvencionalnih aparatura
(2) Meke kapsule
Dole navedeni sastojci su mešani na uobičajeni način i stavljeni u meke kapsule.
(3) Partenteralni preparati
Dole navedeni sastojci su mešani na uobičajeni način da bi se dobile injekcije sadržane u ampulama od 1 ml..
Industrijska primenljivost
Jedinjenja predmetnog pronalaska imaju inhibitomu aktivnost prema KSG3p i korisna su kao aktivni sastojak leka za preventivno i/ili terapeutsko lečenje bolesti koje su izazvane nekontrolisanom aktivnošću GSK3|3 i posebno neurodegenerativnih oboljenja.

Claims (13)

1. Derivat dimdrospiro-[cikloalMlamin]-pirimidona formule (I) ili njegova so ili solvat ili hidrat: gde: X predstavlja dva atoma vodonika, atom supmora, atom kiseonika ili C1.2alkil grupu i atom vodonika; Y predstavlja vezu, karbonilnu grupu, metilen grupu po potrebi supstituisanu jednom ili dve grupe odabrane od Ci-6 alkil grupe, hidroksilne grupe, Cm alkoksi grupe, Q-2perhalogenizovane alkil grupe ili amino grupe; Rl predstavlja 2,3, ili 4-piridinski prsten ili 2,4 ili 5-pirimidinski prsten, gde je prsten po potrebi supstituisan Cm alkil grupom, Cm alkoksi grupom ili atomom halogena; R2 predstavlja benzenov prsten ili naftalenski prsten; pri čemu su prstenovi po potrebi supstituisani sa I do 4 supstituenta odabrana od Ci-salkil grupe, metilendioksi grupe, atoma halogena, (?.2 perhalogenizovane alkil grupe, Cm halogenizovane alkil grupe, hidroksilne grupe, Cm alkoksi grupe, nitro, cijano, amino, Cm monoalkilamino grupe ili C2-10dialkilamino grupe; R3 predstavlja atom vodonika, Ci^ alkil grupu ili atom halogena; R4 predstavlja atom vodonika, Cmalkoksi karbonil grupu, C3. 6 cikloalkil karbonil grupu, benzoil grupu, Cj-6alkil grupu, gde su grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 4 supstituenta odabrana od atoma halogena, hidroksilne grupe ili Cm alkoksi grupe;0i m predstavljaju 1 ili 2; n predstavlja 0 do 3; p predstavlja 0 do 2; i q redstavlja 0 do 2
2. Derivat dihio^ospiro-[cikloalkilamin]-pirimidona ili njegova so ili solvat ili hidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što je R4, atom vodonika, Cm alkoksi karbonil grupa, Ci-$alkil grupa po potrebi supstituisana sa I do 4 supstituenta odabrana od atoma vodonika, hidroksilne grupe ili C^ alkoksi grupe.
3. Derivat diMdrospiro-[cikloalkilamin]-pirimidona ili njegova so ili solvat ili hidrat prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je Rl, nesupstituisana 4-piridinil grupa ili nesupstituisana 4-pirimidinil grupa
4. Derivat dmidros<p>iro-[cikloalkilamin]-pirirnidona ili njegova so ili solvat ili hidrat prema zahtevu 3, naznačen time, što • R2 predstavlja benzenov prsten, gde je prsten po potrebi supstituisan sa 1 do 4 supstituenta odabrana od C1-3alkil grupe, atoma halogena, hidroksilne grupe ili C1-2alkoksi grupe; i ■ R3 je atom vodonika; i ■ R4 predstavlja Cm alkoksi karobnil grupu, C3.<>cikloalkil karobnil grupu, benzoil grupu ili Cj-3alkil grupu po potrebi supstituisanu sa 1 do 4 supstituenta odabrana od atoma halogena ili hidroksilne grupe; i • X predstavlja dva atoma vodonika; i ■ Y predstavlja karbonil grupu ili metilen grupu po potrebi supstituisanu hidroksilnom grupom; i • p predstavlja 2 i q predstavlja 0.
