RS50521B - Derivati tiazola i njihova upotreba - Google Patents

Derivati tiazola i njihova upotreba

Info

Publication number
RS50521B
RS50521B RSP20070410A RS50521B RS 50521 B RS50521 B RS 50521B RS P20070410 A RSP20070410 A RS P20070410A RS 50521 B RS50521 B RS 50521B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
thiazol
amino
acetamide
group
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Anna Quattropani
Thomas Rueckle
Matthias Schwarz
Jerôme DORBAIS
Wolfgang Sauer
Christophe Cleva
Gwénaëlle DESFORGES
Original Assignee
Applied Research Systems Ars Holding N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems Ars Holding N.V. filed Critical Applied Research Systems Ars Holding N.V.
Publication of RS50521B publication Critical patent/RS50521B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

Derivat tiazola prema formuli (I), naznačen time stoje R1 ostatak prema formuli -NR5R6;R2, R3 i R5 su, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil i C2-C6 alkinil grupe;R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1C6 alkil, C2-C6 alkenil i C2-C6 alkinil grupe i NR8 R9, gde su R8 i R9 , nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C1-C6 alkil alkoksi karbonil i C1-C6 alkil aciloksi grupe;R6 je odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C1-C6 alkil alkoksi, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil, C3-C8 heterocikloalkil, C1-C6 alkil aril, C1-C6 alkil heteroaril, C1-C6 alkil C3-C8 cikloalkil, C1-C6 alkil C3-C8 heterocikloalkil, C1-C6 alkil acil, C1C6 alkil karboksi, C1C6 alkil amino, C1-C6 alkil aminokarbonil, C1-C6 alkil alkoksikarbonil i C1-C6 alkil acil amino grupe; ili R5 i R6, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, grade zasićeni ili aromatični prsten od 5 do 8 članova koji, opciono, sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S; gde se aril odnosi na nezasićenu atomatičnu karbocikličnu grupu koja sadrži od 6 do 14 ugljenikovih atoma i gde se heteroaril odnosi na monocikličnu heteroaromatičnu ili bicikličnu ili tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa fuzionisanim prstenom;X je odabran iz grupe koja se sastoji od S i O; kao i izomere ovih jedinjenja za upotrebu kao medikament. Prijava sadrži još 25 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu derivata tiazola prema formuli (I) za lečenje i/ili sprečavanje autoimunih poremećaja i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, alergija, astme, pankreatitisa, višestrukog otkazivanja organa, bolesti bubrega, agregacije krvnih pločica, kancera, pokretljivosti sperme, odbacivanja transplantata ili povreda pluća. Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na derivate tiazola za modulaciju, a posebno inhibiciju aktivnosti ili funkcije fosfoinozitid-3-kinaza, PDK.
Stanje tehnike
Posfoinozitid-3-kihaze (PDK) igraju kritičnu ulogu u prenosu signala kod proliferacije ćelija, preživljavanja ćelija, vaskularizacije, prolaska kroz membranu, prenosa glukoze, rasta neurita, promena strukture membrane, proizvodnje superoksida, prepoznavanja aktina i hemotaksije (Cantlev, 2000, Science, 296, 1655-1657 i Vanhaesebroeckel al, 2001,Annu. Rev. Biochem., 70,535-602).
Pod imenom PDK podrazumeva se porodica kinaza lipida koja se, kod sisara, sastoji od osam identifikovanih PDK koje su podeljene u podporodice, prema svojoj strukturi i supstratnoj specifičnosti.
Klasa I PDK sastoji se od dve podgrupe, klase IA i klase IB.
Klasa IA se sastoji od regulatorne podjedinice mase 85 kDa (odgovorne za interakcije protein-protein putem interakcije domena Src homologije 2 (SH2 domena) sa ostacima fosfotirozina na drugim proteinima) i katalitičke podjedinice mase 110 kDa. U ovoj klasi postoje tri katalitička oblika (plOOcc, pl 10(J i pl 108) i pet regulatornih izoformi (p85a, p85p, p55y, p55a i p50a).
Klasu IB stimuliše Py podjedinica G proteina iz heterodimernih G proteina. Jedini opisani član iz klase IB je PI3Ky (pllOy katalitička podjedinica kompleksirana sa regulatomim proteinom pl01 mase 101 kDa).
Klasu II PDK čine a, p i y izoforme, koje imaju masu ođ približno 170 kDa a odlikuje ih prisustvo C2 domena na C-terminalnom kraju.
Klasa III PI3K obuhvata 3-kinaze specifične za fosfatidilinozitol.
Izoforme pllOoc i pllOp, koje su evolutivno sačuvane, eksprimiraju se u svim ćelijama, dok je ekspresija 6 i y specifičnija i odvija se u sistemu hematopojetičnih ćelija, ćelijama glatkih mišića, miocitima i endotelijalnim ćelijama (Vanhaesebroecket ah,1997, Trends Biochem Sci., 22 (7), 267 - 72), Ekspresija ovih enzima može da se reguliše na način koji je moguće indukovati, u zavisnosti od vrste ćelija, tkiva i stimulusa, kao i od konteksta bolesti.
PDK su enzimi koji učestvuju u fosfolipidnoj signalizaciji a aktiviraju se kao odgovor na mnoge vanćelijske signale kao što su faktori rasta, mitogeni, integrini (interakcije ćelija-ćelija), hormoni, citokini, virusi i neurotransmiteri, kao i na intraćelijsku ukrštenu regulaciju drugim signalnim molekulima (preslušavanje, gde originalni signal može da aktivira neke paralelne puteve, koji u drugom koraku prenose signal na PI3K intraćelijskom signalizacijom), kao što su, na primer, male GTPaze, kinaze ili fosfataze.
Fosfatidilinozitol (Ptdlns) je osnovni gradivni element unutarćelijskih inozitolnih lipida u eukariotskim ćelijama, koji se sastoji od D-mio-inozitol-1 -fosfata (InslP) koji je, preko svoje fosfatne grupe, vezan za diacilglicerol. Inozitolna grupa Ptdlns ima pet hidroksilriih grupa, a njeni fosforilisani derivati nazivaju se zajedničkim imenom inozitolni fosfolipidi, ili fosfoinozitidi (Pl). U eukariotskim ćelijama dokazano je prisustvo osam vrsta Pl (Vanhaesebroecket al>2001, gore). Svi Pl se nalaze u membrani i supstrati su za kinaze, fosfataze i lipaze.
In vitro,PDK fosforilišu 3-hidroksilnu grupu inozitolnog prstena u tri različita supstrata: fosfatidilinozitolu (Ptdlns), fosfatidilinozitol-4-fosfatu (PI(4)P) i fosfatidilinozitol-4,5-difosfatu (PI(4,5)P2), čime se redom dobijaju tri lipidna proizvoda, fosfatidilinozitol-3-monofosfat (PI(3)P), fosfatidilinozitol-3,4-difosfat (PI(3,4)P2) i fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfat (PI(3,4,5)P3) (videti šemu A koja sledi):
Poželjni supstrat za PI3K klase I je (PI(4,5)P2). PDK klase II pokazuju daleko veću specifičnost za Ptdlns kao supstrate, u odnosu na (PI(4)P) i (PI(4,5)P2). PDK klase IIIin vivomogu da koriste samo Ptdlns kao supstrat i najverovatnije su baš one odgovorne za većinu PI(3)P koji se stvara u ćelijama (Vanhaesebroecket al,2001, gore).
Unutarćelijski signalni put fosfoinozitida počinje vezivanjem signalnog molekula (vanćelijskim liganadima, stimulusima, dimerizacijom receptora, ukrštenom aktivacijom sa heterologim receptorom (npr. receptorom tirozin kinaze)) za transmembranski receptor spregnut sa G proteinom integrisan u plazminu membranu, što dovodi do aktivacije PDK.
Kada su jednom aktivirane, PDK prevode membranski fosofolipid (PI(4,5)P2) u (PI(3,4,5)P3) koji, sada, može dalje da bude preveden u drugi 3' fosforilisani oblik fosfoinozitida dejstvom 5'-speci ličnih fosfataza fosfoinozitida. Stoga, enzimska aktivnost PDK dovodi, neposredno ili posredno, do stvaranja dva podtipa 3'-fosfoinozitida koji igraju ulogu drugih glasnika u unutarćelijskom provođenju signala (Leslieet a/.,2001, Chem. Rev. 101 (8) 2365 - 80; Katsoet al.,2001, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1, 615 - 75 and Tokeret al,2002, Cell Mol. Life Sci. 59 (5) 761 - 79).
Uloga koju fosforilisani proizvodi Ptdlns igraju, kao drugi glasnici, deo je različitih signalnih puteva, uključujući one koji su neophodni za proliferaciju ćelija, diferencijaciju ćelija, rast ćelija, opstanak ćelija, apoptozu, adheziju, ćelijsku pokretljivost, migraciju ćelija, hemotaksu, invaziju, premeštanje citoskleleta, promene oblika ćelija, promet >vezikula i metaboličke puteve (Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347 - 57). Hemotaksija - upravljeni pokreti ćelija u smeru koncentracionog gradijenta molekula koji se nazivaju hemijskim atraktantima, ili hemokinima, sreće se kod mnogih važnih oboljenja kao što su zapaljenja/autoimuni poremećaji, neurodegeneracija, angiogeneza, invazija/metastaza, kao i kod zarastanja rana (Wynianet al,2000, Immunol Today 21 (6) 260 - 4; Hirschet al,2000, Science 287 (5455) 1049 - 53; Hirschet al,2001, FASEJB J. 15 (11) 2019 - 21 i Gerardet al,2001, Natlmmunol. 2 (2) 108 -15).
Veruje se, stoga, da je aktivacija PI3-kinaza uključena u širok spektar ćelijskih odgovora, uključujući rast ćelije, diferencijaciju i apoptozu (Parkeret al,1995, Current Biologv, 5, 577 - 99; Yaoet al,1995, Science, 267, 2003 - 05).
Novija biohemijska istraživanja su pokazala da su PI3K klase I (tj. izoforma PI3y klase IB) enzimi sa dvostrukom kinaznom specifičnošću, t.j. da pokazuju i kinaznu aktivnost prema lipidima (fosforilacija fosfo-inozitida) kao i kinaznu aktivnost prema proteinima, obzirom da su u stanju da izvrše fosforilaciju drugih proteina kao supstrata, uključujući autofosforilaciju kao intramolekularni mehanizam regulacije.
Čini se da su PI3K uključeni u različite aspekte aktivacije leukocita. Pokazano je daje PI3-kinazna aktivnost spregnuta sa p85 fizički povezana sa citoplazmatskim domenom CD28, kostumulatomim molekulom koji je važan za aktivaciju T ćelija u odgovor na antigen (Pageset al,1994, Nature, 369, 327 - 29). Ova dejstva su u vezi sa povećanjem transkripcije većeg broja gena uključujući gene za interleukin-2 (IL2), važan faktor rasta T ćelija (Fraseret al.,1991, Science, 251, 313 - 16). Mutacija CD28 koja dovodi do toga da on više ne može da interaguje sa PI3-kinazom dovodi do nemogućnosti pokretanja sinteze IL-2, što ukazuje na kritičnu ulogu PI3-kinaze u aktivaciji T ćelija.
Ćelijski procesi u kojima PI3K igraju značajne uloge obuhvataju supresiju apoptoze, reorganizaciju aktinskog skeleta, rast srčanih miocita, stimulaciju glukogen sintaze insulinom, pripremu neutrofila u kojoj posreduje TNFoc i sintezu superoksida, kao i migraciju leukocita i adheziju na ćelije endotela.
PDKy je identifikovana kao posrednik u G beta-gama-zavisnoj regulaciji aktivnosti JNK gde su G beta-gama podjedinice heterotrimernih G proteina (Lopez-Ilasacaet al,1998, J Biol. Chem. 273 (5) 2505 - 8).
U skorije vreme opisano je da PI3Ky prenosi signale zapaljenja preko različitih G(i)-kuplovanih receptora (Laffargueet al,2002, Immunitv 16 (3) 441 - 51) i igra centralnu ulogu u funkciji mastocita, stimulusi, u pogledu leukocita, imunologije, obuhvataju, na primer citokine, hemokine, ađenozine, antitela, integrine, faktore agregacije, viruse ili hormone (Lawloret al,2001, J. Cell. Sci., 114 (Pt 16) 2903-1 i Stephenset al,2002, Curr. Opinion Cell Biol. 14 (2), 203-13).
Specifični inhibitori pojedinačnih članova porodice enzima predstavljaju dragocenu pomoć u razjašnjavanju funkcije svakog od enzima.
Dva jedinjenja, LY294002 i vortmanin (videti sliku ispod) naširoko se koriste kao inhibitori PI3-kinaze. Ova jednjenja su nespecifični inhibitori PDK, obzirom da nema razlike u njihovom dejstvu na četiri člana klase I PD-kinaza.
IC50vrednosti vortmanina, u odnosu na svaki od različitih članova klase I PD-kinaza su u opsegu od 1 do 10 nM, dok su IC50vrednosti za LY294002 za svaku od ovih PD kinaza oko 15 do 20 uM (Frumanet al,1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481 - 507), a pokazuju i 5 do 10 mM u odnosu na CK2 protein kinazu kao i određenu inhibitomu aktivnost na fosfolipaze.
Vortmanin je metabolit gljiva koji ireverzibilno inhibira aktivnost PDK kovalentno se vezujući za njen katalitički domen. Inhibicija aktivnosti PDK vortmaninom isključuje mogućnost daljeg ćelijskog odgovora na vanćelijske uticaje (Thelenet al,1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4960 - 64). Eksperimenti sa vortmaninom su pokazali da aktivnost PDK u ćelijama hematopojetske linije, posebno neutrofilima, monocitima i drugim vrstama leukocita, učestvuje u mnogim imunim odgovorima koji nisu memorijskog tipa a koji su u vezi sa akutnim i hroničnim zapaljenjima.
Na osnovu studija u kojima je koriSćen vortmanin, postoje dokazi da je funkcija PI3 kinaze neophodna i za neke vrste leukocitne signalizacije preko receptora spregnutih sa G proteinima (Thelenet al,1994). Štaviše, pokazano je da vortmanin i LY294002 zaustavljaju migraciju neutrofila i oslobađanje superoksida. Međutim, obzirom da ova jedinjenja ne prave razliku među različitim izoformama PI3K, ostaje nejasno koja(e) je(su) konkretna(e) izoforma(e) PDK uključena u ove pojave.
Neki rezultati ukazuju da inhibitori PDK, na primer, LY294002, mogu da povećajuin vitroantitumorsku aktivnost određenih citotoksičnih sredstava (npr. paklitaksela) (Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946 - 948).
U novije vreme, kao inhibitori PDK razvijeni su derivati 5-feniltiazola (WO 03/072557).
Veliki značaj PDK puta u nekim veoma raširenim bolestima ukazuje na veliku potrebu da se razviju inhibitori PDK, uključujući i selektivne inhibitore.
Kratak opis pronalaska
Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi supstance koje su pogodne za lečenje i/ili prevenciju poremećaja koji su u vezi sa fosfoinozitid-3-kinazama, PDK.
Takođe je cilj predmetnog pronalaska da obezbedi supstance koje su pogodne za lečenje i/ili prevenciju autoimunih i/ili zapaljenskih poremećaja.
Takođe je cilj predmetnog pronalaska da obezbedi supstance koje su pogodne za lečenje i/ili prevenciju kardiovaskularnih bolesti.
Takođe je cilj predmetnog pronalaska da obezbedi supstance koje su pogodne za lečenje i/ili prevenciju neurodegenerativnih bolesti.
Takođe je cilj predmetnog pronalaska da obezbedi supstance koje su pogodne za lečenje i/ili prevenciju oboljenja izabranog iz grupe koja se sastoji od bakterijskih i virusnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, transplantacije, odbacivanja transplantata, povreda pluća, bolesti respiratornog trakta i ishemija.
Cilj predmetnog pronalaska prevashodno je da obezbedi supstance koje su u stanju da modulišu, a posebno da inhibiraju aktivnost ili funkciju fosfoinozitid-3-kinaza, PDK, kod bolesti sisara, a posebno kod ljudi.
Cilj predmetnog pronalaska je dalje da obezbedi novu kategoriju farmaceutskih preparata za lečenje i/ili prevenciju bolesti odabaranih iz grupe koja se sastoji od autoimunih, zapaljenskih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih i virusnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, transplantacije, odbacivanja transplantata, povreda pluća, bolesti respiratornog trakta i ishemija.
Konačno, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi postupak za lečenje i/ili prevenciju bolesti odabaranih iz grupe koja se sastoji od autoimunih, zapaljenskih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih i virusnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, transplantacije, odbacivanja transplantata, povreda pluća, bolesti respiratornog trakta i ishemija.
U prvom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate prema formuli (I)
gde suR1,R<2>,R<3>,R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i X definisani u detaljnom opisu koji sledi, da se upotrebljavaju kao lekovi.
U drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema formuli (I), zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima ili nosačem. U trećem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema formuli (I) za pripremu farmaceutskog preparata korisnog u velikom broju različitih terapija, uključujući one kojima se ublažava, sprečava i/ili leči poremećaj odabaran iz grupe koja se sastoji od autoimunih, zapaljenskih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih i virusnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, transplantacije, odbacivanja transplantata, povreda pluća, bolesti respiratornog trakta i ishemija, kao i drugih bolesti koje su u vezi sa fosfoinozitid-3-kinazama,
PDK.
U trećem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta koji pati od poremećaja odabaranog iz grupe koja se sastoji od autoimunih, zapaljenskih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih i virusnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera,, transplantacije, odbacivanja transplantata, povreda pluća, bolesti respiratornog trakta i ishemija, kao i drugih bolesti koje su u vezi sa fosfoinozitid-3-kinazama, PDK. Postupak podrazumeva primenu jedinjenja prema formuli (I).
U četvrtom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu tiazola prema predmetnom pronalasku za pripremu farmaceutskog preparata za lečenje poremećaja odabarnog iz grupe koja se sastoji od autoimunih, zapaljenskih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih i virusnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, transplantacije, odbacivanja transplantata, povreda pluća, bolesti respiratornog trakta i ishemija, kao i drugih bolesti koje su u vezi sa fosfoinozitid-3-kinazama, PDK.
U petom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola prema formuli (I) gđe su R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i X definisani u detaljnom opisu.
Detaljniopis pronalaska
Pasusi koji slede donose definicije različitih hemijskih ostataka koji sačinjavaju jedinjenja prema predmetnom pronalasku, te ih treba primenjivati jednako kroz specifikaciju i zahteve, osim ukoliko neka druga eksplicitno izražena definicija ne daje širu definiciju.
"Ci-Cćalkil" odnosi se na monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma. Kao primer ovog pojma, mogu se navesti metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, n-heksil i druge grupe.
"Aril" se odnosi na nezasićenu atomatičnu karbocikličnu grupu koja sadrži od 6 do 14 ugljenikovih atoma, a koja ima jedan prsten (npr., fenil) ili više kondenzovanih prstenova (npr., naftil). Aril grupe obuhvataju fenil, naftil, fenantrenil i slične grupe.
"Ci-Ca alkil aril" se ondosi na C1-C6alkil grupe koje imaju, kao supstituente, aril grupe, uključujući benzil, feniletil i slične.
? "Heteroaril" se odnosi na monociklične heteroaromatične ili biciklične ili triciklične heteroaromatične grupe sa fuzionisanim prstenovima. Konkretni primeri heteroaromatičnih grupa obuhvataju, uz mogućnost da navedene grupe budu i supstituisane, piridil, pirolil, pirimidinil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazoliI, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4- oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro]benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, izobenzotienil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[l,2-a]piridiI, benzotiazolil, benzoksazolil, kvinolizmil, kvinazolinil, ptalazinil,
kvinoksalinil, cinolinil, naptiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-bjpiridil, kvinolil, izokvinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokvinolil, 5,6,7,8 tetrahidroizokvinolil, purinil, pteridinil, karbazolil, ksantenil i benzokvinolil.
<n>Ci-C6alkil heteroaril" se odnosi na Ci-Cćalkil grupe koje kao supstituent imaju heteroaril grupu, uključujući 2-furilmetil, 2-tienilmetil, 2-(lH-indol-3-il)etil i slične grupe.
"C2-C6alkenil" se odnosi na alkenil grupe, koje je poželjno da imaju od 2 do 6 ugljenikovih atoma, a koje imaju najmanje 1 ili 2 mesta alkenilne nezasićenosti. Poželjne alkenil grupe obuhvataju etenil (-CH=CH2), n-propenil (alil, -CH2CH=CH2) i slične grupe.
"C2-C6alkenil aril" se odnosi na C2-Cćalkenil grupe koje imaju, kao supstituent, aril grupu, uključujući 2-fenilvinil i slične grupe.
"C2-C6alkenil heteroaril" se odnosi na C2-C6alkenil grupe koje imaju, kao supstituent, heteroaril grupu, uključujući 2-(3-piridinil)vinil grupu i slične grupe.
"C2-C6alkinil" se odnosi na alkinil grupe, koje je poželjno da imaju od 2 do 6 ugljenikovih atoma, a koje imaju najmanje 1 ili 2 mesta alkinilne nezasićenosti. Poželjne alkinil grupe obuhvataju etinil (-C=CH), propargil (-CH2C=CH) i slične grupe.
"C2-C6alkinil aril" se odnosi na C- i- Cf, alkinil grupe koje imaju, kao supstituent, aril grupu, uključujući feniletinil i slične grupe.
"C2-C6alkinil heteroaril" se odnosi na C2-C6alkinil grupe koje imaju, kao supstituent, heteroaril grupu, uključujući 2-tieniIetinil grupu i slične grupe.
"C3-C8cikloalkil" se ondosi na zasićenu karbocikliČnu grupu koja sadrži od 3 do 8 ugljenikovih atoma a koja ima jedan prsten (npr. cikloheksil grupa) ili više kondenzovanih prstenova (npr. norbonil grupa). C3-Cg cikloalkil grupe obuhvataju ciklopentil, cikloheksil, norbonil i slične grupe.
"Heterocikloalkil" se odnosi na C3-Cg cikloalkil grupu prema prethodno navedenoj definiciji, kod koje su do 3 ugljenikova atoma zamenjena heteroatomima izabranim iz grupe koja se sastoji od O, S, NR, gde je R definisano kao vodonikov atom ili metil grupa. Heterocikloalkil grupe obuhvataju pirolidin, piperidin, piperazin, 1-metilpiperazin, morfolin, tetrahidrofuran i slične.
"C1-C6alkil cikloalkil" se odnosi na Ci-Cg alkil grupe koje kao supstituent imaju cikloalkil grupu, uključujući cikloheksilmetil, ciklopentilpropil i slične.
"Ci-Cćalkil heterocikloalkil" se odnosi na Ci-Cćalkil grupe koje kao supstituent imaju heterocikloalkil grupu, uključujući 2-(l-pirolidiniI)etil, morfolinilmetil, morfoliniletil, morfolinilpropil, piperidiniletil, tetrahidrofiiranilmet.il i slične.
"Karboksi" se odnosi na grupu -C(0)OH.
"Ci-Cfi alkil karboksi" se odnosi na Ci-C6alkil grupe koje kao supstituent imaju karboksi grupu, uključujući 2-karboksietil i slične.
"Aril karboksi" se odnosi na aril grupe koje kao supstituent imaju karboksi grupu, uključujući karboksilnu kiselinu, hidroksiamid, amid, l-(4-benzil-piperazin)-karbonil, N-(metil estar amino-sirćetne kiseline)karbonil, N-(amino-sirćetna kiselina)-karbonil, N-(metil estar 3-amino-propanske kiseline)karbonil, N-(3-amino-propanska kiselina)-karbonil i slične grupe.
"Acil" se odnosi na grupu -C(0)R, gde R obuhvata "Ci-C6alkil", "aril", "heteroaril", "C3-C8cikloalkil", "heterocikloalkil", "Ci-C6alkil aril" ili "Ci-Q, alkil heteroaril".
"Cj-Cfialkil acil" se odnosi na C|-C6alkil grupe koje imaju, kao supstituent, acil grupu, uključujući 2-acetiletil grupu i slične.
"Ci-C<5alkil acil" se odnosi na Ci-Cealkil grupe koje imaju, kao supstituent, acil grupu, uključujući acetil, benzoil i slične.
"Aril acil" se odnosi na aril grupe koje imaju kao supstituent acil grupu, uključujući 2-acetilfenil i slične.
"Heteroaril acil" se odnosi na heteroaril grupe koje imaju kao supstituent acil grupu, uključujući 2-acetiIpiridil i slične.
" Ci- Cs (hetero)cikloalkil acil" se odnosi na grupe koje imaju cikloalkil ili heterocikloalkil grupe sa od 3 do 8 članova, a koje imaju acil supstituent, uključujući 4-acetil piperidin, 4-benzoil piperidin i slične.
"Aciloksi" se odnosi na grupu -OC(0)R gde R obuhvata "Ci-C6alkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", " d- C6 alkil aril" ili "CrC6 alkil heteroaril", "C2-C6alkenil aril", "C2-C6alkenil heteroaril", "C2-C6alkinil aril", "C2-C6alkinil heteroaril", "Ci-C6alkil cikloalkil", "Ci-C6alkil heterocikloalkil" i slične.
"Ci-Cćalkil aciloksi" se odnosi na Ci-Cćalkil grupe koje kao supstituent imaju aciloksi grupu, uključujući etil estar amino-propanske kiseline i slične grupe.
"Alkoksi" se odnosi na grupu -O-R, gde R obuhvata "C|-C6alkil", ili "aril" ili "heteroaril" ili "Ci-C6alkil aril" ili " Q- C6 alkil heteroaril". Poželjne alkoksi grupe obuhvataju, na primer, metoksi, etoksi, fenoksi i slične grupe.
"Ci-C6alkil alkoksi" odnosi na Ci-Cćalkil grupe koje kao supstituent imaju alkoksi grupu, uključujući metoksi, metoksietil i slične.
"Alkoksikarbonil" se odnosi na grupu -C(0)OR, gde R uključuje "Ci-Cćalkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "Ci-C6alkil aril" ili "Ci-C6alkil heteroaril" i slične grupe.
"Ci-Cćalkil alkoksikarbonil" se odnosi na Ci-Cćalkil grupe koje kao supstituent imaju alkoksikarbonil grupu, uključujući 2-(benziloksikarbonil)etil i slične grupe.
"Aminokarbonil" se odnosi na grupu -C(0)NRR' gde svako R, R', nezavisno jedno od drugog, obuhvata vodonikov atom, ili "Ci-Cealkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili" Ct- C6alkil aril" ili "C1-C6alkil heteroaril" i slične grupe.
"Ci-Cćalkil aminokarbonil" se odnosi na Ci-Cćalkil grupe koje kao supstituent imaju aminokarbonil grupu, uključujući 2-(dimetilaminokarbonil)etil i slične.
"Aril aminokarbonil" se odnosi na aril grupe koje kao supstituent imaju aminokarbonil grupu, uključujući amino acetil i slične grupe.
"Acilamino" se odnosi na -NRC(0)R' grupu gde svako R, R', nezavisno jedno od drugog, obuhvata vodonikov atom, "CrC6alkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-Cjjcikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "CrC6alkil aril" ili "Ci-C6alkil heteroaril", "C2-C6alkenil aril", "C2-C6alkenil heteroaril", "C2-C6alkinil aril", "C2-C6alkinil heteroaril", "Ci-C6alkil cikloalkil", "Ci-C6alkil heterocikloalkil" i slične.
"Ci-C6alkil acilamino" se odnosi na Ci-C6alkil grupe koje kao supstituent imaju acilamino grupu, uključujući 2-(propionilamino)etil grupu i slične.
"Ureiđo" se odnosi na grupu -NRC(0)NR'R" gde je svako R, R', R", nezavisno jedno od drugog, vodonikov atom, "Ci-C6alkil", "C2-C6alkenil",<M>C2-C6alkinil", "C3-C8cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "d-C6alkil aril" ili "C|-C6alkil heteroaril", "C2-C6alkenil aril", "C2-C6alkenil heteroaril", "CrC6alkinil aril", "C2-C6alkinil heteroaril", "Ci-C6alkil cikloalkil", "Ci-Cćalkil heterocikloalkil", a gde R' i R", zajedno sa azotovim atomom za koji su vezane, mogu opciono da grade heterocikloalkilni prsten sa 3 do 8 članova.
"Cj-Cćalkil ureido" se odnosi na C|-Q alkil grupe koje kao supstituent imaju ureido grupu, uključujući 2-(N'-metilureido)etil grupu i slične.
"Karbamat" se odnosi na grupu -NRC(0)OR' gde je svako R, R', nezavisno jedno od drugog, vodonikov atom, "Ci-C6alkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6alkil aril" ili "Ci-C6alkil heteroaril", "C2-C6alkenil aril", "C2-C6alkenil heteroaril", "C2-C6alkinil aril", "C2-C6alkinil heteroaril", "C,-C6alkil cikloalkil", "CrC6alkil heterocikloalkil".
"Amino" se odnosi na grupu -NRR', gde je svako R, R', nezavisno jedno od drugog, vodonikov atom ili "Ci-C6alkil", ili "aril" ili "heteroaril" ili "CrC6 alkil aril" ili "C)-C6alkil heteroaril" ili "cikloalkil" ili "heterocikloalkil" i gde R i R', zajedno sa azotovim atomom za koji su vezane, mogu opciono da grade heterocikloalkilni prsten sa 3 do 8 članova.
"Amonijum" se odnosi na pozitivno naelektrisanu grupu -N<+>RR'R" gde je svako R, R', R", nezavisno jedno od drugog, "Ci-C6alkil" ili "Ci-C<>alkil aril" ili "CrC6 alkil heteroaril" ili "cikloalkil" ili "heterocikloalkil" i gde R i R', zajedno sa azotovim atomom za koji su vezane, mogu opciono da grade heterocikloalkilni prsten sa 3 do 8 članova.
"C1-C6alkil amonijum" se odnosi na Cj-Cćalkil grupe koje kao supstituent imaju, amonijum grupu, uključujući 2-(l-pirolidinil)etil i slične.
"Halogen" se odnosi na atome fluora, hlora, hroma i joda.
"Sulfoniloksi" se odnosi na grupu -OS02-R gde je R odabran iz grupe koja se sastoji od H, "C,-C6alkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "CrC6 alkil aril" ili "C,-C6alkil heteroaril", "C2-C6alkenil aril", "C2-C6alkenil heteroaril", "C2-C6alkinil aril", "C2-C6alkinil heteroaril", "Ci-C6alkil cikloalkil", "Ci-C6alkil heterocikloalkil".
"Ci-Cćalkil sulfoniloksi" se odnosi na Cj-Cć alkil grupe koje kao supstituent imaju sulfoniloksi grupu, uključujući 2-(metilsulfoniloksi)etil i slične grupe.
"Sulfonil" se odnosi na grupu "-S02-R" gde je R odabran iz grupe koja se sastoji od H, "aril", "heteroaril", "CrC6 alkil" ili "Ci-C6alkil" supstituisane halogenima, npr. -S02CF3grupa, "C2-C6alkenil", "Q,-C6alkinil", "C3-C8cikloalkil", "heterocikloalkil", "Ci-C6alkil aril" ili "Ci-C6alkil heteroaril", "C2-C6alkenil aril", "C2-C6alkenil heteroaril", "C2-C6alkinil aril", "C2-C6alkinil heteroaril", "Ci-C6alkil cikloalkil", "CrC6 alkil heterocikloalkil".
"Ci-Cćalkil sulfonil" se odnosi na Ci-C6alkil grupe koje kao supstituent imaju sulfonil grupu, uključujući 2-(metilsulfonil)etil i slične.
"Sulfinil" se odnosi na grupu "-S(0)-R" gde je R odabrano iz grupe koja se sastoji od H, "Ci-C6alkil", "Ci-C6alkil" supstituisane halogenima, npr. -SO-CF3grupa, "C2-C6alkenil", "C2-Cćalkinil", "C3-C8cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "Ci-C6alkil aril" ili "CrC6alkil heteroaril", "C2-C6alkenil aril", "C2-Cćalkenil heteroaril", "C2-C6alkinil aril", "C2-C6alkinil heteroaril", "C(-C6alkil cikloalkil", "Ci-C6alkil heterocikloalkil".
"Ci-Cćalkil sulfinil" se odnosi na Ci-C6alkil grupe koje kao supstituent imaju sulfinil grupu, uključujući 2-(metilsulfinil)etiI i slične.
"Sulfanil" se odnosi na grupu -S-R gde je R odabrano iz grupe koja se sastoji od H, "Ci-C6alkil", "Ci-C6alkil" supstituisane halogenima, npr. -S-CF3grupa, "C2-C6alkenil", "C2-Cćalkinil", "C3-C8cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "Ci-C6alkil aril" ili "Ci-C6alkil heteroaril", "C2-C6alkenil aril", "C2-C6alkenil heteroaril", "C2-C6alkinil aril", "C2-C6alkinil heteroaril", "Ci-C6alkil cikloalkil", "C,-C6alkil heterocikloalkil". Poželjne sulfanil grupe obuhvataju metilsulfanil, etilsulfanil i slične grupe.
"Ci-Cćalkil sulfanil" se odnosi na Ci-Cćalkil grupe koje kao supstituent imaju sulfanil grupu, kao što je 2-(etilsulfanil)etil i slične grupe.
"Sulfonilamino" se odnosi na grupu -NRS02-R' gde je svako R, R', nezavisno jedno od drugog, obuhvata vodonikov atom, "C|-C6alkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "Ci-C6alkil aril" ili "Ci-C6alkil heteroaril", "C2-C6alkenil aril", "C2-C6alkenil heteroaril", "C2-C6alkinil aril", "C2-C6alkinil heteroaril", "CrC6alkil cikloalkil", "Ci-Cealkil heterocikloalkil" grupu.
"Ci-Cćalkil sulfonilamino" se odnosi na Ci-Cćalkil grupe koje kao supstituent imaju sulfonilamino grupu, uključujući 2-(etilsulfonilamino)etil i slične.
"Aminosulfonil" se odnosi na grupu -S02-NRR<*>gde je svako R, R', nezavisno jedno od drugog, vodonikov atom, "Ci-C6alkil", "C2-Cfialkenil"; "C2-C6alkinil", "C3-C8cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C|-Cćalkil aril" ili "C1-C6alkil heteroaril", "C2-Cćalkenil aril", "C2-C6alkenil heteroaril", "C2-C6alkinil aril", "C2-C6alkinil heteroaril", "CrC6 alkil cikloalkil", "C|-C6alkil heterocikloalkil" grupa.
"Ci-Cćalkil aminosulfonil" se odnosi na Ci- Ce alkil grupe koje kao supstituent imaju aminosulfonil grupu, uključujući 2-(cikloheksilaminosulfonil)etil i slične.
"Supstituisana ili nesupstituisana": osim ukoliko je na neki drugi način ograničen definicijom konkretnog supstituenta, već pomenute grupe kao što su "alkenil", "alkinil", "aril", "heteroaril", "cikloalkil", "heterocikloalkil" grupe itd., mogu opciono da budu supostituisane sa od 1 do 5 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od "Ci-Cćalkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "cikloalkil", "heterocikloalkil", "C,-C6alkil aril", "CrC5alkil heteroaril",<n>CrC6alkil cikloalkil", "CrC6alkil heterocikloalkil", "amino", "amonijum", "acil", "aciloksi", "acilamino", "aminokarbonil", "alkoksikarbonil", "ureido", "aril", "karbamat", "heteroaril", "sulfinil", "sulfonil", "alkoksi", "sulfanil", "halogen", "karboksi", trihalometil, cijano, hidroksi, merkapto, nitro i sličnih grupa.
"Supstituisana" se odnosi na grupu koja ima od 1 do 5 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od "C,-C6alkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "cikloalkil", "heterocikloalkil", "Ci-C6alkil aril", "C,-C6alkil heteroaril", "Ci-C6alkil cikloalkil", "Ci-Cćalkil heterocikloalkil", "amino", "aminosulfonil", "amonijum", "acil amino", "amino karbonil", "aril", "heteroaril", "sulfinil", "sulfonil", "alkoksi", "alkoksikarbonil", "karbamat", "sulfanil", "halogen", trihalometil, cijano, hidroksi, merkapto, nitro i sličnih grupa.
"Farmaceutski prihvatljive katjonske soli ili kompleksi" je pojam koji treba da definiše soli kao što su soli alkalnih metala (npr. natrijuma i kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (npr. kalcijuma ili magnezijuma), soli aluminijuma, amonijum soli i soli sa organskim
aminima kao što su soli sa metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, etilaminom, trietilaminom, morfolinom, N-Me-D-glukamunom, N,N'-bis(fenilmetil)-l,2-etandiaminom, etanolaminom, dietanolaminom, etilendiaminom, N-metilmorfolinom, piperidinom, bezatinom (N,N,-dibenziletilendiaminom), holinom, etilen-diaminom, megluminom (N-metilglukaminom), benetaminom (N-benzilfenilaminom), dietilaminora, piperazinorn, trometaminom (2-arruno-2-hidroksimetil-l,3-propandiolom), prokainom, kao i sa aminima formule -NRR'R", gde su R, R' i R", nezavisno, vodonikov atom, alkil ili benzil grupa. Posebno poželjne soli su soli natrijuma i kalijuma.
"Farmaceutski prihvatljive soli i kompleksi" je izraz koji se odnosi na soli i komplekse jedinjenja prema formuli (I) koja će biti identifikovana u izlaganju koje sledi, a koji zadržavaju željenu biološku aktivnost. Primeri ovakvih soli obuhvataju, ali nisu ograničeni na adicione soli kiselina nagrađene se neorganskim kiselinama (kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodomična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina i slične), kao i soli nagrađene sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, askorbinska kiselina, benzoeva kiselina, taninska kiselina, pamoinska kiselina, alginska kiselina, poliglutaminska kiselina, naftalen sulfonska kiselina, naftalen disulfonska kiselina i poli-galakturonska kiselina. Navedena jedinjenja mogu da se primeme i u obliku farmaceutski prihvatljivih kvartenernih soli pozatih stručnjacima u ovoj oblasti, koje konkretno uključuju kvartenemc amonijum soli formule -NRR'R"<+>Z", gde su R, R' i R", nezavisno, vodonikov atom, alkil ili benzil grupa, Cj-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-Cćalkil aril, Ci-Cćalkil heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil grupa, dok je Z kontrajon, uključujući hloridni jon, bromidni jon, jodidni jon, -O-alkil, toluensulfonatni, metilsulfonatni, sulfonatni, fosfatni ili karboksilatni (kao što je benzoatni, sukcinatni, acetatni, glikolatni, maleatni, malatni, fumaratni, citratni, tartaratni, askorbatni, cinamatni, mandelatni i đifenilacetatni jon).
"Farmaceutski aktivni derivat" se odnosi na bilo koje jeđinjenje koje je, nakon primene kod primaoca, u stanju da dovede, posredno ili neposredno, do aktivnosti koja je ovde opisana.
Otkriveno je da su jedinjenja prema predmetnom pronalasku modulatori fosfoinozitid-3-kinaza (PDK). Kada je enzim fosfoinozitid-3-kinaza (PDK) inhibiran jedinjenjima predmetnog pronalaska, PDK nije u stanju da ispolji svoje enzimsko, biološko i/ili farmakološko dejstvo. Jedinjenja predmetnog pronalaska su stoga korisna u lečenju i sprečavanju nastanka autoimunih poremećaja i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, transplantacije, odbacivanja transplantata ili povreda pluća.
Opšta formula (I) prema predmetnom pronalasku takođe obuhvata svoje tautomere, svoje geometrijske izomere, svoje optički aktivne oblike kao enantiomere, dijastereomere i svoje racemske oblike, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli formule (I) su adicione soli kiselina dobijene sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama kao što su hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati ili bisulfati, fosfati ili hidrogenfosfati, acetatati, benzoati, sukcinati, tumarati, maleati, laktati, citrati, tartarati, glukonati, metansulfonati, benzensulfonati i paro-toulensulfonatne soli.
Jedinjenja prema formuli (I) pogodna su za modulaciju, a posebno inhibiciju aktivnosti fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K). Stoga se veruje da su jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe voema korisna za lečenje i/ili prevenciju poremećaja u kojima posreduju PI3K, posebno PI3Ky. Navedeni tretmani obuhvataju modulaciju - posebno inhibiciju ili usporavanje - fosfoinozitid 3-kinaza.
Jedinjenja prema formuli (I) pogodna su za upotrebu kao medikamenti.
