RS50526B - Derivati pirolidina i tiazolidina, način njihove proizvodnje i korišćenje za lečenje hiperglikemije i dijabetesa tipa ii - Google Patents

Derivati pirolidina i tiazolidina, način njihove proizvodnje i korišćenje za lečenje hiperglikemije i dijabetesa tipa ii

Info

Publication number
RS50526B
RS50526B RSP-2007/0392A RSP20070392A RS50526B RS 50526 B RS50526 B RS 50526B RS P20070392 A RSP20070392 A RS P20070392A RS 50526 B RS50526 B RS 50526B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
group
compound
amino
branched
Prior art date
Application number
RSP-2007/0392A
Other languages
English (en)
Inventor
Guillaume De Nanteuil
Alain Benoist
Murielle Combettes
Elizabeth Harley
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of RS50526B publication Critical patent/RS50526B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate pirolidina i tiazolidina, način njihove proizvodnje, farmaceutske preparate koji ih sadrže i na njihovo korišćenje kao inhibitiora dipeptidil-peptidaze IV (DPPIV).
Dipeptil-peptidaza IV je opnasti enzim belančevine, prisutan u mnogim ljudskim tkivima,
i uzročnik je mnogih bolesti.
Posebno je bilo dokazano da DPP IV izaziva neaktivnost GLP-1 (glukagon-like peptiđa-1). Dakle, GLP-1 je jedan važan stimulator lučenja insulina u pankreasu koji ima direktan povoljan efekat na sadržaj glukoze u krvi. Inhibicija DPP IV predstavlja jedan krajnje interesantan pristup lečenju netolerancije prema glukozi i bolestima vezanim za hiperglikemiju kao što su dijabetes na koji ne deluje insulin (dijabetes tipa II) ili gojaznost.
Inhibitori za DPP IV su već opisani u literaturi, i to naročito derivati amiđa u zahtevu za registraciju patenta EP 1 308 439, u zahtevu za registraciju patenta WO 2004/016587, u časopisu J. Med. Chem. 2003, 46 (13), 2774-89, u zahtevu za registraciju patenta EP 0 490 379 i u časopisu Adv.Exp.Med.Biol. 1997,421,157-160, derivati karbamata u zahtevu za registraciju patenta DE 19826972, derivata a-amino-kiselina u zahtevu za registraciju patenta EP 1 258 476 i derivati sulfona u zahtevu za registraciju patenta EP 1 245 568.
Jedinjenja ovog izuma imaju inhibitorsko dejstvo na dipeptidil-peptidazu IV, što ih čini posebno korisnim u lečenju netolerancije prema glukozi i bolestima vezanim za hiperglikemiju.
Odredjenije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I):
u kojoj:
Xipredstavlja jedan atom ili jednu od grupa CR4aR4b, O, S(0)qi i N-R5, gde R4ai R4t>, bili oni identični ili različiti, predstavljaju atom vodonika ili alkilnu Ci-Cćgrupu, linearnu ili razgranatu,
ili Ruj, i P^bzajedno stvaraju sa atomom ugljenika koji ih nosi, cikloalkilnu C3-C7grupu, pri čemu qipredstavlja nulu, 1 ili 2,
a R5predstavlja atom vodonika ili jednu alkilnu Ci-Cćgrupu, linearnu ili razgranatu, eventualno zamenjenu jednom hidroksi grupom,
mipredstavlja nulu ili jedan celi broj izmedju 1 i 4 uključujući i njih,
m2predstavlja jedan celi broj izmedju 1 i 4 uključujući i njih,
nji n2, bili oni identični ili različiti, predstavljaju jedan celi broj izmedju 1 i 3, uključujući i njih,
Ripredstavlja atom vodonika ili neku grupu izmedju karboksi, alkoksikarbonilnu Ci-Cćlinearnu ili razgranatu, karbamoilnu eventualno zamenjenu sa 1,
ili 2 alkilne Cj-Cegrupe, linearne ili razgranate, i alkilnu Ci-Cćgrupu, linearnu ili razgranatu eventualno zamenjenu hidroksi grupom ili amino grupu eventualno zamenjenu sa 1 ili 2 alkilne Q-C6 grupe, linearne ili razgranate,
Rapredstavlja atom vodonika ili alkilnu Ci-C* grupu, linearnu ili razgranatu,
Ak predstavlja jedan alkilenski lanac C1-C4, linearni ili razgranati eventualno zamenjen sa jednim ili više halogenih atoma, poželjno fluora,
p predstavlja nulu, 1 ili 2,
R3predstavlja atom vodonika ili cijano grupu,
Xzi X3, bilo da su identični ili različiti, predstavljaju bilo grupu S(0)q2, gde q2predstavlja nulu, 1 ili 2, bilo grupu CRgaRćb, Reai Rćb, bilo da su identični ili različiti, predstavljaju atom vodonika ili halogena, poželjno fluora, ili Rsapredstavlja atom vodonika a R^bpredstavlja hidroksi grupu,
njihove optičke izomere ako postoje, kao i njihove soli za dodavanje u neku kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu.
U kiseline pogodne za farmaceutsku primenu, mogu se bez ograničenja uvrstiti kiseline kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvinska, malonska, ćilibarna, glutenska, fumarinska, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, metansulfonska, kamfoma, oksalna.
Xiuglavnom predstavlja atom kiseonika ili grupu -CH2 -.
mii m2oba uglavnom prestavljaju 1 ili 2, i uglavnom su identični.
nji nzoba uglavnom predstavljaju 1 ili 2, i uglavnom su identični.
predstavljau uglavnom jednu od sledećih grupa
R2uglavnom predstavlja atom vodonika.
Ak uglavnom predstavlja grupu - CH2-.
p uglavnom predstavlja 1.
R3pretežno predstavlja cijano grupu. U ovom slučaju, oblik ugljenika koji je nosi je pretežno (S) kada1X2i X3 predstavljaju grupu CR$aR6b, i (R) kada X2ili X3predstavljaju CRćaRsb, i (R) kada X2ili X3predstavlja grupu S(0)q2.
Xii X3oba pretežno predstavljaju grupu CR&Rćb.
Poželjna jedinjenja formule (I) su: (2S)4-({[9-(hio^oksimetil)-3-oksaspiro[5.5]undek-941]-amino}-acetil)-2-pirolidinkarbonitril, kao i njegove soli za dodavanje u kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu; (2S)-l-({[3-(hidroksimetil)spiro[5.5]u^ kao i njegove soli za dodavanje u kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu; (2S)-l-({2-(hidroksimetil)-spiro[3.4]olđ-2-il]-amino}'acetil)-2-pirolidinkarbonitril, kao i njegove soli za dodavanje u kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu; (4R)-3-[(spiro[5.5]undek-3-il-amino)-acetil]-l,3-tiazolidin-4-karbonitril kao i njegove soli za dodavanje u kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu; 2-({2-[(2S)-2-cijanopirolidinil]-2-oksoetil} -amino)-spiro [3,3]heptan-2-karboksamid, kao i njegove soli pogodne za dodavanje u kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu; (2S)-l-( {[2-(hidroksimetiI)-7-oksaspiro [3.5]non-2-il]-amino} -acetil)-2-pirolidinkarbonitril, kao i njegove soli za dodavanje u kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu;
(2S,4S)-4-fiuoro-[9-(hidroksimetil)-3-oksaspiro[5.5]undek-9-il]-amino} -acetil)-2-pirolidinkarbonitril, kao i njegovi izomeri (2S, 4R) i (2R, 4R) i njihove soli za dodavanje u kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu;
(2S)-4>4-difluoro-l-({{[9-(hidroksimetil)-3-oksaspiro[5.5]undek-9-il-aminoacetil)-2-pirolidinkarbonitril, kao i njihove soli za dodavanje u kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu,
i (4R)-3-({[9-(m^oksimetil)-3-oksaspiro[ tiazolidin-4-karbonitril, kao i njegove soli za dodavanje u kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu.
