RS50534B - Intranazalna formulacija rotigotina - Google Patents
Intranazalna formulacija rotigotinaInfo
- Publication number
- RS50534B RS50534B YUP-2006/0653A YUP20060653A RS50534B RS 50534 B RS50534 B RS 50534B YU P20060653 A YUP20060653 A YU P20060653A RS 50534 B RS50534 B RS 50534B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- intranasal
- formulation according
- rotigotine
- formulation
- intranasal formulation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Tečna intranazalna farmaceutska formulacija koja uključuje farmaceutski prihvatljivu so rotigotina nastalu dodavanjem kiseline i α-ciklodekstrin. Prijava sadrži još 17 patentnih zahteva.
Description
Polje pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na intranazalnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so rotigotina. Ovakve intranazalne formulacije su podesne u tretmanu oboljenja kod kojih je korisna primena rotigotina, posebno u tretmanu Parkinsonove bolesti i drugih oboljenja povezanih sa dopaminom.
Poreklo pronalaska
Poznato je da agonisti đopamina D2, kao što su apomorfm ili rotigotin, mogu u principu da se koriste za lečenje Parkinsonove bolesti i drugih oboljenja za koje je potrebno povećanje vrednosti dopamina, kao što je neprekidno podrhtavanje noge (RLS). Međutim, zbog veoma visokog efekta prvog prolaza najvećeg broja ovih agonista dopamina i zbog problema da se kod mnogih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću razvija neka vrsta tolerancije na ove lekove, nije beznačajan razvoj bezbedne i efikasne farmaceutske formulacije kojom se kontrolišu količine leka koje se primenjuju.
Rotigotin (5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]amino]-1 -naftalenol, ponekad takođe označen kao N-0923) i njegove farmaceutski prihvatljive soli su prethodno primenjivani na pacijentima uglavnom u obliku transdermalnih sistema za oslobađanje (videti na primer, WO 94/07468, WO 99/49852, EP-A-1 256 339). Međutim, postojao je takođe bar jedan pokušaj intranazalne primene ovog leka (Svvart i saradnici, Pharmaceutical Science 1995, 1:437-440). Swart i saradnici su primenili rastvor rotigotin hidrohlorida u mešavini polietilenglikola (PEG) 400 i vode u odnosu 1 : 1 na mužjacima Albino Wistar pacova. Mada su uočili poboljšanje bioraspoloživosti rotigotina nakon bukalne, nazalne ili rektalne primene u poređenju sa oralnim doziranjem kod pacova, takođe su uočili daje bioraspoloživost za nazalno doziranje bila "na neki način razočaravajuća" u poređenju sa rezultatima koji su opisani za druge liofilne lekove. Swart i saradnici su sugerisali da relativno mala bioraspoloživost koju su uočili može da se objasni malom apsorpcijom ili rapidnom metaboličkom konverzijom leka u nazalnoj mukozi. Ovi autori dalje ističu da 1995., godine nije bilo raspoloživih informacija o uticaju rotigotina na cilijarnu funkciju nazalne mukoze. Sa njihovog stanovišta, nazalna medikacija može da promeni ili čak uništi epitelne ćlije za čije je obnavljanje potrebno nekoliko sati do nekoliko meseci, u zavisnosti od sredstva (VanDonk i saradnici; Rhinologv 18:93-104).
Imajući u vidu ovaj prilično obeshrabrujući izveštaj, možda nije veliko iznenađenje da se nazalna primena rotigotina nije dalje razvijala u godinama nakon 1995., sve dok nije urađen ovaj pronalazak. Informacije o uticaju rotigotina na cilijarnu funkciju nazalne mukoze su u osnovi ostale nepromenjene sve do današnjih dana.
US-A-2003-0, 124, 191 otkriva farmaceutsku kompoziciju u obliku praska koja je namenjena primeni kroz mukozu. Veliki broj različitih aktivnih sastojaka uključujući, između mnogih drugih rotigotin, može da se koristi kao aktivni princip ove formulacije koja još može da sadrži sredstva za vlaženje, sredstva za vezivanje, razblaživače, pojačivače penetracije i druge sastojke. Kao pojačivači penetracije u ovom slučaju, između ostalih, koriste se ciklodekstrini. Načini primene koji su opisani u ovoj prijavi su ponovo višestruki i uključuju primenu preko bukalne mukoze, nazalne mukoze, vaginalne mukoze i sublingvalnu primenu. Međutim, ova referenca nije posebno otkrila intranazalnu formulaciju rotigotina i ne obezbeđuje neophodna saznanja koja se zahtevaju i potrebne/pogodne sastojke ovakve intranazalne formulacije.
Apomorfln je lek koji ima neke slične funkcionalne osobine sa rotigotinom, ali se strukturalno razlikuje. Kao i rotigotin, apomorfin je agonist dopamina i stoga se koristi za lečenje različitih oboljenja povezanih sa dopaminom, uključujući Parkinsonovu bolest. Takođe je pokušana nazalna primena apomorfina. Na primer, prijava WO 94/22445 opisuje farmaceutske kompozicije za intranazalnu primenu apomorfina, morfina i dihidroergotamina. Ovi lekovi mogu da se koriste u kombinaciji sa saharidima i alkoholima viših šećera.
J. Duarte i saradnici su opisali aspekte intranazalne primene apomorfina kod Parkinsonove bolesti u J. Pharmacol. Technol. 11:226-228 (1995.). Ovaj rad opisuje sa jedne strane daje intranazalna primena apomorfina lagodnija i efikasna alternativa subkutanoj primeni, ali sa druge strane takođe spominje daje kod jednog pacijenta došlo do razvoja nazalnog vestibulitisa ("neugodan rinitis") u toku hemijskih ispitivanja. Mada je ovaj pacijent mogao da nastavi terapiju apomorfinom, generalno je postojala sumnja u pogodnost ovog oblika terapije kada se uzme u obzir činjenica daje u ovoj studiji učestvovalo samo četiri pacijenta. Vrlo sličan izveštaj o ovakvim negativnim efektima je dat u Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136, broj 14, strana 702. Autori ovog izveštaja su izrazili sumnju da apomorfin može da se veže kao hapten za proteine u nazalnoj mukozi i na taj način izaziva alergijsku reakciju. Prema tome, ne može da se smatra, čak i u slučaju apomorfina, daje problem pronalaska bezbednog (ne-alergeničnog) i efikasnog intranazalnog leka rešen na zadovoljavajući način.
U skorije vreme su Djupesland i saradnici u PFO magazinu, jun/juli 2002., ponovo potvrdili neka otkrića sa tečnim intranazalnim formulacijama apomorfina. Ovi autori su naveli da dok primena tečnog intranazalnog apomorfina pokazuje efikasnost kod Parkinsonove bolesti, evidentna su lokalna neželjena dejstva u obliku stvaranja krasta u nosu, intlamacije i infekcije. Dodatno jc nađeno daje apomorfin u rastvoru podložan brzoj oksidaciji. Kako bi se ovi problemi prevazišli, razvijen je pristup formulisanju nazalnog praška.
Predmeti pronalaska
Primarni cilj ovog pronalaska je razvoj tečne intranazalne formulacije soli rotigotina koja je stabilna, bezbedna i efikasna. Aspekti željene stabilnosti obuhvataju prihvatljivu oksidativnu stabilnost i dobru temperaturnu stabilnost. Aspekti bezbednosti formulacije obuhvataju, između ostalog, mikrobiološku kontaminaciju koja ne može da se detektuje, dok se istovremeno zadržava mogućnost da se izbegnu potencijalno iritirajući konzervansi, kao što su etanol ili benzalkonijum hlorid čak i ako se smatra da su ovakvi konzervansi neophodni. Međutim, u preferiranom aspektu ovog pronalaska intranazalna formulacija je bez bilo kog konzervansa a i dalje zadržava antibakterijsko delovanje. Dalji aspekti bezbednosti obuhvataju malu iritaciju nazalne mukoze i izbegavanje nazalnog vestibulitisa. Aspekti efikasnosti formulacije obuhvataju mogućnost primene dovoljnih količina rotigotina na pacijentima koji boluju od Parkinsonove bolesti da se postigne (a) vrednost retigotina u plazmi od najmanje 100 pg/ml i (b) merljivo poboljšanje simptoma Parkinsonove bolesti od najmanje 2 jedinice na jedinstvenoj skali procene Parkinsonove bolesti (UPDRS) u poređenju sa placebo tretmanom. U kontekstu ove prijave, "placebo tretman" se odnosi na tretman sa intranazalnom kompozicijom koja ima identičan kvalitativan sastav ali ne sadrži aktivni sastojak.
Kratak sadržaj pronalaska
Sa iznenađenjem je nađeno da prethodni ciljevi mogu da se ostvare sa tečnom intranazalnom farmaceutskom formulacijom koja uključuje farmaceutski prihvatljivu so rotigotina nastalu dodavanjem kiseline i a-ciklodekstrin. Najpoželjnija farmaceutski prihvatljiva so rotigotina nastala dodavanjem kiseline je hidrohloridna so. Takođe mogu da se koriste i sledeće soli nastale dodavanjem kiseline: urotartaratna, tartaratna, citratna, fosfatna, sulfatna i metansulfonatna so. Dodatni preferirani aspekti intranazalnih formulacija u skladu sa ovim pronalaskom su dati u dodatim zavisnim patentnim zahtevima u okviru detaljnog opisa koji sledi.
Detaljan opis pronalaska
U skladu sa preferiranim aspektima ovog pronalaska data tečna intranazalna formulacija takođe sadrži soli za puferovanje, na primer, fosfate ili acetate i kao takva može da se prezentuje kao puferovani vodeni rastvor. U preferiranom aspektu, intranazalna formulacija sadrži fosfatne soli za puferovanje (PBS) kao puferni sistem.
Intranazalna formulacija u skladu sa ovim pronalaskom može preferirano da sadrži i supstance za povećanje viskoziteta. Kao sredstva za povećanje viskoziteta se posebno koriste glicerol i karboksimetiiceluloza (CMC), ali ovaj pronalazak nije ograničen na njih. Glicerol je posebno preferiran zbog toga što ima i umirujući efekat na nazalnu mukozu. Viskozitet intranazalnih formulacija iz ovog pronalaska preferirano bi trebalo da bude između 0.8 i 1.5 mm<2>/s, najpoželjnije približno 1.2 mm<2>/s. Viskozitet može da se odredi pomoću Ubbelohde kapilarnog viskozimetra sa lebdećom lopticom za određivanje vrednosti kojim se određuje kinematički viskozitet u skladu sa DIN 51562, poglavlje 1. Osim toga, glicerol u formulaciji iznenađujuće utiče na povećanje prolaska rotigotina kroz nazalnu mukozu, kao što je pokazano u ispitivanjima permeacije in vitro sa nazalnom mukozom dobijenom od tek zaklanog govečeta.
pH vrednost formulacije iz ovog pronalaska preferirano treba da bude u rasponu od 4.5 do 6.5, još poželjnije približno 5.8 +/- 0.3. pH vrednost od 5.8 omogućava optimalan prolazak leka kao što je pokazano ispitivanjima permeacije in vitro. Iznenađujuće, veće pH vrednosti od 6.5 kao i pH vrednosti niže od 4.5 u formulaciji dovode do značajnog sniženja prolaska rotigotina kroz tkivo nazalne mukoze dobijeno od tek zaklanog govečeta. pH vrednost intranazalne formulacije može da se podesi u toku ili nakon izrade i to pomoću farmaceutski prihvatljive kiseline ili baze. U ovu svrhu je najpoželjnije da se koristi citratna kiselina.
U preferiranom aspektu ovog pronalaska, intranazalna formulacija ne sadrži druge pojačivače apsorpcije, konzervans i/ili antioksiđans. Mada se ova sredstva često koriste u velikom broju komercijalnih intranazalnih preparata, formulacija iz ovog pronalaska može da bude bez njih bez rizika od smanjenja bezbednosti i efikasnosti, ili se čak povećava bezbednost i efikasnost izostavljanjem ovih sredstava.
I pored toga, u skladu sa manje preferiranim aspektom pronalaska, takođe postoji mogućnost da intranazalna formulacija sadrži pojačivače apsorpcije. Ovi pojačivači mogu da budu izabrani od surfaktanata i/ili emulgatora, posebno od nejonskih surfaktanata, kao što su TWEEN 80® ili kremofor RH40®. Kao antioksidans, formulacija može na primer da sadrži askorbate ili sorbate. Poznati konzervansi koji mogu da se koriste, ali nema potrebe da se koriste u formulaciji, obuhvataju antimikrobne supstance kao što je benzalkonijum hlorid. Jedna od posebnih prednosti i iznenađujući karakteristika formulacije u skladu sa ovim pronalaskom je da nisu potrebni ovakvi antimikrobni konzervansi, stoga se u daljem aspektu ovaj pronalazak odnosi na intranazalnu formulaciju, kako je prethodno definisano, koja ne sadrži konzervanse. Odsustvo konzervama kao što je benzalkonijum hlorid obezbeđuje dodatnu prednost zato što ovo sredstvo pokazuje značajnu cilijarnu toksičnost. Eksperimenti koje je izveo prijavilac pokazuju da čak formulacija u skladu sa pronalaskom koja ne sadrži konzervanse ne pokazuje mikrobnu kontaminaciju i zadovoljava standarde za topične formulacije u skladu sa Ph. Eur., 4-to izdanje.
a-Ciklodekstrin je posebno važna komponenta ovog pronalaska. Pronalazači su neočekivano otkrili da a-ciklođekstrin primetno povećava stabilnost intranazalne formulacije u toku čuvanja, čak i u poređenju sa p-ciklodekstrinom. Isto tako, čini se da a-ciklodekstrin ima mnogo bolji efekat povećanja rastvorljivosti rotigotin hidrohlorida nego p-ciklodekstrin. Koncentracija a-ciklodekstrina u rastvoru ne treba da bude veća od 0.5 g/ml i preferirano je u rasponu od 0.001 -0.1 g/ml, još poželjnije između 0.05 i 0.1 g/ml, a najpoželjnije 0.05-0.085 g/ml.
Ciklodekstrini kao takvi, između mnogih drugih sredstava, su ranije predlagani za oslobađanje leka u nosu, videti, na primer, Merkus i saradnici u Advanced Drug Detiverv Reviews 36 (1999.) 41-57. Međutim, prikaz koji je dao Merkus se ne odnosi izričito na rotigotin i, u celini, čini se da preferira f3-ciklođekstrine, a posebno metilirane p-ciklođekstrine. Članak dalje navodi velike međuprostorne razlike i oprez u slučaju slepog prenošenja rezultata dobijenih u studijama na pacovima na ljude.
Intranazalna formulacija u skladu sa preferiranim aspektom ovog pronalaska može da sadrži 1-6 mg/ml rotigotin-HCl u vodenom puferovanom rastvoru. U skladu sa daljim i nezavisnim aspektom ovog pronalaska, intranazalna formulacija sadrži između 0.03 i 0.1 g/ml a-ciklodekstrina u rastvoru.
Posebno preferirane intranazalne formulacije u skladu sa ovim pronalaskom sadrže 2-5 mg/ml rotigotin-HCl, 0.05-0.1 g/ml a-ciklodekstrina i 2.2-3 vol.% glicerola u vodenom puferu, kao stoje pufer fosfatnih soli (PBS).
Primeri
Naredni primeri imaju za cilj da ilustruju pronalazak bez da ga ograničavaju. Svi delovi i procenti su dati u odnosu na zapreminu, u koliko nije drugačije navedeno.
Primer 1
Naredna intranazalna formulacija u skladu sa ovim pronalaskom se izrađuje na sleđeći način:
610 ml vođe se podesi na pH 3 sa citratnom kiselinom, a nakon toga se dodaju alfa-ciklodekstrin, glicerol i rotigotin hidrohlorid da se dobije koncentracija od 85 mg/ml, 2.6 vol.% i 2.5 mg/ml, tim redom. Nakon toga se doda 250 ml 4 x rastvora PBS pufera (koji ima četiri puta veću koncentraciju od standardnog rastvora PBS pufera, to jest, koncentraciju od 32 g/l NaCl, 0.8 g/l KC1, 5.76 g/l Na2HP04x 2H20 i 0.8 g/l KH2P04u vodi), a zatim se u kapima dodaje IM rastvor citratne kiseline sve dok se ne postigne pH 5.8. Voda se dodaje do ukupne zapremine od 1000 ml.
Dobijeni rastvor se filtrira kroz PES filter promera 0.22 nm. Rastvor može da se puni u odgovarajuće farmaceutske kontejnere, na primer, tamne bočice zapremine 8 ml i spremanje intranazalnu primenu na sisarima, uključujući ljude.
Primer 2
(Maksimum) rastvorljivosti rotigotin-HCl u vodenom rastvoru na sobnoj temperaturi (20°C) može značajno da se poveća korišćenjem a-ciklodekstrina (a-CD), dok se upotrebom p-ciklodekstrina rastvorljivost rotigotina značajno ne povećava. Za koncentracije ciklodekstrina koje su blizu maksimalnoj rastvorljivosti svakog od dva CD tipa, 5.03 mg/ml rotigotin-HCl treba da se rastvori u 0.1 g/ml rastvora a-CD, ali samo 1.57 mg/ml može da se rastvori u 0.015 g/ml rastvora p-CD.
Koncentracija se određuje analizama pomoću izokratične HPLC. HPLC kolona LiChroCART 75 x 4 mm, Superspher 60 RP-select B5[im (Merck), temperatura kolone: 30 °C, mobilna faza: voda/acetonitril/metan sulfonatna kiselina (65/35/0.05, v/v/v), brzina protoka: 2 ml/minut, početna zapremina: 50 ul, detekcija na 220 nm, vreme retencije približno 1.5 minuta. Koncentracija se određuje upotrebom referentnog rastvora sa poznatom koncentracijom.
Rezultati su pokazani u narednoj tabeli 1:
Veoma iznenađujuće, pokazano je daje rastvorljivost rotigotin hidrohlorida pet puta povećana dodavanjem 0.1 g/ml a-ciklodekstrina (a-CD) dok je efekat maksimalnog povećanja rastvorljivosti p-CD samo vrlo umeren (faktor 1.6). Rotigotin baza je praktično nerastvorljiva i u vodenom rastvoru i u vodenim rastvorima koji sadržea-ili P-ciklodekstrin. Stoga, potpuni delotvorni efekti ovog pronalaska mogu jedino da se dobiju upotrebom a-ciklodekstrina. Ovaj efekat je iznenađujući i nepredvidiv na osnovu raspoloživih podataka za rotigotin.
Primer 3
Za procenu stabilnosti pri čuvanju potencijalnih nazalnih formulacija rotigotin hidrohlorida, izrađene su sledeće formulacije:
formulacija uzorak A (komparativni primer):
voda do ukupne zapremine
citratna kiselina za podešavanje pH, pH 5.8
470 ml vode se podesi na pH 3 sa citratnom kiselinom i dodaju se Tween 80 i rotigotin hidrohlorid da se dobije koncentracija od 0.5 vol.% i 2.5 mg/ml, tim redom. Nakon toga se doda 200 ml 4 x rastvora PBS pufera, a zatim se u kapima dodaje IM rastvor citratne kiseline dok se ne postigne pH 5.8. Voda se dodaje do ukupne zapremine od 800 ml.
Formulacija uzorak B (inventivna formulacija):
470 ml vode se podesi na pH 3 sa citratnom kiselinom i dodaju se a-ciklođekstrin i rotigotin hidrohlorid da se dobije koncentracija od 85 mg/ml i 2.5 mg/ml, tim redom. Nakon toga se doda 200 ml 4 x rastvora PBS pufera, a zatim se u kapima dodaje IM rastvor citratne kiseline dok se ne postigne pH 5.8. Voda se dodaje do ukupne zapremine od 800 ml. Stabilnost se određuje merenjem koncentracije rotigotina u toku vremena koristeći gradijent HPLC analize. HPLC kolona: Licrospher 100 CN, 5 um, 125 x 4.6 mm (Bidhoff), filter ispred kolone: 2 pm, mobilna faza A: voda/metansulfonatna kiselina (1000/0.5, (v/v)), mobilna faza B: acetonitril/metansulfonatna kiselina (1000/0.5 (v/v)), brzina protoka 1.0 ml/minut, profil gradijenta: 0 min. 95% A/5% B; 2 min. 95% AJ 5%B; 35 min. 40% A/60% B; 38 min. 40% A/60% B; 39 min. 95%A/5%B; inicijalni pritisak približno 90 bara, početna zapremina 80 ul, detekcija na 220 nm i 272 nm, vreme retencije približno 18 minuta. Svi pikovi u hromatogramu sa poljem > 0.05% su integrisani u vreme retencije od 35 minuta za izračunavanje čistoće lekovite supstance. Relativna čistoća je korišćena za izračunavanje degradacije rotigotin hidrohlorida. Rezultati su pokazani u Tabeli 2
Lako je uočiti iz Tabele 2 da a-ciklodekstrin (uzorak B) značajno povećava stabilnost rotigotin hidrohlorida u poređenju sa formulacijom sa Tween 80 (uzorak A). Stabilizirajući efekat a-ciklodekstrina postaje takođe očigledan iz uporednog testa u vodenom rastvoru rotigotina. Nakon Čuvanja 8 nedelja na 60°C rastvor rotigotina od 1.6 mg/ml sa a-ciklodekstrinom pokazuje smanjenje koncentracije rotigotina od -0.07 mg/ml, dok rastvor 1.9 mg/ml rotigotina bez a-ciklodekstrina pokazuje smanjenje od -0.22 mg/ml.
Primer 4
470 ml vode se podesi na pH 3 sa citratnom kiselinom, a nakon toga se dodaju a-ciklodekstrin, glicerol i rotigotin hidrohlorid da se dobije koncentracija od 50 ml/ml i 2.5 ml/ml, tim redom.
Nakon toga se doda 200 ml 2 x rastvora PBS pufera, a zatim se u kapima dodaje IM rastvor citratne kiseline dok se ne postigne pH 5.8. Voda se dodaje do ukupne zapremine od 800 ml.
Claims (18)
1. Tečna intranazalna farmaceutska formulacija koja uključujeFarmaceutski prihvatljivu so rotigotina nastalu dodavanjem kiseline i a-ciklodekstrin.
2. Intranazalna formulacija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što dalje sadrži puferni sistem.
3. Intranazalna formulacija u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačena time što je puferni sistem pufer fosfatnih soli (PBS).
4. Intranazalna formulacija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što dalje sadrži supstancu za povećavanje viskoziteta tako da se dobije viskozitet od 0.5-1.5 mm /s.
5. Intranazalna formulacija u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačena time što je supstanca za povećavanje viskoziteta glicerol.
6. Intranazalna formulacija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što ima pH vrednost u rasponu od 5-6.5.
7. Intranazalna formulacija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što dalje sadrži farmaceutski prihvatljivu kiselinu za podešavanje pH vrednosti.
8. Intranazalna formulacija u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiva kiselina citratna kiselina.
9. Intranazalna formulacija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što formulacija ne sadrži pojačivač rastvorljivosti.
10. Intranazalna formulacija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva naznačena time što formulacija ne sadrži ni jedan konzervans.
11. Intranazalna formulacija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što formulacija ne sadrži nijedan antioksidans.
12. Intranazalna formulacija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što formulacija dalje sadrži pojačivač apsorpcije koji je izabran od nejonskih surfaktanata.
13. Intranazalna formulacija u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačena time što je pojačivač apsorpcije TWEEN 80 ili kremofor RH40.
14. Intranazalna formulacija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiva so rotigotina nastala dodavanjem kiseline rotigotin hidrohlorid.
15. Intranazalna formulacija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što formulacija sadrži 1-6 mg/ml rotigotin-HCl u vođenom puferovanom rastvoru.
16. Intranazalna formulacija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što formulacija sadrži između 0.03 i 0.1 g/ml <x-ciklodekstrina u rastvoru.
17. Intranazalna formulacija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što formulacija sadrži 2-5 mg/ml rotigotin-HCl, 0.05-0.1 g/ml a-ciklodekstrina i 2.2-3% glicerola u puferu fosfatnih soli (PBS).
18. Intranazalna formulacija u skladu sa patentnim zahtevom 17, naznačena time što dalje sadrži citratnu kiselinu za podešavanje pH vrednosti između 5 i 6.5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03029680A EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Intranasal formulation of rotigotine |
| PCT/EP2004/014626 WO2005063236A1 (en) | 2003-12-23 | 2004-12-22 | Intranasal formulation of rotigotine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50534B true RS50534B (sr) | 2010-05-07 |
Family
ID=34530709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-2006/0653A RS50534B (sr) | 2003-12-23 | 2004-12-22 | Intranazalna formulacija rotigotina |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7683040B2 (sr) |
| EP (2) | EP1547592A1 (sr) |
| JP (1) | JP4430067B2 (sr) |
| KR (1) | KR100718760B1 (sr) |
| CN (1) | CN100374112C (sr) |
| AT (1) | ATE326961T1 (sr) |
| AU (1) | AU2004308641B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0407845A (sr) |
| CA (1) | CA2516400C (sr) |
| CY (1) | CY1105131T1 (sr) |
| DE (1) | DE602004000982T2 (sr) |
| DK (1) | DK1605932T3 (sr) |
| EA (1) | EA008005B1 (sr) |
| ES (1) | ES2262122T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20060240T3 (sr) |
| IL (1) | IL170297A (sr) |
| IS (1) | IS2310B (sr) |
| MX (1) | MXPA05008909A (sr) |
| NO (1) | NO20054018L (sr) |
| NZ (1) | NZ541875A (sr) |
| PL (1) | PL1605932T3 (sr) |
| PT (1) | PT1605932E (sr) |
| RS (1) | RS50534B (sr) |
| SI (1) | SI1605932T1 (sr) |
| UA (1) | UA79196C2 (sr) |
| WO (1) | WO2005063236A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200506550B (sr) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| US8246980B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| US8246979B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| EP1426049B1 (en) | 2002-12-02 | 2005-05-18 | Schwarz Pharma Ag | Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease |
| DE10261696A1 (de) | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10359528A1 (de) * | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| EA017836B1 (ru) | 2007-11-28 | 2013-03-29 | ЮСиБи ФАРМА ГМБХ | Новая полиморфная форма ротиготина и способ ее получения |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
| CN104189912A (zh) | 2009-12-22 | 2014-12-10 | 优时比制药有限公司 | 用于使非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体稳定化的聚乙烯吡咯烷酮 |
| EP2559435A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-20 | UCB Pharma GmbH | Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke |
| WO2013075823A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and crystallization inhibitor |
| DE102012013439A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-23 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor |
| DE102012013421A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin |
| CN103768043B (zh) * | 2012-10-22 | 2015-12-09 | 苏州药明康德新药开发股份有限公司 | 采用羟丙基-β-环糊精配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法 |
| TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| US10046151B2 (en) | 2013-07-03 | 2018-08-14 | Lts Lohmann Therapie-Systeme, Ag | Transdermal therapeutic system with electronic component |
| CN106233141B (zh) | 2014-02-18 | 2018-08-21 | 罗伯特·I·汉金 | 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物 |
| WO2015177212A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system including an interface mediator |
| WO2015177209A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system |
| US11633367B2 (en) | 2014-05-20 | 2023-04-25 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system containing rotigotine |
| US9956201B2 (en) | 2014-07-21 | 2018-05-01 | Spriaso Llc | Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy N-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms |
| CN110917125B (zh) * | 2020-01-02 | 2022-08-12 | 安徽中医药大学 | 一种罗替戈汀鼻用胶束温敏凝胶的制备方法 |
| US12569493B2 (en) | 2020-03-24 | 2026-03-10 | Cyrano Therapeutics Inc. | Treatment of chemosensory dysfunction from a coronavirus infection |
| JP2025502075A (ja) * | 2022-01-06 | 2025-01-24 | シラノ セラピューティクス， インコーポレイテッド | パーキンソン病治療剤の改善された鼻投与 |
| CN120053353A (zh) * | 2024-05-31 | 2025-05-30 | 纳索菲德(上海)制药技术有限公司 | 一种巴氯芬鼻脑递释组合物 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5108991A (en) * | 1975-06-19 | 1992-04-28 | Whitby Research, Inc. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| US4992422A (en) * | 1986-01-31 | 1991-02-12 | Whitby Research, Inc. | Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes |
| DE3783683T2 (de) * | 1986-01-31 | 1993-05-19 | Whitby Research Inc | Hautpenetration verbessernde zusammensetzungen. |
| US5218113A (en) * | 1986-01-31 | 1993-06-08 | Whitby Research, Inc. | N-substituted thiolactams |
| US4755535A (en) * | 1986-04-23 | 1988-07-05 | Nelson Research & Development Co. | Compositions comprising 1-substituted azacycloalkenes |
| US5073544A (en) | 1986-08-15 | 1991-12-17 | Whitby, Inc. | Transdermal compositions of 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes |
| US4902676A (en) * | 1986-09-29 | 1990-02-20 | Nelson Research & Development Co. | Compositions comprising N,N-dialkylalkanamides |
| DE3868866D1 (de) * | 1987-11-20 | 1992-04-09 | Erba Carlo Spa | Ergolinderivate mit antiparkinsonwirkung. |
| US5472946A (en) * | 1988-04-08 | 1995-12-05 | Peck; James V. | Transdermal penetration enhancers |
| US5073844A (en) * | 1991-01-11 | 1991-12-17 | The Annlouise Partnership | Lighted baggage piece |
| US6086905A (en) * | 1991-03-21 | 2000-07-11 | Peck; James V. | Topical compositions useful as skin penetration barriers |
| US5308625A (en) * | 1992-09-02 | 1994-05-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters |
| US5989586A (en) | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
| US5756483A (en) * | 1993-03-26 | 1998-05-26 | Merkus; Franciscus W. H. M. | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of apomorphine |
| GB9324018D0 (en) * | 1993-11-23 | 1994-01-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5771890A (en) * | 1994-06-24 | 1998-06-30 | Cygnus, Inc. | Device and method for sampling of substances using alternating polarity |
| CA2193885C (en) | 1994-06-24 | 2003-11-25 | Janet Tamada | Iontophoretic sampling device and method |
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| AUPQ969800A0 (en) * | 2000-08-28 | 2000-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof |
| EP1344522A1 (en) | 2001-05-08 | 2003-09-17 | Schwarz Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for Parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| FR2829028B1 (fr) * | 2001-08-29 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de |
| HU227543B1 (en) * | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2834212B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
| MXPA04009352A (es) * | 2002-04-18 | 2005-01-25 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidores de ciclooxigenasa-2 (cox2). |
| WO2004039320A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | STEREOISOMERS OF p-HYDROXY-MILNACIPRAN, AND METHODS OF USE THEREOF |
| US9102726B2 (en) * | 2002-12-04 | 2015-08-11 | Argos Therapeutics, Inc. | Nucleic acid of recombination expression vector encoding soluble forms of CD83, host cells transformed/transfected therewith and pharmaceutical compositions containing same |
| DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| US20050032873A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Wyeth | 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives |
| DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
| EP1708706A1 (en) * | 2004-01-22 | 2006-10-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist |
| AU2005270468A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Schwarz Pharma Ag | Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof |
| DE102004054634A1 (de) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Schwarz Pharma Ag | Azaindolcarboxamide |
-
2003
- 2003-12-23 EP EP03029680A patent/EP1547592A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-12-22 AU AU2004308641A patent/AU2004308641B2/en not_active Ceased
- 2004-12-22 CA CA002516400A patent/CA2516400C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 US US10/545,530 patent/US7683040B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 ES ES04804221T patent/ES2262122T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-22 DE DE602004000982T patent/DE602004000982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-22 NZ NZ541875A patent/NZ541875A/en unknown
- 2004-12-22 HR HR20060240T patent/HRP20060240T3/xx unknown
- 2004-12-22 PL PL04804221T patent/PL1605932T3/pl unknown
- 2004-12-22 SI SI200430027T patent/SI1605932T1/sl unknown
- 2004-12-22 CN CNB2004800109827A patent/CN100374112C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 EP EP04804221A patent/EP1605932B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-22 WO PCT/EP2004/014626 patent/WO2005063236A1/en not_active Ceased
- 2004-12-22 AT AT04804221T patent/ATE326961T1/de active
- 2004-12-22 KR KR1020057017173A patent/KR100718760B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 DK DK04804221T patent/DK1605932T3/da active
- 2004-12-22 MX MXPA05008909A patent/MXPA05008909A/es active IP Right Grant
- 2004-12-22 JP JP2006508291A patent/JP4430067B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 BR BRPI0407845-4A patent/BRPI0407845A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-22 UA UAA200508587A patent/UA79196C2/uk unknown
- 2004-12-22 PT PT04804221T patent/PT1605932E/pt unknown
- 2004-12-22 EA EA200501159A patent/EA008005B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-22 RS YUP-2006/0653A patent/RS50534B/sr unknown
-
2005
- 2005-08-16 IL IL170297A patent/IL170297A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-16 ZA ZA200506550A patent/ZA200506550B/en unknown
- 2005-08-30 NO NO20054018A patent/NO20054018L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-26 IS IS8487A patent/IS2310B/is unknown
- 2006-08-09 CY CY20061101113T patent/CY1105131T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50534B (sr) | Intranazalna formulacija rotigotina | |
| Cal et al. | Use of cyclodextrins in topical formulations: Practical aspects | |
| MXPA06012777A (es) | Formulaciones de sabor enmascarado que contienen sertralina y eter sulfoalquilico-ciclodextrina. | |
| EP2307056B1 (en) | Stabilized aqueous formulation containing paracetamol | |
| WO2017127835A2 (en) | Aqueous formulations and methods of preparation and use thereof | |
| US20230181555A1 (en) | Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine | |
| EP2735305B1 (en) | Stabilised liquid pharmaceutical preparations | |
| JP5173832B2 (ja) | 濃縮液体甲状腺ホルモン組成物 | |
| WO2008015695A2 (en) | Inclusion complex of olopatadine and cyclodextrin | |
| MX2011001812A (es) | Composicion topica de hidrogel. | |
| AU2005212355B2 (en) | Controlled release formulations | |
| WO2022043526A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the nasal administration of a cobalamin compound | |
| HK1083596B (en) | Intranasal formulation of rotigotine | |
| AU2020398812A1 (en) | Rhinenchysis composition containing olopatadine | |
| CN115137699B (zh) | 一种增效防腐的右美托咪定鼻喷剂 | |
| WO2004082589A2 (en) | Nasally administrable, bioavailable pharmaceutical composition of loratadine |