RS50597B - Peroralna dozna forma u čvrstom stanju namenjena kontracepciji koja sadrži dienogest i etinilestradiol - Google Patents
Peroralna dozna forma u čvrstom stanju namenjena kontracepciji koja sadrži dienogest i etinilestradiolInfo
- Publication number
- RS50597B RS50597B RSP-2008/0358A RSP20080358A RS50597B RS 50597 B RS50597 B RS 50597B RS P20080358 A RSP20080358 A RS P20080358A RS 50597 B RS50597 B RS 50597B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- dienogest
- ethinylestradiol
- ethinyl estradiol
- tablet
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Abstract
Oralna farmaceutska smesa u čvrstom stanju namenjena za kontracepciju koja se sastoji od 2 mg ili manje 17α-cijanometil-β-hidroksiestra-4,9-dien-3-ona i manje od 0.03 mg 17α-etinilestradiola, naznačena time da farmaceutska smesa predstavlja tabletu koja se sastoji od jezgra, u kome se nalazi udeo ukupnog sadržaja dienogesta namenjen sporom otpuštanju, i omotači sa udelom dienogesta namenjenom ne-sporom otpuštanju i celokupnim sadržajem etinilestradiola namenjenom ne-sporom otpuštanju. Prijava sadrži još 6 patentnih zahteva.
Description
Opis pronalaska
Područje pronalaska
[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na peroralnu doznu formu u krutom stanju namenjenu kontracepciji, koja sadrži 2 mg ili manje 17a-cijanometil-(l-hidroksiestra-4,9-dien-3-ona (Dienogest) i manje od 0.03 mg 17a-etinilestradiola (Etinilestradiol), pri čemu je Dienogest podeljen u dve faze; jedna od faza se otpušta vremenski kasnije u odnosu na drugu oslobođenu fazu. Dalje, dozna forma sadržava brzo-otpuštajući ukupni sadržaj etinilestradiola.
Opšte stanje tehnike
[0002]Oralno sredstvo za sprečavanje začeća pojavilo se na tržištu ranih 60-tih godina i sastojalo se od gestagenske i estrogenske komponente. Tri bitne osobine karakterišu profil 'pilule protiv začeća<1>: kontracepcijska pouzdanost, dobra kontrola mesečnog ciklusa kao i minimum nuspojava. Od kada je uvedena hormonska kontracepcija, sprovode se istraživanja o mogućnosti stvaranja forme leka koji, uz istovremeno delovanje kao kontracepcijsko sredstvo i sredstvo za kontrolu ciklusa, redukuje štetne nuspojave kao što su arterijske i venske tromboze i uticaj metabolizma ugljenohidrata i masti izazvanih povećanim sadržajem gestagena i estrogena, takođe potrebnih za kontracepciju. U WO 98/004269 je objavljeno oralno sredstvo za sprečavanje trudnoće sa kombinacijom 250 ug - 4 mg dienogesta i 10 ug - 20 ug etinilestradiola. Sa ciljem smanjenja ukupnih steroida koji se daju sa ciljem sprečavanja začeća za vreme ciklusa, tokom održavanja dobre kontrole ciklusa, daju se niske doze kombinacije gestagena/estrogena kroz 23-25 dana u 28-dnevnom menstrualnom ciklusu. Međutim, iz patenta nisu vidljivi rezultati i podaci koji ukazuju na uspešnu realizaciju naučne ideje kao ni na koji način dolazi do otpuštanja steroida.
[0003]U WO 01/015701 objavljena je farmaceutska smesa, takođe za oralnu primenu, u trajanju od 21 dan tokom 28-dnevnog menstrualnog ciklusa, kod koje se drospirenon i etinilestradiol takođe nalaze u niskim dozama, pri čemu drospirenon dolazi u mikronizirajućem obliku. Tu se posebna pažnja usmerava na brzo otpuštanje steroida.
[0004]U EP 0 803 250 objavljena je farmaceutska tableta čije jezgro ne sadrži nikakve aktivne supstance, a koja je omotana Šećernim filmom koji može sadržati dienogest i etinilestradiol, na čije brzo otpuštanje i povećanje koncentracije utiče mikrokristalna celuloza.
[0005]Poznato je da se prilikom uzimanja niskih doza oralnih kontraceptiva bezuslovno mora da poštuje svakodnevno doziranje u isto vreme. Ukoliko se korisnica ne pridržava propisanog režima, dolazi do smanjenja neophodne delotvome koncentracije spoja pa oralna kontracepcija više nije pouzdana. To znači da se od korisnice zahteva da se pažljivo i savesno pridržava ritma uzimanja kontraceptiva.
