BRPI0511543B1 - Ácido 4-hidróxi-4-metila-piperidina-1-carboxílico (4-metóxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)- amida, seu processo de preparação, uso e medicamento que o compreende - Google Patents
Ácido 4-hidróxi-4-metila-piperidina-1-carboxílico (4-metóxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)- amida, seu processo de preparação, uso e medicamento que o compreende Download PDFInfo
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Abstract
ÁCIDO 4-HIDRÓXI-4-METILA-PIPERIDINA-1-CARBOXILICO (4-METÓXI-7-MORFOLIN-4-IL-BENZOTIAZOL-2-IL) -AMIDA. A presente invenção refere-se ao composto da fórmula I que é ácido 4-hidróxi-4-metila-piperidina-1 -carboxílico (4- metóxi-7-morfolin-4-iI-benzotiazol-2-iI)-amida, e seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Foi descoberto que o composto é útil para o tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, neuroproteção, esquizofrenia, ansiedade, dor, déficit de respiração, depressão, ADHD (distúrbio de déficit de atenção, hiperatividade), dependência a anfetaminas, cocaína, opióides, etanol, nicotina, canabinóides, ou para o tratamento de asma, respostas alérgicas, hipoxia, isquemia, derrame e abuso de substâncias, ou para uso como relaxante muscular, agentes antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos e cardioprotetores.
Description
A presente invenção refere-se a ácido 4-hidróxi-4-metila- piperidina-1-carboxílico (4-metóxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida, que é um composto da fórmula
e a seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
Surpreendentemente, descobriu-se que o composto da fórmula I é um antagonista de receptor de adenosina A2A de alta afinidade e alta seletividade com antagonismo oral in vivo potente e de ação prolongada de comportamento induzido de agonista de receptor de adenosina A2A. Esse composto está genericamente incluído em WO 01/097786.
A adenosina modula uma ampla faixa de funções fisiológicas por interação com receptores de superfície celular específicos. O potencial de receptores de adenosina como alvos de drogas foi examinado, primeiro, em 1982. A adenosina está relacionada tanto estruturalmente como metabolicamente aos nucleotídeos bioativos trifosfato de adenosina (ATP), difosfato de adenosina (ADP), monofosfato de adenosina (AMP) e monofosfato de adenosina cíclico (cAMP); ao agente de metilação bioquímico S-adenosil-L-metiona (SAM); e estruturalmente às coenzimas NAD, FAD e coenzima A; e a RNA. A adenosina e esses compostos a ela relacionados, juntos, são importantes na regulação de muitos aspectos do metabolismo celular e na modulação de diferentes atividades do sistema nervoso central.
Os receptores de adenosina foram classificados como receptores A1, A2A, A2B e A3, pertencentes à família de receptores acoplados à proteína G. A ativação de receptores de adenosina por adenosina inicia mecanismos de transdução de sinal. Esses mecanismos são dependentes do receptor associado à proteína G. Cada um dos subtipos de receptor de adeno sina foi caracterizado, classicamente, pelo sistema efetor de adenilato- ciclase, o qual utiliza cAMP como um segundo mensageiro. Os receptores Ai e A3 acoplados a proteínas Gi inibem a adenilato-ciclase, levando à diminuição dos níveis de cAMP celular, enquanto receptores A2A e A2B acoplados a proteínas Gs ativam a adenilato-ciclase, levando a um aumento nos níveis de cAMP celular. É sabido que o sistema receptor Ai ativa a fosfolipase C e modula ambos os canais de íon potássio e cálcio. O subtipo A3, em adição a sua associação com adenilato-ciclase, também estimula a fosfolipase C e ativa os canais de íon cálcio.
O receptor Ai (aminoácidos 326-328) foi clonado de várias espécies (canina, humana, rato, cachorro, galinha, bovina, porquinho da índia) com seqüência de 90-95% identificados entre as espécies mamíferas. O receptor A2A (aminoácidos 409-412) foi clonado de caninos, rato, ser humano, porquinho da índia e camundongo. O receptor A2B (aminoácidos 332) foi clonado de ser humano e camundongo e apresenta 45% de homologia com os receptores humanos Ai e A2A. O receptor A3 (aminoácidos 317-320) foi clonado de ser humano, rato, cachorro, coelho e ovelha.
Os subtipos de receptor Ai e A2A são propostos para desempenhar papéis complementares na regulação de adenosina do suprimento de energia. A adenosina, que é um produto metabólico do ATP, se difunde da célula de age localmente para ativar os receptores de adenosina para fazer diminuir a demanda de oxigênio (Ai) ou aumentar o suprimento de oxigênio (A2A) e, assim, restabelecer o balanço do suprimento de energia: demanda no tecido. A ação de ambos os subtipos é aumentar a quantidade de oxigênio disponível para o tecido e proteger as células contra dano causado por um desequilíbrio no balanço de oxigênio de curta duração. Uma das funções importantes da adenosina endógena é prevenir contra dano durante traumas tais como hipoxia, isquemia, hipotensão e atividade de derrame.
Além disso, é sabido que a ligação do agonista de receptor de adenosina a células mamárias expressando o receptor A3 de rato resultou em aumento de trifosfato de inositol e concentrações de cálcio intracelulares, que potencializaram a secreção induzida por de mediadores inflama-tórios.
Conseqüentemente, o receptor A3 desempenha um papel na mediação de ataques de asma e outras respostas alérgicas.
A adenosina é um neurotransmissor capaz de modular muitos aspectos da função cerebral fisiológica. A adenosina endógena, uma ligação 5 central entre o metabolismo de energia e atividade neuronal, varia de acordo com o estado com portamental e condições pato-fisiológicas. Sob condições de demanda aumentada e disponibilidade diminuída de energia (tais como hipoxia, hipoglicemia e/ou atividade neuronal excessiva), a adenosina provê um potente mecanismo protetor de realimentação. interação com receptores 10 de adenosina representa um alvo promissor para intervenção terapêutica em várias doenças neurológicas e psiquiátricas tais como epilepsia, sono, dis-túrbios de movimento (doença de Parkinson ou doença de Huntington), doença de Alzheimer, depressão, esquizofrenia ou vício. Um aumento na liberação do neurotransmissor segue-se a traumas tais como hipoxia, isquemia 15 e derrames. Esses neurotransmíssores são, enfim, responsáveis por degeneração neural e morte neural, o que causa dano ao cérebro ou morte do indivíduo. Os agonistas de adenosina Ai imitam os efeitos inibidores centrais da adenosina e podem, portanto, ser úteis como agentes neuroprotetores. A adenosina foi proposta como um agente anticonvulsivo endógeno inibindo a 20 liberação de glutamato por neurônios de excitação e inibindo disparo neuronal. Agonistas de adenosina podem, portanto, serem utilizados como agentes antiepilépticos. Além disso, antagonistas de adenosina provaram ser efetivos como intensificadores da cognição. Antagonistas A2A seletivos têm potencial terapêutico no tratamento de várias formas de demência, por exem- 25 pio, doença de Alzheimer, e de distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, derrame cerebral. Antagonistas de receptor de adenosina A2A modulam a atividade de neurônios estriatais GABAérgicos e regulam movimentos suaves e bem coordenados, assim oferecendo uma terapia potencial para sintomas parkinsonianos. A adenosina também é implicada em vários proces- 30 sos fisiológicos envolvidos em sedação, hipnose, esquizofrenia, ansiedade, dor, respiração, depressão e dependência de drogas (anfetamina, cocaína, opióides, etanol, nicotina, canabinóídes). Drogas agindo nos re-ceptores de adenosina, consequentemente, têm potencial terapêutico como sedativos, relaxantes musculares, anti psicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratórios, antidepressivos e para tratamento de abuso de drogas. Elas também podem ser usadas no tratamento de ADHD (distúrbio de déficit a- tenção, hiperatividade).
Um importante papel da adenosina no sistema cardiovascular é como um agente cardioprotetor. Níveis da adenosina endógena aumentam em resposta a isquemia e hipoxia e protegem o tecido cardíaco durante e depois de trauma (pré-condicionamento). Pela ação do receptor A1} agonis- tas de adenosina Ai podem proteger contra dano causado por isquemia mi- ocárdica e reperfusão. A influência moduladora dos receptores A2A θm função adrenérgica pode ter implicações para uma variedade de distúrbios tais como doença da artéria coronariana e falha do coração. Antagonistas A2A podem ser de benefício terapêutico em situações nas quais é desejável uma resposta anti-adrenérgica intensificada, tais como durante isquemia miocár- dica aguda. Antagonistas seletivos em receptores A2A também podem intensificar a eficácia da adenosina em terminar arritmias supraventriculares.