U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola prema formuli (I) gde je R<1>izabrano iz grupe koja se sastoji od -NR<5>R<6>i -SO2R<7>, a poželjno je da to bude - NR<5>R<6>;
R<2>, R<3>i R<5>su, nezavisno jedno od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Ci-Cć-alkiI grupe, uključujući metil, opciono supstituisane C2- C(, alkenil grupe i opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe;
R<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od H; opciono supstituisane Ci-Cćalkil grupe, uključujući metil i etil grupe; opciono supstituisane C2-C6alkenil grupe; opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe; i -NR<8>R<9>gde su R<8>i R<9>, nezavisno jedno od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Ci-Cćalkil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkenil grupe; opciono supstituisane C2-Cćalkinil grupe; opciono supstituisane Q-Cćalkil alkoksi karbonil grupe, uključujući etil propanoat; i opciono supstituisane Ci-Q alkil aciloksi grupe, uključujući etil estar aminopropionske kiseline;
R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Ci-Cćalkil grupe, uključujući t-butil, 2-cijanoctil, 2-cijanometil, 3-hidroksi propil, 2-hidroksietiI, 4-hidroksibutil, 2-metilpropil, 2,2-dimetilpropil i 1 -metilpropil;
opciono supstituisane C2-Cćalkenil grupe, uključujući alil grupu i 2-metil-alil grupu;
opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe;
opciono supstituisane Q-C6 alkil alkoksi grupe, uključujući metoksietil, npr. 2-metoksietil i 3,3-dietoksi-propil, 2,2-dietoksi-etil grupe;
opciono supstituisane Ci-Cćalkil acil grupe, uključujući metilenfenilketon;
opciono supstituisane Q-C6 alkil karboksi grupe, uključujući propansku kiselinu i butansku kiselinu;
opciono supstituisane C|-C6alkil acilamino grupe, uključujući etil-2-acetamid; opciono supstituisane Ci-Cćalkil amino grupe, uključujući 2-đimetil-amino-etil i 3-dimetilamino-propil grupe; opciono supstituisane Ci-Cćalkil aminokarbonil grupe, uključujući 3-propionamid; opciono supstituisane Ci-Cćakil alkoksikarbonil grupe uključujući metil estar 4-buterne kiseline; opciono supstituisane aril grupe, uključujući opciono supstituisane fenil grupe kao što su fenil, metoksifenil (npr. 2,5-dimetoksifenil, 4-metoksifenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil), acetilaminofenil (npr. 4-acetilaminofenil, 2-acetilaminofenil), aminofenil, dimetilaminofenil (npr. 4-dimetil aminofenil), nitrofenil (npr. 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-nitrofenil), etilfenil (npr. 2-etilfenil), metilfenil (npr. 2-metilfenil), bromfenil (npr. 4-bromfenil), hlorfenil (npr. 4-hlorfenil, 2-hlorfenil, 3-hlorfenil), hidroksifenil (npr. 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 2-hidroksifenil), cijanofenil (npr. 4-cijanofenil, 3-cijanofeniI), 3-(l-hiđroksietil) fenil, hidroksiamid-fenil, 3-(N-hidroksikarbamimidoil)-fenil-4-iI, acetilfenil (npr. 3-acetilfenil, 2-acetilfenil), benzil piperazin karbonil fenil (npr. 4-benzilpiperazin-l-il-karbonilfenil), fenil grupe opciono supstituisane heteroaril grupom kao što je oksazolil fenil (npr. 3-(l,3-oksazol-5-il)fenil), tetrazolil fenil (npr. 3-(lH-tetrazol-5-iI)fenil, 4-(lH-tetrazol-5-il)fenil), oksadiazolil fenil (npr. 3-(5-hidroksi-I,3,4-oksadiazol-2-il)fenil, 3-(5-hidroksi-l,2,4-oksadiazol-3-il)fenil), tiadiazolil fenil (npr. 3-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil), 3-(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-iIiden)metilfenil, 3-hidroksietilfenil, 3-hidroksimetilfenil, 2-hidroksietilfenil;
opciono supstituisane aril amino sulfonil grupe, kao što je dimetilpirimidin amino sulfonil fenil grupa (npr. 4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil), metil izoksazol amino sulfonil fenil grupa (npr. 4-[(5-metilizoksazol-3-il)amino] sulfonil}fenil), dimetoksi pirimidin amino sulfonil fenil grupa (npr. 4-{[(2,6-dimetoksipirimidin-4-il)amino]sulfonil} fenil), piridinil aminosulfonil fenil grupa (npr. 4-[(piridin-2-il-amino)sulfonil]fenil), aminosulfonil fenil grupa (npr. 4- (aminosulfonii)fenil, 3-(aminosulfonil)fenil, 4-[(metilamino)sulfonil]fenil, 4-[(dimetilamino)sulfoniljfenil, 3-[(butilamino)sulfoniljfenil, 4-(morfoIin-4-il-suifonil)fenil);
opciono supstituisane arilsufonil grupe kao što je 3-[(2-hidroksietan)sulfonil]fenil grupa, 3-(metansulfonil)fenil grupa, 2-(metansulfonil)feniI grupa; 4-[(dimetilamino)sulfonil] fenil;
opciono supstituisane fuzionisane fenil grupe kao što je benzofuran-5-il grupa, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il grupa, l,l-diokso-benzo[b]tiofen-6-il grupa;
opciono supstituisane aril aminokarbonil grupe, npr. 3-hidroksiamidfenil, 3-(aminokarbonil)fenil, metil estar 4-[N-(3-amino-propionske kiseline)karbonil]fenil, metil estar 4-[N-(amino-sirćetne kiseline)karboni!]fenil, 4-[N-(3-amino-propionska kiselina)karborđljfenil, 4-[N-(amino-sirćetna kiselina)karbonil]fenil grupa;
opciono supstituisane aril Ci-Cćalkil karboksi grupe, uključujući 4-(sirćetna kiselina)fenil, 3-(3-propionska kiselina)fenil grupe;
opciono supstituisane aril Ci-Cćalkil acil grupe, npr. 4-(metil estar sirćetne kiseline)fenil, 4-(metil estar 3-propionske kiseline)fenil, 3-(metiI estar sirćetne kiseline)fenil, 3-(metil estar 3-propionske kiseline)fenil grupe;
opciono supstituisane heteroaril grupe, uključujući opciono supstituisane piridinske grupe kao što je piridtnska (npr. 2-piridin, 3-piridin, 4-piridin), metoksipiridinska (npr. 6-metoksipiirdin-3-il), hlorpiridinska (npr. 6-hlorpiridin-3-il, 2-hlorpiridin-3-il, 2-hlorpiridin-4-il), fluorpiridinska (npr. 2-fluorpiridin-3-il, 6-fluorpiridin-3-il), cijanopiridinska (npr. 6-cijanopiridin-3-il), acetamidopiridinska (npr. 6-acetamidpiridin-3-il), opciono supstituisane fuzionisane piridinske grupe kao što je kvinolin-3-il, kvinolin-5-il, kvinolin-6-il;
opciono supstituisane Oj-Cscicloalkil grupe, uključujući opciono supstituisane cikloheksil grupe (npr. 2-(hidroksimetil)cikloheksil, cikloheksil), ciklopentil, ciklopropil, ciklobutil, indau-2-il;
opciono supstituisane heterocikloalkil grupe;
opciono supstituisane C|-Cćalkil aril grupe, uključujući benzil, 2-feniletil, 2- (4-hidroksifenil)etil i 2-hidroksi-2-feniletiI grupe;
opciono supstituisane O-Cć-alkil heteroaril grupe, uključujući piridin-3-il-metil, piridin-4-il-metil, 2-(lH-tetrazol-5-il)etiI, 2-(2-hidroksi-l,3,4-oksadiazol-5-il)etil, 3-(2-hidroksi-l,3,4-oksadiazoI-5-il)propi! i 3-(lH-imidazol-l-il)propil grupe;
opciono supstituisane C|-Cćalkil Cj-Cg cikloalkil grupe, uključujući ciklopropilmetil grupu;
opciono supstituisane Q-Cć alkil heterocikloalkil grupe, uključujući tetrahidofuranmetil (npr. tetrahidrofuran-2-il-metil), 3-(morfolin-4-il)propil, 2-(morfolin-4-
il)etil, 2-(pirolidin-l-il)etil, 2-(piperidin-l-il)etil, 3-(pirolidin-l-il)propil, 2-(l-metil-pirolidin-2-il)etil, (1 -etil-pirolidin-2-il)metil, 3 -(1 -pirolidin-2-on)propil;
ili, alternativno, R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezane, grade opciono supstituisani zasićeni prsten ili aromatični prsten, sa 5 do 8 članova koji može, opciono, da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S, uključujući opciono supstituisane piperidinske grupe, kao što su piperidinska grupa, hidroksietilpiperidinska (npr. 2-hidroksietilpiperidin-l-il) grupa, piperidin karboksilatna grupa (npr. 3-metilkarboksilat-piperidin-l-il), opciono supstituisane pirolidinske grupe, uključujući pirolidinsku, hidroksipirolidinsku (npr. 3-hidroksipirolidin-l-il), piperazinsku (npr. 4-metilpiperazin-l-il) i morfolinsku (npr. morfolin-4-il) grupu;
R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Ci-Cćakil grupe; opciono supstituisane C2-Cealkenil grupe; opciono supstituisane C2-Cg alkinil grupe; i NR<10>R<U>gde su R<10>i R<11>, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane C|-Cćalkil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkenil grupe i opciono supstituisane C2-Cćalkinil grupe; ili, alternativno, R<10>i R<u>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezane, grade opciono supstituisani zasićeni prsten, delimično nezasićeni ili aromatični prsten, sa 5 do 8 članova koji može, opciono, da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S;
X je odabran iz grupe koja se sastoji od O i S;
kao i njihove izomere i smeše ovih jedinjenja, da se koriste kao medikamenti.
U jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola prema formuli (I) gde je R<1>-NR<5>R<6.>
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola prema formuli (I) gde je R<2>vodonikov atom.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola prema formuli (I) gde je R<3>metil grupa.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola gde je R<4>odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Ci-Cealkil grupe, opciono supstituisane C2-C6 alkenil grupe i opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola gde je R<4>-NR<8>R<9>, gde su R<8>i R<9>, nezavisno jedna od druge, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Cj-Csalkil grupe, opciono supstituisane C2-C(j alkenil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe i opciono supstituisane Ci-Cćalkil alkoksikarbonil grupe.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola gde je R<5>vodonikov atom a R6 je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Ci-Cg alkil grupe, opciono supstituisane C2-C; alkenil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe, opciono supstituisane Q-Cć alkil alkoksi grupe, opciono supstituisane Ci-Cćalkil acil grupe, opciono supstituisane Q-Cć alkil karboksi grupe, opciono supstituisane Q-Cć alkil acilamino grupe, opciono supstituisane Ci-Cćalkil amino grupe, opciono supstituisane C|-Cealkil aminokarbonil grupe, opciono supstituisane Q-Cć alkil alkoksikarbonil grupe, opciono supstituisane Ci-Cćalkil C3-C8cikloalkil grupe i opciono supstituisane Q-Cć alkil heterocikloalkil grupe.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola gde je R<5>vodonikov atom a R6 je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane C|-Cć alkil aril grupe i opciono supstituisane Ci-Cs alkil heteroaril grupe.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola gde je R<5>vodonikov atom a R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane aril C|-Cć alkil grupe i opciono supstituisane heteroaril C|-Cć alkil grupe.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola gde je R<s>vodonikov atom a R6 je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane aril grupe i opciono supstituisane heteroaril grupe.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola gde je R5 vodonikov atom a R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisanih fenil grupa.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola gde je R<5>vodonikov atom a R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisanih piridinskih grupa.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola gde je R<5>vodonikov atom a R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisanih heterocikloalkil grupa i opciono supstituisanihC3-Cgcikloalkil grupa.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola gde R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezane, grade opciono supstituisani zasićeni prsten ili aromatični prsten, sa 5 do 8 članova koji može, opciono, da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola gde R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezane, grade opciono supstituisani zasićeni prsten od 5 do 8 članova koji može, opciono, da sadrži jedan atom kiseonika.
U još jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate bis-tiazola, npr. derivate tiazola prema formuli (I) gde je X atom sumpora.
U jednom poželjnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola prema formuli (I) gde je R<1>-NR<5>R<6>; R<2>je H; R<3>je metil grupa; R<4>je odabrana iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Ci-C6alkil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkenil grupe, opciono supstituisane Cj-Cćalkinil grupe i -NR<8>R<9>gde su R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Ci-Cćalkil grupe, opciono supstituisane C2-C5alkenil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe i opciono supstituisane C|-Cć alkil alkoksikarbonil grupe; R<5>je vodonikov atom a Rć je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Ci-Cć alkil grupe, opciono supstituisane C2-Cć alkenil grupe, opciono supstituisane C2-Cćalkinil grupe, opciono supstituisane Q-Cćalkil alkoksi grupe, opciono supstituisane Q-Cć alkil acil grupe, opciono supstituisane Cj-Cćalkil karboksi grupe, opciono supstituisane Ci-Cćalkil acilamino grupe, opciono supstituisane Q-Cć alkil amino grupe, opciono supstituisane C|-Cć alkil aminokarbonil grupe, opciono supstituisane Ci-Cćalkil alkoksikarbonil grupe, opciono supstituisane C|-Cćalkil C3-C8cikloalkil grupe i opciono supstituisane Q-Cć alkil heterocikloalkil grupe; a X je atom sumpora.
U još jednom poželjnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola prema formuli (I) gde je R<1>-NR<5>R<Ć>; R<2>je H; R<3>je metil grupa; R<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Q-Cć alkil grupe, opciono supstituisane C2-Cćalkenil grupe, opciono supstituisane C2-Q alkinil grupe i -NR<8>R<9>gdesu R<8>iR<9>, nezavisno jedann od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Q-Cć alkil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkenil grupe, opciono supstituisane C2-Cćalkinil grupe i opciono supstituisane Q-Cć alkil alkoksikarbonil grupe; R5 je vodonikov atom a R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Cj-Cćalkil aril grupe i opciono supstituisane Ci-Cćalkil heteroaril grupe; a X je atom sumpora.
U još jednom poželjnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola prema formuli (I) gde jeR1-NR<5>R<6>; R<2>je H; R<3>je metil grupa; R<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Cj-C6alkil grupe, opciono supstituisane C2-Cćalkenil grupe, opciono supstituisane C2-Cćalkinil grupe i -NR<8>R<9>gde su R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Q-Cćalkil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkenil grupe, opciono supstituisane C2-Cćalkinil grupe i opciono supstituisane C|-C6alkil alkoksikarbonil grupe; R<s>je vodonikov atom a R<ć>je odabrana iz grupe koja se sastoji od Ci-C6alilaril i Ci-C6alilheteroaril, a X je S. U još jednom konkretnom rešenju, R<s>je vodonikov atom a R<6>je odabrana iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane aril grupe, uključujući opciono supstituisanu fenil grupu, i opciono supstituisane heteroaril grupe, uključujući opciono supstituisanu piridinsku grupu; dok je X atom sumpora.
U još jednom poželjnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola prema formuli (I) gde je R<1>-NR<S>R<6>; R<2>je H; R<3>je metil grupa; R<4>je odabrana iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Cj-C^alkil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkenil grupe, opciono supstituisaneCz- C(,alkinil grupe i -NR<8>R<9>gde su R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisaneC\- Cealkil grupe, opciono supstituisane C2-Cćalkenil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe i opciono supstituisane Ct-Cćalkil alkoksikarbonil grupe; R<s>je vodonikov atom a R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane heterocikloalkil grupe i opciono supstituisane C3-C8cikloalkil grupe; dok je X atom sumpora.
U još jednom poželjnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola prema formuli (I) gde je R<1>-NR<5>R<6>; R<2>je H; R<3>je metil grupa; R<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisaneC\- Ctalkil grupe, opciono supstituisane C2-CĆalkenil grupe, opciono supstituisane C2-Cćalkinil grupe i -NR<8>R<9>gde su R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Cj-Cg alkil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkenil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe i opciono supstituisane Cj-Cf> alkil alkoksikarbonil grupe; R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, grade opciono supstituisani zasićeni prsten ili aromatični prsten, sa 5 do 8 članova, koji može, opciono, da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S; dok je X atom sumpora.
U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu derivata tiazola prema formuli (I) gde je R<1>izabrano iz grupe koja se sastoji od -NR<5>R<6>i -S02R<7>, a poželjno je da to bude -NR<5>R6;
R 2 , R 3 i R 5 su, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Ci-Csalkil grupe, uključujući metil, opciono supstituisane C2-C6 alkenil grupe i opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe;
i -NR<8>R<9>gde su R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Ci-Cćalkil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkenil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe, opciono supstituisane Ci-Cćalkil alkoksikarbonil
grupe, uključujući etilpropanoatnu grupu; opciono supstituisane Cj-Cealkil aciloksi grupe, uključujući etil estar aminopropionske kiseline;
R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Ci-Cćalkil grupe, uključujući t-butil, 2-cijanoetil, cijanomeul, 3-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 4-hidroksibutil, 2- izobutil, 2,2-dimetilpropil i 1-metil propil;
opciono supstituisane C2-C6 alkenil grupe, uključujući alil grupu i 2-metilprop-2-en-l-il grupu;
opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe;
opciono supstituisane C|-Cćalkil alkoksi grupe, uključujući metoksietil, npr. 2-metoksietil, 2,2-dietoksi-etil i 3,3-dietoksi-propil grupe;
opciono supstituisane Cj-Cealkil acil grupe, uključujući metilenfenilketon;
opciono supstituisane Q-Cć alkil karboksi grupe, uključujući propansku kiselinu, butansku kiselinu;
opciono supstituisane Ci-Cćalkil acilamino grupe, uključujući etil-2-acetamid;
opciono supstituisane Q-Cć alkil amino grupe, uključujući 2-dimetil-amino-etil, 3-dimetilamino-propi! grupe;
opciono supstituisane Cj-Cealkil aminokarbonil grupe, uključujući 3-propionamid;
opciono supstituisane Q-Cć akil alkoksikarbonil grupe uključujući metil estar 4-buterne kiseline;
opciono supstituisane aril grupe, uključujući opciono supstituisane fenil grupe kao što su fenil, metoksifenil (npr. 2,5-dimetoksifenil, 4-metoksifenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil), acetilaminofenil (npr. 4-acetilaminofenil, 2-acetilaminofenil), aminofenil, dimetilaminofenil (npr. 4-dimetilaminofenil), nitrofenil (npr. 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-nitrofenil), etilfenil (npr. 2-etilfenil), metilfenil (npr. 2-metilfenil), bromfenil (npr. 4-bromfenil), hlorfenil (npr. 4-hlorfenil, 2-hlorfenil, 3-hlorfenil), hidroksifenil (npr. 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 2-hidroksifenil), cijanofenil (npr. 4-cijanofenil, 3-cijanofenil), 3- (l-hidroksietil)fenil, hidroksiamid-fenil, 3-(N-hidroksikarbamimidoil)-fenil-4-il, acetil fenil (npr. 3-acetilfenil, 2-acetilfenil), benzil piperazin karbonil fenil (npr. 4-benzilpiperazin-l-il-karbonilfenil), fenil grupe opciono supstituisane heteroaril grupom kao što je oksazolil fenil (npr. 3-(l,3-oksazol-5-il)fenil), tetrazolil fenil (npr. 3-(lH-tetrazol-5-il)fenil, 4-(lH-tetrazol-5-il)fenil), oksadiazolil fenil (npr. 3-(5-hidroksi-l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil, 3-(5-hidroksi-l,2,4-oksadiazoI-3-il)fenil), tiadiazolil fenil (npr. 3-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil), 3-(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-iliden)metilfenil, 3-hidroksietilfenil, 3-hidroksimetilfenil, 2-hidroksietilfenil; opciono supstituisane aril amino sulfonil grupe, kao što je dimetilpirimidin
amino sulfonil fenil grupa (npr. 4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil), metil izoksazol amino sulfonil fenil grupa (npr. 4-[(5-metilizoksazol-3-il)amino]sulfonil} fenil), dimetoksi pirimiđin amino sulfonil fenil grupa (npr. 4-{[(2,6-dimetoksipirimidin-4-il)amino]sulfonil} fenil), piridinil aminosulfonil fenil grupa (npr. 4-[(piridin-2-il-amino)sulfonil]feniI), aminosulfonil fenil grupa (npr. 4-(aminosuIfonil)fenil, 3-(aminosulfonil)fenil, 4-[(meliIamino)sulfonil]fenil, 4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil, 3-[(butilamino)sulfonil]fenil, 4-(morfolin-4-il-sulfonil)fenil); opciono supstituisane aril sufonil grupe kao što je 3-[(2-hidroksietan)suifonil]fenil grupa, 3-(metansulfonil)fenii grupa, 2-(metansulfonil)fenil grupa; 4-[(dimetilamino)suIfonil]fenil; opciono supstituisane fuzionisane fenil grupe kao što je benzofuran-5-il grupa, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il grupa, 1,1-diokso-benzo[b]tiofen-6-il grupa; opciono supstituisane aril aminokarbonil grupe, npr. 3-bidroksiamid-fenil, 3-(aminokarbonil)fenil, 4-[N-(metil estar 3-arnino-propioniske kiseline)karbonil] fenil, 4-[N-(metil estar amino-sirćetne kiseline)karbonil]fenil, 4-[N-(3-amino-propionska kiselina)karbonil]fenil, 4-[N-(amino-sirćetna kiselina)karbonil]fenil grupa;
opciono supstituisane aril Ci-Cćalkil karboksi grupe, uključujući 4-(sirćetna kiselina)fenil, 3-(3-propionska kiselina)fenil;
opciono supstituisane aril Ci-Cćalkil acil grupe, npr. 4-(metil estar sirćetne kiseline)fenil, 4-(metil estar 3-propionske kiseline)fenil, 3-(metiI estar sirćetne kiseline)fenil, 3-(metil estar 3-propionske kiscline)fenil grupe;
opciono supstituisane heteroaril grupe, uključujući opciono supstituisane piridinske grupe kao što je piridinska (npr. 2-piridinska, 3-piridinska, 4-piridinska) grupa, metoksipiridinska grupa (npr. 6-metoksipiridin-3-il), hlorpiridinska (npr. 6-hiorpiridin-3-il, 2-hlorpiridin-3-il, 2-hlorpiridin-4-il), fluorpiridinska (npr. 2-fluorpiridin-3-il, 6-fluorpiridin-3-il), cijanopiridinska (npr. 6-cijanopiridin-3-il), acetamidpiridinska (npr. 6-acetamidpiridin-3-il), opciono supstituisane fuzionisane piridinske grupe kao što je kvinolin-3-il, kvinolin-5-il, kvinolin-6-iI;
opciono supstituisane C3-C8cicloalkil grupe, uključujući opciono supstituisane cikloheksil grupe (npr. 2-(hidroksimetil)cikIoheksil, cikloheksil), ciklopentil, ciklopropil, ciklobutil, indan-2-il;
opciono supstituisane heterocikloalkil grupe;
opciono supstituisane Ci-C6alkil aril grupe, uključujući benzil, 2-feniletil, 2- (4-hidroksifenil)etil i 2-hiđroksi-2-feniletil grupe;
opciono supstituisane Ci-Cć-alkil heteroaril grupe, uključujući piridin-3-il-metil, piridin-4-il-metil, 2-(lH-tetrazol-5-il)etil, 2-(2-hidroksi-l,3,4-oksadiazol-5-il)etil, 3-(2-hidroksi-l,3,4-oksadiazol~5-il)propil i 3-(lH-imidazol-l-il)propil grupe;
opciono supstituisane Cj-C« alkil C3-C8cikloalkil grupe, uključujući ciklopropilmetil grupu;
opciono supstituisane Ci-Cćalkil heterocikloalkil grupe, uključujući tetrahidofuranrnetil (npr. tetrahidrofuran-2-il-metil), 3-(morfolin-4-il)propil, 2-(morfolin-4-il)etil, 2-(pirolidin-l-ii)etil, 2-(piperidin-l-ii)etil, 3-(pirolidin-l-il)propil, 2-( 1-metil-pirolidin-2-iI)etil, (l-etil-pirolidin-2-ii)metil, 3-(l-pirolidin-2-on)propil;
ili, alternativno, R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, grade opciono supstituisani zasićeni prsten ili aromatični prsten sa 5 do 8 članova, koji može, opciono, da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S, uključujući opciono supstituisane piperidinske grupe, kao što su piperidinska grupa, hidroksietilpiperidinska (npr. 2-hiđroksietiIpiperidin-l-il) grupa, piperidin karboksilatna grupa (npr. 3-metilkarboksilat-piperidin-l-il), opciono supstituisane pirolidinske grupe, uključujući pirolidinsku, hidroksipirolidinsku (npr. 3-hidroksipiroIidin-l-il), piperazinsku (npr. 4-metilpiperazin-l-il) i morfolinsku (npr. morfolin-4-il) grupu;
R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Q-Cć akil grupe; opciono supstituisane C2-Cćalkenil grupe; opciono supstituisane C2-Cćalkinil grupe; i NR<10>R<n>gde suR10i R<11>, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Ci-Cćalkil grupe, opciono supstituisane C2-Cćalkenil grupe i opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe; ili, alternativno, R<10>i R<11>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, grade opciono supstituisani zasićeni prsten, delimično nezasićeni ili aromatični prsten, sa 5 do 8 članova koji može, opciono, da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S;
X je odabran iz grupe koja se sastoji od 0 i S;
kao i njihove izomere i smeše ovih jedinjenja, za pripremu medikamenata za prevenciju i/ili lečenje autoimunih poremećaja i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, transplantacije, odbacivanja transplantata ili povreda pluća.
U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje derivate tiazola prema formuli (I) gde je R1 izabrano iz grupe koja se sastoji od -NR<5>R<6>i -S02R<7>, a poželjno je datobude -NR<5>R<6>;
R<2>, R<3>i R<5>su, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Ci-Cćalkil grupe, uključujući metil grupu, opciono supstituisane C2-C6alkenil grupe i opciono supstituisane C2-C6 alkinil grupe;
R<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od H; opciono supstituisane Ci-Cćalkil grupe, uključujući metil i etil grupe; opciono supstituisane C2-C6alkenil grupe; opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe; i -NR<8>R<9>gde su R<8>i R<9>nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Q-C6 alkil grupe, opciono supstituisane C2-C6alkenil grupe; opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe; opciono supstituisane Q-Cć alkil alkoksi karbonil grupe, uključujući etil propanoat; opciono supstituisane Ci-Cć alkil aciloksi grupe, uključujući etil estar aminopropionske kiseline;
R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Ci-Cćalkil grupe, uključujući t-butil, 2-cijanoetil, 2-cijanometil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 4-hiđroksibutil, 2-metilpropil, 2,2-dimetilpropil i 1-metilpropil;
opciono supstituisane C^-Cćalkinil grupe;
opciono supstituisane Q-C6 alkil alkoksi grupe, uključujući metoksietil, npr. 2-metoksietil i 3,3-dietoksi-propil, 2,2-dietoksi-etil grupe;
opciono supstituisane Ci-Cćalkil acil grupe, uključujući metilenfenilketon;
opciono supstituisane Ci-Cćalkil karboksi grupe, uključujući propansku kiselinu, butansku kiselinu;
opciono supstituisane Ci-Q alkil acilamino grupe, uključujući etiI-2-acetamid;
opciono supstituisane C|-Cćalkil amino grupe, uključujući 2-dimetil-amino-etil, 3-dimetilamino-propil grupe;
opciono supstituisane Ci-Cćalkil aminokarbonil grupe, uključujući 3-propionamid;
opciono supstituisane Ci-Cćakil alkoksikarbonil grupe uključujući metil estar 4-buterne kiseline;
opciono supstituisane fuzionisane fenil grupe kao što je benzofuran-5-il grupa, 2,3-dihidro-berizofuran-5-ii grupa, l,l-diokso-benzo[b]tiofen-6-il grupa;
opciono supstituisane aril aminokarbonil grupe, npr. 3-hidroksiamid-fenil, 3-(aminokarbonil)fenil, 4-[N-(metil estar 3-amino-propioniske kiseline)karbonil]fenil, 4-[N-(metil estar amino-sirćetne kiseline)karbonil]fenil, 4-[N-(3-amino-propionska kiselina)karbonil]fenil, 4-[N-(amino-sirćetna kiseIina)karbonil]fenil grupe;
opciono supstituisane aril Q-Cć alkil karboksi grupe, uključujući 4-(sirćetna kiselina)fenil, 3-(3-propionska kiselina)fenil;
opciono supstituisane aril Ci-Cćalkil acil grupe, npr. 4-(metil estar sirćetne kiseline)fenil, 4-(metil estar 3-propionske kiseline)fenil, 3-(metil estar sirćetne kiseline)fenil, 3- (metil estar 3-propionske kiseline)fenil grupe;
opciono supstituisane piridinske grupe kao što je piridinska (npr. 2-piridin, 3-piridin, 4- piriđin), metoksipiridinska (npr. 6-metoksipiridin-3-il), hlorpiridinska (npr. 6-hlorpiriđin-3-il, 2-hlorpiirdin-3-il, 2-hlorpiridin-4-il), fluorpiridinska (npr. 2-fIuorpiridin-3-iI, 6-fluorpiridin-3-il), cijanopiridinska (npr. 6-cijanopiridin-3-il), acetamidpiridinska (npr. 6-acetarnidpiridin-3-il), opciono supstituisane fuzionisane piridinske grupe kao što je kvinolin-3-il, kvinolin-5-il, kvinolin-6-il;
opciono supstituisane Cs-Cg cicloalkil grupe, uključujući opciono supstituisane cikloheksil grupe (npr. 2-(hidroksimetil)cikloheksil, cikloheksil), ciklopentil, ciklopropil, ciklobutil, indan-2-il;
opciono supstituisane Q-Cć alkil aril grupe, uključujući benzil, 2-feniletil, 2- (4-hidroksifenil)etil i 2-hidroksi-2-feniletil grupe;
opciono supstituisane Ci-Cćalkil C3-Cg cikloalkil grupe, uključujući ciklopropilmetil grupu;
opciono supstituisane Ci-Cćalkil heterocikloalkil grupe, uključujući tetrahidofuranrnetil (npr. tetrahidrofuran-2-il-metil), 3-(morfolin-4-il)propil, 2-(morfolin-4-il)etil, 2-(pirolidin-l-iI)etil, 2-(piperidin-l-il)etil, 3-(pirolidin-l-il)propil, 2-(l-metil-pirolidin-2-il)etil, (l-etil-pirolidin-2-il)metil, 3-(l-pirolidin-2-on)propil;
ili, alternativno, R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, grade opciono supstituisani zasićeni prsten ili aromatični prsten, sa 5 do 8 članova, koji može, opciono, da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S, uključujući opciono supstituisane piperidinske grupe, kao što su piperidinska grupa, hidroksietilpiperidinska (npr. 2-hidroksietilpiperidin-l-il) grupa, piperidin karboksilatna grupa (npr. 3-metiikarboksilat-piperiđin-l-il), opciono supstituisane pirolidinske grupe, uključujući pirolidinsku, hidroksipirolidinsku (npr. 3-hidroksipirolidin-l-il), piperazinsku (npr. 4-metilpiperazin-l-ii) i morfolinsku (npr. morfolin-4-il) grupu;
R<7>je odabrana iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Q-C6akil grupe; opciono supstituisane C2-Cćalkenil grupe; opciono supstituisane C2-C6alkinil grupe; i NRI0R" gde suR10i R<11>, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, opciono supstituisane Q-Cć alkil grupe, opciono supstituisane C2-Cćalkenil grupe i opciono supstituisane C2-CĆalkinil grupe; ili, alternativno, R<10>i R<11>, zajedno sa ugljenikovimatomimaza koje su vezani,, grade opciono supstituisani zasićeni prsten, delimično nezasićeni ili aromatični prsten, sa 5 do 8 članova koji može, opciono, da sadrži jedan ili vi§e heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S;
X je odabran iz grupe koja se sastoji od O i S;
Jedinjenja predmetnog pronalaska posebno obuhvataju jedinjenja iz grupe koja se sastoji od:
Primer
br. Ime
1 3- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-jl]amino} benzoeva kiselina; 2 4- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2-il]amino}benzoeva kiselina; 3 N-[2-(benzilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iljacetamid; 4 N-{4'-metil-2-t(2-fenileitl)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; 5 N-(4'-metil-2-piperidin-l-il-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; 6 N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; 7 N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; 8 N-[4'-metil-2-(piridin-2-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; 9 N-{2-[(4-hidroksifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 10 N-{2-[(4-hidroksifenil)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 11 N- {4'-metil-2-[(4-nitroferul)amino]-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-iI}acetamid; 12 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}benzamid; 13 N-[2-({4- [(4-benzilpiperazin-1 -il)karbonil]fenil} amino)-4'-metil-4,5'-bi-l ,3 -tiazol-2'-il]acetamid; 14 N-(2-amino-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; 15 N-(2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il)acetamid; 16 N-(4-metil-2-morfolin-4-il-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; 17 N-[4'-metil-2-(4-metilpiperazin-l -il)-4,5'-bi-1,3 -tiazol-2'-il]acetamid; 18 Metil l-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]piperidin-3-karboksilat; 19 N-{2-[4-(2-hidroksietiI)piperidin-l-il]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 20 N-(4'-metil-2-pirolidin-l -il-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'41)acetamid;
Prirner
br. Ime
21 N-[2-(3-hidroksipirolidm^^
22 N-[2-(terc-butilamino)-4'-metil-435'-bi-l ,3-tiazol-2'-il]acetamid; 23 N-{24(6-metoksipiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi- l,3-tiazol-2'-il} acetamid;
24 N-{2-[(6-hlorpiridm-3-il)amino]-4'-m^
25 N-{2-[(4-cijanofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il}acetarnid;
26 N-{2-[(4-hlorfenil)amino]-4'-meti^^
27 N-{2-[(2-hlorfenil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-13-tiazol-2,-il}acetamid;
28 N-{2-[(2-metoksifenil)amino]-4'-^^
29 N-{2-[(3-hIorferul)amino]-4^metil-4J5'-bi-l,3-n^zol-2'-il}acetamid; 30 N-{2-[(3-Mdroksifenil)arnino]-4^neitl-4,5,-bi-l,3-Uazol-2,-il}acetamid; 31 N-{4'-metil-24(2-morfolin-4-iletil)arruno]-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il}acetamid; 32 N- {4'-metil-2-[(2-piperidin-1 -iletil)amino]-435'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; 33 N- {2-[(2-metoksietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazoI-2'-il} acetamid; 34 N-2-(cicloheksilamino)-4'-metil-4J5'-bi-l,3-tiazoI-2'-iI]acetamid; 35 N-{4,-metil-2-((3-morfQlin-4-ilpropjl)amino]-4)5'-bi-lJ3-tiazol-2'-il}acetamid; 36 N-{4'-metil-2-[(tetrahidrof\iran-2-iImetil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 37 N-{2-[(2-hidroksi-2-feniletil)ajnino]-4'-metil-4)5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 38 N-[2-(l-benzofuran-5-iIamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2,-il]acetamid; 39 N-{2-[(3-cijanofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il}acetamid; 40 [4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4)5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]formamid; 41 Etil N-({[2-(aHlamino)-4'-metil-4,5 '-bi-1,3-tiazol-2'-il]amino} karbonil)-beta-alaninat; 42 N-{4-metil-5-[2-(piirdin-3-ilamino)-l,3-tiazoI-4-il]-l,3-oksazol-2-il}acetamid; 43 N-{2-[(2-fluorpiridin-3-iI)amino]-4,-metil-4>5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 44 N-{2-[(2-cijanoetil)amino]-4'-metil-4(5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 45 N-{2-[(333-dietoksipropii)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid;
Primer
br. Ime
46 N-{2- [(2,2-dietoksietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid;
47 N-{4'-metil-2-[(2-okso-2-feniletil)amino]-4,5'^^^
48 N-{2-[(2-hIorpiirdin-3-il)aminoH
49 N-(4'-metil-2-{[3-(l,3-oksazol-5-il^ 50 N-(4'-metil-2-{[3-(lH-tetrazol-5-il) fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il)acetamid; 51 N-(4'-meuU-2-{[4-(lH-tetrazoW^ 52 N-{4'-metil-2-j;2-(lH-tetrazol-5-iI)-etilamino]-[4^']bitiazolil-2'-ii}-acetamid; 53 N-(2-{[3-(5-hidroksi-l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; 54 N-(2-{[3-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-i])feniI]amino}-4,-metil-4,5'-bi-lJ3-tiazol-2'-il)acetamid; 55 N- [2,-(acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-1,3 -tiazol-2-il] -beta-alanin; 56 5-(2-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}etil)- 1,3,4-oksadiazol-2 -olat; 57 4- {[2'-(acetilamino)-4'-metiI-4,5 '-bi-1,3 -tiazol-2-il]amino} butanska kiselina; 58 N-(2-{[3-(5-hidroksi-l,3,4-oksadiazol-2-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi- 1,3-tiazol-2'-il)acetamid; 59 3- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3 -tiazol-2-il]amino} -N-hidroksibenzamid; 60 S-IPHacetilam^^'-metil^.S'-bi-l^-tiazol^-inaminol-N-Mdroksibenzenkarboksimidinska kiselina; 61 N-(2-{[3-(5-hidroksi-l,2,4-oksadiazol-3-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il)acetamid; 62 ■ N-[2-({3-[(Z)-(2,4-diokso-l,3-tiazoIidin-5.iliden)metil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamid; 63 N-[4'-menl-2-({4-[(pmdm-2-ilammo)sulfoml]fenil}amino)-4 iljacetamid; 64 N-(2- {[2-(2-hidroksietil)fenil]amino} -4'-metil-4,5 '-bi-1,3 -tiazol-2'-il)acetamid; 65 N-(2-{[3-(hidroksimetil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI)acetamid;66 N-(2-{[4-(2-hidroksietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid;
Primer
br. Irne
67 N-[2<{3-[(2-hidroksietil)sulfoni^ il]acetamid; 68 N-[2-({4-[(dimetilamino)sulfoni^ il]acetarnid; 69 N-(2-{[3-(aminosuIfonil)f^ 70 N-{2-[(2-Uorpiridin-4-il)amino]-4,-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; 71 N-[4,-metil-2<{4-[(metilamino)suIfonil]feru^}amino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; 72 N<5-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}piridin-2-il)acetamid; 73 N-[2-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; 74 N-(4'-metil-2- { [2-( 1 -metilpirolidin-2-iI)etil]amino} -4,5'-bi-1,3 -tiazol-2'-il)acetamid; 75 N-{4'-metil-24(2-pirolidm-l-iletil)aj3iino]-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 76 N-(4'-metil-2-{t3-(2-oksopirolidm-l-il)propil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 77 N-(2-{[2-(acetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-I3-tiazol-2^il)acetamid; 78 N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; 79 N- {2-[(2-h.idroksietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazoI-2'-iI} acetamid; 80 N^-t^^-hidroksifeniOetiUaminoj^'-metil^^'-bi-l^-tiazoI^'-iOacetamid; 81 N-(2- {[3-(dimetilamino)propil]amino} -4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il)acetamid; 82 N-{2-[(3-hidroksipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3 -tiazol-2'-il} acetamid; 83 N-(2-{[3<lH-imidazol-l-il)pro<p>il]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il)acetarnid; 84 N~3~-[2'-(acelilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]-beta-aIaninamid; 85 N-{4'-metil-2-[(2-metilprop-2-en-l-il)amino]-4,5-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 86 N- {2-[(2-hidroksifenil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-1,3 -tiazol-2'-il} acetamid; 87 N^-^ć-fluorpiridin-S-iOaminoj^'-metil^.S'-bi-l.S-tiazol^'-ilJacetamid; 88 N-{2-[(4-cijanofcnil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid;
Primer
br. Ime
89 N-{2-[(6-cijanopiridinO-il)amino]-4'-meti^^
90 N-{2-[(3-metoksifenil)amir^
91 3- { [2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino} benzamid; 92 N- {4'-metiI-2-[(2-mtrofeml)arriuio]-4,5'-bi-l ,3-tiazo!-2'-il} acetamid; 93 N-{4'-metil-2-[(3-nitrofeniI)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 94 N-[4'-metil-2-(kvinolin-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 95 N-^-metil^-Ckvinolin-S-ilaminoJ^^'-bi-l^-tiazol^'-iljacetamid; 96 N-[4'-metil-2-(kvinolin-6-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; 97 N-[2-(ciklopentilamino)-4,-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-ii] acetamid; 98 N-[2-(cikiopropilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; 99 N- {4'-metil-2-[(pmdin-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il} acetamid;
100 N- {2-[(4-hidroksibutiI)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il} acetamid;
101 N<4'-metjl-2-{[3-(metilsdfoml)fenil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazol-2Ml)acet^
102 N-{4'-rnetil-2-[(3-pirolidin-1 ~ilpropil)amino]-4,5'-bi-1 ^-tiazol^'-illacetamiđ;
103 N-{2-[(l,l-dioksido-l-benzotien-6-il)amino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid;
104 N^-tfCl-etilpirolidin^-iOmetilJaminoJ^'-metil^.S'-bi-l^-tiazol^'-iOacetamid;
105 N-{2-[(cijanometil)amino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid;
106 N-[2-(izobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid;
107 N- {2-t(2,2-dimetilpropil)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid;
108 N-(2- {[(cis)-2-(hidroksimetil)cikloheksil]arnino}-4'-metil-4,5*-bi-l ,3-tiazol-2'-il)acetamid;
109 N-(2-{[(trans)-2-Qiidroksimeti^
il)acetamid;
110 N-[2-(sec-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamiđ;
111 N- {4'-metil-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazoI-2'-il}acetamid;
Primer
br. Ime
112 N-(4'-metiI-2-{[4-(morfolin-4-ils^
il)acetamid;
113 N-[2K{3-[(butilarmno)sulfonil]feml}amino)-4,-metil-4,5
il] acetamid;
114 N-{2-(ciWopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid;
115 N-[2-(ciklobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid;
116 N-[2-(23-dihio^o-lH-inden-2-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI]acetamiđ;
117 N-(4'-metil-2-{[2-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid;
118 N<4'-meu^-2-{[2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etil]amino}-4,5,-bi-l,3-tiazol-2,-il)acetamid;
119 N-(2- {[3-(l -Mdroksietil)fenil]amino} -4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-iI)acetamid;
120 Metil (4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetat;
121 Metil N-(4- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazoI-2-iI]amino} benzoil)-beta-alaninat;
122 Metil N^-tP'-Cacetilanu^^'-metil^.S'-bi-l^-tiazol^-l]amino}benzoil)glicinat;
123 Metil 3-(3-{[2'-(acetilamino)-4<*->metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoat;
124 3-(4-{[2Xacetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanska
kiselina;
125 MetiM-JP'-tacetilam^-^-metil^S'-bi-l^-tiazol^-ilJaminoJbutanoat;
126 Metil (3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetat;
127 N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l>3-tiazoI-2,-il]urea;
128 N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilammo)-4,5'-bi-l ^-tiazol^'-iljurea;
129 N-(4'-metil-2-piperiđin-1 -il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)urea;
130 N-(2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)urea;
131 N- {2- [(4-hidroksifeniI)amino]-4,-metil-4,5,-bi-l,3 -tiazol-2'-il} urea;
132 N-[2-(piridin-3-iiamino)-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid;
133 (4-{[2<Ha>cetilajnino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}fenil)siićetna kiselina;
Primer
br. Ime
134 N-(4-{[2'-(ac«tilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-ti^
135 N-(4-{[2'<acetilamino)-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino 136 3-(3-{[2r-(acetUamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,^^^^
kiselina;
N-{2-[(4-etoksifeml)amino]-4'-m^ N- {4'-metil-2-[(4-metilfenil)amino]-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpmn^ 2'-il} acetamid;
N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilizoksazol-3-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il} acetamid;
N-[2-(aUIamino)-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]propanamid;
N- {2- [(4- {[(2,6-dimetoksipirimidin-4-i I)amino] sulfonil }fenil)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid;
N- {4'-metil-2[(4- {[(5-metilizoksazoI-3-il)ammo]sulfoml}fenil)ammo]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2,-il}propanamid;
N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpirimdin-2-il)am^ 2'-il}propanamid;
N-(4- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino } fenil)acetamid; N-{2-[(4-aminofenil)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N- {2-[(2-etilfenil)amino]4'-metil-4,5 '-bi-1,3-tiazol-2'-iI} acetamid;
N- {4'-metil-2-[(2-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-{2-[(4-bromfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(2- {[4-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5 '-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-{2-[(2,5-dimetoksifenil)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(3-acetiIfenil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(2- {[4-(dimetilamino)fenil] amino } -4'-metil-4,5 '-bi-1,3-tiazol-2'-i l)acetamid.
U konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja prema formuli (I) odabrana iz grupe koja sledi:
Prirner
br. Ime
5 N-(4'-metil-2-piperidin-1 -il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid; 7 N-[4,-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; 8 N-[4'-metil-2-(piridin-2-ilamino)-4J5'-bi-1,3-tiazol-2MlJacetarnid; 16 N-(4'-metil-2-morfolin-4-iW)5'-bi-13-tiazoI-2'-il)acetamid; 17 N-[4'-meitl-2-(4-metilpiperazin-l-il)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetarriid; 18 Metil l-[2'-(acetilajriino)-4,-rnetil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]piperidin-3-karboksilat; 19 N-{2-[4-(2-hidroksietil)piperidin-l-il]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 20 N-(4'-metil-2-pirolidin-l -il-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-i[)acetamid; 21 N-^-CS-hiolroksipirolidin-l-iO-^-metil^^'-bi-l^-tiazol-T-ilJacetamid; 22 N-[2-(terc-butilamino)-4'-metil-4,5*-bi-l ,3 -tiazol-2'-il]acetamid; 23 N-{2-[(ć-metoksipiirdin-3-il)amino]-4,-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamid; 24 N-{24(6-Worpijidin-3-il)arnino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamid; 31 N-{4'-metil-2-[(2-morfolin-4-ileuM)amino]-4;5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il} acetamid; 32 N-{4'-metil-2-[(2-piperidin-l-iIetil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 33 N-{2-[(2-metoksietil)arnino]-4'-metil-455'-bi-l,3-tiazol-2,-il}acetarnid; 34 N-2-(cicloheksilamino)-4'-metiI-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamid; 3 5 N- {4'-metil-2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; 36 N-{4'-metil-24(tetrahiđrofurmi-2-ilm 3 8 N-[2-(l-benzoflu^-5-ilamirio)-4<l->metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-iI]acetamid; 40 [4'-metiI-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]formamid;
Primer
br. Ime
42 N-{4-metil-5-[2-(piridin-3-ilamino)-l,3-tiazol-4-il]-l,3-oksazoI-2-il}acetamid; 43 N-{2-[(2-fluorpiridin-3-il) amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 44 N-{2-[(2-cijanoetil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 45 N-{2-[(3,3-dietoksipropiI)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il}acetamid; 46 N-{2- [(2,2-dietoksietil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 47 N-{4'-meti]-2-[(2-okso-2-feiuIetil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 48 N-{2-[(2-hlorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2,-il}acetamid; 55 N-[2'-(acetilamino)-4'-metn-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]-beta-alanin; 57 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}butanska kiselina; 70 N-{2-[(2-hlorpiridin-4-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 72 N-(5-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}piridin-2-il)acetamid; 73 N-[2-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-ilamino)-4'-metiU4,5'-bi-1,3-tiazol-2-iljacetamid; 74 N-(4'-metil-2- {[2-(l -metilpirolidin-2-il)etil]amino} -4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid; 75 N-{4'-metil-2-[(2-pirolidin-I-iletit)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazoI-2'-il}acetamid; 76 N-(4'-metil-2-{[3-(2-oksopirolidin-l-il)propil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid; 77 N-(2-{[2-(acetilamino)etil]amino}-4<*->metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; 78 N-(2- {[2-(dimetilamino)etil]amino} -4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-iI)acetamid; 79 N- {2-[(2-hidroksietil)amino]-4,-metil-4,5,-bi-1,3 -tiazol-2'-il} acetamid; 81 N-(2-{[3-(dimeu^amino)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid;
Primer
br. Ime
82 N-{2-[(3-hidroksipropU)am
84 N~3~[2'-(acetilamino)-4'-metiM,5-
89 N-{2-[(6-cijanopiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-13-tiazol-2'-il}acetamid; 94 N-[4'-metil-2-(kvinolin-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; 95 N-4,-metil-2-(kvinolin-5-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI]acetarnid;
96 N-[4,-metiJ-2-(kvinolin-6-ilamino)-4,5'-bi-l53-tiazol-2'-il]acetamid-J
97 N-[2-(ciklopentilamino)-4'-metil-415,-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamid; 98 N-[2-(ciklopropilamino)-4'-metil-4)5,-bi-l,34iazol-2Ml]acctamid;
100 N-{2-[(4-hio^oksibutil)amino]-4,-metiI-4,5'-bi-l,3-tia2ol-2'-il}acetamW
102 N-{4'-metil-2-[(3-pirolidin-141propil)amino]-4,5'-bi-13-tiazol-2'-il}acetamid;
103 N-{2-[(l,l -dioksido-1 -benzotien-6-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3 -tlazol-2*-il} acetamid;
104 N-(2- { [(1 -etilpiroliđin-2-il)metil]amino } -4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazoI-2'-il)acetamid;
105 N-{2-[(cijanometil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazoi-2'-il} acetamid;
106 N-[2-(izobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l53-tiazol-2'-il]acetamid;
107 N-{2-[(2,2-drnietilpropil)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2<l->il}acetamid;
108 N-(2-{[(cis)-2<mdroksimetil)cikloheksiI]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,34ia^
il)acetamid;
109 N<2-{[(trans)-2-(mdroksimetil)cikloheksil]amino}-4'-metil-4,5*-bi-l,3-tiazo
il)acetamid;
110 N-[2-(sec-butilamino)-4*-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il]acetamid;
114 N- {2-(ciklopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3 -tiazol-2'-il} acetamid;
Prirner
br. Ime
115 N-[2-(ciklobutilamino)-4'-metil-4,5,-bi-l ,3-tiazol-2'-iI] acetamid;
116 N-[2-(2,3-dimdro-lH-mden-2-ilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il]acetamid;
125 Metil 4- { [2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5 '-bi-1,3 -tiazol-2-il] amino} butanoat;
128 N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il]urea;
129 N-(4'-metil-2-piperidin-l-il-4,5'-bi-l;3-tiazol-2'-il)urea;
U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja prema formuli (I) izabrana iz sledeće grupe:
Primer
br. Ime
3 N-[2-(benzilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; 4 N-{4'-metil-2-[(2-feniletil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2,-il}acetamid; 12 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5<f->bi-l,3-tiazol-2-il]amino}benzamid; 13 N-[2-({4-[(4-benzilpiperazin-l-n)karboml]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-iljacetamid; 25 N-{2-[(4-cijanofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 27 N-{2-[(2-hlorfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-I,3-tiazol-2'-il}acetamid; 29 N-{2-[(3-hlorfenil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2,-il}acetamid; 37 N-{2-[(2-hidroksi-2-feniletil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 39 N-{2-[(3-cijanofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 41 Etil N-({[2-(alilamino)-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2,-il]amino}karbonil)-beta-alaninat;
Primer
br. Ime
49 N-(4'-metil-2-{ [3-(l,3-oksazol-5-il)fenil]ammo}-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il)acetamid; 50 N-(4'-metil-2-{[3<lH-tetrazol-5-il)fenn]amino}-4,5'-bi-l,3-tia2ol-2,-il)acetam 51 N-(4'-metil-2-{[4-(lH-tetrazol-5-il)feniI]amino}-4,5<*->bi-l53-tiazol-2'-il)acetamid; 52 N-{4'-metil-2-[2-(lH-tetrazoI-5-il)-etiIamino]-[4,5']bitiazolil-2'-il}-acetamid; 53 N^-ltS^S-hidroksi^^^-oksadiazoI^-iOfeniljaminoJ^'-metil^.S'-bi-l.S-tiazol-2'-il)acetamid; 54 NK2-{[3-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]armno}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-ti il)acetamid; 56 5-(2- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino }etil)-1,3,4-oksadiazoI-2-olat; 58 N-(2-{[3-(5-hid^oksi-l,3,4-oksadiazoI-2-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi- 1,3-tiazol-2'-il)acetamiđ; 59 3-{[2'-(acetiIamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]ammo}-N-hidroksibenzamid; 60 3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazoI-2-il]amino}-N-hidroksibenzenkarboksimidinska kiselina; 61 N-(2-{[3-(5-hidroksi-l,2,4-oksadiazoI-3-il)feml]arnino}-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; 62 N-[2-({3-[(Z)-(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-iliden)metil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetarnid; 63 N-[4'-metiI-2-({4-[(piridin-2-ilamino)sulforul]fenil}amino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; 64 N-(2-{[2-(2-Wdroksietil)feniI]amino}-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid;
65 N-(2-{[3-(hiđroksiaretil)fenil]amino}-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamW
66 N^-l^^-hidroksietiOfemljaminoJ^'-metiM.S'-bi-l^-tiazol^'-i^acetamid; 67 N-[2-({3-[(2-md^olcsietil)sulfonil]feml}amino)-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2•-il] acetamid; 68 N-[2-({4-[(dimetilamino)su]fonil3feniI}amino)-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazoI-2'-il]acetamid;
Primer
br. Ime
71 N-[4'-metil-2-( {4-[(metilamino)sulfonil]feniI} amino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamiđ; 80 N-(2- {[2-(4-hidroksifenil)eti]]amino} -4'-metil-4,5'-bi-1,3 -tiazol-2'-iI)acetamid; 83 N-(2-{[3<lH-imidazol-l-il)propil]amino^ 85 N-{4'-metil-2-[(2-metilprop-2-en-l -il)amino]-4,5-bi-l ,3-tiazol-2'-il}acetamid; 86 N-{2-[(2-m^roksifeni])amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 88 N-{2-[(4-cijanofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetarnid;
90 N-{2-[(3-metoksifenil)amino^
91 3 - { [2'-(acetilamino)-4 '-metil-4,5'-bi-l,3 -tiazol-2-il]amino } benzamid; 92 N- {4'-metil-2-[(2-nitrofenil)amino]-4,5*-bi-I,3-tiazol-2'-il}acetamid; 99 N-{4,-metil-2-[(piridin-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetarriid;
101 N-(4'-metil-2-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-13-tiazol-2Ml)ace 111 N-f^-metil^-fCjiiridiri^-ilmetiOaminoJ^^'-bi-l ,3-tiazol-2'-il}acetamid;
112 N-(4'-metil-2-{[4-(morfolin-4-iIsulfonil)ferul]amino}^,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid;
113 N-[2-({3-[(butilamino)sulfo
il]acetamid;
117 N^'-metil^-IP-CmetilsuIfoniOfeninamino}^^'^!-! ,3-tiazol-2'-il)acetamid;
118 N-(4'-metil-2- {[2-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)etil] amino } -4,5'-bi-1,3 -tiazol-2'-il)acetamid;
119 N-(2-{[3-(l-hidroksietiI)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l53-tiazol-2,-il)acetamid;
120 Metil (4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}feniI)acetat;
121 Metil N-(4-{|;2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)-beta-alaninat;
Primer
br. Ime
122 Metil N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)glicinat;
123 Metil 3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metit-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-iljamino} fenil)propanoat;
124 3-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-13-tiazol-2-il]amino}femI)pro^
kiselina;
126 Metil (3-{[2'-(aeetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-iI]amino} fenil)acetat;
127 N-[2-(aliIamino)-4'-metil-4,5'-bi-I ^-tiazol^'-iljurea;
130 N-(2-anilino-4,-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2,-iI)urea;
131 N- {2-[<4-hiđroksifeml)amino]-4'-metil-4,5,-bi-lJ3 -tiazol-2'-il} urea;
133 (4-{[2'-(acetilamino)-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-u^ol-2-il]amino}feniI)sirćetna kiselina;
134 N-(4- {[2'-(acetilamino)-4,-nietil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino} benzoil)-beta-alanin;
135 N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metiI-4,5'-bi-I,3-tiazol-2-il]amino}Denzoil)glicin;
136 3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-rnetil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanska kiselina;
Jedinjenja prema predmetaom pronalasku korisna su kao medikamenti. Mogu da se koriste za pripremu medikamenta za sprečavanje nastanka i/ili lečenje autoimunih poremećaja i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, transplantacije, odbacivanja transplantata ili povreda pluća.
U jednom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenja prema formuli (I) korisna su za lečenje i/ili profilaksu autoimnih bolesti ili zapaljenskih bolesti kao što su multipla skleroza, psorijaza, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus, zapaljenska bolest creva, zapaljenje pluća, tromboza, infekcija/zapaljenje mozga kao što je meningitis ili encefalitis.
U još jednom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenja prema formuli (I) korisna su za lečenje i/ili sprečavanje nastanka neurodegenerativnih bolesti, uključujući multiplu sklerozu, Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu bolest, traume CNS, šlog ili ishemijska stanja.
U još jednom daljem rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenja prema formuli (I) korisna su za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih bolesti kao što su arteroskleroza, hipertrofija srca, disfurikeija srčanih miocita, povišen krvni pritisak ili vazokonstrikcija.
U još jednom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenja prema formuli (I) korisna su za lečenje i/ili profilaksu hroničnih opstruktivnih bolesti pluća, fibroze usled anafilaktičkog šoka, psorijaze, alergijskih bolesti, astme, šloga ili ishemijskih stanja, ishemije sa reperfuzijom, agregacije/aktivacije trombocita, atrofije/hipertrofije skeletnih mišića, sakupljanja leukocita u kanceroznom tkivu, angiogeneze, invazionih metastaza, a posebno kod melanoma, Karposijevog sarkoma, akutnih i hroničnih bakterijskih i virusnih infekcija, sepse, transplantacije, odbacivanja transplantata, glomeruloskleroze, glomerulonefritisa, progresivne fibroze bubrega, povreda endotela i epitela pluća ili opšteg zapaljenja disajnih puteva pluća.
Derivati tiazola koji su dati kao primer u predmetnom pronalasku mogu da se sintetišu iz lako dostupnih polaznih supstanci, korišćenjem opštih postupaka i procedura. Treba imati u vidu da, tamo gde su navedeni tipični ili poželjni eksperimentalni uslovi (npr. reakcione temperature, vreme, molovi reagenasa, rastvarača i si.), mogu da se koriste i drugi eksperimentalni uslovi, osim ukoliko je drugačije naznačeno. Optimalni uslovi reakcije mogu da se menjaju sa konkretnim reaktantima ili rastvaračima koji se koriste, ali će stručnjak u ovoj oblasti takve uslove lako odrediti, korišćenjem rutinskih procedura optimizacijc.
Sinteza jedinjenja predmetnog pronalaska
Novi derivati bis-tiazola ili oksazol-tiazola prema formuli (I) mogu da se sintetišu iz lako dostupnih polaznih supstanci korišćenjem nekoliko sintetskih pristupa i uz primenu hemijskih protokola u fazi rastvora kao i u čvrstoj fazi (Pirrunget al,J. Comb. Chem. 2001, 3, 90 - 96). Primeri sintetskih puteva će biti opisani.
Sledeće skraćenice odnose se na definicije date u zagradama:
min (minut), hr (čas), g (gram), MIIz (megaherc), ml (mililitar), mmol (milimol), mM (milimolaran), st (sobna temperatura), ATP (adenozin-trifosfat), BSA (goveđi serum albumin), CDI (N, N'-karbonildiimidazol), DCM (dihlormetan), DCC (dicikloheksilkarbodiimid), DIEA (di-izopropil etilamin), DMSO (dimetil sulfoksid), EDC (l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid), HPLC (tečna hromatografija visokih performansi), InslP (D-mio-inozitol-1-fosfat), mCPBA (n-hlorperoksibenzoeva kiselina), MS (masena spektrometrija), NMR (nuklearna, magnetna rezonanca), PBS
(fiziološki rastvor pufcrisan fosfatnim puferom),Pl(fosfoinozitiđi),PI3K(fosfoinozitid 3-kinaze),PI(3)P(fosfatidilinozitol 3-monofosfat),PI(3,4)P2(fosfatidilinozitol 3,4-bisfosfat),PI(3,43)P3(fosfatidilinozitol 3,4,5-trifosfat),PI(4)P(fosfatidilinozitol-4-fosfat),PI(4,5)P2(fosfatidiIinozitoI-4,5-bifosfat),Ptdlns(fosfatidilinozitol), SPA (scintilacioni test blizine), TEA (trietilamin),THF(tetramdrofuran), TLC (hromatografija na tankom sloju), UV (ultraljubičasto).
Jedan pristup sintezi (prikazan na šemi 1 koja sledi) podrazumeva reakciju između približno ekvimolarnih količina a-bromketonskog reaktanta (Pl) i tiouree, ditiokarbamata ili alkil, alkenil ili alkinil estra ditiokarbaminske kiseline (P2) koji su pomešani sa rastvaračem, poželjno je da taj rastvarač bude polaran, kao što je alkoholni rastvarač, kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (I). Temperatura reakcije zavisi od prirode supstanci Pl i P2 i kreće se u opsegu od -20 °C do temperature na kojoj se reakciona smeša refluktuje.
Još jedan pristup sintezi (prikazan na Šemi 2 koja sledi) podrazumeva reakciju koja se vrši na isti način, između derivata slobodnog amina (Pla) i tiouree ili ditiokarbamata (P2) Čime se dobija odgovarajući bis-tiazol ili oksazol-tiazol prema formuli (Ia).
Derivat (Ia) može dalje da bude supstituisan grupom -C(0)R<4>čime se dobija jedinjenje prema formuli (I), uz upotrebu reakcionih uslova koji će biti poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
Kada je -C(0)R<4>grupa acil grupa, reakcionom međuproizvodu (Ia) dodaje se odgovarajući acil hlorid u prisustvu baze, npr. piridina, DIEA, TEA itd. Može, takođe, da se doda i odgovarajuća karboksilna kiselina u prisustvu sredstva za aktivaciju, kao Što su DCC, EDC itd.
Formil grupa, -C(0)R<4>= -C(0)H može da se uvede zagrevanjem reakcionog međuproizvoda (Ia) u mravljoj kiselini ili u bilo kom alkil formatu, uz prisustvo ili bez prisustva pomoćnog rastvarača. Supstituisana urea nastaje adicijom izocijanata R<8>R<9>NC(0) na reakcioni međuproizvođ (Ia) u prisustvu baze, npr. DIEA, TEA itd. Nakon toga, adicijom CDI i amonijaka na međuproizvođ (Ia) nastaje jedinjenje prema formuli (I) kod koga je -C(0)R<4>=
-C(0)NH2.
Druge -C(0)R<4>funkcionalne grupe mogu da se dodaju međuproizvodu (Ia) kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (I) koje je prethodno opisano u detaljnom opisu, uz upotrebu reakcionih uslova koji će biti poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
U slučaju jedinjenja predmetnog pronalaska prema formuli (I) kod kojih jeR<1=>NR<5>R<6>, tj. jedinjenja prema formuli (lb), može da se upotrebi isti proces kao onaj koji je prethodno opisan i u kome su derivati prema formuli (P2) derivati tiouree prema formuli (P2a) (šema 3 koja sledi).
Za dobijanje jedinjenja prema formuli (lb), približno ekvimolame količine a-bromketonskog reaktanta (Pl) i N-supstituisane uree (P2a) mešaju se, bilo kao rastvor bilo kao suspenzija u rastvaraču, pri čemu je poželjno da rastvarač bude polaran, kao što je neki alkoholni rastvarač. Kada se reagensi (Pl) i (P2a) upotrebljavaju u obliku soli, reakcionoj smeši se dodaje višak baze, poželjno je da to bude trietilamin ili piridin (oko 3 ekvivalenta). Reakciona temperatura koja se bira za ovu reakciju zavisi od prirode (Pl) i (P2a) i kreće se u opsegu od -20 °C i temperature pri kojoj se reakciona smeša refluktuje.
Željeni bis-tiazol ili oksazol-tiazol, prema formuli (lb) se potom izoluje filtracijom u obliku hidrobromidne soli, ukoliko se istaloži iz reakcione smeše nakon hlađenja, ili uparavanjem rastvarača kako bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod može dalje da se prečisti, ukoliko je to poželjno, npr. kristalizacijom ili standardnim hromatografskim postupcima. Kada R<5>i R<6>grade prsten, može da se primeni isti proces kao onaj koji je prethodno opisan.
Alternativno, HBr koji se oslobađa u toku reakcije može prvo da se neutrališe dodatkom viška baze, poželjno je da to budu trietilamin ili piridin (oko 3 ekvivalenta). Željeni bis-tiazol ili oksazol-tiazol, prema formuli (lb) se potom izoluje filtracijom u obliku hidrobromidne soli, ukoliko se istaloži iz reakcione smeše nakon hlađenja, te se ispira vodom kako bi se uklonili ostaci hidrobromidne soli dodate baze. Proizvod takođe može da se istaloži dodavanjem vode te da se izoluje filtracijom, ili može da se estrahuje organskim rastvaračima, kao što su EtOAc ili DCM. Dobijeni sirovi proizvod može potom da se prečisti, ukoliko je to poželjno, npr. kristalizacijom ili standardnim hromatografskim postupcima.
Reakcioni uslovi koji su prethodno opisani i detaljno navedeni u primerima koji slede mogu da se primene i kada se kao polazna supstanca koristi jedinjenje (Pla). U tom slučaju, jedinjenja prema formuli (lb) mogu da se dobiju u dodatnom koraku u kome se uvodi grupa - C(0)R<4>, koja je prethodno opisana u detaljnom opisu, pod uslovima koji će biti poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
Kada je -C(0)R<4>grupa acil grupa, reakcionom međuproizvodu (Ia), u kome je R<1>= NR<5>R<6>, dodaje se odgovarajući acil hlorid u prisustvu baze, npr. piridina, DIEA, TEA itd. Može, takođe, da se doda i odgovarajuća karboksilna kiselina u prisustvu sredstva za aktivaciju, kao što je DCC, EDC itd.
Formil grupa, -C(0)R<4>= -C(0)H može da se uvede zagrevanjem reakcionog međuproizvoda (Ia) u kome je R<1>= NR<5>R<6>, u mravljoj kiselini ili u bilo kom alkil formatu, uz prisustvo ili bez prisustva pomoćnog rastvarača. Supstituisana urea nastaje adicijom izocijanata R^'NCfO) na reakcioni međuproizvođ (Ia), u kome je R<1>= NR<S>R<6>, u prisustvu baze, npr. DIEA, TEA itd. Nakon toga, adicijom CDI i amonijaka na međuproizvođ (Ia), u kome jeR<1>= NR<5>R<6>, nastaje jedinjenje prema formuli (lb) kod koga je -C(0)R<4>= -C(0)NH2.
Druge -C(0)R<4>funkcionalne grupe mogu da se dodaju međuproizvodu (Ia), u kome je R<1>=NR<5>R<6>, kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (lb) koje je prethodnoopisano,uzupotrebu reakcionih uslova koji će biti poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
Tiouree (P2a) koje se upotrebljavaju u prethodno opisanom sintetskom putu prema šemi 3, komercijalno su dostupne iz različitih izvora, ili se sintetišu prema uslovima koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
Na primer, tiouree (P2a) mogu da se dobiju kuplovanjem soli amina NHR<5>R<6>, poželjno je da to bude hidrohloridna so, sa kalijum tiocijanatom, u ekvimolarnoj količini, u THF i uz refluktovanje (Herret al,J. Svnthesis, 2000, 1569 - 1574) kao što je prikazano na šemi 4 koja sledi, u sintetskom putu A.
Amin NHR<5>R<Ć>može prvo da se aktivira etoksikarbonil izotiocijanatom čime se dobij a etoksikarbonil tiourea kao međuproizvođ, kao što je prikazano na šemi 4, sintetski put B (Hartmannet al.,Prakt. Chemin. 1973, 315, 144 - 148). Nakon uklanjanja zaštitne grupe u kiseloj sredini, npr. u prisustvu HC1, oslobađa se željena tiourea (P2a). Amin NHR<5>R<Ć>može da se aktivira i benzoil izotiocijanatom, koji se dobija adicijom benzoil hlorida na amonijum tiocijanat, čime se dobija benzil tiourea kao međuproizvođ, kao što je prikazano gore na šemi 4, sintetski put C (Rasmussenet al.,Svnthesis, 1988, 456 - 459). Nakon uklanjanja zaštitne grupe u baznoj sredini, npr. u prisustvu NaOH, oslobađa se željena tiourea (P2a). Alternativno, amin NHR<5>R<6>može da reaguje sa tiofozgenom, nakon čega se adira amonijak, kao što je prikazano gore na šemi 4, sintetski put D (Wilsonet al.,J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 915 - 918; Feldmanet al,Tetrahedron Lett. 1991, 32, 875). Ukoliko prethodno navedeni postupci sinteze nisu odgovarajući za dobijanje N-supstituisane uree (P2a), treba upotrebiti odgovarajuće preparativne postupke poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
Amin NHR<5>R<S>(P2a) koji se upotrebljava u prethodno opisanom sintetskom putu prema šemi 4, komercijalno je dostupan iz različitih izvora, ili se sintetiše prema uslovima koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, kao što će to biti detaljno opisano u primerima koji slede.
Tiouree (P2a) koje se sintetišu pod uslovima opisanim u putevima A, B, C i D, ili prema bilo kom drugom sintetskom protokolu opisanom u literaturi, koriste se direktno u sintezi bis-tiazola ili oksazol-tiazola prema formuli (1), ili se prvo prečišćavaju, ukoliko je to poželjno, npr. kristalizacijom ili standardnim hromatografskim postupcima.
Derivati bis-tiazola ili oksazol-tiazola predmetnog pronalaska prema formuli (I), u kojima je R<1>= SO2R<7>, tj. jedinjenja prema formuli (Ic), mogu da se dobiju korišćenjem nekoliko pristupa sintezi. Sledi opis jednog takvog procesa.
Derivati bis-tiazola ili oksazol-tiazola predmetnog pronalaska prema formuli (I), u kojima jeR<1>=SO2R<7>, tj. jedinjenja prema formuli (Ic), a gde je R<7>izabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Ci-Cćalkil, opciono supstituisane C2-C6alkenil i opciono supstituisane C2-C6alkil grupe mogu da se dobiju oksidacijom odgovarajućeg alkil, alkenil ili alkinil sumpornog derivata (P3) kao što je prikazano na šemi 5 koja sledi.
Oksidativna sredstva koja se koriste u ovom putu mogu da budu odabrana iz grupe koja se sastoji od m-hlorperoksibenzoeve kiseline, mCPBA (Alvarez-Ibarraet al,Heterocvcles 1991,32,2127 - 2137), KMn04(Kormoet al,Yakugaku 1990, 110, 105 - 114), H202(Fukatsuet al,Heterocvcles, 1989, 29, 1517 - 1528) i svih drugih oksidativnih sredstava koja su poznata stručnjacima u ovoj oblasti.
Reakcija oksidacije može da se vrši i na slobodnom aminu (P3a) čime se dobija, kao međuproizvođ, odgovarajući bis-tiazol ili oksazol-tiazol (Id) koji može dalje da bude supstituisan grupom -C(0)R<4>da se dobije jedinjenje prema formuli (Ic), uz primenu uslova poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Kada je -C(0)R<4>grupa acil grupa, reakcionom međuproizvodu (Id) dodaje se odgovarajući acil hlorid u prisustvu baze, npr. piridina, DIEA, TEA itd. Može, takođe, da se doda i odgovarajuća karboksilna kiselina u prisustvu sredstva za aktivaciju, kao što je DCC, EDC itd.
Formil grupa, -C(0)R<4>= -C(0)H može da se uvede zagrevanjcm reakcionog međuproizvoda (Id) u mravljoj kiselini ili u bilo kom alkil formatu, uz prisustvo ili bez prisustva pomoćnog rastvarača. Supstituisana urea nastaje adicijom izocijanata R<8>R<9>NC(0) na reakcioni međuproizvođ (Id) u prisustvu baze, npr. DIEA, TEA itd. Nakon toga, adicijom CDI i amonijaka na međuproizvođ (Id) nastaje jedinjenje prema formuli (Ic) kod koga je - C(0)R4 = -C(0)NH2.
Druge -C(0)R<4>funkcionalne grupe mogu da se dodaju međuproizvodu (Id) kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (Ic) koje je prethodno opisano, uz upotrebu reakcionih uslova koji će biti poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
Derivati bis-tiazola ili oksazol-tiazola predmetnog pronalaska prema formuli (I), gde je R<1>= -SO2NR!0R", t.j. jedinjenja prema formuli (Ie) mogu da se dobiju u dva koraka, počev od koraka oksidativnog hlorovanja pomoću Cl2za transformaciju sumpornog derivata (P4) u odgovarajući sulfonil hlorid (P6), kao što je prikazano na šemi 6 koja sledi.
Drugi korak je adicija odgovarajućeg amina HNR<l0>R<u>na sulfonil hlorid (P6)uprisustvu baze, npr. DIEA, TEA, piridin itd., čime se dobijaju sulfonamiđni derivati predmetnog pronalaska prema formuli (Ic), kao Što jc prikazano na šemi 6 koja sledi. Kada R<10>i R<11>grade prsten, može da se koristi isti proces kao ovaj koji je prethodno opisan.
Korak oksidativnog hlorovanja može da se zameni procesom iz dva koraka, u kojima se prvo oksiduje sumporni derivat (P4) u odgovarajuću sulfonsku kiselinu (P5), (Mazzoneet al,.II Farmaco Ed. Sc. 1980, 36, 181 - 196), nakon čega se nastali proizvod hloruje u sulfonil hlorid (P6).
Mogu da se koriste različiti reagensi za hlorovanje, kao što su, na primer PCI5, POCI3ili SOCb (Chanet al., Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 2301 - 2316;Kropf et al,J. Chem. Eng. Data 1988, 33, 537 - 538; El-Maghrabyet al,Indian Journal of Chemistrv, Ođeljak B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1981,20B, 256 - 257).
Postupci dobijanja međuproizvoda prema formuli (I)
Međuproizvodi (P3) i (P4) dobijaju se u reakciji približno ekvimolarnih količina a-bromketona (Pl) i amonijum ditiokarbamata (P2b) ili alkil, alkenil ili alkinil estra ditiokarbaminske kiseline (P2c), redom, kao stoje prikazano na šemi 7 koja sledi:
Smeša, u obliku suspenzije ili rastvora u polarnom rastvaraču, poželjno je da to bude alkoholni rastvarač, meša se na temperaturi koja zavisi od prirode supstanci (Pl), (P2b) i (P2c) (Pattanet al,J. Indian Drugs 2002, 429 - 433). Željeni bis-tiazol ili oksazol-tiazol, prema formulama (P3) i (P4), redom, se potom izoluje filtracijom, ukoliko se istaloži iz reakcione smeše nakon hlađenja, ili uparavanjem rastvarača kako bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod može dalje da se prečisti, ukoliko je to poželjno, npr. kristalizacijom ili standardnim hromatografskim postupcima.
Jedinjenje (P3) može da se dobije i direktnim alkilovanjem (P4) pomoću R<7>Hal (gde je Hal bilo koja odlazeća grupa, kao što su halidi (npr. Cl, Br, I), alkil sulfoniloksi ili aril sulfoniloksi grupe (npr. toziloksi grupa)), u prisustvu baze, npr. Mel ili bilo kog drugog alkil, alkenil ili alkinil halida, alkil, alkenil ili alkinil sulfonoksi alkilnog ili arilnog jedinjenja u prisustvu NaOH (Nairet al,J. Org Chem. 1975, 40, 1348 - 1349).
Amonijum ditiokarbamat (P2b) može da se dobije adicijom amonijaka na rastvor ugljendisulfiđa u rastvaraču kao što je THF, kao što je prikazano na šemi 8 koja sledi. On može dalje da se transformiše u (P2c) pomoću R<7>Hal, npr. dimetil sulfata (Brandsmaet al,Svnthesis 1985, 948 - 949). a-bromketon (Pl) može da se dobije u dva koraka, iz supstituisanog 5-acetil-2-aminotiazola (P5), kao što je prikazano na šemi 9 koja sledi.
Moguće je prvo izvršiti dodavanje funkcionalne grupe -C(0)R<4>na primarni amin (P5), kao što je prethodno opisano, uz upotrebu uslova koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, kako bi se dobilo jedinjenje (P6).
Kada je -C(0)R<4>grupa acil grupa, na (P5) se adira odgovarajući acil hlorid u prisustvu baze, npr. piridina, DIEA, TEA itd. Može, takođe, da se doda i odgovarajuća karboksilna kiselina u prisustvu sredstva za aktivaciju, kao što je DCC, EDC itd.
Formil grupa, -C(0)R<4>= -C(0)H može da se uvede zagrevanjem (P5) u mravljoj kiselini ili u bilo kom alkil formatu, uz prisustvo ili bez prisustva pomoćnog rastvarača. Supstituisana urea nastaje adicijom izocijanata R<8>R<9>NC(0) na (P5) u prisustvu baze, npr. DIEA, TEA itd. Nakon toga, adicijom CDI i amonijaka na međuproizvođ (P5) nastaje jedinjenje (P6) kod koga je -C(0)R4 = -C(0)NH2.
Druge -C(0)R<4>funkcionalne grupe mogu da se dodaju međuproizvodu (P5) kako bi se dobio međuproizvođ (P6) koji je prethodno opisan, uz upotrebu reakcionih uslova koji će biti poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Nakon ovog koraka, sledi a-bromovanje 5-acetil grupe čime se dobija međuproizvođ (Pl). Ova dva koraka mogu da se izvedu i obrnutim redosledom, pri čemu se međuproizvođ (P5) prvo bromuje u prisustvu nezaštićenog primarnog anaina, čime se dobija međuproizvođ (Pla), nakon čega se uvodi -C(0)R<4>grupa koja je prethodno opisana, uz upotrebu reakcionih uslova koji će biti poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
U oba sintetska puta, mogu da se koriste različita sredstva za bromovanje, kao što je Br2(Bhattiet al,Indian J. Heterocvclic Chem. 2000, 10, 81 - 84), uz opciono prisustvo HBr (Lipinskiet al,J. Med. Chem. 1986, 29, 2154 - 2163), NBS (Sayedet al.,Heteroatom Chemistrv 1999, 10,385 - 390).
Međuproizvodi prema formuli (P5) komercijalno su dostupni iz različitih izvora, ili mogu da se sintetišu korišćenjem nekoliko pristupa sintezi, upotrebom hemijskih protokola u fazi rastvora i na čvrstoj fazi (Kodomariet al.,Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1717 - 1720).
Primer sintetskog puta za dobijanje međuproizvoda (P5) prikazan je na šemi 10 koja sledi.
Supstituisani biketon (P7) se halogenuje, upotrebom, npr. Br2za bromovanje ili tionil hlorida za hlorovanje, čime se dobija međuproizvođ (P8). U međuproizvodu (P8), "Hal" može da bude i toziloksi grupa, koja se uvodi upotrebom pogodnih reagenasa kao što je hidroksi(toziloksi)jodbenzen. Međuproizvođ (P8) se potom dodaje rastvoru tiouree ili uree u pogodnom rastvaraču, poželjno je da to bude polarni rastvarač, npr. EtOH, čime se dobija međuproizvođ (P5).
Konkretni reakcioni uslovi, temperatura, vreme trajanja, itd. zavise od prirode X i supstituenata R<2>i R<3>, kao što je navedeno u literaturi te kao što će biti detaljno opisano u primeriraa koji slede (Sayedet al,1999, gorenavedeno; Dahiyaet al,Indian J. Chem. 1986, 25B, 966; Lipinskiet al,J. Org Chem. 1984, 49, 566 - 570; WO95/01979; EP0117082; JP11209284;Ohler etal, Chem. Ber.1985, 118,4099-4130).
Međuproizvođ (P6) može da se dobije neposredno iz reakcije (P8) sa odgovarajućom ureom ili tioureom (P9), supstituisanom -C(0)R<4>grupom, koja je prethodno definisana u opisu. Tiourea ili urea (P9) komercijalno su dostupne iz različitih izvora, ili se sintetišu uvođenjem funkcionalne grupe -C(0)R<4>, koja je prethodno definisana u opisu, u ureu H2NC(0)NH2ili tioureu H2NC(S)NH2, uz upotrebu reakcionih uslova poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Kada je R<3>= H, P7a se dobija u jednom koraku, u obliku natrijumove soli, kondenzacijom metilketona sa etilformatom, kao što je prikazano na šemi 11 koja sledi. Proizvod se potom bromuje direktno, dajući međuproizvođ P8a, kao što je opisano u literaturi i kao što će biti detaljno opisano u primerima koji slede (Lipinskiet al,J. Org. Chem. 1984, 49, 566 - 570).
Prema daljem opštem procesu, jedinjenja prema formuli (I) mogu da se prevedu u alternativna jedinjenja prema formuli (I), upotrebom odgovarajućih tehnika njihovog međusobnog prevođenja iz jednih u druge. Ove tehnike dobro su poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
Ukoliko prethodno navedeni sintetski postupci ne mogu da se primene kako bi se dobila jedinjenja prema formuli (I) i/ili neophodni međuproizvodi za sintezu jedinjenja prema formuli (I), treba upotrebiti odgovarajuće postupke poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Uopšteno govoreći, sintetski put za bilo koje konkretno jedinjenje prema formuli (I) zavisiće od konkretnih supstituenata za dati molekul i od dostupnosti potrebnih međuproizvoda; kao što je već rečeno, stručnjacima u ovoj oblasti biće razumljivi svi ovi faktori. Za postupke uvođenja i uklanjanja zaštitnih grupa, pogledati Philip J. Kocienski, u "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 i Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", Wiley Interscience, 3. izdanje, 1999.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se izoluju asosovana sa molekulima rastvarača, kristalizacijom uz uparavanje odgovarajućeg rastvarača. Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline jedinjenja prema formuli (I), koja sadrže bazni centar, mogu da se dobiju upotrebom uobičajenih postupaka. Na primer, rastvor slobodne baze može da reaguje sa odgovarajućom kiselinom, bilo koncentrovanom ili u odgovarajućem rastvoru, nakon čega se dobijena so izoluje ili filtracijom ili uparavanjem reakcionog rastvarača pod vakuumom. Farmaceutski prihvatljive adicione soli baze mogu da se dobiju na sličan način, reakcijom između rastvora jedinjenja prema formuli (I) i odgovarajuće baze. Obe vrste soli mogu da nastanu ili da se prevedu'iz jedne u drugu korišćenjem tehnika u kojima se upotrebljavaju jonoizmenjivačke smole.
Kada se koriste kao farmaceutska sredstva, jednjenja prema predmetnom pronalasku obično se primenjuju u obliku farmaceutskog preparata. Stoga su farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenje prema formuli (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač, sredstvo za razblaživanje ili ekscipijent, takođe pod obimom zaštite predmetnog pronalaska. Stručnjak u ovoj oblasti biće svestan širokog spektra jedinjenja koja su, kao nosači, sredstva za razblaživanje i ekscipijenti, pogodna za pripremu farmaceutskih preparata.
Jedinjenja predmetnog pronalaska, zajedno sa adjuvansom, nosačem, sredstvom za razblaživanje i ekscipijentom koji se koriste na uobičajen način, mogu da se pripreme u obliku farmaceutskih preparata i njihovih jediničnih doznih oblika, te u tom obliku mogu da se nađu u čvrstom stanju, kao tablete ili kapsule, ili u tečnom stanju, kao rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri ili kapsule napunjene ovim tečnostima, za oralnu primenu, ili u obliku sterilnih rastvora za injekcije za parenteralnu primenu (uključujući potkožnu primenu). Ovakvi farmaceutski preparati i njihovi pojedinačni dozni oblici mogu da sadrže sastojke u uobičajenim masenim odnosima, sa ili bez dodatnih aktivnih sastojaka ili principa, te takvi pojedinačni dozni oblici mogu da sadrže bilo koje delotvorne količine aktivnog sastojka koje odgovaraju željenom opsegu dnevnih doza.
Farmaceutski preparati koji sadrže derivate tiazola prema predmetnom pronalasku mogu da se dobiju na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj struci, te sadrže najmanje jedno aktivno jedinjenje. Uopšteno govoreći, jedinjenja prema predmetnom pronalasku se primenjuju u farmaceutski đelotvornoj količini. Količinu jedinjenja koja će se primenjivati u konkretnom slučaju odrediće lekar, u svetlu svih okolnosti koje se odnose na dati slučaj, uključujući poremećaj koji se leči, odabrani put primene, konkretno jedinjenje koje će se primenjivati, starost, telesnu masu i odgovor datog pacijenta, naglašenost simptoma kod pacijenta i slične.
Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se primene na različite načine, oralno, rektalno, transdermalno, potkožno, intravenski, intramuskularno i intranazalno. Preparati za oralnu primenu mogu da se nađu u obliku tečnosti - rastvora ili suspenzija, ili u obliku praha, nepodeljeni u pojedinačne doze. Uobičajeno je, međutim, da preparati budu dostupni u obliku pojedinačnih doza, kako bi se olakšalo precizno doziranje. Pojam "pojedinačni dozni oblik" odnosi se na fizički razdvojene jedinice koje su pogodne za upotrebu kao pojedinačne doze, kod pacijenata - ljudi kao i kod drugih sisara, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka za koju je izračunato da će dovesti do željenog terapeutskog dejstva, uz pogodan farmaceutski ekscipijent. Uobičajeni pojedinačni dozni oblici obuhvataju prethodno napunjene, odmerene ampule ili špriceve sa tečnim preparatom, ili pilule, tablete, kapsule i slične oblike u slučaju preparata u čvrstom stanju. U takvim preparatima, derivat tiazola obično je manjinska komponenta (od 0,1 do oko 50% u odnosu na masu, ili, kao što je poželjno, od oko 1 do oko 40% u odnosu na masu), dok ostatak preparata čine različiti vehikulumi ili nosači, kao i pomoćna sredstva koja se koriste u pripremanju željenog doznog oblika.
Tečni preparati koji su pogodni za oralnu primenu mogu da obuhvataju pogodne vodene ili ne-vodene vehikulume sa puferima, sredstvima za suspendovanje i dispergovanje, boje, arome i slične. Čvrsti oblici mogu da obuhvataju, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka, kao i jedinjenja slične prirode: vezivne supstance kao što je mikrokristalna celuloza, tragakant guma ili želatin; ekscipijente kao što su škrob ili laktoza; sredstvo za dezintegraciju kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni škrob; lubrikante kao što je magnezijum stearat; glidante kao što je koloiđni silicijum dioksid; zaslađivače, kao što su saharoza ili saharin; ili arome, kao što su pepermint, metilsalicilat ili aroma narandže.
Preparati za injekcije obično se zasnivaju na sterilnim rastvorima u fiziološkom rastvoru ili puferisanom fiziološkom rastvoru, pogodnim za injekcije, ili na drugim nosačima pogodnim za injekcije poznatim u struci. Kao što je već pomenuto, derivati bis-tiazola prema formuli (I) u takvim preparatima obično su manjinska komponenta, često im je zastupljenost u opsegu od 0,05 do 10% u odnosu na masu, dok ostatak čini nosač koji je pogodan za injekcije ili neka slična supstanca.
Komponente za preparate za oralnu primenu ili za injekcije, koje su prethodno opisane, date su samo kao primer. Dalji materijali, kao i tehnike obrade i slično, dati su u petom delu Remington's Pharmaceutical Sciences, drugo izdanje, 2000, Marck Publishing Companv, Iston, Pensilvanija, koji je ovde inkorporiran u celini po referenci.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se primene i u obliku sistema za dopremanje lekova sa produženim otpuštanjem. Opis reprezentativnih primera ovakvih sistema takođe može da se nađe u inkorporiranim tekstovima iz Remington's Pharmaceutical Sciences.
U tekstu koji sledi, predmetni pronalazak biće ilustrovan nekim primerima, koje ne treba tumačiti kao bilo kakvo ograničenje obima i duha zaštite predmetnog pronalaska.
Primeri
Upotrebljeni su sledeći komercijalno dostupni meduproizvodi: 5-acetil-2-amino-4-metiltiazol i 2,4-pentadion korišćeni su iz komercijalno dostupnih izvora. Komercijalno dostupni amini, koji su korišćeni kao polazne supstance za sintezu tiouree, su sledeći: 4- aminobenzamid, {4-[(4-benzilpiperazin-l-il)karbonil]fenil}amin, morfolin, 1-metilpiperazin, etilpiperidin-3-karboksiIat, 2-piperidin-4-iletanol, pirolidin, piroliđin-3-ol, 6-metoksipiridin-3-amin, 6-hlorpiridin-3-amin, beta-alanin, 3-amino-2-fluorpiridin, N-(2-cijanoetil)amin, l-amino-3,3-dietoksipropan, aminoacetaldehid dietil acetal, 2-aminoacetofenon, 3-amino-2-hlorpiridin, 5-(3-aminofenil)oksazol, 5-(3-aminofenil)tetrazol, metil 3-aminobutanoat hidrohlorid, 3-aminobenzildehid etilen acetal, (4-aminofenil)sirćetna kiselina, N-(4-aminobenzoil)-beta-alanin, N-(4-aminobenzoil)glicin, 3-(3-aminofenil)propanska kiselina, 3-(4-aminofenil)propanska kiselina, (3-aminofenil)sirćetna kiselina, 4-amino-N-piridin-2-ilbenzensulfonamid, 2-(2-aminofenil)etanol, (3-aminofenil)metanol, 2-(4-aminofenil)etanol, 2-[(3-aminofeniI)sulfonil]etanol hidrohlorid, 4-amino-N,N-dimetilbenzensulfonamid, 3-aminobenzensulfonamid, 2-hlorpiridin-4-amin, 4-amino-N-metilbenzensulfonamiđ, N-(5-aminopiridin-2-il)acetamid, 2,3-dihidro-l-benzofuran-5- amin, [2-(l-metilpirolidin-2-il)etil]amin, (2-pirolidin-l-iletil)amin, l-(3-aiminopropil)pirolidin-2-on, N-(2-aminoetil)acetamid, N,N-dimetiletan-l,2-diamin, 2-aminoetanol, 4-(2-aminoetil)fenol, N,N-dimetilpropan-l,3-diamin, 3-aminopropan-l-ol, [3-(lH-imidazol-l-il)propil]amin, beta-alaninamid, hidrohlorid, (2-metiIprop-2-en-l-il)amin, 2-aminofenol, 3-aminofenol, 6-fluorpiridin-3-amin, 2-fluorpiridin-3-amin, 5-aminopiridin-2-karbonitril, (3-metoksifenil)amin, (4-hlorfenil)amin, 3-aminobenzamid, (2-nitrofenil)amin, kvinolin-3-amin, kvinolin-5-amin, kvinolin-6-amin, ciklopentanamin, ciklopropanamin, (piridin-3-ilmetil)amin, 4-aminobutan-l-ol, [3-(metilsulfonil)fenil]amin hidrohlorid, 3-aminopropannitril, (3-pirolidin-l-ilpropil)amin, (l,l-đioksido-l-benzotien-6-il)amin, [(1-etilpirolidin-2-il)metil]amin, aminoacetonitril, 2-metilpropan-l-amin, (2,2-dimetilpropil)amin, cis-(2-arninocikloheksil)metanol hidrohlorid, txans-(2-aminocikloheksil)metanol hidrohlorid, sec-butilamin, (piridin-4-ilmetiI)amin, [4-(morfoIin-4-ilsulfoml)fenil]arnin, 3-amino-N-butilbenzensulfonamid, (ciklopropilmetil)amin, ciklobutanamin, 2,3-dihidro-lH-inden-2-ilamin, [2-(meti^swfonil)fenil]amin hidrohlorid, [2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etil]amin, l-(3-aminofenil)etanol, metil-4-aminobutanoat.
Komercijalno dostupne tiouree koje se koriste u primerima koji slede su: 3-t(aminokarbontioiI)amino]benzoeva kiselina, 4-[(aminokarbontioil)amino]benzoeva kiselina, N-benziltiourea, N-(2-feniletil)tiourea, piperidin-1-karbotioamid, N-aliltio-urea, N-piridin-3-iltiourea, N-piridin-2-iltiourea, N-(4-metoksifenil)tiourea, N-(4-hidroksifenil)tiourea, N-(4-nitrofenil)tiorirea, N-(4-cijanofenil)tiourea, N-(4-hlorfenil)tiourea, N-(2-hlorfenil)tiourea, N-(2-metoksifenil)tiourea, N-(3-hlorfenil)tiourea, N-(3-hidroksifenil)tiourea, N-(2-morfolin-4-iletil)tiourea, N-(2-piperidin-l-iletil)tiourea, N-(2-metoksietil)tiourea, N-cikloheksiltiourea, N-(3-morfolin-4-ilpropiI)tiourea, N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)tiourea, N-l-benzofuran-5-iltiourea, N-l-benzofuran-5-iltiourea, N-(4-cijanofenil)tiourea, N-(3-nitrofenil)tiourea, N-aliltiourea, N-piridin-3-iItiourea, piperidin-1-karbotioamid, N-feniltiourea, N-(4-hidroksifenil)tiourea, N-piridin-3-iltiourea.
Podaci dobijem sa HPLC, NMR i MS, koji su navedeni u primerima koji slede, đobijeni su na sledeći način: HPLC: kolona VVaters Symmetry C8 50 x 4,6 mm, Uslovi: MeCN/H20, od 5 do 100% (8 min), maksimum grafika od 230 do 400 nm; Maseni spektri: PE-SCIEX API 150 EX (APCI i ESI), LC/MS spektri: VVaters ZMD (ES); 'H-NMR: Bruker DPX - 300MHz.
Preparativna prečišćavanja pomoću HPLC izvršena su na HPLC VVaters Prep LC 4000 sistemu opremljenom kolonama Prep Nova-Pak<®>HR Cl86 um 60A, 40 x 30mm (do lOOmg) ili XTerra<®>Prep MS C8, 10 p.m, 50 x 300 mm (do 1 g). Sva prečišćavanja izvedena su uz gradijent MeCN/H20 0.09% TFA. Semipreparativna reverzno fazna HPLC vrši se na Biotage Parallex Flex sistemu opremljenom kolonama Supelcosil™ ABZ+Plus (25 cm x 21,2 mm, 12 um); UV detekcija na 254 nm i 220 nm; protok 20 ml/min (do 50 mg). Analiza pomoću TLC vrši se na prethodno obloženim pločama Merck Precoated 60 F254. Prečišćavanje hromatografijom pod pritiskom gasa vrši se na podupiračima od SiC»2 uz upotrebu smeša cikloheksana/EtOAc ili DCM/MeOH kao eluenata.
Reakcije u mikrotalasnoj herniji vrše se u mikrotalasnom reaktoru sa jednim programom rada Emrys™ Optimiser, od Personal Chemistrv.
Međuproizvođ1:Dobijanje N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazoI-2-il]acetamid
hidrohloriđa(Međuproizvoda (Pl) u kome je R<2>= H, R3 i R<4>su metil grupe a X=S).
Korak I: N-( 5- acetil- 4- metil- l, 3- tiazol- 2- il) acetamid ( međuproizvođ ( P6) u kome je R<2>
= H, R3 i R4 su metil grupe aX = S)
5-acetil-2-amino-4-metiltiazoI (P5) (12,35g, 79 mmol) suspenduje se u smeši THF:DCM (3:2) (150 ml). Smeša se ohladi na 0 °C te se doda piridin (16 ml), nakon čega se dodaje acetilhlorid u kapima (8,43 ml, 119 mmol, 1,5 ekv.). Smeša se meša 2 časa na 0 °C. Kada je acetilovanje završeno, reakcija se gasi dodavanjem vode (70 ml) te se smeša razblažuje EtOAc (100 ml). Dve faze se odvajaju, nakon čega se organska faza ispira jednom porcijom 10% rastvora limunske kiseline. Organski sloj suši se preko MgSO», cedi i uparava. Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava kristalizacijom iz smeše EtOAc/cikloheksan, kako bi se dobio N-[5-acetil-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamid (P6) u obliku bezbojnog praha (13,13 g, prinos 83,6%).<L>H NMR (DMSO-de) 5: 2,17 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 12,44 (br s, IH). M' (ESI): 197,3; M<+>(ESI): 199,3. HPLC, Rt: 1,7 min (prečišćenost: 99.7%).
Korak II: N-[ 5-( bromacetil)- 4- metil- l, 3- tiazol- 2- il] acetamid hidrobromid
( Međuproizvođ 1)
Rastvor Br2(3,36 ml, 65,6 mmol) u 75 ml dioksana dodaje se u kapima rastvoru N-[5-acetil-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (P6), dobijenog u koraku I kao što je prethodno opisano (10,40 g, 52,5 mmol) u 200 ml dioksana. Dobijena smeša zagreva se na 50 °C tokom 19 časova. Rastvor prelazi iz tamno crvene u boju krema i ostaje heterogena smeša. Samo 2,8% početne supstance detektuje se analitičkom HPLC. Suspenzija se procedi, ispere smešom EtOAc:heksan (1:2) (50 ml) i suši na vazduhu 15 min, nakon čega se dobija međuproizvođ 1 u obliku čvrste supstance boje krema (11,2 g, 60%). Koristi se u sintezi bis-tiazola kao Mdrobrornidna so ili kao polazno jedinjenje, nakon 5 min tretmana pomoću Amberlvst A21 u smeši DCM/MeOH.<*>H NMR (DMSO-ds) 8:2,04 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 12,44 (br s, IH). M" (ESI): 276; M<*>(ESI): 278. HPLC, Rt: 2,2 min (precišćenost: 97.4%).
Međuproizvođ 2: dobijanje l-(2-amino-4-metil-l^-tiazol-5-il)-2-brom-etanon-
hidrobromida(međuproizvođ (Pla) gde je R<2>= H, R<3>je metil grupa a X je S).
5-acetil-2-arruno-4-metiltiazol (P5) (1,0 g, 6,4 mmol) suspendovan je u 48% rastvoru HBr u vodi (20 ml, 6,4 mmol). Smeša se zagreva na 60 °C te se dodaje rastvor Br2(0,262 ml, 5,12 mmol, 0,8 ekv.) u dioksanu (20 ml), u kapima. Smeša se meša na 60 °C tokom 3 časa. Odvijanje reakcije prati se pomoću LC/MS. Kada je reakcija završena, rastvarači se otparavaju, dok se voda uklanja azeotropnom destilacijom sa toluenom. Dobijena čvrsta supstanca kristalizuje se iz smeše izopropanol/Et20, čime se dobija međuproizvođ 2 u obliku bezbojne čvrste supstance (890 mg, prinos 74%). 'H NMR (DMSO-de) 5: 2,46 (s, 3H), 4,50 (s, 3H), 6,90 (br s, IH), 9,18 (br s, 2H). M" (ESI): 234,1; M<*>(ESI): 236,1.
Međuproizvođ3:dobijanje N-[5-(bromacetiI)-4-metil-13-oksazol-2-iI]acetamida
(međuproizvođ (Pl) gde je R<2>=H,R<3>iR4 su metil grupe a X je O).
Korak I: 3- brom- 2, 4- pentadion ( međuproizvođ ( P8) gde je R<2>=H, R3 je metil grupa a
HaljeBr)
Rastvor broma (55,9 g, 0,35 mol, 18 ml) u CCU (135 ml) dodaje se, u toku 80 minuta, dvofaznom rastvoru 2,4-pentadiona (P7) (35 g, 0,35 mol, 36 ml) u smeši CCL»:voda 1:1 (400 ml), pri čemu se temperatura održava na 3 do 4 °C. 40 minuta nakon dodavanja, slojevi se razdvoje, te se organska faza osuši preko MgSO«, Uparavanje pod sniženim pritiskom daje 3-brom-2,4-pentadion (P8) kao bledo žutu tečnost (54,01 g, 86 %).<l>HNMR (DMSO-d6) 8: 2,32 (s, 6H), 5,64 (s, IH).
Korak H:l-( 2- amino- 4- metil- l, 3- oksazol- 5- il) etanon ( međuproizvođ ( P5) u kome je R<2>
= H, R<3>je metil grupa aXje O).
3-brom-2,4-pentadion (P8) (26,66 g, 148,93 mmol) dobijen u koraku I kao što je prethodno opisano, rastvara se u acetonu (87 ml). Ova smeša dodaje se rastvoru uree (22,36 g, 372 mmol, 2,5 ekv.) u vodi (20 ml). Dobijena smeša se zagreva kako bi se dobio bistar rastvor, koji se zatim razliva u 38 kiveta za grejanje u mikrotalasnoj pećnici (u svaku po 3 ml). Kivete se greju u mikrotalasnoj pećnici do 100 °C, svaka po 1200 s. Sadržaj svih kiveta se spoji, dodaju se zasićeni rastvor NaHC03(100 ml) i EtOAc (100 ml), vodena faza zasiti se natrijum hloridom te se faze razdvoje. Vodena faza estrahuje se pomoću EtOAc (4 puta sa po 100 ml). Organski slojevi se spoje, te se osuše preko MgSO«, procede i upare pod sniženim pritiskom kako bi se dobio l-(2-amino-4-metil-l,3-oksazol-5-il)etanon (P5) kao naranđžasta čvrsta supstanca (12,09 g). On se potom prekristalizuje iz MeOH, čime se dobija smeđa čvrsta supstanca (5,56 g, 27%). 'H NMR (DMSO-ds) 8: 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 7,51 (s, 2H).
Korak III: N-( 5^ acetil- 4- metil- l, 3- oksazol- 2- il) acetamid ( međuproizvođ ( P6) gđe je R<2>
= H, R<3>i R4 su metil grupe aXje O)
l-(2-amino-4-metil-l,3-oksazol-5-iI)etanon (P5) dobijen u koraku II, kao što je prethodno opisano (12,55 g, 89,58 mmol, 1,00 ekv.) rastvori se u piridinu (300 ml). Rastvor se ohladi do 0 °C, te se doda acetilhlorid (9,55 ml, 134,37 mmol, 1,50 ekv.) u kapima, takvom brzinom da temperatura ne pređe 5 °C. Smeša se meša na s.t. preko noći. Doda se rastvor HCl (1,0 M, 250 ml) te se željeni proizvod estrahuje pomoću EtOAc (5 puta, 100 ml). Organski slojevi se spoje i osuše preko MgS04, procede i upare, čime se dobija N-(5-acetil-4-metil-l,3-oksazol-2-il)acetamiđ (P6), čvrsta supstanca krem/smeđe boje (15,18 g, 93%).<*>H NMR (DMSO-d«) 8:2,12 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 11,64 (s, IH).
Korak IV: N-[ 5-( bromacetil)- 4- metil- l, 3- oksazol- 2- il] acetamid ( međuproizvođ 3)
N-(5-acetil-4-metil-l,3-oksazol-2-il)acetamid (P6) dobijen u koraku III, kao što je prethodno opisano (13,29 g, 72,95 mmol, 1,00 ekv.) rastvori se u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (250 ml), te se ovom rastvoru doda 10 kapi rastvora bromovodonične kiseline koncentracije 62%. Nastalom rastvoru dodaje se brom (3,74 ml, 72,95 mmol, 1,00 ekv.) u kapima, te se smeša meša na s.t. 2,5 časa. Nastaje talog krem boje. Talog se odvoji ceđenjem, ispere cikloheksanom i osuši pod sniženim pritiskom kako bi se dobio međuproizvođ 3 kao čvrsta supstanca krem boje (14,89g, 78%). 'H NMR (DMSO-d6) 8: 2,14 (s, 3H), 2,38 (s„3H), 4,46 (s, 2H), 11,78 (s, IH). M-(ESI): 259,8; M<*>(ESI); 261,9. HPLC, Rt: 1,3 min (prečišćenost: 97,6%).
Međuproizvođ 4: dobijanje N-[5-(2-bromacetil)-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ (Pl) gde je R<2>= H, R4 je metil grupa a X je S)
Korak I: natrijum acetaldehiđ ( međuproizvođ ( P7a) gđeje R<2>= H)
Etilformat (5g, 0,067 mol) polako se dodaje rastvoru NaOMe (3,64g, 0,067 mol) u dietiletru (30 ml) i acetonu (5 ml). Smeša se meša 30 min. Dobijena čvrsta supstanca odvaja se ceđenjem, ispira etrom, a potom suši u vakuumu, čime se dobija natrijum acetaldehiđ (P7a) kao bela čvrsta supstanca (4,5 g, 61%).
Korak II: 2- bromacetaldehid ( međuproizvođ ( P8a) gde je R<2>=H)
Natrijum acetaldehiđ (P7a) (4,5 g, 0,041 mol) dobijen u koraku I, kao što je prethodno opisano, rastvori se u DCM (45 ml). Nastali rastvor ohladi se do -78 °C te mu se doda brom (6,6 g, 0,041 mol) u DCM-u (3 ml) u kapima. Reakciona smeša se meša na -78 °C tokom 24 h i zagreva do sobne temperature. Dobijena čvrsta supstanca odvoji se ceđenjem i prekristališe iz etilacetata i petroletra, čime se dobija 2-bromacetaldehid (P8a) u obliku bledo žute čvrste supstance (5,4 g, 78%).
Korak III: l-( 2- amino- 1, 3- tiazol- 5- il) etanon ( međuproizvođ ( P5) gde su R2 i R<3>=Ha
XjeS)
2-bromacetaldehid, dobijen u koraku II kao što je prethodno opisano (5 g, 0,03 mol), rastvori se u etanolu (50 ml). Doda se tiourea (2,76 g, 0,03 mol) te se reakciona smeša meša tokom 24 časa na s.t. i refluktuje još 3 časa. Smeša se ohladi do s.t. te se dobijena čvrsta
supstanca izoluje ceđenjem, ispere etanolom i osuši pod vakuumom. l-(2-amino-l,3-tiazoI-5-il)etanon (P5) dobija se u obliku bele čvrste supstance (2,5 g, 40%).
Korak IV: N-( 5- acetil- l, 3- tiazol- 2- il) acetamid ( međuproizvođ ( P6) gde su gde su R<2>i
R<3>=H, R<4>je metil grupa a Xje S)
l-(2-amino-l,3-tiazol-5-il)etanon, dobijen u koraku JU kao što je prethodno opisano (2 g, 9,66 mmol), rastvori se u smeši THF (15 ml) i DCM (10 ml). Dobijeni rastvor ohladi se na 0°C. Doda se acetil hlorid (1,1 g, 14,4 mmol) te se smeša meša na s.t. preko noći. Smeša se potom razblaži vodom (50 ml) i estrahuje etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu vodom, rastvorom soli, osuše preko MgSCvt, procede i upare, čime se dobija N-(5-acetil-l,3-tiazol-2-iI)acetamid (P6) u obliku bele čvrste supstance (2,1 g, 87 %).
Korak V: N-[ 5-( 2- bromacetil)- tiazol- 2- il] acetamid ( međuproizvođ 4)
N-(5-acetil-l,3-tiazol-2-il)acetamid, dobijen u koraku FV kao što je prethodno opisano (1,5 g, 6 mmol), se rastvori u dioksanu (50 ml). Doda se brom (0,96 g, 6 mmol) te se smeša zagreva na 60 °C tokom 24 časa. Reakciona smeša se koncentruje. Dobijena čvrsta supstanca se odvoji ceđenjem, prekristališe iz etilacetata i petroletra, čime se dobija međuproizvođ 4 u obliku beličaste čvrste supstance (1,2 g, 60 %). 'H NMR (DMSO-d6) 8: 2,17 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 8,47 (s, IH), 12,67 (br s, IH). M- (ESI): 261,09 ; M<+>(ESI) : 263,14. HPLC, Rt: 1,79 min (prečišćenost: 94.32%).
Međuproizvođ 5: dobijanje N-[5-(2-bromacetil)-4-tirfIuornietiI-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ (Pl) gde je R<2>= H, R3 je CF3, R4 je metil grupa a X je S)
Korak I: l-[ 2- amino- 4-( trijluormetil)- l, 3- tiazol- 5- il] etanon ( međuproizvođ ( P5) gde
je R2 = H a R3 je CF3)
Hidroksi(toziloksi)jodbenzen (3 g, 7,7 mmol) doda se rastvoru 1,1,1-trifiuorpentan-2,4-diona (1 g, 6,4 mmol) u ACN (10 ml). Dobijena smeša se zagreva i refluktuje 45 minuta, zatim ohladi do s.t, nakon čega se doda tiourea. Smeša se zagreva i refluktuje 4 časa, a potom ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se koncentruje, te se ostatak prekristališe iz etilacetata i petroletra, čime se dobija l-[2-amino-4-(trifluormetil)-l,3-tiazol-5-il]etanon (P8) u obliku bele čvrste supstance (1,2 g, 79%).
Korak II: N-[ 5- acetil- 4-( trifluormetil)- l, 3- tiazol- 2- il] acetamid ( međuproizvođ ( P6) R<2>
= H, R<3>je CF$, R4 je metil grupa a Xje S)l-[2-armno-4-(trifluormetil)-l,3-tiazol-5-il]etanon, dobijen u koraku I kao što je prethodno opisano (1 g, 5,7 mmol), se rastvori u smeši THF (7,5 ml), DCM (7,5 ml) i piridina (1 g, 12,8 mmol). Nastali rastvor ohladi se do 0 °C te mu se doda acetilhlorid (0,6 g, 7,7 mmol). Smeša se meša preko noći na s.t. Zatim se razblaži vodom (10 ml) i estrahuje pomoću DCM (3 x 25 ml). Dobijeni organski slojevi se spoje, isperu vodom, rastvorom soli, osuše preko MgSCv, procede i koncentruju. Dobijeni sirovi proizvod, N-[5-acetiI-4-(trifiuormetil)-l,3-tiazol-2-il]acetamid, koristi se u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (1,1 g, 90%).
Korak III: 2- acetilamino- 4-( trifluormetil)- 5- bromacetiltiazol ( Međuproizvođ 5)
N-[5-acetil-4-(trifluormetil)-l,3-tiazol-2-iI]acetamid, dobijen u koraku II kao što je prethodno opisano (1 g, 4,2 mmol), rastvori se u dioksanu (50 ml). Doda se brom (0,67 g, 4,2 mmol) te se smeša zagreva na 60 °C tokom 24 časa. Reakciona smeša se koncentruje. Dobijeno sirovo jedinjenje se prekristališe iz etilacetata i petroletra, čime se dobija međuproizvođ 5 (0,8 g, 60%), koje se nalazi u smeši sa bis-bromovanim međuproizvodom, u odnosu 4:6. Međutim, ovaj proizvod se koristi u ovom obliku u reakcijama koje će kasnije biti opisane. 'H NMR (DMSO-d6) 5: 2,22 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 13,08 (s, IH).<19>F NMR (DMSO-dć) 6: -61,22. M<*>(ESI): 329,1 ; M? (ESI) : 331,3. HPLC, Rt: 2,90 min (prečišćenost: 41.47%).
Međuproizvođ 6: dobijanje etil 2-(acetiiamino)-5-(bromacetil)-l,3-tiazol-4-
karboksilata(Međuprizvod (Pl) gđe je R<2>= H, R3 je COOEt, R4 je metil grupa a X je S)
Korak I: etil 5- acetil- 2- amino- I, 3- ticaol- 4- karboksilat ( međuproizvođ ( P5) gde je R<2>~
HaR<3>jeCOOEt)
Dioksovalerat (2 g, 12,6 mmol) se rastvori u CCU (20 ml) i ohladi do 0 °C. Doda se SOCl2(1,7 g, 17,7 mmol) te se smeša meša na s.t 1 čas. Reakciona smeša se koncentruje. Dobijeni ostatak se rastvori u apsolutnom etanolu (20 ml). Doda se tiourea (1,4 g, 18,9 mmol) nakon čega se smeša meša na s.t. preko noći. Reakciona smeša se razblaži vodom i estrahuje etil acetatom (3 x 25 ml). Dobijeni organski slojevi se spoje, isperu vodom i rastvorom soli, te osuše preko MgSC<4. Nakon ceđenja i otparavanja rastvarača dobija se etil 5-acetil-2-amino-l,3-tiazol-4-karboksilat, u obliku bele čvrste supstance (0,8 g, 29%). On se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak II: etil 5- acetil- 2-( acetilamino)- l, 3- tiazol- 4- karboksilat ( međuproizvođ ( P6)
gde je R<2>=H, R3 je COOEt, R4 je metil grupa aXje S)
Etil 5-acetil-2-amino-l,3-tiazol-4-karboksilat, dobijen u koraku I kao stoje prethodno opisano (0,8 g, 3,7 mmol), se rastvori u smeši THF (10 ml), DCM (5 ml) i piridina (0,73 g, 3,7 mmol). Nastali rastvor ohladi se do 0 °C te mu se doda acetilhlorid (0,43 g, 5,6 mmol). Smeša se meša preko noći na s.t. Zatim se razblaži etilacetatom (25 ml). Dobijena organska faza se ispere vodom, rastvorom soli, osuši preko MgS04, procedi i koncentruje. Dobijeni sirovi proizvod prekristališe se iz etilacetata i petroletra, čime se dobija etil 5-acetil-2-(acetilamino)-l,3-tiazol-4-karboksilat u obliku bele čvrste supstance (0,6 g, 62 %).
Korak III: etil 2-( acetilammo)- 5-( bromacetil)- l, 3- tiazol- 4- karboksilat ( Međuproizvođ
6)
Etil 5-acetil-2-(acetilamino)-l,3-tiazol-4-karboksilat, dobijen u koraku II kao što je prethodno opisano, rastvori se u dioksanu (50 ml). Doda se brom (0,37 g, 2,33 mmol) te se smeša zagreva i meša na 60 °C tokom 24 časa. Reakciona smeša se koncentruje. Dobijeno sirovo jedinjenje se prekristališe iz etilacetata i petroletra, čime se dobija međuproizvođ 6 u obliku bele čvrste supstance (0,7 g, 90%). On sadrži 19% bis-bromovanog međuproizvoda. Međutim, ovaj proizvod koristi se kao takav u reakcijama koje će kasnije biti opisane.<*>H NMR (DMSO-d«) 8:1,27 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 12,90 (br s, IH). M" (ESI): 333,1; M<+>(ESI): 335,1. HPLC, Rt: 2,66 min (pečišćenost: 70,54%).
Međuproizvođ 7: dobijanje N-[5-(bromacetil)-4-metiM,3-tiazoI]uree
(Međuproizvođ (Pl) gde je R<2>=H,R<3>iR4 su metil grupe a X je S)
Korak I: N-( 5- acetil- 4- metil- l, 3- tiazol~ 2- il)- urea ( Međuproizvođ ( P6) gde je R<2>=H,
R<3>metil grupa, R4 je NH3aXjeS)
2-amino-4-metil-5-acetiltiazoI (3 g, 19,2 mmol) rastvori se u DMF (30 ml). Doda se CDI (3,5 g, 21,1 mmol) te se smeša meša na s.t. 3 časa. Doda se 0,5 N amonijak u dioksanu (60 ml, 30 mmol) te se smeša meša 2 dana u zatvorenom sistemu. Dobijeni talog odvaja se ceđenjem, ispere petroletrom i osuši pod vakuumom, čime se dobija N-(5-acetil-4-metil-l,3-tiazoI-2-il)-urea u obliku bezbojne čvrste supstance (1,5 g, 39%).
Korakll: N-[ 5-( bromacetiI)- 4- metil-], 3- tiazol] urea ( međuproizvođ 7)
Rastvor (5-acetil~4-metil-l ,3-tiazol-2-il)-uree, dobijen u koraku I kao što je prethodno opisano (1,5 g, 7,5 mmol) rastvori se u dioksanu (200 ml). Doda se brom (1,2 g, 7,5 mmol) te se smeša zagreva na 60 °C preko noći. Reakciona smeša se koncentruje nakon čega se dobijeno sirovo jedinjenje prekristališe iz smeše etilacetata i petroletra, čime se dobija međuproizvođ 7 u obliku bezbojne Čvrste supstance (0,55 g, 26%). On se nalazi u smeši sa 7% bis-bromovanog međuproizvoda i 55% polazne supstance. Međutim, ovo jedinjenje se koristi u ovom obliku u reakcijama koje će kasnije biti opisane. M' (ESI): 277,81; M<+>(ESI): 279,89. HPLC, Rt: 1,78 min (prečišćenost: 36,29%).
Amin 1: dobijanje 5-(3-aminofenil)-13,4-oksadiazoI-2-ola(amin (NR<5>R<6>) gde je R<5>= HaR<6>je 5-fenil-[l,3,4]oksadiazol-2-ol)
Korak I: metil- 3- nitrobenzoat
3-nitrobenzoeva kiselina (1,00 g, 5,98 mmol, 1 ekv.) se rastvori u toluenu (15 ml). Doda se trimetilsilil diazometan u toluenu i MeOH (1/1) (8,98 ml, 2,00 M, 17,95 mmol, 3 ekv.) u kapima. Rastvor se meša na s.t. 1,5 čas. Rastvarači se uklone, čime se dobija metil-3-nitrobenzoat u obliku žutog praha (940,70 mg, 86,79%).
<l>H NMR (DMSO-d«) 8: 3,92 (s, 3H), 7,84 (m, IH), 8,35 (m, IH), 8,50 (m, IH), 8,62 (m, IH). HPLC, Rt: 1,8 min (prečišćenost: 99,1%).
Korak II: 3- nitrobenzohidrazid
Metil-3-nitrobenzoat (940,70 mg, 5,19 mmol, 1,00 ekv) se rasvori u etanolu (24,00 ml). Doda se hidrazin hidrat (4,04 ml, 83,09 mmol, 16,00 ekv.) te se smeša meša 1 čas na s.t. Potom se meša na 60 °C 6 časova, a zatim preko noći na s.t. Dobijeni talog se procedi i osuši pod vakuumom, Čime se dobija 3-nitrobenzohidrazid u obliku beličaste čvrste supstance (815,90 mg, 86,73%). 'H NMR (DMSO-dć) 8: 4,62 (s, 2H), 7,76 (m, IH), 8,24 (m, IH), 8,36 (m, IH), 8,63 (s, IH), 10,15 (s, IH).
Korak III: 5-( 3- nitrofenil)- l, 3, 4- oksađiazol- 2- ol
lj'-karbonildiimidazol (641,18 mg, 3,95 mmol, 1,00 ekv.) se doda rastvoru 3-nitrobenzohidrazida (715,90 mg, 3,95 mmol, 1,00 ekv.) i trietilamina (822,18 ul, 5,93 mmol, 1,50 ekv.) u DMF (30,00 ml) na 0 °C. Reakciona smeša meša se na temperaturi koja je između 0 °C i s.t. tokom 4 časa. Rastvarači se otpare pod vakuumom, nakon Čega se dobija narandžasto ulje koje se rastvara u DCM i ispira pomoću 0,1 M HC1. Organska faza se zatim koncetruje. Dobijeni talog se izdvoji ceđenjem, čime se dobija 5-(3-nitrofenil)-l,3,4-oksadiazol-2-ol u obliku bele čvrste supstance (469,90 mg, 58%).
'H NMR (DMSO-đ6) 8: 7,84 (s, IH), 8,19 (m, IH), 8,41 (m, 2H), 12,91 (s, IH), HPLC, Rt: 2,06 min (prečišćenost: 97,5%).
Korak IV: 5-( 3- aminofenil)- l, 3, 4- oksadiazol- 2- ol ( Amin 1)
5-(3-nitrofenil)-l,3,4-oksadiazol-2-oI (369,90 mg, 1,79 mmol, 1,00 ekv.) rastvori se u MeOH (20,00 ml) u boci u inertnoj atmosferi. Doda se 10% paladijum na uglju (190,03 mg, 0,18 mmol, 0,10 ekv.) te se reakciona smeša meša 5 minuta na s.t. Smeša se potom stavi pod pritisak vodonika. Reakcija se završava nakon 2 časa. Smeša se procedi kroz celit i ispere pomoću MeOH. Rastvarači se otpare pod vakuumom, čime se dobija 5-(3-aminofenil)-l,3,4-
oksađiazol-2-ol u obliku belog praha (283,30 mg, 89,55 %). 'H NMR (DMSO-d6) 5: 5,43 (s, 2H), 6,70 (m, IH), 6,89 (m, IH), 7,08 (s, IH), 7,14 (m, IH), 12,44 (s, IH).
Amin 2: dobijanje S-(3-aminofenu)-l,3,4-tiadiazoI-2-aniina(amin (NR<5>R6) gde je R<5>= H a R6 je 5-fenil-[l,3,4]tiadiazol-2-ilamin)
Tiosemikarbazid (455,69 mg, 5,00 mmol, 1,00 ekv.) i 3-aminobenzonitril (590,69 mg, 5,00 mmol, 1,00 ekv.) zagrevaju se u TFA (2,50 ml) na 60 °C 4 časa. Smeša postaje gust žućkast rastvor. Reakciona smeša sipa se u smešu leda i vode (15 ml) i neutrališe zasićenim vcKienim rastvorom NaHCCb. Dobijeni talog se procedi, čime se dobija 5-(3-aminofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-amin kao beličasta čvrsta supstanca (291,00 mg, 30,27%).
Vodeni slojevi estrahuju se đietilacetatom (3 x 15 ml). Organski slojevi se spoje, i speru zasićenim rastvorom NaCl, osuše preko magnezij um sulfata, procede i koncentruju kako bi se dobila smeša 5-(3-aminofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-amina i N-[3-(5-amino-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetarnida u odnosu 1:1 (526,00 mg). Rastvaranjem u 2N rastvoru amonijaka u metanlu (30 ekv.) i mešanjem tokom 3 časa na sobnoj temperaturi moguće je ukloniti zaštitnu grupu sa nepoželjnog trifluoracetamida u kvantitativnom prinosu.
'H NMR (DMSO-dc) 5: 5,29 (br s, 2H), 6,59 (m, IH), 6,85 (m, IH), 6,96 (m, IH), 7,06 (t, J = 8 Hz, IH), 7,28 (br s, 2H), M" (ESI): 191,3; M<+>(ESI): 193,3.
