RS61777B1 - Oralno-disperzibilna tableta koja sadrži estetrol - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje oralno-disperzibilnu čvrstu farmaceutsku doznu jedinicu, težine između 30 i 1.000 mg, pri čemu navedena dozna jedinica sadrži najmanje 100 μg estetrolne komponente odabrane između estetrola, estetrol estara i njihovih kombinacija.

[0002] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak pripreme gore pomenute čvrste dozne jedinice.

[0003] Dalje, pronalazak se odnosi na upotrebu čvrste dozne jedinice u medicinskom lečenju, supstitucionoj terapiji ženskog hormona i ženskoj kontracepciji, pri čemu navedena upotreba uključuje sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu čvrste dozne jedinice.

STANJE TEHNIKE

[0004] Estetrol je humani steroid, koji proizvodi fetalna jetra samo tokom trudnoće. Ovaj prirodni hormon otkrili su 1965 Diczfalusy i saradnici u urinu trudnica. godine. Estetrol ima strukturu estrogenih steroida sa četiri hidroksilne grupe. Estetrol se u fetalnoj jetri sintetiše iz estradiola i estriola pomoću dva enzima 15 α - i 16 α -hidroksilaze. Nakon rođenja jetra novorođenčadi brzo gubi sposobnost sinteze estetrola, jer se ova dva enzima više ne eksprimiraju.

[0005] Estetrol doseže u sistem cirkulacije majke kroz placentu i već je otkriven sa devet nedelja trudnoće u urinu majke. Tokom drugog tromesečja trudnoće pronađeni su visoki nivoi u plazmi majke, uz konstantno rastuće koncentracije nekonjugovanog estetrola na oko 1 ng / ml (> 3 nmol / L) prema kraju trudnoće. Do sada je fiziološka funkcija estetrola nepoznata. Moguća upotreba estetrola kao markera za dobrobit fetusa proučavana je prilično opsežno. Međutim, zbog velike intra- i među-individualne varijacije nivoa estetrola kod majke u plazmi tokom trudnoće, Čini se da to nije izvodljivo.

[0006] Od 2001. godine estetrol se opsežno proučava. Pokazano je da estetrol ima visoku oralnu bioraspoloživost proporcionalnu dozi i dug terminalni poluživot eliminacije od oko 28 sati. Rezultati in vitro studija pokazali su da se estetrol veže visoko selektivno za estrogenske receptore, sa p referencom za ERα oblik receptora, za razliku od estrogena etinil estradiola i 17 β -estradiola. Takođe, za razliku od etinil estradiola i posebno sa 17 β -estradiolom, estetrol se ne vezuje za globulin koji vezuje polne hormone (SHBG) i ne stimuliše proizvodnju SHBG in vitro.

[0007] Osobine estetrola su takođe istražene u nizu predvidljivih, dobro potvrđenih farmakoloških in vivo modela pacova. U ovim modelima estetrol je pokazivao estrogene efekte na vaginu, matericu (miometrijum i endometrijum), telesnu težinu, koštanu masu, čvrstoću kostiju, valunge i na ovulaciju (inhibicija). Svi ovi efekti estetrola zavisili su od doze sa maksimalnim efektima pri uporedivim nivoima doze. Neočekivano, estetrol je sprečio razvoj tumora u DMBA modelu tumora dojke u meri i na nivou doze sličan anti-estrogenu tamoksifenu i ovariektomiji. Ovaj anti-estrogeni efekat estetrola u prisustvu 17 β -estradiola takođe je primećen u in vitro ispitivanjima na humanim ćelijama karcinoma dojke.

[0008] Bukalna, sublingvalna ili sublabijalna primena estetrola pominje se u brojnim patentnim prijavama, uključujući WO 2002/094275, WO 2002/094276, WO 2002/094278 i WO 2003/018026. Jedinice doze koje sadrže estetrol za bukalnu, sublingvalnu ili sublabijalnu primenu nisu opisane u ovim publikacijama.

[0009] WO 2010/033832 opisuje oralni oblik doziranja koji sadrži jedinjenje estriola i farmaceutski prihvatljivi matrični materijal, pri čemu oralni oblik doziranja oslobađa najmanje oko 90% jedinjenja estriola u vremenu kraćem od oko 300 sekundi kada se stupi u kontakt sa salivom bukalne i / ili sublingvalne šupljine.

[0010] US 2007/286829 opisuje oralno primenjeni čvrsti oblik doziranja sposoban da isporuči etinil estradiol sa poboljšanom bioraspoloživošću, pomenuti čvrsti oblik doziranja sadrži (i) oko 0,5 μg do oko 50 μg etinilestradiola i (ii) nosač za poboljšanje oralnog oslobađanja aktivne supstance koji obezbeđuje najmanje 15% apsorpcije etinilestradiola kroz oralnu sluznicu kada se navedeni čvrsti oblik doziranja oralno daje pacijentu sa 2 unce vode ili manje.

[0011] US 6,117,446 opisuje bukalnu dozu za primenu kombinacije steroidnih aktivnih agenasa, koja sadrži komprimovanu tabletu bioerodibilnog polimernog nosača i terapeutski efikasne količine androgenih agenasa izabranih od testosterona i njegovih farmakološki prihvatljivih estara, progestina i estrogena. Primeri opisuju bukalne dozne jedinice koje su pripremljene temeljnim mešanjem sledećih komponenti: estrogena, progestogena, androgena, polietilen oksida, karbomera i magnezijum stearata. Dalje, smeša je granulisana u fluidizovanom sloju i tako dobijeni granulat je komprimovan u tablete.

[0012] Oralne dozne jedinice koje sadrže estetrol su opisane u nekoliko patentnih publikacija. US 2005/0070488 opisuje formulaciju estetrol tableta napravljenu u skladu sa konvencionalnim metodama.

[0013] WO 2002/094276 opisuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u metodi hormonske supstitucione terapije, koja obuhvata primenu efikasne količine estetrola kod osobe kojoj je potrebna takva terapija, pri

[0014] WO 2002/094275 opisuje upotrebu estetrola u metodi povećanja libida kod žene, data metoda obuhvata davanje ženi efikasnu količinu estetrola. Oralna primena se pominje kao pogodan način primene. Ova patentna prijava opisuje istu tabletu estetrola kao i WO 2002/094276.

[0015] WO 2002/094279 opisuje upotrebu estetrola u metodi kontracepcije kod ženki sisara, koja obuhvata oralnu primenu date estrogene komponente i progestogene komponente ženki u reproduktivnoj sposobnosti u efikasnoj količini da inhibira ovulaciju. Sledeća formulacija za tabletu estetrola od 185 mg opisana je u ovoj međunarodnoj patentnoj prijavi.

lečenje simptoma hipoestrogenizma. Ova prijava patenta opisuje istu tabletu estetrola kao i WO 2002/094279.

[0017] WO 2007/081206 opisuje upotrebu estetrola u metodi lečenja akutnog vaskularnog poremećaja kod sisara, pomenuta metoda obuhvata oralno davanje sisaru, na zahtev, efikasne količine estetrola sisaru. Ova prijava patenta opisuje pripremu tvrdih želatinskih kapsula, koje sadrže 100 mg estetrola i 25 mg sildenafil citrata po kapsuli.

[0018] WO 2008/156365 opisuje upotrebu estetrola u lečenju sindroma aspiracije mekonijuma (MAS) kod novorođenčeta, pri čemu se navedeni tretman sastoji od davanja efektivne količine estrogena novorođenčetu u roku od 7 dana nakon rođenja. Međunarodna prijava patenta opisuje supozitoriju za upotrebu kod novorođenčadi koja sadrži najmanje 1 μg estrogena, pri čemu je navedena supozitorija dalje okarakterisana maksimalnim prečnikom manjim od 10 mm i težinom manjom od 0,5 g. Pomoćna supstanca sadržana u supozitoriji može se zasnivati na lipidnom materijalu koji se topi na telesnoj temperaturi ili na hidrofilnoj komponenti koja se rastvara ili raspada kada dođe u kontakt sa vodom.

SUŠTINA PRONALASKA

[0019] Predmetni pronalazak obezbeđuje čvrstu oralno-disperzibilnu farmaceutsku jedinicu za doziranje koja sadrži komponentu estetrol. Dozna jedinica brzo oslobađa estetrol u vodenoj sredini. Čvrsta dozna jedinica je jednostavna za proizvodnju i savršeno je pogodna za sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu. Sublingvalna, bukalna i sublabijalna administracija nude prednosti tako da estetrol komponenta ne mora proći kroz probavni sistem i izbegava izlaganje jetri pri prvom prolasku. Štaviše, ovi načini primene pružaju brz početak delovanja.

[0020] Čvrsta dozna jedinica prema predmetnom pronalasku ima težinu između 30 i 1,000 mg i sadrži najmanje 100 μg estetrolne komponente odabrane između estetrola, estetrol estara i njihovih kombinacija. Ova čvrsta dozna jedinica može se dobiti postupkom koji obuhvata:

• obezbeđivanje čestica nosača srednjeg zapreminskog prečnika od 10 μm do 400 μm;

• obezbeđivanje vodene tečnosti koja sadrži najmanje 60 tež.% vode, 1-40 tež.% komponente estetrola i opciono 0-40 tež.% jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka;

• mešanje 1 težinskog dela vodene tečnosti sa 0,5-20 težinskih delova čestica nosača da bi se dobile vlažne čestice;

• uklanjanje vode iz vlažnih čestica radi stvaranja inkapsulirane čestica;

• opciono mešanje inkapsuliranih čestica sa jednim ili više pomoćnih sastojaka za tabletiranje; i • oblikovanje inkapsuliranih čestica ili smeše inkapsuliranih čestica i jedne ili više pomoćnih supstanci za tabletiranje u čvrstu jedinicu za doziranje.

[0021] Brzo i potpuno rastvaranja komponente estetrola u salivi je od suštinskog značaja za efikasno isporučivanje komponente putem sublingvalne, bukalne ili sublabijalne primene čvrste dozne jedinice. Pronalazači su neočekivano otkrili da se komponenta estetrola brzo oslobađa i disperguje u salivi i apsorbuje kroz sluzokožu usne duplje ako je prisutna u čvrstoj doznoj jedinici u obliku vrlo malih čestica.

[0022] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak pripreme gore pomenute čvrste dozne jedinice, gde postupak obuhvata korake:

• obezbeđivanja čestica nosača srednjeg zapreminskog prečnika od 10 μm do 400 μm;

• obezbeđivanja vodene tečnosti koja sadrži najmanje 60 tež.% vode, 1-40 tež.% komponente estetrola i opciono 0-40 tež.% jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka;

• mešanja 1 težinskog dela vodene tečnosti sa 0,5-20 težinskih delova čestica nosača da bi se dobile vlažne čestice;

• uklanjanje vode iz vlažnih čestica radi dobijanja inkapsuliranih čestica;

• opciono mešanje inkapsuliranih čestica sa jednim ili više pomoćnih sastojaka za tabletiranje; i • oblikovanje inkapsuliranih čestica ili smeše inkapsuliranih čestica i jedne ili više pomoćnih supstanci za tabletiranje u čvrstu jedinicu za doziranje.

[0023] Proizvodnja inkapsuliranih čestica koje sadrže estetrol u ovom procesu može se na odgovarajući način izvesti, na primer, u vrtložnom granulatoru sa visokim smicanjem, u vrtložnom granulatoru sa malim smicanjem ili u granulatoru u fluidizovanom sloju.

KRATAK OPIS SLIKE

[0024] Slika 1 ilustruje dijagram toka proizvodnog procesa korišćen u Primeru 2.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0025] Prvi aspekt pronalaska odnosi se na oralno-disperzibilnu čvrstu farmaceutsku dozu koja ima težinu između 30 i 1.000 mg, a navedena dozna jedinica sadrži najmanje 100 μg estetrolne komponente odabrane od estetrola, estetrol estara i njihovih kombinacija; pri čemu se čvrsta dozna jedinica može dobiti postupkom koji obuhvata:

• obezbeđivanje čestica nosača srednjeg zapreminskog prečnika od 10 μm do 400 μm;

• obezbeđivanje vodene tečnosti koja sadrži najmanje 60 tež.% vode, 1-40 tež.% estetrolne komponente i opciono 0-40 tež.% jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka;

• mešanje 1 težinskog dela vodene tečnosti sa 0,5-20 težinskih delova čestica nosača da bi se dobile vlažne čestice;

• uklanjanje vode iz vlažnih čestica radi stvaranja inkapsuliranih čestica;

• opciono mešanje inkapsuliranih čestica sa jednim ili više pomoćnih sastojaka za tabletiranje; i • oblikovanje inkapsuliranih čestica ili smeše inkapsuliranih čestica i jedne ili više pomoćnih supstanci za tabletiranje u čvrstu jedinicu za doziranje.

[0026] Izraz ,,estetrol“ kako se ovde koristi odnosi se na 1,3,5 (10) -estratrien-3, 15α,16α, l7β -tetrol ili 15α -hidroksistriol, kао i nа hidrate estetrola, npr. estetrol monohidrat.

[0027] Termin „oralno-disperzibilna dozna jedinica“, kako se ovde koristi, odnosi se na doznu jedinicu koja je dizajnirana da se brzo razloži u usnoj šupljini kada dođe u kontakt sa salivom i da disperguje estetrolnu komponentu u salivi, tako da može da se apsorbuje kroz sluzokožu usne duplje.

[0028] Izrazi „farmaceutski prihvatljivi sastojci“, kako se ovde koriste, uključuju i farmaceutski prihvatljive ekscipijense i farmaceutski aktivne sastojke, pored estetrolne komponente, kako je dalje definisano u nastavku.

[0029] Izraz „podjezični / sublingvalni“, kako se ovde koristi, odnosi se na farmakološki put primene kojim se estetrolna komponenta difunduje u krv kroz tkiva ispod jezika.

[0030] Izraz ,,bukalni“, kako se ovde koristi, odnosi se na farmakološki način primene kojim se estetrolna komponenta difunduje u krv kroz tkiva predvorja usne duplje, područje unutar usta između sluzokože obraza (bukalna sluzokoža) i zubi / desni.

[0031] Termin ,,sublabijalni“, kako se ovde koristi, odnosi se na farmakološki način primene kojim se estetrolna komponenta postavlja između usne i gingive.

[0032] Izraz "granulacija", kako je ovde korišćen, osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na postupak u kome su primarne čestice praha tako napravljene da se lepe da bi formirale veće, višečestične celine nazvane „granule".

[0033] Izraz „ekscipijens za tabletiranje“, kako se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji može da se koristi u proizvodnji čvrstih doznih jedinica, kao što su tablete.

[0034] Raspodela veličine čestica materijala u obliku čestica korišćenih i proizvedenih u sadašnjem postupku može se pogodno odrediti laserskom difrakcijom.

[0035] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi ovde navedeni procenti su težinski procenti.

[0036] Primeri čvrstih doznih jedinica obuhvaćenih ovim pronalaskom uključuju tablete, dražeje, pastile i filmove. U skladu sa poželjnom realizacijom, dozna jedinica je tableta, najbolje komprimovana tableta.

[0037] Čvrsta dozna jedinica obično ima težinu između 40 i 500 mg, još bolje između 50 i 300 mg, a najbolje između 70 i 150 mg.

[0038] Čvrsta dozna jedinica poželjno sadrži najmanje 1 tež.%, još boje 2-40 tež.% i bolje 2,2-15 tež.% estetrolne komponente.

[0039] Količina estetrolne komponente sadržane u čvrstoj doznoj jedinici poželjno je u opsegu od 0,3-100 mg, bolje od 0,5-40 mg i najbolje od 1-20 mg.

[0040] Estetrolna komponenta ovog pronalaska poželjno je izabrana iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola, pri čemu je atom vodonika najmanje jedne od hidroksilnih grupa supstituisan acil radikalom ugljovodonične karboksilne, sulfonske kiseline ili sulfaminske kiseline sa 1-25 atoma ugljenika; i njihove kombinacije. Još bolje, estetrolna komponenta je estetrol (uključujući estetrol hidrate). Najbolje, estetrol komponenta sadržana u doznoj jedinici je estetrol monohidrat.

[0041] Čvrsta dozna jedinica predmetnog pronalaska nudi prednost u tome što se estetrolna komponenta brzo oslobađa kada se dozna jedinica uvede u usnu šupljinu i dođe u kontakt sa salivom. Brzina oslobađanja estetrolne komponente iz dozne jedinice može da se na odgovarajući način odredi korišćenjem testa raspadljivosti opisanog u primerima ili testa raspadljivosti (razlaganja) prema Ph. Eur. 2.9.1 („Raspadljivost tableta i kapsula“) i USP <701> (,,Raspadljvost“), takođe opisani u primerima. Čvrsta dozna jedinica predmetnog pronalaska, kada se podvrgne gore pomenutom testu rastvaranja, obično oslobađa najmanje 50%, još bolje najmanje 70% i bolje najmanje 80% estetrolne komponente nakon 5 minuta. Čvrsta dozna jedinica predmetnog pronalaska, kada se podvrgne gore pomenutom testu raspadljivosti, obično se razloži za manje od 5 minuta, bolje za manje od 2 minuta, još bolje za manje od 1,5 minuta, još bolje za manje od 1 minut, još bolje za manje od 45 sekundi, a najbolje za manje od 30 sekundi.

[0042] Ekscipijensi (pomoćne supstance) koje se na odgovarajući način mogu integrisati u čvrstu jedinicu za doziranje uključuju ugljovodonike rastvorne u vodi, razblaživače / punioce (npr. soli kaclijuma, mikrokristalna celuloza), vezivna sredstva, sredstva za raspadanje, mukoadhezivna sredstva, arome, boje, glidante, lubrikanse i njihove kombinacije.

[0043] Čvrsta dozna jedinica predinetnog pronalaska poželjno sadrži 30-99,9 tež.% ugljenih hidrata rastvornih u vodi koji su odabrani od maltoze, fruktoze, saharoze, laktoze, glukoze, galaktoze, trehaloze, ksilitola, sorbitola, eritritola, maltitola, manitola, izomalta i njihovih kombinacija. Još bolje, ugljeni hidrati rastvorni u vodi su odabrani od laktoze, manitola, eritritola i njihovih kombinacija. Još bolje, ugljeni hidrati rastvorni u vodi su odabrani od manitola, eritritola i njihovih kombinacija. Najbolje, ugljeni hidrat rastvoran u vodi je manitol.

[0044] Čvrsta dozna jedinica poželjno sadrži najmanje 20 tež.% manitola. Još bolje, dozna jedinica sadrži 30-70 tež.% manitola, nabolje 40-60 tež.% manitola.

[0045] Ugljeni hidrati rastvorni u vodi se poželjno u doznoj jedinici nalaze u kristalnom obliku.

[0046] Jedinica za doziranje poželjno sadrži 0,1-20 tež.%, bolje 1-5 tež.% vezivnog sredstva odabranog od derivata celuloze, skroba, preželatiniziranog skroba), polivinil alkohola (PVA), polivinilpirolidona (PVP), agara, želatina, guar gume, gumi-Arabike, alginata, polietilen glikola (PEG), glukoze, saharoze, sorbitola i njihovih kombinacija. Poželjno, vezivno sredstvo koje se koristi u doznoj jedinici je odabrano od derivata celuloze, preželatiniziranog skroba, polivinilpirolidona i njihovih kombinacija. Najbolje, vezivno sredstvo je derivat celuloze.

[0047] Primeri derivata celuloze koji se mogu koristiti u doznoj jedinici kao vezivno sredstvo obuhvataju hidroksipropil celulozu, hidroksietil celulozu, hidroksimetil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, metilcelulozu, karboksimetil celulozu i njihove kombinacije.

[0048] Prema još jednoj poželjnoj realizaciji, dozna jedinica sadrži 0-15 tež.%, još bolje 0,2-10 tež.% sredstva za raspadanje izabranog od modifikovanih skrobova (npr. Natrijumova so karboksimetil skroba), umreženi polivinilpirolidon, umrežene karmeloze i njihovih kombinacija.