Detaljan opis izuma
[0006]Temeljni zadatak ovog pronalaska je da se ostvari mogućnost smanjenja koncentracije uobičajene doze kombinacije dienogest/etinilestradiola u svrhu oralne kontracepcije, uz obezbeđivanje delotvornog analoga konvencionalnih oralnih kontraceptiva.
[0007]Ovaj zadatak je rešen primenom čvrste peroralne dozne forme za kontracepciju, koja kao smesu aktivnih sastojaka sadrži 2 mg ili manje dienogesta kao i manje od 0.03 mg etinilestradiola, pri čemu je dienogest podeljen u najmanje dve faze, s tim da otpuštanje najmanje jedne faze vremenski kasni u odnosu na drugu fazu.
[0008]Doznoj formi je, prema ovom pronalasku, svojstveno da dienogest ima brzo vreme otpuštanja uin vitrouslovima unutar prve faze te odloženo vreme otpuštanja uin vitrouslovima tokom druge faze. Etinilestradiol uobičajeno ima brzo otpuštanje uin vitrouslovima.
[0009]Dozna forma se nalazi u obliku tablete u čijem se jezgru nalazi jedan deo ukupne količine dienogesta s produženim vremenom otpuštanja, a u omotaču se nalazi drugi, brzo-otpuštajući udeo ukupne količine dienogesta, kao i ukupni brzo-otpuštajući etinilestradiol.
[0010]Tableta može da bude obložena filmom, pri čemu je omotač film-omotač.
[0011]Film-omotač takođe sadrži brzo-otpuštajući ukupni sadržaj etinilestradiola.
[0012]U doznoj formi se, prema ovom pronalasku, poželjno nalazi smesa koja sadrži 1.5 mg do 2.0 mg dienogesta i 0.015 mg do 0.020 mg etinilestradiola.
[0013]Optimalno je da se nakon više od 30 minuta iz jezgra tablete otpusti 10 %, a poželjno je 30 % dienogesta, što se utvrđuje testom rastvaranja u kome se kao rastvarač koristi voda pri temperaturi od 37 °C i pri brzini mešanja od 50 obrtaja u minuti.
[0014]Određivanje se sprovodi prema Ph. Eur. uz upotrebu mešalice, a količina vode koja se koristi kao rastvarač iznosi 1000 mL.
[0015]Najmanje 75 % udela dienogesta, kao i ukupnog udela etinilestradiola iz film-omotača, se oslobađa za najviše 45 minuta, odnosno uglavnom 70 % za 30 minuta kako je utvrđeno testom rastvaranja u kome se kao rastvarač koristi voda pri temperaturi od 37 Ci pri brzini mešanja od 50 okretaja u minuti.
[0016]Moguće je da u drugoj fazi, zajedno sa sporo-otpuštajućim udelom dienogesta, dođe do otpuštanja jednog dela etinilestradiola, koji se oslobađa uglavnom iz jezgra tablete.
[0017]Objavljeno je da askorbinska kiselina stabilizuje etinilestradiol sve dok je vezana za film-omotač. Stoga udeo askorbinske kiseline iznosi od 0.02 do 1.0 %, tj. uglavnom od 0.025 do 0.25 %.
[0018]Poželjno je da, u doznoj formi prema ovom pronalasku, broj dnevnih doziranih jedinica koje sadrže smesu dienogesta i etinilestradiola iznosi 21, 22, 23, 24 ili 25, i broj dnevnih doziranih jedinica koje ne sadrže aktivni sastojak iznosi 7, 6, 5,4 ili 3.
[0019]Sporo otpuštanje dienogesta se može osigurati primenom prenosnika. Primer principa sporog delovanja su inertni veštački prenosnici, hidrokoloidi, jonski izmenjivači, sporodelujući omotači, omotači otporni na delovanje želučane kiseline, mešavine peleta, mešavine minitableta i/ili granulata, mikrokapsule, osmotski kontrolisani sistemi, sistemi koji sprečavaju eroziju i difuziju, vodootporne i masne matrice kao i njihove kombinacije.
[0020]Forme tableta prikazane u primeru predstavljaju izvođenja doznih formi prema ovom pronalasku. Moguće je se dizajnira i drugi oblik tableta kao što je oblong tableta, na isti način kao i kod oblika tableta u čijoj formulaciji hidrofilna matrica utiče na erozivno ponašanje.
[0021]Otkriveno je da dolazi do zakasnelog otpuštanja iznenađujuće visokog udela dienogesta iz formulacije leka koji sadrži niske doze kombinovanih aktivnih supstanca dienogest/etinilestradiol sa istom kontracepcijskom aktivnošću kao i kod konvencionalnih oralnih kontraceptiva. Dienogest i etinilestradiol zadržavaju svoje delovanje bez bezuslovnog uzimanja leka svaki dan u isto vreme.