Amin 3: opšta procedura za csterifikaciju aminokiselina formule (NHR<5>R<6>) gde
je R<5>-H a R<6>sadrži karboksilnu kiselinu, t.j. dobijanje metii-3-aminopropanoata(amin (NHR5R<6>) gde jeR5=H a R<6>je metil propanoat)
Smeša beta-alanina (2,00 g, 22,45 mmol, 1,00 ekv,) u MeOH (20,00 ml) ohladi se do 5 °C. Smeši se polako doda tionil hlorid (3,26 ml, 44,90 mmol, 2,00 ekv.), tokom 15 minuta, uz energično mešanje. Nakon što je adicija završena, reakciona smeša se zagreva i refluktuje preko noći. Reakciona smeša se koncentruje pod vakuumom. Dobijeno ulje tretira se suvim etrom, čime se dobija metil 3-aminopropanoat u obliku bele čvrste supstance (2,48 g, 79,08%). 'H NMR (DMSO-d6) S: 2,71 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 8,22 (s, 2H, NH2).
Dobijanje tiouree (P2a): proceduraA
Smeša odgovarajućeg amina R^^H (1 ekv.) u obliku HC1 soli i KSCN (1,5 ekv.) u THF (0,5 M) se refluktuje. Kada se reakcija završi, smeša se razblaži vodom i estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije). Organski slojevi se spoje, isperu 1N HC1 i rastvorom soli te se osuše preko Na2S04. Nakon ceđenja i koncentrovanja, izolovana tiourea (P2) koristi se u sintezi bis-tiazola ili oksazol-tiazola, prema opštoj proceduri 1 čiji opis sledi.
Dobijanje tiouree (P2a): procedura B
Odgovarajući amin R'R^H (1 ekv.) rastvori se u acetonu (1 M). Rastvor se doda smeši etoksikarbonil izotiocijanata (0,8 ekv.) u acetonu (0,5 M). Tok reakcije se prati pomoću LC-MS. Kada je reakcija završena, doda se 18% vodeni rastvor HC1 nakon čega se smeša estrahuje dvema porcijama EtOAc. Organski slojevi se spoje i osuše preko MgS04, procede i upare. Proizvod je obično dovoljno prečišćen da može da se upotrebi neposredno za hidrolizu u tiouree, ili eventualno može da se prečisti hromatografijom pod pritiskom gasa. Dobijena N-etoksikarbonil urea (P2a) se zagreje na 100 °C u koncentrovanoj HC1 (0,1 M). Kada je uklanjanje zaštitne grupe završeno, smeša se razblaži vodom, alkalizuje pomoću NH4OH i estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije). Organski slojevi se spoje i osuše preko MgS04. Izolovana tiourea (P2a) koristi se, nakon ceđenja i koncentrovanja, u sintezi bis-tiazola ili oksazol-tiazola, prema opštoj proceduri 1 čiji opis sledi.
Dobijanje tiouree (P2a): procedura C
Sveže napravljenom rastvoru NH4SCN (1,1 do 1,4 ekv.) u acetonu (klase čistoće reagensa, 0,1 M, endotermno) dodaje se benzoil hlorid (1,1 do 1,4 ekv.) tokom 5 minuta, nakon čega se smeša zagreje i reflektuje oko 15 rninuta. Zagrevanje se prekine te se doda odgovarajući arnin R<5>R<6>NH (1 ekv.), bilo čist, bilo rastvoren u acetonu, što je brže moguće, uz održavanje energičnog refluktovanja. Nakon što je amin dodat, smeša se refluktuje 15 do 30 minuta, a potom izlije u višak mlevenog leda uz energično mešanje. Dobijena čvrsta supstanca se sakupi, a potom ispere velikom količinom vode, potom hladnom smešom H20/MeOH (1:1) ili MeOH. Proizvodi su obično dovoljno prečišćeni da mogu da se upotrebe neposredno za hidrolizu u tiouree, ili eventualno mogu da se prečiste hromatografijom pod pritiskom gasa.
Dobijena N-benzoiltiourea doda se 5% vodenom rastvoru NaOH (0,5 M) koji se meša i koji je prethodno zagrejan (oko 80 °C). Nakon što je završeno uklanjanje zaštitne grupe, smeša se izlije u posudu sa ledom koji sadrži višak vodenog rastvora HC1. pH se podesi na 8 do 8,5 pomoću NHjOH. Željena tiourea se procedi i ispere pomoću NH4OH i vode ili estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04- Izolovana tiourea (P2) potom može da se koristi u sintezi bis-tiazola ili oksazol-tiazola, prema opštoj proceduri 1 čiji opis sledi.
Dobijanje tiouree (P2a): procedura D
Odgovarajući amin P^R^H (1 ekv.) doda se smeši hloroforrmvoda (1:1) (0,1 M). Zasićeni vodeni rastvor NaHC03(3 ekv.) a potom i tiofozgen dodaju se u kapima na 0 °C. Dvofazna smeša meša se na s.t. preko noći. Tok reakcije prati se pomoću TLC. Nakon završetka reakcije, organska faza se odvoji, ispere vodom i osuši preko MgS04. Rastvoru u hloroformu doda se zasićeni rastvor amonijaka u etanolu (I vol), te se smeša meša na s.t. preko noći. Reakciona smeša se koncentruje čime se dobija očekivana tiourea, koja može da se čuva kao sirovi proizvod ili da se prekristališe iz pogodnog rastvarača. Izolovana tiourea potom može da se koristi u sintezi bis-tiazola ili oksazol-tiazola, prema opštoj proceduri 1 čiji opis sledi.
Dobijanje tiouree (P2a): proceduraE
Odgovarajući amin R^^I (1 ekv.) rastvori se u THF (0,05 do 0,1 M). Ovoj smeši se doda N,N-diizopropiletilamin (1 ekv.) nakon čega se smeša ohladi do 0 °C. Doda se tiofozgen (1 ekv.) u kapima. Reakcija se održava na 0 °C. Tok reakcije prati se pomoći LC-MS. Nakon završetka reakcije, doda se 2M amonijak u etanolu (5 ekv.) nakon čega se smeša meša na s.t. Kada je reakcija završena, rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, čime se dobija očekivana tiourea (P2a), koja može da se čuva kao sirovi proizvod ili da se prekristališe iz pogodnog rastvarača. Izolovana tiourea potom može da se koristi u sintezi bis-tiazola ili oksazol-tiazola, prema opštoj proceduri 1 čiji opis sledi.
Sinteza bis-tiazola ili oksazol-tiazola: opšta procedura 1
Međuproizvođ Pl ili Pla rastvori se u EtOH (0,5 M) nakon čega se doda odgovarajuća tiourea (1 ekv.). Kada se Pl ili Pla koristi u obliku soli, pre dodavanja tiouree doda se TEA (3 ekv.). Smeša se meša od 1 do 24 časa na temperaturama u opsegu od -20 °C do temperature na kojoj se smeša refluktuje. Kada je reakcija završena, doda se TEA (2 do 3 ekv.). Željeni proizvod (Ia) ili (lb) se izoluje kao što je opisano u primerima koji slede.
Primer 1: hidrobromidnaso3-{[2-(acetiIamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-
iljaminojbenzoevekiseline
Prema opštoj proceduri 1, 3-[(aminokarbonotioil)amino]benzoeva kiselina (Aldrich) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša na s.t. 30 min. Željeni proizvod se ceđenjem izdvoji iz reakcione smeše, a potom se ispere hladnim EtOH. Jedinjenje (1) izoluje se u obliku čvrste supstance boje peska (68 %). 'HNMR (DMSO-ds, 300 MHz) 8: 2,13 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,93 (s, IH), 7,44 (m, IH), 7,49 (m, IH), 7,92 (m, IH), 8,25 (m, IH), 10,49 (s, IH), 11,83 (br s, IH), M-(ESI): 373; M<*>(ESI): 375, HPLC, Rt: 2,6 min (prečišćenost: 92,8 %).
Primer2:hidrobromidna so 4-{[2-(acetilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-
il]amino}benzoeve kiseline
Prema opštoj proceduri 1,4-[(arnmokarbonotioil)ammo}benzoeva kiselina (Lancaster) se doda rastvoru N-[5-(brorriacetil)-4-metil-l,3-u'azol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH.
Smeša se meša na s.t. 30 min. Željeni proizvod se ceđenjem izdvoji iz reakcione smeše, a potom se ispere hladnim EtOH. Jedinjenje (2) izoluje se u obliku bele čvrste supstance (67 %). 'H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 5:2,13 (s, 3H), 2,49 (m, 3H), 7,00 (s, IH), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (đ, J=9 Hz, 2H), 10,71 (s, IH), 12,07 (s, IH), M" (ESI):; 373; M<+>
(ESI): 375, HPLC, Rt: 3 min (prečišćenost: 95 %).
Primer 3: N-[2-(benzilamino)-4-metil-4^-bi-l^-tiazoI-2-iI]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-benziltiourea (Lancaster) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazoI-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 1,5 čas. Potom se doda TEA (2 ekv.). Rastvarači se otpare a željeni proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom gasa. Jedinjenje (3) izoluje se u obliku bledo žute čvrste supstance (68 %). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 2,27 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,61 (m, 2H), 6,78 (s, IH), 7,49 (m, 5H), 8,40 (m, IH), 12,14 (s, IH), M" (ESI): 343; M<+>(ESI): 345, HPLC, Rt: 2,79 min (prečišćenost: 99,6 %).
Primer 4: N-{4-metiI-2-[(2-fenUetil)amino]-4,5-bi-l^-tiazoI-2-il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-2-(feniIetil)tiourea (Lancaster) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 1,5 čas. Potom se doda TEA (2 ekv.). Rastvarači se otpare a željeni proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom gasa. Jedinjenje (4) izoluje se u obliku bledo žute čvrste supstance (74 %). ]H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5: 1,93 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,70 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,26 (m, 2H), 6,43 (s, IH), 7,07 (m, 5H), 7,64 (m, IH), 11,79 (s, IH), M( BST) : 357; M4" (ESI): 359, HPLC, Rt: 2,79 min (prečišćenost: 93,3 %).
Primer 5: N-(4-metil-2-piperidin-I-iI-4,5-bi-13-tiazol-2-il)acetamid
Prema opštoj proceduri 1, piperidin-1-karbotioamid (Lancaster) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 1,5 čas. Potom se doda TEA (2 ekv.). Rastvarači se otpare a željeni proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom gasa. Jedinjenje (5) izoluje se u obliku bezbojne čvrste supstance (82 %). 'H NMR (DMSO-đ*, 300 MHz) 5: 1,46 (m, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 6,64 (s, IH), 11,86 (s, IH). M" (ESI): 321; M<+>(ESI): 323, HPLC, Rt: 2,73 min (prečišćenost: 95,2 %).
Primer 6: N-[2-(aluamino)-4,5-bi-13-tiazol-2-H]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-aliltiourea (Fluka) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 1,5 čas. Potom se doda TEA (2 ekv.). Rastvarači se otpare a željeni proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom gasa. Jedinjenje (6) izoluje se u obliku bledo zelene čvrste supstance (65 %).<l>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8: 2,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 5,13 (dd, J=3 Hz, J=12 Hz, IH), 5,28 (dd, J=3 Hz, J=18 Hz, IH), 5,94 (m, IH), 6,65 (s, IH), 7,89 (m, IH), 11,99 (s, IH), M" (ESI): 293; M<*>(ESI): 295, HPLC, Rt: 1,99 min (prečišćenost: 98,7 %).
Primer 7: N-l4-metil-2-(piirdin-3-ilamino)-4,5-bi-l ,3-tiazol-2-iI]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-piridin-3-iltiourea (Lancaster) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 1,5 čas. Potom se doda TEA (2 ekv,). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se odvoji ceđenjem i ispere vodom. Jedinjenje (7) izoluje se u obliku žuto-narandžaste čvrste supstance (91 %).<J>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,18 (s, 3H), 2,53 (m, 3H), 7,01 (s, IH), 7,41 (m, IH), 8,17 (m, IH), 8,22 (m, IH), 8,89 (d, J=3 Hz, IH), 10,57 (s, IH), 12,11 (s, IH). M~ (ESI): 330; M<+>(ESI): 332. HPLC, Rt: 1,97 min (prečišćenost: 98 %).
Primer 8: N-[4-metU-2-(piridin-2-ilamino)-4,5-bi-l^-tiazol-2-il]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-piriđin-2-iltiourea (Lancaster) doda se rastvoru N-[5-(bromarjetU)-4-metU-l,3-n'a2»l-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 1,5 čas. Potom se doda TEA (2 ekv.). Rastvarači se otpare a željeni proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom gasa. Jedinjenje (8) izoluje se u obliku Čvrste supstance krem boje (51 %). 'H NMR (DMSO-d&300 MHz) 8: 2,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,98 (m, IH), 7,05 (s, IH), 7,12 (m, IH), 7,75 (m, IH), 8,35 (m, IH), 11,49 (s, IH), 12,07 (br s, IH). M" (ESI): 330; M<+>(ESI): 332. HPLC, Rt: 2,07 min (prečišćenost: 98,2 %).
Primer 9: N-{2-[(4-metoksifenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(4-metoksifeniI)tiourea (Lancaster) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazoI-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (2 ekv.). Rastvarači se otpare a željeni proizvod se prečisti ln-omatografijom pod pritiskom gasa. Jedinjenje (9) izoluje se u obliku smeđe čvrste supstance (60 %). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5:2,25 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,68 (s, IH), 6,94 (m, 2H), 7,57 (m, 2H). MTESI): 359; M<+>(ESI): 361. HPLC, Rt: 3,29 min (prečišćenost: 96,3 %).
Primer 10: N- {2-[(4-hidroksifenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il}acetamiđ
Prema opštoj proceduri 1, N-(4-hidroksifenil)tiourea (Lancaster) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (2 ekv.). Rastvarači se otpare a Željeni proizvod se prečisti rn^rnatografijom pod pritiskom gasa. Jedinjenje (10) izoluje se u obliku bledo ružičaste čvrste supstance (50 %).<*>H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 8: 2,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,79 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 9,19 (s, IH), 9,98 (s, IH), 12,07 (s, IH). M" (ESI): 345; M<+>
(ESI): 347. HPLC, Rt: 2,52 min (prečišćenost: 99 %).
Primer 11: N-{4-metil-2-I(4-nitrofenil)amino]-4,5-bi-l^-tiazol-2-iI}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(4-nitrofenil)tiourea (Aldrich) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 20 časova. Potom se doda TEA (2 ekv.). Rastvarači se otpare a željeni proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom gasa. Jedinjenje (11) izoluje se u obliku narandžaste čvrste supstance (40 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 7,10 (s, IH), 7,83 (m, 2H), 8,23 (m, 2H), 11,10 (s, IH), 12,09 (s, IH). MTESi): 374; M<*>
(ESI): 376. HPLC, Rt: 3,69 min (prečišćenost: 100 %).
Primer 12: 4-{[2-(acetUamino)-4-metil-4,5-bi-l^-tiazol-2-iI]amino}benzamid
Prema opštoj proceduri 1, 4-[(aminokarbonotioiI)amino]benzamid (dobijen iz 4-armnoberrzamida od Aldrich uz postupak prema proceduri C) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 1,5 čas. Potom se doda TEA (2 ekv.). Nakon dodavanja vođe, željeni proizvod se odvoji ceđenjem i ispere vodom, a zatim se prečisti pomoću hromatografije pod pritiskom gasa. Jedinjenje (12) izoluje se u obliku čvrste supstance svetle boje krema (29 %).<]>H NMR (DMSO-dfi, 300 MHz) 8: 2,14 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 6,97 (s, IH), 7,16 (br s, IH), 7,70 (m, 2H), 7,85 (m, 3H), 10,60 (s, IH), 12,07 (s, IH). M" (ESI): 372; M<+>(ESI): 374. HPLC, Rt: 2,73 min (prečišćenost: 99,5 %).
Primer 13: trifluoracetatna so N-[2-({4-[(4-benzilpiperazin-l-iOkarbonajfeni^amino^-metiMjS-bi-l^-tiazoI^-iljacetamida
Prema opštoj proceduri 1, N-{4-[(4-benzilpiperazin-l-il)karbonil]fenil}tiourea (dobijena iz komercijalno dostupnog {4-[(4-benzilpiperazin-141)karborul]fenil}amina prema proceduri C) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazoI-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (2 ekv.). Rastvarači se otpare a željeni proizvod se prečisti pomoću HPLC. Jedinjenje (13) izoluje se u obliku čvrste supstance boje krema (42%).<*>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,25 (m, 6H), 3,88 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 6,98 (s, IH), 7,47 (m, 7H), 7,73 (m, 2H), 9,90 (br s, IH), 10,60 (s, IH), 12,08 (s, IH). M" (ESI): 531; M+ (ESI): 533. HPLC, Rt: 2,76 rnin (prečišćenost: 99,9 %).
Primer 14: N-(2-amino-4-metiI-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il)acetamid
Prema opštoj proceduri 1, tiourea (Fluka) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamiđa (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša na s.t. 1,5 čas. Potom se doda TEA (2 ekv.). Rastvarači se otpare a željeni proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom gasa. Jedinjenje (14) izoluje se u obliku čvrste supstance boje krema (81 %).<l>H NMR (DMSO-d*, 300 MHz) 6: 2,17 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,62 (s, IH), 7,18 (br s, 2H), 12,02 (s, IH). M"(ESI): 253; M<+>(ESI): 255. HPLC, Rt: 1,21 roin (prečišćenost: 99,9 %).
Primer 15: N^-aniHno^-metiMjS-bl-l^-tiazol^-ilJacetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-feniltiourea (Aldrich) doda se rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metiI-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 1 čas. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Jedinjenje (15) izoluje se u obliku zelenkasto smeđe čvrste supstance (kvantitativni prinos).
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) S: 2,13 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,68 (s, IH), 6,96 (m, IH), 7,32 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 10,29 (s, IH), 12,00 (s, IH). M" (ESI): 329; M<*>(ESI): 331. HPLC, Rt: 3,45 min (prečišćenost: 96,6 %).
Primer 16: N-(4-metil-2-morfolin-4-il-4,5-bi-l^-tiazol-2-il)acetamid
Prema opštoj proceduri 1, morfolin-4-karbotioamid (dobijen iz morfolina (Fluka) prema proceduri B) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje I čas. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgSO*, a zatim prečisti hrornatografijom pod pritiskom gasa. Jedinjenje (16) izoluje se u obliku čvrste supstance blede boje krema (74 %). 'H NMR (DMSO-dć, 300 MHz) 8: 2,14 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 6,89 (s, IH), 12,03 (s, IH). M" (ESI): 323; M<*>(ESI): 325. HPLC, Rt: 2,5 min (prečišćenost: 99,5 %).
Primer17:trifluoracetatnasoN-[4-metil-2-(4-metilpiperazin-l-n)-4^-bi-l^-
tiazoI-2-il]acetamida
Prema opštoj proceduri 1, 4-metilpiperazin-l-karbotioamid (dobijen iz 1-metilpiperazina (Fluka) prema proceduri B) doda se rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (3 ekv,). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04, a zatim prečisti pomoću HPLC. Jedinjenje (17) izoluje se u obliku zelenog ulja (67 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8: 2,36 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,83 (m, 6H), 6,71 (s, IH), 14,92 (br s, IH). M- (ESI): 336; M<+>(ESI): 338. HPLC, Rt: 1,71 min (prečišćenost: 93 %).
Primer 18: metil l-[2-(acetilamino)-4-metil-4,5-bi-l^-tiazol-2-il]piperidin-3-karboksilat
Prema opštoj proceduri 1, l-(aminokarbonotioil)piperidin-3-karboksilat (dobijen iz etil piperidin-3-karboksilata (Fluka) prema proceduri B) doda se rastvoru hidrobromidne soli N-
[5-(brornaceitl)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 1 čas. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04, a zatim prečisti hromatografijom pod pritiskom gasa. Jedinjenje (18) izoluje se u obliku bledo žute čvrste supstance (61%). 'H NMR (DMSO-d«, 300 MHz) 8:1,72 (m, 3H), 2,01 (m, IH), 2,16 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,73 (m, IH), 3,22 (m, IH), 3,37 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3,71 (m, IH), 4,00 (m, IH), 6,86 (s, IH), 12,05 (s, IH). M" (ESI): 379; N<f>(ESI): 381. HPLC, Rt: 3,11 min (prečišćenost: 90,8 %).
Primer 19: N-{2-[4-(2-hidroksietil)piperidin-l-il]-4.meta-4,5-bi-lrJ-tiazol-2-il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, 4-(2-Wdroksietn)pipeirdin-l-karbotioamid (dobijen iz 2-piperidin-4-iletanola (Aldrich) prema proceduri B) doda se rastvoru hidrobromidne soli N-[5-0jrormcetilH-metil4,3-tia^ol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 1 čas. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04, a zatim prečisti pomoću hromatografije pod pritiskom gasa. Jedinjenje (19) izoluje se u obliku čvrste supstance krem boje (48 %). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5:1,25 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,68 (m, IH), 1,79 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,43 (t, J=6 Hz, IH), 6,82 (s, IH), 12,04 (s, IH). U( EST) : 365; M<4>(ESI): 367. HPLC, Rt: 2,25 min (prečišćenost: 95,9 %).
Primer 20: N-(4-metiI-2-pirolidin-l-a-4,5-bi-lr3-tiazol-2-iI)acetamid
Prema opštoj proceduri 1, pirou'dm-l-karbotioamid (dobijen iz pirolidina (Fluka) prema proceduri B) doda se rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazoI-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 1 Čas. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04, a zatim prečisti pomoću hromatografije pod pritiskom gasa. Jedinjenje (20) izoluje se u obliku bledo žute čvrste supstance (50 %).<l>H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8: 2,00 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 6,72 (s, IH), 12,00 (s, IH). M- (ESI): 307; M<+>(ESI): 309. HPLC, Rt: 1,83 min (prečišćenost: 98,8 %).
Primer 21: N-[2-(3-hidroksipirolidin-l-U)-4-metil-4,5-bi-l^-tiazoI-2-iI]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, 3-hidroksipirolidin-l-karbotioamid (dobijen iz pirolidin-3-ola (Aldrich) prema proceduri B) doda se rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iI]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 1 čas. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04, a zatim prečisti pomoću hromatografije pod pritiskom gasa. Jedinjenje (21) izoluje se u obliku čvrste supstance svetle krem boje (54 %).<l>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) S: 1,85 - 1,96 (m, IH), 2,0 - 2,14 (m, IH), 2,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,27 (m, IH), 3,41 - 3,56 (m, 3H), 4,40 (br s, IH), 5,05 (d, J=3 Hz, IH), 6,69 (s, IH), 11,97 (br s, IH). M-(ESI): 323,2; M<+>(ESI): 325,2. HPLC, Rt: 1,4 min (prečišćenost: 98,4 %).
Primer 22: N-l2-(terc-butiiamino)-4-metil-4,5-bH^-tiazol-2-il]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(terc-butil)tiourea (Lancaster) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetiI)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša na s.t. 1,5 čas. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Jedinjenje (22) izoluje se u obliku tamno žute čvrste supstance (u kvantitativnom prinosu). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 1,38 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 6,55 (s, IH), 7,43 (s, IH), 11,70 (s, IH). M" (ESI): 3093; M<*>(ESI): 311,3. HPLC, Rt: 2,5 min (prečišćenost: 96,7 %).
Primer 23: N-{2-[(6-metoksipiridin-3-il)amino]-4-metiI-4,5-bi-l^-tiazol-2-iljacetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(6-metoksipiridin-3-il)tiourea (dobijena iz 6-metoksipiridin-3-amina (Aldrich) prema proceduri C) doda se rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se procedi i ispere vodom. Jedinjenje (23) izoluje se u obliku čvrste supstance smeđe - krem boje (73 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,15 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,86 (d, J=9 Hz, IH), 6,89 (s, IH), 7,91 (dd, J=3,9 Hz, IH), 8,63 (d, J=3 Hz, IH), 10,24 (s, IH), 12,06 (s, IH). M" (ESI): 360,3; M<*>(ESI): 362,2. HPLC, Rt: 2,6 min (prečišćenost: 97,6 %).
Primer 24: N-{2-l(6-Worpiridin-3-U)ammoJ-4-mefi!-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(6-hlorpiridin-3-il)tiourea (dobijena iz 6-hlorpiridin-3-amina (Aldrich) prema proceduri C) doda se rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se procedi i ispere vodom. Jedinjenje (24) izoluje se u obliku čvrste supstance svetle krem boje (72 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) S: 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,02 (s, IH), 7,51 (d, J=9 Hz, IH), 8,13 (dd, J=3,9 Hz, IH), 8,79 (d, J=3 Hz, IH), 10,70 (s, IH), 12,09 (s, IH). M" (ESI): 364; M<*>(ESI): 366. HPLC, Rt: 3,3 min (prečišćenost: 98,7 %).Primer 25: N-{2-[(4-cijanofeniI)amino]-4-metil-4,5-bi-l^-tiazol-2-iI}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(4-cijanofenil)tiourea (Lancaster) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metiI-l,3-tiazol-2-iI]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se procedi i ispere vodom. Jedinjenje (25) izoluje se u obliku čvrste supstance krem boje (72%). 'H NMR (DMSO-đs, 300 MHz) 5: 2,13 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,05 (s, IH), 7,78 (m, 4H), 10,85 (s, IH), 11,95 (s, IH). M" (ESI): 354,3; M<4>(ESI): 356,3. HPLC, Rt: 3,5 min (prečišćenost: 99,5 %).
Primer 26: N-{2-[(4-hIofrenU)amiao]-4-meffl^
Prema opštoj proceduri 1, N-(4-hlorfenil)tiourea (Lancaster) se doda rastvoru ru^robrornidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se mesa uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se procedi i ispere vodom. Jedinjenje (26) izoluje se u obliku čvrste supstance krem boje (47%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 2,13 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,92 (s, IH), 7,37 (m, J=9 Hz, 2H), 7,66 (m, J=9 Hz, 2H), 10,43 (s, IH), 11,85 (s, IH). M" (ESI): 363; M<+>(ESI): 365. HPLC, Rt: 3,9 min (prečišćenost: 99,9 %).
Primer 27: N-{2-[(2-hlorfeniI)amino]-4-metil-4,5-bi-1^3-tiazol-2-il}acetamid
(27)
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-hlorfenil)tiourea (Lancaster) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromaceul)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetarnida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (3 ekv,). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se procedi i ispere vodom. Jedinjenje (27) izoluje se u obliku smeđe čvrste supstance (59%).<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,12 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 6,93 (s, IH), 7,06 (m, IH), 7,34 (m, IH), 7,48 (m, IH), 8,30 (m, IH), 9,73 (s, IH), 12,10 (s, IH). M" (ESI): 363; M<+>(ESI): 365. HPLC, Rt: 3,8 min (prečišćenost: 97,7 %).
Primer 28: N-{2-[(2-metototfenil)ammo]-^
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-metoksifenil)tiourea (Lancaster) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-<bromacetiI)-4-rneti!-l,3-tia2ol-2-iI]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se procedi i ispere vodom. Jedinjenje (28) izoluje se u obliku bele čvrste supstance (69 %). 'H NMR (DMSO-d,,, 300 MHz) 5: 2,12 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,84 (s, IH), 6,91 - 7,05 (m, 3H), 8,33 (m, IH), 9,59 (s, IH), 11,85 (s, IH). M" (ESI): 359; M<+>(ESI): 361. HPLC, Rt: 3, 5 min (prečišćenost: 100 %).
Primer 29: N-{2-[(3-hlorfeniI)amino]-4-metil-4,5-bi-13-tiazol-2-il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(3-hlorfenil)tiourea (Lancaster) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-ti^ol-2-il]acetamida (međuproizvođ I) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se procedi i ispere vodom. Jedinjenje (29) izoluje se u obliku čvrste supstance krem boje (81%).<!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 6: 2,13 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,95 (s, IH), 7,00 (m, IH), 7,33 (m, IH), 7,40 (m, IH), 8,00 (s, IH), 10,52 (s, IH), 12,10 (s, IH). M" (ESI): 363; M<+>(ESI): 365. HPLC, Rt: 3,9 min (prečišćenost: 99,8 %).
Primer 30: N-{2-[(3-hidroksifeniI)amino]-4-metil-4^-bi-13-tiazoI-2-il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(3-hidroksifenil)tiourea (Lancaster) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se procedi i ispere vodom. Jedinjenje (30) izoluje se u obliku čvrste supstance boje peska (79%).<l>H NMR (DMSO-d«, 300 MHz) 8: 2,12 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,38 (m, IH), 6,86 (s, IH), 7,01 - 7,09 (m, 3H), 9,36 (s, IH), 10,15 (s, IH), 11,85 (s, IH). M" (ESI): 345; M<+>(ESI): 347. HPLC, Rt: 2,9 min (prečišćenost: 99,6 %).
Primer 31: hidrohloridnasoN-{4-metiI-2-[(2-morfoIin-4-iIetil)amino]-4,5-bi-l,3-
tiazol-2-il}acetamida
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-morfolin-4-iletil)tiourea (Transwld) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša na s.t. 4 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Zatim se istaloži u obliku hidrohlorida. Jedinjenje (31) izoluje se u obliku čvrste supstance pastelno ružičaste boje (42%).<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,39 (m, 3H), 3,73 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,74 (s, IH), 8,04 (br s, IH), 10,56 (br s, IH), 12,04 (s, IH). M (ESI): 366; M<+>(ESI): 368. HPLC, Rt: 1,6 min (prečišćenost: 96,8 %).
Primer 32: hidrohloridna so N-{4-metiI-2-[(2-piperidin-l-iIetil)aminoJ-4,5-bi-13-
tiazol-2-il}acetamida
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-piperidin-l-iletil)tiourea (Transwld) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)^-metil-l,3-tiazx)l-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša na s.t. 4 Časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Zatim se istaloži u obliku hidrohlorida. Jedinjenje (32) izoluje se u obliku čvrste supstance boje sleza (74%).<!>H NMR (DMSO-d*, 300 MHz) 5: 1,33 (m, IH), 1,62 - 1,87 (m, 5H), 2,08 (s, 3H), 2,39 (s, J=S Hz, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 6,68 (s, IH), 7,98 (br s, IH), 9,74 (br s, IH), 11,98 (s, IH). M" (ESI): 364; M<*>(ESI): 366. HPLC, Rt: 1,8 min (prečišćenost: 97,4 %).
Primer 33: N-{2-[(2-metoksietil)amino]-4-metil-4,S-bi-l,3-tiazoI-2-il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-metoksietil)tiourea (Transvvld) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša na s.t. 4 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Jedinjenje (33) izoluje se u obliku tamno zelenog ulja (u kvantitativnom prinosu). "H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 5,82 (br s, IH), 6,40 (s, IH), 10,97 (br s, IH). M" (ESI): 311; M<*>(ESI): 313. HPLC, Rt: 1,6 min (prečišćenost: 97,7%).
Primer 34: N-[2-(cikloheksilamino)-4-metU-4,5-bi-13-tiazol-2-illae«tamid
Prema opštoj proceduri 1, N-cikloheksiltiourea (Transwld) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša na s.t. 4 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Jedinjenje (34) izoluje se u obliku zelene pene (89%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8: 1,16 - 1,44 (m, 5H), 1,55 - 1,83 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,30 (m, IH), 5,52 (d, J=9 Hz, IH), 6,39 (s, IH), 10,98 (br s, IH). M- (ESI): 335; M<*>(ESI): 337. HPLC, Rt: 2,5 min (prečišćenost: 93 %).
Primer 35:hidrohloridna so N-{4-metil-2-f(3-morfoHn-4-iIpn>pil)amino]-4,5-bi-1,3-tiazol-2-iI} acetamida
Prema opštoj proceduri 1, N-(3-morfolin-4-ilpropil)tiourea (Transwld) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-I,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša na s.t. 4 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04- Zatim se istaloži u obliku hidrohlorida. Jedinjenje (35) izoluje se u obliku ljubičaste čvrste supstance (82%).<l>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,05 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98 - 3,26 (m, 4H), 3,31 - 3,54 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,69 (s, IH), 8,00 (br s, IH), 10,70 (br s, IH), 12,04 (s, IH). M' (ESI): 380; M<*>(ESI): 382. HPLC, Rt: 1,3 min (prečišćenost: 98,5 %).
Primer 36: N-{4-metil-2-[(tetrahidrofuran-241metiOamino]-4,5-bi-l^-tiazoI-2-
il} acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)tiourea (Transwld) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša na s.t. 4 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Jedinjenje (36) izoluje se u obliku čvrste supstance svetio zelene boje (u kvantitativnom prinosu). 'H NMR (CDCh, 300 MHz) 8: 1,59 - 1,70 (m, IH), 1,86 - 2,07 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,28 (m, IH), 3,56 (m, IH), 3,76 (m, IH), 3,87 (m, IH), 4,14 (m, IH), 5,96 (br s, IH), 6,38 (s, IH), 11,01 (br s, IH). M' (ESI): 337,3; M<*>(ESI): 339,3. HPLC, Rt: 1,8 min (prečišćenost: 94,4 %).
Primer 37: trifluoracetatna so N-{2-[(2-hidroksi-2-feniletiI)amino]-4-metil-4,5-bi-13-tiazol-2-il}acetamida
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-hidroksi-2-feniletil)tiourea (dobijena iz 2-amino-l-feniletanola (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša uz refluktovanje 2 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Rastvarači se otpare nakon čega se željeni proizvod prečisti pomoću preparativne HPLC. Jedinjenje (37) izoluje se u obliku žute čvrste supstance (32%).<*>H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 5: 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,31 (d, J=9 Hz, IH), 3,51 (d, J=6 Hz, IH), 4,48 (br s, IH), 4, 88 (d, J=6 Hz, IH), 6,64 (s, IH), 7,22 - 7,47 (m, 6H), 7,98 (br s, IH), 12,01 (s, IH). M" (ESI): 373; M<*>(ESI): 375. HPLC, Rt: 2,3 min (prečišćenost: 97,2 %).
Primer 38: trifluoracetatna so N-[2-(l-benzofaran-5-ilamino)-4-nietil-4,5-bi-l,3-
tiazol-2-il] acetamida
Prema opštoj proceduri 1, N-l-benzofuran-5-iltiourea (Bionet) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša na s.t. 1 čas. Potom se doda TEA (3 ekv.). Rastvarači se otpare nakon čega se željeni proizvod prečisti pomoću preparativne HPLC. Jedinjenje (38) izoluje se u obliku čvrste supstance svetio ružičaste boje (36%). 'H NMR (DMSO-dć, 300 MHz) 5: 2, 13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 6,84 (s, IH), 6,89 (m, IH), 7,45 (m, IH), 7,55 (m, IH), 7,95 (m, IH), 8,01 (m, IH), 10,26 (s, IH), 12,04 (br s, IH). M' (ESI): 369; M<+>(ESI): 371. HPLC, Rt: 3,5 rnin (prečišćenost: 99,8 %).
Primer 39: N-{2-[(3-cijanofenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l^-tiazol-2-il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, l-(3-cijanofenil)-2-tiourea (Transwld) se doda rastvoru N-[5-(bromacctil)-4-metiI-l,3-tiazol-2-il3acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša na s.t. 17 časova. Potom se doda TEA (3 ekv.). Rastvarači se otpare, nakon čega se željeni proizvod prečisti pomoću hromatografije pod pritiskom gasa. Jedinjenje (39) izoluje se u obliku čvrste supstance svetio žute boje (43%).<*>H NMR (DMSO-d«) 8: 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 6,99 (s, IH), 7,40 (m, IH), 7,53 (m, IH), 7,80 (m, IH), 8,24 (m, IH), 10,70 (s, IH), 12,07 (s, IH). M<*>(ESI): 356; M<*>(ESI): 354. HPLC, Rt: 3,5 min (prečišćenost: 95,79%).
Primer 40: |4-metU-2-(piridin-3-ilamino)-4,5-bi-l,3-tiazol-2-illformamid
Korak I: 4- metU- N- 2- piridin- 3- il- 4, 5- bi- l, 3- tiazol- 2, 2- diamin
Prema opštoj proceduri 1, 3-piridiltiourea (Lancaster) se doda rastvoru hidrobromidne soli l-(2-amino-4-metil-l,3-tiazol-5-il)-2-brometanona (međuproizvođ 2) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša na s.t, 2 časa. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vođe, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgSO-t, a zatim prečisti luomatografijom pod pritiskom gasa. 4-metil-N-2-piridin-3-il-4,5-bi-l,3-tiazol-2,2-diamin se izoluje u obliku svetio žute čvrste supstance u prinosu od 95%. M" (ESI): 288,2; M<*>(ESI): 290,1. HPLC, Rt: 1,2 min (prečišćenost: 99,6 %).
Korak II [ 4- metil- 2-( piridin- 3- ilammo)- 4, 5- bi- l, 3- tiazol- 2- ilJformamid ( 40)
U kiveti za mikrotalasnu pećnicu, 4-metU-N-2-pMdm-3-iI-4,5-bi-l,3-tiaorl-2,2-diamin dobijen u koraku I, kao što je prethodno opisano (58,0 mg, 0,20 mmol, 1,00 ekv.) rastvori se u mravljoj kiselini (2,00 ml). Smeša se zagreje dva puta po 30 minuta na 130 °C u mikrotalasnoj pećnici. Dobije se prevođenje od 50%. Rastvarači se otpare a željeni proizvod izoluje pomoću preparativne HPLC. Jedinjenje (40) izoluje se u obliku tamno žute čvrste supstance (13 mg, prinos od 21 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,53 (s, 3H), 7,06 (s, IH), 7,55 (m, IH), 8,20 (m, IH), 8,27 (m, IH), 8,48 (s, IH), 9,01 (s, IH), 10,77 (s, IH), 12,00 (s, IH). M" (ESI): 316,3; M<+>(ESI): 318,3. HPLC, Rt: 1,9 min (prečišćenost: 97,4 %).
Primer 41: etil N-({[2-(aiaamino)-4-metil-4^-bi-13-tiazol-2-il]amino}karbona)-beta-alaninat
Korak I: N- 2- aUl- 4- metil- 4, 5- bi- l, 3- tiazo!- 2, 2- diamin
Prema opštoj proceduri l,N-aliltiourea (Fluka) se doda rastvoru hidrobromidne soli 1-(2-amino-4-metil-l,3-tiazol-5-il)-2-brometanona (međuproizvođ 2) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša na s.t. 1 čas. Potom se doda TEA (3 ekv.). Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04, a zatim prečisti hromatografijom pod pritiskom gasa. N-2-aliI-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2,2-diamin se izoluje u obliku bezbojne čvrste supstance (175 mg, prinos 70%). M<+>(ESI): 253,1. HPLC, Rt: 1,5 min (prečišćenost: 92,0 %).
Korak II: etil N-({[ 2-( alilamim)- 4- metil- 4, 5- bi- l, 3- tiazol- 2- il] amim
alaninat ( 41)
Rastvoru N-2-alil-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2,2-diamina, dobijenog kao što je prethodno opisano u koraku I (60,60 mg, 0,18 mmol, 1,00 ekv.) u DCM (2,00 ml) doda se komercijalni N-etildiizopropilamin (0,07 ml, 0,40 mmol, 2,20 ekv.) i komercijalni etil 3-izocijanatopropionat (26,03 mg, 0,18 mmol, 1,00 ekv.). Smeša se meša uz refluktovanje 5 časova. Dobijeni proizvod prečisti se preparativnom HPLC. Prečišćena frakcija razblaži se EtOAc i ispere pomoću NaHC03čime se dobija jedinjenje (41) u obliku tamnog ulja (28,2 mg, 39 %). 'H NMR (DMSO-d6) 5: 1,18 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 5,11 (m, IH), 5,24 (m, IH), 5,90 (m, IH), 6,52 (s, IH), 6,68 (m, IH), 7,83 (m, IH), 10,29 (br s, IH). M" (ESI): 394; M<4>(ESI): 396. HPLC, Rt: 2,5 min (prečišćenost: 98,36%).
Primer 42: N-{4-metil-S-[2-(piridin-3-ilamiiio)-l^-tiazol-4-iI]-l»3-oksazol-2-il}acetamid trifluoracetat
Prema opštoj proceduri 1, 3-piridiltiourea (Lancaster) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-oksazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 3) u EtOH. Smeša se meša 17 h na - 20 °C a potom 5 h na s.t. Željeni proizvod odvaja se ceđenjem iz reakcione smeše, a potom dalje prečisti pomoću preparativne HPLC. Jedinjenje (42) izolovano je u obliku žute čvrste supstance (5 %).<*>H (metanol-d|) S: 2,21 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 7,07 (s, IH), 7,93 (m, IH), 8,43 (m, 3H), 9,55 (s, IH). M" (ESI): 314; M<+>(ESI): 316. HPLC, Rt: 1,5 min (prečišćenost: 96,03%).
Primer 43: N-{2-[(2-fluorpiridin-3-U)amino]-4'-metU-4,5,-bi-l,3-tiazol-21-il}acetamiđ bis-hidrohlorid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-fluorpiridin-3-iI)tiourea (dobijena iz 3-amino-2-fluorpiriđina (Asvmchem) prema proceduri D) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša 2 časa na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se procedi i ispere vodom. N-{2-[(2-lfuorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid se izoluje u obliku bledo žute čvrste supstance (57 %).
