RS50595B - Jedinjenja imidazola za lečenje neurodegenerativnih poremećaja - Google Patents

Jedinjenja imidazola za lečenje neurodegenerativnih poremećaja

Info

Publication number
RS50595B
RS50595B RSP-2008/0351A RSP20080351A RS50595B RS 50595 B RS50595 B RS 50595B RS P20080351 A RSP20080351 A RS P20080351A RS 50595 B RS50595 B RS 50595B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
imidazol
amide
dimethyl
difluoro
pentanoic acid
Prior art date
Application number
RSP-2008/0351A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Aaron Brodney
Karen Jean Coffman
Original Assignee
Pfizer Products Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Incorporated filed Critical Pfizer Products Incorporated
Publication of RS50595B publication Critical patent/RS50595B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Unakrsna Referenca sa Srodnom Prijavom
Predmetna prijava traži zaštitu prema U.S.S.N. 60/555,623 koja je podneta 23
marta 2004.
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na tečenje neurodegenerativnih i/ili neuroloških
poremećaja, kao Što je, Alzheimer'ova bolest, kod sisara, uključujući čoveka. Predmetni
pronalazakse takođe odnosi na inhibiranje, kod sisara, uključujući čoveka, proizvodnju Ap-peptida koji mogu da doprineu stvaranju neuroloških depozita amiloidnog proteina. Detaljnije, premetni pronalazak se odnosi na jedinjenja-imidazola, farmaceutske kompozicije koje sadrže data jedinjenja i postupke upotrebe ovih jedinjenja, tj., za lečenje neurodegenerativnih i/ili neuroloških poremećaja, kao stoje Alzheimer'ova bolest, povezana sa proizvodnjom Ap-peptida.
Stanje tehnike
Demencija nastaje kao rezultat posebnih patoloških procesa širokog spektra . Najčešći patološki procesi koji izazivaju demenciju su Alzheimer'ova bolest (AD), cerebralna amiloidna angiopija (CAA) i prion-posredovane bolesti. AD deluje na skoro polovinu svih ljudi starijih od 85 godina, najbrže se razvija kod populacije u Sjedinjenim Državama. Tako, očekuje se da broj AD pacijenata u Sjedinjenim Državama poveća od oko 4 miliona na oko 14 milion do sredine sledećeg veka.
Lečenje AD je obično potpomognuto prisustvom člana porodice. Stimulisane memortjske vežbe na regulanoj osnovi su pokazale da usporavaju, ali ne zaustavljaju, gubitak pamćenja. Neki lekovi, na primer Aricept™, obezbeđuju lečenje AD.
Glavna karakteristika AD je akumulacija ekstracelularnih nerastvornih deopzita nazvanih amioioidni plakovi u mozgu, i abnormalnih lezija unutar neuronal ćelija nazvanih neurofibrilni svežnjevi (čvorovi). Povećano stvaranje plaka je povezano sa povećanim rizikom od AD. Svakako, prisustvo amiloidnih plakova, zajedno sa neurofibrilnim svežnjevima, je osnova za definitivnu patološku dijagnozu AD-a.
Glave komponente amiloidnih plakova su amiloidni AP-peptidi, su takođe nazvani AP-peptidi, koji se sastoje od nekoliko proteina sa 38,40, 42 ili 43 amino kiselina, označeni kao AP^<g>, APmo, APu2i APm3peptidi, respektivno. Vlada mišljenje da AP-peptidi izazivaju destrukciju nervne ćelije, delom, zbog toga što su toksični za neuronein vitroiin vivo.
AP- peptidi su izvedeni od većih amiloidni prekursornih proteina (APP proteini), koji se sastoje od četiri proteina sa 695, 714, 751 ili 771 amino kiselina, označeni kao APP695, APP714, APP751i APP77I- Pretpostavlja se da proteaze proizvode Ap- peptide cepanjem specifičnih amino kiselinskih sekvenci unutar različitih APP proteina. Proteaze su nazvane "sekretaze" zato što AP-peptidi koje proizvode, se sekretujućelijama u ekstracelularni prostor.Svaka od ovih sekretaza su nazvane prema cepanju (cepanjima) koje oni čine proizvodeći tako Ap-peptide. Sekretaza koja formiraja amino terminalni kraj AP peptida je nazvana beta-sekretaza. Sekretaza koje formiraju karboksilni terminalni kraj Ap-peptida je nazvana gama -sekretaza.
Predmtni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja inhibiraju proizvodnju Ap-peptida, na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ova jedinjenja, i na postupke za upotrebu ovih jedinjenja za lečenje neurodegenerativnih i/ili neuroloških dporemećaja.
Opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule 1
gde A nije prisutno ili je odabrano od Z je odabran od -CH2, -CH(OH), -CH(C,-C6alkil), -CH(C,-C6alkoksi), -CH (NRV0), - CH(CH2(OH)), -CH(CH(Ci-C4alkil)(OH)) i -CH(C(C,-C4alkil)(Ci-C4aIkil)(OH)), na primer -CH(C(CH3)(CH3)(OH)) ili -CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH)); R<1>je odabran od C1-C20 alkil, C2-C2oalkeniI, C2-C2oalkinil, C1-C20alkoksi, C2-C2oalkenoksi, C1-C20hidroksialkil, C3-C8 cikloalkil, benzo(C3-Cg cikloalkil), benzo(C3-Cgheterocikloalkil), C4-Cg cikloalkenil, (C5-Ci))bi- ili tricikloalkil, benzo(Cs-Cu) bi- ili tricikloalkil, (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, (3-8 člani) heterocikloalkil, C6-CI4aril i (5-14 člani) heteroaril, pri čemu je svaki atom vodonika u datom alkilu, alkenil, alkinilu, alkoksi i alkenoksi po ozboru nezavisno zamenjen sa halo, i gde je svaki cikloalkil, benzo(C3-Cgcikloalkil), cikloalkenil,(3-8člani) heterocikloalkil, C6-C|4aril i (5-14člani)heteroaril je po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do četiri supstituenta nezavisno dabrana od C1-C10 alkila po izboru supstituisana sa jedan do tri halo atoma, Ci-Cio alkoksi po izboru supstituisansa jedando tri halo atoma, CrCiohidroksialkil, halo, preferentno fluor, -OH, - CN, -NR9R1<0>, -C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<M>, C3-Cg cikloalkil i (3-8 člani) heterocikloalkil; R2 je odabran od H, C|-C6alkil, C2-C6alkenila, C3-C8cikloalkila i C5-Cg cikloalkenila, gde je R2 po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-C4alkila po izboru supstituisana sa jedan do tri halo atoma, C1-C4alkoksi po izboru supstituisana sa jedan do tri halo atoma, halo i -OH; ili R1 i R<2>zajedno sa A grupom kada je prisutna i atomom azota za koji je R<2>vezan ili R<1>i R zajedno sa atomom azota za koji su R i R vezani kada A nije prisutno, mogu izboru da formiraju četiri- do osmo- člani prsten; R3 je odabran od H, C|-C6alkila, C1-C4alkoksi, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C3-C6cikloalkila, Cs-C6cikloalkenila i (3-8 Članog) heterocikloalkila, gde je dati alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil i heterocikloalkil svaki po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od CrC4 alkoksi, halo, -OH -S(C|-C4)alkila i (3-8 članog) heterocikloalkila; R4je H, Ci-C6 alkil ili halo; ili R<3>iR<4>mogu zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani da po izboru formiraju grupu odabranu od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, morfolino, piperidino, pirolidino, tetrahidrofuranil i perhidro-2H-piran, pri čemu data grupa formirana odR<3>i R<4>jc po izboru supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od Ci-C6alkila po izboru supstituisanog sa jednim do tri halo atoma, CrCć alkoksi po izboru supstituisan sa jedan do tri halo atoma, halo, -OH, -CN i allil; R6 je odabran od H, d-C6 alkila, C2-C6 alki lena, CrC6alkoksi, halo, -CN, C3-Ci2cikloalkila, C4-C12cikloalkenila i Ce-Cioarila, (5-10 članog) heteroarila, gde je dati alkil, alkilen i alkoksi u R<6>, svaki po izboru nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo i -CN, i gde dati cikloalkil, cikloalkenil i aril i heteroaril u R<6>su svaki po izboru nezavisno supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od Q-C4 alkila po izboru supstituisana sa jednim do tri halo atoma, Ci-C4 alkoksi po izboru supstituisan sa jednim do tri halo atoma, halo i -CN; R7 je odabran od H, C1-C20alkil, Ci-C20 alkoksi, C1-C20 hidroksialkil, C3-C12cikloalkil, C4-C12cikloalkenil, (C5-C20) bi- ili tricikloalkil, (C7-C20)bi- ili tricikloalkenil, (3-12 člani) heterocikloalkil, (7-20 člani) heterobi- ili heterotricikloalkil,C6-Ci4arili (5-15 člani) heteroaril, pri čemu je R<7>po izboru nezavisno supstituisan sa jednim do četri supstituenta nezavisno odabrana od Ci -C20 alkila po izboru supstituisan sa sa jedan do tri halo atoma, C1-C20alkoksi, -OH, -CN, -NO2, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<M>, -S(0)„NR<9>R<10>, -S(0)„R<M>, C3-C,2cikloalkil, (4-12 člani) heterocikloalkil po izboru supstituisan sa jednom do tri OH ili halo grupi, (4-12 člani) heterocikloalkoksi, C6-C|4aril, (5-15 člani) heteroaril, C6-C12ariloksi i (5-12 člani) heteroariloksi;
ili R<6>i R<7>mogu zajedno sa atomima ugljenika i azota za koje su vezani, po izboru, da formriaju (5-8 člani) heterocikloalkil prsten, (5-8 člani) heterocikloalkenil prsten ili (6-10člani)heteroaril prsten, gde je svaki od datih heterocikloalkil, heterocikloalkenil i heteroaril prstenova, po izboru nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo, Ci-C6 alkil, po izboru supstitusan sa sa jednim do tri halo atoma, C|-C6alkoksi po izboru supstituisan sa sa jednim do tri halo atoma, C1-C6 hidroksialkil, -OH, -(CH2)„uia-ioNR<9>R<10>,-(CH2)nUi«-ioC(=0)NR<9>R<10>, -S02NR<9>R<10>i C3-C,2cikloalkil;
R<9>i R<10>su svaki nezavisno odabrani od H, Ci-Cio alkila pri čemu je svaki atom vodonika u Ci-Cioalkilu po izboru nezavisno zamenjen sa halo atomom, preferentno atomom fluora, C2-C10 alkenil, C2-Cioalkinil, Ci-Cćalkoksi gde je svaki atom vodonika u Ci-Cćalkoksi po izboru nezavisno zamenjen sa atomom halogena, C2-C6alkenoksi, C2-C6alkinoksi, - C(=0)R' \ -S(0)„R<11>, C3-C8cikloalkil, C4-Cg cikloalkenil, (C5-C„)bi- ili tricikloalkil, (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, (3-8 člani) heterocikloalkil, C6-Ci4aril i (5-14člani)heteroaril, gde je svaki od alkila i alkoksi po izboru nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo i -OH, i gde je dati cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril i heteroaril svaki po izboru nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo, -OH, Cr Cć alkil po izboru nezavisno supstituisan sa sa jednim do šest halo atoma, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-C6alkoksi, C2-C6alkenoksi, C2-C6alkinoksi i Ci-C*hidroksialkil; ;Ili NR<9>R<10>mogu da formiraju (4-7 člani) heterocikloalkil, gde dati heterocikloalkil po izboru sadrži od jedan do dva dodatna heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, i gde dati heterocikloalkil po izboru sadrži jednu do tri dvostruke veze, i gde je dati heterocikloalkil po izboru nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-C6 alkil po izboru supstituisan sa jednim do šest halo atoma, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, CpCć alkoksi, C2-C6alkenoksi, C2-C6alkinoksi, Ci-Cfthidroksialkil, C2-C6hidroksialkenil, C2-C6hidroksialkinil, halo, -OH, -CN, -N02, -C(=0)R<M>, -C(=0)OR", ;-S(0)nR" i-S(0)nNR9R10; Rl 1 je odabran fod H, CrC8alkil, C3-C8cikloalkil, C4-C8cikloalkenil, (Cs-C„)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cu)bi- ili tricikloalkenil, (3-8 člani) heterocikloalkil, C6-Ci0aril i (5-14 člani) heteroaril, gde alkil RM je po izboru nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od -OH, -CN i C3-C8cikloalkil, i gde je svaki od atoma vodonik u alkilu je po izboru nezavisno zamenjen sa atomom halogena preferentno atomom fluora, i gde je dati cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, aril i hetereoaril u R<11>svaki po izboru nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo, Ci-Cg alkil po izboru supstituisan sa jednim do tri atoma halogena, -OH, -CN i C3-C8cikloalkil; ;nje usvakom slučaju broj odabran od nule, 1, 2 i 3; ;i farmaceutski prihvatljive soli datih jedinjenja. ;Jedinjenja Formule I mogu da imaju optičke centre te shodno tome mogu imati različite enantiomerne i dijastereomerne konfiguracije. Predmetni pronalazak obuhvata sve enantiomere, diastereomere, i druge stereoizomere datih j edinjenja Formule I, kao i racemska jedinjenja i racemske smeše i druge smeše stereoizomera. ;Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I obuhvataju soli adicionih kiselina i baza. ;Odgovarajuće soli adicionih kiselina su dbijene od kiselina koje formiraju ne-toksičen soli. Primeri obuhvataju, ali nisu ogranične na acetatne, adipatne, aspartatne, benzoatne, bezilatne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/ sulfatne, boratne, kamzilatbe, citratne, kikloamatne, edizilatne, ezilatne, formatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrohloridne/hloridne, hidrobromidnc/bromidne, hidrojodidne/jodidne, izetionatne, laktatne, malatne, maleatne, malonatne, mandelat mezilatne, metilsuifatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, piroglutamatne, salicilatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, sulfonatne; stanatne, tartrante, tozilatne, trifluoroacetatne i ksinofoatne soli. ;Odgovarajuće bazne soli su dobijene od soli koje formiraju netoskične soli. Primeri obhvataju, ali nisuograničeni na soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcij uma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezij uma, meglumina, olamina, kalijuma, natrij uma, trometamina i cinka. ;Hemisli kiselina i baza se takođe mogu dobiti, na primer, hemisulfate i hemikalcijum soli. ;Za pregled odgovarajućih soli, videti Handbok of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, i Use by Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, 2002). ;Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I se mogu pripremiti prema jednom ili više od sledeća tri postupka: (i) reakcijom jedinjenja Formule I sa željenom kiselinom ili bazom; (ii) uklanjanjem kiselinske ili bazne labilne zaštitne grupe sa odgovarjućeg prekursora jedinjenja Formule I ili otvaranjem prstena cikličnog, na primer, lakton ili laktam, upotrebom željene kiseline ili baze, ili (iii) konvertovanjem jedne soli jedinejnja Formule I u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili pomoću odgovarajuće jonoizmenjivačke kolone. ;Sve tri reakcije se obično odvijaju u rastvoru. Nastala so može da se staloži i sakupi filtracijom ili sem ože regenerisati uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u dobijenoj soli može da varira od potpuno jonizovanog do skoro nejonizovanog. ;Jedinjenja pronalaska mogu da postoje u kontinuumu ;vrstih stanja i to od amrofnih do potpuno kristalnih. Izraz 'amorfan' se odnosi na stanje gde u materijalu nema uređenja na molekularnom nivou i u zavisnosti od temperature može da ima fizičke osobine čvste supstance ili tečnosti. Tipično, ovi materijali ne daju različite rendgenske dijagrame praha, i pored toga što pokazuju osobine čvrste materije, formalnije su opisani kao tečnosti. Po završenom zagrevanju, dolazi do promene iz čvrsto u tečno stanje, što je okarakterisano promenom stanja, obično drugog reda (', tvpicalli second order ('staklasti prelaz'). Izraz 'kristalan' se odnosi na čvrstu fazu gde materijal ima uređenu unutrašnju strukturu na molekularnom nivou i daje različit rendenski dijagram praha sa defi nišan im pikovima. Ovi materijali će kad se dovoljno zagrejutakođe da pokažu osobine tečnosti, ali promena iz čvrstog u tečno je okarakterisano faznom promenom, obično prvog reda ('tačka topljenja'). ;Jedinjenja pronalaska mogu takođe da se jave u nesolvatisanim i solvatisanim oblicima. Izraz 'solvat' je ovde upotrebljen da opiše molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska ijedan ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanol. Izraz 'hidrat' je upotrebljen kada je rastvarač, voda. ;Trentunto prihvaćen klasifikacioni sistem ua organske hidrate je onaj koji definiše hidrate izolovanih mesta, kanalne hidrate, ili metal-jon koordinisane hidrate -videti Polimorfism in Farmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hidrati izolovanih mesta su oni gde su molekuli vode izolovani od međusobnog direktnog kontakta pomoću posredujućeg organskog molekula. U kanalnim hidratima, molekuli vode leže u kanalima rešetke i to tako da leže jedan pored drugog. U metal-jon koordinanim hidratima, molekuli vode su vezani za jon metala. ;Kada je rastvarač ili voda čvrsto vezana, kompleks će imati dobro deflnisanu stehiometriju nezavinsno od vlažnosti. Kada je, međutim, rastvarač ili voda slabo vezan, kao u kanalnim solvatima i higroskopnim jedinjenjima, sadržaj voda/rastvara; će zavisiti od vlažnosti i uslova sušenja. U ovim slučajevima, nc-stehiometrija će biti standard. ;Jedinjenja pronalaska takođe mogu da postoje u mezomorfnom stanju (mezofaze ili tečni kristal) kad se podvrgne odgovarajućim uslovima. Mezomorfno stanje je intermedijer između pravog kristalnog stanja i pravof tečnog stanja (rastop ili rastvor). Mezomorfizam nastao kao tezultat promene u temperaturi je opisan kao'termotropan', a nastao kao rezultat dodavanje druge komponente, kao što je voda ili drugi rastvarač, je opisan kao'liotropan'. Jedinjenja koja imaju potencijal da formiraju liotropne mezofaze su opisani kao'amfifilni' i sastoje se od molekula koji imaju jonske (poput -COO"Na<+>. -COO"K<+>, ili - S03<_>Na<+>) ili nejonske (poput -N"N<+>(CH3)3) polarne hcad grupe. Za više informacija, videti Crystals i Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne i A. Stuart, 4<th>Edition (Edward Arnold, 1970). ;U daljem tekstu, sve reference na jedinjenja Formule I obuhvataju referencee na soli, sol vate, multi-komponentne komplekse i tečne kristalne i njihove soli. ;Jedinjenja pronalaska obuhvataju jedinjenja Formule I kao što je prethodno definisano, uključujući sve njihove polimorfe i kristalne oblike, njihove prolekove i izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) kao što je ovde definisano i izotopski - obeležena jedinjenja Formule I. ;Osim ako je drugačije naznačeno, kao što je ovde upotrebljen izraz "A nije prisutno" označava direktnu vezu između azota i R<1>(tj., -N-R<1>). ;Osim ako je drugačije naznačeno, ovde upotrebljen izraz "alkil" obuhvata radikale zasićenih monovalentnih ugljovodonika sa pravim ili razgranatimgrupama. Primeri alkil grupa su, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, i t-butil. ;Osim ako je drugačine naznačeno, ovde upotrebljen izraz "alkenil" obuhvata alkil grupe sa najmanje jednom ugljenik-ugjenik dvostrukom vezom pri čemu je alkil kao stoje prethodno definisano. Primeri alkenila su, ali nisu ogranuičeni na, etenil i propenil. ;Osim ako je drugačine naznačeno, ovde upotrebljen izraz "alkinil" obuhvata alkil grupe sa najmanje jednom ugljenik-ugljenik trostrukom vezom pri čemu je alkil kao što je prethodno definisano. Primeri alkinil grupa su, ali nisu ograničeni na, ethinil i 2-propinil. ;Osim ako je drugačine naznačeno, ovde upotrebljen izraz "alkoksi", označava "alkil-O-", gde je "alkil" kao stoje prethodno definisan. Primeri "alkoksi" grupa su, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentoksi i aliloksi. ;Osim ako je drugačine naznačeno, ovde upotrebljen izraz "alkenoksi", označava "alkenil-O-", pri čemu je "alkenil" kao što je prethodno definisan. ;Osim ako je drugačine naznačeno, ovde upotrebljen izraz "cikloalkil" obuhvata ne-aromatične zasićene ciklične alkil grupe, pri čemu je alkil kao što je prethodno definisan. Primeri cikloalkila su, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. "Bicikloalkil" i "tricikloalkil" grupe su nr-aromatične zasićene karbociklične grupe koje se sastoje do dva ili pri prstena, pri čemu prstenovi dele bar jedan atom ugljenika. Osim ako je drugačije naznačeno, za potrebe predmetnog pronalaska, bicikloalkil grupe su spiro grupe i grupe sa kondenzovanim prstenovima . Primeri bicikloalkil grupa su, ali nisu ograničeni na, biciklo-[3.1.0]-heksil, biciklo-2.2.1]-hept-l-il, norbornil, spiro[4.5] decil, spiro [4.4]nonil, spiro[4.3]oktil,, i spiro[4.2]heptil. Primer tricikloalkil grupe je, adamantanil. Druge cikloalkil, bicikloalkil, i tricikloalkil grupe su poznate u tehnici, i ovde grupe su obuhvaćene definicijama za "cikloalkil", "bicikloalkil" i "tricikloalkir. ;"Cikloalkenil", "bicikloalkenil", i "tricikloalkenil" se odnose na nearomatične karbociklične cikloalkil, bicikloalkil, i tricikloalkil ostatke kao što je prethodno definisano, osim sa jednom ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza koje povezuju članove ugljeničnog prstena ("endocciklična" dvostruka veza) i/ili jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza koje povezuju članove ugljeničnog prstena i susedan ugljenik koji nije u prstenu ( "egzociklična" dvostruka veza). Primeri cikloalkeniine grupe su, ali nisu ogrničeni na, ciklopentenil, ciklobutenil, i cikloheksenil, i neograničavajući primer bicikloalkenil grupe je norbomenil. Druge cikloalkenil, bicikloalkenil, i tricikloalkenil ;grupe su poznate u tehnici, i ove grupe šu obuhvaćene definicijama za "cikloalkenil", "bicikloalkenil" i "tricikloalkenil". ;Cikloalkil, cikloalkenil, bicikloalkil, i bicikloalkenil grupe takođe obuhvataju grupe koje su supstituisane jednim ili više okso ostacima. Primeri ovih grupa sa okso ostacima su oksociklopentil, oksociklobutil, oksociklopentenil, i norkamforil. ;Kao što je ovde upotrebljen izraz "benzocikloalkil" obuhvata, bez ograničenja, grupe kao što su tetrahidronafthil, indanil, 1,2-benzocikloheptanil i slične. ;Osim ako je drugačine naznačeno, ovde upotrebljen izraz "aril" obuhvata organski radikal izveden od aromatičnog ugljovodonika uklanjanjem vodonika, kao što je fenil, naftil, indenil, indanil, i fluorenil. "Aril" obuhvata grupe kondenzovanih prstenova gde je bar jedan prsten, aromatičan. ;Osim ako je drugačine naznačeno, ovde upotrebljen izraz "heterocikličan" i"heterocikloalkil" se odnosi na nearomatične ciklične grupe sa jednim ili više heteroatoma, preferentno od jedan do četiri heteroatoma, svaki odabran od O, S i N. "Heterobicikloalkil" grupe su nearomatične ciklične grupe sa dva prstena, gde dati prstenovi imaju zajedniči atom ili dva zajednička atoma i gde je bar jedan prsten ima heteroatom (O, S, ili N). Heterobicikloalkil grupe za potrebe predmetnog pronalaska, i osim ako je drugačije naznačeno, obuhvataju spiro grupe i grupe sa kondenzovanim prstenovima. "Heterotricikloalkil" su nearomatične grupe sa tri ciklična prstena,pri čemu su dati prstenovi, međusobno kondenozovani ili formiraju spiro grup (drugim rečima, bar dva prstena od pomenuta tri imaju zajednički jedan ili dva atoma, a treći prsten ima zajednički jedan ili dva atoma sa najmanje jednim od dva pomenuta prstena). Heterotricikloalkil grupe jedinjenja predmetnog pronalaska mogud asadrže jedan ili više O, S i/ili N heteroatoma. U jednoj realizaciji, svaki prsten u heterobicikloalkilu ili heterotricikloalkilu sadrži do četiri heteroatoma (tj. od nula do četiri heteroatoma, pod uslovom da najmanje jedan prsten sadrži bar jedan heteroatom). Heterocikloalkil, heterobicikloalkil i heterotricikloalkil grupe predmetnog pronalaska takođe sadrže prstenasti sistem supstituisan sa jednim ili više okso ostataka. Heterociklične grupe, uključujući heterobiciklične i heterotriciklične grupe, mogu da sadrže dvostruke ili trostruke veze, npr. heterocikloalkenil, heterobicikloalkenil, i heterotricikloalkenil. Primeri nearomatičnih heterociklićnih grupa su aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepinil, piperazinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, pirolinil, indolinil, 2Hpiranil, 4Hpiranil, dioksanil, I,3dioksolanil, pirazoiinil, dihidropiranil, dihidroticnil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, hinolizinil, hinuklidinil, 1,4-dioksaspiro[4.5]decil, l,4-dioksapsiro[4.4]nonil, 1,4-dioksaspiro[4.3]oktil i 1,4-dioksaspiro[4.2]heptil. ;Osim ako je drugačine naznačeno, ovde upotrebljen izraz "heteroaril" se odnosi na aromatične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma (O, S, ili N), preferentno od jedan do četiri heteroatoma. Multiciklična grupa sadrži jedan ili više heteroatoma pri čemu je bar jedan prsten grupe aromatičan je "heteroaril" grupa. Heteroaril grupe predmetnog pronalaska mogu takođe da sadrže prstenaste sisteme supstituisane sa najmanje jednim ili više okso ostataka. Primeri heteroaril grupa su piridinil, piridazinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, hinolil, isohinolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolil, tetrazolil, furil, tienil, isoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, triazinil, 1,2,4-trizainil, 1,3,5-triazinil, izoindolil, l-oksoizoindolil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, dihidrohinolil, tetrahidrohinolil, dihidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, benzofuril, furopiridinil, pirolopirimidinil, i azaindolil. ;Prema uvažavanju prosečnog stručnjaka, upotreba Formule I je prikladna, i pronalazak je shvaćen tako da isplanira i obuhvati svaku vrstu jedinjenja koja leži u osnovi Formule I, kao što je individualno identifikovani i ovde navedeno. Tako, predmetni pronalazak razmatra svaku vrstu jedinjenja posebno i bilo koju i sve kombinacije i permutacije istih. ;Prethodno navedene grupe , izvedene iz prethodno datih jedinjenja, mogu da bud C-vezane ili N-vezane, gde je to moguće. Na primer, grupa izvedena iz pirola, može da buide pirol 1-il (N vezana )ili pirof-3-il (C- vezana). Izrazi koji se odnose na grupe also takođe obuhvataju sve moguće tautomere. ;Lap Stoje naznačeno, tzv.'prolekovr jedinjenja Formule I su takođe obuhvaćena pronalaskom. Tako, određeni derivati jedinjenja Formule I koji sami mogu da imaju malu ili nemaju farmakološku aktivnost mogu, kada se administriraju u ili na telo, da budu konvertovani ujedinjenja Formule I sa željenom aktivnošću, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Ovi derivati su označeni kao 'prolekovi'. Dodatne informacije o primeni prolekova mogu se naći u Pro-Drugs as Novci Deliverv Systems, Vol. 14, ACS Svmposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i Bioreversible Nosač s in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Farmaceutical Association). ;Prolekovi i skladu sa pronalaskom mogu, na primer, da se dobiju, zamenom odgovrajućih funkcionalnih grupa ujedinjenjima Formule I sa određenim grupama poznatim prosečnom stručnjaku, kao'pro-grupe' kao Stoje opisano, na primer, Design of Proledrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). ;Neki primeri prolekova u skladu sa pronalaskom obuhvataju, ali nisu ograničeni na slučaj, ;(i) gde jedinjenje Formule 1 sadrži karboksilnu funkcionalnu grupu (-COOH), njihov estar, na primer, jedinjenje gde je vodonik ostatka karboksilne kiseline jedinjenja Formule (I) zamenjen sa (Ci-C<g>)alkilom; (ii) gde jedinjenje Formule I sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), njen etar, na primer, jedinjenje gde je vodonik alkoholne funkcionalne grupe jedinjenja Formule I zamenjen sa (CpCć) alkanoiloksimetilom; i (iii) gde jedinjenje Formule I sadrži primarnu ili sekundarnu amino amino fukcionlnu grupu (-NH2ili -NHR gde R ^ H), njihov amid, na primer, jedinjenje gde, što može da bude slučaj, jedan ili oba vodonika amino funkcionalne grupe jedinjenja Formule 1 je/su zamenjeni sa (C|-Cio)alkanoilom. ;Ostali primeri grupe za zamenu u skladu sa prethodno datim primerima i primerima drugih vrsta prolekova mogu se naći u prethodno datim referencama. ;Dalje, određena jedinjenja Formule I mogu sami da deluju kao prolekovi drugih jedinjenja Formule I. ;Obimom pronalaska su obuhvaćeni i metaboliti jedinjenja Formule I, odnosno jedinjenja dobijenain vivoposle administraci je leka. Neki primeri metabolita u skladu sa pronalaskom su, ali nisu ograničeni na, ;(i) jedinjenje Formule 1 koje sadrži metil grupu, njgov hidroksimetil derivat (-CH3-> - ;CH2OH): ;(ii) jedinjenje Formule I koje sadrži alkoksi grupu, njegov hidroksi derivati (-OR -> -OH); (iii) jedinjenje Formule I koje sadrži tercijernu amino grupu, njegov sekundarni amino derivat (-NR'R<2>-> -NHR<1>ili -NHR<2>); (iv) jedinjenje Formule I koje sadrži sekundarnu amino grupu, njegov primarni derivat - NHR<1>-> -NH2); (v) jedinjenje Formule 1 koje sadrži fenil ostatak, njegov fenol derivat (- Ph -> -PhOH); i (vi) jedinjenje Formule I koje sadrži amidnu grupu, njegov karboksilni derivat (-CONH2;-> COOH). ;Jedinjenja Formule I koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugijenika koji mogu da se postoje kao dva ili više stereoizomera. Kada jedinjenje Formule I sadrži alkenil ili alkenilen grupu, onda su mogući geometrjski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Kada su strukturni izomeri interkonvertiblni via nisko energetske barijere, moguć je tautomerni izomerizam ('tautomerizam'). Ovo može biti u obliku proton tautomerizma ujedinjenjima Formule I koja, na primer, sadrže imino, keto, ili oksim grupu, ili tzv. valentni tautomerizam ujedinjenjima koja sadrže aromatičnu grupu. Sledi da jedno jedinjenje može da ima više od jedne vrste izomerizma. ;Obuhvaćeno obimom predmetnog pronalaska svi stereoizomeri, geometrijskiizomeriitautomerni oblici jedinjenja FormuleI,uključujući jedinjenjasa više odjednevrste izomerizma, i njihove smeše.Takođesu obuhvaćene soli adicione kiseline ili baze gde je protiv jon optičkiaktivan, naprimer, d-laktat ili 1-lizin, ili racemski, na primer, dl-tartrat ili dl-arginin. ;Cis/trans izomeri se mogu razdvojiti uobičajenim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku, na primer, hromatograijom i frakcionom kristalizacijom. ;Koncencionalne tehnike za dobijanje/izolovnanje individualnih enantiomera su hiralne sinteze od odgovarajućih optički aktivnih prekursora ili razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata) pomoću, na primer, hiral tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC). ;Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može da reaguje Sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje Formule I sadrži kiselinsku ili baznugrupu,azom iii kiselinom kao što je feniletilamin ili vinska kiselina. Dobijena dijastereomema smeša se može razdvojiti hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijomijedanili oba dijastereoizomera konvertuju u odgovarajuće čisteenantiomere (prema tehnikamapoznatim prosečnom stručnjaku. ;Hiralna jedinjenjapronalaska(i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerno-obogaćenomoblikuhromatografijom, obično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazoma koja sadrži ugljovodonik, obično heptan ili heksan, sa 0 do 50 zaprem inskih % izopropanola, obično od 2% do 20%, i od 0 do 5 zaprem inskih % alkilamina, obično 0.1% dietilamina. Koncentracija eluata obezbeđuje obogaćenu smešu. ;Kada racemat kristališe, moguće je dobiti dva različita tipa kristala. Prvi tip je racemsko jedinjenje (pravi racemat) gde je dobijen homogen oblik kristala koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racemska smeša ili konglomerat, gde su dobijena dva oblika kristala u ekvimolarnim količinama, gde svaki sadrži jedan enantiomer. ;Dok oba kristalna oblika prisutna u racemskoj smeši imaju identične fizičke osobine, mogu da imaju različite fizičke osobine u odnosu na pravi racemat. Racemske smeše se mogu razdvojiti uobičajenim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku - videti, na primer, Stereochemistrv of Organic Jedinjenja by E. L. Eliel i S. H. Wilen (Wiley, 1994). ;Predmetni pronazak obuhvata sve farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja Formule I, gde je jedan ili više atoma zamenjeno atomi sa istim atomskim brojem, ali atomske mase ili masenog broja koji se razlikje od atomske mase ili masenog broja koji preovlađuje u prirodi. ;Primeri izotopa pogodnih za inkluziju u jedinjenja pronalaska su, ali nisu ograničeni na izotope vodonika, kao što je<2>H i 3H, ugljenika, kao što je nC, l3C i<l4>C, hlora, kao što je<38>C1, fluor, kao što je18F, joda, kao što je l23I i l25I, azota, npr.<l3>N i l5N, kiseonika, poput lsO,<l7>0 i 180, fosfora, npr.<32>P, i sumpra, poput33S. ;Određena izotopski obeležena jedinjenja Formule I, na primer, ona sa inkorporiranim radioaktivnim izotopom, su korisna u ispitivanjim distribucije leka i/ili supstrata u tkivima. Radioaktivni izotopi tricijum tj.<3>H, i ugljenik -14, tj. 14C, su posebno korisni u ove svrhe, posebno zbog njihove lake inkorporacije i načina detekcije. ;Supstitucija težim izotopima, kao što je deuterijum, tj.<2>H, može da pruži određene terapeutske prednosti nastale kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanim in vivo polu-životom ilismanjenim doznim potrebama, i tako mogu da budu preferenti u nekim clučajevima. ;Supstitucija pozitron emiujućim izotopima, kao što je nC, l8F, 150 i 13N, može da bude korisna u ispitivanjima Pozitron Emisione Topografije (PET) za proučavanje zauzetosti receptora supstratom.. ;Izotopski obeležena jedinjenja Formule se mogu generalno dobiti uobičajenim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku ili procesima analognim onim koji su opisani u pratećim Primerima i Dobijanjima opiazeći od odgovarajućih izotopski obeleženih ragenasa umesto prethodno upiotrebljenih izotopski neobeleženih reagenasa. ;Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju one gde rastvarač za kristalizaciju može da bude izotopski supstituisan, npr. D2O, dć-aceton, d6-DMSO. ;Obimom predmetnog pronalaska su obuhvaćena intermedijerna jedinjenja Formule II kao što je prethodno definisano, sve njihove soli, solvati i kompleksi i svi solvati i komplekki njihovih soli kao što je prethodno definisano za jedinjenja Formule I. Pronalazak obuhvata sve polimorfe prethodno pomenutih vrsta i njihovih kristalnih stanja. ;Prilikom dobijanja jedinjenja Formule I prema pronalasku, ostavljena je otvorena opcija za procečnog stručnjaka da rutinski odabre oblik jedinjenja Formule II koji obezneđuje najbolju kombinaciju karatekristika u ove svrhe. Ove karakteristike su, ali nisu ograničene na, tačku topljenja, rastvorIjivost, mogućnost prerade, i prinos intermedijemog oblika i lakoća kojm se proizvod može prečistiti posle izolovanja. ;U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I, gde A nije prisutno ili je ; ;Z je -CH2, CH(OH) ili -CH(C,-C6 alkil); R<1>je C,-C10alkil, C6-C,0aril, (6-10 člani) heteroaril, pri čemu, kada je R<1>, C6-C|0aril, C6-Cio heteroaril ili benzo(C5-C6cikloalkil), R<1>je špo izboru nezvisno supstituisan sa jdan do tri supstituenta nezavisno odabrana od C,-C6alkil, halo, preferentno fluor, i OH; R2 je H ili CrC6 alkil; R3 je H, -CH2CH2SCH3, - 0(CrC4)alkil ili C,-C6alkil; R4 je H ili C,-C6alkil; R<6>je H ili CrC6alkil; R7 je CpCioalkil, C3-C8cikloalkil ili (4-10 člani) heterocikloalkil.gde je R<7>po izboru nezavisno supstitisan sa od jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od C\- C% alkila, Q-C8alkoksi, OH, -NR<9>R<10>, - C(=0)NR<9>R'°, -C(=0)R", -C (=0)OR<M>i (4-6 člani) heterocikloalkil po izboru supstituisan sa jednom do tri OH ili halo grupe; i R<9>, R'° iR<11>su svaki nezavisno odabrani od H i CpCć alkila, gde je svaki atom vodonika u datom CrC6 alkilu po izboru nezavisno zamenjen sa atomom halogena, preferentno atomom fluora. ;U sledećem aspektu, A nmije prisutno ili je ; Z je -CH2ili -CH(OH); R<1>je Ci-Cl0alkil, C6-Ci0aril ili benzo(C5-C6cikloalkil), pri čemu je R<1>, Cć-Cioaril ili benzo(C5-C6cikloalkil), R<1>je po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri nezavisno odabrana halo supstituenta, preferentno fluora; R2 je H ili Cp C6alkil; R<3>je H ili C,-C6alkil; R4 je H ili C,-C6alkil; R6 je H ili C-Csalkil; R7 je C,-Cioalkil ili (4-10 člani) heterocikloalkil, pri čemu je R<7>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od Ci-Cg alkila, Ci-Cg alkoksi, OH, -NR<9>R<10>, -C(=0) R<M>, -C (=0) OR" i (4-6 članog) heterocikloalkila po izboru supstituisan sa jednom do tri OH grupe; i R<9>, R<10>i R11 su each nezavisno odabrani od H i Ci-C6alkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C\- C6 alkil po izboru nezavisno zamanjen sa atom halogena, preferentno atomom fluora. ;Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I pri čemu A nije prisutan; R<1>je benzo (Cs-Cf, alkil) po izboru supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od Ci-Cćalkila, halo, preferentno fluorom i OH; R2 je H ili CrC6alkil; R<3>je H ili CrC6 alkil; R4 je H ili C,-C6alkil; R6 je H ili C,-C6alkil; R7 je Ci-C10 alkil, wherein R7 je po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od Ci-Cg alkoksi OH, -NR<9>R<10>, -C(=0) NR<9>R<10>, -C(=0) R<n>, ;-C(=0)OR". ;U narednom aspektu, A nije prisutan; R<1>benzo(C5-C6alkil) po izboru supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo supstituenta, preferentno fluorom; R2 je H or C,-C6alkil; R3 je H , -CH2CH2SCH3-0(C,-C4)alkil ili CrC6alkil; R4 je H ili Ci-Cć alkil; R6 je H ili C1-C6alkil; R7 je Ci-Cio alkil, pri čemu je R<7>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od O-Cgalkoksi, OH, - NR<9>R<10>, - C(=O)NRV0, -C(=0)R<1>', -C(=0)OR! 1 i (4-6 članog) heterocikloalkila. ;U sledećem aspektu, R<1>je 1, 2, 3,4-tetrahidronaftalen ili indanil po izboru supstituisan sa 1 do 3 atoma fluora ili hlora. ;U narednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I gde je A, ; ;Z je-CH2, -CH (OH) ili -CH(C,-C6alkil); R<1>je C,-CI0alkil, C6-CI0aril ili (6-10 člani) heteroaril, gde alkil, aril i heteroaril su po izboru nezavisno supstituisani sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od d-Csalkil, halo, prefrentno fluor i OH; R2 je H ili Ci-C6alkil; R3 je H ili C|-C6alkil; R4 je H ili C,-C6alkil; R6 je H ili C,-C6alkil; R7 je Ci-Cioalkil, C3-Cg cikloalkil ili (4-10 člani) heterocikloalkil, gde je R<7>po izboru nezavisno supstituisani sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od Ci-Cg alkil, Ci-Cg alkoksi,OH, -NR<9>R<10>, - C(=O)NR<9>R<l0>}-€(=0)R<n>, -C(=0)OR<n>i (4-6 člani) heterocikloalkil po izboru supstituisan sa jedan do tri OH ili halo grupe. ;Prema sledećem aspektu, A je ; Z je -CII2ili -CH(OH); R| jc CpCio alkil ili Cft-Cioaril, gde su naznačeni alkil i aril po izboru supstituisan sa sa jedan do tri halogena supstituenta, preferentno fluor; R2 je H ili C,-C6alkil; R<3>je H ili Ci-C6alkil; R<4>je H ili C,-C6alkil; R6 je H ili C1-C6 alkil; R7 je Ci-C10alkil ili (4-10 člani) heterocikloalkil, gde je R<7>nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od Ci-Cg alkil, Ci-Cg alkoksi, OH, -NR<9>R10, -C(=0) R11, -C (=0) OR11 i (4-6 člani) heterocikloalkil po izboru supstituisan sa jednom do tri OH grupe. ;U narednom spektu, (4-10 člani) heterocikloalkil grupa u R7 je azetidinil, pirolidinil ili piperidinil; i (4-6 člani) heterocikloalkil substituent u R7 je morfolino pirolidinil ili piperidinil. ;U još jednom aspektu, R7 je Ci-Cćalkil po izboru supstituisan sa -NR<9>R10, morfolino, pirolidinil ili piperidinil. ;Prema sledećem aspektu, R4 je H i R3 je metil, etil butil. izobutil, propil, izopropil, ;-CH2CH2SCH3ili -CH2CH2OCH3. ;Prema narednom aspektu, gde je R<1>, aril, A je ; ;Z je -CH2, i R7 je C]-C6 alkil po izboru supstituisan sa -NR<9>R<10>, morfolino, pirolidinil ili piperidinil. ;Prema još jednom aspektu, jedinjenje Formule I ima sledeću strukturu, gde je stereohemija supstituenata R<3>iR<4>sledeća: ;Prema sledećem aspektu, u prethodno datoj stereohemijskoj strukturi, R<4>i R<2>su vodonik. ;Specifične realizacije predmetnog pronalaska obuhvataju sledeća jedinjenja Formulr I, sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove komplekse, i njihove derivative koji se konvertuju u farmaceutski aktivno jedinjenje posle administracije: metil estar 3-(4- {2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1- il)-buterne kiseline; ;metil estar 3- {4-[2-(2- Hidroksi- 3- metil- butirilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1- il}-3- metil- buterne kiseline; ;metil estar 3-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1-il)- 3- metil- buterne kiseline; ;metil estar 3- {4-[2-(2- Hidroksi- 3,3- dimetil- butiriIamino)-pentanoilamino]-imidazol- 1-il}- 3- metil- buterne kiseline; ;[1-(1- etil- propil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(2- Hidroksi- 3,3- dimetil- butirilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1- etil- propil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1- etil- propil)-1 H- imidazol- amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi-acetilaminoj-pentanske kiseline; ;metil estar 2-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol- 1-il)- 2- metil- propionske kiseline; ;metil estar 2-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi- acetilaminoj-pentanoilamino}-imidazol- 1- il)- 2- metil- propionske kiseline, ;metil estar 2- {4-[2-(2- Hidroksi- 3,3- dimetil- butirilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}- 2- metil- propionske kiseline; ;metil estar 2- {4-[2-(2- Hidroksi- 3- metil- butirilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1 — il>— 2- metil- propionske kiseline; ;metil estar 3-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-propionilamino}-imidazol-1-il)- 3- metil- buterne kiseline; ;metil estar 3- {4-[2-(2- Hidroksi- 3,3- dimetil- butirilamino)-propionilamino]-imidazol-1-il}- 3- metil- buterne kiseline; ;terc- butil estar 4-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1- il)-piperidin-1- karboksilnekiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4-iI]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4-il]-amid 2-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol-4- il]-amid 2-[2-(3-Trifluoromethoksi- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4-il]-amid2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)- 2- hidroksi- acetilaminoj-pentanske kiseline; ;[1-(1- etil- propil)- 1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4-il]-amid 2-[2-(4- Fenil- thiazol-2- il)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- 1H- imidazol-4- il]-amid 2-[2-(3- Trifluorometil-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4-il]-amid 2-(2- Hidroksi- 3- metil-butirilamino>pentanske kiseline; ;[l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid;2-(2- Hidroksi- 3,3-dimetil- butirilamino)-pentanske kiseline ;1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(2- Hidroksi- 3-metil- butirilamino)-pentanske kiseline; ;f 1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)-1H- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)- 2- hidroksi- acetilamino]-pentanske kiseline; ;fl-( 1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(2- Hidroksi- 3,3-dimetil- butirilamino)-pentanske kiseline; ;[1 -Cl. 1 - dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]- 4- metil- pentanske kiseline; ;2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-N-[l-(l,l- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 1Himidazol- 4- il]-propionamid; ;metil estar (4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1- il)-sirćetne kiseline; ;metil estar 2-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- 2- metil-imidazol- 1- il)- 2- metil- propionske kiseline; ;[l-(2- methoksi-1,1- dimetiletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid;2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline ;metilestar 4-(4-{2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol- 1-il)-benzojeve kiseline; ;{l-[l-(2,2- dimetil- propil)-pirolidin- 3- il]- IH- imidazol- 4-il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetiiamino]-pentanske kiseline; ;metil estar 3- {4-[2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanoilaminoj-imidazol-1- il}-buterne kiseline; ;metil estar2-{4-[2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2- ilamino)-pentanoilaminoj-imidazol-1- il}- 2- metil- propionske kiseline; ;[1-(1- etilpropil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidro- naftalen-2- ilamino)-pentanske kiseline; ;metilestar3-{4-[2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2- ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1- il}- 3- metil- buterne kiseline; ;[l-(2- izopropilamino-1,1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[l-( 1,1- dimetil- 2- metilamino- etil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[l-(2- benzilamino-1,1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;{l-[2-(2,2-dimetil-propilamino)- 1,1- dimetil- etil}- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[l-(2- dimetilamino-1,1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2-[2-(3,5- Difluoro-feniI)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;{1-[1,1- dimetil- 2-(l- feniletilamino)-etil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kisel ine; ;[1-(1,1- dimetil- 3- morfolin- 4- il- propil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[l-( 1,1 -dimetil- 3-pirolidin-1- il- propil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kisel ine; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin- l- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(5- Hloro- indan- 2-ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1-dimetil- 2-pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(Indan- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- lHimidazol- 4- il]-amid 2-(6- Fluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- lHimidazol- 4- il]-amid 2-(6- Hloro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[l-( 1,1-dimetil-2-pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Dihloro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline: [1-0,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(5,7- Dimetil- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2-pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-0,2,3,4- Tetrahidronaftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-0,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6- Izopropil- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline ;[1-(1,1- dimetil- 2-pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(2- Fluoro- fenil)-1- metil- etilaminoj-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilj-amid 2-[l- Metil- 2-(3-trifluorometil- fenil)-etilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2-pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(5,7- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 1 Himidazol- 4- il]-amid 2-(6- Bromo- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-0,1- dimetil- 2-pirolidin- 1- il- etil)- 1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difiuoro-fenil)-etilamino]-pentanske kiseline; ;[l-( 1,1-dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)- 1- metil- etilaminoj-pentanske kiseline; ;[1-(1- etilpropil)-1 H- imidazol-4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen-2- iIamino)-pentanske kiseline; ;[l-( 1,1- dimetil- 3- morfolin- 4- il- propil)-! H- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il-etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- i!amino)-pentanske kiseline; ;{1-[1,1- dimetil- 2-(l- feniIetilamino)-etil]- IH- imidazol-4- il}-amid 2-f2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il-etiI)-lH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Dihloro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- iIamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1-iI- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- 4- metil- pentanske kiseline; ;2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidro- naftaten- 2- i!amino)-N-[l-(l,l- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4-iI]-propionamid; ;[l-(2- dimetilamino-1,1- dimetil-etil)-IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;metil estar 4- {4-[2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanoilamino]-imidazol- 1- il}-benzojeve kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-<6,8- Difluoro- 1,1-dimetil- 1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)-lH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6- Izopropil- 1,2,3 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[l-(2- hidroksi-1,1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- ilj-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[l-(2- hidroksi- etil)- IH- imidazol-4- il]-amid 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[l-(2- hidroksi- 1,1- dimetiletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[l-(3- hidroksi-1,1- dimetilpropil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;(1- piperidin- 4- il- IH- imidazol-4- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetifamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1- metil- piperidin- 4- il)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; ;[1-(1- acetil- piperidin- 4- il)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;(1- piperidin- 4- il- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;{l-[l-(3,3- dimetil- butiril)-piperidin- 4- il]- IH- imidazol- 4-il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-aceti!amino]-pentanske kiseline; ;{l-[l-(3,3- dimetil- butil)-piperidin- 4- il]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;{l-[l-(2,2- dimetil-propil)-piperidin- 4- il]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[1-0,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- iletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[6-(4- Fluoro- fenil)-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino]-pentanske kiseline; ;[1-0,1- dimetil- 2- pirolidin- 1-il-etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- il)-metil- amino]-pentanske kiseline; ;[7-(2,2- dimetil- propil)- 5,5- dimetil- 5,6,7,8- tetrahidro- imidazo [1,5- a] pirazin-1- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fentl)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;{l-[2-(2,2- dimetil- propilamirio)-1,1-dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- piperidin- 1- il- etil)-lH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[l-(2- dimetilamino-1,1- dimetil- etil)-1H- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;{1-[1,1- dimetil- 2-(2,2,2- trifluoro-etilamino)-etiI]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-0,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etiI)-lH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-0,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)-lH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[l-(3- hidroksi- ciklobutil)- IH- imidazol- 4-il]-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;{l-[2-(2,6- dimetil-morfolin- 4- il)-1,1-dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilaminoj-pentanske kiseline; ;(1- {2-[(2,2- dimetil- propil)-metil- amino]-1,1- dimetil- etil}- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;{l-[ 1,1-dimetil-2-(4- metil-piperazin- l-il)-etil]- IH- imidazol-4- il}-amid 2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[l-(2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; ;{l-[2-(2,2- dimetilpropilamino)- etil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;{l-[2-(4- metil- piperazin-1- il)-etil}- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetiIamino]-pentanske kisel ine; ;[l-(2- hidroksi- 1,1,2- trimetilpropil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; ;[l-(3- hidroksi-1,1,3- trimetilbutil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[l-(2- etil- 2- hidroksi-1,1- dimetil- butil)- IH- imidazol- 4- i)]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[l-(3- etil- 3- hidroksi-1,1- dimetil- pentil)- IH- imidazol- 4-il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kisel i ne; ;(1- terc- butil- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;(1- terc-butil-IH-imidazol- 4- il)-amid2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-2- hidroksi-acetilamino]-pentanske kiseline; ;(1- terc- butil-IH-imidazol- 4- il)-amid 2-(2- Hidroksi- 3,3- dimetil- butirilamino)-pentanske kiseline; ;(1- terc- butil-1 H- imidazol- 4- il)-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2-ilamino)-pentanske kiseline; ;2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi- acetilamino]-N-(l- izopropil- IH- imidazol-4-il)-propionamid; ;(1- izopropil- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-(2- Hidroksi- 3,3- dimetil- butirilamino)-pentanske kiseline; ;{l-[2-(3- hidroksi- pirolidin-1- il)-1,1-dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;{l-[l-(2,2- dimetil- propil)-azetidin- 3- il]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-feni l)-acetiiamino]-pentanske kise 1 i ne; ;{l-[l-(2,2- dimetil- propionil)-azetidin- 3- il]- IH- imidazol- 4-il}-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- feniI)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[l-(2- izopropoksi-1,1- dimetiletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[l-(l,l- dimetil- 2-morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro-1,4- metano- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(5,7- Difluoro-hroman-3-ilamino)-pentanskekiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- iletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(4,6- Difluoro- triciklo [6.2.2] dodeka- 2 (7), 3,5- trien- 9- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1-dimetil-2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol-4- il]-amid2-(Naftalen- 2-ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1-dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(Hinolin- 3- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(l- Metil- IH- indol-3- ilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 2- trifluorometil-lH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 2- fluoro- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 2- fenil- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- 5- fenil- IH- imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fentl)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1-dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 5- trifluorometil-1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- feniI)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;metil estar 5- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- 3-(l,l- dimetil-2- pirolidin-1- il- etil)- 3H- imidazol-4- karboksilne kiseline; ;(6,6- dimetil- 5,6,7,8- tetrahidro- imidazo [1,5- a] piridin- l-il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kisel ine; ;(6- metil- 5,6,7,8- tetrahidroimidazo [1,2- a] piridin- 2- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;(3,4- dihidro- 2H- imidazo 15,1- b] [1,3] oksazin- 8- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; ;(IH- imidazo [1,2- a] piridin- 3- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-aceti!amino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-etilamino]-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)- 2- hidroksi- etilaminoj-pentanske kiseline; ;11-0,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)- 1- metil- etilaminoj-pentanske kiseline; ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-(3,5- Difluoro-benzilamino)-pentanske kiseline; ;[1-(1- dimetilaminometil- ciklopentil)-lH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; i ;[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1-il- etil)- IH- imidazol- 4- ilj-amid 2-(6,8- Difluoro- 1-hidroksi- 1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline. ;Jedinjenja Formule I predmetnog pronalaska, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, imaju korisne farmaceutske i medicinske osobine, jedinjenja Formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli inhibraju proizvodnju AP-peptida (prema tome, gama-sekretaza aktivnost) kod sisara, uključujući čoveka. Jedinjenja Formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prema tome, mogu da funkcionišu kao terapeutski agensi za lečenje neurodegenerativnih i/ili neuroloških poremećaja i oboljenja naznačena u daljem tekstu, na primer Alzheimer'ova bolest, kod obolelog sisara, uključujući čoveka. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za inhibiranje proizvodnje AP-peptida kod sisara, uključujući čoveka, koje sadrže jedinjenje Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja je efikasna (delotvorna) za inhibiciju proizvodnje Ap\i farmaceutski prihvatljiv nosač. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje oboljenja ili stanja odabranog iz grupe koju čine Alzheimer'ova bolest, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom, cerebralna amiloidna angiopatija, prion-posredovana bolest, inkluzioni miozitislela, šlog, multipla skleroza, trauma glave, blago kognitivno oštećenje i Dovvn'ov Sindrom kod sisara, uključujući čoveka, koje sadrže jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja je delotvorna u inhibiciji proizvodnje Ap-peptida, i farmaceutski prihvatljiv nosač. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje bolesti ili stanja odabranog iz grupe koju čine Alzheimer'ova bolest i Down'ov Sindrom kod sisara, uključujući čoveka, koja sadrži jedinjenje Formule 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja je efikasna za inhibiciju proizvodnje Ap-peptid, i farmaceutski prihvatljivi nosač. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje oboljenja ili stanja odabranog iz grupe koju čine Alzheimer'ova bolest, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom, cerebralna amiloidna angiopatija, prion-posredovano oboljenje, inkluzioni miozitis tela, šlog, multipla skleroza, trauma glave, blago kognitivno oštećenje i Down'ov Sindrom kod sisara, uključujući čoveka, koja sadrži jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja je delotvorna u lečenju date bolesti iii stanje, i farmaceutski prihvatljiv nosač. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje oboljenja ili stanja odabranog iz grupe koju čine Alzheimer'ova bolest i Dovvn'ov Sindrom kod sisara, uključujući čoveka, koja sadrži jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja je delotvorna u lečenju date bolesti ili stanje, i farmaceutski prihvatljiv nosač. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za inhibiciju proizvodnje AP-peptida kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata administriranje datom sisani jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja je delotvorna za inhibiranje AP-proizvodnje. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja odabranih od Alzheimer'ove bolesti, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom, cerebralne amiloidne angiopatije, prion-posredovanog oboljenje, inkluzionog miozitisa tela, Sloga, multiple skleroze, traume glave, blagog kognitivnog oštećenja i Dov/n'ovog Sindroma kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata administriranje datom sisani jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja je delotvorna za inhibiranje AP-proizvodnje. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja odabranih od Alzheimer'ove bolesti i Down'ovog Sindroma kod sisara, uključujući čoveka , koji obuhvata administriranje datom sisaru jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja je delotvorna za inhibiranje AP-proizvodnje. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja odabranih od Alzheimer'ove bolesti, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom, cerebralne amiloidne angiopatije, prion-posredovanog oboljenje, inkluzionog miozitisa tela, Sloga, multiple skleroze, traume glave, blagog kognitivnog oštećenja i Dovvn'ovog Sindromakod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata administriranje datom sisaru jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja je delotvorna za lečeje datog stanja. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja odabranih od Alzheimer'ove bolesti i Down'ovog Sindroma kod sisara, uključujući čoveka , koji obuhvata administriranje datom sisaru jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja je delotvorna za lečenje date bolesti. ;Jedinjenja Formule I se mogu upotrebiti sama ili u kombinaciji sa bilo kojim drugim lekom, uključujući, ali ne ograničavajući se na,bilo koji agens za poboljšanje pamćenja, npr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresantni agens, npr., Zoloft™, anksiolitik, antipsihotik, npr., Geodon™, agens za poremećaj spavanja, anti-inflamatorni agens, npr., Celebrex™, Bextra™ etc, anti-oksidant, holestarol-modulirajući agens (for primer, agens koji snižava LDL ili povećava HDL), npr., Lipitor™, Caduet™, etc, Histamin (H2) antagonist, npr., Cimetadine™, i anti- hipertenzivni agens, npr., Norvasc™ , Caduet™, itd. Tako, predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije i postupke lečenja koji obuhvataju jedinjenje Formule I u kombinaciji sa drugim lekovima, kao što su prethodno opisani. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje oboljenja ili stanja povezanog sa proizvodnjom AP-peptida kod sisara, uključujući čoveka, koji sadrži (a) jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) agens zapoboljšanje pamćenja, npr., Aricept™i/iliNamenda™, antidepresant, npr.,Zoloft™, anksiolitik, antipsihotik, npr., Geodon™, agens za poremećaj spavanja, anti-inflamatorni agens,npr.,Celebrex™,Bextra™,etc, anti-oksidant, holestarol -modulirajući agens(naprimer, agens koji snižava LDL ili povećavaHDL),npr., Lipitor™, Caduet™, etc, Histamin (H2) antagonist, npr., Cimetadine™, i anti-hipertenzivni agens, npr., Norvasc™, Caduet™, etc; i (c) a farmaceutski prihvatljivi nosač; pri čemu su aktivni agensi "a" i "b" prisutni u količinama koje čine kompoziciju delotvornom u lečenju date bolesti ili stanja. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje oboljenja ili stanja odabranog iz grupe koju čine Alzheimer'ova bolest, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom, cerebralna amiloidna angiopatija, prion-posredovano oboljenje, inkluzioni miozitis tela, šlog, multipla skleroza, trauma glave, blago kognitivno oštećenje i Down'ov Sindrom kod sisara, uključujući čoveka, koja sadrži (a) jedinjenje Formule I, ili ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) agens za poboljšanje pamćenja, npr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresant, npr., Zoloft™, anksiolitic, antipsihotik, npr., Geodon™, agens za poremećaj spavanja, anti-inflamatorni agens, npr., Celebrex™, Bextra™, etc, anti-oksidant, holestarol-modulirajući agens (na primer, agens koji snižava LDL ili snižava HDL), npr., Lipitor™, Caduet™, etc, Histamin (H2) antagonist, npr., Cimetadine™, i anti-hipertenzivni agens, npr., Norvasc™, Caduet™, etc; i (c) a farmaceutski prihvatljivi nosač , pri čemu su aktivni agensi "a" i "b" prisutni u količinama koje čine kompoziciju delotvornu za lečenje date bolesti ili stanja. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku za lečenje oboljenja ili stanja odabranog iz grupe koju čine Alzheimer'ova biolest i Down'ov Sindrom, kod sisara, uključujući čoveka, koji sadrži (a) jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) agens za poboljšanje pamćenja, npr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresant, npr., Zoloft™, anksiolitik, antipsihotik, npr., Geodon™, agens za poremećaj spavanja, anti-inflamatorni agens, npr., Celebrex™, Bextra™, etc, anti-oksidant, holestarol modulirajući agens (na primer, agens koji snižava LDL ili povećava HDL), npr., Lipitor™, Caduet™, etc, Histamin (H2) antagonist, npr., Cimetadine™, i anti-hipertenziv, npr., Norvasc™, Caduet™, etc; i (c) a farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu su aktivni agensi "a" i "b" prisutni u količinama koje čine kompoziciju delotvornu za lečenje date bolesti ili stanja. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja povezanog sa proizvodnjom Ap-peptida kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata administriranje datom sisaru (a) jedinjenje Formule 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (b) agens za poboljšanje pamćenja, npr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresant, npr., Zoloft™, anksiolitik, antipsihotik, npr., Geodon™, agens za poremećaj spavanja, anti-inflamatorni agens, npr., Celebrex™, Bextra™, etc, anti-oksidant, holestarol-modulirajući ages (na primer, agens koji snižava LDL ili povećava HDL), npr., Lipitor™, Caduet™, etc, Histamin (H2) antagonist, npr., Cimetadine™, i antihipertenzivni agens, npr., Norvasc™, Caduet™, etc; pri čemu su aktivni agensi "a" i "b" prisutni u količinama koje čine kompoziciju delotvornu za lečenje date bolesti ili stanja. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja odabranog iz grupe koju čine Alzheimer'ova bolest, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom, cerebralna amiloidna angiopatija, prion-posredovano oboljenje, inkluzioni miozitis tela, šlog, multipla skleroza, trauma glave, blago kognitivno oštećenje i Down'ov Sindrom kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata administriranje datom sisaru (a) jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (b) agens za poboljšanje pamćenja, npr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresant, npr., Zoloft™, anksiolitik, antipsihotik, npr., Geodon™, agens za poremećaj spavanja, antiinflamatory agens, npr., Celebrex™, Bextra™, etc., anti-oksidant, holestarol-modulirajući agens (na primer, agens koji snižava LDL ili povećava HDL), npr., Lipitor™, Caduet™, etc, Histamin (H2) antagonist, npr., Cimetadine™, i anti-hipcrtenzivni agens, npr., Norvasc™, Caduet™, itd.; pri čemu su aktivni agensi "a" i "b" prisutni u količinama koje čine kompoziciju delotvornu za lečenje date bolesti ili stanja. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja odabranog iz grupe koju čine Alzheimer'ova bolest i Down'ov Sindrom, kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata administriranje datom sisaru (a) jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (b) agens za poboljšanje pamćenja, npr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresant, npr., Zoloft™, anksiolitik, antipsihotik, npr., Geodon™, agens zaporemećaj sapvanja, anti-inlfamatorni agens, npr., Celebrex™, Bextra™, etc, anti-oksidantni agens, holestarol-modulirajući agens (na primer, agens koji snižava LDL ili povećava HDL), npr., Lipitor™, Caduet™, etc, Histamin (H2) antagonist, npr., Cimetadine™, i anti-hipetrenzivni agens, npr., Novasc™; Caduet™, itd.; pri čemu su aktivni agensi "a" i "b" prisutni u količinama koje čine kompoziciju delotvornu za lečenje date bolesti ili stanja. ;Jedinjenja Formule I, ili bilo koje prthodno opisane kombinacije, mogu po izboru da se upotrebe u kombinaciji sa poznatim inhibitorom P-glikoproteina, kao što je verapamil. ;Reference koje upućuju na oboljenja i stanja "povezanih sa proizvodnjom Ap-peptida " odnose se na bolesti ili stanja koja su izazvana, bar delom , Ap-peptidom i/ili njegovom proizvodnjom. Tako, AP-peptid faktor koji doprinosi, ali ne i jedini faktor koji doprinosi "oboljenju ili stanju povezanom sa proizvodnjom Ap-peptida. ;Jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se takođe mogu upotrebiti za modulaciju ili inhibiciju Notch signalne putanje (engl.Notch signaling pathway)u organizmima, uključujući ljude. Notch signalna putanja je evolutivno sačuvan mehanizam koji koriste organizmi, počevši od crva do ljudi, za regulaciju određivanja sudbine različitih ćelijskih linija. Notch pripada familiji homeotičnih gena epidermalnog faktor-sličnog rasta, koji kodiratransmembranske proteine sa različitim brojevima ponavljanja epidermalnog faktora-sličnog rasta u ekstracelularnom domenu. Postoji sve više dokaza o ulozi Notch patutanje u bolestima ljudi. Sve komponente putanje tek treba identifikovati, ali među onima koje su do sada identifikovane, mutacije koje utiču na njihove međusobne interakcije mogu dovesti do različitih sindroma i patoloških stanja. ;Na primer Notch putanja je obično povezana sa odlukom o sudbini ćelije. Otrkiće da aktivacija Notch -a stimuliše kapilarni rast ukazuje na to da Notch receptori moraju da budu aktivirani da bi došlo do ovog procesa. Prema tome, Notch modulacija obezbeđuje postupak za regulaciju angiogeneze . Specifično, modulacija Notch signalizacioja se može upotrebiti za modulaciju angiogeneze (npr., blokiranjem Notch signalizacije za blokiranje angiogeneze). Ova inhibicija angiogenezein vivose može upotrebiti kao terapeutsko sredstvo za lečenje različitih bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na kancer, dijabetičku retinopaiju, reumatoidni artritis, psorijazu, inflamatornu bolest creva i arteriosklerozu. ;Notch putanja je takođe uključena u razvoj i maturaciju T- ćelija, kao što je opisao Radtke, F. etal., Immunity:547-558, 1999. Jedinjenja Formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli su korsni kandidati za modulaciju imunog sistema, uključujući lečenje inflamaacije, astme, odbacivanje grafta, graft- versus- host reakcija, autoimunu bolest i odbacivanje transplantata. ;Dodatno, brojna ispitivanja objavljena između 2002 i 2004 su dala ubedljive dokaze daje Notch signalizacija često povišena u različitim humanim tumorima (uključujući, ali ne ograničavajući se na rak dojke, prostate, pankreasa i akutnu limfoblastnu leukemiju T-ćelija ). Jedno važno ispitivanje objasnilo je jaku genetičku vezu sa ulogom Notch'a u važnim vrstama tumora. Odnosno, Weijzen et al. je pokazao da Notch signalizacija održava neoplastični fenotip u humanim Ras-transformisanim ćelijama. Weijzen et al. (2002)Nature Med 8: 979.Pošto 30% human malignaniteta može da nosi aktivirajuće mutacije u bar jednom od tri izoforma Ras-a, ovaj rezultat ispitivanja povećava mogućnost da bi Notch inhibitori mogli da budu moćan dodatak anti-kancer terapiji. Rezultati drugih ispitivanja podržavaju centralnu ulogu za nekontrolisanu Notch signalizaciju u patogenezi akutne lifoblastne leukemije/Jimfoma humanih T ćelija. Pear et al. Current Opinion in Hematologv (2004), 11 (6), 426-433. ;Shodno tome, jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se upotrebiti za lečenje bolesti ili stanja odabrana iz grupe koju čine kancer, arterioskleroza, dijaabetična retinopatija, reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorno oboljenje creva, astma, odbacivanje grafta, graft- versus- host reakcija, autoimuna bolest i odbacivanje transplantata. ;Kao što je ovdeupotrebljen, izraz "lečenje" odnosi se na preokretanje, ublažavanje ili inhibiranje napredovanja bolesti, poremećaja ili stanja ili jednog ili više simpotoma date bolesti, poremećaja ili stanja, na koji se izraz odnosi. Kao što je ovde upotrebljeno "lečenje" može takođe da se odnosi i na smanjenje mogućnosti ili učestalosti pojave bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara, u poređenju sa netretiranom kontrolnom populacijom, ili u poređenju sa istim sisarom pre lečenje limphoma. Na primer, kao što je ovde upotrebljen, izraz, "lečiti, lečenje" može da se odnosi na prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja, imože da obuhvati odlaganje ili spreči početak bolesti, poremećaja ili stanja, ili odlaganje ili sprečaanje simptoma povezanih sa bolesšću, poremećajem ili stanjem. Kao što je ovde upotrebljen, "lečenje" takođe može da se odnosi na smanjenje ozbiljnosti (težine) bolesti, poremećaja ili stanja ili simptoma povezani sa datom bolešću, poremećajem ili stanjem pre oboljevanja sisara od date bolesti, poremećaja ili stanja. Ova prevencija ilismanjenje težine oboljenja, poremećaja ili stanja pre oboljevanja se odnosi na administraciju kompozicije predmetnog pronalaska, kao što je ovde opisano, subjektu koji u vreme administracije nije oboleo od date bolesti, stanja ili poremećaja. Kao što je ovde upotrebljen, izraz "lečenje" takođe može da se odnosi na prevenciju ponovnog javljanja bolesti, stanja ili poremećaja ili jednog ili više simptoma povezanih sa datom bolešću, poreme'ajem ili stanjem. Izrazi "lečenje " i "terapeutski" kao što je ovde upotrebljen, odnosi se na čin lečenja, kao što je "lečenje " prethodno definisano. ;Detaljan opis pronalaska ;Jedinjenja Formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, se mogu dobiti kao što je opisano u reakcionim Shemama i diskusijama u daljem tekstu. Osim ako je drugačije naznačeno, kao što je naznačeno u reakcionim shemamam i diskusijama koje slede, R.', R<2>,R<3>,R4,R6,R7,R8,R<9>, R<1Q>, R<1>', A, Z i n su kao što je prethodno definisano. ;Jedinjenja Formule I mogu da imaju asimetrične atome ugljenika i tako mogu da postoje kao racemske smeše, dijasteroizomeri, ili kao individualni optički izomeri. ;Razdvajanje smeše izomera jedinjenja Formule I u pojedinačne izomere može s epostići prema uobičajenim postupcima poznatim u tehnici. ;Jedinjenja Formule I mogu se dobiti prema postupcima opisanim u daljem tekstu, zajedno sa postupcima sinteze poznatim u organskoj herniji, ili modifikacijama i derivatizacijama koje su poznate prosečnom strčnjaku. Preferentni postupci su, ali nisu ograničeni na one opisane u daljem tekstu. ;Reakcije opisane u daljem tekstu su izvedene u rastvaraima koji su odgovarajući za upotrebljene regense i materijale i koji su pogodni za upotrebu u opisanim reakcijama. U opisu sintetičkih postupaka opisanih u daljem tekstu, treba napomenuti da svi reakcioni uslovi, bilo stvarni ili predloženi, uključujući izbor rastvarača, reakcionu temperaturu, vrme trajanja reakcije, reakcioni pritisak, i druge reakcione uslove, (kao štosu anhidrovani uslovi, u struji argona, u struji azota, itd.), i procedure pripremanja, su uslovi koji su standardni za datu reakciju, što bi bilo očigledno za prosečnog stručnjaka. Mogu se primeniti i alternativni postupci. ;Jedinjenja formule II gdeR<7>sadrži alkoholni ostatak, se mogu oksidovati standardnim postpcima oksidacije poznatim utehnici, kao što je, npr., Dess-Martin-ov reagens, Swern-ova oksidacija, ili upotreba SCVpiridina, Cr03, dajući jedinjenja formule II gde R<7>sadrži keton ili aldehid. Jedinjenja formule II gde je R<7>, keton ili aldehid mogu se konvertovati u odgovarajuća jedinjenja formule II gde je R<7>, imin (reakcijom sa aminom), olefin ( Wittig-ovom reakcijom), alkohol (Grignard-ovom reakcijom), ili drugi derivat (standardnim reakcijama). ;Jedinjenja formule I predmetnog pronalaska i njihove soli mogu se dobiti reakcionim procesom jedinjenja formule II ; sa jedinjenjem formule III Ili reakcijom jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule V ;gde su R<1>, R<3>, R<4>, R6,R7, i A kao što je prethodnodefinisano i L je hidroksi ili odgovarajuća odlazeća grupa. Po želji, 4amino-imidazole derivat formule I ili sintetički intermedijer formule IV može se konvertovati u s postupcima poznatim prosečnom stručnjaku. ;Primeri specifičnih jedinjenja formule III i V gde je L, hidroksi ili odgovarajuća odlazeža grupa su oni gde L predstavlja atom halogena, kao što je CI, Br, ili I, ili A-L je alkil ili aril estar. ;Jedinjenja formule I mogu se odbiti reakcijom jedinjenja formule II i karboksilne kiseline formule III, ili jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule V. Jedinjenja formule IV mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule VI. ;Reakcija jedinjenja formule II i jedinjenja formule III, zatim reakcija jedinjenja formule IV i jedinjenja formule V, i reakcija jedinjenja formule II i jedinjenja formule VI, može se izvesti standardnim postupcima. Na primer, kada je L, hidroksi grupa, ove reakcije se mogu izvesti u prisustvu agensa za kuplovanje, ili agensa za kuplovanje na polimeru, kao što je, na primer, carbodiimid, tj. 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,3-diizopropilkarbodiimid, l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimid (EDC), N-cikloheksilkarbodiimid, ili N'-metilpolistiren u prisustvu ili bez HOBt, u odgovarajućem rastvatraču, kao što je na primer, jedan rastvarač ili kombinacija nekoliko rastavarača odabranih od dihlorometana (CH2CI2), hloroforma (CHCI3), tetrahidrofurana (THF), dietiletra (Et20), 1,4-dioksana, acetonitrila, (CH3CN), toluena, N,N-dimetilformamida (DMF) ili dimetilsulfoksida (DMSO), na odgovaraju'oj temperaturi kao na primer od oko -10°C do oko temperature refluksa, odgovaraju'i vremenski period, praćen hromatografski ili LC-MS. Alternativeni postupak gde je L, OH , izveden je konvertovanjem OH u odlazeću grupu reakcijom saoksalil hloridom, tionil hloridom ili smešom anhidrida, polazeći od alkil hloroformata, C)-C4alkilhIoroformata, u prisustvu baze poput trietilamina, N, N-diizopropiletilamina, piridina, ili dimetilaminopiridina, u odgovarajućem rastvaram, kao što je, na primer, metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran (THF), toluen, dietil etar, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N-dimetiIformamid, dimetilsulfoksid (DMSO), N-metil pirolidinon (NMP). ili ksilen, na temperaturi od oko -30°C do oko sobne temperature. ;Alternativno, kuplovanje aminoimidazolom semože postići na sledeći način. Jedinjenje formule I se može dobiti kuplovanjem amino-imidazola II sa III gde je C(=0)L, estar, u prisustvu trialkilaluminium poželjno trimetilaluminijum u odgovarajućem rastvaraču, kao što je metilen hlorid, THF, dioksan, toluen, itd.,na odgovaraju'oj temperaturi, recimo od oko sobne temperature to oko temperature reflusa, ili u zatopljenom reaktoru (kao što je zatopljena epruveta ili ampula sa zavrtnjem). Slično, jedinjenje IV može se dobiti reakcijom amino-imidazola II, triametilaluminijuma i N-Boc estra alfa- amino kiseline, nakon čega sledi uklanjanje Boe grupe pomoću standardnih postupaka. ;Zaštićena amino jedinjenja formule VI, gde je P<1>, blokirajuća grupa kao što je N-Boc grupa, mogu se dobiti prema postupcima poznatim u literaturi, na primer postupcima opisanim u Theodora W. Greene's book "Protective Grupe in Organic Svnthesis". Jedinjenja formule IV mogu se dobiti prema analognom postupku kao što je prethodno dato, reakcijom jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule VI, nakon čega sledi deblokiranje P<1>grupe. Uklanjanje zaštite se može izvesti prema poznatim postupcima, na primer kada je P<1>, N-Boc, uklanjanje prema postupcima poznatim u literaturi, na primer HC1 (g) u odgovarajućem rastvaraču, poput 1,4-dioksana, dietiletra ili trifluorsirćetna kiselina u metilen hloridu. Poznate su brojne amino zaštitne grupe i one se takođe mogu upotrebiti, kao što je benzil ili p-metoksibenzil, trimetilsilil, t-butildimetilsilil, itd. Postupci za deblokiranje date grupe su takođe poznate u literaturi i mogu se upotrebiti. ;U određenim situacijama, jedinjenja formule II, III, IV, V i VI, su poznata jedinjenja ili se mogu dobiti prema postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku. ;Jedinjenja formule III i V, gde je L, odlazeća grupa kao što je prethodno definisano, moguse dobiti prema uobičajenim postupcima od odgovarajućih karboksilni kiselina formule III gde je X , hidroksi. ;Jedinjenja formule IV mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule V prema povnatim postupcima. ;Estarska grupa u R7 jedinjenja formule I ili II mogu se konvervati u odgovarajući amid prema postupku sličnom onom za stvaranje amidne veze, poželjno primenom trimetilaluminijuma u odgovarajućem rastvaraču ili smeši rastvarača, kao što je THF/toluen. ;Keto grupa u R7 jedinjenja formule I ili II može se konvertovati u odgovarajući amine prema poznatom postupku redukcione aminacije, reakcijom ketona sa odgovarajućim aminom, sa ili bez kiselinskog katalizatora/amonijum acetata/suvih reagenasa (kao što je anhidrovani Na2S04ili MgS04), i redukujućih agenasa, kao što je natrij um triacetoksi borhidrid, natrij um cijanobrohidrid, ili natrij um borhidride, ili odgovarajući polimerno vezan -NaBH4, polimerno vezan NaBH3CN ili polimerno vezan NaĐ(OAc)3H,oili drugi redukujući agens (npr., hidrogenizacija) poznat u literaturi za redukciju im ino veze amina, u odgovarajućem rastvaraču, poput dihloroetana, hloroforma, THF-a, MeOH-a, etanola, izopropanola, t-butanola ili toluena,na a temperaturi od oko sobne temperature do oko temperature refluksa, preferentno od oko sobne temperature do oko 65°C. ;Jedinjenja gde je R<6>, halo grupa može se odbiti reakcijom polaznog materijala gde je R<6>, H sa NBS (N-bromsukcinamidom), NCS (N-hlorsukcinamidom), ili SO2CI2,12u odgovarajućem rastvaraču kao što je metilen hlorid, karbontetrahlorid ili hloroform. halo grupa se može zameniti drugom grupom prema postupcima poznatim u tehnici, kao što je halogen-metal razmena, zatim dodavanjem elektropfla, ili primenom uslova tipičnih za Suzuki kuplovanje primenom katalizatora kao što je paladijumski kompleks, npr., tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum, sa natrijum karbonatom kao bazom u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF, DME, ili etanol, i boronske kiseline. ;4-amino-imidazol II može se dobiti prema sledećim postupcima poznatim u ;hemijskoj literaturi (npr., Tetrahedron, 1995, 51,2875-2894; J. Chem. Soc. Perkin 1, 1987, 2819-2828; Buli. Chem. Soc. Fr. 1994, 131, 200-209; Tetrahedron Lett. 1996, 4423-4426; Tetrahedron 1996, 37,4423-4426; Tetrahedron, 1994, 50, 5741-5752; Heterocvcles, 1994, 37, 1511-1520; Tetrahedron Lett. 1999. 1623-1626; Organic Lett. 2002,4, 4133-4134; ;Organic Lett. 2000,2, 1233-1236; J. Med. Chem. 1990, 33, 1091-1097; ili prema postupcima opisanim udaljem tekstu. ;Shema 1 ilustruje postupak pogodan zadobija nje amino-imidazol jedinjenja formule I. Pozivajući se na Shemu 1, reakcija rastvora 1,4-dinitroimidazol (J. Phys. Chem. ;(1995) Vol. 99, pp. 5009-5015) u dimetil- sulfoksidu (DMSO), piridin-vodi, vodi, alkoholu, ili sistemu rastvarača alkohol-voda, ali preferentno u nižem alkoholu kao što je metanol, od oko -20°C do oko 50°C, preferentno od oko -5°C do 35°C, sa primarnim alkil ili aril aminom (NR<9>R<10>) dobijaju se 1-N- supstituisan-4-nitroimidazoli formule 2A. 1,4-dinitroimidazol je visoko energetski, polu-stabilna supstanca i treba je čuvati u zamrzivaču sve vreme kada nije u upotrebi. Termodinamika merenja su pokazala da potencijalno mogu da stvore dovoljno energije na 35°C pod adijabatskim uslovima da snažno eksplodiraju. Treba preuzeti posebne mere opreza sve vreme korišcenja ovog materijala. Redukcija nitro jedinjenja formule 2A u amin formule 3A može se izvesti izlaganjem smeše jedinjenje formule 2A i katalizatora od premenitog mletala, u rastaraču što je etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan, ili njihova smeša, atmosferi gasnog vodonika pri pritisku od oko 1 do 100 atmosfera,pri čemu je poželjan pritisak gasnog vodonika od oko jedan do oko deset atmosfera. Paladijum je preferentan katalizator od plementiog metala. Metal se može prigodno suspendovati u inertnu Čvrstu podlogu, kao što je ugalj i profiltriran dajući tako amin formule 3A.. Alternativno, prelazak nitro grupe formule 2A u amin formule 3A može se postići izlaganjem smeše jedinjenja formule 2A, cink/HCl ili gvožđe/HCI ili sa NaBH4/NiCl2ili sa NaBH2S3. Dobijeni amin formule 3A odmah je reagovao sa hloranhidridom, kiselinskim anhidridom, ili aktiviranim derivatom karboksilne kiseline (deflnisanim Formulom III), u prisustvu baze, kao što je trietilamin, diisopropiletilamin, piridin, ili 2,6-lutidin, na odo oko - 78°C do 40°C. Reakcija između jedinjenja formule 3A i jedinjenja formule III može se izvesti prema standardnim postupcima. Na primer, kada je L u formuli III, hidroksi grupa, ove reakcije se mogu izvesti u prisustvu agensa za kuplovanje ili agensa za kuplovanje na polimernom nosaču, kao što je, na primer, karbodiimid, tj 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,3-diizopropiIkarbodiimid, l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC), N-cikloheksilkarbodiimid, ili N'-metilpolistiren u priustvu ili bez HOBt, u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na recimo, jedan rastvarač ili kombinacija nekoliko rastvarača odabranih od dihlorometana (CH2CI2), hloroforma (CHCI3), tetrahidrofurana (THF), dietil etra (Et20), 1,4-dioksana, acetonitrila, (CH3CN), toluena, N,N-dimetilformamida (DMF), ili dimetilsulfokside (DMSO), na odgovarajućoj temperaturi kao što je od oko -10°C do oko temperature refluksa, za određeni vremsnki period uz praćenje hromatografski ili LC-MS. Alternativan postupak gde je L, OH izveden je konvertovanjem OH u odlazeću grupu reakcijom sa oksalil hloridom, tionil hloridom ili postupkom smeše anhidrida, polazeći od alkil hloroformata, kao što je C1-C4 alkil hloroformat, uprisustvu baze poput trietilamina, N,N,diizopropiletilamin, piridin, ili dimetilaminopiridin, u pogodnom rastvaraču kao što je, na primer, metilene hlorid, hloroform, tetrahidrofuran (THF), toluene, dietil etar, acetonitril, 1,4-dioksane, N,N-dimetil formamid, dimetilsulfoksid (DMSO), N-metil pirolidinon (NMP), ili ksilen, na temperaturi od oko -30°C do oko sobne temperature. ;Alternativno, kuplovanje aminoimidazola može se postići na sledeći način. Jedinjenje formule I se može dobiti kuplovanjem amino-imidazola 3A sa jedinjenjem formule III, gde je C(=0)L , estar, u prisustvu trialkilaluminijuma poželjno trimetilaluminijuma u pogodnom rastvaraču kao što je metilen hlorid, THF, dioksan, toluen, itd., na odgovarajućoj temperaturi, kao recimo do oko sobne temperature do oko tempreature refluksa, ili u zatopljenom reaktoru (kao što je zatopljena epruveta ili ampula sa zavrtnjem). ;Alternativno, dobijeni amin formule 3 A je odmah reagovao sa acid hloride, kiselinskim anhidridom, ili aktiviranim derivatom karboksilne kiseline (definisan Formulom IV), u prisustvu baze kao što je, trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, ili 2,6-lutidin, od oko -78°C do 40°C dajući jedinjenje formule 4A. Reakcija jedinjenja formule 3A i jedinjenja formule IV može se izvesti prema standardnim postupcima. Na primer, kada je L u formuli IV, hidroksi grupa, ove reakcije se mogu izvesti u prisustvu agensa za kuplovanje ili agensa za kuplovanje na polimernom nosaču, kao što je, na primer, karbodiimid,tj. 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,3-cikloheksilkarbodiimid; l-(3-dimetilaminopropil) etilcarbodiimide (EDC), N-cikloheksilkarbodiimid; ili N'-metilpolistiren u prisustvu ili bez HOBt, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je, recimo, jedan ratvarač ili kombiancija nekoliko rastvarača odabranih od dihlorometana (CH2CI2),hloroforma(CHCI3),tetrahidrofurana(THF), dietil etra (Et20),1,4-dioksana, acetonitrila,(CH3CN), toluena, N,_N-dimetilformamida (DMF), ili dimetilsulfoksida (DMSO), na odgovarajućoj temperaturi kao što je od oko -10°C do oko temperature refluksa,a odgovarajuće vreme praćeno hromatografijom ili LC-MS. Alternativan postupak gde je L, OH izveden je konvertovanjem OH u odlazeću grupu, reakcijom sa oksalil hloridom, tionil hloridom ili postupkom smeše anhidrida, polazeći od alkil hloroformata, kao što je C1-C4alkil hloroformat, u prisustvu baze kao stoje trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, ili dimetilaminopiridin, u odgovarajućem rastvaraču, nao što je, naprimer,metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran (THF), toluen, diethiyl etar, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N-dimetilformamid. dimetilsulfoksid (DMSO), N-metil pirolidinon(NMP),ili ksilen, na temperaturi od oko -30°C do oko sobne temperature. ;Alternativno, aminoimidazole kuplovanje može se izvesti na sledeći način. Jedinjenje formula4Amože se odbiti kuplovanjem amino-imidazola3Asa jedinjenjem formuleIVgde je C(=0)L, estar, uprisustvu trialkilaluminijuma poželjno trimetilaluminijuma u odgovarajućem rastvaraču kao što je metilen hlorid, THF, dioksan, toluen, itd., na odgovarajućoj temperaturi, kao recimo od oko sobne temperature do oko refluksa, ili u vatopljenom reaktoru (sudi as sealed tube or inscrevved vials). Zaštićena amino jedinjenja definisana kao PG, kao što je jedinjenje sa Boe grupom, formule IV mogu se dobiti prema postupcima dobro poznatim u literaturi, na primer, postupci opisani u knjizi Theodora W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis". ;Jedinjenja definisana Formulom 5A mogu se dobiti od jedinjenja formule 4A deblokiranjem PG grupe. Uklanjanje zaštite se može izvesti dobro poznatim postupcima, na primer, kada je PG, N- Boe uklanjanjem prema bilo kojim postupcima poznatim u literaturi, na primer HCl(g) u odgovarajućem s rastvarač i kao što je 1,4-dioksan, dietiletar ili trifluorsirćetna kiselina u metile hloridu. Mnoge druge amino zaštitne grupe su poznate i takođe se mogu upotrebiti, kao što je benzil ili p-metoksi-benzil, trimetilsilil, t-butildimetilsilil, itd. Postupci za deblokiranje date grupe su takođe dobro poznati u literaturi i mogu se primeniti. ;Jedinjenja Formule I mogu se obiti reakcijom između jedinjenja formule SA i jedinjenja formule V prema standardnim postupcima. Na Primer, kada je L, hidroksi grupa, ove reakcije se mogu izvesti u prisustvu agensa za kuplovanje ili agensa za kuplovanje na polimernom nosaču, kao što je na primer, karbodiimid, tj. 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,3-diizopropilkarbodiimid, l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC), N-cikoheksilkarbodiimid, ili N'-metilpoiistirene uprisustvu ili bez HOBt, u pogodnom rastvaraču, kao što je recimo, jedan rastvarač ili kombinacija nekoliko rastvarača odabranih od dihlormetana (CH2C12), hloroforma (CHCb), tetrahidrofurana (THF), dietiletra (Et20), 1,4-dioksana, acetonitrila, (CH3CN), toluena, N,N-dimetilformamida (DMF), ili dimetilsulfoksida (DMSO), na odgovarajućoj temperaturi kao na primer od oko -10°C do oko temperature refluksa, adekvatan period paraćeno hromatografijom ili LC-MS. Altemativam postupak gde je L, OH je izveden konvertovanjem OH u odlazeću grupu reakcijom sa oksalil hloridom, tionil hloridom ili postupkom sa smešom anhidrida, primenom alkil hloroformata, kao što je C1-C4alkil hloroformat, u prisustvu baze kao što je trietilamin, N,N-diizopropi!etilamin, piridin, ili dimetilaminopiridin, u odgovarajućem rastvaraču kao što je na primer, metilee hlorid, hloroform, tetrahidrofuran (THF), toluen, dietil ethar, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid (DMSO), N-metil pirolidinon (NMP), ili ksilen, na temperaturi od oko -30°C do oko sobne temperature. ;Alternativno, kuplovanje aminoimidazolom može se postići na sledeći način. Jedinjenje formulel može se pripremiti kuplovanjem amino-imidazola 5A sa V gde je L, estar, u prisustvu trialkilaluminijuma poželjno trimetilaluminijuma u odgovarajućem rastvaraču kao Stoje metilen hlorid, THF, dioksan, toluen, itd., na odgovarajućoj temperaturi, kao recimo od oko sobne temperature do oko temperature refluksa, ili u zatopljenom reaktoru (kao Stoje zatopljena epruveta ili ampula sa zavrtnjem). ;Alternativno, jedinejnja Formule I mogu se dobiti reakcijom između jedinjenja formule 5A i jedinjenja formule V gde je L.aldehide ili keton, prema poznatim postupcima redukcione aminacije reakcijom ketona ili aldehida sa odgovarajućim aminom SA, sa ili bez kiselinskog katalizatora /amonijum acetata/ suvih reagenasa (kao Stoje anhidrovani Na2S04ili MgSO*), i redukujućim agensom, kao Stoje natrijum triacetoksi borhidrid, natrij um cijanoborhidrid, ili natrijum borhidrid, ili odgovaraući polimerno vezan -NaBRt, polimerno vezan-NaBH3CN, ili polimerno vezan-NaB(OAc)3H, ili bilo koji redukujući agens (npr., hidrogenizacija) poznat u literaturi za redukciju imino veze sa aminom, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je dihloretan, hloroform, THF, MeOH, etanol, izopropanol, t-butanol ili toluen, na temperaturi od oko sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjno od oko sobne temperature do oko 65°C.
Shema 2 ilustruje dodatne postupke za sintezu jedinjenja imidazola definisanih Formulom 2A.
Tretman nitroimidazola 6A bazom kao Stoje natrijum hidrid, kalijum hidrid, alkil litijum, alkoksidi, u rastvaraču kao Stoje tetrahidrofuran, dimetilformamid, metilen hlorid, etar, preferentno dimetilformamid, od oko -60°C do 40°C, gde je od -10°C do 20°C preferento, nakon čega sledi dodavanje R<7->X gde je X definisan kao Cl, Br, I, F, alkilsulfonat, ili arilsulfonat, pa zatim seldi zagrevanje reakcione smeše na od 23 °C do 150°C pri čemuje 3Q-80°C, preferentno, dboijaju se imidazoli formule 2A. Redukcija nitro jedinjenja i reakcija kuplovanja je izvedena na način sličnan prethodno oopisanom i korisna je za dobitanje jedinjenja Formule I..
Shema 3 ilustruje dodatne postupke za sintezu jedinjenja nitro-imidazola definisani kao Formula 2A. Ključni polazni materijal za sintezu je jedinjenje sa dvostrukom vezom (jedinjenje Formule 16 ili 17) supstituisan grupom ER<8>ijednom do tri grupe odabrane od R<8>, gde je ER8 definisano kao grupa koja povlači elektrone odabrana od C(=0)R<9>, C(=0)OR<9>, C(=0)NR<9>R,<Đ>, S(=0)2Ro, S(=0)2NR<9>R<10>, S(=0)2<O>R<9>, cijano, i heteroaril. Dodatno, jedinjenja formule 16 ili 17 se mogu definisati tako daje ER8 vezan za jednu od grupa R<8>ili direktno za ugljenik-ugljenik dvostruku vezu formirajući prsten i shodno tome obuhvata jedinjenjea kao što je 2-ciklopenten-l-on i 2- cikloheksenl-on. Alternativno, jedinjenja formule 17 gde je L definisan kao Cl, Br, I, OC(=0)R<9>ili OS(=0)2R<9>mogu se upotrebitikao polazni materijali; primeri datih jedinjenja su 3-hloro-l-ciklopentanon, 3-acetoksi-l-ciklobutanon. Prema tome, pozivajući se na Shemu 3, tretman 4-nitroimidazola 6A, bazom kao što je natrijum hidrid, kalijum hidrid, cezijum karbonat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) ili tetraalkilamonium hlorid, gde je DBU, preferentna baza, sa intermedijerima 16 ili 17 u rastvaraču kao što je acetonitril, metilen hlorid, 1,2-dihloretan, ili hloroform, pri čemuje acetonitril preferentan rastvarač, na temperaturi od oko -60°C do oko 50 °C, pri Čemuje poželjan opseg od -20°C do 23 °C, djući adicione proizvode formule 2A. Redukcija nitro jedinjenja i kuplovanje da bi se dobilo jedinjenja formule I je izvedeno na način sličan onom koji je prethodno opisan.
Shema 4 udaljem tekstu ilustruje dodatne postupke za sintezu jedinjenja amino imidazola deninisanih Formulom 2A. Tretman etil-2-izocijano-3 N-N-dimetilamino akrilata ili benzil-2-izocijano-3-N,N-dimetilamino akrilata sa primarnim aminom, R7-NH2, u rastvaraču kao Stoje n-butanol, n-propanol, 1-propanol, ili etanol, ili bez rastvarača, pri čemu je preferentan n-propanol ili bez rastvarača, od oko 23 °C do oko 200 °C, gdeje preferentno od oko 60 °C do 150 °C, dajući tako imidazole formule 18. Tretman estra 18 sa bazom kao Stoje kalijum hidroksid, litijum hidroksid, ili natrijum hidroksid u rastvaraču kao Stoje tetrahidrofuran, voda, metanol, etanol, propanol, gdeje metanol preferentan, dbija se kiselina 19. Kiselina je konvertovana u acilazid 20 primenom postupaka koji su poznati prosečnom stručnjaku, kao Stoje tretmant kiseline 19, tionil hloridom ili oksalil hloridom od oko -20 do 50 °C , nakon čega sledi uklanjanje rezidualnog rastvarača i dodatak natrijum ili kalijum azida u rastvaraču kao što je toluen, tetrahidrofuran, metilen hlorid, dioksan. Azid 20 se podvrgava Curtius -ovj preraspodeli, u Boe 21 zagrevanjm na temperaturi od 5 °C -200 °C u rastvaraču kao Stoje t-butanol, benzil alkohol, i etanol. Ukoliko se koristi t-butano, uklanjanje zaštite sa Boc-zaštitne grupe se može izvesti sa dodatkom HC1 ili trifloursirćetne kiseline u rastvaraču kao Stoje etar, tetrahidrofuran, pri čemuje prederetna HCI u metanolu dajući tako željena jedinjenja aminoimidazola formule 2A. ako se koristi benzil alkohol, uklanjanje zaštite se može izvesti upotrebom katalizatora od plemenitog metal, u rastvaraču kao što je etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan, ili njihova smeša, u atmosferi gasnog vodonika pri pritisku od oko 1 do 100 atmosfera, pri čemuje poželjan pritisak gasnog vodonika od oko jedne do oko deset atmosfera. Paladijum je preferentan katalizator od plemenitog metala koji daježeljena jedinjenja aminoimidazolaformule 2A. Alternativno, estar18semože tretiratihidrazinom u rastaraću kao Stoje voda na temperaturi od 50 °C do 200 °C gdeje preferentna temperatura 80 °C do 120 °C dajući hidrazid 22. Hidrazid 22 se može konvertovati u acilazid 20 pomoću t-butilnitrita u rastvaraču ili kombinaciji rastvarača kao Stoje etar, metilen hlorid, dihloroetan, hlorolbrm, gdje preferentan rastvarač etar/metilen hlorid, na temperaturi od -50 °C do 23 °C , s tim Stoje referentno na temperaturi od -30 °C do 10 °C. Acilazid je zatim konvertovan u jedinjenja aminoimidazole formule 2A kao Sto je prthodno opisao. Uneta izmena u shemu 4.
Shema 5 u daljem tekstu ilustruje dodatne postupke za sintezu jedinjenja amino imidazola definisanih Formulom I. Tretman N -O- dimetil hidroksil amine hidrohlorida, trimetilaluminijumom u 1,2- dihloretanu pa dodavanjem estra 18, dobijenog kao Stoje prethodno opisano i zagrevanjem na oko 30 °C do oko 80 °C, gdeje temperature od oko 50 °C, preferentna, dobija se imidazol 23. Dodatak organometalnog reagensa 24 gdeje Z, definisan kao litijum halogenid, magnezij um halogenid, kalijum halogenid, pri čemuje lithium halogenid, preferentan, u rastvor amida 23 u rastvaraču kao Stoje tetrahidrofuran, metilen hlorid, ili dietil etar, na temperaturi od oko -78 °C do oko 30°C, pri čemu je preferentan opseg od oko -20 °C do oko 0°C dajući jedinjenje 25. Dodatak jedinjenja 25 u smešu hidroksil amin hidrohlorida i kalijum acetata u rastvoru nižeg alkohola, gdeje etanol, preferentan, na oko 23 °C, dobija se oksim 26 kao smeša izomera. Tretman acetonskog rastvora oksima 26 na oko 0°C sa vodenim rastvorom hidroksida, pa zatim dodatak paratoluenesulfbnil hlorida daje smešu O-suIfonil jedinjenja nakon ekstrakcije. Rastvaranje sirovog materijala u nepolarnom rastvaraču kao što je benzen, heksani, ili toluen, gdeje benzen, preferentan, i nanošenjem na kolonu od aluminijum oksida pa zatim eluiranjein sa hloroform-metanolom (oko 10:1) posle približno 5 minuta dobija se jedinjenje Formule 1.
Shema 6 ilustruje postupke pogodne za dobijanje jedinjenja amino-imidazola formule I. Jedinjenje Formule I, 27 može se dobiti prema prethodno opisanim postupcima. Konverzija estara I, 27 u alkohol edinjenja I, 28 može se izvesti tretmanom estra I, 27. Jedinjenja formule 1,28 mogus e oksidovati prma standardnom postupku oksidacije poznatom u tehnici, kao što je, npr., Dess-Martin reagensi, Svvern -ova oksidacija, ili upotreba SC»3-piridina, Cr03" pri čemuje Swem-ova oksidacija preferentna za dobijanje jedinjenja sa aldehidom. Aldehide se može konvertovati ujedinjenja formule I, 29 primenom poznatih postupaka reduktivne aminacije reakcijom aldehida sa odgovarajućim aminom SA, sa ili bez kiselinske katalize /amonijum acetata/ suvih reagenasa (kao što je anhidrovani Na2S04ili MgSC>4), i redukujućim agensom, kao što je natrijum triacetoksi borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, ili natrijum borohidrid, ili odgovarajući polimerno vezan NaBH4, polimerno vezan NaBHsCN ili polimerno vezan NaB(OAc)3H, ili drugi redukujući agens (npr., hidrogenizacija) poznat u literaturi za redukiju veze im ina i amina, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je dihloroetan, hloroform, THF, MeOH, etanol, izopropanol, t-butanol ili toluen, na temperaturi od oko sobne temperature to oko temperature refluksa, preferentno od oko sobne temperature do oko 65°C. Alternativno, alkohol 1,28 može se konvertovati u odgovarajući alkil ili aril sulfonat reakcijom alkohol sa alkil ili aril sulfonil hloridom (gdeje preferentan, mezil hlorid) u rastvaraču kao što je metilen hlorid, tetrahidrofuran, toluen gdeje metilene hloride u prisustvu amida kao Što je trietilamine, diizopropilamin, piridin, 2,6-lutidin, gdeje trietilamin, preferentan na temperaturi od -50 °C do 23°C pri čemuje preferentna temperatura od -0°C do 30 °C. aril ili alkil sulfonat zatim raguje sa alkali metal azidom (preferentan je natrijum azid), u polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, dimetilsulfoksid, alkohol, pri čemuje etanol, preferentan, dobija se jedinjenje koje sadri azid. Ovaj intermedijerni azid se može redukovati izlaganjem azida katalizatoru od plemenitog metala, u rastvaraču kao Stoje etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan, ili njihova smeša, u atmosferi gasnog vodonika pripritisku od oko 1 do 100 atmosfera, pri Čemu je referentan pritisak gasnog vodonika od oko jedne do deset atmosfera. Paladijum je preferentan katalizator od plemenitog metala i reakcijom se dobijaju amino grupe. Amino grupe se zatim mogu konvertovati ujedinjenja Formule 1, 29 pod uslovim reduktivne aminacije kao Stoje prethodno opisano.
Pozivajući se na Shemu 7, rakcija rastvora bromoimidazola 30 sa bazom, kao što je natrijumhidrid,kalijum hidrid, lithium hidrid, cezijum karbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezium hidroksid, Iitijum diizopropil amid, natrijum amid, kalijum
heksametildisilazid, natrijum heksametildizilazide, natrijum terc-butoksid, ili kalijum terc-butoksid, u reakciono inertnom rstvaraču kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dimetilformamid, dioksan, N,Ndimetilsulfoksid, ili toluen, od oko -20 °C do 150 °C, a preferentno od 20 °C do 100 °C, bez ili u prisustvu međufaznog katalizatora, kao što je tetra-n-butilamonijum hlorid, tetra-n-butilamonijum bromid, tetra-n-butilamonijum jodid, benziltrimetil amonijum hlorid, benziltrimetil amonijum bromid, ili benziltrimetil amonijum fluorid, pa je zatim dodat alkil, allil, ili benzil hlorid, bromid, jodid, alkil sulfonat, aril sulfonat, ili trifluorometansulfonat (triflat) dobijeni su Imidazoli 31.
Reakcija 1- supstituisan-4-bromoimidazola (31) sa intermedijerom formule 32 ili PG-NH2 (gdeje PG definisan kao (C=0)alkil ili benzoil) i paladijumski katalizator kao što je paladijum (II) acetate, allil paladijum hlorid dimer, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0), tris (dibenzilidenacetone) dipaladijum (0) hloroform adukt ili paladijum (II) hloride, pri čemu su preferentni paladijum (II) acetat, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) hloroform adukt i fosfin ligand, preferentno 9,9 -dimetil-4,5 bis(difenil-fosfino) ksanten (XANTPHOS) je preferentan, i baze, popu cezijum karbonata, ili kalijumfosfata (K3PO4),gdeje preferentan kalijum fosfat, u reakciono inertnom rastvaraču, kao što je toluen,1,4-dioksan, ili tetrahidrofuran, od oko 0 °C do 150 °C, preferentno od 20 °C do 110 °C, dajući kuplovan proizvod 1. Alternativno, reakcija l-supstituisanog-4-bromoimidazola (31) sa intermedijerom formule 32 ili PG-NH2 (gdeje PG definisan kao (C=0)alkil ili benzoil) i diamin, poput 1,2-etilendiamina, N,N'-dimetiletilendiamina, ili cis-1,2-diaminocikloheksana, preferentno N„N'-dimetiletilendiamina, i kuprohlorida, bromida ili jodida, preferenento kuporjodida, u prisustvu male količine vode, poželjno oko 1% do oko 4% vode, u reakciono inertnom rastvaraču kao što je 1,2-dimetoksietan, dietilenglikol dimetil etar, t-butil metil etar, tetrahidrofuran, benzen ili toluen, preferentno toluen, na temperaturi od oko 40°C do oko 150°C, preferentno oko 80°C do oko 120 °C dobija se jedinjenje formule I ili jedinjenja formule 33. U slučaju da se dobije jedinjenje 33, ono se može konvertovati ujedinjenja forumle 2A prema standardnim postupcima koji su prethodno opisani.
Polazni materijali upotrebljeni u procedurama prema prethodno datim Shemama, sinteze koje nisu prethodno opisane, su ili komercijalno dostupne, poznate u tehnici ili se mogu jednostavno dobiti od poznatih jedinjenja prema postupcima koji su očigledni za prosečnog stručnjaka.
Jedinjenja Formule I, i intermedijeri dati u prehodnim reakcionim shemama, mogu se izolovati i prečistiti uobičajenim procedurama, kao što je rekristalizacija ili hromatografsko razdvajanje, kao recimo na silika gelu, sa eluiacionim gradijentom etil acetate/heksan, eluacionim gradijentom metilen hlorid/metanol, ili eluacionim gradijentom hloroform/ metanol. Alternativno, može se primeniti reverzno fazna preparativna HPLC tehnika razdvajanja ili hiralna HPLC tehnika razdvajanja.
U svakoj od prethodno diskutovnih ili opisanih reakcija, pritisak nije kritičan, osim ako je drugačije naznačeno. Pritisci od oko 0.5 atmosfera do oko 5 atmosfera su generalno prihvatljivi, i spoljni pritisak, tj., oko I atmosfere, je poželjan ybog pogodnosti.
Jedinjenje Formule I predmetnog pronalaska, ili njegova farmacutski prihvatljiva so, može se administrirati sisarima oralno, parenteralno (kao Što je subcutano, intravenozno, intramuskulamo, intrasternalno i infuzione tehnike), rektalno, intranazalno, topikalno ili transdermalno (npr., primenom flastera). Generalno, ova jedinjenja se najpoželjnije administriraju u dozama od oko 0.1 mg do oko 1000 mg na dan, u jednoj ili više podeljenih doza (tj., od 1 do 4 doze na dan), mada su neophodne i variajcije u zavisnosti vrste, težine, starosti i stanja subjekta koji se leči, kao i posebnog odabranog načina administracije. Međutm, dozni nivo koji je u opsegu od oko 0.1 mg/kg do oko 5gm/kg telesne težine na dan, preferentno od oko 0.1 mg/kg do oko 100 mg/kg telesnetežine na dan, je najpoželjniji za primenu. Međutim.može da dođe do varijacija u zavisnotiod vrste životinje koja se leći i njene individualne reakcije na lek, kao i od vrste odabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala u kojem se vrši administracija. U nekim slučajevima, dozni nivoi ispod donje granice prethodno datog opsega mogu da budu više nego adekvatne, dok u drugim slučajevima, mogu de primeniti velike doze bez izazivanja štetnih efekata, pod usloovom da su viši dozni nivoi prvo podcijeni u više
manjih doza za adminsitraciju tokom dana. Varijacije zasnovanje na prethodno datio
doznom opsegu može da izvrši lekar.
Jedinjenje Formule I predmetnog pronalaska se može administrirati sam ili u
kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima na prethodno
opisani način i ova administracija se može sprovesti u jednoj ili više doza. Odgovarajući
farmaceutski nosači su čvrsti razblaživači ili punioci, sterilni vodeni medijumi i različiti
netoksični organski rastvarači, itd. farmaceutske kompozicije dobijene kombinovanjem
jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa farmaceutski
prihvatljivim inertnim nosačem, može se jednostavno administrirati u obliku različitih
doznih oblika, kao što su tablete, kapsule, lozengete,vrećice, tvrde bombone, praškovi, sprejevi, kreme, supozitorija, želea, gelova, pasti, losioni, melemi, masti, vodene suspenzije, rastvori za injektiranje, eliksiri, sirupi, i slično. Dalje, oralne farmaceutske kompozicije se mogu po potrebi zasladiti i/ili aromtizovati.
Za oralnu administraciju, tablete koje sadrže različite eksipijensa kao što je mikrokristalna celuloza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat i glicin se mogu upotrebiti zajedno sa različitim dizintegrantima kao što je škrob (preferentno kukurzni, krompirov ili tapioka škrob), metilceluloza, alginska kiselina i određeni kompleksi silikata, zajedno sa granulacionim vezivima kao što je polivinilpirolidon, sukroza, želatin i akacia. Dodatno, često se za potrebe tableetiranja dodaju sredstva za klizenje kao štojemagnesium stearat, natrijum lauril sulfat i talk. Čvrste kompozicije slične vrste se takođe mogu upotrebiti kao punioci za želatinske kapsule. Preferentni
materijali za ove potrebe su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli velike
molekulske težine. Kada su suspenzije i/ili eliksiri poželjni za oralnu administraciju, aktivni sastojak se može kombinovati sa različitim zaslađivačima ili agensima za korekciju ukusa, bojama i po žeji, sredstvima za emulgovanje i/ili suspendovanje zajedno sa razblaživaima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove različite
kombiancije.
Za parenteralnu administraciju, mogu se prmeniti rastvori koji sadrže jedinjenje Formule I premdetnog pronalska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u sezamovom ulju ili kikiriki ulju, u vodenom propilen glikolu ili sterilnim vodenim rastvorima. Vodeni rastvori bi trebalo da su puferovani (preferentno pH veće od 8) ukoliko je neophodno i tečni diluent bi trebalo da bude izotoničan dodatkom rasvora soli ili glukoze. Ovi vodeni rastvori su pogodni za intravenozno injektiranje. Uljani rastvori su pogodni za intraartikularno, intramuskularno i subkutano injektiranje. Pripremanje ovih rastvora pod sterilnim uslovima se lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku.
Jedinjenja Formule I predmetnog pronalaska su korisna za inhibiciju proizvodenj AP-peptida (znači, aktivnost gama-sekretaze) kod sisara, i stoga mogu da funkcionišu kao terpaeutski regensi za lečenje perthodno navedenih poremećaja i bolesti kod obolelog sisara.
Biološkim nalizama poznatim prosečnom stručnjaku se može odrediti da specifično jedinjenje Formule I inhibira proizvodnju AP-peptida, na primer u analizama datim u daljem tekstu.
Aktivnost jedinjenja Formule I predmetnog pronalaska u inhbiranju aktivnosti gama-sekretaze je određena u preparatima rastvorenih membrana gheneralno prema opisu datom u McLendon etal.Cell- free assays jor g- sekretaze activity,FASEB Journal (Vol. 14, December 2000, pp. 2383-2386). Prema ovoj analizi, određeno je da jedinjenja predmetnog pronalaska imaju ICsoaktivnost za inibiranje aktivnosti gama-sekretaze manju od oko 100 mikromola. Preferentna jedinjenja pronalaska su jedinjenja za koja je određeno da imaju ICsoaktivnost za inhibiranje aktivnosti gama-sekretaze manju od oko 1 mikromola.
Primeri koji slede ilustruju predmetni pronalazak. Treba, međutim, napomenuti da predmetni pronalazak kao što je ovde opisan i kao što je navedeno u patentnim zahtevima, nije ograničen ni na kojinačin detaljima primera koji slede.
Primeri
OpSta Procedura A:
Metod kuplovania za dobijanje amida
a) Procedure Kuplovania EDC/ HOBt/ trialkilamina
Smeša karboksilne kiseline (1.0 e.q.), amina (1.0 e.q.), HOBt (1.1-1.5 ekv.), EDC
(1.2-1.8 ekv.) i trialkilamina (trietilamina ili diizopropiletilamina) (3-6 ekv.) u odgovarajućem rastvaraču ili smeši rastvarača, na primer metilen hloridu, dihloretanu, THF, ili DMF, je emšana na sobnoj temperaturi do stvaranja proizvoda ili nestajanja polaznog materijala. Rastvarač je uklonjen pod snjiženim pritiskom, ostatku je dodat etil acetat (il slični odabrani rastvarač poput metilen hlorida ili hloroforma) i voda. Organski sloj je odvojen, ispran razblaženom HC1 (ukoliko željeni proizvod sadrži baznu funkcionalnu gruu, ispiranje razblaženom HCI se može izostaviti), rastvorom soli i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je zatim uparen pod sniženim pritiskom dajući proizvod.
b) Procedura kuplovanja HATU/ trialkilamina
Smeša karboksilne kiseline (1.0 e.q.), amina(1.0 e.q.J,HATU (1.1-1.5 ekv.) i
trialkilamina (trietilamina ili diizopropilethvlamina) (3-6 ekv.) u odgovarajućem rastvaraču ili smeši rastvarača, na primer, metilen hlorida, dihloretana, THF, ili DMF, je mešana na sobnoj temperaturi do staranja proizvoda ili nestajanja polaznog materijala. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatku je dodat etil acetat (ili slični rastvarač kao što je metilen hlorid ili hloroform) i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa raublažcnim rastvorom HCI (ukoliko željeni proizvod sadrži baznu funkcionalnu gruu, ispiranje razblaženom HCI se može izostaviti), rastvorom soli i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je zatim uparen pod sniženim pritiskom dajući proizvod.
c) Procedura kuplovania PvBOP/ trialkilamina
Smeša karboksilne kiseline (1.0 e.q.), amina (1.0 e.q.), PvBOP (1.1-1.5 ekv.) i
trialkilamina (trietilamina ili diizopropiletilamina) (3-6 ekv.) u odgovarajućem rastvaraču ili smeši rastvarača, na primer, metilen hlorida, dihloretana, THF, ili DMF, je mešananasobnoj temperaturi do staranja proizvoda ili nestajanja polaznog materijala. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatku je dodat etil acetat ((ili slični rastvarač kao što je metilen hlorid ili hloroform) i voda.. Organski sloj je odvojen, ispran sa raublaženim rastvorom HCI (ukoliko željeni proizvod sadrži baznu funkcionalnu gruu, ispiranje
razblaženom HCI se može izostaviti), rastvorom soli i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je zatim uparen pod sniženim pritiskom dajući proizvod.
dl Procedura kuplovania HBTU/ trialkilamina
Smeša karboksilne kiseline 1.0 e.q.), amina(l .0 e.q.), HBTU (1.1-1.5 ekv.), i a trialkilamina (trietilamina ili diizopropiletilamina) (3-6 ekv.) u odgovarajućem rastvaraču ili smeši rastvarača, na primer, metilen hlorida, dihloretana, THF, ili DMF, je mešana na sobnoj temperaturi do staranja proizvoda ili nestajanja polaznog materijala. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatku je dodat etil acetat (ili slični rastvarač kao što je metilen hlorid ili hloroform) i vod. Organski sloj je odvojen, ispran sa raublaženim rastvorom HCI (ukoliko željeni proizvod sadrži baznu funkcionalnu gruu, ispiranje razblaženom HCI sc može izostaviti), rastvorom soli i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je zatim uparen pod sniženim pritiskom dajući proizvod.
e) Procedura kuplovania Hloro- alkilformata
Smeša karboksilne kiseline (1 ekv.) i trietilamina (ekv.) je rastvorena u
ogovarajućem rastvaraču, kao što je DMF i ohlađn na -23°C. Izo-butil format (1 ekv.) je dodat u kapima uz mešanje. Posle mešanja jedno određeno vreme (od 15 min do 2 hr), dodat je 2-amino-tiazol ili amin (1 ekv.) i mešanje nastavljeno još 30 minta na - 23°C. Smeša je zatim ugrejana fo sobne temperature do stvaranja amida (obično preko noći). Smeši je dodata voda i rastvor soli i ekstrahovana odgovarajućim rastvaračem kao što je etil acetat, metilen hlorid iii hlorform. Organski sloj je ispran sa razblaženim NaHS04, NaHC03i rastvorom soli i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje može da bude potrebno.
f) Procedura kuplovania trimetilaluminijuma
Smeša amina ili amino- tiazola (1-2 ekv.), 2M trimetilaluminijuma u
odgovarajućem rastvaraču, kao što je THF, toluen, ksilen, metilen hlorid, ili dihloretan, ili u smeši rastvarača kao što je THF/toluen. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min do 2 hr, pa je dodat estar (1 ekv.). Dobijena smeša je mešana na temperaturi između sobne temperature i temperatue refluksa do formrianja proizvoda. Smeši je pažljivo dodata
Rochelle so i ekstrahovana odgovarajućim rastvaračem kao što je etil acetat ili metilen hlorid, profiltriran kroz celit. Organskom sloju je dodat razblažen rastvor HCI, neutralisan zasićenim rastvrorom natrijum bikarbonata, i ispran rastvorom soli. Organski sloj je odvojen, osušen i koncentrovan dajući željeni amid. Prečišćavanje može da bude potrebno
Opšta procedura B:
Postupak reduktivne aminaciie
a) Natrijum triacetoksiborohidride
Amin (1-4 ekv.) u dihloretanu ili THF -uje dodat u rastvor ketona (1 ekv.),
NaBH(Oac)3 (1-3 ekv.) i sirćetne kiseline (1-3 ekv.) u dihloretanu ili THF-u. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi do formiranja proizvoda ili nestanka polaznih materijala. Smeši je dodat razblažen rastvor baze, ekstrahovan sa metilen hloridom ili drugim odgovarajućim rastvaračem, lao što je hloroform ili etil acetat. Organski slojevi su odvojeni, osušeni i koncentrovani dajući željeni amid. Prečišćavanje može da bude potrebno
b) Natrijum cijanoborohidrid
Smeša ketona ili aldehida(l ekv.), amina(l-20 ekv.), natrijum cijanoborohidrida
(1-5 ekv.), sirćetne kiseline (1-3 ekv.), natrijum acetata(l-3 ekv.), anhidrovanog natrijum sulfata u dihloroetanu ili THF je mešana na sobnoj temperaturi do 60°C, preferentno zagrevana na 35-50°C do formiranja proizvoda. Smeši je dodat razblažen rastvor baze, ekstrahovan sa metilen hloridom ili drugim odgovarajućim rastvaračem, lao što je hloroform iii etil acetat. Organski slojevi su odvojeni, osušeni i koncentrovani dajući željeni amid. Prečišćavanje može da bude potrebno
c) Kalijum format i Paladijum acetat
Rastvor aldehida ili ketona (I ekv.) i amina (1 ekv.) u suvom DMF-u je mešan na
sobnoj temperaturi 4 hr, u prisustvu moelkulskog sita. U dobijenu reakcionu smešu dodata je smeša kalijum formata (2 ekv.) i paladijum acetata (katalitička količina, 0.02 ekv.). Smeša je zagrevana na 40-60°C do završetka reakcije (TLC) i posle hlađenja je razblažen smešom led-voda. Smeša je ekstrhovana odgovarajućim rastvaračem (kao što je metilen hlorid, etil acetat, iii hloroform). Organski sloj je odvojen, osušen i koncentrovan dajući željeni amid. Prečišćavanje može da bude potrebno
Generalna Procedura C:
Redukcija ketona ili aldehida. natrijum borohidridom.
Smeša aldehida ili ketona (1 ekv.) i natrijum borohidrida (1 -10 ekv.) u
odgovarajućem rastavraču (metanol ili etanol) je mešana na temperaturi od 0°C do sobne temperature, od 10 minuta do završetka reakcije (TLC). Smeša je koncentrovana na malu zapreminu, dodata je voda, zatim je smeša ekstrahovana vodom (kao što je metilen hlorid, etil acetat, ili hloroform). Organski sloj je odvojen, osušen i concentrovan dajući željeni amid. Prečišćavanje može da bude potrebno
Opšta Procedura D:
Procedura uklanjanja zaštite sa N- tBOC
U rastvor N- tBOC jedinjenja u l,4dioksanu (0.03-0.09 M) dodat je rastvor 4 N HCI u 1,4-dioksanu ili anhidrovan HCI gas u struji azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1-24 hrs dok nije utrošen polazni materijal (TLC). Rastvor je koncentrovan i puinped u vakuumu. Finalna HCI so odgovarajućeg amina je obično upotrebljena bez daljeg prečišćavanja.
Opšta Procedura E:
Adicija konjugata nitro im idazolu
U suspenziju 4-nitroimidazol (2.0 ekviv.) u acetonitrilu je dodat DBU (1.0 ekviv) zatim enon (1.0 ekviv.). Reakcija je zagrevana 12-24 hrs i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Dobijeni čvrsti ostatak je uklonjen fuiltracijom sa metilen hloridom i dobijeno ulje je koncentrovano i prečišćen hromatografijom na silikagelu dajući željeni nitroimidazol.
Opšta Procedura F:
Alkilaciia Nitroimidazola
U suspenziju 4-nitroimidazola (1.0 ekviv.) u dimetilformamidu na sobnoj temperaturi{ rt)u atmosferi azota u porcijama je dodat natrijum hidrid (1.2 ekviv.). Reakcija je mešana 15-30 min. Zatim je dodat odgovarajući alkilhalogenid ili alkil meziiat. Smeša je mešana 12-24h na 50°C, ohlađena na 0°C, i dodata je voda. Vodeni sloj je ekstrahovan metilen hloridom, osušen, i prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući željeni nitroimidazol.
Op<g>ta ProceduraG:
Redukcija nitroimidazola
U rastvor nitroimidazola (1.0 ekviv.) u etilacetatu dodat je paladijum na ugljeniku (0.2S t/t %). Reakciona smeša je hidrogenizovana @ 40-60 psi u trajanju od 2-6 hrs i profiltrirana kroz sloj celita pomoću etil acetata. Najveći deo etilacetata je uparen in vakuumu i rastvor amina u preostalom etilacetatu je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Opšta Procedura H:
Redukcija nitrolmidazol- estra koja je praćena reduktivnom aminacijom
U rastvor metil estra 3 -metil-3-(4-nitro-imidazol-l-il)-buterne kiseline (1.0 ekviv.) u metilen hloridu -78 °C u kapima je dodat D1BAL (2 ekviv.). reakciona smeša je mešana lh, zatim je dodat etilacetat, izvađena iz kupatila za hlađenje, i mešana 10 min. U reakcionu smešu je dodata voda i ostavljena da se ugreje do rt i meša lh. Reakciona smeša
je razblažena sa metilen hloridom, dodat je Na2S04 i profiltrirana kroz celit. Rastvarač je
uklonjen dajući 2-metiI-2-(4-nitro-imidazol-lil)-propionaldehid koji je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor 2-Metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il)propionaldehida (1 ekviv.) u metilen hloridu dodat je odgovarajući amin (2 ekviv.) i molekulska sita od 4A. reakciona smeša je mešana 4-6 sati i dodat je dgovararajući hidrid redukcioni agens kao što je natrijum triacetoksiborohidrid (2 ekviv.). reakcija je mešana 6-24h, zatim je dodat natrijum bikarbonat, i vodeni sloj je ekstrhovan metilen hloridom. Rastvarač je uklonjen i ostatak prečišćen hromatografijom n a si lika gelu dajući tako željeni nitroimidazol.
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima analognim onim opisanim za Opšti postupak E:
metil estar 3-( 4- Nitro- imidazol- l- il)- buterne kiseline
4-nitroimidazol je reagova o sa metil-3-metilakrilatom dajući traženo jedinjenje: 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) 1.62 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.81 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.66 (s, 3H), 4.78 (m, IH), 7.53 (d, lH,J=1.6Hz), 7.82(d, IH, J = 1.6 Hz); MS m/z214.1 (M+l).
metil estar 3- Metil- 3-( 4- nitro- imidazol 1- iD- buterne kiseline
4- nitroimidazol je reagovao sa metil -3,3-dimetilaćkilatom dajući traženo jedinjenje: I H NMR (400 MHz, CDCI3) 1.74 (s, 6H), 2.81 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 7.57 (d, IH, J = 1.3 Hz), 7.90 (d, IH, J = 1.6 Hz); MS m/z 228.2 (M+l).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima analognim onim opisanim za Opšti postupak F:
metil estar 2- Metil- 2-( 4- nitro- imidazol- l- il)- propionske kiseline
4-nitroimidazol je alkilovan sa metil estrom 2-bromo-2 metil-propionske kiseline dajući traženo jedinjenje: 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 1.89 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 7.59 (d, IH, J = 1.7 Hz), 7.89 (s, IH. J = 1.7 Hz); MS 214.1 m/z (M+l).
1 -( 1 - Etil- propil)- 4- nitro- 1 H- imidazol
4-nitroimidazol je alkillovan sa 3-bromopentanom dajući traženo jedinjenje: 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 0.84-0.90 (m, 6H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 3.79 (p, IH, J = 4.8 Hz), 7.41 (d, IH, J = 1.6 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 1.3 Hz); MS 184.2 m/z (M+l)
butil estar 4-( 4- Nitro- imidazol- l- il)- piperidin- -1-karboksilne kiseline 4- nitroimidazol je alkilovan saterc-butil estrom 4- metanesulfoniloksi-piperidin-1-karbokkilne kiseline dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 28.5,33.2, 42.7, 56.8,80.7,117.5, 134.4, 154.5; MS 297.1 m/z (M+l).
metil estar ( 4- Nitro- imidazol- l- iD- sirćetne kiseline
4- nitroimidazol je alkilovan sa metil estrom brom-sirćetne kiseline dajući traženo: IH NMR (400 MHz) 3.82 (s, IH), 4.80, (s, 2H), 7.47 (d, IH, J = 1.7 Hz), 7.84 (d, IH, J = 1.7 Hz); gc/ms m/z 185 (M).
metil estar 2- Metil- 2-( 2- mctil- 4- nitro- imidazol- l- il)- propionske kiseline
2- metil-4-nitro-imidazol je alkilovan sa metil estrom brom-sirćetne kiseline dajući traženo jedinjenje:
MS m/z 228.2 (M+l).
1 -( 2- Methoksi- 1. 1 - dimetil- etilM- nitro- 1 H- imidazol
Metil estar 2-Metil- (4-nitro-imidazol-l-iI)-propionske kiseline je redukovan natrijum borohidridom u metanolu i dobijeni alkohol je alkilovan metil jodidom pomoću natrijum hidrida kao bazomdajući traženo jedinjenje: Hl NMR (400MHz, CDCI3) 1.53 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 7.53 (s, IH), 7,88 (s, IH).
metil estar 4-( 4- Nitro- imidazol- l- iI)- benzojeve kiseline
4-nitroimidazol (1 ekviv) je kombinovan sa 4-jodo-metilbenzoatom (1.2 ekviv), cezijum karbonatom (1.0 ekviv), bakar (I) triflatom (0.05 ekvulv), u DMF -u i zagrevan tokom noći na 100°C. Čvrsti ostatak je profiltriran i ispran metilen hloridom, dobijeni rastvor je koncentovan, i ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući traženo jedinjenje: MS m/z 248.2 (M+l).
( 2, 2- Dimetil- propil)- metil-[ 2- metil- 2-( 4- nitro- imidazol- l- il)- propil]- amin
(2,2-Dimetil-metil-2-(4-imidazol-l -propil)-[2-nitro-il)-propiI]-amin je tretiran formalinom i mravljom kiselinom na 85°C u trajanju od 5h, dodat je vodeni rastvor natrijum bikarbonata, ekstrahovan metilen hloridom, osušen, koncentrovan, i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografski dajući tako traženo jedinjenje: IH NMR (400MHz, CDC13) 0.74 (s, 9H), 1.52 (s, 6H), 2.2 (s, 2H), 2.8 (s, 2H), 7.6 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H); MS m/z 255.3 (M+l).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima analognim onim opisanim za Opšti postupak H:
4- r2- Metil- 2-( 4- nitro- imidazol- l- in- propil]- morfolin
2- Metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il)-propionaldehid je reagovao sa morfolinom dajući traženo jedinjenje: MS m/z 255.1 (M+l)
1- ( l, l- Dimetil- 2- piorlidin- l- il- etil)- - 4- nitro 1 H- imidazol
2- metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il)-propionaldchid reagovao je sa pirolidinom dajući traženo jedinjenje: IH NMR (400 MHz, CDC13) 1.56 (s, 6H), 1.61 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 7.60 (s,l H), 7.92 (s, 1 H); MS m/z 239.2 (M+l).
( 2. 2- Dimetil- propil)- f2- metil- 2-( 4- nitro- imidazol- l- il)- propill- amin
Metil-2-(4- nitro-imidazol-l-il)-propionaldehid je reagovao sa ,2,-1-dimetilpropil aminom dajući traženo jedinjenje: Hl NMR (400MHz, CDC13) 0.74 (s,9H), 1.52 (s, 6H), 2.2 (s, 2H), 2.8 (s, 2H), 7.6 (s, I H), 7.9 (s, 1 H); m/z 255.3 (M+I).
[ 2- Metil- 2-( 4- nitro- imidazol- l- ilVpropil]-( 2, 2, 2- trilfuoro- etil)- arriin
2-Metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il)-propionaldehid reagovao je sa 2,2,2-trifluoroetil aminom dajući traženo jedinjenje: Hl NMR (400 MHz, CDC13) 1.59 (s, 6H), 2.98 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 7.56 (s, 1 H), 7.90 (s, IH) MS m/z 267.3 (M+l).
1- [ 2- Metil- 2-( 4- nitro- imidazol- l- il)- propin- piperidin
2- metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il)-propionaldehid je reagovao sa piperdinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 23.8, 25.6,26.6, 57.0, 60.9, 69.2, 118.3,134.4; MS m/z 253.3 (M+l).
2. 6- Dimetil- 4- f2- metil- 2- f4- nitro- imidazol- l- il)- propin- morfolin
2-Metil-2-(4-nitro- imidazol-l-il)-propionaldehid reagovao je sa cis-2,6-dimetil morfolinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 19.0, 25.7,60.8, 61.5, 68.5, 72.0, 118.0, 134.5; MS m/z 283.2 (M+l).
Pimetil-[ 2- metil- 2-( 4- nitro- imidazol- l- in: - propil]- amin
2-Metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il)-propionaIdehid reagovao je sa dimetil aminom dajući traženo jedinjenje: Hl NMR (400 MHz, CDCI3) 1.50 (s, 6H), 2.00 (s, 6H), 2.40 (s, 2H), 7.55 (s, 1 H), 7.89 (s, IH).
1 - Meti 1- 4- f 2- meti H 4- nitro- im idazol- 1 - i l)- prop i 1 ]- p iperazin
2-MetiI-2-(4-nitro-imidazol-l-il)-propionaldehid reagovao je sa N-metil piperazinom dajući traženo jedinjenje: MS m/z 268.2 (M+l).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima analognim onim opisanim za Opšti postupak G:
Metil estar 2-( 4- Amino- imidazol- l- il)- 2- metil- propionske kiseline
Metil estar 2-metil-2-(4-nitro-imidazol- 1-i 1 propionske kiseline je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje: M/S m/z 184.1 (M+l).
Metil estar 3-^ 4- Amino- jmidazol- l- il)- 3- metil- buterne kiseline
metil estar 3-Metil-3-(4-nitro-imidazol-l-il)-buterne kiseline je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje:MS m/z 198.1 (M+l)
terc- Butil estar 4-( 4- Amino- imidazol- l- il)- piperidin- l- karboksilne kiseline
terc- butil estar 4-(4- Nitro- imidazol-1- il)-piperidin- 1- karboksilne kiseline je
hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje.
l- O. l- Dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilamin
4-[2- Metil- 2-(4- nitro- imidazol-1- il)-propil]-morfolin je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje; MS m/z 225.3 (M+l).
1 -( 1. 1 - Dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etiD- IH- imidazol- 4- ilamin
1 —C 1,1— Dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 4- nitro- IH- imidazol je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje; MS m/z 209.1 (M+l).
l-[ 2-( 2. 2- Dimetil- propilamino)- 1. 1- dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- ilamin
(2,2- Dimetil- propil)-[2- metil- 2-(4- nitro- imidazol-1- il)-propil]-amin je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje; MS m/z 253.3 (M+).
1- r 1. 1- Dimetil- 2-( 2. 2. 2- trifluoro- etilaminoVetiH- IH- imidazol- 4- ilamin
[2- Metil- 2-(4- nitro- imidazol- 1- iI)-propil]-(2,2,2- trifluoro- etil)-amin je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje; MS m/z 237.2 (M+l).
1-( 1. 1- Dimetil- 2- piperidin- 1- il- etiD- IH- imidazol- 4- ilamin
l-[2- Metil- 2-(4- nitro- imidazol-1- il)-propilJ-piperidin amin je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje; MS m/z 223.2 (M+l).
l- f2-( 2. 6- Dimetil- morfolin- 4- il)- 1. 1- dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- ilamin
2,6- Dimetil- 4-[2- metil- 2-(4- nitro- imidazol- 1- ii)-propil]-morfolin je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje; MS m/z 253.2 (M+l).
l-( 2- Dimetilamino- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- ilamin
Dimetil-[2- metil- 2-(4- nitro- imidazol-1- il)-propil]-amin je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje; MS m/z 183.3 (M+l).
metil estar ( 4- Amino- imidazol- 1- iO- sirćetne kiseline
metil estar (4- Nitro- imidazol-1- il)-sirćetne kiseline je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje: Gc/MS m/z= 185 (RT = 3.49 min.).
metil estar 2-( 4- Amino- 2- metil- imidazol- 1- iD- 2- metil- propionske kiseline
metil estar 2- Metil- 2-(2- metil- 4- nitro- imidazol- 1- il)-propionske kiseline je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje.
l-( 2- Metoksi- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- ilamin
l-(2- Metoksi-1,1- dimetil- etil)- 4- nitro- IH- imidazole je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje: MS m/z 170.2 (M+l).
metil estar 4-( 4- Amino- imidazol- l- il)- benzoieve kiseline
metil estar 4-(4- Nitro- imidazol-1- il)-benzjeve kiseline je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje: MS m/z 218.2 (M+l).