[0049] Inkapsulirane čestice obično čine 20-99,9 tež.% oralne dozne jedinice. Još bolje, ove inkapsulirane čestice predstavljaju 50-99,8 tež.%, najbolje 60-99,7 tež.% oralne dozne jedinice.

[0050] Tipično, inkapsulirane čestice koje sadrže estetrolnu komponentu imaju srednji zapreminski prečnik od 100-4000 μm, još bolje od 150-1000 μm i najbolje od 200-600 μm.

[0051] Inkapsulirane čestice obično sadrže 1-50 tež.% estetrolne komponente. Još bolje, inkapsulirane čestice sadrže 5-30 tež.%, najbolje 10-20 tež.% estetrolne komponente.

[0052] Inkapsulirane čestice poželjno sadrže najmanje 20 tež.% ugljenih hidrata rastvornih u vodi kao što je ovde prethodno definisano. Još bolje, ove inkapsulirane čestice sadrže najmanje 40%, a najbolje najmanje 50% ugljenih hidrata rastvornih u vodi.

[0053] Pored inkapsuliranih čestica, čvrsta dozna jedinica predmetnog pronalaska može pogodno da sadrži 0,1-80 tež.%, još bolje 0,2-50 tež.% i najbolje 0,3-40 tež.% ekscipijenasa za tabletiranje. Primeri ekscipijensa za tabletiranje koji mogu na odgovarajući način da budu prisutni u doznoj jedinici uključuju punilac, sredstva za raspadanje, mukoadhezivna sredstva, arome, boju, glidante, lubrikanse i njiliove kombinacije.

[0054] Pomoćne supstance za tabletiranje u doznoj jedinici poželjno sadrže, izračunato prema težini pomenutih pomoćnih supstanci za tabletiranje, najmanje 30 tež.%, još bolje najmanje 50 tež.%, najbolje najmanje 70 tež.% jedne ili više pomoćnih supstanci odabranih od laktoze, manitola, ksilitola, mikrokristalne celuloze, skroba, natrijum kroskarmeloze, polivinil pirolidona i njihovih kombinacija. Prema jednoj posebno poželjnoj realizaciji, pomoćni sastojci za tabletiranje sadrže najmanje 50 tež.% manitola. U skladu sa drugom poželjnom realizacijom, pomoćne supstance za tabletiranje sadrže najmanje 50 tež.% laktoze.

[0055] Čvrsta dozna jedinica može da sadrži jedan ili više drugih farmaceutski aktivnih sastojaka pored estetrolne komponente. Primeri takvih drugih farmaceutski aktivnih sastojaka uključuju steroidne hormone. Čvrsta dozna jedinica ovog pronalaska poželjno sadrži 0,05-10 mg, bolje 0,1-5 mg jednog ili više progestogena, poželjno jedan ili više progestogena izabranih od progesterona, levonorgestrela, norgestimata, noretisterona, noretisteron-acetata (NETA), didrogesterona, drospirenona, 3-beta- hidroksidesogestrela, 3-keto dezogestrel (= etonogestrel), 17-deacetiI norgestimata, 19-norprogesterona, acetoksipregnenolona, alilestrenola, anagestona, hlormadinona, ciproterona, demegestona, dezogestrela, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, etinodiol diacetata, flurogeston acetata, gastrinona, gestodena, gestrinona, hidroksimetilprogesterona, hidroksiprogesterona, linestrenola (= linoestrenol), medrogestona, medroksiprogesterona, megestrola, melengestrola, nestorona, nomegestrola, nomegestrol-acetata (NOMAC), noretindrona (=noretisterona), noretinodrela, norgestrela (uključuje d-norgestrel i dl- norgestrel), norgestrienona, normetisterona, progesterona, hingestanola, (17alfa) -17-hidroksi-l 1-metilen- 19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-ona, tibolon, trimegestona, algeston acetofenida, nestorona, promegestona, 17-hidroksiprogesteron estara, 19- nor-17hidroksiprogesterona, 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-nortestosterona, d-17beta-acetoksi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-on oksima i prolekova ovih jedinjenja. Poželjno je da je jedan ili više progestogena korišćenih u skladu sa ovim pronalaskom odabran iz grupe koju čine progesteron, desogestrel, etonogestrel, gestoden, dienogest, levonorgestrel, norgestimat, noretisteron, noretisteron-acetat (NETA), nomegestroi, nomegestrol-acetat (NOMAC), drospirenon, trimegeston, nestoron i didrogesteron.

[0056] Čvrsta dozna jedinica prema predmetnom pronalasku poželjno sadrži 0,05-100 mg, još bolje 0,1-50 mg jednog ili više androgena, poželjno jedan ili više androgena izabranih od testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA); DHEA-sulfata (DHEAS); testosteron estara (npr. testosteron undekanoat, testosteron propionat, testosteron fenilpropionat, testosteron izoheksanoat, testosteron enantat, testosteron bukanat, testosteron dekanoat, testosteron buciklat); metiltestosterona; niesterolona; stanozolola;

1

androstenediona; dihidrotestosterona; androstanediola; metenolona; fluoksimestrona; oksimestrona; metandrostenolola; MENT i prolekova ovih jedinjenja. Najpoželjnije je da je jedan ili više androgena odabrano iz grupe koju čine testosteron, DHEA i MENT.

[0057] Sledeći aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu gore pomenute čvrste dozne jedinice u medicinskom lečenju, u supstitucionoj terapiji ženskih hormona ili u ženskoj kontracepciji, pri čemu navedena upotreba obuhvata sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu dozne jedinice. Primeri medicinskog tretmana u kojima na odgovarajući način može da se koristi čvrsta dozna jedinica predmetnog pronalaska uključuju lečenje osteoporoze i rekurente (add-back) terapije estrogenom kod endometrioze, karcinoma dojke ili raka prostate. U skladu sa poželjnim ostvarenjem, čvrsta dozna jedinica se koristi u ženskoj hormonskoj supstitucionoj terapiji ili ženskoj kontracepciji. Najbolje je da se čvrsta doza koristi u hormonskoj supstitucionoj terapiji, posebno za lečenje vulvovaginalne atrofije i / ili vazomotornih simptoma.

[0058] Upotreba čvrste dozne jedinice u medicinskom lečenju, u ženskoj hormonskoj supstitucionoj terapiji ili u ženskoj kontracepciji, obično uključuje sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu dozne jedinice kako bi se obezbedilo najmanje 0,1 mg, još bolje 0,5-100 mg najbolje 1-40 mg estetrolne komponente.