5. Derivat diMdros<p>iro-[cikloaJJcilamin]-pirimidona naznačen time, što je odabran iz grupe koju čine: Etil-1 '-[(2S)-2-hidroksi-2-femletil]-6'okso-8'-(piirdin-4-il)-l \3\4\6Metrahidro-lH- spiro[piperidin-4,2' -pirimido [1 2-a]pirimidin]-l -karboksilat Etil-6'-okso-l'-P-okso^-feniletij-S'-Cpiridn^-il)-!',3',4,6'-tetrahidro-l H- spiro[piperidin-4,2'-pirimido[l ,2a]pirimidin]-l -karboksilat I' -[(2S)-2-hidroksi-2-feniletil]-1 -metil-8'-(piridin-4-il)-3' ,4'-dihidrospiro[piperidin- 4,2'-pirimido[l ,2-a]pirimidin]-6'(rH)-on l-metil-r-(2-okso-2-feniletil)-8'-(piridin-4-il)-3', 4'- dihidrospiro[piperidin-4,2'- pirimido [ 1,2-a]pirimidin] -6' (1' H)-on Etil-1 ,-[(2S)-2-mdroksi-2-feniletil]-6'-okso-8'-(piridin-4-il]-l \3',4'6'-tetrahidro-lH- spiro|piperidin-4,2'-pirimido[ 1,2-a]pirimidin]-1 -karboksilat Etil-6'-okso-l ,-[2-okso-2-feniletiI]-8'-(pirirnidin-4-il)-l ',3',4',6-tetrahidro-lH- spiro[piperidm-4,2'-pirimido[l,2-a]pirirndin]-l-karboksilat 1 '-[(2S)-2-hidT0ksi-2-feniletil]-1 -metil-8' -(pirimidin-4-il)-3' ,4' -dihidrospiro[piperiđin- 4,2'-pirimido[l,2-a]pirirniđin]-<6>'(<r>H)-on 1-(cikloheksilkarbonil)-1 '-[(2S)-2-hidroksi-2-feniletil]8'-piridin-4-il-3', 4'- dihidrospiro [piperidin-4,2' -pirimido [ 1,2-a]pirimidin]-6'(1' H)-on 1 -(Cikloheksilkarbonil)-1 '-(2-okso-2-feniletil)-8' -piridin-4-il-3' ,4'- diriidrospiro[pipeirdin-4,2'-pirimido[l ,2-a]pirimidin]-6'(l 'H)-on l-(3-fluorbenzoil)-r-[(2S)-2-mdroksi-2-feniletil]-8'-pMdin-4-il-3',4'- dihidrospiro[piperidin-4,2'-pirimido[l ,2-a]pirimidin]-6'(l 'H)-on l-(3-fluorbenzoil)-r-[2-okso-2-fenilenl]-8'-piridin-4-il-3\4'-dimdrospiro[piperidin- 4,2'-pirimido[l)2-a]pkimidin]-6'(rH)-on Mciklobuulkarboml^^ dihidrospiro[piperidin-4,2'-pirimido[l ,2-a]pirimidin]-6'(l 'H)-on 1 -(ciklobutilkarbonil)-1 '-[2-okso-2-feniletil]-8' -piridin-4-il-3 ',4 '- dmidrospiro[piperidin-4,2'-pirimido[l,2-a]pirimidin]-6'(rH)-on l-(ciUopropilkarbonil)-r-[(2S)-2-hidroksi-2-femIem]-8'-piridm-4-il-3,!4'- dihidrospko(piperidin-4,2'-pirimido[l,2-a]pirimidin]-6'(rH)-on 1 -(ciklopropilkarbonil)-r-[2-okso-2-feniletil]-8 '-piridin-4-il-3' ,4 '- dihidrospiro [piperidin-4,2' -pirimido[ 1,2-a]pirimidin] -6' (1' H)-on l-metil-l'-P-okso^-feniletiij-S'-ipirimidin^-iO-S'^'-dimdrospirotpiperidin^^'- pirimido[l ,2-a]pirimidin]-6'(l 'H)-on Etil 1 - [(2S)-2-hidroksi-2-feniIetil]—6-okso-(8-piridin-4-il)-1,3,4,6-tetrahidro-1 'H- spiro[pirimido[l ,2-a]pirimiđin-2,3 '-pirolidin]-1 'karboksilat Etil 6-okso-l-(2-okso-2-feniletil] -8-(piriđin-4-il)-l ,3,4,6-tetrahidro-l 'H- spiro [pirimido [1,2-a]pirirnidin-2,3'-pirolidin]-l 'karboksilat 1 -[(2S)-2-hidroksi-2-feniletil]-1 -metil-8-(piridin-4-il)-3,4-diMdrospiro|pirimido[l ,2-a]pirimidin-2,3' -pirolidin]-6( 1 H)-on