1- { 2-[( 2. 2- Dimetil- propill- metil- aminoj- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- ilamin
(2,2- Dimetil- propiI)-metil-[2- metil- 2-(4- nitro- imidazol-1- il)-propil]-amin je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje: MS m/z 239.2 (M+l).
1- f 1, 1- Dimetil- 2-( 4- metil- piperazin- l- iD- etilj- IH- imidazol- 4- ilamin
1- Metil- 4-[2- metil- 2-(4- nitro- imidazol- 1- il)-propil]-piperazine je hidrogenizovan dajući traženo jedinjenje.
Sledeća jedinjenja su pipremljena prema postupcima analognim onim opisanim za Opštu Proceduru A, proceduru opšteg kuplovanja (e): Metil estar 2-[4-(2-terc- Butoksikarbonilamino- pemanoilamino)- imidazol- 1 - ili- 2- metil-propionske kiseline
Metil estar 2-(4- Amino- imidazol- 1- il)- 2- metil- propionske kiseline je kuplovan sa (L)-N- Boe norvalinom dajući traženo jedinjenje: MS m/z 353.3 (M+l).
terc- butil estar { 1- f 1- f 1- Etil- propil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil]- butill- karbaminske
kiseline
1- (I- Etil- propil)- IH- imidazol- 4- ilamin je kuplovan sa (L)-N- Boe norvalinom dajući traženo jedinjenje:
MS m/z 383.1 (M+l).
Metil estar 3- r4-( 2- terc- Butoksikarbonilamino- pentanoilamino)- imidazol- l- il]- buterne
kiseline
Metil estar 3-(4- Amino- imidazol-1- il)-buterne kiseline je kuplovan sa (L)-N-Boc norvalinom dajući traženo jedinjenje: MS m/z 383.3 (M+l).
metil estar 3-[ 4-( 2- terc- Butoksikarbonilamino- pentanoilamino)- imidazol- 1- il]- 3-metil-
buterne kiseline
3-(4- Amino- imidazol-1- il)- 3- metil- buterne kiseline metil estar je kuplovan sa (L)-N-Boc norvalinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9, 19.0, 28.1, 28.5, 36.1,47.2, 51.9, 54.4, 56.3, 79.7, I04.<g>, 131.3, 138.0, 155.6, 169.8, 170.0; MS m/z 397.3 (M+l)
metil estar 3-[ 4-( 2- terc- Butoksikarbonilamino- propionilamino)- imidazol- 1- il]- 3- metil-
buterne kiseline
terc- butil estar 4-(4- Amino- imidazol-1 - il)-piperidin-1- karboksilne kiseline je kuplovan sa (L)-N- Boe alaninom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 19.9,28.1,28.2,28.5,47.1,50.1,51.9. 56.3, 79.7, 104.8,131.1, 138.1, 155.4, 170.0, 170.2; MS m/z 369.1 (M+l)
Metil estar 2- f4-( 2- terc- Butoksikarbonilamino- 4- metil- pentanoilamino)- imidazol- I — i 1"]—
2- metil- propionske kiseline
Metil estar 2-(4- Amino- imidazol- 1- il)- 2- metil- propionske kiseline je kuplovan sa (L)-N- Boe izoleucinom dajući traženo jedinjenje: Metil estar 2-[ 4-( 2- terc- Butoksikarbonilamino- propionilamino)- imidazol- 1- il]- 2- metil-propionske kiseline
metil estar 2-(4- Amino- imidazol- 1- il)- 2- metil- propionske kiseline je kuplovan sa (L)-N- Boe alaninom dajući traženo jedinjenje.
terc- butil estar { l- fl-( 2- Metoksi- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoir|- butil }-
karbaminske kiseline
l-(2- Metoksi-1,1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- ilamin je kuplovan sa (L)-N- Boe alaninom dajući traženo jedinjenje: MS m/z 369.3 (M+l).
OpStaproceduraI
Redukcija estara
terc- butil estar {l-[l-(2-Hidroksi- 1,1-dimetil- etil)- IH- imidazol- 4-ilkarbamoil]-butil}-karbaminske kiseline
U rastvor metil estra 2-[4-(2- terc- Butoksikarbonilamino- pentanoilamino)-imidazol- 1- il]-2-metil- propionskekiseline (9.6 g, 25.2mmol) u 100 mL dietil etra na0°C u kapima u toku lh je dodat 1.0 M litijum aluminij um hidrid (37.9 mL, 37.9mmol) u dietiletru.Reakcionasmeša je mešana 15 min na 0°C i ugrejana do sobne temperature( rt)u tokulh.Reakcionoj smeštije pažljivo dodato 200 mL vode i etil acetat (200 mL). Reakciona smeša je profiltrirana i vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom, osušen, i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući traženo jedinjenje (5.8 g); MS m/z 355.3 (M+l).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima analognim onim opisanim za Opštu Proceduru I: terc- butil estar { l-[ l-( 3- Hidroksi- 1. 1- dimetil- propil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil]-buti 11- karbaminske kiseline
Metil estar 3-[4-(2-terc- Butoksikarbonilamino-pentanoilamino)-imidazol-1 -il]-3-metil- buterne kiseline je redukovan dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDCI3)14.0, 18.9, 28.6, 28.9, 29.2,36.5, 44.9, 54.1, 57.4, 58.3, 79.9, 105.0, 131.4, 138.0, 155.7, 169.6; MS m/z 369.2 (M+l).
n- n. l- dimetil- 2- okso- etil)- 1 H- imidazol- 4- il]- amid 2- r2-( 3, 5- DifIuoro- fenil)-acetilaminoj- pentanske kiseline
[l-(2- hidroksi-1,1- dimetiletil)- IH- imidazol-4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline je redukovan dajući traženo jedinjenje: MS m/z 353.3 (M+l).
terc- butil estar { 1- f l-( 2- Hidroksi- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoilj- 3-
metil- butil}- karbaminske kiseline
metil estar 2-[4-(2- terc- Butoksikarbonilamino- 4- metil- pentanoilamino)-imidazol-1- il]-2- metil- propionske kiseline je redukovan dajući traženo jedinjenje.
terc- butil estar ( l-[ l-( 2- Hidroksi- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazoi- 4- ilkarbamoil]- etill-
karbaminske kiseline
metil estar 2-[4-(2- terc- Butoksikarbonilamino- propionilamino)-imidazol-1- il]- 2- metil-propionske kiseline je redukovan dajući traženo jedinjenje.
Opšta procedura J
Swern- ova Oksidacija
terc- butil estar f i-[ 1 -( 1. 1 - Pimeti 1- 2-okso- etil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoin- butiU-
karbaminske kiseline
U rastvor oksalil hlorida (1.2 mL, 14.1 mmol) u 110 mL ometilen hlorida na -78°C u kapima je dodat DMSO (2.2 mL, 30.6 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 min. i dodat je terc- butil estar (l-[l-(2- Hidroksi-1,1- dimetil- etil)- IH- imidazol-4-ilkarbamoil]-butil}-karbaminske kiseline (4.2g, 11.8 mmol) u 10 mL metilen hlorida. Reakciona smeša je mešana lh, dodat je trietilamin (8.2 mL, 58.9 mmol), i smeša je ugrejana do 0°C u toku 20 min. U reakcionu smešu je dodato 100 mL natrijum bikarbonata, smeša je ekstrahovana metilen hloridom, osušena, i koncentrovana dajući traženo jedinjenje (4.5 g): MS m/z 353.2 (M+l).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima analognim onim opisanim za Opštu Proceduru J: terc- butil estar {!-[!-( 1. 1- Dimetil- 3- okso- propil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil]- butil}-
karbaminske kiseline
Oksidacijom terc- butil estra {l-[l-(3- Hidroksi-1,1- dimetil- propil)- lHimidazol- 4- ilkarbamoil]-butil}-karbaminske kiseline dobijenoje traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 13.9, 19.0,28.5,28.6, 35.9, 54.5, 55.0, 56.1, 79.8,104.6, 126.1, 131.1, 131.2,135.4,155.6, 170.0, 199.0;MS mit 367.2(M+l).
terc- butil estar { l-[ l- f 1. 1- Dimetil- 2- okso- etil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoill- 3- metil-
butil}- karbaminske kiseline
Oksidacijom terc- butil estra {1-[1 -(2- Hidroksi-1,1- dimetil- etil)- IH- imidazol-4- ilkarbamoil]- 3- metil- butil}-karbaminske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje.
terc- butil estar { 1- f 1- f 1. 1- Dimetil- 2- okso- etil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil]- etill-
karbaminske kiseline
Oksidacijom terc- butil estra {l-[l-(2- Hidroksi-1,1- dimetil- etil)- IH- imidazol-4-ilkarbamoilj-etii}-karbaminske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje.
[ 1- f 1. 1 - dimetil- 3- okso- propil)- 1 H- imidazol- 4- il]- amid 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilamino]- pentanske kiseline
Oksidacijom [l-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propil)- IH- imidazol-4- il]-amida2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje.
r 1- f 1. 1 - dimetil- 2- okso- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ilamino)- pentanske kiselinedaje traženo jedinjenje:MS m/z 419.4 (M+l).
Oksidacijom metil estra 2- {4-[2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2-
ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1- il}- 2-metil- propionske kiseline.
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima analognim onim opisanim za Opštu
Proceduru B:
terc- butil estar ( 1- fl- f 1. 1- Dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil]-butiU- karbaminske kiseline
Reduktivnom aminacijom terc-butil estra {1-[1-(1,1- Dimetil- 2- okso- etil)- lHimidazol- 4- ilkarbamoi!]-butil}-karbaminske kiseline sa pirolidinom dobijeno je traženo
jedinjenje: MS m/z 408.3 (M+l).
terc- butil estar 11- f 1- f 1. 1- Dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil]-butil}- karbaminske kiseline
Reduktivnom aminacijom terc-butil estra {1-[1-(1,I- Dimetil- 2- okso- etil)- lHimidazol- 4- ilkarbamoil]-butil} -karbaminske kiseline sa morfolinom dobijeno je traženo
jedinjenje: MS m/z 424.3 (M+l).
terc- butil estar ( 1- f l-( 1. 1 - Dimetil- 3- piroIidin- t-i!- propil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil]-butil}- karbaminske kiseline
Reduktivnom aminacijom terc- butil estra {1-[1-(1,1- Dimetil- 3- okso- propil)-1H- imidazol- 4- ilkarbamoifj-butil}-karbaminske acid sa pirolidinom dobijeno je traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9, 19.0, 28.5, 28.6, 35.9, 54.5, 55.0, 56.1, 79.8, 104.6, 126.1, 131.1, 131.2, 135.4, 155.6, 170.0, 199.0; MS m/z 367.2 (M+l).
terc- butil estar { l- fl-( 1, 1- Dimetil- 3- morfolin- 4- il- propil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil]-butil}- karbaminske kiseline
Reduktivnom aminacijom terc- butil estra {1-[1-(1,1- Dimetil- 3- okso- propi I)-1H- imidazol- 4- ilkarbamoil]-butil}-karbaminske acid sa morfolinom dobijeno je traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 14.0, 19.0,28.3, 28.5,28.7, 36.3,39.7, 53.9,54.3, 57.3, 67.1, 79.5, 105.0, 131.3,138.0, 155.6, 169.8; MS m/z 438.2 (M+l).
terc-butil estar ( 1- f l-( 1. 1- Dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil]-eti U- karbaminske kiseline
Reduktivnom aminacijom terc-butil estra {1-[1-(1.1- Dimetil- 2- okso- etil)- lHimidazol- 4- ilkarbamoii]-etil}-karbaminske kiseline sa pirolidinom dobijeno je traženo jedinjenje.
terc- butil estar ( l-[ 1- f 1. 1- Dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoin- 3-
metilbutil) - karbaminske kiseline
Reduktivnom aminacijom terc- butil estra {1-[1-(1,1- Dimetil- 2- okso- etil)- lHimidazol- 4- ilkarbamoilj- 3- metil- butilj-karbaminske kiseline sa pirolidinom dobijeno je traženo jedinjenje.
terc- butil estar { 1- f 7- f2. 2- Dimetil- propil)- 5. 5- dimetil- 5. 6. 7. 8- tetrahidro- imidazo f 1. 5- a]
pirazin- l- ilkarbamoil]- butil}- karbaminske kiseline
Reduktivnom aminacijom terc-butil estra { l-[l-(1,1- Dimetil-2- okso- etil)- lHimidazol- 4- ilkarbamoil]-butil}-karbaminske kiseline sa 2,2- dimetil propil aminom dobijenjeerc- butil estar (1- (l-[2-(2,2- Dimetil- propilamino)- 1,1- dimetil-etil]- IH-imidazol-4- ilkarbamoil}-butiI)-karbaminske kiseline t: MS m/z 424.5 (M+l). Reakcijom dobijenog aminasaformalinom i mravljom kiselinom na 8S°C, pa zatim prečišćavanjem dobijeno je traženo jedinjenje: Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima analognim onim opisanim za Opštu Proceduru D: metil estar 2-[ 4-( 2- Amino- pentanoilaminoVimidazol- 1- il]- 2- metil-<p>ropionske kiseline
Uklanjanjem zaštite sa metil estra 2-[4-(2- terc- Butoksikarbonilamino-pentanoilamino)-imidazol-1 -il]- 2- metil- propionske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje: MS m/z 283.1 (M+l).
[ l-( l- etil- propil)- IH- imidazol- 4- il 1- amid 2- Amino- pentanske kiseline
Uklanjanjem zaštite sa terc- butil estra {1-[1-(1- Etil- propil)- IH- imidazol- 4-ilkarbamoil]-butil}-karbaminske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje: MS m/z 253.1 (M+l).
metil estar 3- f4- f2- Amino- pentanoilamino)- imidazol- l- il]- buterne kiseline
Uklanjanjemzaštite sametilestra 3-[4-(2- terc-Butoksikarbonilamino-pentanoilamino)-imidazol- 1- il]-buterne kiseline dobijeno je traženo jedinjenje: MS m/z 283.2 (M+l)
metil estar 3- 14-( 2- Amino- pentanoilaminoVimidazol- 1- ill- 3- metiI- buterne kiseline
Uklanjanjem zaštite sa metil estra 3-[4-(2- terc- Butoksikarbonilamino-pentanoilamino)-imidazol- 1- il]- 3- metil- buterne kiseline dobijeno je traženo jedinjenje: MS m/z 297.2 (M+l).
metil estar 3- f4-( 2- Amino- propionilamino)- imidazol- 1- il]- 3- metil- buterne kiseline
Uklanjanjem zaštite sa metil estra 3-[4-(2- terc- Butoksikarbonilamino-propionilamino)-imidazol-1- il]- 3- metil- buterne kiseline dobijeno je traženo jedinjenje: MS m/z 269.2 (M+l).
fl-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2- Aminopentanske
kiseline
Uklanjanjem zaštite sa terc- butil estra {1 -[ 1 -(1,1 - Dimetil- 2- pirolidin- 1-il- etil)-1H- imidazol- 4- ilkarbamoilj-butil}-karbaminske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje: MS m/z 308.3 (M+l).
[ l-( 1. 1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilJ- amid 2- Amino- pentanske
kiseline
Uklanjanjem zaštite sa terc- butil estra {!-[!-(1,1- Dimetil- 2- momholin- 4- il-etil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoilj-butil}-karbaminske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje: MS m/z 324,3 (M+l).
[ l-( 1. 1- dimetil- 3- pirolidin- 1- il- propil)- IH- imidazol- 4- ilJ- amid 2- Amino- pentanske
kiseline
Uklanjanjem zaštite sa terc- butil estra {1-f 1-(1,1- Dimetil- 3- pirolidin-1- il-propil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil]-butil}-karbaminske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje: MS m/z 322.2 (M+l).
fl-( 1. 1 - dimetil- 3- morfolin- 4- il- propil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2- Amino- pentanske
kiseline
Uklanjanjem zaštite sa terc- butil estra {l-fl-(l,l- Dimetil- 3- morfolin- 4- il-propil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil]-butil}-karbaminske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 13.9, 19.0,28.4,28.5, 31.4, 36.8, 39.6, 53.9,54.9, 57.4, 66.9,104.9,130.8, 137.6,172.1; MS m/z 338.2 (M+l).
fl-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etili- IH- imidazol- 4- il]- amid 2- Amino- 4- metil-
pentanske kiseline
Uklanjanjem zaštite sa terc- butil estra {I-[l-( 1,1- Dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)-1H- imidazol- 4- ilkarbamoil]- 3- metilbutil}-karbaminske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje.
2- Amino- N- fl-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilJ- propionamid
Uklanjanjem zaštite sa terc- butil estra {!-[ 1-(1,1- Dimetil- 2- pirolidin- I- il- etil)-1H- imidazol- 4- ilkarbamoil]-etil}-karbaminske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje.
f l-( 2- metoksi- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- ilJ- amid 2- Amino- pentanske kiseline
Uklanjanjem zaStite sa terc- butil estra {l-[l-(2- Metoksi-1,1- dimetil- etil)- IH- imidazol-4- ilkarbamoil]-butil}-karbaminske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje: MS m/z 269.3 (M+l).
f7-( 2. 2- dimetil- propil)- 5, 5- dimetil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- imidazo [ 1. 5- a] pirazin- l- il]- amid
2- Amino- pentanske kiseline
Uklanjanjem zaštite sa terc- butil estra {l-[7-(2,2- Dimetil- propil)- 5,5- dimetil-5,6,7,8- tetrahidro- imidazo [1,5- a] pirazin- 1- ilkarbamoilj-butil}-karbaminske kiseline dobijeno je traženo jedinjenje: MS m/z 336.4 (M+l).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima analognim onim opisanim za Opštu Proceduru A, proceura kuplovanja (a):
Primer 1
metil estar 3-( 4- { 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenil)- acetilaminol- pentanoilamino}- imidazol- 1- il)-buterne kiseline
metil estar 3-[4-(2- Amino- pentanoilamino)-imidazol-1- il]-buteme kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)-asirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: Smeša Dijastereomera, MS m/z437.2 (M+l). Dijastereomeri su razdvojeni pomoću ChiralOD colone, eluiranjem sa 85: 15 heptane: ethanol; brzina protoka 85 mL/min. Dijastereomer #1 (RT =9.39 min.) C13 NMR (100 MHz,CDC13) 13.9, 18.9, 19.2,21.5,21.6,28.3,30.5, 35.9,41.9,42.2,43.0,50.6, 50.7,52.1,53.1, 102.7, 104.9, 112.3, 112.5, 132.2, 138.0, 169.2,169.6, 170.7; MS m/z 437.2 (M+l) Diastereomer #2 (RT= 13.6 min.) C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9, 18.9, 21.6, 35.8, 42.0, 43.1, 50.8, 52.1, 53.1. 102.9, 104.8, 112.3, 112.6, 132.4,137.9, 169.3, 170.6; MS m/z 437.2 (M+l).
Primer 2
metil estar 3- l4-[ 2-( 2- Hidroksi- 3- metil- butirilamino)- pentanoilamino]- imidazol- 1- il}-3- metil- buterne kiseline
Metil estar 3-[4-(2- Amino- pentanoilamino)-imidazol- 1- il]- 3- metil- buteme kiseline je kuplovan sa (S)- 2- hidroksi- 3- metil- buternom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9,16.0, 19.1, 19.4, 28.1,
32.2, 35.5.47.1, 51.9, 52.7, 56.4, 105.1, 131.1, 137.6, 169.6, 170.0, 174.0.
Primer 3
metil estar 3-( 4- ( 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenill- acetilaminol- pentanoilaminol- imidazol- 1- iD-3- metil- buterne kiseline
Metil estar 3-[4-(2- Amino- pentanoiIamino)-imidazol-1- il]- 3- metil- buterne kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)-sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9, 19.0, 27.9,28.1, 35.9,42.7,46.8, 51.8, 53.1, 56.3, 102.2, 102.5, 102.7, 105.1, 112.2, 112.3, 112.4, 112.5, 131.3, 137.9, 139.2, 161.8, 164.2, 164.3, 169.4, 169.9, 170.0; MS 451.2 m/z (M+1).
Primer 4
Metil estar 3- 14- f2-( 2- Hidroksi- 3, 3- dimetil- butirilamžnoVpentanoilaminol- imidazol- 1-
iU- 3- metil- buterne kiseline
Metil estar 3-[4-(2- Amino- pentanoilamino)-imidazol- 1- il]- 3- metil- buterne kiseline je kuplovan sa (S)- 2- hidroksi- 3,3- dimetil- buternom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR(I00MHz,CDC13) 13.9, 19.1, 26.3, 28.1, 35.2, 35.3, 47.1, 51.9, 52.7, 56.4, 79.9, 105.0,131.0,137.6,169.3, 170.1, 173.1 ;MS m/z 411.1 (M+l).
Primer 5
fl-( l- etil- propil)- IH- imidazol- 4- ilj- amid 2-( 2- Hidroksi- 3. 3- dimetil- butirilaminol-
oentanske kiseline
[1-(1- etil- propil)-1 H- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (S)- 2- hidroksi- 3,3- dimetil- buternom kiselinom dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 10.8, 13.9, 19.0, 26.3, 28.8, 35.3, 35.6, 52.7, 62.9, 79.8, 104.8, 132.7, 137.9, 169.2, 172.9; MS 367.1 m/z (M+l).
Primer 6
kiseline H- f 1- etil- propil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj- pentanske
[1-(1- etil- propil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)-sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 10.7, 10.8, 13.9, 18.9,28.8, 36.1, 43.0, 53.0, 62.9, 102.5, 102.7, 103.3, 104.5, 112.3, 112.4,112.5, 112.6,132.9, 138.0, 138.9, 161.9, 1.64.3, 164.5, 169.2, 169.5; MS 407.23 m/z(M+I).
Primer 7
fl- n- etil- propilV IH- imidazol- 4- i))- amid 2- 12-( 3. 5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi-
acetilaminol- pentanske kiseline
[1-(1- etil- propil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)-hidroksi- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz,CDCI3) 10.7,13.7,13.7,19.0,19.1,35.5, 35.7,
52.9, 53.2,62.9,73.4,73.5,103.4, 103.7, 105.0, 105.2, 109.6, 109.8, 109.9, 110.1, 132.5, 132.6, 137.4,137.5. 144.1, 161.7, 161.9, 164.3, 169.2, 169.6, 171.8, 172.0; MS 423.21 m/z (M+l).
Primer 8
Metil estar 2-( 4- { 2- r2-( 3. 5- Difluoro- feniD- acetilaminol- pentanoilaminol- imidazol- 1- il)-2- metil- propionake kiseline
Metil estar 2-[4-(2- Amino- pentanoilamino)-imidazol- 1- il]- 2- metil- propionske kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)-sirćetne kiseline dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9, 18.9,26.1, 26.2,35.9,43.0,
53.1,53.3,61.2,102.5, 102.8,103.0, 106.1, 112.3, 112.4, 112.5, 112.6, 132.0, 137.6, 138.8, 161.8, 162.0, 164.3, 164.4, 169.3, 169.4, 172.6; MS 437.20 m/z (M+l).
Primer 9
Metil estar 2-( 4- i2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi- acetilamino]- pentanoilamino}-
imidazol- 1- il)- 2- metil- propionske kiseline
Metil estar 2-[4-(2- Amino- pentanoilamino)-imidazol- 1- il]- 2- metil- propionske kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)-hidroksi- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13.7, 13.8, 19.0, 19.1, 26.0, 35.3, 35.7, 53.0, 53.2, 53.3,61.2, 61.3, 73.3, 73.4, 103.5, 103.7, 106.1, 106.3. 109.6, 109.8, 110.1, 131.6, 131.8, 137.0, 137.1, 144.0, 161.9, 164.3, 169.3, 169.6, 171.9, 172.0, 172.5; MS 453.20 m/z (M+l).
Primer 10
metil estar 2- { 4-[ 2-( 2- Hidroksi- 3 3- dimetil- butirilamino)- pentanoilamino]- imidazol- 1-
ill- 2- metil- propionske kiseline
Metil estar 2-[4-(2- Amino- pentanoilamino)-imidazol-1 - il]- 2- metil- propionske kiseline je kuplovan sa (S)- 2-hidroksi- 3,3- dimetil- buternom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 13.9,19.1,26.1,26.2,
26.3,35.3,35.5, 52.6,53.3,61.1,79.6, 106.1, 131.9, 137.5, 169.6, 172.7, 173.1; MS 397.23 m/z (M+l).
Primer 11
Metil estar 2- l4- r2-( 2- Hidroksi- 3- metil- butilamino)-<p>entanoilamino1- imidazol- 1- ill- 2-
metil- propionske kiseline
Metil estar 2-[4-(2- Amino- pentanoilamino)-imidazol- 1- il]- 2- metil- propionske kiseline je kuplovan sa (S)- 2-hidroksi- 3- metil- buternom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13NMR(100MHz,CDC13) 13.8, 15.9, 19.1, 19.4, 26.1,26.2, 32.1,35.5, 52.6, 53.3, 61.2, 76.4, 106.1, 131.9, 137.5, 169.6, 172.6, 173.9; MS 383.2 m/z (M+l).
Primer 12
Metil estar 3-(4- { 2- r2-( 3. 5- Difluoro- fenil)- acetilamino]- propionilamino}- imidazol- 1- il)-3- metil- buterne kiseline
Metil estar 3-[4-(2- Amino- propionilamino)-imidazol-1- il]- 3- metil- buterne kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)-sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 19.6, 28.1, 28.2, 3.0, 46.9, 49.1, 51.9, 56.4, 102.5, 102.8, 103.0, 105.1, 112.3, 112.5,112.6,131.0, 137.9, 138.7, 164.3, 169.1, 170.0; MS 423.2 m/z (M+l).
Primer 13
Metil estar 3- f4- f2-( 2- Hidroksi- 3. 3- dimetil- butirilamino)- propionilamino]- imidazol- 1-
il}- 3- metil- buterne kiseline
metil estar 3-[4-(2- Amino- propionilamino)-imidazol- 1- il]- 3- metil- buterne kiseline je kuplovan sa (S)- 2- hidroksi- 3,3- dimetil- buternom kiselinom dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDCI3) 19.2, 26.2, 28.1, 28.2, 35.2, 47.1, 48.6, 51.9, 56.4, 79.7, 105.1, 112.4, 131.0, 137.7, 169.7, 170.0, 173.0; MS 383.3 m/z (M+l).
Primer 14
terc- butil estar 4-( 4- l2-[ 2-( 3. 5- Difluoro- fenil)- acetilamino]- pentanoilaminol- imidazol-1- ill piperidin- 1- karboksilne kiseline
terc- butil estar 4-(4- Amino- imidazol-1- il)-piperidin-1- karboksilne kiseline je kuplovan sa (L)- 2-[2-(3,5- difluorofeniI)-acetilamino]-pentanske kiseline dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 13.9, 18.9,28.6,33.1,36.0,43.1,53.0, 55.8, 80.2,102.6, 102.9, 105.7,112.3, 112.5, 112.6, 131.4, 137.8,154.6, 169.1, 169.4; MS 520.2 m/z (M+l).
Primer 15
fl-( 1. 1 - dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ffl- amid 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilamino]- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid estar 2- Amino-
pentanske kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)-sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CĐCI3) 14.0, 18.9, 24.3,24.8,25.2, 26.6, 35.8, 35.9, 43.2, 53.2, 56.0, 59.4, 67.2, 102.6, 102.9, 103.1, 105.5, 112.4,112.4, 112.5, 112.6,131.6, 137.4,138.7,138.8,161.9, 162.1, 164.4,164.5, 169.2, 169.2; MS m/z 462.2 (M+l).
Primer 16
fl-( 1. 1 - dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- r2- G- Trilfuorometil-
fenil)- acetilamino]- pentanske kiseline
[1-(1,1-dimetil-2-pirolidin- 1-il-etil)- IH-imidazol-4-il]-amidestar2-Amino-
pentanske kiseline je kuplovan sa (3,trifluorometilfenil)- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9, 18.9,24.2,26.5,35.9,43.2, 53.1, 55.9, 59.3, 67.1, 105.4, 124.1, 126.2, 129.2, 131.5, 132.9, 136.2, 137.4, 169.3, 169.7; MS m/z 494.38 (M+l).
Primer 17
[ l-( l. l- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- r2-( 3- Trilfuorometoksi-
fenil)- acetilamino]- pentanske kiseline
[l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazoi- 4- il]-amid estar 2-Amino-
pentanske kiseline je kuplovan sa (3- trifluorometoksifenil)- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, COCI3) 13.8, 18.8,24.2,26.5, 35.7,43.2,53.1, 55.9, 59.3, 67.1, 105.4, 119.7,122.0, 127.9, 130.2, 131.3,137.3, 137.4, 169.2, 169.7; MS m/z 510.3 (M+l).
Primer 18
ri- H. 1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- r2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilaminol- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 19.0, 25.8, 35.7, 43.1, 53.3, 55.5, 59.7, 67.4,68.6,102.9,105.4,112.4,112.6,130.9,136.7,169.4,169.5; MS m/z478.2 (M+l).
Primer 19
fl- n. l- dimetil- 2- Pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- in- amid 2-[ 2-( 3. S- Difluoro- fenil)-2- hidroksi- acetilaminol- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)-hidroksi- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: MS m/z 478.3 (M+l); Dijastereomeri su razdvojeni na S, S- Whelk- 01 coloni (5 cm x 25 cm), eluiranjem sa 70: 30 heptan: iPrOH pri brzini protoka od 110 mL/min.
Primer 20
fl- fl- etil- propil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi-
acetilaminoj- pentanske kiseline
[1-(1- etil- propil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)-hidroksi- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 10.7. 13.7, 13.7. 19.0, 19.1, 35.5, 35.7, 52.9, 53.2, 62.9, 73.4, 73.5, 103.4, 103.7, 105.0, 105.2, 109.6, 109.8, 109.9, 110.1, 132.5, 132.6, 137.4, 137.5, 144.1, 161.7, 161.9, 164.3, 169.2, 169.6, 171.8, 172.0; MS 423.21 m/z (M+l); Dijastereomeri su razdvojeni na Chiralpak AD coloni, eluirani sa 50: 50 heptan: etanolom; brzina protoka 275 mL/min.
Primer 21
n- n. l- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid2- 12- f4- Fenil- thiazoi- 2-
in- acetilaminoll- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (4-fenil- tiazol- 2- il)- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9, 19.0, 24.2, 25.6, 26.6, 26.7, 35.2, 40.3,
53.6, 55.9,59.1,67.2, 105.3, 113.2, 126.5, 128.4, 129.0, 131.4, 134.2, 137.4, 155.5, 163.4, 167.3, 168.6; MS m/z 509.4 (M+l).
Primer 22
ri-( l. l- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilj- amid 2- r2-( 3- Trilfuorometil-
fenil)- acetilamino j- pentanske kisel ine
[1-(1,1- dimetil-2- morfolin- 4- il-etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (3-trifluorometilfenil)- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9, 18.9, 25.9,35.9, 43.2, 53.1, 55.5, 59.2, 67.4, 68.8, 105.3, 112.5, 124.1,124.2, 126.2, 126.3, 129.3, 131.7, 132.9, 136.1, 137.5, 169.3,169.7; MS m/z 510.4 (M+l).
Primer 23
[ l-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 2- Hidroksi- 3- metil-
butirilaminoVpentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- i!]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (S)-2- hidroksi- 3- metil- buternom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 12.7, 15.2, 18.4, 18.9, 22.8, 25.3, 31.8, 33.9, 53.0, 56.8,60.7, 63.3, 75.8,107.5, 130.8, 131.1, 171.7, 175.7; MS m/z408.5 (M+l).
Primer 24
n- f 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 2- Hidroksi- 3. 3-
dimetil- butirilamino)- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (S)-2- hidroksi- 3,3- dimetil- buternom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 12.7, 18.9, 22.8, 25.2, 25.4, 33.9, 34.8, 53.0. 56.8, 60.5, 63.3, 79.0, 107.5, 131.2, 171.8, 174.8; MS m/z 422.4 (M+l).
Primer 25
f 1- f 1. 1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 2- Hidroksi- 3- metil-
butirilaminol- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (S)- 2- hidroksi- 3- metil- buternom kiselinom dajući traženo
jedinjenje: 13CNMR(100MHz,CDCI3) 13.9, 16.1, 19.1, 19.4, 25.9, 32.3, 35.4, 52.8, 55.5, 59.2, 67.4, 68.8,105.3, 131.3, 137.2, 169.4, 174.1; MS m/z 424.4 (M+l).
Primer 26
ri-( 1. 1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- 1H- imidazol- 4- in- amid 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-2- hidroksi- acetilamino]- pentanske kiseline
[1-(1,1-dimetil-2- morfolin-4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)-hidroksi- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: Hl NMR (400MHz, CDCI3) 0.8 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.70, (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.42, (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.80 (m, 0.5H), 4.90 (m, 0.5H), 5.12 (m, 0.5H), 5.20 (m, 0.5H), 6.72 (m, IH) 7.08 (m, 2H), 7.39 (s, 0.5H) 7.40 (s, 0.5H), 7.46 (s, 0.5H), 7.47 (s, 0.5H); MS m/z 494.4 (M+l).
Primer 27
fl-( 1. 1 - dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- 1H- imidazol- 4- in- amid 2-( 2- Hidroksi- 3. 3-
dimetil- butirilamino)- pentanske kiseline
[1-(1,1-dimetil-2-morfolin-4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (S>- 2- hidroksi- 3,3- dimetil- buternom kiselinom dajući traženo jedinjenje: CI3 NMR (100 MHz, CDCI3) 13.9, 19.2, 25.9, 26.4, 35.2, 35.3, 52.8, 55.5, 59.1, 67.5, 68.9, 80.0, 105.2, 131.3,137.2, 169.1, 173.3; MS m/z 438.2 (M+l).
Primer 28
ri- f 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- f2- f3. 5- Pifluoro- fenil)-acetilaminol- 4-metil-<p>entanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- 4- metil-pentanske kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 22.5, 22.9, 24.2, 25.0, 26.6, 26.7, 42.9, 43.1,51.9,56.0,59.3, 67.3, 102.9, 105.5, 112.3, 112.6, 131.9, 137.4, 169.1, 169.4; MS m/z 476.3 (M+l).
Primer 29
2- r2-( 3. 5- Difluoro- fenil)- acetilaminol- N- n-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- lHimidazol- 4- il]- porpionamid
2- Amino-N-[l-(l,l- dimetil'2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- i]-propionamid je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: IH NMR (400 MHz) 1.41 (d, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.48 (s, 4H), 2.32 (s, 4H), 2.7 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 4.88-4.83 (m, IH), 7.44 (d, IH, J = 1.4 Hz), 6.63-6.68 (m, 1 H), 6.71-6.90 (M, 2h), 7.58 (d, IH, J= 1.7 Hz), 11.8 (brs, IH) MS m/z434.2 (M+l).
Primer 30
metil estar ( 4- { 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenil)- acetilamino]- pentanoi| a. mino}- imidazol- 1- il)
sirćetne kiseline
metil estar (4- Amino- imidazol-1- il)-sirćetne kiseline je kuplovan sa 2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanskom kiselinom dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 13.5, 19.1, 33.8,42.3, 50.3, 53.6, 54.5,102.2, 102.5, 102.7, 109.9, 112.4, 112.6, 130.0, 131.4, 139.0, 161.9, 164.2, 166.5, 171.4; MS m/z 409.1 (M+l).
Primer 31
metil estar 2-(4- { 2- f2-( 3. 5- Difluoro- feniD- acetilaminoj- pentanoilaminol- 2- metil-
imidazol- 1- il)- 2- metil- propionske kiseline
Metil estar 2-(4- Amino- 2- metil- imidazol-1- il)- 2- metil- propionske kiseline je kuplovan sa 2-[2-(3,5- Difluorofenil)-acetilamino]-pentanskom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 13.8, 14.7, 18.9,26.1, 26.7, 35.5,42.9, 53.3, 61.1, 102.7, 105.3, 112.3, 112.5, 134.9,138.9,140.9, 169.5, 169.7, 173.4; MS m/z 451.2
(M+I).
Primer 32
1 l-( 2- metoksi- 1. 1- dimetiletiD- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- l2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilamino]- pentanske kiseline
[l-(2- metoksi-1,1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (3,5- Difluoro- fenil)- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: H1NMR (400 MHz, CDC13) 0.85 (t, 3H, J=7), 1.3 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.65 (m, IH), 1.80 (m, 1 H), 3.29 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.76, (m, IH), 6.56 (m, IH), 6.71 (m, IH), 6.81 (m, 2H), 7.44 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H); MS m/z 423.3 (M+l).
Primer 33
Metil estar 4-( 4- 12- r2-( 3. 5- Difluoro- fenil)- acetilamino]- pentanoitaminol- imidazol- 1- iD-
benzoieve kiseline
Metil estar 4-(4- Amino- imidazol- 1- il)-benzojeve kiseline je kuplovan sa 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanskom kiselinom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 19.0, 35.8, 43.1, 52.6, 53.3, 102.7, 103.0, 103.2, 106.1, 112.4, 112.6, 120.4, 129.2, 131.7, 132.1, 138.6, 139.0, 140.6, 161.9, 162.1, 164.4, 166.2, 169.6, 169.8; MS m/z 471.2 (M+l).
Primer 34
( l- ri-( 2. 2- dimetil- propin- pirolidin- 3- M- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- r2-( 3. 5- Difluoro-
feniD- acetilaminol- pentanske kiseline
l-[l-(2,2- Dimetil- propiO-pirolidin- 3- il]- IH- imidazol- 4- ilamin je kuplovan sa 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanskom kiselinom t dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100MHz, CDC13) 14.0, 18.9, 28.6, 33.0, 33.4, 35.9,43.1, 53.1, 55.7, 57.3,63.5, 68.3, 102.6, 102.8, 103.1, 106.6, 112.3, 112.5, 112.6; 132.1, 137.7, 138.8, 161.9, 164.5, 169.1; MS m/z 476.2 (M+l).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima analognim onim opisanim za Opštu Proceduru B, procedura reduktivne aminacije (a):
Primer 35
metil estar 3- { 4-[ 2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanoilaminol- imidazol- l- il)- buterne kiseline
Metil estar 3-[4-(2- Amino- pentanoilamino)-imidazol-1- il]-buterne kiseline reagovao je sa 6,8- Difluoro- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: MS m/z 449.3 (M+l).
Primer 36
Metil estar 2- f4- f2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanoilaminol- imidazol- 1- il)- 2- metil- propionske kiseline
Metil estar 2-[4-(2- Amino- pentanoilaminoj-imidazol-1- il]- 2- metil- propionske kiseline reaguje sa 6,8- Difluoro- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: Cl3 NMR (100 MHz, CD30H) 13.0, 18.1, 24.5, 25.4,25.8, 27.5, 32.8, 53.1, 53.2, 57.9, 64.7,100.8, 101.1, 109.9. 110.4, 110.8, 115.8, 128.4, 131.6, 132.3, 139.1,139.3, 159.5, 160.2,166.8,171.2; MS 449.3 m/z (M+l).
Primer 37
[ l- H- etil- propil)- 1 H- imidazol- 4- il]- amid 2-( 6, 8- Difluoro- 1. 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen-2- ilamino)- pentanske kiseline
[1-(1- etil- propil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa 6,8- Difluoro- 3,4- dihidro-IH-naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 10.9, 14.1, 14.2, 19.5, 19.6, 28.2, 28.6, 28.7, 28.9, 29.6, 29.9, 36.5, 36.6, 51.9, 52.3, 60.1, 60.6,62.9,100.7, 100.9, 101.2, 104.2, 110.5, 110.6,110.8, 118.2, 118.5, 132.4,137.9, 138.0,139.6,139.9, 159.8, 162.1; 162.2,172.2, 172.4; MS 419.2 m/z (M+l).
Primer 38
metil estar 3- ( 4- f2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanoilaminol- imidazol- 1- il)- 3- metil- buterne kiseline
Metil estar 3-[4-(2- Amino- pentanoilamino)-imidazol- 1- il]- 3- metil- buterne kiseline je reagovao sa 6,8- Difluoro-3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: Cl3 NMR (100 MHz, CDCI3) 14.1. 16.7, 19.5, 19.6, 28.2, 28.7, 29.6, 29.8, 36.5,47.2, 51.9, 52.1, 52.7, 56.3, 60.2, 60.9,101.1, 104.4, 110.6, 130.5, 137.7, 170.0; MS 463.3 m/z (M+l).
Primer 39
ri-( 2- isopropilamino- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2- r2-( 3. 5- Difluoro-
fenil)- acetilamino]- pentanske kisel ine
[1-(1,1- dimetil- 2- okso- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline ragovao je sa izopropilaminom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 18.9, 23.3, 26.5, 35.9, 43.2, 49.3, 53.2, 57.7, 59.0, 102.6, 102.9,103.1, 105.1, 112.4, 112.4, 112.5, 112.6, 131.7, 137.7, 138.7, 161.9, 162.1, 164.4, 164.5,169.1; MS m/z 450.2 (M+l).
Primer 40
ri- n. l- dimetil- 2- metilamino- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- 12-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil-2- okso- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline reagovao je sa metilaminom dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9, 19.0, 26.5, 26.6, 36.0, 37.2, 43.1, 46.0, 53.2, 58.8, 62.6, 102.6, 102.8,103.1,105.1, 112.3,112.6, 131.6, 137.8, 138.8, 162.0, 164.5, 169.2, 169.3; MS m/z 422.2 (M+l).
Primer 41
[ l-( 2- benzilamino- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- in- amid 2- r2-( 3, 5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil-2- okso- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline reagovao je sa benzilaminom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR(100MHz,CDC13) 14.0, 18.9, 26.4, 26.5, 36.0, 43.1, 53.2, 54.1, 59.0, 59.3, 102.6, 102.9,103.1,105.2, 112.4, 112.6, 127.2, 128.2, 128.6, 131.7, 137.8, 138.8, 140.3, 161.9, 164.4,164.5, 169.2; MS m/z 498.1 (M+l).
Primer 42
jl-[ 2-( 2. 2- dimetil- propilamino)- 1. 1- dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- f2-( 3. 5-Difluoro- feniD- acetilaminol- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- okso- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline regovao je sa 2,2- dimetil- propilaminom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 14.0, 18.9, 26.3. 26.4, 27.8, 32.1, 35.9,43.1, 53.2,59.3.61.2,63.0,102.6, 102.8, 103.1, 105.2, 112.3, 112.6, 131.7. 137.6, 138.8, 162.0, 164.4, 164.5,169.2, 169.3; MS m/z 478.2 (M+l).
Primer 43
fl-( 2- dimetilamino- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenil-
acetilaminoj- pentanske kiseline
[l-( 1,1- dimetil-2- okso- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline reagovao je sa dimetilaminom dajući traženo jedinjenje: Cl3 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 18.9, 26.1, 26.2, 35.9, 43.2, 47.9, 53.1, 59.3, 69.9, 102.9, 105.4,112.4, 112.6, 131.7, 137.5, 169.2; MS m/z 436.2 (M+l),
Primer 44
H- r 1. 1 - dimetil- 2- f 1- fenil- etilaminol- etill- IH- imidazol- 4- iU- amid 2- r2-( 3. 5- Difluoro-
fenin- acetilamino]- pentanske kiseline
[1-(U- dimetil- 2- okso- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline reagovao je sa 1-fenil- etilaminom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 19.0, 24.9,26.0, 27.0, 36.0, 43.2, 53.2, 57.9, 58.6, 58.9, 102.6, 102.9, 103.1, 105.2, 112.4, 112.6, 112.6, 126.8, 127.1, 128.6, 131.7, 137.8, 138.8, 145.7, 161.9, 164.4, 164.5, 169.3; MS m/z 512.3 (M+l).
Primer 45
[ l-( l. l- dimetil- 3- morfolin- 4- il- propil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-[ 2-( 3, 5- Dif1uoro-
feniD- acetilaminoj- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 3- okso- propil)-1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline reagovao je sa morfolinom dajući traženo jedinjenje: MS m/z 492.2 (M+l).
Primer 46
n- f 1. 1 - dimetil- 3- pirolidin- 1- il- propil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- r2-( 3. 5- Difluoro-
feniD- acetilaminol- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 3- okso- propil)- IH- imidazol- 4- il]-
Amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline reagovao je sa pirolidinom dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 18.9, 23.6, 28.4,28.7,36.0,42.1,43.2,51.3,53.1,54.4, 57.5, 103.0, 105.3, 112.4, 112.6, 131.2, 137.8, 169.0, 169.2. MS m/z 476.2 (M+l).
Primer 47
fl-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- in- amid 2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- i 1]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa 6,8-Difluoro- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.5, 19.6, 24.3, 26.6, 26.7, 28.2, 28.3, 28.8, 28.9, 29.7, 29.8, 36.6, 36.6,52.1, 52.6, 56.0, 59.1, 59.1, 60.2, 60.8, 67.3, 100.8, 101.1, 101.3, 104.8, 110.5, 110.7, 131.1, 137.4, 172.2, 172.4; MS m/z 474.3 (M+l).
Primer 48
1. 1 - dimetil-2- pirolidin- 1-il- etil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2-( 5- Hloro- indan- 2-
ilaminoVpentanske kiseline
[1-(1,1- dimethi)- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa S-Hloro- indan- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.5, 24.3, 26.6, 26.7, 36.4, 39.3, 39.8,40.0,40.4, 56.0, 59.1, 59.2, 61.4,67.3, 104.8, 125.1,125.2, 125.9, 126.0, 126.9, 126.9, 131.2, 137.3, 140.1, 143.2, 143.6, 172.0; MS m/z 458.4 (M+l).
Primer 49
[ 1- f 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- in- amid 2- fIndan- 2- ilamino)-pentanske kiseline
2- Amino- pentanske kiseline [1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid reagovao je sa 2-indanonom dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.5,24.3,26.6,26.7. 36.4, 39.9, 40.6,56.0, 59.0, 61.4,67.3,104.8, 124.9, 125.0, 126.7, 126.8, 131.2,137.4, 141.2, 141.7,172.2; MS m/z 424.4 (M+l).
Primer 50
ri- f 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilJ- amid 2-( 6- Fluoro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
2- Amino- pentanske kiseline [1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilj-amid reagovao je sa 6-FIuoro- 3,4- dihidro- IH- naftaten- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.6, 19.6,24.3,26.6, 28.1, 28.3,29.2, 30.1, 35.9, 36.5,36.6, 36.7, 53.2, 53.4, 56.0, 59.1, 60.4, 60.7,67.3, 104.7,104.8, 112.9, 113.1, 114.8,114.9,115.0, 115.1, 130.2,130.7, 130.8, 130.8, 131.1, 137.3, 137.8, 138.1, 160.1, 162.5, 172.5; MS m/z 456.4 (M+l).
Primer 51
n-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilj- amid 2-( 6- Hloro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
[l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa 6-hloro- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.6, 19.6, 24.3, 26.6,27.9,28.0,29.2, 30.0, 36.0, 36.5, 36.6, 36.9, 53.1, 53.3, 56.0. 59.1. 60.5, 60.8, 67.3, 104.7. 126.1, 128.5,
128.7,130.7,130.8,131.2, 131.5,131.6, 133.6, 137.3, 137.7,138.0,172.4; MS m/z 472.4 (M+l).
Primer 52
TI-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6. 8- Dihloro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentenske kiseline
[1-0,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa 6,8-dihloro- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 14.2, 19.5, 19.6, 24.3, 26.6,26.6, 26.7,28.5, 29.5, 34.0, 34.7, 36.6, 52.5, 53.2, 56.0, 59.1, 59.2, 60.1,60.8, 67.3, 104.8, 126.7, 127.2, 127.3, 131.1, 131.5, 131.7, 131.8, 131.9, 135.3, 137.3,139.7, 140.0, 172.2, 172.4; MS m/z 506.4, 508.4 (M+l).
Primer 53
[ 1- H. l- dimetil- 2- pirohdin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 5. 7- Dimetil- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1-0,1-dimetil-2- pirolidin- 1- il-etil)- IH- imidazol-4- il]-amid2-Amino-pentanske kiseline reagovao je sa 5,7- dimetil- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2,19.5, 19.6, 21.0, 24.3, 25.3, 25.6, 26.6, 29.7, 30.7, 36.6, 37.1, 38.0, 53.0, 53.3, 56.0, 59.1, 60.4. 60.8. 67.3. 104.7, 127.9, 28.0.+128.6, 128.7, 131.1, 131.3. 131.6, 134.6, 135.1, 135.2, 136.4, 137.3, 172.5. 172.6; MS m/z 466.5 (M+l).
Primer 54
fl-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- 1H- imidazol- 4- il)- amid 2- fl. 2. 3. 4- Tetrahidronaftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
[l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa 3,4-Dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.5, 19.6, 24.3, 26.6, 28.0,28.3, 29.5, 30.5, 36.5, 36.6, 36.7, 37.5, 53.3, 53.6, 56.0, 59.1, 60.4, 60.8, 67.3, 104.7, 126.0, 126.1, 126.2, 128.8, 128.9, 129.5, 129.6, 131.1, 134.8,135.3, 135.9, 136.3, 137.3, 172.6; MS m/z438.5 (M+l).
Primer 55
fl- n. l- dimetil- 2- pirolidin- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6- Izopropil- 1. 2. 3. 4-tetrahidro-naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa 6-Izopropil- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onoma dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.5, 19.6, 24.3, 26.6, 26.7, 28.2, 28.5, 29.6, 30.6, 33.9, 36.4, 36.5, 37.3, 53.4, 53.8, 56.0, 59.1, 60.4, 60.8, 67.3, 104.7, 124.2, 126.7, 126.8, 129.5, 129.6, 131.1, 132.2, 132.7, 135.7, 136.0, 137.3, 146.7, 146.8, 172.5, 172.6; MS m/z 480.5 (M+l).
Primer 56
fl-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- r2-( 2- Fluoro- fenil)- 1-
metil- etilamino]- pentanske kiseline
[l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa 1-(2-Fluoro- fenil)-propan- 2- onoma dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.0, 19.4, 20.2, 21.2, 24.3, 26.6, 36.1, 36.5, 37.1, 37.3, 53.8. 54.3, 56.0, 59.0,60.6, 61.2, 67.3, 104.7, 115.4, 115.6, 124.1, 124.2, 126.1, 128.2, 128.2, 131.1,131.8, 131.9, 137.3, 162.7, 172.5; MS m/z 444.4 (M+l).
Primer 57
fl- fl. l- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- M- Metil- 2-( 3-trifluorometil- fenil)- etilamino]- pentanske kiseline
[l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- 1H- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa l-(3-trifluorometil- fenil)-propan- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 14.2, 19.1, 19.5, 20.0, 21.1, 24.3,26.6, 26.6,36.1,36.5,43.5,44.1,54.6,55.2, 56.0, 59.1.60.8,61.1,67.3, 104.6, 104.7, 123.4, 126.2, 129.0,129.2, 131.1, 133.0, 137.2, 140.1, 172.3; MS m/z 494.3 (M+l).
Primer 58
H-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( S. 7- Difluoro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
[l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 1H- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa 5,7-Difluoro- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.6, 19.6,20.6, 24.3, 26.6, 28.4,29.3,
36.5,36.6, 37.1,52.6, 56.0, 59.1,60.6,67.2, 101.3, 104.7, 111.2, 131.1, 172.3; MS m/z 474.4 (M+l).
Primer 59
ri- H. l- dimetil- 2- piorlidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- in- amid 2-( 6- Bromo- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilaminol- pentanske kiseline
[l-(l,l- dimetil- 2-pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa 6-bromo- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.6, 19.6, 24.3,26.6, 27.8, 28.0, 29.1. 30.0, 36.0,36.5,36.6,36.9, 53.0, 53.1, 56.0, 59.1, 59.1, 60.5, 60.7, 67.3, 104.7, 104.8, 119.6, 119.7,129.0,131.1, 131.1, 131.5, 131.6, 133.7, 134.2, 127.3, 137.3, 138.2. 138.5, 172.4, 172.4; MS m/z 516.3, 518.3 (M+l).
Primer 60
fl-( l. l- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenilV
etilaminol- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il-etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa (3,5-Difluoro- fenil)-acetaldehidom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.1, 19.4, 24.3, 26.7, 36.0, 36.4, 50.0, 56.0, 59.1, 63.1, 67.2, 101.8, 102.1, 102.3,104.8,111.5, 111.8, 131.2, 137.3, 143.5, 162.0, 162.1, 164.5, 164.6, 171.7, ;MS m/z 448.4 (M+l).
Primer 61
fl-( 1. 1 - dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilj- amid 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-1- metil- etilaminoj- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- I- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa l-(3,5- difluoro- fenil)-propan- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 14.1, 19.2, 19.5, 20.1, 21.1, 24.3, 26.6, 36.1, 36.6, 43.6,44.1,54.4,54.9,56.0,59.1,59.1,60.9,61.1,67.3, 101.8, 101.9, 102.0, 102.2, 102.3, 102.4, 104.7,104.7,112.0, 112.1. 112.2. 112.3, 112.3, 112.4, 112.5, 131.1, 137.2, 137.3, 143.1, 143.1,161.8,162.0,164.3, 164.4,172.1, 172.4; MS m/z 462.4 (M+l).
Primer 62
[ Ml- etilpropiD- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- f6. 8- Difluoro- 1, 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2-
ilamino)- pentanske kiseline
[1-(1- etil- propil)- IH- imidazol-4- il]-amid 2-Amino- pentanske kiseline reagovao je sa 6,8- Difluoro- 3,4- dihidro-IH- naftalen- 2- onoma dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 10.9, 14.1, 14.2, 19.5, 19.6,28.2,28.6, 28.7, 28.9, 29.6,29.9, 36.5, 36.6, 51.9, 52.3, 60.1, 60.6,62.9,100.7,100.9,101.2, 104.2, 110.5, 110.6, 110.8,118.2, 118.5, 132.4, 137.9, 138.0, 139.6, 139.9,159.8,162.1, 162.2, 172.2, 172.4; MS 419.2 m/z (M+l); Hiralno razdvajanje pomoću Chiralpak AD kolone, eluiranje sa 85: 15 heptane: etanol; brzina protoka 275 mL/min.
Primer 63
[ l-( 1. 1- dimetil- 3- mornholin- 4- il- propil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6. 8- Difluoro-1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1-0.1- dimetil- 3- morfolin-4- il- propil)- IH- imidazol-4- ilj-amid 2- Amino-pentanske kiseline reagovao je sa 6,8- Difluoro- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: 13 C NMR 14.2, 19.5, 19.6,28.2,28.3,28.5,28.6,28.6,28.7,28.8, 29.7, 29.8, 30.8, 36.5, 36.6, 39.8, 52.3, 52.. 7, 54.0, 57.2,57.3,60.3,60.8,67.1,100.8, 101.1, 101.3, 104.6, 104.7, 110.5, 110.6, 110.8, 110.9, 130.5, 137.6, 137.7, 139.9, 159.7, 162.3, 172.3, 172.5; MS m/z 504.2 (M+I).
Primer 64
fl-( 1. 1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
2- Amino- pentanske kiseline [1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4-il]-amid reagovao je sa 6,8-Difluoro-3,4-dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: Dijast #1 (RT I2min) 14.2, 19.5, 2.9, 26.0,28.2,
28.9, 29.7, 36.5, 52.9, 55.5, 58.9, 60.9. 67.5, 68.9, 101.1, 104.5, 110.7, 131.2, 137.4, 172.4; MS m/z 490.3 (M+l). Dijast #2 (RT 18min) 14.2,19.6,25.9,26.0,28.3, 28.9, 29.6, 36.5, 52.5, 55.5, 58.8,60.4, 67.5, 68.9, 101.1, 104.5,110.6,131.2,137.3,172.2; MS m/z 490.3 (M+l). Hiralno razdvajanje pomoću Kromasil TBB kolone, elurainje sa 95/5, heptan/ IPA, brzina protoka 85 ml/min.
Primer 65
fl- r1. 1 - dimetil- 2-( 1- fenil- etilaminoVetil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- r2-( 3. 5- Difluoro-
feniD- acetilaminoj- pentanske kiseline
[MU- dimetil- 2- okso- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline reagovao je sa 1- fenil- etilaminoma dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 13.9, 18.9,24.9, 25.9,26.9,36.0,43.1, 53.1, 57.9, 58.5, 58.9, 102.6, 102.9, 103.1, 105.2, 112.3, 112.5, 112.6, 126.7, 127.1, 128.6, 131.7,137.7, 138.7,145.7, 161.9,164.4,164.5,169.2; MS m/z 512.3 (M+l).
Primer 66
n-( U- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6. 8- Dihloro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske
kiseline reagovao je sa 6,8-Dihloro- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo
jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.5,25.9,26.0,28.5,29.4, 34.0, 34.6,
36.5, 52.7, 53.4, 55.5,58.9, 60.9, 67.5,68.9, 104.6,126.7, 127.2, 127.3, 131.2, 131.4,
131.8, 137.4, 139.9.
Primer 67
fl-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- 4- metil- pentanske kiseline
[MU- dimetil- 2- pirolidin- 1- il-etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- 4-
metil- pentanske kiseline reagovao je sa 6,8- Dihloro- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom
dajući traženo jedinjenje: MS m/z 448.4 (M+l).
Primer 68
2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- N- fl-( l. l- dimetil- 2- pirolidin- 1-
il- etil)- IH- imidazol- 4- il)- propionamid
2- Amino-N-[l-(l,l- dimetil- 2-pirolidin-1- il-etil)- IH- imidazol-4- il]-propionamid
reagovao je sa 6,8-Dihloro- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 20.5,24.2,26.6,28.2,28.9,29.0,29.5,29.7,51.9, 52.3,
55.5, 56.0,56.0, 59.1,59.1,67.2, 100.7, 101.0, 101.2, 104.8, 110.6, 110.8, 118.1, 131.1,
137.3, 139.9, 159.8, 162.3,172.5, 172.6; MS m/z 446.2 (M+l).
Primer 69
fl-( 2- dimetilamino- 1. 1- dimetil- etili- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilaminoVpentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- okso- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline reagovao je sa dimetil aminom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2,19.5, 19.6,26.2,26.2,26.3,28.2, 28.3,28.8, 29.6,29.8, 36.6,48.0, 52.3, 52.8, 58.9, 59.0, 60.3, 60.8, 70.0, 101.0, 104.6, 110.7, 131.2, 137.3, 159.8, 162.2, 172.4, 183.1, 183.9; MS m/z 448.4 (M+l).
Primer 70
metil estar 4- { 4- f2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanoilaminoj- imidazol- l- ill- benzoieve kiseline
Metil estar 4-[4-(2- Amino- pentanoilamino)-imidazol- I- il]-benzojeve kiseline reagovao je sa 6,8- Difluoro- 3,4- dihidro-1H- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: MS m/z 483.2 (M+l).
Primer 71
fl-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilj- amid 2-( 6. 8- Dilfuoro- 1, 1-
dimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1-(1,1-dimetil-2- pirolidin-1- il-etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino-pentanske kiseline reagovao je sa 6,8-Difluoro- 1,1- dimetil- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 14.3,
19.4, 19.7, 22.5, 23.0, 24.3, 24.8, 26.3, 26.6, 27.4, 27.5, 29.7, 36.4, 37.1, 38.0, 45.8,47.6, 56.0, 59.2, 60.7,62.5, 63.0,65.5, 67.3, 104.7, 104.8, 111.0, 110.2,112.5, 131.1, 131.2, 137.2, 172.2; MS m/z 502.3. (M+l).
Primer 72
ri- f 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6- Izopropil- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
f l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- 1H- imidazol- 4- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline reagovao je sa 6-IzopropiI- 3,4- dihidro- IH- naftalen- 2- onom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 14.1, 19.5, 19.6, 24.2, 26.6, 26.7, 28.2, 28.4, 29.6, 30.6, 33.9, 36.3, 36.5, 37.2, 53.4, 53.7, 56.0, 59.1, 60.3, 60.8, 67.3, 104.6, 124.1,
126.7,126.8, 129.5,129.6, 131.1, 132.1, 135.7, 136.0, 137.3, 146.7, 146.8, 172.4, 172.6; MS m/z 480.5 (M+1).
Sledeći primeri pripremljeni su prema Opštoj proceduri I:
Primer 73
fl-( 2- hidroksi- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- peptanske kiseline
Metil estar 2- {4-[2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanoilaminoj-imidazol-1- il}- 2- metil- propionske kiseline redukovan je sa LAH dajući traženo jedinjenje: smeša dijastereomera C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 14.1, 14.2, 14.4, 19.4, 19.5,21.2,22.7, 24.7, 24.8, 24.9, 28.1, 28.3, 28.8, 28.9, 29.6, 29.7, 36.4, 52.1, 52.7,59.3,60.0,60.6,60.7,70.5, 100.8, 101.0, 101.3, 104.6, 110.5, 110.6, 110.7, 110.8, 117.9, 118.1, 118.4, 118.6, 131.2, 131.3, 137.3, 137.4, 139.5, 139.6, 139.7, 139.8, 139.9, 139.9, 159.7, 159.8,159.9, 162.1, 162.2, 162.3, 172.4, 172.6; MS m/z 421.4 (M+l).
Primer 74
fl-( 2- hidroksi- etil)- IH- imidazol- 4- ilj- amid 2-[ 2-( 3. 5- Difluoro- feniD- acetilamino]-pentanske kiseline
Metil estar (4- {2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1- il)-sirćetne kiseline redukovan je sa LAH dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 12.8, 19.0,34.3,41.6,49.8, 53.6,61.1, 101.6, 101.8, 102.1, 108.4, 111.9, 112.1, 112.1, 134.0, 136.6,162.0, 164.5, 170.3, 171.4; MS m/z 381.1 (M+l).
Primer 75
[ H2- hidroksi- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- ilj- amid 2- r2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj- pentanske kiseline
Metil estar 2-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol- 1-il)- 2- metil- propionske kiseline redukovan je sa LAH dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 13.9, 18.9,24.7, 24.8, 35.5, 42.8, 53.2, 59.5, 70.1. 102.5,102.8, 103.0, 105.6, 112.3,112.4, 112.5, 112.6, 131.8, 137.1, 138.6, 138.7, 161.8, 161.9, 164.3, 164.4, 169.4, 169.8; MS 409.2 m/z. (M+l).
Primer 76
fl- f3- hidroksi- 1. 1- dimetil- propil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj- pentanske kiseline
Metil estar 3-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1-il)- 3- metil- buterne kiseline je redukovan dajući traženo jedinjenje : C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 18.9, 26.2,28.8, 29.3, 36.1,43.1,44.9, 53.1, 57.5, 58.2, 103.1, 105.2, 112.3, 112.6, 131.5, 137.7,168.9, 169.7; MS 423.2 m/z (M+l).
Primer 77
( 1- piperidin- 4- il- IH- imidazol- 4- il Vam id 2- f2-( 3. 5- Difluoro- feniD- acetilamino)-pentanske kiseline
terc butil estar 4-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fcnil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1- iP-piperidin-1- karboksilne kiseline (l.lg, 2.1 mmol )je rastvoren u 20 mL metilen hlorida i dodato je 1.6 mL of trifluorsirćetne kiseline. Reakicona smeša je mešana preko noći, ekstrahovana sa natrijum bikarbonatom, i upotrebljena bez dodatno prečišćavanja dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 12.8, 18.9,29.9,34.1,41.5,43.2, 52.4, 53.7, 101.8,105.6,111.9,112.1,132.0,137.1,170.4, 171.5; MS 420.1 m/z (M+l).
Primer 78
n- fl- mctil- piperidin- 4- il)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- f2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilamino)- pentanske kiseline
(1- piperidin- 4- il- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline (200 mg, 4.8 mmol) je rastvoren u 5 mL THF-a i 0.5 mL vode i dodato je 0.04 mL 38% formaldehida i 0.06 mL of mravlje kiseline. Smeša je zagrevana 12h na 80 °C. Rastvor je ekstrahovan metilen hloridom i natrijum bikarbonatom. Dobijene organske faze su koncentrovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 13.9, 18.9,33.3, 36.0, 43.1, 46.1, 53.0, 54.7, 55.3, 102.6, 102.9,103.1,105.9, 112.3, 112.6, 131.5,137.7, 138.7, 162.0, 164.5, 169.2; MS 432.2 m/z (M+l).
Primer 79
n-( l- acetil- piperidin- 4- il)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-[ 2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilaminol- pentanske kiseline
(1- piperidin- 4- il- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline (200 mg, 4.8 mmol) je rastvoren u S mL metilen hlorida, dodato je 0.08 mL trietilamina, i 0.03 mL of acetilhlorida na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 12h, dodat je natrijum bikarbonat, ekstrahovana metilene hloridom i koncentrovana. Jedinjenje je
prečišćeno hromatografijom na silika gelu dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9, 18.9, 21.6, 32.8, 33.7, 36.0,40.7, 43.0, 45.4. 53.1, 55.5,102.6,102.8, 103.1, 105.6, 105.7, 112.3, 112.4, 112.5,131.5, 137.8, 169.1, 169.3, 169.5; MS 462.25 m/z (M+l).
Primer 80
f 1 - fl-( 3. 3- dimetil- butiriD- piperidin- 4- il]- IH- imidazol- 4- il}- amid 2- r2-( 3. 5- Difluoro-
fenil)- acetilamino]- pentanskc kiseline
Prema proceduri đatoj u Primeru 21; (1- piperidin-4- il- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline je kuplovan sa t- butilacetilhloridom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9,18.9,30.2,31.6,33.0, 33.8, 36.0,40.6,43.0,44.9,45.7, 53.0, 55.7, 102.6, 102.8, 103.1, 105.8, 112.3, 112.4, 112.5, 112.6, 131.5, 137.8,. 138.8,138.9,161.8, 162.0, 164.3. 164.5,169.3, 169.5, 170.6; MS 518.30 m/z (M+l).
Primer 81
( 1- f 1-( 3. 3- dimetil- butiD- piperidin- 4- iII- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- f2-( 3. 5- Difluoro-
feni l)- acetilamino]- pentanske kisel ine
(1- piperidin- 4- il- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- feniO-acetilamino]-pentanske kiseline (100 mg, 2.4mmoI) je pomešan sa 1 mL THF, 1 mL Dihloroetana, 0.06 mL of trietilamina, 0.03 mL 3,3- dimetiibutiraldehida, i 63 mg natrijum triacetoksiborohidrida. Reakciona smeša je mešana preko noći, dodat je natrjum bikarbonat, ekstrahovana metilen hloridom, dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13.9,18.8,29.7, 29.9, 33.3, 36.0, 40.9, 43.1, 52.9, 53.1, 54.5, 55.9, 102.8, 103.1, 105.9,112.3, 112.4, 112.5, 112.6,131.5, 137.6, 169.2; MS 504.3 m/z (M+l)
Primer 82
( l- ri-( 2. 2- dimetil- propiD- piperidin- 4- il]- IH- imidazol- 4- il|- amid 2- f2-( 3. 5- Difluoro-
feniD- acetilaminol- pentanske kiseline
Prema proceduri iz Primera 81; (1- piperidin-4- il- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetiIamino]-pentanske kiseline reagovao je sa trimetilacetaldehidom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 18.8, 27.8, 30.5,33.3, 33.8, 36.0,43.1,53.1,53.3, 55.9, 69.6, 102.6, 102.9,103.1, 105.8, 112.3, 112.6, 131.5, 137.6, 138.7, 162.0, 164.4, 169.2; MS 490.3 m/z (M+l).
Primer 83
fl-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- in- amid 2- f6-( 4- Fluoro- fenil)-1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilarninp]- pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etiI)-lH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6- Bromo-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline (1 ekviv) je rastvoren u 3: 1 dimetoksietan: vodi i Pd (PPh3)4(0.03 ekviv.) i dodat je natrijum karbonat (3 ekviv) i reakciona smeša je zagrevana preko noći na 90 °C. reakciona smeša je ohlađena, dodata je voda i ekstrahvoana metilen hloridom. Rastarač je osušen, koncentrovan i ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući traženo jedinjenje: MS m/z 532.5 (M+l).
Primer 84
rl-( 1. 1 - dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- r( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- il)- metil- amino]- pentanske kiseline
[I-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- iletil)- IH- imidazot- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline (1 ekviv) je rastvoren u metanolu i reakcionoj smeši je dodat formalin (4 ekviv) i natrijum cijanoborhidrid (2.0 ekviv). Reakciona smeša je mešana 3h na rt, dodata je voda, i ekstrahovana je metilen hloridom. Rastvarač je osušen, koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, dajući traženo jedinjenje: Diagnostic C13 NMR (100 MHz, CDC13) 55.9, 57.0,57.1, 56.0, 65.1,67.2, 101.0, 104.5, 110.5, 110.7, 131.1; MS m/z 488.4 (M+l).
Primer 85
[ 7-( 2. 2- dimetil- propil)- 5. 5- dimetil- 5. 6. 7. 8- tetrahidro- imidazo f 1. 5- al pirazin- l- il]- amid
2- r2-( 3. 5- Difluoro- feniD- acetilaminol- pentanske kiseline
terc- butil estar {1-[1-(1,1- Dimetil- 2- okso- etil)- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil]-butil}-karbaminske kiseline (1 ekviv) je kombinovan sa 2,2- dimetil propil amin (2 ekviv), molekulskim sitima od 4A, i metilen hloridom. U reakcionu smešu dodat je natrijum borhirdrid (1 ekviv) i smeša je mešana 3h, dodat je natrijum bikarbonat, i ekstrahovana
metilene hloridom. Rastarač je osušen, koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući traženo jedinjenje: U dati amin (1 ekviv) u 9: 1 THF: vodi dodat je formalin (1.1 ekviv) i mravlja kiselina (2 ekviv) i reakciona smeša je zagrevana 5h na 80°C. Smeši je dodat natrijum bikarbonat i ekstrahovana metilene hloridom. Rastvara; je osušen, koncentrovan i ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući terc- butil estar {l-[7-(2,2- dimetil-propil)- 5,5- dimetil- 5,6,7,8- tetrahidro- imidazo [1,5- a] pirazin- 1- ilkarbamoilj-butil}-karbaminske kiseline.
Prema opštoj proceduri D, uklanjanjem zaštite đobijen je [7-(2,2- dimetil- propil)-5,5-dimetil- 5,6,7,8- tetrahidro- imidazo [1,5- a] pirazin- 1- il]-amid 2- Amino- pentanske kiseline
Prema opštoj proceduri A, [7-(2,2- dimetilpropil)- 5,5- dimetil- 5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,5- a] pirazin-1- il]-amid 2- amino- pentanske kiseline je kuplovan sa (3,5-difluoro- fenil)- sirćetnom kiselinom dajući traženo jedinjenje: Diagnostic C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 13.5, 18,9, 27.4, 28.1, 28.6, 33.5, 35.4,43.1, 52.8, 53.2,56.2,65.7,69.9,102.9, 112.3,112.6, 117.4, 129.2, 169.9; MS m/z 490.5 (M+l).
Primer 86
n-[ 2-( 2, 2- dimetil- propilamino)- 1, 1- dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6, 8-Difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
Kombinovan je metil estar L- norvalin hidrohlorid (1 ekviv) sa 6,8- difluoro- 3,4-dihidro-1 H- naftalen- 2- onom (1 ekviv) u metilen hloridu i smeša je mešana 30 min. pa je dodat natrijum triacetoksi borhidrid (1.1 ekviv) i smeša mešana preko noći na rt. Reakcionoj smeši je dodat vodeni rastvor natrijum bikarbonata, ekstrahovana je metilen hloridom, osušena i koncentrovana. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući razdvojene dijastereomere metil estra 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline: Dijastereomer 1; 13C NMR (100 MHz,CDC13) 14.0,19.4, 27.7,28.2, 29.5, 29.6, 36.3, 51.1, 58.7, 100.7, 100.9, 101.2, 110.5,110.7, 110.8, 118.5,118.6, 141.1, 159.7, 159.8, 162.1, 176.7; MS m/z 298.3 (M+l). Dijastereomer 2; Dijagnostika 13C NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 19.3. 28.3, 28.4. 28.5, 30.3. 36.4, 51.1, 52.0. 58.5, 100.7, 100.9, 101.2. 110.5, 110.7, 176.8; MS m/z 298.3 (M+l).
Metil estar 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- itaminoj-pentanske kiseline (1 ekviv) je rastvoren u THF: vodi (5: 1) idodat je LiOH (1.2 ekviv). Reacija je mešana preko noći na rt,rastvarač je uklonjen, dodata je voda, i pH je podešeno na 7 dodatkom 1 N hlorovodonične kiseline. Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran vodom i dietil etrom, i osušen dajući 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- Hamino)-pentansku kiselinu; Kiselinea izvedena iz dijasteromera 1: Hl NMR (400 MHz, CD30D) 0.99 (t, 3H, J=7.5), 1.48 (m, 2H), 1.82 (ra, 3H), 2.36 (m, IH). 2.65 (m, IH), 2.95 (m, 2H), 3.28 (s, IH), 3.42 (m, IH), 3.74 (m, IH). 6.80 (m, 2H); (MS m/z 284.3 (M+l). Kiselina izvedena iz dijasteromera 2: Hl NMR (400 MHz, CD30D) 0.94 (t, 3H, J=7.6), 1.42 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.96 (m, IH). 2.25 (m, IH), 2.85 (m, 3H), 3.15 (m, IH). 3.25 (m, IH). 6.64 (m, 2H); MS m/z 284.2 (M+l).
Kombinovana je 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanska kiselina (1 ekviv) izvedena iz dijasteromera #2, TPTU (1 ekviv) sa diizopropiletilaminom (2 ekviv) u DMF-u ,pa je dodat l-[2-(2,2- dimetil- propilamino)-1,1- dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- ilamin (2 ekviv) u metilen hloridu. Reakciona smeša je mešana preko noći na rt, dodat je vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša ekstrahovana metilen hloridom. Rastarač jeosušen, koncentrovan, i prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući dijastereomer #2 traženog jedinjenja: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 14.1,19.5,26.4, 27.8,28.2,28.9, 29.8, 32.1, 36.6, 38.. 8, 52.8, 59.1, 60.9,61.3,63.0, 100.8,101.0,101.3,104.5,110.6, 110.8, 110.9, 131.2, 137.6, 139.8, 159.8,172.4; MS m/z 490.2 (M+l).
Kombinovana je 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanska kiselina (1 ekviv) izvedena iz dijasteromera #1, TPTU (1 ekviv), i diisopropiletilamin (2 ekviv) u DMF-u, pa je dodat l-[2-(2,2- dimetil- propilamino)-l, 1 - dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- ilamin (2 ekviv) in metilen hlorid. Reakciona smeša je mešana preko noći na rt, dodat je vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša eksptrahovana metilene hloridom. Rastvarač je osušen, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući dijastereomer #1 traženog jedinjenja.
Primer 87
P-( 1. 1 - dimetil- 2- piperidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
Prema proceduri datoj za Primer 86,2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 2-ilamino)-pentanska kiselina (dijastereomer 2) reaguje sa 1 —(1,1- Dimetil- 2- piperidin- 1-il- etil)- IH- imidazol- 4- ilaminom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.1,19.5,24.1,25.8,25.9,26.7,28.2,28.9,29.8,36.6,38.8,52.8,56.8, 59.1, 60.9, 69.1, 100.8, 101.0,101.3,104.6,110.7,110.8, 118.2,131.3,137.2,139.9,172.3; MS m/z 488.3 (M+l).
Primer 88
H-( 2- dimetilamino- 1. 1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
Prema proceduri datoj za Primer 86,2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 2-ilamino)-pentanska kiselina (dijastereomer 2) reaguje sa l-(2- Dimetilamino-1,1- dimetil-etil)- IH- imidazol- 4- ilaminom dajući traženo jedinjenje: CI 3 NMR (100MHz, CDCI3) 14.1, 19.5,26.2, 28.2,28.8,28.9,29.8,36.6,48.0, 52.8, 59.0,60.9,70.0,100.8,101.1, 101.3, 104.6,110.7, 110.8,131.3, 137.4,172.3; MS m/z 448.3 (M+l).
Primer 89
( 1- f 1. 1- dimetil- 2-( 2. 2. 2- trifluoro- etilaminoVetil]- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6. 8-Difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
Prema proceduri datoj za Primer 86,2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 2-ilamino)-pentanska kiselina (dijastereomer 2) reguje sa 1-[1,1- Dimetil- 2-(2,2,2- triftuoro-etilamino)-etil}- IH- imidazol- 4- ilaminom dajući traženo jedinjenje: C13 MR (100 MHz, CDC13) 14.1, 19.5, 26.0,28.2, 28.8, 29.8, 36.6, 38.8, 50.5, 50.8, 51.1, 51.4, 52.7, 58.6, 58.7,60.8, 100.8, 101.0,101.3, 104.3,110.7, 110.8, 110.9, 118.0, 118.1, 124.2,127.0, 131.2, 138.0,139.8, 159.9, 172.6; MS m/z 502.2 (M+l).
Primer 90
Tl-( 1. 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilj- amid 2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
Prema proceduri datoj za Primer 86,2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 2-ilamino)-pentanska kiselina (dijastereomer 2) reguje sa 1-(1,1- Dimetil- 2- pirolidin-1- il-etil)- 4- nitro- IH- imidazolom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2,19.5,24.3,26.6,28.2,28.8,28.9,29.8,36.6, 52.8,56.0,59.1,60.9,67.3,100.8, 101.1, 101.3, 104.8, 110.7, 110.9, 112.5,131.2, 137.3, 172.4; MS m/z 474.3 (M+l).
Primer 91
f 1- H. l- dimetil- 2- DiroIidin- etil)- IH- imidazol- 4- in- amid2-( 6. 8- Difluoor- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
Prema proceduri datoj za Primer 86,2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 2-ilamino)-pentanska kiselina(dijastereomer 1) reaguje sa 1-(1,1- Dimetil- 2- pirolidin-1- il-etil)- 4- nitro- IH- imidazolom dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDCI3) 14.2,19.6,24.3,26.6,28.2,28.6,29.6,36.6, 51.9, 56.0, 59.3, 60.3, 67.2,100.8,101.0, 101.3,104.9,110.7, 112.5, 130.8, 172.6; MS m/z 474.3 (M+l).
Primer 92
fl- G- hidroksi- ciclobutil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
Prema proceduri datoj za Primer 86, 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 2-ilamino)-pentanskea kiselina (dijastereomer 2) reaguje sa 3-(4- Amino- imidazol-1- il)-ciklobutanolom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (1 00MHz. CDC13) 14.1,19.5,28.2, 28.9, 29.7, 36.5,40.2.41.9,43.4,48.7, 52.9,60.5, 60.9, 64.5, 100.8, 101.1, 101.3, 105.1, 105.3, 110.7,110.9, 131.6,131.9,137.7, 139.8, 159.8,162.3, 172.6; MS m/z 419.2 (M+l).
Primer 93
( l- f2-( 2. 6- dimetil- morfolin- 4- il)- 1. 1- dimetil- etili- IH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6. 8-Difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
Prema proceduri datoj za Primer 86, 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 2-ilamino)-pentanska kiselina (djiastereomer 2) reaguje sa l-[2-(2,6- Dimetilmorfolin- 4- il)-1,1- dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- ilaminom dajući traženo jedinjenje: CI3 NMR (100 MHz, CDCI3) 14.1, 19.1, 19.5, 25.9, 28.2, 28.9, 29.7, 36.6, 38.8, 53.0, 58.9, 61.0, 61.3, 68.5, 72.1,74.4, 76.9, 77.3, 77.6, 100.8, 101.1, 101.3, 104.7, 110.7, 110.9, 117.9, 131.2, 137.3, 139.8, 159.8, 162.3, 172.3; MS m/z 518.2 (M+l).
Primer 94
( 1- ! 2-[( 2. 2- dimetil- propiD- metil- amino]- 1. 1- dimetil- etil}- IH- imidazo l- 4- il)- amid 2-( 6. 8- Di fluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
Prema proceduri datoj za Primer 86, 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 2-ilamino)-pentanska kiselina (dijastereomer 2) reaguje sa 1- {2-f(2,2- DimetilpropiO-metilamino]-1,1- dimetil- etil}- IH- imidazol- 4-ilaminom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.5, 26.8, 28.2, 28.8, 28.9, 29.8, 33.4, 36.6, 46.6, 52.8, 59.4, 59.5, 60.9,72.4,74.2,101.1, 104.8, 106.9, 110.7, 110.9, 118.0, 131.1, 137.4, 139.3, 139.8, 162.2, 172.4, 194.6; MS m/z 504.4 (M+I).
Primer 95
( 1- 11. 1- dimetil- 2-( 4- metil-<p>iperazin- l- il)- etil]- IH- imidazol- 4- il}- amtd 2-( 6. 8-Difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- pentanske kiseline
Prema proceduri datoj za Primer 86, 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 2-itamino)-pentanska kiselina (dijastereomer 2) reaguje sa 1-[1,1- Dimetil- 2-(4- metil-piperazin-1- il)-etil]- IH- imidazol- 4- ilaminom dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 14.2, 19.5, 25.8, 25.9, 28.2, 28.9, 29.7, 36.5, 46.1, 52.9, 55.0, 55.7, 59.0, 60.9,68.2, 101.1, 101.3, 104.5, 110.9, 131.3, 137.3, 172.3; MS m/z 503.3 (M+l).
Primer 96
rM2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- in- amid 2- r2-( 3. 5- Pifluoro- fenil)-acetilamjnoj- pentanske kiseline
[l-(2- hidroksi- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline (1 ekviv) rastvoren je u piridinu i tretiran metansulfonil hloridom (2.2 ekviv) na 0°C. Smeša je u ugrejana fo rt i mešana 4h, dodat je natrijum bikarbonate, i smeša eksptrhovana metilen hloridom. Ekstrakti su osušeni i koncentrovani dajući 2-(4- {2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1- il)-etil estar metanesulfonske kiseline koji je upotrebljen bez odatnog prečišćavanja.
2-(4- {2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1- il)-etil estar methanesulfonske kiseline (1 ekviv) je rastvoren u acetonitrilu i tretiran sa kalijum karbonatom (1.5 ekviv) i morfolinom (3 ekviv). Reakciona smeša je zagrevana 18h na 65°C i dodata je voda, smeša ekstrahovana metilen hloridom, osušena, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0. 18.9, 36.0, 43.1, 45.1, 53.1, 53.9, 58.9, 67.1, 102.6, 102.9, 107.9, 112.3, 112.6, 133.5, 137.6, 139.0, 161.0, 162.0, 169.3, 169.4; MS m/z 450.1 (M+l).
Primer 97
f l- r2-( 2, 2- dimetil- propilamino)- etil1- IH- imidazol- 4- il) amid 2-[ 2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj- pentanske kiseline
Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri datoj za Primer 96 polazeći od 2,2-dimetil- propilamin dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDCI3) 14.0, 18.8, 27.8, 31.8, 35.9, 43.1, 47.9, 50.9, 53.2, 62.0. 102.9, 107.7, 112.3, 112.6, 133.5, 137.7,169.3; MS m/z 450.2 (M+l).
Primer 98
{ l- f2-( 4- metil- piperazin- l- il)- etin- 1 H- imidazol- 4- ill- amid 2-[ 2-( 3. S- Difluoro- fenil)-acetilamjnoj- pentanske kiseline
Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri datoj za Primer 96 polazeći od N-metil piperazina dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 18.9, 36.0, 43.1,45.4,46.1,53.1,53.4,55.1,58.4, 102.8, 107.9, 112.3, 112.6, 133.5, 137.5, 139.0, 162.0, 164.3,169.3,169.5; MS m/z 463.3. (M+l).
Primer 99
fl-( 2- hidroksi- 1. 1. 2- trimetilpropil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2-[ 2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilaminol- pentanske kiseline
U rastvor metil estra 2-(4- {2-[2-(3,5- difluoro- fenil)-acetiIamino]-pentanoilamino}-imidazol-1- il)- 2- metil- propionske kiseline (I ekviv) u tetrahidrofuranu na -78 °C u kapima je dodat metilitijum- titijum bromid (5 ekviv., 1.5 M i etru). Reakciona smeša je mešana 30 min., razblažena vodom, ekstrahovana metilen hloridom. Rastvor je osušen, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući traženo jedinjenje: Cl 3 NMR(100 MHz, CDC13) 14.0, 18.9, 24.3, 25.2, 26.0, 35.9, 42.9, 53.1, 64.7, 74.4, 102.8, 107.2, 112.4, 112.6, 133.3,136.3, 169.0, 169.2; MS m/z 437.3 (M+l).
Primer 100
n-( 3- hidroksi- 1. 1. 3- trimetilbutiP- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- r2-( 3. 5- Difluoro- fenil)-acetilaminol- pentanske kiseline
Prema proceduri datoj za Primer 99, metil estar 3-(4- {2-[2-(3.5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol- 1- il)- 3- metil- buterne kiseline je reagovao sa metillitijum- litijum bromidom dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 18.9,29.9,30.3,31.5,36.0,43.1,53.1,53.7, 58.2. 70.9, 102.9, 105.6, 112.3, 112.6, 131.7,137.5,138.5,164.4,169.1, 169.3; MS m/z 451.2 (M+l)
Primer 101
n-( 2- etil- 2- hidroksi- 1. 1- dimetil- butil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2 f2-( 3. 5- Difluoro-
feniP- acetilaminol- pentanske kisel ine
U rastvor metil estra 2-(4- {2-[2-(3T5- difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1- il)- 2- metil- propionske kiseline (1 ekviv) u tetrahidrofuranu na -0 °C, u kapima je dodat etil litijum (S ekviv., 0.5 M benzen/ cikloheksan). Reakciona smeša je mešana 30 min., razblažena vodom, i ekstrahovana metilene hloridom. Rastvarač je osušen, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu dajući traženo jedinjenje: C13 NMR (100 MHz, CDCI3) 9.0,9.3, 14.0, 18.9,24.5,25.2,27.3,27.5, 36.0, 43.0, 53.1, 65.9, 102.5, 102.8, 103.0,107.2, 112.4, 112.6,112.7,133.3, 136.3, 138.6, 164.3, 164.5, 169.0, 169.1; MS m/z 465.3 (M+l).
Primer 102
fl- O- etil- 3- hidroksi- 1. 1- dimetil- pentil)- IH- imidazol- 4- ill- amid 2- r2-( 3. 5- Difluoro-
feni D- acetilaminoj- pentanske kisel ine
Prema proceduri datoj za Primer 101, metil estar 3-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazoI-1- il)- 3- metil- buterne kiseline reaguje sa etil litijumom dajući traženo jedinjenje: CI 3 NMR (100 MHz, CDC13) 7.9, 8.2,14.0, 18.8, 29.9, 30.7,31.5, 32.2,36.6,43.1,49.2,53.1,58.2,75.1, 102.9, 103.1, 105.5,112.3, 112.6, 131.8, 137.4,162.0, 168.9, 169.2; MS m/z479.3 (M+l).
Primer 103
Sledeća jedinjenja su dobijena prema prethodno opisanim procedurama.
(1- terc- butil- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
(1- terc- butil- IH- imidazol- 4- il) -amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi-acetilaminoj-pentanske kiseline;
(1- terc- butil- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-(2- Hidroksi- 3,3- dimetil- butirilamino)-pentanske kiseline;
(1- terc- butil- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2-ilaminoVpentanske kiseline;
2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi- acetilamino]-N-(l- izopropil- IH- imidazol- 4- il)-propionamid;
2-(2- Hidroksi- 3,3-dimetil- butirilamino)-pentanske kiseline (1- izopropil- IH- imidazol-4- il)-amid;
2-[2-(3,5- Difluoro- feniI)-acetilamino]-pentanske kiseline {l-[2-(3- hidroksi- pirolidin-1-il)-1,1- dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- il}-amid;
2- [2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline {1 -[ 1 -(2,2- dimetil- propiI)-azetidin- 3- il]- IH- imidazol- 4- il} - amid;
{l-[l-(2,2- dimetil-propionil)-azetidin- 3- il]- IH- imidazol-4-il}-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetiIamino]-pentanske kiseline;
[l-(2- izopropoksi-1,1- dimetiletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[ 1 —C 1,1 - dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro-1,4- metano- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline;
[1-0,1- dimetil- 2- morfolin-4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2-(5,7- Difluoro-chroman- 3- ilamino)-pentanske kiseline;
[1-0,1- dimetil- 2- morfolin- 4- iletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid;2-(4,6- Difluoro- triciclo [6.2.2] dodeka- 2 (7), 3,5- trien- 9- ilamino)-pentanske kiseline
[1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(Naftalen- 2-ilamino)-pentanske kiseline;
[1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(Hinolin- 3-ilamino)-pentanske kiseline;
[KM- dimetil-2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(l- Metil- IH- indol-3- ilamino)-pentanske kiseline;
[I-(1,1- dimetil-2- pirolidin- 1- il- etil)- 2- trifluorometil- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- feniIVacetilamino]-pcntanske kiseline;
KM - dimetil- 2-pirolidin-1- il- etil)- 2- fluoro-1H- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline [;
[KM- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- 2- fenil- 1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[KM- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- 5- fenil- I H- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- 5- trifluorometil- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetiIamino]-pentanske kiseline;
metil estar 5- (2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoiIamino}- 3-(l,l- dimetil-2- pirolidin-1- il- etil)- 3H- imidazol - 4- karboksilne kiseline;
(6,6- dimetil- 5,6,7,8- tetrahidro- imidazo [1,5- a] piridin-1- il)- amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
(6- metil- 5,6,7,8- tetrahidroimidazo [1,2- a] piridin- 2- il)- amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
(3,4- dihidro- 2H- imidazo [5,1- b] [1,3]. oksazin- 8- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline;
(IH- imidazo [1,2- a] piridin- 3- ilVamid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]- amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-etilamino]-pentanske kiseline;
2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi- etilaminoj-pentanske kiseline [1-(1,1- dimetil- 2-pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid;
[1-0,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il-etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-1- metil- etilamino]-pentanske kiseline;
[1-(1,1- dimetil-2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(3,5- Difluoro-benzilamino)-pentanske kiseline;
[1-(1- dimetilaminometil- ciclopentil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; i
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro- 1-hidroksi-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- i!amino)-pentanske kiseline
Predmet čija se zaštita traži predmetnim pronalaskom nije ograničen obimom specifičnih realizacija koje su ovde date; budući da su realizacije date kao ilustracije nekoliko aspekata predmetnog pronalaska Bilo koja ekvivalentna realizacija je obuhvaćena obimom pronalska. Različite modifikacije koje proističu iz opisa će biti očigledne za prosečnog stručnjaka. Ove modifikacije su takođe pbuhvaćene obimom zahteva koji slede.

Claims (22)

1. Jedinjenje Formule I gde A nije prisutno ili je odabrano od iS02. Z je odabran od -CH2, -CH (OH), -CH (C,-C6 alkil), -CH (C,-C6 alkoksi), -CH(NR<S>R<10>), -CH (CH2(OH)), -CH(CH (C,-C4alkil) (OH)) i -CH (C (C1-C4alkil) (C1-C4alkil) (OH)); Rl je odabran od C|-C2oalkil, C2-C2o alkenil, C2-C2oalkynil, CpC2o alkoksi, C2-C2oalkenoksi, Ci-C2ohidroksialkil, C3-Cg cikloalkil, benzo (C3-C8cikloalkil), benzo(C3-Cg heterocikloalkil), C4-C8cikloalkenil, (Cs-Cu) bi- ili tricikloalkil, benzo (C5-C11) bi- ili tricikloalkil, (C7-C11) bi- ili tricikloalkenil, (3-8 člani) heterocikloalkil, C6-Ci4aril i (5-14 člani) heteroaril, gdeje svaki atom vodonika u naznačenom alkilu, alkenilu, alkinil, alkoksi i alkenoksi po izboru nezavisno zamenjen sa halo, i gdeje dati cikloalkil, benzo (Cj-Cgcikloalkil), cikloalkenil, (3-8 člani) heterocikloalkil, Cs-C^ari! i (5-14 člani)heteroaril po izboru nezavisno supstituisan sa od jedan do četiri supstituenta nezavisno odabrana od Ct-C 10 alkil po izboru supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena, C1-C10 alkoksi po izboru supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena, C1-C10hidroksialkil, halo, -OH, -CN, -NR<9>R<10>, - C (=0) NR<9>R<10>, -C (=0) R11, C3-C8cikloalkil i (3-8 člani) heterocikloalkil; R2 je odabran od H, Ci-Cć alkil, C2-Cć alkenil, C3-Cg cikloalkil i C3-Cg cikloalkenil, gdeje R<2>po izboru nezavisno supstituisan sa od jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od C|-C4alkila po izboru supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena, Ci-C4 alkoksi po izboru supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena, halog i -OH; ili R<1>i R2 zajedno sa A grupom kada je prisutna iatomom azota za koji je R<2>vezan, ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su R<1>i R<2>vezani kada A nije prisutno, može po izboru da formira četvoro- do osmo- člani prsten; R3 je odabran od H, Ci^Cg alkil, C1-C4alkoksi, C2-C6 alkenil, C2-C6alkvnil,C3-C6cikloalkil, C5-C6cikloalkenil i (3-8 člani) heterocikloalkil, gde su dati alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil i heterocikloalkil po izboru nezavisno supstituisani sa jedn do tri supstieunta nezavisno odabrana od Ci-Gtalkoksi, halo, -OH, -S (C1-C4) alkil i (3-8 člani) heterocikloalkil; R4 je H, CrC6alkil iii halo; ili R<3>i R<4>mogu zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani po izboru da formiraju grupu odabranu od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, morfolino, piperidino, pirolidino, tetrahidrofuranil i perhidro- 2H- piran, gde data grupa formirana od R<3>i R4 je po izboru supstituisana sa od od jedan do tri supstituenta inezavisno odabrana od C|-C6alkila po izboru supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena, Ci-C6 alkoksi po izboru supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena, halo, -OH, -CN i alil; R6 je odabran od H, d-C« alkil, C2-C6alkilen, C|-C6alkoksi, halo, -CN, C3-C|2cikloalkil, C4-C12cikloalkenil i C6-Cioaril, gde su alkil, alkilene i alkoksi uR<6>su svaki po iyboru nevavisno supstituisani sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo i -CN, i gde su savaki od datih cikloalkila, cikloalkenila, heteroarila i arila u R6 po izboru supstituisana sa od od jedan do tri supstituenta inezavisno odabrana od C1-C4alkil po izboru supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena, C1-C4alkoksi po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, halo i -CN; R<7>je odabran od H, C|-C2o alkil, Ci-C2oalkoksi, C|-C2o hidroksialkil, C3-C12cikloalkil, C4-C|2cikloalkenil, (C5-C20) bi- ili tricikloalkil, (C7-C20) bi- ili tricikloalkenil, (3-12 člani) heterocikloalkil, (7-20 čiani)heterobi- ili heterotricikloalkil, C6-Ch aril i (S-1S člani) heteroaril, gdeje R<7>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do četiri substituenta nezavisno odabrana od C1-C20 alkil po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, C,-C2o alkoksi, -OH, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C (=0) NR<9>R<10>, -C (=0) R<1>', -C (=0) OR<11>, - S (0)„NR<9>R'°, -S (0)nR", C3-C,2 cikloalkil, (4-12 člani) heterocikloalkil po izboru supstituisan sa jednom do tri OH ili halo grupe, (4-12 člani) heterocikloalkoksi, C6-C14aril, (5-15-člani) heteroaril, C6-Ci2ariloksi i (5-12 člani) heteroariloksi; ili R<6>i R<7>mogu zajedno sa atomima ugljenika i azota za koji su vezani po izboru formiraju (5-8 člani) heterocikloalkilni prste, (5-8 člani) heterocikloalkenilni prsten ili (6-8 člani) heteroarilni prsten, pri čemuje svaki od naznačenih heterocikloalkil, heterocikloalkenil i heteroaril prstenova po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od od halo, Ci-C6alkila, po izboru susptituisan sa jedan do tri atoma halogena, C i-Cć alkoksi po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, Cihidroksialkil, - OH, -(CH2)„uia-ioNR<9>R<10>, -(CH2WioC (<=>0) NR'r'<0>, -SOjNRV0 i C3-C12cikloalkil; svaki od R<9>i R10 je nezavisno odabran od H, C1-C10 alkil gdeje svaki stom vodonika u Q-Cioalkilu je po izboru nezavisno zamenjen atom halogena, C2C|0alkenil, C2C10 alkinil, C\-Cć alkoksi gdeje svaki atom vodonika u Cl Ci-Cć alkoksi po izboru nezavisno zamenjen atomom halogena, C2-C6alkenoksi, C2-C6 alkinoksi, -C (=0) R<n>, -S (0)nR<n>, C3-C8 cikloalkil, C4-Cg cikloalkenil, (C5-C11) bi- ili tricikloalkil, (C7-C11) bi- ili tricikloalkenil,
(3-8 člani)heterocikloalkil, Cć-Cuarili (5-14 člani) heteroaril, gdeje svaki od datih alkila i alkoksi po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo i -OH, i gdeje svaki od cikloalkila, cikloalkenila, bi- ili tricikloalkila, bi- ili tricikloalkenila, heterocikloalkila, arila i heteroarila po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo, - OH, Ci-Cć alkil po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do šest atoma halogena, C2-C6 alkenila, C|-C6 alkoksi, C2-Cć alkenoksi, C2-C6 alkinoksi i Ci-Cćhidroksialkila; ili NR^10 može da formira (4-7 člani) heterocikloalkil, gde dai heterocikloalkil po izboru sadrži jedan do dva dodatna heteroatoma nezavisno odabrana od od N, O i S, i gde dati heterocikloalkil po izboru sadrži jednu do tri dvostruke veze, i gdeje dati heterocikloalkil po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od Cl Ct-Cć alkila po izboru supstituisana sa jedan do šest atoma halogena,, C2-Cs alkenil, C2-C6alkinil, C|-C6 alkoksi, C2-C6 alkenoksi, C2-C6 alkinoksi, Ci-Cehidorksialkil, C2-C6hydroksialkenil, halo, -OH, -CN, -NO2, -C (=0) RM, -C (=0)0R'', -S (0)„R<n>i -S(0)nNR<9>R'<0>; R" je odabran od H, C,-C8alkil, C3-Cg cikloalkil, C4-C8 cikloalkenil, (C5-Cn) bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, (3-8 člani) heterocikloalkil, C6-C,0aril i (5-14 člani) heteroaril, gdeje dati alkil u R11 po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -OH, -CN i C3-Cscikloalkil, i gdeje svaki atom vodonika datog alkila po izboru nezavisno zamenjen atomom halogena, i gde svaki od datih cikloalkila, cikloalkenila, heterocikloalkila arila i hetereoarila u R" po izboru nezavisno supstituisan sa od jedan do tri supstituenta inezavisno odabrana od halo, C|-Cg alkila po izboru susptituisan sa jedan do tri atoma halogena, -OH, -CN i C3-Cg cikloalkil; i nje u svakom slučaju broj nezavisno odabran od nule, 1, 2 i 3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što A nije prisutno ili je Z je -CH2, -CH (OH) ili -CH (C,-C6alkil); R<1>je CpCioalkil, C6-Ci0aril, (6-10 člani) heteroaril ili benzo (Cs-C6cikIoalkiI), gde u slučaju kada je Rl, C6-Cioaril,C6-Cioheteroaril ili benzo (C5-C6 cikloalkil), tada je R<1>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od C|-C6alkila, halo i OH; R2jeHiIi C,-C6 alkil; R3 je H, - CH2CH2SCH3, -O (C-C4) alkil ili C,-C6alkil; R4jeH ili CrC6 alkil; Re je H ili C,-C6alkil; R<7>je Q-Cioalkil, C3-C*cikloalkil ili (4-10 člani) heterocikloalkil, gdeje R<7>po izboru nezvisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od C\- C& alkila, Cr C8alkoksi, OH, -NR<9>R1°, -C (<=>0) NR<9>R<10>, -C (=0) R11, -C (=0) OR11 i (4-6 člani) heterocikloalkil po izboru susptituisan jednom do tri OH ili halo grupe; I svaki od R<9>, R10iR11 je<n>ezavisno odabran od H i Ci-C6alkila, pri čemuje svaki atom vodonika u naznačenom Ci-Cćalkilu po izboru nezavisno zamenjen atomom halogena.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što kada A nije prisutno; R<1>je benzo(C5-C6 cikloalkil) po izboru supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od Ci-Cć alkila, halo i OH; R2jeH ili C,-C6 alkil; R3 je H, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2OCH3ili C,-C6alkil; R4jeHili C,-C6alkil; R6jeH ili Cl C,-C6alkil; R7 je C]-Cioalkil, pri emu je R<7>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrna od Ci-Cg alkoksi, OH, -NR<9>R<10>, -C (=0) NR<9>R<10>, -C(=0)R", -C (=0) OR<11>i (4-6 člani) heterocikloalkil.
4.Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, Stoje R<7>po izboru upstituisan sa - NR<9>R<10>, morfolino, pirolidinil ili piperidinil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, Sto R4 je H i R<3>je metil, etil butil, izobutil, propil, izopropil, -CH2CH2SCH3ili -CH2CH2CH3.
6. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što R<1>je 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil ili indanil po izboruupstituisan sa 1 do 3 atoma fluora ili hlora.
7. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačen time, što A je Z je -CH* -CH (OH) iii -CH (C,-C6alkil); R<1>je C,-Ci0alkil, (VCioaril ili (6-10 člani) heteroaril, gde su naznačeni alkil, aril i heteroaril po izboru nezavisno supstituisani sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od Ci-Cg alkil,haloi OH; R2 je H ili C,-C6alkil; R3 je H ili C,-C6alkil; R<4>je H ili C,-C6alkil; R<6>je H ili CrC6alkil; R7 je C,-Cioalkil, C3-Cg cikloalkil ili (4-10 člani) heterocikloalkil, pri čemuje R<7>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od Ci-Cg alkila, Q-Cg alkoksi, OH, -NR<9>R<10>, - C (=0) NR<9>R<10>, -C (=0) RM, -C (=0) ORM i (4-6 člani) heterocikloalkil po izboru supstituisani jednom do tri OH ili halogrupe.
8.Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time, što (4-10 člani) heterocikloalkil grupa u R7 je azetidinil, pirolidinil ili piperidinil; i (4-6 člani) heterocikloalkil supstituent u R7 je morfolino, pirolidinil ili piperidinil.
9.Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time, što je R<1>, aril, A je Zje-CH2.
10.Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time, je R<7>,Ci- C& alkilpo izboru supstituisan sa-NR9R10, morfolino, pirolidinil ili piperidinil.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano iz grupe koju čine: metil estar 3-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol- 1-il)-buterne kiseline; metil estar 3- {4-[2-(2- Hidroksi- 3- metil- butirilamino)-pentanoilamino]-imidazol- 1- il}-3- metil- buterne kiseline; metil estar 3-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol- 1-il)- 3- metil- buterne kiseline ; metil estar 3- {4-[2-(2- Hidroksi- 3,3- dimetil- butirilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}- 3- metil- buterne kiseline;
[1-(1- etil- propil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(2- Hidroksi- 3,3- dimetil- butirilamino)-pentanske kiseline;
[1-(1- etil- propil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[1-(1- etil- propil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi-acetilaminoj-pentanske kiseline; metil estar 2-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol- 1-il)- 2- metil- propionske kiseline ; metil estar 2-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi- acetilaminoj-pentanoilamino}-imidazol- 1- il)- 2- metil- propionske kiseline ; metil estar 2- {4-[2-(2- Hidroksi- 3,3-dimetil- butirilamino)-pentanoilamino]-imidazol- 1-il}- 2- metil- propionske kiseline ;
2- {4-[2-(2- Hidroksi- 3- metil- butirilamino)-pentanoilamino]-imidazoI- 1- il}- 2- metil-metil estar propionske kiseline;
3- (4- {2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-propionilamino}-imidazol- 1- il)- 3- metil-buterne kiseline metil estar; metil estar 3- {4-[2-(2- Hidroksi- 3,3- dimetil- butirilamino)-propionilamino]-imidazol- 1-il}- 3- metil- buterne kiseline ; butil estar 4-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol- 1- il)-piperidine-1- karboksilne kiseline terc-;
[1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4-il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[1-0,1- dimetil- 2- pirolidin- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3-Trifluorornethoksi- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1-0.1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3.5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il-etil)- lHimidazol-4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)- 2- hidroksi- acetilamino]-pentanske kiseline ; [1-(1- etil- propil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi-acetilamino]-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilj-amid 2-[2-(4- Fenil- tiazol- 2-iI)-acetiIamino]-pentanske kiseline; [1-0,1-dimetil- 2- morfolin- 4- il-etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(2- Hidroksi- 3- metil-butirilamino)-pentanske kiseline; [1-0,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il-etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2<2- Hidroksi- 3,3-dimetil- butirilamino)-pentanske kiseline; [1-0,1- dimetil-2-morfolin- 4- il-etil)- IH- imidazol-4- il]-amid 2-(2- Hidroksi- 3-metil- butirilamino)-pentanske kiseline; [l-( 1,1- dimetil-2- morfolin- 4- il- etil)- lHimidazol- 4- il]-*mid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)- 2- hidroksi- acetilaminoj-pentanske kiseline ; [l-( 1,1-dimetil-2-morfolin-4- il-etil)- IH- imidazol-4-il]-amid2-(2- Hidroksi- 3,3-dimetil- butirilamino)-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- lHimidazol-4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]- 4- metil- pentanske kiseline ; 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-N-[l-(l,l- dimetil- 2-pirolidin-1- il- etil)- lHimidazol- 4- il]-propionamid; metil estar (4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1- il)-sirćetne kiseline; metil estar 2-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- 2- metil- im idazol-1- il)- 2- metil- propionske kiseline ; [l-(2- methoksi-1,1- dimetil- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid2-[2-{3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; metil estar 4-(4- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1-il)-benzojeve kiseline; {l-[l-(2,2- dimetil- propil)-pirolidin- 3- il]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; metil estar 3- {4-[2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1- il}-buterne kiseline ; metil estar 2- {4-[2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanoiIamino]-imidazol-1- il}- 2- metil- propionske kiseline; [1-(1- etilpropil)-1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen-2- ilamino)-pentanske kiseline; metil estar 3- {4-[2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanoilamino]-imidazol- 1- il}- 3- metil- buterne kiseline; [I-(2- isopropilamino-1,1- dimetiletil)- 1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil- 2- metilaminoetil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [l-(2- benzilamino-1,1-dimetiletil)- IH- imidazol-4- il]-amid 2-[2-<3,5-Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; {l-[2-(2,2- dimetil- propilamino)-1,1- dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenilVacetilamino]-pentanske kiseline; [l-(2- dimetilamino-1,1- dimetiletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; {l-[ 1,1- dimetil- 2-(l- fenil- etilamino)-etil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil-3- morfolin- 4- ii- propil)- IH- imidazol-4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline.; [1-(1,1- dimetil-3- pirolidin-1- il- propil)- IH- imidazol-4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- iletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline ; [l-( 1,1-dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid2-(5- Chloro- indan- 2-ilamino)-pentanske kiseline; [l-( 1,1 -dimetil-2-pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol-4-il]-amid2-(Indan-2- ilamino)-pentanske kiseline; [1-(1,1-dimetil-2-pirolidin- 1-il-etil)- 1H- imidazol- 4- il]-amid 2-(6- Fluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- i!amino)-pentanske kiseline ; [KM- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6- Chloro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- iletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Dihlor-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline ; [1-(1,1-dimetil- 2- pirolidin-1- iletil)-1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-(5,7-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline ; [I-(1,1-dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 1 H- imidazol- 4- ilj-amid 2-( 1,2,3,4- Tetrahidronaftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline ; [1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- iletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6- Izopropil-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline ; [l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(2- Fluoro- fenil)-1- metil- etilaminoj-pentanske kiseline ; [1-0,1- dimetil-2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid2-[l- Metil- 2-(3-trifluorometil- feniI)-eti!amino]-pentanske kiseline; [1-(1,1-dimetil-2-pirolidin-1-iletil)- IH-imidazol-4- ilj-amid2-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline ; [1-0,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6- Bromo- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline ; [1-0,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-etilamino]-pentanske kiseline ; [l-( 1,1-dimetil-2- pirolidin- 1- il-etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-1- metil- etilaminoj-pentanske kiseline; [1-(1- etilpropil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidro- naftalen-2- ilamino)-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil- 3-morfolin- 4- ilpropil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- iIamino)-pentanske kiseline ; [l-( 1,1- dimetil- 2-morfolin- 4- iletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline ; {1-[M- dimetil- 2-(l- fenil- etilamino)-etil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [KM - dimetil- 2- morfolin- 4- iletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Dihlor- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- i!amino)-pentanske kiseline ; [KM - dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- im idazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)- 4- metil- pentanske kiseline ; 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftaien-2-iiamino)-N-[I-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-propionamid; [l-(2- dimetilamino-1,1- dimetiletil)- IH- imidazol- 4- ilj-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline ; metil estar 4- {4-[2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1- il}-benzojeve kiseline ; [1-0,1- dimetil-2- pirolidin-1 - il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Dilfuoro-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- i!amino)-pentanske kiseline; [l-( 1,1 -dimetil- 2-pirolidin- 1- iletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6- Izopropil- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilaminoVpentanske kiseline ; [l-(2- hidroksi-1,1- dimetil-etil)- lHimidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftaten- 2- ilaminoVpentanske kiseline ; [l-(2- hidroksi- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenilVacetilamino]-pentanske kiseline; [l-(2- hidroksi-1,1- dimetil- etil)-1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; [l-(3- hidroksi-1,1- dimetil- propil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline: (1- piperidin- 4- il- IH- imidazol- 4- ilVamid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenilVacetilamino]-pentanske kiseline; [1-0- metil- piperidin- 4- il)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; [l-(l- acetil- piperidin- 4- il)- IH- imidazol- 4- ilj-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; {l-[l-(3,3- dimetil- butiril)-piperidin- 4- il]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {l-[l-(3,3- dimetil- butil)-piperidin- 4- ilj- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline ; {I-[l-(2,2- dimetil- propilVpiperidin- 4- il]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [l-( 1,1-dimetil-2-pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol-4- il]-amid 2-[6-(4- Fluoro- fenil)-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilaminoj-pentanske kiseline ; [1-0,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 1H- imidazol- 4- ilj-amid 2-[(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- il)-metil- aminoj-pentanske kiseline ; [7-(2,2- dimetil- propil)- 5,5- dimetil- 5,6,7,8- tetrahidro- imidazo [1,5- a] pirazin- 1- ilj-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- feniI)-acetilamino]-pentanske kiseline; {l-[2-(2,2- dimetil- propilamino)-1,1- dimetil- etil]- IH- imidazol-4- il}-amid 2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilaminoVpentanske kiseline; [HM- dimetil- 2- piperidin-1- iletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; [l-(2- dimetilamino-1,1- dimetiletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilaminoVpentanske kiseline; {1-[1,1- dimetil- 2-(2,2,2- trifluoroetilamino)-etil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilaminoVpentanske kiseline ; [HM- dimetil- 2- pirolidin-1- iletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; [HM - dimetil- 2- pirolidin-1- iletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilaminoVpentanske kiseline; [l-(3- hidroksi- ciklobutil)-1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1.2,3,4- tetrahidronaftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; {l-[2-(2,6- dimetil- morfolin-4- il)-1,1- dimetil- etil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilaminoVpentanske kiseline; (1- {2-[(2,2- dimetil- propilVmetilamino]-1,1- dimetil- etil}- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen- 2- ilaminoVpentanske kiseline; {1-[1,1- dimetil- 2-(4- metil- piperazin-1- ilVetil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen- 2- ilaminoVpentanske kiseline ; [l-(2- morfolin- 4- il-etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {l-[2-(2,2- dimetil- propilamino)-etil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {l-[2-(4- metil- piperazin-1- ilVetil]- IH- imidazol- 4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [l-(2- hidroksi-1,1,2- trimetilpropilV IH- imidazol- 4- il]-amid2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [l-(3- hidroksi-1,1,3-trimetilbutil)-1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [l-(2- etil- 2- hidroksi-1,1-dimetilbutil)- IH- imidazol-4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [l-(3- etil- 3- hidroksi-1,1- dimetilpentil)- IH- imidazol-4- ilj-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (1- terc- butil- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (1- terc- butil- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi-acetilaminoj-pentanske kiseline; (1- terc- butil- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-(2- Hidroksi- 3,3- dimetil- butirilamino)-pentanske kiseline; (1- terc- butil- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2-ilamino)-pentanske kiseline; 2-[2-(3.5- Difluoro- fenil)- 2- hidroksi- acetilamino]-N-(l- izopropil- IH- imidazol- 4- il)-propionamid; (1- izopropil- IH- imidazol- 4- il)-amid 2-(2- Hidroksi- 3,3- dimetil- butirilamino)-pentanske kiseline; {l-[2-(3- hidroksi- pirolidin-1- il)-1,1- dimetil- etil]- lHimidazol-4- il}-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenilVacetilamino]-pentanske kiseline; {l-[l-(2,2- dimetil- propil)-azetidin- 3- il]-1 H- imidazol-4- il}-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {l-[l-(2,2- dimetil- propionil)-azetidin- 3- il]- IH- imidazol-4-il}-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [l-(2- izopropoksi- 1,1-dimetiletil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)-1 H- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- 1,4-methano- naftalen- 2- ilamino)-pentanske kiseline; [l-{1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- jl]-amid 2-(5,7- Difluoro-hroman- 3- ilamino)-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- ilj-amid 2-(4,6- Difluoro-triciklo [6.2.2] dodeka- 2 (7), 3,5- trien- 9- ilaminoVpentanske kiseline; [l-( 1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(Naftalen- 2-ilamino)-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(Hinolin- 3- ilamino)-pentanske kiseline; 2-(l- Metil- IH- indol- 3- ilaminoVpentanske kiseline [1-(1,1- dimetil- 2- morfolin- 4- il-etil)- 1 H- im idazol- 4- il]-amid; [1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 2- trifluorometil- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline ; [1 -CI, 1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- 2- fluoro- IH- imidazol- 4- ilj-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1-(1,1- dimetil- 2- pirolidin- l- il- etil)- 2- fenil- lHimidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 5- fenil- 1 Himidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1-0,1- dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- 5- trifluorometil- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; metil estar 5- {2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoi!amino}- 3-(I,l- dimetil-2- pirolidin-1- il- etil)- 3H- imidazole- 4- karboksilne kiseline ; (6,6- dimetil- 5,6,7,8- tetrahidroimidazo [1,5- a] piridin-1- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (6- metil- 5,6,7,8- tetrahidroimidazo [1,2- a] piridin- 2- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (3,4- dihidro- 2H- imidazo [5,1- b] [1,3] oksazin- 8- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (IH- imidazo [1,2- a] piridin- 3- il)-amid 2-[2-(3,5- Difluoro- fenilVacetilaminoj-pentanske kiseline; [l-( 1,1- dimetil- 2- pirolidin- 1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-etilamino]-pentanske kiseline; [1-0.1- dimetil-2-pirolidin-1- il- etil)- lHimidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)- 2- hidroksi- etilaminoj-pentanske kiseline ; [l-( 1,1- dimetil-2-pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)- 1- metil- etilamino]-pentanske kiseline ; [1-0,1-dimetil-2-pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(3,5- Difluoro-benzilamino)-pentanske kiseline; [1-(1- dimetililaminometil- ciklopentil)- IH- imidazol- 4- ilj-amid 2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilaminoVpentanske kiseline; i [1-0,1-dimetil- 2- pirolidin-1- il- etil)- IH- imidazol- 4- il]-amid 2-(6,8- Difluoro-1-hidroksi-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen- 2- ilaminoVpentanske kiseline i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
12.Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je stehiometrija supstituenata R<3>i R<4>kao što je dato:
13.Jedinjenje prema zahtevu 12, naznačeno time, što R<4>i R<2>su -H.
14.Farmaceutska kompozicija za lečenje bolesti ili stanja odabranih iz grupe koju čine koju čine Alzheimer'ova bolest, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom, cerebralna amiloidna angi<p>patija, prion-posredovana bolest, inkluzioni miozitis tela, šlog, multipla skleroza, trauma glave, blago kognitivno oštećenje i Down'ov Sindrom kod sisara, koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1, u količini koja je delotvorna za inhibiciju proizvodnje A0- peptida ili za lečenje datih bolesti ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
15.Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili stanja kod sisara, gdeje naznačena inhibicija proizvodnje A0- peptida.
16.Upotreba prema zahtevu 13, naznačena time, što je bolest ili stanje odabrano iz grupe koju čine Alzheimer'ova bolest, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom, cerebralna amiloidna angiopatija, prion-posredovana bolest, inkluzioni miozitis tela, šlog,multiplaskleroza,trauma glave,blago kognitivno oštećenje i Down'ovSindrom.
17.Upotreba (a) jedinjenja prema zahtevu 1; i (b) agens za poboljšanje pamćenja, antidepresant, anksiolitik, antipsihotik, agens za poremećaj spavanja, anti-inflamatorni agens anti-oksidant, holestarol-modulirajući agens, a Histamine (H2) antagonist ili anti-hipertenzivni agens za prozvodnju leka za lečenje bolesti ili stanja kod sisara, koje su povezane sa proizvodnjom Ap- peptida; pri čemu su aktivni agensi "a" i "b" prisutni u količinama koje čine kompoziciju efikasnom i lečenju date bolesti ili stanja.
18.Upotreba prema zahtevu 17, naznačena time, što je bolest ili stanje odabrano iz grupe koju čine Alzheimer'ova bolest, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom, cerebralna amiloidna angiopatija, prion-posredovana bolest, inkluzioni miozitis tela, šlog, multipla skleroza, trauma glave, blago kognitivno oštećenje i Down'ov Sindrom.
19.Farmaceutska kompozicija za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa modulacijom Notch signalne putanje, naznačena time, što sadrži jedinjenje Formule I prema zahtevu 1, ili negove farmaceutski prihvatljive soli.
20.Kompozicija prema zahtevu 19, naznačena time, što je bolesti ili stanje odabrano iz grupe koju čine kancer, arterioskleroza, dijabetička retinopatija, reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorna bolest creva, upala, astma, odbacivanje grafta, graft- versus- host reakcija, autoimuna bolest i odbacivanje transplanta.
21.kompozicija prema zahtevu 20, naznačena time. što je bolest ili stanje odabrano iz grupe koju čini kancer.
22.Upotreba jedinjenja prema zahtev 1 za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili stanja odabranih iz grupe koju čine kancer, kancer, arterioskleroza, dijaabetična retinopatija, reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorno oboljenje creva, astma, odbacivanje grafta,graft- versus-hostreakcija, autoimunabolest i odbacivanjetransplantata, pri čemujedatojedinjenje administriram) obolelom sisaru u količini koja je delotovrna u modulaciji Notch signalne putanje ili za lečenje naznačenih bolesti ili stanja.
RSP-2008/0351A 2004-03-23 2005-03-11 Jedinjenja imidazola za lečenje neurodegenerativnih poremećaja RS50595B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55562304P 2004-03-23 2004-03-23
PCT/IB2005/000659 WO2005092864A1 (en) 2004-03-23 2005-03-11 Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50595B true RS50595B (sr) 2010-05-07

Family

ID=34961257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0351A RS50595B (sr) 2004-03-23 2005-03-11 Jedinjenja imidazola za lečenje neurodegenerativnih poremećaja

Country Status (42)

Country Link
US (3) US7342118B2 (sr)
EP (1) EP1730119B1 (sr)
JP (2) JP4054845B2 (sr)
KR (1) KR100814599B1 (sr)
CN (1) CN1934091B (sr)
AP (1) AP2379A (sr)
AR (1) AR049875A1 (sr)
AT (1) ATE399155T1 (sr)
AU (1) AU2005225635B2 (sr)
BR (1) BRPI0509069B8 (sr)
CA (1) CA2560580C (sr)
CR (1) CR8644A (sr)
CY (1) CY1108347T1 (sr)
DE (1) DE602005007717D1 (sr)
DK (1) DK1730119T3 (sr)
DO (1) DOP2005000040A (sr)
EA (1) EA011689B1 (sr)
EC (1) ECSP066879A (sr)
ES (1) ES2308441T3 (sr)
GE (1) GEP20084420B (sr)
GT (1) GT200500060A (sr)
HN (1) HN2005000115A (sr)
HR (1) HRP20080375T3 (sr)
IL (1) IL177594A0 (sr)
IS (1) IS8550A (sr)
MA (1) MA28481B1 (sr)
NL (1) NL1028598C2 (sr)
NO (1) NO338263B1 (sr)
NZ (1) NZ549331A (sr)
PA (1) PA8627201A1 (sr)
PE (1) PE20051155A1 (sr)
PL (1) PL1730119T3 (sr)
PT (1) PT1730119E (sr)
RS (1) RS50595B (sr)
SI (1) SI1730119T1 (sr)
SV (1) SV2006002055A (sr)
TN (1) TNSN06300A1 (sr)
TW (1) TWI372146B (sr)
UA (1) UA83899C2 (sr)
UY (1) UY28817A1 (sr)
WO (1) WO2005092864A1 (sr)
ZA (1) ZA200606957B (sr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1730119T3 (da) 2004-03-23 2008-08-11 Pfizer Prod Inc Imidazolforbindelser til behandling af neurodegenerative forstyrrelser
AU2006293619A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders
WO2007084391A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b ( pkb) inhibitors
DE102006048042A1 (de) * 2006-10-11 2008-04-17 Bayer Healthcare Ag Acylaminoimidazole und Acylaminothiazole
US8779002B2 (en) * 2007-10-15 2014-07-15 Salk Institute For Biological Studies Methods for treating a variety of diseases and conditions, and compounds useful therefor
JPWO2009093463A1 (ja) * 2008-01-23 2011-05-26 リードケミカル株式会社 神経細胞死抑制剤
JP5705748B2 (ja) 2009-02-18 2015-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する複素環化合物
CA2751534A1 (en) * 2009-03-03 2010-09-10 Pfizer Inc. Novel phenyl imidazoles and phenyl triazoles as gamma-secretase modulators
US8299103B2 (en) * 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2012012307A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 rece
RU2465273C2 (ru) * 2010-08-31 2012-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2013055386A2 (en) 2011-10-03 2013-04-18 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
WO2015092614A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Pfizer Inc. Activating notch alterations in breast cancer
MX368391B (es) 2015-02-03 2019-09-30 Pfizer Ciclopropabenzofuranil-piridopirazindionas novedosas.
CA2990583A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 1,4-disubstituted imidazole derivative
RU2018101897A (ru) 2015-06-22 2019-07-24 Сумитомо Дайниппон Фарма Ко., Лтд. Бициклическое гетероциклическое амидное производное
JP6896701B2 (ja) 2016-02-26 2021-06-30 大日本住友製薬株式会社 イミダゾリルアミド誘導体
ES3057783T3 (en) 2016-03-15 2026-03-04 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US20200179511A1 (en) 2017-04-28 2020-06-11 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
KR102870868B1 (ko) 2018-06-01 2025-10-15 노파르티스 아게 Bcma에 대한 결합 분자 및 이의 용도
US20210196681A1 (en) * 2018-08-27 2021-07-01 Universiteit Maastricht Selective presenilin-2 gamma-secretase inhibitors
CN119679936A (zh) 2019-06-24 2025-03-25 诺华股份有限公司 针对靶向b细胞成熟抗原的多特异性抗体的给药方案和组合疗法
KR102772889B1 (ko) * 2019-08-09 2025-02-26 화이자 인코포레이티드 (s)-2-(((s)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-n-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1h-이미다졸-4-일)펜탄아미드의 고체 상태 형태 및 이의 용도
US11884634B2 (en) 2019-08-09 2024-01-30 Pfizer Inc. Compositions of solid forms of (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-N-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1H-imidazol-4-yl)pentanamide
PL4010322T3 (pl) * 2019-08-09 2026-02-16 Pfizer Inc. Stałe postacie (s)-2-(((s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)amino)-n-(1-(2-metylo-1-(neopentyloamino)propan-2-ylo)-1h-imidazol-4-ilo)pentanamidu i ich zastosowanie
WO2021066559A1 (en) * 2019-10-02 2021-04-08 Kainos Medicine, Inc. N-(1h-imidazol-2-yl)benzamide compound and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
BR112022021956A2 (pt) 2020-05-13 2022-12-13 Pfizer Métodos, terapias e usos para o tratamento de câncer
WO2022053990A1 (en) 2020-09-14 2022-03-17 Pfizer Inc. Methods, therapies and uses for treating cancer
WO2022122667A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Cellestia Biotech Ag Pharmaceutical combinations for treating cancer
EP4008324A1 (en) 2020-12-07 2022-06-08 Cellestia Biotech AG Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer
TW202313020A (zh) 2021-06-02 2023-04-01 瑞士商西萊絲蒂亞生物科技股份有限公司 自體免疫及發炎性疾病的治療方法
AU2022339841A1 (en) 2021-09-01 2024-03-28 Springworks Therapeutics, Inc. Synthesis of nirogacestat
US11504354B1 (en) 2021-09-08 2022-11-22 SpringWorks Therapeutics Inc.. Chlorinated tetralin compounds and pharmaceutical compositions
EP4429661A1 (en) 2021-11-08 2024-09-18 Cellestia Biotech AG Pharmaceutical combinations for treating cancer
CN118302412A (zh) * 2021-11-23 2024-07-05 梯瓦制药国际有限责任公司 Nirogacestat盐的固态形式
EP4223292A1 (en) 2022-02-07 2023-08-09 Cellestia Biotech AG Pharmaceutical combinations for treating cancer
WO2023174390A1 (zh) * 2022-03-17 2023-09-21 苏州科睿思制药有限公司 尼罗司他二氢溴酸盐的晶型及其制备方法和用途
US12138246B2 (en) 2022-05-20 2024-11-12 Springworks Therapeutics, Inc. Treatments with nirogacestat
KR20250013187A (ko) 2022-05-20 2025-01-31 스프링웍스 테라퓨틱스, 인크. 니로가세스타트를 사용한 치료
US12036207B2 (en) 2022-05-20 2024-07-16 Springworks Therapeutics, Inc. Treatments with nirogacestat
US11951096B2 (en) 2022-05-20 2024-04-09 Springworks Therapeutics, Inc. Treatments with nirogacestat
WO2026018210A1 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of nirogacestat dihydrochloride salt
CN119930523B (zh) * 2025-01-22 2026-01-02 上海皓元医药股份有限公司 一种硝加司他中间体的制备方法

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US50314A (en) * 1865-10-03 Improvement in telegraph-cables
US4512A (en) * 1846-05-09 Smut-machine
DE1236426B (de) * 1960-08-25 1967-03-09 Dolomitwerke Gmbh Verfahren zur Wasseraufbereitung
US5401851A (en) 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
JPH07101958A (ja) 1992-10-16 1995-04-18 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
DE19629816A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
ZA987383B (en) 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
ZA987385B (en) 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
CO5160260A1 (es) * 1999-02-19 2002-05-30 Lilly Co Eli Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6323315B1 (en) * 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides
DE10019755A1 (de) 2000-04-20 2001-11-08 Bayer Ag Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
JP2003534377A (ja) 2000-05-30 2003-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作働薬
GT200100147A (es) * 2000-07-31 2002-06-25 Derivados de imidazol
JP2002059707A (ja) * 2000-08-23 2002-02-26 Bridgestone Corp 空気入りタイヤ及び空気入りタイヤの製造方法
WO2002040445A1 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
PL370989A1 (en) 2001-12-21 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
RS52552B (sr) 2002-06-05 2013-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Antagonisti, peptidnog receptora koji je u vezi sa kalcitoninskim genom
JP2006504796A (ja) 2002-10-09 2006-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク 神経変性性障害を処置するためのチアゾール化合物
MXPA05003432A (es) 2002-10-09 2005-07-05 Pfizer Prod Inc Compuestos pirazoles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
JP2006182648A (ja) * 2003-04-08 2006-07-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ７員複素環誘導体
MXPA05012196A (es) 2003-05-12 2006-02-08 Pfizer Prod Inc Compuestos de isoxazol e isotiazol para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
CA2533554A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Pfizer Products Inc. 6-membered heteroaryl compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
MXPA06001480A (es) 2003-08-06 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Compuestos de oxazol para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
EP1658072A4 (en) 2003-08-21 2009-03-25 Pfizer Prod Inc Compounds for the Treatment of Neurodegenerative Diseases
US7348968B2 (en) * 2003-12-02 2008-03-25 Sony Corporation Wireless force feedback input device
GB0329275D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
DK1730119T3 (da) 2004-03-23 2008-08-11 Pfizer Prod Inc Imidazolforbindelser til behandling af neurodegenerative forstyrrelser
US7384968B2 (en) 2004-04-01 2008-06-10 Pfizer Inc. Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7309709B2 (en) 2004-04-01 2007-12-18 Pfizer Inc. Thiazole sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7232820B2 (en) 2004-04-01 2007-06-19 Pfizer Inc Thiadiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7163942B2 (en) 2004-04-01 2007-01-16 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7220865B2 (en) 2004-04-01 2007-05-22 Pfizer Inc Isoxazole-and isothiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US20050222227A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Pfizer Inc Oxazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
AU2006293619A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US7951958B2 (en) 2011-05-31
AR049875A1 (es) 2006-09-13
NO338263B1 (no) 2016-08-08
TW200539875A (en) 2005-12-16
JP2007291123A (ja) 2007-11-08
AU2005225635A1 (en) 2005-10-06
SI1730119T1 (sl) 2008-10-31
KR20060123651A (ko) 2006-12-01
ZA200606957B (en) 2008-03-26
TNSN06300A1 (fr) 2007-12-03
US7795447B2 (en) 2010-09-14
IS8550A (is) 2006-10-09
US20050215610A1 (en) 2005-09-29
NL1028598A1 (nl) 2005-09-26
CA2560580C (en) 2008-12-23
JP2007530525A (ja) 2007-11-01
ES2308441T3 (es) 2008-12-01
US20100168107A1 (en) 2010-07-01
GEP20084420B (en) 2008-07-10
NL1028598C2 (nl) 2006-01-03
KR100814599B1 (ko) 2008-03-17
PT1730119E (pt) 2008-09-02
PL1730119T3 (pl) 2008-10-31
TWI372146B (en) 2012-09-11
CA2560580A1 (en) 2005-10-06
BRPI0509069B1 (pt) 2019-07-02
AU2005225635B2 (en) 2010-06-24
ATE399155T1 (de) 2008-07-15
IL177594A0 (en) 2006-12-10
DK1730119T3 (da) 2008-08-11
SV2006002055A (es) 2006-05-09
BRPI0509069A (pt) 2007-08-21
EA011689B1 (ru) 2009-04-28
EP1730119A1 (en) 2006-12-13
HN2005000115A (es) 2009-04-20
NO20064726L (no) 2006-12-22
DOP2005000040A (es) 2005-10-21
JP4054845B2 (ja) 2008-03-05
AP2379A (en) 2012-03-08
CR8644A (es) 2006-11-01
CY1108347T1 (el) 2014-02-12
GT200500060A (es) 2005-10-24
WO2005092864A1 (en) 2005-10-06
US20080227781A1 (en) 2008-09-18
DE602005007717D1 (de) 2008-08-07
UA83899C2 (uk) 2008-08-26
US7342118B2 (en) 2008-03-11
HRP20080375T3 (hr) 2008-09-30
MA28481B1 (fr) 2007-03-01
PE20051155A1 (es) 2006-01-28
ECSP066879A (es) 2006-11-24
EP1730119B1 (en) 2008-06-25
PA8627201A1 (es) 2005-12-23
EA200601494A1 (ru) 2007-02-27
NZ549331A (en) 2010-08-27
CN1934091B (zh) 2012-02-08
BRPI0509069B8 (pt) 2021-05-25
UY28817A1 (es) 2005-10-31
AP2006003727A0 (en) 2006-10-31
CN1934091A (zh) 2007-03-21
HK1099756A1 (en) 2007-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50595B (sr) Jedinjenja imidazola za lečenje neurodegenerativnih poremećaja
TWI726030B (zh) 一種ｂｔｋ激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法
TWI624460B (zh) 尿素化合物及其作爲酵素抑制劑之用途
US20100184737A1 (en) Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders
MXPA06009686A (en) Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
HK1099756B (en) Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CA2688208A1 (en) 4,5-dihydro-(1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
CN101939300A (zh) 作为大麻素cb1受体调节剂的4,5-二氢-(1h)-吡唑衍生物
MXPA06011118A (en) Isoxazole- and isothiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders