RS50542B - Derivati alkilpiperazin- i alkilhomopiperazin-karboksilata, postupci za njihovo dobijanje i njihova primena kao inhibitora enzima faah - Google Patents
Derivati alkilpiperazin- i alkilhomopiperazin-karboksilata, postupci za njihovo dobijanje i njihova primena kao inhibitora enzima faahInfo
- Publication number
- RS50542B RS50542B RSP-2008/0040A RSP20080040A RS50542B RS 50542 B RS50542 B RS 50542B RS P20080040 A RSP20080040 A RS P20080040A RS 50542 B RS50542 B RS 50542B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- group
- carboxylate
- piperazine
- methylamino
- oxoethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
DERIVATI
ALKILPIPERAZIN-1
ALKILHOMOPIPERAZIN-KARBOKSILATA, POSTUPCI ZA
NJIHOVO DOBIJANJEI NJIHOVA
PRIMENA KAO INHIBITORA
ENZIMA FAAH
Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na derivate alkilpiperazin i alkilhomopiperazin-karboksilata, njihovo dobijanje i njihovi primenu u lečenju.
[0002] Poznati su derivati fenilalkilkarbamata, dioksan-2-alkilkarbamati i 1-piperazin i 1-homopiperazin-karboksilati, opisani redom u dokumentima WO2004/067498 A, WO2004/020430 A i WO2005/070910 A, inhibitori enzima (FAAH) (amido hidrolaza masnih kiselina). Uvek postoji potreba da se pronađu i razviju proizvodi inhibitori enzima FAAH. Jedinjenja iz ovog pronalaska odgovaraju ovoj svrsi.
[0003] Jedinjenja iz ovog pronalaska odgovaraju opštoj formuli (I)
gde
n predstavlja ceo broj jednak 1 ili 2;
p predstavlja ceo broj od 1 do 7
A je odabran od jedne ili više grupa X,Y i/ili Z;
X predstavlja jednu metilen grupu eventualno supstituisanu sa jednom ili dve grupe Ci-6-alkil, C3-7-cikloalkil ili C3-7-cikloalkil-Ci-3-alkilen;
Y predstavlja ili jednu C2-alkenilen eventualno supstituisanu sa jednom ili dve grupe Ci-6-alkil, C3-7-cikloalkil ili C3-7-cikloalkil-Ci-3-alkilen; ili jednu grupu C2-aIkinilen;
Z predstavlja grupu formule :
o predstavlja ceo broj od 1 do 5; r predstavlja ceo broj koji je definisan tako da je r + s ceo broj od 1 do 5 ; G predstavlja prostu vezu, atom kiseonika ili sumpora, grupu SO, SCh, C=0 ili CH(OH); Ripredstavlja grupu R4eventualno supstituisanu sa jednom ili više grupa R5i/ili R^; R4predstavlja grupu odabranu od fenil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiadiazolil, triazolil, tetrazolil, naftalenil, đifenilmetil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, tetraizohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, cinolinil, naftiridinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, benzotienil, dihidrobenzotienil, indolil, indolinil, indanil, indazolil, izoindolil, benzimidazobl, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, pirolopiridanil, furopiridinil, tienopiriđinil, imidazopiridinil, oksazolopiridinil, tiazoliopiridinil, pirazolopiridinil, izoksazolopiridinil, izotiazolopiriđinil; R5predstavlja atom halogena ili grupu cijano, nitro, Ci-6-alkil, Ci-6-alkoksi, hidroki, Cj-6-tioalkil, C1-6- fluoroalkil, Ci-6- fluoroalkoksi, Ci-6-fluorotioalkil, NR7R8, NR7COR8, NR7CO2R8, NR7S02Rs, COR7, CO2R7, CONR7Rg, S02R7) S02NR7R8ili - 0-( CU3-alkilen)-0;
R$predstavlja jednu grupu fenil, feniloksi, benziloksi, naftalenil, piridinil, pirimidinil, piridazinil ili pirazinil; gde grupe R6mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više grupa R5identičnih ili različitih jedna od druge.
R7i R8predstavljaju nezavisno jedan od drugoga atom vodonika ili jednu grupu Ci-6-alkil ili formiraju sa atomima za koje su vezani jedan prsten odabran od azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, piperazina, gde ovaj prsten može biti supstituisan sa jednom grupom Ci-6-alkil ili benzil;
R2predstavlja jedan atom vodonika ili grupu Ci-6-alkil;
R3predstavlja jedan atom vodonika ili grupu Ci-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-Ci-3-alkil;
[0004] U svetlu ovog pronalaska, jedinjenja opšte formule (I) mogu da sadrže mnoge grupe A koje među sobom mogu biti identične ili ne.
[0005] Od jedinjenja opšte formule (I), prva podgrupa jedinjenja se može formirati od jedinjenja kod kojih: n predstavlja ceo broj jednak 1 ili 2;
p predstavlja ceo broj od l do 7;
A je odabran od jedne ili više grupa X i/ili Y;
X predstavlja jednu metilen grupu eventualno supstituisanu sa jednom ili dve grupe C1-6-alkil, a još specifičnije metil;
Y predstavlja jednu grupu C2-alkenilen, ili jednu grupu C2-alkinilen;
G predstavlja prostu vezu, atom kiseonika ili grupu C=0;
Ripredstavlja grupu R4eventualno supstituisanu sa jednom ili više grupa R5i/ili Re ;
R4predstavlja grupu odabranu od fenil, naftalenil, đifenilmetil, hinolinil, indolil, pirazolil, izoksazolil, pirimidinil, tiazolil;
R5predstavlja atom halogena, još specifičnije jedan hlor, fluor, brom ili jod, iii grupu cijano, Ci-6-alkil, još specifičnije metil, izopropil ili terc-butil, Ci-6-alk:oksi, još specifičnije metoksi, Ci-6- fiuoroalkil, još specifičnije jedan trifluorometil, Ci-6-fluoroalkoksi, još specifičnije trifhiorornetoksi ili -0-(Ci-3-alkilen)-0, još specifičnije - OCH20-;
Repredstavlja jednu grupu fenil, naftalenil ili benziloksi;
R2predstavlja jedan atom vodonika ili grupu Ci-e-alkil;
R3predstavlja jedan atom vodonika ili grupu Ci-6-alkil, C3-7-cikloalkil, Cj^-cikloalkil-Ci.3-aMl.
[0006] Od jedinjenja opšte formule (I), druga podgrupa jedinjenja se može formirati od jedinjenja kod kojih: n predstavlja ceo broj jednak 1;
p predstavlja ceo broj od 1 do 4;
A je odabran od jedne ili više grupa X i/ili Y;
X predstavlja jednu metilen grupu eventualno supstituisanu sa jednom ili dve grupe Ci^-alkil, a još specifičnije metil;
Y predstavlja jednu grupu C2-alkinilen;
G predstavlja prostu vezu ili atom kiseonika;
Ripredstavlja grupu R4eventualno supstituisanu sa jednom ili više grupa R5i/ili R&;
R4predstavlja grupu odabranu od fenil, naftalenil, izoksazolil;
R5predstavlja atom halogena, još specifičnije jedan hlor, fluor ih' grupu cijano, Cj-ć-alkoksi, još specifičnije metoksi, Cj-6- fluoroalkil, još specifičnije trifluorometil,
R6predstavlja jednu fenil grupu;
R2predstavlja jedan atom vodonika ili grupu Ci-6-alkil;
R3predstavlja jedan atom vodonika ili grupu C[-6-alkil, Gj-rcikloalkil, C3.7-cikloalkil-Ci.3-alkil.
[0007] Od jedinjenja opšte formule (I), treća podgrupa jedinjenja se može formirati od jedinjenja kod kojih: n, p, A, X, Y, Z,0, r, s, G, Ri, Rt, Rs, Rć, R7i Rssu kao što je definisano za opštu formulu (I) ili za prethodne podgrupe;
R2predstavlja atom vodonika;
R3predstavlja atom vodonika ili jednu grupu C^-alkil, još specifičnije metil, C3.7-cikloalkil, još specifičnije ciklopropil ili C3.7-cikloalkil-C1.3- alkil, još specifičnije jedan -CH2-ciklopropil.
[0008] Od jedinjenja opšte formule (I) mogu se navesti sledeća jedinjenja :
- 4-(2-bifenil-3-iletil)piperazin-l-karboksilat 2- (metilaraino)-2-oksoetila
- 4-(2-bifenil-4-iletil)piperazin-l-karboksilat 2- (metiIamino)-2-oksoetila
- 4-[2-(l-natfill)etil]piperazin-l-karboksilat2-(meu^arnino)-2-oksoetila
- 4-{2-[3-(4-hlorofenil)izoksazol-5-il]etil}piperazin-l- karboksilat 2-(metilarnino)-2-oksoetila
- 4-{2-[5-(4-hlorofenil)izok:sazol-3-il]etil}piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
. 4-(3-bifenil-3-ilpropil)piperazin-l-karboksilat 2- (metilarnino)-2-oksoetila
. 4-(3-bifenil-4-ilpropil)piperazm-l-karboksilat 2- (metiIamino)-2-oksoetila
- 4-{3-bifenil-3-il-l,l-dimetibpropil)piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(3'- hloiobifenil-3-il)propil]piperazin -1- karboksilat 2-(metiIamino)-2-oksoetila
. 4_[3-(4'. hlorobifenil-3-il)propil]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(3'-metoksibifenil-3-il)propil]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(4'-metoksibifenil-3-il)propil]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(3'-hlorobifenil-4-il)propil]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(4'-hlorobifenil-4-il)propil]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(2-natfill)propil]piperazin-l-karboksilat 2- (metilammo)-2-oksoetila
- 4-{3-[5-(4-hlorofenil)izoksazol-3-il]propil}piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-{3-[3-(4-hlorofenil)izoksazol-5-il]propil}piperazin-l- karboksilat 2-(metilarrririo)-2-oksoetila
- 4-[4-(3-hlorofenil)butil]piperaziti-l-karboksilat 2- (metilamino)-2-oksoetila
- 4-[4-(4-hlorofenil)butil]piperazin-l -karboksilat 2- (metilamino)-2-oksoetila
- 4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}piperazin-l- karboksilat de 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-{4-[4-(trifluorometill)fenil]butil}piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-{4-[4-(trifluorornetill)feniI]but-3-in-l-il}piperazin- 1-karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[5-(3-hlorofenil)pent-4-in-l-il]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[5-(2,4-dihlorofenil)pent-4-in-l-il]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[5-(2,5-dihlorofenil)pent-4-in-l-il]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[5-(3,4-dihlorofenil)pent-4-in-l-il]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[5-(3-hloro-4-fluorofenil)pent-4-in-l-il]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3 -(2-hlorofenoksi)propil]piperazin-1 -karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(3 -hlorofenoksi)propil]piperazin-l-karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(4-hlorofenoksi)propil}piperazin-l-karboksilat de 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(2,3-dihlorofenoksi)propil]piperazin-l-karboksilat2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(2,4-diMorofenoksi)propil]piperazin-l -karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(2,5-dihlorofenoksi)propiI]piperazin-l-karboksiIat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(2,6-dihlorofenoksi)propil]piperazin-l-karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
- 4-[3-(3,5-đihlorofenoksi)propil]piperazin-l-ca.rboksiilate de 2-(metilamino)-2-oksoetilaa.
[0009] Jedinjenja opšte formule (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma. Mogu da postoje u obliku enantiomera ili diastereoizomera. Jedinjenja opšte formule (I) mogu podjednako da postoje u obliku stereoizomera cis (Z) ili trans (E). Ovi stereoizomeri, enantiomeri i diastereoizomeri kao i njihove smeše, gde se podrazumevaju racemske smeše, su deo ovog pronalaska.
[0010] Jedinjenja opšte formule (I) mogu postojati u baznom obliku ili kao adicione soli kiselina. Ovakve adicione soli su takođe deo ovog pronalaska.
[0011] Ove soli se pre svega dobijaju od farmaceutski prihvatljivih kiselina, ali i soli drugih kiselina koje se koriste recimo za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja opšte formule (I) takođe čine deo ovog pronalaska.
[0012] Jedinjenja opšte formule (I) mogu se naći u obliku hidrata ili solvata u obliku asosovanom ili kombinovanom sa jednim ili više molekula vođe ili nekog rastvarača. Takvi hidrati ili solvati su takođe deo ovog pronalaska.
[0013] U svetlosti ovog pronalaska, podrazumeva se : - Ct-z gde t i z mogu imati vrednosti od 1 do 7, jedan ugljenični niz od t do z atoma ugljenika, na primer Cizjedan uglenični niz koji imao d 1 do 3 atoma ugljenika; - alkil, jedna zasićena alifatična grupa, linearna ili razgranata; na primer jedna grupa Ci^-alkil predstavlja jedan ugljenični niz od 1 do 6 atoma ugljenika, linearan ili razgranat, još specišičnije jedan metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, pentil, heksil; - alkilen, jednu grupu alkil đivalentnu zasićenu, linearnu ili razgranatu, na primer jedna grupa Cj-3-alkilen predstavlja jedan divalentni ugljenični niz od 1 do 3 atoma ugljenika, linearan ili razgranat, još specifičnije jedan metilen, etilen, 1-metilen, propilen; - cikloalkil, jedna alkil ciklična grupa, na primer jedna grupa C3_7-cikloaIkil predstavlja jednu cikličnu grupu ugljenika od 3 do 7 atoma ugljenika, još specifičnije jedan ciklopropil, ciklobutil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil; - alkenilen Jednu alifatičnu grupu od 2 ugljenika, nezasićenu đivalentnu, još specifičnije jedan etilen, - C2-alkinilen, jednu grupu -C=C-; - alkoksi, jednu grupu -O-alkil alifatičnog zasićenog niza, linearnu ili razgranatu; - tioalkil, jednu grupu -S-alkil alifatičnog zasićenog niza, linearnu ili razgranatu; - fluoroalkil, jednu grupu alkil gde su jedan ili više atoma vodonika supstituisani sa atomom flora; - fluoroalkoksi, jednu alkoksi grupu gde su jedan ili više atoma vodonika supstituisani sa atomom fluora; - fluorotioalki), jednu tioalkil grupu gde su jedan ili više atoma vodonika supstituisani sa atomom fluora;
- atom halogena, jedan fluor, hlor, brom ili jod.
[0014] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se dobiti na različite načine, ilustovane u šemama koje slede.
[0015] Prema prvom postupku (šema 1), jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti reakcijom jednog amina opšte formule (IV), gde Ri, G, A, p i n su kao što je definisano za opštu formulu (I), sa korbonatom opšte formule (lila) gde V predstavlja atom vodonika ili nitro grupu, Rije kao što je definisano za opštu formulu (I) i R predstavlja metil grupu ili etil. Tako dobijeni karbamat estar opšte formule (II), se zatim transformiše ujedinjenje opšte formule (I), aminolizom uz pomoć amina opšte formule R3NH2gde R3je kao što je definisano za opštu formulu (I). Reakcija aminolize se može sprovesti u rastvaraču kao što je metanol ili etanol, ili u smeši rastvarača kao što su metanol i tetrahidrofuran.
[0016] Drugi metod (šema 2) za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) sastoji se od toga da derivat piperazina ili homopiperazina opšte formule (VII), gde PG pretstavlja zaštitnu grupu kao što je jedan terc-butiloksikarbonil (Boe), reaguje sa karbonatom opšte formule (Illb) gde V predstavlja jedan atom vodonika ili jednu nitro grupu i R2 i R3 su kao Stoje definisano za opštu formulu (I), zatim se uklone zaštitne grupe iz dobij enog proizvoda, sa na primer rastvorom u kojem je prisutna hlorovodonična kiselina u rastvaraču kao što je izopropanol. Tako dobijeni karbamat-amid opšte formule (V) se zatim transformiše ujedinjenje opšte formule (I), u reakciji sa derivatom opšte formule (VI) gde Ri, G, p i A su kao što je definisano za opštu formulu (I) i W predstavlja jedan atom hlora, broma ili joda ili jednu mezilat grupu ili tosilat. Reakcija N-alkilacije može se ostvariti u rastvaraču kao što je acetonitril ili toluen, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat ili diizopropiletilamin.
[0017]Jedinjenja prema opštoj formuli (I), (U) i (IV), gde Ripredstavlja grupu tipa aril-aril, aril-heteroaril, heteroaril-aril ili heteroaril-heteroaril, mogu se takođe dobiti reakcijom odgovarajućih jedinjenja opšte formule (I), (II) ili (JV), za koja R4je supstituisano sa atomom hlora, broma,
joda, ili sa jednom triflat na mestu gde treba uvesti grupu R^, sa jednim derivatom aril kiselim ili heteroaril boronskim prema usiovima za reakciju Suzuki-ja (Chem. Rev. 1995,95,2457-2483) ili sa jednim aril derivatom ili heteroaril-tri-trialkilstanan prema usiovima iz reakcije Stille-a (Angew. Chem. Int. Ed. 1986,25,504-524).
[0018] Karbonati opšte formule (lila) i (HIb) mogu se dobiti prema bilo kojoj od metoda opisanih u literaturi, na primer u reakciji jednog alkohola opšte formule HOCHR2COOR gde R predstavlja jednu grupu metil ili etil ili HOCHR2CONHR3gde R3je kao što je definisano za opštu formulu (I) sa hloroformijatom fenila ili 4-nitrofenila, u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin.
[0019] Jedinjenja opšte formule (IV), (VI) i (VII) kao i amini opšte formule R3NH2, kada način njihovog dobijanja nije opisan, su komercijalno dostupni ili opisani u literaturi, ili se mogu dobiti različitim metodama poznatim ljudima iz struke.
[0020] Pronalazakjprema jednom od svojih aspekata, podjednako se odnosi na jedinjenja formule (II) i (V). Ova jedinjenja se koriste kao intermeđijeri za sintezu jedinjenja opšte formule
(I).
[0021] Primeri koji slede ilustruju dobijanje nekih od jedinjenja prema pronalasku. Ovi primeri nisu ograničavajući i služe samo za ilustovanje pronalaska. Mikroanalize, spektri IC i NMR i/ili LC -MS (tečna hromatografija kuplovana sa masenom spektroskopijom), potvrđuju strukture i čistoću dobijenih jedinjenja. Tt (°C) predstavlja tačku topljenja u stepenima Celzijusa. Brojevi navedeni u zagradama u naslovu primera odgovaraju brojevima u prvoj koloni u tabeli koja je niže navedena.
Primer 1 (jedinjenje n° 85)
trans-4-(3-feniIprop- 2-en-l-il)pipcrazin-l-karboksilat 2-(metilamino>2-oksoetil
[0022]
1.1 trans-4-(3-fenilprop-2-en-l-il)piperazin-l-karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetil
[0023] Na 80°C zagrevamo preko noći rastvor od 1,40 g (6,93 mmola) trans-1-cinamilpiperazina i 1,74 g (7,76 mmola) etil{ [(fenoksi)karbonil]oksi}acetata (J. Med. Chem., 1999,42, 277-290) u 15 ml toluena. Uparavamo do suva i preuzmemo sa 50 ml etil acetata. Ispiramo dva puta sa po 20 ml vode i jedanput sa 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Sušimo sa natrijum sulfatom i uparavamo do suva. Ostatak se prečišćava hromatogrsfski na sllika gelu uz ispiranje sa smešom 50/50 cikloheksana i etilacetata, zatim sa etil acetataom kako bi se dobilo 0,814 g proizvoda u obliku svetio žutog ulja.
1.2. trans-4-(3-fenilprop-2-en-l-il)piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
[0024] Rastvori se 0,8 g (2,4 mmola) trans-4-(3-fenilprop-2-en- l-il)piperazin-l-karboksilata 2-(etoksi)-2-oksoetila, dobijenog u etapi 1.1., u 10 ml 2M rastvora metilamina (20 mmola) u metanolu. Ostavi se reaguje jedan sat i 30 minuta na sobnoj temperaturi i zatim se upari do suva. Ostatak se prečisti hromatografski na silika gelu uz eluiranje prvo sa etil acetatom, zatim sa smešom 90/10 etil acetata i metanola. Dobij a se 0,548 g belog praha
Tačke topljenja (°C) : 109 -111
LC-MS :M+H = 318
NMR-'H (DMSO-d6): 8 (ppm): 7,80 (s veliko, IH) ; 7,50 - 7,15 (m, 5H) ; 6,55 (d, IH); 6,25 (td, IH) ; 4,40 (s, 2H); 3,40 (m, 4H); 3,10 (d, 2H); 2,60 (d, 3H); 2,40 (m, 4H).
Primer 2 (jedinjenje n° 99)
4-{3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-m-l-il}-l,4-diazepam- 1-karboksilat 2-amino-2-oksoetila
[0025]
2.1.4- {3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-in-l-il}-l ,4- diazepam-1 -karbaldehid.
[0026] Zagreva se na 80°C smeŠa od 1,28 g (10 mmola) 1,4- diazepam-1-karbaldehida i 0,33 g (11 mmola) paraformaldehida u 13 ml dioksana sve dok se ne dobije homogena smeša. Doda se 1,70 g (10 mmola) 3- trifluorometilfenilacetilena u rastvoru ođ 7 ml dioksana i 1,81 g (10 mmola) bakar diacetata. Zagreva se na 80°C u trajanju od 4 sata. Ohladi se na sobnu temperaturu i razblazi se sa 75 ml etil acetata. Organska faza se ispere sa 25 ml rastvora amonijaka od 30%, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osuši se sa natrijum sulfatom i upari do suva. Ostatak se prečisti hromatografski na silika gelu uz ispiranje sa smešom 98/2/0,2 zatim 96/4/0,4 i 94/6/0,6 dihlorometana, metanola i amonijaka od 30% ,kako bi se dobilo 2,67 g proizvoda u obliku žutog ulja.
2.2.4-{3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-in-l-il}-l,4- diazepam
[0027] Rastvori se 2,63 g (8,48 mmola) 4-{3-[3-(trilfuorometil)fenil]prop-2-in-l-il}-l,4-diazepam-l-karbaldehida dobijenog u etapi 2.1. u 7,5 ml metanola. Doda se 3,5 ml vodenog rastvora natrijum hidroksida (30 mmola) od 35% i zagreva se na refluksu u trajanju od 3 sata Ohladi se na sobnu temperaturu. Razblaži se sa 20 ml vode i 75 ml dihlorometana. Dekantuje se i zatim se vodena faza ekstrahuje 2 puta sa po 25 ml dihlorometana. Organske faze se isperu sa 25 ml vode, zatim sa 25 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Suši se sa natrijum sulfatom i upari do suva kako bi se dobilo 2,25 g proizvoda u obliku crvenog ulja, koje se koristi u sledećoj etapi.
2.3. 4-{3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-in-l-il}-l,4- diazepam-1-karboksilat 2-(etiloksi)-2-oksoetila
[0028] Zagreva se na 6O0C u toku noći rastvor od 2,25 g (7,95 mmola) 4-{3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-in- l-il}-l,4-diazepama dobijenog u etapi 2.2. i 2,68 g (11,9 mmola) etili {[(feniloksi)karbonil]oksi}- acetata u 10 ml toluena. Doda se 5 g silicijum oksida i upari do suva. Ostatak se prečisti hromatografski na silika gelu uz eluiranje sa smešom 60/40 zatim 40/60 cikloheksana i etil acetata, zatim sa etil acetatom kako bi se dobilo 2,42 g proizvoda u obliku oranž ulja.
2.4.4-{3-[3-(trifJuorometil)fenil]prop-2-in-l-il}-l,4- diazepam-1-karboksilat 2-amino-2-oksoetila
[0029] Rastvori se 0,77 g (1,87 mmola) 4-{3-[3-(trifluoro metil)feml]prop-2-in-l-il}-l,4-diazepam-l-karboksilata 2-(etiloksi)-2-oksoetila dobijenog u etapi 2.3., u 14 ml 7 M rastvora amonijaka (98 mmola) u metanolu. Ostavi se da reaguje preko noći na sobnoj temperaturi i zatim se doda 2 g silicijum oksida i upari do suva. Ostatak se prečisti hromatografski na silika gelu uz ispiranje sa smešom 97/3/0,3 zatim 95/5/0,5 i 93/7/0,7 dihlorometana, metanola i amonijaka od 30%. Zatim se rekristališe u smeši etil acetata i izopropil etra kako bi se dobilo 0,57 g belih kristala.
Tačka topljenja (°C): 102-104
LC-MS:M+H = 384
NMR-'H (CDC13) 8(ppm): 7,70 (s, IH); 7,55 (m, 2H); 7,45 (d, IH); 6,15 (m veliko, IH); 5,50 (m veliko, IH) ; 4,65 (s, 2H); 3,65 (m+s, 6H); 2,85 (m, 4H); 1,95 (m, 2H) .
Primer3 (jedinjenje n° 130)
4- {2-[(4-hlorofenil)oksi]etil} piperazin-l-karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
[0030]
3.1. Karbonat 4-nitrofenila i 2-(metilarnino)-2- oksoetila
[0031]U suspenziji od 2,62 g (29,4 mmola) 2-hidroksi-N- metilacetamida i 16,5 g (58,7 mmola) podržanog diizopropiletilamina (Ps-DIEA d'Argonaut, šarža = 3,56 mmola/g) u 250 ml dihlorometana, doda se u malim porcijama i na sobnoj temperaturi 5,93 g (29,4 mmola) hloroformiata 4-nitrofenila. Nastavi se sa mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. Smola se profiltrira, ispere sa 150 ml dihlorometana i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobij a se 6 g proizvoda u obliku žute čvrste supstance koja se koristi u sledećoj etapi.
3.2. piperazin-l,4-dikarboksilat 1,1-dimetiletila i 2-(metilamino)-2-oksoeti]a
[0032] U rastvoru rashlađenom na 0°C 1,1 g (3 mmola) karbonata 4-nitrofenila i 2-(metilamino)-2-oksoetila dobijenog u etapi 3.1., u 10 ml 1,2-dihloroetana, doda se kap po kap, na oko 0°C, rastvor od 0,53 g {2,85 mmola) piperazin-l-karboksilata 1,1- l'-dimetiletila u 5 ml 1,2-dihloroetana. Nastavi se sa mešanjem na 0°C u trajanju od 1 sata, zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Koncentrovanje se vrši pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografski na silika gelu uz eluiranje sa smešom 20/80 etil acetata i cikloheksana zatim se odnos povećava sve dok se ne završi sa eluiranjem sa čistim etil acetatom. Usitni se u điizopropiletru kako bi se dobilo 0,61 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance koja se u ovom obliku upotrebljava u sledećoj fazi.
3.3. hlorhidrat piperazin-1-karboksilat 2- (metilamino)-2-oksoetila
[0033] U rastvor od 2,68 g (8,9 mmola) piperazin-1,4- dikarboksilata 1,1-dimetiletila i 2-(metilamino)-2- oksoetila dobijenog u etapi 3.2. u 25 ml dihlorometana, doda se 25 ml 6N rastvora hlorovodonične kiseline u izopropanolu. Meša se na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Organska faza se odvoji filtriranjem preko hidrofobnog kartona i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Nakon usitnjavanja u izopropanolu, dobija se 2,05 g proizvoda. Tačka topljenja (°C): 167-169°C
3.4. 4-{2-[(4-hlorofern'l)oksi]etil}piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila.
[0034] Zagreva se na 85°C u trajanju od 16 sati, rastvor od 0,073 g (0,3 mmola) hlorhidrata piperazin-l-karboksilata 2- (metilamino)-2-oksoetila dobijenog u etapi 3.3., 0,13 g (0,9 mmola) kalijum karbonata i 0,069 g (0,29 mmola) 1- (2-bromo-etoksi)-4-hlorobenzena u 3 ml d'acetonitrila. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, minerali se filtriraju na kartonu snabdevenog sa tkaninom i koji sadrži celit. Ispira se sa acetonom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Nakon hromatografisanja na silika gelu uz eluiranje sa smešom od 95/5 dihlorometana i metanola, praćeno kristalizacijom u diizopropil etru, dobija se 0,089 g proizvoda u obliku bele Čvrste supstance.
LC-MS: M+H = 356
Tačka topljenja: 159-161°C
NMR 'H (CDC13) 5 (ppm) : 7,25 (đd, 2H) ; 6,85 (dd, 2H); 6,05 (veliki s, IH); 4,60 (s, 2H); 4,10 (t, 2H) ; 3,55 (m, 4H); 2,90 (d, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,60 (m, 4H) .
Primer4 (jedinjenje n° 25 ) 4 - (2 -naftalen- 2 -iletil) piperazin- 1-karboksilat (metilamino) - 2 - oksoetila
[0035]
[0036] U rastvor ohlađen na 0°C od 0,13 g (0,75 mmola) 2- naftalen-2-iletanola i 0,19 ml (1,13 mmola) diizopropiletilamina u 7,5 ml dihlorometana, doda se 0,07 ml (0,9 mmola) metansulfonil hlorida. Meša se na hladno u trajanju od 0,5 sati, zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Ostatak se preuzme sa 5 ml acetonitrila, doda se 0,12 g (0,5 mmola) hlorhidrata piperazin-l-karboksilata 2-(metilamino)-2-oksoetila dobijenog pTema postupku iz primera 3.3., i 0,20 g (1,5 mmola) kalijum karbonata. Zagreva se na 70°C u trajanju od 16 sati. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Ostatak se stavi u suspenziju sa dihlormetanaom i ispira se sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zatim sa vodom. Organska frakcija se sakupi filtriranjem na hidrofobnoj membrani i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Nakon hromatografisanja na silika gelu eluiranje se vrši sa smešom od 95/5 dihlormetana i metanola, praćeno sa kristalizacijom u diizopropil etru, dobija se 0,069 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
LC-MS:M+H=356
Tačka topljenja: 133-135°C
NMR ]H (CDC13) 6(ppm) : 7,85 (m, 3H); 7,65 (s, IH); 7,55- 7 , 3 0 (m, 3H); 6 , 05 (veliki s , lH);4,60(s,2H);3,55(m,4H);3,05-2,65 (m,7H);2,55(m,4H).
Primer 5 (jedinjenje n° 50)
Hlorhidrat 4 - (3-bifenil- 3 -il -1,1 - dimetilpropil) piperazin-1 -karboksilata 2 - (metilamino) - 2 -oksoetila
[0037]
5.1.1 -(2s2-dimetilpropanoil)-4-(l ,l-đimetilprop-2-in-l- il)piperazin
[0038]Rastvori se 0,756 g (6 mmola) l.l-dimetilprop-2- in-l-il acetata (J. Org. Chem. 1994, 59, 2282-2284) i 2,235 g (12 mmola) piperazin-1-karboksilata 1,1-dimetiletila u 9 ml tetrahidrofurana i zatim se doda 0,059 g (0,6 mmola) kupro hlorida. Zagreva se na refluksu u trajanju od 3 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, doda se 100 ml etil acetata, 10 ml vodenog rastvora natrijum hidroksida 1N i 2 ml amonijaka od 30%. Dekantuje se organska faza i ispere se dva puta sa po 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Osuši se sa natrijum sulfatom i upari. Proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu uz ispiranje sa smešom 85/15 zatim 75/25 i 65/35 cikloheksana i etil acetata kako bi se dobilo 1,19 g (4,71 mmola) proizvoda u obliku svetio žute čvrste supstance.
Tačka topljenja: 106-109°C
5.2. 1 -(3-bifenil-3-il-l,l-dimetiprop-2-in-l-il)-4-(2,2- dimetilpropanoil)piperazin
[0039]Rastvori se 1,05 g (4,5 mmola) 3-brom-bifenila i 0,9 g (3,6 mmola) 1 -(2,2-dimetilpropanoil)-4-(l,l-đimetilprop- 2-in-l-il)piperazine, dobijen u etapi 5.1., 0,75 mL (5,38 mmola) trietilamina i 0,028 g (0,11 mmola) trifenilfosfina u 8 ml tetrahidrofurana. U atmosferi argiona doda se 0,126 g (0,18 mmola) kompleksa dihloriđa bis(trifenilfosfina) paladijuma. Mesa se 15 minuta i doda se 0,014 g (0,07 mmola) kupro jodiđa. Mesa se na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata i zatim na 60°C u toku noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, razblaži se sa 25 ml etil acetata i filtrira na papiru. Čvrsti ostatak se ispere 4 puta sa po 10 ml etil acetata. Doda se 4g silicijum oksida u filtrat i upari do suva. Prečisti se hromalografijom na silika gelu uz ispiranje sa smešom 90/10 zatim 80/20 i 70/30 cikloheksana i etil acetata kako bi se dobilo 0,90 g (2,22 mmola) proizvoda u obliku oranž ulja.
5.3. 4-(3-bifenil-3-il-l,l-dimetilpropil)piperazin-l- karboksilat 1,1-dimetiletila
[0040]Rastvori se 0,87 g (2,15 mmola) l-(3-bifenil-3-il-l,l- dimetilprop-2-in-l-il)-4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazina, dobijenog u etapi 5.2, u smeši od 5 ml metanola i 15 ml etil acetata. Doda se 0,2 g platina oksida i meša se u atmosferi vodonika na 40 Psi u trajanju od 6 sati. Filtrira se na papiru i ispere 3 puta sa po 10 ml etil acetata. Doda se 2 g silicijum oksida u filtrat i upari do suva. Prečisti se hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom 90/10 zatim 85/15 i 80/20 cikloheksana i etila acetata kako bi se dobilo 0,36 g (0,88 mmola) proizvoda u obliku bezbojnog ulja.
5.4. 1 -(3-bifenil-3 -il-1,1 -dimetilpropil)piperazin
[0041]Doda se 0,65 ml (8,4 mmola) rrifluorosirćetne kiseline u rastvor od 0,35 g (0,86 mmola) 4-(3-bifenil-3-il-l,l- dimetilpropil)piperazin-l-karboksilata 1,1-dimetiletila, dobijenog u etapi 5.3, u 5 ml dihlormetana. Meša se u trajanju od 2 sata i zatiom se doda još 0,65 ml trifluorosirćetne kiseline. Meša se dodatnih 2 sata i razblaži sa 10 ml 1,2- dihloretana i upari do suva. Ostatak se preuzme sa smešom od 50 ml dihlormetana i 20 ml vodenog rastvora od 15% natrijum hidroksida. Dekantuje se i ekstrahuje se vodena faza 2 puta sa po 20 ml dihlormetana.
[0042]Organske faze se i speru sa 10 ml vode i zatim sa 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osuši sa natrijum sulfatom i upari kako bi se dobilo 0,25 g (0,81 mmola) proizvoda u obliku žutog ulja.
5.5. Hlorhidrat 4-(3-bifenii-3-il-l,l- dimethilpropil)piperazin-l-karboksilat 2-(metilamino)- 2-oksoetila
[0043]Zagreva se na 60°C u toku noći rastvor od 0,25 g (0,81 mmola) l-(3-bifenil-3-il-l,l-dimetilpropil)piperazina, dobijen u etapi 5.4, i 1,5 g (1,22 mmola ) etil {[(feniloksi)karbonil]oksi} acetata i zatim se upari do suva. Ostatak se rastvori u smeši od 4 ml metilamina 2M (8 mmola) u tetrahidrofuranu i 2 ral metanola. Ostavi se da reaguje u toku noći i zatim se doda 1 g silicijum oksida i upari. Proizvod se prečisti hromatografski na silika gelu uz eluiranje sa smešom 98/2 zatim 96/4 i 94/6 dihlormetana i metanola kako bi se dobilo 0,23 g (0,54 mmola) proizvoda u obliku bezbojne gume. Proizvod se rastvori u 5 ml etil acetata i doda se 1 ml rastvora 5N hJorovodonične kiseline u izopropanolu. Upari se do suva. Ostatak se preuzme sa 15 ml toplog etil acetata. Čvrsti ostatak se profiltrira i ispere 2 puta sa po 3 ml etil acetata i osuši se kako bi se dobilo 0,215 g (0,46 mmola) proizvoda u obliku belog praha.
LC-MS: M+H = 424
Tačka topljenja: 212-216°C
NMR 'H (CDCfe) S(ppm) : 12,50 (veliki s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,40 (m, 6H) ; 7,20 (d, IH); 6,05 (veliki s, IH); 4,60 (s, 2H); 4,30- 4,10 (m, 4H); 3,55 (veliki d, 2H) ; 3,05-2,75 (m+d, 5H) ; 2,15 (m, 2H); 1,70 (s, 8H) .
Primer 6 (jedinjenje n° 29)
4-{2-[3-(4-hIorofeniI)izoksazol-5-ii]etil}piperazin-)-karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetiIa
6.1. 2- [3-(4-hlorofenil)izoksazol-5-il]etanol
[0045]Doda se kap po kap 1,63 ml(l 1,58 mmola) trietilamina u rastvor od 1,18 ml (15,57 mmola) but- 4-in-l-ola i 2,0 g (10,52 mmola) hlorida 4-hloro- N-hiđroksibenzenkarboksiimidoila(J.Med.Chem. 1998,41,4556-4566) u 30 ml dihlorometana ohlađenog na ledenom kupatilu. Ostavi se da reaguje preko noći na sobnoj temperaturi. Doda se 50 ml dihlormetana i ispere se 2 puta sa po 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Suši se sa natrijum sulfatom i upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz ispiranje sa smešom 80/20 zatim 70/30 cikloheksana i etil acetata kako bi se dobilo 1,1 g (4,91 mmola) proizvoda u obliku bele čvrste supstance. Tačka topljenja :65-67°C
6.2.4-{2-[3-(4-hlorofenil)izoksazol-5-il]etil]piperazin-1-karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila
[0046] U rastvor od 0,100 g (0,447 mmola) 2-[3-(4- hlorolenil)izoksazol-5-il]etanola, dobijenog u etapi 6.1., i 0,082 ml (0,47 mmola) diizopropiletilamma u 5 ml dihlorometana, doda se 0,036 ml (0,469 mmola) metansulfonil hlorida. Meša se na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata, zatim se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Ostatak se preuzme sa 5 ml acetonitrila, doda se 0,107 g (0,45 mmola) hlorhidrata piperazin-1- karboksilata 2-(metilamino)-2-oksoetila dobijenog prema primeru 3.3, i 0,186 g (1,35 mmola) kalijum karbonata. Zagreva se na 75°C u trajanju od 16 sati. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Ostatak se preuzme sa etil acetatom i ispere sa vodom i zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Upari se i prečisti ostatak hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa đihlormetanom i zatim sa smešom 90/10 dihlorometan i metanol. Dobija se 0,054 g (0,132 mmola) proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
LC-MS:M+H = 407
Tačka topljenja: 130-132°C
NMR *H (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,85 (d, 2H); 7,75 (masivan, IH); 7,55 (d, 2H); 6,85 (s, IH); 4,40 (s, 2H); 3,40 (m, 4H) ; 2,95 (t, 2H) ; 2,70 (t, 2H); 2,55 (d, 3H); 2,40 (m, 4H). ;Primer 7 (jedinjenje n° 52) ;4-[3-(3'-IiIoro-bifenil-3-il)propil]piperazin-l-karboksilat 2-(meti11amino)-2-oksietiIa ;[0047) ; ;7.1.3- (3-Bromo-fenil)propan-l-ol ;[0048]U suspenziju od 1,84 g (8 mmola) 3-(3-bromo- fenil)propionske kiseline i 0,91 g (24 ;mmola) natrijum borhidrida u 20 ml THF, ohlađenog na 0°C, doda se u malim porcijama 3,2 ml (25 mmola) kompleksa trifluoroboran-dietilctra. Meša se na hladnom u trajanju od 1 sala, zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. Reakciona smeša se ohladi na 0°C i neutrališe se na pH 7-8 dodavanjem 1 N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Koncentruje se pod smanjenim pritiskom i ostatak se preuzme sa vodom. Ekstrahuje se sa dihlormetanom i hladi se sa natrijum sulfatom. Nakon filtriranja, organska faza se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 1,62 g (7,53 mmola) proizvoda u obliku ulja koje se koristi u sleđećoj etapi. ;7.2.4- [3-(3-Bormo-fenil)propil]piperazin-l-karboksilat 2-(methilamino)-2-oksietila ;[0049]U rastvor od 1,57 g (6,7 mmola) 3-(3-bromo- fenil)propan-l-ola dobijenog u etapi 7.1 i 1,73 ml (10,1 mmola) diizopropiletilaraina u 38 ml dihlorometana, ohlađenog na 0°C doda se 0,63 ml (8,14 mmola) metansulfonil hlorida. Meša se na hladno u trajanju od 0,5 sati i zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Koncentruje se pod smanjenim pritiskom i zatim se ostatak stavi u suspenziju u 35 ml acetonitrila. Doda se 1,34 g (5,35 mmola) hlorhidrata piperazin- 1-karboksiilata 2-(metilamino)-2-oksoetila dobijenog prema primeru 3.3., i 2,2 g (16 mmola) kalijum karbonata. Zagreva se na 75°C u trajanju od 16 sati. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, koncentruje se pod smanjenim pritiskom i ostatak preuzme sa vodom. Ekstrahuje se sa etil acetatom i suši sa natrijum sulfatom. Nakon filtriranja, organska faza se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćava se hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom 98/2 dihlormetana i metanola. Nakon kristalizacije u diizopropiletru, dobija se 0,84 g (2,10 mmola) ;belih kristala. ;7.3.4- [3-(3'-hloro-bifenil~3-il)propil]piperazin-l- karboksilat 2-(metilarnino)-2-oksietiia ;[0050]U suspenziju od 0,14 g (0,35 mmola) 4-[3-(3-bromo- feml)propil]piperazin-l-karboksilata 2-(metilamino)-2- oksietila dobijenog u etapi 7.2., u smeši od 4 ml toluena i 0,6 ml etanola, doda se 0,08 g (0,07 mola) kompleksa tetrakis(trifenilfosfina) paladijuma, 1,05 ml (2,1 mmola) vodenog rastvora 2M natrijum katbonata i 0,22 g (1,4 mmola) 3-hloro-benzen-boronske kiseline. Zagreva se na 150°C mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 5 minuta i zatim se sakupi organska faza filtriranjem na kartonu snabdevenog tkaninom i ispunjenog celitom i natrijum sulfatom. Ispere se sa toluenom i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom 90/10 etil acetata i metanola. Zatim se preuzme sa n-heptanom kako bi se dobilo 0,086 g (0,18 mmola) proizvoda u obliku belih kristala. ;LC-MS:M+H = 430 ;Tačka topljenja: 82-85*C
NMR 'H 8 (ppm): 7,35 (m, 8H); 6,05 (veliki s, IH); 4,6 (s, 2H); 0 3,55 (m, 4H); 2,85 (d, 3H);
2,75 (t, 2H); 2,45 (m, 6H); 1,9 (ra, 2H).
[0051] Tabela 1 koja sledi ilustruje hemijske strukture i fizičke osobine nekih jedinjenja prema pronalasku. U koloni "baza ili so", "baza" predstavlja jedinjenje u obliku slobodne baze, dok"
HC1" predstavlja jedinjenje u obliku hlorhidrata.
[0052]Jedinjenja prema pronalasku bila su predmeta farmaceutskih ispitivanja kako bi se odredio njihov inhibitorski efekat na enzim FAAH (amido hodrolaza masnih kiselina).
[0053]Inhibitorska aktivnost dokazana je jednim radioenzimskim testom zasnovanom na merenju proizvoda hidrolize (etanolamin [1-<3>H] anandamida [etanolamin 1-<3>H] delovanjem FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 I Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Tako su mozak miševa (bez malog mozaga) isprani i konzervirani na -80°C. Homogenat membrana dobijen je umerenoj sredini homogenizacijom tkiva u Politronu u tamponu Tris-HCl 10 mM (pH 8) koji sadrži 150 ml mM NaC! i 1 mM EDTA. Enzimska reakcija se zatim izvodi u 70 ul tampona koji sadTŽi albumin goveđeg seruma bez masnih kiselina (1 mg/ml). Uz uzastopno dodavanje testiranih jedinjenja u različitim koncentracijama, anandamida [etanolamin 1-<3>H] (specifične aktivnosti od 15-20 Ci/mmol) razblažen na 10 uM sa hladnim ananamidom i preparatom membrana (400 u.g želatizovanog tkiva po uzorku). Nakon 15 minuta na 25°C, enzimska reakcija se zaustavlja dodavanjem 140 ul hloroform/metanola (2 :1). SmeŠa se meša 10 minuta i zatim centrifugira u trajanju od 15 minuta na 3500 g. Alikvot od 30 ul vodene faze koji sadrži etanolamin [1-<3>H] broji se pomoću tečnog scintilatora. Pod ovim usiovima, najaktivnija jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju CI50(koncentracija koja inhibira 50% enzimsku aktivnost koju kontroliše FAAH) je između 0,001 i 1 uM.
[0054]U donjoj tabeli 2 prikazani su CI50za nekoliko jedinjenja prema pronalasku.
[0055]Pokazalo se da jedinjenja prema ovom pronalasku imaju inhibitorsku aktivnost na enzim
FAAH.
[0056]Aktivnostin vivojedinjenja prema pronalasku ispitivana je analgetskim testom.
Tako, intraperitonealno davanje (i.p.) PBQ (fenilbenzohinona, 2 mg/kg u rastvoru natrijum hlorida od 0,9% koji sadrži 5% etanola) kod muških miševa OF1 od 25-30 g, proizvodi abdomenalne grčeve, najmanje 30 torzija ili kontrakcija u periodu od 5 do 15 minuta nakon davanja injekcije. Jedinjenja za testiranje se daju oralno (p.o) ili intrapeirtonealno (i.p.) u suspenziji sa Tween 80 od 0,5%, 60 minuta ili 120 minuta pre davanja PBQ. Pod ovim usiovima najjača jedinjenja prema pronalasku, smanjuju 35 do 70 % tegobe izazvane pomoću PBQ, u dozama između 1 i 30 mg/kg.
Na primer, jedinjenja n° 49 i 69 iz tabele l , smanjuju redom za 43% i 47% broj trazaja indukovanih sa PBQ, u dozama od 10 mg/kg p.o. na 120 minuta.
(0057]Enzim FAAH (Chemistry and Phvsics of Lipids, (2000), 108, 107-121) katalizuje endogenu hidrolizu amida i estara različitih masnih kiselina kao što su N-arahidonoiletanolamin (anandamid), N-palmitoiletanolamin, N-oleoiletanolamin, oleamid ili 2-arahidonoilglicerol. Ovi derivati pokazuju različitu farmakološku aktivnost i interreaguju jedni sa drugima, sa receptorima kanabinoidnim i vaniloidnim. Jedinjenja prema pronalasku, blokiraju ovaj oblik degradacije i povećavaju nivo ovih supstanci u tkivu. Ona se mogu koristiti u prevenciji i lečenju patologija kod kojih endogeni kanabinoidi i/ili drugi supstrati metabolisani od enzima FAAH, su uključeni. Mogu se navesti sleđeća oboljenja i simptomi: Bolovi, pre svega akutni ili hronični bolovi neurogenog tipa: migrene, neuropatski bolovi uključujući oblike pridružene virusu herpesa ili dijabetesu, akutni ili hronični bolovi pridruženi inflamatomim oboljenjima: artritis, reumatoiđni artritis, osteoartritis, spondiloza, kostobolja, vaskularnim, Kronova bolest, sindrom iritiranog debelog creva, akutni ili hronični periferni
bolovi, vrtoglavice, povraćanja, mučnine posebno one izazvane hemoterapijom, problemi vezani za uzimanje hrane a posebno anoreksiju i iscrpljenost različite prirode, neurološke i psiMjatrijske patologije: drhtavicu, diskineziju, distoniju, spazme, opsesivno i kompulsivno ponašanje, Turetov sindrom, svi oblici depresije i anksioznosti svih vrsta i porekla, problema sa raspoloženjem, psihoze, neuro-degenerativne promene akutne i hronične: Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, demencija senilna, Huntingtonov sindrom, lezije vezane za cerebralnu ishemiju i traumatizme kranijalne i medulame, epilepsiju, problemi sa spavanjem uključujući i apne, kardiovaskularne bolesti a naročito hipertenziju, kardijalnu aritmiju, arteriosklerozu, kardijalne krize, renalna ishemija, kanceri: benigni tumori kože, papilomi i cerebralni tumori, tumori prostate, cerebralni tumori (glioblastomi, medulo-epiteliomi, meduloblastomi, neuroblastomi,
tumori embrionalnog porekla, astrocitomi, astroblastomi, ependiomi, oligođendrogliomi, tumori pleksusa, neuroepiteliomi, tumori epifize, ependimoblastomi, meningiomi veliki, sarkomatoze, melanomi veliki, švenomi), poremećaji imunog sistema, pre svega auto-imunebolesti: psorijaza, lupus eritemateus, bolesti zglobnog i vezivnog tkiva, Sjogren simptom, spondilartritozna ukočenost zglobova, nediferencirana spondilartritis, Bechet-ova bolest, autoimuna hemoliti;ka anemija, skleroza krvnih sudova, lateralna skleroza amiotropifična, amiloza, bolesti koje uti;u na plazmolitičnu vezu, alergijske bolesti: hipersenzibilnost trenutna ili zakasnela, rinitis i konjuktivitis alergijski, dermatitis kontaktni, infektivne bolesti parazitske, virusne ili bakterijske: SIDA, meningitis, inflamatome bolesti, pre svega sledeće bolesti: artritis, reumatoidni artritis, osteortritis, spondiloza, ukočenost zglobova, vaskularna oboljenja, Chronova bolest, sindrom iritiranog debelog creva, osteoporoza, okularni problemi: okulama hipertenzija, glaukom, problemi sa plućima: bolesti disajnog trakta, bronhospazmi, kašalj, astme, hroni;ni bronhitis, hroni;na opstrukcija disanja, emfizemi, gastro-intestinalne bolesti: sindrom iritiranog debelog creva, inflamatome intestinalne bolesti, čirevi, diarea, poremećaji urinamog trakta, vezikularne upale.
[0058] Upotreba jedinjenja prema pronalasku, u obliku baze, adicionih soli ili kiseline, hidrata ili farmaceutski prihvatljivog solvata, za dobijanje leka namenjenog lečenju prethodno navedenih patologija je takođe deo ovog pronalaska.
[0059] Pronalazak se takođe odnosi na lekove koji sadrže jedinjenje formule (I), ili adicionu so kiseline, ili hidratili solvat farmaceutski prihvatljivih jedinjenja formule (I). Ovi lekovi nalaze svoju primenu u lečenju, pre svega patologija koje su prethodno navedene.
[0060] Prema drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutska jedinjenja koja kao aktivni princip sadrže, najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku. Ova farmaceutska jedinjenja sadrže efektivnu dozu jedinjenja prema pronalasku, ili njegovu adicionu so sa kiselinom, ili hidrat, ili solvat farmaceutski prihvatljiv ovih jedinjenja, i eventualno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Rečeni ekscipijenti su odabrani u zavisnosti od farmaceutskog oblika i željenog načina administriranja, od uobičajenih ekscipijenata koji su poznati ljudima iz struke.
[0061] Farmaceutska jedinjenja prema ovom pronalasku koja se mogu davati oralno, sublinvalno, subkutano, intramuskularno, intra-venozno, topično, lokalno, intratekalno, intranazalno, transdermično, pulmonalno, okularno ili rektalno, aktivni princip formule (I), ili njegove adicione soli sa kiselinama, solvat ili hidrat, mogu se admimstrirati u jedinstvenom obliku, u smeši sa klasičnim farmaceutskim ekscipijentima, životinjama i ljudima u profilaksi ili u tretmanu problema ili bolesti gore navedenih bolesti.
[0062] Odgovarajuće pojedinačne doze administriranja podrazumevaju oblike za oralno uzimanje kao što su , tablete, kapsule tvrde ili meke, prahove, granule, žvakaće-gume I rastvore 1 suspenzije za oralnu upotrebu, oblici za upotrebu sublingvalnu, bukalnu, intratrahealnu, intraokularnu, intranazalnu, inhaliranjem, oblici za upotrebu sub-kutanu, intramuskularnu ili intravenoznu, I oblici za rektalnu I vaginalnu upotrebu. Za topičku primenu, mogu se koristiti jedinjenja prema pronalasku u kremama, pomadama ili losionima.
[0063] Kao primer, pojedinačni oblik za davanje jedinjenja prema pronalasku u obliku tablete može da sadrži sledeće komponente :
[0064] Rečeni pojedinačni oblici se doziraju tako da dnevna doza bude od 0,01 do 20 mg aktivnog principa po kg telesne težine, u zavisnosti od galenskog oblika.
[0065] Može se ispostaviti da u posebnim slučajevima su veće ili manje doze od navedenih adekvatne i one takođe čine sastavni deo ovog pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, odgovarajuće doze svakom pacijentu određuje lekar u zavisnosti od načina davanja, telesne težine i reakcije rečenog pacijenta. Pronalazak prema jednom od svojih aspekata, odnosi se podjednako na metod lečenja patologija koje su prethodno navedene koji podrazumeva davanje adekvatne doze jedinjenja prema pronalasku, ili njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, solvata ili hidrata rečenih jedinjenja.
Claims (13)
1. Jedinjenje koje odgovara formuli (I)
Gde
n predstavlja ceo broj jednak 1 ili 2;
p predstavlja ceo broj od 1 do 7
A je odabran od jedne ili više grupa X,Y i/ili Z;
X predstavlja jednu metilen grupu eventualno supstituisanu sa jednom ili dve grupe Ci-6-alkil, C3.7-cikloalkil ili C3.7-cikloalkil-Ci.3-alkilen;
Y predstavlja ili jednu C2-alkenilen eventualno supstituisanu sa jednom ili dve grupe Cj-6-alkil, C3.7-cikloalkil ili C3.7-cikloalkil-Ci-3-alkilen; ili jednu grupu C2-alkinilen;
Z predstavlja grupu formule :
o predstavlja ceo broj od 1 do 5;
r predstavlja ceo broj koji je defmisan tako da je r + s ceo broj od 1 do 5 ;
G predstavlja prostu vezu, atom kiseonika ili sumpora, grupu SO, SO2, C=0 ili CH(OH); Ripredstavlja grupu R4eventualno supstituisanu sa jednom ili više grupa R5i/ili R«; R4predstavlja grupu odabranu od fenil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiadiazolil, triazolil, tetrazotil, naftalenil, đifenilmetil,
hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, tetraizohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, cinolinil, nafliridinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, benzotienil, dihiđrobenzotienil, indolil, inđolinil, indanil, indazolil, izoindolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, pirolopiridanil, furopiridinil, tienopiridinil, imidazopiridinil, oksazolopiridinil, tiazoliopiridinil, pirazolopiridinil, izoksazolopiridinil, izotiazolopiridinil;
Rspredstavlja atom halogena ili grupu cijano, nitro, Cr6-alkil, Ci-6-alkoksi, hiđroki, Ci-6-tioalkil, Ci-6- fluoroalkil, Ci-ć- fluoroalkoksi, Crs-fluorotioalkil, NR7Rg, NR7COR8, NR7C02Rg, NR7SO2R8, COR7, C02R7, CONR7Rg, S02R7>S02NR7R8ili -0-(CU3-alkilen)-0; R<5predstavlja jednu grupu fenil, feniloksi, benziloksi, naftalenil, piridinil, pirimidinil, piridazinil ili pirazinil; gde grupe Rg mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više grupa R5identičnih ili različitih jedna od druge.
R7i Rg predstavljaju nezavisno jedan od drugoga atom vodonika ili jednu grupu Ct-g-alkil ili formiraju sa atomima za koje su vezani jedan prsten odabran od azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, piperazina, gde ovaj prsten može biti supstituisan sa jednom grupom Ci-s-alkil ili benzil;
R2predstavlja jedan atom vodonika ili grupu Ci-6-alkil;
R3predstavlja jedan atom vodonika ili grupu Ci-6-alkil, C3-7-cikloaIkil, C3.7-cikloaIkil-Ci.3-alkil;
u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
2. Jedinjenje formule (I), prema zahtevu 1 karakteristično po tome Što
n predstavlja ceo broj jednak 1 ili 2;
p predstavlja ceo broj od 1 do 7;
A je odabran od jedne ili više grupa X i/ili Y;
X predstavlja jednu metilen grupu eventualno supstituisanu sa jednom ili dve grupe Ci-6-alkil;
Y predstavlja ili jednu grupu C2-alkenilen, ili jednu grupu C2-aIkinilen;
G predstavlja prostu vezu, atom kiseonika ili grupu C=0;
Ripredstavlja grupu R4eventualno supstituisanu sa jednom ili više grupa R5i/ili R«; R4predstavlja grupu odabranu od fenil, naftalenil, đifenilmetil, hinolinil, indolil, pirazolil, izoksazolil, pirimidinil, tiazolil;
R5predstavlja atom halogena, ili grupu cijano, Ci-6-alkil, Cj-6-alkoksi, Cr6- fluoroalkil, C1-6- fluoroalkoksi, ili -0-(Ci-3-alkilen)-0;
Repredstavlja jednu grupu fenil, naftalenil ili benziloksi;
R2predstavlja jedan atom vodonika ili grupu Cj-6-alkil;
R3predstavlja jedan atom vodonika ili grupu Ci-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3.7-cikloalkil-Ci-3-alkiI;
u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevima 1 ili 2 karakteristično po tome što n predstavlja ceo broj jednak 1;
p predstavlja ceo broj od 1 do 4;
A je odabran od jedne ili više grupa X i/ili Y;
X predstavlja jednu metilen grupu eventualno supstituisanu sa jednom ili dve grupe Cj^-alkil;
Y predstavlja jednu grupu C2-alkinilen;
G predstavlja prostu vezu ili atom kiseonika;
Ripredstavlja grupu R4eventualno supstituisanu sa jednom ili više grupa R5i/ili R«;; R4predstavlja grupu odabranu od fenil, naftalenil, izoksazolil;
R5predstavlja atom halogena, ili grupu cijano, Cj-s-alkoksi, Ci-6- fluoroalkil; Rć predstavi)'a jednu fenil grupu;
R2predstavlja jedan atom vodonika ili grupu Ci-6-alkil;
R3predstavlja jedan atom vodonika ili grupu C5-6-alkiI, C3-7-cikloalkil, C3.7-cikloalkil-Ci-3-alkil;
u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
4. Jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 3 karakteristično po tome što
R2predstavlja jedan atom vodonika;
R3 predstavlja jedan atom vodonika ili jednu grupu Ci-6-alkil, C3.7-cikloalkil ili C3.7-cikloalkil-Ci-3-alkil.
5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 odabrano od : - 4-(2-bifenil-3-iletil)piperazin-1-karboksilat 2- (metiIamino)-2-oksoetila - 4-(2-bifenil-4-iletil)piperazin-l-karboksilat 2- (metilamino)-2-oksoetila - 4-[2-(l-naftil)etil]piperazin-l-karboksilat 2- (metilamino)-2-oksoetila - 4-{2-[3-(4-hlorofenil)izoksazol-5-il]etil}piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-{2-[5-(4-hlorofenil)izoksazol-3-il]etil}piperazin-1- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-(3-bifenil-3-ilpropil)piperazin-l-karboksilat 2- (metilamino)-2-oksoetila - 4-(3-bifenil-4-iipropil)piperazin-l-karboksilat 2- (metilamino)-2-oksoetila - 4-(3-bifenil-3-il-l,l-dimetilpropil)piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-{3-(3'- hlorobifenil-3-il)propil]piperazin -1- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[3-(4'- hlorobifenil-3-il)propil]piperazin-l- karboksilat 2-(metolamino)-2-oksoetila - 4-[3-(3'-metoksibifenil-3-il)propil]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[3-(4'-metoksibifenil-3-il)propil]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[3-(3'-hlorobifenil-4-il)propil]piperazin-1 - karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[3-(4'-hlorobifenil-4-il)propil]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[3-(2-naftill)propil]piperazin-l -karboksilat 2- (metilamino)-2-oksoetila - 4-{3-[5-(4-hlorofeniI)izoksazol-3-ilJpropil}piperazin-l- karboksilat 2-(metilarnino)-2-oksoetila - 4-{3-[3-(4-hlorofenil)izoksazol-5-il]propil}piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[4-(3-hlorofenil)butil]piperazin-l-karboksilat 2- (metilamino)-2-oksoetila - 4-[4-(4-hlorofenil)butil]piperazin-l-karboksilat 2- (metilamino)-2-oksoetila . 4-{4-[3-(trilfuorometiI)fenil]butil}piperazin-1- karboksilat de 2-(metilammo)-2-oksoetila
_ 4-{4-[4-(trifluorometill)fenil]buti]}piperazm-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila . 4-{4-[4-(trifluorometill)fenil]but-3-m-l-il}piperazin-1-karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[5-(3-hlorofenil)pent-4-in-l-il]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[5-(2,4-dihlorofenil)pent-4-in-l-il]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamiuo)-2-oksoetila - 4-[5-(2,5-dihlorofenil)pent-4-in-l-il]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[5-{3,4-dihlorofenil)pent-4-in-l-il]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[5-(3-hloro-4-fluorofenil)pent-4-in-l-il]piperazin-l- karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[3-{2-hlorofenoksi)propil]piperazin-1 -karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[3 -(3 -hlorofenoksi)propil]piperazin-l-karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[3-(4-hlorofenoksi)propil]piperazin-l-karboksilat de 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[3-(23-dihlorofenoksi)propil]piperazm-l-karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetiIa - 4-[3-{2,4-dihlorofenoksi)propil]piperazin-l-karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetiia - 4-[3-(2,5-đihlorofenoksi)propil3piperazin-l-karboksilat 2-(meitlamino)-2-oksoetila - 4-[3-(2,6-diUorofenoksi)pro<p>il3pi<p>erazin-l-karboksilat 2-(metilamino)-2-oksoetila - 4-[3-(3,5-diWorofenoksi)propil]piperazin-l-karboksilat2-(metilam
6. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 5, koji obuhvata etapu koja se sastoji od transfonrusanjakarbarnat-estra opšte formule (II) gde Ri, R2, G, A, p i n su kao što je definisano u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1 i R predstavlja grupu metil ili etil,
Aminolizom u sredini amina opšte formule R3NH2gde R3je kao što je definisano za opštu formulu (I).
7. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 5, koji obuhvata
etapu koja se sastoji od transformisanja karbamat-amida opšte formule (V)
Gde R2, R3, i n su kao što je definisano u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1,
U reakciji sa derivatom opšte formule Ri-G-[A]P-W (VI) gde Rt, G, p i A su kao što je definisano u opštoj formuli (I) i W predstavlja jedan atom hlora, broma ili joda, ili jednu grupu mezilat ili tozilat.
8.Jedinjenje opšte formule (U),
gde Ri, G, A, p i n su definisani u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1 i R predstavlja metil ili etil grupu.
9. Jedinjenje opšte formule (V),
gde R2>R3i n su definisani u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1.
10. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 5, u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili farmaceutski prihvatljivog solvata, za upotrebu kao medicinskog proizvoda.
11. Farmaceutsko jedinjenje koje sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) prema bilo kojem od zahteva od 1 do 5, u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili farmaceutski prihvatljivog solvata i opcionalno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih escipijenata.
12. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kojem od zahteva od 1 do 5, u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili farmaceutski prihvatljivog solvata, za đobijanje medicinskog proizvoda namenjenog prevenciji ili lečenju patologija gde je uključena endogeneza kanabinoida i/ili drugih supstrata metabolisanih od strane enzima FAAH,
13. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kojem od zahteva od 1 do 5, u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili farmaceutski prihvatljivog solvata, za đobijanje medicinskog proizvoda namenjenog prevenciji ili lečenju akutnog ili hroničnog bola, vrtoglavice, povraćanja, mučnine, poremećaja ishrane, neuroloških i psihijatrijskih patologija, akutnih ili hroničnih neurodegenerativnih bolesti, epilepsije, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih bolesti, renalne ishemije, kancera, poremećaja imunog sistema, alergijskih bolesti, parazitskih, viralnih ili bakterijskih infektivnih bolesti, inflamatornih bolesti, osteoporoze, okulamih stanja, pulmonalnih stanja, gastrointestinalnih bolesti ili uriname inkontijencije.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0401953A FR2866888B1 (fr) | 2004-02-26 | 2004-02-26 | Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2005/000450 WO2005090322A1 (fr) | 2004-02-26 | 2005-02-25 | Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu’inhibiteurs de l’enzyme faah |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50542B true RS50542B (sr) | 2010-05-07 |
Family
ID=34834070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2008/0040A RS50542B (sr) | 2004-02-26 | 2005-02-25 | Derivati alkilpiperazin- i alkilhomopiperazin-karboksilata, postupci za njihovo dobijanje i njihova primena kao inhibitora enzima faah |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7482346B2 (sr) |
| EP (1) | EP1720848B1 (sr) |
| JP (1) | JP4787234B2 (sr) |
| KR (1) | KR20060133592A (sr) |
| CN (1) | CN100567279C (sr) |
| AR (1) | AR047974A1 (sr) |
| AT (1) | ATE380184T1 (sr) |
| AU (1) | AU2005223422B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0508047A (sr) |
| CA (1) | CA2554855A1 (sr) |
| CY (1) | CY1107182T1 (sr) |
| DE (1) | DE602005003648T2 (sr) |
| DK (1) | DK1720848T3 (sr) |
| ES (1) | ES2296162T3 (sr) |
| FR (1) | FR2866888B1 (sr) |
| HR (1) | HRP20080024T3 (sr) |
| IL (1) | IL177422A (sr) |
| MA (1) | MA28370A1 (sr) |
| NO (1) | NO20064364L (sr) |
| NZ (1) | NZ549471A (sr) |
| PL (1) | PL1720848T3 (sr) |
| PT (1) | PT1720848E (sr) |
| RS (1) | RS50542B (sr) |
| RU (1) | RU2331637C2 (sr) |
| SI (1) | SI1720848T1 (sr) |
| TW (1) | TWI350286B (sr) |
| WO (1) | WO2005090322A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200607092B (sr) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| FR2866884B1 (fr) * | 2004-02-26 | 2007-08-31 | Sanofi Synthelabo | Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US7269708B2 (en) * | 2004-04-20 | 2007-09-11 | Rambus Inc. | Memory controller for non-homogenous memory system |
| EP2607362B1 (en) | 2005-02-17 | 2014-12-31 | Astellas Pharma Inc. | Piperidine and piperazine carboxylates as FAAH inhibitors |
| US8197472B2 (en) | 2005-03-25 | 2012-06-12 | Maquet Cardiovascular, Llc | Tissue welding and cutting apparatus and method |
| US7918848B2 (en) | 2005-03-25 | 2011-04-05 | Maquet Cardiovascular, Llc | Tissue welding and cutting apparatus and method |
| WO2007005510A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase |
| JPWO2008023720A1 (ja) * | 2006-08-23 | 2010-01-14 | アステラス製薬株式会社 | ウレア化合物又はその塩 |
| US9402679B2 (en) | 2008-05-27 | 2016-08-02 | Maquet Cardiovascular Llc | Surgical instrument and method |
| US9402680B2 (en) | 2008-05-27 | 2016-08-02 | Maquet Cardiovasular, Llc | Surgical instrument and method |
| US9968396B2 (en) | 2008-05-27 | 2018-05-15 | Maquet Cardiovascular Llc | Surgical instrument and method |
| CN101712655B (zh) * | 2008-10-08 | 2012-05-23 | 秦引林 | 一种乙酰胺类衍生物及其在制药中的应用 |
| CN101503394B (zh) * | 2009-03-11 | 2010-05-12 | 深圳市湘雅生物医药研究院 | 高哌嗪乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途 |
| FR2945533B1 (fr) * | 2009-05-12 | 2011-05-27 | Sanofi Aventis | Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2945531A1 (fr) | 2009-05-12 | 2010-11-19 | Sanofi Aventis | Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AR076687A1 (es) * | 2009-05-18 | 2011-06-29 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Isoxazolinas como inhibidores de la amidahidrolasa de acidos grasos y com-posiciones farmaceuticas que los contienen |
| TW201044234A (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Chunghwa Picture Tubes Ltd | Method of scanning touch panel |
| US9955858B2 (en) | 2009-08-21 | 2018-05-01 | Maquet Cardiovascular Llc | Surgical instrument and method for use |
| US20130150346A1 (en) | 2010-01-08 | 2013-06-13 | Quest Ventures Ltd. | Use of FAAH Inhibitors for Treating Parkinson's Disease and Restless Legs Syndrome |
| US20130224151A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-08-29 | United States Of America | Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain |
| WO2012015704A2 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | The Regents Of The University Of California | Peripherally restricted faah inhibitors |
| AU2012299060B2 (en) | 2011-08-19 | 2017-06-01 | Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia | Meta-substituted biphenyl peripherally restricted FAAH inhibitors |
| ES2908240T3 (es) | 2014-04-07 | 2022-04-28 | Univ California | Inhibidores de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) con biodisponibilidad oral mejorada y su uso como medicamentos |
| CN104356082B (zh) * | 2014-10-31 | 2016-07-13 | 厦门大学 | 一类取代杂环衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994004523A1 (fr) * | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Japan Tobacco Inc. | Compose dioxacycloalcane a activite inhibitrice de la renine |
| FR2740134B1 (fr) * | 1995-10-18 | 1998-01-09 | Pf Medicament | Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE19816889A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PL358618A1 (pl) * | 2000-03-31 | 2004-08-09 | Pfizer Products Inc. | Nowe pochodne piperazyny |
| MXPA04011390A (es) * | 2002-05-16 | 2005-02-17 | Sepracor Inc | Aminas que inhiben un transportador de anandamida de mamifero, y metodos de uso de las mismas. |
| JP4228587B2 (ja) * | 2002-05-22 | 2009-02-25 | 昭和電工株式会社 | アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法 |
| FR2843964B1 (fr) * | 2002-08-29 | 2004-10-01 | Sanofi Synthelabo | Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2854633B1 (fr) * | 2003-05-07 | 2005-06-24 | Sanofi Synthelabo | Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2864080B1 (fr) * | 2003-12-23 | 2006-02-03 | Sanofi Synthelabo | Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2865205B1 (fr) * | 2004-01-16 | 2006-02-24 | Sanofi Synthelabo | Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2866884B1 (fr) * | 2004-02-26 | 2007-08-31 | Sanofi Synthelabo | Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2866885B1 (fr) * | 2004-02-26 | 2007-08-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique |
-
2004
- 2004-02-26 FR FR0401953A patent/FR2866888B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-24 AR ARP050100669A patent/AR047974A1/es unknown
- 2005-02-25 ES ES05732897T patent/ES2296162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-25 DE DE602005003648T patent/DE602005003648T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-25 PL PL05732897T patent/PL1720848T3/pl unknown
- 2005-02-25 RS RSP-2008/0040A patent/RS50542B/sr unknown
- 2005-02-25 WO PCT/FR2005/000450 patent/WO2005090322A1/fr not_active Ceased
- 2005-02-25 NZ NZ549471A patent/NZ549471A/en unknown
- 2005-02-25 EP EP05732897A patent/EP1720848B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-25 DK DK05732897T patent/DK1720848T3/da active
- 2005-02-25 PT PT05732897T patent/PT1720848E/pt unknown
- 2005-02-25 KR KR1020067017245A patent/KR20060133592A/ko not_active Ceased
- 2005-02-25 HR HR20080024T patent/HRP20080024T3/xx unknown
- 2005-02-25 AT AT05732897T patent/ATE380184T1/de active
- 2005-02-25 ZA ZA200607092A patent/ZA200607092B/en unknown
- 2005-02-25 SI SI200530132T patent/SI1720848T1/sl unknown
- 2005-02-25 BR BRPI0508047-9A patent/BRPI0508047A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-25 TW TW094105714A patent/TWI350286B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-02-25 JP JP2007500259A patent/JP4787234B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-25 RU RU2006134047/04A patent/RU2331637C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-25 CN CNB2005800058872A patent/CN100567279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-25 AU AU2005223422A patent/AU2005223422B2/en not_active Ceased
- 2005-02-25 CA CA002554855A patent/CA2554855A1/fr not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-10 IL IL177422A patent/IL177422A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-22 US US11/466,192 patent/US7482346B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-29 MA MA29291A patent/MA28370A1/fr unknown
- 2006-09-26 NO NO20064364A patent/NO20064364L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-04 CY CY20081100144T patent/CY1107182T1/el unknown
- 2008-12-15 US US12/334,798 patent/US7973042B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50542B (sr) | Derivati alkilpiperazin- i alkilhomopiperazin-karboksilata, postupci za njihovo dobijanje i njihova primena kao inhibitora enzima faah | |
| CA2550598C (fr) | Derives de 1-piperazine- et 1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1633735B1 (fr) | Derives de piperidinyl- et piperazinyl-alkylcarbamates, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| RS51085B (sr) | Derivati dioksan-2-alkilkarbamata, postupak za njihovo dobijanje i primena istih u terapeuticima | |
| FR2934265A1 (fr) | Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| RU2392269C2 (ru) | Производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии | |
| JP4822351B2 (ja) | アリールアルキルカルバメート誘導体、それらの製造方法および治療用途 | |
| FR2874012A1 (fr) | Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique | |
| MXPA06009623A (en) | Derivatives of alkylpiperazine- and alkylhomopiperazine- carboxylates, preparation method thereof and use of same as faah enzyme inhibitors | |
| FR2925051A1 (fr) | Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HK1101284B (en) | Derivatives of alkylpiperazine-and alkylhomopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same as faah enzyme inhibitors |