A adenosina modula muitos aspectos da função renal, incluindo liberação de renina, taxa de filtração glomerular e escoamento sanguíneo renal. Compostos que antagonizam os efeitos renais da adenosina têm potencial como agentes protetores renais. Além disso, antagonistas de adenosina A3 e/ou A2B podem ser úteis no tratamento de asma e outras repostas alérgicas ou no tratamento de diabete melitus e de obesidade.
Numerosos documentos descrevem o conhecimento atual em receptores de adenosina, por exemplo as seguintes publicações:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719 J. Med. Chem., (1998), 41,2835-2845, J. Med. Chem., (1998), 41,3186-3201, J. Med. Chem., (1998), 41,2126-2133, J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721, J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171, Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999), Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) or Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
Objeto da presente invenção é o composto da fórmula I por si, o uso desse composto e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas ao receptor de adenosina A2A, sua fabricação, medicamentos baseados no composto de acordo com a invenção e sua produção, assim como o uso do composto da fórmula I no controle ou prevenção de doenças baseadas na modulação do sistema de adenosina, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, neuroproteção, esquizofrenia, ansiedade, dor, déficits de respiração, depressão, dependência de drogas, tais como anfetamina, cocaína, opióides, etanol, nicotina, canabinóides, ou contra asma, respostas alérgicas, hipoxia, isquemia, derrame e abuso de substância. Além disso, compostos da presente invenção podem ser úteis como sedativos, relaxantes musculares, agentes antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos e cardioprotetores para distúrbios tais como doença da artéria coronariana e falha do coração. As indicações de maior preferência de acordo com a presente invenção são aquelas baseadas na atividade antagonista do receptor A2A e que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, o tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer, distúrbios depressivos, dependência de drogas, neuroproteção e doença de Parkinson, assim como ADHD.
Conforme utilizado aqui, o termo "alquila inferior" significa um grupo alquila de cadeia saturada, com ou sem ramificação, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Grupos de alquila inferior preferenciais são grupos com 1 a 4 átomos de carbono. O termo "halogênio" significa cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis" inclui sais com ácidos orgânicos e inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci- es do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
O presente composto da fórmula l e seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos da técnica, por exemplo, pelos processos descritos abaixo, os quais compreendem a) reagir o composto da fórmula
com o composto da fórmula 
para gerar um composto da fórmula 
ou b) reagir um composto da fórmula 
com o composto da fórmula 
para gerar um composto da fórmula 
caracterizado por L ser um grupo saída tal como halogênio, -O-fenil, -O-nitro- fenil ou -O-alquila inferior, e se desejado, por converter os compostos obtidos em sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados de acordo com as variantes de processo a) e b).
Além disso, a preparação do composto da fórmula I está descrita em maior detalhe nos exemplos 1 a 7 e nos esquemas 1, 2 e 3 a seguir.
Os materiais de partida são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos da técnica.
Um método de preparação do composto da fórmula (I) de acordo com o esquema 1 a seguir é: a uma solução do intermediário 7-(morfolin-4- il)-4-metóxi-benzotiazol-2-ilamina (II), que pode ser preparado de acordo com o esquema 3, em diclorometano, é subsequentemente adicionada uma base, por exemplo, piridina ou diisopropil-etilamina, e o composto da fórmula (III), sendo a solução resultante agitada por cerca de 45 min à temperatura ambiente. É adicionado carbonato ácido de sódio aquoso saturado, a fase orgânica é separada e seca. Esquemal
Outro método de preparação do composto da fórmula (I) é conforme a seguir, a uma solução do composto da fórmula (IV), que pode ser preparado de acordo com métodos bem conhecidos da técnica e que está descrito em WO01/97786, em um solvente inerte, por exemplo, diclorometa- no, é subseqüentemente adicionada uma base, por exemplo, piridina ou dii- sopropil-etilamina, e o composto da fórmula (V), sendo a solução resultante agitada por cerca de 45 min a 45°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, é adicionado carbonato ácido de sódio aquoso saturado, a fase orgânica é separada e seca. Esquema 2
caracterizado por L ser um grupo de saída tal como halogênio, -O-fenila, -O- nitro-fenila ou -O-alquila inferior. Esquema 3 
15 a é morfolina, Pd(Ac)2, 2-bifenil-diciclohexil fosfina, K3PO4, DME; b é M2, Pd em carbono, metanol; c é isotiocianato de benzoíla, acetona; d é metanolato de sódio metanólico; e é bromo em triclorometano.
Isolamento e purificação do composto e intermediários descritos aqui podem ser efetuados, se desejado, por qualquer procedimento de separação ou purificação adequado tal como, por exemplo, filtração, extração, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, cro- matografia em camada espessa, cromatografia líquida preparativa de baixa ou de alta pressão ou uma combinação desses procedimentos. Ilustrações específicas de procedimentos de separação e isolamento adequados podem ser obtidas com referência a preparações e exemplos aqui abaixo. No entanto, outros procedimentos de separação ou isolamento equivalentes certamente também poderiam ser usados.
A conversão a um sal de adição ácido correspondente é alcançada por tratamento com, no mínimo, uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfú- rico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandéli- co, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Tipicamente, a base livre é dissolvida em um solvente orgânico inerte tal como éter dietílico, acetato de etila, clorofórmio, etanol ou metanol e similares, e o ácido é adicionado em um solvente similar. A temperatura é mantida entre 0°C e 50°C. O sal resultante precipita espontaneamente ou pode ser retirado da solução por um solvente de menor polaridade.
Os sais de adição ácidos dos compostos básicos da fórmula I podem ser convertidos às bases livres correspondentes por tratamento com, no mínimo, um equivalente estequiométrico de uma base adequada tal como hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amónia e similares.
O composto da fórmula I e seus sais de adição farmaceuticamente utilizáveis possuem propriedades farmacológicas valorosas. Especificamente, descobriu-se que o composto da presente invenção é um ligante de receptor de adenosina receptor e possui alta afinidade com relação ao receptor de adenosina ASA-
OS compostos foram investigados de acordo com os testes dados daqui por diante.
A afinidade de 4-hidróxi-4-metila-piperidina-1-carboxílico ácido (4-metóxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida com o receptor A2A foi avaliada em receptores A2A humanos expressos de forma recombinada em células de ovário de hamster chinês (CHO) utilizando-se o sistema de expressão de vírus da floresta de Semliki. As células foram colhidas, lavadas duas vezes por centrifugação, homogeneizadas e novamente lavadas por centrifugação. O pélete de membrana lavada final foi suspenso em um tampão Tris (50 mM) contendo NaCI 120 mM, CaCI2 5 mM e MgCI2 10 mM (pH = 7,4) (tampão A). O ensaio de ligante 3H SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM) foi executado em placas com 96 cavidades na presença de aproximadamente 2,5 2.5 μg de proteína da membrana, 0,5 mg de contas de Ysi-poli-l-lisina SPA e 0,1 U de adenosina deaminase em um volume final de 200 μl de tampão. Ligante não específico foi definido utilizando-se congênere de amina xantina (XAC; 2 μM). Compostos foram testados em 10 concentrações de 10 μM a 0,3 nM. Todos os ensaios foram conduzidos em duplicata e repetidos no mínimo duas vezes. Placas de ensaio foram incubadas por 1 hora à temperatura ambiente antes da centrifu-gação e, então, a união do ligante foi determinada utilizando-se um contador de cintilação Packard Topcount. Valores de IC50 foram calculados utilizando- se um programa de adequação de curva não linear e valores de Ki foram calculados utilizando-se a equação de Cheng-Prussoff.
Foi descoberto que ácido 4-hidróxi-4-metíla-piperidina-1- carboxílico (4-metóxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-íl)-amida é um antagonista de alta afinidade, potente e seletivo em receptores de adenosina A2A humanos recombinantes. Ele tem uma afinidade (pKi) de 8,3 para o receptor A2A humano com mais de 2 graus de magnitude de seletividade para o receptor A2A em comparação aos receptores A1f A2B e A3. Estudos mais adiantados acessaram a seletividade de ácido 4-hidróxi-4-metila-piperidina-1-carboxílico (4-metóxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida versus uma variedade de transportadores de neurotransmissor, canais de íon e alvos enzimáticos. O ácido 4-hidróxi-4-metila-piperidina-1 -carboxílico (4-metóxi-7-morfolin-4-il- benzotiazol-2-il)-amida apresentou mais do que 1000 vezes a seletividade para o receptor A2A sobre os alvos testados.
A atividade in vitro foi avaliada pelo estudo da habilidade do composto em antagonizar o fluxo de Ca2+ estimulado por NECA (um agonis- ta de receptor de adenosina não específico) em células CHO expressando receptores A2A humanos acoplados a proteína G GD 16. O ácido 4-hidróxi-4- metila-piperidina-1-carboxílico (4-metóxi-7-morfolÍn-4-il-benzotiazol-2-il)- amida inibiu respostas mediadas por A2A com um pIC50 de 8,83 (inclinação de 0,6). Ácido 4-hidróxi-4-metila-piperidina-1-carboxílico (4-metóxi-7- morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida antagonizou o fluxo de Ca2+ estimulado por NECA em células CHO expressando receptores Ai humanos acoplados à proteína G G16 com um plC5o de 5,22 (inclinação de 0,7). Portanto, nesse ensaio funcional, ácido 4-hidróxi-4-metila-piperidina-1-carboxílico (4-metóxi- 7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida apresentou >4000 vezes a seletividade para o receptor A2A humano sobre o receptor Ai humano.
Foi descoberto que ácido 4-hidróxi-4-metila-piperÍdina-1- carboxílico (4-metóxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida in vivo é um an-tagonista oralmente ativo, potente, de ação prolongada. Ele antagoniza hipo- locomoção induzida em ratos com injeções subcutâneas de 0,01 mg/kg de APEC, um agonista de receptor A2A de adenosina. A dosagem calculada para esse composto inibir 50% da hipolocomoção induzida por APEC em se- guida a administração oral foi de 0,5 mg/kg. Uma concentração de plasma de 290 ng/ml é requerida para antagonizar completamente essa hipoloco- moção induzida por APEC. Esse antagonismo persistiu por um número de horas e teve uma meia-vida funcional de cerca de 8 horas nesse modelo.
Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados tanto em ratos como em cachorros. Em ratos, após dosagem intravenosa, o composto teve uma meia-vida de 4 horas, uma liberação de 11 ml/min/kg, um volume de distribuição de 1,4 l/kg; a biodisponibilidade oral após administração de 5 mg/kg a ratos é de 77%. Em cachorros, após dosagem intravenosa, a molécula teve uma meia-vida de 2,2 horas, uma liberação de 8 ml/min/kg, um volume de distribuição de 1,2 l/kg; a biodisponibilidade oral a 5 mg/kg é de 88%.
Como conclusão, foi descoberto que ácido 4-hidróxi-4-metila- piperidina-1-carboxílico (4-metóxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida é um antagonista de receptor A2A de adenosina de alta afinidade e alta seletividade com antagonismo oral in vivo, potente e de ação prolongada, de comportamento induzido de agonista de receptor A2A.
O composto da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmula I podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e suaves, soluções, emulsões ou suspensões. A administração, entretanto, também pode ser efetuada por via retal, por exemplo, na forma de supositórios, via parenteral, por exemplo, na forma de soluções para injeção.
Os compostos da fórmula I podem ser processados com agentes de arraste orgânicos ou inorgânicos, farmaceuticamente inertes, para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser usados, por exemplo, como tais agentes de arraste para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras e suaves. Agentes de arraste adequados para cápsulas de gelatina suaves são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares. No entanto, dependendo da natureza da substância ativa, no caso de cápsulas de gelatina suaves, agentes de arraste não são usualmente requeridos. Agentes de arraste adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Agentes de arraste adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas, além disso, podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsifican- tes, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes mascarantes ou antioxidantes. Elas também podem conter, ainda, outras substâncias de valor terapêutico.
Também são objeto da presente invenção medicamentos contendo um composto da fórmula I ou um sal desse composto farmaceuticamente aceitável e um veículo terapeuticamente inerte, assim como um processo para sua produção, o qual compreende trazer um ou mais compostos da fórmula l e/ou sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, uma ou mais de outras substâncias de valor terapêutico, para uma forma de administração galênica junto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
De acordo com a invenção, o composto da fórmula I, assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é útil no tratamento ou prevenção de doenças baseadas na atividade antagonista do receptor de adenosina A2A, tal como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, neuroproteção, esquizofrenia, ansiedade, dor, déficit de respiração, depressão, ADHD (distúrbio de déficit de atenção, hiperatividade), dependência a anfetamina, cocaína, opióides, etanol, nicotina, canabinóides, ou para o tratamento de asma, respostas alérgicas, hipoxia, isquemia, der-rame e abuso de substâncias, ou para uso como relaxante muscular, agentes antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos e cardioprotetores.
As indicações de maior preferência de acordo com a presente invenção são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, o tratamento ou a prevenção de doença de Parkinson, ADHD, distúrbios depressivos e dependência de drogas.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e, certamente, terá que ser ajustada a solicitações individuais para cada caso particular. No caso de administração oral, a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto da fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um sal desse composto farmaceuticamente aceitável. A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em doses divididas e, adicionalmente, o limite superior também pode exceder quando se descobrir que tal é indicado. A preparação e os exemplos a seguir ilustram a invenção sem a intenção, contudo, de limitar seu escopo.
Ácido 4-Hidróxi-4-metila-piperidina-1-carboxílico (4-metóxi-7- morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida (I) A uma solução de fenil éster de ácido (4-metóxi-7-morfolin-4-il- benzotiazol-2-il)-carbâmico (3,2 g, 8,3 mmoles) e /V-etila-diisopropil-amina (4,4 ml, 25 mmoles) em triclorometano (50 ml) é adicionada uma solução de 4-hidróxi-4-metila-piperidina em triclorometano (3 ml) e tetrahidrofurano (3 ml), sendo a mistura resultante aquecida, em refluxo, por 1 h. A mistura de reação é, então, resfriada até a temperatura ambiente e extraída com carbonato de sódio aquoso saturado (15 ml) e água (2x5 ml). A secagem final com sulfato de magnésio e evaporação do solvente e recristalização a partir de etanol produziram o composto do título em forma de cristais brancos (rendimento de 78%), pf 236°C. MS: m/e= 407(M+H+).
Fenil éster de ácido (4-metóxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)- carbâmico (IV) Uma suspensão de 4-metóxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2- ilamina (26,5 g, 100 mmoles) em diclorometano (56 ml) e piridina (56 ml, 700 mmoles) é adicionada a cloroformiato de fenila (15,7 ml, 125 mmoles) a 0- 5°C e a mistura de reação é aquecida até a temperatura ambiente. Após 1 h, foi adicionada água (7,2 ml, 400 mmoles) e a mistura de reação foi aquecida por 1 ha 45°C. Foram adicionados, então, acetato de etila (250 ml) e HCI2M (125 ml) e a fase orgânica foi separada. Após remoção do solvente e recristalização a partir de ter-butil-metila éter e, finalmente, a partir de eta- nol, foi obtido o composto do título em forma de sólido branco (rendimento de 80%), pf 166-168°C. MS: m/e= 386(M+H+).
4-metóxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina (II) (2-metóxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tiouréia (5,0 g, 19 mmoles) em clorofórmio (130 ml) são tratados com bromo (960 □!) e a mistura é posta em refluxo por 18 horas. Após remoção dos componentes voláteis sob vácuo, o produto é recristalizado a partir de THF (2,8 g, 57%). MS: m/e= 266 (M+).
Exemplo 4 (2-metóxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tiouréia 1-benzoil-3-(2-metóxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tiouréia (8,0 g, 21 mmoles), suspenso em metanol (260 ml), é tratado com 6 ml de metanolato de sódio (5,4M em metanol) e a mistura é agitada até que se forme um precipitado branco. A mistura é concentrada sob vácuo, os cristais são isolados por filtração e lavados com metanol e hexano (5,0 g 86%). MS: m/e= 268 (M+).
1-benzoil-3-(2-metóxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tiouréia A uma solução de 2-metóxi-5-morfolin-4-il-fenilamina (4,6 g, 22 mmoles) em acetona (140 ml) é adicionada uma solução de isotiocianato de benzoíla (3,4 ml, 25 mmoles) em acetona (80 ml) e a mistura de reação é agitada por mais 30 min à temperatura ambiente. Após remoção dos componentes voláteis sob vácuo, o produto é isolado por cromatografia instantânea (sílica, eluente acetato de etila / n-hexano 1:4, depois 1:2) em forma de um sólido amarelo (8,0 g, 97%). MS: m/e= 272 (M+).
2-metóxi-5-morfolin-4-il-fenilamina 4-(4-metóxi-3-nitro-fenil)- morfolina (6 g) é hidrogenada em diclorometano (100 ml) e metanol (600 ml) utilizando-se paládio em carbono (10%, 600 mg) por 12 horas. O catalisador é removido por filtração e a solução é evaporada sob vácuo. Purificação por cromatografia instantânea (sílica, eluente acetato de etila / n-hexano 1:1) dá um produto em forma de sólido branco fosco (4,6 g, 88%). MS: m/e= 209 (M+H+).
4-(4-metóxi-3-nitro-fenil)-morfolina 4-bromo-2-nítroanisol (8,5 g, 36 mmoles), morfolina (3,8 ml, 44 mmoles), fosfato de potássio (11 g, 51 mmoles), 2-bifenil-diciclohexil fosfina (960 mg, 2,7 mmoles) e acetato de paládio(ll) (411 mg, 1,8 mmol) são dissolvidos em dimetoxietano (80 ml) e agitados a 80°C por 96 horas. A mistura é, então, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 ml) e filtrada através de dicalite. Cromatografia instantânea em sílica (e- luente diclorometano/metanol 99:1) dá um produto em forma de sólido vermelho (6,0 g, 69%). MS: m/e= 238 (M+). Formulação de Comprimido (Granulação Úmida) Item Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto da fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose Anidro DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 | 831
1. Misture os itens 1,2, 3 e 4 e granule com água purificada. 2. Seque os grânulos a 50°C. 3. Passe os grânulos através de equipamento de moagem adequado. 4. Adicione o item 5 e misture por três minutos; comprima em uma prensa adequada. Formulação de Cápsula
1. Misture os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado por 30 5 minutos. 2. Adicione os itens 4 e 5 e misture por 3 minutos 3. Preencha em uma cápsula adequada.
Claims (12)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
que é ácido 4-hidróxi-4-metila-piperidina-1-carboxílico (4-metóxi- 7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida, e seus sais de adição de ácidos far- maceuticamente aceitáveis.
2. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém o com-posto como definido na reivindicação 1 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
3. Medicamento de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de doenças relacionadas com receptores de adenosina.
4. Medicamento de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de doenças relacionadas com receptor de adenosina A2A.
5. Medicamento de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, neuroproteção, esquizofrenia, ansiedade, dor, déficit de respiração, depressão, ADHD (distúrbio de déficit de atenção, hiperatividade), dependência a anfetaminas, cocaína, opióides, etanol, nicotina, canabinóides, ou para o tratamento de asma, respostas alérgicas, hipoxia, isquemia, derrame e abuso de substâncias, ou para uso como relaxante muscular, agentes antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvul- sivos e cardioprotetores.
6. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de doença de Parkinson, ADHD (distúrbio de déficit de atenção, hiperatividade), distúrbios depressi vos e dependência de drogas.
7. Processo para preparação de um composto da fórmula I con-forme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreen-de 5 a) reagir o composto da fórmula
com o composto da fórmula 
para gerar um composto da fórmula 
ou b) reagir o composto da fórmula 
com o composto da fórmula 
para gerar um composto da fórmula 
em que L é um grupo substituível tal como halogênio, -O-fenil, - O-nitro-fenil ou -O-alquila inferior, e se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
8. Uso do composto como definido na reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos correspondentes para o tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer, doença de Parkin-son, doença de Huntington, neuroproteção, esquizofrenia, ansiedade, dor, déficit de respiração, depressão, ADHD (distúrbio de déficit de atenção, hipe- ratividade), dependência a anfetaminas, cocaína, opióides, etanol, nicotina, canabinóides, ou para o tratamento de asma, respostas alérgicas, hipoxia, isquemia, derrame e abuso de substâncias, ou para uso como relaxante muscular, agentes antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos e cardio- protetores.
9. Uso do composto de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos correspondentes para o tratamento de doença de Parkinson.
10. Uso do composto de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos correspondentes para o tratamento de ADHD (distúrbio de déficit de atenção, hiperatividade).
11. Uso do composto de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos correspondentes para o tratamento de depressão.
12. Uso do composto de acordo com a reivindicação 8, caracteri- zado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos correspondentes para o tratamento de dependência a anfetaminas, cocaína, opióides, etanol, nicotina e canabinóides.
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| B12B | Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/05/2005, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 19A ANUIDADE. |
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| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2775 DE 12-03-2024 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |