RS50574B

RS50574B - (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-1-karboksilne kiseline

Info

Publication number: RS50574B
Application number: RSP-2008/0125A
Authority: RS
Inventors: Alexander Flohr; Jean-Luc Moreau; Sonia Maria Poli; Claus Riemer; Lucinda Steward
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date: 2004-05-24
Filing date: 2005-05-17
Publication date: 2010-05-07
Also published as: ZA200609136B; GT200500124A; DK1753760T3; IL179364A0; EA011279B1; PE20060274A1; ES2297710T3; WO2005116026A1; NO336939B1; EP1753760B1; SV2006002125A; CN1956983A; CN1956983B; ATE382619T1; NO20065732L; SI1753760T1; US7368446B2; CA2567703C; HK1105199A1; PL1753760T3

Abstract

Jedinjenje formule koje je (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline i njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli. Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.

Description

(4-METOKSI-7-MORFOLIN-4-IL-

BENZOTIAZOL-2-IL)-AMID 4-HIDROKSI-4-METTL-PIPERIDIN-l-KARBOKSILNE KISELINE

OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline, koji je jedinjenje formule

i na njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.

Iznenađujuće je nađeno daje jedinjenje formule I visoko afinitetski, visoko selektivan antagonist adenozinskog A2Areceptora sa potentnim (jakim) i dugo delujućim in vivo oralnim antagonizmom u odnosu na ponašanje indukovano sa agonistom A2Areceptora.

Ovo jedinjenje je generički obuhvaćeno sa WO 01/097786.

Adenozin modulira širok opseg fizioloških funkcija interagujući sa specifičnim ćelijskim površinskim receptorima. Potencijal adenozinskih receptora kao mete (ciljevi) lekova je prvi put pregledno prikazan 1982. godine. Adenozin je kako strukturno tako i metabolički srodan bioaktivnim nukleotidima adenozin-trifosfatu (ATP), adenozin-difosfatu (ADP), adenozin-monofosfatu (AMP) i cikličnom adenozin-monofosfatu (cAMP); zatim je biohemijski srodan metilujućem agensu S-adenozil-L-metioninu (SAM); i strukturno srodan koenzimima NAD, FAD i koenzimu A; i RNK. Zajedno adenozin i ova srodna jedinjenja su važni u regulaciji mnogo aspekata ćelijskog metabolizma i u modulaciji različitih aktivnosti centralnog nervnog sistema.

Adenozinski receptori su klasifikovani kao Ai, A2A, A2Bi A3receptori, koji pripadaju porodici (familiji) receptora kuplovanih za G-protein. Aktiviranje adenozinskih receptora pomoću adenozina inicira mehanizme pretvaranja signala. Ovi mehanizmi zavise od G-proteina vezanog za receptor. Svaki od ovih podtipova adenozinskih .receptora je Pop/09.02.2005 klasično karakterisan pomoću efektorskog sistema adenilatne ciklaze, koji koristi cAMP kao drugi mesindžer (raznosač). A| i A3receptori, kuplovani sa Gjproteinima, inhibiraju adenilatnu ciklazu, vodeći do smanjenja ćelijskih cAMP nivoa (koncentracija), dok se A2A i A2Breceptori kupluju za Gsproteine i aktiviraju adenilatnu ciklazu, vodeći do povišenja ćelijskih cAMP nivoa (koncentracija). Poznato je da Aireceptorski sistem aktivira fosfolipazu C i moduliše oba jonska kanala, kako kalijumov tako i kalcijumov jonski kanal. Podtip A3, pored njegovog vezivanja sa adenilatnom ciklazom, takođe stimuliše fosfolipazu C i aktivira kanale jona kalcij uma.

Receptor A](326-328 aminokiseline) je kloniran iz različitih vrsta (pasjih, humanih, pacovskih, psećih, živinskih, goveđih, gvinejskog praseta) sa 90-95%-nom identifikacijom sekvenci između sisarskih vrsta. Receptor A2A(409-412 aminokiseline) je kloniran iz pasjih, pacovskih, humanih, gvinejskog praseta i mišjih vrsta. Receptor A2B(332 aminokiseline) je kloniran iz humanih i mišjih vrsta i pokazuje 45%-nu homologiju sa humanim A| i A2areceptorima. Receptor A3(317-320 aminokiseline) je kloniran iz humanih, pacovskih, psećih, zečjih i ovčijih vrsta.

Predloženo je da podtipovi receptora Aii A2aigraju komplementarne uloge u adenozinskoj regulaciji snabdevanja energijom. Adenozin, koji je metabolički proizvod ATP-a, difunduje iz ćelije i lokalno deluje da aktivira adenozinske receptore da smanje zahtev za kiseonikom (Aj) ili povećaju snabdevanje kiseonikom (A2a) i tako ponovo uspostave ravnotežu snabdevanja energijom u odnosu na zahtev (potražnju) unutar tkiva. Delovanja oba ova podtipa su da povećaju količinu raspoloživog kiseonika datog tkivu i da zaštite ćelije protiv oštećenja koje je prouzrokovano kratkim terminom neravnoteže kiseonika. Jedna od značajnih funkcija endogenog adenozina je sprečavanje oštećenja za vreme trauma kao što su hipoksija, ishemija, hipotenzija i aktivnost iznenadnog napada bolesti.

Dalje je poznato daje vezivanje agonista adenozinskog receptora za bazicitne ćelije koje ekspresuju pacovski A3receptor rezultovalo u povišenim koncentracijama inozitol-trifosfata i intraćelijskog kalcijuma, što je pojačalo (potenciralo) antigenom indukovano lučenje (sekreciju) inflamatornih (zapaljivih) medijatora. Otuda A3receptor igra ulogu u medijaciji (posredovanju) astmatičnih napada i drugih alergijskih odgovora.

Adenozin je neurotransmitter (neuropredajnik) koji može da moduliše mnogo aspekata fiziološke moždane funkcije. Endogeni adenozin, centralna veza između metabolizma energije i neuronske aktivnosti, varira prema stanju ponašanja i (pato)fiziološkim uslovima. Pod uslovima povećanog zahteva i smanjene raspoloživosti energije (kao što je hipoksija, hipoglikemija i/ili povišena neuronska aktivnost), adenozin obezbeđuje (daje) snažan zaštitni mehanizam povratne sprege. Interagovanje sa adenozinskim receptorima predstavlja obećavajuću metu za terapeutsku intervenciju u više neuroloških i psihijatrijskih bolesti kao što su epilepsija, bolest spavanja, poremećaji kretanja (Parkinsonova ili Hantingtonova bolest), Alchajmerova bolest, depresija, shizofrenija ili naviknutost na poroke. Povećanje u oslobađanju (otpuštanju) neurotransmitera prati (sledi) traume kao što su hipoksija, ishemija i aktivnosti iznenadnog napada bolesti. Ovi neurotransmiteri su najzad (konačno) odgovorni za neuralnu degeneraciju i smrt nerva (živčane ćelije), koji prouzrokuju oštećenje mozga ili smrt individue. Adenozinski Aiagonisti simuliraju (imitiraju) centralne inhibitorske efekte adenozina i otuda mogu biti primenljivi (prikladni) kao neurozaštitni agensi. Adenozin je predložen kao endogeni antikonvulzantni agens (protiv grčeva), inhibirajući oslobađanje glutamata iz ekscitatorskih neurona i inhibirajući paljenje neurona. Otuda se adenozinski agonisti mogu upotrebiti kao antiepileptički agensi. Dalje je dokazano da su adenozinski antagonisti efikasni kao pojačivači saznanja. Selektivni A2Aantagonisti imaju terapeutski potencijal u lečenju različitih oblika demencije, na primer, u Alchajmerovoj bolesti, i neurodegenerativnih poremećaja, npr., moždanog udara. Antagonisti adenozinskog A2areceptora modulišu aktivnost prugastih GABAergičnih neurona i regulišu glatke i dobro-koordinisane pokrete, čime nude (pružaju) potencijalnu terapiju za Parkinsonove simptome. Adenozin je takođe impliciran u većem broju fizioloških procesa uključenih u umirenje (sedaciju), hipnozu, shizofreniju, anksioznost (brižnost), bol, respiraciju, depresiju i naviknutost na droge (narkomaniju) (amfetamin, kokain, opijati (opioidi), etanol, nikotin, kanabinoidi). Otuda lekovi koji deluju na adenozinskim receptorima imaju terapeutski potencijal kao sedativi, relaksanti mišića, antipsihotici, anksiolitici, analgetici, respiratorni stimulansi, antidepresanti, i da leče zloupotrebu lekova. Oni se takođe mogu upotrebiti u lečenju ADHD (poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću).

Značajna uloga za adenozin u kardiovaskularnom sistemu je kao kardiozaštitni agens. Nivoi (koncentracije) endogenog adenozina se povišavaju u odgovoru na ishemiju i hipoksiju i štite srčano tkivo za vreme i posle traume (prethodno kondicioniranje). Delovanjem na Aireceptom, agonisti adenozina A| mogu štititi protiv povreda prouzrokovanih miokardijalnom ishemijom i reperfuzijom. Modulišući uticaj A2areceptora na adrenergičnu funkciju može imati implikacije za više različitih poremećaja kao što su bolest koronarne arterije i manjkavost (insuficijencija) srca. A2a antagonisti mogu biti od terapeutske koristi u situacijama u kojima je poželjan pojačan anti-adrenergični odgovor, kao što je za vreme akutne miokardijalne ishemije. Selektivni antagonisti na A2Areceptorima takođe mogu da pojačaju efikasnost adenozina u terminaciji supraventrikularnih aritmija.

Adenozin modulira mnogo aspekata funkcije bubrega, uključujući oslobađanje renina, brzinu glomerularnog filtriranja i protok krvi u bubrezima. Jedinjenja, koja antagoniziraju renalne (bubrežne) efekte adenozina, imaju potencijal (moć) kao renalni zaštitni agensi. Dalje, adenozinski A3i/ili A2bantagonisti mogu biti primenljivi (prikladni) u terapiji astme i drugih alergijskih odgovora ili/i u lečenju dijabetes melitusa i gojaznosti.

Brojna dokumenta opisuju sadašnje znanje o adenozinskim receptorima, na primer, sledeće publikacije:

Bioorganic & Medicinal Chemistrv, 6, (1998), 619-641,

Bioorganic & Medicinal Chemistrv, 6, (1998), 707-719,

J. Med. Chem., (1998), 41,2835-2845,

J. Med. Chem., (1998), 41,3186-3201,

J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,

J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,

J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,

Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999),

Am. J. Phvsiol., 276, Hl 113-1116, (1999) ili

Naunvn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381. (2000)-

Predmeti ovog pronalaska su samo jedinjenje formule I (per se), primena ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju lekova za lečenje bolesti, koje su u vezi sa receptorom adenozina A2a, njegova proizvodnja, lekovi bazirani na jedinjenju prema ovom pronalasku i njihova proizvodnja kao i primena jedinjenja formule I u suzbijanju (kontroli) ili sprečavanju bolesti baziranih na modulaciji adenozinskog sistema, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, neurozaštita (neuroprotekcija), shizofrenija, anksioznost, bol, nedostaci respiracije, depresija, narkomanija (zavisnost od droga), kao što su amfetamin, kokain, opijati (opioidi), etanol, nikotin, kanabinoidi, ili protiv astme, alergijskih odgovora, hipoksije, ishemije, iznenadnog napada bolesti i zloupotrebe supstanci. Dalje, jedinjenja ovog pronalaska se mogu primeniti kao sedativi, relaksanti mišića, antipsihotici, antiepileptici, antikonvulzanti (sredstva protiv grčeva) i kardiozaštitni agensi za poremećaje kao što su koronarna arterijska bolest i manjkavost (insuficijencija) srca. Najpogodnije indikacije prema ovom pronalasku su one, koje se baziraju na antagonističkoj aktivnosti A2Areceptora i koje uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema, na primer, terapiju (lečenje) ili sprečavanje Alchajmerove bolesti, depresivnih poremećaja, narkomanije (zavisnosti od droga), neurozaštite (neuroprotekcije) i Parkinsonove bolesti kao i ADHD.

Kao što se ovde upotrebljava, termin "niži alkil" označava zasićenu pravolančanu ili račvastu alkil-grupu koja sadrži 1-6 C-atoma, na primer, metil, etil, propil, izopropil, w-butil, izobutil, 2-butil,ferc-butil i slično. Pogodne niže alkil-grupe su grupe sa 1-4 atoma ugljenika..

Termin "halogen" označava hlor, jod, fluor i brom.

fermin "farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli" obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.

Ovo jedinjenje formule I i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti pomoću postupaka koji su poznati u prethodnom stanju tehnike, na primer, pomoću dole opisanih postupaka, koji obuhvataju

a) reagovanj e j edinj enj a formule

sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule

ili

b) reagovanje jedinjenja formule

sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule

pri čemu je L odlazeća grupa kao što je halogen, -O-fenil, -O-nitro-fenil ili -O-niži-alkil, i,

ako se to želi, pretvaranje dobivenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.

Jedinjenja formule I mogu se dobiti prema varijantama prostupka a) i b).

Dalje, u primerima 1-7 i u sledećim shemama 1, 2 i 3 detaljnije je opisano dobivanje jedinjenja formule I.

Polazne materije su poznata jedinjenja ili se mogu dobiti prema postupcima koji su poznati u stanju tehnike.

Dobivanje jedinjenja formule I

Jedan postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema sledećoj shemi 1 je

sledeći: U rastvor intermedijamog 7-(morfolin-4-il)-4-metoksi-benzotiazol-2-ilamina (II), koji može biti dobiven prema shemi 3, u dihlormetanu dodaju se zatim baza, npr., piridin ili diizopropil-etilamin i jedinjenje formule (III), i dobiveni rastvor se meša u toku oko 45 minuta pri temperaturi okoline. Doda se zasićen vodeni rastvor natrij umbikarbonata, organska faza se odvoji i osuši.

Drugi postupak dobivanja jedinjenja formule (I) je sledeći: U rastvor jedinjenja formule (IV), koje se može dobiti prema postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike i koje je opisano u WO01/97786, u inertnom rastvaraču, npr., dihlormetanu, dodaju se zatim baza, npr., piridin ili diizopropil-etilamin i jedinjenje formule (V), i dobiveni rastvor se meša u toku oko 45 minuta pri 45°C. Posle hlađenja na temperaturu okoline doda se zasićen vodeni rastvor natrijum-bikarbonata, organska faza se odvoji i osuši. pri čemu je L odlazeća grupa, kao što je halogen, -O-fenil, -O-nitro-fenil ili -O-niži-alkil.

a je morfolin, Pd(Ac)2,2-bifenil-dicikloheksil-fosfm, KjPO), DME;

bje Hi, Pd na uglju, methanol;

c je benzoil-izotiocijanat, acetone;

d je metanolni natrijum-metanolat;

e je brom u trihlormetanu.

Izolovanje i prečišćavanje jedinjenja

Izolovanje i prečišćavanje jedinjenja I i ovde opisanih intermedijera može se izvršiti, ako se to želi, pomoću bilo kojeg pogodnog postupka (procedure) odvajanja ili prečišćavanja, kao što su, na primer, filtriranje, ekstrakcija, kristalizacija, hromatografija na koloni, tankoslojna hromatografija, hromatografija u debelom sloju, preparativna tečna hromatografija pod niskim ili visokim pritiskom ili kombinacija ovih postupaka (procedura). Specifične ilustracije pogodnih postupaka (procedura) odvajanja i izolovanja mogu se dobiti pomoću reference (upućivanjem) na dole data dobivanja i primere. Međutim, takođe se naravno mogu primeniti i drugi ekvivalentni postupci (procedure) odvajanja ili izolovanja.

primenjujući ekspresioni sistem virusa šumskog semlikija. Ćelije su sakupljene, dva puta ispirane centrifugiranjem, homogenizovane i ponovo ispirane centrifugiranjem. Finalni isprani membranski pelet (kuglica) je suspendovan u Tris (50 mM) puferu koji sadrži 120 mM NaCl, 5 mM CaCl2i 10 mM MgCl2(pH 7,4) (pufer A). Proba vezivanja<3>H SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM) je izvršena u pločicama sa 96 udubljenja u prisustvu približno 2,5 \ x g membranskog proteina, 0,5 mg perlica Ysi-poli-l-lizina SPA i 0,1 U adenozin-deaminaze u finalnoj zapremini od 200 ul pufera. Nespecifično vezivanje je definisano uz primenu srodnog (kongenera) ksantin-amina

(XAC; 2 uM). Jedinjenja su testirana pri koncentracijama od 10 uM - 0,3 nM. Sve probe su izvršene u duplikatu i ponovljene najmanje dva puta. Pločice za analizu su inkubirane u toku 1 sat pri sobnoj temperaturi pre centrifugiranja i zatim je vezan ligand određen uz primenu Packard-ovog Topcount scintilacionog brojača. Vrednosti IC50su izračunate uz primenu programa za fitovanje sa nelinearnom krivom i vrednosti Ki su izračunate uz primenu jednačine Cheng-Prussoff-a.

Rezultati testa

Nađeno je daje (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline visoko afinitetski, potentan (jak) i selektivan antagonist na rekombinantnim humanim adenozinskim A2Areceptorima. On ima afinitet (pKi) od 8,3 za humani A2areceptor sa preko 2 reda veličine selektivnosti za A2areceptor u poređenju sa Ai, A2bi A3receptorima. Dalja proučavanja su odredila (procenila) selektivnost (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline u odnosu na veliki broj različitih neurotransmiterskih transportera, jonskih kanala i enzimskih meta. (4-Metoksi-7-morfolin-4-iI-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-1 -karboksilne kiseline je pokazao više od 1000 puta veću selektivnost za A2areceptor od ispitivanih meta.

In vitro aktivnost je izračunata (procenjena) proučavanjem sposobnosti ovog jedinjenja da antagonizira NECA-stimulisan (agonist nespecifičnog adenozinskog receptora) Ca fluks u CHO ćelijama ekspresovanim humanim A2areceptorima koji su kuplovani za G protein Ga 16. (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline je inhibirao A2a posredovane odgovore sa pICsood 8,83 (Hill-ov nagib 0,6). (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline je antagonizirao NECA-stimulisan Ca fluks u CHO ćelijama ekspresovanim humanim Aireceptorima koji su kuplovani za G protein Gal6 sa pICsood 5,22 (Hill-ov nagib 0,7). Na taj način, u ovoj funkcionalnoj probi, (4-metoksi-7-morfoIin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-1 - karboksilne kiseline je pokazao >4000 puta veću selektivnost za humani A2Areceptor u odnosu na humani A| receptor.

In vivo je nađeno daje (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline jak, dugodelujući, oralno aktivan antagonist. On antagonizira hipolokomociju indukovanu u pacovima sa potkožnim injekcijama od 0,01 mg/kg APEC-a, agonista adenozinskog A2Areceptora. Doza koja je izračunata za ovo jedinjenje da inhibira 50% APEC-indukovane hipolokomocije čemu je sledilo oralno davanje bila je 0,5 mg/kg. Potrebna je plazma koncentracija od 290 ng/ml da se kompletno antagonizira ova APEC-indukovana hipolokomocija. Ovaj antagonizam je ostao postojan u toku više časova i imao funkcionalni poluživot od oko 8 sati u ovom modelu.

Farmakokinetički parametri su izračunati (procenjeni) kako u pacovima tako i u psima. U pacovima, posle intravenoznog doziranja, ovo jedinjenje je imalo poluživot od 4 sata, klirens (uklanjanje) od 11 ml/min/kg, zapreminu distribucije od 1,41/kg; oralna bioraspoloživost posle davanja 5 mg/kg pacovima je 77%. U psima, posle intravenoznog doziranja, ovaj molekul je imao poluživot od 2,2 sata, klirens (uklanjanje) od 8 ml/min/kg, zapreminu distribucije od 1,21/kg; oralna bioraspoloživost pri 5 mg/kg je 88%.

U zaključku, nađeno je daje (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline visoko afinitetski, visoko selektivan antagonist adenozinskog A2areceptora sa jakim i dugodelujućim in vivo oralnim antagonizmom u odnosu na ponašanje indukovano sa agonistom A2areceptora.

Jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I mogu se primeniti kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, npr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Davanje se, međutim, takođe može vršiti rektalno, npr., u obliku supozitorija, parenteralno, npr., u obliku rastvora za injekcije.

Jedinjenja formule I mogu se procesuirati sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Tako, na primer, kao nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom mogu se primeniti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično. Pogodni nosači za kapsule sa mekim želatinom su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično. Međutim, u zavisnosti od prirode aktivne supstance, u slučaju kapsula sa mekim želatinom, obično nisu ni potrebni nosači. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, glicerol, biljno ulje i slično. Pogodni nosači za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni polioli i slično.

Ovi farmaceutski preparati mogu, osim toga, sadržati prezervative (sredstva za konzerviranje, čuvanje), rastvarače, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, sredstva za poboljšanje ukusa i mirisa, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse. Oni takođe mogu sadržati još i druge terapeutski dragocene supstance.

Lekovi koji sadrže jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i terapeutski inertan nosač su takođe predmet ovog pronalaska, kao i postupak za njihovu proizvodnju, koji obuhvata dovođenje jednog ili više jedinjenja formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselinski adicionih soli i, ako se to želi, jedne ili više drugih terapeutski dragocenih supstanci u galenski oblik davanja zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.

Prema ovom pronalasku, jedinjenje formule I kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli su korisni (primenljivi) u lečenju ili sprečavanju (prevenciji) bolesti na bazi antagonističke aktivnosti adenozinskog A2areceptora, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, neurozaštita, (neuroprotekcija), shizofrenija, anksioznost, bol, nedostaci respiracije, depresija, ADHD (poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću), narkomanije (zavisnosti od droga i lekova), kao što su amfetamini, kokain, opijati (opioidi), etanol, nikotin, kanabinoidi, ili za lečenje astme, alergijskih odgovora, hipoksije, ishemije, iznenadnog napada bolesti, zloupotrebe supstanci, ili za primenu kao relaksanti mišića, antipsihotici, antiepileptici, antikonvulzanti (sredstva protiv grčeva) i kardiozaštitni agensi.

Najpogodnije indikacije prema ovom pronalasku su one, koje uključuju (obuhvataju) poremećaje centralnog nervnog sistema, na primer, lečenje ili sprečavanje (prevenciju) Parkinsonove bolesti, ADHD (poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću), depresivnih poremećaja i zavisnosti od droga (narkomanije).

Doziranje može varirati u okviru širokih granica i, naravno, mora biti podešeno prema individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. U slučaju oralnog davanja doziranje za odrasle pacijente može varirati od oko 0,01 mg do oko 1000 mg na dan jedinjenja opšte formule I ili odgovarajuće količine njegove farmaceutski prihvatljive

soli. Dnevno doziranje (doza) može se davati kao jednostruka doza ili u podeljenim dozama i, pored toga, ova gornja granica se takođe može prekoračiti kada se nađe daje to indikativno.

Sledeće dobivanje i primeri ilustruju ovaj pronalazak ali nemaju nameru da ograniče njegov opseg.

Primer 1

(4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline (I)

U rastvor fenil-estra (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-iI)-karbaminske kiseline (3,2 g, 8,3 mmol) i N-etil-ditzopropil-amina (4,4 ml, 25 mmol) u trihlormetanu (50 ml) dodaje se rastvor 4-hidroksi-4-metil-piperidina u trihlormetanu (3 ml) i tetrahidrofuranu (3ml) i dobivena smeša je zagrevana da refuksuje u toku 1 sat. Reakciona smeša je zatim ohlađena na temperaturu okoline i ekstrahovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata (15 ml) i vodom (2x5 ml). Finalno sušenje magnezijum-sulfatom i isparavanje rastvarača i prekristalizacija iz etanola dali su naslovno jedinjenje u obliku belih kristala (prinos 78%), t.t. 236°C. MS: m/e = 407

(M+H<+>).

Primer2

Fenil-estar (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-karbaminske kiseline (IV)

U suspenziju 4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-iIamina (26,5 g, 100 mmol) u dihlormetanu (56 ml) i piridinu (56 ml, 700 mmol) dodaje se fenil-hlorformat (15,7 ml, 125 mmol) pri 0-5°C i reakciona smeša se zagreje na sobnu temperaturu. Posle 1 sat, dodata je voda (7,2 ml, 4000 mmol) i reakciona smeša se zagreva u toku 1 sat na 45°C. Zatim su dodati etil-acetat (250 ml) i 2M HC1 (125 ml) i organska faza je odvojena. Posle uklanjanja rastvarača i prekristalizacije iz/erc-butil-metil-etra i najzad iz etanola dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije (prinos 80%), t.t. 166-168°C. MS: m/e = 386 (M+H<+>).

Primer3

4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amin (II)

(2-Metokši-5-morfolin-4-il-fenil)-tiourea (5,0 g, 19 mmol) u hloroformu (130 ml) se tretira bromom (960 ul) i smeša refluksuje u toku 18 sati. Posle udaljavanja isparljivih komponenata u vakuumu, dobiveni proizvod se prekristališe iz THF (2,8 g, prinos 57%). MS:m/e = 266(M+).

Primer 4

(2-Metoksi-5-morfolin-4-il-fenil)-tioureal-BenzoiI-3-(2-metoksi-5-morfolin-4-il-fenil)-tiourea (8,0 g, 21 mmol), koja je suspendovana u metanolu (260 ml), tretira se sa 6 ml natrijum-metanolata (5,4 M u metanolu) i smeša se meša dok se ne formira beli talog. Smeša se koncentruje u vakuumu, kristali se izoluju filtriranjem i ispiraju metanolom i heksanom (5,0 g, 86%). MS: m/e = 268 (M<+>).

Primer5

1- Benzoil-3-(2-metoksi-5-morfolin-4-il-fenil)-tiourea

U rastvor 2-metoksi-5-morfolin-4-il-fenilamina (4,6 g, 22 mmol) u acetonu (140 ml) dodaje se rastvor benzoil-izotiocijanata (3,4 ml, 25 mmol) u acetonu (80 ml) i reakciona smeša se meša daljih 30 minuta na temperaturi okoline. Posle udaljavanja isparljivih komponenata u vakuumu, product se izoluje pomoću fleš hromatografije (silicijumdioksid (silikagel), eluens etil-acetat/n-heksan 1:4, zatim 1:2) u obliku žute čvrste materije (8,0 g, 97%). MS: m/e = 272 (M<+>).

Primer 6

2-Metoksi-5-morfolin-4-il-fenilamin

4-(4-Metoksi-3-nitro-fenil)-morfolin (6 g) je hidrogenizovan u dihlormetanu (100 ml) i metanolu (600 ml) uz primenu paladijuma na uglju (10%-ni, 600 mg) u toku 12 sati. Katalizator je uklonjen firltriranjem i rastvor je isparen u vakuumu. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije (silicijumdioksid (silikagel), eluens etil-acetat/n-heksan 1:1) dalo je proizvod u obliku beličaste čvrste materije (4,6 g, 88%). MS: m/e = 209 (M+rT).

Primer7

4-(4-Metoksi-3-nitro-fenil)-morfolin

4-Brom-2-nitroanizol (8,5 g, 36 mmol), morfolin (3,8 ml, 44 mmol), kalijum-fosfat (11 g, 51 mmol), 2-bifenil-dicikloheksil-fosfin (960 mg, 2,7 mmol) i paladijum(II)-acetat (411 mg, 1,8 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (80 ml) i rastvor je mešan na 80°C u toku 96 sati. Smeša je zatim ohlađena na sobnu temepraturu, razblažena etil-acetatom (50 ml) i filtrirana kroz dikalit. Fleš hromatografija na silicijumdioksidu (silikagelu) (eluens dihlormetan/metanol 99:1) je dala kao proizvod crvenu čvrstu materiju (6,0 g, 69%). MS: m/e = 238 (M<+>).

Postupak proizvodnje

1. Pomešati stavke (materije) 1,2, 3 i 4 I granulovati sa prečišćenom vodom.

2. Osušiti granule na 50°C.

3. Propustiti granule kroz pogodnu opremu za mlevenje.

4. Dodati stavku (materiju) 5 i mešati u toku tri minuta; komprimovati na pogodnoj presi.

Formulacija kapsula

Postupak proizvodnje

1. Mešati stavke 1,2 i 3 u pogodnoj mešalici (mešaču) u toku 30 minuta.

2. Dodati stavke 4 i 5 i mešati u toku tri minuta.

3. Puniti u pogodnu kapsulu.

Claims

1. Jedinjenje formule koje je (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid 4-hidroksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline i njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.

2. Lek koji sadrži jedinjenje kao što je zahtevano u zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.

3. Lek prema zahtevu 2 za lečenje ili prevenciju (sprečavanje) bolesti koje su u vezi sa adenozinskim receptorima.

4. Lek prema zahtevu 3 za lečenje ili prevenciju (sprečavanje) bolesti koje su u vezi sa adenozinskim A2areceptorom.

5. Lek prema zahtevu 4 za lečenje ili prevenciju (sprečavanje) Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, neurozaštite (neuroprotekcije), shizofrenije, anksioznosti, bola, nedostataka respiracije, depresije, ADHD (poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću), narkomanije (zavisnosti od droga), kao što su amfetamini, kokain, opijati (opioidi), etanol, nikotin, kanabinoidi, ili za lečenje astme, alergijskih odgovora, hipoksije, ishemije, iznenadnog napada bolesti, zloupotrebe supstanci, ili za primenu kao relaksanti mišića, antipsihotici, antiepileptici, antikonvulzanti (sredstva protiv grčeva) i kardiozaštitni agensi.

6. Lek prema zahtevu 5 za lečenje ili prevenciju (sprečavanje) Parkinsonove bolesti, ADHD (poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću), depresivnih poremećaja i narkomanije (zavisnosti od droga).

7. Postupak za dobivanje jedinjenja formule I kao što je definisano u zahtevu 1,naznačen time,što obuhvata a) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule ili b) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule pri čemu je L odlazeća grupa kao što je halogen, -O-fenil, -O-nitro-fenil ili -O-niži-alkil, i, ako se to želi, pretvaranje dobivenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicionc soli.

8. Primena jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju odgovarajućih lekova za lečenje ili sprečavanje Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, neurozaštite (neuroprotekcije), shizofrenije, anksioznosti, bola, nedostataka respiracije, depresije, ADHD (poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću), narkomanije (zavisnosti od droga), kao što su amfetamini, kokain, opijati (opioidi), etanol, nikotin, kanabinoidi, ili za lečenje astme, alergijskih odgovora, hipoksije, ishemije, iznenadnog napada bolesti, zloupotrebe supstanci, ili za primenu kao relaksanti mišića, antipsihotici, antiepileptici, antikonvulzanti (sredstva protiv grčeva) i kardiozaštitni agensi.

9. Primena jedinjenja prema zahtevu 8 za proizvodnju odgovarajućih lekova za lečenje Parkinsonove bolesti.

10. Primena jedinjenja prema zahtevu 8 za proizvodnju odgovarajućih lekova za lečenje ADHD (poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću).

11. Primena jedinjenja prema zahtevu 8 za proizvodnju odgovarajućih lekova za lečenje depresije.

12. Primena jedinjenja prema zahtevu 8 za proizvodnju odgovarajućih lekova za lečenje zavisnosti od droga (narkomanije), kao što su amfetamini, kokain, opijati (opioidi), etanol, nikotin i kanabinoidi.