[0059] Za lečenje vulvovaginalne atrofije, dozna jedinica se poželjno daje u količini dovoljnoj da obezbedi najmanje 0,1 mg estetrolne komponente. Još bolje, primenjena dozna jedinica obezbeđuje najmanje 0,5 mg, najbolje najmanje 1 mg estetrolne komponente. U lečenju vulvovaginalne atrofije, dozna jedinica se poželjno daje u količini koja obezbeđuje ne više od 50 mg, još bolje ne više od 20 mg i najbolje ne više od 10 mg estetrolne komponente.

[0060] Za lečenje vazomotornih simptoma, dozna jedinica se poželjno daje u količini dovoljnoj da obezbedi najmanje 0,2 mg estetrolne komponente. Još bolje, primenjena dozna jedinica obezbeđuje najmanje 1 mg, najbolje najmanje 2 mg estetrolne komponente. U lečenju vazomotornih simptoma, dozna jedinica se poželjno daje u količini koja obezbeđuje ne više od 100 mg, još bolje ne više od 40 mg i najbolje ne više od 20 mg estetrolne komponente. Tipično, ove upotrebe čvrste dozne jedinice uključuju jednom dnevno davanje dozne jedinice tokom perioda od najmanje 1 nedelje, još bolje od najmanje 2 nedelje. Tokom ovih perioda, poželjno je davanje čvrste dozne jedinice koja daje dnevnu dozu od najmanje 0,05 mg, bolje od 0,1-40 mg i najbolje od 0,2-20 mg estetrolne komponente.

[0061] Da bi se lečila vulvovaginalna atrofija, poželjno je da se dozna jedinica daje u dnevnoj dozi od najmanje 0,1 mg estetrolne komponente. Još bolje, dozna jedinica se daje da bi se obezbedila dnevna doza od 0,5-20 mg, najbolje od 1-10 mg estetrolne komponente.

[0062] Da bi se lečili vazomotorni simptomi, poželjno je da se dozna jedinica daje u dnevnoj dozi od najmanje 0,2 mg estetrolne komponente. Još bolje, dozna jedinica se daje da bi se obezbedila dnevna doza od 1-40 mg, najpoželjnije 2-20 mg estetrolne komponente.

[0063] Još jedan aspekt pronalaska odnosi se na postupak pripreme čvrste dozne jedinice kao što je ovde pretbodno opisano, gde dati postupak obuhvata korake:

• obezbeđivanje čestica nosača srednjeg zapreminskog prečnika od 10 μm do 400 μm;

• obezbeđivanje vodene tečnosti koja sadrži najmanje 60 tež.% vode, 1-40 tež.% estetrolne komponente i opciono 0-40 tež.% jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka;

• mešanje 1 masenog dela vodene tečnosti sa 0,5-20 težinskih delova čestica nosača da bi se dobile vlažne čestice;

• uklanjanje vode iz vlažnih čestica radi dobijanja inkapsuliranih čestica;

• opciono mešanje inkapsuliranih čestica sa jednim ili više pomoćnih sastojaka za tabletiranje; i • oblikovanje inkapsuliranih čestica ili smeše inkapsuliranih čestica i jedne ili više pomoćnih supstanci za tabletiranje u čvrstu jedinicu za doziranje.

[0064] Čestice nosača korišćene u pripremi inkapsuliranih čestica poželjno sadrže ugljovodonike rastvorne u vodi kako je ovde prethodno definisano. Poželjno je da navedeni ugljeni hidrati rastvorni u vodi čine najmanje 50 tež.%, još bolje najmanje 80 tež.% i najbolje najmanje 90 tež.% čestica nosača.

[0065] Prema jednoj poželjnoj realizaciji, čestice nosača sadrže najmanje 20 tež.%, još bolje najmanje 30 tež.% i najbolje najmanje 40 tež.% manitola.

[0066] Prema jednom poželjnom rešenju, čestice nosača sadrže najmanje 10 tež.%, još bolje najmanje 20 tež.% i najbolje najmanje 30 tež.% laktoze.

[0067] Mešanjem vodene tečnosti sa česticama nosača i sušenjem vlažnih čestica u ovom postupku mogu se dobiti inkapsulirane čestice u obliku obloženih čestica i / ili granula. Obložene čestice sadrže jednu Česticu nosača, dok granule sadrže dve ili više čestica nosača. Poželjno, inkapsulirane čestice proizvedene u ovom postupku su granule koje u proseku sadrže više od 2 čestice nosača.

[0068] Vodena tečnost koja se koristi u ovom postupku poželjno sadrži najmanje 60 tež.%, još bolje najmanje 80 tež.% vode.

[0069] Pored vode, vodena tečnost može pogodno da sadrži polarni organski rastvarač, npr. polarni organski rastvarač odabran od metanola, etanola, izo-propanola, acetona i njihovih kombinacija.

[0070] Vodena tečnost koja se koristi u pripremi vlažnih čestica, poželjno sadrži dispergovanu estetrolnu komponentu sa srednjim zapreminskim prečnikom ne većim od 50 μm. Još bolje, dispergovana estetrolna komponenta ima srednji zapreminski prečnik ne veći od 25 μm, najbolje srednji zapreminski prečnik ne veći od 15 μm. Tipično, dispergovana estetrolna komponenta u vodenoj tečnosti ima zapreminski srednji prečnik od najmanje 0,1 μm, poželjnije od najmanje 1 μm, još bolje od najmanje 2 μm i najbolje od najmanje 5 μm.

[0071] U poželjnoj realizaciji ovog postupka vodena tečnost sadrži 1,5-30 tež.%, još bolje 2-25 tež.% i najbolje 5-15 tež.% estetrolne komponente.

[0072] Primeri jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka koji su opciono prisutni u vodenoj tečnosti pored estetrolne komponente uključuju vezivna sredstva, mukoadhezivna sredstva, boje, aromu i njihove kombinacije.

[0073] Vodena tečnost poželjno sadrži 0,5-40 tež.%, još bolje 1-25 tež.% i najbolje 2-20 tež.% vezivnog sredstva kao što je ovde prethodno definisano.

[0074] Vlažne čestice su poželjno proizvedene mešanjem čestica nosača sa vodenom tečnošću u vrtložnom granulatoru sa visokim smicanjem, granulatoru sa malim smicanjem ili granulatoru u fluidizovanom sloju. Najpoželjnije, vlažne čestice se pripremaju u granulatoru sa malim smicanjem.

[0075] U ovom postupku se vlažne čestice poželjno pripremaju mešanjem vodene tečnosti sa česticama nosača u težinskom odnosu koji je u opsegu od 1: 0,8 do 1:12. Još poželjnije, vodena tečnost i čestice nosača se mešaju u težinskom odnosu koji je u opsegu od 1: 1 do 1:10, najbolje u opsegu od 1: 1,5 do 1:5. Gore pomenuti odnos težina izračunat je na osnovu ukupne količine čestica nosača i vodene tečnosti koja se koristi u pripremi inkapsuliranih čestica

[0076] U ovom postupku voda se poželjno uklanja iz vlažnih čestica nakon završetka mešanja čestica nosača sa vodenom tečnošću. U poželjnom izvođenju, primenjuje se smanjeni pritisak (npr. manji od 200 mbar) da bi se olakšalo uklanjanje vode tokom proizvodnje inkapsuliranih čestica. Tipično, voda se uklanja na povišenoj temperaturi (npr.> 50<0>C).

[0077] Inkapsulirane čestice proizvedene u ovom procesu obično imaju zapreminski srednji prečnik u opsegu od 100-4000 μm. Poželjnije, srednji zapreminski prečnik ovih inkapsuliranih čestica kreće se u opsegu od 200-1000 μm, najpoželjnije u opsegu od 200-600 μm.

[0078] Primeri ekscipijensa za tabletiranje koji se na odgovarajući način mogu koristiti u ovom postupku uključuju punilac, sredstva za raspadanje, mukoadhezivna sredstva, arome, boje, glidante, lubrikanse i njihove kombinacije.

1

[0079] Pomoćne supstance za tabletiranje koriščene u ovom postupku poželjno sadrže, izračunato prema težini ekscipijensa za tabletiranje, najmanje 30 tež.%, još bolje najmanje 50 tež.%, poželjnije najmanje 70 tež.% jedne ili više pomoćnih supstanci odabranih između laktoze, manitola, ksilitola, mikrokristalne celuloze, skroba, karmelozanatrijum umreženog, polivinil-pirolidona i njihovih kombinacija. Prema jednoj posebno poželjnoj realizaciji, pomoćni sastojci za tabletiranje sadrže najmanje 40 tež.% manitola. U skladu sa drugom poželjnom realizacijom, pomoćni sastojci za tabletiranje sadrže najmanje 30 tež.% laktoze.

[0080] Prema još jednom poželjnom izvođenju, pomoćni sastojci za tabletiranje sadrže 0,1-15 tež.% dozne jedinice sredstva za raspadanje izabranog od modiftkovanih skrobova, umreženog polivinilpirolidona, karmeloze umrežene i njihovih kombinacija. Još bolje, sredstvo za raspadanje se nanosi u koncentraciji od 0,2-10%, najpoželjnije 1-5% težine dozne jedinice.

[0081] Poželjno, u ovom postupku inkapsulirane čestice su pomešane sa jednim ili više pomoćnih sastojaka za tabletiranje u težinskom odnosu koji je u opsegu od 1: 4 do 9: 1, još poželjnije u opsegu od 1: 2,5 do 3; 1 i najbolje od 1: 1,5 do 1,5 do 1.

[0082] U ovom postupku čvrsta dozna jedinica može pogodno da se formira direktnim komprimovanjem ili oblikovanjem kompresijom. Najpoželjnije, čvrsta dozna jedinica je formirana direktnim komprimovanjem.

[0083] Čvrste dozne jedinice dobijene ovim postupkom mogu se pakovati na različite načine. Poželjno je da su dozne jedinice upakovane u blister pakovanje koje sadrži najmanje 14 doznih jedinica.

[0084] Pronalazak je dalje ilustrovan pomoću sledećih neograničavajućih primera.

PRIMERI

Test brzine rastvaranja

[0085] Dole opisani test rastvaranja može da se koristi za proučavanje ponašanja rastvaranja oralnodispezibilnih doznih jedinica.

Aparat za rastvaranje

[0086]

• Apartura VK 7010 ili VK 7025 za rastvaranje sa lopaticama i korpicom VanKel, automatski uređaj za uzorkovanje VK 8000, ćelije za rastvaranje od 1000 ml i porozni mikronski filteri (35 pin)

Medijum za rastvaranje

[0087]

• Premestiti 9.000 ml demineralizovane vode u normalni sud od 10.000 ml.

• Dodati 68,05 g KH2PO4i 8,96 g NaOH i mešati rastvor do potpunog rastvaranja.

• Rastvor pomešati i po potrebi podesiti pH na 6,8 dodatkom NaOH ili fosfornom kiselinom i dopuniti demineralizovanom vodom do zapremine.

Postupak rastvaranja

[0088]

• Preneti 900 ml medijuma za rastvaranje u svaku posudu aparature sa lopaticama.

• Sastaviti aparaturu, zagrejte medijum na 37 ± 0,5<0>C i ukloniti termometar.

• U svaku od šest posuda staviti po jednu tabletu na dno pre početka rotiranja lopatica.

• Odmah pokrenuti rotaciju lopatica.

• Primeniti brzinu mešanja od 50 o/min.

• Uzeti uzorke od 5 ml iz ćelije za rastvaranje nakon 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 i 90 minuta za potpuni profil rastvaranja. Uzeti uzorak iz položaja na sredini između površine medija za rastvaranje i vrha lopatice i ne manje od 10 mm od zida posude. Uklonjena zapremina medijuma za rastvaranje nije zamenjena svežim.

[0089] Koncentracije estetrola u uzorcima su određene pomoću HPLC korišćenjem matičnih rastvora estetrola kao reference.

Priprema fosfatnog pufera za mobilnu fazu (MP)

[0090]

• Preneti 1,15 g NH4H2PO4(10 mM) u 1.000 ml demineralizovane vode, rastvoriti i podesiti pH na 3,0 dodatkom fosforne kiseline.

HPLC aparat

[0091]

• Alliance 2695 separacioni modul koji se sastoji od kvatemarnog sistema za distribuciju rastvarača, injektora promenljive zapremine, autosamplera sa kontrolisanom temperaturom, termostata kolone i fotodiodnog detektora 2996 (sve kompanije Waters)

• Analitička kolona: Symmetry С18, 3.9 х 150 mm, dp = 5 μm (bivši Waters)

• Pred-kolona: Zaštitna kolona C18, 4x3 mm (Phenomenex)

• Protok: 1,0 ml / min

1

• Detekcija: UV @ 280 nm

• Temperatura kolone: 30°C

• Temperatura autosamplera: 10°C

• Zapremina injekcije: 100 μL

• Vreme analize: 12 min

Merenje veličine čestica

[0094] Raspodela veličine čestica estetrol monohidrata se izvodi pomoću laserskog analizatora veličine čestica MALVERN MASTERSIZER MICROPLUS.

Priprema disperzionog medijuma:

[0095]

• U balon dodati izmeren 1 g estetrol monohidrata i 1 g sorbitan trioleata.

• Dodati 1 litar n-heksana i mešati najmanje 1 sat na sobnoj temperaturi

• Profiltrirati kroz filter od 0,45 μm.

Priprema uzorka:

[0096[

• U čašu od 25 ml dodati 100 mg uzorka.

• Dodati nekoliko kapi disperzionog medijuma.

• Pažljivo pomešati staklenim štapićem da bi se prašak dobro suspendovao.

• Dodati 10 ml disperzionog medijuma.

1

• Izvršiti analizu sa brzinom jedinice za disperziju uzorka od 3000-3500 o/min.

Analiza:

[0097] Merenja veličine čestica se izvode tri puta koristeći istu disperziju. Konačni rezultat dobija se uprosečavanjem rezultata tri određivanja.

Primer 1

[0098] Sublingvalna tableta se priprema prema dole opisanom postupku.

[0099] Granulaciona smeša koja ima sastav prikazan u Tabeli 1 priprema se suvim mešanjem sastojaka.

[0101] Granulaciona smeša se granulira u vrtložnom granulatoru sa malim smicanjem, postepenim dodavanjem vodene tečnosti za granulaciju. Ukupna količina dodate granulacione tečnosti iznosi 60 tež.% granulacione smeše.

[0102] Tako dobijeni granulat se suši u sušaču sa fluidnim slojem.

[0103] Smeša za tabletiranje sastava prikazanog u tabeli 3 priprema se mešanjem suvog granulata sa ekscipijensima.

1

[0104] Smeša za tabletiranje se komprimuje u okrugle tablete od 80 mg prečnika 6,5 mm. Sadržaj estetrola u ovim tabletama je približno 10 mg.

Primer 2

[0105] Sublingvalna tableta se priprema prema postupku opisanom u nastavku i prikazanom na slici 1.

[0106] Ciljna količina estetrola po tableti iznosila je 100 μg, a ciljana težina tableta iznosila je 100 mg.

[0107] Estetrol je rastvoren u demineralizovanoj vodi i dodat je polivinilpirolidon (PVP) dok nije dobijen vezivni rastvor od 15% PVP u demineralizovanoj vodi. Svi ostali eskcipijensi su prosejani kroz sita od 800 μm<.>

[0108] Granulacija je započeta dodavanjem vezivnog rastvora veziva u suvu smešu koja se sastoji od preostalih intragranularnih eskcipijenasa (veličina šarže ± 100 grama). Granulat je formiran nakon 30 sekundi mešanja, a zatim se dodaje čista demineralizovana voda dok se ne formira odgovarajući granulat (kao što je vizuelno detektovano, ukupno 5 minuta granulacije). Granulat je osušen preko noći u vakuum pećnici na 40°C i zatim mleven kroz sita od 800 μm. Tako dobijena smeša je mešana 15 minuta sa ekstragranularnim ekscipijensima (osim magnezijum stearata). Na kraju je dodat magnezijum stearat i mešan 3 minuta.

[0109] Komprimovanje je izvedeno upotrebom jedne mašine za tabletiranje opremljene matricama od 6 mm da bi se dobile tablete od 100 mg.

[0110] Tokom eksperimenata nisu otkriveni nikakvi problemi, protočnost smeše je bila dobra i nije primećeno slepljivanje.

[0111] Vreme raspadljivosti je kvantitativno određeno prema poznatom protokolu opisanom u Ph. Eur. 2.9.1 („Raspadljivost tableta i kapsula“) i u USP <701> (,,Raspadljivost“) koristeći vodu kao navedenu tečnost.

[0112] Tvrdoća je merena upotrebom poznatog protokola opisanog u Ph. Eur.2.9.8 („Tvrdoća tableta“).

[0113] Konačna formulacija i odgovarajući rezultati za tablete mogu se naći u tabelama 4 i 5 dole.

1

[0114] Kаkо proizilazi, tablete su dobijene sa konačnom težinom koja je blizu njihove ciljne težine i vreme raspadanja je bilo vrlo kratko, u skladu sa predviđenim sublingvalnim, bukalnim ili sublabijalnim putem davanja ovih tableta.

[0115] Konačno, tvrdoća je bila u vrlo prihvatljivom opsegu.

Primer 3

[0116] Sprovedena je randomizovana, otvorena, dvoperiodna, unakrsna, farmakokinetička studija za poređenje sublingvalne bioraspoloživosti 10 mg estetrola primenjenog u jednoj tableti od 80 mg sa oralnom bioraspoloživosti estetrola sadržanog u tableti od 83 mg koja sadrži 10 mg estetrola. Ove tablete su primenjene sublingvalno i oralno zdravim ženama dobrovoljcima u uslovima gladovanja.

[0117] Deset zdravih ženskih ispitanika odabrano je na osnovu sledećih kriterijuma: starost od 45 do 65 godina (uključujući), nepušači ili bivši pušači (najmanje 6 meseci pre doziranja), indeks telesne mase (BMI) = 18,5 do 30 kg/m<2>(uključujući vreme skrininga).

[0118] Na početku prvog i drugog perioda ispitivanja, između 07:00 i 07:28 am, 5 ispitanika primilo je jednu dozu sublingvalne formulacije estetrola davanjem jedne tablete estetrola (težina tablete 80 mg ; 10

1

mg estetrola) i 5 ispitanika dobilo je jednu oralnu dozu oralne formulacije estetrola davanjem jedne tablete estetrola (težina tablete 83 mg; 10 mg estetrola), unete zajedno sa 200 ml vode.

[0119] Od ispitanika je zahtevano da ne konzumiraju hranu najmanje 10 sati pre primene tablete i najmanje 4 sata nakon primene. Pijenje vode ili pića nije bilo dozvoljeno 1 sata pre primene leka. Ispitanici su primili 200 ml vode 1 sat pre i 2 sata nakon primene tableta. Ispitanici mogu da piju vodu i voćni čaj od 4 sata nakon primene tableta. Standardizovani obroci se obezbeđuju 10,5 sati pre i 4, 6, 9 i 13 sati nakon primene tableta.

2

[0122] Koncentracija estetrola u prikupljenim uzorcima krvi određuje se pomoću HPLC / MS / MS. Koncentracije glukuronizovanog estetrola (D-prsten) u uzorcima urina takođe se određuju uz pomoć HPLC / M S / M S .

[0123] Rezultati ovih analiza pokazuju da je bioraspoloživost sublingvalno davanog estetrola uporediva ili čak superiornija od oralno primenjenog estetrola. Dalje, podaci sugerišu da sublingvalno primenjen estetrol ima raniju bioraspoloživost u poređenju sa oralno davanim estetrolom. Sublingvalni estetrol ima manji uticaj na parametar funkcije jetre.

Claims (26)

Patentni zahtevi

1. Oralno-disperzibilna čvrsta farmaceutska dozna jedinica težine između 30 i 1.000 mg, naznačena time, što data dozna jedinica sadrži najmanje 100 μg estetrolne komponente odabrane od estetrola, estetrol estara i njihovih kombinacija; pri čemu se čvrsta dozna jedinica može dobiti postupkom koji obuhvata:

• obezbeđivanje čestica nosača srednjeg zapreminskog prečnika od 10 μm do 400 μm;

• obezbeđivanje vodene tečnosti koja sadrži najmanje 60 tež.% vode, 1-40 tež.% estetrolne komponente i opciono 0-40 tež.% jedan ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka;

• mešanje 1 težinskog dela vodene tečnosti sa 0,5-20 težinskih delova čestica nosača da bi se dobile vlažne čestice;

• uklanjanje vode iz vlažnih čestica radi stvaranja inkapsuliranih čestica;

• opciono mešanje inkapsuliranih čestica sa jednim ili više pomoćnih sastojaka za tabletiranje; i • oblikovanje inkapsuliranih čestica ili smeše inkapsuliranih čestica i jedne ili više pomoćnih supstanci za tabletiranje u čvrstu jedinicu za doziranje.

2. Jedinica za doziranje prema zahtevu 1, naznačena time, što jedinica za doziranje ima težinu između 40 i 500 mg.

3. Jedinica za doziranje prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što jedinica za doziranje sadrži 0,3-100 mg estetrolne komponente.

4. Jedinica za doziranje prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačena time, što estetrolna komponenta je estetrol.

5. Jedinica za doziranje prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačena time, što jedinica za doziranje sadrži najmanje 20 tež.% manitola.

6. Jedinica za doziranje prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačena time, što jedinica za doziranje sadrži 0,1-20 tež.% sredstva za raspadanje izabranog od modifikovanih skrobova, umreženog polivinilpirolidona, umrežene karmeloze i njihovih kombinacija.

7. Čvrsta jedinica za doziranje prema bilo kojem od prethodnih zahteva za upotrebu u medicinskom lečenju, naznačena time, što navedena primena obuhvata sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu dozne jedinice.

8. Čvrsta jedinica za doziranje prema bilo kom od zahteva 1-6 za upotrebu u ženskoj hormonskoj supstitucionoj terapiji, naznačena time, što primena obuhvata sublingvalnu, bukalnu ili sublabijainu primenu jedinice za doziranje.

9. Čvrsta dozna jedinica za upotrebu prema zahtevu 7 ili 8, naznačena time, što upotreba obuhvata primenu jednom dnevno tokom perioda od najmanje 1 nedelje.

10. Postupak ženske kontracepcije, naznačen time, što postupak obuhvata sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu jedinice za doziranje prema bilo kojem od zahteva 1-6.

11. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, što postupak obuhvata primenu jednom dnevno tokom perioda od najmanje 1 nedelje.

12. Postupak pripreme čvrste jedinice za doziranje prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što postupak obuhvata korake:

• obezbeđivanja čestica nosača srednjeg zapreminskog prečnika od 10 μm do 400 μm;

• obezbeđivanje vodene tečnosti koja sadrži najmanje 60 tež.% vode, 1-40 tež.% estetrolne komponente i opciono 0-40 tež.% jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka;

• mešanje 1 težinskog dela vodene tečnosti sa 0,5-20 težinskih delova čestica nosača da bi se dobile vlažne čestice;

• uklanjanje vode iz vlažnih čestica radi dobijanja inkapsuliranih čestica;

• opciono mešanje inkapsuliranih čestica sa jednim ili više pomoćnih sastojaka za tabletiranje; i • oblikovanje inkapsuliranih čestica ili smeše inkapsuliranih čestica i jednog ili više pomoćnih sastojaka za tabletiranje u čvrstu jedinicu za doziranje.

13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što čestice nosača sadrže najmanje 30 tež.% ugljenih hidrata rastvonih u vodi, odabranih od monosaharida, disaharida, trisaharida, C4-C12šećernog alkohola i njihovih kombinacija.

14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što čestice nosača sadrže najmanje 50 tež.% ugljenih hidrata rastvornih u vodi.

15. Postupak prema zahtevu 13 ili 14, naznačen time, što su ugljeni hidrati rastvorni u vodi odabrani od maltoze, fruktoze, saharoze, laktoze, glukoze, galaktoze, trehaloze, ksilitola, sorbitola, eritritoia, maltitola, manitola i njihovih kombinacija.

16. Postupak prema bilo kom od zahteva 13-15, naznačen time, što čestice nosača sadrže najmanje 20 tež.% manitola.

17. Postupak prema bilo kom od zahteva 13-16, naznačen time, što čestice nosača sadrže najmanje 10 tež.% laktoze.

18. Postupak prema biio kojem od zahteva 13-17, naznačen time, što vodena tečnost sadrži dispergovani estetrol sa zapreminskim srednjim prečnikom manjim od 50 μm.

19. Postupak prema bilo kojem od zahteva 13-18, naznačen time, što vodena tečnost sadrži 1,5-30 tež.% estetrolne komponente.

20. Postupak prema bilo kojem od zahteva 13-19, naznačen time, što vodena tečnost sadrži 0,5-40 tež.% vezivnog sredstva odabranog od derivata celuloze, preželatinizovanog skroba, polivinil alkohola, polivinilpirolidona, agara, želatina, guar gume, gumi-Arabike, alginata, polietilen glikol, glukoze, saharoze, sorbitola i njihovih kombinacija.

21. Postupak prema bilo kojem od zahteva 13-20, naznačen time, što se vlažne čestice proizvode kombinovanjem vodene tečnosti i čestica nosača u vrtložnom granulatoru sa visokim smicanjem, granulatoru sa malim smicanjem ili granulatoru u fluidizovanom sloju.

22. Postupak prema bilo kojem od zahteva 13-21, naznačen time, što se vlažne čestice pripremaju mešanjem vodene tečnosti sa česticama nosača u težinskom odnosu koji je u opsegu od 1:0,8 do 1:12.

23. Postupak prema bilo kojem od zahteva 13-22, naznačen time, što inkapsulirane čestice imaju zapreminski srednji prečnik u opsegu od 100-4000 μm.

24. Postupak prema bilo kojem od zahteva 13-23, naznačen time, što pomoćni sastojci za tabletiranje sadrže 0-15 težinskih % dozne jedinice sredstva za raspadanje odabranog od modifikovanih skrobova, umreženog polivinilpirolidona, umrežene karmeloze i njihovih kombinacija.

25. Postupak prema bilo kojem od zahteva 13-24, naznačen time, što jedna ili više pomoćnih supstanci za tabletiranje sadrže najmanje 30 težinskih % pomoćnih supstanci za tabletiranje pomoćne supstance odabrane od laktoze, manitola, ksilitola, mikrokristalne celuloze, skroba, natrijum kroskarmeloze, polivinil pirolidona i njihovih kombinacija.

26. Postupak prema bilo kojem od zahteva 13-25, naznačen time, što se čvrsta jedinica za doziranje oblikuje direktnim komprimovanjem ili oblikovanjem kompresijom.