[0022]U poželjnim izvođenjima farmaceutskih preparata prema ovom pronalasku, broj dnevnih doznih jedinica tokom 28-dnevnog menstrualnog ciklusa može iznositi 21, 22,23, 24 ili 25 dnevnih doznih jedinica, a broj dnevnih doznih jedinica bez aktivnih supstanci tada iznosi 7,6,5,4 ili 3.
[0023]Moguće je još jedno izvođenje sa 28 dnevnih doznih jedinica ili mnogokratnikom tog broja, na primer 2 do 3 puta 28, u kojoj sadržaj dienogesta iznosi 2.0 mg ili manje te 0.030 mg etinilestradiola ili manje.
[0024]Moguće je još jedno izvođenje u kome se, pored zaštite od začeća, kao supstituenti hormona primjenjuju gestageni, na primer Levonorgestrel, Gestoden i/ili Estradiolvalerat.
[0025]Kako je pokazano na primeru, poželjna izvođenja formulacije mogu da variraju s obzirom na doziranje. Udeo dienogesta u drugoj, sporo-otpuštajućoj fazi trebao bi prvenstveno da bude veći od 30 %. Ovim su obuhvaćena izvođenja sa 35 %, 40 %, 45 %, 50 % ili 55 % ali i na primer 70 %, 75 %, 80 % ukupnog dienogesta. Vreme u kome se udeo dienogesta u potpunosti oslobađa iz druge, sporo delujuće faze, varira, npr. od 180 do 360 minuta. Zbog tih varijacija postiže se kraće ili duže vreme otpuštanja.
[0026]Zbog uobičajenog raspona tokom otpuštanja aktivnih supstanci, vreme otpuštanja aktivnih supstanci se meri u satima, npr. 1 h, 2 h, 3 h, 4 h kao i 6 h, 7 h itd.
[0027]Utvrđeno je da kombinacija aktivnih supstanci u farmaceutskom preparatu prema ovom pronalsaku, pored zaštite od začeća, poseduje i antiandrogena svojstva pa se zato može koristiti i u profilaksi i u terapiji smetnji izazvanih androgenom, posebno akni.
Kratak opis slika
[0028]Pronalazak će biti pobliže opisan s obzirom na crteže koji slede, od kojih se na slici 1. nalazi grafikon koji prikazuje profil otpuštanja Valette® koja sadrži 2 mg dienogesta i 0.030 mg etinilestradiola; prikaz, sastav i način merenja opisan je u Primeru 1. Slika 2 je grafikon koji prikazuje profil otpuštanja filmom obložene tablete koja sadrži 2 mg dienogesta i 0.020 mg etinilestradiola;prikaz,sastav i način merenja opisani su u Primeru 2 i 3. Slika 3 je grafikon koji prikazuje profil otpuštanja filmom obložene tablete koja sadrži 1.5 mg dienogesta i 0.015 mg etinilestradiola; prikaz, sastav i način merenja opisani su u Primeru 8. Crtice sa strane koje označavaju 30 i 45 minuta jasno pokazuju udeo otpuštenog dienogesta u dve faze, sporo-otpuštajuće i brzo-otpuštajuće faze. Otpuštanje aktivnih supsanci od najmanje 75 % unutar maksimalno 45 minuta, a uglavnom 70 % u 30 minuta, nazvano je brzootpuštajuće. Slika 4 je grafikon koji prikazuje profil otpuštanja filmom obložene tablete koja sadrži 1.5 mg dienogesta i 0.015 mg etinilestradiola prema Primeru 8, varijanta 8.5 analogno varijantama 8.1 do 8.4.
Primeri
Primer 1
Opis
[0029]Vaiette je konvencionalna dražeja za oralnu kontracepciju, presvučena šećernim omotačem, a sadrži 0.030 mg etinilestradiola i 2.0 mg dienogesta u jezgru tablete.
Test profila otpuštanja
[0030]- test rastvaranja prema Ph. Eur., 4. izdanje, Grundwerk 2002,2.9.3., mešalica brzine 50 okretaja u minuti, rastvarač 1000 mL vode - merenje otpuštene količine dienogesta i etinilestradiola pomoću kromatografije tečnosti visoke efikasnosti. (HPLC)
[0031]Slika 1 pokazuje tipičan profil otpuštanja smese kontraceptiva koja se sastoji od gestagena i estrogena. Takvo otpuštanje 75 % doze aktivnih supstanci unutar najviše 45 minuta, a uglavnom 70 % u 30 minuta naziva se brzootpuštajućim.
Primer 2
[0032]2 mg dienogesta i 0.02 mg etinilestradiola, pri čemu se 1 mg dienogesta oslobađa sporije, a 1 mg dienogesta i 0.02 mg etinilestradiola se otpušta brzo.
Opis
[0033]Primer opisuje filmom obloženu tabletu sa matriksnim jezgrom. U jezgru tablete nalazi se 1 mg dienogesta uklopljenog u hidrofilni erozivni matriks koji u svojoj bazi sadrži metolozu. Ovaj matriks omogućava dienogestu da se oslobađa sporije. Jezgro tablete je obloženo filmom koji se brzo otapa, a koji sadrži 1 mg dienogesta i 0.02 mg etinilestradiola. Radi zaštite od svetla, filmtableta je presvučena još jednim obojenim, brzo-rastvarajućim slojem koji sadrži oksid gvožđa.
Sastav
[0034]
Priprema
[0035]- Granulat 1: Povidon rastvoriti u etanolu, ovim rastvorom usitniti druge supstance u centrifugalnom granulatoru - Granulat 2: Maltodekstrin rastvoriti u vodi, ovim rastvorom usitniti druge supstance u centrifugalnom granulatoru
- Granulat 1, Granulat 2 i spoljašnje faze pomešati u mešalici
- Smesu tabletirati (136 mg, pečat 4.0x10.0 mm, visina 4.5 mm)
- Film 1: Tablete sa suspenzijom koja sadrži supstance u vodi obložiti u bubnju za oblaganje - Film 2: Tablete sa suspenzijom koja sadrži supstance u vodi obložiti u bubnju za oblaganje
test prolila otpustania
[0036]- test rastvaranja prema Ph. Eur., 4. izdanje, Grundvverk 2002, 2.9.3., mešalica 50 okretaja u minuti, rastvarač 1000 mL vode - merenje otpuštene količine dienogesta i etinilestradiola pomoću tečne kromatografije visoke efikasnosti (HPLC)
Primer 3
[0037]2 mg dienogesta i 0.02 mg etinilestradiola, pri čemu se 1 mg dienogesta oslobađa sporije, a 1 mg dienogesta i 0.02 mg etinilestradiola se otpušta brzo.
Opis
[0038]Primer opisuje filmtabletu sa matriksnim jezgrom. U jezgru tablete se nalazi 1 mg dienogesta uklopljenog u hidrofilni erozivni matriks čija baza sadrži metolozu. Ovaj matriks omogućava sporo otpuštanje dienogesta. Za sprečavanje interakcija između sporootpuštajućeg jezgra i filma sa aktivnom supstancom, jezgro se pre nanošenja filma koji sadrži aktivne supstance presvlači zaštitnim slojem. Film sadrži 1 mg dienogesta i 0.02 mg etinilestradiola kao sloj pigmenta oksida gvozda koji aktivne sastojke štiti od svetla.
Sastav
[0039]
Priprema
[0040]- Granulat: Povidon rastvoriti u etanolu, ovim rastvorom usitniti druge supstance u centrifugalnom granulatoru
- Granulat 1 i spoljašnju fazu pomešati u mešalici
- Smesu tabletirati (104 mg, pečat 4.0x 10.0 mm, visina 4.5 mm)
- Zaštitni sloj: Tablete sa suspenzijom koja sadrži supstance u vodi obložiti u bubnju za oblaganje - Film s aktivnim sastojcima: Filmom obložene tablete sa suspenzijom koja sadrži supstance u vodi obložiti u bubnju za oblaganje
Test profila otpuštanja
[0041]- test rastvaranja prema Ph. Eur., 4. izdanje, Grundwerk 2002, 2.9.3., mešalica 50 okretaja u minuti, rastvarač 1000 raL vode - merenje otpuštene količine dienogesta i etinilestradiola pomoću protočne kromatografije visokog pritiska.
[0042]Filmom obložene tablete iz primera 2 i 3 razlikuju se u strukturi film omotača. Film sa aktivnim sastojcima se brzo rastvara i time brzo otpušta etinilestradiol i udio dienogesta. Zaštitni sloj boje iz primera 2, se brzo rastvara na isti način. On ima estetsku namenu i štiti tabletu od svetla. Zaštitni sloj iz primera 3 sprečava interakcije između filma koji sadrži aktivne komponente i jezgra tablete koji se rastvara sporije od filma sa aktivnim supstancama. Filmom obložene tablete iz oba primera imaju matriks, koji se sastoji od erozivnog matriksa. Ovaj erozivni matriks omogućava postepeno i usporeno otpuštanje udela dienogesta koji se nalazi u jezgru tablete.