1 '-metil-l-(2-okso-2-feniletil] -8-(piridin-4-il)-3,4-dihidrospiro[pirimido[l ,2- a]pirimiđin-2,3 '-pirolidin]-6(l H)-on Etil 1 -[(2S)-2-hidroksi-2-feniIetil]-6-okso-8-pirimidin-4-il-l ,3,4,6-tetrahidro-1 'H- spko[pirirrvido[l,2-a]<p>irimidin-2,<3>'-<p>irolidin]-<r>karboksilat Etil 6-okso-l-(2-okso-2-feniletil] -8-pirimidin-4-il-l,3,4,6-tetrahidro-l 'H- spiro[pirimido[l ,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-l 'karboksilat l'-(3-fluorr^rrzoil)-l-[(2S)-2-ludroksi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4- dihidrospiro[pirimido[l ,2-a]pirimidin-2,3 '-piroIidin]-6(l H)-on 1' -(3 -fluorbenzoil)-1 -(2-okso-2-feni letil]-8-pirimidin-4-il -3,4-dihidrospiro[pirimido[ 1,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6( 1 H)-on 1 '-(3-fluorbenzoil)-l-[(2S)-2-hiciroksi-2-feniletil3-8-piridm-4-il-3,4- dihidrospiro[pirimido[l,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-6(lH)-on r-(3-fluorbenzoil)-l-(2-okso-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-dimdrospiro[pirir^ a]pirimidin-2,3' -pirolidin] -6( 1 H)-on r-(ciklopropilkarbonil)-l-[(2S)-2-hidroksi-2-feniietil]-8-piridin-4-il-3,4- dihidrospiro[piirmido[l,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-6(lH)-on 1 '-(ciklopropilkarbonil)-l-(2-okso-2-femletil]-8-piridin-4-il-3,4- dihidrospiro[pirimido[ 1,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-6(lH)-on r-(ciklopropilkarbonil)-l-[(2S)-2-hidroksi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4- dihidrospirolpirimidofl^-ajpirimidin^.S'-pirolidinJ-ćtllfj-on r-(ciklopropilkarbonil)-l-(2-okso-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4- dihidrospiro[pirimido[ 1,2-a]pirimidin-2,3' -pirolidin]-6( 1 H)-on 1 '-(ciklobutilkarbonil)-l -[(2S)-2-hidroksi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidTOspiro[pirimido[l,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-6(lH)-on 1 '-(ciklobutilkarbonil)-1 -(2-okso-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4- dihidrospiro[pirimido[l ,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6(l Ff)-on l'-(cikIobuu^arboml)-l-[(2S)-2-Mdroksi-2-feniletill-8-piridin-441-3,4- dihidrospiro[pirimido[l ,2-a]pirimidin-2,3'-piroliđin]-6(l H)-on 1 '-(ciklobutilkarbonil)-l -(2-okso-2-feniletil]-8-piriđin-4-il-3,4- a%idrospiro|pirimiđo[l,2-a]pirimichn-2,3'-pi^^^ r<cikloheksilkarboml)-l-[(2S)-2-hidroksi-2-feniletil]-8-piridm-4-il-3 dihidrospko[pirimido[ 1,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6(l H)-on 1 '-(cikloheksilkarbonil)-1 -(2-okso-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[ 1,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6(l H)-on 1 '-(cikloheksilkarbonil)-1 -[(2S)-2-hidroksi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro [pirimido [ 1,2-a]pirimidin-2,3 '-pirolidin]-6(l H)-on 1 '-(cikloheksilkarbonil)-1 -(2-okso-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4- diWdrospko[pirimido[l,2-a]pirimidin-2,3'-pirolidin]-6(lH)-on ili njihove soli ili solvati ili hidrati.
6. Jedinjenje formule (III) gde su Rl, R3, R4, m, O, q i p kao što je definisano zajedinjenje formule (I) prema zahtevu 1.
7. Lek, naznačen time, što sadrži kao aktivni sastojak susptancu odabranu iz grupe koju čine derivati đihidrospiro-[cikloalkilamin]-pirimidona formule (I) ili njihove soli ili solvati ili hidrati prema zahtevu 1,
8. Inhibitor GSK3p odabran iz grupe derivata dihidrospiro-[ciklalkilami]-pirimidona formule (I) ili njihovih soli ili solvata ili hidrata prema zahtevu 1.
9. Primena jedinjenja prema zahtevu 1 do 4 za proizvodnju leka za preventivno i/ili terapeutsko lečenje oboljenja izazvanog nekontrolisanom aktivnošću GSK3p.
10. Primena jedinjenja prema zahtevu 1 do 4 za proizvodnju leka za preventivno i/ili terapeutsko lečenje neurođegenerativnog oboljenja.
11. Primena jedinjenja prema zahtevu 9, naznačena time, što su neurodegenerativna oboljenja odabrana iz grupe koju čine: Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, tauopatije, vaskularna demencija, akutni šlog, traumatske povrede, cerebrovaskularni slučajevi, trauma mozga, trauma kičmene moždine; perireralne suropatije; retinopatije ili glaukom.
12. Primena jedinjenja prema zahtevu 1 do 4 za proizvodnju leka za preventivno i/ili terapeutsko lečenje insulin nezavisnog dijabetesa; gojaznosti; manijakalno-depresivnih bolesti; šizofrenije; alopecije i kancera.
13. Primena prema zahtevu 11, naznačena time, što je kancer, rak dojke, kancer ne-malih ćelija pluća, kancer tiroide, leukemija T- ili B-ćelija ili tumori indukovani virusom.
RSP-2007/0317A 2003-12-19 2004-12-17 Supstituisani derivati 8'-piri(mi)dinil-dihidrospiro- /cikloalkilamin/-pirimido/1,2-a/pirimidin-6-ona RS50519B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03293236A EP1557417B1 (en) 2003-12-19 2003-12-19 Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
PCT/EP2004/014846 WO2005058908A1 (en) 2003-12-19 2004-12-17 SUBSTITUTED 8’-PYRI(MI)DINYL-DIHYDROSPIRO-[CYCLOALKYLAMINE]-PYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-6-ONE DERIVATIVES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50519B true RS50519B (sr) 2010-05-07

Family

ID=34626443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0317A RS50519B (sr) 2003-12-19 2004-12-17 Supstituisani derivati 8'-piri(mi)dinil-dihidrospiro- /cikloalkilamin/-pirimido/1,2-a/pirimidin-6-ona

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7294631B2 (sr)
EP (2) EP1557417B1 (sr)
JP (1) JP4896734B2 (sr)
KR (1) KR20060127055A (sr)
CN (1) CN1914208B (sr)
AR (1) AR047056A1 (sr)
AT (1) ATE360632T1 (sr)
AU (1) AU2004299285B2 (sr)
BR (1) BRPI0417208A (sr)
CA (1) CA2550168A1 (sr)
CY (1) CY1107982T1 (sr)
DE (1) DE602004006169T2 (sr)
DK (1) DK1699795T3 (sr)
EA (1) EA010419B1 (sr)
ES (1) ES2286707T3 (sr)
HR (1) HRP20070328T3 (sr)
IL (1) IL176287A0 (sr)
ME (1) MEP21408A (sr)
MX (1) MXPA06006931A (sr)
NO (1) NO20063187L (sr)
NZ (1) NZ547956A (sr)
PL (1) PL1699795T3 (sr)
PT (1) PT1699795E (sr)
RS (1) RS50519B (sr)
SI (1) SI1699795T1 (sr)
TW (1) TWI346664B (sr)
WO (1) WO2005058908A1 (sr)
ZA (1) ZA200604960B (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080046170A (ko) * 2005-07-29 2008-05-26 우니베르시닷 데 바르셀로나 신경 퇴행성 장애 처리용 약제학적 조성물
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
EP1921080B1 (en) * 2006-11-07 2009-08-05 Sanofi-Aventis Subsitituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one derivatives
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2085399A1 (en) 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2090578A1 (en) 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted arylamide diazepinopyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases caused by abnormal activity of GSK3-beta
EP2085400A1 (en) 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2090579A1 (en) 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide diazepinopyrimidone derivatives
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
KR20110059816A (ko) 2008-10-01 2011-06-07 파나소닉 주식회사 정보 기록 매체 및 기록 재생 장치
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
ES2487623T3 (es) 2009-07-02 2014-08-22 Sanofi Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido{1,2-a}pirimidin-4-ona, su preparación y su aplicación farmacéutica
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
HUE024504T2 (en) 2010-12-23 2016-01-28 Sanofi Sa Pyrimidine derivatives, a process for their preparation and their use in medicine
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
FR2992314B1 (fr) 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
FR2992316A1 (fr) 2012-06-22 2013-12-27 Sanofi Sa Derives de pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique
US20170165230A1 (en) 2014-04-09 2017-06-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
US11306100B2 (en) 2017-03-10 2022-04-19 Council Of Scientific & Industrial Research Spirooxindole compounds as GSK3B inhibitors and process for preparation thereof
WO2020033919A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
CN112694478A (zh) * 2020-12-24 2021-04-23 绍兴文理学院 一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9713863A (pt) * 1996-12-05 2000-03-14 Amgen Inc Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, processos de profilaxia ou tratamento, para abaixar as concentrações no plasma, para diminuir a produção de prostaglandinas, e, para diminuir a atividade de enzima ciclooxigenase
CN100339379C (zh) * 2000-09-01 2007-09-26 圣诺菲-合成实验室公司 2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－а]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－а]嘧啶－5（1H）酮衍生物
EP1295885A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido(1,2-a)pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP1295884A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 7-Pyrimidinyl-2,3-Dihydroimidazo[1,2-a]Pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP1340761A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-03 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
NZ531243A (en) * 2001-09-21 2006-08-31 Sanofi Aventis Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-A]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-A]pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP1340760A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-03 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
ES2250721T3 (es) * 2001-09-21 2006-04-16 Sanofi-Aventis Derivados de 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona y 7-pirimidinil-2,3-dihidroimidazo(1,2-a)pirimidin-5(1h)ona sustituidos para enfermedades neurodegenerativas.
MXPA04008364A (es) * 2002-02-28 2005-07-26 Sanofi Aventis Derivados de 2-piridinil y 2-pirimidinil-6, 7, 8, 9-tetrahidropirmido [1,2-a] pirimidin-4-ona substituidos por heteroarilo.
US7192948B2 (en) * 2004-05-28 2007-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1699795A1 (en) 2006-09-13
CN1914208A (zh) 2007-02-14
DK1699795T3 (da) 2007-09-10
EP1699795B1 (en) 2007-04-25
DE602004006169T2 (de) 2008-01-10
DE602004006169D1 (de) 2007-06-06
KR20060127055A (ko) 2006-12-11
EP1557417B1 (en) 2007-03-07
US20070010539A1 (en) 2007-01-11
MXPA06006931A (es) 2007-04-24
AR047056A1 (es) 2006-01-04
CN1914208B (zh) 2010-12-22
TWI346664B (en) 2011-08-11
IL176287A0 (en) 2006-10-05
ZA200604960B (en) 2007-11-28
TW200530247A (en) 2005-09-16
CA2550168A1 (en) 2005-06-30
BRPI0417208A (pt) 2007-02-06
PT1699795E (pt) 2007-08-03
EA010419B1 (ru) 2008-08-29
NZ547956A (en) 2010-03-26
ES2286707T3 (es) 2007-12-01
US7547705B2 (en) 2009-06-16
NO20063187L (no) 2006-09-19
AU2004299285A1 (en) 2005-06-30
AU2004299285B2 (en) 2010-03-18
ATE360632T1 (de) 2007-05-15
MEP21408A (en) 2010-06-10
HRP20070328T3 (hr) 2008-03-31
CY1107982T1 (el) 2013-09-04
EP1557417A1 (en) 2005-07-27
SI1699795T1 (sl) 2007-10-31
EA200601192A1 (ru) 2006-10-27
WO2005058908A1 (en) 2005-06-30
PL1699795T3 (pl) 2008-01-31
JP2007514707A (ja) 2007-06-07
HK1096401A1 (en) 2007-06-01
JP4896734B2 (ja) 2012-03-14
US7294631B2 (en) 2007-11-13
US20080081820A1 (en) 2008-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50519B (sr) Supstituisani derivati 8&#39;-piri(mi)dinil-dihidrospiro- /cikloalkilamin/-pirimido/1,2-a/pirimidin-6-ona
US7507743B2 (en) Substituted 8′-pyridinyl-dihydrospiro-[cycloalkyl]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one and 8′-pyrimidinyl-dihydrospiro-[cycloalkyl]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
US7393853B2 (en) Use of substituted 8-Perfluoroalkyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives as therapeutic agents
CA2518299C (en) 8-substituted-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
HK1085740B (en) Substituted 8&#39;-pyridinyl-dihydrospiro-[cycloalkyl]-pyrimido [1,2-a] pyrimidin-6-one and 8&#39;-pyrimidinyl-dihydrospiro-[cycloalkyl]-pyrimido [1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives and their use against neurogenerative diseases
HK1096401B (en) Substituted 8&#39;-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6-one derivatives