RS50577B - Novi azabiciklični derivati, njihov postupak izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže - Google Patents

Novi azabiciklični derivati, njihov postupak izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Info

Publication number
RS50577B
RS50577B RSP-2008/0226A RSP20080226A RS50577B RS 50577 B RS50577 B RS 50577B RS P20080226 A RSP20080226 A RS P20080226A RS 50577 B RS50577 B RS 50577B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
optionally substituted
formula
bases
enantiomers
Prior art date
Application number
RSP-2008/0226A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Casara
Anne-Marie Chollet
Alain Dhainaut
Lionel Bert
Pierre Lestage
Brian Lockhart
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of RS50577B publication Critical patent/RS50577B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

NOVI AZABICIKLIČNI
DERIVATI, NJIHOV POSTUPAK
IZRADE I FARMACEUTSKE SMEŠE
KOJE IH SADRŽE
OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na nove azabiciklične derivate, njihov postupak izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže.
Jedinjenja ovog pronalaska su posebno zanimljiva s farmakološke tačke gledišta zbog njihove interakcije sa centralnim histaminergičkim sistemima in vivo, pronalazeći im primenu u lečenju neuropatologija povezanih sa moždanim starenjem, poremećajima raspoloženja, ponašanja u vezi sa ishranom i ritma budnost-spavanje, kao i sa sindromom hiperaktivnosti sa smanjenjem pažnje.
Starenje populacije povećavanjem životnog iskustva kao uzrok ima paralelno posledicu veliko povećavanje incidence neuropatologija povezanih sa starošću i naročito Alchajmerove bolesti. Glavne kliničke manifestacije moždanog starenja i, pre svega, neuropatologija povezanih sa godinama su manjkavosti kognitivnih i funkcija pamćenja koje se mogu voditi kao demencija.
Na nivou centralnog nervnog sistema, nedavna neurofarmakološka istraživanja su dokazala da histaminputemcentralnih histaminergičnih sistema igra ulogu neurotransmitera ili neuromodulatora u fiziološkim ili patofiziološkim situacijama (Pell et Green,Annu. Rev. Neurosci.,1986, 9^209-254; Schvvartz et al.,Physiol. Rev.,1991, TL, 1-51). Dakle, dokazano je da histamin učestvuje u različitim fiziološkim procesima i omogućava takve kao: termoregulacija, neuro-endokrina regulacija, cirkadijalni ritam, kataleptička stanja, pokretljivost, agresivnost, naviku hranjenja, učenje i pamćenje, kao što je sinaptička plastičnost (Hass i sar.,Histaminergic neurones : morphology and function,Boca Raton, FL : CRC Press, 1991, pp. 196-208; Brown etal.,Neurobiology,2001, 6JL 637-672).
Ispitivanja, sprovedena među životinjama, dokazuju da uvećavanje endogenih ekstra-sinaptičkih udela histamina omogućava poboljšanje stanja pažnje, procese učenja i pamćenja, regulisanje navika u ishrani i, s druge strane, konvulzivnih kriza (Brown et al.,Prog. Neurobiol,2000, 63, 637-672; Passani et al,Neurosci. Biobehav. Rev.,2000, 2đ, 107-113). Usled toga, moguće terapijske indikacije za jedinjenja koja su u stanju da povećaju tum-over ili oslobađanje histamina u centralni nivo su lečenje kognitivnih manjkavosti udruženih sa moždanim starenjem i sa neurodegenerativnim bolestima, kao što je AJchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Pikova bolest, Korsakovljeva bolest i frontalne demencije ili subkortikalne vaskularnog porekla ili druge, kao i lečenje poremećaja raspoloženja, konvulzivnih kriza, sindroma hiperaktivnosti sa smanjenjem pažnje. Osim toga, izveštaji dokazuju da se jedna injekcija histamina u nivo centralnih hipotalamičkih jezgara upliće u regulaciju umanjenja zasićenosti hranom kod pacova. Sem toga, hipofunkcionisanje histaminergičke transmisije je istaklo genetičko gojenje kod pacova (Machidori et al.,Brain Research,1992, 590, 180-186). Posledično, poremećaji navika u ishrani i gojaznost su podjednako moguće terapijske indikacije za jedinjenja ovog pronalaska.
Nekoliko dokumenata opisuje jedinjenja koja sadrže motiv oktahidrociklopenta[6]pirola ili oktahidrociklopenta[c]pirola [US 2,962,496;J. Chem. Soc, Chem. Commun.,1995, 10, 1009-1010;Tetrahedron,1991 47(28), 5161-5172;Tetrahedron Lett.,1988, 29 (28), 3481-3482;J. Med. Chem.,1973, 16(4), 394-397]. Izvesna od ovih jedinjenja su poznata zbog svoje upotrebljivosti u lečenju kardiovaskularnih bolesti, naročito hipertenzije ili kao lokalna anestezija, s druge strane su studije tehničkog aspekta na hemijske reakcije tipa katalizovane intramolekularne cikloadicije ili ciklizacije. Mesto toga, niti jedan dokument ne opisuje ili ne sugeriše za ova jedinjenja aktivnost in vivo kao aktivatora centralnog histaminergičnog sistema, originalnog svojstva jedinjenja zahtevanih od Zahtevaoca.
Ligandi centralnih histaminergičnih receptora tipa H3, opisani su u zahtevu WO 02/06223, kao i u Bioorganic 5 Medicinal Chemistry Letters, 12, (2002), 3077-3079.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):
u kojoj: •min,isti ili različiti, predstavljaju ceo broj sadržan zaključno između 0 i 2 s tim daje zbir dva cela broja sadržan zaključno između 2 i 3,
• p i q, isti ili različiti, predstavljaju ceo broj sadržan zaključno između 0 i 2,
• Alk predstavlja lanac alkilena, alkenilena ili alkinilena,
• Y i Y\ isti ili različiti, predstavljaju atom vodonika, halogena ili grupu: alkila, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinila, alkilsulfonila, merkapto, hidroksi, perhalogenoalkila, nitro, amino (nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili dve grupe alkila), acila, aminokarbonila (eventualno supstituisan na atomu azota sa jednom ili dve alkil grupe), acilamino (eventualno supstituisan na atomu azota sa alkil grupom), alkoksikarbonila, karboksi, sulfo ili cijano, • X predstavlja atom kiseonika, sumpora ili -N(R)- grupu, s tim da R predstavlja atom vodonika ili alkil grupu, • W predstavlja grupu odabranu od: cijano (kad X predstavlja atom kiseonika ili
-N(R)- grupu), -N(R,)-Z,-R2i -Z2-NR,R2,
s tim da:
- Z, predstavlja -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-,<*->C(0)-N(R3)-,<*->C(S)-N(R3)-,
<*->C(NR4)-N(R3)-,<*->C(0)-0-,<*->C(S)-0-, -S(0)r, s tim da r = 1 ili 2, i<*>odgovara tački vezivanja za N(Ri),
-Z2predstavlja -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, -S(0)r-, vezu,
- Ri, R2, R3i R4, isti ili različiti, predstavljaju atom vodonika, alkil grupu koja je eventualno supstituisana, alkenil grupu koja je eventualno supstituisana, alkinil grupu koja je eventualno supstituisana, alkoksi, cikloalkil grupu koja je eventualno supstituisana, heterocikloalkil grupu koja je eventualno supstituisana, aril grupu koja je eventualno supstituisana ili heteroaril grupu koja je eventualno supstituisana, - ili onda Rji R2ili R2i R3formiraju zajedno sa atomom ili atomima koji ih nose heterocikloalkil grupu koja je eventualno supstituisana ili heteroaril grupu koja je eventualno supstituisana,
njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili sa jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive,
uz razumevanje da:
- izraz alkil označava linearni ili razgranati ugljovodonični lanac koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izraz alkenil označava linearnu ili razgranani grupu koja sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 3 dvostruke veze, - izraz alkinil označava linearnu ili razgranatu grupu koja sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 3 trostruke veze, - izraz alkoksi označava alkil-oksi grupu u kojoj alkilni lanac, linearan ili razgranat, sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izraz ariloksi eventualno supstituisan označava aril-oksi grupu od koje je eventualno supstituisana aril grupa, - izraz acii označava grupu RaC(O)- gde Rapredstavlja atom vodonika ili alkil grupu, - izraz perhalogenoalkil označava ugljenični lanac, linearan ili razgranat, koji sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika i od 1 do 7 atoma halogena, - izraz alkilen označava bivalentni linearni ili razgranati radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izraz alkenilen označava bivalentni linearni ili razgranati radikal koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 3 dvostruke veze, - izraz alkinilen označava bivalentni linearni ili razgranati radikal koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 3 trostruke veze, - izraz aril označava grupe: fenilnu, naftilnu, indanilnu, indenilnu, dihidronaftilnu ili tetrahidronaftilnu, - izraz heteroaril označava monocikličnu ili bicikličnu grupu u kojoj je bar jedan od prstenova aromatičan, koje sadrže od 5 do 11 članova i od 1 do 4 heteroatoma, odabranih od azota, kiseonika i sumpora, - izraz cikloalkil označava monociklični ili biciklični ugljovodonik koji sadrži od 3 do 11 atoma ugljenika i eventualno je nezasićen sa 1 ili 2 nezasićenja, - izraz heterocikloalkil označava mono ili bicikličnu grupu, zasićenu ili nezasićenu sa 1 ili 2 nezasićenja, koja sadrži od 4 do 11 članova i ima 1 do 4 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora,
- izraz "eventualno supstituisan" se upotrebljava za pojmove cikloalkila, arila, heteroarila, heterocikloalkila, označavajući ili i) da te grupe mogu biti supstituisane sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta, odabrana od: alkila, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, halogena, hidroksi, merkapto, perhalogenoalkila, nitro, amino (nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili dve alkil grupe), acila, aminokarbonila
(eventualno supstituisan na atomu azota sa jednom ili dve alkil grupe), acilamino (eventualno supstituisan na atomu azota sa grupom alkila), alkoksikarbonila, karboksi, sulfo i cijano, ili ii) da te grupe mogu biti supstituisane sa grupom arila, heteroarila, cikloalkila, heterocikloalkila ili benzila; uz razumevanje da grupe arila ili heteroarila mogu biti dalje supstituisane sa jednom ili dve okso grupe na nearomatičnom delu grupa koje imaju jedan deo aromatičan i jedan deo nearomatičan, i da grupe cikloalkila i heterocikloalkila mogu biti supstituisane isto tako sa jednom ili dve okso grupe, - izraz "eventualno supstituisan" se upotrebljava uz pojmove alkila, alkenila ili alkinila, označavajući da te grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili dve, iste ili različite grupe, odabrane od: alkiltio, alkilsulfmila, alkilsulfonila, alkoksi, halogena, hidroksi, merkapto, nitro, amino, acila, aminokarbonila, acilamino, alkoksikarbonila, karboksi, sulfo, cijano, arila koji je eventualno supstituisan, heteroarila koji je eventualno supstituisan, cikloalkila koji je eventualno supstituisan, heterocikloalkila koji je eventualno supstituisan, i ariloksi koji je eventualno supstituisan.
Od farmaceutski prihvatljivih kiselina, mogu se navesti, bez ograničavanja na iste, hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvatna, malonska, oksalna, ćilibarna, glutarna, fumarna, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, metansulfonska, kamforna kiselina, itd...
Od farmaceutski prihvatljivih baza, mogu se navesti, bez ograničavanja na iste, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin, itd...
Aril grupe koje imaju prednost su fenil grupe.
Korisno, jedinjenja pronalaska su ona kod kojih je u formuli (I) q jednako 1.
Koristan aspekt pronalaska tiče se jedinjenja kod kojih n predstavlja 1.
Poželjna jedinjenja pronalaska su ona kod kojih je m jednako 1.
Druga poželjna jedinjenja pronalaska su ona kod kojih je m jednako 2.
Poželjna jedinjenja pronalaska su ona kod kojih je p jednako 1.
Druga poželjna jedinjenja pronalaska su ona kod kojih je p jednako 2.
Naročito koristan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja atom kiseonika ili sumpora (radije kiseonika).
Drugi posebno koristan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja grupu -N(R)- (korisnije NH).
Poželjni aspekt je onaj gde jedinjenja pronalaska sa formulom (I) sadrže grupu Y i Y' koje svaka predstavljaju atom vodonika.
Drugi poželjni aspekt pronalaska je onaj u kome jedinjenja pronalaska sa formulom (I) sadrže grupu Y koja predstavlja atom vodonika i Y' koja predstavlja atom halogena ili grupu alkila, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinila, alkilsulfonila, merkapto, hidroksi, perhalogenoalkila, nitro, amino (nesupstituisanu ili supstituisanu sa jednom ili dve alkil grupe), acila, aminokarbonila (koja je eventualno supstituisana na azotovom atomu sa jednom ili dve alkil grupe), acilamino (koja je eventualno supstituisana na atomu azota sa alkil grupom), alkoksikarbonila, karboksi, sulfo ili cijano. Radije Y' predstavlja atom halogena.
Među posebno korisnim jedinjenjima nalaze se jedinjenja pronalaska u kojima Alk predstavlja alkilenski lanac (radije propilen).
Naročito koristan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima je W pozicionirano na fenil grupi u položaju 4.
Drugi koristan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima W predstavlja cijano grupu.
Tako korisna jedinjenja formule (I) su ona kod kojih W predstavlja grupu -N(R])-Zi-R2.
Tako druga korisna jedinjenja formule (I) su ona koja sadrže W koje predstavlja grupu
-Z2-NR[R2.
Grupe Z2koje imaju prednost su odabrane od: -C(O)-, -C(S)-, -CCNR4)- i -S(0)r. Poželjnije, Z2predstavlja grupu -C(O)-.
Druga poželjna jedinjenja pronalaska su ona u kojima Z2predstavlja vezu.
PoželjneZxgrupe su odabrane od: -C(O)-, -C(S)-,<*->C(0)-N(R3)-,<*->C(S)-N(R3)-,
<*->C(0)-0- i -S(0)2-. Poželjnije -C(O)- i<*->C(0)-N(R3)- (bolje,-C(O)-).
Naročito koristan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima RJsR2, R3i R4, isti ili različiti, predstavljaju: • atom vodonika; • alkoksi grupu; • cikloalkil grupu (prednost imaju ciklopropil, ciklobutil ili cikloheksil); • fenil grupu koja je eventualno supstituisana (poželjno sa jednim ili dva supstituenta odabrana od: nitro, halogena, trihalogenoalkila, alkila i alkoksi); • naftil grupu; • heteroaril grupu (poželjno izabranu od: tienila, furila, piridila, benzofurila i metilendioksifeniia); • alkil grupu;
• alkil grupu supstituisanu:
- ili sa fenil grupom koja je eventualno supstituisana (poželjno sa jednim ili dva supstituenta odabrana od: halogena, trihalogenoalkila, alkila i alkoksi),
- ili sa cikloalkil grupom (poželjno ciklopropil),
- ili sa heterocikloalkil grupom (poželjno: morfolinil, piperazinil, piperidinil),
- ili sa heteroaril grupom (poželjno: tienil, furil, piridil, imidazolil),
- ili sa jednom ili dve alkoksi grupe (poželjno metoksi) ili
- ili sa feniloksi grupom.
Drugi posebno koristan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima W predstavlja grupu odabranu od: -N(Ri)-C(0)-NR2R3; -N(R,)-C(S)-NR2R3; -C(O)-NRiR2i -C(S)-NR[R2; gde Ri i R2ili R2i R3obrazuju zajedno sa atomom ili atomima koji ih nose heterocikloalkil grupu ili piperidinopiperidinil grupu.
Poželjne heterocikloalkilne grupe su ili zasićeni monocikli koji imaju 6 ili 7 članova koji eventualno sadrže pored atoma azota i drugi heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora; ili zasićeni bicikli koji imaju 6 do 10 članova koji eventualno sadrže pored atoma azota i drugi heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora.
Drugi posebno koristan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima W predstavlja grupu -Z2-NR]R2gde Z2predstavlja vezu; Ri, R2zajedno obrazuju sa atomom azota koji ih nosi heteroarilnu grupu (poželjno imidazolil ili triazolil) ili tada Ripredstavlja atom vodonika ili alkil grupu i R2aril grupu ili heteroaril (poželjno heteroaril, radije grupu odabranu od: hinazolila, izohinolila, hinolila i purinila).
Tako, korisna jedinjenja formule (I) su ona kod kojih W predstavlja grupu -C(O)-NR1R2gde Ri, R2obrazuju zajedno sa atomom azota koji ih nosi grupu odabranu od piperazinila koji je eventualno supstituisan sa alkil ili benzil grupom; azepanila; morfolinila; tiomorfolinila; oktahidrociklopentapirolila; dihidrobinolinila; i tetrahidrohinolinila.
Naročito koristan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima W predstavlja grupu -C(0)-NRiR2gde Ri, R2nezavisno predstavljaju alkil grupu ili atom vodonika.
Drugi posebno koristan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima W predstavlja grupu -N(Ri)-C(0)-R2gde Ri, R2nezavisno predstavljaju alkil grupu ili atom vodonika.
Među jedinjenjima pronalaska koja imaju prednost, mogu se naročito navesti 4-(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l/i)-ilpropoksi)benzonitril, 4-[(3-heksahidrociklopenta[c]-pirol-2(l.r7)-ilpropoksi)benzamid, 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(177)-iOpropoksij-A'-metilbenzamid, 4-[3-(heksahidrociklopenta[£,]pirol-2(l//)-il)propoksi]-A^iV-dimetilbenzamid i AL[4-(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l/f)-ilpropoksi)fenil] acetamid.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak izrade jedinjenja formule (I), kog karakteriše upotreba jedinjenja formule (II), kao polaznog proizvoda:
u kome:
Alk je kao što je definisan za formulu (I), Hal predstavlja atom halogena, X' predstavlja atom kiseonika, sumpora ili -N(p)- grupu, gde (p) predstavlja atom vodonika, klasičnu zaštitnu grupu azotovog atoma ili alkil grupu, W, Y i Y' su, kao što su definisani za formulu (I), jedinjenje formule (II), koje se nakon eventualnog ulanjanja zaštite kondenzuje u baznoj sredini sa biciklom formule (III):
u kome:
n, m, p i q su, kao što su definisani za formulu (I), kako bi se izvelo jedinjenje formule
(I),
• jedinjenje formule (I) koje, kad W predstavlja cijano grupu, reaguje eventualno sa sodom ili potašom,
kako bi se dobilo jedinjenje formule (I/b):
poseban slučaj jedinjenja formule (1) u kojoj su: Alk, n, m, p, q, X, Y i Y', kao što su definisani za formulu (I),
jedinjenja formule (I),
- koja se mogu, ukoliko bi se dogodilo, prečistiti prema klasičnoj tehnici prečišćavanja, - od kojih se razdvajaju, ukoliko bi se dogodilo, stereoizomeri prema klasičnoj tehnici razdvajanja, - koji se transformišu, ukoliko se želi, u njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive,
uz razume vanje:
- da se za stalno povoljnu procenu toka prethodno opisanog postupka, grupa ili grupe karbonila, tiokarbonila, amino, alkilamino polaznog reaktiva (II) mogu zaštiti i zatim, nakon kondenzacije, ukloniti zaštita za potrebe sinteze, - reaktivi (II) i (III) su pripremljeni prema poznatim radnim postupcima, opisanim u literaturi.
Ovaj pronalazak, isto tako, za cilj ima farmaceutske smeše koje kao aktivni princip sadrže bar jedno jedinjenje formule (I) samo, ili u kombinaciji sa jednim ili više inertnih netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili vehikuluma.
Među farmaceutskim smešama koje su u skladu sa pronalaskom, mogu se navesti naročito one koje su prikladne za oralno, parenteralno, nazalno, transdermalno primenjivanje, obične pastile ili u obliku dražeja, sublingvalne pastile, želatinske kapsule, tablete, supozitorije, kremovi, masti, gelovi za kožu itd...
Potrebno doziranje varira prema starosti i težini pacijenta, prirodi i težini bolesti, kao i putu primenjivanja. Ovaj može biti oralni, nazalni, rektalni ili parenteralni. Uobičajeno, jedinstveno doziranje se raspoređuje između 0,05 i 500 mg po tretmanu 1 do 3 puta tokom 24 sata.
Primeri koji slede ilustruju pronalazak tako da ga ni na kakav način ne ograničavaju. Strukture jedinjenja potvrđene su posredstvom uobičajenih spektroskopskih i spektrometrijskih tehnika.
Korišćeni polazni proizvodi su poznati proizvodi ili su pripremljeni prema poznatim načinima izrade.
IZRADA 1 : 7V-(4-hlorobutiI)-7V-(4-cijanofeniI)acetamid
9 g (54,1 mmola) A^(4-cijanofenil)acetamida rastvoreno je u 100 ml THF. Smeša je ohlađena na 0°C, pre dodavanja, kap po kap, 51 ml 1,6 N rastvora «BuLi (1,5 eq) u heksanu. Rastvor je ostavljen da stoji kako bi se, tokom 1 sata, vratio na temperaturu sredine, a zatim je ohlađen na 0°C, pre nego što je dodato, kap po kap, 9,9 ml 1-hloro-4-jodobutana (81 mmol). Reakciona smeša je mućkana na temperaturi sredine, tokom 18 h, a zatim je hidrolizovana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su sjedinjene, osušene iznad magnezijum sulfata i ukoncentrisane. Prečišćavanjem hromatografijom na silici (eluant : petrol etar/etil acetat : 1/1) obrazovano je žuto ulje, koje sadrži očekivani proizvod.
IZRADA 2 : A<r->(3-hIoropropil)-A'-(4-cijanofenil)acetamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Izrade 1, s tim što je l-hloro-4-jodobutan zamenjen l-hloro-3-jodopropanom.
IZRADA3 : 7V-(2-hIoroetiI)-A<r->(4-cijanofenil)acetamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Izrade 1, s tim što je l-hloro-4-jodobutan zamenjen l-hloro-2-jodoetanom.
PRIMER 1: 4-(3-heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(li/)-ilpropoksi)-benzonitril
oksalat
Korak 1: 4-( 3- hloropropoksi) benzonitril
Smeša od 0,47 g (0,004 mol) 4-hidroksibenzonitrila, 0,63 g (0,004 mol) l-bromo-3-hloropropana i 1,95 g (0,006 mol) cezijum karbonata u 10 ml acetonitrila je zagrevana pod refluksom tokom 5 sati.
Korak 2: 4-( 3- heksahidrociklopenta[ c] pirol- 2( lH)- ilpropoksi)- benzonitril
oksalat
U reakcionu mešavinu iz koraka 1, na temperaturi sredine je dodato 0,44 g (0,004 mol) oktahidrociklopenta[c]pirola<*>i 0,30 g (0,002 mol) natrij um jodida, a zagrevanje pri refluksu je ponovljeno tokom 16 sati. Talog je filtriran i ispran acetonitrilom. Filtrat je ukoncentrisan do suva. Postupak sa ostatkom je ponovljen sa dihlorometanom. Ovaj rastvor je ekstrahovan sodom, a zatim vodom, osušen je iznad magnezijum sulfata i ukoncentrisan do suva. Ostatak je prečišćen tehnikom preparativne liromatografije na fazi Lichroprep RP-18. Naslovljeni proizvod je rekristalisan iz etanola u formi oksalata.
<*>Oktahidrociklopenta[c]pirol je sintetisan prema postupku Roussija i Zanga{ Tetrahedron Lett.,1988, 29, 3481).
ESf :[ M+ Hf 271, 1810 ( teorijski: 271, 1810)
PRIMER 2: 4-(2-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lJff)-iletoksi)-benzonitril
oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim stoje, u koraku 1,1-bromo-3-hloropropan zamenjen l-bromo-2-hloroetanom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 3: 4-(4-heksahidrociklopenta[c]piroI-2(l/T)-«lbutoksi)-benzonitril
oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 1-bromo-3-hloropropan zamenjen l-bromo-4-hlorobutanom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 4: A^-[4-(3-heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(l/0-Hpropoksi)-fenil]
acetamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen saA^-(4-hidroksifenil)acetamidom.
RMN' H ( DMSO Dfi): 5 (ppm): 1,40-1,80(m,6//);2,00( s, 3H) ;2,10 (kvint,2H) ;2,80
( m, 4H) ;3,25{ t, 2H) ;3,60( m, 2H) ;4,00 (t,2/f); 6,90 (d,2//); 7.50 ( d, 2H) ; 9,80 (s,l/f).
PRIMER 5: iV-[3-(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l^)-iIpropoksi)-fenil]
acetamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A^-(3-hidroksifenil)acetamidom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 6 : A<r->etil-4-(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l/0"Wpropoksi)-benzamiđ
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen sa A<f->etil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 7: A<r->cikIopentil-4-(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lJfiT)-ilpropoksi)
benzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen sa N-ciklopentil-4-hidroksibenzamidom.
PRIMER 8: A<r->ciklopentil-A<r->etil-4-(3-heksahidrociklopenta[cJpirol-2(l//)-i!propoksi)benzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen sa Af-ciklopentil-A-etil-4-hiđroksibenzamidom.
PRIMER 9: 7V,iV-dietil-4-(3-heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(l//)-ilpropoksi)benzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjenA^N-dietil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 10: A^,iV-diciklopropil-4-(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1^0-ilpropoksi)benzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen saN, N-diciklopropil-4-hidroksibenzamidom.
PRIMER 11: 2-{3-[4-(l-azepanilkarboniI)fenoksi]propiI}oktahidrociklopenta
[cjpirol oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen sa 4-(l-azepaniIkarbonil)fenolom.
PRIMER 12: 2-{3-[4-(tiomorfolinokarbonil)fenoksi]propiI}oktahidrociklopenta
[c]pirol oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen sa 4-(tiomorfolinokarbonil)fenolom.
PRIMER 13: 2-{3-[4-(morfolinokarbonil)fenoksi]propil}-oktahidrociklopenta
[c]pirol oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen sa 4-(morfolinokarbonil)fenolom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 14: 2-{3-[4-(l-piperazinilkarbonil)fenoksi]propil}-oktahidrociklopenta
[cjpirol oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen sa 4-(l-piperazinilkarbonil)fenolom.
PRIMER 15: 2-[4-(3-heksahidrociklopenta[cJpiroI-2(l^)-ilpropoksi)benzoil]
izoindolin oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen sa 4-(l,3-dihidro-2//-izoindol-2-ilkarbonil)fenolom.
PRIMER 16: 5-bromo-2-[4-(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lJT)-iIpropoksi)
benzoil]izoindolin oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen sa 4-[(5-bromo-l,3-dihidro-2//-izoindol-2-il)karbonil] fp.nnlntn
PRIMER 17:2-{3-[4-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(l^-iIkarbonil)
fenoksijpropiI}oktahidrociklopenta[c)piroI oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen sa 4-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l#)-ilkarbonil)fenolom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 18: 4-[(4-heksahidrociklopenta[c]piroI-2(lflr)-ilbutil)-amino]
benzonitril oksalat
Korak 1:A/-(4-cijanofenil)-Ar-(4-heksahidrociklopenta[c]piroI-2( l/f)-ilbutil)-acetamid 2 g (8 mmol) derivata hlora, sintetisanog u Izradi 1, rastvoreno je u 65 ml etanola sa 1,5 g oktahidrociklopenta[c]pirola (2 eq) i 12 mg NaJ (0,01 eq). Smeša je zagrevana 18 sati na refluksu, pre nego što je uparena do suva pod vakuumom. Postupak sa ostatkom je ponovljen sa etil acetatom, a zatim je ispran sa normalnom sodom. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, ukoncentrisana je i prečišćena putem hromatografske kolone sa silikoni (eluant: dihlorometan-etanol : 9/1) da bi se obezbedilo 1,4 g očekivanog proizvoda.
Korak 2:4-[(4-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l/f)-ilbutil)amino]benzonitril oksalat
U rastvor jedinjenja, izrađenog u prethodnom koraku (423 mg) u 2,6 ml etanola dodata su 133 mg (1,5 eq) natrijum etanolata. Smeša je držana na refluksu tokom 5 sati, a zatim je ukoncentrisana pod vakuumom. Postupak sa ostatkom je ponovljen sa dihlorometanom, ispran je vodom, a zatim osušen preko magnezijum sulfata pre uparavanja rastvarača. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (eluant : dihlorometan/etanol/amonijak : 10/0,5/0,25) omogućuje dobijanje 330 mg proizvoda. 260 mg ovog jedinjenja je rastvoreno u etanolu, a zatim je dodato 2,5 ekvivalenata oksalne kiseline rastvorene u etanolu, što je dovelo do taloženja soli.
ESf: [ M+ HJ* 284, 2085 ( terijski: 284, 2127)
PRIMER 19: 4-[(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(li?)-ilpropil)-aniino]
benzonitril oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 18, s tim što je, reaktant iz Izrade 1 zamenjen onim iz Izrade 2.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 20: 4-[(2-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lfl)-iletil)-aminojbenzonitril
oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 18, s tim što je, reaktant iz Izrade 1 zamenjen onim iz Izrade 3.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 21: 4-[(4-heksahidrociklopenta[cJpiroI-2(l^)-ilbutiI)-amino]benzamid
oksalat
436 mg jedinjenja iz primera 18 je rastvoreno u 4 ml etanola. 86 mg potaše (1 eq) je rastvoreno u 1,5 ml vode, pre dodavanja alkoholnog rastvora. Smeša se podvrgne refluksu u toku 1,5 sati, a zatim se upari do suva. Postupak s ostatkom je ponovljen u dihlorometanu. Ovaj rastvor je ispran vodom, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim ukoncentrisan pod vakuumom. Proizvod je iskristalisan u formi oksalata.
ESf :[ M+ H]+ 302, 2212 ( teorijski: 302, 2232)
PRIMER 22: 4-(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l//)-ilpropoksi)-benzamid
oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 21, polazeći sa jedinjenjem Primera 1.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 23: 4-[(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(liy)-ilpropil)-amino]
benzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 21, polazeći od jedinjenja Primera 19.
PRIMER 24: 4-[(2-heksahidrociklopenta[c]piroI-2(l//)-i!etil)-amino]benzamid
oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 21, polazeći od jedinjenja Primera 20.
PRIMER 25: A^-{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l//)-iI)propoksi]fenil}-2-
metilpropanamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen sa 2-metilpropanoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 26: 7V-(4-[3-(heksahidrocikloDentardpirol-2a/f)-inproĐoksilfeniU-2.2-
đim etilpropanam id
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fiuorobenzoil hlorid zamenjen sa 2,2-dimetilpropanoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER27 :7<V->{4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(lJf7)-il)propoksi]fenil}
ciklopropankarboksamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen sa ciklopropankarbonil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER28 : Ar-{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l//)-il)propoksi]-fenil} ciklobutankarboksamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen sa ciklobutankarbonil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 29: 7V-{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l/0-il)propoksi]-fenil}
cikloheksankarboksamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen sa cikloheksankarbonil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 30: 7V-{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lJH)-il)propoksi]fenil}-4-nitrobenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen sa 4-nitrobenzoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 31:iV-{4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(lJH)-il)propoksi]fenil}-4-fluorobenzamid
Korak 1:4-[3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l//)-il)propoksi]anilin
Jedinjenje iz naslova je dobijeno kiselom hidrolizom 1,5 g jedinjenja primera 4 držanog pod refluksom u 6N hlorovodoničnoj kiselini. Smeša je, zatim, ukoncentrisana i alkalizovana u 20 ml vode i 10 ml 1N sode, a zatim je ekstrahovana dihlorometanom. Bela čvrsta masa je dobijena koncentrisanjem organske faze (1,08
g)<.>
Korak 2: A<7->{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lf/)-il)propoksi]fenil}-4-fluorobenzamid
0,24 g (1 mM) jedinjenja, koje je sintetisano u prethodnom koraku, rastvoreno je u 2,5 ml anhidrovanog tetrahidrofurana, a zatim je u ohlađeno u ledenom kupatilu. Dodato je, kap po kap, naizmenično 0,21 ml (1,5 mM) trietilamina i 0,26 g (1 mM) 4-fluorobenzoil hlorida. Smeša je, uz mućkanje, držana u ledenom kupatilu, a zatim je ostavljena na temperaturi sredine tokom 16 h, uz mućkanje. Rastvor je razblažen etil acetatom i ekstrahovan sodom (6N), ispran je vodom, a zatim je osušen preko magnezijum sulfata i ukoncentrisan. Naslovljeni proizvod je moguće dobiti u formi oksalata rekristalisanjem u etanolu (vidi korak 2 primera 18).
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 32: jV-{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]piroI-2(l//)-il)propoksiJfenil}-2-fluorobenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim stoje, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen sa 2-fluorobenzoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PJRJMER33 : iV-{4-[3-(heksahidrocildopenta{c]piroI-2(lH)-il)propoksi]fenil}-2,4-difluorobenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen sa 2,4-difluorobenzoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 34: A^-{4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(li/)-il)propoksi]feniI}-4-trifluorometilbenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen sa 4-trifluorometilbenzoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 35: A<r->{4-[3-(heksahidrociklopenta[clpiroN2(li?)-il)propoksi]fenil}-2-trifluorometilbenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen 2-trifluorometilbenzoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 36: A</->{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(li?)-iI)propoksi]feniI}-4-
metoksibenzamiđ oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen 4-metoksibenzoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 37: A^-{4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]piroI-2(lH)-il)propoksi]fenil}-2-
naftamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen 2-naftoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 38: Ar-{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(li^)-il)propoksi]fenil}-l-naftamiđ
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen 1-naftoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 39: A<r->{4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(l/0-il)propoksi]feniI}-2-furankarboksamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim stoje, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen sa 2-furoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 40:A<r->{4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]piroI-2(li?)-il)propoksi]fenil}-2-
tiofenkarboksamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen sa 2-tenoiI hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 41:JV-{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lJff)-iI)propoksi]fenil}
izonikotinamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen izonikotinoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 42: A^-{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l/0-il)propoksi]fenil}-
benzo[b]tiofen-3-karboksamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen benzo[b]tiofen-3-karbonil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 43: A<r->{4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(l/0-H)propoksi]feniI}-2-
fenilacetamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen fenilacetil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 44:N-{ 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l//)-il)propoksi]fenil}-2-(3,4-dimetoksifenil)acetamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen (3,4-dimetoksifenil)acetil hloridom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 45:A^-{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lH)-iI)propoksi]feniI}-2-(2-tienil)acetamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen (2-tienil)acetil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 46 : Ar-{4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(liH)-il)propoksijfenil}-2,2-
difenilacetamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen difenilacetil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 47: Ar-{4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(lJfiO-il)propoksi]fenil}-3-
fenilpropanamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen 3-fenilpropanoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 48: A^-{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l^-il)propoksi]fenil}-2-
metoksiacetamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen metoksiacetil hloridom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 49:7V,-{4-[3-(heksahidrocikiopenta[c]pirol-2(l//)-il)propoksiJfeniI}-
i\yV-dimetilurea
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen dimetilkarbamoil hloridom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER50 : iV-{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(li7)-il)propoksi]fenil}-morfolinokarboksamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 31, s tim što je, u koraku 2, 4-fluorobenzoil hlorid zamenjen morfolinokarbonil hloridom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 51: 4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(li?)-il)propoksi]-Af-
fenilbenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen 4-hidroksi-ALfenilbenzamidom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 52: ^[S^heksahidrociklopentalclpirol^Cl/O-i^propoksil-A<7>^^
fluorofeniI)benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen Ar-(4-fluorofenil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 53: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l//)-il)propoksi]-7V-(l,3-benzodioksol-5-H)benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjenN-(\,3-benzodioksol-5-il)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 54: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]piroI-2(l^f)-ii)propoksi]-Ar-
cikloheksilbenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim stoje, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen N-cikloheksil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 55 : 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]piroI-2(lJH)-iI)propoksi]-A^-metil-7V-cikloheksilbcnzamiđ oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A/-metil-N-cikloheksil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 56: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(li?)-il)propoksi]-jV,iV-
dicikloheksilbenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjenA^A^-dicikloheksil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 57: 2-[3-(4-piperidinokarboniIfenoksi)propil]-oktahidrociklopenta[ c]
pirol oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen 4-piperidinokarbonilfenolom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 58: 1-{4-[3-(heksahidrociklopenta[c]piroI-2(l#)-il)propoksi]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidrohinoIein dioksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen 4-(3,4-dihidro-l(2//)-hinolilkarbonil)fenolom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 59: 2-[3-(4-[piperidinopiperidinokarbonil]-fenoksi)propil]
oktahidrociklopenta[c]pirol dioksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim stoje, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen 4-piperidinopiperidinokarbonilfenolom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 60: 2-(3-{4-[(4-metil-l-piperazinil)karbonil]-fenoksi}propil)
oktahidrociklopenta[c]pirol dioksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen sa 4-[(4-metil-l-piperazinil)karbonil]fenolom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 61;2-(3-{4-f(4-benzil-l-piperaziniI)karbonil]-fenoksi}propiI)
oktahidrociklopenta [ c] piroldioksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenj en 4- [(4-benzil-1 -piperazinil)karbonil]fenolom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 62: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l/f)-il)P»'opoksi]-A/-(l-benziI-
piperiđino)benzamiđ
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjenN-( 1 -benziIpiperidino)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 63: 4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(l/0-il)propoksi]-A/-
(cikJopropilmetil)benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je. u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A^ciklopropilmetil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 64: 4-[3-(heksahidrociklopenta(c]piroI-2(lfl<r>)-il)propoksi]-A<r->
benzilbenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen N-benzil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 65 : 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lfl<r>)-il)propoksi]-A<r->benzil-A^-metilbenzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenj en Ar-benzil-A/-metil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 66: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]piroI-2(lJfO-il)propoksi]-A^-benzil-A<7->
(4-metoksifeniI)benzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A/-benzil-Ar-(4-metoksifenil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER67 :4-[3-(heksahidrociklopenta|c]pirol-2(l/0-U)P»'opoksi]-J/V-(4-
metilbenzil)benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen Ar-(4-metilbenzil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 68: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]piroI-2(l^T)-iI)propoksiJ-Ar-(3-
metilbenzil)benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A7-(3-metilbenzil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 69: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lJfl<r>)-iI)propoksi]-7V-(2-
metilbenzil)benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen Ar-(2-metilbenzil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER70 : 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lH)-U)propoksi]-7V-(4-trifluorometilbenzil)benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen Ar-(4-trifluorometilbenzil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 71: 4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(ljtf)-il)propoksi]-iV-(3-
trifIuorometiIbenziI)benzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen Ar-(3-trifluorometilbenzil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 72: ^^-(heksahidrociklopentalclpiroI^ClfO-UJpropoksil-A7^^
piridilmetil)benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenj en Ar-(4-piridilmetil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 73: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lJ?)-il)propoksi]-A<r->
furfurilbenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen N-furfuril-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER74 :4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l^)-il)propoksi]-Ar-{2-(2-
tieniljetil] benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen Ar-[2-(2-tienilmetiI)etil]-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER75 : 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l//)-il)propoksi]-7V-(3,4-dim etoksifenetil) benzam id
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitrilzamenjen Ar-(3,4-dimetoksifenetil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER76 : 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l/0-iI)propoksi]-iV-(2-piperidinoetiI)benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen jV-(2-piperidinoetill)-4-hidroksibenzamidom.
PvMN' H ( DMSO D*): 5 fppm): 1,20-1,75 (m,12//); 1,90 (kvint,2/f); 2,15 (m,
2H)\2,30-2,50 (m,8#); 2,60(m,4#);3,55 (kvad,2//); 4,05 (t,2tf); 7,00 (d,2/7); 7,80
( d, 2H) ; 8,20 (t,ltf).
PRIMER 77 : 4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]piroI-2(lJfl<r>)-iI)propoksi]-7V-(2-morfoIinoctil)benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A7-(2-morfolinoetil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 78 : 4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(l^r)-iI)propoksi]-iV-[3-(lJf/- imidazoI-l-iI)propil] benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen iV-[3-( 1 #-imidazol-1 -il)propil]-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 79: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]piroI-2(li?)-iI)propoksi]-A^-(2-
fenoksietil)benzamiđ
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen Ar-(2-fenoksietil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 80:4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l/0-»I)propoksi]-iV-(2-
metoksietil)benzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A^-(2-metoksietil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 81: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l^)-iI)propoksi]-A<r->f2-
metoksi-l-(metoksimetil)etil]benzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim stoje, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A^-metoksi- l-(metoksimetiI)etil]-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 82:4-[3-(heksahidrociklopenta[c]piroI-2(lf/)-iI)propoksi]-JV-(ferc-
butoksi)benzamiđ
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim stoje, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A<r->(/erc-butoksi)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 83: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]piroI-2(l/0-il)propoksi]-A^-(2-
etilbutil)benzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A<7->(2-etilbutil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 84: 4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]piroI-2(lfl<r>)-il)propoksi]-A7-
izopropilbenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen iV-izopropil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 85:4-[3-(heksahidrociklopenta[£>]pirol-2(l/0-jl)propoksi]-A^-(/erc-
butil)benzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A<r->(?erc-butil)-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 86: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l^)-iI)propoksi]-7V-propilbenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A^-propil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 87: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lJH)-il)propoksi]-7V,A^-
dimetilbenzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen N-dimetil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 88: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lJfil<r>)-il)propoksi]-A^7V-dipropilbenzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen iV,A/-dipropil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 89: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l/0-il)propoksi]-JY-etil-A^-
metilbenzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen N-etil-A^-metil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 90: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]piroI-2(1^0-iI)propoksi]-A-propil-Ar-
metilbenzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen Ar-propil-Ar-metil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 91: 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lfl)-iI)propoksi]-A<f->izopropil-TV-metilbenzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen N-izopropil-N-metiI-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER92 : 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l^)-il)propoksi]-Ar-(/^-butiI)-7V-metilbenzamidoksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitrilzamenjen A^terc-buti^-N-metiM-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 93: 4-[3-(heksahidrocjklopenta[c]pirol-2(li/)-il)propoksi]-<y>V-metilbenzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A^-metil-4-hidroksibenzamidom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 94: 4-[3-(heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(l/0-il)propoksi]-3-bromobenzamid oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen 4-hidroksi-3-bromobenzamidom.
ESf :[ M+ HJ+ 367, 1031 ( terijski: 367, 1021)
PRIMER 95: Ž^S-f^Clff-imidazoH-iOfenoksilpropilJ-oktahidrociklopentalc]
pirol dioksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen 4-(l#-imidazol-l-il)fenolom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 96: 2-{3-[4-(lJff-l,2,4-triazol-l-il)fenoksi]propil}-oktahidrociklopenta
[ c] piroloksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen 4-(l#-l,2,4-triazol-l-il)fenolom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 97 : iV-[4-(3-heksahidrociklopenta[c]piroI-2(li?)-iIpropoksi)feniI]-A^(2-
pirimidiljamin oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen 4-(2-pirimiđilamino)fenolom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 98: N-[4-(3-heksahidrociklopenta[c]piroI-2(li/)-Hpropoksi)feniI]-2-
hinolilamin dioksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen 4-(2-hinolilamino)fenolom.
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 99:iV-[4-(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1^0-ilpropoksi)fenil]-l-izohinolilamin
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen 4-(l-izohinolilamino)fenolom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 100: A^-[4-(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lJff)-ilpropoksi)fenil]-9JH-
purin-6-ilamin
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen 4-(9i/-purin-6-ilamino)fenolom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 101: 4-(3-oktahidro-2(ljyr)-izohinoIiniIpropoksi)benzonitriI oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 2, oktahidrociklopenta[c]pirol zamenjen dekahidroizohinolinom. Dekahidroizohinolin je sinetisan prema postupku Wiktopa. B( J. Am, Chem. Soc..1948, 70, 2617).
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 102: 4-(3-oktahidro-2^-izoindoI-2-iIpropoksi)benzonitril oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 2, oktahidrociklopenta[c]pirol zamenjen oktahidroizoindolom. Oktahidroizoinđol je sinetisan prema postupku Matsukija i saradnika.( Chem. Pharm. Buli,1994, 42( 1), 9-18).
Mikroanaliza elemenata :
PRIMER 103: 4-(4-oktahidro-2(l/T)-izohmolinilbutoksi)benzonitril oksalat
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 3, s tim što je, u koraku 2, oktahidrociklopenta[c]pirol zamenjen dekahidroizohinolinom.
Mikroanaliza elemenata:
PRIMER 104: 4-(3-oktahidro-2/T-izoindol-2-ilpropoksi)benzamid
Korak 1: 4-( 3- oktahidro- 2H- izoindol- 2- ilpropoksi) benzonitril
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, zamenjujući, u koraku 2, oktahidrociklopenta[c]pirol oktahidroizoindolom.
Korak 2:4-( 3- oktahidro- 2H- izoindol- 2- ilpropoksi) benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 21, s tim što je, jedinjenje Primera 18 zamenjeno jedinjenjem iz prethodnog koraka.
ESf :[ M+ Hf 303, 2072 ( terijski: 303, 2073)
PRIMER 105: 7V-metiI-4-(3-oktahidro-2/f-izoindol-2-ilpropoksi)benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen N-metil-4-hidroksibenzamidom, a u koraku 2, oktahidrociklopenta[c]pirol oktahidroizoindolom.
ESf :[ M+ Hf 317, 2240 ( terijski: 317, 2229)
PRIMER 106:7V,A^-dimetil-4-(3-oktahidro-2JifT-izoindol-2-iIpropoksi)benzamid
Eksperimentalni postupak je identičan onom iz Primera 1, s tim što je, u koraku 1, 4-hidroksibenzonitril zamenjen A<?>,A</->dimetil-4-hidroksibenzamidom, a u koraku 2, oktahidro-ciklopenta[c]piroI oktahidroizoindolom.
Mikroanaliza elemenata:
FARMAKOLOŠKA ISPITIVANJA JEDINJENJA PRONALASKA
PRIMER A:Cerebralne doze N'-metilhistamina kod miša NMRI
Ta studija je izvedena prema postupku Tavlora i saradnika( Biochem. Pharm.,1992, 44, 1261-1267), a sa ciljem ispitivanja aktivnostiex vivojedinjenja ovog pronalaska kao antagonista centralnih histaminergičnih receptora tipa H3. Posle tretmana oralnim putem jedinjenjima koja su ispitivana, ova aktivnost je otkrivena merenjem centralnih udela N'-metilhistamina, glavnog metabolita histamina. Povećanje cerebralnih koncentracija Nameti lhistamina označava povećavanje turn-overa histamina blokiranjem cetralnih histaminergičnih receptora tipa H3.
Miševi NMRI (18-20 g) su tretirani jedinjenj ima ovog pronalaska ili njihovim vehikulumom (20 ml/kg), oralnim putem. Dva sata posle farmakološkog tretmana, životinje su žrtvovane, mozgovi su unapred uzeti, zaleđeni u tečnom azotu, izmereni i homogenizovani u 0,1N HCIO4na 4°C. Homogenati su centrifugirani (15000g, 17 min, 4°C). Supernatanti su pokupljeni i podeljeni u alikvote. Alikvoti su zaleđeni u tečnom azotu i čuvani na -80°C do analiziranja.
Određivanje cerebralnih udela N'-metilhistamina je izvedeno kapilarnom elektroforezom povezanom sa fluorescentnom detekcijom indukovanom laserom (J.Chromatogr. A.,1996, 755, 99-115). Tkivni udeli N'-metilhistamina su izraženi u ng/g hladnih mozgova. Poređenje cerebralnih udela N'-metilhistamina među životinjama tretiranim vehikulumom (svedoci) i životinjama tretiranim (n=5/grupa) jedinjenjima ovog pronalaska, ostvareno je analizom varijante sa jednim faktorom sledeći, ukoliko je neophodno, dopunskom analizom (test Dunnett).
Rezultati dokazuju da jedinjenja ovog pronalaska mogu, u dozama sadržanim između 3 i 10 mg/kg PO, uvećati endogene moždane koncentracije Nt-metilhistamina za više od 50%. Primera radi, jedinjenja iz primera 4, 22 i 93 za doze od 3 mg/kg PO, uvećavaju endogene moždane koncentracije Nt-metilhistamina za 52%, 33% odnosno 90% i, jedinjenje iz primera 1 i 22, u jednoj dozi od 10 mg/kg PO, uvećava endogene moždane koncentracije Nt-metilhistamina za 92% odnosno 85%. Ovi rezultati dokazuju da su jedinjenja ovog pronalaska moćni aktivatori centralnih histaminergičnih sistema, aktivni su kada se daju oralnim putem i sa trajanjem dejstva su od najmanje nekoliko časova.
PRIMER B:Farmaceutskesmeše
Formula izrade za 1000 pastila doze od 100 mg :

Claims (1)

1- Jedinjenja sa formulom (I): u kojoj: • min, isti ili različiti, predstavljaju ceo broj sadržan zaključno između 0 i 2 s tim daje zbir dva cela broja sadržan zaključno između 2 i 3, • p i q, isti ili različiti, predstavljaju ceo broj sadržan zaključno između 0 i 2, • Alk predstavlja lanac alkilena, alkenilena ili alkinilena, • Y i Y\ isti ili različiti, predstavljaju atom vodonika, halogena ili grupu: alkila, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinila, alkilsulfonila, merkapto, hidroksi, perhalogenoalkila, nitro, amino (nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili dve grupe alkila), acila, aminokarbonila (eventualno supstituisan na atomu azota sa jednom ili dve alkil grupe), acilamino (eventualno supstituisan na atomu azota sa alkil grupom), alkoksikarbonila, karboksi, sulfo ili cijano, • X predstavlja atom kiseonika, sumpora ili -N(R)- grupu, s tim da R predstavlja atom vodonika ili alkil grupu, • W predstavlja grupu odabranu od: cijano (kad X predstavlja atom kiseonika ili -N(R)- grupu), -N(R0-Zi-R2i -Z.-NR^, s tim da: - Z, predstavlja -C(O)-, -C(S)-, -CfNR^-,<*->C(0)-N(R3)-,<*->C(S)-N(R3)-,<*->C(NR4)-N(R3)-,<*->C(0)-0-,<*->C(S)-0-, -S(0)r-, s tim dar = 1 ili 2, i<*>odgovara tački vezivanja za N(Rj), -Z2predstavlja -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, -S(0)r-, vezu, - Ri, R2, R3i R4, isti ili različiti, predstavljaju atom vodonika, alkil grupu koja je eventualno supstituisana, alkenil grupu koja je eventualno supstituisana, alkinil grupu koja je eventualno supstituisana, alkoksi, cikloalkil grupu koja je eventualno supstituisana, heterocikloalkil grupu koja je eventualno supstituisana, aril grupu koja je eventualno supstituisana ili heteroaril grupu koja je eventualno supstituisana, - ili onda Rii Raili R2i R3formiraju zajedno sa atomom ili atomima koji ih nose heterocikloalkil grupu koja je eventualno supstituisana ili heteroaril grupu koja je eventualno supstituisana, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili sa jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive, uz razumevanje da: - izraz alkil označava linearni ili razgranati ugljovodonični lanac koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izraz alkenil označava linearnu ili razgranatu grupu koja sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 3 dvostruke veze, - izraz alkinil označava linearnu ili razgranatu grupu koja sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 3 trostruke veze, - izraz alkoksi označava alkil-oksi grupu u kojoj alkilni lanac, linearan ili razgranat, sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izraz ariloksi eventualno supstituisan označava aril-oksi grupu od koje je eventualno supstituisana aril grupa, - izraz acil označava grupu RaC(O)- gde Rapredstavlja atom vodonika ili alkil grupu, - izraz perhalogenoalkil označava ugljenični lanac, linearan ili razgranat, koji sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika i od 1 do 7 atoma halogena, - izraz alkilen označava bivalentni linearni ili razgranati radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, - izraz alkenilen označava bivalentni linearni ili razgranati radikal koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 3 dvostruke veze, - izraz alkinilen označava bivalentni linearni ili razgranati radikal koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 3 trostruke veze, - izraz aril označava grupe: fenilnu, naftilnu, indanilnu, indenilnu, dihidronaftilnu ili tetrahidronaftilnu, - izraz heteroaril označava monocikličnu ili bicikličnu grupu u kojoj je bar jedan od prstenova aromatičan, koje sadrže od 5 do 11 članova i od l do 4 heteroatoma, odabranih od azota, kiseonika i sumpora, - izraz cikloalkil označava monociklični ili biciklični ugljovodonik koji sadrži od 3 do 11 atoma ugljenika i eventualno je nezasićen sa 1 ili 2 nezasićenja, - izraz heterocikloalkil označava mono ili bicikličnu grupu, zasićenu ili nezasićenu sa 1 ili 2 nezasićenja, koja sadrži od 4 do 11 članova i ima 1 do 4 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, - izraz "eventualno supstituisan" se upotrebljava za pojmove cikloalkila, arila, heteroarila, heterocikloalkila, označavajući ili i) da te grupe mogu biti supstituisane sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta, odabrana od: alkila, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, halogena, hidroksi, merkapto, perhalogenoalkila, nitro, amino (nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili dve alkil grupe), acila, aminokarbonila (eventualno supstituisan na atomu azota sa jednom ili dve alkil grupe), acilamino (eventualno supstituisan na atomu azota sa grupom alkila), alkoksikarbonila, karboksi, sulfo i cijano, ili ii) da te grupe mogu biti supstituisane sa grupom arila, heteroarila, cikloalkila, heterocikloalkila ili benzila; uz razumevanje da grupe arila ili heteroarila mogu biti dalje supstituisane sa jednom ili dve okso grupe na nearomatičnom delu grupa koje imaju jedan deo aromatičan i jedan deo nearomatičan, i da grupe cikloalkila i heterocikloalkila mogu biti supstituisane isto tako sa jednom ili dve okso grupe, - izraz "eventualno supstituisan" se upotrebljava uz pojmove alkila, alkenila ili alkinila, označavajući da te grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili dve, iste ili različite grupe, odabrane od: alkiltio, alkilsulfinila, alkilsulfonila, alkoksi, halogena, hidroksi, merkapto, nitro, amino, acila, aminokarbonila, acilamino, alkoksikarbonila, karboksi, sulfo, cijano, arila koji je eventualno supstituisan, heteroarila koji je eventualno supstituisan, cikloalkila koji je eventualno supstituisan, heterocikloalkila koji je eventualno supstituisan, i ariloksi koji je eventualno supstituisan.
2- Jedinjenja sa formulom (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što je u njima q jednako 1, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
3- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačena time što je u njima n jednako 1, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
4- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je u njima m jednako 1, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
5- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je u njima m jednako 2, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
6- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time što je u njima p jednako 1, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
7- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time što je u njima p jednako 2, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
8- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što u njima X predstavlja atom kiseonika ili sumpora, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
9- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što u njima X predstavlja grupu -N(R)-, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
10- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačena time što u njima Y i Y' svaki predstavljaju atom vodonika, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
11- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačena time što u njima Y predstavlja atom vodonika i Y' predstavlja atom halogena ili grupu: alkila, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinila, alkilsulfonila, merkapto, hidroksi, perhalogenoalkila, nitro, amino (nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili dve grupe alkila), acila, aminokarbonila (eventualno supstituisan na atomu azota sa jednom ili dve alkil grupe), acilamino (eventualno supstituisan na atomu azota sa jednom alkil grupom), alkoksikarbonila, karboksi, sulfo ili cijano, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
12- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačena time što u njima Alk predstavlja lanac alkilena, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
13- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačena time što je u njima W postavljeno na fenil grupi na položaju 4, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
14- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačena time što u njima W predstavlja cijano grupu, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
15- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačena time što u njima W predstavlja grupu -N(Ri)-Zi-R.2, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
16- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačena time što u njima W predstavlja grupu -Z2-NR1R2, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
17- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili 16 naznačena time što u njima Z2predstavlja grupu odabranu od -C(O)-, -C(S)-, -CCNR4)- i -S(0)r-, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
18- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili 16 naznačena time što u njima Z2predstavlja jednu vezu, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
19- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili 15 naznačena time što u njima Z\predstavlja grupu odabranu od -C(O)-, -C(S)-,<*->C(0)-N(R3)-,<*->C(S)-N(R3)-, -C(0)-0- i -S(0)2-, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
20- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili 15 do 19, naznačena time što u njima, isti ili različiti, Ri, R2, R3i R4predstavljaju atom vodonika ili grupu odabranu od: cikloalkila; alkoksi; fenila koji je eventualno supstituisan; naftila; heteroarilne grupe; i alkil grupe koja je eventualno supstituisana -ili sa fenil grupom koja je eventualno supstituisana, -ili sa cikloalkil grupom, -ili sa grupom heterocikloalkila, -ili sa grupom heteroarila, -ili sa jednom ili dve alkoksi grupe, -ili sa feniloksi grupom; njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
21- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili 15 do 17, ili 19, n a z n a č e n a time što u njima W predstavlja grupu odabranu od: -N(R0-C(O)-NR2R3; -N(R0-C(S)-NR2R3; -C(0)-NR,R2i -C(S)-NR,R2; gde R, i R2ili R2i R3obrazuju zajedno sa atomom ili atomima azota koji ih nose heterocikloalkilnu grupu ili grupu piperidinopiperidinila, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
22- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili 16 do 18, naznačena time što u njima W predstavlja grupu -Z2-NR1R2uz to da Z2predstavlja jednu vezu; Ri, R2obrazuju zajedno sa atomom azota koji ih nosi heteroarilnu grupu ili Ripredstavlja atom vodonika ili alkil grupu i R2grupu arila ili heteroarila, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
23- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, 16, 17 ili 21,naznačena time što u njima W predstavlja grupu -C(0)-NRiR2gde Ri, R2obrazuju zajedno sa atomom azota koji ih nosi grupu odabranu od: piperazinila koji je eventualno supstituisan sa grupom alkila ili benzila; piperidinila koji je eventualno supstituisan sa alkil ili benzil grupom; morfolinila; azepanila; tiomorfolinila; oktahidrociklopentapirolila; dihidrohinolinila; i tetrahidro-hinolinila, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
24- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, 16,17 ili 20, naznačena time što u njima W predstavlja grupu -C(0)-NRjR2gde Ri, R2predstavljaju, nezavisno, grupu alkila ili atom vodonika, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
25- Jedinjenja sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, 15, 19 ili 20, naznačena time što u njima W predstavlja grupu -N(Ri)-C(0)-R2gde Ri, R2predstavljaju, nezavisno, grupu alkila ili atom vodonika, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
26- Jedinjenje sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, naznačeno time što je 4-(3-heksahidrocikIopenta[c]pirol-2(l/f)-ilpropoksi) benzonitril, njegovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njegove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
27- Jedinjenje sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, 16, 17, 20 ili 24, n a z n a č e n o time što je 4-(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l/f)-ilpropoksi) benzamid, njegovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njegove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
28- Jedinjenje sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, 16, 17, 20 ili 24, n a z n a č e n o time što je4-[3-(heksahidrociklopenta[c]piro 1-2(1 H)-ilpropoksi]-A</>~metil-benzamid, njegovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njegove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
29- Jedinjenje sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, 16, 17, 20 ili 24, n a z n a č e n o time što je 4-[3-(heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l#)-ilpropoksi]-Af N-dimetil-benzamid, njegovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njegove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
30- Jedinjenje sa formulom (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, 15, 19, 20 ili 25, n a z n a č e n o time što je jV-[4-(3-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(l/f)-ilpropoksi)fenil]acetamid, njegovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njegove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive.
31- Postupak izrade jedinjenja sa formulom (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što se kao polazni proizvod koristi jedinjenje sa formulom (II): u kome: Alk je kao što je defmisan za formulu (I), Hal predstavlja atom halogena, X' predstavlja atom kiseonika, sumpora ili -N(p)- grupu, gde (p) predstavlja atom vodonika, klasičnu zaštitnu grupu azotovog atoma ili alkil grupu, W, Y i Y' su, kao što su definisani za formulu (I), jedinjenje formule (II), koje se nakon eventualnog ulanjanja zaštite kondenzuje u baznoj sredini sa biciklom formule (III): u kome: n, m, p i q su, kao što su definisani za formulu (I), kako bi se izvelo jedinjenje formule (I), • jedinjenje formule (I) koje, kad W predstavlja cijano grupu, reaguje eventualno sa sodom ili potašom, kako bi se dobilo jedinjenje formule (l/b): poseban slučaj jedinjenja formule (I) u kojoj su: Alk, n, m, p, q, X, Y i Y', kao što su definisani za formulu (1), jedinjenja formule (I), - koja se mogu, ukoliko bi se dogodilo, prečistiti prema klasičnoj tehnici prečišćavanja, - od kojih se razdvajaju, ukoliko bi se dogodilo, stereoizomeri prema klasičnoj tehnici razdvajanja, - koji se transformišu, ukoliko se želi, u njihove adicione soli sa jednom ili više kiselina ili jednom ili više baza koje su farmaceutski prihvatljive, uz razumevanje: - da se za stalno povoljnu procenu toka prethodno opisanog postupka, grupa ili grupe karbonila, tiokarboniia, amino, alkilamino polaznog reaktiva (II) mogu zaštiti i zatim, nakon kondenzacije, ukloniti zaštita za potrebe sinteze, - reaktivi (II) i (III) su pripremljeni prema poznatim radnim postupcima, opisanim u literaturi.
32- Farmaceutske smeše, naznačene time što kao aktivni princip sadrže najmanje jedno jedinjenje koje je u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 30, samo ili u kombinaciji sa jednim ili više inertnih ekscipijenata ili vehikuluma, koji nisu toksični i farmaceutski su prihvatljivi.
33- Farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 32, n a z n a č e n e time što sadrže najmanje jedan aktivni princip, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 30, kao lek za lečenje kognitivnih deficita povezanih sa moždanim starenjem i neurodegenerativnim bolestima, kao i za lečenje poremećaja raspoloženja, konvulzivnih kriza, sindroma hiperaktivnosti sa manjkom pažnje, gojaznosti i bola.
34- Farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 32, n a z n a č e n e time što sadrže najmanje jedan aktivni princip, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 30, kao lek za lečenje kognitivnih deficita povezanih sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću, Pikovom bolešću, Korsakovljevom bolešću i frontalnim demencijama i sub-kortikalnim vaskularnog porekla ili drugim.
35- Korišćenje farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 32, koja sadrži najmanje jedan aktivni princip kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 30, n a z n a č e n o time što je za proizvodnju lekova korisnih za lečenje kognitivnih deficita povezanih sa moždanim starenjem i neurodegenerativnim bolestima, kao i za lečenje poremećaja raspoloženja, konvulzivnih kriza, sindroma hiperaktivnosti sa manjkom pažnje, gojaznosti i bola.
36- Korišćenje farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 32, koja sadrži najmanje jedan aktivni princip kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 30, n a z n a č e n o time što je za proizvodnju lekova korisnih za lečenje kognitivnih deficita povezanih sa Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću, Pikovom bolešću, Korsakovljevom bolešću i frontalnim demencijama i sub-kortikalnim vaskularnog porekla ili drugim.
RSP-2008/0226A 2004-02-20 2005-02-18 Novi azabiciklični derivati, njihov postupak izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže RS50577B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0401690A FR2866647B1 (fr) 2004-02-20 2004-02-20 Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2005/000382 WO2005089747A1 (fr) 2004-02-20 2005-02-18 Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50577B true RS50577B (sr) 2010-05-07

Family

ID=34833930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0226A RS50577B (sr) 2004-02-20 2005-02-18 Novi azabiciklični derivati, njihov postupak izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7576120B2 (sr)
EP (1) EP1720544B1 (sr)
JP (1) JP4519861B2 (sr)
KR (1) KR100885104B1 (sr)
CN (2) CN100577160C (sr)
AR (3) AR047685A1 (sr)
AT (1) ATE389398T1 (sr)
AU (1) AU2005224129B2 (sr)
BR (1) BRPI0507830A (sr)
CA (1) CA2555216C (sr)
CY (1) CY1108529T1 (sr)
DE (1) DE602005005456T2 (sr)
DK (1) DK1720544T3 (sr)
EA (1) EA010300B1 (sr)
ES (1) ES2303233T3 (sr)
FR (1) FR2866647B1 (sr)
GE (1) GEP20094578B (sr)
HR (1) HRP20080184T5 (sr)
MA (1) MA28342A1 (sr)
ME (1) ME01400B (sr)
MY (1) MY137282A (sr)
NO (1) NO337013B1 (sr)
NZ (1) NZ548898A (sr)
PL (1) PL1720544T3 (sr)
PT (1) PT1720544E (sr)
RS (1) RS50577B (sr)
SI (1) SI1720544T1 (sr)
WO (1) WO2005089747A1 (sr)
ZA (1) ZA200606558B (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
EP1717234A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
WO2008116145A2 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
FR2932479A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2937251B1 (fr) * 2008-10-16 2011-03-18 Servier Lab Utilisation du 4-{3-°hexahydrocyclopenta°c!pyrrol-2(1h)-yl! propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil
FR2953521B1 (fr) * 2009-12-09 2011-11-18 Servier Lab Nouveaux derives azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2953513B1 (fr) 2009-12-09 2011-12-23 Servier Lab Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2953514B1 (fr) 2009-12-09 2011-12-23 Servier Lab Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2953515B1 (fr) 2009-12-09 2011-12-23 Servier Lab Nouveaux derives du type hexahydrocyclopenta[b]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2974729B1 (fr) * 2011-05-02 2013-04-19 Servier Lab Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2976285B1 (fr) 2011-06-08 2013-05-24 Servier Lab Procede de synthese et forme cristalline du chlorhydrate de 4-{3-[cis-hexahydrocypenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2976286B1 (fr) * 2011-06-08 2013-05-24 Servier Lab 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
RU2618228C2 (ru) 2011-12-08 2017-05-03 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное фенилпиррола
FR2983732B1 (fr) * 2011-12-09 2013-11-22 Servier Lab Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}pharmaceutiques qui la contiennent
EP2799436A4 (en) * 2011-12-27 2015-07-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PHENYLTRIAZOLDERIVAT
CN103183632A (zh) * 2011-12-29 2013-07-03 山东方明药业集团股份有限公司 一种3-氮杂双环辛烷盐酸盐的提纯方法
FR2999179A1 (fr) * 2012-12-07 2014-06-13 Servier Lab Procede de synthese d'un sel d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, ainsi que les formes cristallines associees
FR3003466B1 (fr) 2013-03-22 2015-08-07 Servier Lab Utilisation du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide pour le traitement des douleurs neuropathiques
EP3594205A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
EP3594206A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection
CN111377911B (zh) * 2018-12-27 2022-05-24 江苏恩华药业股份有限公司 一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用
CN111377846B (zh) * 2018-12-27 2022-05-24 江苏恩华药业股份有限公司 一种哌嗪苯甲酰胺类衍生物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2962496A (en) * 1957-01-28 1960-11-29 Geschickter Fund Med Res Nu-substituted-3-azabicyclooctanes [3: 3: 0] and salts thereof
DE4341403A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE60116313T2 (de) * 2000-06-30 2006-08-31 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit
ES2292603T3 (es) * 2000-07-13 2008-03-16 Abbott Laboratories Pirrolidinas 1,3-disustituidas y 1,3,3-trisustituidas como ligandos del receptor de histamina-3 y sus aplicaciones terapeuticas.
FR2827288B1 (fr) * 2001-07-12 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives d'octahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0507830A (pt) 2007-07-10
EA200601512A1 (ru) 2007-02-27
CY1108529T1 (el) 2014-04-09
CN101230033A (zh) 2008-07-30
WO2005089747A1 (fr) 2005-09-29
NZ548898A (en) 2010-06-25
HRP20080184T3 (hr) 2008-05-31
HK1123789A1 (en) 2009-06-26
ZA200606558B (en) 2008-01-08
DE602005005456T2 (de) 2009-04-09
HRP20080184T5 (en) 2008-10-31
PT1720544E (pt) 2008-05-08
CA2555216C (fr) 2011-10-11
DK1720544T3 (da) 2008-07-21
CN100577160C (zh) 2010-01-06
ES2303233T3 (es) 2008-08-01
CN1921848A (zh) 2007-02-28
CA2555216A1 (fr) 2005-09-29
EP1720544B1 (fr) 2008-03-19
AR094601A2 (es) 2015-08-12
KR100885104B1 (ko) 2009-02-20
DE602005005456D1 (de) 2008-04-30
FR2866647B1 (fr) 2006-10-27
ATE389398T1 (de) 2008-04-15
CN101230033B (zh) 2011-03-09
AR047685A1 (es) 2006-02-01
US7576120B2 (en) 2009-08-18
AU2005224129B2 (en) 2010-08-12
MY137282A (en) 2009-01-30
JP2007523135A (ja) 2007-08-16
FR2866647A1 (fr) 2005-08-26
MA28342A1 (fr) 2006-12-01
JP4519861B2 (ja) 2010-08-04
AU2005224129A1 (en) 2005-09-29
SI1720544T1 (sl) 2008-06-30
US20070197625A1 (en) 2007-08-23
GEP20094578B (en) 2009-01-12
EA010300B1 (ru) 2008-08-29
NO20064160L (no) 2006-09-14
PL1720544T3 (pl) 2008-05-30
ME01400B (en) 2013-12-20
EP1720544A1 (fr) 2006-11-15
NO337013B1 (no) 2015-12-21
KR20060114382A (ko) 2006-11-06
AR089451A2 (es) 2014-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50577B (sr) Novi azabiciklični derivati, njihov postupak izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže
JP3933889B2 (ja) 新規ジフェニル尿素化合物、その製法、及びそれを含む医薬組成物
JP5463592B2 (ja) アデノシンａ１レセプターアンタゴニストとしての新規化合物
HUP0203657A2 (hu) Heterociklusos vegyületek és eljárások a szívgyengeség és más rendellenességek kezelésére
BG100040A (bg) Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди
JP2013507416A (ja) Ｍｄｍ２−ｐ５３相互作用の阻害剤として新規なｎ−置換ピロリジン
AU2005250197B2 (en) Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics
CA2737699A1 (en) Phthalimide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
JPWO2009025265A1 (ja) ピペラジン誘導体
CZ112699A3 (cs) Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US12319659B2 (en) Selective ligand for dopamine D3 receptor, preparation method therefor, and pharmaceutical application thereof
MXPA06009346A (en) Novel azabicyclic derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same
KR101426408B1 (ko) 4각 고리 질소 화합물, 이를 포함하는 우울증, 정신 질환, 조루증, 또는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 포함하는 제제
HUP0002166A2 (hu) 5-Naft-1-il-1,3-dioxán-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HK1123789B (en) Azabicyclic derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same
CZ430699A3 (cs) Deriváty 5-naftalen-l-yl-l,3-dioxanu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické využití
JP2006505604A (ja) 新規フェニルナフタレン誘導体、その製造方法、及びこれを含有する医薬組成物
JP2010229096A (ja) 医薬組成物