RS50602B - 8-hidroksi-5-[(1r)-1-hidroksi-2-[[(1r)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil-2(1h)-hinolinon monohidrohlorid u kristalnoj formi i postupka za njegovu pripremu - Google Patents

8-hidroksi-5-[(1r)-1-hidroksi-2-[[(1r)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil-2(1h)-hinolinon monohidrohlorid u kristalnoj formi i postupka za njegovu pripremu

Info

Publication number
RS50602B
RS50602B RSP-2008/0393A RSP20080393A RS50602B RS 50602 B RS50602 B RS 50602B RS P20080393 A RSP20080393 A RS P20080393A RS 50602 B RS50602 B RS 50602B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxy
ethyl
amino
methylethyl
ethanol
Prior art date
Application number
RSP-2008/0393A
Other languages
English (en)
Inventor
Fausto Pivetti
Roberto Pighi
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34963779&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50602(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farmaceutici S.P.A. filed Critical Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Publication of RS50602B publication Critical patent/RS50602B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Postupak za pripremu 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]ami- no]etil]-2(1H)-hinolinon mono-hidrohlorida (I) koji podrazumeva kristalizaciju ili rekristalizaciju jedinjenja (I) od smeše etanol-voda u odnosu od 97:3 do 95:5 u koju se dodaje diizopropil etar, kod koga se smeša etanol-voda koncentriše pod redukovanim pritiskom na temperaturi između 30 i 55° C do zapremine između 1/2 i 1/3 od prvobitne zapremine, a dodavanje diizopropil etra se vrši tokom najmanje 5 minuta. Prijava sadrži još 5 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Opis
[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metile-til]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorid sa formulom (I):
u kristalnoj formi, pronalazak se takođe odnosi na postupak za izolaciju putem kristalizacije jedinjenja (I) i na njegovu upotrebu u pripremi farmaceutskih mešavina za inhalaciju u kombinaciji sa odgovara-jućim nosačima ili prenosiocima.
Pozadina pronalaska
[0002]8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorid je poznat iz Evropskog patenta br. EP 0 147 719 kao bronhodilatator koji poseduje potentno beta-2-adrenoceptorsko stimulativno dejstvo.
[0003]Jedinjenje, koje se definiše takođe i kao 8-hidroksi-5-{(1R)- 1-hidroksi-2-[N-((1R)-2-(p-metoksi-fenil)-1-metiletil)amino]etil} karbostiril hidrohlorid i pominje se kao TA 2005, dalje je razvijeno od strane podnosioca prijave pod eksperimentalnom šifrom CHF 4226
Stanje tehnike
[0004]Postupak za pripremu TA 2005 je opisan u EP 0 147 719, primer 4. Posebno, postupak za izolaciju sirovog produkta se prijavljuje u koraku (3-a), kod koga se nerastvorljivi materijali dobijeni posle katalitičke hidrogenacije 3,5 g 8-benziloksi-5-{(1R)-1-hidroksi-2-[N-((1R)-2-(p-metoksifenil)-1-metiletil)amino)etil}karbostiril hidrohlorida u tetrahidrofuranu (100 ml) i vodi (10 ml) sakupljaju filtracijom i peru vodenim 10% rastvorom etanola. Filtrat i otpadne vode od pranja se kombinuju, i kombinovani rastvor se koncentriše pod redukovanim pritiskom da bi se otklonio rastvarač. Ostatak se kristalizuje sa smešom etanola, vode i izopropil etra, a kristalni talog se sakuplja filtracijom. Dobija se 2,38 g 8-hidroksi-5-{(1R)-1-hidroksi-2-[N-((1R)-2-(p-metoksifenil)-1-metiletil)amino]etil}karbostiril hidrohlorida u obliku bezbojnih kristala.
[0005]Prinos je iznosio 83% a finalni produkt je pokazivao sledeće karakteristike:
tačka topljenja: 170,0-171,5°C (razlaganje)
[o]f-64.40°(c _ 1 00 metanol)
IR<v>^<1>(Cm ?? 3300 (Sirok0)i1640|1610, 1600
[0006]JP 09-309830 otkriva upotrebu TA 2005 ili njegovih soli u prevenciji ili tečenju inflamatornih stanja (eozinofilija, alergija, astma, dermatitis, rinitis, itd.); produkt može da bude u formi preparata koji
deluju lokalno, inhalanata, transdermalnih ili pernazalnih preparata.
[0007]US 6,030,604 otkriva praskaste formulacije za inhalaciju koje mogu da sadrže različite vrste aktivnih sastojaka, među kojima se TA 2005 generički navodi.
[0008]Kikkavva H et al u Japan J Pharamcol 57, 175-185, 1991; Voss HP et al u Eur J Pharmacol - Mol Pharmacol Sect 227, 403-409, 1992; Izeboud CA et al u Naunvn-Schmiedeberg's Archv Pharmacol 362 (2), 184-189, 2000 opisuju in vitro farmakološke efekte TA 2005. Posebno, ovaj drugi opisuje razlike između farmakološkog dejstva dve stereoizomerske forme TA 2005. (R,R) forme, takođe poznate i kao TA 2005, i (S,S) forme.
[0009]J Pharmacol 144, 422-429, 2005 opisuje pozitivnu interakciju trahealnog ukapavanja CHF 4226.01 (TA 2005) i budezonida u kontroli bronhokonstrikcije indukovane acetaldehidom kod zamora-ca.
[0010]VVO2005/013945 otkriva farmaceutske mešavine koje sadrže jedan ili više steroida i jedan beta-2 agonist sa formulom koja odgovara TA 2005, diastereoizomere, smešu diastereoizomera ili njihovih racemata.
Predmet pronalaska
[0011]Pronalazak se odnosi na 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[((1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorid u kristalnoj formi koji poseduje odgovarajuće karakteritike za pripremu farmaceutskih mešavina za inhalaciju u kombinaciji sa odgovarajućim nosa-čima ili prenosiocima.
[0012]Jedinjenje će biti, u cilju konciznosti, identifikovano u daljem tekstu takođe šifrom CHF 4226.
[0013]Poželjno je da se jedinjenje ovog pronalaska primenjuje inhalacijom.
[0014]Formulacije za inhalaciju kod kojih je aktivno jedinjenje u čvrstoj formi uključuju suve praskaste mešavine koje se primenjuju putem inhalatora suvog praha (DPI), aerosolne mešavine koje sadrže suspenziju finih čestica leka u propelantnom (komprimovanom inertnom) gasu koje se primenjuju putem doznog inhalatora pod pritiskom (pMDI) i aerosolne mešavine u formi vodenih suspenzija koje se primenjuju putem nebulizatora.
[0015]Efikasnost ovog načina primene može da bude limitirana usled problema na koji se nailazi u stavljanju odgovarajućih i konzistentnih doza na raspolaganje plućima.
[0016]Jedno od najvažnijih svojstava jeste da se obezbedi uniformna distribucija aktivnog jedinjenja u formulaciji, posebno kada je ono visoko potentno i mora da se daje u malim dozama.
[0017]Štaviše, čvrsto jedinjenje u mešavini trebalo bi da bude koliko god je moguće čistije i da poseduje potrebnu hemijsku i fizičku stabilnost.
[0018]Pored toga, u mešavinama za inhalaciju, aktivno jedinjenje u čvrstom stanju bi trebalo da bude prisutno u formi fino podeljenih čestica sa kontrolisanom veličinom čestica koja ne prelazi približno maseni srednji prečnik (MMD) od 10 um, poželjno 6 um, još poželjnije 5 um, kako bi se postigla mak-simalna penetracija u pluća.
[0019]Pomenute čestice se konvencionalno pripremaju tehnikama kao što su, na primer, mikronizaci-ja ili mlevenje.
[0020]Takve tehnike mogu da proizvedu čestice koje imaju regione delimično amorfne strukture i koje su podložne promeni strukture kada se drže u okruženjima sa različitim uslovima i/ili kada se obrađuju radi pripreme farmaceutskih mešavina.
[0021]Stoga bi čestice aktivnog jedinjenja trebalo da poseduju stepen kristalnosti kako bi bile veoma stabilne tokom postupka mlevenja ili mikronizacije i dovoljno stabilne za kasniju farmaceutsku upotrebu.
[0022]Cilj ovog pronalaska je stoga da obezbedi stabilan kristalan 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorid.
[0023]Sledeći cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za pripremu jedinjenja sa adekvatnim stepenom kristalnosti. Jedinjenje ovog pronalaska je hemijski i fizički stabilno i zadržava isti stepen kristalnosti, takođe i posle podvrgavanja procesu mikronizacije ili mlevenja.
[0024]U prethodnom stanju tehnike, kako bi se dobio 8-hidroksi-5-{(1R)-1-hidroksi-2-[N-((1R)-2-(p-metoksifenil)-1-metiletil)amino]etil} karbostiril hidrohlorid, posle sakupljanja sirovog produkta i pranja vodenim 10% rastvorom etanola, filtrat i otpadne vode od pranja su kombinovani i kombinovani rastvor je koncentrisan pod redukovanim pritiskom da bi se otklonio rastvarač, ostatak je kristalizovan sa smešom etanola, vode i izopropil etra, a kristalni talog je sakupljen filtracijom, ali nisu date nikakve instrukcije u pogledu toga kako treba da se izvrši postupak kristalizacije.
[0025]Sada je otkriveno da je u pomenutom postupak kristalizacije, kod koga se ostatak dobijen posle otklanjanja rastvarača, rastvara zagrevanjem u smeši etanola i vode (95:5) a rastvor se koncentri-še pod redukovanim pritiskom da bi se otklonio deo rastvarača, zapremina na koju se rastvor redukuje od kritičnog značaja. Zapravo, otkriveno je da bi rastvor trebalo da bude koncentrovan do zapremine jednake ili veće od 1/3 njegove prvobitne zapremine. Štaviše, izopropil etar mora da se dodaje kon-centrovanom rastvoru sporo, tokom najmanje 5 minuta, i to pri temperaturi višoj od 30°C.
[0026]Gore navedeni uslovi omogućavaju da se dobije homogen rastvor kod koga se odigrava uniforman i pravilan rast kristala.
[0027]Zapravo, otkriveno je da, ukoliko je zapremina koncentrata sirovog produkta previše mala, a posebno ukoliko je manja od 1/3 od njegove prvobitne zapremine, a dodavanje izopropil etra se izvrši previše brzo, na primer tokom manje od 5 minuta, visoko koncentrovano sirovo jedinjenje brzo se na-taloži, formira se debeli mulj koji ne može da se profiltrira, jedinjenje inkorporira visoke nivoe matičnih rastvora koji se sastoje od rastvarača i nečistoća rastvorenih u njima i veoma teško može da se izoluje. Štaviše, kada se izoluje i osuši, ono sadrži značajnu količinu nečistoća.
[0028]Pored toga, visokoprocentualna količina jedinjenja u amorfnom stanju je prisutna a, kao što je već istaknuto, čestice amorfne strukture mogu da izazovu veliki broj problema kada se uključe u formulacije za inhalaciju: zapravo, čestice ove vrste su izuzetno kohezivne, obično se lepe jedne za dru-ge, i obično vremenom apsorbuju ambijentalnu vlagu na svojoj površini.
[0029]Stoga postoji potreba za jedinjenjem sa adekvatnim stepenom čistoće i adekvatnim stepenom kristalnosti.
[0030]Ovaj pronalazak pruža CHF 4226 u čistoj kristalnoj formi i postupak za njegovu pripremu.
[0031]Da bi se pripremilo kristalno jedinjenje ovog pronalaska, sirov 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil] amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorid koji je dobijen, na primer, prema metodu otkrivenom u EP 0 147 719, kristalizacijom od smeše etanola, vode i izopropil etra, rekristalizuje se od odgovarajućeg rastvarača.
[0032]Odgovarajući rastvarač za rekristalizaciju je protički rastvarač, na primer, etanol, izopropanol ili njihove smeše sa vodom. Poželjan rastvarač je smeša etanol-voda.
[0033]Najpogodniji rastvarač za rekristalizaciju je smeša etanol-voda u odnosu od 97:3 do 95:5 v/v. Pogodno, posle rastvaranja sirovog jedinjenja u gore navedenom rastvaraču, a pre izolacije finalnog produkta, vrši se posredni korak destilacije vodenog rastvora etanola pod redukovanim pritiskom, da bi se otklonio rezidualni izopropil etar iz smeše, kao i da bi se poboljšao prinos.
[0034]Bilo bi poželjno da se postupak destilacije nastavi sve dok se rastvor ne redukuje do zapremine između 1/2 i 1/3 od prvobitne zapremine.
[0035]Postupak rekristalizacije prema ovom pronalasku omogućava efektivno otklanjanje nečistoća do nivoa jednakih ili nižih od 0,5%, poželjno bi bilo 0,2%, još poželjnije 0,1%, kako bi se dobilo jedinjenje u čistoj kristalnoj formi, koje poseduje odgovarajuće karakteristike za upotrebu u pripremi farmaceutskih mešavina za inhalaciju u kombinaciji sa odgovarajućim nosačima ili prenosiocima.
Detaljan opis pronalaska
[0036]Metod EP 0 147 719, za koji su instrukcije inkorporirane u potpunosti u ovoj prijavi, podrazumeva filtraciju i pranje vodenim etanolom suspenzije dobijene posle katalitičke hidrogenacije 8-benziloksi-5-{(1R)-1-hidroksi-2-[N-((1R)-2-(p-metoksifenil)-1-metil-etil)amino]etil} karbostiril hidrohlorida da bi se otklonio katalizator. Rastvor se koncentriše pod redukovanim pritiskom da bi se otklonio rastvarač. Prema ovom pronalasku, ostatak dobijen posle otklanjanja rastvarača se rastvara zagrevanjem u smeši etanola i vode u poželjnom odnosu od 95:5, a tako dobijeni rastvor se koncentriše pod redukovanim pritiskom, poželjno bi bilo između 200 i 400 mbar, na temperaturi između 30°C i 55°C, poželjno bi bilo na temperaturi od 45 do 50°C, do zapremine između 1/2 i 1/3 od prvobitne zapremine. Onda se diizopropil etar sporo dodaje toplom rastvoru uz mešanje. Dodavanje diizopropil etra se vrši tokom najmanje 5 minuta, a poželjno bi bilo tokom više od 10 minuta, a još poželjnije u intervalu od 20 do 30 minuta.
[0037]Smeša se onda hladi uz mešanje, na temperaturi između 0°C i 10°C, tokom 1 do 2 sata, a čvr-sta masa se izoluje i pere etanolom.
[0038]Mokar sirovi produkt se suspenduje u etanolu, zagreva pod povratnim fluksom na temperaturi od 75-78°C i u njega se sporo dodaje voda sve dok se ne dobije bistar rastvor. Rastvor se filtrira i filtar se pere etanolom. Topao rastvor se koncentriše, uz mešanje, pod redukovanim pritiskom, na temperaturi ne nižoj od 40°C, poželjno bi bilo između 40 i 50°C, a još poželjnije bi bilo između 45 i 48°C, do zapremine koja se kreće u opsegu od oko 1/2 do oko 1/3 od njegove početne zapremine. Produkt počinje da se kristalizuje iz rastvora uz stvaranje suspenzije. Suspenzija se sporo hladi i drži na temperaturi od oko 0 do 10°C, poželjno bi bilo od oko 0 do 5°C, tokom najmanje 1 sata i o 20 sati ili više, uz mešanje. Čvrsta masa se regeneriše filtracijom, pere etanolom i na kraju suši na konvencio-nalni način, na primer vazdušnim sušenjem, sušenjem pod redukovanim pritiskom, ili sušenjem u pri-sustvu nekog sterilnog inertnog gasa, da bi dala kristalno jedinjenje.
[0039]8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorid koji može da se dobije korišćenjem gore opisanog metoda je ispitivan da bi se utvrdilo sledeće: tačka topljenja metodom Differential Scanning Calorimetrv (DSC), specifična sposobnost okretanja ravni polarizacije Md , enantiomerska čistoća kapilarnom zonskom elektroforezom i metodom High Performance Liquid Chromatographv (HPLC), količina ukupnih nečistoća metodom HPLC i rentgenogramom difrakcije praha (XRD).
[0040]8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorid iz ovog pronalaska karakteriše sledeće: opseg topljenja od 180°-200°C (sa razlaganjem), poželjno bi bilo od 185°-195°C (sa razlaganjem), a još poželjnije bi bilo od od 190°-195°C (sa razlaganjem) utvrđeno metodom DSC sa brzinom skeniranja od 10°C/min.;
specifična sposobnost okretanja ravni polarizacije Mrf (c = 1,00, metanol) od -68,0°;
enantiomerska čistoća veća od 99,0%, poželjno bi bilo veća od 99,5%, utvrđeno kapilarnom zonskom elektroforezom i metodom HPLC;
nivoi nečistoća niži od 0,5%, poželjno bi bilo niži od 0,2%, a još poželjnije niži od 0,1%, utvrđe-no metodom HPLC;
rentgenogram difrakcije praha identičan ili suštinski identičan onom navedenom u niže datom primeru. Prikladno, jedinjenje imainter aliajednu ili više od sledećih karakteristika u pogledu XRD maksimalnih vrednosti: 12,2; 13,6; 16,3; 18,0; 18,2; 19,2; 21,4; 21,9; 22,8; 23,5; 24,2;
24,9; 26,6; 28,5; 29,4; 29,9; i 33,9 ± 0,2 stepena / 2 teta;
kristalni stepen, izražen kao težinski % kristalnog jedinjenja u odnosu na ukupnu težinu jedinjenja, od najmanje 90%, poželjno bi bilo od najmanje 93%, a još poželjnije od najmanje 95%, utvrđeno prema interno razvijenom mikrokalorimetrijskom metodu.
[0041]Sledeći primer ilustruje ovaj pronalazak.
PRIMER
[0042]Kristalizacija 8-hidroksi-5-[(1 R)-1 -hidroksi-2-[[(1 R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorida (CHF 4226 monohidrohlorida)
[0043]Da bi se pripremio kristalni CHF 4226 prema ovom pronalasku, ostatak koji je dobijen, na primer, posle katalitičke hidrogenacije 8-benziloksi-5-{(1R)-1-hidroksi-2-[N-((1R)-2-(p-metoksifenil)-1-me-tiletil)amino]etil}karbostiril hidrohlorida (100 g), kao što je opisano u koraku 3-a Primera 4 EP 0 147 719, rastvoren je u oko 1300 ml etanola i 100 ml vode i koncentrisan u rotacionom evaporatoru (Tbath = 55°C; vakuum = - 0,8 bar) sve dok rezudualna zapremina nije iznosila oko 600 ml. Izopropil etar (560 ml) je kapljičasto dodavan u topao rastvor (T = 45-50°C) tokom 30 min. Smeša je hlađena na temperaturi od 5-10°C i mešana tokom 60 minuta sve dok se nije završio postupak kristalizacije, a onda je filtrirana u Buknerovom filteru, uz pranje čvrste mase sa 200 ml etanola.
[0044]Mokar sirov 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksi fenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorid (154,6 g; što odgovara količini od 73 g ukoliko se suši na 60°C u vakuumu) je suspendovan u etanolu (580 ml), a suspenzija je zagrevana na temperaturi od 78°C pod povratnim fluksom; 25 ml vode je sporo kapljičasto dodavano u nju, sve dok nije dobijen bistar rastvor. Vruć rastvor je filtriran u Buknerovom filteru, uz pranje sa 150 ml etanola. Filtrirani rastvor je koncentrovan u vakuumu (Tbath = 55-65°C; vakuum = 250-300 mbar; Tsolution = 45-48°C), uz destilaciju oko 360 ml rastvarača. Vakuum je isključen i 390 ml etanola je dodato u rezidualnu suspenziju, uz mešanje na 45°C, sve dok nije dobijena homogena suspenzija. Suspenzija je hlađena na temperaturi nižoj od 5°C tokom 90 min., a onda je držana na 5°C tokom 20 sati. Suspenzija je filtrirana u Buknerovom filteru, uz pranje sa 150 ml etanola. Čvrsta masa je onda sušena u vakuumu na 60°C tokom 24 sata. Dobijeno je 58,4 g 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-me-tiletil]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorida (prinos 80,0%), sa sledećim karakteristikama: - opseg topljenja od 190°-194°C (razlaganje), utvrđeno metodom DSC sa brzinom skeniranja od 10°C/ min.; - specifična sposobnost okretanja ravni polarizacije [a]<22>d(c = 1,00, metanol) = -68,0°; - enantiomerska čistoća veća od 99,5%, utvrđeno kapilarnom zonskom elektroforezom; - ukupne nečistoće: manje od 0,1%; - rentgenogram difrakcije praha (XRD) je prikazan na Slici 1, a predstavljaju ga sledeće glavne maksi-malne vrednosti:
[0045]Kristalni stepen jedinjenja je utvrđen prema metodu diffrential scanning calorimetrv (DSC), koji je razvijen interno na osnovu merenja toplote fuzije.
[0046]Kod pomenutog metoda se koristi brzina skeniranja od 130°C/min da bi se evaluirao procenat kristalnog jedinjenja u uzorku, utvrđivanjem odnosa između AH (toplota fuzije) uzorka u odnosu na AH 100% kristalni referentni standard, utvrđeno u istom opsegu temperature i u istim eksperimentalnim uslovima. 100% kristalni referentni standard je pripremljen suspendovanjem jedinjenja u etanolu, zatim filtriranjem da bi se otklonilo rezidualno amorfno jedinjenje rastvoreno u etanolu, i sušenjem.
[0047]Ovaj metod je primenjen na uzorke jedinjenja u Primeru kao takve, i posle mlevenja ili mikronizacije. Svi uzorci su pokazivali stepen kristalnosti veći od 90%, što se održalo takođe i posle podvrgavanja jedinjenja postupcima mlevenja i mikronizacije.

Claims (2)

Patentni zahtevi
1. Postupak za pripremu 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]ami-no]etil]-2(1H)-hinolinon mono-hidrohlorida (I) koji podrazumeva kristalizaciju ili rekristalizaciju jedinjenja (I) od smeše etanol-voda u odnosu od 97:3 do 95:5 u koju se dodaje diizopropil etar, kod koga se smeša etanol-voda koncentriše pod redukovanim pritiskom na temperaturi izme-đu 30 i 55° C do zapremine između 1/2 i 1/3 od prvobitne zapremine, a dodavanje diizopropil etra se vrši tokom najmanje 5 minuta.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1 koji dalje podrazumeva korak rekristalizacije od nekog protičkog rastvarača, kao što su, na primer, etanol, izopropanol ili njihove smeše sa vodom. 3. 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorid koji može da se dobije postupkom prema nekom od patentnih zahteva 1-2 i koji ima kristalni stepen, izražen kao težinski % kristalnog jedinjenja u odnosu na ukupnu teži-nu jedinjenja, od najmanje 93%. 4. 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorid koji prema patentnom zahtevu 3 ima kristalni stepen, izražen kao težinski % kristalnog jedinjenja u odnosu na ukupnu težinu jedinjenja, od najmanje 95%. 5. 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorid koji prema nekom od patentnih zahteva 3-4 ima opseg topljenja od 185°-195°C, utvrđeno metodom Differential Scanning Calorimetrv. 6. 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-hinolinon monohidrohlorid koji prema nekom od patentnih zahteva 3-4 ima opseg topljenja od 190°-195°C, utvrđeno metodom Differential Scanning Calorimetrv.
RSP-2008/0393A 2004-03-24 2005-03-24 8-hidroksi-5-[(1r)-1-hidroksi-2-[[(1r)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil-2(1h)-hinolinon monohidrohlorid u kristalnoj formi i postupka za njegovu pripremu RS50602B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04007045 2004-03-24
PCT/EP2005/003144 WO2005089760A1 (en) 2004-03-24 2005-03-24 8-hydroxy-5-[(-hydroxy-2-[[ (1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino ][ethyl] -2(1h)-quinolinone monohydrochloride in crystalline form and the process for its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50602B true RS50602B (sr) 2010-05-07

Family

ID=34963779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0393A RS50602B (sr) 2004-03-24 2005-03-24 8-hidroksi-5-[(1r)-1-hidroksi-2-[[(1r)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil-2(1h)-hinolinon monohidrohlorid u kristalnoj formi i postupka za njegovu pripremu

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20070197586A1 (sr)
EP (1) EP1729773B1 (sr)
JP (1) JP2007530489A (sr)
KR (1) KR20070001946A (sr)
CN (2) CN1929840B (sr)
AR (1) AR048339A1 (sr)
AT (1) ATE399552T1 (sr)
AU (1) AU2005224032A1 (sr)
BR (1) BRPI0508213A (sr)
CA (1) CA2560650A1 (sr)
CY (1) CY1108323T1 (sr)
DE (1) DE602005007871D1 (sr)
DK (1) DK1729773T3 (sr)
EA (1) EA010128B1 (sr)
ES (1) ES2309739T3 (sr)
HR (1) HRP20080495T3 (sr)
IL (1) IL178227A0 (sr)
MA (1) MA28549B1 (sr)
MX (1) MXPA06010515A (sr)
NO (1) NO20064274L (sr)
NZ (1) NZ550010A (sr)
PE (1) PE20060159A1 (sr)
PL (1) PL1729773T3 (sr)
PT (1) PT1729773E (sr)
RS (1) RS50602B (sr)
SI (1) SI1729773T1 (sr)
TN (1) TNSN06249A1 (sr)
UA (1) UA86221C2 (sr)
WO (1) WO2005089760A1 (sr)
ZA (1) ZA200607907B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1953143A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for the preparation of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone monohydrochloride
EP2116537A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Polymorph of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone monohydrochloride
EP2116536A1 (en) 2008-05-07 2009-11-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Crystal form of 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1h)- quinolinone monohydrochloride
WO2011015289A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2(1h)-quinolinone hemi-fumarate
EP2360147A1 (en) 2010-02-22 2011-08-24 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB9603237D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Sandoz Ltd Organic compounds
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
EP1654001A2 (en) * 2003-08-05 2006-05-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Medicaments for inhalation comprising steroids and a betamimetic
EP1953143A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for the preparation of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone monohydrochloride
EP2116537A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Polymorph of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone monohydrochloride
EP2116536A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Crystal form of 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1h)- quinolinone monohydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
ES2309739T3 (es) 2008-12-16
ATE399552T1 (de) 2008-07-15
BRPI0508213A (pt) 2007-07-17
EA010128B1 (ru) 2008-06-30
EP1729773B1 (en) 2008-07-02
UA86221C2 (en) 2009-04-10
MA28549B1 (fr) 2007-04-03
WO2005089760A1 (en) 2005-09-29
DE602005007871D1 (de) 2008-08-14
PE20060159A1 (es) 2006-04-04
AU2005224032A1 (en) 2005-09-29
MXPA06010515A (es) 2007-03-30
EP1729773A1 (en) 2006-12-13
CN1929840A (zh) 2007-03-14
CA2560650A1 (en) 2005-09-29
EA200601531A1 (ru) 2007-04-27
CN101812017A (zh) 2010-08-25
JP2007530489A (ja) 2007-11-01
HRP20080495T3 (hr) 2008-11-30
NZ550010A (en) 2010-08-27
ZA200607907B (en) 2008-04-30
SI1729773T1 (sl) 2008-10-31
AR048339A1 (es) 2006-04-19
IL178227A0 (en) 2006-12-31
NO20064274L (no) 2006-10-13
PL1729773T3 (pl) 2008-12-31
CY1108323T1 (el) 2014-02-12
DK1729773T3 (da) 2008-10-20
KR20070001946A (ko) 2007-01-04
TNSN06249A1 (en) 2007-12-03
CN1929840B (zh) 2010-12-08
PT1729773E (pt) 2008-09-29
US20070197586A1 (en) 2007-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1076657B1 (de) Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung
KR101337728B1 (ko) 포스포디에스테라아제 억제제로서의 벤조산 (1-페닐-2-피리딘-4-일)에틸 에스터
EP1330455B1 (de) Neue 7-azaindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung
DE19546249A1 (de) Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JP7688141B2 (ja) Ｂｃｌの結晶性固体メグルミン塩阻害物質、並びに前記阻害物質を作製及び使用する方法
DE3783105T2 (de) Chinolinylaether tetrazole als mittel zur behandlung von hyperempfindlichen krankheiten.
DE60126745T2 (de) Tyrosin derivate mit leukotriene antagonistischer wirkung
RS50602B (sr) 8-hidroksi-5-[(1r)-1-hidroksi-2-[[(1r)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil-2(1h)-hinolinon monohidrohlorid u kristalnoj formi i postupka za njegovu pripremu
RS50563B (sr) Ne-peptidni bradikinin antagonisti i njihove farmaceutske mešavine
KR20100047333A (ko) 아세트아미드 입체이성체
AU2016236659B2 (en) AHU377 crystal form, preparation method and use thereof
JPS59116269A (ja) イソカルボスチリル誘導体
EP2116537A1 (en) Polymorph of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone monohydrochloride
EP2116536A1 (en) Crystal form of 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1h)- quinolinone monohydrochloride
WO2025108293A1 (zh) 一种双功能气管扩张剂及其结晶和制备方法
HK1099516A (en) 8-hydroxy-5-[(-hydroxy-2-[[ (1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino ][ethyl]-2(1h)-quinolinone monohydrochloride in crystalline form and the process for its preparation
CN108069968A (zh) 一种缬更昔洛韦新晶型