[0043]Slika 2 pokazuje izmerene vrednosti profila otpuštanja aktivnih supstanci iz primera 2 i 3. Iz filmtableta u oba primera se oslobađa približno 80 % etinilestradiola unutar 45 minuta kao i približno 50 % dienogesta unutar 45 minuta. Ostali udeo dienogesta u Primeru 2 se oslobođa unutar 360 minuta, odnosno 180 minuta u Primeru 3.
9
mJ\3mJ S I MM
Primer 4 .
[0044]U primeru 4 otpuštanje sporooslobađajućeg dijela dienogesta se kontroliše lipofilnim matriksom.
Opis
[0045]U Primeru je dat opis tablete koja sadrži 2 mg dienogesta i 0.020 mg etinilestradiola sa lipofilnim prenosnikom koji usporava otpuštanje aktivne supstance. 1 mg dienogesta je ugrađen u lipofilni matriks pomoću spreja. Brzootpuštajući udeo dienogesta kao i etinilestradiola se umeša u matriks.
Sastav
[0046]
Priprema
[0047]
- sporootpuštajući udeo dienogesta i cetistearilalkohola rastvoriti na temperaturi od 50
<*>C u etanolu
- Rastvor dienogest/cetilstearilalkohol raspršiti u vorteks u kome se nalazi granulat koji se sastoji od laktoze i kukuruznog škroba, zatim osušiti
- Etinilestradiol i drugi deo dienogesta osušiti mešanjem
- Maltodekstrin rastvoriti u vodi
- Smesu granulirati u vorteksu sa rastvorom maltodekstrina
- Izmešati natrijum-karboksimetilni škrob i magnezijum-stearat
- Tabletirati smesu u tablete obima 5.5 mm i mase 90 mg
10
Pnmer 5
10048]U Primeru 5 je dat opis kontrolisanog otpuštanja dienogesta upotrebom različitih veličina jezgra tablete.
Opis
[0049]U primeru je opisana tableta iz koje se dienogest otpušta sa različitim frakcijama jezgra tablete. Određeno podešavanje veličine čestica je omogućeno korišćenjem frakcione kristalizacije.
Sastav
[0050]
Priprema
[0051]
- Granuliranje supstance u rastvoru maltodekstrina
- Sušenje granulata
- Dodavanje magnezijum stearata
- Tabletiranje smese (obim tablete 5.5 mm, mase 80 mg)
Primer 6
[0052]Smanjivanjem koncentracije etinilestradiola se javlja problem hemijske prirode. Razređivanjem aktivnih supstanci u novoj formulaciji lijeka skladištenjem se ubrzava njihova razgradnja, uz mogućnost prilagođavanja tokom pripreme leka. Askorbinska kiselina se pokazala kao iznenađujuće dobar stabilizator etinilestradiola. U primeru 6 je prikazana delotvornost askorbinske kiseline kao stabilizatora.
Opis
[0053]U primeru je opisan stabilizatorsko dejstvo askorbinske kiseline na etinilestradiol prema recepturi opisanoj u stres-testu.
11
Sastav
[0054]
Priprema
[0055]- Laktozu, kukuruzni škrob i dienogest pomešati u granulatoru, smesu poprskati etanolnim rastvorom etinilestradiola pa zatim osušiti - Smjesu granulirati vezujućim agensom koji se sastoji od maltodekstrina prethodno rastopljenog u vodi; osušiti pa pomešati sa magnezijum stearatom
- Tabletirati smesu u tablete mase 80 mg i obima 5.5 mm
Test sadržaja prema stres- testu
[0056]Tablete su uskladištene u otvorenoj posudi pri temperaturi od 60 °C, pri relativnoj vlažnosti od 80 % tokom 42 dana. Nakon isteka tog vremena uzimaju se uzorci tableta i istražuju. Merenje sadržaja etinilestradiola izvodi se pomoću HPLC-a i upoređuje se sa početnim vrednostima.
Opis
[0057]U ovom je primeru opisana stabilizacija etinilestradiola u omotaču tableta omotanih filmom u kome se nalaze aktivne supstance.
Sastav
[0058]
Priprema _
[0059]- Dienogest, metolozu 90SH-4000, laktoza-monohidrat i kukuruzni Škrob granulirati u vodenom Povidonu-K25 i rastvoru maltodekstrina
- Osušenom granulatu se dodaju tabletoza, Avicel PH 102 i magnezijum-stearat
- Smesa se tabletira
- Tablete se presvlače odgovarajućim filmom u cilindričnom uređaju za prevlačenje filmom
Primer 8
Opis
[0060]Postoji pet opisanih varijanti tableta obloženih filmom ukupne doze 1.5 mg dienogesta te 0.015 mg etinilestradiola. Film-tablete se sastoje od sporootpuštajućeg matriksa koji se nalazi u jezgru tablete, sloja omotača koji brzo otpušta aktivne supstance, kao i od sloja boje. U dve varijante se između jezgra tablete i filma koji sadrži aktivne stvari nalazi dodatni zaštitni sloj.
[0061]U pet varijanti tableta obloženih filmom, sporootpuštajući udeo dienogesta menja se u rasponu od 33 % do 66 %. Sastav jezgra je prilagođen željenom profilu otpuštanja.
Sastav
[0062]
Primer 8-varijanta 8. 5
Sastav
[0063]
Priprema
[0064]- Dienogest, metolozu 90SH-4000, laktoza-monohidrat i kukuruzni škrob se granuliraju u vodenom Povidonu K25 i rastvoru maltodekstrina
- Osušenom granulatu se dodaju tabletoza, Avicel PH 102 i magnezijum -stearat
- Smesa se tabletira
- Tablete se presvlače odgovarajućim filmom u cilindričnom uređaju za prevlačenje filmom
Test profila otpuštanja
[0065]- test rastvaranja prema Ph. Eur., 4. izdanje, Grundvverk 2002, 2.9.3., mešalica 50 okretaja u minuti, rastvarač 1000 mL vode - merenje oslobođene količine dienogesta i etinilestradiola pomoću protočne kromatografije visokog pritiska.
Primer 9
[0066]Analog varijante, opisane u primeru 8, su opisane, sastavljene i dokazane varijante
tableta obloženih filmom ukupne doze 2.0 mg dienogesta i 0.015 mg etinilestradiola.
16
[0067]Radi dokazivanja uspešnosti zaštite od začeća primenom formulacije koja sadrži dienogest i etinilestradiol, ova formulacija se ispituje u kliničkim istraživanjima metodom slučajnog izbora. Zato se izvode različite laboratorijsko-hemijske i funkcionalno-dijagnostičke analize. Kao dokaz anovulacijskog efekta određuju se FSH, LH, estradiol, progesteron, sluzavost i 'fenomen paprati'. Sazrevanje jajnih stanica se ispituje ultrazvukom. Osim toga, određuju se i SHBG, CBG, ukupni testosteron, trigliceridi, kolesterin, HDL, LDL, utvrđuje se glukoza u serumu kao i krvni pritisak, srčani ritam, telesna težina kao i obim krvarenja.
Claims (7)
1. Oralna farmaceutska smesa u čvrstom stanju namenjena za kontracepciju koja se sastoji od 2 mg ili manje 17a-rijanometil-P-hidroksiestra-4,9-dien-3-ona i manje od 0.03 mg 17a-etinilestradiola,naznačena timeda farmaceutska smesa predstavlja tabletu koja se sastoji od jezgra, u kome se nalazi udeo ukupnog sadržaja dienogesta namenjen sporom otpuštanju, i omotači sa udelom dienogesta namenjenom ne-sporom otpuštanju i celokupnim sadržajem etinilestradiola namenjenom ne-sporom otpuštanju.
2. Farmaceutska smesa prema zahtevu 1, koja kao smesu aktivnog sastojka sadrži 2.0 mg ili manje dienogesta i manje od 0.03 mg etinilestradiola,naznačena timeda farmaceutska smesa predstavlja filmom obloženu tabletu koja se sastoji od jezgra, u kome se nalazi udeo ukupnog sadržaja dienogesta namenjen sporom otpuštanju, i film-omotača sa udelom dienogesta namenjenom ne-sporom otpuštanju i celokupnim sadržajem etinilestradiola namenjenom ne-sporom otpuštanju.
3. Farmaceutska smesa prema bilo kom zahtevu od 1 do 2,naznačena timeda se smesa aktivnog sastojka sastoji od 1.5 mg do 2.0 mg dienogesta i 0.015 mg do 0.02 mg etinilestradiola.
4. Farmaceutska smesa prema bilo kom zahtevu od 1 do 3,naznačena timeda se najmanje 10%, a poželjno 30% dienogesta polagano otpusti iz jezgra tablete posle više od 30 minuta, kako je utvrđeno testom rast varanja pri 37 °C uz vodu kao rastvarač i brzinu mešanja od 50 okretaja u minuti.
5. Farmaceutska smesa prema bilo kom zahtevu od 1 do 4,naznačena timeda se u omotač tablete, koja sadrži aktivni sastojak, dodaje askorbinska kiselina kao stabilizator etinilestradiola.
6. Farmaceutska smesa prema zahtevu 5,naznačena timedaje udeo askorbinske kiseline od 0.02 % do 1 %, poželjno od 0.025 do 0.25 %.
7. Farmaceutska smesa prema bilo kom zahtevu od 1 do 7,naznačena timeda je broj dnevnih doznih jedinica koje sadrže smesu dienogesta i etinilestradiola 21, 22, 23, 24 ili 25, i broj dnevnih doznih jedinica koje ne sadrže aktivni sastojak je 7,6, 5,4 ili 3.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05003181A EP1690529A1 (de) | 2005-02-15 | 2005-02-15 | Feste perorale Arzneiform zur Kontrazeption, die Dienogest und Ethinylestradiol enthält |
| EP05003179A EP1690543A1 (de) | 2005-02-15 | 2005-02-15 | Pharmazeutisches Präparat zur Kontrazeption |
| PCT/EP2006/001358 WO2006087177A2 (de) | 2005-02-15 | 2006-02-15 | Feste perorale arzneiform zur kontrazeption, die dienogest und ethinylestradiol enthält |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50597B true RS50597B (sr) | 2010-05-07 |
Family
ID=37951746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2008/0358A RS50597B (sr) | 2005-02-15 | 2006-02-15 | Peroralna dozna forma u čvrstom stanju namenjena kontracepciji koja sadrži dienogest i etinilestradiol |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1848406B1 (sr) |
| JP (1) | JP2008527019A (sr) |
| KR (1) | KR20070087141A (sr) |
| AT (1) | ATE395047T1 (sr) |
| AU (1) | AU2006215822B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0606297A2 (sr) |
| CA (1) | CA2594939A1 (sr) |
| CY (1) | CY1108265T1 (sr) |
| DE (1) | DE502006000771D1 (sr) |
| DK (1) | DK1848406T3 (sr) |
| EA (1) | EA200701389A1 (sr) |
| ES (1) | ES2310907T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20080394T3 (sr) |
| IL (1) | IL184257A0 (sr) |
| NO (1) | NO20072893L (sr) |
| PL (1) | PL1848406T3 (sr) |
| PT (1) | PT1848406E (sr) |
| RS (1) | RS50597B (sr) |
| SI (1) | SI1848406T1 (sr) |
| WO (1) | WO2006087177A2 (sr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009015766A1 (de) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Einphasisches pharmazeutisches kombinationspräparat (dienogest und ethinylestradiol) zur oralen therapie der regulierung des blutdruckes |
| EP2020235A1 (de) * | 2007-07-31 | 2009-02-04 | Bayer Schering Pharma AG | einphasisches pharmazeutisches kombinationspräparat (dienogest und ethinylestradiol) zur oralen therapie der regulierung des blutdruckes |
| JP6759478B2 (ja) * | 2019-02-13 | 2020-09-23 | 富士製薬工業株式会社 | 経口固形組成物、その製造方法、及びその製造方法によって得られた経口用錠剤 |
| EP3954364A1 (en) * | 2020-08-14 | 2022-02-16 | Chemo Research, S.L. | New modified release oral contraceptive composition |
| KR102652671B1 (ko) | 2023-12-26 | 2024-03-29 | 주식회사 스몰랩 | 피임 마이크로니들용 미립구 조성물 및 이를 포함한 피임 마이크로니들 |
| US20260021110A1 (en) | 2024-07-18 | 2026-01-22 | Chemo Research, S.L. | Methods of oral contraception by controlled release of dienogest and ethynyl estradiol |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19525017A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption |
| KR100518102B1 (ko) * | 1996-07-26 | 2005-10-04 | 와이어쓰 | 프로게스틴과 에스트로겐의 혼합물을 포함하는 단일상 피임약 키트 |
-
2006
- 2006-02-15 JP JP2007551647A patent/JP2008527019A/ja not_active Withdrawn
- 2006-02-15 EA EA200701389A patent/EA200701389A1/ru unknown
- 2006-02-15 AT AT06706961T patent/ATE395047T1/de active
- 2006-02-15 EP EP06706961A patent/EP1848406B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-15 PT PT06706961T patent/PT1848406E/pt unknown
- 2006-02-15 SI SI200630062T patent/SI1848406T1/sl unknown
- 2006-02-15 KR KR1020077016400A patent/KR20070087141A/ko not_active Abandoned
- 2006-02-15 RS RSP-2008/0358A patent/RS50597B/sr unknown
- 2006-02-15 HR HR20080394T patent/HRP20080394T3/xx unknown
- 2006-02-15 AU AU2006215822A patent/AU2006215822B2/en not_active Ceased
- 2006-02-15 PL PL06706961T patent/PL1848406T3/pl unknown
- 2006-02-15 WO PCT/EP2006/001358 patent/WO2006087177A2/de not_active Ceased
- 2006-02-15 DE DE502006000771T patent/DE502006000771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-15 BR BRPI0606297-0A patent/BRPI0606297A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-02-15 CA CA002594939A patent/CA2594939A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-15 ES ES06706961T patent/ES2310907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-15 DK DK06706961T patent/DK1848406T3/da active
-
2007
- 2007-06-06 NO NO20072893A patent/NO20072893L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-06-27 IL IL184257A patent/IL184257A0/en unknown
-
2008
- 2008-08-14 CY CY20081100871T patent/CY1108265T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL1848406T3 (pl) | 2009-06-30 |
| CY1108265T1 (el) | 2014-02-12 |
| DK1848406T3 (da) | 2008-09-15 |
| WO2006087177B1 (de) | 2007-10-11 |
| HRP20080394T3 (hr) | 2008-11-30 |
| WO2006087177A3 (de) | 2007-08-30 |
| AU2006215822B2 (en) | 2008-09-04 |
| ES2310907T3 (es) | 2009-01-16 |
| EA200701389A1 (ru) | 2008-02-28 |
| SI1848406T1 (sl) | 2008-10-31 |
| EP1848406B1 (de) | 2008-05-14 |
| EP1848406A2 (de) | 2007-10-31 |
| KR20070087141A (ko) | 2007-08-27 |
| ATE395047T1 (de) | 2008-05-15 |
| IL184257A0 (en) | 2007-10-31 |
| JP2008527019A (ja) | 2008-07-24 |
| WO2006087177A2 (de) | 2006-08-24 |
| CA2594939A1 (en) | 2006-08-24 |
| WO2006087177A8 (de) | 2007-05-24 |
| NO20072893L (no) | 2007-09-12 |
| AU2006215822A1 (en) | 2006-08-24 |
| PT1848406E (pt) | 2008-08-21 |
| BRPI0606297A2 (pt) | 2009-06-09 |
| DE502006000771D1 (de) | 2008-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI100770B (fi) | Menetelmä pieniannoksisten kuivien farmaseuttisten valmisteiden valmis tamiseksi | |
| ES2310415T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de estrogenos conjugados y metodos para su uso. | |
| KR102539030B1 (ko) | 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트 | |
| CN101637462B (zh) | 结合雌激素组合物以及相关方法 | |
| US20080038350A1 (en) | Low-dosage peroral medication for contraception containing crystalline dienogest and ethinyl estradiol | |
| EP2063870A2 (en) | Oral modified release formulations | |
| HK1002018B (en) | Low dose dry pharmaceutical preparations | |
| RS61812B1 (sr) | Oralno-disperzibilna tableta koja sadrži estetriol | |
| PL201878B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w doustnej postaci dawkowania. zawierająca estrogen i drospirenon, zastosowanie kompozycji i preparat farmaceutyczny | |
| RS61777B1 (sr) | Oralno-disperzibilna tableta koja sadrži estetrol | |
| CZ2002615A3 (cs) | Farmaceutické kombinace ethinylestradiolu a drospirenonu pro pouľití jako antikoncepce | |
| NO327588B3 (no) | Farmasoytisk sammensetning og preparat omfattende etinylostradiol og drospirenon for anvendelse som antikonsepsjonsmiddel | |
| RS50597B (sr) | Peroralna dozna forma u čvrstom stanju namenjena kontracepciji koja sadrži dienogest i etinilestradiol | |
| US20060205701A1 (en) | Solid peroral contraceptive preparations | |
| EP1690529A1 (de) | Feste perorale Arzneiform zur Kontrazeption, die Dienogest und Ethinylestradiol enthält | |
| US20070072836A1 (en) | Solid peroral contraceptive preparations | |
| KR102210982B1 (ko) | 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트 | |
| TW200817012A (en) | Peroral medicament form for contraception | |
| EP1958628A1 (en) | Combination of immediately liberated drospirenone with a modified releasing formulation containing 8-prenylnaringenin for use in oral contraception and hormone replacement therapy | |
| EP1900359A1 (en) | Oral modified release formulations containing drospirenon and 8-prenylnaringenin for use in female contraception | |
| EP1902711A1 (en) | Oral modified release formulations containing Drospirenon and 8-Prenylnaringenin for use in Hormone Replacement Therapy (HRT) | |
| HK1140946A (en) | Compositions for conjugated estrogens and associated methods | |
| JP2002541076A (ja) | 望ましくない子宮出血の処置に有用な鼻腔用医薬組成物を得るための性ホルモンの使用 | |
| MXPA00002884A (es) | Unidades de dosificacion recubiertas |