Pripremi se hidrohloridna so iz dobijenog N-{2-[(2-lfuorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il}acetamida (200,00 mg, 0,57 mmol, 1,00 ekv.). On se suspenduje u MeOH (10,00 ml) nakon čega se doda hlorovodonik (2,29 ml, 1,25 M, 2,86 mmol, 5,00 ekv.) u metanom. Smeša se meša 20 minuta na s.t. a potom procedi. Dobijeni žuti prah se ispere dietil etrom i osuši u vakuumu, dajući jedinjenje (43) u prinosu od 79%.<*>H NMR (DMSO-dć, 300 MHz) 5: 2,13 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 7,01 (s, IH), 7,36 (m, IH), 7,77 (m, IH), 8,94 (m, IH), 10,39 (s, IH), 12,07 (s, IH). M' (ESI): 347,8; M<+>(ESI): 349,8. HPLC, Rt: 3,0 min (prečišćenost: 100 %).
Primer 44: N-{2-[(2-cijanoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-M-tiazoI-2,-iI}acetaniid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-cijanoetil)tiourea (dobijena iz N-(2-cijanoetil)amina (Lancaster) prema proceduri D) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 30 minuta na s.t. Rastvarači se otpare, nakon čega se željeni proizvod prečisti pomoću hromatografije pod pritiskom gasa. Jedinjenje (44) izoluje se u obliku svetio narandžaste čvrste supstance (29 %).<!>HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 2,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 6,68 (s, IH), 8,06 (t, J = 3 Hz, IH), 11,98 (s, IH). M" (ESI): 306; M<+>(ESI): 308. HPLC, Rt: 1,86 min (prečišćenost: 97,5 %).
Primer 45: N-{2-[(33MiietoksiproplI)amino]-4,-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2,-
iLjacetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(3,3-đietoksipropil)tiourea (dobijena iz l-amino-3,3-dietoksipropana (Acros) prema proceduri D) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetii)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša 60 minuta na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti preparativnom HPLC. Jedinjenje (45) izoluje se u obliku tamno žute pene (56%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8: 1, 22 (t, 6H), 2,03 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H, COCH3), 3,50 (m, 4 H), 3,67 (m, 2H), 4,62 (t, J=9 Hz, IH), 5,73 (m, IH), 6,41 (s, IH). M~ (ESI): 383; M<+>(ESI): 385. HPLC, Rt: 2,42 min (prečišćenost: 97,7%). Primer 46: N-{2-[(2,2-dietoksieitl)amino]-4'-metil-4,5,-bi-13-tiazo]-2'-il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2,2-dietoksipropil)tiourea (dobijena iz aminoacetaldehid dietilacetala (Fluka) prema proceduri D) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša 3 časa na s.t. Rastvarači se otpare. Doda se DCM, a potom se smeša ispere zasićenim rastvorom NH4CI i rastvorom soli. Organska faza se osuši preko MgS04, procedi i upari. Željeni proizvod se prečisti pomoću hromatografije pod pritiskom gasa, čime se dobija jedinjenje (46) u obliku narandžaste čvrste supstance (44%). lUNMR (DMSO-ds, 300 MHz) 8:1,25 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,70 (m, IH), 5,50 (m, IH), 6,44 (s, IH). M' (ESI): 369; M<+>(ESI): 371. HPLC, Rt: 2,45 min (prečišćenost: 95,3 %).
Primer 47: N-{4,-metU-2-[(2-okso-2-feniletiI)amhloI-4^,-bi-13-tia^oI-2,-
iTjacetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-okso-2-feniletil)tiourea (dobijena iz 2-aminoacetofenona (Fluka) prema proceduri D) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metiI-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša 1 čas na s.t. Rastvarači se otpare, nakon Čega se željeni proizvod prečisti pomoću hromatografije pod pritiskom gasa. Jedinjenje (47) izoluje se u obliku bezbojne čvrste supstance (71 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,18 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,33 (m, IH), 7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,67 (s, IH), 12,56 (s, IH). M" (ESI): 372; M<+>
(ESI): 374. HPLC, Rt: 3,72 min (prečišćenost: 99,2 %).
Primer 48: N- {2-[(2-hlorpiridin-3-il)aminoj-4'-metn-4,5'-bi-l^-tiazol-2'-
il}acetamiđ
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-hlor-3-piridinil)tiourea (dobijena iz 3-amino-2-hlorpiridina (Fluka) prema proceduri D) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u EtOH. Smeša se meša 1 čas na s.t. Rastvarači se otpare, nakon čega se željeni proizvod prečisti pomoću hromatografije pod pritiskom gasa. Jedinjenje (48) izoluje se u obliku ružičaste čvrste supstance (64 %). 'H NMR (DMSO-đć, 300 MHz) 5: 2,12 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 7,02 (s, IH), 7,65 (m, IH), 8,03 (m, 1 H), 8,83 (m, IH), 9,96 (s, IH), 12,06 (s, IH). M" (ESI): 364; M<+>
(ESI): 366. HPLC, Rt: 3,16 min (prečišćenost: 99,8 %).
Primer 49: N-(4'-metil-2-{[3-(l»3-oksazoI-5-il)feiiil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-
il)acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[3-(l,3-oksazol-5-il)fenil]tiourea (dobijena iz 5-(3-aminofenil)oksazola (Maybridge) prema proceduri D) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u smeši EtOH/aceton 2:1. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare, nakon čega se željeni proizvod prečisti pomoću preparativne HPLC. Jedinjenje (49) izoluje se u obliku čvrste supstance krem boje (11%).<*>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,15 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,93 (s, IH), 7,38 (m, 3H), 7,65 (s, IH), 8,47 (s, IH), 8,50 (s, IH), 10,50 (s, IH), 12,06 (s, IH). M<*>(ESI): 396; M<+>(ESI): 398. HPLC, Rt: 3,59 min (prečišćenost: 99,1 %).
Primer50:N-(4'-metil-2-{[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-
il)acetamid
Prema opštoj proceduri I, N-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]tiourea (dobijena iz 5-(3-aminofenil)tetrazola (Avocado) prema proceduri E) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare, nakon čega se željeni proizvod prečisti pomoću HPLC. N-(4'-metiI-2-{[3-(lH-tetrazol-5-il)feniI]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il)acetamid se izoluje u obliku trifluoracetata. Uzorak jedinjenja (120,00 mg, 0,30 mmol, 1,00 ekv.) se rastvori u smeši THF (5,00 ml)/MeOH (2 ml). Doda se PS-DIEA (Argonaut, 78,76 mg, 0,30 mmol, 1,00 ekv.) nakon čega se smeša mućka 15 minuta. Smola se procedi i ispere smešom DCM/MeOH 2:1. Filtrat se upari, čime se dobija (50) kao polazno jedinjenje (105,3 mg, 88 %). On se rastvori u THF (5,00 ml) i vodi (5 ml), nakon čega se doda rastvor kalijum hidroksida u vodi (469,07 ul, 0,50 M, 0,23 mmol, 1,00 ekv.). Smeša se procedi preko vate i liofilizuje, čime se dobija jedinjenje (50) kao prah boje krema (103,6 mg, u kvantitativnom prinosu). 'H NMR(DMSO-d& 300 MHz) 8: 2,12 (s, 3H), 2,50 (s, 3H, COCH3), 6,87 (s, IH), 7,31 (m, IH), 7,56 (m, IH), 7,76 (m, IH), 7,99 (s, IH), 10,31 (s, IH), 12,07 (s, IH). M"(ESI): 397; M<+>(ESI): 399. HPLC, Rt: 2,98 min (prečišćenost: 98,3 %).
Primer 51: N-(4'-metiI-2-{[4-(lH-tetrazol-5-iI)fenlljamino}-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid
N-{2-[(4-cijanofenil)amino]-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazoi-2-il}acetamid (25), dobijen kao što je prethodno objašnjeno u primeru 25 (150,00 mg, 0,42 mmol, 1,00 ekv.), rastvori se u anhidrovanom DMF (10,00 ml). Tributil kalaj hlorid (457,89 ul, 1,69 mmol, 4,00 ekv) i natrijum azid (109,74 mg, 1,69 mmol, 4,00 ekv.) dodaju se jedan za drugim. Smeša se zagreva na 130 °C tokom 2 dana Nakon što se ohladi do s.t, crni rastvor prelije se preko smeše leda i vode a zatim zakiseli 5N rastvorom HC1. Rastvarači se otpare. Dobijena čvrsta supstanca ispere se pomoću Et20 kako bi se uklonio višak BujSnCl. Proizvod se, konačno, prečisti preparativnom HPLC kako bi se dobio (51) u obliku smeđeg praha (12,0 mg, 7,14%).
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,09 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 6,99 (s, IH), 7,86 (d, J=8 Hz, 2H), 7,99 (d, J=8 Hz, 2H), 10,72 (s, IH), 12,07 (s, IH). M' (ESI): 397; M<+>(ESI): 399. HPLC, Rt: 2,97 min (prečišćenost: 93,2 %).
Primer 52: kalijumova so N-{4,-metiI-2-[2-(lH-tetrazol-5-iI)-etilamino]-r4.5'lbitiazolil'2'-inacetamida
N-{2-[(2-cijancetll)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid (44) dobijen kao što je prethodno opisano u primeru 44 (225,00 mg, 0,73 mmol, 1,00 ekv.) suspenduje se u suvom toluenu (5,00 ml). Dodaju se trimetilsilil azid (481,33 ul, 3,66 mmol, 5,00 ekv.) i dibutil kalaj oksid (91,10 mg, 0,37 mmol, 0,50 ekv.). Smeša se refluktuje preko noći. Kako reakcija nije završena, dodaju se dibutil kalaj oksid (18,22 mg, 0,07 mmol, 0,10 ekv.) i trimetilsilil azid (192,53 ul, 1,46 mmol, 2,00 ekv.) te se smeša refluktuje dalje još 24 časa. Rastvarači se otpare a sirova smeša se prečisti preparativnom HPLC, čime se dobija N-{4'-metil-2-[2-(lH-tetarzol-5-il)-etilamino]-[4,5']bitiazoliI-2'-il)acetamid (52) u obliku triacetata (192,30 mg, 56,57 %). On se rastvori u THF (22,00 ml). Doda se PS-DIEA (Argonaut, 118,91 mg, 0,46 mmol, 1,10 ekv.) nakon čega se smeša mućka 1 čas i 15 minuta. Smola se procedi i ispere smešom THF/MeOH 2:1. Filtrat se upari, čime se dobija (52) kao osnovno jedinjenje (145,2 mg, u kvantitativnom prinosu). On se rastvori u smeši THF i vode 1:1 (20,00 ml), nakon čega se doda kalijum hiđroksid (800,00 ul, 0,50 M, 0,40 mmol, 0,97 ekv.). Smeša se procedi preko vate i liofilizuje, čime se dobija jedinjenje (52) kao svetio žuti prah (133,2 mg, 82,8 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,09 (s, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, COCH3), 2,92 (t, J=6, 2H), 3,47 (m, 2H), 6,57 (s, IH), 7,73 (t, J=6, IH), 11,90 (br s, IH). M~ (ESI): 349; M<+>
(ESI): 351. HPLC, Rt: 1,54 min (prečišćenost: 98,6 %).
Primer 52: kalijumova so N-(2-{[3-(5-hidroksi-ly3,4-oksadiazol-2-il)fenil]amino}-4,-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamida
Prema opštoj proceduri 1, N-[3-(5-hidroksi-l,3,4-oksadiazol-2-ii)fenil]tiourea (dobijena iz 5-(3-armnofenil)-l,3,4-oksađiazol-2-ola (Amin 1) prema proceduri E) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metii-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nastaje talog. Ovaj talog se procedi, čime se dobija N-(2-{ [3-(5-Mdroksi-l,3,4-oksadiazol-2-il)feml]ami™^ (53) kao osnovno jedinjenje (bledo žuta čvrsta supstanca; 139,70 mg, 29,86 %). On se rastvori u smeši THF (4,00 ml) i vode (4,00 ml). Doda se rastvor kalijum hidroksida (660,63 ul, 0,50 M, 0,33 mmol, 0,98 ekv.) te se reakciona smeša meša 20 minuta na s.t. Na kraju, smeša se liofilizuje, čime se dobija (53) u obliku bledo žute čvrste supstance (152,54 mg, u kvantitativnom prinosu). 'H NMR (DMSO-d«, 300 MHz) 8: 2,11 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,87 (s, IH), 7,21 (m, IH), 7,31 (m, 1 H), 7,72 (m, 2H), 10,35 (s, IH), 12,04 (s, IH). M" (ESI): 413; M<*>(ESI): 415. HPLC, Rt: 3,25 min (prečišćenost: 99,4 %).
Primer 54: N-(2-{[3-(5-amino-13>4-tiadiazol-2-U)fenil]amino}-4,-metiM,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il) acetamid trifluoracetat
Prema opštoj proceduri 1, N-[3-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]tiourea (dobijena iz 5-(3-aminofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-amina (Amin 2) prema proceduri E) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 Časova na s.t. Rastvarači se otpare nakon čega se željeni proizvod prečisti pomoću preparativne HPLC, čime se dobija (54) u obliku čvrste supstance svetle krem boje (75,00 mg, 33%). 'H NMR (DMSO-dć, 300 MHz) 8: 2,15 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,95 (s, IH), 7,39 (m, 4H), 7,54 (m, IH), 8,31 (br s, IH), 8,71 (br s, IH), 10,52 (br s, IH), 12,10 (br s, IH). M"
(ESI): 428; M<*>(ESI): 430. HPLC, Rt: 2,97 min (prečišćenost: 95,13%).
Primer 55: N-[2Macemammo)-4l-meta-4,5,-bt4,3-tiazoI-2-il]-beta-aIaniii
trifluoracetat
Korak I: dobijanje metil N-[ 2'-( acetilamino)- 4'- metil- 4, 5'- bi- l, 3- tiažol- 2- il]- beta-
alaninata
Prema opštoj proceduri 1, metil N-(arnmokarbonotioil)-bela-daninat (dobijen iz metil-3-arninopropanoata (arnin 3) prema proceduri D) se doda rastvoru hidrobromidne soli M-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u smeši EtOH/aceton 2:1. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare nakon čega se metil N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]-beta-alaninat koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Korak II: dobijanje N-[ 2'-( acetilamino)- 4'- metil- 4, 5'- bi- IJ- tiazol- 2- il]- beta- alanin
trifluoracetata
Rastvoru metil N-[2'-(acetilamino)-4<l->metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]-beta-alaninata, koji je dobijen kao što je prethodno opisano (300,00 mg, 0,88 mmol, 1,00 ekv.), u MeOH doda se natrijum hidroksid (17,62 ml, 1,00 M, 17,62 mmol, 20,00 ekv.) te se smeša meša na s.t. Nakon 3 časa, reakciona smeša se zakiseli do pH = 1 pomoću 1N rastvora HC1 i estrahuje pomoću EtOAc (3 puta). Organski slojevi se spoje, isperu vodom i rastvorom soli, te osuše preko MgS04. Nakon filtracije i otparavanja rastvarača, sirovi proizvod prečisti se preparativnom HPLC, čime se dobija (55) u obliku bezbojne čvrste supstance (22,6 mg, 8%).
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5:2,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,62 (s, IH), 7,78 (s, IH), 11,98 (s, IH). M" (ESI): 325; M<+>(ESI): 327. HPLC, Rt: 1,49 min (prečišćenost: 93,3 %).
Primer 56: kalijum S-tl-fp'-CacetilaminoH'-meta^^'-bi-ljS-tiazol-l-H]ammo}etiI)-I^,4-oksadiazol-2-olat
Korak I: dobijanje N-( 3- hidrazino- 3- oksopropil) tiouree
Metil 3-[(amiriokarbotioil)amino]propanoat (500,00 mg, 3,08 mmol, 1,00 ekv.)
(dobijen iz metil 3-aminopropanoata (amin 3) prema proceduri D) se rastvori u MeOH (25,00 ml). Doda se hidrazm hidrat (2,38 ml, 48,89 mmol, 15,86 ekv.) te se smeša refluktuje 5 časova uz mešanje, a potom meša preko noći na s.t. Nastaje beli talog. Taj talog se odvoji filtracijom i ispere pomoću MeOH, čime se dobija N-(3-hiđrazino-3-oksopropiI)tiourea u obliku bezbojne čvrste supstance (490,7 mg, 98%).
Korak II: dobijanje N-{ 2-[( 4- hidrazino- 4- ohobutil) amino]- 4'- metil- 4, 5'- bi- J, 3- tiazol-2'- il} acetamiaa
N-(3-hidrazino-3-oksopropil)tiourea dobijena u koraku I, kao Što je prethodno opisano (200,00 mg, 1,23 mmol, 1,00 ekv.) se rastvori u MeOH (30,00 ml) sa trietilaminom (512,02 ul, 3,70 mmol, 3,00 ekv.). Dobijeni rastvor se ohladi na 0 °C. Doda se međuproizvođ 1 (340,23 mg, 1,23 mmol, 1 ekv.) rastvoren u MeOH (2 ml). Reakciona smeša se meša preko noći na 0 °C. Rastvarači se otpare, čime se dobija N-{2-[(4-rudražino-4-oksobutil)amino]-4'-metil-4,5-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid u obliku žute čvrste supstance, koja se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. M" (ESI): 339; V<C>(ESI): 341. HPLC, Rt: 1,15 min (prečišćenost 81,5%).
Korak III: dobijanje kalijum 5-( 2-{[ 2'-( acetilamino)- 4'- Metil- 4, 5'- bi- l, 3- tiazol- 2-
il] amino} etil)- l, 3, 4- oksadiazol- 2- olata ( 56)
N-{2-[(4-hidrazino-4-oksobutiI)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-tl}acetamid,
dobijen u koraku II kao što je prethodno opisano (419,73 mg, 1,23 mmol, 1,00 ekv.) se rastvori u smeši THF/DMF 1:1 (18 ml). Doda se trictilamin (0,26 ml, 1,85 mmol, 1,50 ekv.) te se smeša ohladi na 0 °C. Doda se l,r-karbomldnrrriđazol (399,85 mg, 2,47 mmol, 2,00
ekv.) u THF (8,00 ml). Reakciona smeša se meša na 0 °C tokom 5 časova. Rastvarači se otpare, a dobijeni sirovi proizvod prečisti preparativnom HPLC, čime se dobija 5-(2-{[2'-(acebTaimno)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]ariuno}etil)-l,3 (56) u obliku TFA soli (227,1 mg, prinos 50 %).
'H NMR (DMSO-dć, 300 MHz) 8: 2,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 6,64 (s, IH), 11,98 (s, IH), 12,07 (s, IH). M' (ESI): 365; M<*>(ESI): 367. HPLC, Rt: 1,67 min (prečišćenost: 95,3 %).
5-(2-{[2'-(acetilaminoH'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}etil)-l,3,4-oksadiazol-2-olat trifluoracetat (227,1 mg, 0,473 mmol) se rastvori u DMF. Doda se PS-DIEA (Argonaut, 123,00 mg, 0,65 mmol, 1,37 ekv.) nakon čega se smeša mućka 1 čas. Reakciona smeša se procedi, ispere pomoću DMF i upari, kako bi se dobio (56) kao osnovno jedinjenje (173 mg, u kvantitativnom prinosu). M" (ESI): 365; M<*>(ESI): 367. HPLC, Rt: 1,73 min (prečišćenost: 97,5 %).
On se rastvori u smeši THF/voda 1:1 (173 mg, 0,473 mmol u 10 ml). Doda se rastvor kalijum hidroksida (1 047,33 ul, 0,50 M, 0,52 mmol, 0,98 ekv.) te se reakciona smeša meša 20 minuta na s.t. Reakciona smeša procedi se preko čepa od vate i liofilizuje, čime se dobija
(56) u obliku ružičaste čvrste supstance (216,4 mg, 90,37 %).<]>H NMR (DMSO-dć, 300 MHz) 8: 2,10 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,66 (t, J=8 Hz, 2H), 3,47 (m, 2H), 6,63 (s, IH), 7,79 (t, J= 8 Hz, IH), 12,06 (s, IH). M- (ESI): 365; M+ (ESI): 367. HPLC, Rt: 1,88 min (prečišćenost: 95,0 %). Primer 57: kalijumova so 4-{[2,-(acetiIa™ino)-4'-metil-4,5,-bi-lr3-tiazoI-2- il] amino} butanske kiseline
Korak I: dobijanje metil 4-{[ 2'-( acetilamino)- 4'- metil- 4, 5'- bi- l, 3- tiazol- 2-
il] amino} butanoata
Prema opštoj proceduri 1, metil 4-[(aminokarbotioil)amino]butanoat (dobijen iz 3-aminobutanoat hidrohlorida (Fluka) prema proceduri D) se doda rastvoru hidrobromidne soli N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) i TEA (3 ekv.) u smeši EtOH/aceton 2:1. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod se suspenduje u vodi, procedi i osuši u vakuumu. Metil 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}butanoat se izoluje u obliku žute čvrste supstance (166,00 mg, 83,63 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 1,82 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 6,60 (s, IH), 7,74 (m, IH), 11,98 (s, IH). M" (ESI): 353; M<*>(ESI): 355. HPLC, Rt: 1,92 min (prečišćenost: 90,2 %).
Korak U: dobijanje kalijumove soli 4-{[ 2'-( acetilamino)- 4'- metil- 4, 5'- bi- J, 3- liazol- 2-
iljaminojbutanske kiseline ( 57)
Rastvoru metil 4-{[2'-(aceti]amino)-4'-metil-4,51-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}butanoata, koji je dobijen kao što je prethodno opisano (164,00 mg, 0,46 mmol, 1,00 ekv.), u MeOH (5,00 ml) doda se natrijum hidroksid (9,25 ml, 1,00 M, 9,25 mmol, 20,00 ekv.) te se smeša meša na 35 °C. Nakon 2 časa, reakciona smeša se zakiseli do pH = 1 pomoću 1N rastvora HCi a rastvarač se otpari liofilizacijom. Dobijena čvrsta supstanca se rastvori u DMF i procedi kako bi se uklonio NaCl. Nakon otparavanja DMF i tretmana etrom, 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-l53-tiazol-2-il]amino}butanska kiselina se dobija obliku čvrste supstance (73,00 mg, 46,35 %). Ona se rastvori u smeši THF/voda 1:1 (4,00 ml), te se doda rastvor kalijum hidroksida (428,87 ul, 0,50 M, 0,21 mmol, 1,00 ekv.). Dobijeni rastvor se procedi preko čepa od vate i liofilizuje, čime se dobija (57) u obliku svetio narandžastog praha (78,70 mg, 96,96 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 1,69 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 6,53 (s, IH), 8,94 (s, IH), 12,01 (s, IH). M- (ESI): 339; M<+>(ESI): 341. HPLC, Rt: 1,58 min (prečišćenost: 98,8 %).
Primer 58: kalijumovasoN-(2-{[3-(5-hidroksi-l,3,4-oksadiazoI-2-
iI)propil]amino}-4,-metil-4,5'-bi-I,3-tiazol-2'-il)acetamida
Korak I: dobijanje N-( 4- hidrazino- 4- oksobutil) tiouree
Metil 4-[(aminokarbotioil)amino]butanoat (176,24 mg, 1,00 mmol, 1,00 ekv.) (dobijen iz metil 3-aminobutanoat hidrohlorida (Fluka) prema proceduri D) se rastvori u MeOH (10,00 ml). Doda se hidrazin hidrat (2,97 ml, 48,89 mmol, 48,89 ekv.) te se smeša refluktuje 5 Časova uz mešanje, a potom meša preko noći na s.t. Rastvarači se otpare. Dobij eno ulje se rastvori u MeOH, pa mu se doda EtOH, čime se dobija N-(4-hidrazino-4-oksobuul)tiourea (128,5 mg, 72,91%). HPLC, Rt: 6,50 min (prečišćenost: 86,9 %).
Korak II: dobijanje N- f2- f( 4- hidrazino- 4- oksobutil) aminoJ- 4'- metil- 4, 5'- bi- l, 3- tiazol-2 '- iljacetamida
N-(4-hidrazino-4-oksobutil)tiourea dobijena u koraku I, kao što je prethodno opisano (128,50 mg, 0,73 mmol, 1,00 ekv.) se rastvori u MeOH (7,00 ml) sa trietilaminom (0,30 ml, 2,19 mmol, 3,00 ekv.). Dobijeni rastvor se ohladi na 0 °C. Doda se međuproizvođ 1 (201,20 mg, 0,73 mmol, 1,00 ekv.) u čvrstom stanju. Reakciona smeša se meša 2 časa na s.t. Rastvarači se otpare, a FJ-{2-[(4-hidrazino-4-oksobutiI)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. M" (ESI): 353; M<*>(ESI): 355. HPLC, Rt: 1,19 min (prečišćenost 95,3%).
Korak III: dobijanje kalijumove soli N-( 2-{[ 3-( 5- hidroksi- l, 3, 4- oksadiazol- 2-
il) propil] amino}- 4'- metil- 4, 5'- bi- l, 3- tiazol- 2'- il) acetamida ( 58)
Rastvoru N- {2-t(4-hidrazino-4-oksobutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-iljacetamida se doda CDI (236,74 mg, 1,46 mmol, 2,00 ekv.) u DMF (5,00 ml) i trietilaminu (0,15 ml, 1,10 mmol, 1,50 ekv.) na 0 °C. Smeša se meša na 0 °C 3 časa. Obzirom da je reakcija završena, rastvarači se otpare. Sirova smeša se prečisti preparativnom HPLC čime se dobija N-(2-{[3-(5-hidroksi-l,3,4-oksađiazol-2-il)propil]ammo}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid (58) u obliku trifluoracetata (beličasta čvrsta supstanca, 259 mg, 71,8 %). M"
(ESI): 379; M<*>(ESI): 381. HPLC, Rt: 1.72 min (prečišćenost: 99,3 %).
On se rastvori u DCM. Smeši se doda PS-DIEA (150,43 mg, 0,58 mmol, 1,10 ekv.), nakon čega se smeša mućka 15 minuta. Smola se odvoji filtracijom i ispere pomoću DCM i smeše DCM/MeOH. Filtrat se upari, čime se dobija (58) kao osnovno jedinjenje (192 mg, 96%). Ono se rastvori u vodi te mu se doda kalijum hidroksid (1,01 ml, 0,50 M, 0,50 mmol, 0,96 ekv.). Smeša se meša 5 minuta a potom liofilizuje, čime se dobija (58) u obliku čvrste supstance krem boje (189,4 mg, 86,4 %).<l>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8: 1,88 (m, 2H), 2,14 (s, 3H, CH3), 2,44 (s, 3H, CH3), 2,56 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 6,64 (s, IH), 7,81 (m, IH, NHCH2), 12,04 (s, IH, NHCOCH3). M<*>(ESI): 379; M* (ESI): 381. HPLC, Rt: 1,73 min (prečišćenost: 99,5 %).
Primer 59: 3-{l2'-(acetilammo)-4,-metU-4,5,-bi-lr3-tiazol-2-il]amino}-N-hidroksibenzamiđ
Hidrobromidna so 3-{[2-(acetilamino)-4-metil-4,5-bi-l,3-tiazoU2-il]amino}benzoeve kiseline (1), dobijena kao što je opisano u primeru 1, (81,80 mg, 0,22 mmol, 1,00 ekv.) rastvori se u suvom DMF (3,00 ml). Dodaju se N-etildiizopropilamin (201,68 ul, 1,09 mmol, 5,00 ekv.), HATU (99,68 mg, 0,26 mmol, 1,20 ekv.) i hidroksilamin hidrohlorid (30,36 mg, 0,44 mmol, 2,00 ekv.) te se smeša meša na s.t. Nakon 3 časa, reakcija je završena. Rastvarači se otpare te se sirova smeša prečisti preparativnom HPLC, čime se dobija (59) u obliku čvrste supstance boje krema (19,60 mg, 23,04 %). 'H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) 5: 2,13 (s, 3H), 2,52 (s, 3H, COCH3), 6,92 (s, IH), 7,36 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 10,44 (s, IH), 11,16 (s, IH), 12,06 (s, IH). M" (ESI): 388; M<+>(ESI): 390. HPLC, Rt: 2,41 min (prečišćenost: 89,8 %).
Prim er 60: 3- {[2' -(acetiIamino)-4'-metil-4,5'-bi-l 3-tiazoI-2-il] amino }-N-hidroksibenzenkarboksimiđinskakiselina
U suspenziju hidroksilamin hidrohlorida (488,76 mg, 7,03 mmol, 5,00 ekv.) u DMSO (10,00 ml) doda se trietilamin (0,99 ml, 7,03 mmol, 5,00 ekv.). Nakon 15 minuta, nerastvorni materijal (Et3N.HCI) se odvoji filtracijom i ispere pomoću THF. Filtrat se koncentruje u vakuumu kako bi se uklonio THF. Doda se N-{2-[(4-cijanofenil)amino]-4-metil-4)5-bi-l,3-tiazol-2-il}acetamid (25), dobijen kao što je prethodno opisano u primeru 25 (500,00 mg, 1,41 mmol, 1,00 ekv.) te se smeša meša preko noći na 75 °C. Reakciona smeša se razblaži vodom i estrahuje pomoću EtOAc. Vodena faza se liofilizuje. Doda se voda, pa se nagrađeni talog procedi i ispere etrom, dajući (60) u obliku praha krem boje (425,20 mg, 65,67 %). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 2,09 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 5,68 (br s, 2H), 6,85 (m, IH), 7,28 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 9,58 (s, IH), 10,35 (s, IH), 12,02 (s, IH). M" (ESI): 387; M" (ESI): 389. HPLC, Rt: 2,07 rnin (prečišćenost: 84,4 %).
Primer 61: kalijumova so N-(2-{[3-(5-hidroksi-l,2,4-oksadiazol-3-il)fenil]amino}-4,-metiI-4,5'-bi-lv3-tiazol-2'-il)acetamida
Smeši 3 - {<[>^-(acetilaminoM'-metil^.S'-<bi>-1,3 -tiazol-2-ilJamino} -N-hidroksibenzenkarboksimidinskc kiseline (60) (200,00 mg, 0,51 mmol, 1,00 ekv.), dobijene kao što je prethodno opisano u primeru 60, i anhidrovanog piridina (41,56 ul, 0,51 mmol, 1,00 ekv.) u DMF (2,00 ml), koja se hladi na ledenom kupatilu, doda se 2-etilheksil hloroformat (101,22 ul, 0,51 mmol, 1,00 ekv.) u kapima. Dobijena smeša meša se na 0 °C 30 minuta. Smeša se potom razblaži vodom i estrahuje pomoću EtOAc (3 puta). Ekstrakti se isperu vodom i osuše preko Na2SO». Rastvarači se otpare, a dobijeni sirovi međuproizvođ se suspenduje u ksilenu (2 ml) i zagreva na 150 °C 2 časa. Rastvarači se otpare a dobijeni sirovi proizvod prečisti hromatografijom pod pritiskom gasa, čime se dobija N-(2-{[3-(5-hidroksi-l,2,4-oksadiazol-3-iI)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid (61) kao osnovno jedinjenje (134,90 mg, 64,70 %). Uzorak (88,00 mg, 0,21 mmol, 1,00 ekv.) se suspenduje u vodi (2,50 ml) i THF (2,50 ml), te se smeši doda rastvor kalijum hidroksida (416,15 ul, 0,50 M, 0,21 mmol, 0,98 ekv). Dobijeni rastvor se procedi kroz čep od vate i liofilizuje, čime se dobija (61) u obliku smeđeg praha (82,8 mg, 91,58%).<l>H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 6: 2,12 (s, 3H), 2,52 (s, 3H, COCH3), 6,88 (s, IH), 7,34 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 10,34 (s, IH). M (ESI): 413; M<+>(ESI): 415. HPLC, Rt: 3,09 min (prečišćenost: 97,6 %).
Primer 62: acetat N-[2-({3-[(Z)-(2,4-diokso-13-tiazolidm-5-iIiden)metiI]fenil}amino)-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI]acetamida
Korak I: dobijanje N-( 2-{[ 3-( l, 3- dioksalan- 2~ il) fenil] amino}- 4'- metil- 4, 5'- bi- l, 3-
tiazol- 2 '- U) acetamida
Prema opštoj proceduri 1, N-[3-(l,3-dioksalan-2-il)fenil]tiourea (dobijena iz 3-aminobenzildehid etilen acetala (Alfa) prema proceduri D) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. N-(2-{[3-(l,3-dioksalan-2-il)fenil]amino}-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-iI)acetamid se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (320 mg, 88%). HPLC, Rt: 3,26 min (prečišćenost: 90,29 %).
Korak II: dobijanje acetata N-[ 2-( f3-[( Z)-( 2, 4- diokso- l, 3- tiazolidin- 5-
iliden) metil] fenil} amino)- 4'- metil- 4, 5'- bi- l, 3- tiazol- 2'- il] acetamida ( 62)
Rastvor N-(2-{[3-(l,3-dioksalan-2-il)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamida, đobijenog u koraku I kao što je prethodno opisano (290,00 mg, 0,72 mmol, 1,00 ekv.), 2,4-tiazoIidindiona (151,90 mg, 1,30 mmol, 1,80 ekv.) i beta-alanina (115,55 mg, 1,30 mmol, 1,80 ekv.) u AcOH (6,00 ml) zagreva se na 100 °C. Doda se voda, nakon čega se talog odvoji filtracijom i ispere u Et20, čime se dobija (62) u obliku žute čvrste supstance (35 mg, 9 %).<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 1,92 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,98 (s, IH), 7,22 (d, J = 7,91 Hz, IH), 7,50 (t, J = 7,91 Hz, IH), 7,73 (s, IH), 7,80 (d, J = 7,91 Hz, IH), 7,85 (s, IH), 10,59 (s, IH), 11,92 (s, IH), 12,06 (s, IH), 12,60 (s, IH). M- (ESI): 456; M<+>
(ESI): 458. HPLC, Rt: 3,52 min (prečišćenost: 93,0 %).
Primer 63: N-[4^meta-2-({4-[(piridin-2-ilammo)sulfonUIpheniI}ammo)-455'-bi-13-tiazo!-2'-il]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, 4-[(aminokarbonotioil)amino]-N-piridin-2-ilbenzensulfonamid (dobijen iz 4-amino-N-piridin-2-ilbenzensuIfonamida (Sigma) prema proceduri D) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazoI-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (63) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (25,25 mg, 25%). M<+>(ESI): 487,2. HPLC, Rt: 6,89 min (prečišćenost: 85,8 %).
Primer 64: N-(2-{[2-(2-hidroksietH)fenil]aramo}-4,-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2''
U] acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[2-(2-hidroksietil)fenil]tiourea (dobijena iz 2-(2-aminofenil)etanola (Aldrich) prema proceduri C) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (64) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (43,71 mg, 56 %). M<+>(ESI): 375,2. HPLC, Rt: 8,21 min (prečišćenost: 90,26 %).
Primer 65: N-CZ^PKhidroksimetiOfenillaminoJ^'-metiM^'-bi-l^-tiazol-l'-il] acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[3-(hidroksimetil)fenil]tiourea (dobijena iz (3-aminofenii)etanola (Aldrich) prema proceduri D) doda se rastvoru N-[5-(bromacetiI)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamiđa (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (65) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (18,89 mg, 18 %). M<+>(ESI): 361. HPLC, Rt: 7,13 min (prečišćenost: 96,88 %).
Primer 66: N-(2-U4-(2-hidroksietil)fenilJamino}-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2,-il] acetamid
Prema opštoj proceduri I, N-[4-(2-hidroksietil)fenil]tiourea (dobijena iz 2-(4-aminofenil)etanoIa (Aldrich) prema proceduri C) doda se rastvoru N-[5-(brornacetiI)-4-metil-l,3-tiazoI-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (66) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (57,25 mg, 52 %). M<+>(ESI): 375,2. HPLC, Rt: 7,08 min (prečišćenost: 98,7 %).
Primer 67: N-[2-({3-I(2-hidroksietil)sulfonU]feniI}amino)-4'-metiI-4,5,-bi-13-
tiazol-2'-il]acetamid
Prema opštoj proceduri I, N-{3-[(2-hidroksietil)sulfonil]feniI}tiourea (dobijena iz hidrohlorida 2-[(3-aminofenil)sulfonil]etanoia (Aldrich) prema proceduri D) doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (67) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (21,50 mg, 35 %). M<*>(ESI): 439. HPLC, Rt: 6,57 min (prečišćenost: 95,3 %).
Primer 68: N-[2-({4-[(dimetilamino)sulfoniI]fenil}amirjo)-4'-metiI-4,5'-bi-lr3-
tiazoI-2'-il]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, 4-[(aminokarbonotioil)amino]-N,N~dimetilbenzensulfonamid (dobijen iz 4-amino-N,N-dimetilbenzensuIfonamida (Bionet) prema proceduri D) se doda rastvoru N-t5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (68) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (36,04 mg, 28 %). M? (ESI): 438. HPLC, Rt: 8,972 min (prečišćenost: 94,344 %).
Primer 69: N-(2-{[3-(aminosuIfoail)fenil}amino)-4,-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il] acetamid
Prema opštoj proceduri 1, 3-[(aminokarbonotioil)amino]benzensulfonamid (dobijen iz 3- aminobenzensulfonamida (Bionet) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4- metil-l,3-tiazol-2-iI]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (69) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (25,11 mg, 44 %). M<+>(ESI): 410. HPLC, Rt: 6,9 min (prečišćenost: 96,9 %).
Primer 70: N-{2-[(2-hlorpiridin-4-il)aminoI-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-UJacctamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-hlorpiridin-4-il)tiourea (dobijena iz 2-hlorpiridin-4-amina (Aldrich) prema proceduri A) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (70) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (57,51 mg, 6 %). M<+>(ESI): 366. HPLC, Rt: 7,37 min (prečišćenost: 91,5 %).
Primer 71: N-[4,-metiI-2-({4-[(metiIamino)sulfonil]feniI}amino)-4J5,-bi-lJ3-tiazol-2'-il]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, 4-[(aminokarbonotioil)amino]-N-metilbenzensulfonamid (dobijen iz 4-amino-N-metilbenzensulfonamida (Fluorochem) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazoI-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (71) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (25,14 mg, 21 %). M<+>(ESI): 424. HPLC, Rt: 6,9 min (prečišćenost: 96,9 %).
Primer 72: N-(5-{[2'-(acetilamino)-4,-metil-4,5'-bi-1^3-tiazol-2-il]amino}piridin-2-
il)acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-{5-[(aminokarbonotioil)amino]piridin-2-il-acetamid (dobijen iz N-(5-aminopiridin-2-il)acetamida (Fluorochem) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metiI-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (72) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (29,20 mg, 22 %). M<+>(ESI): 389,2. HPLC, Rt: 6,13 min (prečišćenost: 96,13 %).
Primer 73: N-[2-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-iiamino)-4'-tnetil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)tiourea (dobijena iz 2,3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (Bionet) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iI]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (73) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (37,35 mg, 46 %). M<+>(ESI): 389,2. HPLC, Rt: 8,96 min (prečišćenost: 95,34 %).
Primer 74: N-(4'-metil-2-{[2-(l-metilpirolidin-2-il)etil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-iI]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[2-(I-metilpirolidin-2-il)etil]tiourea (dobijena iz [2-(l-metilpirolidin-2-il)etil]amina (Aldrich) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (74) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (6,82 mg, 5 %). M<+>(ESI): 366. HPLC, Rt: 5,77 min (prečišćenost: 93,52 %).
Primer 75: N-{4'-metil-2-[(2-piro^din-l-iletil)amino]-4,5,-bi-l,3-tiazol-2,-
il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-pirolidin-l-iletil)tiourea (dobijena iz (2-pirolidin-l-iletil)arnina (Aldrich) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (75) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (22,99 mg, 31 %). M<*>(ESI): 352. HPLC, Rt: 6,05 min (prečišćenost: 94,7 %).
Primer 76: N-(4,-metil-2-{[3-(2-oksopiroUđm-l-i0propilJamino}-4,5'-bi-l^-tia2:oI-2'-il] acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[3-(2-oksopirolidin-l-il)propil]tiourea (dobijena iz I-(3-armnopropil)pirolidin-2-ona (Aldrich) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (76) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (12,72 mg, 12 %). M<*>(ESI): 380. HPLC, Rt: 5,89 min (prečišćenost: 91,2 %).
Primer77: N-(2-{[2-(acetilammo)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l^-tiazol-2*-il]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-{2-[(aminokarbonotioil)amino]etil} acetamid (dobijen iz N-(2-aminoetiI)acetamida (Lancaster) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-IJ3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgSO,». Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (77) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (31,28 mg, 65 %). M? (ESI): 340. HPLC, Rt: 5,56 min (prečišćenost: 64 %).
Primer 78: N-(2-{(2-(dimetiIamino)etiI]amino}-4'-metiI-4,5<f->bi-13-tiazol-2'-Ul acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[2-(dimetilamino)etil]tiourea (dobijena iz N,N-dimetiletan-l,2-diamina (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (78) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (34,30 mg, 38 %).M<*>(ESI): 326. HPLC, Rt: 5,93 min (prečišćenost: 95,7 %).
Primer 79: N-{2-[(2-hiđroksieitl)amino}^
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-hidroksietil)tourea (dobijena iz 2-aminoetanola (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metii-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova rta s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (79) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (5 mg, 43 %). M<+>(ESI): 299,2. HPLC, Rt: 5,6 min (prečišćenost: 94,9 %).
Primer 80: N-(2-{[2-(4-hidroksifeniI)etiI|amino}-4<*->metil-4,S'-bi-13-tiazol-2'-
il)acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[2-(4-hidroksifenil)etil]tiourea (dobijena iz 4-(2-aminoeuTjfenola (Fluka) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (80) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (49,18 mg, 47 %). M<*>(ESI): 375,2. HPLC, Rt: 6,84 min (prečišćenost: 97,9 %).
Primer 81: N-(2-{[3-(dime«lamino)p^»pa]amino}^l-metil-4,5'-b^lr5-tiazol-2,-
il)acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[3-(dimetilamino)propil]tiourea (dobijena iz N,N-dimetilpropan-l,3-diamina (Fluka) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazoI-2-iI]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (81) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (35,39 mg, 34 %). M<+>(ESI); 340. HPLC, Rt: 5,595 min (prečišćenost: 94,41 %).
Primer 82: N-{2-[(3-hidroksipropa)amino]-4,-mctiI-4,5'-bi-lr3-tiazol-2<*->
il) acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(3-hidroksipropiI)tiourea (dobijena iz 3-aminopropan-l-ola (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (82) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (38,17 mg, 4 %). M<1>" (ESI): 313,2. HPLC, Rt: 5,67 min (prečišćenost: 97,1 %).
Primer 83: N-(2-{[3-(lH-imidazoI-l-tt)propU]amino}-4'-metil-4,5'-bi-M-tiazol-2'-
il)acetamld
Prema opštoj proceduri 1, N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]tiourea (dobijena iz [3-(lH-irnidazoi-l-il)propil]amina (Aldrich) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (83) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (50,3 mg, 50 %). M<*>(ESI): 363,2. HPLC, Rt: 5,6 min (prečišćenost: 94,336 %).
Primer 84: N-3~-[2'-(acetilamino)-4,-metil-4,5,-bi-13-tiazol-2-il]-beta-alaninamid
Prema opštoj proceduri 1, N~3~-(aminokarbonotioil)-beta-alaninarnid (dobijen iz beta-alaninamid hiđrohlorida (Novabio) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetiI)-4-metiI-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (84) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (11,25 mg, 13 %). M<*>(ESI): 323. HPLC, Rt: 6,62 min (prečišćenost: 65,495 %).
Primer 85: N-{4,-meti]-2-[(2-metiIp^op-2-en-141)aminol-4,5,-bi-M-tiazol-2,-
il} acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-metilprop-2-en-l-il)tiourea (dobijena iz (2-metiIprop-2-en-l-il)amina (Acros) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iI]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (85) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (15,75 mg, 70 %). M<*>(ESI): 309,2. HPLC, Rt: 7,54 min (prečišćenost: 97,43 %).
Primer 86: N-{2-[(2-hidroksifenil)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-hiđroksifenil)tiourea (dobijena iz 2-aminofenola (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetiI)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ I) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (86) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (23,66 mg, 49 %). lvf (ESI): 347,2. HPLC, Rt: 8,04 min (prečišćenost: 91,8 %).
Primer 87: N-{2-[(6-fluorpiridin-3-U)ammo]-4'-metiI-4,5,-bi-M-tiazoI-2'-
il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(6-fluorpiridin-3-iI)tiourea (dobijena iz (6-fluorpiridin-3-amitia (Asvmchem) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetiI)-4-metiI-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (87) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (34,15 mg, 33 %). M<+>(ESI): 350. HPLC, Rt: 8,25 min (prečišćenost: 96,053 %).
Primer 88: N-{2-[(4-cijanofenil)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2l-il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(4-cijanofenil)tiourea (Fluka) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-meul-l,3-tiazol-2-il]acetamiđa (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (88) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (17,23 mg, 5 %). M4 (ESI): 356. HPLC, Rt: 9,13 min (prečišćenost; 93,3 %).
Primer 89: N-{2-[(6-cijanopiridin-3-il)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-
il}acetamiđ
Prema opštoj proceduri 1, N-(6-cijanopiridin-3-il)tiourea (dobijena iz 5-aminopiridin-2-karbonitrila (Aldrich) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (89) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (28,71 mg, 29 %). M? (ESI): 357,2. HPLC, Rt: 7,96 min (prečišćenost: 92,6 %).
Primer 90: N-{2-[(3-metoksifenil)amino)-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(3-metoksifenil)tiourea (dobijena iz (3-metoksifenil)amina (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-{5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (90) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (19,63 mg, 12 %). M<4>(ESI): 361,2. HPLC, Rt: 10,03 min (prečišćenost: 94,8 %).
Primer 91: 3-{(2,-(acetiIamino)-4^meta-4^'-bi4^-tiazol-24I]amino}benzamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[(aminokarbonotioil)amino]benzamid (dobijen iz 3-aminobenzamida (Fluka) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a Željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (91) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (25,49 mg, 33 %). M<*>(ESI): 374. HPLC, Rt: 15,27 min (prečišćenost: 97,8 %).
Primer 92: N-{4'-metil-2-[(2-nitrofenil)ammo]-4,5,-bi-lr3-tiazol-2,-iI}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2-nitrofenil)tiourea (dobijena iz (2-mtrofenil)amina (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (92) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (12,69 mg, 15 %). M<+>(ESI): 376. HPLC, Rt: 11,55 min (prečišćenost: 94,5 %).
Primer 93: N-{4'-metil-2-[(3-nitrofenil)aminol-4^,-bi-l^-tiaa5ol-2,-il}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(3-nitxofenil)tiourea (Fluka) se doda rastvoru N-[5-(Dromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iI]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (93) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (67,80 mg, 63 %). M? (ESI): 376. HPLC, Rt: 9,94 min (prečišćenost: 93,93 %).
Primer 94: N-l4'-metil-2KkvinoUn-3-ilamino)-4,5'-bi-13-tiaw>l-2'-a}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-kvinolin-3-iltiourea (dobijena iz kvinolin-3-amina (Aldrich) prema proceduri A) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (94) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (29,83 mg, 25 %). M<*>(ESI): 382. HPLC, Rt: 7 min (prečišćenost: 98,2 %).
Primer 95: N-[4'-metil-2-(kvmolin-541am^
Prema opštoj proceduri 1, N-kvinolin-5-iltiourea (dobijena iz kvmolin-5-amina (Fluka) prema proceduri A) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (95) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (15,45 mg, 19 %). Jvf (ESI): 382. HPLC, Rt: 6,11 min (prečišćenost: 95,3 %).
Primer 96: N-H'-metU^-fkvinolm-fi-UaminoHjS'-bi-l^-tiazol^'-ilJacetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-kvinolin-6-iltiourea (dobijena iz kvinolin-6-amina (Fluka) prema proceduri A) se doda rastvoru N-[5-(bromacetU)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (96) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (39,67 mg, 45 %). M<4>(ESI): 382. HPLC, Rt: 6,37 min (prečišćenost: 98,9 %).
Primer 97: N-PKciklopentilaminoJ^'-raetil-^S'-bi-ltS-tiaroI-Z'-UJacetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-ciklopentiltiourea (dobijena iz ciklopentanamina (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (97) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (44,41 mg, 54 %). M<*>(ESI): 323,2. HPLC, Rt: 8,14 min (prečišćenost: 91,8 %).
Primer 98: N-[2-(ciklopropilamino)-4'-metil-4,S,-bi-13-tiazoI-2'-iI]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-ctklopropiltiourea (dobijena iz ciklopropanamina (Aldrich) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (98) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (65,7 mg, 62 %). M<*>(ESI): 295,2. HPLC, Rt: 6,86 min (prečišćenost: 98 %).
Primer 99: N-{4,-metU-2-[(piridin-3-ilmeta)amiooH,5,-bi-1^3-tiazo]-2,-il] acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(piridin-3-ilmetil)tiourea (dobijena iz (piridin-3-ilmetil)amina (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromaceui)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (99) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (10 mg, 12 %). M<+>(ESI): 346. HPLC, Rt: 5,69 min (prečišćenost: 86,5 %).
Primer 100: N-{2-[(4-hidroksibutil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3.tiazol-2'-
il} acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(4-hidroksibutil)tiourea (dobijena iz 4-aminobutan-l-ola (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jeclinjenje (100) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (26,2 mg, 16 %). fvf (ESI): 327,2. HPLC, Rt: 5,71 min (prečišćenost: 92,9 %).
Primer101: N-(4'-meta-2-{[3-(mefiIsulfonil)feniI]amino}-4,S,-bi-lJ3-tiazol-2,-iljacetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[3-(metilsulfonil)fenil]tiourea (dobijena iz [3-(metilsulfoml)feniljamin hidrohlorida (Acros) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metii-I,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (101) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (24,2 mg, 20 %). M<*>(ESI): 409,2. HPLC, Rt: 7,87 min (prečišćenost: 93,13 %).
Primer 102: N-{4,-metil-2-[(3-pirolidin-l^lpropiI)amino]-4,5,-bi-l^-tiazol-2,-
il} acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(3-pirolidin-lilpropil)tiourea (dobijena iz (3-pirolidin-lilpropil)amina (Lancaster) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (102) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (14,18 mg, 16 %). rvf (ESI): 366. HPLC, Rt: 5,85 min (prečišćenost: 94,398 %).
Primer 103: N^l-tfl^-dioksido-l-benzotien-ć-^aminol^'-metiMjS'-bi-l^-
tiazol-2'-U}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(l,l-dioksido-l-benzotien-6-il)tiourea (dobijena iz (1,1-dioksido-l-benzotien-6-il)amina (Maybridge) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (103) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (58,6 mg, 40 %). M<*>(ESI): 419,2. HPLC, Rt: 8,1 min (prečišćenost: 93,69 %).
Primer 104: N-(2-{[(l-etilpiroHdin-2-il)metil]amino}-4,-metil-4,5,-bi-lr3-tiazol-2,-
iHacetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[(l-etiIpirolidin-2-il)metil]tiourea (dobijena iz [(1-etilpirolidin-2-il)metil]amina (Acros) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (104) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (47,24 mg, 46 %). rvf" (ESI): 366. HPLC, Rt: 6,227 min (prečišćenost: 97,59<%>)<.>
Primer 105: N-{2-[(cijanometiI)ambo]-4'-metiI-4,5,-bi-l^-itazol-2'41}acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(cijanometil)tiourea (dobijena iz aminoacetonitrila (Sigma) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetiI)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EiOac (3 porcije) i osuši preko MgS04. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (105) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (3,96 mg, 5 %). M* (ESI): 294. HPLC, Rt: 6,86 min (prečišćenost: 85 %).
Primer 106: N-I2-(izobutilamino)-4,-metil-4,5,-bi-13-tiazol-2'-ll]acetamid
(106) Prema opštoj proceduri 1, N-izobutiltiourea (dobijena iz 2-metilpropan-l-amina (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iljacetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (106) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (50,82 mg, 57 %). M<+>(ESI): 311,2. HPLC, Rt: 7,9 min (prečišćenost: 90,6 %).
Primer 107: N-{2-[(2,2-dimetilpropil)amiiio]-<4>'-metil-4,<5>'-bi-l^-tiazoI-2<1->iljacetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2,2-dimetiIpropil)tiourea (dobijena iz (2,2-dimetilpropil)amina (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (107) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (35,87 mg, 38 %). M<*>(ESI): 325,2. HPLC, Rt: 8,8 min (prečišćenost: 97,7 %).
Primer 108: N-(2-{((cis)-2-(hidroksimetil)cikIoheksil]amino}-4'-metil-4,Sl-bi-l,3-
tiazol-2<1->il)acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[(cis)-2-(Wdroksimetil)cikloheksil]tiourea (dobijena iz cis-(2-arninocikloheksil)metanol hidrohlorida (Acros) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iI]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgSO<t. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (108) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (24,3 mg, 5 %). M<+>(ESI): 367,2. HPLC, Rt: 6,23 min (prečišćenost: 75 %).
Primer 109: N-(2-{[(trans)-2-(hidroksimetil)cikloheksilJamino}-4,-metO-4,5*-bi-
l,3-tiazol-2'-u)acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[(trans)-2-(hidroksimetil)cikloheksil]tiourea (dobijena iz trans-(2-aminocikloheksil)metanol hidrohlorida (Acros) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-iI]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (109) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (34,5 mg, 61 %). M+ (ESI): 367,2. HPLC, Rt: 6,79 min (prečišćenost: 94,4 %).
Primer 110: N-[2-(sec-butiIamino)-4'-metil-4,S'-bi-l,3-tiazoI-2'-iI]acctamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(sec-butil)tiourea (dobijena iz sec-butilamina (Avocado) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetiI)-4-metiI-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ I) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (110) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (67,01 mg, 75 %). M<+>(ESI): 311,2. HPLC, Rt: 7,68 min (prečišćenost: 90,2 %).
Primer 111: N- {^-metil-l-fCpiridin^-UmetiOaminol-^S'-bi-l^-tiazoI^'-il) acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(piridin-4-ilmetil)tiourea (dobijena iz (piridin-4-ilmetil)amina (Aldrich) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetiI)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (111) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (38,54 mg, 7 %). M<+>(ESI): 346. HPLC, Rt: 5,72 min (prečišćenost: 91,8 %).
Primer 112: N-(4'-metU-2-{[4-(morfolin-4-ilsuIfonil)fenil]amino}-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[4-(morfolin-4-ilsuIfonil)fenil]tiourea (dobijena iz [4-(morfolm-4-ilsulfonil)fenil]amina (Mavbridge) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (112) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (24,82 mg, 19 %). 1VT (ESI): 480. HPLC, Rt: 8,55 min (prečišćenost: 96 %).
Primer 113: N-ll-CfS-KbutilaminoJsuIfonilJfenilJaminoH'-metil^jS'-bi-l^-
tiazoI-2'-il]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, 3-[(aminokarbonotioil)amino]-N-butilbenzensulfonarnid (dobijen iz 3-amino-N-butilbenzensulfonamida (Aldrich) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti preparativnom HPLC. Jedinjenje (113) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (26,42 mg, 20 %). M<+>(ESI): 466. HPLC, Rt: 10,31 min (prečišćenost: 99,1 %).
Primer 114: N-{2-[(ciklopropilmetU)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-
il}acctamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(ciklopropilmetil)tiourea (dobijena iz (ciklopropilmetil)amina (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (114) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (39,26 mg, 32 %). rvf (ESI): 309,2. HPLC, Rt: 7,3 min (prečišćenost: 97,5 %).
Primer 115: N-[2-(ciklobutilamino)-4'-metU-4J5'-bi-l,3-tia2ol-2'-il]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-ciklobutiltiourea (dobijena iz ciklobutanamina (Fluka) prema proceduri C) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metiM,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (115) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (73,20 mg, 84 %). M<*>(ESI): 309,2. HPLC, Rt: 7,68 min (prečišćenost: 90,2 %).
Primer 116: N-[2-(23-dihidro-lH-inden-2-iIamino)-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2''
ti] acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-(2,3-dibidro-lH-inden-2-il)tiourea (dobijena iz 2,3-dihidro-lH-inden-2-ilamina (Maybridge) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (116) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (6 mg, 6 %). M<*>(ESI): 371,2. HPLC, Rt: 9,83 min (prečišćenost: 90,8 %).
Primer 117: N-(4'-meti^2-{(2KmetilsuIfonU)fenil]amino}-4,5,-bi-13-tiazol-2,-
il)acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[2-(metilsulfonil)fenil]tiourea (dobijena iz [2-(metilsulfonil)fenil]amin hidrohlorida (Acros) prema proceduri A) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazoI-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (117) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (5,93 mg, 10 %). M<+>(ESI): 409. HPLC, Rt: 9,5 min (prečišćenost: 83,4 %).
Primer 118: N-(4'-metU-2-{[2-(lH-l,2,4-triazol-l-iI)etil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazol-
2'-il)aceramid
Prema opštoj proceduri 1, N-[2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etil]tiourea (dobijena iz [2-(lH-l,2,4-u*iazol-l-il)etil]amina (Ostwest) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetiI)-4-metil-l,3-tiazol-2-iI]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (118) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (6,51 mg, 3 %). M<+>(ESI): 350. HPLC, Rt: 5,699 min (prečišćenost: 91,43 %).
Primer 119: N-(2-{[3-(l-hidroksietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l^-tiazol-2'-
illacetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-[3-(l-hidroksietil)fenil]tiourea (dobijena iz l-(3-aminofenil)etanola (Aldrich) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamiđa (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 Časova na s.t. Nakon dodavanja vode, željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgSO<t. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (119) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (41,06 mg, 50 %). M<+>(ESI): 375,2. HPLC, Rt: 7,62 min (prečišćenost: 88,4<%>)<.>
Primer 120: metil (4-{[2'-(acetilamino)-4<*->mctil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il] amino }fenil)acetat
Metil estar (4-aminofenil)sirćetne kiseline (Lancaster) dobija se primenom uslova za esterifikaciju koji su prethodno opisani za amine (NHR<5>R<6>) gde j<e>R<5>= H a R<6>sadrži karboksilnu kiselinu. On se prevodi u odgovarajuću tioureu, prema proceduri D. Dobijena tiourea, metil {4-[(aminokarbonotioil)amino]fenil}acetat, doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH, prema opštoj proceduri 1. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (120) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (10 mg, 9 %). M<*>(ESI): 403. HPLC, Rt: 9,3 min (prečišćenost: 90,7 %).
Primer 121: metil N-(4-{[2'-(acetiIamino)-4,-metiI-4,5,-bi-l^-tiazol-2-
il]amino}benzoil)-beta-alanmat
Metil estar N-(4-aminobenzoil)-beta-alanina (Aldrich) dobija se primenom uslova za esterifikaciju koji su prethodno opisani za amine (NHR5R6) gde je R5 = H a R<6>sadrži karboksilnu kiselinu. On se prevodi u odgovarajuću tioureu, prema proceduri D. Dobijena tiourea, metil N-(4-aminobenzoil)-beta-alaninat, doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH, prema opštoj proceduri 1. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje
(121) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (22,39 mg, 23 %). M<+>(ESI): 460. HPLC, Rt: 7,2 min (prečišćenost: 90 %).
Primer 122: metil N-(4-{[2'-(acetilamino)-4,-metil-4^l-bi-13-tiazol-2-
il] amino}benzoil)<g>licmat
Metil estar N-(4-aminobenzoil)glicina (Aldrich) dobija se primenom uslova za esterifikaciju koji su prethodno opisani za amine (NHR<S>R<6>) gde je R<s>= H a R<6>sadrži karboksilnu kiselinu. On se prevodi u odgovarajuću tioureu, prema proceduri D. Dobijena tiourea, metil N-{4-[(aminokarbonotioil)amino]benzoil}glicinat, doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH, prema opštoj proceduri 1. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (122) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (35,35 mg, 18 %). tvf (ESI): 446. HPLC, Rt: 7,05 min (prečišćenost: 91,5 %).
Primer 123: metil 3-(3-{[2,-(acetilamino)-4,-metil-4,5'-bi-l^-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoat
Metil estar 3-(3-aminofenil)propanske kiseline (Lancaster) dobija se primenom uslova za esterifikaciju koji su prethodno opisani za amine (NHR<5>R<6>) gde je R<5>= H a R<6>sadrži karboksilnu kiselinu. On se prevodi u odgovarajuću tioureu, prema proceduri D. Dobijena tiourea, metil 3-{3-[(aminokarbonotioil)aniino]fenil}propanoat, doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH, prema opštoj proceduri 1. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (123) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (12,3 mg, U %). M<+>(ESI): 417,2. HPLC, Rt: 10,285 min (prečišćenost: 93 %).
Primer 124: 3-(4-{[2,-(acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazoI-2-
il]amino}fenil)propanska kiselina
Metil estar 3-(4-aminofenil)propanske kiseline (Lancaster) dobija se primenom uslova za esterifikaciju koji su prethodno opisani za amine (NHR<S>R<6>) gde je R<5>= H a R<6>sadrži karboksilnu kiselinu. On se prevodi u odgovarajuću tioureu, prema proceduri D.; Dobijena tiourea, metil 3-{4-[(aminokarbonotioil)amino]fenil}propanoat, doda se rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ I) u EtOH, prema opštoj proceduri 1. Smeša se meša 5 časova na s.t. Dobijeni estar hidrolizuje se pod reakcionim uslovima. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (124) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (11 mg, 8 %). M<+>(ESI): 403. HPLC, Rt: 10,09 min (prečišćenost: 91,4 %).
Primer 125: metil 4-{[2'-(acetilamino)-4,-metiI-4,5'-bi-l^-tiazol-2-
il]amino}butanoat
Prema opštoj proceduri 1, 4-[(aminokarbonotioil)amino]butanoat (dobijen iz metil 4-aminobutanoata (Fluka) prema proceduri D) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (125) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (9,61 mg, 5 %). M<+>(ESI): 356. HPLC, Rt: 7,678 min (prečišćenost: 96,506 %).
Primer 126: metil (3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2-
iI]amino}fenil)acetat
Metil estar (3-aminofenil)sirćetne kiseline (Aldrich) dobija se primenom uslova zaesterifikaciju koji su prethodno opisani za amine (NHR<5>R<6>) gde je R<5>= H a R<6>sadrži karboksilnu kiselinu. On se prevodi u odgovarajuću tioureu, prema proceduri D. Dobijena tiourea, metil {3-[(aminokarbonotioil)amino]fenil}acetat, dodaše rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]acetamida (međuproizvođ 1) u EtOH, prema opštoj proceduri 1. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (126) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (4,47 mg, 6 %). M<+>(ESI): 403,2. HPLC, Rt: 7,7 min (prečišćenost: 90 %).
Primer 127: N-p^alilaminoH'-metiM^'-bi-l^-tiazol^'-illurea
Prema opštoj proceduri 1, N-aliltiourea (Lancaster) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]uree (međuproizvođ 7) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (127) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (14,3 mg, 18 %). M<+>(ESI): 296. HPLC, Rt: 8,95 min (prečišćenost: 93,08 %).
Primer 128: N-[4,-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,S1-bi-l^-tiazoI-2,-iI]urea
Prema opštoj proceduri l, N-piridin-3-iltiourea (Fluka) se doda rastvoru N-[5-(bromacctil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]uree (međuproizvođ 7) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (128) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (32,63 mg, 35 %). M<+>(ESI): 333,2. HPLC, Rt: 5,71 min (prečišćenost: 98,09 %).
Primer 129: N-(4,-metil-2-piperidin-l-il-4,5'-bi-l}3-tiazoI-2,-il)urea
Prema opštoj proceduri 1, piperidin-1-karbotioaraid (Transwld) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]uree (međuproizvođ 7) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (129) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (28,38 mg, 30 %). M<+>(ESI): 324. HPLC, Rt: 8,7 min (prečišćenost: 98,1 %).
Primer 130: N-Ci-snflino^'-metiMjS'-bi-ljS-tiazol-l'-ilJurea
Prema opštoj proceduri 1, N-feniltiourea (Transwld) se doda rastvoru N-[5-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]urec (međuproizvođ 7) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (130) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (30,17 mg, 32 %). M* (ESI): 332. HPLC, Rt: 8,37 min (prečišćenost: 94,42 %), Primer 131: N-{2-[(4-hidrofoifenil)ammo]-4,-metil-4,S'-bi-l^-tiazoI-2'-iI}iirea
Prema opštoj proceduri 1, N-(4-hidroksifenil)tiourea (Aldrich) se doda rastvoru N-[S-(bromacetil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]uree (međuproizvođ 7) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (131) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (70,42 mg, 68 %). M1" (ESI): 348. HPLC, Rt: 6,14 min (prečišćenost: 96,82 %).
Primer 132: N-[2-(piridin-3-ilamino)-4,5,-bi-l,3-tiazol-2,-iI]acetamid
Prema opštoj proceduri 1, N-piridin-3-iltiourca (Lancaster) se doda rastvoru N-[5-(2-brom-acetil)-tiazoI-2-il]acetamida (međuproizvođ 4) u EtOH. Smeša se meša 5 časova na s.t. Rastvarači se otpare a željeni proizvod prečisti kristalizacijom. Jedinjenje (132) se izoluje u obliku čvrste supstance krem boje (37,28 mg, 42 %). M<4>(ESI): 318. HPLC, Rt: 6 min (prečišćenost: 94,96 %).
Primer 133: (4-{[2'-(acetilamino)-4'-metiI-4,5,-bi-l,3-tiazoI-2-
il]amino}fenil)sirćetna kiselina
Metil (4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}feniI)acetat (120) se rastvori u smeši MeOH/NaOH 1N (0,1 M) i meša 4 časa na s.t. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli do pH 4 pomoću 1,5 N HC1. Dobijena čvrsta supstanca se odvoji filtracijom, ispere vodom i osuši u vakuumu. Jedinjenje (133) se izoluje u obliku čvrste supstance boje krema (6,72 mg, 50 %). M<4>(ESI): 389,2. HPLC, Rt: 7,19 min (prečišćenost: 80,67 %).
Primer 134: N-(4-{t2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-13-tiazol-2-ilIamino}benzoil)-beta-alanin
Metil N-(4- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)-beta-alaninat (121) se rastvori u smeši MeOH/NaOH 1N (0,1 M) i meša 4 časa na s.t. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli do pH 4 pomoću 1,5 N HC1. Željeni proizvod se estrahuje pomoću EtOAc (3 porcije) i osuši preko MgS04. Spojeni organski slojevi se procede i upare. Jedinjenje (134) se izoluje u obliku svetio žutog ulja (5,77 mg, 48 %). M<+>(ESI): 446. HPLC, Rt: 6,07 min (prečišćenost: 68,2 %).
Primer 135: N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-
il]ammo}benzoiI)g!icin
Metil N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)gIicinat
(122) se rastvori u smeši MeOH/NaOH 1N (0,1 M) i meša 4 časa na s.t. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli do pH 4 pomoću 1,5 N HC1. Dobijena čvrsta supstanca se odvoji filtracijom, ispere vodom i osuši u vakuumu. Jedinjenje (135) se izoluje u obliku čvrste supstance boje krema (12,02 mg, 82 %). M"1" (ESI): nema jonizacije. HPLC, Rt: 14,49 min (prečišćenost: 98,5 %).
Primer 136: 3-(3-{[2,-(acetilamino)-4,-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2-
il]amino}fenil)propanska kiselina
Metil 3-(3-{[2'-Cacetilamino)-4,-metil-4)5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoat
(123) se rastvori u smeši MeOH/NaOH 1N (0,1 M) i meša 4 časa na s.t. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli do pH 4 pomoću 1,5 N HC1. Dobijena čvrsta supstanca se odvoji filtracijom, ispere vodom i osuši u vakuumu. Jedinjenje (136) se izoluje u obliku čvrste supstance boje krema (7,84 mg, 63 %). M<+>(ESI): 403,2. HPLC, Rt: 7,94 min (prečišćenost: 94,21 %).
Sledeća jedinjenja mogu da se sintetišu prema opštim postupcima koji su ovde predloženi i komercijalno su dostupna: N-{2-[(4-etoksifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-{4,-metiI-2-[(4-metilfeniI)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid;
N- {2-[(4-{ [(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il} acetamid;
N-{4'-metiI-2-[(4-{[(5-metilizoksazol-3-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il} acetamid;
N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]propanamid;
N-{2-[(4-{[(2,6-dimetoksipirimidin-4-il)amino]sulfonil}fenil)amino}-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il} acetamid;
N- {4'-metil-2-[(4- {[(5-metilizoksazol-3-il)amino]sulfonil) fenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}propanamid;
N- {2-[(4-{ [(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil} fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il}propanamid;
N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetamid;
N-{2-[(4-aminofenil)ami^ N-{2-[(2-etilfenil)amino]^ N-{4'-metil-2-[(2-metiIfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-{2-[(4-bromfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(2- {[4-(aminosulfonil)fenil]amino} -4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2*-il)acetamid; N-{24(2,5-dimetoksifeml)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetemid; N-{2-[(3-acetiifenil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-I,3-tiazoi-2'-il}acetamid; N-(2-{[4-(dimetiiamino)fenil3amino}-4'-metil-4>5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acelamid. N-{4'-meti[-2-[(3-nitrofenil)aniino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 3-{[2'-(acetilamino)-4-meti]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}benzoeva kiselina;
Primer 137: Biološka ispitivanja
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se ispitaju u sledećim testovima:
a) Test visokog prometa PI3K lipidne kinaze (test vezivanja)
Delotvomost koju pokazuju jedinjenja predmetnog pronalaska u inhibiciji fosforilacije
lipida prouzrokovane PDK može da se proveri u testu vezivanja čiji opis sledi.
U testu se kombinuju tehnologija blizine scintilacije (SPA, "Scintillation Proximity Assay", Amersham) i sposobnost neomicina (polikatjonskog antibiotika) da veže fosfolipide sa visokim afinitetom i specifičnošću. Test blizine scintilacije se zasniva na osobinama izotopa sa slabim emisijama (kao što su3H,1<25>I,<33>P). Oblaganje SPA granula neomicinom omogućava detekciju fosforilisanih lipidnih supstrata nakon inkubacije sa rekombinantnom PI3K i radioktivnim ATP u istom polju, na taj način što se radioaktivni fosfoiipidi, zbog svog specifičnog vezivanja za neomicin, vezuju za SPA granule.
U mikrotitar ploču (MTP) sa 384 polja, koja sadrži 5 ul ispitivanog jedinjenja prema formuli (I) (rastvorenog u DMSO kako bi se dobila koncentracija od 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 uM ispitivanog jedinjenja) dodaju se sledeće supstance. 1) 5 ul (58 ng) humane rekombinantne GST-PI3Ky (u 40 mM Hepesu, pH 7,4, DTT 1 mM i 5 % etilenglikolu) 2) 10 ul lipidnih micela i 3) 10 ul kinaznog pufera ([<33>P]y-ATP 45 uM/60 nCi, MgCl230 mM, DTT 1 mM, p-glicerofosfat 1 mM, Na3V04100 u-M, Na - holat 0,3 % u 40 mM Hepesu pH 7,4), Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 180 minuta, uz blago mućkanje, reakcija se zaustavlja dodatkom 60 ul rastvora koji sadrži 100 ug PVT SPA granula obloženih neomicinom u PBS koji sadrži 10 mM ATP i 5 mM EDTA. Reakciona smeša se dalje inkubira na sobnoj temperaturi 60 minuta uz blago mućkanje, kako bi se omogućilo vezivanje fosfolipida za neomicin-SPA granule. Nakon precipitacije PVT SPA granula obloženih neomcinom, 5 minuta na 1500 x g, radioaktivni PtdIns(3)P se> određuje pomoću scintilacionog brojača, Wallac MicroBeta™ čitača ploča.
Vrednosti navedene u tabeli I odnose se na IC50(nM) u odnosu na PI3Ky, t.j. na količinu koja je potrebna da bi se postigla 50 % inhibicija ciljnog molekula. Navedene vrednosti pokazuju da jedinjenja tiazola pokazuju značajne sposobnosti inhibicije u odnosu na PI3Ky.
Primeri inhibitornih aktivnosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku dati su u tabeli I koja sledi.
b) ELISA test zasnovan na ćelijama za praćenje inhibicije PI3K
Delotvornost jedinjenja predmetnog pronalaska u inhibiciji Akt/PKB fosforilacije koju
pokreće PDK može da se prati sledećim testom u kome se upotrebljavaju ćelije.
Merenje fosforilacije AkfPKB u makrofagima nakon stimulacije komplementom 5a: Sirovi 264: sirovi 264-7 makrofagi (gajeni na podlozi DMEM-F12 koja sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma i antibiotike) zaseju se na ploče u koncentraciji od 20 000 ćelija po polju u mikrotilar ploče sa po 96 polja 24 časa pre stimulacije. Pre stimulacije pomoću 50 nM komplementa 5a tokom 5 minuta, ćelijama se ne dodaje serum 2 časa nakon čega se tretiraju inhibitorima 20 minuta. Nakon stimulacije,'ćelije se fiksiraju u 4 % formaldehidu 20 minuta i isperu 3 puta u PBS koji sadrži 1 % Triton X-100 (PBS/Triton). Endogena peroksidaza inhibira se inkubacijom u 0,6 % H2O2i 0,1 % natrijum azidu u PBS/Tritonu 20 minuta i ispiranjem 3 puta u PBS/Tritonu. Ćelije se potom blokiraju inkubacijom sa 10 % fetalnim goveđim serumom u PBS/Tritonu 60 minuta. Zatim se fosforilisani Akt/PKB određuje inkubiranjem preko noći sa prvim antitelom na 4 °C (anti fosfo Serin 473 Akt IHC, Cell Signaling) razblaženim 800 puta u PBS/Tritonu, koji sadrži 5 % goveđeg serum albumina (BSA). Nakon tri ispiranja u PBS/Tritonu, ćelije se inkubiraju 60 minuta sa kozjim anti-zec antitelom konjugovanim sa peroksidazom (razblaženim 1/400 u PBS/Tritonu, koji sadrži 5 % BSA), isperu tri puta u PBS/Tritonu i 2 puta u PBS a potom inkubiraju u 100 ul rastvora reagensa supstrata (R & D) 20 minuta. Reakcija se zaustavlja dodavanjem 50 ul 1 M SO4H2, te se čita apsorbancija na 450 nm.
Vrednosti navedene u tabeli II koja sledi pokazuju procenat inhibicije fosforilacije AKT u odnosu na bazalni nivo. Navedene vrednosti pokazuju jasno dejstvo jedinjenja tiazola na aktivaciju fosforilacije AKT u makrofagima.
Primeri inhibitornih aktivnosti za jedinjenja predmetnog pronalaska date su u tabeli IT koja sledi.
Primer 138: model pokretanja ćelija peritonealne šupljine indukovanog
tioglikolatom
Delotvoraost jedinjenja predmetnog pronalaska da inhibiraju migraciju leukocitain vivonakon uvođenja intraperitonealnog izazova tioglikolatom može da se prati pomoću sledećeg testa.
Protokol eksperimenta:
Ženke CH3 miševa stare 8 do 10 nedelja držane su na postu 18 časova. 15 minuta pre intraperitonealne injekcije tioglikolata (1,5 %, 40 ml/kg), miševima su oralno dati piridin metilen tiazolidindioni formule (I). Miševi koji su svrstani u kontrolnu grupu primili su CMC/Tween kao vehikulum (10 ml/kg). Miševi su žrtvovani inhalacijom CO2te je peritonealna šupljina isprana dva puta sa po 5 ml ledenog PBS/1 mM EDTA. Ispiranja (lavaže) su izvršene 4 časa ili 48 časova nakon uvođenja tioglikolatnog izazova kako bi se ocenilo pokretanje neutrofila ili makrofaga, redom. Bela krvna zrnca (neurofili, limfociti ili makrofagi) su određivani pomoću Beckman Coulter ® A<C>T 5diff™. Kao referentni lek korišćen je deksametazon.
Primer139:Pripremafarmaceutskog preparata
Primeri preparata koji slede predstavljaju ilustraciju farmaceutskih preparata prema predmetnom pronalasku, ali ga ni na koji način ne ograničavaju.
Preparat 1 - tablete
Jedinjenje prema formuli (I), u obliku suvog praha, pomeša se sa želatinskim vezivnim sredstvom u približnom masenom odnosu 1:2. Doda se mala količina magnezijum stearata kao lubrikant. Smeša se oblikuje u tablete od 240 do 270 mg (80 do 90 mg aktivnog jedinjenja tiazola po tableti) u presi za tablete.
Preparat 2 - kapsule
Jedinjenje prema formuli (I), u obliku suvog praha, pomeša se sa škrobom kao sredstvom za razblaživanje u približnom masenom odnosu 1:1. Ovom smešom napune se kapsule od 250 mg (125 mg aktivnog jedinjenja tiazola po kapsuli).
Preparat 3 - tečnost
Jedinjenje prema formuli (I) (1250 mg), saharoza (1,75 g) i ksantan guma (4 mg) pomešaju se, propuste se kroz U.S. sito sa mrežom br. 10, a potom pomešaju sa prethodno pripremljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), arome i boje pomešaju se sa vodom i dodaju smeši uz mešanje. Potom se doda dovoljno vode da se dobije ukupna zapremina od 5 ml.
Preparat 4 - tablete
Jedinjenje prema formuli (I), u obliku suvog praha, pomeša se sa želatinskim vezivnim sredstvom u približnom masenom odnosu 1:2. Doda se mala količina magnezijum stearata kao lubrikant. Smeša se oblikuje u tablete od 450 do 900 mg (150 do 300 mg aktivnog jedinjenja tiazola po tableti) u presi za tablete.
Preparat 5 - injekcije
Jedinjenje prema formuli (I) rastvori se u puferisanom sterilnom fiziološkom vodenom rastvoru pogodnom za injekcije, tako da se dobije približna koncentracija od 5 mg/ml.

Claims (26)

1. Derivat tiazola prema formuli (I), naznačen time Što je R<1>ostatak prema formuli -NR<5>R<*>; R<2>,R<3>i R<s>su, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, Ci-Cć alkil, C2-Cs alkenil i C2-C6alkinil grupe; R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, Ci-C§alkil, C2-C6alkenil i C2-Cćalkinil grupe i NR<8>R<9>, gde su R<8>i R<9>, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-Cealkinil, Ci-Cćalkil alkoksi karbonil i C|-C6alkil aciloksi grupe; R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Ci-Cćalkil, C2-C<; alkenil, C2-C6alkinil, Ci-Cćalkil alkoksi, aril, heteroaril, C3-C8cikloalkil, C3-Cg heterocikloalkil, Ci-Cćalkil aril, Ci-C6alkil heteroaril, Ct-C6alkil C3-C8cikloalkil, C|-C6alkil C3-Cg heterocikloalkil, Ci-Cćalkil acil, C1-C5alkil karboksi, Ci-Cćalkil amino, C1-C6alkil aminokarbonil, Ci-Cćalkil alkoksikarbonil i Ci-Cćalkil acil amino grupe; ili R<3>i R<6>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, grade zasićeni ili aromatični prsten od 5 do 8 članova koji, opciono, sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od 0, N i S; gde se "aril" odnosi na nezasićenu atomatičnu karbocikličnu grupu koja sadrži od 6 do 14 ugljenikovih atoma i gde se "heteroaril" odnosi na monocikličnu heteroaromatičnu ili bicikličnu ili tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa fuzionisanim prstenom; X je odabran iz grupe koja se sastoji od S i O; kao i izomere ovih jedinjenja za upotrebu kao medikament;
2. Derivat tiazola prema formuli (I), naznačen time što je R1 ostatak prema formuli -NR<5>R5; R<2>, R<3>i R<5>su,nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil i C2-Cćalkinil grupe; R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C|-Q alkil, C2-Q alkenil i C2-C6alkinil grupe i NR<8>R<9>, gde su R<8>i R<9>, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, C|-Cf, alkil, OrCć alkenil, C2-Cćalkinil, C|-Cćalkil alkoksi karbonil i CrC(, alkil aciloksi grupe; R6 je odabran iz grupe koja se sastoji od Ci-Cćalkil, C2-Cćalkinil, C|-Cćalkil alkoksi, heteroaril, C3-Cscikloalkil, Ci-C6alkil C3-Cg cikloalkil, C]-C6alkil C3-C8heterocikloalkil, CpCealkil acil, Ci-Cćalkil karboksi, Cj-Cćalkil amino, Ci-Cćalkil aminokarbonil, Ci-Cćalkil alkoksikarbonil i C[-C6alkil acil amino grupe; ili R<5>i R<6>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, grade zasićeni ili aromatični prsten od 5 do 8 članova koji, opciono, sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S; gde se "aril" odnosi na nezasićenu atomatičnu karbocikličnu grupu koja sadrži od 6 do 14 ugljenikovih atoma i gde se "heteroaril" odnosi na monocikličnu heteroaromatičnu ili bicikličnu ili tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa fuzionisanim prstenom; X je odabran iz grupe koja se sastoji od S i O; kao i izomere ovih jedinjenja.
3. Derivat tiazola prema bilo kom od zahteva 1 ili 2 naznačen time što je R<2>H.
4. Derivat tiazola prema bilo kom od zahteva 1 ili 2 naznačen time što je R<3>metil grupa.
5. Derivat tiazola prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je R<4>izabran iz grupe koja se sastoji od Ci-Cć alkil, C2-C6alkenil i C2-CĆalkinil grupe.
6. Derivat tiazola prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je R<5>H a R<6>je izabran iz grupe koja se sastoji od Ci-Cć alkil, C2-C6alkenil, C2-CĆalkinil, Ci-Cg alkil alkoksi, i C3-C8cikloalkil Ci-Cćalkil i Cs-Cg heterocikloalkil CpCealkil grupe.
7. Derivat tiazola prema bilo kom od zahteva 1 do 4 naznačen time što je R<5>H a R<6>jeodabran iz grupe koja se sastoji od aril Ci-C6alkil i heteroaril C|-C<s alki] grupe.
8. Derivat tiazola prema bilo kom od zahteva 1 do 4 naznačen time što je R<5>HaR<6>jeodabran iz grupe koja se sastoji od aril i heteroaril grupe.
9. Derivat tiazola prema bilo kom od zahteva 1 do 4 naznačen time što je R<5>H a Rfi je odabran iz grupe koja se sastoji od fenil i piridinske grupe.
10. Derivat tiazola prema bilo kom od zahteva l do 4 naznačen time što R<s>i R<6>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, grade zasićeni ili aromatični prsten od 5 do 8 članova koji, opciono, sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S.
11. Derivat tiazola prema bilo kom od zahteva 1 do 10 naznačen time što je R<1>-NR<5>R<Ć>;R<2>je H; R je metil grupa; R je izabran iz grupe koja se sastoji od Ci-Cćalkil, C2-CĆalkenil, C2-C6alkinil i -NR<8>R<9>, gde suR8i R<9>, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, Ci-Cćalkil, C2-Q alkenil, C2-CĆalkinil i Ci-C6alkil alkoksikarbonil grupe; R<5>je H a R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cj-Cćalkil, C2-Cćalkenil, C2-C6alkinil, Ci-C6alkil alkoksi, C|-C6alkil acil, Ci-Cćalkil karboksi, CrC6alkil acilamino, Ci-Cćalkil amino, Ci-C6alkil aminokarbonil, Ci-C6alkil alkoksikarbonil, Ci-Cćalkil C3-C8cikloalkil i C(-C6alkil heterocikloalkil grupe a X je S.
12. Derivat tiazola prema bilo kom od zahteva 1 do 10 naznačen time što je R<1>-NR<5>R<Ć>; R<2>je H; R je metil grupa; R je izabran iz grupe koja se sastoji od Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i -NR<8>R<9>, gde su R<8>i R<9>, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i C]-C6alkil alkoksikarbonil grupe; R5 je H a R6 je odabran iz grupe koja se sastoji od Ci-Cćalkil aril i Ci-Cćalkil heteroaril grupe a X je S.
13. Derivat tiazola prema bilo kom od zahteva 1 do 10 naznačen time što je R<1>-NR5R6; R2 je H; R<3>je metil grupa; R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od C|-Cealkil, C2-C6alkenil,C2- C6alkinil i -NR<8>R<9>, gde su R<s>i R<9>, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i Ci-C6alkil alkoksikarbonil grupe; R<s>je H a R<*>je odabran iz grupe koja se sastoji od aril i heteroaril grupe a X je S.
14. Derivat tiazola prema bilo kom od zahteva 1 do 10 naznačen time što je R<1>-NR<5>R<Ć>;R<2>je H; R<3>je metil grupa; R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-Cćalkinil i -NR<8>R<9>, gde su R<8>i R<9>, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, Gz-Cćalkinil i Ci-Cćalkil alkoksikarbonil grupe; R<5>je H a R<e>je odabran iz grupe koja se sastoji od heterocikloalkil i C3-Cg cikloalkil grupe a X je S.
15. Derivat tiazola prema bilo kom od zahteva 1 do 10 naznačen time što je R<1>-NR<S>R<6>;R<2>je H; R<3>je metil grupa; R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisane Ci-Csalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i -NR<8>R<9>, gde su R<8>i R<9>, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-Cćalkinil i C|-C6alkil alkoksikarbonil grupe; R<s>i R<ć>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, grade opciono supstituisani zasićeni ili aromatični prsten od 5 do 8 članova koji, opciono, sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S; a X je S.
16. Derivat tiazola naznačen time što je odabran iz sledeće grupe jedinjenja: 3- {[2'-(acetilamino)-4,'metil-4,5'-bi-13-tiazol-2,-il]amino}benzoeva kiselina; 4- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amino}benzoeva kiselina; N-[2-(benzilamino)-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{4'-metil-2-[{2-feniletil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il}acetamid; N-(4'-metil-2-piperidin-l-il-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-r2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[4'-metil-2-(piirdin-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[4,-metiI-2-(piirdin-2-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{2-[(4-metoksifenil)amino]-4'-metiI-4,5,-bi-l,3-tiazo]-2'-il}acetamid; N-{2-[(4-hidroksiferuT)amm^ N-{4'-metil-2-[(4-m^ofeml)amino]^^ 4-{[2'-(acetiIarnmo)-4-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-jl]amin^ N-[2<{4-[(4-benzilpiperazin-l-il)k^ iljacetamid; N-(2-anilino-4'-rnetil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetarnid; N-(4,-metil-2-morfolin-4-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-[4'-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetarriid; Metil l-[2'-(acetilamino)-4'-rnetiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]piperidin-3-karboksilat; N-{2-[4-(2-hidroksietii)piperidin-l-il]-4'-metil-4,5<*->bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(4'-metiI-2-pirolidin-1 -il-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-[2-(3-Wdroksipiroliđin-l-i^ N-[2-(terc-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N- { 2-[(6-metoksipiridin-3 -il)amino] -4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-{2-[(6-hlorpiridin-3-il)arnino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tia7;ol-2'-iI}acetamid; N-{2-[(4-cijanofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-iI}acetamid; N-{2-[(4-hlorfenil)aminol-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il} acetamid; N- {2-[(2-hlorfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-i l} acetamid; N-{2-[(2-metoksifenil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazo!-2'-il}acetamid; N-{2-[(3-hlorfenil)arnino]-4,-mctil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(3-hidroksifeniI)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N- {4'-metil-2-[(2-morfolin-4-iIetil)amino]-4>5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N- {4'-metil-2-[(2-piperiđin-1 -ilctil)amino]-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il} acetamid; N- {2-[(2-metoksietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-[2-(cikloheksilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{4'-metil-2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{4'-metil-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(2-hidroksi-2-feniletil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-[2-(l-bervzofuran-5-iIamino)-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazoi-2'-ilJacetarnid; N-{2-[(3-cijanofeniI)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamid; [4'-metil-2-(piirdin-3-ilamino)-4,5'-bi-13-tiazol-2'-il]fonriamid; EtiIN-({[2-(aIilamino)-4'-metil-4,5-^^ N-{4-metiI-5-[2-(piridin-3-ilamino)-l,3-tiazol-4-il]-l,3-oksazol-2-il}acetarnid; N-{2-[(2-fluorpiridin-3-il)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-<2>'-il}acetamid; N-{2-[(2-cijanoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-{2-[(3,3-dietoksipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(2,2-dietoksietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetarnid; N-{4'-meitl-2-t(2-okso-2-feniletil)armno]-4,5'-bi-l,3-tiazoi-2,-il}acetarnid; N-{2-[(2-Wor^iridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(4'-metil-2- {[3-( 1,3-oksazol-5-il)fenil]amino} -4,5'-bi-1 ^-tiazol^'-iOacetamid; N-(4'-metiI-2-{[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-(4'-metil-2-{[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acet^id; N-{4'-metil-2-[2-(IH-tetrazol-5-il)-etilamino]-[4,5']bitiazolil-2'-il}-acetamid; N-(2-{[3-(5-hidroksi-l,3,4-oksadia2ol-2-il)fenil]arnino}-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-(2-{[3-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil3amino}-4'-metil-4,5'-bi-I,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]-beta-alanin; 5-(2-{t2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazoI-2-il]amino} etil)-1,3,4-oksadiazol-2-olat;
4- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2-il]amino} butanska kiselina; N-(2-{t3-(5-hidroksi-l,3,4-QksadiazoI-2-il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid;
3- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]amino} -N-hidroksibenzamid; 3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-iI]amino}-N-hidroksibenzenkarboksimidinska kiselina; N-(2-{[3-(5-Wdroksi-l,254-oksadiazol-3-il)feml]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-[2-({3-[(Z)-(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metilJfenil }amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[4'-metil-2-({4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}amino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il] acetamid;
N-(2- {[2-(2-hidroksietil)fenil]amino} -4'-metil-4,5'-bi-1,3 -tiazoI-2'-il)acetamid; N-(2-{[3-(hidroksimetil)fenil]amino}-4,-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il)acetamid;
N-(2- {[4-(2-hidroksietil)fenil]amino} -4'-metiI-4,5'-bi-1,3 -tiazol-2'-il)acetamid; N-[2-({3-[(2-Wdroksietil)sulfonil]ferul}ammo)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-ti^ il]acetamid; N-[2-({4-[(dimetilamino)sulfom iljacetamid; N-(2-{[3-(aminosulfonil)feniL] N-{2-[(2-Morpiridin-4-il)amino]-4'-m^ N-[4'-metii-2-({4-[(metilamino)sul^^ N-(5-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5 '-bi-1,3-tiazol-2-iI]amino } piridin-2-il)acetamiđ; N-[2-(23-dihio^o-l-benzofira^ N-(4'-metil-2-{[2-(l-metilpiroU^ N-{4'-metil-2-[(2'-<p>irolidm-l-iletil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(4'-me1il-2-{[3-(2-oksopirolidin-l-il)propil]amino}-4,5,-bi-l)3-tiazol-2,-i N-(2-{[2-(ace1ilainino)etii]axnm^ N-(2-{[2-(dimetiIamino)etil]amino}^^ N- {2-[(2-hidroksietil)amino]-4'-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2'-iI} acetamid; N-(2-{[2-{4-Wdrok5ifeniL)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid;
N-(2- {[3-(dimetilamino)propil]amino} -4'-metil-4,5'-bi-1,3 -tiazol-2'-il)acetamid; N- {2-[(3-hidroksipropil)amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-(2-{[3-(lH-imidazol-1 -il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid; N~3~-[2'-(acetilairiino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]-beta-alaninamid; N- {4'-metil-2-[(2-metilprop-2-en-l -il)amino]-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(2-mdroksifenil)amin^^ N-{2-[(6-fluorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5<l->bi-l,3-tiazol-2,-il}acetamid; N-{2-[(4-<ijanofenil)arnino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazo]-2l-il} acetamid; N-{2-[(6^ijanopiridm-3-il)amino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(3-metoksifenil)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI}acetamid; 3-{[2'-(acetilamino)^'-metil-4,<5>'-bi-13-tiazol-2-i!]amino}benzamid; N-{4'-metil-2-[(2-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-13-tiazol-2'-il}acetarnid; N-{4'-metil-2-[(3-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-[4'-metil-2-(kvinolin-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acctamid; N-[4'-metil-2-(kvinolin-5-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[4'-metil-2-(kvinolin-6-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[2-(cikiopentilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetarnid; N-[2-(ciklopropiIamino)-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-iI]acetamid; N-{4'-metil-2-[(piirdin-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(4-hidroksibutil)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazo^2'-il}acetamid; N-(4'-metil-2-{ [3-(meti Isulfo N-{4,-metil-2-[(3-pkolidin-l-iipropil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N- {2-[( 1,1 -dioksido-1 -benzotien-6-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l ,3 -tiazol-2'-il} acetamid; N-(2-{[(l-etilpirolidin-2-il)metil]a^ N-{2-[(cijanometil)amino]-4'-mctil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N- [2-(izobutilamino)-4'-metil-4,5' -bi -1,3-tiazol -2' -i 1] acetamid; N-{2-t(2,2-dimetilpropil)arnino]-4'-metil-4,5'-bi-l53-tiazol-2'-il}acetamid; N-(2-{[(cis)-2-(hidroksimetil)cikloheksil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamiđ; N-(2-{[(trans)-2-(hidroksimetil)cikloheksil]amino} -4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-[2-(sek-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{4'-metil-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(4'-metiI-2- {[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid;
N-[2-( {3-[(butilamino)sulfonil]fenil}ammo)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-[2-(ciklobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-P^^-dihidro-lH-inden^-ilam^^'-metil^.S'-bi-l.S-tiazol^'-ilJacetamid; N-(4'-metil-2- {[2-(metilsulfonil)fenil]amino} -4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-(4'-metil-2-{[2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etil]amino}-4,5'-bi-lJ3-tiazol-2'-il)acetamid; N-(2-{[3-(l-hidroksietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI)acetamid; Metil (4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetat; Metil N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2-il]amino}benzoil)-beta-alaniiiat; Metil N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)glicinat; Metil 3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoat; 3-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanska kiselina; Metil 4-{[2,-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}butanoat; Metil (3-{[2'-(acetilammo)-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2-il]ammo}fenil)acetat; N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il]urea; N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il]urea; N-(4-metil-2-pi<p>eridin-1 -il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)urea; N-(2-aniIino-4'-metii-4,5'-bi-l53-tiazol-2'-il)urea; N- {2-[(4-hidroksifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-i 1 }urea; N-[2-(piridin-3-ilarnino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamid; (4-{[24acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,34iazol-2-iL]amino}fenil)sirćeta N-(4-{[24acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-U^ N-(4-{[2Xacetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}berizoi 3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-iI]amino}fen^ kiselina; N-{2-[(4-etoksifeniI)amino]-4'-metii-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-iI} acetamid; N- {4'-metil-2-[(4-metilfenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il} acetami d; N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metili2X)ksazol-3-il)amino]s^ulfonil}ferul)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]propanamid; N-{2-[(4-{[(2,6-dimetoksipirimidin-4-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamid; N- {4'-metil-2- [(4- {[(5-metilizoksazol-3 -il)amino]sulfonil} fenil)amino] -4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} propanamid; N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}propanamid; N-(4-{[2'-(acetilamino)-4-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]aminQ}fenil)acetamid; N-{2-[(4-aminofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(2-etilfenil)amino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2,-il}acetamid; N-{4'-metil-2-[(2-metiIfenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(4-bromfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-(2-{[4-(aminosulfoml)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-{2-[(2,5-dimetoksifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(3-acetilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(2-{[4-(dimetilamino)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid.
17. Derivat tiazola prema zahtevu 2, naznačen time što je odabran iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja; N-(4'-metil-2-piperidin-1 -il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-[4'-metil-2-(piirdin-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[4-metil-2-(piridin-2-ilamino)-4,5-bi-l,3-tiazol-2-il]acetamid; N-(4'-meitl-2-morfolin-4-il-4,5'-bM N-[4'-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; Metil l-t2-(acetilarnino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]piperidin-3 karboksilat; N-{2-[4-(2-hidroksietil)piperidin^ N-(4'-metil-2-pirolidin-1 -il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-[2-(3-hidroksipirolidin-l-il)-4'metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[2-(terc-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{2-[(6-metoksipiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetarnid; N-{2-[(6-hlorpiridin-3-il)amino]-4'-metil-435'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetarnid; N-{4,-metil-2-[(2-morfolin-4-iIetil)amm^ N-{4'-metil-2-[(2-piperiđin-l-iletil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(2-metoksietil)amino3-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-[2-(cikloheksilarnino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetarnid; N-{4'-metil-2-[(3-morfolin-4-iIpropil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetarnid; N-{4'-metil-2-[(tetrahidrofuran-2-iImetil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-N-[2-(I-berizomran-5-ilammo)-4'-me^ [4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4^ N-{4-metil-5-[2-(piridin-3-ilamino)-l,3-tiazol-4-ilJ-13-oksazol-2-il}acetamid^N-{2-[(2-fluorpiridin-3-il)aminoH^ N- {2- [(2-cijanoetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-{2-[(3,3-dietoksipropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(252-dietoksietil)ammo]-4'-metil-4,5<l->bi-l,3-tiazol-2,-il}acetamid; N- {4'-metil-2-[(2-okso-2-feniletil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol -2'-i 1} acetamid; N-{2-[(2-hlorpiridin-3-il)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-ii}acetamid; N-[2'-(acetiIamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]-beta-a!anin; 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4(5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}butanska kiselina; N-{2-[(2-hlorpiridin-4-il)amino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazoI-2'-il}acetamid;
N-(5- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4>5'-bi-1,3-tiazol-2-il]aniino}piridm-2-il)acetamid; N-[2-(2,3-dim^ro-l-berizofuran-5-ilam^ N-(4'-metil-2- { [2-( 1 -metilpirolidin-2-il)etil]amino} -4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-{4,-metil-2-[(2-pirolidin-l-iletil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2,-il}acetamid; N-(4'-metil-2-{[3-(2-oksopiroiidin-l-il)propil]amino}-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il)a(Xtamid; N-(2-{[2-(acetilamino)etiI]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N- {2- [(2-hidroksietil)amino3-4'-meul-4,5,-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il)acetamid; N-{2-[(3-hidroksipropiI)amino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetemid; N~3—[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]-beta-aIaninamid; N-{2-[(6-cijanopiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-[4'-metil-2-(kvinolin-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2,-il]acetamid; N-[4'-metil-2-(kvmolin-5-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-tA'-metil^-Ckvinoiin-e-ilaminoM.S'-bi-l.S-tiazol^'-iljacetamid; N-[2-(ciklopentilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[2-(ciklopropilamino)-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{2-[(4-hidroksibutiI)amino]-4'-inetil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2,-il}acetamid; N-{4'-metil-2-[(3-pirolidin-l-ilpropil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(l, 1 -dioksido-1 -benzotien-6-iI)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-(2-{[(l-etilpirolidin-2-il)metil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-{2-[(cijanometiJ)amino]-4'-metil-4,5<1->bi-l,3-tiazol-2'-iI}acetamid; N-[2-(izobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l>3-tiazol-2'-iI]acetamid; N-{2-[(2,2-dimetilpropil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(2-{[(cis)-2-(hidroksimetil)cikloheksil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid;
N-(2- {[(trans)-2-(hidroksimetil)cikloheksil]amino } -4'-metil-4,5'-bi-1,3 -tiazol-2'-il)acetamid; N-[2-(sek-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI} acetamid; N-[2-(ciklobuti]amino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[2-(23-dihidro-lH-inden-2-ilaiTiino)-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-ilJacetamid; Metil 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}butanoat; N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il]urea; N-(4'-metil-2-piperidin-l-il-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)urea.
18. Upotreba derivata tiazola prema formuli (I) gde je R1 ostatak prema formuli -NR<5>R6; R<2>, R<3>i R<5>su, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, Ci-Cć alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil grupe; R<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, Ci-Cćalkil, C2-Cćalkenil i C2-C6alkinil grupe i NR<8>R<9>, gde su R<8>i R<9>, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od Ci-Cć alkil, C2-Cćalkenil i C2-C6alkinil grupe; R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, Ci-Cćalkil, C2-CĆalkenil, C2-CĆalkinil, C]-C6alkil alkoksi, aril, heteroaril, C3-Cg cikloalkil, C3-C«heterocikloalkil, aril Ci-C6alkil, heteroaril Ci-Q alkil, C3-Cg cikloalkil C(-Cćalkil i C3-C8heterocikloalkil C]-C6alkil grupe; ili R<5>i R<6>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, grade zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični prsten od 5 do 8 članova koji, opciono, sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S; X je odabran iz grupe koja se sastoji od S i O; gde se "aril" odnosi na nezasićenu alomatičnu karbocikličnu grupu koja sadrži od 6 do 14 ugljenikovih atoma i gde se "heteroaril" odnosi na monocikličnu heteroaromatičnu ili bicikličnu ili tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa fuzionisanim prstenom; kao i izomere i smeše ovih jedinjenja, naznačena time što se koristi za pripremu medikamenta za profilaksu i/ili lečenje autoimunih bolesti i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, transplantacije, odbacivanja transplantata ili povreda pluća.
19. Upotreba prema zahtevu 18, naznačena time što su navedene bolesti odabrane iz grupe koja obuhvata Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu bolest, traumu CNS, Slog ili ishemijska stanja.
20. Upotreba prema zahtevu 18, naznačena time što su navedene bolesti odabrane iz grupe koja obuhvata multiplu sklerozu, psorijazu, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematosis, zapaljensku bolest creva, zapaljenje pluća, trombozu i infekciju/zapaljenje mozga kao što su meningitis ili eneefalitis.
21. Upotreba prema zahtevu 18, naznačena time što su navedene bolesti odabrane-iz grupe koja obuhvata arterosklerozu, hipertrofiju srca, disfunkciju srčanih miocita, povišen krvni pritisak i vazokonstrikciju.
22. Upotreba prema zahtevu 18, naznačena time što su navedene bolesti odabrane iz grupe koja obuhvata hroničnu opstruktivnu bolest pluća, fibrozu nastalu usled anafilaktičkog šoka, psorijazu, alergijske bolesti, astmu, Slog ili ishemijska stanja, ishemiju - reperfuziju, agregaciju/aktivaciju trombocita, atrofiju/hipertrofiju skeletnih mišića, pokretanje leukocita u kanceroznim tkivima, angiogenezu, invazionu metastazu, posebno kod melanoma, Karposijevog sarkoma, akutne i hronične bakterijske i virusne infekcije, sepsu, odbacivanje transplantata, glomerulosklerozu, glomerulonefritis, progresivnu renalnu fibrozu, endotelijalne i epitelijalne povrede u plućima i opšte zapaljenje disajnih puteva pluća.
23. Upotreba prema bilo kom od zahteva 18 do 22, naznačena time što se primenjuje za modulaciju, a posebno za inhibiciju aktivnosti PI3 kinaze.
24. Upotreba prema zahtevu 23, naznačena time što je navedena PI3 kinaza PI3 kinaza y.
25. Upotreba prema bilo kom od zahteva 18 do 22, naznačena time Što je jedinjenje odabrano iz sledeće grupe jedinjenja: 3- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]amino}benzoeva kiselina; 4- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]amino}benzoeva kiselina; N-[2-(benzilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{4'-metil-2-[(2-feniletil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(4'-metil-2-piperidin-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazoI-2'-il)acetamid; N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[4'-metil-2-(piridin-2-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{2-[(4-metoksifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il}acetamid; N-{2-[(4-hidroksifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{4'-metil-2-[(4-nitrofeniI)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; 4-{[2'-(acetilamino)-4-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]amino}benzamid;
N-[2-( {4-[(4-benzilpiperazin-1 -il)karbonil]fenil} amino^'-metil^.S'-bi-US-tiazol^'-il]acetamid; N-(2-amino-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-iI)acetamid; N-(2-anilmo-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetarriid; N-(4'-metil-2-morfolin-4-il-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iL)acetamid; N-^'-metil^^-metilpiperazin-l-i^^S'-bi-l^-tiazol-^-illacetaniid; Metil l-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-liazol-2-iI]piperidin-3-karboksilat; N-{2-[4-(2-hidroksietil)piperidin-l-il]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(4'-metil-2-pirolidin-l-il-4,5'-bt-l,3-tiazol-2I-il)acetamid; N-[2-(3-hidroksipirolidin-1 -il)-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazoI-2'-il]acetamid; N-[2-(terc-butilarnino)-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{2-[(ć-metoksipiridin-3-il)mriino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetarnid; N-{2-[(6-hlorpiriđin-3-il)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(4-cijanofenil)amino]-4'-rnetil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetarnid; N-{2-[(4-hlorfenil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid N-{2-[(2-hlorfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-t(2-metoksifenil)amino]-4'-rnetil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-{2-[(3-hlorfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acctamid; N-{2-[(3-hidroksifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{4'-metil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il}acetamid; N-{4'-metil-2-[(2-piperidin-l-iletil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-{2-[(2-metoksietil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-[2-(cikloheksiIamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI]acetamid; N-{4'-metil-2-[(3-morfolm-4-ilpropil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{4'-metil-2-[(tetraWdromran-2-^^ N-{2-t(2-hidroksi-2-feniletil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-[2-(l-beiizofuran-5-ilamino)-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{2-[(3-cijanofenil)amino]-4'-metiI-4,5'-bi-l,3-tiazol-2,-il}acctamid; [4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5,-bi-13-tiazol-2'-il]formamid; Etil N-( {[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-b3-1 >3-tiazol-2'-il]amino} karbonil)-beta-alaninat; N-{4-metil-5-[2-(piridin-3-ilamino)-l,3-tiazol-4-il]-l,3-oksazol-2-il}acetamid; N-{2-[(2-lfuorpiridin-3-il)amino]-4'-metiI-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(2-cijanoetil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2,-il}acetamid; N-{2-[(3,3-dietoksipropil)amino]-4'-metil-4!5,-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(2;2-dietoksietil)amino^ N-{4,-metil-2-[(2-okso-2-feniletil)amino]-4,5'-bi-13-tiazol-2,-il}acetarnid; N-{2-[(2-Worpiridin-3-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-13-tiazol-2'-iI}acetamid N-(4'-metil-2-{[3-(l,3-oksazol-5-il)^ N-(4'-metil-2-{[3-(lH4etja2ol-5-il)fenil]arnino} -4,5 '-bi-1,3 -tiazol-2'-il)acetamid; N-(4'-metil-2-{[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetam^ N-{4'-metil-2-[2-(IH-tetrazol-5-il)-etilamino]-[4,5']bitiazoIil-2'-il}-acetamid; N-(2-{[3-(5-hidroksi-l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]amino}-4'-rnetil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il)acetamid; N-(2-{[3-(5-amino-l,3,4-tiadia2»l-2-il)fenil]amino}-4*-metil-4,5'-bi-l,3 ii)acetamid; N-[2'-(acetilarnino)-4'-rnetil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]-beta-alanin; 5-(2-{[2'-(aceti!amino)-4,-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2-il]amino}etil)-1,3,4-oksadiazol-2-olat; 4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-13-tiazoI-2-iI]amino}butanska kiselina; N-(2-{[3-(5-hio^oksi-l,3,4-oksadiazol-2-il)propil]aTnino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; 3-{[2'-(acetilarnino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}-N-hidroksibenzamid; 3-{t2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}-N-hidroksibenzenkarboksimidinska kiselina; N-(2-{[3-(5-hidroksi-l,2,4-oksadiazol-3-il)feniI]aiiiino}-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-[2-({3-[(Z)-(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-iliden)metil3fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[4'-metil-2-({4-[(piridin-2-ilarnino)sulfonil]fenil}arnino)-4,5'-bi-l,3-tia2ol-2'-il] acetamid; N-(2-{[2-(2-hidroksietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-(2-{[3-(hidroksimetil)fenil]amino}-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-(2-{[4-(2-hidroksietil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI)acetamid; N-[2-({3-[(2-hidroksietil)suifonil]fenil}amino)-4,-metiI-4,5'-bi-l>3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[2-({4-[(dimetilamino)sulfonil3fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazo]-2'-il]acetamid; N-(2-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-iI)acetamid; N-{2-[(2-hlorpiirdin-4-il)amm^ N-[4'-metil-2-({4-[(metilamm^ N-(5-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-13-tiazol-2-il]amino}piridin-2-il)a^ N-[2-(2,3-dihidro-1 -berizofuran-5-iIamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-(4'-metil-2-{[2-(l-metilpirolidi^ N-{4'-metil-2-[(2-pirolidin-l-iletil)arruno]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(4'-metiI-2- {[3-(2-oksopirolidin-1 -iI)propil]amino}-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2'-il)acetamiđ; N-(2-{[2-(acetilamino)etil]amino}-4'-me N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4'-m N-{2-[(2-hidroksietil)arninoJ-4'-rnetil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(2- {[2-(4-hidroksifenil)etil]amino} -4'-me(iI-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetarnid; N-(2-{[3-(djmetilamino)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-13-ti^ol-2'-il)acetarnid; N-{2-[(3-hidroksipropil)amino]-4'-rnetil-4,<5>'-bi-l,3-tiazol-<2>'-i]}acetamid;N-(2-{[3-(IH-imidazol-l -il)propil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamid; N~3—[2'-(acctilamino)-4'-metil-4,5'-bi-13-tiazol-2-il]-beta-alaninarrud; N- {4'-metil-2-[(2-metilprop-2-en-1 -iI)amino] -4,5'-bi-1,3 -tiazol-2*-il} acetamid; N-{2-[(2-hidroksifcnil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI}acetamid; N-{2-[(6-lfuorpiridin-3-il)amino]-4'-metn-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acctarnid; N-{2-[(4-cijanofenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(6-cijanopiridin-3-il)arnino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-iI}acetamid; N-{2-[(3-metoksifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-il} acetamid; 3- {[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazoI-2-il]amino} benzamid; N-{4'-metil-2-[(2-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{4'-metil-2-[(3-nitrofenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-[4'-metil-2-(kvinolin-3-iIamino)-455'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[4'-metil-2-(kvinolin-5-ilaniino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-[4'-metii-2-(kvinolin-6-ilamino)-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI]acetamid; N-[2-(ciklopentilamino)-4'-metil-455'-bi-I,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-t2-(ciklopropilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-{4'-metil-2-[(piridin-3-ilmetil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-iI}acetamid; N-{2-[(4-hidroksibutil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-I,3-tiazol-2Ml} acetamid; N-(4,-metil-2-{[3-(mettlsulfonil)fenil]amino}-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-ii)acetamid; N- {4'-metil-2-[(3-pirolidin-l -ilpropil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-{2-[(l,l<iioksido-l-berizotien-6-il)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(2-{[(l-etiIpirolidin-2-il)m N-{2-[(cijanomettl)amino]-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetarnid; N-[2-(izobutilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamid; N- {2-[(2,2-dimetilpropil)amino]-4'-metil-4,5,-bi-1,3-tiazoI-2'-il} acetamid; N-(2-{[(cis)-2-(Wđroksimetil)cikloheksil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamiđ; N-(2-{[(trans)-2-(hidroksimetil)cikloheksil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamiđ; N-[2-(sek-butilamino)-4'-metil-4,5'-bi-I,3-tiazoI-2'-il]acetamid; N-{4'-meti]-2-[(piriđin-4-iImetil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2,-iI} acetamid; N-(4'-metil-2-{ [4-(morfolin-4-iisulfonil)fenil]amino} -4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-iI)acetamid; N-[2-({3-[(butilamino)suifonil]fenil}amino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoi-2'-il]acetamid; N- {2-[(ciklopropilmetil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-P-^iklobutilamino^'-metiMjS'-bi-l^-tiazol^'-ilJacetamid; N-[2-(23-dihidro-lH-inden-2-ilamino)-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il]acetamid; N-(4'-metil-2-{[2-(metilsulfoniI)fenil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N<4'-metil-2-{[2<lH-l,2,4-triazo!-l-il)etil]amino}-4,5'-bi-l,3-tiazol-2,-il)acetamid; N-(2-{[3-(l-hidroksietil)fenil]arnino}-4*-metil-4,5'-bi-l,3-tiazoI-2'-iI)acetamid; Metil (4-{[2,-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l ,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetat; Metil N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il3amino}benzoil)-beta-alaninat; Metil N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}benzoil)glicinat; Metil 3-(3-{[2'-(acetilamino)-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-iIlarnino}fenil)propanoat; 3-(4-{[2,-(acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanska kiselina; Metil 4-{[2'-(acctilamino)-4,-metil-455'-bi-l,3-tiazol-2-il]arnino}butanoat; Metil (3-{[2'-(acetiIamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetat; N-[2-(alilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]urea; N-[4'-metil-2-(piridin-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]urea; N-C^-metil^-piperidin-l-il^.S'-bi-l.S-tiazol^'-iOurea; N-(2-anilino-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-iI)urea; N-{2-C(4-hidroksifenil)amino]-4,-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}irrea; N-[2-(piridin-3-ilamino)-4,5,-bi-l,3-tiazol-2'-il3acetamid; (4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-il]amino}fenil)sirćetna kiselina; N-(4-{[2'-(acetiIamino)-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2-iI]arnino}benzoil)-beta-alanin; N-(4-{[2'-(acetilamino)-4^meti^ 3-(3-{[2'-(acetilamino)-4'-metiM N-{2-[(4-etoksifenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid N-{4'-metil-24(4-metilfenil)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}aceta^ N-{2-[(4-{[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]sulfonil}fenil)ami tiazol-2'-il}acetaniid; N- {4'-metil-2-[(4-{[(5-metilizoksa2ol-3-iI)amino]sulfonil} fenil)amino]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} acetamid; N-[2-(aliIamino)-4'-metil-4,5,-bi-l,3-tiazoI-2'-il]propanamid; N-{2-[(4-{[(2,6-dimetoksipirimidin-4-il)amino]sulfonil}fenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3 -tiazol-2'-il} acetamid; N-{4'-metil-2-[(4-{[(5-metilizoksazol-3-il)amino]sulfonil}fenii)amino]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il} propanamid; N- {2- [(4- {[(4,6-dimeti lpirimidin-2-il)amino]sulfonil} fenil)amino] -4'-mctiI-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il} propanamid; N-(4-{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-l33-tiazoI-2-il]amino}fenil)acetamid; N- {2-[(4-aminofeniI)amino]-4'-metil-4,5'-bi-1,3 -tiazol-2-il} acetamid; N-{2-[(2-etilfeniI)amino]-4'-metil-4,5'-bi-I,3-tiazol-2'-iI}acetamid; N-{4'-meul-2-[(2-metilfenil)armno]-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(4-bromferul)ainin^^ N-(2-{[4-(aminosulfonil)fenil]amino}-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid; N-{2-[(2,5-dimetoksifeniI)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-{2-[(3-acetilfenil)amino]-4'-metil-4,5'-bi-l,3-tiazol-2'-il}acetamid; N-(2-{[4-(dimetilamino)fenil]amino}-4'-metil-4(5,-bi-l,3-tiazol-2'-il)acetamid.
26. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži najmanje jedan derivat tiazola iz bilo kog od zahteva 1 do 17 i farmaceutski prihvatljiv nosač, sredstvo za razblaživanje ili ekscipijent za odgovarajuće jedinjenje.
RSP20070410 2004-01-12 2005-01-11 Derivati tiazola i njihova upotreba RS50521B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04100083 2004-01-12
PCT/EP2005/050102 WO2005068444A2 (en) 2004-01-12 2005-01-11 Thiazole derivatives and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50521B true RS50521B (sr) 2010-05-07

Family

ID=34778214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20070410 RS50521B (sr) 2004-01-12 2005-01-11 Derivati tiazola i njihova upotreba

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8802861B2 (sr)
EP (1) EP1709019B1 (sr)
JP (1) JP5290524B2 (sr)
KR (1) KR101260521B1 (sr)
CN (1) CN1926121B (sr)
AT (1) ATE369349T1 (sr)
AU (1) AU2005205201B2 (sr)
BR (1) BRPI0506749A (sr)
CA (1) CA2551415C (sr)
CY (1) CY1106921T1 (sr)
DE (1) DE602005001931T2 (sr)
DK (1) DK1709019T3 (sr)
EA (1) EA012328B1 (sr)
ES (1) ES2287896T3 (sr)
HR (1) HRP20070357T3 (sr)
IL (1) IL176764A (sr)
NO (1) NO20063606L (sr)
NZ (1) NZ548197A (sr)
PL (1) PL1709019T3 (sr)
PT (1) PT1709019E (sr)
RS (1) RS50521B (sr)
SI (1) SI1709019T1 (sr)
UA (1) UA83099C2 (sr)
WO (1) WO2005068444A2 (sr)
ZA (1) ZA200605624B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
RU2007119637A (ru) * 2004-10-28 2008-12-10 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве модуляторов hedgehog-пути
BRPI0611029A2 (pt) * 2005-05-24 2010-08-10 Serono Lab derivados de tiazol e uso dos mesmos
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
AU2007207743B2 (en) 2006-01-18 2010-07-08 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase B (PKB) inhibitors
WO2007089548A2 (en) * 2006-01-26 2007-08-09 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein trafficking
RU2532135C2 (ru) * 2007-02-22 2014-10-27 Зингента Партисипейшнс Аг Производные иминопиридина и их применение в качестве микробиоцидов
WO2009023059A2 (en) 2007-06-01 2009-02-19 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
US7919504B2 (en) 2007-07-17 2011-04-05 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
WO2009051909A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr cellular processing and uses thereof
WO2009080705A2 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Novartis Ag Bis-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
JP2011506560A (ja) * 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
EA201200087A1 (ru) 2009-07-02 2012-07-30 Новартис Аг 2-карбоксамиды циклоаминомочевин, которые являются ингибиторами pi3k
EP2492269A4 (en) 2009-10-19 2013-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd aminothiazole
US20120129842A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Paul Francis Jackson Bisthiazole inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation
US20120302573A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Paul Francis Jackson Methods of inhibiting pro matrix metalloproteinase activation
CA2840393A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treatment using allosteric processing inhibitors for matrix metalloproteinases
WO2013003352A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Crystal structure of the pro form of a matrix metalloproteinase and an allosteric processing inhibitor
US8798939B2 (en) 2011-06-29 2014-08-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods for designing, selecting and/or optimizing allosteric processing inhibitors for matrix metalloproteinases
WO2015046193A1 (ja) 2013-09-25 2015-04-02 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体
EP3052480B1 (en) * 2013-09-30 2020-11-11 The Texas A & M University System Compositions associated with and methods of managing neutrophil movement
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
CN108570043A (zh) * 2018-06-20 2018-09-25 王延娇 一种化合物及其作为选择性pi3k抑制剂在治疗肿瘤中的应用
EP3811940B1 (en) * 2019-10-22 2023-05-10 Kemijski Institut Substituted 4,5'-bithiazoles as inhibitors of the human dna topoisomerase ii
IL291418B2 (en) 2022-03-16 2024-05-01 Anima Biotech Inc Substances that function as modulators of cMYC-mRNA translation and their uses for cancer treatment
WO2025151517A1 (en) * 2024-01-08 2025-07-17 Wavebreak Therapeutics Limited Thiazole compounds, compositions and methods of treating disorders associated with missfolding of alpha-synuclein protein

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
JPH11209284A (ja) 1998-01-27 1999-08-03 Sagami Chem Res Center 骨形成促進剤
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
EP1277754B8 (en) * 2000-04-27 2005-09-28 Astellas Pharma Inc. Imidazopyridine derivatives
JP2002053566A (ja) * 2000-08-11 2002-02-19 Japan Tobacco Inc チアゾール化合物及びその医薬用途
DE60208630T2 (de) * 2001-05-11 2006-08-17 Pfizer Products Inc., Groton Thiazolderivate und ihre Verwendung als cdk-Inhibitoren
AR038703A1 (es) * 2002-02-28 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol y uso como inhibidor de quinasa p i 3
RU2007119637A (ru) * 2004-10-28 2008-12-10 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве модуляторов hedgehog-пути

Also Published As

Publication number Publication date
JP5290524B2 (ja) 2013-09-18
US8802861B2 (en) 2014-08-12
EP1709019B1 (en) 2007-08-08
US9150561B2 (en) 2015-10-06
SI1709019T1 (sl) 2007-10-31
KR20060128975A (ko) 2006-12-14
JP2007517835A (ja) 2007-07-05
EP1709019A2 (en) 2006-10-11
CY1106921T1 (el) 2012-09-26
US20090029998A1 (en) 2009-01-29
AU2005205201A1 (en) 2005-07-28
AU2005205201B2 (en) 2011-05-12
NO20063606L (no) 2006-10-12
HRP20070357T3 (en) 2007-10-31
CN1926121B (zh) 2012-06-13
ZA200605624B (en) 2007-11-28
UA83099C2 (en) 2008-06-10
EA012328B1 (ru) 2009-08-28
IL176764A0 (en) 2006-10-31
DE602005001931D1 (de) 2007-09-20
ATE369349T1 (de) 2007-08-15
CA2551415A1 (en) 2005-07-28
CA2551415C (en) 2013-09-10
WO2005068444A2 (en) 2005-07-28
IL176764A (en) 2011-06-30
NZ548197A (en) 2010-06-25
US20140228365A1 (en) 2014-08-14
PT1709019E (pt) 2007-08-27
EA200601242A1 (ru) 2007-02-27
ES2287896T3 (es) 2007-12-16
PL1709019T3 (pl) 2007-10-31
CN1926121A (zh) 2007-03-07
HK1103720A1 (zh) 2007-12-28
WO2005068444A3 (en) 2005-09-09
BRPI0506749A (pt) 2007-05-22
KR101260521B1 (ko) 2013-05-06
DE602005001931T2 (de) 2008-04-24
DK1709019T3 (da) 2007-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9150561B2 (en) Thiazole derivatives and use thereof
US7410988B2 (en) 2-Amido-thiazole-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
IL187392A (en) History of thiazole, their use in the preparation of medicines and pharmaceuticals containing them
AU2008255157A1 (en) Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
IL187534A (en) 1,3-thiazole-4-thienyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the preparation of medicaments
MXPA06007934A (en) Thiazole derivatives and use thereof
HK1103720B (zh) 噻唑衍生物及其应用
HK1118829B (en) Thiazole derivatives and use thereof