Pronalazak podjednako važi i za postupak đobijanja jedinjenja formule (1) polazeći od formule (II):
u kojoj su X], mi, m2, m , i n2isti oni koji su odredjeni u formuli (I), koji je pretvaraju u jedinjenje formule (III): u kojoj su Xi, mi, m2, ni, n2i Ri isti oni koji su odredjeni u formuli (I), koji reaguju sa jedinjenjem formule (IV): u kome su Ak, p, R3, X2i X3isti oni koji su odredjeni u formuli (I) a Yi je grupa koja je nestaje pa će se tako dobiti jedinjenja formule (Ia), što je poseban slučaj za jedinjenja formule (I) za koja R2predstavlja atom vodonika: u kome su Xi, mi, rri2, ni, n2, Ri, Ak, p, R3, Xi i X3isti oni koji su odredjeni u formuli (I), i oni reaguju sa jedinjenjem formule (V) kada se želi dobiti jedinjenje formule (I) gde R2nije atom vodonika: gde Y2predstavlja grupu koja nestaje, a R'2predstavlja alkilnu C1-C6grupu, linearnu ili razgranatu, da bi se dobila jedinjanja formule (lb), što je poseban slučaj za jedinjenja formule (I) gde R2predstavlja alkilnu Ci-Cćgrupu, linearnu ili razgranatu:
u kome su X[, mi, m2, nj, n2, R\, Ak, p, R3, X2i X3isti oni koji su odredjeni u formuli (I), a R'2je već prethodno definisan, pri čemu jedinjenja formula (Ia) i (lb) zajedno daju jedinjenje formule (I), koja se prečišćavaju klasičnim postupkom prečišćavanja, iz kojih se eventualno izdvajaju optički izomeri klasičnim tehničkim postupkom separacije, i koji se onda eventualno pretvaraju u njihove soli radi dodavanja u neku kiselinu pogodnu sa farmaceutsku primenu.
Jedinjenja formule (IV) mogu se dobiti postupkom opisanim u J.Med.Chem. 2002, odeljak 45(12), 2362-2365.
Ako se žele dobiti jedinjenja formule (I) gde Ripredstavlja atom vodonika, jedinjenje formule (II) treba da reaguje sa hidroksilaminom, da bi se dobilo jedinjenje formule (VI): u kome su Xj, mi, m2, nii n2isti oni koji su odredjeni u formuli (I), koje se potom hidrognuje u jedinjenje formule (lila), što je poseban slučaj za jedinjenje formule (III) u kojima Ri predstavlja atom vodonika:
u kome su Xi, mi, m2, ni i n2isti oni koji su odredjeni u formuli (I).
Kada se želi dobiti jedinjenje formule (I) u kojima Ri predstavlja hiđroksimetilnu, karboksilnu ili alkoksikarbonilnu grupu, jedinjenje formule (II) treba da reaguje sa amonijum karbonatom i kalijum cijanidom da bi se dobilo jedinjenje formule (VII):
u kome su Xi, mi, m2, nii n2isti oni koji su odredjeni u formuli (I), koje se onda greje baritom da bi se dobilo jedinjenje formule (Illb), što je poseban slučaj za jedinjanja formule (III) u kojima Ripredstavlja karboksilnu grupu: u kome su Xi, mi, m2, nii n2isti oni koji su odredjeni u formuli (I), koje se esterifikuje u jedinjenje formule (IIIc), što je poseban slučaj za jedinjenja formule (III) u kojima Ripredstavlja alkoksikarbonilnu grupu: u kome su Xi, mi, m2, nii n2isti oni koji su odredjeni u formuli (I), a R?predstavlja alkilnuCi- C6grupu linearnu ili razgranatu, čijom se redukcijom dobija jedinjenje formule (Illd), što je poseban slučaj za jedinjenja formule (III) u kojimaR\predstavlja hiđroksimetilnu grupu:
u kome su X], mi, m2, nji n2isti oni koji su odredjeni u formuli (I).
Ako se žele dobiti jedinjenja formule (I) u kojima Ri predstavlja 1-hidroksi-l-metil-etilnu grupu, jedinjenje formule (IIIc) treba da, posle zaštite od dejstva amina, reaguje sa metilmagnezijum jodatom da bi se posle uklanjanja zaštite od dejstva amina, dobilo jedinjenje formule (lile), što je poseban slučaj za jedinjenje formule (III) u kome Ripredstavlja 1-hidroksi-l-metil-etilnu grupu:
u kome su Xi, mj, m2, nji n2isti oni koji su odredjeni u formuli (I).
Ako se žele dobiti jedinjenja formule (I) u kojima Ripredstavlja karbamoilnu grupu, jedinjenje formule (IHb) treba da, posle zaštite od dejstva amina, reaguje sa amonijakom u prisustvu jednog agensa za vezivanje, da bi se posle uklanjanja zaštite od dejstva amina, dobilo jedinjenje (Illf), što je poseban slučaj za jedinjenje formule (III) u kojima Ripredstavlja karbamoilnu grupu:
u kome su Xi, mi, m2, nii n2isti oni koji su odredjeni u formuli (I).
Jedinjenja formule (II) mogu se dobiti polazeći od jedinjenja formule (VIII): u kome su Xi, mi, m2i n2 odredjeni ranije, a n'ipredstavlja nulu, 1 ili 2, koje treba dovesti u vezu sa jednom bazom kao što je natrijum hidroksid, da bi se dobilo jedinjenje formule (IX): u kome su Xi, mi, m2, n'ii n2odredjeni ranije, čijom reakcijom sa potasbm se dobija jedinjenje formule (II).
Jedinjenje formule (Ha), što je poseban slučaj kada je reč o jedinjenjima formule (II) gde su nii n2identični i svaki predstavlja 1, mogu se isto tako dobiti polazeći od jedinjenja formule (X):
u kome su Xi, mii m2isti oni koji su odredjeni u formuli (I), koja mogu da reaguju sa hloridom trihlorsirćetne kiseline i cinkom da bi se dobilo jedinjenje formule (XI): u kome su Xi, mii m2isti oni koji su odredjeni u formuli (I), Čijom se redukcijom dobija jedinjenje formule (Ila):
u kome su X!, mii m2isti oni koji su odredjeni u formuli (I).
Jedinjenje formule (Ilb), što je poseban slučaj kada je reč o jedinjenjima formule (II) gde su ni i n2identični i svaki predstavlja 2, mogu se isto tako dobiti polazeći od jedinjenja formule (XII):
u kome su Xi, mii m2isti oni koji su odredjeni u formuli (I), koji kada reaguju sa metilvinilketonom daju jedinjenje formule (XIII): u kome su Xi, mii m2isti oni koji su odredjeni u formuli (I), čijom se katalitičkom hidrogenacijom dobija jedinjenje formule (Ilb):
u kome su Xi, mii m2isti oni koji su odredjeni u formuli (I).
Jedinjenja ovog pronalaska, pored činjenice da su nova, imaju interesantna farmakološkae osobine. Ona imaju inhibitorske osobine prema dipeptidilpeptidazi IV što ih čini korisnim u lečenju netolerancije na glukozu i bolesti vezani za hiperglikemiju kao što su diabetes tipa II ili gojaznost.
Ovaj pronalazak se takodje proteže i na farmaceutske preparate koji sadrže aktivni sastojak u vidu jedinjenja formule (I) sa još jednom ili više supstanci, koje su netoksične i pogodne za ovu namenu. Od farmaceutskih preparata koji sadrže ovaj izum, mogu se preporučiti oni za oralnu upotrebu, paranteralnu (intravenoznu, intramuskularnu ili potkožnu), za nazalnu upotrebu, u vidu pilula ili dražeja, u vidu pilula koje se stavljaju pod jezik, kapsula, kao tablete, supozitorije, u vidu preparata koji se ušpricavaju, u vidu suspenzija koje se piju.
Doziranje se podešava prema prirodi i ozbiljnosti bolesti, a zavisi i od godina starosti i telesne težine pacijenta kao i od uzimanja drugih lekova. Doziranje varira od 0,5 mg do 2 grama na 24 sata uz jedno ili nekoliko uzimanja leka.
Primeri koji slede bolje će objasniti pronalazak.
Polazni koršćeni proizvodi su poznati proizvodi ili pripremljeni prema poznatim postupcima.
Sastavi opisanih jedinjenja su odredjivani uobičajenim spektrometrijskom tehnikom (infracrvenom, RMN-om = nuklearnom magnetskom rezonancom, masenom spektrometrijom).
Pod opitim oblikom jedinjenja (2RS) podrazumeva se mešavina dva optička izomera jedinjenja opšteg oblika (2R) i (2S).
Primer 1:(2S)-l-( {[9-(hidroksimeta)-3-oksaspirol5.51undek-9-il]-amiiio}-acetil)-2-
pirolidinkarbonitril:
Faza A: 3-Oksaspiro[5.5]undek-7-en-9-on
U 317 mmola terxanidro-2H-pireb-4-karboksialdehida i 317 mmola metilvinilketona u 500ml benzola dodaje se 0,5 ml sumporne kiseline. Reakciona smeša se onda refluksira tokom 3 sata pri čemu se izdvaja vođa pomoću Dean-Stark uredjaja, zatim se stavlja još 317 mmola dodatnog metilvinilketona, i refluks se nastavlja još 3 sata.
Smeša se najzad ispere, suši i zatim koncentruje, a dobijeni ostatak se destiliŠe da bi se dobio željeni proizvod.
FazaB: 3-Oksaspiro[5.5]undekan-9-on
147,4 mmola jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi se hidrogenuje na sobnoj temperaturi pod 4,6 bara pritiska tokom 15 sati, u 100 ml etilacetata, uz prisustvo katalizatora 10%-nog Pd/C. Katalizator se potom filtrira, i ispira od etilacetata i koncentriše da bi se dobio željeni proizvod.
Faza C; 1 l-Oksa-l,3-diazadispiro[4.2.5.2]pentadekan-02,4-dion
U 300 mmola dobijenog jedinjenja u prethodnoj fazi dodaje se 165 ml 60%-nog vodenog rastvora etanola i 480 mmola amonijumkarbonata. Reaktivna smeša se zagreva na 55°C, potom se dodaje 5,3 g kalijumcijanida u 40 ml vode tokom 5 minuta, i mešavina se mućka 2 sata na 55°C, potom se dodaje 5,3 g kalijumcijanida u 40 ml vode tokom 5 minuta, i mešavina se mućka 2 sata na 55°C. Zatim se etanol otpari, pa se mešavina filtrira, dobijena masa se ispira vodom i acetonom, zatim se suši da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog čvrstvog pramena.
Faza D: Hlrhidrat, 9-arnino-3-oksaspiro[5.5]undekan-9 karboksilne kiseline
U 88,9 mmola jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u 335 ml vode dodaje se 177,8 mmola barita u autoklavu od 1 litra. Mešavina se zatim zagreva na 160°C tokom noći, pa se hladi u kupatilu sa ledom. Dobijeni barijumkarbonat se filtrira i ispira vodom, a ugljen dioksid u vidu mehurića se izdvaja iz vodene faze.
Vodena faza se zatim ponovo filtrira, zatim se fitrat koncentriše do suvog da bi se dobio željeni proizvod u obliku praha.
Faza E: Hlorhidrat, 9-amino-3-oksaspiro[5.5]undekan-9-metilkarboksilata
U 61,3 mmola jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi dodaje se 100 ml metanola. Dobijena suspenzija se hladi na 5°C, a zatim se 184 mmola tionilhlorida dodaje kap po kap. Reaktivna smeša se zatim mućka 1 sat na 20°C, zatim 2 sata uz refluks, pre nego što se upari do suvog, da bi se dobio željeni proizvod u obliku praha.
FazaF: (9-amino-3-oksaspiro[5.5]undekan-9-il)-metanol
U 50 ml tetrahdrofurana na 0°C se dodaje 6,8 g litijum aluminjum hidrata, zatim 59,7 mmola jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi u obliku rastvora baze u 75mJ tetrahdrofurana. Reaktivna smeša se zatim mućka u toku 30 minuta na 0°C, a zatim u toku noći na 20°C.
Zatim se hladi na 5°C, zatim se dodaje 6,8 ml vode, 6,8 ml 15%-nog natrijum karbonata i još 3 x 6,8 ml vode. Mešavina se onda snažno mućka tokom 20 minuta a onda se filtrira kroz Celit. Precipitat se ispira u etru a filtrat se suši, zatim otparava da bi se dobio željeni proizvod u Čvrstom obliku.
Faza G: (2S)-l-({[9-(m^oksimen1)-3-oksasp^ pirolidinkarbonitril
U 12 mmola jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi dodaje se 90 ml dihlormentana, 6 mmola (2S)-l-(hloracetil)-2-pirolidin karbonitrila zatim 24 mmola kalijum karbonata. Posle 6 dana mućkanja na 20° C, dobijeni precipitat se filtrira, ispira u dihlormetanu, i filtrati se koncentrišu do suvog. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografski na silicijum dioksidu (uz dihlormetan/methanol 97/3) da bi se dobio željeni proizvod u obliku žutog ulja koje očvršćava na hladno pri čemu se dobija beli prah.
Primer 2:(2S)-l-[(Spiro[5.5Inndek-3-U-amino)-acetfl]-2-piroIiđinkarbonitril
hlorhidrat:
Faza A: Spiro[5.5]unđekan-3-on
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama A i B iz primera 1, zamenjujući u fazi A te1rahid^o-2H-piran4-karboksialdehid cikloheksan-karboksialdehidom.
Faza B: Spiro[5.5]undekan-3-on oksim:
U 39 mmola jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi u rastvoru dioksana dodaje se 70 ml piridina i 3.45 g hidroksilamin hlorhidrata. Reaktivna smeša se zagreva uz refluks tokom noći, potom se koncentriše do suvog da bi se dobilo jedno ulje koje kristališe pa se ispira vodom, da bi se posle filtriranja i sušenja dobio željeni proizvod u obliku praha.
Faza C: Spiro[5,5]undek-3-il amin
U 15,8 mmola jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi u rastvoru dioksana dodaje se 3 ml koncentrovanog amonijaka i izvesna količina Renijevog nikl katalizatora. Reaktivna smeša se zatim hidrogenuje pod pritiskom na sobnoj temperaturi u toku noći. Katalizator se zatim filtrira i ispira, a rastvor se koncentriše da bi se dobio željeni proizvod u obliku ulja.
FazaD: (25)-l-[(Spiro[5,5]undek-3-il-amino)-aceul]-2-pirolidinkarbonitril
Željeni proizvod se dobija od jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi i od (2S)-l-(hloracetil)-2-pirolidinkarbonitrila po postupku opisanom u fazi G iz primera 1.
Faza E; (2S)-l-[(Spiro[5,5]undek-3-il-armiio)-acetil]-2-pirolidinkarbonitril hlorhidrat
Željeni proizvod se dobija pretvaranjem u so jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi pomoću hlorovodonične kiseline.
Primer 3: (2S)-l-[(Spiro[4,5]dek-8-il-amino)-acetiIJ-2-piroIidin hlorhidrat:
Željeni proizvod se dobija postupkom iz primera 2, zamenjujući u fazi A cikloheksankarboksialdehid ciklopentankarboksialdehidom.
Primer 4:N- [2-Okso-2-(l-pirolidinil)-etiIJ spiro [5,5]undek-3-il-amin, hlorihidrat:
Željeni proizvod se dobija postupkom iz primera 2, zamenjujući u fazi D, (2S)-1-(hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitril sa l-(hloroacetil)-pirolidinom.
Primer5: (2S)-l-({ [3-(hidroksimetil)spiro[5,5Jundek-3-il]-amino}acetiI)-2-pirolidinkarbonitril:
Željeni proizvod se dobija postupkom iz primera 1, zamenjujući u fazi A tetrahidro-2H-piran-4-karboksialdehid sa ciikloheksankarboksialdehidom.
Primer 6:(2S)-l-[(Spiro[5,7]tridek-3-il-amino)-acetiIJ-2-pirolidinkarbonitriI,
hlorhidrat:
Željeni proizvod se dobija postupkom iz primera 2 zamenjujući u fazi A cikloheksankarboksialdehid sa ciklooktankarboksialdehidom.
Primer7:(2S)-l-[(3-Oksaspiro[5,S]undek-9-il-amino)-acetil]-2-pirolidinkarbonitrU,
hlorhidrat:
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od B do E iz primera 2, polazeći od jedinjenja dobijenog u fazi B iz primera 1.
Primer 8:(2S)-l-[(Dispiro[5.2.5.2]heksadek-3-i l-amino-acetil]-2-
pirolidinkarbonitril:
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od A do D iz primera 2, zamenjujući u fazi A cikloheksankarboksialdehid sa spiro [5.5] unđecan-3-karboksialđehidom.
Primer9: (2S)-l-[(Spiro[3.3]hept-2-iI-amino)-acetil]-2-pirolidinkarbonitriI, hlorhidrat:
Faza A: l,l-Dihlorospiro[3.3]heptan-2-on
U 5 g metilenciklobutana rastvorenog u etra dodaju se 6,25 g cinka u prahu, zatim 11 ml hlorida trthlorosirćetne kiseline rastvorenog u 170 ml etra. Rastvor treba da odstoji 3 sata na temperaturi od 20° C, a zatim se cmi rastvor filtrira preko Vatmana. Filtrat se ispere, suši, filtrira i koncentriše da bi se dobio željeni proizvod u obliku ulja smeđe boje.
FazaJB: Spiro[3.3] heptan-2-on
U 420 ml glacijalne sirćetne kiseline dodaju se 28 g jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi, zatim 620 ml vode. Reaktivna masa se hladi u kupatilu sa hladnom vodom a zatim se dodaje 28,1 g cinka u prahu. Posle 20 minuta mućkanja kupatilo se uklanja I reaktivna smeša se mućka tokom noći na 20° C.
Rastvor se filtrira, ekstrakt se stavlja u pentan pa se isparava. Ostatak se ponovo stavlja u pentan, pa se onda rastvor ispira, suši, filtrira I koncentriše da bi se dobio željeni proizvod u obliku bistre žute tečnosti.
Faza C: (2S)-1 -[CSpiro[3.3]hept-2-il-amino)-acetil]-2-pirolidinkarbonitril
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od B do D iz primera 2, polazeći od jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi.
FazaD: (2S)-1 -[(Spiro[3.3]hept-2-il-amino)-acetil]-2-pkoli(iinkarbonitril, hlorhidrat
Željeni proizvod se dobija pretvaranjem u so jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi pomoću hlorovodonične kiseline.
Primer 10:(2S)-l-(Spiro 15.91pentadek-3-iI-amino)-acetiIl-2-pirolidinkarbonitriI:Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od A do D iz primera 2, zamenjujući u fazi A cikloheksankarboksialdehid sa ciklodekankarboksialdehidom.
Tačka topljenja: 83° C
Primer 11;(2S)-l-[(Spiro [3.5]non-7-il-amino)acetiI]-2-piroHdinkarbonitriI,
hlorhidrat:
Faza A: 7-Oksospiro[3.5]nonan-6-etilkarboksilat
U 22,7 mmola 95%-nog natrijum hidrata u suspenziji sa 15 ml tetrahidrofurana, dodaje se na 0° C 20,6 mmola etilestra 3-[l-(etoksikarboml-etil)-ciklobutil]-propionske kiseline u rastvoru tetrahidrofurana. Reaktivna smeša se zagreva uz refluks tokom 4 sata, a zatim se dodaje 49 ml sirćetne kiseline. Tetrabidrofuran otparava, a dobijeni ostatak se ekstrahuje etilacetatom. Skupljene organske materije se ispiraju, filtriraju, suše se I otparavaju da bi se dobilo ulje koje se analizira hromatografski na silicijum dioksidu (uz dihlorometan/etilacetat 95/5) da bi se dobio željeni proizvod.
Faza B: Spiro[3.5] nonan-7-on
U 39,7 mmola jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi rastvorenog u dioksanu se dodaje 11,1 g kalijumhidroksida u 100 ml vode. Reaktivna smeša se zagreva uz refluks tokom noći a zatim, posle hlađenja na sobnu temperaturu, ekstrahuje se etrom. Skupljene organske materije se ispiraju, suše, filtriraju I otparavaju da bi se dobio željeni proizvod u obliku ulja koje lako isparava.
Faza C: (2S)-1- [(Spiro[3.5J non-7-il-amino)-acetil]-2-pirolidinkarbonitril, hlorhidrat
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od B do E iz primera 2, polazeći od jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi.
Primer 12: (2S)-l-[(Spiro[3.5)non-2-il-amino)-acetil)-2-pirolidinkarbonitril,
trifluoroacetat:
Fa7a A: (2S)-1 -[(Spiro[3.5]non-2-il-arnino)-acetil]-2-pirolidinkarbonitriI
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od A do C iz primera 9, zamenjujući u fazi A metilenciklobutan sa metilencikloheksanom.
FazaB; (2S> 1 -[(S<p>iro[3.5]non-2-il-ammo)-aoetil]-2-puolidinkarbonitriI, trifiuoroacetat
Željeni proizvod se dobija pretvaranjem u so jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi pomoću trifluorosirćetne kiseline.
Masena spektrometrija: [M+H]+ =276
Primer 13:(2S)-l-[(Spiro[5.6]dodek-3-il-amino)-acetil]-2-pirolidinkarbonitril:Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od A do D iz primera 2, zamenjujući u fazi A cikloheksankarboksialdehid sa cikloheptankarboksialdehidom.
Primer 14:(2S)-l-[(Spiro[3.4]okt-2-il-amino)-acetiI]-2-pirolidinkarbonitril,
hlorhidrat:
Faza A: Spiro[3.4] oktan-2-on
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim ufazamaAI B iz primera 9, zamenjujući u fazi A metilenciklobutan sa metilenciklopentanom.
FazaB: (2S)-l-[(Spiro[3.43okt-2-il-amino)-acetil]-2-pirolidinkarbonitril, hlorhidrat Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama B i E iz primera 2, polazeći od jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi.
Primer 15:(2S)-l-{[(3,3-Diokso-3-tiaspiro[5.5]undek-9-iI-amino)-acetiIJ-2-
pirolidinkarbonitril:
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od A do D iz primera 2, zamenjujući. u fazi A ciklohesankarboksialdehid sa tetrahiđro-2H-tiopiran-4-karboksialdehid 1,1-dioksidom.
Primer 16: (2S)-l-({[2-HidroksimetiJ)-spiro[3.3]hept-2-ilJ-amino}-acetil)-2-
piroliđinkarbonitril, hlorhidrat:
FAZA A: (2S)-1 -({[2-(Hidroksimetil)-s<p>iro[3.3jhe<pt>-2-U]-amino}-acetil)-2-pirolidinkarbonitril Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od C do G iz primera 1, zamenjujući u fazi C, 3-oksaspiro[5.5]undekan-9-on jedinjenjem dobijenim u fazi B iz primera 9.
FAZA_B: (2S)-l-({[2-(Hidroksimetil)-spiro[3.3]hept-2-il]-amino}-acetil)-2-
pirolidinkarbonitril, hlorhidrat
Željeni proizvod se dobija pretvaranjem u so jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi pomoću hlorovođonične kiseline,
Primer 17; (2S)-l-qf2-rHidroksimetU)-spiro[3.41okt-2-iIl-amino)-acetin-2-
pirolidinkarbonitril, hlorhidrat;
Fjza^:(2S)-l-({[2-(Hidroksimetil^
pirolidinkarbonitril
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od C do G iz primera 1, zamenjujući u fazi C, 3-oksaspiro[5.5] undekan-9-on sa jedinjenjem dobijenim u fazi A iz primera 14.
FazaB: (2S)-l-({[2-(Hidroksimetil)-spiro[3.4]okt-2-iI]-amino}-acetil)-2-
pirolidinkarbonitril, hlorhidrat
Željeni proizvod se dobija pretvaranjem u so jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi pomoću hlorovođonične kiseline.
Primer 18:(4R)-3-[(Spiro[5.5]undek-3-il-amino)-acetiL]l,3-tiazoHdin-4-karboDitril,
trifluoroacetat:
Faza A: (4R)-3-[(Spiro[5.5]undek-3-il-amino)-acetil]l,3-tiazolidin-4-karbonitril
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazi G iz primera 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u fazi C iz primera 2 i (4R)-(hloroacetil)-l,3-tiazolidin-4-karbonitrila.
FazaB: (4R)-3-[(Spiro[5.5]undek-3-il-armno)-acetil3-l,3-tiazoliđin-4-karbonitril, trifluoroacetat
Željeni proizvod se dobija pretvaranjem u so jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi pomoću trifluorosirćetne kiseline.
Primer 19: 2-({2-[(2S)-2-CijanopirolidiiiiI]-2-oksoetil}-amiBo)-spiro[3.3]heptan-2-karboksiamid:
Faza A: 2-aminospiro[3.33heptan-2-karboksilna kiselina
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama C i D iz primera 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u fazi B iz primera 9.
Faza B: 2-(terc-butiloksikarbonilamino)-spiro[3.3] heptan-2-karboksilna kiselina
U 4,35 g jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi u rastvoru sa 11 ml natrijum karbonata se dodaje 40 ml dioksana, a zatim, na 0° C, dodaje se i 6,71 g đi(terc-butil) dikarbonata u dioksanu. To odstoji tokom noći na 20<0>C, pa se onda dioksan otpari a dobijeni ostatak se stavlja u vodu. Zatim se ekstrahuje etrom, i onda se vodena faza zakiseli na pH 3 pomoću 10%-nog vodenog rastvora limunske kiseline. Vodena faza se ekstrahuje etilacetatom. Organske faze se sakupe i ispiraju slanom vodom, suše i koncentruju do suvog da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog testa.
Faza C : 2-(terc-butiloksikarbomlarnino)-spiro[3.3] heptan-2-karboksiamid
U 1,8 g jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi u rastvoru tetrahidrofurana se dodaje 811 mg N-hidroksisukcinimida i 1,45 g dicikloheksilkarbodiimida. Po isteku jedne noći na 20<0>C, reaktivna smeša se filtrira, I pusti se da gasoviti amonijak prođe kroz filtrat. Posle još jedne noći na 20<0>C reaktivna smeša se ponovo filtrira I koncentruje do suvog, da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praha.
FazaD: 2-Aminospiro[3.3]heptan-2-karboksiamid, hlorhidrat
1,84 g jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi se rastvara u etilacetatu, zatim se kroz rastvor na 0° C u toku 10 min propušta gas hlorovodonik, pri čemu dolazi do stvaranja taloga. Posle 30 minuta I na 0° C, talog se filtrira I ispira etilacetatom, zatim se suši pri Čemu se dobija željeni proizvod u obliku belog praha.
FazaE: 2<{2-[(2S)-2-Cijanopiroliđinil]-2-oksoetil}-arnino)-spirot3.3]heptan-2-
karboksiamid
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazi G iz primera 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi i od (2S)-l-(hloroaceu1)-2-pirolidinkarborutril&
Primer 20; (2S)-l-[(3-Azaspiro[5.5]undek-9-il-amino)-acetil]-2-pirolidinkarbonitril,
bis (trifluoroacetat):
Faza A: 3-Azaspiro[5.5] undekan-9-on
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama A i B iz primera 1, zamenjujući u fazi A tetrahidro-2H-piran-4-karboksialdehid sa 4-formil-l-piperidinkarboksilatom benzila.
Faza B: 9-Okso-3-azaspiro[5.5]undekan-karboksilat terc-butila:
Željeni proizvod se dobija reakcijom jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi sa dikarbonatom diterc-butila, postupkom opisanim u fazi B iz primera 19.
FazaC: 9-({2-[(2S)-2-Cijanopirolidinil]-2-oksoetil}amino)-3-azaspiro[5.5]undekan-3-karboksilat terc-butila
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od B do D iz primera 2, polazeći od jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi.
FazaD: (2S)-1- [(3-Azaspiro[5.5]undek-9-il-amino)-acetil]-2 -pkolidinkarborutril, bis
(trifluoroacetat)
Željeni proizvod se dobija reakcijom jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi sa 30 ekvivalenata trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu na 0-5° C tokom 1 sata. Smeša se koncentruje do suvog. Jedinjenje se prečišćava preparatom HPLC.
Masena spektrometrija: [M+H]+ =305
Primer 21:(2S)-l-({[3-Hidroksimetil)-9,9-dimetiIspiro[5.5]undek-3-il)-amino}-
acetil)-2-pirolidinkarbonitril:
Željeni proizvod se dobija postupkom iz primera 1, zamenjujući u fazi A, tetrahidro-2H-piran-4-karboksialdehid sa 4,4-dimetil-cikloheksan karboksialdehidom.
Primer22: (2S)-({[2-(l-hidroksi-l-metiIet0)-spiro[3.3]hept-2-U]-amino}-acetil)-2-pirolidinkarbonitril, hlorhidrat:
Faza A: 2-Aminospiro[3.3]heptan-2-metilkarboksilat
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazi E iz primera 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u fazi A iz primera 19.
FazaB: 2-(Terc-butiloksikarbonilamino)-spiro[3.3]heptan-2-metilkarboksilat
U 8,5 g jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi rastvorenog u dihlorometanu dodaje se 5,8 ral trietilamina, zatim na 0°C, 9,02g di-(terc-butil) dikarbonata u dihlorometanu. Posle mućkanja na 20° C tokom noći, reaktivna smeša se ispira 10%-nim vodenim rastvorom limunske kiseline, a zatim vodom. Organska faza se suši, filtrira i koncentruje, da bi se dobio željeni proizvod u obliku ulja oranž boje.
FazaC: 2-(2-Terc-butiIoksikarbonilamino[3.<3>]hept-2-il)-2-propanol
U 50 ml etra dodaje se 42 ml 3M metilmagnezijum jodata u etru, a zatim na 0°C dodaje se kap po kap 5 g jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi u rastvoru etra. Posle 1 sata mućkanja na 0°C, dodaje se amonijum hlorid, a potom reaktivna smeša se mućka 1 sat na 20°C. Vodena faza se ekstrahuje etilacetatom, zatim se spojene organske faze ispiraju, suše I koncentruju do suvog da bi se dobio željeni proizvod u obliku ulja koje kristališe.
Faza D: 2-(2-Aminospiro[3.3]hept-2-il)-2-propanol, trifluoroacetat
U 4,8 g jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi rastvorenog u dihlorometanu dodaje se 40 ml trifluorosirćetne kiseline na 0°C. Posle 30 minuta mućkanja na 0°C, reaktivna smeša treba da otpari do suvog, a ostatak se više puta potapa u toluol, zatim toluol treba da otpari, da bi se dobio željeni proizvod u obliku bezbojnog ulja.
FazaE: (2S)-1 -({[2-( 1 -Hidroksi-1 -metiletil)-spiro[3.3]hept-2-il]-amino}-acetil)-2 pirolidinkarbonitril
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazi G iz primera 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi I od (2S)-l-(hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitrila
Faza F: (2S)-l-({[2-(l-Hidroksi-l-metiletil)-spiro[3.3]hept-2-il]-amino}-acetil)-2-
pirolidinkarbonitril, hlorhidrat
Željeni proizvod se dobija pretvaranjem u so jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi pomoću hlorovodonične kiseline.
Primer 23: (2S)-l-[(Tiaspiro[5.5]undek-9-iI-amino)-acetil]-2-pirolidinkarbonitriI,
hlorhidrat:
Faza A: 3-Tiaspiro[5.5]undekan-9-on oksim 3,3-dioksid
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama A i B iz primera 2, zamenjujući u fazi A cikloheksankarboksialdehid sa tetrahidro-2H-riopiran-4-karboksialdehid 1,1-dioksidom.
FazaB: 3-Tiaspiro[5.5]undekan-9-amin
4 g jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi se dodaje deo po deo u 7,9 g litijumaluminijum hidroksida suspendovanog u 200 ml tetrahidrofurana. Reaktivna smeša se zatim stavi na refluks tokom 12 sati, pa se onda hidrolizuje dodavanjem 8 ml vode, 8 ml 15%-nog rastvora natrijumkarbonata 116 ml vođe.
Dobijene soli se zatim filtriraju, pa se filtrat koncentruje do suvog da bi se dobio proizvod iz gornjeg naslova.
Faza C: (2S)-1 - [(3-Tiaspho[5.5]undek-9-il'amino)-acetil]-2-pirolidirucarbonitril
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazi G iz primera 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi I od (2S)-l-(hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitrila.
Faza D: (2S)-J-[(3-Tiaspiro[5.5]undek-9-il-anuno)-acetil]-2-pirolidirucarbonitril, hlorhidrat
Željeni proizvod se dobija pretvaranjem u so jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi pomoću hlorovodonične kiseline.
Primer 24: (2S)-1-({[3-(2-hidroksietil)-3-azaspiro[5.5]undek-9-il]-amino}-acetil)-2-
pirolidinkarbonitril, bis (trifluoroacetat):
Faza A: 3-Azaspiro[5.5jundekan-9-on
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama A i B iz primera 1, zamenjujući u fazi A tetrahidro-2H-piran-4-karboksialdehid sa 4-formil-l-piperidinkarboksilatom benzila.
FazaB: 3-(2-Hidroksietil)-3-azaspiro[5.5]undekan-9-on
Željeni proizvod se dobija alkilovanjem jedinjenja dobijenog u predhodnoj fazi 2-bromoetanolom u prisustvu kalijurnkarbonata.
FazaC: (2S)-1-({[3<2-hidroksietil)-3-azaspiro[5.5]undek-9-il]-aniino}-acetil)-2-
pirolidinkarbonitril
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od B do D iz primera 2, polazeći od jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi.
Faza D: (2S) -l-({[3- (2-Hidroksietil) -3-azaspiro [5.5] undek-9-il] -amino}-acetil) -2-pirolidinkarbonitril, bis (trifluoroacetat)
Željeni proizvod se dobija pretvaranjem u so jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi pomoću trifiuorosirćetne kiseline.
Primer 25:(2S) -1- ({(2- (Hidroksimetil) -7-oksaspiro [3.5] non-2-il] amino}-acetil)-2-pirolidinkarbonotril:
Faza A: 7-Oksaspiro [3.5] nonan-2-on
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama A i B iz primera 9, zamenjujući u fazi A metilenciklobutan sa 4-metilentetrahidro-2H-piranom
Faza B: (2S) -l- ({[2- (Hidroksimetil) -7-oksaspiro [3.5] non-2-il] amino}-acetil)-2-pirolidinkarbonotril
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama C do G iz primera 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi.
Tačka topljenja: 103°C
Primer 26:(2S) -1- ({[2- (Hidroksimetil) -spiro [3.5] non-2il]-amino}-aeetiI)-2-
piroiidinkarbonitril:
Faza A: Spiro [3.5] nonan-2-on
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama A i D iz primera 9, zamenjujući u fazi A metilenciklobutan sa metilencikloheksanom.
Faza B: (2S)-l-({[2-(Hidroksimetil)-spiro [3.5] non-2-il]-amino}acetil-2-pirolidinkarbonitril
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama C i G iz primera 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi.
Primer 27; (2S)-l-[(7-Oksaspiro [3.5] non-2-il-amino)-acetil]-2-piroldinkarbonitril, triflcuoroacetat
FazaA: (2S)-l-[(7-Oksaspiro [3.5] non-2-il-amino)-acetil]-2-piroliđinkarbonitril
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama A do C iz primera 9, zamenjujući u fazi A metilenciklobutan sa 4-metilentetrahidro-2H-piranom.
Faza B: (2S)-l-[(7-Oksaspiro [3.5] non-2-il-amino)-acetil]-2-pirolidinkarbonitril:trifluoroacetat
Željeni proizvod se dobija pretvaranjem u so jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi pomoću trifluorosirćetne kiseline.
Primer 28:(2S)-1-[(Spiro [2.5] okt-6-il-amino)-acetil]-2-piroIidinkarbonitril:
Faza A: Spiro [2.5] oktan-6-on
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama A i B iz primera 11, zamenjujući u fazi A, 3-[l-(etoksikarbonil-etil)-ciklobutil]-propionsku kiselinu sa 3-[l-(etoksikarbonil-etil)-ciklopropilj-propionskom kiselinom.
FazaB: (2S)-1 -[(Spiro [2.5] okt-6-il-amino)-acetii]-2-pirolidinkarbonitril
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama A do D iz primera 2, polazeći od jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi.
Primer 29:(2S, 4S)-4-FIuoro-l-({[9-(hidroksimetil)-3-oksaspiro [5.5] undek-9-il]-amino}acetil)-2-pirolidinkarboaitril:
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u primeru 1, zamenjujući u fazi G, (2S)-1 - (hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitril sa (2S, 4S)-l-(hloroacetil)-4-fluoro-2-pirolidinkarbonitrilom.
Primer 30:(2S)-4,4-Difluoro-l-({[9-(hidroksimetil)-3-oksaspiro [5.5] undek-9-iI]-amino}-
acetiI)-2-piroIidinkarbonitrii:
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u primeru 1, zamenjujući u fazi G, (2S)-1-(hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitril sa (2S)-l-(hloroacetil)- 4,4-difluoro-2-pkolidinkarboriitrilom.
Primer 31:(9{[2-Okso-2-(l-pirolidinil)-etil]-amino}-3-oksaspiro [5.5] undek-9-il)-metanol:
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u primeru 1, zamenjujući u fazi G, (2S)-1-(hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitril sal-(hloroacetil)-pirolidinom.
Primer32: (4R)-3-{{[9-(HidroksimetiI)-3-oksaspiro [5.5] undek-9-il]-amino}-acetil}-M-tiazoiidin-4-karbonifriI:
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u primeru 1, zamenjujući u fazi G, (2S)-1-(Uoroaceitl)-2-pkoUainkarboriitril sa (4R)-3 -(hloroacetil)-1,3 -tiazolidin-4-karbonitrilom
Primer 33:(2S,4S)-4-Hidroksil-l-({[9-(hidroksimetil)-3-oksaspiro[5.5] undek-9-il]-amino}-acetil)-2-piroIidinkarbonitril: Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u primeru 1, zamenjujući u fazi G, (2S)-I-(Uoroacenl)-2-pirolidinkarbonitril sa (28,48)-! -(hloroacetil)-4-hidroksi-2-pirolidinkarbonitrilom.
Primer 34: (2S,4R)-4-Fluoro-l-({[9-(hidroksimetil)-3-oksaspiro [5.5] undek-9-il]-arnino}-acetil)-2-piroiidinkarbonitrU, trifluoroacetat:
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u primeru 1, zamenjujući u fazi G, (2S)-1-(hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitril sa (2S,4R)-1 -(hloroacetil)-4-fluoro-2-pirolidinkarbonitrilom.
Primer 35:[9-({2-[(3S)-3-Fluoropirolidinil]-2-oksoetil}-amino)-3-oksaspiro [5.5] unđek-9-il] metanol:Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u primeru 1, zamenjujući u fazi G, (2S)-1-(hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitril sa (3 S)-1 -(hloroacetil)-3-fluoropirolidinom.
Primer 36:(9-{[2-Okso-2-2(3, 3 ,4, 4-tetralluoro-l-pirolidiniI-etil]-amino}-3-oksa-spiro
[5.5] undek-9-ilO-metanol:
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u primeru 1, zamenjujući u fazi G, (2S)-1-(hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitril sa l-(hloroacetil)-3, 3, 4,4-tetraflouropiroIidinom.
Primer37: (2S)-l-({[7-(HidroksimetiI)-spiro[3.5] non-7-il]-amino}-acetiI)-2-pirolidinkarbonitril: Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u primeru 1, zamenjujući u fazi C, 3-oksaspiro [5.5] undekan-9-on sa jedinjenjem dobijenim u fazi B iz primera 11.
Primer 38: (2S)-l-({[8-(Hidroksimetu>spiro [4.5] dek-8-il]-amino}-acetiI)-2-pirolidinkarb o nitrila: Željeni proizvod se dobija postupkom iz primera 1, zamenjujući u fazi A, tetrahidro-2H-piran-4-karboksialđehid sa ciklopentakarboksialdehidom.
Primer 39: (2S)-l-{[(2,2-Diokso-2-tiaspiro [3.5] non-7-iI)-amino]-acetil}-2-pirolidinkarbonitril: Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazama od A do D iz primera 2, zamenjujući u fazi A, cikloheksankarboksialdehid sa 3-tietankarboksialdehid 1,1-dioksidom.
Primer 40: (2S)-l-[3-(Spiro [5.5] undek-3-fl-amino)-propanoil]-2-pirolidinkarbonitriL hlorhidrat:
Faza A: (2S)-l-[3-(Spiro [5.5] undek-3-il-amino)-propanoil]-2-pirolidinkarbonitril
Željeni proizvod se dobija postupkom opisanim u fazi G iz primera 1, polazeći odjedinjenja dobijenog u fazi C iz primera 2 i od (2S)-l-(3-Moropropionil)-2-pirolidinkarbonitrila.
Faza B: (2S)-l-[3-(Spiro [5.5] unđek-3-il-amino)-propanoil]- 2-pirolidinkarbonitril, hlorhidrat
Željeni proizvod se dobija pretvaranjem u so jedinjenja dobijenog u prethodnoj fazi pomoću hlorovodonične kiseline.
Masena spektrometrija: [M + H] + = 318
Primer 41:(2S)-l-((2RS)-2-{[9-(Hidroksimetil)-3-oksaspiro [5.5] undek-9-iI]-amino}propanoil)-2-pirolidinkarbonitril, trifluorocctat
Željeni proizvod se dobija postupkom iz primera 1, zamenjujući u fazi G (2S)-l-(hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitril sa (2S)-1 -[(2RS)-2-bromopropanoil]-2-pirolidinkarbonitrilom.
Mesena spektrometrija: [M + H] + = 350.
Primer 42:(2R)-l-({[19-(Hidroksimetil)-3-oksaspiro [5.5] unđek -9-iI]-amino)-acetil)-2-p irolidin karbonitril:
Željeni proizvod se dobija postupkom iz primera 1, zamenjujući u fazi G (2S)-l-(hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitril sa (2R)-2-(hloroacetil) karbonitrilom.
Primer 43;(2RS)-4,4-Dinuoro-l-({[9-(hidroksimetil)-3-oksaspiro [5.5] andek-9-il]
amino} acetiI)-2-piroliđinkarbonitriI
Željeni proizvod se dobija postupkom iz primera 1, zamenjujući u fazi G (2S)-l-(hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitril sa (2RS)-1 -(hloroacetil)-4,4-đifluoro-2-pirolidinkarbonitrilom.
Primer 44:(2R)-4,4-Difluoro-l-({[9-(hidroksimetil)-3-oksaspiro [5.5] undek-9-
iI]amino}acetiI)-2-pirolidinkarbonitril
Željeni proizvod se dobija razdvajanjem putem bromatograhije HPLC mešavine dva optička izomera iz primera 43.
Tačka topljenja: 128°C.
FARMAKOLOŠKO IZUČAVANJE JEDINJENJA IZ OVOG IZUMA
Primer 45:Inhibiranje dipeptidO-peptidazeIV ububregu praseta
Preparat od dela pokožice bubrega praseta
Tkivo bubrega praseta (rase large white, starosti 2 do 3 meseca) se homogenizuje tako što se 5 g tkiva stavi u 15 ml rastvora Tris (114mM, pH7,8-8),pasecentrifugirapril50000xg 30 min. na 4°C. Dobijeni talog se opet stavlja u 15ml rastvora i ponovo se centrirugira pri 15000xg tokom 30 minuta na 4°C. Taj talog se rastvara uz mućkanje u 15 ml rastvora 60mM n-oktil-p-glukopiranozida tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle centrifugiranja pri 150000xg tokom 30 minuta na 4°C, ono što je isplivalo na površinu tešnosti se izdvaja (MWCO 12-14000) iz 114mM Tris pH 7,8-8, a zatim se frakcioniše na -80°C.
