RS50611B - "BEZILAT SO 7 - (2- (4- (3 – TRIFLUOROMETIL - FENIL) -1, 2, 3, 6" TETRAHIDRO - PIRID-1- ILI)ETIL)IZOHINOLlNA, NJENO DOBIJANJE I NJENA TERAPEUTSKA PRIMENA - Google Patents

"BEZILAT SO 7 - (2- (4- (3 – TRIFLUOROMETIL - FENIL) -1, 2, 3, 6" TETRAHIDRO - PIRID-1- ILI)ETIL)IZOHINOLlNA, NJENO DOBIJANJE I NJENA TERAPEUTSKA PRIMENA

Info

Publication number
RS50611B
RS50611B RSP-2008/0423A RSP20080423A RS50611B RS 50611 B RS50611 B RS 50611B RS P20080423 A RSP20080423 A RS P20080423A RS 50611 B RS50611 B RS 50611B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
besylate
trifluoromethyl
phenyl
ethyl
pyrid
Prior art date
Application number
RSP-2008/0423A
Other languages
English (en)
Inventor
Corinne Barre
Olivier Monnier
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of RS50611B publication Critical patent/RS50611B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

So bezilat 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-pirid-l-il)etil)izohinolina. Prijava sadrži 1 + 5 patentnih zahteva.

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na novu so 7-(2<4-(3-tirfluorometil-feml)-lA3,6-tetrahi<lro-pirid-l-il)etil)izohinolina, na njeno dobijanje u njenu upotrebu kao leka.
[0002J7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-l,2,3,6-tetr^ opšte formule (I) koja sledi, opisan je u dokumentu WO 2001/029026.
Ovo jedinjenje, između ostalih derivata tetrahidro-piridina, je opisano kao jedan mudulatorski molekul sa aktivnošću TNF alfa (od engleskog Tumor Necrosis Factor).
[0003JDokument WO 2001/029026 opisuje 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-l,23,6-tetrahidro-piriđ-l-il)etil)izohinolin u obliku slobodne baze ili različitih soli, kao što su dihlorhidrat, furnarat.
[0004]Sada je otkriveno da salifikovani oblik mono benzen sulfonata (koji se još zove bezilat)
ovog istog jedinjenja ima osobine koje ga klasifikuju u red jedinjenja naročito pogodnih za upotrebu kao aktivne supstance u leku.
[0005]Predmet ovog pronalaska je dakle so bezilat 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-l-il)etil)izohinolina, njegovo dobijanje i njegova primena kao leka.
Bezilat so 7-(2-(4-(3-trifluorometiI-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-pirid-l-il)etil)i2»hinolina je definisana kao u formuli (II) koja sledi
[0006]Na način koji nije bio očekivan, uočeno je da oblik bezilata jedinja opSte formule (I) ima određenu stabilnost u odnosu na vlažnost, što je još u većoj meri izraženo kada se uporedi sa ovim istim jedinjenjem u obliku dihlorhidrata ili fumarata.
[0007]Takođe je utvrđeno da forma bezilata jedinjenja opšte formule (I) ima povećanu hidroskopnost u odnosu na oblike hidrogensulfatne , dibezilat ili dihlorhidrat ovog istog jedinjenja.
[0008]Podržavajući pronalazak, jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti prema postupku opisanom u patentnoj prijavi WO 2001/029026. U onome što sledi, početna jedinjenja i rektanti, ukoliko nisu opisani, dostupni su komercijalno ili su opisani u literaturi, ili su dobijeni po metodi koja je opisana ili su poznate ljudima iz struke.
[0009]Prednosti koje oblik bazilata jedinjenja opšte formule (I) ima u odnosu na oblik slobodne baze ili oblik soli kao što su dihlorhidrat i furnarat, proizlaze iz fizičko-hemijski analiza koje će biti opisane u nastavku.
Primer 1;Pobijanje bezilata 7-(2-(4-(3-trilfuorometil-fenil)-l,2^,6-tetrahidro-pirid-l-il)etil)izohinoIina
[0010]3,86 g benzen sulfonske kiseline rastvori se uz mešanje na 70°C u 50 ml etanola. Doda se 11 g 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-l,2,3,6Hetrabidro-pirid-l-il)etil)izohinolina u 60 ml etanola uz mešanje: Rastvor se zatim rashladi sa 70°C na 20°C, sa termičkim gradijentom od -20°C na sat. Sakupljeni precipitata se zatim filtrira, ispere dva puta sa 22 ml etanola i zatim se suši u sušnici na 50°C.
Jedinjenje iz naslova, čistoće 99%, se dobija u obliku belog praha.
Prinos: 87,3%
Tt=189,5°C
NMR 'H (303 kHz, metanol-d,) 5 (ppm): 2,93 (kompleksan, 2H), 3,35-3,42 (kompleksan, 2H), 3,59-3,64 (kompleksan, 2H),3,66 (veliki t, J = 5,13,2H), 4,08 (veliki s, 2H),6,24 (ddd, J = 6,89, 3,46, 1,62,1H), 7,34 (kompleksan, 2H), 7,37 (kompleksan, IH), 7,57 (t,J = 7,70, IH), 7,62 (d, J =7,72,1H), 7,72 (d,J = 7,91, IH), 7,73 (s,lH), 7,79 (dd, -, 1,72, IH), 7,81 (dd, 2H), 7,82 (d, J = 5,57, IH), 7,49 (d, J - 8,50, IH), 8,05 (veliko s, IH), 8,42 (d, J = 5,82, IH), 9,20 (s,lH)
Upoređivanje fizičko-hemijskih osobina dobijenih sa drugim solima
Primer 2: Hemijska stabilnost
[0011] Proučavana je hemijska stabilnost jedinjenja formule (I) u obliku dihlorhidrata, dihidrogensulfata, fumarata, dibenzensulfonata i monobenzensulfonata
Svaka od pet soli je izložena toploti, vlazi i svetlosti pod sledećim uslovima:
- 14 dana na temperature od 80°C
- 14 dana na temperaturi od 80°C i relativnoj vlažnosti (RH) od 80%
- Izloženosti svetlosti od 400 W.Hrs.m<2>.
Rezultati dobijem tečnom hromatografijom visoke performanse (HPLC), dati su u tabeli I niže.
Tako se pokazalo, da jedinjenja opšte formule (I) u obliku bezilata pokazuju izvesnu hemijsku stabilnost prilikom izlaganja toploti koja je veoma izražena i najveća u poređenju sa ostalim ispitivanim solima.
Jedinjenja opšte formule (I) u obliku bezilata su takodje medju solima koje se u najmanjoj meri razgrađuju u testovima zagrevanja i promene vlažnosti.
Primer3:Izlaganje vodi
[0012]Ordžavanje na vlazi gore navedenih pet soli, proučavano je termogravimetrijskim analizama (ATG).
ATG probe su rađene na instrumentu TA8000 opremljene modulom TGA850. Kalibrisanje temperature ostvareno je klasično korišćenjem fuzije indijuma.
Korišćeni su sledeći parametri:
Početna temperatura: 25°C
Stepen zagrevanja: 10°C/min
Završna temperature : 250°C za dihlorhidrat, 300°C za furnarat, 200° ili 250°C za dihidrogensulfat, 250°C ili 300°C za dibezilat i bezilat.
Čišćenje sistema je ostvareno upotrebom azota sa protokom od 70ml/min.
Tiglovi su od 70 pl silicijuma
Rezultati su dati u tabeli II niže.
[0013]Kriva ATG dihlorhidrata pokazuje da so sadrži tri molekula vode po molu anhidrovane soli tako da se može smatrati da postoji u obliku trihidrata. Gubitak vode se odvija na relativno niskoj temperaturi, što objašnjava relativnu osetljivost vezanu za ovaj hidrat. Takav oblik se može smatrati nepovoljnim, njegova stereohemija može da varira u zavisnosti od spoljašnjih uslova. Ovakav rezultat ukazuje na mogućnost da aktivni princip može postojati u različitim hidratnim oblicima. Furnarat pokazuje izvestan gubitak mase na temperaturi između 25°C i 110°C na ATG, koji se pripisuje kako za rezidualni rastvarač tako i za vodu koja je slabo vezana. Na sličan način, hidrogensulfat i dibezilat pokazuju gubitak mase na ATG vezane za rezidualni rastvarač ili za vodu koja je slabo vezana, nakon čega sledi visoka temperatura raspadanja proizvoda. Dihidrogensulfat i dibezilat pokazuju značajno vezivanje vode u ciklusu apsorpcije izmedju 30 i 80% relativne vlažnosti, što je upravo ono što najčešće želimo da izbegnemo prilikom pravljenja nekog farmaceutskog oblika. Posmatrane histereze koje se odnose na desorpciju pokazuju promenu fizičkog oblika izučavanog proizvoda, što takođe nije poželjno kada je u pitanju aktivna supstanca.
[0014]Probe DVS su rađene uz upotrebu sistema DVS-1. 20 do 32 mg proizvoda je upotrebljavano za analizu a temperatura je održavana na 25°C plus minus 0,2°C. Azot je upotrebljavan kao gasni vektor sa protokom od 100 ml/min u komori. Relativna vlažnost je razvijana u ciklusima od 30% do 95% zatim od 0% kako bi se završilo na 30% ravnotežnih uslova (dm/dt) od 0,0002% su zadržavani u periodu od 5 minuta. Izoterme adsorpcije fumarata su pokazale blagu hidroskopnost ove soli. Izoterme adsorpcije dihlorhidrata su pokazale da 1,9% tež/tež vode se sakupi u toku ciklusa adsorpcije na 30 do 80% relativne vlažnosti. Ovakva značajna adsorpcija je ipak prihvatljiva, dok je uočena promenljiva histerezis u oblasti rada na 20% i 95% HR. Zato bezilat nije hidratisan i pokazuje odlične vrednosti za izoterme koje se odnose na adsorpciju vode. Ova so se pokazala kao najmanje hiđroskopna od svih testiranih soli. Nijedna histerezis nije registrovana tokom merenja DVS tokom adsorpcije ili desorpcije, što ga čini zanimljivim za razvoj u farmaceutski oblik.
[0015] Iz ovih analiza proizlazi da bezilat soli jedinjenja opšte formule (I) po pitanju hidroskopnosti i stabilnosti, u uslovima koji su suvi ili vlažni, pokazuju bolje osobine od ostalih testiranih soli, i da su stoga pogodne za pravljenje lekova. Fizičko hemijske osobine jedinjenja opšte formule (I) u obliku bezilata dozvoljavaju takođe njihovo čuvanje u uslovima koji nisu preterano zahtevni po pitanju prisustva svetlosti, temperature ili vlažnosti.
[0016] Bezilat 7-(2-(4-(3-trifluorometil-feniI)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1 -il)etil)izohinolina pokaszuje modulatorske osobine na TNF-alfa. U vezi sa tim, može se koristiti za dobijanje lekova , posebno lekova namenjenih lečenju bolesti vezanih za probleme sa imunitetom ili za upale.
[0017] Pod ovakvim bolestima podrazumeva se, arterioskleroza, auto-imune bolesti, bolesti koje dovode do demielinizacije neurona (kao što je multipla skleroza), astma, reumatoidni artritis, fibrozne bolesti, pulmonalna idiopatska fibroza, cistična fibroza, glomerulonefritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, hiperuremija, resorpcija kostiju i kartilageneza, osteoporoza, Pagetova bolest, mielom multipli, uveoretinitis, septički šok, sepsa, endotoksički šokovi, reakcija odbacivanja implantata, odbacivanje implantata, sindrom poremećaja disanja kod odraslih, silikoza, azbestoza, pulmonalna sarkoidoza, Hronova bolest, ulkusni kolitis, skleroza lateralna amiotrofična, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, lupus eritemslđ sistemski, hemodinamički šokovi, ishemične bolesti (infarkt miokarda, ishemije miokarda, vazospazam koronarni, angina pektoris, kardijalna insuficijencija, kardijalni napad), postishemijska reakcija nakon reperfuzije, malarija, mikobakterijske infekcije, meningitis, lepra, virusne infekcije (HIV, citomegalovirus, virus herpesa), oportune infekcije vezane za sidu, tuberkulaza, psorijaza, dermatoza atopićna i kontaktna, diabet, gubitak telesne mase, kancer, poremećaji vezani za radijaciju. [0018JTakođe,prema dragim aspektima, ovaj pronalazak ima za predmet lekove koji sadrže bezilat 7-(2-(4-(3 -trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1 -il)etil)izohinolina Ovi lekovi nalaze primenu pre svega u lečenju i prevenciji kliničkih indikacija koje su povezane sa degradacijim imunog sistema i upalama ili gde se komplikacije usled upala ili imuniteta mogu pojaviti.
[0019]Drugi predmet ovog pronalaska je upotreba bezilata 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-l,2,3,6-tetraWdro-pmd-l-il)etil)izohinolina za dobijanje lekova namenjenih lečenju bolesti i problema imunog i inflamatornog tipa
[0020]Prema još jednom od aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske oblike koji kao aktivni princip sadrže bezilat 7-{2-(4-(3-txilfuorometil-feriM)-l,2,3,6-tetraWo!ro-pirid-l-il)etil)izohinolina. Ovi farmaceutski oblici sadrže efikasnu dozu bezilata 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)4,2,3,6-tetraMdro-piird-I-il)etil)izohinolina, kao i najmanje jedan ekscipijent koji je farmaceutski prihvađjiv. Rečeni ekscipijenti mogu biti odabrani u zavisnosti od željenog farmaceutskog oblika i željenog načina davanja, od uobičajenih ekscipijenata koji su poznati ljudima iz struke.
[0021]Ovi farmaceutski oblici mogu biti bilo koje vrste koja odgovara oralnoj, parenteralnoj ili intravenoznoj upotrebi, kao što su tablete, dražeje, kapsule, suspenzije ili rastvori koji se mogu popiti ili injektirati itd., u kombinaciji sa odgovarajućim ekscipijentima. Svi ovi oblici su prevashodno dozirani tako da se mogu davati u količini od 1 do 1000 mg na dan pacijentu, u jednoj ili više doza. Mogu postojati posebni slučajevi gde se veće ili manje doze od navedenih primerenije; ovakve doze takođe su deo ovog pronalaska Prema uobičajenoj praksi, odgovarajuća doza za svakog pacijenta je određena od strane lekara u zavisnosti od načina davanja, težine i odgovora pacijenta.
Kao primer, jednokratna doza za davanje u obliku tablete može da sadrži sledeće komponente:
[0022]Ovaj pronalazak, prema jednom od svojih aspekata, odnosi se takođe na postupak lečenja kliničkih patologija vezanih za upale ili za degradaciju imunog sistema, ili su vezane za komplikacije koje se mogu pojaviti usled upala ili degradacije imunog sistema, koje podrazumevaju davanje pacijentu, efektivne doze bezilata 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-pirid-1 -il)etil)izohinolina.

Claims (6)

1. So bezilat 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)- 1,23,6-tetrahidro-pirid-1 -il)etil)izohinolina.
2. Postupak za dobijanje bezilata 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-l,2,3,64etraHaYo-pirid-l-il)etil)izolunolina, karakterističan po tome što reaguje 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-l,2,3,64etram^ro-pirid-l-il)etil)izobinolin u rastvoru etanola sa kiselim rastvorom benzen sulfata u etanolu.
3. Lek, karakterističan po tome što sadrži bezilat 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-pirid-1 -il)etil)izohinolina.
4. Farmaceutski oblik, karakterističan po tome što sadrži, kao aktivan princip, bezilat 7-(2-(4-(3-trifluorometil-femU)-l,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)etil)izohm kao i najmanje jedan ekscipijent koji je farmaceutski prihvatljiv.
5. Upotreba bezilata 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-l-il)etil)izohinolina za dobijanje leka namenjenog lečenju bolesti vezanih za probleme sa imunitetom ili sa upalama.
6. Upotreba, prema zahtevu 5, za dobijanje leka namenjenog lečenju reumatoidnog artritisa.
RSP-2008/0423A 2005-03-17 2006-03-15 "BEZILAT SO 7 - (2- (4- (3 – TRIFLUOROMETIL - FENIL) -1, 2, 3, 6" TETRAHIDRO - PIRID-1- ILI)ETIL)IZOHINOLlNA, NJENO DOBIJANJE I NJENA TERAPEUTSKA PRIMENA RS50611B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0502611A FR2883285B1 (fr) 2005-03-17 2005-03-17 Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
PCT/FR2006/000566 WO2006097624A1 (fr) 2005-03-17 2006-03-15 Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50611B true RS50611B (sr) 2010-06-30

Family

ID=35285429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0423A RS50611B (sr) 2005-03-17 2006-03-15 "BEZILAT SO 7 - (2- (4- (3 – TRIFLUOROMETIL - FENIL) -1, 2, 3, 6" TETRAHIDRO - PIRID-1- ILI)ETIL)IZOHINOLlNA, NJENO DOBIJANJE I NJENA TERAPEUTSKA PRIMENA

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7795277B2 (sr)
EP (1) EP1861389B1 (sr)
JP (1) JP2008534450A (sr)
KR (1) KR20070115258A (sr)
CN (1) CN101137644A (sr)
AR (1) AR053448A1 (sr)
AT (1) ATE399161T1 (sr)
AU (1) AU2006224465B2 (sr)
BR (1) BRPI0607614A2 (sr)
CA (1) CA2599637A1 (sr)
CR (1) CR9352A (sr)
CY (1) CY1108366T1 (sr)
DE (1) DE602006001590D1 (sr)
DK (1) DK1861389T3 (sr)
EA (1) EA011560B1 (sr)
ES (1) ES2309957T3 (sr)
FR (1) FR2883285B1 (sr)
HR (1) HRP20080447T3 (sr)
IL (1) IL185537A (sr)
MA (1) MA29348B1 (sr)
MX (1) MX2007011021A (sr)
MY (1) MY138296A (sr)
NO (1) NO20075022L (sr)
NZ (1) NZ561027A (sr)
PL (1) PL1861389T3 (sr)
PT (1) PT1861389E (sr)
RS (1) RS50611B (sr)
SI (1) SI1861389T1 (sr)
TN (1) TNSN07317A1 (sr)
TW (1) TW200700410A (sr)
UA (1) UA90304C2 (sr)
UY (1) UY29425A1 (sr)
WO (1) WO2006097624A1 (sr)
ZA (1) ZA200707488B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012008346B1 (pt) 2009-09-11 2021-12-21 Vivoryon Therapeutics N.V. Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736053B1 (fr) 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
MXPA02003979A (es) * 1999-10-22 2003-01-28 Sanofi Synthelabo Fenil- y piridil-tetrahidro-piridinas que tiene una actividad inhibidora de tnf.
US7186720B2 (en) 2001-04-20 2007-03-06 Sanofi-Aventis Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
FR2823749B1 (fr) * 2001-04-20 2004-02-20 Sanofi Synthelabo Phenyl- et pyridyl-piperidines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
IL185537A (en) 2011-08-31
HRP20080447T3 (en) 2008-10-31
DK1861389T3 (da) 2008-10-20
TW200700410A (en) 2007-01-01
EA011560B1 (ru) 2009-04-28
JP2008534450A (ja) 2008-08-28
BRPI0607614A2 (pt) 2009-09-22
US7795277B2 (en) 2010-09-14
UY29425A1 (es) 2006-10-31
DE602006001590D1 (de) 2008-08-07
ZA200707488B (en) 2008-12-31
TNSN07317A1 (en) 2008-12-31
KR20070115258A (ko) 2007-12-05
UA90304C2 (en) 2010-04-26
NO20075022L (no) 2007-10-04
CN101137644A (zh) 2008-03-05
CA2599637A1 (fr) 2006-09-21
ES2309957T3 (es) 2008-12-16
NZ561027A (en) 2010-11-26
MA29348B1 (fr) 2008-03-03
AR053448A1 (es) 2007-05-09
MX2007011021A (es) 2008-03-18
EP1861389A1 (fr) 2007-12-05
FR2883285B1 (fr) 2007-05-18
CY1108366T1 (el) 2014-02-12
WO2006097624A1 (fr) 2006-09-21
US20080085917A1 (en) 2008-04-10
PL1861389T3 (pl) 2008-12-31
MY138296A (en) 2009-05-29
ATE399161T1 (de) 2008-07-15
IL185537A0 (en) 2008-01-06
AU2006224465A1 (en) 2006-09-21
FR2883285A1 (fr) 2006-09-22
AU2006224465B2 (en) 2011-10-13
PT1861389E (pt) 2008-09-11
EA200702004A1 (ru) 2008-02-28
SI1861389T1 (sl) 2008-10-31
CR9352A (es) 2008-02-20
EP1861389B1 (fr) 2008-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110869360B (zh) 作为rock抑制剂的苯乙酰胺类
US10487053B2 (en) Acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine
US7795277B2 (en) 7-(2-(4-(3-trifuloromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl)isoquinoline besylate salt, preparation and therapeutic use thereof
US10899770B2 (en) Crystal form of ACP-196 salt and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
BR112014013228B1 (pt) arila di-hidropiridinona e piperidinona, composição farmacêutica e uso como inibidores de mgat2
CN102796079B (zh) 一种甲磺酸氟马替尼的制备方法
US9085607B2 (en) ACH-0142684 sodium salt polymorph, composition including the same, and method of manufacture thereof
US11365209B2 (en) Crystalline forms
CA2602250A1 (en) Pyridine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
US20240400566A1 (en) Solid polymorphs of a flna-binding compound and its hydrochloride salts
RS59788B1 (sr) Kristalni oblik jedinjenja (s)-3-{4-[5-(2-ciklopentil-6-metoksi-piridin-4-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoksi}-propan-1,2-diola
ES2837084T3 (es) Sales de calcio se sacubitril
TW201827436A (zh) 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法
KR20250155619A (ko) 결정질 형태
RU2597423C2 (ru) Бензойнокислая соль отамиксабана
AU2017299506B2 (en) Crystalline forms of 4-cyano-N-(2-(4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-(2,2,6,6-tetramethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-3-yl)-1H-imidazole-2-carboxamide
JP7785375B2 (ja) 多置換ベンゼン環化合物マレイン酸塩の結晶形、その調製方法及びその用途
HK1118275A (en) 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoline besylate salt, preparation and therapeutic use thereof
AU2024231302A1 (en) Synthesis of bicycle toxin conjugates, and intermediates thereof
JPWO2002088147A1 (ja) セフェム化合物の硫酸塩
CN117567550A (zh) 依洛昔巴特新晶型及其制备方法和用途
BR112019004845B1 (pt) Forma cristalina de cloridrato de éster butílico de ácido 4-((r)-2-{[6-((s) -3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenilpirimidina-4 carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)- piperazina-1-carboxílico, usos da mesma e de éster butílico de ácido 4-((r)-2-{[6- ((s)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2- fenil-pirimidina-4-carbonil]-amino}-3- fosfonopropionil)-piperazina-1-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processos para preparação da mesma, e, composição farmacêutica