RS50670B - Supstitucionisani derivati hinolina kao mitotički kinezinski inhibitori - Google Patents

Supstitucionisani derivati hinolina kao mitotički kinezinski inhibitori

Info

Publication number
RS50670B
RS50670B RSP-2008/0534A RSP20080534A RS50670B RS 50670 B RS50670 B RS 50670B RS P20080534 A RSP20080534 A RS P20080534A RS 50670 B RS50670 B RS 50670B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
compound
alkyl
substituted
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RSP-2008/0534A
Other languages
English (en)
Inventor
W. Wang
R. Constantine
L. Lagniton
K. Bair
Original Assignee
Novartis Vaccines And Diagnostics Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. filed Critical Novartis Vaccines And Diagnostics Inc.
Publication of RS50670B publication Critical patent/RS50670B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Ovaj zahtev iznosi koristi prema 35 U.S.C. § 119(e) Privremena serija zahteva SAD br.. 60/573,120, podnetih 21. maja 2004., koji u celini čine sastavni deo ovog teksta.
OSNOV PRONALASKA
Polje tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na supstitucionisana jedinjenja hinolona i farmaceutski prihvatljive soli, estre ili njhove proizvode, formulacije ovih jedinjenja zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima i upotrebu tih jedinjenja.
Stanje tehnike
Kinezini su motorni proteini koji koriste adenozin trifosfat da bi se vezivali za mikrotubule i proizvodili mehaničku silu. Kinezine karakteriše jedan motorni domen koji ima otprilike 350 ostataka amino kiselina. Objašnjene su kristalne strukture nekoliko motornih domena kinezina.
Do danas je identi 11 kovano oko sto proteina koji su u vezi sa kinezinom (KRP). Kinezini učestvuju u različitim ćelijskim biološkim procesima uključujući transport organela i vezikula i održavanje endoplazmalskog retikuluma. Nekoliko KRP stupa u interakciju sa mikrotubulama mitotičkog vretena ili sa hromozomima direktno i kako izgleda oni igraju ključnu ulogu tokom mitotičkih stadijuma ćelijskog ciklusa. Ovi mitotički KRP su od posebnog interesa ra razvoj lekova protiv karcinoma.
Vretenasti protein kinezina (KSP) (takođe poznat kao Eg5, HsEg5, KNSL1, ili KIFII) je jedan od nekoliko motornih proteina nalik na kinezin koju su lokalizovani na mitotičkom vreteno i za koje se zna da su potrebni za formiranje i/ili funkciju bipolarnog mitotičkog vretena.
Godine 1995 pokazano je da deplecija KSP upotrebom antitela koje je usmereno protiv C-terminusa KSP zaustavlja HeLa ćelije u mitozi sa monoaslralnim mikrotubilarnim rsasporedima (Blangv et al.,Cei! 83:1159-1169,1995).Mutacije bimC i cut7 gena. koje se smatraju homolozima KSP, dovode do neuspeštne separacije centrozoma kodAspergillus nidulansa(Enos, A.P., i N.R. iMorris,Cell50:1019-1027,1990) iSchizosaccharomvces pombe(Hagan, I., i M. Yanagida,Nature 347' :563- 566.1990). Tretiranje ovih ćelija sa ATRA (ali trans-retinoična kiselina), koja smanjuje ekspresiju KSP na nivou proteina ili deplecije KSP upotrebom antisens oligopeptida otkrila je značajnu inhibiciju raasta kod DAN-G ćelija karcinoma pankreasa što ukazuje da bi KSP mogao da učestvuje u antiproliferativnom dejstvu ali trans-retinoične kiseline (Kaiser, A., et al.,J. Biol. Chem. 274,18925-18931,1999).Interesantno,Kenopus laevis Aurora- srodnaprotein kinaza pEg2 je kako se pokazalo udružuje i fosforilizuje XlEg5 (Giet, R., et al.,J. Biol. Chem.274:15005-15013,1999). Potencijalni supstrati Aurora srodnih kinaza su od posebnog interesa za razvoj lekova za karcinom. Na primer,Aurora1 i 2 kinaze se prekomerno eksprimiraju na nivou proteina i RNK a geni se amplifikuju kod pacijenata sa karcinomom kolona.
Pokazano je da prvi mali ćelijski permeabilan molekul inhibitor KSP, "monastrol," zaustavlja ćelije sa monopolarnim vretenima ne utičući na mikrotubulamu polimerizaciju kao što je to slučaj sa konvencionalnim hemiofarmaceutskim agensima kao što su taksano i vinca alkaloidi (Mayer, T.U., et al.,Science 286:971- 974,1999).Monastrol je identifikovan kao inhibitor u testovima baziranim na fenotipu i ukaznano je da ovo jedinjenje može da služi kao vodič ua razvoj lekova protiv karcinoma. Utvrđeno je da ova inhibicija nije kompetitivna u odnosi na adenozin trifosfat kao i daje brzo reverzibilna (DeBonis, S., et al.,Biochemistry 42:338- 349, 2003;Kapoor, T.M., et al.,./.Cell Biol. 150:975- 988,2000).
Imajući u vidu značaj poboljšanja hemioterapijskih agenasa, postoji potreba za inhibitorima KSP koji su efikasniin vivoinhibitori i KSP i proteina srodnih sa KSP.
KRATAK PRIKAZ
PRONALASKA
Jedinjenja iz ovog pronalaska
Ovaj pronalazak je usmerena na supstitucionisana jedinjenja hinolona koje prikazuje formula I:
Stoje naznačeno time daje:
m neki ceo broj od 0 do 3;
R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od acilamino, karboksil estra, aC\do C5 alkila
opciono supstitucionisanih sa hidroksi, ili halo;
R2 je vodonik ili Ci do C5 alkil;
R3 je -C(=X)-A, što je naznačeno time daje Aje odabrano iz grupe koja se sastoji od arila, heteroarila, heterociklične grupe i cikloalkila, koji se svi mogu opciono supstitucionisati sa 1 do 4 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl do C4 alkila, Ci do C4 alkoksi, halo, hidroksi i nitro grupe a X je kiseonik ili sumpor;
R4 je -alkilen-heterociklični ili -alkilen-NR'R<8>što je naznačeno time da je Cl do C4 alkilen ravnog lanca; R 7i *R 8 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, Cl do C4 alkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkila i cikloalkilalkila;
R's je odabrano iz grupe koja se sastoji od L-A<1>, dok je A<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od arila, heteroarila, heterocikličniog i cikloalkila, koji se svi mogu opciono supstitucionisani sa 1 do 4 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl do C4 alkila, Ci do C4 alkoksi, halo, hidroksi, i nitro grupe šio je naznačeno time daje L je odabrano iz grupe koja se sastoji od kiseonika, -NR<9>dok je R9 vodonik ili alkil, -S(0)q- gde je q nula, jedan ili dva a Cl do C5 alkilen, opciono supstitucionisan sa hidroksi, halo ili acvlamino grupom; a Rb je odabrano iz grupe koja se sastoji od Cl do C$alkila, C2 do C5alkenila, C2 do C5 alkinila, -CF3, Ci do C5 alkoksi, halo, i hidroksi grupe ili farmaceutski prihvatljive soli. estra ili njhovih proizvoda.
Prema još jednom preferentnom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska su prikazana formulom II:
što je naznačeno time da su:
A<2>i A3 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od arila, heteroarila, heterociklični, i cikloalkila, koji se svi mogu opciono supstitucionisani sa 1 do 4 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od d do C4 alkila. Cl do C4 alkoksi, halo. hidroksi, i nitro; svako Rb je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od Q do C5 alkila, C2 do C5 alkenila, C2 do C5 alkinila, -CF3, C l do C5 alkoksi. halo i hidroksilne grupe;
Rl,je C2do C3 alkil;
R1<2>i R13 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika. Cl do C4 alkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkila i cikloalkilalkila;
m is neki ceo broj jednak 0 do 3;
n is neki ceo broj jednak 1 do3;a
p is neki ceo broj jednak 1 do 4;
ili farmaceutski prihvatljiva so, ester i njihovi proizvodi.
Prema još jednom preferentnom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska su prikazana formulom III:
Sto je naznačeno time da su: A<2>iA<J>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od arila, heteroarila, heterocikličnoe grupe i cikloalkila, koji se svi mogu opciono supstitucionisani sa 1 do 4 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl do C4 alkila, Cl do C4 alkoksi, halo, hidroksi, i nitro grupe;
R<l2>iR<13>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika. Cl do C4 alkila, arilalkila, heteroarilalkila. cikloalkila i cikloalkilalkila;
p je ceo broj jednak 1 do 4; ili farmaceutski prihvatljiva so. ester i njihovi prolekovi.
Preferentni aspekti
Ujedinjenjima iz formule I, preferentno, R<1>je Cl do C5 alkil ajoš preferentnije R<1>je izopropil ili t-butil.
U jedinjenjima iz formule I, preferentno R je vodonik ili metil.
Ujedinjenjima iz formule I, preferentno X je kiseonik. Ujedinjenjima iz formula 1, II i III, preferentno A je aril a još preferentnije A je fenil ili naftil. U drugim jedinjenjima iz formula I, II i III, preferentno A je heteroaril ajoš preferentnije A je odabrano iz grupe koja se sastoji od piridinila, imidazolila, furanila, pirazolila, i tiazolila. U još nekim jedinjenjima iz formula I, II i III, preferentno A je cikloalkil ajoš preferentnije A is cikloheksil.
Preferentno, A je supstitucionisano sa 1 do 4 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od hloro, metil, bromo, fiuoro, nitro, -CF3. metoksi i t-butila.
Još preferentnije, -C(0)-A je odabrano iz grupe koja se sastoji od: (2-hloro-6-metilpiridin-4-il)karbonila;
(5-metilimidazol-4-il)karbonila;
(naft-2-il)karbonila;
(piridin-3-il)karbonila;
(piridin-4-il) karbonila
3,4-difluorobenzoila;
3.4- dimetilbenzoi la;
3.5- dimetilpirazol-3-ilkarbonila;
2-(3-aminopropanamido)-4-metliilbenzoila;
2,4-difluorobenzoila;
2,6-difluorobenzoila;
2-hlorobenzoila;
2-hloropiridin-3-ilkarbonila; 2-hloropiridin-5-ilkarbonila 2-fluorobenzoila;
2- metoksibenzoila:
3,4-dihlorobenzoila;
3- hlorobenzoila;
3- fluoro-4-metilbenzoil;
4- bromobenzoil;
4-hlorobenzoil;
4-hidroksibenzoil;
4-metoksibenzoil;
4-metiI-3 -fluorobenzoil;
4-metilbenzoila;
4-nitrobcnzoila;
4-t-butilbenzoila;
4-tri fluorometilbenzoi la;
benzoila;
cikloheksilkarbonila;
furan-3 -ilkarbonila;
piridin-2-iIkarbonil; i
tiazol-4-ilkarbonila.
Najpreferentnije, -C(0)-A je odabrano iz grupe koja se sastoji od 4-metil-3-fluorobenzoila. 4-metilbenzoila i 3.4-dimetilbenzoila.
Prema jednom aspektu. A3 je odabrano iz grupe koja se sastoji od 4-metil-3-fluorofenila, 4-metilfenila i 3,4-dimetilfenila.
Prema jednom preferentnom aspektu R4 je odabranoiz grupe koja se sastoji od: 3-(benzilamino) propila; 3-(ciklobutilamino) propila; 3-(cikloheksiImetilamino) propila; 3 -(dietilamino)propila;
3-(izopropilamino) propila;
3-[(3-trifluorometilpiridin-6-il)amino]propila; 3-aminopropila;
2-aminoetila;
piperidin-3-ilmetila; i
pirolidin-3-ilmetila.
Prema drugim aspektima, R4 je 3-aminopropil. Prema nekim aspektima, R5 je alkilen-A<1>a A1 je aril. Prema ostalim aspektima, R5 je benzil.
Preferentno, Rs je odabran iz grupe koja se sastoji od: benzila;
2- metilbenzila;
3,5-difluorobenzila;
3- acetilaminobenzila;
3- fluorobenzila; 3 -hidroksibenzila;
4- hlorobenzila;
4-difluorobenzil; i
4-metilbenzila.
Ujedinjenjima iz formula I, II i 111, preferentno R<6>je odabrano iz grupe koja se sastoji od: vodonika;
fluoro;
hloro;
metil;
bromo;
etil;
vinil;
metoksi;
fenil;
etinil; i
-CF3.
U jedinjenjima iz formule II, preferentni aspekti uključuju m koje iznosi 1, nje 1. R" je izopropil, p je 3, R<12>i R<13>su vodonik, A<2>je fenil a A<3>aril substitucionisan sa C1 do C4 alkilom i/ili halo.
U jedinjenjima iz formule III, preferentni aspekti uključuju A<2>kao fenil. A<3>aril supstitucionisan sa Cl do C4 alkilom i/ili halo, p je 3 a R<12>i Rl! su vodonik.
Supstitucionisani derivati hinolina u domenu ovog pronalaska su prikazani primerima koji su dati u Tabeli 1 na sledeći način.
Specifična jedinjenja iz domena ovog pronalaska su data na sledećim primerima: N-(3-aminopropil)-N-[l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamid;
N-(3-aminopropil)-N-[l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamid;
N-(3 -aminopropil)-N-[ 1 -(3-benzilhinolin-2-i!)-2-meti!propil]-3,4-
dimetilbenzamid;
N-(3-ammopropil)-N-[l-(3-benzil-7-hlorohinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metiIbenzamid;
N-(3-aminopropil)-N-[l-(3-benzil-7-hlorohinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamid; i farmaceutski prihvatljive soli, estri i njihovi prolekovi.
Metode i sastavi iz ovog pronalaska
Takođe je dat sastav koji uključuje jeđinjenje iz formula I, II i/ili III (uključujući njihove mešavina) i neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač.
Prema narednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metodu za lečebhe sisara koji pate od poremećaja podređivanog bar delimično sa KSP. To znači da ovaj pronalazak obezbeđuje metode za lečenje sisara kojima je potrebno lečenje koje se sastoji od administracije terapijski efikasne količine jcdnjenja iz formula I, II, i/ili III pacijentima (uključujući njihove mešavina) bilo samog ili u kombinaciji sa daigim agensima protiv karcinoma.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Definicije
Kako je gore rečeno, ovaj pronalazak se odnosi na nova supstitucionisana jedinjenja hinolona.
Treba shvatiti da terminologija koja je ovde korišćena ima samo za cil j da se opišu posebni aspekti i da nema za cilj da ograniči domen ovog pronalaska. Treba napomenuti da u smislu u kome su korišćeni ovde kao i u zahtevima, oblici jednine uključuju u odgovarajuće množine osim ukoliko kontekst jasno ne pokazuje drugačije. U ovoj specifikaci ji kao i u zahtevima koji slede, pominjaće se određeni broj termina čije će značenje biti definisano na sledeći način: Ukoliko nije drugačije ovde definisano, "alkil" se odnosi na monovalentne zasićene alifatične hidroksikarbilne grupe koje imaju od 1 do 5 atoma ugljenika ajoš preferentnije 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri za ovaj termin su grupe kao što su metil, etil, n-propil. izo-propil, n-butil, t-butil, n-pentil i slično.
"Supstitucionisani alkil" se odnosi na neku alkilnu grupu koja ima od 1 do 3, a preferentno 1 do 2, supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstitucionisanih alkoksi, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstitucionisanih amino. aminoacil, aril. supstitucionisanih aril, ariloksi, supstitucionisanih ariloksi, cijano, halogen, hidroksil, nitro, karboksil, karboksilnih estera, cikloalkilsupstitucionisanih cikloalkil, spirocikloalkil, heteroaril, supstitucionisanih heteroarilnih, heterocikličnih, i supstitucionisanih heterocikličnih grupa.
"Alkilen" se odnosi na dvovalentne zasićene alifatične hidroksikarbilne grupe preferentno koje imaju od 1 do 5 a još preferentnije 1 do 3 atoma ugljenika koje imaju ravan ili razgranat lanac. Primeri za ovaj termin su grupe kao što su metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-)sn-propilen (-CH2CH2CH2-), izo-propilen (-CH2CH(CH3)-) i slično.
Ukoliko nije drugačije ovde definisano, "alkoksi" se odnosi na grupu "alkil-O-" koja uključuje, na primer, metoksi, ethoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, t-butoksi, sec-butoksi, n-pentoksi i slično.
"Supstitucionisani alkoksi" se odnosi na grupu "supstitucionisanih alkil-O- .
"Acil" se odnosi na grupu H-C(O)-, alkil-C(O)-. supstitucionisani
alkil-C(O)-, alkenil-C(O)-, supstitucionisani alkenil-C(O)-, alkinil-C(O)-, supstitucionisani alkinil-C(O)-cikloalkil-C(O)-, supstitucionisani cikloalkil-C(O)-. aril-C(O)-. supstitucionisani aril-C(O)-, heteroaril-C(O)-, supstitucionisani heteroaril-C(O)-, heterociklični-C(O)- i supstitucionisani heterociklični-C(O)-što je naznačeno time sa su alkil, supstitucionisani alkil, alkenil, supstitucionisani alkenil, alkinil,
supstitucionisani alkinil, cikloalkil, supstitucionisani cikloalkil, aril, supstitucionisani aril, heteroaril,
supstitucionisani heteroaril, heterociklični i supstitucionisani heterociklični onakvi kako je ovde definisano.
"Aminoacii" se odnosi na grupu -C(O)NR<l0>R<10>gde je svako R<10>nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstitucionisanog alkila, alkenila, supstitucionisanog alkenila, alkinila. supstitucionisanog alkinila, arila, supstitucionisanog arila, cikloalkila, supstitucionisanog cikloalkila, heteroarila, supstitucionisanog heteroarila, heterocikličnog, supstitucionisanog heterocikličnog a gde jc svako R<10>dodato kako bi formiralno zajedno sa atomom azota jedan heterociklični ili supstitucionisani heterociklični prsten što je naznačeno time da su alkil, supstitucionisani alkil, alkenil, supstitucionisani alkenil, alkinil, supstitucionisani alkinil, cikloalkil, supstitucionisani cikloalkil, aril, supstitucionisani aril, heteroaril, supstitucionisani heteroaril, heterociklični i supstitucionisani heterociklični onakvi kako je ovde definisano.
"Aciloksi" se odnosi na grupe alkil-C(0)0-, supstitucionisani alkil-C(0)0-, alkenil-C(0)0-, supstitucionisani alkenil-C(0)0-, alkinil-C(0)0-, supstitucionisani alkinil-C(0)0-saril-C(0)0-, supstitucionisani aril-C(0)0-, cikloalkil-C(0)0-, supstitucionisani cikloalkil-C(0)0, heteroaril-C(0)0-, supstitucionisani heteroaril-C(0)0-, heterociklični-C(0)0-, i supstitucionisani heterociklični-C(0)0- što je naznačeno time da su alkil. supstitucionisani alkil, alkenil, supstitucionisani alkenil, alkinil, supstitucionisani alkinil. cikloalkil, supstitucionisani cikloalkil, aril, supstitucionisani aril, heteroaril, supstitucionisani heteroaril, heterociklični i supstitucionisani heterociklični onakvi kako je ovde definisano.
"Alkenil" se odnosi na alkenilne grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika apreferentno 2 do 4 atoma ugljenika i imaju najmanje 1 a preferentno od 1 do 2 mesta alkenilne nesaturacije. Primeri za takve grupe su vinil, alil, but-3-en-l-il, i slično.
"Supstitucionisani alkenil" se odnosi na alkenilne grupe koje imaju od 1 do 3 supstituenta, a preferentno 1 do 2 supstituenta, odabranih iz grupe koja obuhvata alkoksi, supstitucionisani alkoksi, acil, acilamino, aciloksi, ammo, supstitucionisani amino, aminoacii, aril, supstitucionisani aril, ariloksi, supstitucionisani ariloksi, cijano, halogen, hidroksil, nitro, karboksil, karboksil esters, cikloalkil, supstitucionisani cikloalkil, heteroaril, supstitucionisani heteroaril,
heterociklični, i supstitucionisani heterociklični pod uslovom da bilo koja hidroksilna supstitucija nije vezana za vinilni (nezasićeni) atom ugljenika.
"Alkinil" se odnosi na alkinilne grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika a preferentno 2 do 3 atoma ugljenika i imaju najmanje 1 a preferentno od 1 do 2 mesta alkinilnog nezasićen) a.
"Supstitucionisani alkinil" se odnosi na alkinilne grupe koje imaju od 1 do 3 supstituenta, a preferentno 1 do 2 supstituenta, odabranih iz grupe koja obuhvata alkoksi, supstitucionisani alkoksi, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstitucionisani amino, aminoacii, aril, supstitucionisani aril, ariloksi, supstitucionisani ariloksi, cijano, halogen, hidroksil, nitro, karboksil, karboksil esters, cikloalkil, supstitucionisani cikloalkil, heteroaril, supstitucionisani heteroaril, heterociklični, i supstitucionisani heterociklični.
"Amino" se odnosi na grupu -NH2.
"Cijano" se odnosi na grupu -CN.
"Supstitucionisani amino" se odnosi na grupu -NR<14>!?.'<3>stoje naznačeno time da su R<14>i R] > su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika. alkila, supstitucionisanog alkila, alkenila, supstitucionisanog alkenila, alkinila, supstitucionisanog alkinila, arila, supstitucionisanog arila, cikloalkila, supstitucionisanog cikloalkila, heteroarila, supstitucionisanog heteroarila, heterocikličnog, supstitucionisanog heterocikličnog i što je naznačeno time da su R<14>i Rb spojeni, zajedno sa azotnom vezom kako bi formirali heterocikličnu ili supstitucionisanu heterocikličnu grupu pod uslovom da ni R<i4>ni Rb nisu vodonik. Kada je R<14>vodonik a R<15>alkil, supstitucionisana amino grupa je ovde ponekad nazivana alkilamino. Kada su R<14>i R<13>alkil, supstitucionisana amino grupa je ponekad ovde nazivana dialkilamino. Pominjanje monosupstitucionisane amino grupe, znači daje R<14>ili R<1S>vodonnik, ali ne oba. Pominjanje đisupstitucionisane amino grupe znači daniR<14>ni Rb nisu vodonik.
" Acilamino" se odnosi na grupe -NR<l6>C(0)alkil,
-NRl6C(0)supstitucionisani alkil, -NR<16>C(0)cikloalkil, -NR<16>C(0)supstitucionisani cikloalkil, - NR<l6>C(0)alkenil, -NR<l6>C(0)supstitucionisam alkenil, -NR<l6>C(0)alkinil, -NR<l6>C(0)supstitucionisani
alkinil, -NR1(,C(0)aril, -NR<16>C(0)supstitucionisani aril, -NR<l6>C(0)heteroaril, -NR<16>C(0)supstitucionisani heteroaril, -NR<l6>C(0)heterociklični, i -NR<l6>C(0)supstitucionisani heterociklični što je naznačeno time da je R<16>vodonik ili alkil i što je naznačeno time da su alkil, supstitucionisani alkil, alkenil, supstitucionisani alkenil, alkinil, supstitucionisani alkinil, cikloalkil, supstitucionisani cikloalkil, aril, supstitucionisani aril, heteroaril, supstitucionisani heteroaril, heterociklični i supstitucionisani heterociklični onakvi kako je ovde definisano.
"Nitro" se odnosi na grupu -NCb.
"Aril" ili "Ar" se odnosi na neku jednovalentnu aromatičnu karbocikličnu grupu sa 6 do 14 atoma ugljenika koji imaju jedan prsten( npr.fenil) ili više kondenzovanih pristenova( npr. naftil ili antril) a ti kondenzovani prstenovi mogu ili ne moraju biti aromatični( npr.2-benzoksazolinon, 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-jedan-7-il, i slično) pod uslovom da je tačka spajanja na nekom aromatičnom atomu ugljenika. Preferentni arili uključuju fenil i naftil.
"Supstitucionisani aril" se odnosi na arilne grupe koje su supstitucionisane sa 1 do 3 supstituenta, a preferentno 1 do 2 supstituenta, odabranih iz grupe koja obuhvata hidroksi, acil, acilamino, aciloksi, alkil, supstitucionisani alkil, alkoksi, supstitucionisani alkoksi, alkenil, supstitucionisani alkenil, alkinil, supstitucionisani alkinil, amino, supstitucionisani ammo, aminoacii, aril, supstitucionisani aril, ariloksi, supstitucionisani ariloksi, karboksil, karboksil esters, cijano, tiol, alkiltio, supstitucionisani alkiltio, ariltio, supstitucionisani ariltio, heteroariltio, supstitucionisani heteroariltio, cikloalkiltio, supstitucionisani cikloalkiltio, heterociklični tio, supstitucionisani heterociklični tio, cikloalkil, supstitucionisani cikloalkil. cikloalkoksi, supstitucionisani cikloaikoksi, halo. nitro, heteroaril, supstitucionisani heteroaril, heterociklični, supstitucionisani heterociklični, hcteroariloksi, supstitucionisani heteroariloksi, heterocikliloksi, supstitucionisani heterocikliloksi, amino sulfonil (NH2-S02-), i supstitucionisani amino sulfonil.
"Ariloksi" se odnosi na grupu aril-O- koja uključuje, na primer, fenoksi,
naftoksi, i slično.
"Supstitucionisani ariloksi" se odnosi na supstitucionisane aril-O- grupe. "Karboksil" se odnosi na -COOH ili njihove soli.
"Karboksil ester" se odnosi na grupe -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstitucionisani alkil, -C(0)0-aril, i -C(0)0-supstitucionisani aril što je naznačeno time da su alkil, supstitucionisani alkil, aril i supstitucionisani aril onakvi kako je ovde definisano.
"Cikloalkil" se odnosi na ciklične alkilne grupe sa od 3 dolO atoma ugljenika koje imaju jednostruke ili višestruke ciklične prstenove, uključujući na primer, ađamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklooktil i slično.
"Spirocikloalkil" se odnosi na ciklične grupe sa 3 do 10 atoma ugljenika koje imaju jedan cikloalkilni prsten sa jednim spiro-spojem (spoj formiran sa jednim atomom koji je jedini zajednički član ovih prstenova) kao što se vidi na primeru sledeće strukture:
"Supstitucionisani cikloalkil" i "supstitucionisani cikloalkenil" se odnose na jednu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu grupu, koje imaju od 1 do 5 supstituenta odabranih iz grupe koja uključuje okso (~0), tiokso(~ S),alkil, supstitucionisani alkil, alkoksi, supstitucionisani alkoksi, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstitucionisani amino, aminoacii, aril, supstitucionisani aril, ariloksi, supstitucionisani ariloksi, cijano, halogen, hidroksil, nitro, karboksil. karboksil esters, cikloalkil, supstitucionisani cikloalkil. heteroaril, supstitucionisani heteroaril, heterociklični i supstitucionisani heterociklični.
"Cikloalkoksi" se odnosi na -O-cikloalkilne grupe.
"Supstitucionisani cikloalkoksi" se odnosi na -O-supstitucionisane cikloalkilne grupe.
"Halo" ili"halogen" se odnosi na fluoro, hloro, bromo i jodo a preferentno je fiuoro ili hloro.
"Hidroksi" se odnosi na grupu -OH.
"Heteroaril" se odnosi na jednu aromatičnu grupu sa 1 do 10 atoma ugljenika i 1 do 4
heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od kiseonika, azota i sumpora unutar prstena. Takve heteroarilne grupe mogu da imaju jedan prsten( npr.piridinil ili furil) ili više kondenzovanih pristenova( npr.indolizinil ili benzotienil) što je naznačeno time da ti kondenzovani prstenovi mogu ali ne moraju biti aromatični i/ili mogu da sadrže jedan heteroatom pod uslovom da jelačka spajanja preko nekog atoma aromatične heteroarilne grupe. Preferentni heteroarili uključuju piridinil, pirolil, indolil, tiofenil, i furanil.
"Supstitucionisani heteroaril" se odnosi na heteroarilne grupe koje su supstitucionisane sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz iste grupe supstituenta koji su definisani za supstitucionisani aril.
"Heteroariloksi" se odnosi na grupu -O-heteroaril a "supstitucionisani heteroariloksi" se odnosi na grupu -O-supstitucionisanu heteroarilom.
"Heterociklus" ili "heterociklični" ili "heterocikloalkil" ili "heterociklil" se odnosi na zasićenu ili nezasićenu grupu koja ima jedan prsten ili više kondenzovanih pristenova, sa 1 do 10 atoma ugljenika i 1 do 4 hetero atoma odabranih iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora ili kiseonika unutar prstena što je naznačeno time da, u sistemima sa fuzionisanim prstenovima, jedan ili više prstenova mogu da budu cikloalkil, aril ili heteroaril pod uslovom da je tačka spajanja preko heterocikličnog prstena.
"Supstitucionisani heterociklični" ili "supstitucionisani heterocikloalkilni" ili"supstitucionisani heterociklilni" se odnosi na heterociklilne grupe koje se supstitucionisane sa 1 do 3 istih supstituenta kako je definisano kod supstitucionisanog cikloalkila.
Primeri heterociklila i heteroarila uključuju između ostalog, azetidin, pirol, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimiđin, piridazdn, indolizin, izoindol, indol, dihidroindol, indazol, purin, hinolizin, izohinolin, hinolin, ptalazin, naftilpiridin, hinoksalin, quinazolin, cinnolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, izotiazol, fenazin. izoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, piperidin, piperazin, indolin, ptalimid, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen, tiazol, tiazolidin, tiofen, benzo[b]tiofen, morpholinil, tiomorpholinil (also referred to as tiamorpholinil), piperidinil, pirolidin, tetrahidrofuranil, i slično.
"Tiol" se odnosi na grupu -SH.
"Alkiltio" iii "alkiltioeter" ili "tioalkoksi" se odnosi na grupu -S-alkil.
"Supstitucionisani alkiltio" ili "supstitucionisani alkiltioeter" ili "supstitucionisani tioalkoksi" se odnosi na grupu -S-supstitucionisani alkil.
"Ariltio" se odnosi na grupu -S-aril. gde je aril definisan kako je gore navedeno.
"Supstitucionisani ariltio" se odnosi na grupu -S-supstituciomsani aril, gde je supstitucionisani aril definisan kako je gore navedeno.
"Heteroariltio" se odnosi na grupu -S-heteroaril, gde je heteroaril definisan kako je gore navedeno.
"Supstitucionisani heteroariltio" se odnosi na grupu -S-supstitucionisani heteroaril, gde je supstitucionisani heteroariltio definisan kako je gore navedeno.
"Heterocikiičnitio" se odnosi na grupu -S-heterociklični a "supstitucionisani heterocikličnitio" se odnosi na grupu -S-supstitucionisani heterociklični, gde je heterociklični i supstitucionisani heterociklični.
"Heterocikliloksi" se odnosi na grupu heterociklil-O- i "supstitucionisani heterociklil-O-se odnosi na grupu supstitucionisani heterociklil-O- gde si heterociklil i supstitucionisani heterociklil defmisani kako je gore navedeno.
"Cikloalkiltio" se odnosi na grupu -S-cikloalkil a "supstitucionisani cikloalkiltio" se odnosi na grupu -S-supstitucionisani cikloalkil, gde su su cikloalkil i supstitucionisani cikloalkil definisani kako je gore navedeno.
"Arilalkil" se odnosi na jednu alkilnu grupu supstitucionisanu sa jednom arilnom gaipom, gde su alkil i aril onakvi kako je ovde definisano. Ova grupa je alternativno prikazana kao alkilen-arilna.
"Heteroarilalkil" se odnosi na neku alkilnu grupu supstitucionisanu sa nekom heteroarilnom grupom, gde su alkil i heteroaril onakvi kako je ovde definisano. Ova grupa se alternativno naziva -alkilen-heteroarilna.
"Cikloalkilalkil" se odnosi na neku alkilnu grupu supstitucionisanu sa nekom cikloalkilnom grupom, gde su alkil i cikloalkil onakvi kako je ovde definisano.
"Biološka aktivnost" u smislu u kome je ovde korišćena odnosi se na neku inhibicionu koncentraciju ukoliko je testirana u najmanje jednom od eseja koji su navedeni u Primeru 3.
U smislu u kome je ovde korišćena, termin "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na netoksične kiseline ili alkalna jedinjenja soli zemnih metala iz formula I, II, i/ili III. Ove soli se mogu pripremitiin situtokom finalne izlolacije i purifikacije jedinjenja iz formula I, II, i/ili III. ili zasebno reakcijom baznih ili kiselih funkcija sa pogodnim organskim ili neorganskim kiselim odnosno baznim. Reprezentativne soli uključuju između ostalog, sledeće: acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat. benzenesulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, katnforsulfonat, diglukonat. ciklopentanpropionat, dodecilsulfat, etansulfonat, glukoheptanoat, glicerofisfat, hemisulfat, heplanoat, heksanoat, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat. oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilprojonat, pikrat, pivalat. propionat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensuifonat i undekanoat. Takođe, bazne grupe koje sadrže azot mogu da budu kvaternizovane uz pomoć agenasa kao što su alkil halidi, kao što su metil, etil, propil, i butil hlorid, bromidi i jodids; dialkil sulfates kao što su dimetil, dietil, dibutil, i 'iamil sulfati, halidi dugog lanca kao što su decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi, aralkil halidi kao što su benz.il i fentil bromidi i drugi. Na taj način se dobijaju proizvodi koji su rastvorljivi ili disperzivni u vodi ili uljima.
Primeri kiselina koje se mogu koristiti za forimiranje farmaceutski prihvatljive soli za dodavanje kiselinama uključuju takve neorgaske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, arid sumporne kiseline, fosforna kiselina kao i organske kiseline kao što su oksalna kiselina, jabučna kiselina, metansulfonska kiselina, ćilibarna kiselina i limunska kiselina. Osnovne soli za dodavanje se mogu pripremitiin situtokom finalne izolacije i purifikacije jedinjenja iz formula 1, II, i/ili III, ili zasebno reakcijom delova karboksilne kiseline sa odgovarajućom bazom kao što je hidroksid, karbonat ili bikarbonati nekog farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona ili sa amonijumom ili nekim organskim primarnim, sekundarnim ili tercijernim aminom. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju između ostalog, katjone na bazi alkala i alkalnih zemnih metala, kao što su natrijum, litijum, kalijum. kalcijum, magnezijum, soli aliminijuma i slično, kao i amonijum, kvaternarni amonijum, i katjoni amina, uključujući između ostalog amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin, i slično. Ostali reprezentativni organski amini korisni za formiranje osnovne soli koja se dodaje uključiju dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin i slično.
U smislu u kome je ovde korišćena, termin "farmaceutski prihvatljiv ester" se odnosi na estre koji mogu da se hidrolizu)uin vivo itu spadaju oni koju mogu da se razgrađuju u ljudskom telu ostavljajući osnovno jedinjenje ili njegovu so. Pogodne esterske grupe uključuju na primer, one koje su izvedene iz farmaceutski prihvatljivihalifatičnih karboksilnih kiselina, posebno alkanoične, alkenoične, cikloalkanoične i alkanedioične kiseline, kod kojih po mogućstvu svaki alkilni ili alkenilni deo nema više od 6 atoma ugljenika. Repreventativni primeri posebnih estera uključuju između ostalog, formate, acetate, propionate, butirate, akrilate i etilsukcinate.
Termin "farmaceutski prihvatljiv prolek" u smislu u kome je ovde korišćena se odnosi ona jedinjenja prolekova iz ovog pronalaska koji su prema pouzdanom medicinskom mišljenju pogodna za upotrebni u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i slično, kod kojih postoji racionalnan odnos koristi i rizika i koji su efikasni za planiranu upotrebu kao i hibridne oblike kad je to moguće, jednjenja iz ovog pronalaska. Termin "prolek" se odnosi na jedinjenja koja se brzo transformišuin vivoi daju roditeljska jednjenje iz gornje formule, na primer hidrolizom u krvi. Diskusija se nalazi u T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems (Prolekovi i novi sistemi za njihovo davanje). Vol. 14 of the A.C.S. Svmposium Series, i u Edvvarđ B. Roche, ed., Biorevcrsiblc Carriers in Drug Design (Bioreverzibilni nosači u dizajniranju lekova), American Pharmaceutical Association i Pergamon Press. 1987, a oba ova rada su integralni deo ovog teksta.
U smislu u kome je ovde korišćen termin "agensi protiv karcinoma" ili "agens za lečenje karcinoma" se odnosi na agense koji uključuju, na primer samo agense koji izazivaju apoptozu; polinukleotide( npr.ribozimi); polipeptidee( npr.enzimi); lekove; biološke mimetike; alkaloide; alkinizirajuće agense; antitumorske antibiotike; antimetabolike; hormone; jedinjenja platine; monoklonska antitela konjugovana sa antikancerskim lekovima. toksine i/ili radionukiide; modifikatore biološkog odgovora( npr.interferoni i interleukini, itd.); adoptivne imunoterapijske agense; hematopoetičke faktore rasta; agense koji indukuju diferencijaciju tumorskih ćelija( npr.all-trans-retinoična kiselina, itd.); reagense za gensku terapiju; reagene za antisens terapiju i nukleotide; vakcine protiv tumora; inhibitore angiogeneze i slično. Brojni drugi agensu su takođe prilično poznati stručnjacima iz ove oblesti.
Razume se da kod svih supstitucionisanih grupa koje su gore definisane, polimeri do kojih se došlo definisanjem supstituenta sa narednim supstituentom njih samih( npr.supstitucionisani aril koji ima jednu supstitucionisanu arilnu grupu kao substituent koji je sam supstitucionisan sa jednom supstitucionom arilnom grupupom, itd.) ne treba da budu ovde uključeni. U takvim slučajevima, maksimalni broj takvih supstituenta je tri. Treba reći da je svaka od gore datih definicija ograničena time što su, na primer, supstitucionisane arilne grupe limitirane na supstitucionisani aril-(supstitucionisani aril)-supstitucionisani aril.
Slično tome, razume se da gore navedene definicije ne treba da uključuju nedozvoljene obrasce supstitucije( npr.metil supstitucionisan sa 5 fluoro grupom ili jednom hidroksilnom grupom alfa sa etenilnskim ili acetilenskim nezasićenjem). Takvi nedozvoljeni obrasci supstitucije su dobro poznati stručnjacima.
Jedinjenja iz ovog pronalska mogu da ispoljavaju stereoizomerizam zbog prisustva jednog ili više asimetričnih hiralnih centara u tim jedinjenjima. Ovaj pronalazak detaljno razmatra različite stereoizomere i njihove mešavine. Neka od jedinjenja iz ovog pronalska uključuju asimetrično supstitucionisane atome ugljenika. Takvi asimetrično supstitucionisani atomi ugljenika mogu da dovedu do toga da jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju mešavine stereoizomera na nekom posebnom asimetrično supstitucionisanom atomu ugljenika ili jedan stereoizomer. Usled toga su racemske mešavine, mešavine dijastereomera, pojedinačni enanciomeri, kao i pojedinačni dijastereomeri ovih jedinjenja iz ovog pronalska uključeni u ovaj pronalazak. Termini "S" i "R" konfiguracija, u smislu u kome su ovde korišćeni, definisani su u IUPAC 1974 "Recommendationsfor Section E, Fundamental Stereochemistrv. (PREPORUKE ZA ODELJAK E,FUNDAMENTALNA STEREOHEMIJA)" Pure Appl. Chem.45:13-30, 1976. Željeni enanciomeri se mogu dobiti hiralnom sintezom iz komercijalno dostupnih hiralnih početnih materija metodama koje su dobro poznate u ovoj stručnoj oblasti ili se mogu dobiti iz mešavine enanciomera separacijom željenih enanciomera upotrebom poznatih tehnika.
Jedinjenja iz ovog pronalska mogu takođe da ispoljavaju geometrijski izomerizam. Geometrijski izomeri uključuju cis i trans oblike jedinjenja iz ovog pronalaska koji imaju alkenilne ili alkenilenilne delove. Ovaj pronalazak obuhvata individualne geometrijske izomere i stereoizomere i njihove mešavine.
Priprema jedinjenja
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu pripremiti od lako dostupnih početnih materijala primenom sledećih opštih metoda i postupka. Treba imati u vidu da tamo gde su dati tipični ili preferentni uslovi postupka//'.,temperature reakcije, vremena, odnosi u molima za reakcije, rastvarači, pritisci) mogu da se koristi i drugi uslovi tokom procesa osim ukoliko nije drugačije navedeno. Optimalni uslovi reakcijemav se razlikuju u zavisnsoti od specifičnih reaktanata ili rastvarača koji su korišćeni, ali te uslove treba da odredi stručnjak iz ove oblasti ruitinskim postupcima optimalizacije.
Osim toga, kako će to biti jasno stručnjacima iz ove oblasti, konvencionalne zaštitne grupe mogu da budu neophodne da bi se sprečilo da određene funkcionalne grupe budu izložene neželjenim reakcijama. Pogodne zaštitne grupe za različite funkcionalne grupe kao i pogodni uslovi za zaštitu određene funkcionalne grupe su dobro poznati u ovoj stručnoj oblasti. Na primer, brojne zaštitne grupe su opisane u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis (Zaštitne grupe u organskoj sintezi), Second Edition, Wiley, Nevv York, 1991 i refrencama koje su tu date.
Jedinjenja iz ovog pronalaska uz pomoć sledeće sheme sinteze koja ilustruje metode sinteze jedinjenja. Ukoliko nije drugačije navedeno, reagesi koji su korišćeni u sledećim primerima su komercijalno dostupni i mogu se kupiti od prodavača kao što je Sigma-Aldrich Companv, Inc.
(Milvvaukee, WI. USA).
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu sintetisati prema donjoj Shemi 1.
R<1>, R<4>5R<5>R<6>, m, i A su onakvi kako je ovde definisano.
svaki PG nezavisno se odnosi na neku amino zaštitnu grupu kao što je ptalamid.
Specifično u Shemi 1, adekvantno supstitucionisani derivat hlorohinolina, la, kombinovan je sa viškom natrijum jodida tipično sa oko 2 do 20 ekvivalenata a preferentno oko 10 ekvivalenata u pogodnom inertnom rastvaraču kao što su metil etil keton, aceton, i slično. Tada se dodaje višak jodovodonične kiseline. Prema jednom aspektu, dobijena mešavina se inicijalno zagreva na povišenim temperaturama od oko 50 do oko 80°C a preferentno na refluksu tokom vremenskog perioda od oko 2 do 12 sati posle čega sledi održavanje reakcije na sobnoj temperature tokom perioda od oko 12 do 24 sata. Po završetku ove reakcije, dobijeni derivat jodohinolina lb se može dobiti i opciono purifikovati konvencionalnim metodama kao što su precipitacija, filtracija, evaporizacija, kristalizacija, hromatografija i slično. Umesto toga, jedinjenje lb se može koristiti direktno u narednom koraku bez purifikacije i/ili izolacije.
Zatim se derivat jodohinolina, lb, rastvara uz mešanje u pogodnom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, dimetoksietan i slično dok se temperature rastvora održava na oko -50 do oko - 80°C. Mešanje se nastavlja na ovoj temperaturi tokom približno 0.1 do 1 sat a zatom se dodatna,npr.tri ekvivalenta organomagnezijum hlorida, jedinjenja lc dodaje u ovaj rastvor. Dodavanje jedinjenja lc se vrši tokom dužeg vremenskog perioda na primer tokom jednog sata. Višak aldehidnog jedinjenja, lc', koje dogovara organomagnezijum hloridu, se tada dodaje u ovu reakcionu mešavinu a dobijena reakciona mešavina se ostavlja da se zagreje do sobne temperature tokom perioda od približno 1 sat. Dobijeni alkohol, ld, se može dobiti konvencionalnim metodama kao što su precipitacija, filtracija, evaporizacija, kristalizacija, hromatografija i slično. Umesto toga, jedinjenje ld se može koristiti direktno u narednom koraku bez purifikacije i/ili izolacije.
Zaštićeni amin, le, se priprema reakcijom alkohola, ld, sa viškom odnpr.oko 3 ekvivalenta neke pogodne aminske zaštitne grupe, kao što je ptalimid. U reakciju se tada dodaje višak trifenilfosfina i diizopropil diazodikarboksilata (DIAD) dok se reakcija održava na temperature od oko - 20 do oko 10°C. Ova reakcija se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i nastavlja se dok ne bude završena, tipično 2 do 24 sata. Dobijeni zaštićeni amin le se tada dobija i opciono purifikuje konvencionalnim metodama kao što su precipitacija, filtracija, evaporizacija, kristalizacija, hromatografija i slično. Umesto toga, jedinjenje le se može koristiti direktno u narednom koraku bez purifikacije i/ili izolacije.
Ova zaštitna grupa se zatim uklanja konvencionalnim tehnikama kako bi se obezbedio amin If koji se tada dobija i opciono purifikuje konvencionalnim metodama kao što su precipitacija, filtracija, evaporizacija, kristalizacija, hromatografija i slično. Umesto toga, jedinjenje lf se može
koristiti direktno u narednom koraku bez purifikacije i/ili izolacije.
Amin If se podvrgava reakciji pod konvencionaimim uslovima reduktivne aminacije sa aldehidom lg kako bi se dobio supstitucionisani amin lh koji se tada dobija i opciono purifikuje konvencionalnim metodama kao što su precipitacija, filtracija, evaporizacija. kristalizacija, hromatografija i slično. Umesto toga, jedinjenje lh se može koristiti direktno u narednom koraku bez purifikacije i/ili izolacije.
Supstitucionisani amin lh se tada podvrgava reakciji pod konvencionalnim uslovima amidacije sa acil hloridom li. Sve zaštitne grupe koje ostaju na dobijenom amidnom prizvodu, tj, se mogu ukloniti konvencionalnim metodama a proizvod se može dobiti i purifikovati konvencionalnim metodama kao što su precipitacija, filtracija, evaporizacija, kristalizacija, hromatografija i slično.
Hinolinska jedinjenja, la, su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti od nekog adekvatno supstitucionisanog anilinskog jedinjenja kako je pokazano na Shemi 2 ispod, što je naznačeno time da, samo ilustracije radi, m iznosi jedan a R6 je hloro.
Specifično, na Shemi 2, jedan komercijalno dostupni anilin, jedinjenje 2a, podvrgnuto je amidaciji pod konvencionalnim uslovima neznatinim viškom (-10%) 3-supstitucionisanog propionil hlorida, 2b, kako bi se dobio amid 2c koji se može izdvojiti i purifikovati konvencionalnim metodama kao što su precipitacija, filtracija, evaporizacija, kristalizacija, hromatografija i slično. Zatim se višak fosfor oksitrihlorida i 1 do 2 ekvivalenta dimetil formamida (DMF) mešaju obično oko jedan sat dok se reakcija održava na temperaturi od oko -20 do oko 10°C. Amid 2c se zatim dodaje uz mešanje a reakcija se ostavlja da se zagreje na sobnoj temperaturi, zatim se zagreva na oko 60 do oko 90°C i nastavlja dok se ne zavisi, obično tokom 2 do 24 sata.
Dobijeni zaštićeni hinolin 2d se tada dobija i opciono purifikuje konvencionalnim metodama kao što su precipitacija, filtracija, evaporizacija, kristalizacija, hromatografija i slično. Umesto toga, jedinjenje 2d se može koristiti direktno u narednom koraku bez purifikacije i/ili izolacije.
Farmaceutske formulacije
Kada se koriste kao farmaci, jedinjenja koja su predmet ovog pronalaska se obučno primenjuju u vidu farmaceutskih sastava.Ova jedinjenja se mogu davati različitim putevima, uključujći oralni, parenteralni, transdermalni, lokalni i intranazalni. Ova jedinjenja su efikasna kako u vidu injekcija tako i u oralnim formulacijama. Takve formulacije se pripremaju na način koji je dobro poznat u faramciji i ona sadrže najmanje jedno aktivno jedinjenje.
Ovaj pronalazak takode uključuje farmaceutske formulacije koje sadrže kao aktivni sastojak, jedno ili više jedinjenja koja su predmet ovog pronalaska i koja su udružena sa farmaceutski prihvatljivim nosačima. Pri pravljenju formulacija iz ovog pronalska, aktivni sastojak se obično meša sa nekim ekscipijensom, razblažuje nekim ekscipijensom ili integriše u nosač koji može biti u obliku kapsula, kesica, papira ili drugih kontejnera. Ekscipijens koji je korišćen je tipično neki ekscipijens pogodan za administraicju kod humanih ispitanika ili drugih sisara. Kada ekscipijens služi kao rastvarač, on može biti u čvrstom, polu-čvrstom obliku ili u obliku rastvarača koji ima ulogu nosača ili medijuma u kome se nalazi aktivni sastojak. To znači da ove formulacije mogu biti i obliku tableta, pilula, praha, pastila, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (u čvrstom ili tečnom medijumu), masti koje sadrže na primer do 10% težine aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za injekcije i sterilno pakovanog praha.
Pri pripremi neke formulacije, može biti neophodno mlevenje aktivnog stastojka kako bi se dobile čestice odgovarajuće veličine za kombinovanje sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje uglavnom nerastvorljivo, ono se obično melje do večličine čestica manje od 200 mesha. Ukoliko je aktivno jedinjenje uglavnom rastvorljivo u vodi veličina čestica se obično prilagođava mlevenjem kako bi se obezbedila podjednaka distrubucija u formulacije, na primer do veličine od oko 40 mesha.
U neke primere pogodnih ekscipijenasa spadaju laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, škrob, gumarabika, kalcijum fosfat, alginati, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalna celuloza, polivinil pirolidon, celuloza, sterilna voda, sirup i metil celuloza. Ove formulacije mogu osim toga da sadrže i lubrikante kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje, sredstva za vlaženje, sredstva za emulgaciju i suspenziju, konzervanse kao što su metil- i pfopilhidroksi-benzoati, zaslađivače i arome. Sastavi iz ovog pronalaska se mogu tako formulisati da obezbeđuju brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka posle administracije pacijentima i to primenom postupaka koji su poznati u ovoj stručnoj oblasti.
Količina aktivne komponente, odnosno jedinjenja koje je predmet ovog pronalaska u farmaceutskom sastovu kao i oblik jedinične doze se mogu široko razlikovati ili prilagodavati u zavisnosti od određene primene, jačine određenog jedinjenja i željene koncentracije.
Ovi sastavi su preferentno formulisani u obliku jediničnih doza a svaka doza sadrži oko 1 do oko 500 mg, obično oko 5 do oko 100 mg, ponekad oko 10 do oko 30 mg, aktivnog sastojka. Termin "jedinični oblici doza" se odnosi fizički odvojene jedinice pogodne za podjednako doziranje kod humanih ispitanika kao i kod drugih sisara a svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivne materije za koju je izračunato da dovodi do željenog terapijskog efekta, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Preferentno, jedinjenje koje je predmet ovog pronalaska se koristi u srazmeri koja nije veća od oko 20 težiinskih procenata određene farmaceutske formulacije a preferentnije koja nije veća od oko 15 težinskih procenata a ravnoteža se postiže nekim farmaceutski intertnim nosačem.
Ovo aktivno jedinjenjeje efikasno u širokom spektru doza i generalno se daje u farmaceutski ili terapijski efikasnom količinama. Međutim, treba shvatiti da će količitnu ovog jedinjenja koja će se zapravo davati odrediti lekari imajući u vidu relevantne okolnosti, uključujući stanje koje se leči, odabran način primene, samo jedinjenje koje se daje, starost, težinu i odgovor individualnih pacijenata, težinu simptoma kod pacijenta i slično.
Pri terapijskoj upotrebi radi lečenja ili borbe protiv karcinoma kod toplokrvnih životinja, ova jedinjenja ili njihove farmaceutske formulacije će se primenjivati na bilo koji odgovarajući način, na primer oralno, lokalno i/ili parenteralno u dozama koje će omogućiti da se dostignu i održe koncentracije odnosno količine aktivne komponente u krvi životinja koje se podvrgavaju tretmanu koje će biti terapijski efikasne. Generalno, takve terapijski efikasne visine doze aktivne komponente( tj.efektivna doza ) kretaće se u opsegu od oko 5 mg do oko 50 mg po kilogramu telesne težine, a preferentnije od oko 1.0 do oko 50 mg/kg telesne težine/dan.
Za pirpremu solidnih formulacija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa nekim farmaceutskim ekscipijensom kako bi se napravila čvrsta preliminarna formulacije koja sadrži homogenu mešavinu nekog jedinjenja iz ovog pronalaska. Kada se za ove preliminarne formulacije kaže da su homogene to znači da je aktivni sastojak dispergovan podjednako u celoj formualciji tako da se ona može odmah deliti na podjednako efikasne jedinične oblike doza kao što su tablete, pilule i kapsule. Ove solidne preliminarne formulacije se zatim ponovo dele na jedinične oblike doza onog tipa koji jc gore opisan, i koje sadrže na primer, 0.1 do oko 500 mg aktivnog sastojka iz ovog pronalska.
Ttablete ili pilule iz ovog pronalska mogu imati omorač ili mogu biti proizvodene na drugi način kako bi se dobio oblik doze koja ima prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula mogu da sadrže unutrašnju i spoljašnju dozu, od kojih ova druga formira neku vrstu omotača preko preko prve. Ove dve komponente se mogu odvojiti jednim enterični slojem koji treba da bude otporan na dezintegraciju u želucu i da omogući da unutrašnja komponenta prođe intaktna u duodenum ili da se njeno oslobađanje odloži.. Mogu se koristiti različiti materijali za takve enterične omorače kao što su materijali koji sadrže jedan broj polimernih kiselina i mašavina polimernih kiselina da materijalima kao štp su šelak, cetil alkohol i celuloza acetat
Tečni oblici u koje se nove formulacije iz ovog pronalasna mogu ubaciti radi oralne primene ili primene u vidu injekcija mogu da uključuju vodene rastvore, sirupe sa odrgo varaj ući m aromama, vodene ili uljane suspenzije i emulzije sa aromama sa jestivim uljima kao što su ulje kukuruza, ulje iz semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija kao i eliksire i slične farmaceutske nosače.
Formulacije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim vodenim ili organskim rastvaračima ili njihove mešavine i prah. Ove tečne ili čvrste formulacije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kako je gore opisano. Preferentno se ove formulacije daju oralnim ili nazalnim putem radi postizanja lokalnog ili sistemskog efekta. Formulacije u preferentno farmaceutski prihvatljivim rastvaračima mogu da budu u vidu nebulizatora kada se koriste inertni gasovi. Rastvori u vidu nebulizatora se mogu inhalirati direktno iz sredstva za nebulizaciju ili se to sredstvo za nebulizaciju može povezati sa maskom za lice ili sa aparatom za disanje sa pozitivnim pritiskom. Formulacije u vidu rastvora, suspenzije ili praha se mogu preferentno savati oralno ili nazalno uz korišćenje sredstava koja omogućavaju njihovu primenu na odgovarajući način.
Primeri sledećih formulacija ilustruju reprezentativne farmaceutske
formulacije iz ovog pronalska.
Primer formulacije 1
Pripreljene su tvrde želatinske kapsule koje sadrže sledeće sastojke:
Gore navedeni sastojci se mešaju i pune u tvrde želatinske kapsule u količini od 340 mg.
Primer formulacije 2
Tableta se priprema upotrebom dole navedenih sastojaka:
Ova jedinjenja se mešaju u komprimuju kako bi se formirale tablete od kojih je svaka teška 240 mg.
Primer formulacije 3
Formulacija u vidu suvog praha za inhalaciju se priprama tako da sadrži sledeće komponente:
Aktivni sastojak se meša sa laktozom i ta mešavina se dodaje u inhalator za suvi prah.
Primer formulacije 4
Tablete, od kojih svaka sadrži 30 mg aktivnog sastojka, se pripremaju na sledeći način
Aktivni sastojak, škrob i celuloza se propuštaju kroz U.S. sito od 20 mesha, prosejavaju i temeljno mešaju. Rastvor polivinilpirolidona se meša sa dobijenim prahom, koji se zatim propušta kroz U.S. sito od 16 mesha. Tako dobijene granule se suše na 50°C do 60<Q>C i propuštaju kroz U.S. sito od 16 mesha. Natrijum karboksimetil škrob, magnezijum stearat i talk, ptrethodno propušten kroz U.S. sito od 30 mesha se zatim dodaju u granule koje se posle mešanja komprimuju u mašini za
tabletiranje kako bi se dobile tablete teške po 120 mg.
Primer formulacije 5
Kapsule, od kojih svaka sadrži 40 mg medikamenta se prave na sledeći način:
Aktivni sastojak, škrob i magnezijum stearat se mešaju, propuštaju kroz U.S. sito od 20 mesha i pune u tvrde želatisnke kapsule u količini od po 150 mg.
Primer formulacije 6
Supozitorije od kojih svaka sadrži 25 mg aktivnog sastojka se prave na sledeći način:
Aktivni sastojak se propušta kroz U.S. sito od 60 mesha i suspenduje se u gliceridima zasićene masne kiseline prethodno rastopljene na minimalnoj potrebnoj temperaturi. Ova mešavina se potom sipa u kalup za supozitorije nominalnog kapaciteta od 2.0 g i on se ostavlja da se ohladi.
Primer formulacije7
Suspenzije, od kojih svaka sadrži 50 mg medikamenta na 5.0 ml doze se prave na sledeći način:
Aktivni sastojak, saharoza i ksantan guma se mešaju, propuštaju kroz U.S. sito od 10 mesha a zatim mešaju sa prethodno napravljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze u vodi. Natrijum benzoat, aroma i boja se razblažuju određenom količnom vode i dodaju uz mešanje. Zatim se dodaje dovoljna količina vode da bi se dobila potreba zapremina.
Primer formulacije 8
Aktivni sastojak, škrob i magnezijum stearat se mešaju, propuštaju kroz U.S. sito od 20 mesha i pune u tvrde želatisnke kapsule u količini od 425.0 mg.
Primer formulacije 9
Potkožne formulacije se mogu pripremiti na sledeći način:
Primer formulacije 10
Formulacije za spolašnju lokalnu upotrebu se mogu pripremiti na sledeći način :
Beli meki parafin se zagreva dok se ne rastopi. Tečni parafin i emulgacioni vosak se sjedinjuju i mešaju dok se ne rastvore. Aktivni sastojak se dodaje a mešanje se nastavlja sve do dispenzije. Ova mešavina se zatim hladi sve dok ne očvrsne.
Primer formulacije 11
Intravenska formulacija se može pripremiti na sledeći način:
Još jedna preferentna formulacija koja je korišćena u metodama iz ovog pronalska podrazumeva upotrebnu transdermalnih sredstava za primenu leka ("flastera"). Takvi transdermalni flasteri se mogu koristiti kako bi omogućili kontinuiranu ili isprekidanu infuziju jedinjenja iz ovog pronalska u kontrolisanim količinama. Izrada i upotreba transdermalnih flastera za davanje farmaceutskih agenasa su dobro poznate u ovoj stručnoj oblasti. Videtinpr.U.S. Patent 5,023,252, koji čini deo ovog teksta. Takvi flasteri mogu biti izrađeni za kontinuiranu, pulsnu ili primenu faramaceutskih agenasa po potrebi.
Često može biti poželjno ili neophodno da se farmaceutske formulacije unose u mozak, bilo direktno ili indirektno. Direktne tehnike obično podrazumevaju postavljanje katetera za primenu leka u ventrikularni sistem domaćina kako bi se zaobišla krvno-moždana barijera. Jedan takav implantabilni sistem koji se koristi za prenos bioloških faktora do specifičnih anatomskih regiona tela je opisan u U.S. Patentu 5.011,472 koji čini deo ovog teksta.
Indirektne tehnike, koje su generalno preferentne. običo podrazumevaju formulisanje sastava kako bi se omogućila latencijacija leka putem konverzije hidrofilnih lekova u lekove rastvoriljive u mastima. Latencijacija se generalno postuže blokadom hidroksilnih, karbonilnih, sulfatnih i primarnih aminskih grupa koje su prisutne u leku kako bi lek postao rastvoriljiviji u mastima i sposoban da prelazi krvno-moždanu barijeru. Umesto toga, primena hidrofilnih lekova se može pojačati intraarterijskom infuzijom hipertonih rastvora koji mogu privremeno da otvore krvno-moždanu barijeru.
Ostale pogodne formulacije za upotrebu iz ovog pronalaska se mogu naći u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Companv, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).
Doziranje i primena
Kako je gore pomenuto, jedinjenja koje su ovde opisana su pogodna za upotrebu sa različitim sistemima za primenu leka koji su gore opisani. Osim toga, da bi se produžioin vivopolu-život u serumu primenjenog jedinjenja, to jedinjenje može biti inkapsulirano, uvedeno u lumen lipozoma, pripremljeno u vidu koloidnog rastvora ili se mogu koristiti druge konvencionalne tehnike da bi se obezbedio produženi s polu-život jedinjenja u serumu. Postoje različite metode za pripremu lipozoma, kako je opisano unpr.Szoka, et al., U.S. Patent br. 4,235,871,4,501,728 i 4,837.028 a svaka od njih predstavlja sastavni deo ovog teksta.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za inhibiranje aktivnosti KSP kinezina. Prema jednom aspektu, poremećaj koji je podredovan bar delimično sa KSP je neki ćelijski proliferativni poremećaj. Termin "ćelijski proliferativni poremećaj" ili "proliferativni poremećaj ćelije" se odnosi na bolesti koje uključuju na primer, karcinom, tumor, hipoplaziju, restenozu, hipertrofiju srca, imuni poremećaj i upalu. Ovaj pronalazak daje metode za lečenje humanih ispitanika ili životinja kojima je potreban takav tretman koji uključuje primenu terapijski delotvorne količine jedinjenja iz formula I-111 kod tih ispitanika u kombinaciju sa drugim agensima protiv karcinoma.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisnain vitro ili in vivoza inhibiciju rasta ćelija karcinoma. Termin "karcinom" se odnosi na kancerozne bolesti koje uključuju, na primer karcinome pluća i bronhija; prostate; dojke; pankreasa; kolona i rektuma; tiroidne žlezde; želuca; jetre i intrahepatičkih bilijarnih puteva; bubrega i bubrežne karlice; mokraćne bešike; tela materice; grlića materica; ovarijuma; multiplog mijeloma; ezofagusa; akutne mijelogene leukemije; hronične mijelogene leukemije; limfocitne leukemije; mijeloidne leukemije; mozga; usne šupljine i farinksa; larinksa; tankog creva; ne-Hočkinovog limfoma; melanoma; i viloznog adenoma kolona.
Karcinom takođe obuhvata tumore ili neoplazme odabrane iz grupe koja se sastoji od karcinoma, adenokarcinoma i sarkoma.
Osim toga osim toga određeni tip karcinoma može biti iz grupe koja se sastoji od izraštaja u vidu solidnih tumora/maligniteta, miksoidnih i karcinoma okruglih ćelija, lokalno uznapredovalih tumora, humanih karcinoma mekog tkiva, metastaza karcinoma, karcinoma skvamoznih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija ezofagusa, oralnog karcinoma, kutanog T ćelijskog limfoma, Hočkinovog limfoma, ne-Hočkinovog limfoma, karcinoma adrenalnog korteksa, tumora koji proizvode ACTH, karcinoma krupnih ćelija, karcinoma dojke, gastrointestinalnih karcinoma, uroloških karcinoma, maligniteta ženskog genitalnbog trakta, maligniteta muškog genitalnog trakta, karcinoma bubrega, karcinoma mozga, karcinoma kostiju, karcinoma kože, karcinoma tiroidne žlezde, retinoblastoma, neuroblastoma, peritonealne efuzije, maligne pleuralne efuzije, mezotelioma, Wilmsovih tumora, karcinom žučne kese, tropoblastne neoplazme, hemangiopericvtoma i Kapošijevog sarkoma.
Neko jedinjenje ili formulacija iz ovog pronalska se mogu davati sisarima bilo kojim pogodnim putem, kao što su oralni, intravenski, parenteralni, transdermalni, lokalni, rektalni ili intranazalni.
Sisari obuhvataju, na primer ljude i druge primate ili životinje za pratnju, kao što su psi i mačke, laboratorijske životinje, kao što su pacovi, miševi i zečeni i živorinje na farmi, kao što su konji, svinje, ovce i stoka.
Tumors ili neoplazme obuhvataju rast ćelija tkiva u kojima je multiplikacija ćelija nekontrolisana ili progresivna. Neke od tih izraslina su benigne dok se druge nazivaju "maligne" i mogu sa dovedu do smrti organizma. Maligne neoplazme ili "karcinomi" se razlikuju od benignih izraslina po tome, što osim ispoljavanja agresivne proliferacije ćelija, one mogu za zahvate okolno tkivo i metastaziraju. Takođe, maligne neoplazme karakteriše veći gubitak diferencijacije (veća "dediferencijacija") i organizacija jednih prema drugima i u odnosu na okolna tkiva. Ovo svojstvo se naziva "anaplazija."
Jedinjenja koja imaju željenu biološku aktivnost mogu se po potrebi modifikovati kako bi obezbedila željena svojstva kao što su poboljšana farmakološka svojstva( npr. in vivostabilnost, biološka raspoloživost), ili sposobnost detekcije pri dijagnostičkoj primeni. Stabilnost se može testirati na različite načine kao na primer merenjem polu-života jedinjenja tokom inkubacija sa peptidazama ili humanom plazmom ili serumom.
Za dijagnostičke svrhe, veliki broj obeleživača se može vezati za ova jedinjenja što može da obezbedi direktno ili indikrektno signal koji se može detektovati. To znači da jedinjenja i/ili formulacije koje su predmet ovog pronalaska mogu da se modifikuju na različite načine i za različite krajnje namene dok istovremeno zadržavaju svoju biološku aktivnost. Osim toga, različita reaktivna mesta se mogu uvesti radi vezivanja za čestice, čvrste supstrate, makromolekule i slično.
Obeležena jedinjenja mogu imati različitein vivo ili in vitroprimene. Može se koristiti širok spektar obeleživača, kao što su radionuklidi( npr.gama-emisioni radioizotopi kao što su tehnecijum-99 ili indijum-111), fluorescentni agensi( npr.fluorescein), enzimi, enzimski supstrati, enzimski kofaktori, enzimski inhibitori, hemiluminescentna jedinjenja, bioluminescentna jedinjenja, i slično. Stručnajcima iz ove oblasti če biti poznati drugi pogodni obeleživači za vezivanje sa ovim kompleksom ili će oni moći da potvrde takva stanja primenom rutinskih eksperimenata. Vezivanje ovih obeleživača se postiže standardnim tehnikama koje su poznate stručnajcima iz ove oblasti.
Farmaceutski sastavi iz ovog pronalaska su pogodni za upotrebu sa različitim sistemima za primenu leka. Pogodne formulacije za upotrebu iz ovog pronalaska se nalaze u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Companv, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985).
Količina koja će biti data pacijenti će se razlikovati u zavisnosti od onoga što se daje, svrhe administracije, kao što su profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. Kod terapijske primene, ove formulacije se daju pacijentu koji već pati od neke bolesti u količini koja je dovoljna da dovede do izlečenja ili bar delimičnog zaustavljanja progresije ili simproma bolesti ili njenih komplikacija. Količina koja je potrebna da se ovo postigne se definiše kao "terapijski efektivna doza." Količine efektivne za ovu upotrebu će zavisiti od stanja bolesti koja se leči kao i od procene nadležnog kliničara koja će zavisiti od brojnih faktora kao što su težina bolesti, poremećaja ili stanja, starost, težina opšteg stanja pacijenta i slično.
Jedinjenja koja se daju pacijentu su obično u farmaceutskim oblicima koji su gore opisani. Ove formulacije se mogu sterilisati primenom konvencionalnih tehnika sterilizacije ili se mogu podvrgnutu sterilnoj filtraciji. Dobijeni vodeni rastvori se mogu pakovati takvi kakvi jesu za upotrebu ili se mogu liofilizovati a liofilizovani priparati se mogu kombinovati sa sterilnim vodenim nosačem pre administracije. pH jedinjenja će tipično biti između 3 i 11, još preferentnije od oko 5 do 9 a najpreferentnije od oko 7 do 8. Treba da bude jasno da će upotreba gore navedenih ekscipijenasa, nosača ili stabilizatora dovesti do formiranja farmaceutskih soli.
Terapijske doze jedinjenja i/ili sastava iz ovog pronalska će se razlikovati u zavisnosti od na primer, određenog stanja zbog koga se sprovodi terapija, načina primene jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta i procene lekara koji prepisuje terapiju. Na primer, kod oralne administracije doza će se tipično kretati od oko 5 ug do oko 50 mg po kilogramu telesne težine na dan, preferentno oko 1 mg do oko 10 mg po kilogramu telesne težine na dan. Alternativno, kod intravenske administracije, doza će se tipično kretati od oko 5ugdo oko 50 mg po kilogramu telesne težine, preferentno oko 500 ug do oko 5000 ug po kilogramu telesne težine. Predviđeni alternativni načini primene uključuju između ostalog, intranazalni, transdermalni, inhalacioni, subkutani i intramuskularni. Ekstrapolacija efektivnih doza se može izvršiti na osnovu krve doza-odgovor izvedene na osnovuin vitroili test sistema na životinjskim modelima
Generalno, jedinjenja i/ili formulacije koje su predmet ovog pronalaska će se davati u terapijski efikasnim količinama bilo kojom prihvatljivom metodom administracije kao kad su u pitanju agensi koji imaju sličnu namenu. Toksičnost i terapijska efikasnost takvih jedinjenja se mogu odrediti standardnim farmaceutskim postuipcima u ćelijskim kulturama ili na eksperimentalnim životinjama,npr.za određivanje LD50 (doze letalne za do 50% populacije) i ED50 (doze terapijski efikasne kod 50% populacije). Odnos toksičnih i terapijskih efekata doze prefstavja terapijski indeks i on se može izraziti kao odnos LD50/ED50. Jedinjenja koja pokazuju visoke terapijske indekse su preferentne.
Podaci dobijeni iz eseja u ćelijskim kulturama i studija na životinjama mogu da se koriste za formulisanje čitavog spekra doza za upotrebu kod ljudi. Doziranje takvih jedinjenja se preferentno nalazi u opsegu cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50 sa malom ili uopšte bez toksičnosti. Doze mogu da variraju u tom opsegu u zavisnosti od korišćenog oblika doze i načina primene. Kod bilo kog jedinjenja i/ili formulacije koja je korišćena u metodama ovog pronalaska, terapijski efikasne doze se mogu inicijalno promeniti na osnovu eseja u ćelijskim kulturama. Doza se može formulisati na životinjskim modelima kako bi se postikle cirkulišuće koncentracije u plazmi u opsegu koji obuhvata IC50 (koncentracija test jedinjenja kojom se postiže polovina maksimalne inhibicione aktivnosti) a što se određuje u ćelijskoj kulturi. Takve informacije se mogu koristiti za tačnije određuvanje korisnih doza kod ljudi. Nivoi u plazmi se mogu meriti na primer uz pomoć visoko efikasne tečne hromatografije.
Sledeće sintetički i biološki primeri su dati radi ilustracije ovog pronalska i on ini na koji
način na ograničavaju domen ovog pronalaska.
PRIMERI
Što se tiče primera koji slede, jedinjenja iz ovog pronalska su sintetisana primenom metoda koje su ovde opisane ili drugih metoda koje su dobro poznate u ovoj stručnoj oblasti.
Jedinjenja i/ili među-proizvodi su okarakterisani uz pomoć visoko efikasne tečne hromatografije (HPLC) uz upotrebu Waters Millenium hromatografskog sistema sa Separacionim modulom 2690 (Milford, MA). Analitičke kolone su bile Alltima C-18 obrnute faze, 4.6 x 250 mm proizvođača Alltech (Deerfield, IL). Korišćena je elucija gradijenta, uz tipitan početak sa 5% acetonitrila/95% vode i progresijom do 100% acetonitrila tokom perioda od 40 minuta. Svi rastvarači su sadržali 0.1% trifiuorosirćetnu kiselinu (TFA). Jedinjenja detektovana apsorpcijom ultraljubiučastog (UV) svetla na 220 ili 254 nm. HPLC rastvarači su nabavljeni od firme Burdick i Jackson (Muskegan, MI), ili Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). U nekim slučajevima, čistoća je procenjivana hromatografijom na tankom sloju (TLC) uz pomoć silika gel pločica sa staklenom ili plastičnom podlgom, kao što su na primer, Baker-Flex Silica Gel 1B2-F fleksibilni omotači. Rezultati TLC su bili lako detektabilni vizuelno pod ultraljubičastim svetlom ili upotrebom dobro poznate pare joda i drugih različtih tehnika prebojavanja.
Masena spektrometrija je sprovođena na jednom od dva LCMS instrumenta: Waters Svstem (Alliance HT HPLC i Micromass ZQ maseni spektrometar; kolona: Eclipse XDB-C 18,2.1 x 50 mm; sistem rastvarača: 5-95% (ili 35-95%, ili 65-95% ih 95-95%) acetonitril u vodi sa 0.05% TFA; brzina protoka 0.8 mL/min; opseg molekulske težine 500-1500; napon 20 V; temperatura kolone 40°C) ili Hevvlett Packard System (Serija 1100 HPLC; Kolona: Eclipse XDB-C 18,2.1 x 50 mm; sistem rastvarača: 1-95% acetonitril u vodi sa 0.05% TFA; brzina protoka 0.4 mL/min; opseg molekulske težine 150-850; napon 50 V; temperatura kolone 30°C). Sve mase su zabeležene kao mase protonizovanih roditeljskih jona.
GCMS analiza je izvršena na aparatu Hewlett Packard (Serija HP6890 gasni hromatograf sa Masenim selektivnim detektorom 5973; volumenom injektora: 1 pL; inicijalnom temperaturom kolone: 50°C; finalnom temperaturom kolone: 250°C; vremenom: 20 minuta; brzinom protoka gasa: 1 mL/min; kolona: 5% fenil metil siloksan. Model br. HP 190915-443, dimenzije: 30.0 m x 25 m x 0.25 m).
Nuklearna magnetna rezonanca (NMR) je korišćena za analizu nekih jedinjenja sa Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA). Referentni spektar je bio TMS ili neko poznato hemijsko pomeranje rastvarača. Uzorci nekih jedinjenja su podvrgnuti pregeldu pri povišenim temperaturama (npr.75°C) kako bi se povećala rastvoriljivost uzorka.
Čistoća neikih jedinjenja iz ovog pronalaska je procenjivana analizom elemenata (Desert Analvtics, Tucson, AZ).
Tačke topljenja su određivane uz pomoć Laboratorv Devices Mel-Temp aparata (Holliston, MA).
Pripremne separacije su sprovedene uz pomoć Flash 40
hromatografskog sistema i KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), ili ispiranjem hromatografske kolone upotrebom silika gela (230-400 mesh) kao materijala za punjenje ili uz pomoć HPLC upotrebom C-18 kolone obrnute faze. Tipični rastvarači korišćeni kod Flash 40 Biotage sistema i hromatografija sa ispiranjem kolone bili su dihlorometan. metanol, etil acetat, heksan, aceton, avodeni hidroksiamin i trietil amin. Tipični rastvarači korišćeni kod HPLC obrnute faze bile su različite koncentracije acetonitrila i vode sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom.
Ukoliko nije drugačine navedeno sve temperature su u Celzijusovim stepenima. Takođe, sve skraćenice date u primerima i na drugim mestima imaju sledeća značenja:
ug = mikrogram
ul = microlitar
uM = micromol
aq = vodeni
DCM = dihlorometan
DIAD = diizopropil diazodikarboksilat
DIEA = diizopropiletilamin
DMAP = dimetilaminopiridin
DMF = dimetilformamid
DMSO = dimetilsulfoksid
eq. = ekvivalentnost
g = gram
h = sat
HPLC = visoko efikasna tečna hromatografija
kg = kilogram
L = litar
M = molar mg = miligram
min = minut
ml = mililitar mM = milimolar
mmol = milimol mol - mol N = normalna nm = nanometar PTFE = teflon tetrafluoroetilen rt = sobna temperatura THF = tetrahidrofuran
Primer 1
N-(3-aminopropil)-N-[l-(3-benzilhinolin-2-iI)-2-metilpropilJ-3-fluoro-4-
metilbenzamid (jedinjenje 1 na tabeli 1)
Korak 1.3-benzil-2~jodohinolin
Hinolin 10 se priprema ili metodama koje su ovde opisane ili konvencionalnim postupcima koji su poznati u ovoj stručnoj oblasti. U rastvor hinolin 10 (1 eq., 5 g) i natrijum jodida (10 eq., 29.5 g) u metil etil ketonu (40 ml), dodata je jodovodonična kiselina (višak, 20 ml). Izvršen je refluks reakcije na 80°C tokom 8 h i potom je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uparen a ostatak rastvoren u etil acetatu. Organski sloj je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, zasićenim natrijum hloridom, rastvorom natrijum tiosulfata, osušen preko magnezijum sulfata sa ugljenom, filtriran preko celita i koncentrisan. Smeđe ulje je purifikovano flash hromatografijom da bi se dobilo7.5 g navedenog proizvoda 11 u vidu zelenkasto smeđeg ulja koje je čuvano na 0°C.
Korak 2. l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metiipropan-l-ol
U rastvor 3-benzil-2-jodohinolina 11 (1 eq., 1.45 g) u suvom tetrahidrofuranu (20 ml) na -78°C, dodat je izopropil magnezijum hlorid (3 eq., 6.3 ml). Boja rastvora se promenila iz zelene u narandžastu za lh. Izobutiraldehid 12 ( 3 eq., 1.15 ml) dodat je i reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i potom je mešana još jedan sat. Etil acetat je dodat. Organski sloj je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, zasićenim natrijum hloridom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrisan. Sirovi materijal je purifikovan flash hromatografijom da bi se dobilolSO mg l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropan-l-ol 13.
Korak 3. 2-[I-(3-benzilhinolin-2-iI)-2-metilpropiI]-ljH-izoindol-13(2fT)-dion
U rastvor l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropan-l-ol 13 (102 mg, 1 eq.) u suvom tetrahidrofuranu (3 ml) na 0°C, dodat je ptalimid (154 mg, 3 eq), trifenilfosfin (138 mg, 1.5 eq.), i DIAD (1.5 eq., 104 pl). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom noći. Rastvarač je uparen. Ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organski sloj je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, zasićenim natrijum hloridom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrisan. Materijal je purifikovan flash hromatografijom da bi se dobilo 91 mg of 2-[l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropilJ-H7-izoindol-l,3(2/f)-diona 14 u vidu žutog ulja.
Korak 4. l-(3-benziIhinoIin-2-il)-2-metilpropan-l-amin
U rastvor l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropan-l-amina 14 (91 mg, 1 eq.) u etanolu (2 ml), dodat je hidrazin (10 ul, 1.5 eq). Ova rekacija je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat ali je detektovana veoma mala količina proizvoda. Ona je zagrevana do 40°C tokom 3 h i detektovano je 27 % početnog materijala. Dodato je još hidrazina (10 ui, 1.5 eq) i reakciona mešavina je mešana još pola sata. Precipitat je filtriran preko PTFE filtera i ispran sa još CH2C12. Ovaj filtrat je koncentrisan a sirovi proizvod je purifikovan flash hromatografijom da bi se dobilo 31 mg l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropan-l-amin 15 u vidu bistrog ulja.
Korak 5. 2-(3-{[l-(3-benziIhinoIin-2-il)-2-metiIpropiI]amino}propyI)-lH-izoindoI-
l,3(2H)-dion
U rastvor 1 -(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropan-l -amina 15 (31 mg, 1 eq.) u CH2CI2 (3 ml), dodat je aldehid 16 (0.8 eq., 17 mg), natrijum triacetoksi borohidrid i sirćetna kiselina. Reakciona mešavina je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda a zatim je vodeni sloj ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, zasićenim natrijum hloridom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrisan da bi se dobilo 46 mg of 2-(3-{[l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropil]amino}propil)-lH-izoindol-l,3(2H)-diona 17.
Korak 6. N^l-(3-benzilhinoIin-2-il)-2-metiIpropil]-3-lfuoro-N-[3-(13-diokso-13-dihidro-2H-izoindol-2-il)propiI]-4-metilbenzamid
U rastvor 2-(3-{[l-(3-benzilhinolin-2-il)-2- metilpropil]amino}propil)-lH-izoindola-l,3(2H)-diona 17 (15 mg, 1 eq.) u CH2CI2 (1 ml), dodat je 3-fluoro-4-metil benzoil hlorid 18 (11 mg, 2 eq.). Benzoil hlorid 18 se priprema konvencionalnim sredstvima koja su poznata u ovoj stručnoj oblasti. Zatim je dodat trietilamin (18 fil, 4 eq.). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je ugašena dodavanjem vode. Organski sloj je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, zasićenim natrijum hloridom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrisan da bi se dobilo 19 mg N-[l-(3-benzilhinolm-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-N-[3-(l,3-diokso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propil]-4-metilbenzamida19.
Korak 7. N-(3-aminopropil)-N-[l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-hloro-4-
metilbenzamid
U rastvor N-[l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-lfuoro-N-[3-(l,3-diokso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propil]-4-metilbenzamida 19 (19 mg, 1 eq) u etanolu(l ml), dodat je hidrazin (3 jul, 3 eq). Ova rekacija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h a zatim zagrevana do 40°C još jedan sat. Precipitat je filtriran preko PTFE filtera i ispran saCH2Ci2. Ovaj filtrat je koncentrisan i purifikovan flash hromatografijom da bi se dobilo 2 mg N-(3-aminopropil)- N-[l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida2 u vidu čvrste bele materije.
Primer 2
N-(3-aminopropil)-N-[l-(3-benzil-7-hlorohinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-Metilbenzamid (jedinjenje 4 natabeli1)
N-(3-Aminopropil)-N-[l -(3-benzil-7-hlorohinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamid 4 je sintetisan praćenjem koraka a zatim upotrebom sličnih koraka kao što su koraci 3-7 iz primera 1 počevši sa l-(3-benzil-7-hlorohinolin-2-il)-2-metilpropan-l-ol umesto l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropan-I-ol u koraku 3 primera 1.
Korak 1. N-(3-hlorofenil)-3-fenilpropanamid
U mešavinu 3-hloroanilina (8.3 ml, 78.4 mmol), DMAP (1.0 g, 7.8 mmol). i piridina (6.9 ml, 86.2 mmol) u bezvodnom DCM (150 ml) na 0°C. dodat je 3-lenilpropionil hlorid (12.8 ml, 86.2 mmol). Ova mešavina je zagrejana do ambijentalne temperature i mešan pod N2tokom noći. Višak DCM dodat je u reakcionu mešavinu. Organski sloj je ispran sa IN HC1 (3X), zasićenim NaHC03(3X), slanim rastvorom, osušen preko MgS04a rastvarao je uklonjenin vacuoda bi se dobilo21.6 g N-(3-hlorofenil)-3-fenilpropanamida 21 kao sirove čvrste materije boje breskve.
Korak 2.3-benzil-2,7-dihlorohinolin
U POCl3(28.7 ml, 308 mmol) na 0°C, dodat je DMF (4.5 ml, 57.8 mmol) kap po kap. Rastvor je mešan na 0°C jedan sat. Dodat je N-(3-Hlorofenil)-3-fenilpropanamid (10 g, 38.5 mmol). Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do ambijentalne temperature i zatim zagrevana na 75°C tokom 18 sati. Zagrejana reakciona mešavina je sipana na 500 mL leda i ekstrahovana etil acetatom (3X). Kombinovani organski slojevi su isprani sa NaHC03, slanim rastvorom, osušeni preko MgS04, filtrirani a rastvarač je uklonjenin vacuo.Sirovi proizvod je purifikovan na ISCO sistemu za purifikaciju uz upotrebu etil acetata (0-100%) u heksanu kao elucionom rastvaraču da bi se dobilo 8.1 g (28.1 mmol, 73%) 3-benzil-2,7-dihlorohinolina22u vidu bele čvrste materije.
Korak3.3-benzil-7-hloro-2jodo-hinolin
Mešavina 3-benzil-2,7-dihlorohinolina (3.0 g, 10.4 mmol) i natrijum jodida (15.6 g. 104 mmol) u 30 mL metil etil ketona je zagrejana do 80°C. U to je dodata jodovodonična kiselina (1.13 ml, 13.2 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana na 80°C 1.5 sat i zatim ohlađena do ambijentalne temperature. Ova reakcija je ugašena sa H20. Višak etil acetata je dodat u reakcionu mešavinu i organski sloj je ispran zasićenim NaHC03, zasićenim Na?S203. slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran a rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 3.9 g (10.3 mmol, 99%) 3-benzil-7-hloro-2 jodo-hinolina23kao tamne solidne materije.
Korak 4, 3-benzil-7-hlorohinolin-2-karbaldehid
U rastvor 3-benzil-7-hloro-2 jodo-hinolina (1.5 g, 3.95 mmol) u 15 mL o bezvodnog THF na-78°C, dodat je izopropilmagnezijum hlorid (5.93 ml, 11.85 mmol). Posle mešanja na -78°C tokom 30 minuta, dodat je DMF (1.53 ml, 19.8 mmol). Reakciona mešavina je ostavljena da se polako zagreje do ambijentalne temperature tokom dva sata. Zatim je ugašena zasićenim NH4C1 i ekstrahovana etil acetatom (3X). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušen preko MgS04 a rastvarač je uklonjenin vacuodab i se dobilo 1.23 g 3-benzil-7-hlorohinolin-2-karbaldehida 24 u vidu smeđeg ulja.
Korak 5. l-(3-benziI-7-chlorohinoIin-2-il)-2-metilpropan-l-oI
U rastvor 3-benzil-7-hlororohinolin-2-karbaldehida (1.23 g, 4.4 mmol) u bezvodnom DCM (12 ml) na -78°C, dodat je izopropil magnezijum hlorid( 6. 6 m,13.2 mmol). Dobijeni rastvor je ostavljena da se zagreje do ambijentalne temperature tokom jedan sat. Reakciona mešavina je zatim ugašena zasićenim NH4C1 i ekstrahovana sa DCM (3X). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgS04 a rastvarač je uklonjenin vacuo.Sirovi proizvod je podvrgnut flash hromatografiji sa kolonom uz potrebu ISCO purifikacionog sistema. Elucija u heksane sa jednim gradijentom etil acetata (0-100%) dala je l-(3-benzil-7-hlorohinolin-2-il)-2-metilpropan-l-ol 25 (0.44 g, 1.3 mmol, 30%) u vidu crvenog ulja.
Jedinjenja iz donje tabele se mogu pripremiti upotrebom metoda koje su opisane u prethodnim Primerima i Metodama. Početnoi materijali koji su korišćeni za sintezu su preporznatiljivi stručnjacima iz ove oblasti i oni su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti upotreom poznatih metoda. Ova jedinjenja su nazvana uz pomoć ACD/Name Batch Version 5.04 (Advanced Chemistrv Development Inc.; Toronto, Ontario; www.acdlabs.com).
Primer 3
Esej za određivanje aktivnosti KSP
Ovaj primer daje jedan reprezentativniin vitroesej za određivanje aktivnosti KSPin vitro.Purifikovane mikrotubule dobijene iz goveđeg mozga su nabavljene od Cvtoskeleton Inc.
(Denver, Colorado, USA). Motorni domen humanog KSP (Eg 5, KNSL1) je kloniran, eksprimiran i purifikovan do homogenosti veće od 95%. Biomol Green je nabavljen od Affmitv Research Products Ltd. (Matford Court, Exeter, Devon, United Kingdom). Mikrotubule i KSP motorni proteintj.ATSP motorni domen) su razblaženi u puferu za esej (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM MgCl2, 10 mM DTT i
0.25 mg/ml BSA) do finalne koncentracije od 35 ug/ml mikrotubula i 45 nM KSP. Ova mešavina microtubula i KSP je tada pred-inkubirana na 37°C tokom 10 min kako bi se pospešilo vezivanje KSP za mikrotubule.
U svako udubljenje na pločici za testiranje (pločica sa 384 udubljenja) koje je sadržalo 1.25 ul of inhibitorskog ili test jedinjenja u DMSO (ili DMSO samo kod kontrola) dodato je 25 pl ATP rastvora (ATP razblažen dok koncentracije od 300 uM u puferu za esej) i 25 pl gore opisanog rastvora microtubule/KSP. Ove pločice su inkubirane na sobnoj temperaturi 1 sat. Posle inkubacije, 65 ul Biomol Green (boja na bazi malanitno zelene koja omogućava detekciju oslobađanja neorganskog fosfata) dodato je u svako udubljenje. Ove pločice su inkubirane tokom dodatnih 5-10 minuta a zatim je određena apsorbanca na 630 nm uz pomoć čitača pločica Victor II. Količina apsorbance na 630 nm odgovarala je količini aktivnosti KSP u uzorcima. IC50 svakog inhibitorskog ili test jedinjenja je zatim određena na osnovu smanjenja apsorbance na 630 nm pri svakoj koncentraciji preko nelinearne regresije uz pomoć XLFit za Excel ili Prism softver za analizu podataka ili uz pomoć GraphPad Softvvare Inc.
Preferentna jedinjenja iz ovog pronalaska imaju biološku aktivnost kakva je izmerena sa IC50 u Primeru 3 dole koja je manja za oko 1 mM, a prema preferenlnom aspektu oni imaju biološku aktivnost koja je manja od 25 uM, i prema posebno preferentnom aspektu ta biološka aktivnost je manja od oko 1000 nM, a prema najpreferentnijem aspektu biološka aktivnost je manja od oko 100 nM.
Stoje navedeno u sledećim zahtevima:

Claims (40)

1. Jedinjenje iz formule I: što je naznačeno time daje: m neki ceo broj od 0 do 3; R' je odabrano iz grupe koja se sastoji od acilamino, karboksil estra, i Cl do C5 alkila opciono supstitucionisanog sa hidroksi ili halo; R<2>is vodonik ili Cl do C5 alkil; R3 je -C(=X)-A, što je naznačeno time daje A je odabrano iz grupe koja se sastoji od arila, heteroarila, heterociklične grupe i cikloalkila koji se svi mogu opciono supstitucionisati sa 1 do 4 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl to C4 alkila, Cl do C4 alkoksi, halo, hidroksi, i nitro a X je kiseonik ili sumpor; R<4>je -alkilen-heterociklični ili -alkilen-NR<7>R<8>stoje naznačeno time daje alkilen Cl do C4 alkilen ravnog lanca; R<7>i R<s>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, Cl do C4alkila, arilalkila heteroarilalkila, cikloalkila i cikloalkilalkila; R5 je odabrano iz grupe koja se sastoji od L-A<1>, što je naznačeno time da je A<1>odabrano iz grupe koja se sastoji od arila, heteroarila, heterociklične grupe i cikloalkila, koji se svi mogu opciono supstitucionisati sa 1 do 4 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl do C4 alkila, Cl do C4 alkoksi, halo, hidroksi, i nitro i Stoje naznačeno time daje L je odabrano iz grupe koja se sastoji od kiseonika, -NR<9>što je naznačenotime da je R<9>i vodonik ili alkil, -S(0)q- što je naznačeno time daje q nula, jedan ili dva a Cl to C5 alkilen, opciono supstitucionisan sa hidroksi, halo, ili acilamino; a R<6>je odabrano iz grupe koja se sastoji od Cl toC5alkila C?to Cs alkinila, C2 do Cs alkinila, -CF3, Cil to C5 alkoksi. halo i hidroksi; ili farmaceutski prihvatljive soli, estra ili njihovih proizvoda.
2. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time daje to jedinjenje prikazano formulom što je naznačeno time da su: A<2>i A<3>nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od arila, heteroarila, heterocikličnog i cikloalkila, koji se svi mogu opciono supstitucionisani sa 1 do 4 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl do C4 alkila, C1 do C4 alkoksi, halo, hidroksi, i nitro; svako R6 je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od Cl to C5 alkila, C2 do C5 alkenila C2 doC5 alkinila, -CF3, Ci to C5 alkoksi, halo i hidroksil; Rn je C2doC3 alkil; R<12>i R<13>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1 do C4 alkila, arilalkila, heteroarilalkila. cikloalkial i cikloalkilalkila; m is neki ceo broj jednak 0 do 2; nje neki ceo broj jednak 1 do 3; a p je neki ceo broj jednak 1 do 4; ili farmaceutski prihvatljive soli, estri i njihovi prolekovi.
3. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time da je to jedinjenje prikazano u fromuli III: što je naznačeno time da su: A 2 i A 3 nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od arila, heteroarila, heterociklične grupe i cikloalkila, koji se svi mogu opciono supstitucionisani sa 1 do 4 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl do C4 alkila, Cl do C4 alkoksi, halo, hidroksi, i nitro; R<12>i R<13>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, Cl to C4alkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkia i cikloalkilalkila; p is neki ceo broj jednak 1 do 4; ili farmaceutski prihvatljive soli, estri i njihovi prolekovi.
4. Jedinjenjeiz zahteva 1, što je naznačeno time daje R1 Cl do C5 alkil.
5. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time da je R<1>izopropil ili t-butil.
6. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time daje R<2>vodonik ili metil.
7. Jedinjenje iz zahteva 1. stoje naznačeno time da je X kiseonik.
8. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time da je A aril.
9. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time daje A fenil ili naftil.
10. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time daje A heteroaril.
11. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time daje A je odabrano iz grupe koja se sastoji od piridinila, imidazolila, furanila pirazolila i tiazolila.
12. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time daje A cikloalkil.
13. Jedinjenje iz zahteva 1, stoje naznačeno time daje A cikloheksil.
14. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time daje A supstitucionisano sa 1 do 4 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od hloro, metil, bromo, fluoro, nitro, -CF3, metoksi i t-butila.
15. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time daje -C(0)-A odabrano iz grupe koja se sastoji od: (2-hloro-6-metilpiridin-4-il)karbonila; (5-metilimidazol-4-il) karbonila: (naft-2-il)karbonila; (piridin-3 -il)karbonila; (piridin-4-il) karbonila; 3,4-difluorobenzoila; 3,4-dimetiibenzoila; 3,5 -dimemilpirazol-3 -ilkarboni la; 2-(3 -aminopropanamido)-4-metilbenzoila; 2,4-difluorobenzoila 2,6-difluorobenzoila; 2-hlorobenzoila; 2-hloropiridin-3-ilkarbonila; 2-hloropiridin-5-ilkarbonila; 2-fluorobenzoila; 2- metoksibenzoila; 3,4-dihlorobenzoila; 3- hlorobenzoila; 3- fluoro-4-metilbenzoila; 4- bromobenzoila; 4-hlorobenzoila; 4-hidroksibenzoila; 4-metoksibenzoila; 4-metil-3 -fluorobenzoila; 4-metilbenzoila; 4-nitrobenzoila; 4-t-butilbenzoila; 4-trifluorometilbenzoila; benzoila; cikloheksilkarbonila furan-3 - ilkarboni 1 a piridin-2-ilkarbonila; i tiazol-4-ilkarbonil.
16. Jedinjenje iz zahteva 15, što je naznačeno time daje -C(0)-A odabrano iz grupe koja se sastoji od 4- metil-3-fluorobenzoila, 4-metilbenzoila i 3,4-dimetilbenzoila
17. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time da je R<4>je odabrano iz grupe koja se sastoji od: 3-(benzilamino) propila; 3-(ciklobutilamino) propila; 3-(cikloheksilmetilamino) propila; 3 -(dietilamino)propila; 3-(izopropilamino) propila; 3-[(3-trifluoromemilpiridin-6-il)ainino] propila; 3-aminopropila; 2-aminoetila; piperidin-3-ilmetila; i pirolidin-3 -ilmetil.
18. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time da je R4 3-aminopropil.
19. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time daje R<5>alkilen-A<1>a A1 je aril.
20. Jedinjenje iz zahteva 19, što je naznačeno time daje R<s>odabrano iz grupe koja se sastoji od: benzila; 2- metilbenzila; 3,5-difluorobenzila; 3- acetilaminobenzila; 3-fluorobenzila; 3-hidroksibenzila; 4-hlorobenzila; 4-difluorobenzila; i 4-metilbenzila.
21. Jedinjenje iz zahteva 1, što je naznačeno time da je R<6>je odabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, fluoro, hloro. metil, bromo, etil, vinil, metoksi. fenil, etinil i -CF3.
22. Jedinjenje iz zahteva 2, što je naznačeno time daje m jednako 1 a nje 1.
23. Jedinjenje iz zahteva 2, što je naznačeno time daje R<11>izopropil.
24. Jedinjenje iz zahteva 2, što je naznačeno time daje p jednako 3.
25. Jedinjenje iz zahteva 2, stoje naznačeno time da su R<12>i Rlj vodonik.
26. Jedinjenje iz zahteva 2, što je naznačeno time da je A<2>fenil.
27. Jedinjenje iz zahteva 3, što je naznačeno time daje A<2>fenil.
28. Jedinjenje iz zahteva 3, Stoje naznačeno time daje p jednako 3.
29. Jedinjenje iz zahteva 3, što je naznačeno time da su R<12>i R<13>vodonik.
30. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od: N-(3-aminopropil)-N-[l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-[l-(3-benzilhinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-[l'-(3-benzilhinolm-2-il)-2-metilpropil]-3,4-dimetilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-[l-(3-benzil-7-hlorohinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-[l-(3-benzil-7-hlorohinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida i farmaceutski prihvatljive soli, estri i njihovi prolekovi.
31. Faramceutski sastav koji sadrži terapijski efikasna jedinjenja iz zahteva 1 i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
32. Sastav iz zahteva 31 koji dalje sadrži najmanje jedan dodatni agens za lečenje karcinoma.
3 3. Sastav iz zahteva 31, što je naznačeno time daje dodat agens za lečenje karcinoma odabran iz grupe koja se sastoji od irinotekana, topotekana, gemcitabina, imatiniba, trastuzumaba, 5-fluorouracila, leukovorina, karboplatina, cisplatina, docetaksela, paklitaksela, tezacitabina, ciklofosfamida, vinca alkaloida, antraciklina, rituksimaba i trastuzumaba.
34. Neka metoda za lečenje poremećaja posredovanog bar delimično sa KSP kod sisara, koja podrazumeva administraciju kod sisara kojima je porteban takav tretman terapijski efektivne količine sastqava iz zahteva 31.
35. Metoda iz zahteva 34, što je naznačeno time da je dati poremećaj ćelijska proliferativna bolest.
36. Metoda iz zahteva 35, što je naznačeno time daje ćelijska proliferativna bolest karcinom.
37. Metoda iz zahteva 36, što je naznačeno time daje karcinom odabran iz grupe koja se sastoji od karcinoma pluća i bronhija, prostate; dojke; pankreasa; kolona i rektuma; tiroidne žlezde; želuca; jetre i intrahepatičkih bilijarnih puteva; bubrega i bubrežne karlice; mokraćne bešike; tela materice; grlića materice; ovarijuma; multiplog mijeloma; ezofagusa; akutne mijelogene leukemije; chronic mijelogene leukemijea; limfocitne leukemije; mijeloidne leukemije; mozga; usne šupljine i farinksa; larinksa; tankog creva; ne-Hočkinovog limfoma; mclanoma; i viloznog adenoma kolona.
38. Metoda iz zahteva 34 daje obuhvata primenu nekog dodatnog agensa za lečenje karcinoma kod sisara.
39. Metoda iz zahteva 38, što je naznačeno time da je dodat agens za lečenje karcinoma odabran iz grupe koja se sastoji od irinotekana, topotekana, gemcitabina, imatiniba, trastuzumaba, 5-fiuorouracila, leukovorina, karboplatin,a cisplatina, docetaksela, paklitaksela, tezacitabina, ciklofosfamida, vinca alkaloida, antraciklina. rituksimaba i trastuzumaba.
40. Upotreba sastava iz zahteva 31 u proizvodnji medikamenata za lečenje karcinoma.
RSP-2008/0534A 2004-05-21 2005-05-19 Supstitucionisani derivati hinolina kao mitotički kinezinski inhibitori RS50670B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57312004P 2004-05-21 2004-05-21
PCT/US2005/017961 WO2005113507A1 (en) 2004-05-21 2005-05-19 Substituted quinoline derivatives as mitotic kinesin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50670B true RS50670B (sr) 2010-06-30

Family

ID=34970815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0534A RS50670B (sr) 2004-05-21 2005-05-19 Supstitucionisani derivati hinolina kao mitotički kinezinski inhibitori

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7452996B2 (sr)
EP (1) EP1753723B1 (sr)
JP (1) JP2008502721A (sr)
CN (1) CN1956960A (sr)
AT (1) ATE404536T1 (sr)
AU (1) AU2005245492A1 (sr)
BR (1) BRPI0511433A (sr)
CA (1) CA2564215A1 (sr)
DE (1) DE602005008953D1 (sr)
DK (1) DK1753723T3 (sr)
ES (1) ES2311992T3 (sr)
HR (1) HRP20080493T3 (sr)
MX (1) MXPA06011958A (sr)
PL (1) PL1753723T3 (sr)
PT (1) PT1753723E (sr)
RS (1) RS50670B (sr)
RU (1) RU2385867C2 (sr)
SI (1) SI1753723T1 (sr)
WO (1) WO2005113507A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2564215A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Chiron Corporation Substituted quinoline derivatives as mitotic kinesin inhibitors
BRPI0514390A (pt) 2004-08-18 2008-06-10 Astrazeneca Ab enanciÈmero de um composto ou um sal farmacêuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, uso do mesmo, métodos para o tratamento de cáncer, para produzir um efeito inibidor de eg5 em um animal de sangue quente e para tratar doenças, e, composição farmacêutica
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2009514900A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血糖降下剤の投与方法
GEP20135728B (en) 2006-10-09 2013-01-25 Takeda Pharmaceuticals Co Kinase inhibitors
MX2009005071A (es) * 2006-11-13 2009-05-25 Novartis Ag Compuestos de pirazol y triazol sustituidos como inhibidores de ksp.
CA2674318A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Novartis Ag Cyclized derivatives as eg-5 inhibitors
FR2940289B1 (fr) * 2008-12-23 2014-09-12 Biopharmed Derives de la classe des hydroxyquinoleines aminees pour le traitement du cancer du pancreas
TH121482A (th) 2009-08-19 2013-02-28 นางสาวปัณณพัฒน์ เหลืองธาตุทอง องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยอนุพันธ์ของควิโนลีน
WO2011128388A2 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Novartis Ag Oxazole and thiazole compounds as ksp inhibitors
EA201201404A1 (ru) * 2010-04-15 2013-04-30 Новартис Аг Триазолы как ингибиторы кбв (кинезин-белок веретена)
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
RU2486175C2 (ru) * 2011-09-12 2013-06-27 Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Производные хинолина, в частности 5,6,7-замещенные 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олы, способ получения и применение соединений
US9458161B1 (en) 2011-11-03 2016-10-04 Vanderblit University TSPO ligands for cancer imaging and treatment
EP2882436A1 (en) * 2012-08-13 2015-06-17 Array Biopharma, Inc. Arry-520 for use in treating cancer in a patient with low aag
KR20230043234A (ko) 2014-08-28 2023-03-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
KR20180037953A (ko) * 2015-08-19 2018-04-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 담관암을 위한 치료제
CA2994925C (en) 2015-08-20 2023-08-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6172087B1 (en) * 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
EP1165519A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
BR0015110A (pt) 1999-10-27 2002-07-02 Cytokinetics Inc Métodos de tratamento de doenças de proliferação celular, de tratamento de um distúrbio associado com a atividade da cinesina ksp, de inibição da cinesina ksp, de triagem de moduladores da cinesina kps e de triagem de compostos que se ligam na cinesina ksp, e, compostos
MXPA03003039A (es) 2000-10-06 2003-10-15 Neurogen Corp Derivados de indola y bencimidazola como moduladores del receptor crf.
US6964967B2 (en) 2000-12-11 2005-11-15 Amgen, Inc. Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods for their use
WO2002057244A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US20040132830A1 (en) 2001-01-19 2004-07-08 Finer Jeffrey T Triphenylmethane kinesin inhibitors
EP1444209A4 (en) 2001-11-07 2005-02-16 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESINS
US6753428B2 (en) 2001-11-20 2004-06-22 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
JP4467979B2 (ja) 2001-12-06 2010-05-26 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有糸分裂キネシン阻害剤
ATE372341T1 (de) 2001-12-06 2007-09-15 Merck & Co Inc Inhibitoren von mitotischem kinesin
WO2003049527A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
JP2005515208A (ja) 2001-12-06 2005-05-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂性キネシン阻害剤
JP4391825B2 (ja) 2001-12-06 2009-12-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害剤
WO2003059289A2 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
WO2003070701A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Cytokinetics, Inc. Syntheses of quinazolinones
WO2003079973A2 (en) 2002-03-08 2003-10-02 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
ATE471931T1 (de) * 2002-04-17 2010-07-15 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren
WO2003094839A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Cytokinetics, Inc. Pyrimidinone compounds, compositions and methods
AU2003270015A1 (en) 2002-05-09 2003-12-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US20050234080A1 (en) 2002-05-23 2005-10-20 Coleman Paul J Mitotic kinesin inhibitors
JP2005536475A (ja) 2002-05-23 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
KR20050010515A (ko) 2002-06-14 2005-01-27 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 유사분열 키네신 억제제
US7301028B2 (en) 2002-06-14 2007-11-27 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1556357A4 (en) * 2002-06-14 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
WO2004004652A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin binding site
WO2004006865A2 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1537089A4 (en) 2002-07-23 2008-04-16 Cytokinetics Inc CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
AU2003262747A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP2005539062A (ja) 2002-09-13 2005-12-22 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
CA2564215A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Chiron Corporation Substituted quinoline derivatives as mitotic kinesin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SI1753723T1 (sl) 2009-04-30
PL1753723T3 (pl) 2009-01-30
RU2006145336A (ru) 2008-06-27
CN1956960A (zh) 2007-05-02
ATE404536T1 (de) 2008-08-15
US20090028858A1 (en) 2009-01-29
US20050261337A1 (en) 2005-11-24
EP1753723A1 (en) 2007-02-21
PT1753723E (pt) 2008-11-19
US7452996B2 (en) 2008-11-18
BRPI0511433A (pt) 2007-12-11
DK1753723T3 (da) 2008-10-20
CA2564215A1 (en) 2005-12-01
HRP20080493T3 (hr) 2009-02-28
MXPA06011958A (es) 2006-12-15
WO2005113507A1 (en) 2005-12-01
RU2385867C2 (ru) 2010-04-10
DE602005008953D1 (de) 2008-09-25
AU2005245492A1 (en) 2005-12-01
EP1753723B1 (en) 2008-08-13
JP2008502721A (ja) 2008-01-31
ES2311992T3 (es) 2009-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50670B (sr) Supstitucionisani derivati hinolina kao mitotički kinezinski inhibitori
US8008335B2 (en) Indole and benzimidazole derivatives
US7820646B2 (en) Cyclized derivatives as Eg-5 inhibitors
WO2008063912A1 (en) Substituted pyrazole and triazole compounds as ksp inhibitors
EP1912972B1 (en) Substituted imidazole compounds as ksp inhibitors
US8748626B2 (en) Oxazole and thiazole compounds as KSP inhibitors
US8546434B2 (en) Triazole compounds as KSP inhibitors
KR20070023689A (ko) 유사분열 키네신 억제제로서의 치환 퀴놀린 유도체
HK1111995B (en) Substituted imidazole compounds as ksp inhibitors