Ste<p>en aktivnosti dipeptidil pe ptidaze IV CDPPIV) :
Enzimska aktivnost se meri odvajanjem slojeva hromogenog supstrata, glicil-prolil-p-nitroanilida (Gli-Pro-pNA), koji daje GH8-Pro i pNA (p-nitroanilin); ovaj zadnji je otkriven apsorpsijom na 405 nm. Aktivnost se meri u odsustvu (kontrole) ili u prisustvu 10 ?L inhibitora, sa 10 uL preparata bubrega praseta (0.81mU, 1U = lp mol od pNA proizvedenog/min na 37°C). Inkubacija započinje dodavanjem supstrata (250uL), stavljenog u rastvor Tris (114 mM) i pH 7,8-8, u toku 60 minuta na 37°C. Za proizvode rastvorene u dimetilsufoksidu, konačna koncentracija ovog zadnjeg nikad nije bila viša od 0,37%. Rezultati su izraženi u procentima kontrole, a IC50(efikasne doze za inhibiranje 50% aktivnosti kontrole) ođrejeni su korišćenjem jedne nelinearne analize, između 0 i 100%
(GraphPađ Prism verzije 4.01 za Windows). Svaka tačka je merena četiri puta a svako određivanje ICJ01 do 5 puta
Dobijeni rezultati (prosečni geometrijski IC50) za reprezentativna jedinjenja izuma su stavljeni u sledeću tabelu:
Ovi rezultati pokazuju da su jedinjenja iz ovog izuma moćni inhibitori DPPIV.
Primer 46:Farmaceutski sastav
Formula za pripremu 1000 tableta doziranih sa po 10 mg

Claims (19)

1. Jedinjenje formule (I): u kojoj: -Xipretstavlja neki atom ili jednu od grupa CRiaRtb, 0, S(0)qii NR5, gde Rn i Rtb, identični ili različiti, svaki od njih pretstavlja atom vodonika ili alkilnu grupu Cj-Cćlinearnu ili rezgranatu, ili R4ai Ribzajedno stvaraju sa atomom ugljenika koji ih nosi, cikloalkin grupu C3-C7, gde q1pretstavlja nulu, 1 ili 2, a R5pretstavlja atom vodonika ili alkilnu C1-C6grupu linearnu ili razgranatu, eventualno zamenjenu hidroksi grupom, -mipredstavlja nulu ili jedan celi broj između 1 i 4 uključujući i njih, -m2predstavlja jedan celi broj između 1 i 4 uključujući i njih, -nii n2, identični ili razničiti, svaki od njih pretstavlja jedan celi broj između 1 i 3 uključujući i njih, -Ripretstavlja atom vodonika ili jednu od grupa između karboksi, alkoksikarbonilne Cj-Cć, linearne ili razgranate karbamoilne eventualno zamenjene sa 1 ili 2 alkilne grupe Cj-Cć, linearne ili razgranate, i alkilne CrQ grupe, linearne ili razgranate eventualno zamenjene hidroksi ili amino grupom eventualno zamenjene 1 ili 2 alkilne Ci-Cćgrupe, linearne ili razgranate, -R2 predstavlja atom vodonika ili alkilnu C1-C6 grupu, linearnu ili razgranatu, -Ak predstavlja alkilenski lanac C1-C4, linearni ili razgranati eventualno zamenjen sa jednim ili više halogenih atoma, poželjno fluora, -p predstavlja nulu, 1 ili 2, -R3predstavlja atom vodonika ili cijano grupu, -X2i X3, bilo da su identični ili različiti, svaki od njih pretstavlja, bilogrupu S(0)q2, gde q2pretstavlja, 1 lil 2, bilo grupu CReaRćb, gde Reai Rsb, bilo da su identični ili različiti, svaki od njih pretstavlja atom vodonika ili halogena, poželjno fluora, ili R^ pretstavlja atom vodonika a R<;b pretstavlja hidroksilnu grupu, a tu spadaju i njihovi optički izomeri ako postoje, kao i njihove soli za dodavanje u neku kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu.
2. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, gde Xipretstavlja atom vodonika ili - CH2-grupu.
3. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde mii m2pretstavljaju 1 ili 2.
4. Jedinjenje formule (I) prema nekom od patentnih zahteva između 1 i 3, gde su m i n2i svaki od njih pretstavlja 1 ili 2.
5. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, gde predstavlja jednu od sledećih grupa
6. Jedinjenje formule (I) prema nekom od patentnih zahteva između 1 i 5, gde R2predstavlja atom vodonika.
7. Jedinjenje formule (I) prema nekom od patentnih zahteva između 1 i 6, gde Ak predstavlja grupu -CH2-.
8. Jedinjenje formule (I) prema nekom od patentnih zahteva između 1 i 7, gde p predstavlja 1.
9. Jedinjenje formule (I) prema nekom od patentnih zahteva između 1 i 8, gde R3predstavlja cijano grupu.
10. Jedinjenje formule (1) prema nekom od patentnih zahteva između 1 i 9, gde X2predstavlja grupu CReaRćb ■
11. Jedinjenje formule (I) prema nekom od patentnih zahteva između 1 i 10, gde X3predstavlja grupu CReaRsb.
12. Jedinjenje formule (I) prema patentnim zahtevima 9, 10 i 11, u kome konfiguracija ugljenika koji nosi grupu R3, je (S).
13. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 9, gde X2ili X3predstavljaju grupu S(0)q2a konfiguracija ugljenika koja nosi grupu R3, je (R).
14. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 naznačeno je time da predstavlja jedno od sledećih jedinjenja: -(2S)-l({[9<hidroksimetil)-3-oksaspiro[5.5]undek-9-il]-amino}-acetil)-2-pirolidinkarbonitril, kao i njegove soli za dodavanje u neku kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu; -(2S)-1 -({[3-(hidroksimetil)spiro [5.5] undek-3-il]-amino}acetil)-2-pirolidinkarbonitril, kao i njegove soli za dodavanje u neku kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu; -(2S)-l-({[2-(hidroksimetil)-spiro[3.4]okt-2-il]-amino}-acetiI)-2-pirolidirikarboriitril, kao i njegove soli za dodavanje u neku kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu; -(4R)-3-[(spiro[5.5]undek-3-il-anu^o)-acetil]-l,3-n^olidm-4-karbonitril,kao i njegove soli za dodavanje u neku kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu; -2-({2-[(2S)-2-cijanopirolidinil]-2-oksoetil}-amino)-spito[3.3]heptan-2-karboksiamid, kao i njegove soli za dodavanje u neku kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu; -(2S)-l-({[2-(hidroksimetil)-7-oksaspiro[3.5]non-2-i])-amino}acetil)-2-pirolidinkarbonitril, kao i njegove soli za dodavanje u neku kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu; -(2S,4S)-4-fluoro-l-([[9-(hidroksimetil)-3-oksaspiro[5.5]imdek-9-il]-amino}-acetil)-2-pirolidinkarbonitril, kao i njegov izomer (2S,4R), i njihove soli za dodavanje u neku kiselinu pogodnu zafarmaceutsku primenu; -(2S)-4,4-difluoro-1 -({[9-(hidroksimetil)-oksaspiro [5.5]undek-9-il]-amino}-acetil)-2-pirolidinkarbonitrilkao i njegove soli za dodavanje u neku kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu, -i (4R)-3-( {[9-(MdroksimetU)-3-oksaspiro[5.5]undek-9-il]-amino}-acetil)-l ,3-tiazolidin-4-karbonitril, kao i njegove soli za dodavanje u neku kiselinu pogodnu za farmaceutsu primenu.
15. Postupak sinteze jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 1 polazeći od jedinjenja formule (II): gde su Xj, mi, m2, ri\ i n2definisani patentnim zahtevom 1, koje se pretvara u jedinjenje formule (III): gde su Xi, mi, m2, ni, n2i Ridefinisani patentnim zahtevom 1, i koje reaguje sa jedinjenjem formule (IV): gde su Ak, p, R3, X2i X3definisani patentnim zahtevoml, a Yipretstavlja grupu koja odlazi, pri čemu se dobijaju jedinjenja formule (Ia), što je poseban slučaj kada su u pitanju jedinjenja formule (I) gde R2pretstavlja atom vodonika: gde su Xi, mi, m2, ni, n2, Ri, Ak, p, R3, X2i X3definisani patentnim zahtevom 1, koje, kada se žele dobiti jedinjenja formule (I) gde je R2različit od atoma vodonika, reaguje sa jedinjenjem formule (V): gde Y2pretstavlja grupu koja odlazi a R'2pretstavlja lineaarnu ili razgranatu alkilnu grupu Ci-Cć, radi dobijanja jedinjenja formule (lb), što je poseban slučaj kada su u pitanju jedinjenja formule (I) gde R2pretstavlja linearnu ili razgranatu alkilnu drupu Ci- Cć: gde su Xi, mi, m2, ni, n2, Ri, Ak, p, R3, X2i X3definisani patentnim zahtevom 1, a R'2 je već ranije definisan, jedinjenja formule (Ia) i (lb) sačinjavaju celinu jedinjenja formule (I), koja se prečišcava klasičnim postupkom prečišćavanja, i čiji se optički izomeri eventualno razdvajaju klasičnim postupkom razdvajanja, i koji se neobavezno pretvaraju u njihove soli za dodavanje u neku kiselinu pogodnu za farmaceutsku primenu.
16. Farmaceutski preparat sadrži kao aktivnu komponentu jedno od jedinjenja prema nekom od patentnih zahteva izmedju 1 i 14 zajedno sa jednim illi više farmaceutski pogodnih, inertnih, netoksičnih punioca.
17. Upotreba jednog jedinjenja prema patentnim zahtevima između 1 i 14 za proizvodnju lekova koji deluju inhibitorski na dipeptidil-peptidazu IV.
18. Upotreba jednog jedinjenja prema patentnom zahtevime između 1 i 14 za proizvodnju lekova koji se dobro podnose pri lečenju šećerne bolesti i drugih bolesti povezanih sa hiperglikemijom.
19. Upotreba jednog jedinjenja prema patentnim zahtevima između 1 i 14 za proizvodnju lekova korisnih u lečenju dijabetisa tipa II.
RSP-2007/0392A 2004-05-19 2005-05-18 Derivati pirolidina i tiazolidina, način njihove proizvodnje i korišćenje za lečenje hiperglikemije i dijabetesa tipa ii RS50526B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0405454A FR2870538B1 (fr) 2004-05-19 2004-05-19 Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50526B true RS50526B (sr) 2010-05-07

Family

ID=34942306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0392A RS50526B (sr) 2004-05-19 2005-05-18 Derivati pirolidina i tiazolidina, način njihove proizvodnje i korišćenje za lečenje hiperglikemije i dijabetesa tipa ii

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7439263B2 (sr)
EP (1) EP1598350B1 (sr)
JP (1) JP4335171B2 (sr)
KR (1) KR100747967B1 (sr)
CN (1) CN100381438C (sr)
AR (1) AR049278A1 (sr)
AT (1) ATE366731T1 (sr)
AU (1) AU2005202180B2 (sr)
BR (1) BRPI0501769A (sr)
CA (1) CA2506491C (sr)
CY (1) CY1106878T1 (sr)
DE (1) DE602005001576T2 (sr)
DK (1) DK1598350T3 (sr)
EA (1) EA009292B1 (sr)
ES (1) ES2290864T3 (sr)
FR (1) FR2870538B1 (sr)
GE (1) GEP20074103B (sr)
HR (1) HRP20070376T3 (sr)
MX (1) MXPA05005256A (sr)
MY (1) MY139481A (sr)
NO (1) NO330294B1 (sr)
NZ (1) NZ540108A (sr)
PL (1) PL1598350T3 (sr)
PT (1) PT1598350E (sr)
RS (1) RS50526B (sr)
SG (1) SG117551A1 (sr)
SI (1) SI1598350T1 (sr)
ZA (1) ZA200504050B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2020413A1 (de) 2007-08-02 2009-02-04 Bayer CropScience AG Oxaspirocyclische-spiro-substituierte Tetram- und Tetronsäure-Derivate
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CA2712352C (en) * 2008-01-23 2016-05-10 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
US8440710B2 (en) * 2009-10-15 2013-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes
US9567300B2 (en) 2012-06-25 2017-02-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Hexahydropentaleno derivatives, preparation method and use in medicine thereof
KR102449196B1 (ko) 2016-01-15 2022-09-29 삼성전자주식회사 비휘발성 메모리 장치 및 비휘발성 메모리 장치의 프로그램 방법

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0618957B2 (ja) * 1988-01-26 1994-03-16 日本合成化学工業株式会社 成形物の製造方法
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
DE4222459C2 (de) * 1992-07-08 1995-09-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti 3,9-disubstituierte-Spiro[5.5]undecane, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten
EP0706527B1 (de) * 1993-07-02 2001-11-14 Bayer Ag Substituierte spiroheterocyclische 1h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
JP4101053B2 (ja) * 2000-08-10 2008-06-11 田辺三菱製薬株式会社 プロリン誘導体及びその医薬用途
WO2002024697A1 (en) * 2000-09-25 2002-03-28 Toray Industries, Inc. Spiro compounds and adhesion molecule inhibitors containing the same as the active ingredient
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2002360732A1 (en) * 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
WO2003084940A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Alangudi Sankaranarayanan Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
TW200404796A (en) * 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
CA2504735C (en) * 2002-11-07 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05005256A (es) 2005-11-24
CA2506491C (fr) 2009-09-01
DE602005001576D1 (de) 2007-08-23
MY139481A (en) 2009-10-30
US7439263B2 (en) 2008-10-21
SG117551A1 (en) 2005-12-29
ZA200504050B (en) 2006-07-26
AR049278A1 (es) 2006-07-12
CN1721417A (zh) 2006-01-18
EP1598350A1 (fr) 2005-11-23
ATE366731T1 (de) 2007-08-15
EP1598350B1 (fr) 2007-07-11
NZ540108A (en) 2006-04-28
HRP20070376T3 (en) 2007-12-31
CN100381438C (zh) 2008-04-16
EA200500683A1 (ru) 2005-12-29
JP4335171B2 (ja) 2009-09-30
NO20052414L (no) 2005-11-21
HK1086259A1 (zh) 2006-09-15
KR100747967B1 (ko) 2007-08-08
BRPI0501769A (pt) 2006-01-10
PL1598350T3 (pl) 2007-10-31
CA2506491A1 (fr) 2005-11-19
DK1598350T3 (da) 2007-11-12
SI1598350T1 (sl) 2007-10-31
NO20052414D0 (no) 2005-05-19
AU2005202180B2 (en) 2010-10-28
FR2870538B1 (fr) 2006-07-14
FR2870538A1 (fr) 2005-11-25
JP2005350456A (ja) 2005-12-22
ES2290864T3 (es) 2008-02-16
NO330294B1 (no) 2011-03-21
US20050261501A1 (en) 2005-11-24
AU2005202180A1 (en) 2005-12-08
PT1598350E (pt) 2007-10-04
EA009292B1 (ru) 2007-12-28
DE602005001576T2 (de) 2008-04-17
CY1106878T1 (el) 2012-09-26
KR20060048007A (ko) 2006-05-18
GEP20074103B (en) 2007-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2252581B1 (en) Kappa selective opioid receptor antagonist
US20050043354A1 (en) NK1 antagonist
US5633382A (en) Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
RS52397B (sr) Derivati pirido /2,1-a/izohinolina kao dpp-iv inhibitori
US10316021B2 (en) Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
NO313939B1 (no) Heterosykliske tioestere og -ketoner, farmasöytiske preparater omfattende slike, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse av slikeforbindelser
WO2007007069A1 (en) Azacyclic compounds as inhibitors of sensory neurone specific sodium channels
US5486526A (en) Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
BRPI0709466A2 (pt) compopsto, composição farmacêutica, métoo para ligar receptores opiódes em um paciente necessitado dos mesmos, método para melhorar a sobrevivência de orgão e células, método para prover cárdioproteção, método para reduzir a necessidade de anestesia, método para produzir ou manter um estado anestésico, derivado rádio-rotulado de um composto e método de produção de imagem de diagnóstico
JP2018527354A (ja) ６員アザヘテロ環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、同化合物を使用する方法、および同化合物を作る方法
RS50526B (sr) Derivati pirolidina i tiazolidina, način njihove proizvodnje i korišćenje za lečenje hiperglikemije i dijabetesa tipa ii
US5981540A (en) Heterocycle-condensed morphinoid derivatives
CN119278034A (zh) 选择性组蛋白去乙酰化酶8(hdac8)降解剂和其使用方法
WO2007007057A1 (en) Antagonists of sns sodium channels
JP2006508113A (ja) キノリン誘導体
US5639775A (en) 4-[4&#39;-piperodinyl or 3&#39;-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
AU2024328083A1 (en) Pde 7 modulator compounds
US7776903B2 (en) Pharmaceutical preparations containing substituted 2,5-diaminomethyl-1H-pyrroles
HK1086259B (en) New pyrrolidine and thiazolidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1146822B (en) Kappa selective opioid receptor antagonist
CA2602791A1 (en) Heterocyclic thioesters and ketones