ES2311992T3 - Derivados de quinolina sustituida com,o inhibidores de cinesina mitotica. - Google Patents

Derivados de quinolina sustituida com,o inhibidores de cinesina mitotica. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en la que: m es un número entero de 0 a 3; R 1 se selecciona entre el grupo constituido por acilamino, carboxil éster, y alquilo C1 a C5 opcionalmente sustituido con hidroxi, o halo; R 2 es hidrógeno o alquilo C1 a C5; R 3 es -C(=X)-A, en el que A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1 a C4, alcoxi C1 a C4, halo, hidroxi, y nitro y X es oxígeno o azufre; R 4 es -alquilen-heterociclilo o -alquilen-NR 7 R 8 en los que alquileno es un alquileno de cadena lineal C1 a C4; R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1 a C4, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; R 5 se selecciona entre el grupo constituido por L-A 1 , en el que A 1 se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1 a C4, alcoxi C1 a C4, halo, hidroxi, y nitro y en el que L se selecciona entre el grupo constituido por oxígeno, NR 9 donde R 9 es hidrógeno o alquilo, -S(O)q- donde q es cero, uno o dos, y alquileno C1 a C5, opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o acilamino; y R 6 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1 a C5, alquenilo C2 a C5, alquinilo C2 a C5, -CF3, alcoxi C1 a C5, halo, y hidroxi; o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados de quinolina sustituida como inhibidores de cinesina mitótica.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de quinolina sustituida y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos de los mismos, composiciones de estos compuestos junto con vehículos farmacéuticamente aceptables, y usos de estos compuestos.
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Estado de la técnica
Las cinesinas son proteínas motoras que usan adenosina trifosfato para unirse a los microtúbulos y generar fuerza mecánica. Las cinesinas se caracterizan por un dominio motor que tiene aproximadamente 350 restos aminoacídicos. Se han resuelto las estructuras cristalinas de varios dominios motores de cinesina.
Actualmente, se han identificado aproximadamente cien proteínas relacionadas con cinesina (KRP). Las cinesinas están implicadas en una diversidad de procesos biológicos celulares incluyendo el transporte de organelas y vesículas, y el mantenimiento del retículo endoplasmático. Varias KRP interaccionan con los microtúbulos del huso mitótico o con los cromosomas directamente y parecen desempeñar una tarea central durante las fases mitóticas del ciclo celular. Estas KRP mitóticas son de particular interés para el desarrollo de compuestos terapéuticos contra el
cáncer.
La proteína del huso de cinesina (KSP) (también conocida como Eg5, HsEg5, KNSL1, o KIFII) es una de las varias proteínas motoras tipo cinesina que se localizan en el huso mitótico y que se sabe que son necesarias para la formación y/o función del huso mitótico bipolar.
En 1995, se demostró que la eliminación de KSP usando un anticuerpo dirigido contra el extremo C-terminal de KSP detenía las células HeLa en mitosis con series de microtúbulos monoastrales (Blangy y col., Cell 83: 1159-1169, 1995). Mutaciones en los genes bimC y cut7, que se considera que son homólogos de KSP, causan fallo en la separación den centrosoma en Aspergillus nidulans (Enos, A.P., y N.R. Morris, Cell 60: 1019-1027, 1990) y Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I., y M. Yanagida, Nature 347: 563-566, 1990). El tratamiento de células con ATRA (ácido retinoico todo trans), que reduce la expresión de KSP a nivel proteico, o la eliminación de KSP usando oligonucleótidos antisentido reveló una inhibición del crecimiento significativa en células de carcinoma pancreático DAN-G que indica que KSP puede estar implicada en la acción antiproliferativa del ácido retinoico todo trans (Kaiser, A., y col., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). Es interesante observar que, la proteincinasa relacionada con Aurora de Xenopus laevis pEg2 demostró asociarse y fosforilar XIEg5 (Giet, R., y col., J. Biol. Chem. 274: 15005-15013, 1999). Sustratos potenciales de cinasas relacionadas con Aurora son de particular interés para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Por ejemplo, las cinasas Aurora1 y 2 se sobre-expresan a nivel proteico y ARN y los genes se amplifican en pacientes con cáncer de colon.
El primer inhibidor de molécula pequeña permeable a las células para KSP, "monastrol", demostró detener las células con husos monopolares sin afectar a la polimerización de microtúbulos como lo hacen compuestos quimioterapéuticos convencionales tales como taxanos y alcaloides de la vinca (Mayer, T.U., y col., Science 286: 971-974, 1999). El monastrol se identificó como un inhibidor en exploraciones basadas en fenotipo y se sugirió que este compuesto puede servir como ejemplo para el desarrollo de fármacos anticáncer. Se determinó que la inhibición no era competitiva con respecto a adenosina trifosfato y era rápidamente reversible (DeBonis, S., y col., Biochemistry 42: 338-349; 2003; Kapoor, T.M., y col., J. Cell Biol. 150:975-988, 2000).
Se describen compuestos que modulan la actividad de KSP en los documentos WO03/106426, WO01/98278 y WO03/088903.
A la luz de la importancia de compuestos quimioterapéuticos mejorados, existe la necesidad de inhibidores de KSP que sean inhibidores in vivo eficaces de KSP y proteínas relacionadas con KSP.
\newpage
Sumario de la invención Compuestos de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de quinolina sustituida representados por la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
m es un número entero de 0 a 3;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por acilamino, carboxil éster, y alquilo C_{1} a C_{5} opcionalmente sustituido con hidroxi, o halo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1} a C_{5};
R^{3} es -C(=X)-A, en el que A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro y X es oxígeno o azufre;
R^{4} es -alquilen-heterociclilo o -alquilen-NR^{7}R^{8} en los que alquileno es un alquileno de cadena lineal C_{1} a C_{4}; R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por L-A^{1}, en el que A^{1} se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro y en el que L se selecciona entre el grupo constituido por oxígeno, -NR^{9} en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo, -S(O)q- donde q es cero, uno o dos, y alquileno C_{1} a C_{5}, opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o acilamino; y
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{5}, alquenilo C_{2} a C_{5}, alquinilo C_{2} a C_{5}, -CF_{3}, alcoxi C_{1} a C_{5}, halo, e hidroxi;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización preferida, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula II:
2
en la que:
A^{2} y A^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{5}, alquenilo C_{2} a C_{5}, alquinilo C_{2} a C_{5}, -CF_{3}, alcoxi C_{1} a C_{5}, halo e hidroxilo;
R^{11} es alquilo C_{2} a C_{3};
R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
m es un número entero igual a 0 a 3;
n es un número entero igual a 1 a 3; y
p es un número entero igual a 1 a 4;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización preferida adicional, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula III:
3
en la que:
A^{2} y A^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro;
R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
p es un número entero igual a 1 a 4;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Realizaciones preferidas
En compuestos de fórmula I, preferiblemente, R^{1} es alquilo C_{1} a C_{5} y más preferiblemente R^{1} es isopropilo o t-butilo.
En compuestos de fórmula I, preferiblemente R^{2} es hidrógeno o metilo.
En compuestos de fórmula I, preferiblemente X es oxígeno. En compuestos de fórmulas I, II y III, preferiblemente A es arilo y más preferiblemente A es fenilo o naftilo. En otros compuestos de fórmulas I, II y III, preferiblemente A es heteroarilo y más preferiblemente A se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, imidazolilo, furanilo, pirazolilo, y tiazolilo. En otros compuestos más de fórmulas I, II y III, preferiblemente A es cicloalquilo y más preferiblemente A es ciclohexilo.
Preferiblemente, A está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, metilo, bromo, fluoro, nitro, -CF_{3}, metoxi, y t-butilo.
Aún más preferiblemente, -C(O)-A se selecciona entre el grupo constituido por:
(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)carbonilo;
(5-metilimidazol-4-il)carbonilo;
(naft-2-il)carbonilo;
(piridin-3-il)carbonilo;
(piridin-4-il) carbonilo;
3,4-difluorobenzoílo;
3,4-dimetilbenzoílo;
3,5-dimetilpirazol-3-ilcarbonilo;
2-(3-aminopropanamido)-4-metilbenzoílo;
2,4-difluorobenzoílo;
2,6-difluorobenzoílo;
2-clorobenzoílo;
2-cloropiridin-3-ilcarbonilo;
2-cloropiridin-5-ilcarbonilo;
2-fluorobenzoílo;
2-metoxibenzoílo;
3,4-diclorobenzoílo;
3-clorobenzoílo;
3-fluoro-4-metilbenzoílo;
4-bromobenzoílo;
4-clorobenzoílo;
4-hidroxibenzoílo;
4-metoxibenzoílo;
4-metil-3-fluorobenzoílo;
4-metilbenzoílo;
4-nitrobenzoílo;
4-t-butilbenzoílo;
4-trifluorometilbenzoílo;
benzoílo;
ciclohexilcarbonilo;
furan-3-ilcarbonilo;
piridin-2-ilcarbonilo; y
tiazol-4-ilcarbonilo.
Más preferiblemente, -C(O)-A se selecciona entre el grupo constituido por 4-metil-3-fluorobenzoílo, 4-metilbenzoílo, y 3,4-dimetilbenzoílo.
En una realización, A^{3} se selecciona entre el grupo constituido por 4-metil-3-fluorofenilo, 4-metilfenilo, y 3,4-dimetilfenilo.
En una realización preferida R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por:
3-(bencilamino)propilo;
3-(ciclobutilamino)propilo;
3-(ciclohexilmetilamino)propilo;
3-(dietilamino)propilo;
3-(isopropilamino)propilo;
3-[(3-trifluorometilpiridin-6-il)amino]propilo;
3-aminopropilo;
2-aminoetilo;
piperidin-3-ilinetilo; y
pirrolidin-3-ilmetilo.
En otras realizaciones, R^{4} es 3-aminopropilo.
En algunas realizaciones, R^{5} es alquileno-A^{1} y A^{1} es arilo. En otras realizaciones más, R^{5} es bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por:
bencilo;
2-metilbencilo;
3,5-difluorobencilo;
3-acetilaminobencilo;
3-fluorobencilo;
3-hidroxibencilo;
4-clorobencilo;
4-difluorobencilo; y
4-metilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En compuestos de fórmulas I, II y III, preferiblemente R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por:
hidrógeno;
flúor;
cloro;
metilo;
bromo;
etilo;
vinilo;
metoxi;
fenilo;
etinilo; y
-CF_{3}.
En compuestos de fórmula II, realizaciones preferidas incluyen que m es 1, n es 1, R^{11} es isopropilo, p es 3, R^{12} y R^{13} son hidrógeno, A^{2} es fenilo y A^{3} es arilo sustituido con alquilo C_{1} a C_{4}, y/o halo.
En compuestos de fórmula III, realizaciones preferidas incluyen que A^{2} es fenilo, A^{3} es arilo sustituido con alquilo C_{1} a C_{4}, y/o halo, p es 3 y R^{12} y R^{13} son hidrógeno.
Los derivados de quinolina sustituida dentro del alcance de esta invención se ejemplifican con los expuestos en la siguiente Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
4
Compuestos específicos dentro del alcance de esta invención se ejemplifican con los siguientes:
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3,4-dimetilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida; y
sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Procedimientos y composiciones de la invención
También se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmulas I, II y/o III (incluyendo mezclas de las mismas) y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para tratar a un paciente mamífero que padece un trastorno mediado, al menos en parte, por KSP. Por tanto, la presente invención proporciona procedimientos para tratar a un paciente mamífero que necesite dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas I, II, y/o III (incluyendo mezclas de las mismas) solo o en combinación con otros agentes anticáncer.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Como se ha analizado anteriormente, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de quinolina sustituida.
Debe entenderse que la terminología usada en este documento es para el propósito de describir realizaciones particulares solamente y no se pretende que limite el alcance de la presente invención. Debe observarse que como se usa en este documento y en las reivindicaciones, las formas singulares "uno", "una" y "el", "la" incluyen referentes plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa. En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, se hará referencia a varios términos que tendrán los siguientes significados:
Salvo que se defina de otro modo en este documento, "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 5 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Este término se ejemplifica con grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3, y preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, espirocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido.
"Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados divalentes preferiblemente que tienen de 1 a 5 y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono que son de cadena lineal o ramificada. Este término se ejemplifica con grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), n-propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), iso-propileno (-CH_{2}CH(CH_{3})-) y similares.
Salvo que se defina de otro modo en este documento, "alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-" que incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi y similares.
"Alcoxi sustituido" se refiere al grupo "alquil-O- sustituido".
"Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil sustituido-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquenil sustituido-C(O)-, alquinil-C(O)-, alquinil sustituido-C(O)-cicloalquil-C(O)-, cicloalquil sustituido-C(O)-, aril-C(O)-, aril sustituido-C(O)-, heteroaril-C(O)-, heteroaril sustituido-C(O)-, heterociclil-C(O)-, y heterociclil sustituido-C(O)-, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en este documento.
"Aminoacilo" se refiere al grupo -C(O)NR^{10}R^{10} donde cada R^{10} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido y donde cada R^{10} está unido formando junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en este documento.
"Aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil sustituido-C(O)O-, alquenil-C(O)O-, alquenil sustituido-C(O)O-, alquinil-C(O)O-, alquinil sustituido-C(O)O-, aril-C(O)O-, aril sustituido-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil sustituido-C(O)O-, heteroaril-C(O)O-, heteroaril sustituido-C(O)O-, heterociclil-C(O)O-, y heterociclil sustituido-C(O)O- en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en este documento.
"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de instauración alquenilo. Dichos grupos se ejemplifican con vinilo, alilo, but-3-en-1-ilo, y similares.
"Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido con la condición de que ninguna sustitución hidroxilo esté unida a un átomo de carbono de vinilo (insaturado).
"Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de instauración alquinilo.
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"Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido.
"Amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
"Ciano" se refiere al grupo -CN.
"Amino sustituido" se refiere al grupo -NR^{14}R^{15} donde R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido y donde R^{14} y R^{15} están unidos, junto con el nitrógeno unido a los mismos, formando un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido con la condición de que R^{14} y R^{15} no sean ambos hidrógeno. Cuando R^{14} es hidrógeno y R^{15} es alquilo, el grupo amino sustituido a veces se menciona en este documento como alquilamino. Cuando R^{14} y R^{15} son alquilo, el grupo amino sustituido a veces se menciona en este documento como dialquilamino. Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se entiende que R^{14} o R^{15} es hidrógeno pero no los dos. Cuando se hace referencia a un amino disustituido, se entiende que ningún R^{14} o R^{15} es hidrógeno.
"Acilamino" se refiere a los grupos NR^{16}C(O)alquilo, -NR^{16}C(O)alquilo sustituido, -NR^{16}C(O)cicloalquilo, -NR^{16}C(O)cicloalquilo sustituido, -NR^{16}C(O)alquenilo, -NR^{16}C(O)alquenilo sustituido, -NR^{16}C(O)alquinilo, -NR^{16}C(O)alquinilo sustituido, -NR^{16}C(O)arilo, -NR^{16}C(O)arilo sustituido, -NR^{16}C(O)heteroarilo, -NR^{16}C(O)heteroarilo sustituido, -NR^{16}C(O)heterociclilo, y -NR^{16}C(O)heterociclilo sustituido en los que R^{16} es hidrógeno o alquilo y en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en este documento.
"Nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.
"Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) pudiendo ser dichos anillos condensados aromáticos o no (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-ilo, y similares) con la condición de que el punto de unión esté en un átomo de carbono aromático. Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo.
"Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, sustituido amino, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carboxilo, carboxil ésteres, ciano, tiol, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, aminosulfonilo (NH_{2}-SO_{2}-), y aminosulfonilo sustituido.
"Ariloxi" se refiere al grupo aril-O- que incluye, a modo de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y similares.
"Ariloxi sustituido" se refiere a grupos aril-O- sustituidos.
"Carboxilo" se refiere a -COOH o sales del mismo.
"Carboxil éster" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo sustituido, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-arilo sustituido en los que alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido son como se definen en este documento.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen un único anillo cíclico o múltiples anillos cíclicos que incluyen, a modo de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares.
"Espirocicloalquilo" se refiere a grupos cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen un anillo cicloalquilo con una unión espiro (la unión formada por un único átomo que es el único miembro común de los anillos) como se ejemplifica por la siguiente estructura:
5
"Cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por oxo (=O), tioxo (=S), alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido.
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"Cicloalcoxi" se refiere a grupos -O-cicloalquilo.
"Cicloalcoxi sustituido" se refiere a grupos -O-cicloalquilo sustituido.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo y preferiblemente es flúor o cloro.
"Hidroxi" se refiere al grupo -OH.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un único anillo (por ejemplo, piridinilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en los que los anillos condensados pueden ser o no aromáticos y/o contienen un heteroátomo con la condición de que el punto de unión sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. Los heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, y furanilo.
"Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el mismo grupo de sustituyentes definido para arilo sustituido.
"Heteroariloxi" se refiere al grupo -O-heteroarilo y "heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-heteroarilo sustituido.
"Heterociclo" o "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o insaturado que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo en el que, en sistemas de anillos condensados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo con la condición de que el punto de unión sea a través del anillo heterociclilo.
"Heterociclilo sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilo que están sustituidos con de 1 a 3 de los mismos sustituyentes definidos para cicloalquilo sustituido.
Ejemplos de heterociclilos y heteroarilos incluyen, aunque sin limitación, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, iso-quinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también mencionado como tiamorfolinilo), piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranoílo, y similares.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
"Alquiltio" o "alquiltioéter" o "tioalcoxi" se refiere al grupo -S-alquilo.
"Alquiltio sustituido" o "alquiltioéter sustituido" o "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
"Ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, donde arilo se ha definido anteriormente.
"Ariltio sustituido" se refiere al grupo -S-arilo sustituido, donde arilo sustituido se ha definido anteriormente.
"Heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo, donde heteroarilo es como se ha definido anteriormente.
"Heteroariltio sustituido" se refiere al grupo -S-heteroarilo sustituido, donde heteroariltio sustituido se ha definido anteriormente.
"Heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterociclilo y "heterocicliltio sustituido" se refiere al grupo -S-heterociclilo sustituido, donde heterociclilo y heterociclilo sustituido.
"Heterocicliloxi" se refiere al grupo heterociclil-O- y "heterociclil-O- sustituido" se refiere al grupo heterociclil sustituido-O- donde heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se han definido anteriormente.
"Cicloalquiltio" se refiere al grupo -S-cicloalquilo y "cicloalquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-cicloalquilo sustituido, donde cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son como se han definido anteriormente.
"Arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo, donde alquilo y arilo son como se definen en este documento. Este grupo se representa como alternativa como -alquileno-arilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo, donde alquilo y heteroarilo son como se definen en este documento. Este grupo se representa como alternativa como -alquileno-heteroarilo.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo son como se definen en este documento.
"Actividad biológica" como se usa en este documento se refiere a una concentración de inhibición cuando se ensaya en al menos uno de los ensayos presentados en el Ejemplo 3.
Como se usa en este documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de ácidos o de metales alcalino-térreos no tóxicas de los compuestos de fórmulas I, II, y/o III. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de fórmulas I, II, y/o III, o haciendo reaccionar por separado las funciones base o ácido con un ácido orgánico o inorgánico o base adecuado, respectivamente. Las sales representativas incluyen, aunque sin limitación, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; dialquilsulfatos como dimetil, dietil, dibutil, y diamilsulfatos, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición de base pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de fórmulas I, II, y/o III, o haciendo reaccionar por separado restos de ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, cationes basados en los metales alcalinos o alcalino-térreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, así como cationes amonio, amonio cuaternario, y amina, incluyendo, aunque sin limitación amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen dietilamina; etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.
Como se usa en este documento, la expresión "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que pueden hidrolizarse in vivo eincluyenaquellos que se descomponen en el cuerpo humano para dejar el compuesto precursor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada resto alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de ésteres particulares incluyen, aunque sin limitación, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del sensato criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin experimentar toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido, así como formas zwitteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto precursor de la fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en la sangre. Se proporciona un análisis en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos cuales están incorporados en este documento por referencia.
Como se usa en este documento "agentes anticáncer" o "agente para el tratamiento del cáncer" se refiere a agentes que incluyen, a modo de ejemplo solamente; agentes que inducen apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo, ribozimas); polipéptidos (por ejemplo, enzimas); fármacos; miméticos biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticáncer, toxinas, y/o radionúclidos; modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones e interleucinas, etc.); agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyético; agentes que inducen diferenciación de células tumorales (por ejemplo, ácido retinoico todo trans, etc.); reactivos de terapia génica; reactivos de terapia antisentido y nucleótidos; vacunas tumorales; inhibidores de la angiogénesis, y similares. Numerosos agentes diferentes están dentro del ámbito de los especialistas en la técnica
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros aportados al definir los sustituyentes con sustituyentes adicionales a sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que en sí mismo está sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no se pretenden para inclusión en este documento. En dichos casos, la cantidad máxima de dichos sustituyentes es tres. Es decir, que cada una de las definiciones anteriores está limitada por una limitación que, por ejemplo, limita los grupos arilo sustituido a -aril sustituido-(aril sustituido)-arilo sustituido.
Asimismo, se entiende que no se pretende que las definiciones anteriores incluyan patrones de sustitución intolerables (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor o un grupo hidroxilo alfa a instauración etenílica o acetilénica). Dichos patrones de sustitución intolerables son bien conocidos para los especialistas en la técnica.
Los compuestos de esta invención pueden mostrar estereoisomería en virtud de la presencia de uno o más centros asimétricos o quirales en los compuestos. La presente invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. Ciertos de los compuestos de la invención comprenden átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Dichos átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden dar lugar a que los compuestos de la invención comprendan mezclas de estereoisómeros en un átomo de carbono asimétricamente sustituido particular o un estereoisómero individual. Como resultado, se incluyen en la presente invención mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, enantiómeros individuales, así como diastereómeros individuales de los compuestos de la invención. Los términos configuración "S" y "R", como se usan en este documento, son como se definen por la IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY", Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Los enantiómeros deseados pueden obtenerse por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales disponibles en el mercado por procedimientos bien conocidos en la técnica, o pueden obtenerse a partir de mezclas de los enantiómeros separando el enantiómero deseado usando técnicas conocidas.
Los compuestos de esta invención también pueden mostrar isomería geométrica. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de compuestos de la invención que tienen restos alquenilo o alquenilenilo. La presente invención comprende los isómeros geométricos individuales y estereoisómeros y mezclas de los mismos.
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Preparación de Compuestos
Los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes procedimientos generales y procedimientos. Se apreciará que cuando se den condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir,temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactantes, disolventes, presiones), también pueden usarse otras condiciones de proceso a menos que se indique otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes particulares o disolventes usados, pero dichas condiciones pueden determinarse por un especialista en la técnica por procedimiento de optimización rutinarios.
Además, como será evidente para los especialistas en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, Nueva York, 1991, y referencias citadas en ese documento.
Los compuestos en la presente invención pueden entenderse mejor con el siguiente Esquema sintético que ilustra procedimientos para la síntesis de compuestos de la invención. A menos que se indique otra cosa, los reactivos usados en los siguientes ejemplos están disponibles en el mercado y pueden adquirirse de vendedores tales como Sigma-Aldrich Company, Inc. (Milwaukee, WI, EEUU).
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de acuerdo con el siguiente Esquema 1.
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Esquema 1
6 
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R^{1}, R^{4}, R^{5} R^{6}, m, y A son como se definen en este documento.
Cada PG independientemente se refiere a un grupo protector de amino tal como ftalamida.
Específicamente, en el Esquema 1, se combina un derivado de cloroquinolina apropiadamente sustituido, 1a, con un exceso de yoduro sódico típicamente de aproximadamente 2 a 20 equivalentes y preferiblemente aproximadamente 10 equivalentes en un disolvente inerte adecuado, tal como metil etil cetona, acetona, y similares. Después se añade un exceso de ácido yodhídrico. En una realización, la mezcla resultante inicialmente se calienta a temperaturas elevadas de aproximadamente 50 a aproximadamente 80ºC y preferiblemente a reflujo durante un periodo de tiempo de aproximadamente 2 a 12 horas seguido de mantenimiento de la reacción a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 12 a 24 horas. Después de completarse sustancialmente la reacción, el derivado yodoquinolina resultante 1b puede recuperarse y opcionalmente purificarse por procedimientos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto 1b puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento.
Después, el derivado yodoquinolina, 1b, se disuelve mientras se agita en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, glima, y similares manteniendo la temperatura de la solución de aproximadamente -50 a aproximadamente -80ºC. La agitación se continúa a esta temperatura durante aproximadamente 0,1 a 1 hora y después se añade un exceso, por ejemplo, tres equivalentes, de un cloruro de organomagnesio, compuesto 1c, en la solución. La adición de compuesto 1c se realiza durante un periodo prolongado de tiempo tal como una hora. Después se añade un exceso de un aldehído, compuesto 1c', que corresponde al cloruro de organomagnesio, a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. El alcohol resultante, 1d, puede recuperarse por procedimientos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto 1d puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento.
Se prepara la amina protegida, 1e, por reacción del alcohol, 1d, con un exceso, por ejemplo, aproximadamente 3 equivalentes, de un grupo protector de amina adecuado, tal como ftalimida. A la reacción después se le añade un exceso tanto de trifenilfosfina como de diazodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) manteniendo la reacción a una temperatura de aproximadamente -20 a aproximadamente 10ºC. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se continúa hasta que está sustancialmente completa, típicamente de 2 a 24 horas. La amina protegida resultante 1e después se recupera y opcionalmente se purifica por procedimientos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto 1e puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento.
El grupo protector después se retira por técnicas convencionales para proporcionar la amina 1f que después se recupera y opcionalmente se purifica por procedimientos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto 1f puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento.
La amina 1f se hace reaccionar en condiciones de aminación reductora convencionales con el aldehído 1g para proporcionar la amina sustituida 1h que después se recupera y opcionalmente se purifica por procedimientos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto 1h puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento.
La amina sustituida 1h después se hace reaccionar en condiciones de amidación reductora convencionales con cloruro de acilo 1i. Cualquier grupo protector restante en el producto amida resultante, 1j, puede retirarse por procedimientos convencionales y el producto puede recuperarse y purificarse por procedimientos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares.
Los compuestos de quinolina, 1a, están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de un compuesto anilina apropiadamente sustituido como se muestra en el siguiente Esquema 2 en el que, para propósitos ilustrativos solamente, m es uno y R^{6} es cloro.
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Esquema 2
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7 
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R^{5} y R^{6} son como se definen en este documento.
Específicamente, en el Esquema 2, una anilina disponible en el mercado, compuesto 2a, se amida en condiciones convencionales con un ligero exceso ~10%) de cloruro de propionilo 3-sustituido, 2b, para proporcionar la amida 2c que puede recuperarse y purificarse por procedimientos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Después, se agita un exceso de oxitricloruro de fósforo y 1 a 2 equivalentes de dimetilformamida (DMF) durante típicamente aproximadamente una hora manteniendo la reacción a una temperatura de aproximadamente -20 a aproximadamente 10ºC. La amida 2c después se añade por agitación y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente, después se calienta de aproximadamente 60 a aproximadamente 90ºC y se continúa hasta que está sustancialmente completa, típicamente de 2 a 24 horas.
La quinolina protegida resultante 2d después se recupera y opcionalmente se purifica por procedimientos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto 2d puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento.
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Formulaciones Farmacéuticas
Cuando se emplean como fármacos, los compuestos de la presente invención se administran habitualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos pueden administrarse por una diversidad de vías incluyendo la oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal, e intranasal. Estos compuestos son eficaces tanto como composiciones inyectables como orales. Dichas composiciones se preparan de un modo bien conocido en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la presente invención anteriores asociados con vehículos farmacéuticamente aceptables. En la preparación de las composiciones de esta invención, el ingrediente activo habitualmente se mezcla con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobrecito, papel u otro recipiente. El excipiente empleado típicamente es un excipiente adecuado para administración a sujetos humanos u otros mamíferos. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido, que funciona como vehículo, transportador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sobrecitos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.
En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se muele habitualmente a un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula normalmente se ajusta por molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxibenzoatos, agentes edulcorantes, y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
La cantidad de componente activo, que es el compuesto de acuerdo con la presente invención, en la composición farmacéutica y la forma monodosis del mismo puede variarse o ajustarse ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma monodosis, conteniendo cada dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, habitualmente aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, ocasionalmente aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas monodosis" se refiere a unidades físicamente concretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención anterior se emplea a no más de aproximadamente el 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente no más de aproximadamente el 15 por ciento en peso, siendo el equilibrio el(los) vehículo(s) farmacéuticamente inerte(s).
El compuesto activo es eficaz sobre un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada la determinará un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección a tratar, la gravedad de la afección que se está tratando, la vía elegida de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
En uso terapéutico para tratar, o combatir, el cáncer en animales de sangre caliente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán por cualquier vía apropiada, tal como oral, tópica, transdérmica, y/o parenteral a una dosificación para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad, o nivel sanguíneo de componente activo en el animal que está experimentando tratamiento que será terapéuticamente eficaz. Generalmente, dicha cantidad terapéuticamente eficaz de dosificación de componente activo (es decir,una dosificación eficaz) estará en el intervalo de aproximadamente 5 \mug a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal, más preferiblemente aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composición de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas monodosis igual de eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida después se subdivide en formas monodosis del tipo descrito anteriormente que contienen de, por ejemplo, 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden revestirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma farmacéutica que produzca la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retarde en la liberación. Puede usarse una diversidad de materiales para dichas capas entéricas o revestimientos, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículo farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito supra. Preferiblemente las composiciones se administran por la vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables preferiblemente pueden nebulizarse usando gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede unirse a una mascarilla facial, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Pueden administrarse composiciones en solución, suspensión, o polvo, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que suministran la formulación de un modo apropiado.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención.
Ejemplo de Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
8
Los ingredientes anteriores se mezclan y cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
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Ejemplo de Formulación 2
Se prepara una fórmula de comprimido usando los siguientes ingredientes:
9
Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos, que pesan cada uno 240 mg.
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Ejemplo de Formulación 3
Se prepara una formulación de inhalación de polvo seco que contiene los siguientes componentes:
10
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un aparato de inhalación de polvo seco.
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Ejemplo de Formulación 4
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno 30 mg de ingrediente activo, del siguiente modo
12
El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 20 y se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que después se pasan a través de un tamiz U.S de malla 16. Los gránulos producidos de este modo se secan de 50ºC a 60ºC y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla 16. El carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio, y talco, previamente pasados a través de un tamiz U.S de malla Nº 30, después se añaden a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos que pesan cada uno 120 mg.
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Ejemplo de Formulación 5
Se preparan cápsulas, que contienen cada una 40 mg de medicamento del siguiente modo:
13
El ingrediente activo, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 20, y se cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.
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Ejemplo de Formulación 6
Se preparan supositorios, que contienen cada uno 25 mg de ingrediente activo del siguiente modo:
14
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. de malla Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. La mezcla después se vierte en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
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Ejemplo de Formulación 7
Se preparan suspensiones, que contienen cada una 50 mg de medicamento por dosis de 5,0 ml del siguiente modo:
15
El ingrediente activo, sacarosa y goma xantana se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 10, y después se mezclan con una solución preparada previamente de la celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica en agua. El benzoato sódico, aroma, y color se diluyen con algo de agua y se añaden con agitación. Después se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
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Ejemplo de Formulación 8
16
El ingrediente activo, almidón, y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 20, y se cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425,0 mg.
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Ejemplo de Formulación 9
Puede prepararse una formulación subcutánea del siguiente modo:
18 
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Ejemplo de Formulación 10
Puede prepararse una formulación tópica del siguiente modo:
19
La parafina blanda blanca se calienta hasta fundirse. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan y se agitan hasta disolverse. El ingrediente activo se añade y se continúa la agitación hasta dispersarse. Después, la mezcla se enfría hasta un sólido.
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Ejemplo de Formulación 11
Puede prepararse una formulación intravenosa del siguiente modo:
20
Otra formulación preferida empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 5.023.252, incorporada en este documento por referencia. Dichos parches pueden construirse para el suministro continuo, por pulsos, o a petición de agentes farmacéuticos.
Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, directa o indirectamente. Las técnicas directas habitualmente implican la colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del huésped para evitar la barrera hemato-encefálica. Uno de dichos sistemas de suministro implantables usado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la Patente de Estados Unidos 5.011.472 que se incorpora en este documento por referencia.
Las técnicas indirectas, que generalmente se prefieren, habitualmente implican formular las composiciones para proporcionar el diseño de profármacos del fármaco por la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos liposolubles. El diseño de profármacos generalmente se consigue a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato, y amina primaria presente en el fármaco para volver al fármaco más liposoluble y susceptible al transporte a través de la barrera hemato-encefálica. Como alternativa, el suministro de fármacos hidrófilos puede potenciarse por infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera hemato-encefálica.
Pueden encontrarse otras formulaciones adecuadas para su uso en la presente invención en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17ª ed. (1985).
Dosificación y Administración
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos descritos en este documento son adecuados para su uso en una diversidad de sistemas de suministro de fármacos descritos anteriormente. Además, para potenciar la semi-vida sérica in vivo del compuesto administrado, los compuestos pueden encapsularse, introducirse en la luz de liposomas, prepararse en forma de coloide, o pueden emplearse otras técnicas convencionales que proporcionen una semi-vida sérica prolongada de los compuestos. Está disponible una diversidad de procedimientos para preparar liposomas, como se describe en, por ejemplo;Szoka, y col., Patentes de Estados Unidos Nº 4.235.871, 4.501.728 y 4.837.028 cada una de las cuales se incorpora en este documento por referencia.
Los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir la actividad de Quinesina KSP. En un aspecto, el trastorno que está mediado, al menos en parte por KSP es un trastorno proliferativo celular. La expresión "trastorno proliferativo celular" o "trastorno proliferativo de las células" se refiere a enfermedades que incluyen, por ejemplo, cáncer, tumor, hiperplasia, reestenosis, hipertrofia cardiaca, trastorno inmune e inflamación. La presente invención proporciona procedimientos para tratar a un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas l-III, solo o en combinación con otros agentes anticáncer.
Los compuestos de la invención son útiles in vitro o in vivo para inhibir el crecimiento de células cancerosas. El término "cáncer" se refiere a enfermedades cancerosas incluyendo, por ejemplo, de pulmón y bronquios; próstata; mama; páncreas; colon y recto; tiroides; estómago; hígado y conducto biliar intrahepático; riñón y pelvis renal; vejiga urinaria; cuerpo uterino; cuello del útero; ovario; mieloma múltiple; esófago; leucemia mielogénica aguda; leucemia mielogénica crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad bucal y faringe; laringe; intestino delgado; linfoma no Hodgkin; melanoma; y adenoma velloso de colon.
El cáncer también incluye tumores o neoplasmas seleccionados entre el grupo constituido por carcinomas, adenocarcinomas y sarcomas.
Además, el tipo de cáncer puede seleccionarse entre el grupo constituido por crecimiento de tumores sólidos/malig-
nidades, carcinoma mixoide y de células redondas, tumores localmente avanzados, carcinoma de tejido blando humano, metástasis cancerosa, carcinoma de células escamosas, carcinoma esofágico de células escamosas, carcinoma oral, linfoma de células T cutáneo, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de la corteza suprarrenal, tumores productores de ACTH, cánceres macrocíticos, cáncer de mama, cánceres gastrointestinales, cánceres urológicos, tumores malignos del tracto genital femenino, tumores malignos del tracto genital masculino, cáncer renal, cáncer cerebral, cánceres óseos, cánceres cutáneos, cáncer de la tiroides, retinoblastoma, neuroblastoma, efusión peritoneal, efusión pleural maligna, mesotelioma, tumores de Wilms, cáncer de la vesícula biliar, neoplasias trofoblásticas, hemangiopericitoma, y sarcoma de Kaposi.
Un compuesto o composición de esta invención puede administrarse al mamífero por una vía adecuada, tal como oral, intravenosa, parenteral, transdérmica, tópica, rectal, o intranasal.
Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos y otros primates, mascotas o animales de compañía, tales como perros y gatos, animales de laboratorio, tales como ratas, ratones y conejos, y animales de granja, tales como caballos, cerdos, ovejas, y cavas.
Los tumores o neoplasias incluyen crecimientos de células tisulares en los que la multiplicación de las células está descontrolada y es progresiva. Algunos de dichos crecimientos son benignos, pero otros se llaman "malignos" y pueden conducir a la muerte del organismo. Las neoplasias malignas o "cánceres" se distinguen de los crecimientos benignos porque, además de mostrar proliferación celular agresiva, pueden invadir los tejidos adyacentes y metastatizar. Además, las neoplasias malignas se caracterizan porque muestran una pérdida mayor de diferenciación (mayor "desdiferenciación") y organización con relación a otra y a tejidos adyacentes. Esta propiedad se llama "anaplasia".
Los compuestos que tienen la actividad biológica deseada pueden modificarse según sea necesario para proporcionar propiedades deseadas tales como propiedades farmacológicas mejoradas (por ejemplo, estabilidad in vivo, bio-disponibilidad), o la capacidad para detectarse en aplicaciones de diagnóstico. La estabilidad puede ensayarse en una diversidad de modos tales como midiendo la semi-vida de los compuestos durante la incubación con peptidasas o plasma o suero humano.
Para propósitos de diagnóstico, puede unirse una amplia diversidad de marcadores a los compuestos, que pueden proporcionar, directa o indirectamente, una señal detectable. Por tanto, los compuestos y/o composiciones de la presente invención pueden modificarse en una diversidad de modos para una diversidad de propósitos finales reteniendo al mismo tiempo la actividad biológica. Además, pueden introducirse diversos sitios reactivos para unirlos a partículas, sustratos sólidos, macromoléculas, y similares.
Los compuestos marcados pueden usarse en una diversidad de aplicaciones in vivo o in vitro. Puede emplearse una amplia diversidad de marcadores, tales como radionúclidos (por ejemplo, radioisótopos que emiten gamma tales como tecnecio-99 o indio-111), agentes fluorescentes (por ejemplo, fluoresceína), enzimas, sustratos enzimáticos, cofactores enzimáticos, inhibidores enzimáticos, compuestos quimioluminiscentes, compuestos bioluminescentes, y similares. Los especialistas en la técnica conocerán otros marcadores adecuados para unirlos a los complejos, o serán capaces de averiguar esto usando experimentación rutinaria. La unión de estos marcadores se consigue usando técnicas convencionales comunes para los especialistas en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para su uso en una diversidad de sistemas de suministro fármacos. Las formulaciones adecuadas para su uso en la presente invención se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17ª ed. (1985).
La cantidad administrada al paciente variará dependiendo de lo que se está administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, el modo de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente el progreso o síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para conseguir esto se define como "dosis terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para este uso dependerán de la patología que se está tratando así como del criterio del médico que está atendiendo dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, la edad, peso y estado general del paciente, y similares.
Los compuestos administrados a un paciente típicamente están en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse por técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse a esterilidad. Las soluciones acuosas resultantes pueden envasarse para su uso como tales, o liofilizadas, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuesto típicamente será entre aproximadamente 3 y 11, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 9 y mucho más preferiblemente de aproximadamente 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, vehículos, o estabilizadores anteriores producirá la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de los compuestos y/o composiciones de la presente invención variará de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que está preparado el tratamiento, el modo de administración del compuesto, la salud y estado del paciente, y el criterio del médico que prescribe. Por ejemplo, para administración oral, la dosis típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 5 \mug a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día. Como alternativa, para administración intravenosa, la dosis típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 5 \mug a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 500 \mug a aproximadamente 5000 \mug por kilogramo de peso corporal. Las vías alternativas de administración contempladas incluyen, aunque sin limitación, intranasal, transdérmica, inhalada, subcutánea e intramuscular. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de ensayo in vitro o de modelos animales.
En general, los compuestos y/o composiciones de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven para utilidades similares. La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos compuestos pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la DL_{50} (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación DL_{50}/DE_{50}. Se prefieren compuestos que muestran grandes índices terapéuticos.
Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y estudios animales pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para uso en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos está preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la DE_{50} con porca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Para cualquier compuesto y/o composición usada en el procedimiento de la invención, la dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Una dosis puede formularse en modelos animales para conseguir un intervalo de concentración plasmática en circulación que incluye la CI_{50} (la concentración del compuesto de ensayo que consigue una inhibición de actividad la mitad de la máxima) determinada en cultivo celular. Dicha información puede usarse para determinar más exactamente las dosis útiles en seres humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto rendimiento.
Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención y no se entienden de ningún modo como limitantes del alcance de esta invención.
Ejemplos
Con referencia a los siguientes ejemplos, los compuestos de la presente invención se sintetizaron usando los procedimientos descritos en este documento, u otros procedimientos, que son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos y/o intermedios se caracterizaron por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) usando un sistema de cromatografía Waters Millenium con un Módulo de Separación 2690 (Milford, MA). Las columnas analíticas eran Alltima C-18 de fase inversa, 4,6 x 250 mm de Alltech (Deerfield, IL). Se usó elución en gradiente, típicamente partiendo con acetonitrilo al 5%/agua al 95% y progresando hasta acetonitrilo al 100% durante un periodo de 40 minutos. Todos los disolventes contenían ácido trifluoroacético al 0,1% (TFA). Los compuestos se detectaron por absorción de luz ultravioleta (UV) a 220 o 254 nm. Los disolventes de HPLC eran de Burdick and Jackson (Muskegan, Ml), o Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). En algunos casos, se evaluó la pureza por cromatografía en capa fina (CCF) usando placas de gel de sílice reforzadas con vidrio o plástico, tales como, por ejemplo, láminas flexibles Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Los resultados de CCF se detectaron fácilmente de forma visual en luz ultravioleta, o empleando técnicas de tinción bien conocidas de vapor de yodo y otras diferentes.
Se realizó análisis espectrométrico de masas en uno de dos instrumentos EMCL: un Waters System (HPLC Alliance HT y un espectrómetros de masas Micromass ZQ; Columna: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm; sistema disolvente: acetonitrilo al 5-95% (o 35-95%, o 65-95% o 95-95%) en agua con TFA al 0,05%; caudal 0,8 ml/min; intervalo de peso molecular 500-1500; Voltaje cónico 20 V; temperatura de columna 40ºC) o un Hewlett Packard System (HPLC Series 1100; Columna: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm; sistema disolvente: acetonitrilo al 1-95% en agua con TFA al 0,05%; caudal 0,4 ml/min; intervalo de peso molecular 150-850; Voltaje cónico 50 V; temperatura de columna 30ºC). Todas las masas se presentaron como las de los iones parentales protonados.
El análisis de EMCG se realiza en un instrumento Hewlett Packard (cromatógrafo de gases HP6890 Series con un Mass Selective Detector 5973; volumen inyector: 1 \mul; temperatura de columna inicial: 50ºC; temperatura de columna final: 250ºC; tiempo de rampa: 20 minutos; caudal de gas: 1 ml/min; columna: fenilo metil siloxano al 5%, Modelo Nº HP 190915-443, dimensiones: 30,0 m x 25 m x 0,25 m).
El análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) se realizó sobre alguno de los compuestos con un RMN Varian 300 MHz (Palo Alto, CA). La referencia espectral era TMS o el desplazamiento químico conocido del disolvente. Algunas muestras de compuesto se procesaron a temperaturas elevadas (por ejemplo, 75ºC) para promover la solubilidad aumentada de la muestra.
La pureza de algunos compuestos de la invención se evalúa por análisis elemental (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Los puntos de fusión se determinan en un aparato Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA).
Las separaciones preparativas se realizaron usando un sistema de cromatografía Flash 40 y KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), o por cromatografía en columna ultrarrápida usando material de lecho de gel de sílice (malla 230-400), o por HPLC usando una columna de fase inversa C-18. Los disolventes típicos empleados para el sistema Flash 40 Biotage y cromatografía en columna ultrarrápida eran diclorometano, metanol, acetato de etilo, hexano, acetona, hidroxiamina acuosa y trietilamina. Los disolventes típicos empleados para la HPLC de fase inversa eran concentraciones variables de acetonitrilo y agua con ácido trifluoroacético al 0,1%.
A menos que se indique otra cosa todas las temperaturas están en grados Celsius. Además, en estos ejemplos y en otras partes, las abreviaturas tienen los siguientes significados:
\mug =
microgramos
\mul =
microlitro
\muM =
micromolar
ac =
acuoso
DCM =
diclorometano
DIAD =
diazodicarboxilato de diisopropilo
DIEA =
diisopropiletilamina
DMAP =
dimetilaminopiridina
DMF =
dimetilformamida
DMSO =
dimetilsulfóxido
equiv. =
equivalente(s)
g =
gramo
h =
hora
HPLC =
cromatografía líquida de alto rendimiento
kg =
kilogramo
l =
litro
M =
molar
mg =
miligramo
min =
minuto
ml =
mililitro
mM =
milimolar
mmol =
milimol
mol =
mol
N =
normal
nm =
nanómetro
PTFE =
politetrafluoroetileno, teflón
ta =
temperatura ambiente
THF =
tetrahidrofurano
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Ejemplo 1 N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida (compuesto 1 en la tabla 1)
Etapa 1
3-bencil-2-yodoquinolina 
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21 
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La quinolina 10 se prepara por procedimientos descritos en este documento o procedimientos convencionales conocidos en la técnica. A una solución de quinolina 10 (1 equiv., 5 g) y yoduro sódico (10 equiv., 29,5 g) en metil etil cetona (40 ml), se añadió ácido yodhídrico (exceso, 20 ml). La reacción se llevó a reflujo a 80ºC durante 8 h y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, cloruro sódico saturado, solución de tiosulfato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio con carbón vegetal, se filtró a través de celite y se concentró. El aceite marrón se purificó por cromatografía ultrarrápida produciendo 7,5 g del compuesto del título 11 en forma de un aceite marrón verdoso que se almacenó a 0ºC.
Etapa 2
1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-ol 
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22 
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A una solución de 3-bencil-2-yodoquinolina 11 (1 equiv., 1,45 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a -78ºC, se añadió cloruro de isopropil magnesio (3 equiv., 6,3 ml). El color de la solución se cambió de verde a naranja en 1 h. Se añadió isobutiraldehído 12 (3 equiv., 1,15 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. Se añadió acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida produciendo 150 mg de 1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-ol 13.
\newpage
Etapa 3
2-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-ol 13 (102 mg, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (3 ml) a 0ºC, se añadió ftalimida (154 mg, 3 equiv.), trifenilfosfina (138 mg, 1,5 equiv.), y DIAD (1,5 equiv., 1,04 \mul). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida produciendo 91 mg de 2-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona 14 en forma de un aceite
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
1-(3-bencilquinolin-2-il)-Z-metilpropan-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-amina 14 (91 mg, 1 equiv.) en etanol (2 ml), se añadió hidrazina (10 \mul, 1,5 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora pero se detectó muy poco producto. Se calentó a 40ºC durante 3 h y se detectó el 27% de material de partida. Se añadió más hidrazina (10 \mul, 1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante otra media hora. El precipitado se filtró a través de un filtro de PTFE y se lavó con más CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida produciendo 31 mg de 1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-amina 15 en forma de un aceite trans-
parente.
\newpage
Etapa 5
2-(3-{[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]amino}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-amina 15 (31 mg, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml), se añadió aldehído 16 (0,8 equiv., 17 mg), triacetoxi borohidruro sódico, y ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y después se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró produciendo 46 mg de 2-(3-{[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]amino}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-N-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]-4-metilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2-(3-{[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]amino}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona 17 (15 mg, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), se añadió cloruro de 3-fluoro-4-metil benzoílo 18 (11 mg, 2 equiv.). El cloruro de benzoílo 18 se prepara usando medios convencionales conocidos en la técnica. Después se añade trietilamina (18 \mul, 4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió añadiendo agua. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró produciendo 19 mg de N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-N-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]-4-metilbenzamida 19.
\newpage
Etapa 7
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-cloro-4-metilbenzamida
27
A una solución de N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-N-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]-4-metilbenzamida 19 (19 mg, 1 equiv.) en etanol (1 ml), se añadió hidrazina (3 \mul, 3 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h después se calentó a 40ºC durante otra hora. El precipitado se filtró a través de un filtro de PTFE y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida produciendo 2 mg de N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida 2 en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 2 N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida (compuesto 4 en la Tabla 1)
28
Se sintetizó N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida 4 siguiendo las etapas y después empleando procedimientos similares en las etapas 3-7 del ejemplo 1 partiendo con 1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-ol en lugar de 1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-ol en la etapa 3 del ejemplo 1.
Etapa 1
N-(3-clorofenil)-3-fenilpropanamida
29
A una mezcla de 3-cloroanilina (8,3 ml, 78,4 mmol), DMAP (1,0 g, 7,8 mmol), y piridina (6,9 ml, 86,2 mmol) en DCM anhidro (150 ml) a 0ºC, se añadió cloruro de 3-fenilpropionilo (12,8 ml, 86,2 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de N_{2} durante una noche. Se añadió DCM en exceso a la mezcla de reacción. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (3 x), NaHCO_{3} saturado (3 x) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y el disolvente se retiró al vacío produciendo 21,6 g de N-(3-clorofenil)-3-fenilpropanamida 21 en forma de un sólido bruto de color melocotón.
Etapa 2
3-bencil-2,7-dicloroquinolina
30
A POCl_{3} (28,7 ml, 308 mmol) a 0ºC, se añadió DMF (4,5 ml, 57,8 mmol) gota a gota. La solución se agitó a 0ºC durante una hora. Se añadió N-(3-clorofenil)-3-fenilpropanamida (10 g, 38,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a 75ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción caliente se vertió en 500 ml de hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se purificó en el sistema de purificación ISCO usando acetato de etilo (0-100%) en hexano como disolvente de elución produciendo 8,1 g (28,1 mmol, 73%) de 3-bencil-2,7-dicloroquinolina 22 en forma de un sólido blanco.
Etapa 3
3-bencil-7-cloro-2-yodo-quinolina
31
Una mezcla de 3-bencil-2,7-dicloroquinolina (3,0 g, 10,4 mmol) y yoduro sódico (15,6 g, 104 mmol) en 30 ml de metil etil cetona se calentó a 80ºC. A esto se añadió ácido yodhídrico (1,13 ml, 13,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1,5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con H_{2}O. Se añadió acetato de etilo en exceso a la mezcla de reacción y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, Na_{2}S_{2}O_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío produciendo 3,9 g (10,3 mmol, 99%) de 3-bencil-7-cloro-2-yodo-quinolina 23 en forma de un sólido castaño.
Etapa 4
3-bencil-7-cloroquinolina-2-carbaldehído
32
A una solución de 3-bencil-7-cloro-2-yodo-quinolina (1,5 g, 3,95 mmol) en 15 ml de THF anhidro a -78ºC, se añadió cloruro de isopropilmagnesio (5,93 ml, 11,85 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos, se añadió DMF (1,53 ml, 19,8 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante dos horas. Después se interrumpió con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y el disolvente se retiró al vacío produciendo 1,23 g de 3-bencil-7-cloroquinolina-2-carbaldehído 24 en forma de un aceite marrón.
Etapa 5
1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-ol
33
A una solución de 3-bencil-7-cloroquinolina-2-carbaldehído (1,23 g, 4,4 mmol) en DCM anhidro (12 ml) a -78ºC, se añadió cloruro de isopropilmagnesio (6,6 m, 13,2 mmol). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción después se inactivó con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida usando un sistema de purificación ISCO. La elución en hexanos con un gradiente de acetato de etilo (0-100%) produjo 1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-ol 25 (0,44 g, 1,3 mmol, 30%) en forma de un aceite rojo.
Los compuestos de la siguiente tabla pueden prepararse usando la metodología descrita en los previos Ejemplos y Procedimientos. Los materiales de partida usados en la síntesis son reconocibles para un especialista en la técnica y están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando procedimientos conocidos. Los compuestos se nombraron usando ACD/Name Batch Versión 5.04 (Advanced Chemistry Development Inc.; Toronto, Ontario; www.acdlabs.com)
34
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Ensayo para Determinar la Actividad KSP
Este ejemplo proporciona un ensayo in vitro representativo para determinar la actividad KSP in vitro. Se adquirieron microtúbulos purificados obtenidos de cerebro bovino de Cytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, USA). El dominio motor de KSP humana (Eg5, KNSL1) se clonó, se expresó, y se purificó a más del 95% de homogeneidad. Se adquirió Verde Biomol de Affinity Research Products Ltd. (Matford Court, Exeter, Devon, Reino Unido). Los microtúbulos y la proteína motora KSP (es decir,el dominio motor de KSP) se diluyeron en tampón de ensayo (Tris-HCl 20 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 1 mM, DTT 10 mM y 0,25 mg/ml de BSA) a una concentración final de 35 \mug/ml de microtúbulos y KSP 45 nM. La mezcla microtúbulo/KSP después se pre-incubó a 37ºC durante 10 min para promover la unión de KSP a microtúbulos.
A cada pocillo de la placa de ensayo (placa de 384 pocillos) que contenía 1,25 \mul de inhibidor o compuesto de ensayo en DMSO (o DMSO solamente en el caso de controles) se añadieron 25 \mul de solución de ATP (ATP diluido a una concentración de 300 \muM en tampón de ensayo) y 25 \mul de la solución de microtúbulo/KSP descrita anteriormente. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la incubación, se añadieron 65 \mul de Verde Biomol (un colorante basado en verde malaquita que detecta la liberación de fosfato inorgánico) a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 5-10 minutos adicionales, después se determinó la absorbancia a 630 nm usando un lector de placas Victor II. La cantidad de absorbancia a 630 nm correspondía a la cantidad de actividad KSP en las muestras. La CI_{50} de cada inhibidor o compuesto de ensayo se determinó después en base a la disminución en la absorbancia a 630 nm a cada concentración, mediante regresión no lineal usando XLFit para Excel o el software de análisis de datos Prism de GraphPad Software Inc.
Los compuestos de la invención preferidos tienen una actividad biológica medida por una CI_{50} para el Ejemplo 3 por debajo de menos de aproximadamente 1 mM, teniendo las realizaciones preferidas una actividad biológica de menos de aproximadamente 25 \muM, teniendo las realizaciones particularmente preferidas una actividad biológica de menos de aproximadamente 1000 nM, y teniendo las realizaciones más preferidas una actividad biológica de menos de aproximadamente 100 nM.

Claims (37)

1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
36
en la que:
m es un número entero de 0 a 3;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por acilamino, carboxil éster, y alquilo C_{1} a C_{5} opcionalmente sustituido con hidroxi, o halo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1} a C_{5};
R^{3} es -C(=X)-A, en el que A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro y X es oxígeno o azufre;
R^{4} es -alquilen-heterociclilo o -alquilen-NR^{7}R^{8} en los que alquileno es un alquileno de cadena lineal C_{1} a C_{4}; R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por L-A^{1}, en el que A^{1} se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro y en el que L se selecciona entre el grupo constituido por oxígeno, NR^{9} donde R^{9} es hidrógeno o alquilo, -S(O)q- donde q es cero, uno o dos, y alquileno C_{1} a C_{5}, opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o acilamino; y
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{5}, alquenilo C_{2} a C_{5}, alquinilo C_{2} a C_{5}, -CF_{3}, alcoxi C_{1} a C_{5}, halo, y hidroxi;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, estando representado el compuesto por la fórmula II:
37
en la que:
A^{2} y A^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{5}, alquenilo C_{2} a C_{5}, alquinilo C_{2} a C_{5}, -CF_{3}, alcoxi C_{1} a C_{5}, halo e hidroxilo;
R^{11} es alquilo C_{2} a C_{3};
R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
m es un número entero igual a 0 a 2;
n es un número entero igual a 1 a 3; y
p es un número entero igual a 1 a 4;
o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, estando representado el compuesto por la fórmula III:
38
en la que:
A^{2} y A^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro;
R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
p es un número entero igual a 1 a 4;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{5}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es isopropilo o t-butilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es hidrógeno o metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es oxígeno.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es arilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es fenilo o naftilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es heteroarilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, imidazolilo, furanilo, pirazolilo, y tiazolilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es cicloalquilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es ciclohexilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, metilo, bromo, fluoro, nitro, -CF_{3}, metoxi, y t-butilo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que -C(O)-A se selecciona entre el grupo constituido por:
(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)carbonilo;
(5-metilimidazol-4-il)carbonilo;
(naft-2-il)carbonilo;
(piridin-3-il)carbonilo;
(piridin-4-il) carbonilo;
3,4-difluorobenzoílo;
3,4-dimetilbenzoílo;
3,5-dimetilpirazol-3-ilcarbonilo;
2-(3-aminopropanamido)-4-metilbenzoílo;
2,4-difluorobenzoílo;
2,6-difluorobenzoílo;
2-clorobenzoílo;
2-cloropiridin-3-ilcarbonilo;
2-cloropiridin-5-ilcarbonilo;
2-fluorobenzoílo;
2-metoxibenzoílo;
3,4-diclorobenzoílo;
3-clorobenzoílo;
3-fluoro-4-metilbenzoílo;
4-bromobenzoílo;
4-clorobenzoílo;
4-hidroxibenzoílo;
4-metoxibenzoílo;
4-metil-3-fluorobenzoílo;
4-metilbenzoílo;
4-nitrobenzoílo;
4-t-butilbenzoílo;
4-trifluorometilbenzoílo;
benzoílo;
ciclohexilcarbonilo;
furan-3-ilcarbonilo;
piridin-2-ilcarbonilo; y
tiazol-4-ilcarbonilo.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que -C(O)-A se selecciona entre el grupo constituido por 4-metil-3-fluorobenzoílo, 4-metilbenzoílo, y 3,4-dimetilbenzoílo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por:
3-(bencilamino)propilo;
3-(ciclobutilamino)propilo;
3-(ciclohexilmetilamino)propilo;
3-(dietilamino)propilo;
3-(isopropilamino)propilo;
3-[(3-trifluorometilpiridin-6-il)amino]propilo;
3-aminopropilo;
2-aminoetilo;
piperidin-3-ilmetilo; y
pirrolidin-3-ilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} es 3-aminopropilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} es alquileno-A^{1} y A^{1} es arilo.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por:
bencilo;
2-metilbencilo;
3,5-difluorobencilo;
3-acetilaminobencilo;
3-fluorobencilo;
3-hidroxibencilo;
4-clorobencilo;
4-difluorobencilo; y
4-metilbencilo.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, metilo, bromo, etilo, vinilo, metoxi, fenilo, etinilo, y -CF_{3}.
22. El compuesto de la reivindicación 2, en el que m es 1 y n es 1.
23. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{11} es isopropilo.
24. El compuesto de la reivindicación 2, en el que p es 3.
25. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{12} y R^{13} son hidrógeno.
26. El compuesto de la reivindicación 2, en el que A^{2} es fenilo.
27. El compuesto de la reivindicación 3, en el que A^{2} es fenilo.
28. El compuesto de la reivindicación 3, en el que p es 3.
29. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{12} y R^{13} son hidrógeno.
30. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3,4-dimetilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida; y
sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
31. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
32. La composición de la reivindicación 31 que comprende además al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
33. La composición de la reivindicación 31, en la que el agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona entre el grupo constituido por irinotecano, topotecano, gemcitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracilo, leucovorina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, antraciclinas, rituximab, y trastuzumab.
34. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer seleccionado entre el grupo constituido por cáncer de pulmón y bronquios; próstata; mama; páncreas; colon y recto; tiroides; estómago; hígado y conducto biliar intrahepático; riñón y pelvis renal; vejiga urinaria; cuerpo uterino; cuello del útero; ovario; mieloma múltiple; esófago; leucemia mielogénica aguda; leucemia mielogénica crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad bucal y faringe; laringe; intestino delgado; linfoma no Hodgkin; melanoma; y adenoma velloso de colon.
35. El uso de la reivindicación 34 que comprende además administrar al paciente mamífero un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
36. El uso de la reivindicación 35, en el que el agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona entre el grupo constituido por irinotecano, topotecano, gemcitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracilo, leucovorina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, antraciclinas, rituximab, y trastuzumab.
37. Un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para tratar un cáncer seleccionado entre el grupo constituido por cáncer de pulmón y bronquios, próstata, mama, páncreas, colon y recto, tiroides, estómago, hígado y conducto biliar intrahepático; riñón y pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, cuello del útero, ovario; mieloma múltiple, esófago, leucemia mielogénica aguda; leucemia mielogénica crónica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide; cerebro; cavidad bucal y faringe; laringe; intestino delgado, linfoma no Hodgkin; melanoma; y adenoma velloso de colon.
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