RS50698B - 3-FENIL-PIRAZOL DERIVATI KAO MODULATORI 5-HT-2a SEROTONIN RECEPTORA KORISNI ZA LEČENJE SA TIM POVEZANIH POREMEĆAJA - Google Patents

3-FENIL-PIRAZOL DERIVATI KAO MODULATORI 5-HT-2a SEROTONIN RECEPTORA KORISNI ZA LEČENJE SA TIM POVEZANIH POREMEĆAJA

Info

Publication number
RS50698B
RS50698B RSP-2008/0443A RSP20080443A RS50698B RS 50698 B RS50698 B RS 50698B RS P20080443 A RSP20080443 A RS P20080443A RS 50698 B RS50698 B RS 50698B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
methyl
pyrazol
ethoxy
chloro
Prior art date
Application number
RSP-2008/0443A
Other languages
English (en)
Inventor
Juerg Lehmann
Bradley Teegarden
Yifeng Xiong
Sonja Strah-Pleynet
Honnappa Jayakumar
Peter I. Dosa
Konrad Feichtinger
Martin Casper
Robert M. Jones
David J. Unett
Jin Sun Karoline Choi
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arena Pharmaceuticals Inc. filed Critical Arena Pharmaceuticals Inc.
Publication of RS50698B publication Critical patent/RS50698B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Sadašnji pronalazak se odnosi na određene 3-fenil-pirazil derivate formule (la) i njihove farmaceutske kompozicije koji su modulatori aktivnosti 5-HT2Aserotonin receptora. Njihova jedinjenja i farmaceutske kompozicije su usmerene na postupke koji su korisni u lečenju agregacije plateleta, koronarne arterijske bolesti, miokardijačkog infarkta, prolaznog ishemičnog napada, angine, sloga, atrijalne fibrilacije, smanjenja rizika od formiranje krvnog ugruška, astme ili njenih simptoma, njihove agitacije ili simptoma, poremećaja ponašanja, psihoze izazvane upotrebom lekova, ekscitativna psihoze, Gilles de la Tourette-ovog sindroma, maničnog poremećaja, organske ili NOS psihoze, psihotičnog poremećaja, psihoze, akutne šizofrenije, hronićne šizofrenije, NOS šizofrenije i povezanih poremećaja, poremećaja sna, sa dijabetisom povezanih poremećaja, progresivne multifokalne leukoencefalopatije i slično.
Ovde su takođe opisani postupci tečenja sa 5-HT2aserotonin receptorom posredovanih poremećaja u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sredstvima koja se daju odvojeno ili zajedno.
STANJE TEHNIKE
Spareni receptori G Proteina
Spareni receptori G proteina dele zajednički strukturalni motiv. Svi ovi receptori imaju sedam sekvenci između 22 do 24 hidrofobičnih amino kiselina koja formiraju sedam alfa spiralnih linija, od kojih svaka zateže membranu. Spiralne linije transmembrane su praćene sa vlaknima amino kiselina koje imaju veću petlju između četvrte i pete spiralne linije transmembrane na ekstracelulamoj strani membrane. Još jedna veća petlja, sastavljena primarno od hidrofiličnih amino kiselina, pridružuje se petoj i šestoj spiralnoj liniji transmembrane na intracelularnoj strani membrane. Karboksi završetak receptora leži intracelularno sa amino završetkom ekstracelularnog prostora. Smatra se da petlja koja se pridružuje spiralnim linijama pet i šest, kao i karboksi završetak, vrše interakciju sa G proteinom. Trenutno su identifikovani Gq, Gs, Gi i Go su G proteini.
Pod fiziološkim uslovima, spareni receptori G proteina postoje u ćelijskoj membrani u ravnoteži između dva različita stanja ili konformacija: "neaktivnog" stanja i "aktivnog" stanja. Receptor u neaktivnom stanju nije u stanju da se vezuje za intracelularnu transdukcionu putanju da bi se proizveo biološki odgovor. Promena konformacije receptora u aktivno stanje dopušta vezivanje za transdukcionu putanju i proizvodi biološki odgovor.
Receptor može biti stabilizovan u aktivnom stanju endogenim ligandom ili egzogenim agonist ligandom. Skorašnja otkrića kao što su, uključujući ali ne i ekskluzivno limitirajući na, modifikacije na sekvenci amino kiseline receptora obezbeđuju druga sredstva osim liganda radi stabilizovanja aktivnog stanja konformacije. Ova sredstva efektivno stabilizuju receptor u aktivnom stanju stimulisanjem dejstva liganda vezanog za receptor. Stabilizovanje takvim od liganda nezavisnim sredstvima se naziva "konstitutivna aktivacija receptora".
Serotonin receptori
Receptori za serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT) su važna klasa sparenih receptora G proteina. Za serotonin se smatra da igra ulogu u postupcima povezanim sa učenjem i memorijom, snom, termoregulacijom, raspoloženjem, motoričkom aktivnošću, bolom, seksualnim i agresivnim ponašanjima, apetitom, neurodegenerativnom regulacijom, i biološkim ritmovima. Ne iznenađuje da je serotonin povezan sa patofiziološkim stanjima kao što su anksioznost, depresija, opsesivno kompulsivni poremećaji, šizofrenija, samoubistvo, autizam, migrena, povraćanje, alkoholizam, i neurodegenerativni poremećaji. U pogledu pristupa anti-psihotičkom tretmanu fokusiranim na serotonin receptore, ovi tipovi terapeutskih sredstava mogu generalno biti podeljeni u dve klase, "tipičnu" i "atipičnu". Obe imaju anti-psihotička dejstva, ali tipična takođe uključuju uporedne sa motorikom povezane sporedne efekte (ekstra piramidalni sindromi, n.pr., cmakanje usnama, brzo pomeranje jezika, lokomotroni pokreti, itd.). Za ovakve sporedne efekte se smatra da su povezani sa jedinjenjima koja imaju interakciju sa receptorima, kao što su humani dopamin D2receptor u nigro-stratijalnoj putanji. Prema tome, atipični tretman je pretpostavljen. Haloperidol se smatra tipičnim anti-psihotikom, a klozapin se smatra atipičnim anti-psihotikom.
Serotonin receptori su podeljeni u sedam pod-familija, koji se označavaju i uključuju od 5-HTtpa sve do 5-HT7. Ove podfamilije su dalje podeljene u podtipove. Na primer, 5-HT2pod-familija je podeljena u tri podtipova receptora: 5-HT2A, 5-HT2Bi 5-HT2C. Humani 5-HT2Creceptor je prvi izolovan i kloniran 1987.godine, a humani 5-HT2areceptor je prvi put izolovan 1990.godine. Za ova dva receptora se smatra da su položaj dejstva halucinogenih droga. Dodatno, za antagonisti 5-HT2ai 5-HT2creceptora se veruje da su korisni u tečenju depresije, anksioznosti, psihoze i poremećaja unošenja hrane.
US. Patent broj 4,985,352 opisuje izolovanje, karakterizaciju i ekspresiju funkcionalnog cDNK klona koji kodira celokupni 5-HT1creceptor (koji nije poznat kao 5-HT2Creceptor). U.S. Patent brojevi 5,661,024 i 6,541,209 opisuju izolovanje, karakterizaciju i ekspresiju funkcionalnog cDNK klona koji korida celokupni humani 5-HT2areceptor.
Za mutacije endogenih oblika receptora 5-HT2Apacova i 5-HT2Cpacova je objavljeno da vode do konstitutivnog aktiviranja ovih receptora (5-HT2a: Casey, C. et al. (1996) Societv for Neuroscience Abstracts, 22:699.10, u daljem tekstu "Casey"; 5-HT2C: Herrick-Davis, K. and Teitler, M. (1996) Societv for Neuroscience Abstracts, 22:699.18, u daljem tekstu "Herrick-Davis 1"; i Herrick-Davis, K. et al. (1997) J. Neurochemistry 69(3):1138, u daljem tekstu "Herrick-Davis-2"). Casey opisuje mutaciju cistein ostatka na poziciji 322 5-HT2Areceptora pacova u lizin (C322K), glutamin (C322Q), i arginin (C322R) što vodi do konstitutivnog aktiviranja. Herrick-Davis 1 i Herrick-Davis 2 opisuju mutacije serin ostatka na poziciji 312 5-HT2creceptora pacova u fenilalanin (S312F) i lizin (S312K), što vodi do konstitutivnog aktiviranja.
US Patent broj 4,409,231 (Stenzel/Beiersdorf Aktiengesellschaft) opisuje određena aktivna pirazol jedinjenja (videti tamo Formulu (I)) koja su očigledno korisna kao |3-adrenolitična i anti-hipertenzivna sredstva. Takođe opisuje postupke za pravljenje ovih aktivnih jedinjenja, uključujući i brojne hemijske intermedijarne proizvode.
WO 1998/024785 A1 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) opisuje određene indol-uree koje očigledno imaju aktivnost kao 5-HT antagonisti.
WO 2004/058722 A1 (Arena Pharmaceuticals, Inc.) opisuje određena pirazol jedinjenja koja moduliraju 5-HT2A.
WO 2003/062206 A2 (Arena Pharmaceuticals, Inc.) opisuje određena pirazol jedinjenja koja moduliraju aktivnost 5-HT2Aserotonin receptora.
WO 2005/103011 A1 (Arena Pharmaceuticals, Inc.) opisuje postupke pripremanja odrđenih ciljanih pirazol jedinjenja koja su korisna kao modulatori 5-HT2Aserotonin receptora
WO 2005/12254 A1 (Arena Pharmaceuticals, Inc.) opisuje određena pirazol jedinjenja koja moduliraju aktivnost 5-HT2Aserotonin receptora.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska obuhvata određene 3-fenil-pirazol derivate kao što je to prikazano u Formuli (la):
ili njihove farmaceutski prihvatljiva soli, solvate ili hidrate;
pri čemu:
VjeO; VVje d-4 alkilen opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži C-|.3alkil, d-4 aikoksi, karboksi, cijano, C^3haloalkil, halogen i okso; ili W nije prisutan; X je C(=0), C(=S) ili nije prisutan; Z je d.4 alkilen ili C3.6 cikloalkilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži d-3 alkil, d-4aikoksi, karboksi, cijano, d-3 haloalkil, halogen, hidroksil i okso; ili Z nije prisutan;
Rije odabran od grupe koja sadrži H, d-6 alkil, d-6 alkenil, d-6 alkinil i C3.7cikloalkil;
R2je odabran od grupe koja sadrži H, d-6acil, Ci_6aciloksi, C2.6alkenil, d-6 aikoksi, d-6alkil, d-6 alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-6 alkilsulfonamid, d-6 alkilsulfinil, d-6alkilsulfonil, d-6 alkiltio, d-6 alkilureil, amino, d-e alkilamino, C2.8adialkilsulfonamid, halogen, d-e haloalkoksi, d-6 haloalkil, Ci.6haloalkilsulfinil, Ci.6haloalkilsulfonil, d-6haloalkiltio, hidroksil, tiol nitro i sulfonamid;
R3 je odabran od grupe koja sadrži H, d-6 alkenil, d-6aril, d-6aalkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-6alkilsulfonamid, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, d-8 dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril, i fenil; i pri čemu su svaka od navedenih C2.6alkenil, d-6alkil, d-6 alkinil, d-6alkilsulfonamid, C3_7cikloalkil, heteroaril i fenil grupa opciono supstituisane sa 1-5 supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži d-5acil, d-5aciloksi, C2_6alkenil, d-4aikoksi, d_8a'k''. C1-6alkilamino, C2.8dialkiiamino, d-4alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-4alkilsulfonamid, d-4alkilsulfinil, d-4alkilsulfonil, d-4alkiltio, d-4 alkilureil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-e cikloalkil, C2.6dialkilkarboksamid, halogen, d-4 haloalkoksi, d-4haloalkil, d-4 haloalkilsulfinil, C-|.4 haloalkilsulfonil, d-4 haloalkiltio,hidroksil, nitro i sulfonamid;
R4je heterobiciklik, heterociklik, ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6acil, d-12aciloksi,C2.6alkenil, d-4aikoksi, d-6alkoksikarbonilamino, d-6 alkil, d_6 alkilamino, C2_8 dialkiiamino, d-4alkilkarboksamid, C2_6alkinil, d-4alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinii, C-i_4alkilsulfonil, d-4 alkiltio, d-4alkilureil, amino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-6 cikloalkil, C3.7cikloalkilkarbonil, C2-6dialkilkarboksamid, formil, halogen, d-4haloalkoksi, d.4 haloalkil, d-4haloalkilsulfinil, d-4haloalkilsulfonil, d-4haloalkiltio, heteroaril, hidroksil, nitro, fenil i sulfonamid, pri čemu su navedeni d-6acil, d-12aciloksi, d-4aikoksi, d-e alkil, d-4 alkilkarboksamid, amino, karbo-d_6-alkoksi, i heteroaril svaki opciono supstituisani sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6alkil, d-5acil, d-4 aikoksi, d-e alkilamino, d-8 dialkiiamino, d-4 alkilkarboksamid, d-4alkilsulfonil, amino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_6cikloalkil, halogen, d-4haloalkoksi, d-4haloalkil, hidroksil i fenil;
R5, R6 i R7su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži H, d-e acil, d-e aciloksi, d-e alkenil, d-eaikoksi, d-ealkil, d.6alkilkarboksamid, C2-6alkinil, d-e alkilsulfonamid, d-6alkilsulfinil, d-e alkilsulfonil, d-6 alkiltio, d_6alkilureil, amino, d-6alkilamino, C2.8dialkiiamino, d-6alkilamino, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, d-8 dialkilkarboksiamid, d-8 dialkilsulfonamid, halogen, d-ehaloalkoksi, d-6haloalkil, d-6haloalkilsulfinil, d.6haloalkilsulfonil, d.6 haloalkiltio, heterociklik, hidroksil, tiol, nitro, fenoksi i fenil;
R8 je d-8 alkil, d-6 alkenil, aril, C3_7cikloalkil, ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-sacil, d-6aciloksi, d-6 alkenil, d-6aikoksi, d-6alkil, d_6alkil-karboksamid, d-6 alkinil, d-6alkilsulfonamid, d-e alkilsulfinil, d-5 alkilsulfonil, d-e alkiltio, d-6alkilureil, amino, d-6alkilamino, d-8 dialkiiamino, d-e alkilimino, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-7cikloalkil, d-8 dialkilkarboksamid, d-8 dialkilsulfonamid, halogen, d-6haloalkoksi, d-6haloalkil, d-6haloalkilsulfinil, d-ehaloalkilsulfonil, d-6haloalkiltio, heterociklik, hidroksil, tiol, nitro, fenoksi i fenil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa navedenim arilom ili heteroarilom formiraju d_7 cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F, Cl ili Br; i pri čemu su navedeni d-e alkenil, d-6alkil, d-6 alkinil, d-6alkilamino, d-6alkilimino, C2.8dialkiiamino, heterociklik i fenil svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži d-6acil, d-6aciloksi, C2.6alkenil, d-6aikoksi, d-6alkil, d_6alkilkarboksamid, C2_6alkinil, d-6alkilsulfonamid, d-e alkilsulfinil, d-6 alkilsulfonil, d-6alkiltio, d_6 alkilureil, amino, d-6 alkilamino, d-8 dialkiiamino, karbo-d.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2.8dialkilkarboksamid, halogen, d-6 haloalkoksi, , d-6 haloalkil, d-6 haloalkilsulfinil, d-6 haloalkilsulfonil, d.6 haloalkiltio, hidroksil, tiol i nitro; i
R9, R-io i Rii su svaki nezavisno H ili d-8 alkil;
pod uslovom da je R4bilo koja grupa osim oksiranil grupe.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje sadašnjeg pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovde su opisani postupci za moduliranje aktivnosti 5-HT2Aserotonin receptora putem kontakta receptora sa jedinjenjam prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije
Ovde su opisani postupci za lečenje sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja kod pojedinca koji se sastoje od davanja navedenom pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količne jedinjenja prema bilo kojoj od ovde opisanih realizacija ili njegove farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za lečenje agregacije plateleta kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije. Podrazumeva se da se lečenje agregacije plateleta odnosi na bilo koju redukciju agregacije plateleta koja rezultira u ublažavanju patofiziološkog stanja povezanog sa agregacijom plateleta.
Ovde su opisani postupci za lečenje jednog ili više stanja povezanih sa agregacijom plateleta kod pojedinca koji sa sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prama bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za lečenje sa 5-HT2Aposredovanih poremećaja odabranih od grupe koja se sastoji od koronarne arterijske bolesti, miokardijačkog infarkta, prolaznog ishemičnog napada, angine, šloga, i atrijalne fibrilacije kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za smanjenje rizika od formiranje krvnog tromba u kod pojedinca na operaciji angioplastičnog ili koronarnog bajpasa koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za redukovanje rizika od formiranja krvnog tromba kod pojedinca koji pati od atrijalne fibrilacije, koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za lečenje astme kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za lečenje simptoma astme kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za lečenje agitacije ili njegovog simptoma kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekom realizacijama, pojedinac je kognitivno netaknut stariji pojedinac.
Ovde su opisani postupci za lečenje agitacije ili njegovog simptoma kod pojedinca koji pati od demencije koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekom realizacijama, do demencije dolazi usled degenerativne bolesti nervnog sistema. U nekim realizacijama, demencija je Alzheimer-ova bolest, Lewy Body, Parkinson-ova bolest ili Huntington-ova bolest. U nekom realizacijama, demencija nastaje usled bolesti koje utiču na krvne sudove. U nekim realizacijama, demencija nastaje usled šloga ili se radi od multi-infarktnoj demenciji.
Ovde su opisani postupci za lečenje pojedinca koji pati od bar jedne od indikacija odabrane od grupe koja se sastoji od poremećaja ponašanja, drogom izazvane psihoze, ekscitativne psihoze, Gilles de la Tourette-ovog sindroma, maničnog poremećaja, organske ili NOS psihoze, psihotičnog poremećaja, psihoze, akutne šizofrenije, hronične šizofrenije i NOS šizofrenije koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine terapeutski efektivne količine dopamin D2receptor antagonista i jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Ovde su opisani postupci za lečenje pojedinca sa infantilnim autizmom, Huntington-ovom horeom ili mučninom i povraćanjem usled hemoterapije ili hemoterapeutskih antitela koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine terapeutski efektivne količine dopamin D2receptor antagonista i jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Ovde su opisani postupci lečenja šizofrenije kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine dopamin D2receptor antagonista i jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Ovde su opisani postupci lečenja negativnih simptoma šizofrenije izazvane davanjem haloperidola pojedincu koji pati od šizofrenije, koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, dopamin D2receptor antagonist ili haloperidol i jedinjenje ili farmaceutska kompozicija se daju u odvojenim oblicima doze. U nekom realizacijama, dopamin D2receptor antagonist ili haloperidol i jedinjenje ili farmaceutska kompozicija se daju u jediničnom obliku doze.
Ovde su opisani postupci lečenja poremećaja sna kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, poremećaj sna je disomnija. U nekim realizacijama, disomnija je odabrana od grupe koja se sastoji od psihofiziološke insomnije, pogrešna percepcija stanja sna, idiopatske insomnije, sindroma obstruktivnog nedisanja u snu, centralnog sindroma nedisanja u snu, centralnog alveolarnog sindroma hipoventilacije, periodičnog poremećaja pokretanja udova, sindroma nemirne noge, neadekvatne higijene sna, poremećaja sna pod uticajem prirodnog okruženja, premećaj sna do koga dolazi usled insomnije zbog privikavanja na nadmorsku visinu, sindroma nedovoljnog sna, poremećaja sna usled vremenskog ograničenja, poremećaj povezan sa brzim početkom sna, sindrom noćnog jedenja i pića, hipnotički zavisni poremećaj sna, od stimulanta zavisni poremećaj sna, od alkohola zavisni poremećaj sna, toksinom izazvani poremećaj sna, sindrom promene vremenske zone (džet !eg), poremećaj sna usled rada po smenama, nepravilna matrica san-budno stanje, sindrom odložene faze sna, sindrom preuranjene faze sna i poremećaj nepostojanja 24 časovnog ciklusa san-budno stanje. U nekim realizacijama poremećaj sna je parasomnija. U nekim realizacijama, parasomnija je odabrana od grupe koja sadrži, konfuzna buđenja, hodanje u snu i strahove koji se javljaju u snu, poremećaj ritmičnog kretanja, početke sna, pričanje u snu i noćne grčeve nogu. U nekim realizacijama, poremećaj sna je povezan sa medicinskim ili psihijatrijskim poremećajem. U nekim realizacijama, medicinski ili psihijatrijski poremećaj je odabran od grupe koja sadrži psihoze, poremećaje raspoloženja, poremećaje anksioznosti, panične poremećaje, alkoholizam, cerebralne degenerativne poremećaje, demenciju, Parkinsonizam, fatalnu familijarnu insomniju, sa snom povezanu epilepsiju, električni status epileptikus sna, sa snom povezane glavobolje, mučninu u snu, noćnu srčanu ishemiju, hroničnu obstruktivnu pulmonalnu bolest, sa snom povezanu astmu, sa snom povezani gastrofagealni refluks, bolest peptičnog čira, fibrositis sindrom, osteoartritis, reumatoidni artritis, fibromijaigiju i poremećaj sna u periodu nakon operacije.
Ovde su opisani postupci za lečenje sa dijabetisom povezanog poremećaja kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekom realizacijama, sa dijabetisom povezani poremećaj je dijabetička periferna neuropatija. U nekim realizacijama, sa dijabetisom povezani poremećaj je dijabetička retinopatija.
Ovde su opisani postupci za lečenje progresivne multifokalne leukoencefalopatije kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, pojedinac kome je neophodna pomoć ima karcinomatozu. U nekom realizacijama, pojedinac kome je neophodna pomoć je imuno kompromitovan. U nekim realizacijama, pojedinac kome je pomoć neophodna je inficiran HIV-om. U nekim realizacijama, HlV-om inficirani pojedinac ima CD4+ ćelijski broj od < 200/mm<3>. U nekim realizacijama, HlV-om inficirani pojedinac ima SIDU. U nekim realizacijama, HlV-om inficirani pojedinac ima sa SIDOM povezani kompleks (ARC). U nekim realizacijama, pojedinac kome je to neophodno podvrgava se imunosupresivnoj terapiji. U nekim realizacijama, pojedinac kome je to neophodno se podvrgava imunosupresivnoj terapiji nakon transplantacije organa.
Ovde su opisani postupci za lečenje hipertenzije kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za lečenje bola kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili njegove farmaceutske kompozicije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska obuhvata postupke za pripremanje kompozicije koja se sastoji od smešanja jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja sadašnjeg pronalaska za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2aposredovanog poremećaja.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2aposredovanog poremećajapri čemu je poremećaj agregacija plateleta.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju jednog ili više stanja povezanih sa agregacijom plateleta.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj odabran od grupe koja sadrži koronarnu arterijsku bolest, miokardijački infarkt, prolazni ishemični napad, anginu, šlog, i atrijalnu fibrilaciju.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj formiranje krvnog tromba u angioplastičnoj ili koronarnoj bajpas operaciji na pojedincu.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj formiranje krvnog tromba kod pojedinca koji pati od atrijalne fibrilacije.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju poremećaja sna, kao što su to oni koji su ovde dati.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju disomnije.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju parasomnije.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa dijabetisom povezanog poremećaja.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2aposredovanog poremećaja pri čemu je taj poremećaj astma.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2aposredovanog poremećaja pri čemu je taj poremećaj simptom astme.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je taj poremećaj agitacije ili njegov simptom kod pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je kognitivno netaknut stariji pojedinac.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je taj poremećaj uznemirenost ili njen simptom kod pojedinca koji pati od demencije. U nekim realizacijama do demencije je došlo usled degenerativne bolesti nervnog sistema. U nekim realizacijama demencija je Alzheimer-ova bolest, Lewy Body, Parkinson-ova bolest, ili Huntington-ova bolest. U nekim realizacijama do demencije dolazi usled bolesti koje utiču na krvne sudove. U nekim realizacijama do demencije dolazi usled šloga ili multi-infraktne demencije.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovane bolesti koje dalje sadrži dopamin D2receptor antagonist pri čemu je poremećaj odabran od grupe koja se sastoji od poremećaja ponašanja, drogom izazvane psihoze, ekscitativne psihoze, Gilles de la Tourette-ovog sindroma, maničnog poremećaja, organske ili NOS psihoze, psihotičnog poremećaja, psihoze, akutne šizofrenije, hronične šizofrenije i NOS šizofrenije. U nekim realzacijama dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja koje dalje sadrži dopamin D2receptor antagonist pri čemu je poremećaj infantilni autizam, Huntington-ova horea ili mučnina i povraćanje usled hemoterapije ili hemoterapeutskih antitela. U nekim realizacijama dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja koje dalje sadrži dopamin D2receptor antagonist pri čemu je poremećaj šizofrenija. U nekim realizacijama dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je taj poremećaj negativni simptom ili simptomi šizofrenije izazvane davanjem haloperidola.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu se haloperidol i jedinjenje ili farmaceutska kompozicija daju u jediničnom obliku doze.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2aposredovanog poremećaja pri čemu je taj poremećaj progresivna multifokalna leukoencefalopatija.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju hipertenzije.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju bola.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinjenja prema biloKojoj od realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela putem terapije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kojoj cd realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u postupku lečenja sa 5-HT2aposredovanog poremećaja, kao što je to ovde opisano, u ljudskom ili životinjskom telu putem terapije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u postupku lečenja poremećaja sna, kao što je to ovde opisano, u ljudskom ili životinskom telu putem terapije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u postupku lečenja agregacije plateleta u ljudskom ili životinjskom telu putem terapije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u postupku lečenja jednog ili više stanja povezanih sa agregacijom plateleta u ljudskom ili životinjskom telu putem terapije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u postupku lečenja progresivne multifokalne leukoencefalopatije u ljudskom ili životinjskom telu putem terapije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u postupku lečenja hipertenzije u ljudskom ili životinjskom telu putem terapije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u postupku lečenja bola u ljudskom ili životinjskom telu putem terapije.
Ovi i drugi aspekti pronalaska koji su ovde dati će u daljem tekstu biti objašnjegni detaljnije kako se ovo patentno otkriće nastavlja.
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1 prikazuje generalnu sintetičku šemu za pripremanje intermedijarnih jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Slika 1 prikazuje generalni postupak sparivanja između pirazol boronske kiseline i aril triflata, gde se podrazumeva da se slični postupci sparivanja poznati u nauci takođe mogu upotrebiti, i halid, kao što je, J, Br ili Cl, može biti upotrebljen umesto triflata.Slika2 prikazuje generalnu sintetičku šemu za pripremanje intermedijarnih jedinjenja sadašnjeg pronalaska pri čemu je "V" kiseonik. Slika 2 prikazuje generalni postupak sparivanja između pirazol boronske kiseline i fenil halida upotrebom postupaka sparivanja poznatih u nauci, kao što je Suzuki sparivanje, i slično. Slika 2 dalje prikazuje upotrebu ortogonalnih zaštitnih grupa za kiseonik (V = O) i azot. Nakon reakcije sparivanja fenol zaštitna grupa se uklanja i mogu se uvesti različite -W-R4grupe. Potom se alkil amid zaštitna grupa može hidrolizovati da se obezbedi amin intermedijar sadašnjeg pronalaska.
Slika 3 prikazuje generalnu sintetičku šemu za pripremanje intermedijarnih jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Slika 3 prikazuje generalni postupak sparivanja između 2-supstituisane pirazol-3-il-boronske kiseline i aril triflata, pri čemu se podrazumeva da slični postupci sparivanja poznati u nauci takođe mogu biti upotrebljeni, i haliđ, kao stoje, J, Br ili Cl, može biti upotrebijen umesto triflata.
Slika4 prikazuje generalnu sintetičku šemu za pripremanje intermedijarnih jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Slika 4 prikazuje generalnu reakciju hidrazina sa supstituisanim hromen-4-onima da se pripreme određeni 2-(pirazol-3-il)-fenoli. Dalje su prikazane na Slici 4 generalne reakcije alkilovanja za uvođenje W-R4grupe.
Slika5 prikazuje generalnu sintetičku šemu za pripremanje intermedijarnih jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Slika 5 ilustruje generalne postupka za uvođenje različitih halogena u jedinjenja pronalaska. Podrazumeva se da ove reakcije halogenovanja mogu takođe biti obavljene kasnije u sintezi, na pirmer u poslednjem koraku.
Slika6 prikazuje generalnu sintetičku šemu za pripremanje intermedijarnih jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Prikazuje generalne reakcije, kao što su, alkilovanje i Mitsunobu-slične reakcije, za uvođenje W-R4grupe.
Slika7 prikazuje generalnu sintetičku šemu za pripremanje jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Slika 7 prikazuje generalne reakcije sparivanja anilin intermedijara sa različitim elektrofilima, kao što su, karbonske kiseline, acil halidi, izocijanati, izotiocijanati, haloformati, i slično.
Slika8 prikazuje generalnu sintetičku šemu za pripremanje intermedijara i jedinjenja sadašnjeg pronalaska.
Slika9 prikazuje generalnu reakciju za pripremanje diaril amina i heteroaril-aril amina. Slika 9 ilustruje sparivanje anilin intermedijara sa heteroaril-halo ili aril-halo da se dobiju diaril arnini i heteroaril-aril amini sadašnjeg pronalaska.
Slika10 prikazuje generalnu sintetičku šemu za pripremanje jedinjenja pronalaska pri čemu se W-R4grupa uvodi u poslednjem koraku(cima). Slika 10 prikazuje generalne reakcije, kao što su, alkilovanje ili Mitsunobu-slične reakcije, za uvođenje W-R4grupe.
Slika 11prikazuje generalnu sintetičku šemu za pripremanje jedinjenja za koja nije zatražena zaštita pri čemu Vje S ili NR10i W-R4grupa se uvodi u poslednjem koraku(cima). Slika 11 prikazuje generalne reakcije, kao što su, reakcije alkilovanja, za uvođenje W-R4grupe pri čemu V je S ili NR10.
Slika 12prikazuje generalnu sintetičku šemu za pripremanje jedinjenja za koja nije zatražena zaštita pri čem Vje S(O) ili S(0)2.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
DEFINICIJE
Naučna literatura koja je evoluirala oko receptora je prihvatila brojne pojmove koji se odnose na ligande koji imaju različita dejstva na receptore. Radi jasnoće i konzistentnosti, sledeće definicije će se upotrebljavati kroz ceo ovaj patentni dokument.
AGONISTIće imati značenje ostataka koji međusobno reaguju i aktiviraju receptor, kao što je 5-HT2Areceptor i iniciraju fiziološki ili farmakološki odgovor karakterističan za taj receptor. Na primer, kada ostatci aktiviraju intracelularni odgovor nakon vezivanja za receptor, ili pojačavaju GTP vezivanje za membrane.
PojamANTAGONISTIima nameru da znači ostatke koji se kompetetivno vezuju zareceptorna isto položaju kao agonisti (na primer, endogeni ligand), ali koji ne aktiviraju intracelularni odgovor iniciran od strane aktivnog oblika receptora, i mogu prema tome da inhibiraju intracelularne odgovore od strane agonista ili parcijalnih agonista. Antagonisti ne umanjuju osnovni intracelularne odgovor u odstustvu agonista ili parcijalnog agonista.
HEMIJSKA GRUPA, OSTATAK ILI RADIKAL:
Pojam "C^acM" označava C^alkil radikal direktno zakačen za karbonil pri čemu je difinicija za alkil kao što je ovde opisano; neki primeri uključuju, ali nisu limitirani na, acetil, propionil, n-butanoil, /zo-butanoil, se/<-butanoil,t-butanoil (odnosno pivaloil), pentanoil i slično.
Pojam " Cm aciloksi" označava acil radikal zakačen za atom kiseonika pri čemu acil ima istu definiciju koja je ovde opisana; neke realizacije su kada je aciloksi Cm-i aciloksi, neke realizacije su kada je aciloksi C-i_10aciloksi, neke realizacije su kada je aciloksi Ci_8aciloksi, neke realizacije su kada je aciloksi Ci-6aciloksi, neke realizacije su kada je aciloksi Ci_5aciloksi, neke realizacije su kada je aciloksiCU4aciloksi, neke realizacije su kada je aciloksi C10-12aciloksi, neke realizacije su kada je aciloksi C8.12aciloksi. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, acetiloksi, propioniloksi, butanoiloksi,/zo-butanoiloksi, se/f-butanoiloksi, f-butanoiloksi, pentanoiloksi, heksanoiloksii, heptanoiloksi, oktanoiloksi, neonanoiloksi, dekanoiloksi, undekanoiloksi, dodekanoiloksi, tridekanoiloksi, i slično.
Pojam "C2-f,alkenil"označava radikal koji sadrži 2 do 6 ugljenika pri čemu je prisutna bar jedna uljenik-ugljenik dvoguba veza, neke realizaciju su 2 do 4 ugljenika, neke realizacije su 2 do 3 ugljenika, i neke realizacije su 2 ugljenika.Oba i E i Z izomer su obuhvaćeni pojmom "alkenil".Šta više, pojam "alkenil" uključuje di- i tri-alkenile. U skladu sa tim, ukoliko je prisutna više od jedne dvogupe veze onda veze mogu sve bitiEili Z ili smešaEi Z. Primeri alkenila uključuju vinil, alil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksanil, 2,4-heksadienil i slično.
Pojam "C.,.6alkoksikarbonilamino"označava grupu koja je predstavljena formulom:
Pri čemu Ci_6alkil ima istu definiciju koja se ovde može naći. Primeri Ci.g alkoksikarbonilamino uključuje metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, izopropoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino,
ferc-butoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, i slično.
Pojam "C|.8alkil"označava s lancem u normalnom nizu ili račvasti ugljenik radikal koji sadrži 1 do 8 ugljenika, neke realizaciju su 1 do 6 ugljenika, neke realizacije su 1 do 4 ugljenika, neke realizacije su 1 do 3 ugljenika, i neke realizacije su 1 do 2 ugljenika. Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil,/zo-propil, n-butil, se/<-butil,/zo-butil, f-butil, pentil,izo-pentil, f-pentil, neo-pentil, 1-metilbutil [odnosno, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutil [odnosno, -CH2CH(CH3)CH2CH3], r?-heksil i slično.
Pojam"C-,.6alkilkarboksamido"ili"d.ealkilkarboksamid"označava jednu C^alM grupu zakačenu za azot amid grupe, pri čemu alkil ima istu definiciju kao što je ovde opisano. C^alkilkarboksamido može biti predstavljen sledećim:
( napomena: alkyl = alkil)
Primeri uključuju, ali nisu limitirani na, A/-metilkarboksamid,N-etilkarboksamid, A/-n-propilkarboksamid, A/-/žo-propilkarboksamid,N- n-butilkarboksamid, A/-sec-butilkarboksamid, A/-/'zo-butilkarboksamid,N- t-butilkarboksamid i slično.
Pojam "ClJtalkilen"se odnosi na d.4 dvovalentnu s lancem u normalnom nizu ugljenik grupu koja sadrži 1 do 4 ugljenika, neke realizacije su 1 do 3 ugljenika. neke realizacije su 1 do 2 ugljenika. U nekim realizacijama alkilen se odnosi na, na primer, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-CH2CH2CH2CH2-, i slično.
Pojam "C,.6alkilsulfinil" označava Ci.g alkil radikal zakačen za sulfoksid radikal formule: -8(0)- pri čemu alkil radikal ima istu definiciju kao što je ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu limitirani na, metilsulfinil, etilsulfinii,/7-propilsulfinil,/zo-propilsulfinil, n-butilsulfinil, se/c-butilsulfinil, /zo-butilsulfinil, f-butilsulfinil, i slično.
Pojam "Clg alkilsulfonamid" se odnosi na grupe koje su dole prikazane:
( napomena: alkyl = alkil)
pri čemu d.6 alkil ima istu definiciju kao što je ovde opisano.
Pojam "C-,.6 alkilsulfonil" označava Ci.g alkii radikal zakačen za sulfon radikal formule: -S(0)2- pri čemu alkil radikal ima istu definiciju kao što je to ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil,/zopropilsulfonil, /7-butilsulfonil, se/c-butilsulfonil,/žo-butilsulfonil, f-butilsulfonil, i slično.
Pojam "C-,.6alkiltio" označava C-i_6 alkil radikal zakačen za sulfid formule: -S- pri čemu alkil radikal ima istu definiciju kao što je to ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilsulfanil (n.pr., CH3S-), etilsulfanil, /i-propilsulfanil,/zo-propilsulfanil,/7-butilsulfanil, se/c-butilsulfanil, /žo-butilsulfanil, f-butilsulfanil, i slično.
Pojam "0^6 alkiltiokarboksamid" označava tioamid sledeće formule:
( napomena: alkyl=alkil)
pri čemu C-|.4alkil ima istu definiciju koja je ovde opisana.
Pojam "C^e alkilureil" označava grupu formule: -NC(0)N- pri čemu su jedan ili oba azota supstitisana sa istom ili različitomCi.&alkil grupom pri čemu alkil ima istu definiciju koja je ovde opisana. Primeri alkilureila uključuju, ali nisu ograničeni na, CH3NHC(0)NH-, NH2C(0)NCH3-, (CH3)2NC(0)NH-, (CH3)2NC(0)NH-, (CH3)2NC(0)NCH3-, CH3CH2NHC(0)NH-, CH3CH2NHC(0)NCH3-, i slično.
Pojam "C2.6alkinil" označava radikal koji sadrži 2 do 6 ugljenika i bar jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu, neke realizacije su 2 do 4 ugljenika, neke realizacije su 2 do 3 ugljenika, i neke realizacije imaju 2 ugljenika. Primeri alkinila uključuju, ali nisu limitirani na, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heskinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i slično. Pojam "alkinil" uključuje di- i tri-ine.
Pojam "amino" se odnosi na grupu -NH2.
Pojam "C^ alkilamino" označava alkil radikal zakačen za amino radikal pri čemu alkil radikal ima isto značenje kao što je to ovde opisano. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilamino, etilamino, n-propilamino,izo-propilamino, n-butilamino, se/c-buti!amino,/'zo-butilamino, f-butilamino, i slično. Neke realizacije su "C-]_2alkilamino".
Pojam "aril" označava aromatični prstenasti radikal koji sadrži 6-10 ugljenika u prstenu. Primeri uključuju fenil i naftil.
Pojam "arilalkil" definiše CrC4 alkilen, kao što su -CH2-, -CH2CH2- i slično, koji je dalje supstituisan sa aril grupom. Primeri "arilalkila" uključuju benzil, fenetilen i slično.
Pojam "arilkarboksamido" označava jednu aril grupu zakačenu za azot amid grupe, pri čemu aril ima istu definiciju koja se ovde može pronaći. Primer je A/-fenilkarboksamid.
Pojam "arilureil" označava grupu -NC(0)N- gde je jedan od azota supstituisan sa arilom.
Pojam "benzil" označava grupu -CH2C6H5.
Pojam "biciklik" se odnosi na dve C4-7 cikloalkil grupe koje dele dva prstena ugljenika tako formirajući bilo spojeni ili premošćeni prsten. Primeri biciklika uključuju, ali nisu ograničeni na, biciklo[1.1.1Jpent.il, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[3.2.1]oktil, i slično.
Pojam "karbo-C1.6alkoksi"se odnosi na d-6alkil estar karbonske kiseline,
pri čemu je alkil grupa kako je to ovde definisano. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, karbometoksi, karboetoksi, karbopropoksi, karboizopropoksi, karbobutoksi, karbo-se/c-butoksi, karbo-/zo-butoksi, karbo-f-butoksi, karbo-n-pentoksi, karbo-/zo-pentoksi, karbo-/-pentoksi, karbo-neo-pentoksi, karbo-heksiloksi, i slično.
Pojam "karboksamid" se odnosi na grupu -CONH2.
Pojam "karboksi" ili "karboksil" označava grupu -C02H; takođe se poziva na ovaj pojam kao na grupu karbonske kiseline.
Pojam "cijano" označava grupu -CN.
Pojam "C4.7cikloalkenil" označava nearomatični prstenasti radikal koji sadrži 4 do 7 ugljenika u prstenu i bar jednu dvogubu vezu; neke realizacije sadrže 4 do 6 ugljenika; neke realizacije sadrže 4 do 5 ugljenika; neke realizacije sadrže 4 ugljenika. Primeri uključuju ciklobutenil, ciklopentenil, ciklopentenil, cikloheksenil, i slično.
Pojam "C3.7cikloalkil" označava zasićeni prstenasti radikal koji sadrži 3 do 7 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 6 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 5 ugljenika; neke realizacije sadrže 5 do 7 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično.
Pojam "C3.7cikloalkilkarbonil" označava C3.7cikloalkil grupu, kao što je ovde opisana, vezanu za ugljenik karbonil grupe (n.pr., -C(=0)-. Primeri C3_7cikloalkilkarbonil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropilkarbonil, ciklobutilkarbonil, ciklopentilkarbonil, i slično.
Pojam "C3.6cikloalkilen" se odnosi na dvovalentni cikloalkil radikal, gde je cikloalkil kao što je to ovde definisano, kojji sadrži 3 do 6 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 5 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika.
v->ii^rvnii i c;aii£-avjijai i la, ^3-6 ^iiMuaiiMiciiympa 1111a uvc wcz.ujuv/tyiu|jc na istom prstenu ugljenika. na primer
( napomena: ciklopropyl = ciklopropil))
U nekim realizacijama, C3_6cikloalkilen grupa ima dve vezujuće grupe na različitim prstenima ugljenika. Podrazumeva se da kada su dve grupe C3.6cikloalilen grupa na različitim prsenovima ugljenika mogu da budu cis ili trans ili njihova smeša jedna u pogledu druge.
Pojam "C2.8dialkiiamino" označava amino supstituisan sa dva ista ili različita Ci_4alki! radikala pri čemu alkil radikal ima istu definiciju kao što je to ovde opisano Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilizopropilamino, etilpropilamino, etllizopropilamino, dipropilamino, propilizopropilamino i slično. Neke realizacije su "C2_4dialkiiamino".
Pojam "C2.8dialkilkarboksamido"ili "C2.8dialkilkarboksamid"označava dva alkil radikala, koji su isti ili različiti, zakačena za amid grupu, pri čemu alkil ima istu definiciju koja je ovde opisana. C2-8dialkilkarboksamido može biti predstavljen sledećim grupama:
pri čemu C-i_4ima istu definiciju kao što je to ovde opisano. Primeri dialkiikarboksamida uključuju, ali nisu ograničeni na,N, N-dimetilkarboksamid, A/-metil-A/-etilakarboksamid, A/,/V-dietilkarboksamid,N-metil-A/-izopripilkarboksamid, i slično.
Pojam "C2.8dialkilsulfonamid"se odnosi na jednu od sledećih grupa koje su dole prikazane:
( napomena: alkyl = alkil)
pri čemu d.4 ima istu definiciju kao što je to ovde opisano, na primer ali ne i ograničeno na, metil, etil, n-propil, izopropil, i slično.
Pojam "C2.8dialkiltiokarboksamido"ili "C2.8dialkiltiokarboksamid"označava dva alkil radikala, koji su isti ili različiti, zakačena na tioamid grupu, pri čemu alkil ima istu definiciju koja je ovde opisana. C2-8dialkiltiokarboksamido ili C2.8dialkiltiokarboksamid mogu biti predstavljeni sledećim grupama:
( napomena: alkyl - alkil)
Primeri dialkiltiokarboksamida uključuju, ali nisu ograničeni na,N, N-
Pojam "formi!" se odnosi na grupu -CHO.
Pojam "C-,.6haloalkoksi" označava d.6 haloalkil, kao što je ovde definisano, koji je direktno zakačen za atom kiseonika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, pentafluoroetoksi i slično.
Pojam "C^e haloalkil" označava d_6 alkil grupu, koja je ovde opisana, pri čemu je alkil supstituisan sa halogenom sve do potpuno supstituisanog i potpuno supstituisani d-6 haloalkil može biti predstavljen formulom CnL2n+1pri čemu je L halogen a "n" je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; kada je više od jednog halogena prisutan onda oni mogu biti isti il« različiti i odabrani od grupe koja se sastoji od F, Cl, Br i J, pretpostavljeno F. Primeri haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fiuorometil, difluorometii, trifluorometil, hlorodifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil i slično.
Pojam "d^ haloalkilkarboksamid" označava d_6alkilkarboksamid grupu, kako je ovde definisana, pri čemu je alkil supstituisan sa jednim halogenom do potpuno supstituisanog predstavljenog formulom CnL2n+ipri čemu je L halogen a "n" je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6. Kada je više od jednog halogena prisutno mogu biti isti ili različiti i odabrani od grupe koja se sastoji od F, Cl, Br i J, pretpostavljeno F.
Pojam "d.6 haloalkilsulfinil" označava d_6 haloalkil radikal zakačen za sulfoksid grupu formule -S(O)- pri čemu haloalkil radikal ima istu definiciju kako je ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometilsulfinil, 2,2,2-trifluoroetilsulfinil, 2,2-difluoroetilsulfinil i slično. Pojam "C^ehaloalkilsulfonil"označava C-i_6haloalkil radikal zakačen za sulfon grupu formule -S(0)2- pri čemu haloalkil ima istu definiciju kako je to ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometilsulfonil, 2,2,2-trifluoroetilsulfonil, 2,2-difluoroetilsulfonil i slično.
Pojam "Ct.shaloalkiltio"označava Ci_6haloalkil radikal direktno zakačen za sumpor pri čemu haloalkil ima isto značenje kako je to ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometiltio (n.pr., CF3S-, na koji se takođe poziva kao na trifluorometilsulfanil), 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio i slično. Pojam "halogen" ili "halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo grupu.
Pojam"heteroaril"označava aromatični prstenasti sistem koji može biti jedan prsten, dva spojena prstena ili tri spojena prstena pri čemu je bar jedan ugljenik u prstenu zamenjen sa heteroatomom odabranim od, ali ne i ograničeno na, grupe koja se sastoji od O, S i N pri čemu N može biti opciono supstituisan sa H, d,_4acilom ili Ci? alkilom. Primeri heteroaril gupa uključuju, ali nisu ograničeni na. piridil. benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, hinolinii, benzoksazolil, benzotiazolil,^ H-benzimidazolil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil i slično. U nekim realizacijama heteroatom je odabran od, ali nije ograničeno na, grupe koja se sastoji od O, S i N, pri čemu je N supstituisan sa H (n.pr., NH), primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolil, indolil, IH-benzoimidazol-2-il, i slično. Drugi primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, one u TABELI 1, TABELI 2, i slično.
Pojam"heterobiciklik"označava nearomatični biciklični prsten, kao što je ovde opisan, pri čemu su 1, 2 ili 3 ugljenika u prstenu zamenjeni sa heteroatomom odabranim od, ali ne i ograničeno ne, grupe koja se sastoji od O, S, S(=0), S(=0)2, i NH, pri čemu azot može opiciono biti supstituisan, i 1 ili 2 ugljenika u prstenu mogu opciono biti supstituisana sa okso ili tiookso tako zajedno formirajući karbonil ili tiokarbonil grupu, svaku posebno. Primeri heterobicikličnih grupa uključuju, ali nisu limitirani na, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il, 7-aza-bicik!o[2.2.1]hept-7-il, i slično.
Pojam "heterociklik" označava nearomatični prsten ugljenika (n.pr., C3.7cikloalkil ili C4_7cikloalkenil kako su ovde definisani) pri čemu su jedan, dva ili tri ugljenika na prstenu zamenjeni heteroatomom odabranim od, ali ne i ograničeni na, grupe koja se sastoji od O, S, S(=0), S(=0)2, NH, pri čemu N može biti opciono supstituisan kako je to ovde opisano, u nekim realizacijama, azot je opciono supstituisan sa Ci.4acil ili Ci.4alkil, i atomi ugljenika na prstenu mogu biti zakačeni/vezani za bilo koji raspoloživi atom na prstenu, na primer, ugljenik prstena, azot prstena, i slično. Heterocikiična grupa je prsten koji sadrži 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člana. Primeri heterociklične grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridin-1-il, aziridin-2-il, azetidin-1-il, azetidin-2-il, azetidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, piperizin-1-ii, piperizin-2-il, piperizin-3-il, piperizin-4-il, pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, [1,3]-dioksolan-2-il, tiomorfolin-4-il, [1,4]oksazepin-4-il, 1,1-diokso-U<6->tiomorfolin-4-il, azepan-1-il, azepan-2-il, azepan-3-il, azepan-4-il, i slično.
Pojam "hidroksil" se odnosi na grupu -OH.
Pojam "nitro" se odnosi na grupu -N02.
Kako se to ovde koristi, pojam "okso" se odnosi na supstituent =0, i u skladu sa tim, kada je ugljenik supstituisan sa okso grupom nova grupa rezultira iz ugljenika i okso zajedno sa karbonil grupom.
Pojam "fenoksi" se odnosi na grupu C6H50-.
Pojam"fenil"se odnosi na grupu C6H5-.
Pojam "sulfokiselina" se odnosi na gurpu -S03H.
Pojam "tiol" označava grupu -SH.
KOMPOZICIJAće značiti materijal koji se sastoji do bar dva jedinjenja ili dve komponente; na primer, i bez limitiranja, farmaceutska kompozicija je kompozicija koja se sastoji od jedinjenja sadašnjeg pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača.
KONTAKTiliKONTAKTIRANJEće značiti dovođenje naznačenih ostataka zajedno, bilo um vitrosistem ili uin vivosistem. Tako, "kontaktiranje" 5-HT2Areceptora sa jedinjenjem pronalaska uključuje davanje jedinjenja sadašnjeg pronalaska pojedincu, pretpostavljeno čoveku, koje ima 5-HT2Areceptor, kao i, na primer, uvođenje jedinjenje pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeniji preparat koji sadrži 5-HT2Areceptor.
ONAJ KOME JE LEČENJE NEOPHODNOkako se ovde koristi se odnosi na ocenu sačinjenu od strane onoga koji pruža negu (n.pr., lekar, sestra, sestra na praksi, itd., u slučaju ljudi; verinar u slučaju životinja uključujući ne-humane sisare) koja je potrebna pojedincu ili životinji ili će imati koristi od tretmana. Ova ocena se zasniva na različitim faktorima koji su rukama ekspertize pružaoca nege, ali uključuje znanje da je pojedinac ili životinja bolestan, ili će postati bolestan, kao rezultat bolesti, stanja ili poremećaja koji se može lečiti jedinjenjima pronalaska. U skladu sa tim, jedinjenja pronalaska se mogu upotrebiti na zaštitni ili preventivni način; ili jedinjenja pronalaska mogu biti upotrebljena da olakšaju, inhibiraju ili ublaže bolest, stanje ili poremećaj.
POJEDINACkako se ovde upotrebljava se odnosi na svaku životinju, uključujući sisare, pretpostavljeno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, najpoželjnije ljude.
INHIBIRATIiliINHIBIRANJE,u vezi sa pojmom "odgovor" će značiti daje odgovor smanjen ili sprečen u prisustvu jedinjenja nasuprot tome kako bi bilo da jedinjenja nema.
INVERZNI AGONISTće značiti ostatke koji vezuju endogeni oblik receptora ili se vezuju za konstitutivno aktivirani oblik receptora, i koji inhibiraju osnovni intracelularni odgovor iniciran putem aktivnog oblika receptora ispod normalnog osnovnog nivoa aktivnosti, kako se može primetiti u odsustvu agonista ili parcijalnih agonista, ili smanjuje GTP vezivanja za membrane. Pretpostavljeno, osnovni intracelularni odgovor se inhibira u prisustvu inverznog agonista bar za 30%, poželjnije bar za 50%, najpoželjnije bar za 75%, upoređeno sa osnovnim odgovorom u odsustvu inverznog agonista.
Kako se to ovde koristi, pojmoviMODULIRATIiliMODULIRANJEće značiti da se odnose na povećanje ili smanjenje u količini, kvalitetu, odgovoru ili dejstvu određene aktivnosti, funkcije ili molekula.
FARMACEUTSKA KOMPOZICIJAće imati značenje kompozicije koja se sastoji do bar jednog aktivnog sastojka; uključujući ali ne ograničavajući na, soli, solvate i hidrate jedinjenja Formule (la); pri čemu kompozicija biti pristupačna za istraživanje specifičnog, efikasnog ishoda kod sisara (na primer, bez ograničenja, čoveka). Stručnjaci iz ove oblasti nauke će razumeti i ceniti tehnike koje su odgovarajuće za utvrđivanje da li aktivni sastojak ima željeni efikasni ishod na osnovu potreba zanatlije.
TERAPEUTSKI EFEKTIVNA KOLIČINAkako se to ovde koristi se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izvlači biološki ili medicinski odgovor u tkivu , sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji je i hteo istraživač, veterinar, doktor ili drugi kliničar, što uključuje jedno ili više od siedećeg: (1) Prevenciju bolesti; na primer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj ali nije još iskusio ili pokazao patologiju ili simptomatologiju bolesti, (2) Inhibiranje bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koja prolazi ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti stanja ili poremećaja (n.pr., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), i (3) Ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaj kod pojedinca koji prolazi ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti stanja ili poremećaja (n.pr., umanjivanje patologije i/ili simptomatologije).
JEDINJENJA PRONALASKA:
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska obuhvata određene 3-fenil-pirazol derivate kao što su prikazani u Formuli (la):
ili njihova faramaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat; pri čemu R^ R2)R3, R4, R5, Re, R7, Rs, Rg, V, VV, X, Y i Z imaju iste definicije kao što je to ovde opisano,supraiinfra,pod uslovom da je R4grupa bilo koja osim oksiranii grupa.
U nekom realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (la), kao što je to ovde opisano, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat ili N-oksid.
U nekim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja gde R4grupa sadrži N-oksid.
U nekim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na određene 3-fenil-pirazol derivate kao što je to prikazano u formuli (la):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
pri čemu:
VjeO;
Wje C-m alkilen opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži C1.3alkil, d_4aikoksi, karboksi, cijano, d_3haloalkil, halogen i okso; ili W nije prisutan; X je C(=0), C(=S) ili nije prisutan;
Yje O, NRnili nije prisutan;
Z je d.4 alkilen opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži d-3alkil, d-4aikoksi, karboksi, cijano, d-3 haloalkil, halogen i okso; ili Z nije prisutan;
Rtje odabran od grupe koja sadrži H, d-6alkil, C2.6alkenil, C2.6alkinil ii d_7 cikloalkil;
R2 je odabran od grupe koja sadrži H, d-6acil, d_6aciloksi, d-6 alkenil, d-eaikoksi, d-e alkil, d-e alkilarboksamid, C26alkinil, d e alkilsulfonamid, d-6 alkilsulfinil. d-e alkilsulfonil, d_6alkiltio, d-6 alkilureil, amino, d-6alkilamino, C2.8dialkiiamino, karbo-d.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_7cikloalkil, d-e dialkilkarboksamid, d_8 dialkilsulfonamid, halogen, d-6haloalkoksi, d-e haloalkil, d-e haloalkilsulfinil, d-e haloalkilsulfonil, d-6 haloalkiltio, hidroksil, tioi, nitro i sulfonamid;
R3 je odabran od grupe koja sadrži H, C2.6alkenil, d_6 alkil, d-6alkilkarboksamid, C2.6alkinil, d-s alkilsulfonamid, karbo-C16-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_7cikloalkil, d-8 dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril, i fenil; i pri čemu je svaka od d-6 alkenil, d_6alkil, C2.6alkinil, d-6alkilsulfonamid, C3.7cikloalkil, heteroaril i fenil grupa opciono supstituisana sa 1 do 5 supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d.5acil, d-5aciloksi, C2.6alkenil, d-4 aikoksi, d-8a'kil, d_6 alkilamino, C2_8dialkiiamino, d-4alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-4alkilsulfonamid, d-4alkilsulfinil, d.4alkilsulfonil, Cmalkiltio, Ci_4alkilureil, amino, karbo- Ci_6-a!koksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_6cikloalkil, C2.6dialkilkarboksamid, halogen, d-4haloalkoksi, d-4haloalkil, d_4haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, d.4haloalkiltio, hidroksil, nitro i sulfonamid;
R4je heterociklik ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6 acil, C1.12aciloksi, C2-6alkenil, Ci_4aikoksi, d_6 alkil,, d.6 alkilamino, C2.8dialkiiamino, C,4alkilkarboksamid, C2.6alkinil, d_4alkilsulfonamid, d.4 alkilsulfinil, d_4alkilsulfonil, C,.4alkiltio, CMalkilureil, amino, karbo-d 6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_6cikloalkil, C2.6dialkilkarboksamid, halogen, d-4haloalkoksi, d-4haloalkil, d_4haloalkilsulfinil, d-4haloalkilsulfonil, d-4haloalkiltio, hidroksil, nitro i sulfonamid; pri čemu su svaka od d-6acil, d.12 aciloksi, C-,-6 alkil, d-4alkoksikarboksamid. i karbo-d.6-alkoksi grupa opciono supstituisane sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-5acil, d.4aikoksi, d-6 alkilamino, C2_8dialkiiamino, d-4alkoksikarboksamid, Ci_4alkilsulfonil, amino, karbo-d.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, halogen, d.4haloalkoksi, CM haloalkil, hidroksil i fenil;
R5, R6, i R7su svaki nezavisno odabran od grupe koja sadrži H, d-6 acil, d-6 aciloksi, C2_6alkenil. d_6 aikoksi, d.6 alkil, C^6alkilkarboksamid, C2.ealkinil, C-i_6 alkilsulfonamid, Ci.6alkilsulfinil, d_6 alkilsulfonil, C1-6alkiltio, C-,.6alkilureil, amino, C,-6alkilamino, C2.8dialkiiamino, C, 6 alkilimino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil. C2.8dialkilkarboksamid, C2.8dialkilsulfonamid, halogen, d_6haloalkoksi, C-,.6 haloalkil, d.6haloalkilsulfinil, d_6haloalkilsulfonil, C-,^haloalkiltio, heterociklik, hidroksil, tiol, nitro, fenoksi i fenil;
R8 je d_6alkil, C2.6alkenil, aril ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d_6acil, d_6 aciloksi, C2-6alkenil, d-6aikoksi, d-e alkil, d_6alkilkarboksamid, C2_6alkinil, d.6alkilsulfonamid, d-6 alkilsulfinil, d-6 alkilsulfonil, d-6 alkiltio, d-6alkilureil, amino, d-e alkilamino, C2.8dialkiiamino, d-6 alkilimino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_7cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, C2.8dialkilsulfonamid, halogen, d-6haloalkoksi, d-e haloalkil, d-ehaloalkilsulfinil, d.6haloalkilsulfonil, d_6 haloalkiltio, heterociklik, hidroksil, tiol, nitro, fenoksi i fenil ili dva susedna supstituenta zajedno sa arilom ili heteroarilom formiraju C5.7cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika opciono supstituisana sa F, Cl ili Br; i pri čemu su C2.6alkenil, d-6alkil, C2.6alkinil, d_6alkilamino, C2.8dialkiiamino, heterociklik, i fenil svaki opciono supstituisani sa 1- do 5 supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži d-6 acii, d_6aciloksi, C2.6alkenil, d-6aikoksi, Ci_6alkilkarboksamid, C2.6alkinil, d_6 alkilsulfonamid, d_6 alkilsulfinil, d.6 alkilsulfonil, d.6 alkiltio, C16alkilureil, amino, d-6alkilamino, C2.edialkiiamino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2.sdialkilkarboksamid, halogen, d-6 haloalkoksi, d_6haloalkil, Ci.6haloalkilsulfinil, d-6haloalkilsulfonil, d.6haloalkiltio, hidroksil, tiol i nitro; i
R9, R10, i R11 su svaki nezavisno H ili d-8alkil;
pod uslovom da je R4grupa koja nije oksiranil grupa.
Ceniće se da određene karakteristike pronalaska, koje su, zbog jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, mogu takođe biti obezbeđene u kombinaciji u jedinstvenoj realizaciji. Obrnuto, različite karakteristike pronalaska, koje su, zbog kratkotrajnosti, opisane u kontekstu jedinstvene realizacije, mogu takođe biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj odgovarajućoj podkombinaciji. Sve kombinacije realizacija koje se odnose na hemijske grupe koje predstavljaju promenjljive (n.pr., R,, R2, R3, R4, X, Y, Z, itd.) koje se sadrže u okviru generičkih hemijskih formula koje su ovde opisane [n.pr. (la), (Ic), (le), itd] su specifično prihvaćene od strane sadašnjeg pronalaska na isti način kao da su eksplicitno prikazane, do obima da takve kombinacije prihvataju jedinjenja koja rezultiraju u stabilnim jedinjenjima (n.pr., jedinjenja koja mogu biti izolovana, karakterisana i testirana na biološku aktivnost). Dodatno tome, sve podkombinacije hemijskih grupa koje su navedene u realizacijama opisivanjem takvih promenjljivih, kao i sve podkombinacije upotreba i medicinskih indikacija opisanih ovde, su takođe specifično prihvaćeni od strane sadašnjeg pronalaska kao da je svaka od takvih podkombinacija hemijskih grupa i podkombinacija upotreba i medicinskih indikacija su eksplicitno ovde prikazane.
Kako se to ovde koristi, "supstituisani" naznačuje da je bar jedan atom vodonika hemijske grupe zamenjem sa ne-vodonik supstituentom ili gruporri, ne-vodonik supstituentom ili grupom koja može biti jednovaientna ili dvovalentna. Kada je supstituent ili grupa dvovalentna, onda se podrazumeva da je ova grupa dalje supstituisana sa sledećim supstituentom ili grupom. Kada je hemijska grupa ovde "supstituisana" može da ima do potpune valence supstitucije; na primer, metil grupa može biti supstituisana putem 1, 2 ili 3 supstituenata, metilen grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta, fenil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, naftil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 supstituenata ili slično. Na isti način, "supstituisani sa jednim ili više supstituenata" se odnosi na supstituciju grupe sa jednim supstituentom pd ado ukupnog broja supstituenata koji su fizički dopušteni od strane grupe. Dalje, kada je grupa supstituisana sa jednom ili više grupa one mogu biti identične ili mogu biti različite.
Jedinjenja pronalaska mogu takođe da uključe tautomerne oblike, kao što su keto-enol tautomeri, i slično. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterično zaključani u jedan oblik putem odgovarajuće supstitucije. Podrazumeva se da su različiti tautomerni oblici u okviru raspona jedinjenja sadašnjeg pronalaska.
Jedinjenja pronalaska mogu takođe da uključe sve izotope atoma koji nastaju u intermedijarima i/ili konačnim jedinjenjima, izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tritijum.
Podrazumeva se i ceni da jedinjenja pronalaska mogu imati jedan ili više hiralnih centara, i prema tome mogu postojati kao enantiomeri i/ili diasteromeri. Za pronalazak se podrazumeva da se odnosi i obuhvata sve takve enantiomere, diastereomere i njihove smeše. uključujući, ali ne ograničavajući na, racemate. U skladu sa tim, neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja koja su R enantiomeri. Dalje, neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja koja su S enantiomeri. U primerima kada je više od jednog hiralnog centra prisutno, onda, su neke realizacije sadašnjeg pronalaska jedinjenja koja su RS ili SR enantiomeri. U daljim realizacijama, jedinjenja sadašnjeg pronalaska su RR ili SS enantiomeri. Podrazumeva se da jedinjenja formule (la) i formula upotrebljenih kroz ovo otkriće imaju nameru da predstavljaju sve individualne enantiomere i njihove smeše, osim ukoliko nije drugačije navedeno ili prikazano.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako je to prikazano u sledećoj formuli (Ic):
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako je to prikazano u formuli (le):
U svim realizacijama Vje O.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako je to prikazano u formuli (Ig):
pri čemu svaka promenjljiva u formuli (Ig) ima isto značenje kao što je to
ovde opisano, supra i infra.
U nekim realizacijama, W je Cu alkilen opciono supstituisan sa okso.
U nekim realizacijama, Wje-CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=0)-, -CH2CH(CH3)-, -CF(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, ili
-CH2C(CH3)2-.
U nekim realizacijama, W je -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)- ili -CH2CH2CH2-.
U nekim realizacijama, Wje -CH2CH2-.
U nekim realizacijama, W nije prisutan.
U nekim realizacijama, X je C(=0).
U nekim realizacijama, X nije prisutan.
U nekim realizacijama, Yje NH, O ili nije prisutan.
U nekim realizacijama, Yje NH ili nije prisutan.
U nekim realizacijama, Y je NH
U nekim realizacijama, Yje O.
U nekim realizacijama, Y nije prisutan
U nekim realizacijama, Z je C1j( alkilen ili d-6 cikloalkilen opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži C,.3alkil, halogen i okso.
U nekim realizacijama, Z nije prisutan, ili je -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, - C(CH3)2-, 1,1-ciklopropil, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(^O)-.
U nekim realizacijama, Z nije prisutan, ili je -CH2- ili -CH(OH)-.
U nekim realizacjama, Z nije prisutan ili je -CH2-,
U nekim realizacijama, Z nije prisutan.
U nekim realizacijama, Rije d-6 alkil.
U nekim realizacijama, R, je -CH2.
U nekim realizacijama, R-ije H.
Podrazumeva se da kada Ripredstavlja H mogući su tautomeri. Dobro se zna i ceni u nauci da pirazoli mogu da egzistiraju u različitim tautomernim oblicima. Dva moguća tautomerna oblika su dole ilustrovana:
Dalje se podrazumeva da tautomerni oblici mogu takođe da imaju korespondirajuću nomenklaturu za svaki predstavljeni tautomer, na primer, pirazol-3-il grupe u formuli (li) i formuli (li<1>) mogu biti predstavljene putem generalnih hemijskih imena 1H-pirazol-3-il i 2H-pirazol-3-il svaki posebno. Prema tome, sadašnji pronalazak uključuje sve tautomere različitih nomenklaturnih oznaka.
U nekim realizacijama, R2 je H.
U nekim realizacijama, R2 je H ili halogen.
U nekim realizacijama, R2je H, F, Cl ili Br.
U nekim realizacijama, R3je H, Cl ili Br.
U nekim realizacijama, R3je H.
U svim realizacijama R4 je grupa koja nije oksiranil grupa.
U nekim realizacijama, R4je heterobiciklik, heterociklik, ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži C-|_6 acil, Cm2 aciloksi, C2_6alkenil, Ci_4aikoksi, C^ alkoksikarbonilamino, C-|.6alkil, C^ alkilamino, C2-sdialkiiamino, C-malkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, C,.4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, d-4alkilureil, amino, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, formil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heteroaril, hidroksil, nitro, fenil i sulfonamid; pri čemu su navedene d-6acil, d.12 aciloksi, Cm aikoksi, d-e alkil, Cm alkilkarboksamid, amino, carbo-d_6-alkoksi, i heteroaril grupe svaka opciono supstituisane sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d.6alkil, d.5 acil, d_4aikoksi, d-6alkilamino, C2.8dialkiiamino, Cm alkoksikarboksamid, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, hidroksil i fenil.
U nekim realizacijama, R4 je heterobiciklik, heterociklik ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d_6acil, d_12aciloksi, Cm aikoksi, d_6alkoksikarbonilamino, d^alkil, d_5 alkilamino, C2_8dialkiiamino, Cm alkoksikarboksamid, Cm alkilsulfonamid. Cm alkilsulfonil, d-4alkilureil, amino, karbo-C^-aikoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, C2_6dialkilkarboksamid, formil, halogen, d-4haloalkoksi, Cm haloalkil, heteroaril, hidroksil i fenil; pri čemu su navedene d_6acil, d-12aciloksi, Cmaikoksi, d-6 alkil, Cm alkilkarboksamid, amino, karbo-d_6-alkoksi i heteroaril grupe svaka opciono supstituisana sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži C- i- 6 alkil, d.5acil, d-4aikoksi, d-6alkilamino, C2_8dialkiiamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-d.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, halogen, d-4haloalkoksi, Cm haloalkil, hidroksil, i fenil.
U nekim realizacijama, R4je heterobiciklik, heterociklik ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d_6 acil, Ci„12aciloksi, d.6 alkoksikarbonilamino, C-|.4 aikoksi, Ci_6alkil, d-4 alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, CM alkilureil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, C2-6dialkilkarboksamid, formil, halogen, d_4 haloalkil, heteroaril, hidroksil i fenil; pri čemu su navedene d.6acil, d-12 aciloksi, Cm aikoksi, d.6 alkil, Cm alkilkarboksamid, amino, karbo-d.6-alkoksi i heteroaril grupe svaka opciono supstituisane sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d_6 alkil, karbo-d.6-alkoksi, karboksi, i fenil.
U nekim realizacijama, R4 je heterociklik ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6 acil, d.12 aciloksi, d_4 aikoksi, d-6 alkil, d.6 alkilamino, C2.8dialkiiamino, d_4 alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonil, d.4alkilureil, amino, karbo-d.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, halogen, d.4haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; pri čemu su grupe d_6 acil, d-12 aciloksi, Cm alkil,arboksamid i karbo-d.6-alkoksi grupe svaka opciono supstituisane sa d_5acil, d-4 aikoksi, d-6 alkilamino, C2.8dialkiiamino, d-4 alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-d.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, halogen, Cm haloalkoksi, d-4 haloalkil, hidroksil i fenil.
U nekim realizacijama, R4 je heterociklik ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-e acil, C1.12aciloksi, d-4aikoksi, d-6alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilureil, amino, karbo-d_6-aikoksi, karboksi i hidroksil; pri čemu su d_6 acil, d.12 aciloksi, d-6 alkil, d_4 alkilkarboksamid i karbo-d.6-alkoksi grupe svaka opciono supstituisane sa karbo-d_6-alkoksi, karboksi i fenil.
U nekim realizacijama, heteroaril je 5-člani heteroaril, na primer, 5-člani heteroaril kako je to prikazano dole u Tabeli 1:
pri čemu je 5-člani heteroaril vezan na bilo kojoj raspoloživoj poziciji prstena, na primer, imidazolil prsten može biti vezan za jedan od azota na prstenu (n.pr., imidazol-1-il grupa) ili na jednom od ugljenika na prstenu (n.pr., imidazol-2-il, imidazol-4-ili ili imidazol-5-il grupa).
U nekim realizacijama, heteroaril je 6-člani heteroaril, na primer, 6-člani heteroaril kako je prikazan u Tabeli 2:
pri čemu je heteroaril grupa vezana na bilo kom ugljeniku prstena.
U nekim realizacijama, R4je odabran od grupe koja sadrži pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, piridinil, azetidinil, tiomorfolinil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, [1,4]oksazepanil, 1,1-diokso-1A.<6->tiomorfolinil, azepanil, 3-okso-piperazinii, aza-biciklo[2.2.1]heptil, i imidazolil svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži C^6acil, Ci.12aciloksi, CM aikoksi, C-^ alkoksikarbonilamino, Ci.ealkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkilureil, amino, karbo-C1.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, C2-6dialkilkarboksamid, formil, halogen, Cm haloalkil, heteroaril, hidroksil i fenil; pri čemu su navedene C-|.6 acil, Cm2 aciloksi, Cm aikoksi, C-i_6 alkil, Cm alkilkarboksamid, amino, karbo-C^-alkoksi i heteroaril grupe svaka opciono supstituisane sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži C-i_6 alkil, karbo-C-i.6-alkoksi, karboksi i fenil.
U nekim realizacijama, R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinii, azetidinil, tiomorfolinil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1 Iheptil, [1,4]oksazepanil, 1,1-diokso-1A,<6->tiomorfolinil, azepanil, 3-okso-piperazinil, 7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-ii, i imidazolil svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži CH3, C(=0)0-f-butil, C(=0)OH, C(=0)Oet, NHC(=0)-/-butil, OH, C(=0)NHCH2C(=0)OCH3, NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, C(=0)NHCH2C(=0)OH, C(=0)NHCH2C(=0)OH, NHC(=0)CH2C(=0)OH, C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=0)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=0)OH, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, CH2CH2C(=0)OCH3, C(=0)CH3, C(=0)OCH2-fenil, C(0)CH2CH2C(=0)OCH3, C(=0)CH2CH2C(=0)OH, F, fenil, CH2C(=0)OCH3, S(=0)2CH3, OCH2-fenil, CH2-fenil, C(=0)NH2, CHO, -NH2, NHC(=0)CH3, C(=0)N(CH3)2, NHS(=0)2CH3, -CF3, 3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, i CH(CH3)2.
U nekim realizacijama, R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidin-2-il, pirolidin-2-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperidin-3-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piridin-3-il, piridin-2-il, piridin-4-il, azetidin-1-il, tiomorfolin-4-il, morfolin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il, [1,4]oksazepan-4-il, 1,1-diokso-1A<6->tiomorfolin-4-il, piperidin-2-il, azepan-1-ii, pirolidin-3-il, 3-okso-piperazin-1-il, 7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il, i imidazol-1-il svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži CH3, C(=0)0-f-butil, C(=0)OH, C(=0)Oet, NHC(=0)-f-butil, OH, C(=0)NHCH2C(=0)OCH3, NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, C(=0)NHCH2C(=0)OH, C(=0)NHCH2C(=0)OH, NHC(=0)CH2C(=0)OH, C(=0)OCH3)OC(=0)CH2CH2(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=0)OCH2CH3l OCH3, CH2C(=0)OH, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, CH2CH2C(=0)OCH3, C(=0)CH3, C(=0)OCH2-fenil, C(0)CH2CH2C(=0)OCH3, C(=0)CH2CH2C(=0)OH, F, fenil, CH2C(=0)OCH3, S(=0)2CH3, OCH2-fenil, CH2-fenil, C(=0)NH2, CHO, -NH2, NHC(=0)CH3, C(=0)N(CH3)2. NHS(=0)2CH3, -CF3, 3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, i CH(CH3)2.
U nekim realizacijama, R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, azetidinil, tiomorfolinil i 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil opciono supstituisane sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-5 acil, d-5 aciloksi, Ct.4aikoksi, Ci.g alkil, CU4 alkilkarboksamid, C,.4alkilureil, amino, karbo-C-).6-alkoksi, karboksi i hidroksil; pri čemu su C^s acil, d.5aciloksi, d.8 alkil, CV4alkilkarboksamid i karbo-Ci.6-alkoksi svaki opciono supstituisan sa karbo-d_6-alkoksi, karboksi i fenil.
U nekim realizacijama, R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, piridinil, azetidinil, tiomorfolinil i 2,5-diazabiciklo[2.2.1 Jheptil opciono supstituisani sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži CH3, C(=0)0-f-butil, C(=0)OH, C(=0)Oet, NHC(=0)-r-butil, OH, C(=0)NHCH2C(=0)OCH3, NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, 0(=O)NHCH2C(=O)OH, NHC(=0)CH2C(=0)OH, C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2(=0)OCH3, CH2CH2C(=0)OCH3, C(=0)CH3i C(=0)OCH2-fenil.
U nekim realizacijama, R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperidin-3-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piridin-3-il, piridin-2-il, piridin-4-il, azetidin-1-il, tiomorfolin-4-il i 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil opciono supstituisani sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži CH3, C(=0)0-f-butil, C(=0)OH, C(=0)Oet, NHC(=OH-butil, OH, C(=0)NHCH2C(=0)OCH3, NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, C(=0)NHCH2C(=0)OH, NHC(=O)CH20(=O)OH, C(=0)OCH3>OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=0)0CH2CH3, OCH3, CH2C(=0)OH, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH5, CH2CH2C(=0)OCH3, C(=0)CH3i C(=0)OCH2-fenil.
U nekim realizacijama, R4 je odabran od grupe koja sadrži morfolin-4-il, piperazin-1-il i 7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il, i piperazin-1-il je supstituisan bilo sa 0(=O)CH3ili C(=0)NH2.
U nekim realizacijama, R4je 4-acetil-piperazin-1-il, morfolin-4-il, piperidin-4-il ili pirolidin-1-il.
U nekim realizacijama R5, R6i R7su svi H.
U nekim realizacijama R5 je H.
U nekim realizacijama R6je H.
U nekim realizacijama R7je H.
U nekim realizacijama R8je d-e alkil, d-6 alkenil, aril, C3.7cikloalkil, ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6 acil, Ci_6aikoksi, Ci_6alkil, d-e alkilsulfonil, amino, d-6alkilamino, d-8 dialkiiamino, karbo-d-6-a'koksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, halogen, Ci.6haloalkoksi, d-6haloalkil, heterociklik, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa arilom ili heteroarilom formiraju C5.7cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
U nekim realizacijama R8 je d-8alkil, C2.6alkenil, aril ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6acil, d-6aikoksi, d-ealkil, d-6alkilsulfonil, amino, d-6aikilamino, C2.8dialkiiamino, d-6alkilimino, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, halogen, d-6haloalkoksi, d-6haloalkil, heterociklik, hidroksi, nitro i fenil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa arilom ili heteroarilom formiraju C5.7cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
U nekim realizacijama R8 je d-8alkil, d-e alkenil, aril, C3.7cikloalkil, ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6acil, d-6aikoksi, d-6alkil, cijno, halogen, d-6haloalkoksi, d-6haloalkil, i hidroksil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa arilom ili heteroarilom formiraju C5.7cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
U nekim realizacijama R8 je C-,.3 alkil, C2.6alkenil, aril ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži Ci.eacil, C-,_6aikoksi, Ci.ealkil, halogen, C-i_6haloalkil i hidroksil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa arilom ili heteroarilom formiraju C5.7cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
U nekim realizacijama R8 je C-,_8 alkil, C2-6alkenil, aril, C3.7cikloalkil, ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži C(=0)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3, hidroksil, OCF3, i CN, ili dva susedna supstituenta zajedno sa arilom ili heteroarilom formiraju C5.7cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
U nekim realizacijama R8 je CUd alkil, C2-6alkenil, aril ili heteroarii svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži C(=0)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3i hidroksil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa arilom ili heteroarilom formiraju C5.7cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
U nekim realizacijama R8 je odabran od grupe koja sadrži metil,/zo-propil,/zo-butil, n-propil, n-butil, 2-metil-propenil, 3-metil-butil, fenil, naftalenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, piridinil, benzoimidazolil, benzooksazolil, benzotiazolil, tienil, furanil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, i piridin-3-il svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži C(=0)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3, hidroksil, OCF3, i CN, ili dva susedna supstituenta zajedno sa fenilom formiraju C5cikloalkil koji opciono sadrži 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
U nekim realizacijama R8 je odabran od grupe koja sadrži metil,/zo-propil,/zo-butil, n-propil, n-butil, 2-metil-propenil, fenil, piridinil, benzoimidazolil, benzooksazolil i benzotiazolil svaki supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži C(=0)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3i hidroksil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa fenilom formiraju C5cikloalkil koji sadrži 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
U nekim realizacijama R8je odabran od grupe koja sadrži metil,/zo-propil, /7-propii,/7-butil, 2-metil-propenil, fenil, naftalen-1-il, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, piridin-2-il, piridin-3-il, 1H-benzoimidazol-2-il, benzoksazol-2-il, benzotiazol-2-il, tiofen-2-il, furan-2-il, benzotiofen-2-il, tiazol-2-il, izoksazol-3-il, i piridin-3-il svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe kojua sadrži C(=0)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3, hidroksil, OCF3, i CN, ili dva susedna supstituenta zajedno sa fenilom formiraju C5cikloalkil koji sadrži 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
U nekim realizacijama R8 je odabran od grupe koja sadrži metil,/zo-propil,/?-propil,/7-butil, 2-metii-propenil, fenil, piridin-2-il, piridin-3-il,1H-benzoimidazol-2-il, benzooksazol-2-il i benzotiazol-2-il, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži C(=0)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3i hidroksil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa fenilom formiraju C5cikloalkil koji sadrži 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
U nekim realizacijama R8 je odabran od grupe koja sadrži 4-hloro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 3-hloro-fenil, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il, 4-hidroksi-fenil, 4-hloro-2-hidroksi-fenil, fenil, 3-fluoro-fenil, 2-fluoro-fenil, 2-hlorofenil, 4-bromo-fenil, 4-metoksi-fenil, 4-trifluorometil-fenil, 3,5-bis-trifluorometil-fenil, 2-fluoro-5-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 3-acetil-fenil, 4-metil-fenil, 3-trifluorometil-fenil, 3,5-difluoro-fenil, 2,4-dihloro-fenil, 4-hioro-2-trifluorometil-fenil, 3,4-difluoro-fenil, 2,5-difluoro-fenil, 2,6-difluoro-fenil, naftalen-1-il, 4-trfluorometoksi-fenil, 3-cijano-fenii, 2-trifluorometoksi-fenil, 4-hloro-2-fluoro-fenil, 2,3-difluoro-fenil, 2,4,5-trifluoro-fenil, 2,3,4-trifluoro-fenil, 3,4-dihloro-fenil, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil, 5-fluoro-2-trifluorometil-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 3-metil-fenil, 2-fluoro-4-trifluorometil-fenil, 4-hloro-3-fluoro-fenil, 3-fluoro-4-metil-fenil, 4-fluoro-3-metil-fenil, 3-fluoro-4-trifluorometil-fenil, 3-hloro-4-fluoro-fenil, 2,6-dihloro-fenil, 4-cijano-fenil, i 2,5-dihloro-fenil.
U nekim realizacijama R8 je odabran od gruoe koja sadrži 4-hloro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 3-hloro-fenil, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il, 4-hidroksi-fenil, 4-hloro-2-hidroksi-fenil, fenil, 3-fluoro-fenil, 2-fluoro-fenil, 2-hlorofenil, 4-bromo-feni!, 4-metoksi-fenil, 4-frifluorometil-fenil, 3,5-bis-trifluorometil-fenil, 2-fluoro-5-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 3-acetil-fenil, 4-metil-fenil, 3-trifluorometil-fenil, 3,5-difluoro-fenil, 2,4-dihloro-fenil, 4-hloro-2-trifluorometil-fenil, 3,4-difluoro-fenil, 2,5-difluoro-fenil, 2,6-difluoro-fenil, naftalen-1-il, 4-trfluorometoksi-fenil, 3-cijano-fenil, 2-trifluorometoksi-fenil, 4-hloro-2-fluoro-fenil, 2,3-difluoro-fenil, 2,4,5-trifluoro-fenil, 2,3,4-trifluoro-fenil, 3,4-dihloro-fenil, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil, 5-fluoro-2-trifluorometil-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 3-metil-fenil, 2-fluoro-4-trifluorometil-fenil, 4-hloro-3-fluoro-fenil, 3-fluoro-4-metil-fenil, 4-fluoro-3-metil-fenil, 3-fluoro-4-trifluorometil-fenil, 3-hloro-4-fluoro-fenil, 2,6-dihloro-fenil, 4-cijano-fenil, 2,5-dihloro-fenil, i benzo[1,3]dioksol-5-il.
U nekim realizacijama R8je odabran od grupe koja sadrži 4-hloro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 3-hloro-fenil, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il, 4-hidroksi-fenil, 4-hloro-2-hidroksi-fenil, fenil, 3-fluoro-fenil, 2-fluoro-fenil, 2-hloro-fenil, 4-bromo-fenil, 4-metoksi-fenil, 4-trifluorometii-fenil, 3,5-bis-trifluorometil-fenil, 2-fluoro-5-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 3-acetil-fenil, 4-metil-fenil i 3-trifluorometil-fenil.
U nekim realizacijama R8 je odabran od grupe koja sadrži metil,/zo-propil,/žo-butil,/>propil, n-butil, 2-metil-propenil, 3-metil-butil, ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
U nekim realizacijama R8je odabran od grupe koja sadrži metil, /'zo-propil,/zo-butil, /7-propil,/7-butil i 2-metil-propenil.
U nekim realizacijama R8je 5-člani heteroaril odabran od grupe koja je prikazana u Tabeli 1.
U nekim realizacijama R8 je 6-člani heteroaril odabran od grupe koja je prikazana u Tabeli 2.
U nekim realizacijama R8 je odabran od grupe koja sadrži piridin-3-il, 6-trifluorometil-piridin-3-il, 3-hidroksi-piridin-2-il, 6-metil-piridin-3-il, 6-hidroksi-piridin-3-il, 1H-benzoimidazol-2-il, benzooksazol-2-il, benzotiazol-2-il, tiofen-2-il, furan-2-il, 5-hloro-tiofen-2-il, benzotiofen-2-il, tiazol-2-il, 5-metil-izoksazol-3-il i piridin-4-il.
U nekim realizacijama R8 je odabran od grupe koja sadrži piridin-3-il, 6-trifluorometil-piridin-3-il, 3-hidroksi-piridin-2-il, 6-metil-piridin-3-il, 6-hidroksi-piridin-3-il, 1/-/-benzoimidazol-3-il, benzooksazol-2-il i benzotiazol-2-il.
U nekim realizacijama R9 je H.
U nekim realizacijama R9je C-,.8 alkii.
U nekim realizacijama Ri0je H.
U nekim realizacijama R10 jeC^ 8alkil.
U nekim realizacijama Rnje H.
U nekim realizacijama Rn je C<_ 8 alkil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako je to prikazano u formuli (Ik):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
pri čemu:
Wje-CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=0)-, - CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, ili -CH2C(CH3)2-; ili W nije prisutan;
X je C(=0) ili nije prisutan;
Y je NH, O ili nije prisutan;
Z nije prisutan, ili je-CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-ciklopropil, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(=0)-;
Ri je d-6 alkil;
R3 je H ili halogen;
R4 je heterobiciklik, heterociklik, ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6acil, d-12aciloksi, d-4aikoksi, d-6 alkoksikarbonilamino, d-6 alkil, d-4 alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, d-4alkilsulfonil, d.4 alkilureil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, d-6 dialkiiamino, formil, halogen, d.4haloalkil, heteroaril, hidroksil i fenil;
pri čemu su navedene d-6 acil, d.12aciloksi, d-4aikoksi, d-6 alkil, d-4 alkilkarboksamid, amino, karbo-d.6-alkoksi i heteroaril grupe
svaka opciono supstituisane sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-s alkil, karbo-d_6-alkoksi, karboksi i fenil; i R8je d-a alkil, C2.6alkenil, aril, C3.7cikloalkil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6 acil, d-6 aikoksi, d-6 alkil, d-e alkilsulfonil, amino, d-6 alkilamino, C2.8dialkiiamino, d-6alkilimino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, halogen, d-6 haloalkoksi, d-6 haloalkil, heterociklik, hidroksil, nitro, i fenil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa arilom ili heteroarilom formiraju C5.7cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako je to prikazano u formuli (Ik),supra,ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri čemu:
W je -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2- ili W nije prisutan;
X je C(=0) ili nije prisutan;
Yje NH, O ili nije prisutan;
Z je -CH2-, -CH(OH)- ili nije prisutan;
R-, je d-6 alkil;
R3 je H ili halogen;
R4 je heterociklik ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6 acil, C1-12aciloksi, C,.4aikoksi, d-s alkil, d-ealkilamino, d-s dialkiiamino, d-4alkilkarboksamid, C1.4alkilsulfonil, d-4alkilureil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, halogen, d-4haloalkoksi, d.4haloalkil, i hidroksil; pri čemu su d_6acil, d-12aciloksi, d-e alkil, d-4alkilkarboksamid i karbo-d_6-alkoksi svaki opciono supstituisani sa d-5 acil, d-4aikoksi, d_6alkilamino, d-4 dialkiiamino, d-4alkilkarboksamid, Ct_ A alkilsulfonil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-e cikloalkil, halogen, d-4 haloalkoksi, d-4haloalkil, hidroksil, i fenil; i
R8 je d-8 alkil, d-6 alkenil, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6 acil, d-e aikoksi, d-6 alkil, d-6alkilsulfonil, amino, d-6 alkilamino, C2-8dialkiiamino, d-6 alkilimino, karbo-d_5-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, halogen, d-6 haloalkoksi, d-6 haloalkil, heterociklik, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa arilom ili heteroarilom formiraju d_7 cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa 1
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako je to prikazano u formuli (Ik), supra, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so;
pri čemu:
Wje -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=0)-, - CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, ili -CH2C(CH3)2- ili W nije prisutan;
X je C(=0) ili nije prisutan;
Y je NH, O ili nije prisutan;
Z ili nije prisutan, ili je-CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-ciklopropil, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(=0)-;
Rt je d_5 alkil;
R3 je H ili halogen;
R4 je heterobiciklik, heterociklik ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6acil, C1-12aciloksi, d-4 aikoksi, d-6 alkoksikarbonilamino, d-6 alkil, d-4 alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkilureil, amino, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, C2.6dialkilkarboksamid, formil, halogen, Cm haloalkil, heteroaril, hidroksil i fenil; pri čemu su navedeni d-6acil, d-12 aciloksi, d-4 aikoksi, d.6 alkil, d_4 alkilkarboksamid. amino, karbo-d„6-alkoksi i heteroaril svaki opciono supstituisani sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d_6 alkil, karbo-d_6-alkoksi, karboksi i fenil; i R8 je odabran od grupe koja sadrži 4-hloro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 3-hloro-fenil, 2.2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il, 4-hidroksi-fenil, 4-hloro-2-hidroksi-fenil, fenil, 3-fluoro-fenil, 2-fluoro-fenil, 2-hloro-fenil, 4-bromo-feniL 4-metoksi-fenil, 4-trifluorometil-fenil, 3,5-bis-trifluorometil-fenil, 2-fluoro-5-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 3-acetil-fenil, 4-metil-fenil, 3-trifluorometil-fenil, 3,5-difluoro-fenil, 2,4-dihloro-fenil, 4-hloro-2-trifluorometil-fenil, 3,4-difluoro-fenil, 2,5-difluoro-fenil, 2,6-difluoro-fenil, naftalen-1-il, 4-trifluorometil-fenil, 3-cijanofenil, 2-tnfluorometoksi-fenil, 4-hloro-2-fluoro-fenil, 2,3-difluoro-fenil, 2,4,5-trifluoro-fenil, 2,3,4-trifluoro-fenil, 3,4-dihloro-fenil, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil, 5-fluoro-2-trifluorometil-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 3-metil-fenil, 2-fluoro-4-trifluorometil-fenil, 4-hloro-3-fluoro-fenil, 3-fluoro-4-metil-fenil, 4-fluoro-3~metil-fenil, 3-fluoro-4-trifluorometii-fenil, 3-hloro-4-fluoro-fenil, 2,6-dihloro-fenil, 4-cijano-fenil, 2,5-dihloro-fenil, i benzo[1,3]dioksol-5-il.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako je to prikazano u formuli (im):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so;
pri čemu:
W je -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=0)-, - CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, ili -CH2C(CH3)2-; ili W nije prisutan;
Y je NH, O ili nije prisutan;
Z nije prisutan, ili je -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-ciklopropil, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(=0)-;
jeCv6alkil;
R3 je H ili halogen;
R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, azetidinil, tiomorfolinil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, [1,4]oksazepanil, 1,1-diokso-1X<6->tiomorfolinil, azepanil, 3-okso-piperazinil, aza-biciklo[2.2.1]heptil, i imidazolil svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d_6 acil, d_i2aciloksi, d_4aikoksi, d.6 alkil, d„4alkilkarboksamid, d_4alkilsulfonamid, d_4 alkilsulfonil, C14alkilureil, amino, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, C2-6dialkilkarboksamid, formil, halogen, d_4haloalkil, heteroaril, hidroksil i fenil; pri čemu su navedene d_6acil, Cm2 aciloksi, CM aikoksi, d_6alkil, d_4alkilkarboksamid, amino, karbo-Ci.6-alkoksi i heteroaril grupe svak?opciono supstituisane sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d_6alkil, karbo-d_6-alkoksi, karboksi i fenil; i
R8je odabran od grupe koja sadrži metil, izo-propil, izo-butil, n-propil, n-butil, 2-metil-propenil, 3-metil-butil, fenil, naftalenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, piridinil, benzoimidazolil, benzoaoksazolil. benzotiazolil, tienil, furanil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, i piridin-4-il, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži C(=0)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3, hidroksil, OCF3, i CN, ili dva susedna supstituenta zajedno sa fenilom formiraju C5cikloalkil koji sadrži 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa
F.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako je to prikazano u formuli (Im),supra,ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri čemu:
VVje -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2-, ili W nije prisutan;
Yje NH, O ili nije prisutan;
Z nije prisutan, ili je -CH2- ili -CH(OH)-;
Ri je C1.6alkil;
R3 je H ili halogen;
R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, azetidinil, tiomorfolinil i 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, opciono supstituisane sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-5 acil, d-5 aciloksi, d-4aikoksi, d-6 alkil, d-4alkilkarboksamid, d-4alkilureil, amino, karbo-d_6-alkoksi, karboksi i hidroksil; pri čemu su d-5 acil, d-5 aciloksi, d-8 alkil, d_4 alkilkarboksamid, i karbo-d_6-alkoksi grupa svaka opcono supstituisana sa karbo-d.6-alkoksi, karboksi, i fenil; i R8 je odabran od grupe koja sadrži metil, izo-propil, izo-butil, n-propil, n-butil, 2-metil-propenil, fenil, piridin-2-il, piridin-3-il, 1H-benzoimidazol-2-il, benzooksazol-2-il i benzotiazol-2-il, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži C(=0)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3i hidroksil ili dva susedna supstituenta zajedno sa fenilom formiraju C5cikloalkil koji sadrži 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako je to prikazano u formuli (Im),supra,ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri čemu:
VVje -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=0)-, - CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, ili -CH2C(CH3)2-; ili W nije prisutan;
Yje NH, O ili nije prisutan;
Z nije prisutan, ili je -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-ciklopropil, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(=0)-;
Rt je C-i_6 alkil;
R3 je H ili halogen;
R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperidin-3-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piridin-3-il, piridin-2-il, piridin-4-il, azetidin-1-il, tiomorfolin-4-il, morfolin-2-il, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il, [1,4]oksazepan-4-il, 1,1-diokso-1X<6->tiomorfolin-4-il, piperidin-2-il, azepan-1-il, pirolidin-3-il, 3-okso-piperazin-1-il, 7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il, i imidazol-1-il, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži, CH3, C(=0)0-f-butil, C(=0)OH, C(=0)OEt, NHC(=0)-r-butii, OH, C(O)NHCH2C(=0)0CH3,
NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, C(=0)NHCH2C(=0)OH, NHC(=0)CH2C(=0)OH, C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=0)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=0)OH, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, CH2CH2C(=0)OCH3, C(=O)0H3, C(=0)CH2-fenil, C(=O)CH2CH2C(=O)00H3, C(=0)CH2CH2C(=0)OH, F, fenil, CH2C(=0)OCH3, S(=0)2CH3, OCH2-fenil, CH2-fenil, C(=0)NH2, CHO, -NH2, NHC(=0)CH3, C(=0)N(CH3)2, NHS(=0)2CH3, -CF3, 3-metil-[1,2,4joksadiazol-5-il, i CH(CH3)i; i R8je odabran od grupe koja sadrži 4-hloro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 3-hloro-fenil, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il, 4-hidroksi-fenil, 4-h!oro-2-hidroksi-fenil, fenil, 3-fluoro-fenil, 2-fluoro-fenil, 2-hloro-fenil, 4-bromo-fenil, 4-metoksi-fenil, 4-trifluorometil-fenil, 3,5-o/s-trifluorometil-fenil, 2-fluoro-5-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 3-acetil-fenil, 4-metil-fenil, 3-trifluorometil-fenil, 3,5-difluoro-fenii, 2,4-dihloro-fenil, 4-hloro-2-trifluorometil-fenil, 3,4-difluoro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 2,6-difluoro-fenil, naftalen-1-il, 4-trifluorometil-fenil, 3-cijano-fenil, 2-trifluorometoksi-fenil, 4-hloro-2-fluoro-fenil, 2,3-difluoro-fenil, 2,4,5-trifluoro-fenil, 2,3,4-trifluoro-fenil, 3,4-dihloro-fenil, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil, 5-fluoro-2-trifluorometil-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 3-metil-fenil, 3-fluoro-4-trifluorometil-fenii, 4-hloro-3-fluoro-fenil, 3-fluoro-4-metil-fenil, 4-fluoro-3-metil-fenil, 3-fluro-4-trifluorometil-fenil, 3-hloro-4-fluoro-fenil, 2,6-dihloro-fenil, 4-cijano-fenil, i 2,5-dihloro-fenil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako su prikazani u formuli (Im),supra,ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri čemu:
VVje -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2- ili W nije prisutan;
Vje NH, O ili nije prisutan;
Z nije prisutan, ili je -CH2- ili -CH(OH)-;
Ri je d.e alkil;
R3 je H ili halogen;
R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperidin-3-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piridin-3-il, piridin-2-il, piridin-4-il, azetidin-1-il, tiomorfolin-4-il i 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptil, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži, CH3, C(=0)0-f-butil, C(=0)OH;C(=0)OEt, NHC(=OH-butil, OH, C(-0)NHCH2C(=0)OCH3, NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, C(=O)NHCH20(=O)OH, NHC(=0)CH2C(=0)OH, 0(=O)OCH3, OC(=O)0H2CH2C(<=>O)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=0)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=0)OH,
OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, CH2CH2C(=0)OCH3, C(=0)CH3i C(=0)CH2-fenil; i
R8 je odabran od grupe koja sadrži 4-hloro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 3-hloro-fenil, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il, 4-hidroksi-fenil, 4-hloro-2-hidroksi-fenil, fenil, 3-fiuoro-fenil, 2-fluoro-fenil 2-hloro-fenil, 4-bromo-fenil, 4-metoksi-fenil, 4-trifluorometil-fenil, 3,5-D/s-trifluorometil-fenil, 2-fluoro-5-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 3-acetil-fenil, 4-metil-fenil i 3-trifluorometil-fenil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako su prikazani u formuli (Im),supra,ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri čemu:
VVje-CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=0)-, - CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, ili -CH2C(CH3)2-; ili vV nije prisutan;
Y je NH, O ili nije prisutan;
Z nije prisutan, ili je -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-ciklopropil, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(=0)-;
PMje d.6 alkil;
R3 je H ili halogen;
R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperidin-3-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piridin-3-il, piridin-2-il, piridin-4-il, azetidin-1-il, tiomorfolin-4-il, morfolin-2-il, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il, [1,4]oksazepan-4-il, 1,1-diokso-1A.6-tiornorfolin-4-il, piperidin-2-il, azepan-1-il, pirolidin-3-il, 3-okso-piperazin-1-il, 7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il, i imidazol-1-il, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži, CH3, C(=0)0~f-butil, C(=0)OH, C(=0)OEt, NHC(=0)-/-butil, OH, C(=O)NHCH2C(=O)O0H3, NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, C(O)NHCH2C(=0)0H, NHC(=0)CH2C(=0)OH, C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=0)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=0)OH, OC(=O)CH2CH2C(<=>0)OCH3, CH2CH2C(=0)OCH3, C(=0)CH3, 0(=O)CH2-fenil, C(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, C(=0)CH2CH2C(=0)OH, F, fenil, CH2C(=0)OCH3, S(=0)2CH3, OCH2-fenil, CH2-fenil, C(=0)NH2, CHO, -NH2, NHC(=0)CH3, C(=0)N(CH3)2, NHS(=0)2CH3, -CF3, 3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, i CH(CH3); i R8 je odabran od grupe koja sadrži metil,/zo-propil,/zo-butil, n-propil,/7-butil, 2-metil-propenil, 3-metil-butM, ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako su prikazani u formuli (Im),supra,ili njihove farmaceutski
prihvatljive soli;
pri čemu:
VVje -CH2-, -CH2CH2-, -CH20(=O)-, -CH2CH2CH2- ili W nije prisutan;
Yje NH, O ili nije prisutan;
Z nije prisutan, ili je -CH2- ili -CH(OH)-;
Rt je d_6 alkil;
R3 je H ili halogen;
R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperidin-3-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piridin-3-il, piridin-2-il, piridin-4-il, azetidin-1-il, tiomorfolin-4-il i 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptil, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži, CH3, C(=0)0-f-butil, C(=0)OH, C(=0)OEt, NHC(=OH-butil, OH, C(=0)NHCH2C(=0)OCH3, NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, C(=0)NHCH2C(=0)OH, NHC(=0)CH2C(=0)OH, C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=0)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=0)OH,
OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, CH2CH2C(=0)OCH3, C(=0)CH3i C(=0)CH2-fenil; i
R8 je odabran od grupe koja sadrži metil, /'zo-propil, /'zo-butil, /7-propil, /7-butil, i 2-metil-propenil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako su prikazani u formuli (Im),supra,ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri čemu:
VVje -CH2CH2-;
Y je NH ili nije prisutan;
Ri je CH3;
R4je 4-acetil-piperazin-1-il, morfolin-4-il, piperidin-4-il ili pirolidin-1-il; i R3 je fenil ili C3.7cikloalkil svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranh od grupe koja sadrži C(=0)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3i hidroksil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako su prikazani u formuii (Ik),supra,ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri čemu:
VVje -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=0)-, - CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, ili -CH2C(CH3)2-; ili W nije prisutan;
X je C(=0) ili nije prisutan;
Yje NH, O ili nije prisutan;
Z nije prisutan, ili je -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-ciklopropil, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(=0)-;
Ri je Ct.6alkil;
R3 je H ili halogen;
R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperidin-3-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piridin-3-il, piridin-2-il piridin-4-il, azetidin-1-il, tiomorfolin-4-il, morfolin-2-il, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il, [1,4]oksazepan-4-il, 1,1-diokso-1?,<6->tiomorfolin-4-il, piperidin-2-il, azepan-1 -il, pirolidin-3-il, 3-okso-piperazin-1-il, 7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il, i imidazol-1-il, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži, CH3, C(=0)0-/-butil, C(=0)OH, C(=0)OEt, NHC(=OH-butil, OH, C(=0)NHCH2C(=0)OCH3, NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, C(=0)NHCH2C(=O)OH, NHC(=0)CH2C(<=>0)OH, C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=0)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=0)OH, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, CH2CH2C(=0)OCH3, 0(=O)CH3, C(=0)CH2-fenil, C(=O)CH2CH2C(=O)O0H3, C(=O)0H2CH2C(=O)0H, F, fenil, CH2C(=0)OCH3, S(=0)2CH3, OCH2-fenil, CH2-fenil, C(=0)NH2, CHO, -NH2, NHC(=0)CH3, C(=0)N(CH3)2, NHS(=0)2CH3, -CF3, 3-meti!-[1,2,4]oksadiazol-5-il, i CH(CH3); i
R8 je odabran od grupe koja sadrži piridin-3-il, 6-trifluorometil-piridin-3-il, 3-hidroksi-piridin-2-il, 6-metil-piridin-3-il, 6-hidroksi-piridin-3-il, 1H-benzoimidazol-2-il, benzooksazol-2-il, benzotiazol-2-il, tiofen-2-il, furan-2-il, 5-hloro-tiofen-2-ii, benzotiofen-2-il, tiazol-2-il, 4-metil-izoksazol-3-il, i piridin-4-il.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate kako su prikazani u formuli (Ik),supra,ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri čemu.
VVje -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2-, ili W nije prisutan;
X je C(=0) ili nije prisutan;
Yje NH, O ili nije prisutan;
Z nije prisutan, ili je -CH2- ili -CH(OH)-;
Pm je C-i_6 alkil;
R3 je H ili halogen;
R4 je odabran od grupe koja sadrži pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperidin-3-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piridin-3-il, piridin-2-il ili piridin-4-il, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži, CH3, C(=0)CM-butil, C(=0)OH, C(=0)OEt, NHC(=0)-f-butil, OH, C(=0)NHCH2C(=0)OCH3, NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, C(=0)NHCH2C(=0)OH, NHC(=0)CH2C(=0)OH, C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=O)OCH20H3, OCH3, CH2C(=0)OH,
OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3lCH2CH2C(<=>0)OCH3, C(=0)CH3i 0(=O)CH2-fenil; i
R8 je odabran od grupe koja sadrži piridin-3-il, 6-trifluorometil-piridin-3-il, 3-hidroksi-piridin-2-il, 6-metil-piridin-3-il, 6-hidroksi-piridin-3-il, 1H-benzoimidazol-2-il, benzooksazol-2-il i benzotiazol-2-il.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska obuhvataju određene 3-fenil-pirazol derivate koji su prikazani u formuli (lo):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri čemu:
VVje --CH2-, -CH2CH2- ili -CH2C(=0)-;
Rt je C^ealkil;
R3 je H ili halogen;
R4 je pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperidin-3-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piridin-3-il, piridin-2-il ili piridin-4-il, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži CH3, C(=0)0-f-butil, C(=0)OH, C(=0)OEt, NHC(=0)-f-butil, OH, C(=0)NHCH2C(=0)OCH3, NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, C(=0)NHCH2C(=0)OH, NHC(=0)CH2C(=0)OH, C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=0)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=0)OH, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, CH20H2C(=O)OCH3, C(=0)CH3i C(=0)CH2-fenil; i
R8 je odabran od grupe koja sadrži 1H-benzoimidazol-2-il, benzooksazol-2-il i benzotiazol-2-il.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska uključuju svaku kombinaciju jednog ili više jedinjenja odabranih od sledeće grupe, gde se podebljani broj koji stoji direktno ispred hemijskog imena odnosi na broj jedinjenja koje se upotrebljava na drugim mestima u ovom otkriću.
#1 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-2-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea;
#2 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea;
#3 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea;
#4 1-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-2-il-etoksi)-fenil]-urea;
#5 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-2-il-etoksi)-fenil] 3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
#6 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
#7 [3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar;
#8 1-(4-H!oro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilj-urea;
#9 1-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoksi)]-fenil}-3-(4-hloro-fenil)-urea;
#10 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-3-(4-hlor-fenil)-urea;
#11 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
#12 [3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar;
#13 1 -[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
#14 1 -[3-(4-H!oro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
#15 1 -{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoksi)]-fenil}-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
#16 1 -[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fen (2,4-difluoro-fenil)-urea;
#17 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-(2-pirolidin-1-ii-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea;
#18 1 -[3-(4-Hloro-2-metii-2H-pirazoL hloro-fenil)-urea;
#19 1 -[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea;
#20 N-[3-(2-Metil-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-acetamid; #21 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-i!-etoksi)-fen (4-fluoro-fenil)-urea;
#22 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-(3-hloro-fenil)-urea;
#23 [3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-i!-etoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izobutil estar;
#24 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-urea;
#25 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-(4-hidroksi-fenil)-urea;
#26 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-2-hidroksi-fenil)-urea;
#27 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-urea;
#28 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piridin-2-ilmetoksi)-fenil]-urea;
#29 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-(piridin-3-ilmetoksi)-fenil]-urea;
#30 [3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piridin-3-ilmetoksi)-fenil]-karbaminsk kiselina izopropil estar;
#31 (R)-3-[4-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#32 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-acetamid; #33 [3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-karbaminska kiseiina izopropil estar;
#34 [3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar;
#35 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etok3i)-fenil]-2-fenil-acetamid;
#36 4-[4-Acetilamino-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#37 (R)-3-[4-izopropoksikarbonilamino-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#38 (S)-3-[4-[3-(4-Fluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazo!-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#39 (S)-3-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#40 (S)-2-[4-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#41 (S)-2-[4-[3-(4-Fluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; #42 (R)-2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; #43 2-(4-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-acetamid;
#44 1 -Benzil-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-urea;
#45 1 -(4-H[orobenzil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-urea;
#46 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenilj-urea;
#47 1-(3-Fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-urea;
#48 4-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#49 4-[4-[3-(4-Fluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#50 4-[4-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#51 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piridin-4-ilmetoksi)-fenil]-urea;
#52 1-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-urea;
#53 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-urea;
#54 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-i!)-4-(piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-urea;
#55 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-met!l-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-urea;
#56 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-urea;
#57 1-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-urea;
#58 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-pirolidin-2-ilmetoksi)-fenil]-urea;
#59 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-pirolidin-2-ilmetoksi)-fenil]-urea;
#60 1 -(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-1 -pirolidin-2-ilmetoksi)-fenil]-urea;
#61 (2R,4R)-4-[4-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1,2-dikarbonska kiselina terc-butil estar; #62 (2R,4R)-4-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1,2-dikarbonska kiselina terc-butil estar; #63 (2R,4R)-4-[4-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-2-karbonska kiselina;
#64 (2R,4R)-4-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-2-karbonska kiselina;
#65 1 -(2-Fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenilj-urea;
#66 1-(3-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-urea;
#67 1-(2-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-urea;
#68 1-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-fenil-urea; #69 1-(4-Bromo-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-urea;
#70 1-(3,5-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-urea;
#71 1 -(4-Metoksi-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-urea;
#72 1 -[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea;
#73 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-urea;
#74 1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-urea;
#75 1-(3-Metoksi-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-urea;
#76 1 -(3-Acetil-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pipendin-1 -il-etoksi)-fenil]-urea;
#77 (2S,4S)-4-[4-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1,2-dikarbonska kiselina 1-terc-butil estar; #78 (2S,4S)-4-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1,2-dikarbonska kiselina 1-terc-butil estar; #79 (2S,4S)-4-[4-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-2-karbonska kiselina;
#80 1 -[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-p-tolil-urea;
#81 1 -[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
#82 (2S,4S)-4-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-2-karbonska kiselina;
#83 1 -[4-(2-Azetidin 1 -il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
#84 1 -[4-(2-Azetidin 1 -il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea;
#85 1-(4-Hloro-fenii)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-feni!]-urea;
#86 1-[4-(2-Azetidin1-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
#87 1-[4-(2-Azetidin1-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-urea;
#88 1 -(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-okso-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-ii)-fenil]-urea;
#89 4-[4-[2-(4-Hloro-fenil)-acetilamino]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; #90 4-[4-izobutoksikarbonilamino-2-(2-metil-2H-pirazoi-3-il)-fenoksimetil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#91 4-[4-izopropoksikarbonilamino-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#92 [3-(2-Meti!-2H-p!razol-3-il)-4-(piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar;
#93 2-(4-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-ilmetoksi)-fenilj-acetamici;
#94 [3-(2-Meti!-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-ilmetetoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izobutii estar;
#95 2-(4-Hlorc-fenil)-2-hidroksi-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-acetamid;
#96 3-Metil-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-ilH-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-butiramid;
#97 1 -(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-urea;
#98 1-{2[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; #99 (1-{2[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil estar;
#100 1-(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-((S)-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
#101 1-(2,4-Dif!uoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-urea;
#102 1 -(4-Fluoro-feni!)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-urea;
#103 1-{2[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-karbonska kiselina;
#104 1-[4-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea;
#105 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-aceiamid;
#106 3-Metil-krot-2-onska kiselina [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-amid;
#107 [(l-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazo!-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina metil estar; #108 (1-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazo!-3-il)-fenoksi]-etil}~piperidin-4-il)-poluamid malonske kiseline metil estar; #109 [(1-{2-[4-[3-(4- Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazo!-3-il)-fenoksi]' etil}-piperidin-4-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina;
#110 N-(1-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metii-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il)-poluamid malonske kiseline;
#111 (S)-1-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-ii)-fenoksi]-etil}-piperidin-3-karbonska kiselina metil estar;
#112 1 -[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-il-etoksi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
#113 [3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar;
#114 (S)-1 -{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-3-karbonska kiselina;
#115 1 -(3-Hloro-fenil)-3-[3-(2-meti!-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-urea;
#116 1-(3-Fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-urea;
#117 2-(4-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilj-acetamid;
#118 [((S)-1-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-3-karbonil-amino]-sirćetna kiselina metil estar; #119 [((S)-1-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-3-karbonil-amino]-sirćetna kiselina;
#120 1-(4-Hloro-fenil)-3"[4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
#121 1 -(2-(2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-[(piridin-3-karbonil)-amino]-fenoksi)-en!)-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar;
#122 1 -(2-[4-(3-Metil-butirilamino)-2-(2-metil-2H-pirazoi-3-il)-fenoksi]-etil)-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar;
#123 1-{2-[4-Butirilamino-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etii}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar;
#124 1 -{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-pentanoilamino-fenoksi]-etil}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar;
#125 1-{2-[4-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina metil estar;
#126 1-{2-[4-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-2-karbonska kiselina etil estar;
#127 4-[4-[3-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; #128 1-(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
#1291-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
#1301-(4-Fluoro-fenil)-3-[4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoksi>3-(2-metil-2H pirazol-3-il)-fenil]-urea;
#1311-(4-Hloro-benzil)-3-[4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
#1321 -(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-m^ etoksi)-fenil]-urea;
#1331-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tiomorfolin^ etoksi)-fenil]-urea;
#1341 -(2-{2-(2-metil-2H-<p>irazol-3-i!)-4-[(64rifluorometil-piridin-3-karbonil)-amino]-fenoksi}-etil)-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar;
#135Ćilibarna kiselina 1-{2-[4-[3-(4-hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-i!)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il estar metii estar;
#136 Kapronska kiselina 1-{2-[4-[3-(4-hlcro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il estar:
#1371-(2!4-Difluoro-fenil)-3-[3-(4-fiuoro-2-metil-2H-pirazol-3-i!)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-urea; #138 1 -{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-i!)-sirćetna kiselina etil estar;#1391-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-urea;#1401-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-feni!]-urea;#1411-(4-Hloro4enil)-3-[4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #142 (1-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il)-2-sirćetna kiselina; #143 1-(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #144 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksO metil-butiramid; #145 1-[3-(4-Bromo-2-meti!-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piridin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; #146 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-piperidin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-feni!)-urea; #147 [3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izobutil estar; #148 Ćilibarna kiselina 1-{2-[4-[3-(4-hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-3-il estar metil estar; #149 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-[2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #150 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3H'l)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-metil-butiramid; #151 3-(1-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il)-propionska kiselina metil estar; #152 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-urea; #153 1 -(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-urea; #154 [3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar; #155 [3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenilj-karbaminska kiselina izobutil estar; #156 1-(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;#157(1 -{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-3-il)-sirćetna kiselina etil estar;#158 4-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperazin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;#1591 -(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-((S)-3-metoksi-piperidin-1 -il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;#160 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[3-(2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid;#1612-(4-Metoksi-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid;#1621-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;#1631-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazo!-3-il)-fenil]-urea;#1641-(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-((R)-3-metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;#165 2-(2,4-Difluoro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid;#166N-[4-[2-((2S,5R)-2,6-Dirrietil-morfolin-4-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3- il)-fenil]-acetamid;#167 4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea;#168Valerijanska kiselina [3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4- il-etoksi)-fenil]-amid:#1693-Hodroksi-piridin-2-karbonska kiselina [3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid;#170N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-6-trifluorometil-nikotinamid; #171 N-[3-(4-Hloro-2-metii-2H-pirazoi-3-il)-4-(2-morfolin-4-ii-etoksi)-fenil]-6-metil-nikotinamid; #172 5-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karbonska kiselina terc-butil estar; #173 2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-morfolin-4-karbonska kiselina benzil estar; #174 1-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(morfolin-2-ilmetoksi)-fenil]-3-fenil-urea; #175 (1-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-3-il)-sirćetna kiselina; #176 4-(4-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperazin-1-il)-4-okso-buterna kiselina metil estar; #177 1-(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-(2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #178 N-[3-(4-Hloro-2-meti!-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenii]-6-hidroksi-nikotinamid; #179 Valerijanska kiselina {3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-i!)-etoksi]-fenil}-amid; #180 Valerijanska kiselina {3-(4-hioro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-amid; #181 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etoksi]-fenil}-6-metil-nikotinamid; #182 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #183 1 -[4-[2-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; #184 1-(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #185 1 -{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-pentanoilamino-fenoksi]-etil}-piperidin-4-karbonska kiselina; #186 4-Hloro-N-[3-(4-hloro-2-me fenil]-benzamid; #187 4-(5-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-4-okso-buterna kiselina metil estar; #188 1-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperazin-1-il-etoksi)-fenil]-urea; #189 1-[4-[2-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; #190 2-(4-Hloro-fenil)-N-[4-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid; #191 4-(4-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-eti!]-piperazin-1 -il)-4-okso-buternc kiselina; #192 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-!l)-fenil]-urea; #193 [4-[2-((2S,6R)-2)6-Dimetil-morfolin-4-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar; #194 [(1-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-pentanoilamino-fenoksi]-etil}-piperidin-4-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina metil estar; #195 [(1-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-pentanoilamino-fenoksi]-etif}-piperidin-4-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina; #196 (1 H-benzoimidazol-2-il)-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-amin; #197 1-{2-[4-(Benzoksazol-2-ilamino)-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-karbonska kiselina; #198 Benzotiazol-2-il-[3-(4-bromo-2-metill-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-amin; #199 Benzooksazol-2-il-[3-(4-bromo-2-metill-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-amin; #200 [(1-{2-[4-(Benzoksazol-2-il-amino)-2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina metil estar; #201 1-{2-[4-(Benzoksazol-2-ilamino)-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-karbonska kiselina etil estar; #202 [(1-{2-[4-(Benzoksazol-2-il-amino)-2-(2-Metil-2H-pirazol-3-i!)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina; #203 Valerijanska kiselina [4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-amino; #204 3-(4-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-ii)-4-pentanoilamino-fenoksi]-etil}-piperazin-1-il)-propionska kiselina etil estar; #205 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirzol-3-il)-4-(pirolidin-2-ilmetoksi)-fenil]-urea; #206 (4-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-pentanoilamino-fenoksi]-etil}-piperazin-1-i!)-sirćetna kiselina; #207 3-(4-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-pentanoilamino-fenoksi]-etil}-piperazin-1 -il)-propionska kiselina; #208 N-[4-[2-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-6-trifluorometil-nikotinamid; #209 (4-{2-[4-[3-{4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperazin-1-il)-sirćetna kiselina metil estar; #210 4-(5-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-4-okso-buterna kiselina; #211 3-(1-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il)-propionska kiselina; #212 (4-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperazin-1-il)-sirćetna kiselina; #213 Valerijanska kiselina [4-[2-(3-metansulfonil-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-amid; #214 [3-(2-Metii-2H-pirazol-3-jl)-4-(2-tiomorfolin-4-il-etoksi)-fenii]-karbaminska kiselina izopropil estar; #215 [3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar; #216 1-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-urea;#2171-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-urea;#2181-(4-Hloro-fenil)-3-[4-(2-imidazoi-1-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;#2191-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-(2-imidazol-1-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenilj-urea; #220 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-[2-(1,1-diokso-U<6->tiomorfolin-4-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;#2213-Metil-N-[3-(2-metil-2H-pirzol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-butiramid; #222 N-[4-[2-(3-Metoksi-azetidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid; #223 4-Metil-valerijanska kiselina {3-(4-bromo-2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-amid;#2241-(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-(3-metoksi-azetidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirzol-3-il)-fenil]-urea; #225 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid; #226 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;#2271 -(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-[2-(3-metoksi-azetidin-1 -il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #228 2-(4-Hloro-fenil)-N-[4-[2-(3-metoksi-azetidin-1-il)-etoksi]-3-(2-meti pirazol-3-ii)~fenil]-acetamid; #229 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]^ (3-fluoro-fenil)-urea; #230 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-mofrolin-4-il-etoksi)-fenii]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; #231 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fen (3-hloro-fenil)-urea; #232 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-fenil-urea; #233 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazoL (3,5-difluoro-fenil)-urea; #234 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil] (2,4-dihloro-fenil)-urea; #235 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-2-trifluorometil-fenil)-urea; #236 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-feni^ p-tolil-urea; #237 1-[3-(4-H!oro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fen (4-metoksi-fenil)-urea; #238 (1-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazoi-3-il)-4-pentanoilarnino-fenoksi]-etit}-piperidin-4-il)-sirćetna kiselina metil estar; #239 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometi!-benzamid; #240 (1-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-pentanoilamino-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il)-sirćetna kiselina; #241 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ilH-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-acetamid;#242 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenii]-acetamid; #243 [4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar; #244 [4-[2-(4-Metii-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-karbaminska kiselina butil estar; #245 1-(3-Fluoro-fenil)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #246 1-(2-Fluoro-fenil)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #247 1-(4-Metinil)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #248 1-(3-Hloro-fenil)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #249 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid; #250 1-(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-(1,1-diokso-U<6->tiomorfolin-4-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #251 1-[4-[2-(1,1-diokso-n6-tiomon,olin-4-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; #252 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tiomorfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; #253 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tiomorfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3- (2,4-difluoro-fenil)-urea;#254 1-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(1,1-diokso-U6-tiomorfolin-4- il)-etoksi]-fenil}-3-(4-hloro-fenil)-urea; #255 1-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(1,1-diokso-U<6->tiomorfolin-4-il)-etoksi]-fenil}-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;#2561 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea;#2571 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;#2581-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazo (3,4-difluoro-fenil)-urea;#2591-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-^ (3-trifluorometi!-fenil)-urea; #260 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(3-metoksi-fenil)-urea;#2611-(3-Acetil-fenil)-[3-(4-hto etoksi)-fenil]- urea;#262 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenn(2,5-difluoro-fenil)-urea;#2631-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfofin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea;#2641-(3,5-Bis4rifluorometil-fenil)-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]- urea;#2651-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-naftalen-1-il-urea;#266N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-metoksi-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-acetamid;#2671-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-metoksi-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-(4-hloro-fenil)-urea; #268 1 -{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-metoksi-azetidin-1 -i!)-etoksi]-feni!}-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; #269 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-metoksi-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-2-(4-hloro-fenil)-acetamid; #270 1-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-metoksi-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-(4-fluoro-fenil)-urea; #271 Ciklopropankarbonska kiselina [3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid; #272 Tiofen-2-karbonska kiselina [3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid; #273 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4-fluoro-benzamid; #274 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-(4-hloro-fenil)-acetamid; #275 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-metil-butiramid; #276 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-fenii]-3-metil-butiramid; #277 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-i!)-etoksi]-fenil}-3-metil-butiramid; #278 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-hidroksi-azetidin-1-ii)-etoksi]-fenil}-acetamid; #279 1-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-(4-hloro-fenil)-urea; #280 4-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-benzamid; #281 2,4-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]- benzamid; #282 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid; #283 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometoksi-benzamid; #284 1-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; #285 1-{3-(4-Bromo-2-rnetil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-(4-fluoro-fenil)-urea; #286 1-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-hidroksi-azetidin-1-ii)-etoksi]-fenif}-3-(2-fluoro-fenil)-urea; #287 Furan-2-karbonska kiselina [3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid; #288 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-fluoro-benzamid; #289 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-fluoro-benzamid; #290 1 -[4-(1 -Metil-piperidin-4-iloksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-urea; #291 1 -(3-Cijano-fenil)-3-[4-(1 -metil-piperidin-4-iloksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #292 1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-( 1 -metil-piperidin-4-iloksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #293 N-[4-[2-((2R,6S)-2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid; #294 Ciklopropankarbonska kiselina [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-amid; #295 Tiofen-2-karbonska kiselina [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-amid; #296 Furan-2-karbonska kiselina [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-amid; #297 4-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid; #298 1 -{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-hidroksi-azetidin-1 -il)-etoksi]-fenil}-3-(4-hloro-fenil)-urea; #299 1-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; #300 [1-(2-{2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-[(6-trif!uorometil-piridin-3-karbonil)-amino]-fenoksi}-etil)-piperidin-4-il]-sirćetna kiselina metil estar; #301 [1-(2-{2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-[(6-trifluorometil-piridin-3-karbonil)-amino]-fenoksi}-etil)-piperidin-4-il]-sirćetna kiselina; #302 3-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid; #303 2-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid; #304 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-urea; #305 [3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-(4-hloro-fenil)-amin; #306 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-ciklopropil-acetamid; #307 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-ciklopentil-acetamid; #308 Ciklopropankarbonska kiselina [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid; #309 Ciklobutankarbonska kiselina [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid; #310 Ciklopentankarbonska kiselina [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid; #313 2-(4-Hloro-fenil)-2,2-difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid;#314 1-[3-(4-H!oro-2-metil-2H-<p>irazol-3-il)-4-(2-<p>i<p>endin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;#3151-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazoj-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(4-metoksi-fenil)-urea;#3161-(4-Bromo-fenil)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-3-(2-metil-2H-pir^ 3-il)-fenil]-urea;#3171 -[4-(1 -Metil-piperidin-4-iloksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2-trifluorometoksi-fenil)-urea;#318 1-[4-(1-Metil-piperidin-4-iloksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2-trifluorometil-fenil)-urea;#3191 -(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1 -ii)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;#320 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;#3211 -[4-[2-((2S,6R)-2,6-Dimetil-piperidin-1 -il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;#322 4-(2-{2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-[3-(4-hloro-fenil)-ureido]-fenoksi}-etil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;#323 4-{2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(4-hloro-fenil)-ureido]-fenoksimetil}-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;#324 1-[4-[2-((2R.6S)-2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-metoksi-fenil)-urea;#325 2-(4-Hloro-fenil)-N-[4-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid;#326N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-metoksi-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-metil-butiramid;#327Tiofen-2-karbonska kiselina [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-amid; #328 2-(4-Hioro-fenil)-2,2-difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid; #329 1-(4-Hloro-fenil)-3-{3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etoksi]-fenil}-urea; #330 3-Metil-N-{3-(2-metil-2H-pirazol-3-il^ fenil}-butiramid; #331 (R)-2-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metii-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; #332 4-{2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-[(tiofen-2-krabonil)-amino]-fenoksimetil}-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; #333 5-Hloro-tiofen-2-karbonska kiselina [3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid; #334 1 -[4-(1 -Acetil-piperidin-4-ilmetoksi)-3-(bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; #335 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; #336 Tiofen-2-karbonska kiselina [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; #337 Tiofen-2-karbonska kiselina [4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-amid; #338 Tiofen-2-karbonska kiselina [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid; #339 1-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-2-piperidin-2-il-etoksi)-fenil]-urea; #340 1-(4-Hloro-fenil)-3-[4-(1,1-dimetil-2-oksi-2-pirolidin-1-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #341 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-2-(4-hloro-fenil)-acetamid; #342 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-(2-pirolidin-1-ii-etoksi)-fenil]-2-(4-hloro-fenil)-2,2-difluoro-acetamid; #343 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid; #344 Tiofen-2-karbonska kiselina [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-amid; #345 Tiofen-2-karbonska kiselina [3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-amid; #346 1 -[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-(2,5-difluoro-fenil)-urea; #347 Tiofen-2-karbonska kiselina [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-amid; #348 Tiofen-2-karbonska kiselina [3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-feni!]-amid; #349 (R)-4-Benziloksi-2-{2-[4-[3-(4-fluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-pirolidin-1-karbonska kiselina etil estar; #350 1-[4-(2-Azepan-1-il-etoksi)-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; #351 1 -[4-(2-Azepan-1 -il-etoksi)-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; #352 [4-(2-Azepan-1-il-etoksi)-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar; #353 1 -(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-((R)-1 -metil-piperidin-2-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #354 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-metoksi-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-2-(4-hloro-fenil)-2,2-difluoro-acetamid; #355 1-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-urea;#3561-(4-Hloro-2-fluoro-fenii)-3-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-urea; #357 Tiofen-2-karbonska kiselina [4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-amid; #358 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-urea;#3591-(4-Fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-urea; #360 N-[3-(4-Bromc-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-fluoro-benzamid;#361N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-2-(4-hloro-fenil> acetamid; #362 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3H'l)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-2-ciklopentil-acetamid; #363 1-(4-Hloro-fenil)-3-[4-(1-metil-piperidin-4H'lmetoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; #364(R)-3-[4-[2-(4-H!oro-fenil)-2-hidroksi-acetilamino]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; #365 (R)-3-[4-[2-(4-F!uoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksij-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;#366(R)-3-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-trifluorometil-benzoilamino)-fenoksi]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; #367 2-(4-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-propoksi)-fenill-acetamid;#368 2-(4-Hloro-fenil)-2,2-difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-acetamid; #369 2-(4-Hloro-fenil)-N-[4-(1-rnetil-piperidin-4-ilmetoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid; #370 1-(4-Hloro-fenil)-3-[4-(1-metil-2-morfoiin-4-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;#3712-(4-Hloro-fenil)-2-hidroksi-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-acetamid; #372 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-urea; #373 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid; #374 4-[4-Acetilamino-2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksime^ piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; #375 1 -(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-(1 -metil-2-morfolin-4-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-feni!]-urea; #376 2-(4-Hloro-fenil)-N-[4-(1-metil-2-morfolin-4-i!-etoksi)-3-(2-meti!-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid; #377 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-!l)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-2-(4-hloro-fenil)-acetamid; #378 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-3-iloksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; #379 1 -[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-(2,3-difluoro-fenil)-urea; #380 Tiofen-2-karbonska kiselina [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-amid; #381 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-2-(4-hloro-fenil)-acetamid;#382Tiofen-2-karbonska kiselina [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(1-metii-pipendin-4-iimetoksi)-fenil]-amid; #383 N-[3-(4-Brorno-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-2-(4-hloro-fenil)-acetamid; #384 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(2,4,5-trifluoro-fenil)-urea; #385 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-urea; #386 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-4^trifluorometil-benzamid; #387 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-4-hloro-benzamid; #388 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-pirolidin-3n'loksi)-fenilH^ fluoro-benzamid; #389 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazo!-3-il)-4-((R)-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-2,4-difluoro-benzamid;#390 4-Hloro-N-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-3-il-etoksi)-fenilj-benzamid; #391 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol^^ (4-hloro-fenil)-urea; #3S2 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazoL (2,4-difluoro-fenil)-urea; #393 1-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-3-iloksi)-fenil]-urea;#394 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-3-iloksi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; #395 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3H'l)-4-(piperidin-3-iloksi)-fenil]-4-hloro-benzamid;#396N-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-3-iloksi)-fenil]-4-fluoro-benzamid; #397 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-3-iloksi)-fenil]-2,4-difluoro-benzamid;#398N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-3-iloksi)-fenil]-2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroksi-acetamid;#399 4-Fluoro-N-[3-(4-fluoro-2-meti!-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-benzamid;#400 2-(4-Hloro-fenil)-N-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-jl)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid;#4011-(4-Hloro-fenii)-3-[4-(1,1-dimetil-2-pirolidin-1-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazoi-3-il)-fenil]-urea;#402N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-3-iloksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;#4031-[4-(1,1 -Dimetil-2-pirolidin-1 -«-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;#404 2-(4-Hloro-fenil)-N-[4-(1,1-dimeti!-2-pirolidin-1-i!-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamidi#4051-[4-[2-(7-Aza-bicik!o[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-ii)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; #406 1 -[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1 ]hept-7-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;#4071-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-(1,1-dimetil-2~pirolidin-1-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;#408 3,4-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenilj-benzamid;#409 3,4-Dihloro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenilj-benzamid;#410 3,4-Dihloro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenilj-benzamid;#4113-Fluoro-N-[3-(2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;#4125-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-feniij-2- trifluorometil-benzamid;#413 3,5-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid; #414 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid; #415 2-(4-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenilj-izobutiramid; #416 1-(4-Hloro-fenil)-ciklopropankarbonska kiselina [3-(2-metil-2H-pirazol-3- il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-amid; #417 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-2-(4-hloro-fenil)-izobutiramid;#4181-(4-Hloro-fenil)-ciklopropankarbonska kiselina [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-amid; #419 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazo (4-hloro-fenil)-2-hidroksi-acetamid;#4201 -[4-((R)-1 -Benzil-pirolidin-3-iloksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]- 3-(4-hloro-fenil)-urea;#4211-(4-Hioro-fenil)-3-[4-[2-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;#4221-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3H'l)-4-((R)-piperidin-3-iloksi)-fenil]-urea;#423 2-(4-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-((R)-piperidin-3-iloksi)-fenil]-acetamid;#424 2,4-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid; #425 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid; #426 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-2-trifluorometil-benzamid; #427 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-hloro-fenil)-acetamid; #428 1 -[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1 ]hept-7-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; #429 1 -[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1 ]hept-7-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2,5-dif!uoro-fenil)-urea; #430 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-hloro-benzamid; #431 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1 ]hept-7-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-dfluoro-benzamid; #432 Benzo[b]tiofen-2-karbonska kiselina [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-amid; #433 2-(4-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-piperidin-3-iloksi)-fenilj-acetamid; #434 2-(4-Hloro-fenil)-2-hidroksi-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-piperidin-3-iloksi)-fenil]-acetamid; #435 N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid; #436 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-2-tiofen-2-il-acetamid; #437 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-propionamid; #438 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-piperidin-4-iloksi)-fenil]-urea; #439 1-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-piperidin-4-iloksi)-fenil]-urea;#440 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid; #441 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3,4-difluoro-benzamid; #442 1-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-metil-2-pirolidin-1^ propoksi)-fenil]-urea; #443 2-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-metil-2-pirolidin-1-il-propoksi)-fenil]-acetamid; #444 3,4-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-iloksi)-fenil]-benzamid; #445 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-iloksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid; #446 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-metil-2-pirolidin-1-il-propoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid; #447 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazoL 2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroksi-acetamid; #448 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-2- (2-hloro-fenil)-2-hidroksi-acetamid; #449 N-[3-(4-Bromo-2-meti!-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-fluoro-benzamid; #450 N-[3-(4-Bromo-2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-3- fluoro-benzamid; #451 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid; #452 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-4- trifluorometil-benzamid; #453 N-[3-(4-Bromo-2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-3,4-difluoro-benzamid;#454 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid; #455 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-fluoro-benzamid; #456 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3,4-difluoro-benzamid; #457 N-[4-[2-(2-Metil-piperidin-1-i!)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4^trifluorometil-benzamid; #458 3-Fluoro-N-[4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-ii)-fenil]-benzamid; #459 3,4-Difluoro-N-[4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-benzamid; #460 1 -(4-Hlcro-fenil)-3-[4-[2-(2-metil-piperidin-1 -il)-etoksi]-3-(2-meti!-2H-pirazo!-3-il)-fer:il]-ure2; #461 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-propionamid; #462 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-eioksi)-fenil]-3-(2,4-dihloro-fenil)-propionamid; #463 N-[3-(4-Bromo-2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-tiazol-2-il-propionamid; #464 N-[3-(4-Bromo-2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-^ piridin-3-il-propionamid; #465 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hidroksi-fenil)-propionamid; #466 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(4-metoksi-fenii)-propionamid; #467 2-(4-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-iloksi)-fenil]-acetamid; #468 2,4-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilj-benzamid; #469 3,4-Dihloro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenii]-benzamid; #470 N-[4-[2-((S)-3-Fluoro-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid; -#471 N-[4-[2-((S)-3-Fluoro-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid; #472 N-[4-[2-((S)-3-Fluoro-pirolidirv1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-metil-benzamid; #473 3-Fluoro-N-[4-[2-((S)-3-fluoro-piroiidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazoi-3-il)-<f>enil]-benzamid; #474N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-((S)-3-fiuoro-pirolidin-1-i etoksi]-fenil}-4-fluoro-benzamid; #475 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-((S)-3-fluoro-piro!idin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-fluoro-benzamid; #476 4-Hloro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-metil-2-pirolidin-1-i!-propoksi)-feni!]-benzamid; #477 4 -Fluorc-N-[3-(2-meti!-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfoiin-4Hi-etoksi)-fenil]-^ trifluorometil-benzamid; #478 1"[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(4-trifluorometil-feni!)-urea; #479 4-Hloro-N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilj-benzamid; #480 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid; #481 N-[4-[2-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid; #482 N-[4-[2-(4-Fiuoro-piperidin-1-ii)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid; #483 3,4-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid; #484 3-Hloro-4-fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilj-benzamid; #485 4-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazo trifluorometil-benzamid; #486 4-Fluoro-3-metil-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid; #487 3-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piroidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-trifiuorometil-benzamid; #488 3-Fluoro-4-metil-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilj-benzamid; #439 4-H!oro-N-[3-(2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-{2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenii]-benzamid; #490 3,4-Dihloro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfoiin-4-ii-etoksi)-fenil]-benzamid; #491 4-Fiuoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid; #492 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid; #493 3-Hloro-4-fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid; #494 4-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid; #495 3-Fluoro-4-metil-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid;#496 4-Fluoro-3-metil-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid; #497 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-2,4-difluoro-benzamid; #498 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-hloro-benzamid; #499 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-metil-benzamid; #500 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid; #501 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-hloro-benzamid; #502 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazo benzamid; #503 N-r3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-2,4-difluoro-benzamid; #504 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-<p>irazol-3-il)4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-hloro-benzamid; #505 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-metil-benzamid; #506 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-lH'l-etoksi)-fenh^ 3-trifluorometil-benzamid; #507 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-hloro-benzamid; #508 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid: #509 4-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3H'l)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid;
#510 4-Metil-N-[3-(2-metil-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilj-
benzamid;
#511 N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometoksi-benzamid;
#512 3-Hloro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-benzamid;
#513 3-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-benzamid;
#514 1-(4-Hloro4enil)-3-[4-(2-metil-2-morfoiin-4-il-propoksi)-3-(2-met^ pirazol-3-il)-fenil]-urea;
#515 N-[4-(2-Metil-2-morfolin-4-il-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-trifluorometil-benzamid;
#516 N-[3-(4-Bromo-2-meti!-2H-pirazol-3-il)4-(2-morfolin-4-il-etoksiH^ fluoro-benzamid;
#517 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-(2-morfolin-4-ii-etoksi)-feni^ 4-fluoro-benzamid;
#518 N-[4-(2-Metil-2-morfolin-4-il-pro 4-trifluorometil-benzamid;
#519 4-Hloro-3-fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]- benzamid;
#520 4-Hloro-N-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-fluoro-benzamid;
#521 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfoiin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-propionamid;
#522 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-ii-etoksi)-fe (3-fl'joro-fenil)-propionamid;
#523 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-propionamid;
#524 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2,4-difluoro-benzamid;
#525 3,4-Dihloro-N-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-benzamid;
#526 3-Hloro-N-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etok^ fenil]-4-fluoro-benzamid;
#527 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3^ trifluorometil-benzamid;
#528 3-Hloro-N-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilj-benzamid;
#529 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-metil-benzamid;
#530 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometoksi-benzamid;
#531 N-[3-(4-Hloro-7-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4-metoksi-benzamid;
#532 N-[3-(4-Hloro-2-meti!-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4-metil-benzamid;
#533 N-{3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(1-metilpirolidin-2-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#534 2,4-Difluoro-N-{3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etoksi]-fenil}-benzamid;
#535 3-Hloro-4-fluoro-N-{3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etoksi]-fenil}-benzamid;
#536 N-[4-[2-(3,3-Difluoro-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#537 4-Fluoro-N-[4-[2-(4-fluoro-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-metil-benzamid;
#538 3-Hloro-4-fluoro-N-[4-[2-(4-fluoro-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-benzamid;
#539 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-1-metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#540 3-Hloro-4-fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-1-metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-fenil]-benzamid;
#541 4-Hloro-3-fluoro-N-[3-(2-metit-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilj-benzamid;
#542 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-piridin-3-il-propionamid;
#543 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-tiofen-2-il-propionamid;
#544 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazo tiazol-2-il-propionamid;
#545 3-Hloro-N-[4-[2-(3,3-Difluoro-pirolidin-lH'i)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-fluoro-benzamid;
#546 N-[4-[2-(3,3-Difluoro-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-fluoro-3-metil-benzamid;
#547 4-Fluoro-3-metil-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-1-metil-pirolidin-2-il-metoksi-fenil]-benzamid;
#548 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pira^ 2,4-difluoro-benzamid;
#549 5-Metilizoksazol-3-karbonska kiselina [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfoiin-4-il-etoksi)-fenil]-amid;
#550 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(2,4-dihloro-fenil)-propionamid;
#551 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(2-hloro-fenil)-propionamid;
#552 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(2,6-dihloro-fenil)-propionamid,
#553 N-[3-(4-HIoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fen (4-metoksi-fenil)-propionamid;
#554 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hidroksi-fenil)-propionamid;
#555 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-((RM^ trifluorometil-benzamid;
#556 3-Hloro-4-fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-1-metil-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-benzamid;
#557 5-Metil-izoksazol-3-karbonska kiselina [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-1-metil-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-amid;
#558 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-fluoro-4-trifluorometil-benzamid;
#55S N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-fluoro-4-metil-benzamid;
#560 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzamid;
#561 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4-fluoro-3-metil-benzamid;
#562 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-izonikotinamid;
#563 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin~4-il-etoksi)-fenil]-nikotinamid;
#564 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilj-benzamid;
#565 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4-cijano-benzamid;
#566 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;
#567 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-i!)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometoksi-benzamid;
#568 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#569 3,4-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]- benzamid;
#570 4-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-benzamid;
#571 4-F!uoro-3-metil-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-ilH-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etcksi)-fenil]-benzamid;
#572 N-{3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(2-metil-pirolidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#573 N-[3-(4-M!oro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-fluoro-4-trifluorometil-benzamid;
#574 N-[3-(4-H!oro-2-rnetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksiH^
(4-trifluorometil-fenil)-propionamid;
#575 N-[4-[2-((S)-3-Hidroksi-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#576 3-Hloro-4-fluoro-N-[4-[2-((S)-3-Hidroksi-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-benzamid;
#577 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-etoksi]-fenil}-2,4-difluoro-benzamid;
#578 3-Hloro-4-fluoro-N-{3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(2-metil-pirolidin-1-il)-etoksi]-fenil}-benzamid;
#579 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(2-metilpirolidin-1-iO etoksi]-fenil}-3,4-difluoro-benzamid;
#580 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(2-metii-pirolidin-1-il)-etoksi]-fenil}-2,4-difluoro-benzamid;
#581 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3H'l)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid; #582 N-[4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#583 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-1-metilpirolidin-3-iloksi)-fenil]-2,4-difluoro-benzamid;
#584 N-[4-[2-((R)-3-Hidroksi-pirolidin-1-il)-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#585 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3H'l)-4-((R)-1-metilpirolidin-3-iloksi)-fenil]-3,4-difluoro-benzamid;
#586 N-[4-[2-((S)-3-Hidroksi-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;
#587 N -[4-((S)-4-Benzil-morfolin-3H'imetoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#588 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#589 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-fenii]-4-trifluorometil-benzamid;
#590 1-[4-[2-(2-Meti!-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea;
#591 1 -[4-[2-(2-Metil-piperidin-1 -il)-etoksi]-3-(2-meti!-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
#592 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-1-mofrolin-3-ilmetoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#593 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-1-morfolin-3-ilmetoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#594 N-[4-((R)-4-Benzil-mofrolin-3-ilmetoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3 fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#595 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-fluoro-benzamid;
#596 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1 ]hept-7-ii)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fluoro-benzamid;
#597 3-Fluoro-N-[4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;
#598 3,4-Difluoro-N-[4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-benzamid;
#599 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1 ]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-hloro-fenil)-acetamid;
#600 N-[4-[2-(4-Metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;
#601 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2,1 ]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazo!-3-il)-fenil]-4-hloro-benzamid;
#602 N-[4-[2-(4-Metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metii-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#603 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-hloro-benzamid;
#604 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;
#605 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#606 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-3-fluoro-4-trifluorometil-benzamid;
#607 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-4-fluoro-3-metil-benzamid;
#608 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzamid;
#609N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tiomorfolin-4-il-etoksi)-fenii]-4-trifluorometil-benzamid;
#610 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(24iomorfolin-4-il-etoksi)-feni!]-3-trifluorometil-benzamid;
#611 1-[4-[2-(4-Metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea;
#612 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-<p>irazol-3-il)-4-(24iomorfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-fluoro-4-trifluorometil-benzamid;
#613 1 -[4-[2-(4-Metoksi-piperidin-1 -il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
#614 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-<p>irazol-3-il)-4-(24iomorfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzamid;
#615 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-((S)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-etoksi]-fenil}-2,4-difluoro-benzamid;
#616 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-((S)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-etoksi]-fenil}-4-hloro-benzamid;
#617 1-[4-((R)-4-Benzil-morfolin-3-ilmetoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il^ 3-(4-hloro-fenil)-urea;
#618 4-Hloro-N-[4-[2-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-benzamid;
#619 2-(4-Hloro-fenil)-N-[4-[2-((R^^ 2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid;
#620 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1 ]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fluoro-4-trifluorometil-benzamid;
#621 N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1 ]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzamid;
#622 N-{3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#623 2-(4-Hloro-fenil)-N-{3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-acetamid;
#624 4-Fluoro-3-metil-N-{3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-benzamid;
#625 N-[4-[2-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#626 N-[4-[2-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;
#627 N-[4-{2-[4-(3-Metil-[1l2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-etoksi}-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-44rifluorometil-benzamid;
#628 2-(4-Hloro-fenil)-N-[4-{2-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-etoksi}-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid;
#629 4-Fluoro-3-metil-N-[4-{2-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 - il]-etoksi}-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]- benzamid;
#630 2-(4-Hloro-fenil)-N-[4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid;
#631 1-(4-Hloro-benzil)-3-[4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metii-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
#632 1-(4-Fluoro-benzil)-3-[4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-ii)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
#633 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-4-trifluorometil-benzamid;
#634 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#635 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazo etoksi]-fenil}-3,4-difluoro-benzamid;
#636 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il^ etoksi]-fenil}-4-fluoro-benzamid;
#637N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazo etoksi]-fenil}-3-fluoro-benzamid;
#638N-[4-[2-(7-Aza-bicikio[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-2,4-difluoro-benzamid;
#639N-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3,4-dihloro-benzamid;
#640 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-4-trifluorometil-benzamid;
#641N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3,4-difluoro-benzamid;
#6421-(4-Hloro-benzil)-3-{3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-urea;
#6431 -{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(2-metil-piperidin-1 -il)-etoksi]-fenil}-3-(4-fluoro-benzil)-urea;
#644 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-4-trifluorometil-benzamid;
#645 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pjrazol-3-il)-4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3,4-difluoro-benzamid;
#646 1 -{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(2-metil-piperidin-1 -il)-etoksi]-fenil}-3-(4-fluoro-benzil)-urea;
#647 4-Hloro-N-{3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-okso-piperazin-1-
il)-etoksi]-fenil}-benzamid;
#648 l-(4-Hloro-benzil)-3-[3-(4-N^ il-etoksi)-fenil]-urea;
#649 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fen (4-fluoro-benzil)-urea;
#650 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fen (3-fluoro-benzil)-urea;
#651 4-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-trifluorometil-benzoilamino)-fenoksi]-etil}-piperazin-1-karbonska kiselina etil estar;
#652 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-4-fluoro-benzamid;
#653 4-{2-[4-(3-Fluoro-benzoilamino)-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperazin-1-karbonska kiselina etil estar;
#654 4-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperazin-1-karbonska kiselina etil estar;
#655 (1-{2-[4-(3-Fluoro-benzoilamino)-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil estar;
#656 (1-{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil estar;
#657 (1-{2-[4-(2-Hloro-fenil)acetilamino]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil estar;
#658 1-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-benzil-urea;
#659 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilj-3-trifluorometil-benzamid;
#660 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fluoro-benzamid;
#661 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-hloro-fenil)-acetamid;
#662 (1-{2-[4-(3-Fluoro-benzoilamino)-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina etil estar;
#663 (1-{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina etil estar; #664 1-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea;
#6651-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenii]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
#666 1-(4-Hloro-benzil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3Hi)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-urea;
#667 2-(4-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-
propoksi)-fenil]-acetamid;
#668N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;
#669N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#670N-{3-(4-Bromo-2-metit-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-okso-piperazin-1-i!)-etoksi]-feni!}-3-hloro-benzamid;
#6711-(3-Fluoro-benzil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-urea;
#672 4-Hloro-N-[3-(2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-benzamid;
#6733,4-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-benzamid;
#674 N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#6751-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-(4-hloro-fenil)-urea;
#6761-(4-Fluoro-benzil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-urea;
#677N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-fluoro-benzamid;
#678N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#679 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;
#680 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#681 4-Hloro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-fenil]-benzamid;
#682 3,4-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-fenil]- benzamid;
#683 2-(4-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-fenil]-acetamid;
#684 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-feni!]-urea;
#685 1-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-fenii]-urea;
#686 1-(4-Hloro-benzii)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-fenil]-urea;
#687 N-{3-(4-Hioro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-okso-piperazin-1-ii)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#688 N-[4-(3-lmidazol-1-il-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;
#689 N-[4-(3-lmidazol-1-il-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#690 2-(4-Hloro-fenil)-N-[4-(3-imidazol-1-il-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid;
#691 1 -(4-Hloro-fenil)-3-[4-(3-imidazol-1 -il-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
#692 1-[4-((S)-4-Benzil-morfolin-3H'lmetoksi)-3-(4-hloro-2-metil-2H-pi il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
#6931-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-1-morfolin-3-ilmetoksi>-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
#694 N-[4-((S)-4-Benzil-mofrolin-3-ilmetoksi)-3-(4-hloro-2-metil-2H-pira il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#695 3-Hloro-N-{3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-metil-3-okso-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-benzamid;
#696 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-1-morfolin-3-i!metoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#697 4-{2-[2-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenoksi]-etil}-metil-morfolin-4-ijum;
#698 1 -[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1 ]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-feni!]-3-(2-fluoro-benzil)-urea;
#699 1 -[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1 ]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-i!)-fenil]-3-(3-fluorobenzil)-urea;
#700 1-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-benzil)-urea;
#701 1-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2,4-dihloro-benzil)-urea;
#702 1-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(1-fenil-etil)-urea;
#703 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-lHl)-etoksi]-3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#704 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-lHl)-etoksi]-3-(4--hloro-2-metil-2H-p il)-fenil]-3-fluoro-benzamid;
#705 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-lHl)-etoksi]-3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-hloro-benzamid;
#706 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-i!)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-hloro-4-fluoro-benzamid;
#707 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;
#708 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-hloro-benzamid;
#709 1-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-benzil)-urea;
#710 1 -[4-[2-(7-aza-biciklo[2.2.1 ]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-benzil)-urea;
#711 1-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
#712 1-[4-[2-(7-Aza-bicik!o[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-hloro-benzil)-urea;
#713 (S)-1-{2-[2-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-trifluorometi(-benzoilamino)-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina amid; #714 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-formil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#715 1 -{2-[2-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-karbonska kiselina amid; #716 4-{2-[2-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenoksi]-etil}-piperazin-1 -karbonska kiselina amid;
#717 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(1 -metil-piperidin-4-iloksi)-fenil]-acetamid;
#718 (1-{2-[2-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil estar;
#719 N-[4-[2-(4-Amino-piperidin-1 -il)-etoksi]-3-(4-h!oro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#720 N-[4-[2-(4-Acetilamino-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#7211-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2-fluoro-benzil)-urea;
#722 1-[4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2-fluoro-benzil)-urea;
#723 4-{2-[2-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenoksi]-etil}-piperazin-1 -karbonska kiselina dimetilamid; #724 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazo!-3-il)-4-[2-(4-izopropil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#725 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#726 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-fenil]-3-trtfluorometil-benzamid;
#727 3-Hloro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-benzamid;
#728 N-[3-(4-Hioro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(1-metil-piperidin-ilmetoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#72S 3-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-benzamid;
#730 3,4-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-benzamid;
#731 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-2,4-difluoro-benzamid;
#732 3-Fluoro-4-metil-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-benzamid;
#733 3-Metoksi-N-[3-(-2-metil-2H-pirazol-3-i!)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-benzamid;
#734 1-[4-[2-(7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksiI-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2,4-difluoro-benzil)-urea;
#735 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#736 1-[4-[2-(7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(3-fluoro-benzil)-urea;
#737 1-r4-[2-(7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-6toksi]-3-(4-h!oro-2-metil-2H-p!razol-3-il)-fenil]-3-(2-fluoro-benzil)-urea;
#738 1-[4-[2-(7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-hloro-2-m3til-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-f!uoro-benzil)-urea;
#739 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-<p>irazol-3-i!)-4-(1-metil-<p>i<p>endin-4-iioksi)-fenil]-4-fluoro-benzamid;
#740 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-i!H-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-fenil]-3-fluoro-benzamid;
#741 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-ilM^^ 2- fluoro-benzamid;
#742 N-["3-(4-Hloro-2-meti!-2H-pirazo^^ 3- matoksi-benzamid;
#743 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazo 4- meril-benzamid;
#744 N-[3-(4-Hloro-2-metii-2H-pirazo 3- fluoro-4-metil-benzamid;
#745 N-[3-(4-Hloro-2HTietil-2H-pira^^ 4- fluoro-3~metil-benzarnid;
#746 1-[4-[2-(7-aza-biciklo[2.2 l]hept-7-i!)-etoksi]-3-(4-h!oro-2-meti!-2H-pir;?zo!-3-i!)-fenii]-3-benzil-urea;
#747 1-{2-[4--(3-Fluoro-benzoilamino)~2-(2"metil--2H-pirazo!-3-il)-fGnoksij-eti!}-Diperidin-4-karbonska kiselina amid;
#748 4-{2-[4-(3-F!uoro-benzoilamino)-2-(2-metil-2H-pirazo!-3-!i)-fenok3!]-elli}-piperazin-1 -karbonska kiselina -amid;
#7491-[4-[2-(7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-benzoilurea;
#750 N-[4-[2-(7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-benzamid;
#751N-{3-(4-Hloro-2-meti!-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-okso-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#7523-Fluoro-N-[4-[2-(4-formil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-benzamid;
#753 3-Fluoro-N-[4-[2-(4-metansulfonil-piperazin-lH'l)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-benzamid;
#7543-Fluoro-N-{3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-benzamid;
#755 N-[4-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-metoksi-benzamid;
#756N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-okso-2-piperazin-1-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#757N-{3-(4-Hloro-2HTietil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifluorometil-benzamid;
#758 N-[4-[2-(4-Acetil-[1,4]diazepan-1 -il)-etoksi]-3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-2,4-difluoro-benzamid;
#759 2,5-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-feni!]- benzamid;
#760 3,5-Dimetoksi-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi^
fenil]- benzamid;
#7613,5-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]- benzamid;
#762 N-[3-(2-Metil-2-H^pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-fenil-acetamid;
#763 2-(2-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid;
#764 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-(2-trifluorometil-fenil)-acetamid;
#765 2-(2-Metoksi-fenil)-N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid;
#766 2-(3-Fluoro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid;
#767 2-(3-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-p^ fenil]-acetamid;
#768 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3Hl)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamid;
#769 2-(3-Metoksi-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid;
#770 N-[3-(2-Meti!-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-m-tolil^ acetamid;
#771 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-p-tolil-acetamid;
#772 2-Benzo[1;3]dioksol-5-il-N-[3-(2-metil-2^ etoksi)-fenil]-acetamid;
#773 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-o-to^ acetamid;
#774 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-(2-[1,4]diazepan-1 -il-etoksi)-fenil]-2,4-difiuoro-benzamid;
#775 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-etoksi]-fenil}-2,4-difluoro-benzamid;
#776 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-2,4-difluoro-benzamid;
#777 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fen (3-fluoro-benzil)-urea;
#778 N-[4-[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-ii)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fluoro-benzamid;
#779 Ciklobutankarbonska kiselina [3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid;
#780 Ciklopentankarbonska kiselina [3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid;
#781 Cikloheksankarbonska kiselina [3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid;
#782 N-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-formil-[1,4]diazepan-1-il)-etoksi]-fenil}-2,4-difluoro-benzamid;
#783 1-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-fenil]-3-(3-fluoro-benzil)-urea;
#784 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-p!razol-3-il)-4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-fenil]-2,4-difluoro-benzamid;
#785 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-fenil]-3-metil-benzamid;
#7-36 4-{2--4-(2,4-Difluoro-benzoilamino)-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperazin-1-karbonska kiselina amid;
#787 N-[4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-2-fluoro-benzamid;
#788 1-{2-[2-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-fluoro-benzoilamino)-fenoksi]-etll}-piperidin-4-karbonska kiselina amid;
#789 2-Metoksi-N-{3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-benzamid;
#790 N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperazin-1-il-etoksi)-fenil]-2,4-difluoro-benzamid;
#791 4-{2-[4-(3-Metoksi-benzoilamino)-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperazin-1-karbonska kiselina amid;
#792 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-piridin-3-il-acetamid;
#793 2-(2-Fluoro-fenil)-N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamid;
#794 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-(4-trifluorometi!-fenil)-acetamid;
#795 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-tiofen-2-il-acetamid;
#796 3-Fluoro-N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperazin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid;
#797 N-[4-[2-(4-Ciklopropankarbonil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazGl-3-il)-fenil]-3-fluoro-benzamid;
#798 3-Fluoro-N-[4-[2-(4-lzobutiril-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-benzamid;
#799 N-[3-(2-Metil-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-piridin-2-il-acetamid;
#800 (R)-1-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina amid;
#801 (R)-1-{2-[4-(3-Hloro-4-fluoro-benzoilamino)-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina amid;
#802 (S)-1-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-trifluorometil-benzoilamino)-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina amid;
#803 (S)-1-{2-[4-(3-Hloro-4-fluoro-benzoilamino)-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina amid;
#804 (S)-1-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina amid;
#805N-[4-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fen 3-fluoro-benzamid;
#806 N-[4-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid;
#807 N-[4-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-hloro-fenil)-acetamid;
#808 [3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-(4-trif!uorometil-fenil)-amin;
#809 [3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-i!)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-(4-hloro-fenil)-amin;
#810 [3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-(4-fluoro-fenil)-amin;
#811 [3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-(3^fluoro-fenil)-amin;
#812 [3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-(4-trifluorometil-fenil)-amin;
#813 [3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazoW^ fluoro-fenil)-amin;
#814[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfo!in-4-il-etoksi)-fe hloro-fenil)-amin;
#815 [3-(4-Hloro-2-metil-2H-<p>irazol-3Hl)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-(3-fluoro-fenil)-amin;
#816 [3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4H'l-etoksi)-fenilH3,4-difluoro-fenil)-amin;
#817 [3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazo trifluorometoksi-fenil)-amin;
#818 [3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-3-i!-amin;
#819 1 -{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etoksi]-fenil}-3-(4-hloro-fenil)-urea;
#820Tiofen-2-karbonska kiselina [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-(4-trifluorometil-fenil)-amid;
#821N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-4-fluoro-benzamid;
#822 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-2-(4-hloro-fenil)-acetamid;
#823 3,4-Dihloro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamid;
#824 N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamid;
#825 N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-f!uoro-benzamid;
#826 4-Fluoro-N-[4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etcksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometi!-benzamid;
#827N-[4-[2-(8-Acetil-3,8-diaza-bicik!o[3.2.1 ]okt-3-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fluoro-benzamid;
#828N-[442-(3-Acetil-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fluoro-benzamid;
#829N-[4-[2-(8-Acetil-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-metoksi-benzamid;
#830N-[4-[2-(3-Acetil-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-metoksi-benzamid;
#831(S)-3-[4-[3-(2J4-Difluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#832(R)-3-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#833 (R)-2-[4-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#834 (R)-2-[4-[3-(4-Fluoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-pirolidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar;
#835 1-(4-Hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-pirolidin-3-iloksi)-fenilj-urea; i
#836 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-1-pirolidin-2-ilmetoksi)-fenil]-urea.
Dodatno, pojedinačna jedinjenja i hemijska genera sadašnjeg pronalaska, kao što su Formula (la) i formule koje su sa njom povezane, obuhvataju sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, soivste i posebno hidrate.
Podrazumeva se da sadašnji pronalazak obuhvata svaki diastereomer, svaki enantiomer i njihove smeše svakog jedinjenja generičnih formula koje su ovde otkrivene kao da su svaka posebno otkrivene sa specifičnom stereohemijskom oznakom za svaki hiralni atom, na primer ugljenik.
Jedinjenja Formule (la) sadašnjeg pronalaska mogu biti pripremljena prema generalnim sintetičkim šemama na Slikama 1 do 12 kao i prema relevantnim postupcima iz objavljene literature koji se upotrebljavaju od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke. Primerni reagenski i postupci za ove reakcije se pojavljuju ovde kasnije u radnim primerima. Protekcija i deprotekcija mogu biti obavljene prema postupcima generalno poznatim u nauci (videti, na primer, Greene, T.W. i VVuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Svnthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]).
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata diastereomere kao i optičke izomere, n.pr., smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i individualne enantiomere i diastereomere, koji proizilaze kao posledica strukturalne asimetrije u određenim jedinjenjima pronalaska. Odvanje individualnih izomera (kao stoje putem hiralne HPLC, rekristalizacije diastereomerne smeše, i slično) ili selektivna sinteza (kao što enantiomerna selektivna sinteza, i slično) individualnih izomera se postižu primenom različitih postupaka koji su dobro poznati ljudima koji rade u ovoj oblasti nauke.
INDIKACIJE I POSTUPCI LEČENJA
Dodatno prethodnim korisnim upotrebama modulatora aktivnost 5-HT2areceptora koje su ovde otkrivene, za jedinjenja pronalaska se veruje da su korisna u lečenju nekoliko dodatnih bolesti i poremećaja, i u ublažavanju njihovih simptoma. Bez limitiranja, ovo uključuje sledeće. 1. Antiplatelet terapije (Stanja povezana sa agregacijom plateleta): Antiplatelet sredstva (antiplateleti) su prepisani za različita stanja. Na primer, kod koronarne arterijske bolesti upotrebljavaju se da pomognu da se spreči miokardijački infarkt iii šlog kod pacijenata koji imaju rizik razvoja opstruktivnih krvnih trombova (n.pr., koronarna tromboza).
Kod miokardijačkog infarkta (srčani udar), mišić srca ne prima dovoljno kiseonikom-bogatu krv kao rezultat blokade u koronarnim krvnim sudovima. Ukoliko se uzima tokom napada ili neposredno nakon (pretpostavljeno u okviru 30 minuta), antiplateleti mogu da redukuju štetu na srcu.
Prolazni ishemični napad ("TIA" ili "mini šlog") je kratkotrajni prekid protoka kiseonika ka mozgu usled smanjenog protoka krvi, uobičajeno usled obstruktivnog krvnog tromba. Za antiplatelet lekove je pronađeno da su efektivni u prevenciji TIA.
Angina je privremeni i često ponovljivi bol u grudima, pritisak ili nelagodnost izazvana neadekvatnim kiseonikom-bogatim krvnim protokom (ishemija) do nekih delova srca. Kod pacijenata sa anginom, antiplatelet terapija može da smanji dejstva angine i rizik od miokardijačkog infarkta.
Šlog je događaj u kome mozak ne prima dovljno kiseonikom-bogate krvi, uobičajeno usled blokade cerebralnog krvnog suda putem krvnog tromba. Kod pacijenata sa visokim rizikom, kod regularnog uzimanja antiplateleta je pronađeno da sprečava formiranje krvnih trombova koji izazivaju prvi ili drugi napad
Angioplastija je na kateteru zasnovana tehnika koja se upotrebljava da se otvore arterije obstrukovane od strane krvnog tromba. Bilo da se obavlja ili ne obavlja stentovanje odmah nakon ove procedure da se drži arterija otvorenom, antiplateleti mogu da smanje rizik od formiranja dodatnih krvnih trombova nakon procedure(a).
Koronarna bajpas operacija je hirurška procedura u kojoj je arterija ili vena uzeta sa nekog drugog mesta u telu i presađena na blokiranu koronarnu arteriju, menjajući pravac krvi oko blokade i kroz novi prikačeni krvni sud. Nakon procedure, antiplateleti mogu da smanje rizik od sekundarnih krvnih trombova.
Atrijalna fibrilacija je najuobičajeniji tip neprekidnog neregularnog srčanog ritma (aritmija). Atrijalna fibrilacija utiče a oko dva miliona amerikanaca svake godine. Kod atrijalne fibrilacije, atrija (srčane prednje komore) ubrzano odašilju električne signale koji im izazivaju da trepere umesto da vrše normalnu kontrakciju. Rezultat je abnormalno brz i krajnje neregularni srčani ritam. Kada se daju nakon epizode atrijalne fibrilacije, antiplateleti mogu da smanje rizik od formiranja krvnih trombova u srcu i njihovog puta ka mozgu (embolija).
5-HT2Areceptori su ekspresovani u glatkom mišiću krvnih sudova i 5-HT izlučen od strane aktiviranih plateleta izaziva vazokonstrikciju kao i aktiviranje dodatnih plateleta prilikom zgrušnjavanja. Postoje dokazi da će 5-HT2Ainverzni agonist ihibirati platelet agregaciju i tako biti potencijalni tretman kao antiplatelet terapija (videti Satimura, K, et al., Clin Cardiol 2002 Jan. 25 (1):28:32; i VVilson, H.C. et al., Thromb Heamost 1991 Sep 2; 66(3): 355-60).
5-HT2Ainverzni agonisti mogu biti upotrebljeni da se tretira, na primer, hramanje ili periferna arterijska bolest kao i kardiovaskularne komplikacije (videti Br.Med. J. 298:424-430, 1989), arterijska tromboza (videti, Pawlak, D. et al. Thrombosis Research 90: 259-270, 1998), ateroskleroza (videti, Havashi, T. et al., Atherosclerosis 168: 23-31, 2003), vazokonstrikcija, izazvana od strane serotonina (videti, Fujivvara, T. and Chiba, S. Journal of Cardiovascular Pharmacologv 26: 503-510, 1995), restenoza arterija nakon angioplastije ili postavljanja stenta (videti, Fujit, M. Et al. Am Heart J. 145: e16 2003). Takođe se može upotrebljavati samostalno ili u kombinaciji sa trombolitičkom terapijom, na primer, tPA (videti, Yamashita, T. et al. Haemostasis 30: 321-332, 2000), da se obezbedi kardioprotekcija nakon Ml ili post-ishemične miokardijačke disfunkcije (videti, Muto, T. et al. Mol. Cell. Biochem. 272: 119-132, 2005) ili zaštita od ishemične povrde tokom pokožne koronarne intervencije (videti, Horibe, E. Circulation Research 68: 68-72, 2004), i slično, uključujući komplikacije koje iz toga rezultiraju.
5-HT2ainverzni antagonisti mogu da povećaju cirkulaciju adiponektina kod pacijenata, sugerišući da će takođe biti korisni u zaštiti pacijenata prema indikacijama koje su povezane sa adiponektinom, na primer, miokardijačka ishemična reperfuziona povreda i arteroskleroza (videti Nomura, Shosaku, et al. Blood Coagulation and Fibrinolvsis 2005, 16, 423-428).
5-HT2ainverzni agonisti koji su ovde otkriveni obezbeđuju korisno poboljšanje mikrocirkulacije kod pacijenata kojima je neophodna antiplatelet terapija putem antagonizovanja vazokonstriktivnih proizvoda agregacije plateleta u, na primer ali ne i ograničeno kod indikacija koje su u gornjem tekstu opisane. Ovde su opisani postupci za redukovanje agregacije plateleta kod pacijenata kojima je to neophodno koji se sastoje od davanja pacijentu kompozicije koja sadrži 5-HT2Ainverzni agonist koji je ovde otkriven. Takođe su ovde opisani postupci za lečenje koronarne arterijske bolesti, miokardijačkog infarkta, prolaznog ishemičnog napada, angine, šloga, atrijalne fibrilacije ili simptoma bilo čega prethodnog kod pacijenata kojima je takvo lečenje neophodno, koji se sastoje od davanja pacijentu kompozicije koja sadrži 5-HT2Ainverzni agonist koji je ovde opisan.
Ovde su takođe opisani postupci za smanjenje rizika od formiranja krvnog tromba kod pacijenta kome se radi angioplastija il koronarna bajpas operacija, ili pacijenta koji pati od atrijalne fibrilacije, koji se sastoje od davanja pacijentu kompozicije koja sadrži 5-HT2ainverzni agonist koji je ovde otkriven u vreme kada takav rizik postoji.
2.Astma
5-HT (5-hidroksitriptamin) je povezan sa patofiziologijom akutne astme (videti Cazzola, M. and Matera, M.G., TIPS, 2000, 21, 13; and De Bie, J.J. et al., British J. Pharm., 1998, 124, 857-864). Jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja su ovde otkrivena su korisna u lečenju astme i lečenju njenih simptoma.
Ovde su opisani postupci za lečenje astme kod pacijenata kojima je takav tretman neophodan, koji se sastoje od davanja pacijentu kompozicije koja sadrži 5-HT2ainverzni agonist koji je ovde otkriven. Ovde su opisani postupci za lečenje simptoma astme kod pacijenata kojima je takave tretmana neophodan, koji se sastoji od davanja pacijentu kompozicije koja sadrži 5-HT2Ainverzni agonist koji je ovde otkriven.
3. Uznemirenost (agitacija)
Uznemirenost je dobro poznati sindrom ponašanja sa određenim rasponom simptoma koji uključuju neprijateljstvo, ekstremno uzbuđenje, slabu kontrolu impulsa, tenziju i nekooperativnost (Videti Cohen-Mansfield J, and Billig, N.,
(1986), Agitated Behaviors in the Elderlv. LA Conceputal Revievv. J Am
Geriatr Soc 34(10): 711-721).
Uznemirenost se uobičajeno pojavljuje kod starijih lica i često je povezana sa demencijom kao što su one izazvane Alzheimer-ovom bolešću, Lewy Body, Parkinson-ovom i Huntingtonovom bolešću, koje su degenerativne bolesti nervnog sistema, kao i sa bolestima koje utiču na krvne sudove, kao što je šlog, multi-infarktna demencija, što se izaziva višestrukim šlogovima na mozgu i takođe mogu da izazovu demenciju. Računa se da Alzheimer-ova bolest postoji kod otprilike 50 do 70% demencija (Videti Koss E, et al.,
(1997), Assessing patterns of agitation in Alzheimer's disease patients with the Cohen-Mansfield Agitation Inventorv. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord 11(suppl 2): S45-S50).
Procenjeno je da je pet procenata ljudi starih preko 65 godina pa sve do 20 posto onih koji su stariji od 80 godina starosti pod uticajem demencije; od ovih ljudi, skoro pola prikazuju poremećaje u ponašanju, kao što je uznemirenost, maštanje i napadni izlivi gneva.
Uznemirena ponašanja mogu se manifestovati i kod kognitivno netaknutih starijih ljudi kao i kod onih sa drugim psihijatrijskim poremećajima osim demencije.
Uznemirenost se često tretira sa antipsihotičkim lekovima kao što je haloperidol u staračkim domovima i drugim povezanim ustanovama za pružanje nege. Postoji sve više dokaza da sredstva koja deluju kao 5-HT2areceptori u mozgu imaju dejstva smanjenja uznemirenosti kod pacijenata, uključujući Alzheimer-ovu demenciju (Videti Katz, I.R., et al., J Clin Psychiatry 1999 Feb., 60(2):107-115; i Street, J.S., etal., Arch Gen Psychiatry 2000 Oct. 57(10):968-976).
Jedinjenja pronalaska koja su ovde otkrivena su korisna za lečenje uznemirenosti i njenih simptoma. Ovde su opisani postupci za lečenje uznemirenosti kod pacijenata kojima je neophodan takav tretmana koji se sastoje od davanja pacijentu kompozicije koja sadrži 5-HT2Ainverzni agonist koji je ovde otkriven. U nekim realizacijama, uznemirenost nastaje usled nekog psihijatrijskog poremećaja koji nije demencija. Ovde su opisani postupci za lečenje uznemirenosti ili njenih simptoma kod pacijenata koji pate od demencije koji se sastoje od davanja pacijentu kompozicije koja sadrži 5-HT2Ainverzni agonisti koji je ovde otkriven. U nekim realizacijama takvih postupaka do demencije dolazi usled degenerativne bolesti nervnog sistema, kao što su nelimitirajući primeri, Alzheimer-ove bolesti, Lewy Body, Parkinson-ove i Huntington-ove bolesti, ili do demencije dolazi usled boelsti koje utiču na krvne sudove, kao što su nelimitirajući primeri, šloga i multi-infarktne demencije. Ovde su opisani postupci za lečenje uznemirenosti ili njenih simptoma kod pacijenata kojima je neophodan takav tretman, pri čemu je pacijent kognitivno netaknut stariji pacijent, koji se sastoje od davanja pacijentu kompozicije koja sadrži 5-HT2ainverzni agonist koji je ovde otkriven.
4. Dodatna terapija Haloperidolu kod lečenja šizofrenije i drugih
poremećaja:
Šizofenija je psihopatski poremećaj nepoznatog porekla, koji se uobičajeno pojavljuje prvi put nakon izlaska iz detinjstva i označeno je brojnim karakteristikama, psihotičkim simptomima, progresijom, faznim razvojem i pogoršavanjem socijalnog ponašanja i profesionalne sposobnosti u regionu ispod najvišeg nivoa koji se ikada postigne. Karakteristični psihotični simptomi su poremećaji sadržaja misli (višestruki, fragmentarni, , nesprovodljivi ili prosto iluzioni sadržaji ideja persekucije) i mentaliteta (gubitak povezanosti, maštanje, nekoherentnost pa se do nemogućnosti shvatanja), kao i perceptivni poremećaji (halucinacije), emotivni poremećaji (površne ili neadekvatne emocije), ili samo-percepcije, namera i impulsa, međuljudskih odnosa, i konačno psihomotorni poremećaji (kao što je katatonija). Drugi simptomi su takođe povezani sa ovim poremećajem.
(Videti, American Statistical and Diagnostic Handbook).
Haloperidol (Haldol) je moćni dopamin D2receptor antagonist. Široko se prepisuje za akutne šizofrene simptome, i vrlo je efikasan za pozitivne simptome šizofrenije. Ipak, Haldol nije efikasan za negativne simptome šizofrenije i može zapravo da da izazove negativne simptome kao i kognitivnu disfunkciju.
Dodavanje 5-HT2Ainverznog agonista zajedno sa Haldol-om obezbeđuje koristi koje uključuju mogućnost da se koristi niža doza Haldol-a bez gubitka dejstava na pozitivne simptome, dok se smanjuje ili eliminiše njegovo izazivanje negativnih simptoma, i produžava se vremenski period do sledećeg pacijentovog šizofrenog događaja.
Haloperidol se upotrebljava za lečenje različitih poremećaja ponašanja, psihoza izazvanih uzimanjem leka, ekscitativnih psihoza, Gilles de la Tourete-ovog sindroma, maničnih poremećaja, psihoze (organske i NOS), psihotičkog poremećaja, psihoze, šizofrenije (akutne, hronične i NOS). Dalje upotrebe uključuju lečenja infantilnog autizma, huntington-ove horee,Imučnine i povraćanja usled hemoterapije i hemoterapeutskih antitela. Davanje 5-HT2Ainverznog agonista koji je ovde otkriven zajedno sa haloperidolom će takođe obezbediti koristi kod ovih indikacija.
Ovde su opisani postupci za lečenje poremećaja ponašanja, psihoza izazvanih uzimanjem leka, ekscitativnih psihoza, Gilles de la Tourete-ovog sindroma, maničnih poremećaja, psihoze (organske i NOS), psihotičkog poremećaja, psihoze, šizofrenije (akutne, hronične i NOS) koji se sastoje od davanja pcijentu dopamin D2receptor antagonista i 5-HT2Ainverznog agonista koji je ovde otkriven.
Ovde su opisani postupci za lečenje infantilnog autizma, huntington-ove horee, i mučnine i povraćanja usled hemoterapije i hemoterapeutskih antitela koji se sastoje od davanja pcijentu dopamin D2receptor antagonista i 5-HT2ainverznog agonista koji je ovde otkriven.
Ovde su opisani postupci za lečenje šizofrenije kod pacijenata kojima je neophodan takav tretman koji se sastoje od davanja pcijentu dopamin D2receptor antagonista i 5-HT2Ainverznog agonista koji je ovde otkriven. Pretpostavljeno dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Davanje dopamin D2receptor antagonista može biti istovremeno sa davanjem 5-HT2Ainverznog agonista, ili mogu biti davani u različito vreme. Stručnjaci iz ove oblasti nauke će biti sposobni da lako odrede odgovarajuće dozne režime za najefikasnije smanjenje ili eliminaciju škodljivih dejstava haloperidola. U nekim realizacijama, haloperidol i 5-HT2Ainverzni agonist se daju u jedinistvenom obliku doze, a u drugim realizacijama, daju se odvojenim oblicima doze.
Ovde su opisani postupci ublažavanja negativnih simptoma šizofrenije izazvanih davanjem haloperidola pacijentu koji pati od šizofrenije, koji se sastoje od davanja pacijentu 5-HT2Ainverznog agonista koji je ovde opisan.
5. Poremećaji sna
Dati su podaci u National Sleep Foundation's 2002 Sleep In America Pool, da više jedne polovine odraslih koji su ispitani (58%) kaže da ima jedan ili više simptoma insomnije bar nekoliko noći nedeljno u poslednjih godinu dana. Dodatno, oko tri od deset (35%) ispitanika kaže da imaju insomniji slične simptome svake noći ili skoro svake noći.
Normalni ciklus sna i arhitektura sna mogu biti poremećeni različitim
organskim razlozima kao i uticajima spoljašnje sredine. Prme International Classification of Sleep Disorders, postoji preko 80 priznatih poremećaja sna. Kod ovih, jedinjenja sadašnje pronalaska su efikasna, na primer, u bilo kom ili u više poremećaja sna koji su dalje dati (ICSD - International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual. Diagnosstic Classification Steering Committee, American Sleep Disorders Association, 1990).
A. DISOMNIJE
a. Urođeni poremećaji sna:
Psihofiziološka insomnija, pogrešna percepcija stanja sna, idiopatska insomnija, sindrom opstruktivnog nedisanja u snu, centralni sindrom nedisanja u snu, centralni alveolarni hipoventilacioni sindrom, poremećaj periodičnog pomeranja udova, sindrom nemirne noge i urođeni poremećaj sna NOS.
b. Spoljašnji poremećaji sna:
Neadekvatna higijena sna, poremećaj sna pod uticajem spoljašnje sredine, insomnija usled nadmorske visine, poremećaj sna usled prilagođavanja, sindrom nedovoljnog sna, poremećaj sna usled određivanja limita, asocijativni poremećaj brzog početka sna, sindrom noćnog jedenja (pića), hipnotički zavisni poremećaj sna, od stimulansa zavisni poremećaj sna, od alkohola zavisni poremećaj sna, poremećaj sna izazvan toksinom i i spoljašnji poremećaj sna NOS.
c. Poremećaji ciklusnog ritma sna:
Sindrom promene vremenske zone (džet-leg), poremećaj sna usled rada po smenama, neregulrana matrica san-budno stanje, sindrome odložene faze sna, sindrom prerane faze sna, poremećaj nemanja 24 satnog san-budno stanje režima, i poremećaj ciklusnog ritma sna NOS.
B.PARASOMNIJE
a. Poremećaji buđenja:
Konfuzna buđenja, hodanje u snu i strahovi u snu.
b. San-budno stanje tranzicioni poremećaji:
Poremećaj ritmičnog kretanja, početci sna, pričanje u snu i noćni grčevi nogu.
C. POREMEĆAJI SNA POVEZANI SA MEDICINSKIM/
PSIHIJATRIJSKIM POREMEĆAJIMA
a. Povezani sa mentalnim poremećajima:
Psihoze, poremećaji raspoloženja, poremećaji anksioznosti, panični poremećaji i alkoholizam.
b. Povezani sa Neurološkim poremećajima:
Cerebralni degenerativni poremećaji, demencija, Parkinsonizam, fatalna familijalna insomnija, sa snom povezana epilepsija, električni status epileptikus sna i sa snom povezane glavobolje.
c. Povezani sa drugim medicinskim poremećajima:
Mučnina u snu, noćna srčana ishemija, hronična obstruktivna pulmonalna bolest, sa snom povezana astma, sa snom povezani gastrofagealni refluks, bolest peptičnog čira, fibrositis sindrom, osteoartritis, reumatoidni artritis, fibromijalgija i poremećaj sna u periodu nakon operacije.
Dejstva nedostatka sna su vieš od samo prekomerne pospanosti tokom dana. Za hronične insomnijake je pronađeno da imaju povišene nivoe stresa, anksioznosti, depresije i medicinskih bolesti (National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute,Insomnia Facts Sheet,Oct. 1995). Preliminarni dokazi sugerišu da imanje poremećaja sna koji izaziva značajan gubitak sna može da doprinese podložnosti infekcijama usled imuno supresije, kardiovaskularnim komplikacijama kao što je hipertenzija, srčanim aritmijama, šlogu, i miokardijačkom infarktu, kompromitovanoj toleranciji glukoze, povećanoj proždrljivosti i metabolitičkom sindromu. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska su korisna da spreče ili ublaže ove komplikacije poboljšanjem kvaliteta sna.
Najčešća klasa lekova za veliku većinu poremećaj sna su benzodiazepini, ali škodljivi profil dejstva benzodiazepina uključuje sedaciju tokom dana, umanjenu motoričku koordinaciju, i kognitivna oštećenja. Šta više, National Institutes of Health Consensus konferencija o Pilulama za spavanje i insomniji iz 1984-te godine je dala smernice kojima obeshrabruje upotrebu takvih sedativnih-hipnotika nakon 4-6 nedelje pošto dolazi do povećane zabrinutosti zbog postojanja zloupotrebe leka, zavisnosti, povlačenja i ponovnog pojavljivanja insomnije. Prema tome, poželjno je da se ima farmakološko sredstvo za lečenje insomnije koje je efikasnije i/ili ima manje sporednih dejstva od onih koja se trenutno koriste. Dodatno tome, benzodiazepini se upotrebljavaju da izazovu san, aili imaju slabo do nikakvo dejstvo na održavanje sna, konsolidaciju sna ili slab san. Prema tome, poremećaji održavanja sna se trenutno ne tretiraju na najbolji način.
Kliničke studije sredstava sličnog mehanizma dejstva kao što su jedinjenja sadašnjeg pronalaska demonstriraju značajna poboljšanja objektivnih i
subjektivnih parametara sna kod normalnih, zdravih dobrovoljaca kao i kod pacijenata sa poremećajim sna i poremećajima raspoloženja [Sharplev AL, et al. Slow VVave Sleep in Humans: Role of Mirtazapine on Sleep Continuitv and Sleep Architecture in Depressed Patients: A Pilot Study, Soc of Biol Psych. 2000, Vol. 48:75-78; i Landolt HP, et al. Serotonin-2 Receptors and Human Sleep: Effect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra, Neuropsychopharmacology, 1999, Vol. 21(3):455-66].
Za neke poremećaje sna se ponekad pronalazi da su združeni sa drugim stanjima i shodno tome ova stanja se mogu tetirati jedinjenjima formule (la). Na primer, ali ne i ograničeno na, pacijenti koji pate od poremećaja sna tipično pate od poremećaja sna koji se može tretirati jedinjenjima formule (la). Kada se ima jedno farmakološko sredstvo koje tretira dva ili više postojeća ili potencijalna stanja, kao što je to sadašnji pronalazak, je još jeftinije, i vodi do boljeg prihvatanje od strane pacijenata i ima manje sporednih dejstava nego kada se uzimaju dva ili više sredstava.
Predmet je sadašnjeg pronalaska da se obezbedi terapeutsko sredstvo za upotrebu u tretiranju poremećaja sna. Sledeći predmet sadašnjeg pronalaska je se obezbedi jedno farmaceutsko sredstvo, koje može biti korisno u tretiranju dva ili više stanja pri čemu je jedno od ovih stanja poremećaj sna. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja su ovde opisana mogu biti upotrebljena samostalno ili u kombinaciji sa blagim izazivačem sna (n.pr., antihistamin).
Arhitektura sna:
San se sastoji od dva fiziološka stanja: Ne brzog pomeranja očiju (NREM) i brzog pomeranja očiju (REM) u snu. NREM san se sastoji od četiri faze, od kojih se svaka karakteriše putanjama progresivno sporijih moždanih talasa, sa sporijim putanjama koje ukazuju na dublji san. Takozvani delta san, faze 3 i R NREM sna, je najdublji i tip sna koji najviše osvežava. Mnogi pacijenti sa poremećajima sna su nesposobni da adekvatno postignu obnovljeni san faza 3 i 4. U kliničkom pogledu, putanje sna pacijenata su opisane kao fragmentirane, što znači da poacijent troši puno vremena krećući se između faza 1 i 2 (polu-budno stanje) i budnog stanja a vrlo malo vremena u dubokom snu. Kako se to ovde upotrebljava, pojam "fragmentirana arhitektura sna" znači da pojedinac, kao što je pacijent sa poremećajem sna, provodi najveći deo vremena svog sna u NREM fazama sna 1 i 2, blažim periodima sna iz kojeg pojedinac može lako biti podignut do budnog stanja eksternim stimulusima. Kao rezultat toga, pojedinac prolazi kroz česte ture lakog sna prekinutog čestim buđenjima tokom perioda sna. Mnogi poremećaji sna se karakterišu fragmentiranom arhitekturom sna. Na primer, mnogi stariji pacijenti sa žalbama na svoj san imaju teškoću da postignu duge ture dubokog okrepljujućeg sna (NREM faze 3 i 4) i umesto toga provode najveći deo vremena svog sna u NREM fazama sna 1 i 2. Nasuprot fragmentiranoj arhitekturi sna, kako se to ovde koristi, pojam "konsolidacija sna" znači stanje u kome je broj NREM tura sna, posebno faza 3 i 4, i dužina tih tura sna povećan, dok je broj i dužina tura buđenja smanjena. U osnovi, pacijent sa poremećajem arhitekture sna se konsoliduje do stanja sna sa povećanim periodima sna i manje buđenja tokom noći i sa više vremena provedenim u snu sporog talasa (Faze 3 i 4) sa manje oscilacija sna faze 1 i 2. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti efikasna u putanjama konsolidacije sna tako da pacijent sa prethodno fragmentiranim snom može sada da postigne obnovljivi, san sa delta-talasom na duže, konzistentnije periode vremena.
Kako se san pomera iz faze 1 ka kasnijim fazama, srčani ritam i krvni pritisak padaju, metabolitička brzina i potrošnja šećera padaju, i mišići se odmaraju. U normalnoj arhitekturi sna, NREM san čini oko 75% od ukupnog vremena sna; pri čemu faza 1 odužim 5-10% od ukupnog vremena sna, faza 2 oko 45-50%, faza 3 otprilike 12%, i faza 4 13-15%. Oko 90 minuta nakon početka sna, NREM san pruža put ka prvoj REM epizodi sna u toku noći. REM čini otrpilike 25% od ukupnog trajanja sna. Nasuprot NREM snu, REM san se karakteriše visokim pulsom, respiracijom, i krvnim pritiskom, kao drugim fiziološkim matricama sličnim onima koje vidimo u aktivnoj budnoj fazi. Stoga, REM san je takođe poznat kao "paradoksalni san". Do početka sna dolazi tokom NREM sna i oduzima 10-20 minuta zdravim mladim osobama. Četiri faze NREM sna zajedno sa REM fazom formiraju jedan potpuni ciklus sna koji se ponavlja tkom trajanja sna, uobičajeno četiri do pet puta. Ciklična priroda sna je regularna i pouzdana; REM periodi dolaze otprilike svakih 90 minuta tokom noći. Ipak, prvi REM period ima tendenciju da bude najkraći, i često traje manje od 10 minuta, dok potonji REM periodi mogu da traju sve do 40 minuta. Sa starenjem, vreme između odlaska na odmor i početka sna se povećava i ukupna količina noćnog vremena sna se smanjuje usled promena u arhitekturi sna koja pogoršava održavanje sna kao i sam kvalitet sna. Oba, i NREM (posebno faze 3 i 4) i REM san su smanjeni. Ipak, faza 1 NREM sna, koja je najlakši san, povećava se sa starošću.
Kako se to ovde koristi, pojam "delta snaga" znači meru trajanja EEG aktivnosti u rasponu od 0,5 do 3,5 Hz tkom NREM sna i smatra se da je to mera dubljeg, okrepljućijeg sna. Za delta snagu se hipotetiše daje mera teoretskog procesa koji se naziva Proces S i za koje se smatra da je obrnuto srazmeran sa količinom sna koji pojedinac doživi tokom datog perioda perioda sna. Veruje se da se Proces S povećava tokom perioda budnog stanja i da je uklonjen najefikasnije tkom sna delta snage. Deita snaga je mera magnitude Procesa S pre perioda spavanja. Što duže neko ostaje budan, veći je Proces S i želja za snom i tako je veća delta snaga tokom NREM sna. Ipak, pojedinci sa poremećajima sna imaju poteškoću da postignu i održae san delta talasa, i tao imaju veliko povećanje Procesa S sa limitiranom sposobnošću da se oslobode tog povećanja dokom sna. 5-HT2Aagonsiti koji su preklinički i klinički testrirani mimikuju dejstvo nedostatka sna delta snage, sugerišući da će subjekti sa poremećajima sna tretirani sa 5-HT2ainverznim agonistom ili antagonistom moći da postignu dublji više okrepljujući san. Ova ista dejstva nisu primećena kod farmakoterapija koje se nalaze trenutno na tržištu. Dodatno tome, farmakoterapije za san koje se trenutno nalaze na tržištu imaju sporedna dejstva kao što su mučnine ili zavisnost koja je povezana sa GABA receptorom. 5-HT2Ainverzni agonisti ne ciljaju GABA receptor tako da ova sporedna dejstva ne daju razloga za brigu.
Subjektivna i objektivna određenja poremećaja sna:
Postoje brojni načini da se utvrdi da li je početak, dužina ili kvalitet sna (n.pr., ne-obnavljajući ili obnavaljajući san) pogoršan ili poboljšan. Jedan postupak je subjektivno utvrđivanje pacijenta, n.pr, da li se osećaju bunovni ili odmorni nakon buđenja. Drugi postupci koriste obzervaciju pacijenta od strane drugog lica tokom sna, n.pr., koliko treba vremena pacijentu da utone u san, koliko puta se pacijent budi tokom noći, koliko je pacijent nemiran tokom sna, itd. Sledeći postupak je da se objektivno izmere faze sna upotrebom polisimnigrafije.
Polisomnigrafija je posmatranje više elektrofizioloških parametara tokom sna i generalno uključuje merenje EEG aktivnosti, elektrokulografske aktivnost i elektromiografske aktivnosti, kao i druga merenja. Ovi rezultati, zajedno sa posmatranjima, mogu da izmere na samo latentnost sna (količina vremena potrebnog da se utone u san) već takođe kontinuiranost sna (sveukupni balans sna ili budnog stanja) i konsolidaciju sna (procenat provedenog vremena spavanja u delta-talasu ili obnavljajućem snu) koji mogu biti indikacija kvaliteta sna.
Postoji pet različitih faza sna, koji mogu biti merene putem polisomnografije: san sa brzim pokretima oka (REM) i četiri faze sna sa ne-brzim pokretima oka (NREM) (faze 1, 2, 3, i 4). Faza 1 NREM sna je tranzicija iz budnog stanja u san i okupira oko 5% vremena provedenog u snu kod zdravih odraslih osoba. Faza 2 NREM sna, koja se karakteriše specifičnim EEG talasnim oblicima (vretena sna i K kompleksi), okupira oko 50% vremena provedenog u snu. Faze 3 i 4 NREM sna (takođe kolektivno poznate kao san sporih-talasa i san delta-talasa) su najdublji nivoi sna i okupiraju oko 10-20% vremena spavanja. REM san, dokom koje se većina od živih snova pojavljuje, okupira oko 20-25% od ukupnog sna.
Ove faze sna imaju karakterističnu vremensku organizaciju kroz noć NREM faza 3 i 4 i imaju tendenciju da se pojavljuju u prvoj trećini do prve polovine noći i povećava im se trajanje u odgovoru na nedostatak sna. REM san se pojavljuje ciklično kroz noć. Naizmenično se pojavljuje sa NREM snom oko svakih 80-100 minuta. Periodi REM sna povćavaju se u svom trajanju prema jutru. Čovekov san takođe se menja karakteristično tokom celog životnog veka. Nakon relativne stabilnosti sa velikim količinama sna sporih-talasa u detinjstvu i ranoj adolescenciji, kontinuiranost i dubina sna se pogoršava tokom celog odraslog perioda. Ovo pogoršanje se reflektuje putem povećanja budnog stanja i faze 1 sna i smanjenjem faza 3 i 4 sna.
Dodatno tome, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za lečenje poremećaja sna karakterisanih povećanom pospanošću tokom dana kao što je narkolepsija. Inverzni agonisti za serotonin 5-HT2Areceptor poboljšavaju kvalitet sna tokom noći što može da umanji povećanu pospanost tokom dana.
Ovde je opisana terapeutska upotreba jedinjenja sadašnjeg pronalaska za lečenje poremećaja sna. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska su moćni inverzni agonisti za serotonin 5-HT2areceptor i mogu biti efikasni u lečenju poremećaja sna promovisanjem jednog ili više od sledećeg: smanjenj latentnog perioda početka sna (mera indukcije sna), smanjem broja noćnih buđenja, i produžavanjem količine vremena u snu delta-talasa (mera povećanja kvaliteta sna i konsolidacije sna) bez da utiče na REM san. Dodatno, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu da budu efikasna bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa sredstvima za izazivanje sna, na primer ali ne i ograničeno na, antihistamine.
6. Dijabetički-povezane patologije:
lako je hiperglikemija glavni izazivač patogeneza dijabetičkih komplikacija kao što su dijabetička periferna neuropatija (DPN), dijabetička nefropatija (DN) i dijabetička retinopatija (DR), povećana plazma serotonin koncentracije kod pacijenata sa dijabetisom takođe implicira da ima ulogu u progresiji bolesti (Petraszek, M.H., et al., Trhomosis Res. 1992, 66(6), 765-74; i Andrzejewska-Buczko J, etal., Klin Oczna. 1996; 98(2), 101-4). Za serotonin se veruje da igra ulogu u vazospazmu i povećanog agregabilnosti plateleta. Poboljšani mikrovaskulami krvni protok je sposoban da koristi dijabetičke komplikacije.
Nedavna studija od strane Cameron i Cotter u Naunvn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2007 Jun; 367(6):607-14, upotrebljava 5-HT2Aantagonist eksperimentalni lek AT-1015 i druge nespecifične 5-HT2Aantagoniste uključujući ritanserin i sarpogrelat. Ove studije pronalaze da su sva tri leka sposobna da proizvedu značajnu ispravku (82,6-99,7%) 19,8% nedostatka sciatičke motoričke kondukcije kod pacova. Slično tome, 44,7% i 14,9% smanjenja kod scijatičkog endoneuralnog protoka krvi i brzina safenozne senzorne kondukcije je u potpunosti povraćeno.
U odvojenoj studiji pacijenata, arogrelat je ocenjen za prevenciju razvoja ili progresije dijabetičke nefropatije (Takahashi, T., et al., Diabetes Res Clin Pract. 2002 Nov; 58(2): 123-9). U probi lečenja koja je trajala 24 meseca, arpogrelat značajno redukuje nivo urinarnog izlučivanja albumina.
7. Glaukom
Mesno okularno davanje 5-HT2Areceptor antagonista rezultira u smanjenju intra okularnog pritiska (IOP) kod majmuna (Chang et al., J. Ocul Pharmaco! 1: 137-147 (1985)) i ljudi (Mastropasqua et al., Acta Ophtamol Scand Suppl 224:24-25 (1997)) ukazujući na korisnost za slična jedinjenja kao što su 5-HT2Ainverzni agonisti u lečenju okularne hipertenzije povezane sa glaukomom. Za 5-HT2areceptor antagonste ketanserin (Mastropasqua supra) i sarpogrelat (Takenaka et al., Investig Ophthamol Vis Sci 36:S734
(1995)) je pokazano da značajno smanjuju IOP kod pacijenata sa glaukomom.
8. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) je smrtna demijelinišuća bolest izazvana oportunom viralnom infekcijom eligodendrocita kod imunokompromitovanih pacijenata. Izazivajuće sredstvo je JC virus, ubikvitetni papovirus koji inficira većinu populacije pre odraslog doba i utvrđuje latentnu infekciju na bubregu. Kod imunokompromitovanih domaćina, virus može da reaktivira i produktivno inficira oligodendrocite. Ovo ranije retko stanje, od kada je prvi put pronađeno 1984 godine kod osoba sa naglašenim limfoproliferativnim poremećajima, sada je uobičajenije poto se pojavljuje kod 4% pacijenata sa AIDS-om. Pacijenti su uobičajeno sa nemirnim progresivnim fokalnim neurološkim defektima, kao što je hemipareza ili umanjenje vizuelnog polja, ili sa izmenama u mentalnom statusu: Na MRI mozga, ili na viep organa bele mase je prisutna; oni su hiperintenzivni na T2-merenu težinu slika i hipointenzivni na T1-merenu težinu slika. Ne postiji efekat mase, i kontrastno povećanje je retko. Dijagnoza može biti potvrđena biopsijom mozga, sa demonstracijom virusa putemin situhibridizacije ili imunocitohemije. Pojačanje reakcije lanca polimeraze JC virusnih sekvenci iz CSF može da potvrdi dijagnozu bez potrebe za biopsijom [videti, n.pr., Antinori et al., Neurologv (1997) 48:687-694; Berger and Major, Seminars in Neurologv (1999) 19:193-200; i Portegies, et al., Eur. J. Neurol. (2004) 11:297-304]. Trenutno, nema efikasne terapije. Preživljavanje nakon uspostave dijagnoze je 3 do 5 meseci kod pacijenata sa AIDS-om.
JC virus ulazi u ćelije putem receptorom-posredovane klatrin-zavisne endocitoze. Vezivanje JC virusa za humane glialne ćelije (n.pr., oligodendrociti) izaziva intracelularni signal koji je kritičan za ulazak i infekciju putem ligandom-izazovljivog klatrin-zavisnog mehanizma [Ouerbes et al., J Virologv (2004) 78:250-256], U skorije vreme, za 5-HT2Aje pokazano da su receptor na humanim glialnim ćelijama koje posreduju infektivni ulazak JC virusa putem klatrin-zavisne endocitoze [Elphick et al., Science (2004) 306:1380-1383]. 5-HT2Aantagonisti, uključujući ketanserin i ritanserin, inhibiraju JC virusnu infekciju humanih glijalnih ćelija. Ketanserin i ritanserin imaju aktivnost inverznog agonista na 5-HT2A.
Za 5-HT2Aantagoniste je uključujući inverzne agoniste je razmatrano da li su korisni u tretamnu PML [Elphick et al., Science (2004) 306:1380-1383]. Profilaktički tretman HlV-inficiranih pacijenata sa 5-HT2Aantagonstima je predviđen da spreči širenje JC virusa u centralni nervni sistem i razvoj PML. Za agresivni terapeutski tretman pacijenata sa PML je predviđeno da smanje viralno širenje u centralnom nervnom sistemu i da spreče dodatne epizode demijelinizacije.
Ovde su opisani postupci za lečenje progresivne multifokalne leukoencefalopatije kod pacijenata kome neophodan takav tretman, koji se sastoji od davanja pacijentu kompozicije koja sadrži 5-HT2Ainverzni agonist koji je ovde otkriven.
9. Hipertenzija
Za serotonin je primećeno da igra važnu ulogu u regulisanju vaskularnog tona, vazokonstrikcije, i pulmonalne hipertenzije (videti, Deuchar, G. etal. Pulm. Pharmacol. Ther. 18(1):23-31. 2005; i Marcos, E. etal. Circ. Res. 94(9):1263-70, 2004). Za ketanserin, 5-HT2Ainverzni agonist, je demonstrirano da štiti od cirkulatornih šokova, intrakranijalne hipertenzije, i cerebralne ishemije tokom toplotnog udara (videti, Chang, C. et al. Shock 24(4):336-340 2005): i da stabilizuje krvni pritisak kod sponstano hipertenzivnih pacova (videti, Miao, C. Clin. Exp. Pharmacol. Phvsiol. 30(3): 189-193). Za mainserin, 5-HT2Ainverzni agonist, je pokazano da sprečava DOCA-solju izazvanu hipertenziju kod pacova (videti, Silva, A. Eur, J. Pharmacol. 518(2-3): 152-7, 2005).
10. Bol
5-HT2Ainverzni agonisti su takođe efikasni kod lečenja bola. Za sarpogrelat je primećeno da obezbeđuje značajno analgetično dejstvo i kod termalno izazvanog bola kod pacova nakon interperitonelnog davanja i kod inflamatornog bola kod pacova nakon ili intratekalnog ili intraperitonelnog
davanja (videti, Nishivama, T. Eur. J. Pharmacol. 516:18-22 2005). Za ovaj isti 5-HT2Ainverzni agonist kod ljudi je pokazano da su efikasni tretman bola u donjem predelu leđa, bola u nozi i neosetljivosti poveznom sa išijasom do koje dolazi putem lumbalne hernijacije diska (videti, Kanavama, M. et al. J. Neurosurg: Spine 2:441-446, 2005).
Reprezentativni postupci pronalaska:
Ovde su opisani potupci za moduliranje aktivnost 5-HT2Aserotonin receptora kontaktiranjem receptora sa jedinjenjem prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za agregaciju plateleta kod pojedinaca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za lečenje indikacija odabranih od grupe koja se sastoji od koronarne arterijske bolesti, miokardijačkog infarkta, prolaznog ishemičnog napada, angine, šloga, i atrijalne fibrilacije kod pojedinaca koji se sastoje od davanja pojedincima kojim je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za tretman smanjenja rizika od formiranje krvnog tromba kod angioplastije ili koronarne bajpas operacije kod pojedinaca koji se sastoje od davanja pojedincima kojim je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za tretman smanjenja rizika od formiranja krvnog tromba kod pojedinaca koji pate od atrijalne fibrilacije, koji se sastoje od davanja pojedincima kojim je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za lečenje astme kod pojedinaca koji se sastoje od davanja pojedincima kojim je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za lečenje simptoma astme kod pojedinaca koji se sastoje od davanja pojedincima kojim je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za lečenje agitacije ili njenih simptoma kod pojedinaca koji se sastoje od davanja pojedincima kojim je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za lečenje agitacije ili njenih simptoma kod pojedinaca koji pate od demencije koji se sastoje od davanja pojedincima kojim je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, do demencije dolazi usled degenerativne bolesti nervnog sistema. U nekim realizacijama, demencija je Alzheimer-ova bolest, Lewy Body, Parkinson-ova bolest ili Huntington-ova bolest. U nekim realizacijama, do demencije dolazi usled bolesti koje utiču na krvne sudove. U nekim realizacijama, do demencije dolazi usled šloga ili multi-infarktne demencije.
Ovde su opisani postupci za lečenje pojedinca koji pati od bar jedne indikacije koja je odabran od grupe koja se sastoji od poremećaja ponašanja, lekom izazvane psihoze, ekscitativne psihoze, Gilles de la Tourette-ovog sindroma, maničnog poremećaja, organskih ili NOS psihoza, psihotičnog poremećaja, psihoze, akutne šizofrenije, hronične šizofrenije i NOS šizofrenije koji se sastoje od davanja pojedincima kojima je to neophodno terapeutski efektivne količine dopamin D2receptor antagonista i jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Ovde su opisani postupci za lečenje pojedinaca sa infantilnim autizmom, Huntington-ovom horeom, ili mučninom i povraćanjem usled hemoterapije ili hemoterapeutskih antitela koji se sastoje od davanja pojedincima kojima je to neophodno terapeutski efektivne količine dopamin D2receptor antagonista i jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Ovde su opisani postupci za lečenje šizofrenije kod pojedinaca koji se sastoje od davanja pojedincima kojima je to neophodno terapeutski efektivne količine dopamin D2receptor antagonista i jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Ovde su opisani postupci za tretman ublažavanja negativnih simptoma šizorenije izazvane davanjem haloperidola pojedincu koji pati od šizofrenije, koji se sastoje od davanja pojedincima kojima je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, haloperidol i jedinjenje ili farmaceutska kompozicija se daju u jedinstvenom obliku doze. Ovde su opisani postupci za lečenje poremećaja sna kod pojedinaca koji se sastoje od davanja pojedincima kojima je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije.
U nekim realizacijama, poremećaj sna je disomnija. U nekim realizacijama, disomnija je odabrana od grupe koja se sastoji od psihofiziološke insomnije, pogrešne percepcije stanja sna, idiopatske insomnije, sindroma opstruktivnog nedisanja u snu, centralnog sindroma nedisanja u snu, centralnog alveolarnog hipoventilacionog sindroma, poremećaja periodičnog pomeranja udova, sindroma nemirne noge, neadekvatne higijene sna, poremećaja sna pod uticajem spoljašnje sredine, insomnije usled nadmorske visine, poremećaja sna usled prilagođavanja, sindroma nedovoljnog sna, poremećaja sna usled određivanja limita, asocijativnog poremećaja brzog početka sna, sindroma noćnog jedenja (pića), hipnotičkog zavisnog poremećaja sna, od stimulansa zavisnog poremećaja sna, od alkohola zavisnog poremećaja sna, poremećaja sna izazvan toksinom, sindroma promene vremenske zone (džet-leg), poremećaja sna usled rada po smenama, neregulrane matrice san-budno stanje, sindroma odložene faze sna, sindroma prerane faze sna, poremećaja nemanja 24 satnog san-budno stanje režima.
U nekim realizacijama, poremećaj sna je parasomnija. U nekim realizacijama, parasomnija je odabrana od grupe koja se sastoji od konfuznih buđenja, hodanja u snu i strahova u snu, poremećaja ritmičnog kretanja, početaka sna, pričanja u snu i noćnih grčeva nogu. U nekim realizacijama, poremećaj sna je karakterisan ekcesivnim uspavanošću tokom dana kao što je narkolepsija.
U nekim realizacijama, poremećaj sna je povezan sa medicinskim ili psihijatrijskim poremećajem. U nekim realizacijama, medicinski ili psihijatrijski poremećaj je odabran od grupe koja se sastoji od psihoze, poremećaja raspoloženja, poremećaja anksioznosti, paničnih poremećaja, alkoholizma, cerebralnih degenerativnih poremećaja, demencije, parkinsonizma, fatalne familijarne insomnije, sa snom povezane epilepsije, električnog status epileptikus sna, sa snom povezane glavobolje, mučnine u snu, noćne srčane ishemije, hronične obstruktivne pulmonalne bolesti, sa snom povezane astme, sa snom povezanog gastrofagealnog refluksa, bolesti peptičnog čira, fibrositis sindroma, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, fibromijalgije i poremećaja sna u periodu nakon operacije.
Ovde su opisani postupci za lečenje dijabetički-povezanog poremećaja kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije.
U nekim realizacijama, dijabetički-povezani poremećaj je dijabetička periferna neuropatija.
U nekim realizacijama, dijabetički-povezani poremećaj je dijabetička nefropatija.
U nekim realizacijama, dijabetički-povezani poremećaj je dijabetička retinopatija.
Ovde su opisani postupci za lečenje progresivne multifokalne leukoencefalopatije kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane ili farmaceutske kompozicije.
U nekim realizacijam, pojedinac kome je to neophodno ima limfoproliferativni poremećaj. U nekim realizacijama, limfoproliferativni poremećaj je leukemija ili limfom. U nekim realizacijama, leukemija ili limfom je hronična limfocitna leukemija, Hodgkin-sova bolest i slično.
U nekim realizacijama, pojedinac kome je to neophodno ima mijeloproliferativni poremećaj.
U nekim realizacijama, pojedinac kome je to neophodno ima karcinomatozu.
U nekim realizacijama, pojedinac kome je to neophodno ima granulomatozu ili inflamatornu bolest. U nekim realizacijama, granuiomatoza ili inflamatoma bolest je tuberkuloza ili sarkoidoza.
U nekim realizacijama, pojedinac kome je to neophodno je imunokompromitovan. U nekim realizacijama, imunokompromitovani pojedinac ima pogoršani celularni imunitet. U nekim realizacijama, pogoršani celularni imunitet se sastoji od pogoršanog imuniteta T-ćelija.
U nekim realizacijama, pojedinac kome je to neophodno je inficiran HlV-om. U nekim realizacijama, HlV-om inficirani pojedinac ima CD4+ ćelijski broj od
< 200/mm<3>. U nekim realizacijama, HlV-om inficirani pojedinac ima AIDS. U nekim realizacijama, HlV-om inficirani pojedinac ima sa AIDS-om povezani kompleks (ARC). U određenim realizacijama, ARC se definiše kao prisustvo dva sukcesivna CD4+ ćelijska broja ispod 200/mm<3>i bar dva od sledećih znakova ili simptoma: oralnu dlakavu leukoplakiju, povratnu
oralnu kandidiazu, gubitak težine od bar 2,5 kg ili 10% telesne težine u okviru šest meseci, multidermatorni herpes zoster, temperaturu iznad 38,5°C više od 14 uzastopnih dana ili više od 15 dana u periodu od 30 dana, ili dijareju sa više od tri tečne stolice na dan bar 30 dana [videti, n.pr., Yamada et al., Clin. Diagn. Virol. (1993) 1:245-256].
U nekim realizacijama, pojedinac kom je to neophodno se podvrgava
imunosupresivnoj terapiji. U nekim realizacijama imunosupresivna terapija se sastoji od davanja imunosupresivnog sredstva [videti, n.pr., Mueller, Ann Thorac Surg (2004) 77:354-362; i Krieger and Emre, Pediatr Transplantation
(2004) 8:594-599]. U nekim realizacijama, imunosupresivna terapija se sastoji od davanja imunosupresivnog sredstva odabranog od grupe koja sadrži: kortikosteroide (na primer, prednison i slično), kalcineurin inhibitore (na primer, ciklosporin, takrolimus, i slično), antiproliferativna sredstva (na primer, azatloprin, mikofenolat mofetil, sirolimus, everolimus, i slično), T-ćelija sredstva za pražnjenje (na primer, OKT<®>3 monoklonalno antitelo (mAb), anti-CD3 imunotoksin FN18-CRM9, Compath-1H (anti-CD52) mAb, anti-CD4 mAb, anti-T-ćelija receptor mAb, i slično), anti-IL-2 receptor (CD25) mAb (na primer, baziliksimab, daklizumab, i slično), inhibitore ko-stimulacije (na primer, CTLA4-lg, anti-CD154 (CD40 ligand) mAb, i slično), deoksispergualin i njegove analoge (na primer, 15-DSG, LF-08-0299, LF14-0195, i slično), leflunomid i njegove analoge (na primer, leflunomid, FK778, FK779, i slično), FTY720, anti-alfa-4-integrin monoklonalno antitelo, i anti-CD45 RB monoklonalno antitelo. U nekim realizacijama imunosupresivno sredstvo i navedeno jedinjenje ili farmaceutska kompozicija se daju u odvojenim oblicima doze. U nekim realizacijama, imunosupresivno sredstvo i navedeno jedinjenje ili farmaceutska kompozicija se daju u jedinstvenom obliku doze.
U nekim realizacijama, pojedinac kome je to neophodno se podvrgava imunosupresivnoj terapiji nakon transplantacije organa. U nekim realizacijama, organ je jetra, bubreg, pluća, srce ili slično [videti, n.pr., Singh et al., Transplantation (2000) 69:467-472].
U nekim realizacijama, pojedinac kome je to neophodno se podvrgava tretmanu za reumatičnu bolest. U nekim realizacijama, reumatična bolest je sistemski lupus eritematozus ili slično.
U nekim realizacijama, jedinjenje ili farmaceutska kompozicija inhibiraju JC virusnu infekciju humanih glialnih ćelija.
Jedan aspect sadašnjeg pronalaska obuhvata postupke pripremanja kompozicije koji se sastoji od smešanja jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija ovde opisanih i farmaceutski prihvatljjivog nosača.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenje za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2aposredovanog poremećaja.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj agregacija plateleta.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj odabran od grupe koja se sastoji od koronarne arterijske bolesti, miokardijačkog infarkta, prolaznog ishemičnog napada, angine, šloga i atrijalne fibrilacije.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj formiranje krvnog tromba kod angioplastije ili koronarnog bajpas operacija na pojedincu.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj formiranje krvnog tromba kod pojedinca koji pati od atrijalne fibrilacije.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj astma.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj simptom astme.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj uznemirenost ili njen simptom kod pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je kognitivno netaknuta starija osoba.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj uznemirenost ili njen simptom kod pojedinca koji pati od demencije. U nekim realizacijama do demencije dolazi usled degenerativne bolesti nervnog sistema. U nekim realizacijama demencija je Alzheimer-ova bolest, Lewy Body, Parkinson-ova bolest, ili Huntington-ova bolest. U nekim realizacijama do demencije dolazi usled bolesti koje utiču na krvne sudove. U nekim realizacijama do demencije dolazi usled šloga ili multi-infarktne demencije.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2aposredovanog poremećaja koji dalje sadrži dopamin D2receptor antagonist pri čemu je poremećaj odabran od grupe koja sadrži poremećaj ponašanja, lekom izazvanu psihozu, ekscitativnu psihozu, Gilles de la Tourette-ov sindrom, manični poremećaj, organskiu ili NOS psihozu, psihotični poremećaj, psihozu, akutnu šizofreniju, hroničnu šizofreniju i NOS šizofreniju. U nekim realizacijama dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja koji dalje sadrži dopamin D2receptor antagonist pri čemu je poremećaj infantilni autizam, Huntington-ova horea, ili mučnina i povraćanje usled hemoterapije ili hemoterapeutskih antitela. U nekim realizacijama dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2aposredovanog poremećaja koji dalje sadrži dopamin D2receptor antagonist pri čemu je poremećaj šizofrenija. U nekim realizacijama dopamin D2receptor antagonist je haloperidol.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj negativni simptom ili simptomi šizofrenije izazvane davanjem haloperidola
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu se haloperidol i jedinjenje ili farmaceutska kompozicija daju kao odvojeni oblici doza.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu se haloperidol i jedinjenje ili farmaceutska kompozicija daju kao jedinstveni oblik doze.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja pri čemu je poremećaj progresivna multifokalan leukoencefalopatija.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska su jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u postupku lečenja humanog ili životinjskog tela putem terapije.
Jedna realizacija sadašnjeg pronalaska je upotreba jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja, kako je to ovde opisano, u humanom ili životinjskom telu putem terapije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska su jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u postupku lečenja poremećaja sna, kako je to ovde opisano, u humanom ili životinjskom telu putem terapije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska su jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u postupku lečenja agregacije plateleta u humanom ili životinjskom telu putem terapije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska su jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde opisane za upotrebu u postupku lečenja multifokalne leukoencefalopatije u humanom ili životinjskom telu putem terapije.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
Daiji aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije koje se sastoje od jednog ili više jedinjenja koje je ovde opisano i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Neke realizacije se odnose na farmaceutske kompozicije koje se sastoje od jedinjenja sadašnjeg pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska uključuju postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja se sastoji od smešanja bar jednog jedinjenja prema bio kom od jedinjenja realizacija koje su ovde otkrivene i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Formulacije mogu biti pripremljene putem bilo kog pogodnog postupka, tipično putem uniformnog smešanja aktivnog(ih) jedinjenja sa tečnostima ili fino podeljenim čvrstim nosačima, ili sa oba, u potrebnim proporcijama, i potom, ukoliko je to neophodno, formiranjem rezultirajuće smeše u željeni oblik.
Konvencionalni inertni punioci, kao što su sredstva za vezivanje, punioci, prihvatljiva sredstva za vlaženje, lubrikanti tabletiranja, i dezintegranti mogu biti upotrebljeni u tabletama i kapsulama za oralno davanje. Tečni preparati za oralno davanje mogu biti u obliku rastvora, emulzija, vodenih ili uljanih suspenzija, i sirupa. Alternativno, oralni preparati mogu biti u obliku suvog pudera koji onda može biti rekonstituisan sa vodom ili nekim drugom pogodnom tečnošću pre upotrebe Dodatni aditivi kao što su suspenzivna ili emulgaciona sredstva, ne-vodeni nosači (uljučujući jestiva ulja), prezervativi, i sredstva za davanje ukusa i boje mogu biti dodati tečnim preparatima. Parenteralni oblici doze mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja pronalaska u odgovarajućem tečnom nosaču i sterilišućem filteru rastvora pre punjenja i pečaćenja u odgovarajući sud ili ampulu. Ovo je samo nekoliko primera od mnogih odgovarajućih postupaka dobro poznatih u nauci pripremanja jediničnih oblika doze.
Jedinjenje sadašnjeg pronalaska može biti formulisano u farmaceutske kompozicije upotrebom tehnika dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke. Odgovarajuće farmaceutski prihvatljivi nosači, van onih koji se ovde pominju, su poznati u nauci, na primer, videti Remington, The Science and Practice of Pharmacv, 20th Edition, 2000, Lippincott VVilliams & VVilkins, (Editors: Gennaro, A.R., et al.).
Dok je moguće da, radi upotrebe u lečenju, jedinjenje pronalaska može, kao alternativno, biti dato kao sirova ili čista hemikalija, poželjno je ipak da se prezentira jedinjenje ili aktivni sastojak kao farmaceutska formulacija ili kompozicija koja se dalje sastoji od farmaceutski prihvatljivog nosača. Pronalazak tako dalje obezbeđuje farmaceutske formulacije koje se sastoje od jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog derivata zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili profilaktičkh sastojaka. Nosač(i) moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i ne preterano škodljiv za njihove primaoce.
Farmaceutske formulacije uključuju one pogodne za oralno, rektalno, nazalno, mesno (uključujući bukalno i podjezično), vaginalno ili parenteralno (uključujući intramuskularno, potkožno ili intravenozno) davanje ili u obliku odgovarajućem za davanje putem inhalacije, uduvavanja ili putem ternsdermalnih flastera. Transdermalni flasteri otpuštaju lek pri kontrolisanoj brzini prezentovanjem leka za absorbciju na efikasan način sa minimumom degradiranja leka. Tipično trensdermalni flasteri se sastoje od nepropustljivog zaštitnog sloja, adheziva osetljivog na jedan pritisak i uklonjivog zaštitnog sloja sa linijom za oslobađanje. Stručnjak iz ove oblasti nauke će razumeti tehnike odgovarajuće za proizvodnju željenog efikasnog transdermalnog flastera koji se zasniva na potrebama stručnjaka.
Jedinjenja pronalaska, zajedno sa konvencionalnim adjuvantom, nosačem, ili razređivačem, mogu tako biti postavljena u obliko farmaceutskih formulacija i njihovih jediničnih oblika doza, i u takvom obliku mogu biti uposleni kao čvrsti oblici, kao što su tablete ili punjene kapsule, ili tečnosti kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri, gelovi ili kapsule napunjene sa istim, sve za oralnu upotrebu, u obliku supozitorija za rektalno davanje; ili u obliku sterilnih rastvora za ubrizgavanje za perenteralnu (uključujući potkožnu) upotrebu. Takve farmaceutske kompozicije i njihovi jedinični oblici doze mogu da sadrže konvencionalne sastojke u konvencionalnim na primer, od prirode i ozbiljnosti bolesti koja se ima lečiti, od stanja pacijenta, od jedinejnja koja se upošljava ili od toga da li se akutna ili hronična bolest leći ili se obavlja profilaksa ili dalji su dalja aktivna jedinejnaj data dodatno jedinjenjima sadašnjeg pronalaska. Reprezentativne doze sadašnjeg pronalaska uključuju, ali nisu limitirane na, oko 0,001 mg do oko 5000 mg, oko 0,001 mg do oko 2500 mg, oko 0,001 mg do oko 1000 mg, 0,001 mg do oko 500 mg, 0,001 mg do oko 250 mg, oko 0,001 mg do oko 100 mg, oko 0,001 mg do oko 50 mg, i oko 0,001 mg do oko 25 mg. Višestruke doze se mogu davati tokom dana, posebno kada se ocenjuje da su neophodne relativno velike količine, na primer 2, 3 ili 4 doze. U zavisnosti od pojedinca i prema tome kako se ocenjuje da je odgovarajuće od strane pacijentovog lekara ili onoga koji pruža negu može biti neophodno da se izmeni naviše ili naniže od doza koje su ovde opisane.
Količina aktivnog sastojka, ili njegove aktivne soli ili derivata, koja se zahteva za upotrebu u lečenju će varirati ne samo sa određenom soli koja se odabire već i sa putem davanja, prirodom stanja koje se leći i starosšću i stanjem u kojem se nalazi pacijent pa će na kraju biti to diskreciona odluka prisutnog lekara i;i kliničara. Generalno, stručnjak iz ove oblasti nauke razume kako da prevedein vivopodatke date u model sistemu, tipično životinjskom modelu, na druge, kao što je čovek. U određenim prilikama, ovo prevođenje može biti samo bazirano na težini životinje u pojedinačnom modelu u poređenju sa drugim, kao što je sisar, pretpostavljeno čovek, pa ipak, češće, ovo prevođenje nije samo jednostavno bazirano na težinama, već inkorporiše različite faktore. Reprezentativni faktori uključuju, ali nisu limitirani na, tip, starost, težinu, pol, dijetu i medicinsko stanje pacijenta, ozbiljnost bolesti, puta davanje leka, farmkoloških razmatranja kao što su aktivnost, efikasnost, farmakokinetički i toksikološki profili određenog jedinjenja koje se upošljava, da li je sistem isporuke leka optimalno iskorišten, da li je akutno ili hronično stanje bolesti koje se leči ili se obavlja profilaksa ili da li se daju dalja aktivna jedinjenaj dodatno jedinjenjima sadašnjeg pronalaska kao deo kombinacije leka. Režim doze za lečenje bolesnog stanja sa jedinjenjima i/ili kompozicijama ovog pronalaska je odabran u skladu sa različitim faktorima koji su gore navedeni. Tako, aktualni režim doze koji se upošljava može da široko varira i prema tome može bit izmenjen u odnosu na pretpostavljeni režim doze i stručnjak iz ove oblasti nauke će prepoznati da doza ili režim doza van ovih tipičnih raspona može biti testiran i, kada je to odgovarajuće, mogu biti upotrebljeni u postupcima ovog pronalaska.
Željena doza može biti prikladno prezentirana u jediničnoj dozi ili kao podeljene doze koje se daJu u odgovarajućim intervalima, na primer, kao dve, tri. četiri ili više pod-doza na dan. Pod-doza sama po sebi može biti
dalje podeljena, n.pr. u nekoliko odvojenih lako odvojenih davanja. Dnevna doze može biti podeljena, posebno kada se relativno velike količine koje se imaju dati smatraju odgovarajućim, u nekoliko, na primer 2, 3 ili 4, delimična davanja. Ukoliko je to odgovarajuće, u zavisnosti od individualnog
ponašanja, može biti neophodno da se izmeni doziranje naviše ili naniže od dnevne doze koja je naznačena.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti data u različitim oralnim ili parenteralni jediničnim oblicima doze. Biće očigledno stručnjaku iz ovoe oblasti nauke da sledeći oblici doze mogu da se sastoje od, kao aktivnog sastojka, bilo jedinjenja pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja pronalaska.
Za pripremanje farmaceutskih kompozicija iz jedinjenja sadašnjeg pronalaska, odabiranje odgovarajućeg farmaceutski prihvatljivog nosača može biti u čvrstom obliku, tečnom ili kao smeša oba. Čvrsti oblik preparata uključuje pudere, tablete, pilule, kapsule, bonbone, supozitorije, i disperzivne granule. Čvrsti nosači mogu biti jedna ili više supstanci koje mogu da deluju kao razređivači, sredstva za davanje ukusa, rastvarači, maziva, suspenzivna sredstva, vezivna sredstva, prezervativi, sredstva za dezintegraciju tablete, ili materijal za kapsuliranje.
U puderima, nosač je fino podeljen čvrsti oblik koji je u smeši sa fino podeljenom aktivnom komponentom.
U tabletama, aktivna komponenta je smašana sa nosačem koji ima neophodan kapacitet vezivanja u odgovarajućim proporcijama i kompaktno napravljena u željeni oblik i veličinu.
Puderi i tablete mogu da sadrže različite procente količina aktivnog jedinjenja. Reprezentativna količina u puderu ili tableti može da sadrži od 0,5 do 90 procenata aktivnog jedinjenja; pa ipak, stručnjak će znati kada su količine van ovog raspona neophodne. Odgovarajući nosači za pudere i tablete su magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, vosak koji se topi na niskoj temperaturi, kokosovo ulje, i slično. Pojam "preparat" ima nameru da uključi formulacije aktivnog jedinjenja sa materijalom za kapsuliranje kao nosačem koji obezbeđuje kapsulu u kojoj je aktivna komponenta, sa ili bez nosača, okružena nosačem, koji je na taj način povezan sa njom. Na sličan način uključene su bombone i pastile. Tablete, puderi, kapsule, pilule, bombone i pastile mogu biti upotrebljeni kao čvrsti oblici pogodni za oralno davanje.
Za pripremanje supozitorija, vosak sa niskom temperaturom topljenja, kao što je smeša masnih kiselih glicerida ili kokosovog ulja, se prvo topi a onda sa unutar toga aktivna komponenta rasprši homogeno, putem mešanja. Istopljena homogena smeša se onda sipa u modle odgovarajuće veličine, dopušta im se da se ohlade, i pri tome učvrste.
Formulacije odgovarajuće za vaginalno davanje mogu biti prezentovane kao - čepovi, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprejovi koji sadrže dodatno aktivnom sastojku takve nosači kao što su oni koji su već poznati kao odgovarajući u nauci.
Preparati u tečnom obliku uključuju rastvore, suspenzije i emulzije, na primer, vodeni ili voda-propilen glikol rastvori. Na primer, tečni preparati za parenteralno ubrizgavanje mogu biti formulisani kao rastovri u vodenom polietilen glikol rastovoru. Preparati koji se mogu ubrizgati, na primer, sterilne ubrizgavajuće vodene iii masne suspenzije mogu biti formulisane prema stanju tehnike upotrebom odgovarajućih sredstava za dispergovanje ili vlaženje ili suspenzivnih sredstava. Sterilni ubrizgavajući preparat može takođe biti sterilni ubrizgavajući rastvor ili suspenzija u prihvatljivom netoksičnom parenteralnom razređivaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim tečnim nosačima i rastvaračima koji se mogu uposliti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno tome, sterilna, fiksirana ulja se konvencionalno upošljavaju kao rastvarač ili suspenzivni medijum. U ovu svrhu bilo koje blago fiksirano ulje može biti uposleno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Dodatno tome, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze upotrebu u preparatima koji se ubrizgavaju.
Jedinjenja prema sadašnjem pronalasku mogu tako biti formulisana za parenteralno davanje (n.pr., putem ubrizgavanja, na primer, bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom) i mogu biti prezentirana u jediničnom obliku doze u ampulama, prethodno napunjenim brizgalicama, infuzijama male zapremine ili u multi-doznim kontejnerima sa dodatim prezervativom. Farmaceutske kompozicije mogu da uzmu takve oblike kao suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim tečnim nosačima, i mogu da sadrže formulatorna sredstva kao što su suspenzivan, stabilizirajuća i/ili sredstva za dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku pudera, dobijen aseptičkim izolovanjem sterilnog čvrstog oblika ili putem liofilizacije iz rastvora, radi konstituisanja sa odgovarajućim tečnim nosačem, n.pr. sterilnom, vodom bez pirogena, pre upotrebe.
Vodene formulacije pogodne za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene rastvaranjem ili suspendovanjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem pogodnih sredstava za davanje boje, ukusa, stalizirajućih ili sredstava za zgušnjavanje, kako se to već želi.
Vodene suspenzije pogodne za oralnu upotrebu mogu biti sačinjene putem dispergovanja fino izdeljene aktivne komponente u vodi sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, ili druga vrlo dobro poznata suspenzivna sredstva.
Takođe su uključeni čvrsti oblici preparata koji se imaju konvertovati, kratak vremenski period pre upotrebe, u tečni oblik preparata za oralno davanje. Takvi tečni oblici uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu da sadrže, dodatno aktivnoj komponenti, sredstva za davanje boje, ukusa, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, sredstva za dispergovanje, zgušnjavanje, sredstva za rastvaranje, i slično.
Za mesno davanje na epiderm jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana kao masti, kreme ili losioni, ili kao transdermalni flaster.
Masti i kreme mogu, na primer, biti formulisane u vodenoj ili uljanoj bazi sa dodavanjem odgovarajućih sredstava za zgušnjavanje i/ili stvaranje gela. Losioni mogu biti formulisani sa vodenom ili uljanom bazom i generalno će takođe sadržati jedno ili više sredstava za emulgovanje, sredstava za stabilizovanje, disperzivnih sredstava, supsnzivnih sredstava, sredstava za zgušnjavanje ili sredstava za davanje boje.
Formulacije pogodne za mesno davanje kroz usta uključuju pastile koje se sastoje od aktivnog sredstva u bazi sa dodatim ukusom, uobičajeno sukrozom i akacijom ili tragakantom; pastile koje se sastoje od aktivnog sastojka u inertnoj bazi kao što su želatin i glicerin ili sukroza i akacija; i sredstva za ispiranje usta koja se sastoje od aktivnog sastojka u odgovarajućem tečnom nosaču.
Rastvori ili suspenzije se nanose direktno u nazalnu šupljinu konvencionalnim sredstvima, na primer sa kapaljkom, pipetom ili sprejom. Formulacije mogu biti obezbeđene u jediničnom ili multi-doznom obliku. U potonjem slučaju kapaljke ili pipete, ovo se može postići davanjem pacijentu u odgovarajućoj, prethodno određenoj zapremini rastvora ili suspenzije. U slučaju spreja, ovo se može postići na primer sredstvima sprej pumpice sa raspršivačem i mernim instrumentom.
Davanje u respiratorni trakt može takođe biti postignuto sredstvima aerosol formulacije u kojima se aktivni sastojak obezbeđuje u pakovanju pod pritiskom sa odgovarajućim reaktivnim sredstvom. Ukoliko se jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili farmaceutske kompozicije koje ih sadrže daju kao aerosoli, na pirmer kao nazalni aerosoli ili putem inhalacije, ovo se može obaviti, na primer, upotrebom spreja, raspršivača, pumpe za raspršivanje, aparata za inhalaciju, inhalatora sa skalom ili inhalatora suvog praška. Farmaceutski oblici za davanje jedinjenja sadašnjeg pronalaska kao aerosola mogu se pripremiti putem dobro poznatih postupaka stručnjaku iz ove oblasti nauke. Za njihovo pripremanje, na primer, rastvori ili disperzije jedinjenja sadašnjeg pronalaska u vodi, voda/alkohol smešama ili odgovarajućim slanim rastvorima mogu se uposliti upotrebom uobičajenih aditiva, na primer benzil alkohola ili drugih odgovarajućih prezervativa, pojačivača absorbcije za povećanje biodostupnosti, sredstava za rastvaranje, sredstava za dispergovanje i drugih, i, ukoliko je to odgovarajuće, uobičajenih reaktivnih sredstava, na pirmer uključujući karbon dioksid, CFC-ove, kao što su, dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, ilidihlorotetrafluoroetan; i slično. Aerosol može pogodno takođe da sadrži površinsko sredstvo kao što je lecitin. Doza leka može biti kontrolisana obezbeđivanjem mernog ventila.
U formulacijama koje služe za davanje u respiratorni trakt, uključujući intranazalne formulacije, jedinjenje će generalno imati malu veličinu čestice na primer reda veličine 10 mikrona ili manje. Takva veličina čestice može biti dobijena sredstvima poznatim u nauci, na primer putem mikronizacije. Kada se to želi, mogu se uposliti formulacije adaptirane da obezbede odloženo oslobađanje aktivnog sastojka.
Alternativno aktivni sastojci mogu biti obezbeđeni u obliku suvog pudera, na primer, smeša pudera jedinjenja u odgovarajućoj puder bazi kao što su laktoza, škrob, derivati škroba kao što su hidroksiproppilmetilceluloza i polivinilpirolidon (PVP). Pogodno će puder nosač formirati gel u nazalnoj šupljini. Puder kompozicija može biti prezentovana u jediničnom obliko doze na primer u kapsulama ili trakama, n.pr., želatina, ili blister pakovanjima iz kojih puder može da se daje inhalatorom.
Farmaceutski preparati su pretpostavljeno u jediničnim oblicima doze. U takvom obliku, preparat pod podeljena u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični oblik doze može biti zapakovani preparat, paket koji sadrži odvojene količine preparata, kao što su pakovane tablete, kapsule i puderi u sudovima ili ampulama. Takođe, jedinični oblik doze može biti kapsula, tableta, bombona, ili pastila sami po sebi, ili mogu biti određeni broj bilo koje od njih u zapakovanom obliku.
Tablete ili kapsule za oralno davanje i tečnosti za intravenozno davanje su pretpostavljene kompozicije.
Jedinjenja prema pronalasku mogu opciono da postoje kao farmaceutski prihvatljive soli uključujući farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli pripremljene iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina uključujući neorganske i organske kiseline. Reprezentativne kiseline uključuju, ali nisu limitirane na, sirćetnu, benzensulfo, benzojevu, kamforsulfo, limunsku, etensulfo, dihlorosirćetnu, mravlju, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, hipurnu, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, metansulfo, sluznu, azotnu, oksalnu, pantotensku, fosfornu, ćilibarnu, sumpornu, vinsku, oksalnu, p-toluensulfokiselinu i slično, kao što su one farmaceutski prihvatljive soli date u spisku u Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977); koje su ovde inkorporisane putem reference u celosti.
Kisele adicione soli mogu biti dobijene kao direktan proizvod sinteze jedinjenja. Alternativno, slobodna baza se može rastvoriti u odgovarajućem rastvaraču koji sadrži odgovarajuću kiselinu, i so se izoluje isparavanjem rastvarača ili odvajanjem na neki drugi način soli i rastvarača. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da formiraju solvate sa standardnim rastvaračima niske molekularne težine upotrebom postupaka poznatih stručnjaku iz ove oblasti nauke.
Jedinjenja sadašnjeg prona<l>aska mogu biti konvertovana u "pro-lekove". Pojam "pro-lekovi" se odnosi na jedinjenja koja su modifikovana sa specifičnim hemijskim grupama poznatim u nauci i kada se daju pojedincu ove grupe prolaze biotrasformaciju da se dobije matično jedinjenje. Pro-lekovi tako mogu biti posmatrani kao jedinjenja pronalaska koja sadrže jednu ili više specijalizovanih netoksičnih zaštitnih grupa koje se upotrebljavaju na prolazni način da se izmeni ili da se eliminiše osobina jedinjenja. U jednom generalnom aspektu, "pro-lek" pristup se iskorištava da se obavi oralna absorbcija. Detaljna diskusija je data kod T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edvvard B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska uključuju postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije za "kombinacionu-terapiju" koja se sastoji od smešanja bar jednog jedinjenja u skladu sa bilo kojim od jeidnjenja realizacije koje su ovde otkrivene, zajedno sa bar jednim poznatim farmaceutskim sredstvom kao što je to ovde opisano i farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska uključuju postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije za "kombinovanu-terapiju" koji se sastoji od smešanja bar jednog jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija koje su ovde otkrivene, zajedno sa bar jednim poznatim farmaceutskim sredstvom kako je to ovde opisano i farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Zabeleženo je da kada su 5-HT2Areceptor modulatori iskorišteni kao aktivni sastojci u farmaceutskoj kompoziciji, nema se namera da se upotrebljavaju samo kod ljudi, već i kod drugih ne-humanih sisara takođe. Naravno, skorašnji proboji u oblasti brige o zdravlju životinja traže da se da razmatranje za upotrebu aktivnih sredstava, kao što 5-HT2areceptor modulatori, za lečenje sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja ili poremećaja domaćih životinja (n.pr., mački i pasa), i drugih domaćih životinja (n.pr., kao što su krave, pilići, riba, itd ). Stručnjaci iz ove oblasti nauke su već poseduju znanje kako da se iskoriste takva jedinjenja u takvim okruženjima.
KOMBINOVANA TERAPIJA:
Dok jedinjenja pronalaska mogu biti davana kao jedino aktivno farmaceutsko sredstvo (odnosno, mono-terapija), ona takođe mogu biti upotrebljena u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sredstvima (odnosno, kombinaciona terapija) za lečenje bolesti/stanja/poremećaja koji su ovde opisani. Ovde su opisani postupci lečenja sa 5-HT2Aserotonin receptorom posredovanih poremećaja koji se sastoje od davanje pojedincu kome je neophodna takvo lečenje terapeutski efektivne količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih farmamaceutskih sredstava kao što to ovde opisano.
Pogodna farmaceutska sredstva koja se mogu upotrebiti u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju druge antiplatelet, antitrombotičke i antikoagulant lekove, anti-aritmična sredstva, inhibitore holesterol estar transfer proteina (CETP), niacin ili niacin analoge, adenozin ili adenozin analoge, nitroglicerin ili nitrate, protromboiitička sredstva i slično. Druga farmaceutska sredstva, uključujući sredstva koja su ranije predstavljeneinfra,su dobro poznata i biće očigledna u svetlu trenutnog otkrića, stručnjaku iz ove oblasti nauke.
Druga sredstva protiv gojaznosti, uključujući sredstva koja su prethodno navedenainfra,su dobro poznata, ili će biti očigledna u svetlu trenutnog otkrića, stručnjaku iz ove oblasti nauke.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti upotrebljena u kombinaciji sa drugim antiplatelet, antitrombotičkim i antikoagulant lekovima kao što su trombin inhibitori, inhibitori agregacije plateleta kao što su aspirin, klopidogrel (Plavix®), tiklopidin ili CS-747 {n.pr., sirćetna kiselina 5-[2-ciklopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oksoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3.2-c]piridin-2-il estar i njegov aktivni metabolit R-99224, (Z)-2-[1-[2-ciklopropil-1(S)-(2-fluorofenil)-2-oksoetil]-4(R)-sulfanilpiperidin-3-ilidenjsirćetna kiselina}, abciksimab (ReoPro®), eptifibatid (Integrilin®), tirofiban (Aggrastat®), varfarin, heparini niske molekularne težine (kao što je LOVENOX), GPIIb/GPIIIa blokatori, PAI-1 inhibitori kao što su XR-330 [n.pr., (3Z,6Z)-3-Benziliden-6-(4-memoksibenziliden)-1-metilpiperazin-2,5-dion] i T-686 [n.pr., 3(E)-Benziliden-4(E)-(3,4,5-trimetoksibenziliden)pirolidin-2,5-dion], inhibitori a-2-antiplazmina kao što su anti-a-2-antiplazmin antitelo i tromboksan receptor antagonisti (kao što je ifetroban), prostaciklin mimetici, fosfodiesteraza (PDE) inhibitori, kao što su dipiridamol (Persantin ®) ili cilostazol, PDE inhibitori u kombinaciji sa tromoksanreceptor antagonistima/tromboksan A sintetaza inhibitorima (kao što je pikotamid), serotonin-2-receptor antagonisti (kao što je ketanserin), fibrinogen receptor antagonisti, hipolipidemska sredstva, kao što su HMG-CoA reduktaza inhibitori, n.pr., pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, AZ4522, i itavastatain (Nissan/Kowa); inhibitori mikrosomalnog triglicerid transportnog proteina (kao što su oni otkriveni u U.S. Pat. Nos. 5,739,135, 5,712,279 i 5,760,246), antihipertenzivna sredstva kao što su inhibitori angiotenzin-konverujućeg enzima (n.pr., kaptopril, lizinopril ili fosinopril); angiotenzin-ll receptor antagonisti (n.pr., irbesartan, losaitan ili valsartan); i/ili ACF/NEP inhibitori (n.pr., omapatrilat i gemopatrilat); 6-blokatori (kao što su proganolol, nadolol i karvedilol), PDE inhibitori u kombinaciji sa aspirinom, ifetrobanom, pokotamidom, ketanserinom ili klopidogrelom (Plavix®) i slično.
Jedinjenje sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti upotrebljena u kombinaciji sa anti-aritmičnim sredstvima kao što je to za atrijalnu fibrilaciju, na primer, amiodaron ili dofetilid.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti upotrebljena u kombinaciji sa inhibitorima holesteril estar transfer proteina (CETP) za dislipidemiju i aterosklerozu, sa niacinom i niacin analozima za dislipidemiju i aterosklerozu, sa adenozinom i adenozin analozima za vadolitaciju, sa nitroglicerinom ili nitratima za vazodilataciju.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti upotrebljena u kombinaciji sa protrombolitičkim sredstvima, kao što su plazminogen aktivator tkiva (prirodni ili rekombinantni), streptokinaze, reteplaze, aktivaze, lanoteplaze, urokinaze, prourokinaze, anisolovani streptokinaza plazminogen aktivator kompleks (ASPAC), aktivatori plazminogena pljuvačne žlezde životinja, i slično. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti upotrebljena u kombinaciji sa P-adrenergičnim agonistima kao što su albuterol, terbutalin, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol ili fenoterol; antiholinergici kao što je ipratropium bromid; anti-inflamatorni kortikosteroidi kao što su beklometazon, trimcinolon, budesonid, flutikazon, flunizolid ili deksametazon; i anti-inflamatorna sredstva kao što su kromoiin, nedokromil, teofilin, zileuton, zafirlukast, moteleukast i pranleukast.
Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja se mogu upotrebiti u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju antiretrovirale [videti, n.pr., Turpin, Expert Rev Anti Infect Ther (2003) 1:97-128]. Ovde su opisani postupci lečenje progresivne multifokalne leukoencefalopatije kao što je ovde opisana koji se sastoje od davanja pojedincu kome je neophodan takav tretman terapeutski efikasne količine ili doze jedinjenja sadašnjeg pronalaska u kombinaciji sa bar jednim farmaceutskim sredstvom odabranim od grupe koja sadrži: inhibitore nukelozid povratne transkriptaze (na primer, Retrovir®, Eivir®, Combivir®, Hivid®, Videx®, Trizvir®, Zerit®, Vired®, Emticitabine, DAPD, i slično), inhibitore ne-nukleozid povratne transkriptaze (na primer, Virammune®, Rescriptor®, Sustiva®, GW687, DPC083, TMC 125, Emivrine, Kapravirin, BMS 561390, UC-781 i druge okatin karboksianilide, SJ-3366, Alkenildiarilmetan (ADAM), Tvirapin, Kalonolid A, HBY097, Lovirid, HEPT familiju derivata, TIBO derivate, i slično) inhibitore proteaze (na primer, Fortovase®, Invirase®, Novir®, Crixivan®, Viracep®, Ageberase®, Kaletra®, Atazanavir, Tipranavir, DNP-450, i slično), inhibitore HlV-ćelijske interakcije (na primer, rastvorljivi CD4, toksinom-konjugovani CD4, monoklonalna antitela za CD4 ili gp120, PRO 542, dekstran sulfat, Rersobene, FP-23199, Cijanovirin-N, Zintevir (T30177, AR177), L-kikoričnu kiselinu i derivate, i slično), koreceptro inhibitore liganda (na primer, R5, X4, modifikovani liganci (R5), modifikovani ligandi (X4) i slično), koreceptor inhibitore X4 (na primer, T22, T134, ALX40-4C, AMD3100, biciklam derivate, i slično), koreceptor inhibitore R5 (na primer, TAK-779, SCH-C (SCH-351125), SCH-D (SCH-350634), NSC 651016, ONO Pharmaceutical, Merck, i slično), fuzione inhibitore (na primer, Fuzeon® (T-20, DP178, enfluvritid) trimeris, T-1249, TMC125, i slično) integraze inhibitore (na primer, 5CITEP, L731.988, L708,906, L-870,812, S-1360, i slično), NCp7 nukleokapsid Zn prstenaste inhibitore (na primer, NOBA, DIBA, ditiani, PD-161374, piridinioalkanoil tioestri (PATES), azodikarbonaimd (ADA), ciklični 2,2 ditio bisbenzamid, i slično). Rnaze H inhibitore (na primer, BBHN, CPHM PD-26388, i slično), Tat inhibitore (na primer, dominantni negativni mutanti, Ro24-7429, Ro5-3335, i slično), Rev inhibitore (na primer, dominantni negativni mutanti. Leptomicin B, PKF050-638, i slično), transkripcione inhibitore (na primer, Temacrazine, K-12 i K-37, EM2487, i slično), inhibitore HIV sakupljanja/sazrevanja (na primer, CAP-1 i CAP-2, i slično), i farmaceutska sredstva usmerena na celjske anti-HIV ciljeve (na primer, LB6-B275 i HRM1275, Cdk9 inhibitori, i slično).
U odrećenoj realizaciji jedinjenej pronalaska se može upotrebiti u konjunkciji sa krajne aktivnim antiretroviralnom terapijom (HAART). Kata se upotrebljavaju antiretroviralni lekovi u kombinaciji sa tri ili četiri leka, tretman se naziva HAART [videti, n.pr., Portegies, et al., Eur. J. Neurol. (2004) 11:297/304].
U skladu sa sadašnjim pronalaskom, kombinacija jedinjenja sadašnjeg pronalaska i farmaceutskog sredstva se može pripremiti smešanjem određenih aktivnih komponenata bilo svih zajedno ili nezavisno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, inertnim puniocem, vezivnim sredstvom, razređivačem, itd., kao što je to u gornjem tekstu opisano, i davanjem smeše ili smeša bilo oralno ili ne-oralno kao farmaceutske kompozicije. Kada se jedinjenje ili smeša jedinjenja formule (la) daju kao kombinaciona terapija sa drugim aktivnim jedinjenjam svako od terapeutskih sredstava može biti formulisano kao odvojene farmaceutske kompozicije koje se daju u isto vreme ili u različito vreme. Alternativno, u nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije sadašnjeg pronalaska sadrže jedinjenje ili smešu jedinjenja formule (la) i farmaceutskog(ih) sredstva(ava) kao jedinstvenu farmaceutsku kompoziciju.
Druge koristi
Sledeći predmet sadašnjeg pronalaska se odnosi na radioaktivno označena jedinjenja kao što su ovde prikazana koja će biti korisna ne samo kod radioaktivnog snimanja već takođe i u ogledima, kakoin vitrotakoin vivo,za lokalizovanje i kvantifikaciju 5-HT2Areceptora u uzorcima tkiva, uključujući humana, i za identifikovanje 5-HT2areceptor liganada putem inhibicije vezivanja radiaktivno označenog jeidnjenja. Dalji je predmet ovog pronalaska da razvije nove 5-HT2Areceptor oglede koji obuhvataju takva radioaktivno označena jedinjenja.
Sadašnji pronalazak obuhvata izotopno označena jedinjenja sadašnjeg pronalaska. "Izotopno" ili "radioaktivno označena" jedinjenja su ona koja su identična sa jedinjenja koja su ovde otkrivena, osim po činjenici da je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano putem atoma koji ima atomsku masu ili maseni broj različiti od atomske mase i masenog broja koji se tipično pronalazi u prirodi (odnosno, prirodno nastajućeg). Odgovarajući radionukleotidi koji mogu biti inkorporisani u jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju ali nisu limitirani na<2>H (takođe se piše kao D za deuterijum),<3>H (takođe se piše kao T za tritijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>0,1<7>0, 180,18F,35S, 36CI,82Br,75Br,76Br,77Br,123J,124J,125Ji131J. Koji je radionukleotid inkorporisan u trenutno radioaktivno označena jedinjenja će zavisiti od specifične primene tog radioaktivno označenog jedinjenja. Na primer, zain vitrooznačavanje 5-HT2areceptora i oglede kompeticije, jedinjenja koja inkorporišu<3>H,<14>C,<82>Br,<1>25J,131J,35Sili koja će generalno biti najkorisnija. Za radioaktivno snimanje primene<1>1C,18F,125J,123J,124J, nij 75Br76Br j|j 77Br će genera|n0 pjtjj najkorisnija.
Podrazumeva se da je "radioaktivno označeno" ili "označeno jedinjenje" jedinjenje formule (la) koji ima inkorporisan bar jedan radionukleotid; u nekim realizacijama radionukleotid je odabran od grupe koja se sastoji od 3H,14C,125Ji<82>Br. Određena izotopno označena jedinjenja sadašnjeg pronalaska su korisna u ogledima distribucije jedinjenja i/ili supstrata tkiva. U nekim realizacijama radionuklid<3>H i/ili<14>C izotopi su korisni u ovim studijama. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (odnosno,<2>H) mogu da daju odrežene terapeutske prednosti koje rezultiraju iz veće metabolitičke stabilnosti (n.pr., povećaniin vivopolu-život ili smanjene potrebe doze) i prema tome može biti poželjna u nekim situacijama. Izotopno označena jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu generalno biti pripremljena praćenjem postupaka analognim onima koji su otkriveni u Šemamasuprai Primerimainfra,putem supstituisanja izotopno označenog reagensa sa ne-izotopno označenim reagensom. Drugi sintetički postupci koji su korisni se diskutujuinfra.Šta više, treba da se razume da svi atomi predstavljeni u jedinjenjima pronalaska mogu biti ili najčešći pojavni izotop takvog atoma ili redi radioaktivni izotop ili neradioaktivni izotop.
Sintetički postupci za inkorporisanje radioaktivnih izotopa u organska jedinjenja su primenjijivi na jedinjenja pronalaska i dobro su poznati u nauci. Ovi sintetički postupci, na primer, inkorporisanje nivoa aktivnosti tritijuma u ciljane molekule, su kako dalje sledi: A. Katalitička redukcija sa tritijum gasom - ovaj postupak normalno daje prinos visoke specifične aktivnosti proivzoda i zahteva halogenizovane ili nezasićene prekursore. B. Redukcija sa Natrijumborhidridom [<3>H] - ovaj postupak je pre jeftin i zahteva prekursore koji sadrže funkcionalne grupe koje se mogu redukovati kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično. C. Redukcija sa Litijum aluminijum hidridom [<3>HJ - Ovaj postupak nudi proizvode pri skoro teoretskim specifičnim aktivnostima. Takođe zahteva prekursore koji sadrže funkcionalne grupe koje se mogu redukovati kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično. D. Označavanje izlaganjem tritijum gasu - ovaj postupak uključuje izlaganje prekursora koji sadrže međusobno zamenjljive protone za tritijum gas u prisustvu odgovarajućeg katalizatora.
E. A/-Metilovanje upotrebom Metiljodida [<3>H] - Ovaj postupak se uobičajeno upošljava da se pripreme O-metil ili A/-metil (<3>H) proizvodi tretiranjem odgovarajućih prekursora sa metiljodidom visoke specifične aktivnosti (<12>H). Ovaj postupak generalno dopušta visoku specifičnu aktivnost, kao što je na primer, oko 70-90 Ci/mmol.
Sintetički postupci za inkorporisanje nivoa<125>J u ciljane molekule uključuju: A. Sandmever i slične reakcije - Ovaj postupak transformiše aril ili heteroaril amin u diazonijum so, kao što je tetrafluoroborat so, i potom do<125>J označenog jedinjenja upotrebom Na 125J. Reprezentativni postupak je dat od strane Zhu. D.-G. i ko-radnici u J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948.
B. Orto 125Jodovanje fenola - Ovaj postupak dopušta inkorporaciju 125J
na orto poziciju fenola kao što je dato kod Collier, T.L. i ko-radnici u J. Labeled Compd Radioharm. 1999, 42, S264-S266. C. Razmena arili i heteroaril bromida sa 125J - ovaj postupak je generalno postupak u dva koraka. Prvi korak je konverzija arili i heteroaril bromida u korespondirajući tri-alkiltin intermedijarni proizvod upotrebom na primer, Pd katalizovane reakcije [odnosno, Pd(Ph3P)4] ili kroz aril ili heteroaril litijum, u prisustvu tri-alkilkalajhalida ili heksa alkilditina [n.pr., (CH3)3SnSn(CH3)3]. Reprezentativni postupak je dat kod Bas, M.-D. i ko-radnika u J. Labeled Compd Radiopharm., 2001, 44, S280-S282.
Radioaktivno označeni 5-HT2areceptor jedinjenja formule (la) može se upotrebiti u ogledu pretraživanja da se identifikuju/ocene jedinjenja. U opštim pojmovima, novije sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (odnosno, test jedinjenje) može se oceniti na svoju sposobnost da redukuje vezivanje "radioaktivno označenog jedinjenja formule (la)" za 5-HT2Areceptor. U skladu sa tim, sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa "radioaktivno označenim jedinjenjem formule (la)" za vezivanje za 5-HT2areceptor direktno je u korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja.
Označena jedinjenja sadašnjeg pronalaska se vezuju za 5-HT2Areceptor. U jednoj realizaciji označeno jedinjenje ima IC50manji od oko 500 uM, u sledećoj realizaciji označeno jedinjenje ima IC50manji od oko 100 iiM, u još jednoj realizaciji označeno jedinjenje ima IC50manji od oko 10 jiM, u još jednoj realizaciji označeno jedinjenje ima IC50manji od oko 1 juM, i u još jednoj realizaciji označeno jedinjenje ima IC50manji od oko 0,1jxM.
Kao što je biti prepoznato, koraci postupaka sadašnjeg pronalaska nema potrebe da budu obavljeni bilo koji određeni broj puta ili u bilo kojoj pojedinačnoj sekvenci.
PRIMERI
PRIMER1:Sinteza jedinjenja sadašnjeg pronalaska
llustrovane sinteze za jedinjenja sadašnjeg pronalaska su prikazane na Slikama 1 do 10 pri čemu simboli imaju iste definicije koje se ovde koriste kroz ceo opis.
Jedinjenja pronalaska i njihova sinteza su dalje ilustrovani primerima koji slede. Sledeći primeri su dati da dalje definišu pronalazak bez, ipak, limitiranja pronalaska na detalje ovih primera. Jedinjenja koja su ovde opisana,supraiinfra,su naimenovana prema CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1 ili AutoNom 2000. U određenim instancama uptrebljavaju se uobičajena imena i podrazumeva se da će ova uobičajena imena biti prepoznata od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke.
Hernija:Proton nuklearna magnetna rezonanca (<1>H NMR) se beleži na Varian Mercurv Vx-400 opremljenom sa 4 nukleus auto uključive probe i z-gradijentom ili Bruker Avance-400 opremljenom sa QNP (Quad Nucleus Probe) ili BBI (Broad Band Inverse) i z-gradijentom. Hemijska pomeranja su data u česticama po milionu (ppm) sa preostalim signalom rastvarača upotrebljenom kao referenca. NMR skraćenice se upotrebljavaju na sledeći način: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = široko. Mikrotalasna zračenja se obavljaju upotrebom Eyrs Synthesizer-a (Personal Chemistry). Hromatografija tankog sloja (TLC) se obavlja na silika gelu 60 F254(Merck), preparatorna hromatografija tankog sloja (prep TLC) se obavlja na PK6F silika gelu 60 A 1 mm ploča (VVhatman), i hromatografija kolone se obavlja na silika gel koloni upotrebom Kiesegel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). Isparavanje se obavljain vacuona Buchi rotacionom isparivaču. Celite 545® se upotrebljava tokom paladijum filtriranja.
LCMC specifikacije: 1) PC: HPLC-pumpe; LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; HPLC sistem kontroler; SCL-10A VP, Shimadzu Ine; UV-Detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Ine; Autosempler: CTC HTS, PAL, naučni skok; Mascni spektrometar: API 150EX sa Turbo Ion Spray izvorom, AB/MDS Sciex; Softver: Analvst 1.2.2) Mac: HPLC-pumpe: LC-8A VP, Shimadzu Ine; HPLC sisterm kontroler: SCL-10A VP, Shimadzu Inc. UV-Detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Ind; Autosempler: 215 Liquid Handler, Gilson Ine; Maseni spektormetar: AP! 150EX sa Turbo Ion Spraz izvorom, AB/MDS Sciex Softver: Masschrom 1.5.2.
Primer 1.1: Pripremanje 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-
pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Jedinjenje 13).
Korak 1.1 .a: Pripremanje intermedijara1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea.Postupak A
Smeša 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(2,4-difIuoro-fenil)-uree u anhidrovanom 1,2-dihloroetanu (10 mL) se ohladi do 0°C u ledenom kupatilu i meša se 10 minuta. Doda se anhidrovani aluminijum hlorid (0,368 g, 2,76 mmol) i reakciona smeša se meša na 0°C tokom 20 minuta, onda se premešta u uljano kupatili i meša se na 80°C 1 sat. Doda se etilacetat i opere se sa kalijumnatrijumtartratom (10%) dva puta. Organski sloje s odvaja, suši se preko anhidrovanog Na2S04, filtrira i koncentriše da se dobije sirovi proizvod koji se podvrgne prečišćavanju na HPLC. Odgovarajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea u čvrstom obliku bele boje u prinosu od 75,0%.
LCMS m/z (%) = 379 (M+H<35>CI, 100), 381 (M+H<37>CL, 40).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,81 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,12-8,06 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,99 (d, Ji=8,72 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H).
Korak 1.1.b: Pripremanje 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-i!)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenilj-3-(2,4-difiuoro-fenil)-urea (Jedinjenje 13).
Postupak B
Rastvoru 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-uree (0,35g, 0,09 mmol) u anhidrovanom THF (2 mL), trifenil fosfinu (70,8 mg, 0,27 mmol) i 1-(2-hidroksietil)-pirolidinu (0,032 mL, 0,27 mmol) se doda ukapanjem diizopropil azodikarboksilat (DIAD) (0,052 mL, 0,27 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 sata, koncentriše da se dobije sirovi proizvod koji se podvrgne prečišaćvanju putem preparativne HPLC. Odgovarajuće frakcije se sakupe, neutrališu sa 1N NaOH i ekstrakuju sa EtOAc četiri puta. Rastvor se isparava pod redukovanim pritiskom da se dobije Jedinjenje 13 kao beličasti čvrsti oblik u prinosu od 52,8%.
LCMS m/z (%) = 476 (M+H<35>CI, 100), 478 (M+H<37>CL, 40).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,10 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,17-8,09 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (dd, J=8,97 i 2,72 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,70 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,26 (d, J=9,04 Hz, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H), 4,25-4,08 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,58-2,45 (m, 2H), 2,45-2,29 (m, 4H), 1,75-1,69 (m, 4H).
Primer 1.2: Pripremanje intermedijara 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenilamin.Postupak C
N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-acetamid (1,0g, 2,92 mmol) se rastvori u etanolu (15 mL) a onda se doda vodeni natrijum hidroksid (2,5 mL, 50% w/w) i reakciona smeša se meša na 80 °C preko noći a onda se koncentriše. Dodaju se voda i slani rastvor i ona se ekstrakuje sa EtOAc tri puta. Organski slojevi se kombinuju, osuše preko anhidrovanog Na2S04a onda se rastvarač uklanja pod redukovanim pritiskom da se dobije 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenilamin kao mrko ulje u prinosu od 97,1%.
Primer 1.3: Pripremanje [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estra (Jedinjenje 33).
Postupak D
Rastvoru 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenilamina (30,0 mg, 0,1 mmol) u metilen hloridu (1 mL) doda se piridin (24,3uL, 0,3 mmol). Smeša se tretira sa izopropil hloroformatom (13,3^L, 0,11 mmol) a onda se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi preko noći i koncentriše da se dobije uljani ostatak koji se podvrgne prečišćavanju fleš hromatografijom (Si02, CH2CL2/MeOh gradijent elucije) da se dobije Jedinjenje 33 kao beličasti čvrsti oblik u prinosu od 90,6%.
LCMS m/z (%)= (M+H, 100).
Primer 1.4: Pripremanje A/-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-
etoksi)-fenil]-2-fenil-acetamida (Jedinjenje 35).Postupak E
Rastvoru 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenilamina (21,0 mg, 0,07 mmol) u metilen hloridu (1 mL) doda se piridin (17,0 uL, 0,3 mmol). Smeša se tretira sa fenilacetilhloridom (10,6 \ xL, 0,8 mmol) a onda se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi preko noći i koncentriše da se dobije uljani ostatak koji se onda podvrgne prečišćavanju fleš hromatografijom (Si02, CH2CL2/MeOh gradijent elucije) da se dobije Jedinjenje 35 kao beličasti čvrsti oblik u prinosu od 81,2%. LCMS m/z (%) = (M+H, 100).
Primer 1.5: Pripremanje 1-benzil-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-uree (Jedinjenje 44).Postu<p>ak F
Rastvor 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenilamina (21,0 mg, 0,07 mmol) u metilen hloridu (1mL) se tretira sa benzil izocijanatom (9,1uL, 0,074 mmol) a onda se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi preko noći i koncentriše da se dobije uljani ostatak koji se podvrgne prečišćavanju fleš hromatografijom (Si02, CH2CL2/MeOh gradijent elucije) da se dobije Jedinjenje 44 kao beličasti čvrsti obiik u prinosu od 51,4%. LCMS m/z (%) = 434 (M+H, 100).<1>HNMR (400 MHz, Aceton-d6) 5 8,04 (s, 1H), 7,57 (dd, J=8,88 i 2,70 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,67 Hz, 1H), 7,42-7,27 (m, 6H), 7,07 (d, J=8,91Hz, 1H), 6,26 (bs, 1H), 6,23 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J=5,85 Hz, 2H), 4,13 (t, J=5,70 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,52-2,41 (m, 4H), 1,58-1,51 (m, 4H), 1,46-1,38 (m, 2H).
Primer 1.6: Pripremanje 1-{2-[4-[3-(2,4-difiuoro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina metil estra (Jedinjenje 125).
Korak 1.6.a: Pripremanje 1-{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina metil estra. Postupak G
5-[2-(2-bromo-etoksi)-5-nitro-fenii]-1-metil-1H-pirazolu (200,0 mg, 0,61 mmol) u acetonitrilu (3 mL) se doda DIEA praćeno dodavanjem H-DL-Pro-Ome. Reakciona smeša se zagreva sa mikrotalasima na 170°C tokom 20 minuta a onda se podvrgne prečišćavanju putem preparativne HPLC. Odgovarajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije so trifluorosirćetne kiseline 1-{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoksi]-etii}-pirolidin-2-karbonska kiselina metil estra kao ulje svetio mrke boje u prinosu od 84,2%. LCMS m/z (%) = 375 (M+H, 100).Korak 1.6.b; Pripremanje 1-{2-[4-amino-2-(2-metii-2H-pirazoi-3-il)-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina metil estra.Postupak H
1-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina metil estar (150,0 mg) u metanolu (15 mL) se tretira sa katilitičkom količinom paladijum na aktiviranom uglju (10 wt%, Degussa), degasifikuje sa argonom a onda se vodoniku iz balona doputa da klobuča kroz talog na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se filtrira kroz Celit. Filtrat
se koncentriše pod redukovanim pritiskom i osuši da se dobije so trifluorosirćetne kiseline 1 -{2-[4-amino-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina metil estra kao mrko ulje u prinosu od 92%. LCMS m/z (%) = 345 (M+H, 100).
Korak 1.6.c: Pripremanje 1-{2-[4-[3-(2,4-difluoro-fenil)-ureido]-2-(2-
metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-pirolidin-2-karbonska kiselina metil
estra (Jedinjenje 125).
Jedinjenje iz naslova se priprema na sličan način kao što je opisano u Primeru F da se dobije bezbojno ulje.
LCMSm/z(%) = 500 (M+H, 100).
Primer 1.7: Pripremanje (1H-benzoimidazol-2-il)-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil]-amina (Jedinjenje 196).
Postupak I
Smeši 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenilamina (0,105 g, 0,28 mmol) i 2-hlorobenzimidazola (0,057 g, 0,33 mmol) u etanolu (1 mL) se dodaju dve kapi 1N HCI. Reakciona smeša se zagreva mikrotalasima na 180°C 1 sat, koncentriše a onda podvrgne prečišćavanju putem preparativne HPLC. Odgovarajuće frakcije se sakupe da se dobije Jedinjenje 196 kao beličasti čvrsti oblik u prinosu od 17,1%. LCMS m/z (%) = 495 (M+H<79>Br, 100), 478 (M+H<81>Br, 90).
Primer 1.8: Pripremanje 3-(1-{2-[4-[3-(4-hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-4-iI)-propionska kiselina metil
estra (Jedinjenje 151).Postupak J
Smeša 1-[4-(2-hloro-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-uree (0,104 g, 0,257 mmol), 3-piperidin-4-il-propionska kiselina metil estra (0,108 g, 0,631 mmol), i kalijumkarbonata (0,143, 1,03 mmol) u DMA (4,5 mL) se zagreva sa mikrotalasnim zračenjem na 150°C 1 sat. Sirova smeša se prečisti putem HPLC da se dobije Jedinjenje 151 kao ulje (TFA so, 0,030 g, 18%). Egzaktna masa izračunata sa C28H34CIN5O4539,23, pronađeno 540,4 (MH<+>).
<1>HNMR (400 MHz, hloroform-^) 5: 10,70 (s, 1H), 8,24-8,30 (m, 2H), 7,61-7,62 (m, 1H), 7,57 (široki s, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,14-7,16 (m, 1H), 6,70-6,71 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,24-3,31 (m, 2H), 3,51-3,57 (m, 2H), 2,24-2,28 (t, J=7,33 Hz, 2H), 1,40-1,75 (m, 8H).
Primer 1.9: Pripremanje (1-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-3-il)-sirćetne kiseline (Jedinjenje 175). Postupak K
Mešanom rastvoru (1 -{2-[4-[3-(4-hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazoi-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-3-ii)-sirćetna kiselina etil estra (TFA so, 0,038 g, 0,058 mmol) u smeši THF (0,9 mL), MeOH (0,3 mL), i H20 (0,3 mL) se doda litijum hidroksid, monohidrat (0,044 g, 1,05 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 45 minuta. Sirova smeša se prečisti putem HPLC da se dobije Jedinjenje 175 kao ulje (TFA so, 0,024 g, 66%). Egzaktna masa izračunata za C26H3oCIN504511,2, pronađeno 512,3 (MH<+>).
<1>HNMR (400 MHz, metanol-đ4) 5: 7,39-7,42 (m, 2H), 7,29-7,32 (m , 3H), 7,13-7,15 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,23-4,24 (m, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,30 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 2H), 2,46-2,52 (m, 2H), 2,10-2,15 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 1H), 1,71 (s br, 2H), 1,54-1,57 (m, 1H), 1,01-1,04 (m, 1H).
Primer 1.10: Pripremanje 4-(4-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperazin-1-il)-4-okso-buterna kiselina metil estra (Jedinjenje 176), Postupak L
Mešanom rastvoru 1 -(4-hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperazin-1-il-etoksi)-fenil]-uree (HCI so, 0,033 g, 0,067 mmol) i DIEA (0,035 g, 46riL, 0,266 mmol) u THF (5 mL) se doda metil-4-hloro-4-okso-butirat (0,011 g, 46 uL, 1,05 mmol) na 0°C. Smeša se zagreva do sobne temperature i meša 45 minuta. Sirova smeša se prečisti putem HPLC da se dobije Jedinjenje 176 kao ulje (TFA so, 0,024 g, 52%). Egzaktna masa izračunata za C28H33CIN605568,22, pronađeno 569,5 (MH<+>).
<1>HNMR (400 MHz, metanol-oV) 5: 7,50 (s, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 3H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,05-7,07 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,29-4,30 (m, 2H), 3,64 (s, 5H), 3,46-3,47 (m, 2H), 3,11-3,13 (m, 2H), 3,01-3,13 (m, 4H), 2,58-2,59 (m, 2H), 2,53-2,55 (m, 2H), 1,26-1,28 (m, 5H).
Primer 1.11: Pripremanje 1-(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-(2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uree (Jedinjenje 177). PostupakM
Suspenzija 5-{2-[4-[3-(4-hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karbonska kiselina terc-butil estra (TFA so, 0,042 g, 0,062 mmol) i 4M HCI u dioksanu (2 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se osuši in vacuo da se dobije Jedinjenje 177 kao ulje (HCI so, 0,046 g, 100%). Egzaktna masa izračunata za C24H27CIN602466,9, pronađeno 467,5 (MH<+>).
Primer 1.12: Pripremanje (4-{2-[4-[3-(4-Hloro-fem"l)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperazin-1-il)-sirćetna kiselina metil estra
(Jedinjenje 209).Postupak N
Mešanom rastvoru 1-(4-hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperazin-1-il-etoksi)-fenil]-uree (TFA so, 0,063 g, 0,11 mmol) i DIEA (0,572 g, 77 uL, 0,44 mmol) u THF (3 mL) se doda metil bromoacetat (0,019 g, 12 uL, 0,121 mmoi) na 0°C. Smeša se zagreva do sobne temperature i meša se 20 sati. Sirova smeša se prečisti putem HPLC da se dobije Jedinjenje 209 kao ulje (TFA so, 0,053 g, 74%). Egzaktna masa izračunata za C26H31CIN604526,21, pronađeno 527,5 (MH<+>).
<1>HNMR (400 MHz, aceton itril-dg) 5: 7,78-7,89 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,54-7,77 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,06-7,08 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,33-4,35 (t, J=4.55,480 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,46-3,48 (t, J=4,55H2, 2H), 3,39-3,41 (m, 8H).
Primer 1.13: Pripremanje 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-uree (Jedinjenje 17).
Postupak O - Sadrži korake 1. 13a do 1. 13c da se dobije fenol.
Korak 1.13a: Pripremanje 6-amino-hromen-4-ona.
Rastvoru 6-nitrohromona (2,0 g, 10,5 mmol) u metanol/etilacetatu (100 mL/20 mL) prečišćenom sa argonom, doda se 5% Pd/C (Degussa-vlažno, 0,5 g) katalizator. Vodonik gas klobuča kroz talog sa mešanjem sve dok (2 sata) LCMS i TLC ne pokažu potpunu konverziju početnog materijala u proizvod. Potrošeni paladijum katalizator se filtrira kroz celit, i čvrsti oblik se opere sa metanolom. Kombinovani filtrat i pranja se podvrgnu isparavanju da se proizvede 6-amino-hromen~4-on (1,58 g, 94%) kao svetio žuti čvrsti oblik.
LCMS m/z (%) = 162 (M+H, 100), 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7,79 (d, J=5,96 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,86 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,88 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=8,80 Hz, 2,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J=5,96 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H).
Korak 1.13b: Pripremanje 1-(4-hloro-fenil)-3-(4-okso-4H-hromen-6-il)-uree.
Mešanom i zagrejanom (80°C) talogu 6-aminohromona (3,0 g, 18,6 mmol) u toluenu (200 mL) doda se 4-hlorofeni! izocijanat (3,2 g, 20,5 mmol) i smeša se dalje refluksuje 18 sati. Reakciona smeša se ohladi i talog se filtrira i opere sa metanolom. Ostatak se osušiin vacuoda se dobije 1-(4-hloro-fenil)-3-(4-okso-4H-hromen-6-il)-urea (5,8 g, 99%) kao žuti prašak.
LCMS m/z (%) = 315 (M+H35CI, 100), 317 (M+H<37>CI, 32,2) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,09 (bs, 1H), 8,94 (bs, 1H), 8,29 (d, J=5,99 Hz, 1H), 8,20 (d, J=2,69Hz, 1H), 7,81 (dde, J=9,0, 2,75 Hz, 1H), 7,62 (d, J=9,07Hz, 1H), 7,52 (dd, J=6,84, 2,16 Hz, 2H), 7,35 (dd, J=6,85, 2,11 Hz, 2H), 6,33 (d, J=5,98 Hz, 1H).
Korak 1.13c: Pripremanje 1-(4-hloro-fenil)-3-[4-hidroksi-3-(2-rnetii-2H-pirazol-3-il)-fenill-uree.
Mešanomlledeno hladnom rastvoru metil hidrazina (1,46 g, 31,6 mmol) u piridinu se doda talog 1-(4-hloro-fenil)-3-(4-okso-4H-hromen-6-il)-uree (2,5 g, 7,9 mmol) u piridinu tokom perioda od 10 minuta. Reakciona smeše se meša dalje na ovoj temperaturi 2 sata i onda joj se dopušta da se polako zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 6 sati reakciona smeša postaje bistra. Reakcija se meša na ovoj temperaturi 18 sati. Piridin isparava i rezultirajući tamno obojeni ostatak se rastvori u DMSO i prečisti9 upotrebom Varian Prep. HPLC sistema (20 mL/min.,X- 240, 0,1%TFA/H2O:0,1%TFA/CH3CN). Odvajaju se dva regio izomera. Frakcije koje sadrže proizvod se koncentrišu i osušein vacuoda se proizvode (1,78g, 47%) kao bezbojni prašak.
LCMS m/z (%) = 343 (M+H<35>CI, 100), 345 (M+H<37>CI, 32,5)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 5: 9,59 (bs, 1H), 8,72 (bs, 1H), 8,48 (bs, 1H), 7,43 (dd, J=6,8, 2,07 Hz, 2H), 7,41 (d, J=1,83 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=7,13, 2,09 Hz, 2H), 7,26 (d,J=2,72Hz, 1H), 6,89 (d, J=9,36 Hz, 1H), 6,21 (d, J=1,84Hz, 1H), 3,67 (s, 3H).
Korak 1.13d: Pripremanje 1-{4-hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-uree.
Mešanom i ledeno hladnom rastvoru 1-(4-hloro-fenil)-3-[4-hidroksi-3-(2-meiil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uree (0,1 g, 0,2923 mmol), trifenil fosfina (0,291 g:1,1078 mmol) i 1-(2-hidroksi-etil)-pirolidina (0,127 g, 1,099 mmol) u THF (25 mL) doda se polako diizopropil azodikarboksilat (0,224 g, 1,104 mmol) tokom 10 minuta. Reakcionoj smeši se dopusti da se zagreje do ambijentalne temperature i meša se šalje 4 sata na ovoj temperaturi. THF se isparava i sirup se rastvori u DMSO i prečisti upotrebom Varian preparativnog HPLC sistema (60 mL/min. Protok iX =240, 0,1%TFA/H2O:0,1%TFA/CH3CN). Frakcije koje sadrže proizvod se isparavaju. Ružičasto obojeni ostatak se podvrgne drugom prečišćavanju upotrebom Si02fleš hromatografije (eluant: 1% metanol u DCM prema 15% metanola u DCM). Frakcije koje sadrže proizvod se isparavju da daju bezbojni čvrsti oblik koji se upotrebljava direktno u sledećem koraku. Korak 1.13e: Pripremanje 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-uree.
Rastvoru 1-(4-hloro-feni!)-3-[3-(2-metil-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-uree u hladnom metanolu se doda ravstvor A/-hloro sukcinimida (0,044 g, 0,3215 mmol) u metanolu. Reakciona smeša se meša 60 minuta. Onda se metanol isparava i ostatak se prečisti upotrebom silika fleš hromatografije sa 15% metanolom u DCM kao eluantom. Frakcije koje sadrže proizvod se isparavaju i osuše in vacuo da se dobije 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea (Jedinjenje 17) (0,05 g, 38%) kao beličasti čvrsti oblik.
LCMS m/z (%) = 474 (M+H<35>CI3<5>CI, 81,7), 478 (M+H<37>CI<37>CI, 11,2) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,83 (bs, 1H), 8,73 (bs, IH), 7,61 (s, 1H), 7,54 (dd, J=2,65, 2,69 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=2,06, 2,11 Hz, 2H), 7,37 (d, J=2,7 Hz, IH), 7,31 (dd, J=2,09, 2,04 Hz, 2H), 7,16 (d, J=9,03 Hz, 1H), 4,2-4,0 (bm, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,6-2,5 (bm, 2H), 2,4-2,3 (bm, 4H), 1,7-1,5 (bm, 4H). Primer 1.14: Pripremanje 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piridin-2-ilmetoksi)-fenil]-uree (Jedinjenje 28).
Korak 1.14a: Pripremanje 2-[2-{2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoksimeuTJ-piridina. PostupakP
Smeša 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenola (100 mg, 0,46 mmol), 2-bromometilpiridin hidrobromid soli (140 mg, 0,55 mmol) i kalijumkarbonata (158 mg, 1,15 mmol) u DMSO (4 mL) se meša na 100°C preko noći. Sirovi proizvod se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (158 mg, 81%). Egzaktna masa izračunata za C16H14N403310,1, pronađeno 311,2 (MH+).
Korak 1.14b: Pripremanje 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piridin-2-
ilmetoksi)-fenilamina.Postupak Q
Rastvoru 2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoksi-metil]-piridina (158 mg, 0,37 mmol) u THF (3 mL) i zasićenog amonijum hlorida (1 mL) doda se cinkov prašak (192 mg, 2,96 mmol) na 0°C. Smeša se meša na istoj temperaturi 15 minuta i onda filtrira kroz celit. Rastvor se koncentriše in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku (150 mg, 100%). Egzaktna masa izračunata za Ci6H16N40 280,1, pronađeno 281,4 (MH<+>).
Korak 1.14c: Pripremanje 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piridin-2-ilmetoksi)-fenil]-uree (Jedinjenje 28).
Jedinjenje iz naslova se priprema na sličan način kako je to opisano u Postupku F da se dobije beličasti čvrsti oblik.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 3,68 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,31 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,04-8,06 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,34 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,37-7,47 (m, 4H), 7,87 (dt, J=2,02, 8,08 Hz, 1H), 8,00-8,07 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,59-8,60 (m, 1H), 8,98-8,99 (m. 1H). Egzaktna masa izračunata za C23H19F2N502435,2, pronađeno 436,4 (MH<+>).
Primer 1.15: Pripremanje 2-(4-hloro-fenil)-2-hidroksi-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-acetamida (Jedinjenje 95).
Postupak R
Smeša 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilamina (100 mg, 0,35 mmol), 4-hlorobademove kiseline (98 mg, 0,525 mmol), HATU (200 mg, 0,525 mmol) i trietilamina (0,5 mL) u DMF (6 mL) se zagreva na 50°C preko noći. Sirovi proizvod se prečisti sa HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao polu-čvrsti oblik (24 mg, 15%).
<1>H NMR (DMSO-đ6, 400 MHz) 5: 1,60-1,73 (m, 2H), 1,84-1,91 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,22-3,30 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 4,25 (t, J=5,05 Hz, 2H), 6,26 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,17 (d, J=9,09 Hz, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 3H)„ 7,67 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=2,78, 8,84 Hz, 1H), 9,50 (s br, 1H), 10,0 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C24H27CIN4O3454,2, pronađeno 455,4 (MH<+>).
Primer 1.16: Pripremanje 3-metil-krot-2-onska kiselina [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-amida (Jedinjenje 106). Postupak S
3-Metil-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-butiramid (20 mg, 0,054 mmol) se tretira sa NBS (10 mg, 0,054 mmol) u DMF (2 mL) na sobnoj temperaturi 2 sata. Sirovi proizvod se prečisti sa HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova u beličastom čvrstom obliku (6 mg, 25%). Egzaktna masa izračunata za C21H27BrN402446,1, pronađeno 447,2 (MH<+>)-
Primer 1.17: Pripremanje 4-bromo-5-[2-(2-bromo-etoksi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazola. Postupak T
Smeša 5-[2-(2-bromo-etoksi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazola (200 mg, 0,61 mmol), i N-bromosukcinimida (0,61 mmol, 1,0 ekv) u 2 mL DMF se meša na 100°C 10 minuta u mikrotalasnoj. Smeša se priguši sa vodom, ekstrakuje sa etilacetatom, i osušiin vacuoda se dobije jedinjenje iz naslova u žutom čvrstom obliku (200 mg, 81%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 3,53-3,64 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,38-4,49 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,57 (s, IH), 8,23 (s, 1H), 8,39 (d, 1H). Egzaktna masa izračunata za C^H^B^NsOs 402,9, pronađeno 406,1 (MH<+>).
Primer 1.18: Pripremanje valerijanska kiselina {3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etoksi]-fenil}-amida (Jedinjenje 179). Postupak U
Smeša 1-{2-[4-amino-2-(4-bromo-2-metil)-2H-pirazol-3-il)-fenoksi}-etil}-piperidin-4-ola (50 mg, 0,126 mg, 0,126 mmol), anhidrida valerijanske kiseline (28 mg, 0,15 mmol) i trietilamina (0,1 mL) i DMF (1 mL) se zagreva sa mikrotalasima na 80°C 10 minuta. Sirovi proizvod se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (27 mg, 45%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6)8: 0,90 (t, J=7,33 Hz, 3H), 1,33 (kvart, J=7,58 Hz, 2H), 1,47-1,51 (m, 1H), 1,57 (kvin., J=7,58 Hz, 2H), 1,68-1,90
(m, 2H), 2,30 (t, J=7,33 Hz, 2H), 2,75-3,30 (m, 6H), 3,40-3,43 (m, 2H), 3,70-3,71 (m, 3H), 3,85-3,90 (m, 1H), 4,22-4,50 (m, 2H), 7,22 (d, J=9,35 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=2,53, 9,09 Hz, 1H), 9,37 (s, br, 1H), 9,98 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za
C22H31BrN403478,2, pronađeno 479,3 (MH<+>).
Primer 1.19: Pripremanje valerijanska kiselina [4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-amida(Jedinjenje 203).
Korak 1.19a: Pripremanje 4-(2-hloro-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina. Postupak V
Smeša N-[4-(2-bromo-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida (450 mg, 1,33 mmol), koncentrisane HCI (0,9 mL) u THF (4 mL) se zagreva sa mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 30 minuta. Sirovi proizvod se koncentrišein vacuoda se dobije jedinjenje iz naslova kao mrko ulje. Egzaktna masa izračunata za C12H14CIN20 251,1, pronađeno 252,0 (MH<+>). Ovo se upotrebljava u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Korak 1.19b: Pripremanje valerijanska kiselina [4-(2-hloro-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-amida.
Jedinjenje iz naslova se priprema na sličan način kao što je to opisano u Postupku U da se dobije beli čvrsti oblik.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 0,95 (t, J=7,33 Hz, 3H), 1,43 (kvari, J=7,58 Hz, 2H), 1,72 (kvin., J=7,6CHz, 2H), 2,40 (t,J=7,58Hz, 2H), 3,72 (t, J=5;31 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,98-7,00 (m, 1H), 7,44 (s, br, 1H), 7,59-7,60 (m, 1H), 7,64-7,66 (m, 1H), 7,81 (d, J=2,53 Hz, 1H). Egzaktna masa izračunata za C17H2CIN303335,1, pronađeno 336,3 (MH<+>).
Korak 1.19c: Pripremanje valerijanska kiselina [4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-amida (Jedinjenje 203). Postupak W
Smeša valerijanska kiselina [4-(2-hloro-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilj-amida (50 mg, 0,15 mmol), 4-hidroksipiperidina (18 mg, 0,18 mmol), kalijumkarbonata (31 mg, 0,225 mmol) I katalitičke količine tetrabutil amonijum jodida u DMF (1 mL) se zagreva mikrotalasima na 100 °C tokom 2,5 sata. Sirovi proizvod se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao lepljivi čvrsti oblik (51 mg, 85%).
<1>H NMR (DMSO-c/6, 400 MHz) 5: 0,89 (t, J=7,33 Hz, 3H), 1,30 (kvart., J=7,58 Hz, 2H), 1,40-1,48 (m, 1H), 1,54 (kvin., J=7,58 Hz, 2H), 1,66-1,82 (m, 2H), 2,28 (t, J=7,33 Hz, 2H), 2,82-2,89 (m, 1H), 3,05-3,09 (m, 2H), 3,19-3,22 (m, 1H), 3,39-3,45 (m, 2H), 2,64 (d, J=2,53 Hz, 3H), 3,85 (s, 1H), 4,11-4,18 (m, 4H), 6,25 (dd, J=2,02, 5,05 Hz, 1H), 7,16 (d, J=9,09 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=2,02, 5,31 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,78 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=2,53, 9,09
Hz, 1H), 9,23 (s, br, 1H), 9,91 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C22H32N4O3400,2, pronađeno 401,3 (MH<+>).
Primer 1.20: Opšti postupak hloriranja. Pripremanje intermedijarnog
proizvoda 5-[2-(2-bromo-etoksi)-5-nitro-fenil]-4-hloro-1 -metil-1 H-pirazol.Postupak X
Smeša 5-[2-(2-bromo-etoksi-nitro-fenil]-1-metil-1 H-pirazola (470 mg, 1,44 mmol), i N-hlorosukcinimida (1,44 mmol, 1 ekv.) u 2 mL DMF se meša na 100°C tokom 20 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Smeša se priguši sa vodom, ekstrakuje sa etilacetatom, i osušiin vacuoda se dobije jedinjenje u žutom čvrstom obliku (462 mg, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 3,61 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,44 (t, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,40 (d, 1H). Egzaktna masa izračunata za Ci2H11<81>BrCIN303359,0, pronađeno 362,0 (MH<+>).
Primer 1.21: Pripremanje 1-[4-(2-azetidin1-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-uree (Jedinjenje 87). Postupak Y
Rastvoru 4-nitrofenil hloroformata (51,5 mg, 0,255 mmol) u 1,2-dihloroetanu (4 mL) i piridinu (50uL) se doda 5-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol (32 }iL, 0,257 mmol). Nakon jednog sata, 4-(2-azetidin-1-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (47,4 mg, 0,147 mmol) u 1,2-dihloroetanu (5 mL) se doda i mešanje se nastavlja preko noći. Rezultirajući materijal se prečisti putem HPLC. Proizvod se osušiin vacuoda se dobije Jedinjenje 87 kao beli čvrsti oblik (40,7 mg, 50%).
LCMS m/z (%) = 472 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8: 8,96 (bs, 1H), 8,73 (bs, 1H), 7,65 (d, J=2,10 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,36 (d, J=2,71 Hz, 1H), 7,30 (d,J=8J4Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,22 (d, J=1,84 Hz, 1H), 3,89 (t, J=5,51 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,92 Hz, 4H), 2,60 (t,J=5,47Hz, 2H), 1,86 (kvintet, J=6,90 Hz, 2H).
Primer 1.22: Pripremanje 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-(4-hidroksi-fenil)-uree (Jedinjenje 25).
Postupak Z
Rastvoru trifozgena (19,7 mg, 0,066 mmol) u THF (4 mL) se doda 4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenilamin (48,4 mg, 0,217 mmol). Nakon jednog sata, 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilamin (62,3 mg, 0,171 mmol) u THF (5 mL) se doda praćeno sa 30 minuta kasnije trietilaminom (100 ul_) i mešanje se nastavlja preko noći. Rezultirajući materijal se prečisti putem HPLC. Izolovano ulje (80 mg) se rastvori u THF (15 mL). Ovom rastvoru se doda TBAF (0,165 mL od 1,0 M u THF rastvor, 0,165 mmol). Reakcona smeša se koncentriše, dajući prinos ulja koje se prečisti putem Si02hromatografije kolone (eluent: 20% metanol/80% dihlorometan) da se dobije Jedinjenje 25 u belom čvrstom obliku (57,2 mg, 57%).
_CMS m/z = 500 (M+H 79Br, 100), 502 (M+H81Br, 89),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,03 (s, 1H), 8,59 (bs, 1H), ,8,35 (bs, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 dd, J=8,97 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,70 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,86 Hz, 1H), 7,12 d, J=9,04 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,85 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 1H), 4,04-3,95 m. 1H), 3,66 (s, 3H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, IH), 1,65-1,55 (m,4H).
Primer 1.23: Pripremanje 2-(terc-butil-difenil-silaniloksi)-4-hloro-fenilamina. Postupak AA
2-Amino-4-hlorofenol (0,949 g, 6,61 mmol), ferc-butilhlorodifenilsilan (2,50 mL, 9,61 mmol), i imidazol (1,335 g, 19,6 mmol) se rastvore u THF (50 mL). Nekoliko dana kasnije, reakciona smeša se koncentriše da se dobije ulje koje se prečisti putem Si02hromatografije kolone (eluent: 45% dihlorometan/55% heksani). Proizvod se osušiin vacuoda se dobije 2-(terc-butil-difenil-silaniloksi)-4-hloro-fenilamin kao žuto ulje (784,2 mg, 31%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ofs) 5: 7,72-7,64 (m, 4H), 7,55-7,43 (m, 6H), 6,71 (d, J=8,45 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=8,46, 2,27 Hz, 1H), 6,10 (d, J=2,26 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H).Primer 1.24: Pripremanje intermedijarnog proizvoda 4-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazola.Postupak AB
Rastvor N-metilpirazola (5,12 g, 62,4 mmol) u THF (100mL)se ohladi do
-78°C i doda se 2,5M n-butillitijum u heksanu (27,5 mL, 68,6 mmol). Nakon
mešanja od 30 minuta na istoj temperaturi, doda se 0,5M cink hlorida u THF (107 mL, 53,5 mmol) i 1M cink hlorida u dietil etru (15,3 mL, 15,2 mmol). Smeši se dopušta da se zagreje do sobne temperature i doda se 2-jodo-4-nitroanisol (17,4 g, 62,4 mmol) praćeno tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (3,6 g, 3,1 mmol). Nakon mešanja na 60°C tokom 20 sati, crni rastvor se koncentriše na rotacionom isparivaču, i ekstrakuje sa etilacetatom i slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju, i delimično koncentrišu sve dok čvrsti oblik ne počne da se taloži. Doda se heksan, talog se izdvaja filtriranjem, i opere sa hladnomm 3:1 smešom heksan/etilacetat da se dobije 5-(2-metoksi-5-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol (8,6 g, 36,9 mmol, 59%) kao štavljeni čvrsti oblik.
LCMSm/z(%) = 234 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,34 (dd, J=2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,08 (d,J=9,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J=1,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Primer 1.25: Pripremanje intermedijarnog proizvoda 4-metoksi-3-(2-
metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina.Postupak AC
Rastvoru 5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazola (7,95 g, 34,1 mmol) u sirćetnoj kiselini (250 mL) doda se cinkov prašak (11,7 g, 178 mmol) u porcijama pod uslovima hlađenja u ledenom kupatilu tokom perioda od 10 minuta. Nakon mešanja od 30 minuta na sobnoj temperaturi, čvrsti oblici se filtriraju kroz celit. Filtrat se koncentriše i ostatak se prečisti putem Si02hromatografije kolone (Eluent: metilen hlorid/metanol 20:1) da se dobije 4-metoksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (4,34 g, 21,4 mmol, 62%) kao ulje.
LCMS m/z (%) = 204 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 7,51 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=2,8, 8,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,24-3,55 (široko s, 2H).
Primer 1.26: Pripremanje intermedijarnog proizvoda 1-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-uree.Postupak AD
Smeša 1-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-uree (6,35 g, 17,8 mrnol) i dihloroetana (500 mL), doda se tribromoboran (10 mL, 106 mmol). Smeši se dopušta da se zagreje do sobne temperature. Nakon mešanja vikenda, smeša se ohladi u ledenom kupatilu i doda se polako smeša ledeno hladnog amonijum hidroksida i vode (oko. 100 mL). Smeša se premešta u separacioni levak i ekstrakuje sa metilen hloridom i vodom. Čvrsti oblik u vodenoj fazi se izdvaja filtriranjem i opere sa vodom da se dobije 1 -[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea kao beli čvrsti oblik (4,92 g, 90% čisto, 12,7 mmol, 71%). Kombinovane organske faze se osuše preko MgS04, filtriraju, i koncentrišu da se dobije dodatna 1-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea kao beli čvrsti oblik (1,71 g, 4,99 mmol, 28%). Ukupan prinos: 99%.
LCMS m/z (%) = 343,1 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 9,60 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,32-7,27 (m, 4H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,21 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H).
Primer 1.27: Pripremanje 1-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(morfolin-2-ilmetoksi)-fenil]-3-fenil-uree (Jedinjenje 174). Postupak AE
Rastvoru 2-[4-[3-(4-hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-morfolin-4-karbonska kiselina benzil estra (30 mg, 0,052 mmol) u metanolu (5 mL), doda se Pd na uglju (10%, 50% H20, 50 mg, 0,024 mmol), i smeša se meša pod atmosferom vodonika (balon) na sobnoj temperaturi 2 sata. Čvrsti oblici se izdvajaju filtriranjem kroz celit i smeša se prečisti putem HPLC da se dobije Jedinjenje 174 kao beli čvrsti oblik (TFA so, 9,8 mg, 0,0176 mmol, 36%).
LCMS m/z (%) = 408,5 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5: 7,43-7,38 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,01-3,98 (m, 3H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,79-2,73 (m,
IH).
Primer 1.28: Aminovanje boronske kiseline i bakar(ll)acetata, pripremanje [3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-(4-hloro-fenil)-amina (Jedinjenje 305). Postupak AF
Smeša 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamina (0,050 g, 0,15 mmol), 4-hlorofenil boronske kiseline (0,035 g, 0,23 mmol), bakar(ll) acetata (0,0273 g, 0,15 mmol) i trietilamina (0,042 mL, 0,3 mmol) u metilen hloridu (3 mL) se meša na sobnoj temperaturi 48 sati. Reakciona smeša se koncentriše da se dobije sirovi proizvod koji se podvrgne prečišćavanju putem preparativne HPLC. Korespondirajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije TFA-so Jedinjenja 305 kao sivi čvrsti oblik u prinosu od 21,3%. LCMS: Egzaktna masa izračunata za C22H24CI2N4O2je 446,13, pronađeno m/z = 447,1 (M+H).
Primer 1.29: Reduktivno aminovanje, pripremanje 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-uree (Jedinjenje 335). PostupakAG
Smeša 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-uree (0,030 g, 0,06 mmol) i formaldehida (37% vodeni rastvor, 0,015 mL, 0,18 mmol) u 1,2-dihloroetanu (2 mL) se tretira sa natrijum triacetoksiborohidridom (0,025 g, 0,12 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona preko noći, razlbaži sa etilacetatom i opere sa zasićenim natrijum bikarbonatom. Organski sloj se odvaja, osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrira i koncentriše da se dobije sirovi proizvod koji se podvrgne prečišćavanju putem preparativne HPLC. Korespondirajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije TFA-so Jedinjenja 335 kao beli čvrsti oblik u prinosu od 54,7%.
LCMS: Egzaktna masa izračunata za C24H27BrCIN502 je 531,10, pronađeno m/z = 532,2 (M+H).
Primer 1.30: Pripremanje N-{3-(4-h!oro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-
metansulfonilamino-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-trifiuorometii-
benzamida (Jedinjenje 757).Postupak AH
N-[4-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilj-trifluorometil-benzamid (0,038 g, 0,073 mmol) se rastvori u DMA (2,0 mL) u posudi sa šipkom za mešanje. Doda se metansulfonil hlorid (0,0085 g, 0,11 mmol) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se koncentriše, doda se NaHC03(5 mL), i rastvor se ekstrakuje sa EtOAc (2 x 20 mL). Organski ekstrakti se osuše (Na2S04), filtriraju, oblikuju kao kupa i prečiste putem preparativne HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (0,016 g, 0,026 mmol, 35%, TFA so) kao beli čvrsti oblik.
LCMS m/z (%) = 600 (M+H<35>CI, 100), 602 (M+H<37>CI, 36).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,54 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,72 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,50-2,90 (m, 7H), 2,95 (s, 3H), 2,00-1,50 (m, 4H).
Primer 1.31: Pripremanje 1-(4-Hloro-fenil)-3-[4-[2-((R)-1-metil-piperidin-2-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uree (Jedinjenje 353).
Postupak Al
2-{2-[4-[3-(4-Hloro-fenil)-ureido]-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (240 mg, 0,434 mmol) se doda u rastvor 1M LiAIH4u THF (3,472 mL, 3,472 mmol) i THE (10 mL) na 0°C. Reakciona smeša se zagreva do refluksa na 75°C tokom 8 sati. Sirova reakciona smeša se priguši sa vodom na 0°C tokom mešanja i doda se u sirovi proizvod Na2S04, i onda se meša na sobnoj temperaturi narednih 30 minuta. Rezultirajući čvrsti oblik se filtrira, opere sa etilacetatom i površinski sloj se koncentriše i osušiin vacuo.Sirovi proizvod se prečisti kroz HPLC dajući jedinjenje iz naslova kao bledo ružičasti čvrsti oblik kao TFA so. Egzaktna masa izračunata za C25CIH30N5O2467,2, pronađeno 468,5 (MH<+>).
Primer 1.32: Pripremanje N-{3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-fluoro-benzamida (Jedinjenje 637).
Rastvoru 3-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-4-(2-(4-metoksipiperidin-1-il)-etoksi)benzenamina (0,024 g, 0,060 mmol) u CH2CI2(0,9 mL) doda se 3-fluorobenzoil hlorid (0,0086 mL, 0,0714 mmol) i trietilamin (0,011 mL, 0,077 mmol). Reakcija se meša 1 sat, i koncentriše i prečisti putem RP-HPLC. Liofilizacija daje TFA so kao mrko ulje (0,027 g, 56%).
LCMS m/z (%) = 531 (M+H 79Br, 94), 533 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,42 (s, 1H), 7,95 (dd, J=2,1, 8,5 Hz, 1H), 7,82 (d,J=7, 9Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,45 (dt, J=2,6, 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=3,7, 9,1 Hz, 1H), 4,47-4,38 (m, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,53-1,37 (m, 11H).
Primer1.33:Pripremanje N-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-
morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-fluoro-4-metil-benzamida (Jedinjenje 559).
Rastvoru 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamina (0;040 g, 0,12 mmol) u CH2CI2(1,8 mL) se doda 3-fluoro-4-metilbenzoil hlorid (0,025 mL, 0,14 mmol) i trietilamin (0,022 mL, 0,15 mmol). Reakcija se meša 1 sat, i koncentriše i prečisti putem RP-HPLC. Liofilizacija daje TFA so kao mrko ulje (0,0096 g, 14%).
LCMS m/z (%) = 473 (M+H35CI, 100), 475 (M+H<37>CI, 27).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6)5: 10,31 (s, 1H), 7,96 (dd, J=2,6, 11,6 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,30 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,38-4,30 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,00-2,90 (m, 10H), 2,32 (s, 3H).
Primer1.34:Pripremanje 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-
morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(3-hloro-fenil)-uree (Jedinjene 231).
Rastvor 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamina (0,040 g, 0,12 mmol) u CH2CI2(1 mL) se tretira sa 3-hlorofenil izocijanatom (0,015 mL, 0,125 mmol). Reakcija se meša preko noći, i koncentriše i prečisti putem RP-HPLC. Liofilizacija daje TFA so kao mrko čvrsti oblik (0,016 g, 27%).
LCMS m/z (%) = 490 (M+H<35>CI3<5>CI, 100), 492 (M+H<35>CI<37>CI, 76), 494 (M+H<37>CI<37>CI, 15).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-Gf6) 5: 8,92 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,74 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,57 (dd, J=2,7, 6,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,21 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,04 (dt, J=1,9, 7,4 Hz, IH), 4,22-4,15 (m, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,56-3,51 (m, 4H), 2,66-2,48 (m, 2H), 2,42-2,30 (m, 4H).
Primer 1.35: Pripremanje 1-<4-hloro-benzil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-uree (Jedinjenje 666).
Rastvor 3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-4-(3-morfolinpropoksi)-benzenamina (0,025 g, 0,079 mmol) u CH2CI2(0,6 mL) se tretira sa 4-hlorobenzil izocijanatom (0,012 mL, 0,083 mmol). Reakciona smeša se meša 1 sat, i koncentriše i prečisti putem RP-HPLC. Liofilizacija dalje TFA so kao beli čvrsti oblik (0,037 g, 78%).
LCMS m/z (%) = 484 (M+H<35>CI. 100), 486 (M+H<37>CI, 38).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6)8: 9,60 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,46 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,43 (dd. J=2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 4H), 7,07 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,75-6,70 (m, 1H), 6,25 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,26 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,02-3,90 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,53 (t, J=12,0 Hz, 2H), 3,34 (d, J=12,4 Hz, 2H), 3,09-2,92 (m, 4H), 2,06-1,97 (rn, 2H).
Primer 1.36: Pripremanje 3-hloro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piroiidin-1-il-etoksi)-fenil]-benzamida (Jedinjenje 512).
Rastvoru 3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)benzenamina (0,029 g, 0,10 mmol) u CH2CI2 (1,5 mL) se doda 3-hlorobenzoil hlorid (0,015 mL, 0,12 mmol) i trietilamin (0,018 mL, 0,13 mmol). Reakcija se meša 1 sat, i koncentriše i prečisti putem RP-HPLC. Liofilizacija daje TFA so kao mrko ulje (0,037 g, 87%).
LCMS m/z (%) = 425 (M+H<35>CI, 100), 427 (M+H<37>CI, 42).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,40 (s, 1H), ,8,01-8,00 (m, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,72 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,49 (d, J=1,8Hz, IH), 7,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,32-4,28 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,95-2,82 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H).
Primer 1.37: Pripremanje 3-fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-
piroidin-1 -i!-etoksi)-feni!3-4-trifluorometil-benzamida (Jedinjenje 487).
Rastvoru 3-(1-metil-1 >H-pirazol-5-il)-4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)benzenamina (0,029 g, 0,10 mmol) u CH2CI2(1,5 mL) se doda 3-fluoro-4-(trifluorometil)be3nzoil hlorid (0,018 mL, 0,12 mmol) i trietilamin (0,018 mL, 0,13 mmol). Reakcija se meša 1 sat, i koncentriše i prečisti putem RP-HPLC. Liofilizacija daje TFA so kao mrko ulje (0,042 g, 88%).
LCMS m/z (%) = 477 (M+H. 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8: 10,55 (s, 1H), 8,07-7,95 (m, 3H), 7,88 (dd, J=2,6, 9,0 Hz, 1H), 7m73 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,49 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,31 (d,J=1, 8Hz, 1H), 4,33-4,29 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,92-2,81 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 2H).
Primer 1.38: Pripremanje 1-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-
hidroksi-azetidin-1-i!)-etoksi]-fenil}-3-(4-hloro-fenil)-uree (Jedinjenje
298).
4-Hlorofenilizocijanat (19,0 mg, 0,124 mmol) se doda u rastvor 1-{2-[4-amino-2-(4-hloro-2-metil=2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-azetidin-3-ola (40,0 mg, 0,124 mmol) u dihlorometanu (2,0 mL) i DMF (0,1 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se koncentriše i prečisti putem RP-HPLC. Sakupljene frakcije se koncentrišu i doda se 12% natrijum hidroksid (vod.) (0,2 mL) da se dobije pH 9. Rastvor se ekstrakuje u etilacetatu i organski sloj se osuši preko natrijum suifata, filtrira, i siparava do suvog stanja da se dobije beli čvrsti oblik (28 mg, 47%).
LCMS m/z (%) = 476 (M+H<35>CI, 100), 478 (M+H37CI, 67).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5: 8,81 (bs, 1H), 8,71 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,47 (d, J=2,08 Hz, 1H), 7,46 (d, J=2,10 Hz, 1H), 7,36 (d, J=2,71 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,11 Hz, 1H),7,30 (d, J=2,04Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,06 Hz, 1H), 5,19 (d, J=8,00 Hz, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,99-3,85 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 4H).
Primer 1.39: Pripremanje 1-[4-[2-(7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-benzil)-uree (Jedinjenje 710).
4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (50,0 mg, 0,13 mmol) se doda rastvoru 4-nitrofenilhloroformata (26 mg, 0,13 mmol) u 1,2-dihloroetanu (4,0 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Rezultirajućem talogu smeše se doda 3-trifluorometilbenzilamin (0,022 Ml, 0,15 mmol) i N,N-diizopropiletilamin
(0,030 mL, 0,17 mmol), i smeša se meša dodatnih sat vremena. Smeša se koncentriše i prečisti putem RP-HPLC. Sakupljene frakcije se koncentrišu i doda se 12% natrijum hidroksid (vod.) (0,2 mL) da se dobije pH 9. Rastvor se ekstrakuje u etilacetatu i organski sloj se osuše preko natrijum sulfata, filtrira, i isparava do suvog stanja da se dobije beli čvrsti oblik (49 mg, 65%). LCMS m/z (%) = 592 (M+H 79Br, 100), 594 (M+H 81 Br, 67).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 8,67 (bs, 1H), 7,67 (bs, 1H), 7,65-7,59 (m, 4H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,33 (d, J=2,69 Hz, 1H), 7,12 (d,J=9,04Hz, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 4,40 (d, J=4,0 Hz, 2H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H), 1,56-1,54 (m, 4H), 1,17-1,15 (m, 4H).
Primer 1.40: Pripremanje 1-[4-[2-(7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-fenil]-3-(2,4-difluoro-benzil)-uree (Jedinjenje 734).
4-[2-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (50,0 mg, 0,13 mmo!) se doda rastvoru 4-nitrofenilhloroformata (26 mg, 0,13 mmol) u 1,2-dihloroetanu (4,0 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Rezultirajućem talogu smeše se doda 2,4-difluorobenzilamin (0,030 mL, 0,25 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,030 mL, 0,17 mmol), i smeša se meša narednih sat vremena. Smeša se koncentriše i prečisti putem RP-HPLC. Sakupljene frakcije se koncentrišu i doda se 12% natrijum hidroksid (vod.) (0,2 mL) da se dobije pH 9. Rastvor se ekstrakuje u etilacetatu i organski sloj se osuše preko natrijum sulfata, filtrira, i isparava do suvog stanja da se dobije beli čvrsti oblik (62 mg, 87%). LCMS m/z (%) = 560 (M+H 79Br, 100), 562 (M+H81Br, 91).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5: 8,59 (bs, 1H), 7,58 (bs, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,60-5,59 (m, 1H), 4,29 (d, J=4,0 Hz, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,11 (bs, 2H), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,54-1,52 (m, 4H), 1,15-1,13 (m, 4H).
Primer 1.41: Pripremanje 4-fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]- benzamida (Jedinjenje 280).
Korak 1.41a: Opšti Mitsunobu postupak. Pripremanje 4-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoksi]-etil}-morfolina.
Smeša trifenilfosfina (7,5 g, 1,8 ekv.), i diizopropiiazodikarboksilata (5,66 mL, 1,8 ekv.) u 50 mL THF se meša na 0°C tokom 10 minuta, onda se dodaju 2-(2-metil-2-H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (3,5 g, 15,9 mmoi), i 2-morfolin-4-il-etanol (3,66 mL, 1,8 ekv.) u smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi narednih sat vremena. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti gumičasti čvrsti oblik (9,436 g, 89%). Egzaktna masa izračunata za C16H2oN405332,2, pronađeno 333,3 (MH<+>).
Korak 1.41b: Pripremanje 3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamina.
Rastvoru 4-{2-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoksi]-etil}-morfolina (1,913 g, 2,88 mmol), u zasićenom rastvoru amonijum hlorida (6 mL), vodi
(6 mL) i THF (12 mL) se doda cinkov prašak (1,123 g, 6 ekv.) na 0°C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat i onda filtrira kroz celit. Rastvor se osuši in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti gumičasti čvrsti oblik (1,87 g, 99%). Egzaktna masa izračunata za C16H22N402302,2, pronađeno 303,4 (MH<+>).
Korak 1.41c: Pripremanje 2,4-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]- benzamida (Jedinjenje 281).
Smeša 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamina (200 mg, 0,66 mmol), 2,4-difluoro-benzoil hlorida (140 mg, 1,2 ekv.), i trietilamina (0,2 mL, 2 ekv.) u 3 mL THF se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (99 MG, 34%).
<1>H NMR (Aceton-cfe, 400 MHz) 5: 2,92-3,06 (m, 2H), 3,13-3,17 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,82-3,85 (m, 2H), 4,36 (t, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,24 (d, J=9,09 Hz, 2H), 7,44 (dt, J=10,1, 2,76 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,72-7,79 (m, 1H), 7,81 (dd, J=9,09, 2,78 Hz, 1H). Egzaktna masa izračunata za C23H24F4N403442,2, pronađeno 443,5 (MH<+>).
Primer 1.42: Pripremanje N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamida (Jedinjenje 282).
Rastvor HATU (98,0 mg, 0,260 mmoi), trietilamina (55,7 ul_, 0,400 mmol) i 4-trifluorometil-benzojeve kiseline (49,0 mg, 0,260 mmol) u THF (1,0 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, doda se 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamin (60,0 mg, 0,200 mmol), i omeša se meša na 100°C tokom 10 minuta u mikrotalasnoj. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (TFA so, 27 mg, 28%).
<1>H NMR (DMSO-đ6, 400 MHz) 5: 2,96-3,10 (m, 2H), 3,16-3,19 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,84-3,87 (m, 2H), 4,39 (t, J=505 Hz, 2H), 6,31 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,28 (d, J=9,09 Hz, 1H), 7,51 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,78 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,34 Hz, 2H), 8,16 (d, J=8,84 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 10,5 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C24H25F3N4O3474,2, pronađeno 475,4 (MH<+>).
Primer 1.43. Pripremanje N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (Jedinjenje 435).
Rastvor HATU (113 mg, 0,30 mmol), trietilamina (55,7 uL, 0,400 mmol) i 4-trifluorometil-benzojeve kiseline (57 mg, 0,30 mmol) u DMF (1,0 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, doda se3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilamin (57 mg, 0,200 mmol), i smeša se meša na 100°C tokom 10 minuta u mikrotalasnoj. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsti oblik burgundske boje (TFA so, 42 mg, 46% prinos). Egzaktna masa izračunata za C24H25F3N4O2458,2, pronađeno 459,4 (MH<+>).
Primer 1.44: Pripremanje N-[4-[2-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-4-fluoro-3-metil-benzamida (Jedinjenje 546).
Smeša 4-[2-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-tl)-fenilamina (64 mg, 0,20 mmol), 4-fluoro-3-metil-benzoil hlorida (52 mg, 0,30 mmol), i trietilamina (56,5ul, 0,40 mmol) u 1 mL THF se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (TFA so, 29 mg, 32% prinos). Egzaktna masa izračunata za C24H25F3N402458,2, pronađeno 459,3 (MH<+>). Primer 1.45: Pripremanje 4-fluoro-3-metil-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((S)-1 -metil-pirolidin-2-il-metoksi-fenil]-benzamida (Jedinjenje 547).
Smeši 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(1-metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-fenilamina (64 mg, 0,23 mmol), 4-fluoro-3-metil-benzoil hlorida (60 mg, 0,35 mmol) i trietilamina (63,4 juL, 0,46 mmol) u 1 mL THF se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (TFA so, 92 mg, 95% prinos). Egzaktna masa izračunata za C24H27FN4O2422,2, pronađeno 423,2 (MH<+>).
Primer 1.46: Pripremanje N-{3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(2-metilpirolidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3,4-difluoro-benzamida (Jedinjenje 579).
Smeša 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-f2-(2-metil-pirolidin-1-il)-etoksi]-fenilamina (95 mg, 0,25 mmol), 3,4-difluoro-benzoil hlorida (40uL, 0,301 mmol) i trietilamina (70,2 uL, 0,501 mmol) u 1 mL THF se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (TFA so, 60 mg, 46% prinos).
<1>H NMR (DMSO-đe, 400 MHz) 5: 1,22 (dd, J=19,71. 6,57 Hz, 3H), 1,45-1,53 (m, 1H), 1,72-1,89 (m, 2H), 2,07-2,14 (m, 1H), 2,79-2,98 (m, 1H), 3,08-3,15(m, 1H), 3,31-3,44 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 1H), ,3,68 (d, J=4,80 Hz, 3H), 4,21-4,46 (m, 2H), 7,29 (dd, J=9,85 Hz, 6,82 Hz, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,84-7,88 (m, 1H), 7,94 (dt, J=9,09, 2,78, 2,53 Hz, 1H), 8,01-8,06 (m, 1H), 9,22-9,48 (m, 1H iz TFA), 10,4 (s, NH). Egzaktna masa izračunata za C24H25<79>BrF2N402518,1, pronađeno 521,5
(MH<+>).
Primer 1.47: Pripremanje N-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-1 -metilpirolidin-3-iloksi)-fenil]-3,4-difluoro-benzamida (Jedinjenje 585).
Smeša 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-((R)-1-metil-pirolidin-3-iloksi)-fenilamina (88 mg, 0,25 mmol), 3,4-difluoro-benzoil hlorida (40uL, 0,30 mmol), i trietilamina (70 uL, 0,5 mmol) u 1 rnL THF se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (TFA so, 24 mg, 19% prinos).
<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 2,17-2,31 (m, 1H), 2,71-2,84 (m, 2H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,89-3,97 (m, 1H), ,5,17-5,24 (m, 1H), 7,17-7,30 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,63-7,69 (m, 1H), 7,78-89 (m, 1H), 7,88-7,93 (m, 2H). Egzaktna masa izračunata za C22BrH2iF2N402490,1, pronađeno 491,5, 493,5 (MH+).
Primer 1.48: Pripremanje N-[4-[2-((S)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenii]-4-trifluorometil-benzamida (Jedinjenje 586).
Rastvor HATU (183 mg, 0,482 mmol), trietilamina (100 u.L, 0,741 mmol) i 4-trifluorometil-benzojeve kiseline (92 mg, 0,482 mmol) u THF (1,0 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, doda se (S)-1-{2-[4-amino-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-etil}-pirolidin-3-il (112 mg, 0,370 mmol) i smeša se meša na 100°C tokom 10 minuta u mikrotalasnoj. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (TFA so, 58 mg, 33% prinos).
<1>H NMR (DMSO-đ6, 400 MHz) 8: 1,67 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 1H), ,2,09-2,18 (m, IH), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 3,47-3,61 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,31-4,36 (m, 4H), 6,31 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,34 Hz, 2H), 8,16 (d, J=8,34 Hz, 2H), 9,93-10,11 (m, 1H), 10,5 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C24H25F3N403474,2, pronađeno 475,3 (MH<+>).
Primer 1.49: Pripremanje 3-fluoro-N-[4-[2-(4-formil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-benzamida (Jedinjenje 752).
Smeša N-[4-(2-bromo-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fluoro-benzamida (83 mg, 0,198 mmol), i piperazin-1-karbaldehida (27 mg, 0,238 mmol), i K2C03(110 mg, 0,794 mmol) u 2 mL DMF se meša na 120°C tokom 20 minuta u mikrotalasnoj. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik kao TFA so. Egzaktna masa izračunata za C24FH26N5O3451,2, pronađeno 452,2 (MH<+>). 1H NMR (CD3CN, 400 MHz) 8: 3,15-3,32 (m, 4H), 3,66-3,71 (m, 4H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,60 (t, J=4,80 Hz, 2H), 6,30 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,59, 2,78 Hz, 1H), 7,50 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7.54-7,61 (m, 1H), 7,73-7,77 (m, 1H), 7,81 (d,J=2,53Hz, 1H), 7,85 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=9,09, 2,53 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,68 (s, NH).
Primer 1.50: Pripremanje N-[4-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-metoksi-benzamida (Jedinjenje 755).
Korak 1.50a: Pripremanje 4-(2-bromo-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina.
Rastvoru N-[4-(2-bromo-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazoi-3-il)-fenil]-acetamida (3 g, 8,9 mmol) u metanolu (6 mL) doda se sumporna kiselina (2,2 mL, 42 mmol, 4,78 ekv.) na 0°C tokom mešanja. Reakciona smeša se refluksuje na 90°C 1 sat i 20 minuta. Sirovi proizvod se priguši sa vodom, neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum hidroksida dok se ne dobije pH 8, ekstrakuje sa etilacetatom, i onda koncentriše in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova u čvrstom obliku (2,6 g, 99%). Egzaktna masa izračunata za C12H14BrN30 295,0, pronađeno 296,1 (M+H 79Br, 100), 298,2 (M+H<81>Br, 98).
Korak 1.50b: Pripremanje N-[4-(2-bromo-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenii]-3-metoksi-benzamida.
Smeša 4-(2-bromo-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (1,012 g, 3,417 mmol), 3-metoksi-benzoil hlorida (700 mg, 1,2 ekv.), i trietilamina (1,0 mL, 2 ekv.) u 5 mL THF se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (957 mg, 52%). Egzaktna masa izračunata za C2oH2oBrN303429,1, pronađeno 430,3 (M+H 79Br, 100), 432,5 (M+H<81>Br, 98).
Korak 1.50c: Pripremanje N-[4-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-metoksi-benzamida.
Smeša N-[4-(2-bromo-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-metoksi-benzamida (90 mg, 0,21 mmol), i 1-piperazin-1-il-etanona (32 mg, 1,2 ekv.), i K2C03(116 mg, 4,0 ekv.) u 2 mL DMF se meša na 120 °C tokom 20 minuta u mikrotalasnoj. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik kao TFA so (97 mg, 97%).
<1>H NMR. (Aceton-đ6, 400 MHz) 5: 2,07 (s, 3H), 3,30 (sb, 4H), 3,71 (t, J=4,80 Hz, 2H);3,75 (s, 3H), 3,79 (sb, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,60 (t, J=4,80Hz, 2H), 4,99 (sb, 2H), 6,32 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,23 (d, J=9,09 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,56 (d, J=7,83 Hz, 1H). 7,82 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8,84, 2,53 Hz, 1H), 9,56 (s, NH). Egzaktna masa izračunata za C25H31N5O4477,2, pronađeno 478,3 (MH<+>).
Primer 1.51: Pripremanje N-[3-(2-metil-2-H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-
il-etoksi)-fenil]-2-fenil-acetamida (Jedinjenje 762).
Rastvor HAT U (57,0 mg, 0,150 mmol), trietilamina (41,8 u.L, 0,300 mmol) i fenilsirćetne kiseline (20,4 mg, 0,150 mmol) u DMF (0,3 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, doda se 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-anilin (30,2 mg, 0,100 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se razblaži sa dihlorometanom i opere sa zasićenim natrijumbikarbonatom. Organski slojj se osuši preko natrijum sulfata, filtrira, i isparava do suvog stanja. Sirovi proizvod se prečisti putem RP-HPLC i liofiliše da se dobije TFA so kao žuto ulje (49 mg, 92%). LCMS m/z (%) = 421,3 (M+H, 100).
<1>H NMR (500 MHz, MeOH-c/4) 5: 2,96-3,26 (m, 4H), 3,51-3,55 (m, 2H), 3,55-3,97 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,36-4,41 (m, 2H), 6,32 (d, J=1,89 Hz, 1H), ,7,14 (d, J=8,83 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 4H), 7,53 (d, J=1,89 Hz, 1H), 7,56 (d,J=2,52Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1H).
Primer 1.52: Pripremanje 2-(3-fluoro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-i!-etoksi)-fenil]-acetamida (Jedinjenje 766).
Rastvor HATU (57,0 mg, 0,150 mmol), trietilamina (41,8^ L,0,300 mmol) i 3-fluorofenilsirćetne kiseline (23,1 mg, 0,150 mmol) u DMF (0,3 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, doda se 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-anilin (30,2 mg, 0,100 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se razblaži sa dihlorometanom i opere sa zasićenim natrijumbikarbonatom. Organski sloj se osuši preko natrijum sulfata, filtrira i isparava do suvog stanja. Sirovi proizvod se prečisti putem RP-HPLC i liofiliše da se dobije TFA-so kao žuto ulje (39 mg, 71%).
LCMS m/z (%) = 439,5 (M+H, 100).<1>H NMR (500 MHz, MeOH-đ4) 8: 2,92-3,28 (m, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H), 3,59-3,95 (m, 2H), ,3,69 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,37-4,43 (m, 2H), 6,32 (d, J=2,21 Hz, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,52 (d, J=1,89 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,84 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,99, 2,68 Hz, 1H).
Primer 1.53: Pripremanje 2-(3-hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamida (Jedinjenje 767).
Rastvor HATU (57,0 mg, 0,150 mmol), trietilamina (41,8 uL, 0,300 mmol) i 3-hlorofenilsirćetne kiseline (25,6 mg, 0,150 mmol) u DMF (0,3 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, doda se 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-anilin (30,2 mg, 0,100 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se razblaži sa dihlorometanom i opere sa zasićenim natrijumbikarbonatom. Organski sloj se osuši preko natrijum sulfata, filtrira i isparava do suvog stanja. Sirovi proizvod se prečisti putem RP-HPLC i liofiliše da se dobije TFA-so kao žuto ulje (33 mg, 58%). LCMS m/z (%) = 455,3 (M+H, 100).<1>H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 6: 2,95-3,28 (m, 2H), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,57-4,05 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,37-4,42 (m, 2H), 6,32 (d, J=1,89 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,83 Hz, 1H), 7,24-7,33 (m, 3H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,52 (d, J=1,89 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,84 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,99, 2,68 Hz, 2H).
Primer 1.54: Pripremanje N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida (Jedinjenje 768).
Rastvor HATU (57,0 mg, 0,150 mmol), trietilamina (41,8 uL, 0,300 mmol) i 3-trifluorometil fenilsirćetne kiseline (30,6 mg, 0,150 mmol) u DMF (0,3 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, doda se 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-anilin (30,2 mg, 0,100 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se razblaži sa dihlorometanom i opere sa zasićenim natrijumbikarbonatom. Organski sloj se osuši preko natrijum sulfata, filtrira i isparava do suvog stanja. Sirovi proizvod se prečisti putem RP-HPLC i liofiliše da se dobije TFA-so kao žuto ulje (36 mg, 60%).
LCMS m/z (%) = 489,3 (M+H, 100).<1>H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 5: 2,96-3,27 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 2H), 3,58-3,38 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,37-4,43 (m, 2H), 6,32 (d, J=1,89 Hz, 1H), 7,16 (d, J=9,14 Hz, 1H), 7,49-7,59 (m, 4H), 7,61 (d, J=7,57 Hz, 1H), 7,65-7,70 (rn, 2H).
Primer 1.55: Pripremanje 2-(3-metoksi-fenil)-N-[3-(2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamida (Jedinjenje 769).
Rastvor HATU (57,0 mg, 0,150 mmol), trietilamina (41,8 uL, 0,300 mmol) i 3-metoksi-fenilsirćetne kiseline (24,9 mg, 0,150 mmol) u DMF (0,3 mL) se meša na sobnoj temperaturi Nakon 15 minuta, doda se 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-i!-etoksi)-anilin (30,2 mg, 0,100 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se razblaži sa dihlorometanom i opere sa zasićenim natrijumbikarbonatom. Organski sloj se osuši preko natrijum sulfata, filtrira i isparava do suvog stanja. Sirovi proizvod se prečisti putem RP-HPLC i liofiliše da se dobije TFA-so kao žuto ulje (57 mg, 80%).
LCMS m/z (%) = 451,2 (M+H, 100).<1>H NMR (500 MHz, MeOH-c/4) 5: 2,91-3,27 (m, 4H), 3,50-3,55 (m, 2H), 3,57-3,99 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,35-4,42 (m, 2H), 6,31 (d, J=1,89 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 6,89-6,95 (m, 2H)„ 7,14 (d, J=8,83 Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,20 Hz, 1H), 7,52 (d, J=1,89 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,84 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,98, 2,68 Hz, 1H).
Primer 1.56: Pripremanje N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfo!in-4-
il-etoksi)-fenil]-2-m-toli!-acetamida (Jedinjenje 770).
Rastvor HATU (57,0 mg, 0,150 mmol), trietilamina (41,8uL, 0,300 mmol) i m-tolilsirćetne kiseline (22,5 mg, 0,150 mmol) u DMF (0,3 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, doda se 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-anilin (30,2 mg, 0,100 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se razblaži sa dihlorometanom i opere sa zasićenim natrijumbikarbonatom. Organski sloj se osuši preko natrijum sulfata, filtrira i isparava do suvog stanja. Sirovi proizvod se prečisti putem RP-HPLC i liofiliše da se dobije TFA-so kao žuto ulje (49 mg, 89%). LCMS m/z (%) = 435,3 (M+H, 100).<1>H NMR (500 MHz, MeOH-a4) 5: 2,31 (s, 3H), 2,89-3,27 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, 2H), 3,58-4,00 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,36-4,41 (m, 2H), 6,31 (d, J=1,89 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 4H), 7,52 (d, J=1,89 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,52 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,83, 2,52 Hz, 1H).
Primer 1.57: Pripremanje N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-p-toiil-acetamida (Jedinjenje 771).
Rastvor HATU (22,5 mg, 0,150 mmol), trietilamina (41,8 uL, 0,300 mmol) i p-tolilsirćetne kiseline (23,1 mg, 0,150 mmol) u DMF (0,3 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, doda se 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfoiin-4-il-etoksi)-anilin (30,2 mg, 0,100 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se razblaži sa dihlorometanom i opere sa zasićenim natrijumbikarbonatom. Organski sloj se osuši preko natrijum sulfata, filtrira i isparava do suvog stanja. Sirovi proizvod se prečisti putem RP-HPLC i liofiliše da se dobije TFA-so kao žuto ulje (50 mg, 91%). LCMS m/z (%) = 435,3 (M+H, 100).
<1>H NMR (500 MHz, MeOH-d4) S: 2,31 (s, 3H), 3,01-3,23 (m, 2H), 3,49-4,00 (m, 2H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,35-4,42 (m, 2H), 6,31 (d, J=1,89Hz, 1H), 7,12-7,18 (m, 3H), 7,22 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,52 (d, J=1,89 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,84 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,98, 2,68 Hz, 1H).
Primer 1.58: Pripremanje 2-benzo[1,3]dioksol-5-il-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-acetamida (Jedinjenje 772).
Rastvor HATU (57,0 mg, 0,150 mmol), trietilamina (41,8 ul, 0,300 mmol) i 3,4-metilendioksi-fenilsirćetne kiseline (27,0 mg, 0,150 mmol) u DMF (0,3 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, doda se 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-anilin (30,2 mg, 0,100 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se razblaži sa dihlorometanom i opere sa zasićenim natrijumbikarbonatom. Organski sloj se osuši preko natrijum sulfata, filtrira i isparava do suvog stanja. Sirovi proizvod se prečisti putem RP-HPLC i liofiliše da se dobije TFA-so kao žuto ulje (48 mg, 83%).
LCMS m/z (%) = 465,4 (M+H, 100).<1>H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 5: 2,94-3,24 (m, 2H), 3,48-4,05 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,35-4,43 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,32 (d, J=1,89 Hz, 1H), 6,74-6,83 (m, 2H), 6,83-6,87 (m, 1H), 7,16 (d, J=8,83 Hz, 1H), 7,52-7,54 (m, 3H), 7,69 (dd, J=8,98, 2,68 Hz, 1H).
Primer 1.59: Pripremanje N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida (Jedinjenje 794). Ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline (50% u EtOAc, 106 uL, 0,20 mmol) se doda u 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-anilin (30,2 mg, 0,10 mmol), 4-trifiuorometilfenilsirćetnu kiselinu (18 mg, 0,09 mmol), trietilamin (123 y±, 0,9 mmol) u etilacetatu (0,1 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi. Nakon jednog sata, reakcija se priguši sa zasićenim natrijumbikarbonatom, i proizvod se ekstrakuje sa etilacetatom. Organski sloj se opere sa slanim rastvorom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira, i isparava do suvog stanja. Ostatak se rastvori u metanolu (0,5 mL), doda se rastvor acetil hlorida (13 uL, 0,2 mmol) u metanolu, i rastvor se isparava do suvog stanja. Ostatak se ponovo rastvori u metanolu i isparava. Ostatak se tastvori u vodi i liofiliše da se dobije HCI-so kao beli čvrsti oblik (17 mg, 36%).
LCMS m/z (%) = 489,3 (M+H, 100).<1>H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 5: 3,05-3,14 (m, 2H), 3,21-3,28 (m, 2H), ,3,56-3,61 (m, 2H), 3,65-3,74 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), ,3,90-3,98 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H), 6,47 (d, J=2,21 Hz, 1H), 7.22 (d;J=9,14 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,64 (d, J=2,84 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7,88 Hz, 2H), 7,70-7,74 (m, 2H).
Primer1.60:Pripremanje N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-
il-etoksi)-fenil]-2-tiofen-2-il-acetamida (Jedinjenje 795).
Ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline (50% u EtOAc, 106 uL, 0,20 mmol) se doda u 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-anilin (30,2 mg, 0,10 mmol), 2-tienilsirćetna kiselina (13 mg, 0,09 mmol), trietilamin (123 liL, 0,9 mmol) u etilacetatu (0,1 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi. Nakon jednog sata, reakcija se priguši sa zasićenim natrijumbikarbonatom, i proizvod se ekstrakuje sa etilacetatom. Organski sloj se opere sa slanim rastvorom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira, i isparava do suvog stanja. Ostatak se rastvori u metanolu (0,5 mL), doda se rastvor acetil hlorida (13^L, 0,2 mmol) u metanolu, i rastvor se isparava do suvog stanja. Ostatak se ponovo rastvori u metanolu i isparava. Ostatak se rastvori u vodi i liofiliše da se dobije HCI-so kao žuti čvrsti oblik (22 mg,
54%).
LCMS m/z (%) = 427,2 (M+H, 100).<1>H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 6: 3,06-3,15 (m, 2H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,67-3,75 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,95 (dd, J=12,61, 2,52 Hz, 2H), 4,45-4,50 (m, 2H), 6,52 (d, J=2,21 Hz, 1H), 6,99 (d, J=3,47 Hz, 1H), 7,00 (d, J=3,47 Hz, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,24 (d, J=9,14 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=5,04, 1,26 Hz, IH), 7,66 (d, J=2,52 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=8,99, 2,68 Hz, 1H). 7,80 (d, J=2,21 Hz, 1H).
Primer 1.61: Pripremanje 1-[4-(2-azetidin-1-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-uree (Jedinjenje 86).
Rastvoru 4-(2-(azetidin-1 -il)etoksi)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)benzenamina (40,1 mg, 0,147 mmol) u CH2CI2(2 mL) se doda 2,4-difluorofenil izocijanat (18 \ xL, 0,152 mmol)l i meša se dva sata. Sirova reakciona smeša se prečisti putem Si02hromatografije kolone (Eluent: metanol/CH2CI2= 1/6) da se dobije jedinjenje iz naslova (50,4 mg, 80%).
LCMS m/z (%) = 428 (MH+, 100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5: 8,96 (bs, 1H), 8,47 (bs, 1H), 8,09-7,98 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,36 (d, J=2,71 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,06 (d, J=8,94 Hz, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,23 (d, J=1,85 Hz, 1H), 3,89 (t,J=5,49Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,92 Hz, 4H), 2,60 (t,J=5,47Hz, 2H), 1,86 (kvintet, J=6,99 Hz, 2H).
Primer 1.62: Pripremanje 1-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-metoksi-azetidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-(4-hloro-fenil)-uree (Jedinjenje 267).
Rastvoru 3-(4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-4-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etoksi)benzenamina (39,2 mg, 0,103 mmol) u CH2CI2(4 mL) se doda 4-hlorofenil izocijanat (18,0 mg)l i meša se dva sata. Rezultirajući materijal se prečisti putem HPLC. Proizvod se odušiin vacuoda se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (50,7 mg, 92%).
LCMS m/z (%) = 534 (M+H<79>Br, 74), 536 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8: 8,79(bs, 1H), 8,70 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (dd, J=8,95, 2,71 Hz, 1H), 7,47 (d,J=8,94Hz, 2H), 7,35 (d, J=2,70 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,91 Hz, 2H), 7,09 (d, J=9,03 Hz, 1H), 4,02-3,86 (m, 2H), 3,83 (kvint., J=5,80 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,35-3,29 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,74-2, 56 (m, 4H).
Primer 1.63: Pripremanje N-{3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol~3-il)-4-[2-(3-metoksi-azetidin-1 -il)-etoksi]-fenil}-3-metil-butiramida (Jedinjenje 326).
Rastvoru 3-(4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-4-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etoksi)benzenamina (40,3 mg, 0,107 mmol) i piridina (35 uL) u CH2CI2(2 mL) se doda izovaleril hlorid (15 uL, 0,122 mmol) i meša se dva sata. Rezultirajući materijal se prečisti putem HPLC. Proizvod se osušiin vacuoda se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (36,0 mg, 73%). LCMS m/z (%) = 465 (M+H 79Br, 75), 467 (M+H<81>Br, 90).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6: 10,00 (bs, 1H), 7,69 (dd, J=8,99, 2,65 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, J=2,63 Hz, 1H), 7,09 (d, J=9,06 Hz, 1H), 4,03-3,86 (m, 2H), 3,82 (kvint, J=5.67 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,35-3,28 (m, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,73-2,55 (m, 4H), 2,16 (d, J=6,96 Hz, 2H), 2,12-2,00 (m, 1H), 0,92 (d, J=6.55 (Hz, 6H).
Primer 1.64: Pripremanje benzooksazol-2-il-[3-(4-bromo-2-metili-2H-pirazol-3-il)-4-(?.-piperidin-1-i!-etoksi)-fenil]-amina (Jedinjenje 199).
Smeši 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenilamina (0,034 q, 0,09 mmol) i 2-hlorobenzoksazola (0,016 q, 0,11 mmol) u izopropanolu (1 mL), doda se DIEA (0,031 mL, 0,18 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 60 °C 4 dana, koncentriše a onda podvrgne prečišćavanju putem preparativne HPLC. Korespondirajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije Jedinjenje 199 (TFA so) kao beličasti čvrsti oblik u prinosu od 18,4%.
LCMS m/z (%) = 496 (M+H<79>Br, 90), 498 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, Aceton-cf6) 5: 11,80 (bs, 1H), 8,04 (dd, J=2,8, 9,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,36 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,27 (dt, J=1,0, 7,6 Hz, IH), 7,18 (dt, J=1,2, 7,8 Hz, 1H), 4,72-4,63 (m, 1H), 4,60-4,5 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,81-3,42 (m, 4H i voda), 2,95-2,82 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 4H), 1,55-1,30 9(m, 2H).
Primer 1.65: Pripremanje 5-hloro-tiofen-2-karbonska kiselina [3-(4-hloro-2-metil-2H-piiazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amida
(Jedinjenje 333).
Smeši 3-(4-hloro-3-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamina (0,100 g, 0,3 mmol), 5-hlorotiofen-2-karbonske kiseline (0,049 g, 0,3 mmol), i HATU (0,114 g, 0,3 mmol) u DMF (4 mL), doda se DIEA (0,157 mL, 0,9 mmol), a onda se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi preko noći. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne HPLC. Korespondirajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije TFA-so Jedinjenje 333 kao mrki čvrsti oblik u prinosu od 15,1%.
LCMS m/z (%) = 481,2 (M+H, 100). 1H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6:10,41 (s, 1H), 9,95 (bs, 1H), ,7,90-7,87 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 4,48-4,27 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,81-2,87 (m, 10H i voda).
Primer 1.66: Pripremanje 3,4-difluoro-N-[4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-benzamida (Jedinjenje 459).
Smeša 4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il-fenilamina (0,031 g, 0,1 mmol), 3,4-difluorobenzoil hlorida (0,015 mL, 0,12 mmol) i trietilamina (0,018 mL, 0,13 mmol) u metilen hloridu (1,5 mL) se meša na sobnoj temperature preko noći i koncentriše da se dobije sirovi proizvod koji se podvrgne prečišćavanju putem preparativne HPLC. Korespondirajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije TFA-so Jedinjenja 459 kao beli čvrsti oblik u prinosu od 88,2%.
LCMS m/z (%) = 455,5 (M+H, 100).
Primer 1.67: Pripremanje N-[3-(4-hloro-2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-fenil]-4-fluoro-3-metil-benzamida (Jedinjenje 745).
Smeša 3-(4-hloro-3-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-fenilamina (0,040 g, 0,12 mmol), 4-fluoro-3-metilbenzoil hlorida (0,026 g, 0,12 mmol) i trietilamina (0,016 mL, 0,13 mmol) u metilen hloridu (1,5 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko noći i koncentriše da se dobije sirovi proizvod koji se podvrgne prečišćavanju putem preparativne HPLC. Korespondirajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije TFA-so Jedinjenje 745 kao beli čvrsti oblik u prinosu od 57%.
LCMS m/z (%) = 457,4 (M+H, 100).
Primer 1.68: Pripremanje 1-(2-fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-uree (Jedinjenje 65).
Rastvor 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenilamina (21,0 mg, 0,07 mmol) u metilen hloridu (1 mL) se tretira sa 2-fluorofenil izocijanatom (0,074 mmol), a onda se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi preko noći i koncentriše da se dobije uljani ostatak koji se podvrgne prečišćavanju putem fleš hromatografije (Si02, CH2CI2/MeOH gradijetn elucije) da se dobije Jedinjenje 65 kao beli čvrsti oblik u prinosu od 45,1%.
LCMSm/z(%) = 438,4(M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) S: 8,52 (bs, 1H), 8,32-8,28 (m, 1H), 8,02 (bs, 1H), 7,57 (dd, J=2,7, 8,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,7Hz, 1H), 7,39 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,18-7,06 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,22 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,11-4,08 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,67-2,60 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 4H), 1,52-1,43 (m, 4H), 1,40-1,32 (m, 2H).
Primer 1.69: Pripremanje N-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-
pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-3-fluoro-benzamida (Jedinjenje 455).
Smeša 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilamina (0,036 g, 0,1 mmol), 3-fluoro-benzoil hlorida (14,6 uL, 0,12 mmol) i trietilamina (18,1uL, 0,13 mmol) u metilen hloridu (2 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko noći i koncentriše da se dobije sirovi proizvod koji se podvrgne prečišćavanju putem preparativne HPLC. Korespondirajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije TFA-so Jedinjenje 455 kao štavljeni čvrsti oblik u prinosu od 85,4%.
LCMS m/z (%) = 487 (M+H 79Br, 97), 489 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 10,42 (s, 1H), 9,71 (bs, 1H), 7,96 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,83-7,73 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,46 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,45-4,21 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 2H i voda), 3,43-3,20 (m, 2H), 2,93-2,60 (m, 2H), 1,97-1,68 (m, 4H).
Primer 1.70: Pripremanje ciklopentankarbonska kiselina [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amida (Jedinjenje
310).
Smeša 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamina (76 mg, 0,2 mmol), ciklopentil karbonske kiseline (27 mg, 0,24 mmol), HATU (99 mg, 0,26 mmol) i trietilamina (0,3 mL) u DMF (2 mL) se zagreva u mikrotalasnoj na 100°C tokom 30 minuta. Sirovi proizvod se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (20 mg, 21%) kao mrki čvrsti oblik kao TFA so.
<1>H NMR (CD3CN, 400 MHz) 5: 1,66-1,95 (m, 8H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,85-3,02 (m, 2H), 3,13-3,27 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,74-3,80 (m, 2H), 3,82-3,90 (m, 2H), 4,34-4,48 (m, 2H), 7,13 (d, J=9,09 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H) 7,76 (dd, J=2,78, 9,35 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C22H29<79>BrN403477,3 (M+H<79>Br, 100), 479,3 (M+H<81>Br, 98).
Primer 1.71: Pripremanje N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-4-trifluorometil-benzamida (Jedinjenje 343).
Smeša 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenilamina (57 mg, 0,2 mmol), 4-trifluorometil-benzojeve kiseline (42 mg, 0,22 mmol), HATU (91 mg, 0,24 mmol) i trietilamina (0,3 mL) u DMF (2 mL) se zagreva u mikrotalasnoj na 100°C tokom 15 minuta. Sirovi proizvod se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (65 mg, 71%) kao mrki čvrsti oblik kao TFA so.
<1>H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 8: 1,73-1,76 (m, 2H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 3,29-3,32 (m, 2H), 3,53-3,57 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,32 (t, J=4,80 Hz, 2H), 6,32 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,50 (d, J=1,73 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,88-7,94 (m, 3H), 8,15 (d, J=8,84 Hz, 2H), 9,81 (s, 1H), 10,5 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C22H25F3N4O2458,2, pronađeno 459-4 (MH<+>).
Primer 1.72: Pripremanje N-{3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-etoksi]-fenil}-3-fluoro-benzamida (Jedinjenje 475).
Smeša 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-etoksi]-fenilamina (76 mg, 0,2 mmol), 3-fluorobenzoil hlorida (32 mg, 0,22 mmol), trietilamina (0,3 mL) u THF (2 mL) se meša na sobnoj temperaturi 20 minuta. Rastvarao se koncentrišein vacuoi sirovi proizvod se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (40 mg, 40%) kao žuti čvrsti oblik kao TFA so.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 1,98-2,10 (m, 2H), 2,90-3,45 (m, 6H), 3,68 (s, 3H), 4,28-4,30 (m, 1H), 4,39-4,42 (m, 1H), 5,28-5,42 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,73-7,82 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H), 10,4 (s, 2H). Egzaktna masa izračunata za C23H23BrF2N402504,1, pronađeno 505,5/507,5 (MH<+>).
Primer 1.73: Pripremanje 3-hloro-4-fluoro-N-[4-[2-(4-fluoro-piperidin-1-i!)-etokst]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-benzamida (Jedinjenje 538).
Smeša 4-[2-(4-fluoro-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (80 mg, 0,25 mmol), 4-fluoro-3-hlorobenzoil hlorida (48 mg, 0,25 mmol), i trietilamina (0,3 mL) u THF (3 mL) se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Rastvarač se koncentrišein vacuoi sirovi proizvod se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (58 mg, 50%) kao beli čvrsti oblik kao TFA so.
<1>H NMR (aceton-ofe, 400 MHz) 5: 2,02-2,24 (m, 4H), 3,08-3,18 (m, 2H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,63 (t, J=4,55 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,59 (t, J=4,55 Hz, 2H), 4,91-5,03 (m, 1H), 6,30 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,84 Hz, 1H),
7,43-7,51 (m, 2H), 7,81 (t,J=2,27Hz, 1H), 7,91-7,97 (m, 1H), 8,02-8,08 (m, 1H), 8,18 (dd, J=2,53, 7,33 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C24H25CIF2N4O2503,1, pronađeno 504,1/506,1 (MH<+>).
Primer 1.74: Pripremanje N-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-3-iloksi)-fenil]-4-fluoro-benzamida (Jedinjenje 396).
Korak 1.74a: Pripremanje 3-[2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluoro-benzoilamino)-fenoksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil
estra.
Smeša 3-[4-amino-2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenoksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estra (90 mg, 0,2 mmol), 4-f!uorobenzojeve kiseline (34 mg, 0,24 mmol), HATU (99 mg, 0,26 mmol) i trietilamina (0,3 mL) u DMF (2 mL) se zagreva u mikrotalasnoj na 100°C 15 minuta. Sirovi proizvod se prečisti putem HPLC da se dobije 3-[2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluoro-benzoilamino)-fenoksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (36 mg, 32%) kao beli čvrsti oblik. Pronađen MS, 573,5 i 575,5.
Korak 1.74b: Pripremanje N-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-3-iloksi)-fenil]-4-fluoro-benzamida (Jedinjenje 396).
U3-[2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluoro-benzoi!amino)-fenoksij-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (36 mg) se doda HCI u dioksanu (4M, 1 mL), smeša se meša na sobnoj temperature nekoliko sati. Rastvarač se koncentrišein vacuoda se dobije jedinjenje iz naslova (36 mg) kao HCI so.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 1,42-2,08 (m, 4H), 2,72-3,38 (m, 4H), 3,73 (d, 3H), 4,45 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 3H), 7,65 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,74 (t, J=3,03 Hz, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 8,03-8,07 (m, 2H), 8,85-9,02 (m, 1H), ,9,15-9,30 (m, 1H), 10,4 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C22H22BrFN402472,1, pronađeno 473,3/475,3 (MH<+>).
Primer1.75:Pripremanje N-[4-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-
metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fluoro-benzamida (Jedinjenje 660).
Smeša N-[4-(2-bromo-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fluoro-benzamida (105 mg, 0,251 mmol), 1-acetilpiperazina (34 mg, 0,264 mmol) I kalijumkarbonata (42 mg, 0,301 mmol) u DMF (3 mL) se zagreva u mikrotalasnoj na 120°C 20 minuta. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (75 mg, 64%) kao beli čvrsti oblik kao TFA so.<1>H NMR (CD6CN, 400 MHz) 8: 2,09 (s, 3H), 3,32-3,38 (m, 6H), 3,48 (t, J=5,05 Hz, 4H), 3,79 (s, 3H), 4,43 (t, J=4,55 Hz, 2H), 6,39 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,18 (d, J=9,09 Hz, 1H), 7,40 (dt, J=2,78, 8,59 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,85 (dd, J=2,78, 9,09 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C25H28FN5O3465,2, pronađeno 466,4 (MH<+>).
Primer 1.76: Pripremanje N-[4-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazoI-3-il)-fenil]-3-fluoro-benzamida (Jedinjenje 778).
Smeša N-[4-(2-bromo-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fluoro-benzamida (104 mg, 0,25 mmol), 4,4-difluoropiperidin hlorhidrata (43 mg, 0,275 mmol) i kalijumkarbonata (103 mg, 0,75 mmol) u DMF (2 mL) se zagreva u mikrotalasnoj na 120°C 20 minuta. Sirovi proizvod se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (20 mg, 18%) kao beli čvrsti oblik kao TFA so.
<1>H NMR (DMSO-đ6, 400 MHz) 8: 2,10-2,23 (m, 4H), 3,10-3,40 (m, 4H), 3,57 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,37 (t, 2H), 6,30 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (dt, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,74-7,82 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 10,3 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C24H25F3N402458,2, pronađeno 459,4 (MH<+>).
Primer1.77:Pripremanje 1-[3-{4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-
pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-uree (Jedinjenje1).
Rastvoru 1 -(3-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-4-hidroksifenil)-3-(4-hlorofenil)uree (44,3 mg, 0,105 mmol) u THF (5 mL), se doda trifenil fosfin (66,2 mg, 0,252 mmol) i 1-(2-hidroksietil)pirolidin (28,0 mg, 0,243 mmol) praćeno dodavanjem ukapanjem diizopropil azodikarboksilata (DIAD) (50liL, 0,258 mmol). Nakon jednog sata, LC/MS pokazuje samo delimičnu konverziju datko da se dodaju ekstra trifenil fosfin (36,9 mg, 0,141 mmol) i 1-(2-hidroksietil)pirolidin (17 uL, 0,145 mmol) praćeno dodavanjem ukapanjem diizopropil azodikarboksilata (DIAD) (27 uL, 0,139 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi još jedan sat i onda koncentriše. Rezultirajući materijal se prečisti putem HPLC. Proizvod se osušiin vacuoda se dobije jedinjenje iz naslova kao svetio mrki čvrsti oblik (31,3 mg, 57%).
LCMS m/z (%) = 520 (M+H 81Br, 100), 518 (M+H 79Br, 73).<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5: 8,81 (bs, 1H), 8,71 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (dd, J=8,98, 2,72 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,95 Hz, 2H), 7,35 (d, J=2,71 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,90 Hz, 2H), 7,15 (d, J=9,05 Hz, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 4H), 1,66-1,55 (m, 4H).
Primer 1.78: Pripremanje 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-2-il-etoksi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-uree (Jedinjenje 5).
Rastvoru 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-i!-etoksi)-fenilaina (0,96 mg, 2,47 mmol) u 10 mL DMA se doda 2,4-difluoro fenil izocijanat (0,42 g, 2,71 mmol), i smeša se meša na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa DMSO i prečisti putem RP-HPLC. Frakcije koje sadrže proizvod se izvlače i isparavaju do male zapremine. Vodeni rastvor se neutrališe sa 1N NaOH do pH 9,0 i proizvod se ekstrakuje sa etilacetatom (2x, 50 mL). Organski sloj se osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i isparava do suvog stanja da se proizvede 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-2-il-etoksi)-fenil]-3-(2,4-difiuoro-fenil)-urea kao bezbojni čvrsti oblik u prinosu od 59%.
LCMS m/z (%) = 520 (M+H 79Br, 100), 522 (M+H81Br, 98).<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5: 9,03 (bs, 1H), 8,49 (bs, 1H), 8,01-8,1 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (dd, J=8,96 i 2,73 Hz, 1H), 7,35 (d, J=2,72 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,15 (d, J=9,04 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 4,01-4,11 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,51-2,73 (m, 2H), 2,34-2,38 (bs, 4H), 1,59-1,63 (bs, 4H). Primer 1.79: Pripremanje 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirid"m-4-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-uree (Jedinjenje 145).
Rastvoru 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-uree (0,1 g, 0,24 mmol), 4-(2-dihroksietil)-piridina (0,0443 g, 0,36 mmol), i trifenilfosfina (0,0944 g, 0,36 mmol) u 10 mL suvog THF se doda diizopropiiazodikarboksilat (0,0728 g, 0,36 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša se meša 2 sata. Onda se se dodaju dodatni trifenilfosfin (0,0944 g, 0,36 mmol), 4-(2-hidroksietil)-piridin (0,0443 g, 0,36 mmol), i diizopropilkarboksilat i reakciona smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač iz reakcione smeša se isparava i sirovi ostatak se rastvori u 5,0 mL DMSO i prečisti putem RP-HPLC. Odgovarajuće frakciej se sakupe i koncentrišu do % zapremine. Vodeni rastvor se neutrališe sa 1N NaOH i ekstrakuje sa etilacetatom (2x, 59 mL). Organski sloj se osuši sa natrijumsulfatom, filtrira i isparava do suvog stanja da se dobije 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piridin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea kao mrki čvrsti oblik u prinosu od 44%.
LCMS m/z (%) = 526 (M+H 79Br, 100), 528 (M+H<81>Br, 67).<1>H NMR (DMSO-c/6) 5: 9.33 (bs, 1H), 9,24 (bs, 1H), 8,39 (dd, J=4,44 i 1,48 Hz, 2H), 7,63 (d, J=7,28 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (dd, J=8,94 i 2,71 Hz, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (d, J=2,67, 1H), 7,31 (d, J=2,67, 1H), 7,28 (dd, J=6,88i 4,87 Hz, 2H), 7,14 (d, J=9,05 Hz, 1H), 7,09 (d, J=5,93 Hz, 1H), 4,01-4,2 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,96-2,91 (m, 2H).
Primer 1.80: Pripremanje 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-(2-imidazol-1-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenil]-uree (Jedinjenje 219).
Rastvoru 4-(2-imidazol-1-il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,08 g, 0,256 mmol) u 2,0 mL dihlorometana se doda 2,4-difluoro fenil izocijanat (0,042 g, 0,280 mmol), i smeša se meša na ambijentalnoj temperaturi preko noći. DCM se isparava iz reakcione smeše, sirovi ostatak se rastvori u 5,0 mL DMSO i prečisti putem RP-HPLC. Odgovarajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[4-(2-imidazol-1-ii-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenil]-urea kao biličasti čvrsti oblik u prinosu od 75%.
LCMS m/z (%) = 439 (M+H).<1>H NMR (, 400 MHz, aceton-đ6) 6: 8,46 (bs, 1H), 7,96-8,02 (m, 1H), 7,48 (dd, J=8,9 i 2,72 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,31 (d, J=1,81 Hz, 1H), 7,17 (t, J=1,42 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,94 Hz, 1H), 6,7-6,8 (m, 2H), 6,01 (d, J=1,78 Hz, 1H), 4,62 (t, J=4,74 Hz, 2H), 4,33 (t, J=5,07 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H).
Primer 1.81: Pripremanje [4-(2-azepan-1-il-etoksi)-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estra (Jedinjenje
352).
Rastvoru 4-(2-azepan-1-il-etoksi)-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,06 g, 0,1539 mmol) u 2 mL DMA se doda izopropil hloroformat (0,021 g, 0,1687 mmol), i smeša se meša na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša razblaži do 5,0 mL sa DMSO i prečisti putem RP-HPLC. Odgovarajuće frakcije se sakupe i isparavaju do V* zapremine i vodene se neutrališu sa 1N NaOH do pH 9,0. Onda se proizvod ekstrakuje sa etilacetatom (2x, 30 mL). Potopljeni organski loj se osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i isparava do suvog stanja da se dobije [4-(2-azepan-1-il-etoksi)-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar kao bezbojni čvrsti oblik u prinosu od 69%.
LCMS m/z (%) = 478 (M+H 79Br, 100), 480 (M+H<81>Br, 98).<1>H NMR (DMSO-đ6) 400 MHz) 5: 8,79 (bs, 1H), 8,69 (bs, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34 (d, J=2,62 Hz, 1H), 7,21-7,31 (m, 1H), 7,14 (d, J=9,04 Hz, 1H), 4,02-4,12 (m, IH), 3,92-4,12 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,69-2,78 (m, 2H), 2,53-2,59 (m, 2H), 1,4-1,58 (bs, 8H), 1,26 (d, J=6,82 Hz, 6H).
Primer 1.82: Pripremanje N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-3-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (Jedinjenje 568).
Rastvoru 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenilamina (0,07 g, 0,2215 mmol) u 2,0 mL DMA se doda DIEA (0,057 g, 0,443 mmol), praćeno m-trifluorometil benzoil hloridom (0,056 g, 0,266 mmol), i reakciona smeša se meša na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se razblaži do 5,0 mL sa DMSO i prečisti putem RP-HPLC. Odgovarajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-3-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid kao beličasti polu-čvrsti oblik u prinosu od 87%.
LCMS m/z (%) = 489 (M+H).<1>H NMR (DMSO-đ6, 400 MHz) 6: 10,5 (bs,
1H), 8,29 (s, 1H), 8,26 (d, J=7,94 Hz, 1H), 7,98 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,93 i 2,55 Hz, 1H), 7,79 (t, J=7,82 Hz, 1H), 7,72 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (d, J=9,14 Hz, 1H), 6,31 (d, J=1,79 Hz, 1H), 4,29-4,43 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,55-3,64 (m, 5H), 3,01-3,18 (m, 5H), 1,8-2,1 (m, 2H).
Primer 1.83: Pripremanje N-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-i!)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-3-fluoi o 4-trifluorometil-benzamida (Jedinjenje 606).
Rastvoru 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenilamina (0,06 g, 0,152 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,0529 mL, 0,304 mmol) u 3,0 mL DMA se polako doda 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil hlorid (0,0278 mL, 0,182 mmol) i reakciona smeša se meša na ambijentalnoj temperature preko noći. Reakciona smeša se razblaži do 5,0 mL sa DMSO i podvrgne se prečišćavanju na RP-HPLC. Odgovarajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije N-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-3-fluoro-4-trifluorometil-benzamid kao beličasti polu-čvrsti oblik u prinosu od 53%. LCMS m/z (%) = 585 (M+H 79Br, 100), 587 (M+H<81>Br, 98).<1>H NMR
(DMSO-đ6, 400 MHz) 5: 10,3 (bs, 1H), 8,06 (d, J=11,27 Hz, 1H), 7,95-8,01 (m, 3H), 7,72 (d, J=2,60 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,36 Hz, 1H), 7,31 (d, J=9,48Hz, 1H), 4,35-4,44 (m, 2H), 3,5-3,9 (m, 10H), 2,51-2,69 (m, 5H).
Primer1.84:Pripremanje [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tiomorfolin-4-
il-etoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estra (Jedinjenje 214).
Rastvoru 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tiomorfolin-4-il-etoksi)-fenilamina (0,14 g, 0,443 mmol) u 2,0 mL/1,0 mL DCM/piridin smeši se doda izopropil hloroformat (0,06 g, 0,487 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. DCM/Piridin smeša se isparava da se doibje mrki ostatak. Ostatak se rastvori u 5,0 mL DMSO i podvrgne se prečišćavanju na RP-HPLC. Odgovarajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se proizvede [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tiomorfolin-4-il-etoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar kao čvrsti oblik u prinosu od 84%.
LCMS m/z (%) = 405 (M+H).<1>H NMR (Aceton-đ6, 400 MHz) 5: 8,58 (bs, 1H), 7,66 (dd, J=8,4 i 2,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, J=t,81 Hz, 1H), 7,28 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,05 (d, J=1,86 Hz, 1H), 4,92-4,98 (m, 1H), 4,53 (t, J=4,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (dd, J=9,63 i 4,86 Hz, 2H), 3,28-3,42 (m, 4H), 2,93-2,99 (m, 4H), 1,25 (d, J=6,12 Hz, 6H). Primer 1.85: Pripremanje [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estra (Jedinjenje 215).
Rastvoru 3-(2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenilamina (0,08 g, 0,253 mmol) u 2,0 mL DMA se doda izopropil hloroformat (0,034 g, 0,278 mmol), i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se razblaži do 5,0 mL sa DMSO i onda se podvrgne prečišćavanju na RP-HPLC. Odgovarajuće frakcije se sakupe i liofilišu da se dobije 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil estar kao beli;asti polučvrsti oblik u prinosu od 80%.
LCMS m/z (%) = 403 (M+H). Yi NMR (Aceton-đ6, 400 MHz) 5. 8,35 (bs, 1H), 7,45 (dd, J=8,4 i 2,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8,95 Hz, 1H), 6,05 (d, J=1,82 Hz, 1H), 4,69-4,76 (m, 1H), 4,31 (t, J=4,36Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,41 (t, J=4,93 Hz, 2H), 3,10-3,30 (m, 4H),, 2,71-2,80 (m, 4H), 1,05 (d, J=6,12Hz, 6H).
Primer 1.86: Pripremanje N-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (Jedinjenje 527). Bistrom rastvoru 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamina (60,1 g, 178 mmol) u smeši n-propanol/etilacetat (600/200 mL) na 30-35°C se polako se doda 3-trifluorometil benzoil hlorid sa mešanjem. Reakciona smeša postaje inicijalno turbulentna i čvrsti delovi se odvajaju nakon što se smeša meša na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 do 5 sati. Čvrsti oblici se filtriraju, operu sa .^-propanolom, i osušein vacuona 40°C preko noći da se proizvede N-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamid kao beli čvrsti oblik u prinosu od 72% (kao HCI so).
LCMS m/z(%) = 509 (M+H 35CI, 100), 511 (M+H 37CI, 33).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 10,7 (bs, IH), 8,39-8,44 (m, 2H), 8,01 (d, J=2,61 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75-7,83 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,35 (d, J=9,01, 1H), 4,45-4,65 (m, 2H), 3,79-3,89 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,36-3,53 (m, 4H sa vodom), 3,05-3,25 (m, 2H), 2,99-3,05 (m, 2H).
Primer 1.87: Pripremanje N-(3-(4-h!oro-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolinoetoksi)feni!)ciklopropankarboksamida (Jedinjenje 271).
Rastvoru 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamina (0,20 g, 0,60 mmol) u CH2CI2 (14,0 mL) se doda ciklopropankarbonil hlorid (0,075 mL, 0,72 mmol) i piridin (0,061 mL, 0,78 mmol). Reakcija se meša 20 minuta, i koncentriše i prečisti putem RP-HPLC. Liofilizacija daje TFA so jedinjenja iz naslova kao mrko ulje (0,027 g, 56%).
LCMS m/z (%) = 405 (M+H<35>CI, 100), 407 (M+H<37>CI, 38).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 10,28 (s, 1H), 7,74 (dd, J=2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,43-4,37 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,92-2,92 (m, 10H), 1,78-1,70 (m, 1H), 0,78 (d, J=6,3 Hz, 4H).
Primer 1.88: Pripremanje 3-metoksi-N-[3-(-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-
morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-benzamida (Jedinjenje 733).
Smeša 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamina (120 mg, 0,40 mmol), 3-metoksi-benzoi! hlorida (81 mg, 0,48 mmol), i trietilamina (0,1 mL, 0,79 mmol) u 5 mL THF se meša na sobnoj temperature 10 minuta. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (TFA so, 88 mg, 51%).
<1>H NMR (Aceton-d6, 400 MHz) 5: 2,99-3,21 (m, 2H), 3,22-3,45 (m, 2H), 3,66 (d, J=4,80 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79-3,89 (m, 4H), 4,58 (t, J=4,80 Hz, 2H), 6,29 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=8,34, 2,53 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,42 (t, J=7,83 Hz, 1H), 7,47 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,52 (t, J=1,77 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,07 Hz, 1H), 7,80-7,83 (m, 1H), 7,91-7,96 (m, 1H), 9,54 (s, NH). Egzaktna masa izračunata za C24H28N4O4436,2, pronađeno 437,5 (MH<+>).
Primer 1.89: Analitički podaci za dodatna jedinjenje sadašnjeg pronalaska.
Određena jedinjenja sadašnjeg pronalaska se pripremaju na sličan način kako je to ovde opisano. Generalni sintetički postupci i analitički podaci za ova jedinjenja su prikazani u donjim tabelama, isračunata masa (odnosno, treća kolona) je MH<+.>
PRIMER 2
Ekspresija receptora
A. pCMV
lako su u nauci dostupni različiti vektori ekspresije, pretpostavljeno je daje vektor koji se iskorištava pCMV. Vektor je deponovan kod American Type Culture Collection (ATCC) 13-og oktobra, 1998.godine (10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 SAD) pod uslovima Budimpeštanskog sporazuma za međunarodno priznavanje depozita mikroorganizama u svrhu patentne procedure. DNK se testira putem ATCC i utvrdjuje se da je sposoban za razvoj. ATCC je dao sledeći depozitni broj za pCMV. ATCC #203351.
B. Transfekciona procedura
Za ogled akumulacije IP (Primer 3), HEK293 ćelije se transfekciraju dok se za DOI ogled vezivanja (Primer 4) transfekciraju COS7 ćelije. Nekoliko protokola dobro poznatih u nauci mogu se upotrebiti da se transfektuju ćelije. Sledeći protokol je reprezentativni za transfekcione procedure koje se ovde upotrebljavaju za COS7 ili 293 ćelije.
Na dan prvi, COS-7 ćelije se postave na pločice sa 24 bazenčića, uobičajeno 1x10<5>ćelija/bazenčić ili 2x10<5>ćelija/bazenčić, na svaki
posebno. Na dan dva, ćelije se transfektuju prvim mešanjem 0,25 ug cDNK u 50 uL od seruma oslobođenog DMEM/bazenčić i onda 2 uL lipofektamnia u 50fil_ od seruma oslobođenog DMEM/bazenčić. Rastvori ("transfekcioni medijum") se nežno mešaju i inkubiraju 15-30 minuta na sobnoj temperaturi. Ćelije se operu sa 0,5 mL PBS i onda se 400 uL od seruma oslobođenog medijuma smeša sa transfekcionim medijumom i doda se ćelijama. Ćelije se onda inkubiraju 3-4 sata na 37 °C/5%C02. Onda se transfekcioni medijum muklanja i menja sa 1 mL/bazenčić regularnim medijumom rasta.
Za 293 ćelije, na dan jedan, 13x106 ćelija na 150 mm pločice se vade sa pločice. Na dan dva, 2 mL seruma Optimeml (Invitrogen Corporation) se doda po pločici parćeno dodavanjem 60 uL lipofektamina i 16 u.g cDNK. Preba primetiti da lipofektamin mora da bude dodat Optimeml-u i da se smeša dobro pre dodavanja cDNK. Dok se formiraju kompleksi između iipofektamina i cDNK, medijum se pažljivo aspinra i ćelije se nežno isperu sa 5 mL Optimeml medijuma praćeno pažljivom aspiracijom. Onda se 12 mL Optimeml-a doda svakoj pločici i 2 mL transfekcionog rastvora se doda praćeno peto satnom inkubacijom na 37 °C u 5% C02inkubatoru. Pločice se onda pažljivo aspiriraju i doda se 25 mL Kompletnog medijuma svakoj pločici i ćelije se onda inkubiraju dok se ne dođe vreme za upotrebu.
PRIMER 3
Inozitol fosfat (IP) ogled akumulacije
A. 5-HT2Areceptor
Jedinjenja se testiraju na njihovu sposobnost da aktiviraju 5-HT2Areceptor klon upotrebom IP ogleda akumulacije. Ukratko, HEK293 ćelije se kratkotrajno transfektuju sa pCMV ekspresionim vektorom koji sadrži humani 5-HT2Areceptor (za sekvencu receptora videti U.S. Patent No. 6,541,209, SEQ ID NO:24) kao što je to opisano u Primeru 2. IP ogled akumulacije se obavlja kao što je to u donjem tekstu opisano. Određena jedinjenja pronalaska imaju vrednost aktivnosti u rasponu od oko 75 uM do oko 0,6 nM u ovom ogledu.
B. Konstitutivno aktivni 5-HT2Areceptor
Jedinjenja pronalaska se testiraju na njihovu sposobnost da inhibiraju konstitutivno aktivni 5-HT2Areceptor klon upotebom IP ogleda akumulacije. Ukratko, 293 ćelije se kratkotrajno transfektuju sa pCMV ekspresionim vektorom koji sadrži konstitutivno aktivni humani 5-HT2Areceptor (za sekvencu receptora videti U.S. Patent No. 6,541,209, SEQ ID NO:30) kao
što je to opisano u Primeru 2. Konstitutivno aktivni humani 5-HT2Areceptor sadrži humni 5-HT2Areceptor opisan u delu A osim što su intracelularni krug (IC3) i citoplazmični rep zamenjeni putem korespondirajućee humane INI 5-HT2CcDNK. IP ogled akumulacije se obavlja kao što je to u donjem tekstu opisano. Određena jedinjenja pronalaska imaju vrednosti aktivnosti koja je u rasponu od 10 uM do oko 0,1 nM u ovom ogledu.
C. Protokol IP ogleda akumulacije
Na dan nakon transfekcije, medijum se uklanja i ćelije se operu sa 5 mL PBS praćeno pažljivom aspiracijom. Ćelije se onda tripsiniziraju sa 2 mL 0,05% tripsina tokom 20-30 sekundi praćeno dodavanjem 10 mL zagrejanog medijuma, nežno smrve da se ćelije odvoje, i onda se nežno doda dodatnih 13 mL zagrejanog medijuma. Ćelije se onda broje i doda se 55.000 ćelija na sterilne poli-D-lizin pločice sa 96 bazenčića. Ćelijama se onda dopušta da se zakače tokom šest sati inkubacije na 37°C u 5% C02inkubatoru. Medijum se onda pažljivo aspirira i doda se svakom bazenčiću 100 uL toplog od inozitola oslobođenog medijuma plus 0,5uCi<3>H-inozitola i pločice se inkubiraju 18-20 sati na 37°C u 5% C02inkubatoru.
Sledećeg dana, medijum se pažljivo aspirira a onda se 0,1 mL ogldenog medijuma doda tako da sadrži od inozitola oslobođeni/od seruma oslobođen medijum, 10 ?M pargilina, 10 mM litijum hlorida, i test jedinjenje pri naznačenim koncentracijama. Pločice se onda inkubiraju tri sata na 37°C i onda se bazenčići pažljivo aspiriraju. Onda se doda svakom bazenčiću 200 uL ledeno hladne 0,1M mravlje kiseline. Pločice se onda u ovoj tački zamrznu na -80°C sve dok se dalje ne uzme u postupak. Zamrznute pločice se onda odmrznu tokom jednog sata, i sadržaji bazenčića (otprilike 220fiL) se postave preko 400 uL oprane jonsko-izmenjive smole (AG 1-X8) koja sadrđi Multi Screen Filtration ploču i inkubira se 10 minuta praćeno filtriranjem pod vakuumskim pritiskom. Smola se onda opere devet puta sa 200uL vode i onda se zdrobljeni inozitol fosfati (IP, IP2 i IP3) elutuju na pločicu za sakupljanje dodavanjem 200 uL 1M amonijum formata i dodatnom inkubacijom u trajanju od 10 minuta. Elutant se onda transferiše u scintilacione sudove od 20 mL, i doda se 8 mL SuperMix ili Hi-Safe scintilacionih koktela, i posude se prebrojavaju 0,5-1 minuta u VVallac 1414 scintilacionom brojaču.
PRIMER 4
Ogledi vezivanja
Jedinjenja pronalaska se testiraju na njihovu sposobnost da se vezuju za preparat 5-HT2Areceptor klon membrane upotrebom ogleda vezivanja sa radioaktivnim ligandom. Ukratko, COS ćelije se kratkotrajno transfektuju sa pCMV ekspresionim vektorom koji sadrži humani 5-HT2areceptor (za sekvencu receptora videti U.S. Patent No. 6,541,209, SEQ ID NO: 24) kako jej to opisano u Primeru 2.
A. Pripremanje preparata sirove membrane za oglede vezivanja sa radioaktivnim ligandom
COS7 ćelije transfektovane sa rekombinantnim humanim 5-HT2Areceptorima se kultivišu tokom 48 sati nakon transfekcije, sakupe, operu sa ledeno-hladnim fosfat puferovanim slanim rastvorom, pH 7,4 (PBS), i onda se centrifugiraju pri 48.000Xg tokom 20 minuta na 4°C. Ćelijska peleta se onda resuspenduje u puferu za pranje koji sadrži 20 mM HEPES pH 7,4 i 0,1 mM EDTA, homogenizuje na ledu upotrebom Brinkman politrona, i ponovo centrifugiraju na 48.000 X g tokom 20 minuta, na 4°C. Rezultirajući pelet se onda resuspenduje sa 20 mM HEPES, pH 7,4, homogenizuje na ledu, i centrifugira (48.000 X g tokom 20 minuta na 4°C). Sirova membrana pelete se skladišti na -80°C sve dok ne dođe vreme da se upotrebi za oglede vezivanja radioaktivnim ligandom.
B. Ogled vezivanja sa [<125>J]DOI radioaktivnim ligandom
Ogledi vezivanja sa radioaktivnim ligandom za humani 5-HT2Areceptor se obavlja upotrebom 5-HT2Aagonist [<125>J]DOI radioaktivnog liganda. Da se definiše nespecifično vezivanje, upotebljava se 10 pM DOI za sve oglede. Za kompetetivne studije vezivanja, upotrebljava se 0,5 nM [125J]DOI i jedinjenja se ogledaju u rasponu od 0,01 nM do 10 uM. Ogledi se obavljaju u ukupnoj zapremini od 200 uL na Perkin Elmer GF/C filter pločicama sa 96 bazenčića u oglednom puferu (50 mM Tris-HCI, pH 7,4, 0,5 mM EDTA, 5 mM MgCI2, i 10 j.tM pargilina). Ogled inkubacija s eobavlja tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi i prkida se brzim filtriranjem reakcione smeše pod vakuumskim pritiskom preko VVhatman GF/C filtera od fiberglasa koji su prethodno natopljeni u 0,5% PEI upotrebom Brandell ćelijskog sakupljača. Filteri se onda operu nekoliko puta sa ledeno-hladnim puferom za pranje (50 mM Tris-HCI, pH 7,4). Pločice se onda osuše na sobnoj temperaturi i broje u VVallac microBeta scintilacionom brojaču. Određena jedinjenja sadašnjeg pronalaska i vrednosti njihovih korespondirajućih aktivnosti su prikazani u sledećoj tabeli.
Određena druga jedinjenja pronalaska imaju aktivnost sa vrednošću u rasponu od oko 10 u.M do oko 0,1 nM u ovom ogledu.
PRIMER 5
In vitro ogledi humane agregacije plateleta
Jedinjenja pronalaska se testiraju na njihovu sposobnost da agregiraju humane platelete. Ogledi agregacije se obavljaju upotrebom Chrono-Log Optical agregometra model 410. Humana krv (-100 mL) se sakupi od humanih davaoca u staklene Vacutajnere koji sadrže 3,8% natrijum citrata (svetio plavi vrhovi) na sobnoj temperaturi. Plateletom bogata plazma (PRP) se izoluje putem centrifugiranja na 100 g tokomm 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon što se ukloni vodeni PRP sloj, plateletom siromašna plazma (PPP) se priprema putem centrifugiranja velike brzine na 2400 g tokom 20 minuta. Plateleti se broje i njihova koncentracija se podešava na 250.000 ćelija/p.L putem razblaživanja sa PPP. Ogledi agregacije se obavljaju prema proizvođačkoj specifikaciji. Ukratko, suspenzija 450uL PRP se meša u kuveti (1200 obrtaja u minuti) i, nakon što se utvrdi osnovna vrednost, dodaju se 1 ?iM ADP praćeno bilo sa slanim rastvorom ili 1uM 5HT i jedinjenjem od interesa (pri željenim koncentracijama) i beleži se odgovor u vidu agregacije. Koncentracija ADP koja se upotrebljava izaziva otprilike 10-20% od maksimalne agregacije. 5-HT koncentracija korespondira sa koncentracijom koja je proizvedena maksimalnom potencijacijom. Procenata inhibicije agregacije se izračunava od maksimalnog smanjenja u optičkoj gustini kontrola i uzoraka koji sadrže inihibitore. Samo se procenjuje sinergističko dejstvo. Određena jedinjenja pronalaska imaju vrednosti aktivnosti u rasponu od 80j.iM do oko 1 nM u ovom ogledu. Druga jedinjenja pronalaska imaju vrednosti aktivnosti u rasponu od oko 8 uM do oko 2 nM u ovom ogledu.
PRIMER 6
Efikasnost jedinjenja pronalaska u postizanju sa DOI-izazvane hipolokomocije kod pacova.
U ovom primeru, jedinjenja pronalaska mogu biti testirana na aktivnost inverznog agonista utvrđivanjem da li ova jedinjenja mogu da postignu sa DOI-izazvanu hipolokomociju kod pacova u novom okruženju. DOI je moćan 5-HT2A/2creceptor agonist koji prolazi kroz barijeru krv-mozak. Standardni protokol koji se koristi je u donjem tekstu ukratko opisan.
Životinje:
Mužjaci Sprague-Dawley pacova sa težinom između 200-300 g se upotrebljavaju u svim testovima. Pacovi se drže tri do četiri po kavezu. Ovi pacovi su naivni prema eksperimentalnim testovima i tretmanu sa lekom. 0 pacovima se brine jedan do tri dana pre testiranja da se aklimatizuju na eksperimentalnu manipulaciju. Pacovi se izgladnjavaju tokom noći pre testiranja.
Jedinjenja.
(R)-DOI HCI (C11H16JN02HCI) može se nabaviti od Sigma-Aldrich, i rastvoren je u 0,9% slanom rastvoru. Jedinjenja pronalaska se sintetišu kod Arena Pharmaceuticals Inc. i rastvorena su u 100% PEG400. DOI se ubrizgava potkožno u zapremini od 1 mL/kg, dok se jedinjenja pronalaska daju p.o. u zapremino do 2 mL/kg.
Postupak:
"Motor Monitor" (Hamilton-Kinder, Poway, CA) se upotrebljava za sve aktivnosti merenja. Aparatura beleži podizanja upotrebom infracrvenih fotozrakova.
Testiranje lokomotorne aktivnosti se obavalja tokom dnevnog ciklusa (0630-1830) izmeću 9 ujutro i 4 popodne. Životinjama se dopušta 30 minuta aklimatizacije na sobu za testiranje pre nego što testiranje započne.
U određivanju dejstava jedinjenja pronalaska na sa DOI-izazvanu hipoaktivnost, životinjama se prvo ubr.zga nosač ili jedinjenje pronalaska (50umol/kg) u njihovim kavezima gde prebivaju. Šezdeset minuta kasnije, ubrizgava se slani rastvora ili DOI (0,3 mg/kg so). 10 minuta nakon DOI davanja, životinje se postavljaju u aparaturi za merenje aktivnosti i aktivnost podizanja se meri 10 minuta.
Statistika i rezultati:
Rezultati (ukupna podizanja tokom 10 minuta) se analiziraju putem t-testa. P<0,05 se smatra značajnim.
PRIMER 7
In vitro vezivanja 5-HT2areceptora
Životinje.
Životinje (Sprague-Dawley) pacovi se žrtvuju i mozgovi se brzo diseciraju i zamrznu u izopnetanu održavanom na -42°C. Horizontalne sekcije se pripremaju na kriostatu i održavaju se na -20°C.
Protokol LSD premeštanja:
Dietilamid lisergične kiseline (LSD) je moćan 5-HT2areceptor i dopamin D2receptor ligand. Indikacija selektivnost jedinjenja bilo na jedan ili na oba ova receptora uključuje premeštanje radioaltivno označenog-vezanog LSD sa prethodno tretiranih sekcija mozga. Za ove studije, radioaktivno označeni<125>J-LSD (NEN Life Sciences, Boston, Mass., Catalog broj NEX-199) mogu biti iskorišteni; spiperon (RBI, Natick, Mass. Katalog broj s-128) 5-HT2Areceptor i dopamin D2receptor antagonist, mogu takođe biti iskorišteni. Pufer se sastoji od 50 nanomolara TRIS-HCI, pH 7,4.
Sekcije mozga se inkubiraju u (a) Puferu plus 1 nanomolar 125J-LSD; (b) Puferu plus I nanomolar 125J-LSD i 1 mikromolarnom spirenonu; ili Puferu plus 1 nanomolar 125J-LSD i 1 mikromolarnom jedinjenju od interesa tokom 30 minuta na sobnoj temperature. Sekcije se onda operu 2x10 minuta na 4°C u Puferu, praćeno sa 20 sekunti u destilovanoj H20. Isečci se onda vazdušno-osuše.
Nakon sušenja, sekcije se postave na fiim sa x-zracima (Kodak Hvperfilm) i izlažu se 4 dana.
PRIMER 8
Studije zauzimanja 5-HT2areceptora kod Majmuna
U ovom primeru može se izmeriti zauzimanje 5-HT2Areceptora jedinjenja pronalaska. Studija se može obaviti na rezus majmunima upotrebom PET<18>F-altanserina.
Radioaktivni ligand:
PET radioaktivni ligand koji se upotrebljava u studijama zauzimanja je<18>F-altanserin. Radiosinteza<18>F-altanserina se postiže krajnje specifičnom aktivnošću i pogodna je za radioaktivno označavanje 5-HT2areceptora in vivo (videti Sta!ey et al., Nucl. Med. Biol., 28:271-279 (2001) i referencama koje su u okviru toga date). Pitanja kvaliteta kontrole (hemijska i radioaktivna hemijska čistoća, specifična aktivnost, stabilnot itd.) i odgovarajuće vezivanje radiaktivnog liganda se verifikuju u isečcima mozga pacova pre upotrebe u PET eksperimentima.
Doze i formulacije leka:
Ukratko, radioaktivno farmaceutsko sredstvo se rastvori u sterilno 0,9% slanom rastvoru, pH otprilike 6-7. Jedinjenje pronalaska se rastvore u 60% PEG 400 - 40% sterlnom rastvoru na isti dan kada se obavlja PET eksperiment.
Studije zauzimanja serotonina 5-HT2Akod ljudi je objavljeno za M100,907 (Grunder et al., Neuropsychopharmacology, 17:175-185 (1997), i Talvik-Lofti et al., Psychopharmacology, 148:400-403 (2000)). Velika zauzimanja 5-HT2Areceptora su objavljena za različite oralne doze (doe proučavanje u rasponu od 6 do 20 mg). Na primer, zauzimanje >90% se beleži za dozu od 20 mg (Talvik-Lofti et al.,supra),što se prevodi do otprilike 0,28 mg/kg. Stoga se može predvideti da će intra venozna doza od 0,1 do 0,2 mg/kg M 100,907 verovatno obezbediti veliko zauzimanje receptora. U ovim studijama može se upotrebiti 0,5 mg/kg doza jedinjenja pronalaska.
PET eksperimenti:
Majmun se anestetiše upotrebom ketamina (10 mg/kg) i održava se tako upotrebom 0,7 do 1,25% izoflurana. Tipično, majmun ima dve intravenozne linije, jednu na svakoj ruci. Jedna intravenozna linija se upotrebljava da se da radioaktivni ligand, kod se druga linija upotrebljava da se izvuku krvni uzorci za farmakokinetičke podatke radiaktivnog liganda kao i za hladne lekove. Generalno brzi krvni uzorci se uzimaju kako se radioaktivni ligand daje što na kraju postepeno prestaje pri kraju skeniranja. Zapremina od otprilike 1 mL krvi se uzima po vremenskoj tački, koja ispada, i deo sa plazmom se izračunava za radioaktivnost u krvi.
Inicijalna kontrolna studija se obavlja da bi se izmerila osnovna vrednost gustina receptora. PET skeniranja na majmunu se odvajaju na bar dve nedelje. Neoznačena jedinjenja pronalaska se daju intravenozno, rastvorena u 80% PEG 400:40% sterilnog slanog rastvora.
Analiza PET podataka:
PET podaci se analiziraju upotrebu cerebelum kao referentnog regiona i upotrebom postupka distribucione zapremine regiona (DVR). Ovaj postupak se primenjuje za analizu<18>F-altanserin PET podataka kod studija ne-humanih primata i ljudi (Smith et al., Svnapse, 30:380-392 (1998)).
PRIMER 9
Dejstvo jedinjenja pronalaska i zolčidema na delta snagu kod pacova
U ovom primeru, dejstvo jedinjenja pronalaska na san i budno stanje se upoređuju sa referentnim lekom zolpidemom. Lekovi se daju tkom središnjice dnevnog perioda (neaktivni period).
Ukratko, jedinjenja pronalaska se testiraju na njihova dejstva na parametre sna i upoređuju se sa zolpidemom (5,0 mg/kg, Sigma, St. Louis, MO) i nosačem kao kontrolom (80% Tvveen 80, Sigma, St. Louis, MO). Dizajn ponovljenih merenja se upošljava i u njemu svaki pacov dobija sedam odvojenih doza putem oralne gavaže (cevčice). Prvi i sedma doza su nosači a druga do šeste su test jedinejnja i zolpidem dati po brojačem-balansiranom redu. Pošto su sve doze date dok su pacovi spojeni za aparat za snimanje, 60%CO2/40% 02gas se upošljava za blagu sedaciju tokom postupka oralne gavaže. Pacovi se u potpunosti oporavaljaju u okviru 60 sekundi nakon procedure. Minimum od tri dana postoji između davanja doza. Da bi se testiralo dejstvo jedinjenja na konsolidaciju sna, doze se pojavljuju tokom srednje normalnog neaktivnog perioda pacova (6 sati nakon što su svetla upaljena). Davanje doze se tipično dešava između 13h i 15 min. i 13h i 45 min. upotrebom 24 satnog notiranja. Svi rastvori sa dozama su napravljeni sveži na dan davanja doze. Nakon svakog davanja doze, životinje se kontinuirano snimaju sve dok se ne ugasi svetio narednog dana (~30 sati).
Snimanje životinja i hirurške procedure:
Životinje prebivaju u sobi za snimanje sa kontrolisanom temperaturom pod 12/12 svetio/mrak ciklusom (svetla se pale u 7h ujutro) i imaju hranu i vodu dostupnuad libitum.Sobna temperatura (24+2°C), vlažnost (50+20%relativna vlažnost) i svetlosni uslovi se prate kontinuirano preko kompjutera. Lekovi se daju putem oralne gavaže kako je to gore opisano, sa minimumom od tri dana između davanja doze. Vrši se inspekcija na životinjam na dnevnoj bazi u skladu sa NIH smernicama.
Osam mužjaka VVister pacova (300+25 g; Charles River, VVilmington, MA) se pripremaju sa hroničnim implantima za snimanje za kontinuirani elektroencefalograf (EEG) i elektomiograf (EMG) snimanja. Pod izofluran anestezijom (1-4%), krzno se obrije od vrha lobanje i koda se dezinfikuje sa Betadinom i alkoholom. Učini se zasecanje dorsalne srednje linije, temporalis mišić se retraktuje, i lobanja se sprži i pažljivo očisti sa 2% rastvorom vodonik peroksida. Šrafovi od nerđajućeg čelika se (#000) se implantiraju u lobanju i sluše kao epiduralne elektrode. EEG elektrode se pozicioniraju bilateralno na +2,0 mm AP od bregma i 2,0 mm ML i an -6,0 mm AP i 3,0 mm ML. Multi-upletena savijene žičane elektrode od nerđajućeg čelika se postave bilateralno u mišiće vrata za snimanje EMG. EMG i EEG elektrode se zaleme za glavni utikač konektor koji se fiksira na lobanju sa dentalnim akrilikom. Zasečena mesta se zatvore sa koncem (svila 4-0) i daju se mesno antibiotici. Bol se smanjuje putem dugotrajnih analgetika (Buprenofphine) datim intramuskularno jedanput nakon operacije. Nakon operacije, svaka životinja se postavlja u čist kavez i posmatra se sve dok se ne oporavi. Životinjama se dopušta minimum jedno nedeljni post-operativni oporavak pre studije.
Za snimanja sna, životinje se povežu putem kabla i kontra-balansiranog komutatora za Nurodata model 15 sistem za sakupljanje podataka (Grass-Telefactor, VVest VVarvvick, Rl). Životinjama se dopušta aklimatizacioni period od bar 48 sati pre početka eksperimenta i povezani su za aparaturu za snimanje kontinuirano tokom eksperimentalnog perioda osim kada se menjaju oštećeni kablovi. Pojačani EEG i EMG signali se digitalizuju i skladiše u kompjuteru upotrebom SleepSign softvera (Kissei Comtec, Irvine Ca).
Analiza podataka:
EEG i EMG podaci se ocenjuju vizualno u epohama od 10 sekundi za buđenje (W), REM-ove, NREM-ove. Ocenjeni podaci se analiziraju i izražavaju kao vreme provedeno u svako stanju na svakih pola sata. Dužina trajanja ture sna i brojne ture za svako stanje se izračunavaju u odeljke sati. "Tura" se sastoji od minimum dve uzastopne epohe datog stanja. EEG delta snaga (0,5-3,5 Hz) u okviru NREM-ova se takođe analizira u odeljcima sati. EEG spektar tokom NREM-ova se dobija van linije sa brzim Furijeovim transformacionim algoritmom na sve epohe bez artifakta. Delta snaga se normalizuje do prosečen delta snage u NREM-ovima između 23h i 1h, vreme kada je delta snaga najniža.
Podaci se analiziraju ponovljenim merenjima ANOVA. Svetlosna faza i mračna faza se analiziraju odvojeno. I vreme dejstav u okviru svakog pacova i vreme po dejstvu tretmana u okviru svakog pacova se analiziraju. Pošto se učine dva upoređivanja, minimalna vrednost P<0,25 se zahteva nakon analize. Kadda se pronađe statistička važnost iz ANOVA, t-testovi se obavljaju upoređivanjem svih jedinjenja prema nosaču i testiranih jedinjenja prema zalpidemu.
PRIMER 10
Efikasnost jedinjenja pronalaska u inhibiciji JC Virusne infekcije
humanih glialnih ćelija
Za jedinjenje pronalaska se može pokazati da inhibiraju JC virusnu infekciju humanih glialnih ćelija upotrebomin vitrcmodela prema Elfphick et al.
[Science (2004) 306:1380-1383], esencijalno kao što je to ovde ukratko opisano.
Ćelije i JC virus
Humana gifalne ćelijska linija SVG (ili njegov odgovarajući podklon, kao što je SVG-A) se upotrebljava u ovim eksperimentima. SVG je humana ćelijska linija ustanovljena putem transformacije humanih fetalnih glialnih ćelija putem porekla defektivnog SV40 mutanta [Major et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1985) 82:1257-1261]. SVG ćelije se kultivišu u Eagle-ovom minimalnom esencijalnom medijumu (Mediatech Inc., Herndon, VA) snabdevenim sa 10% toplotom-inaktiviranim fetalnim volovskim serumom, i drži se u pod određenom vlažnošću na 37°C 5% C02inkubatoru.
Mad-1/SVEA niz JC virusa [Vacante et al., Virology (1989) 170:353-361] se upotrebljava u ovim eksperimentima Dok se raspon JC virusa u domaćinu tipično limitira do rasta u humanim fetalnim glialnim ćelijama, raspon Mad-1/SVEA u domaćinu se proteće do humanog bubrega i majmunskih ćelijskih tipova. Mad-1/SVEA se propagira u HEK ćelijama. Virus titar se meri putem hemoglutinacije humanog tipa O eritrocita.
Ogled za inhibiciju JC virusne infekcije
SVG ćelije koje rastu u slipovima sa poklopcem se prethodno inkubiraju na 37 °C tokom 45 minuta sa ili bez jedinjenja pronalaska razblaženog u medijumu koji sadrži 2% FCS. Samo kao ilustracija a ne i ograničenje, jedinjenje pronalaska se upotrebljava pri koncentraciji od oko 1 nM do oko 100 uM, pri koncentraciji od oko 10 nM do oko 100\ xM,pri koncentraciji od oko 1 nM do oko 10uM, ili pri koncentraciji od oko 10 nM do oko 10u.M.
JC virus (Mad-1/SVEA) se onda doda na MOl od 1,0 i ćelije se inkubiraju 1 sat na 37 °C u kontinuiranom prisustvu jedinjenja pronalaska. Ćelije se onda operu 3 X u PBS i hrane sa medijumom rasta koji sadrži jedinjenje pronalaska. Na 72 sata nakon infekcije, V antigen pozitivne ćelije se izračunavaju putem indirektne imunofluorescencije (videti niže u tekstu). Kontrole uključuju dodavanje jedinjenja pronalaska na 24 i 48 sati nakon infekcije. Procenat inficiranih ćelija kod netretiranih kultura je podešen na 100%.
Indirektna imunofluorescenciia
Za analizu indirektne imunofluorescencije V antigen ekspresije, SVG ćelije se uzgajaju u slipovima sa poklopcem i fiksiraju se u ledeno hladnom acetonu. Da se detektuje V antigen ekspresija, ćelije se onda inkubiraju 30 minuta na 37 °C sa 1:10 razblaživanjem hibridoma površinskog sloja iz PAB597. PAB597 hibridoma proizvodi monoklonalno antitelo spram SV40 kapsid proteina VP1 za koji je pokazano da unakrsno reaguje sa JC virusom VP1. Ćelije se onda operu i inkubiraju sa kozjim anti-miš Alexa Fluor 488 sekundarnim antitelom dodatnih 30 minuta. Nakon konačnog pranja, ćelijse se kontra-mrljaju sa 0,05% Evan-ovom plavom bojom, koji se postavlja na staklene odsečke upotrebom 90% glicerina u PBS i vizualizuje se na Nikon E800 epifluorescentnim skopom. Slie se prave upotrebom Hamamatsu digitalne kamere i analiziraju se upotrebom Improvision softvera.
PRIMER 11
In vitro ogledi agregacije plateleta kod psa
Otprilike 50 mL krvi se sakupe od 3 mužjaka bigia (bigl=vrsta psa). Protokol za analiziranje dejstava jedinjenja na agregaciju plateleta su identični kao oni koji se upotrebljavaju za humane platelete (videti Primer 5,supra)osim što se 5 u.M ADP i 2 uM 5-HT upotrebljavaju da se stimuliše pojačavanje agregacije plateleta. Rezultati: IC50krive se generišu za svako testirano jedinjenje koje su u rasponu od oko 2 nM do veće od oko 10f.iM.
PRIMER 12
Ex-vivo agregacije cele krvi kod psa
Jedan sat nakon PO davanja doze sa test jedinjenjem kompletna krv se sakupi od mužjaka bigl pasa u 5 mL vakutajner sa eksogenim heparinom (5 U/mL) dodatim vakutajneru. Studije agregacije se ocenjuju upotrebom Agregometra cele krvi (Chronolg Corp.). Ukratko, cela krv (400 fiL) se doda slanom rastvoru (500 uL) sa konstantnim mešanjem i aktiviranjem sa 5 ug Kolagena (Chronolog Corp.). Serotonin odgovor se dobija dodavanjem 5-HT (Sigma) do konačne koncentracije od 2,5 ?M Rezultati: Odabrana jedinjenja se testiraju na aktivnost agregacije plateleta nakon oralnog davanja doze jednog bolusa. Doza koja daje maksimalnu inhibiciju sa 5-HT pojačane aktivnosti antiplatelet agregacije se identifikuje i upotrebljava radi upoređenja. Određena jedinjenja demonstriraju značajnu inhibiciju sa 5-HT kolagenom platelet agregacije u rasponu koncentracija od 0,1 mg/kg do 5 mg/kg.
PRIMER 12
In vlvo tromboza, krvarenje, agregacija, PK ogled kod pacova
Ovaj model istovremeno meri formiranje tromba, vreme trajanja krvarenja, agregaciju plateleta i vreme izlaganja leku u jedinstvenj dozi datoj živom pacovu. Jedinejnej sa daju mužjacima pacova (sa težinom 250-350 g) putem PO ubrizgavanja pri različitim koncentracijama u zavisnosti od potencije jedinjenja u rasponu od 1 mpk-100 mpk. Životinje se anestetišu upotrebom Nemputala otprilike 30 minuta PO. Kad se jednom životinja u potpunosti anesteiiše upotrebom odobrenih hirurških tehnika životinjina desna femoralna arterija se izoluje u 2 različite sekcije iptrilike 4-6 mm dužine, jedna za postavljanje probe i jedna za pozicioniranje flastera sa Ferihloridom. Arteriji se onda dopušta da se stabilizuje da se dopusti oporavak od operacije. Tokom stabilizacije životinja se intubira i posavai na ventilator (Harvard Apparatus, Inc.) pri 75 otkucaja/min sa zapreminom od 2,5 kubna centimetra. Nakon intubacije i nakon stabilizacije mikro aterijska proba (Transonic Svstems, Ine) se onda postavi na distalnu izolovanu femoralnu arteriju. Kada se jednom proba postavi protok se prati upotrebom Povverlab sistema za snimanje (AD Instruments) da se prati brzina pulsirajućeg protoka. Malo parče fiiter papira natopljenog u 30% ferihloridu se postavi u oblast aretijskog uzvodnog protoka probe tokom 10 minuta. Nakon 5 minuta postaljvanja flastera sa Ferihloridom poslednjih 3 mm pacovljevog repa se ukloni. Rep se onda postavi u sa slanim rastvorom napunjenu posudu na 37 stepeni i vreme koje prođe da se krvarenje zaustavi se beleži. Nakon što se ukloni flaster sa Ferihloridom protok se beleži sve dok arterija ne okluduje i vreme okluzije se beleži.
Agregacija cele krvi i PK:
Nakon merenja krvarenja i vremena okluzije 5 mL krvi se dobija radi ex-vivo analize agregacije putem kardijačke punkture u heparinu (5 U/mL). Dodatnih 500 uL krvi se sakupi u odvojenom vakutajneru za PK analizu (koncentracija leka u plazmi). Ex-vivo studije agregacije se procenjuju upotrebom Agregometra cele krvi (Chronolog Corp.). Ukratko, cela krv (400 uL) se doda slanom rastvoru (600u.L) sa konstantnim mešanjem I akvira se sa 2,55 (.ig Colagena (Chronolog Corp.). Serotonin odgovor se dobija dodavanje 5-HT (Sigma) do konačne koncentracije od 2,5 j.iM. Rezultati: Test jedinjenej ili referentna jedinjenja sa prihvatljivim nivoima vezivanja za pacovljeve 5-HT2Areceptore se procenjuje za dejstva formiranja tromba, dužinu trajanja krvarenja i aktivnost plateleta u jedinstvenom modelu. Ovo dopušta najtačniju demonstraciju odvajanja dejstava test jedinjenja na plateletom posredovano formiranje tromba od dejstava na krvarenje. Na primer ED50generisan za Jedinjenje 5 za vreme okluzije i vreme krvarenja u ovom modelu demonstrira~7-struko odvajanje (log skala) u ovom terapeutskom indeksu.
Stručnjaci iz ove oblasti nauke će prepoznati da različite modifikacije, dodavanja, supstitucije, i varijacije učinjene prema ilustrativnim primerima koji su postavljeni u prethodnom tekstu mogu biti učinjene i, prema tome, će se smatrati da su u okviru pronalaska.

Claims (64)

1. Jedinjenje odabrano od jedinjenja formule (la) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati: naznačeno time, što: V je O; W je C-,.4alkilen opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži C?s alkil, C-m aikoksi, karboksi, cijano, Ci.3haloalkil, halogen i okso; ili W nije prisutan; X je C(=0), C(=S) ili nije prisutan; Z je C^ 4 alkilen ili C3.6cikloaikilen, svaki opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži Ci_3 alkil, Ci.4aikoksi, karboksi, cijano, C1.3haloalkil, halogen, hidroksil i okso; ili Z nije prisutan; R1je odabran od grupe koja sadrži H, C-i_6 alkil, C2-6alkenil, C2.6alkinil i C3_7cikloalkil; R2je odabran od grupe koja sadrži H, d.6acil, Ci.eaciloksi, C2.6alkenil, C,_6aikoksi, d.6 alkil, C^e alkilkarboksamid, C2_6alkinil, C^ 5 alkilsulfonamid, C-|.5alkilsulfinil, Ci_6alkilsulfonil, Ci.6alkiltio, Ci.ealkilureil, amino, C^g alkilamino, C2.8adialkilsulfonamid, halogen, Ci.e haloalkoksi, d-6haloalkil, d-e haloalkilsulfinil, d-ehaloalkilsulfonil, d-6haloalkiltio, hidroksil, tiol nitro i sulfonamid; R3 je odabran od grupe koja sadrži H, d-6 alkenil, d-e aril, d-6aalkilkarboksamid, d-e alkinil, d-6alkilsulfonamid, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, d-8 dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril, i fenil; i pri čemu su svaka od navedenih d-6 alkenil, d-6alkil, C2-6alkinil, d-6alkilsulfonamid, d-7 cikloalkil, heteroaril i fenil grupa opciono supstituisane sa 1-5 supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži d-5acil, d-5aciloksi, C2.6alkenil, d-4aikoksi, d-8alkil, d-6 alkilamino, d-8 dialkiiamino, d-4alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-4alkilsulfonamid, d-4alkilsulfinil, d-4alkilsulfonil, d-4alkiltio, d-4alkilureil, amino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-6cikloalkil, d-6 dialkilkarboksamid, halogen, d-4haloalkoksi, d-4haloalkil, d-4haloalkilsulfinil, d-4haloalkilsulfonil, d-4 haloalkiltio,hidroksil, nitro i sulfonamid; R4 je heterobiciklik, heterociklik, ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-e acil, d-12 aciloksi, C2-6alkenil, d-4aikoksi, d-6 alkoksikarbonilamino, d-6 alkil, d-ealkilamino, de dialkiiamino, d-4 alkilkarboksamid, d-6 alkinil, C14alkilsulfonamid, d-4alkilsulfinil, d-4alkilsulfonil, d-4 alkiltio, d-4alkilureil, amino, karbo-d.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-6 cikloalkil, d-7 cikloalkilkarbonil, C2_6dialkilkarboksamid, formil, halogen, d-4haloalkoksi, d-4haloalkil, d.4haloalkilsulfinil, d-4haloalkilsulfonil, d-4haloalkiltio, heteroaril, hidroksil, nitro, fenil i sulfonamid, pri čemu su navedeni d-6acil, d-12 aciloksi, d-4aikoksi, d-6 alkil, d-4alkilkarboksamid, amino, karbo-d-6-alkoksi, i heteroaril svaki opciono supstituisani sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d,6alkil, d_5acil, d_4aikoksi, d_6 alkilamino, C2.8dialkiiamino, d_4alkilkarboksamid, d-4alkilsulfonil, amino, karbo-C^6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, halogen, d-4haloalkoksi, d_4 haloalkil, hidroksil i fenil; R5, R6i R7su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži H, d_6 acil, d_6 aciloksi, d-6 alkenil, d-6aikoksi, d-6alkil, d-6 alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-6alkilsulfonamid, d-6alkilsulfinil, d_6alkilsulfonil, d.6 alkiltio, d-6alkilureil, amino, d_6alkilamino, C2.8dialkiiamino, d-e alkilamino, karbo-d.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2.8 dialkilkarboksiamid, C2.8dialkilsulfonamid, halogen, d-6 haloalkoksi, d-6 haloalkil, d-6haloalkilsulfinil, d-6haloalkilsulfonil, d-6haloalkiltio, heterociklik, hidroksil, tiol, nitro, fenoksi i fenil; R8 je d-s alkil, C2_6alkenil, aril, C3-7cikloalkil, ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6acil, d-e aciloksi, C2-6alkenil, d-6aikoksi, d-6 alkil, d-6alkil-karboksamid, C2.6alkinil, d_6alkilsulfonamid, d.6alkilsulfinil, d-e alkilsulfonil, d-6 alkiltio, d-ealkilureil, amino, d-6alkilamino, C2-8dialkiiamino, d-6alkilimino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2 8 dialkilkarboksamid, d-e dialkilsulfonamid, halogen, d-6haloalkoksi, d-6haloalkil, d-6 haloalkilsulfinil, d-6 haloalkilsulfonil, d-6haloalkiltio, heterociklik, hidroksil, tiol, nitro, fenoksi i fenil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa navedenim arilom ili heteroarilom formiraju C5,7cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F, Cl ili Br; i pri čemu su navedeni C2.6alkenil, d_6alkil, C2,5alkinil, d_6alkilamino, d_6alkilimino, C2.8dialkiiamino, heterociklik i fenil svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži d-6 acil, d-6 aciloksi, d-6 alkenil, d-6aikoksi, d-6alkil, C-i_6alkilkarboksamid, d-6 alkinil, C-i.6 alkilsulfonamid, d-6 alkilsulfinil, d-ealkilsulfonil, d-e alkiltio, d-6 alkilureil, amino, d-6 alkilamino, C2-8dialkiiamino, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d_7 cikloalkil, d-8 dialkilkarboksamid, halogen, d_6 haloalkoksi, , d-6haloalkil, d-6 haloalkilsulfinil, d-6 haloalkilsulfonil, d-6 haloalkiltio, hidroksil, tiol i nitro; i R9, R10i Rnsu svaki nezavisno H ili d-s alkil; pod uslovom da je R4bilo koja grupa osim oksiranil grupe.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odabrano od jedinjenje koja imaju Formulu (Ic) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solavata:
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2,naznačeno time,što je W - CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=0)-, - CH2CH(CH3)-, -CF(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, ili -CH2C(CH3)2-.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2,naznačeno time,što W nije prisutan .
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4,naznačeno time,što X predstavlja C(=0).
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4,naznačeno time,što X nije prisutan.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6,naznačeno time,što Y predstavlja NH, O ili nije prisutan.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7,naznačeno time,što Z nije prisutan ili je -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-ciklopropil, - CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(=0)-.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8,naznačeno time,što Ripredstavlja -CH3.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9,naznačeno time,što R2predstavlja H.
11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10,naznačeno time,što R3predstavlja H, F, Cl ili Br.
12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11,naznačeno time,što je R4heterobiciklik, heterociklik ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od: C?e acil, d.12 aciloksi, Ci.4aikoksi, C?g alkoksikarbonilamino, Ci.ealkil, Ci.4alkilkarboksamid, Ct.4alkilsulfonamid, Ci.4alkilsulfonil, Ci? alkilureil, amino, karbo-C^- aikoksi, karboksamid, karboksi, C2.6dialkilkarboksamid, formil, halogen, Cw haloalkil, heteroaril, hidroksil i fenil; pri čemu su navedeni Ci_6acil, C,.^ aciloksi, Ci_4aikoksi, C^ alkil, Ci.4alkilkarboksamid, amino, karbo-C^-alkoksi i heteroaril svaki opciono supstituisani sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži Ci.ealkil, karbo-C^-alkoksi, karboksi i fenil; pod uslovom da je R4bilo koja grupa osim oksiranil grupe.
13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11,naznačeno time,što je R4odabran od: pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperidin-3-il, mcrfolin-4-il, piperazin-1-il, piridin-3-il, piridin-2-il, piridin-4-il, azetidin-1-il, tiomorfolin-4-il, morfolin-2-il, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1jhept-2-il, [1,4joksazepan-4-il. 1,1 -diokso-1 A.^tiomorfolin-4-il, piperidin-2-il, azepan-1-il, pirolidin-3-il, 3-okso-piperazin-1-il, 7-aza-bicikio[2.2.1]hept-7-il, i imidazol-1-il, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od: CH3, C(=0)0-f-butil, C(=0)OH, C{=0)OEt, NHC(=0)-f-butil, OH, C(=0)NHCH2C(=0)OCH3, NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, C(O)NHCH2C(=0)0H, NHC(O)CH2C(=0)0H, C(=0)OCH3, OC(=O)CH2CH20(=O)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=0)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=0)OH, 0C(=0)CH2CH2C(<=>0)0CH3, CH20H2C(=O)OCH3, C(=0)CH3, C(=0)CH2-fenil, C(=O)CH2CH2C(=O)O0H3, C(=O)CH20H2C(=O)OH, F, fenil, CH2C(=0)OCH3, S(=0)2CH3, OCH2-fenil, CH2-fenil, C(=0)NH2, CHO, -NH2, NHC(=0)CH3, C(=O)N(0H3)2, NHS(=0)2CH3, -CF3, 3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, i CH(CH3).
14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13,naznačeno time,što su R5, R6, i R7svi H.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14,naznačeno time,što R8predstavlja Ci_8alkil, C2.6alkenil, aril, C3.7 cikloalkil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d.6 acil, d.6aikoksi, d-6 alkil, cijano, halogen, d-6 haloalkoksi, d-6 haloalkil, i hidroksil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa arilom ili heteroarilom formiraju C5.7cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14,naznačeno time,što je R8 je odabran od: metil, /zo-propil, n-propil, n-butil, 2-metil-propenil, fenil, naftalen-1-il, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, piridin-2-il, piridin-3-il,1H-benzoimidazol-2-il, benzoksazol-2-il, benzotiazol-2-il, tiofen-2-il, furan-2-il, benzotiofen-2-il, tiazol-2-il, izoksazol-3-il, i piridin-4-il, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od: C(=0)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3, hidroksil, OCF3, i CN, ili dva susedna supstituenta zajedno sa fenilom formiraju C5cikloalkil koji sadrži 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F.
17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14,naznačeno time,što je R8odabran od: 4-hloro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 3-hloro-fenil, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il, 4-hidroksi-fenil, 4-hloro-2-hidroksi-fenil, fenil, 3-fluoro-fenil, 2-fluoro-fenil, 2-hlorofenil, 4-bromo-fenil, 4-metoksi-fenil, 4-trifluorometil-fenil, 3,5-bis-trifluorometil-fenil, 2-fluoro-5-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 3-acetil-fenil, 4-metil-fenil, 3-trifluorometil-fenil, 3,5-difluoro-fenil, 2,4-dihloro-fenil, 4-hloro-2-trifluorometil-fenil, 3,4-difluoro-fenil, 2,5-difluoro-fenil, 2,6-difluoro-fenil, naftalen-1-il, 4-trfluorometoksi-fenil, 3-cijano-fenil, 2-trifluorometoksi-fenil, 4-hloro-2-fluoro-fenil, 2,3-difluoro-fenil, 2,4,5-trifluoro-fenil, 2,3,4-trifluoro-fenil, 3,4-dihloro-fenil, 4-fluoro-3-trifiuorometil-fenil, 5-fluoro-2-trifluorometil-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 3-metil-fenil, 2-fluoro-4-trifluorometil-fenil, 4-hloro-3-fluorc-fenil, 3-fluoro-4-metil-fenil, 4-fluoro-3-metil-fenil, 3-fluoro-4-trifluorometil-fenil, 3-hloro-4-fluoro-fenil, 2,6-dihloro-fenil, 4-cijano-fenil, 2,5-dihloro-fenil, i benzo[1,3]dioksol-5-il.
18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14,naznačeno time,što je R8odabran od: metil,/zo-propil, /zo-butil, n-propil, n-butil, 2-metil-propenil, 3-metil-butil, ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14,naznačeno time,što je R8odabran od: piridin-3-il, 6-trifluorometil-piridin-3-il, 3-hidroksi-piridin-2-il, 6-metil-piridin-3-il, 6-hidroksi-piridin-3-il, 1/-/-benzoimidazol-2-il, benzooksazol-2-il, benzotiazol-2-il, tiofen-2-il, furan-2-il, 5-hloro-tiofen-2-il, benzotiofen-2-il, tiazol-2-il, 5-metil-izoksazol-3-il i piridin-4-il.
20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 19,naznačeno time,što R9predstavlja H.
21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 20,naznačeno time,što Rt*predstavlja H.
22. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odabrano od jedinjenja koja imaju formulu (Ik) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata: naznačena time, što:VVje -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=0)-, - CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, ili -CH2C(CH3)2-; ili W nije prisutan; X je C(=0) ili nije prisutan; Yje NH, O ili nije prisutan; Z nije prisutan, ili je-CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-ciklopropil, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(=0)-; Rt je d.6 alkil; R3 je H ili halogen; R4 je heterobiciklik, heterociklik, ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-e acil, d-12aciloksi, d-4aikoksi, d-6 alkoksikarbonilamino, d-6 alkil, d-4 alkilkarboksamid, d-4alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkilureil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, d-6 dialkiiamino, formil, halogen, d-4 haloalkil, heteroaril, hidroksil i fenil; pri čemu su navedene d-6 acil, d-12aciloksi, d-4 aikoksi, d-6 a^ii, d-4alkilkarboksamid, amino, karbo-C<_6-alkoksi i heteroaril grupe svaka opciono supstituisane sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6 alkil, karbo-d_6-alkoksi, karboksi i fenil; R8 je d_8a'kil, d-6 alkenil, aril, d_7 cikloalkil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6acil, d-6 aikoksi, d-6alkil, d-6 alkilsulfonil, amino, d-6 alkilamino, d-s dialkiiamino, d-6alkilimino, karbo-de-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_7cikloalkil, halogen, d-6haloalkoksi, d e haloalkil, heterociklik, hidroksil, nitro, i fenil, ili dva susedna supstituenta zajedno sa arilom ili heteroarilom formiraju C5.7cikloalkil koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i opciono je supstituisan sa F; pod uslovom da je R4bilo koja grupa osim oksiranil grupa.
23. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odabrano od jedinjenja formule (Ik) i njihovih farmaceutski prihvatljivih sofi, hidrata i solvata: naznačena time, što VVje -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=0)-, - CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, i<<>i -CH2C(CH3)2- ili W nije prisutan; X je C(=0) ili nije prisutan; Y je NH, 0 ili nije prisutan; Žili nije prisutan, ilije-CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-ciklopropil, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, ili -C(=0)-; Rt je d.6 alkil; R3 je H ili halogen; R4je heterobiciklik, heterociklik ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6 acil, d-12aciloksi, d-4aikoksi, d-e alkoksikarbonilamino, d-6 alkil, d-4 alkilkarboksamid, d.4 alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, d.4 alkilureil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, C2.6dialkilkarboksamid, formil, halogen, d-4 haloalkil, heteroaril, hidroksil i fenil; pri čemu su navedeni d-6 acil, d-12 aciloksi, d.4 aikoksi, d-e alkil, d.4alkilkarboksamid, amino, karbo-d.6-alkoksi i heteroaril svaki opciono supstituisani sa supstituentima nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-6 alkil, karbo-d_6-alkoksi, karboksi i fenil; i R8 je odabran od grupe koja sadrži 4-hloro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 3-hloro-fenil, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il, 4-hidroksi-fenil, 4-hloro-2-hidroksi-fenil, fenil, 3-fluoro-fenil, 2-fluoro-fenil, 2-hloro-fenil, 4-bromo-fenil, 4-metoksi-fenil, 4-trifluorometil-fenil, 3,5-bis-trifluorometil-fenil, 2-fluoro-5-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 3-acetil-fenil, 4-metil-fenil, 3-trifluorometil-fenil, 3,5-difluoro-fenil, 2,4-dihloro-fenil, 4-hloro-2-trifluorometil-fenil, 3,4-difluoro-fenil, 2,5-difluoro-fenil, 2,6-difluoro-fenil, naftalen-1-il, 4-trifluorometil-fenil, 3-cijanofenil, 2-trifluorometoksi-fenil, 4-hloro-2-fluoro-fenil, 2,3-difluoro-fenil, 2,4,5-trifluoro-fenil, 2,3,4-trifluoro-fenil, 3,4-dihloro-fenil, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil, 5-fluoro-2-trifluorometil-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 3-metil-fenii, 2-fluoro-4-trifluorometil-fenil, 4-hloro-3-fluoro-fenil, 3-fluoro-4-metil-fenil, 4-fluoro-3-metil-fenil, 3-fluoro-4-trifluorometil-fenil, 3-hioro-4-fluoro-fenil, 2,6-dihloro-fenil, 4-cijano-fenil, 2,5-dihloro-fenil, i benzo[1,3]dioksol-5-il; pod uslovom da je R4bilo koja grupa osim oksiranil grupa.
24. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odabrano od jedinjenja formule (Ik) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i sol vata: naznačeno time, što:VVje -CH2-, -CH2CH2- ili -CH2C(=0)-; R^je d.6alkil; R3 je H ili halogen; R4je pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperidin-3-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piridin-3-il, piridin-2-il ili piridin-4-il, svaki opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno odabranim od: CH3, C(=0)0-f-butil. C(=0)OH, C(=0)OEt, NHC(0)-f-butil, OH, C(=0)NHCH2C(=0)OCH3lNHC(=0)CH2C(=0)OCH3, C(=0)NHCH2C(=0)OH, NHC(=0)CH2C(=0)OH, C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=0)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=0)OH, OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, CH2CH2C(=0)OCH3, C(=0)CH3i C(=0)CH2-fenil; i R8 je odabran od grupe koja sadrži 1H-benzoimidazol-2-il, benzooksazol-2-i! i benzotiazol-2-il.
25. Jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što su odabrana od sledećih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i sol vata. (A1) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-2-il-etoksi)-fenil]-3- (4-hloro-fenil)-urea (Jedinjenje 1); (A2) N-(3-(4-hloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-4-(2-morfolinoetoksi)fenil) ciklopropankarboksamid (Jedinjenje 271); (A3) N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)- etoksi]-fenil}-3-fluoro-benzamid (Jedinjenje 637); (A4) N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3- fluoro-4-metil-benzamid (Jedinjenje 559); (A5) 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazo!-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3- (3-hloro-fenil)-urea (Jedinjenje 231); (A6) 1-(4-Hloro-benzil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-morfolin-4-il- propoksi)-fenil]-urea (Jedinjenje 666); (A7) 3-Hloro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]- benzamid (Jedinjenje 512) (A8) 3-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piroidin-1-il-etoksi)-fenil]-4- trifluorometil-benzamid (Jedinjenje 487) (A9) 1-{3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)- etoksi]-fenil}-3-(4-hloro-fenii)-urea (Jedinjenje 298); (A10) 1-[4-[2-(7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H- pirazol-3-il)-fenil]-3-(3-trifiuorometil-benzil)-urea (Jedinjenje 710); (A11) 1-[4-[2-(7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-etoksi]-3-(4-bromo-2-metil-2H- pirazoi-3-il)-fenil]-3-(2,4-difiuoro-benzil)-urea (Jedinjenje 734); (A12) 4-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]- benzamid (Jedinjenje 280); (A13) N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-4- trifluorometil-benzamid (Jedinjenje 282); (A14) N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piroiidin-1-il-etoksi)-feni!]-3- trifluorometil-benzamid (Jedinjenje 435); (A15) N-[4-[2-(3!3-Difluoro-pirolidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazo!-3-il)- fenil]-4-fluoro-3-metil-benzamid (Jedinjenje 546); (A16) 4-Fluoro-3-metil-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-((S)-1-metil-pirolidin- 2-il-metoksi-fenilj-benzamid (Jedinjenje 547); (A17) N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(2-metilpirolidin-1-il)- etoksi]-fenil}-3,4-difluoro-benzamid (Jedinjenje 579); (A18) N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ilH-((R)-1 -metilpirolidin-3-iloksi)- fenil]-3,4-difluoro-benzamid (Jedinjenje 585); (A19) N-[4-[2-(3-Hidroksi-pirolidin-1 -il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-ii)- fenil]-4-trifluorometil-benzamid (Jedinjenje 586); (A20) 3-Fluoro-N-[4-[2-(4-formil-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol- 3-il)-fenil]-benzamid (Jedinjenje 752); (A21) N-[4-[2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]- 3-metoksi-benzamid (Jedinjenje 755); (A22) N-[3-(2-Metil-2-H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-fenil- acetamid (Jedinjenje 762); (A23) 2-(3-Fluoro-fenii)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il- etoksi)-fenil]-acetamid (Jedinjenje 766); (A24) 2-(3-Hloro-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il- etoksi)-fenil]-acetamid (Jedinjenje 767); (A25) N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfOfin-4-il-etoksi)-fenil]-2-(3- trifluorometil-fenil)-acetamid (Jedinjenje 768); (A26) 2-(3-Metoksi-fenil)-N-[3-(2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-(2-morfolin-4-il- etoksi)-fenil]-acetamid (Jedinjenje 769); (A27) N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfoiin-4-il-etoksi)-fenil]-2-m-tolil- acetamid (Jedinjenje 770); (A28) N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-p-tolil- acetamid (Jedinjenje 771); (A29) 2-Benzo[1,3]dioksol-5-ii-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4- il-etoksi)-fenil]-acetamid (Jedinjenje 772); (A30) N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-(4- trifluorometi!-fenil)-acetamid (Jedinjenje 794); (A31) N-[3-(2-Metil-2H-pirazoi-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-2-tiofen-2- il-acetamid (Jedinjenje 795); (A32) 1-[4-(2-Azetidin1-ii-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2,4- difluoro-fenil)-urea (Jedinjenje 86); (A33) 1-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-metoksi-azetidin-1-il)- etoksi]-feni!}-3-(4-hloro-fenil)-urea (Jedinjenje 267); (A34) N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-metoksi-azetidin-1-il)- etoksi]-fenit}-3-metil-butiramid (Jedinjenje 326); (A35) Benzooksazol-2-il-[3-(4-bromo-2-metill-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin- 1-il-etoksi)-fenil]-amin (Jedinjenje 199); (A36) 5-Hloro-tiofen-2-karbonska kiselina [3~(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)- 4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid (Jedinjenje 333); (A37) 3,4-Difluoro-N-[4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H- pirazol-3-il)-fenil]-benzamid (Jedinjenje 459); (A38) N-[3~(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(1-metil-piperidin-4-iloksi)- fenil]-4-fluoro-3-metil-benzamid (Jedinjenje 745); (A39) 1 -(2-Fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piperidin-1 -il- etoksi)-fenil]-urea (Jedinjenje 65); (A40) N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]- 3-fluoro-benzamid (Jedinjenje 455); (A41) Cikiopentankarbonska kiselina [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4- (2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-amid (Jedinjenje 310); (A42) N-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-4- trifluorometil-benzamid (Jedinjenje 343); (A43) N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-[2-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)- etoksij-fenil}-3-fluoro-benzamid (Jedinjenje 475); (A44) 3-Hloro-4-fluoro-N-[4-[2-(4-fluoro-piperidin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H- pirazol-3-il)-fenil]-benzamid (Jedinjenje 538); (A45) N-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-3-iloksi)-fenil]-4- fluoro-benzamid (Jedinjenje 396); (A46) N-[4-[2-(4-Aceti1-piperazin-1-il)-etoksi]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]- 3-fluoro-benzamid (Jedinjenje 660); (A47) N-[4-[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-ii)-etoksi]-3-(2-meti!-2H-pirazol-3-il)- fenil]-3-fluoro-benzamid (Jedinjenje 778); (A48) 3-Fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3H'l)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]- benzamid (Jedinjenje 729); (A49) 3-Metoksi-N-[3-(-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfoiin-4-il-etoksi)- fenilj-benzamid (Jedinjenje 733); (A50) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-pirolidin-2-il-etoksi)-fenil]-3- (2,4-difluoro-fenil)-urea (Jedinjenje 5); (A51) 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-piridin-4-il-etoksi)-fenil]-3- (4-hloro-fenil)-urea (Jedinjenje 145); (A52) 1 -(2,4~Dif!uoro~fenil)-3-[4-(2-imidazol-1 -il-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol- 3-iI>- feniij-urea (Jedinjenje 219); (A53) [4-(2-Azepan-1-i!-etoksi)-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]- karbaminska kiselina izopropil estar (Jedinjenje 352); (A54) N-[3-(2-Metil-2h'-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]-3- trifluorometil-benzamid (Jedinjenje 568); (A55) N-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il- etoksi)~fenil]-3-f<i>uoro-4-trifluorometil-benzamid (Jedinjenje 606); (A56) [3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tiomorfolin-4-il-etoksi)-fenil]- karbaminska kiselina izopropil estar (Jedinjenje 214); (A57) [3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-[1,4]oksazepan-4-il-etoksi)-fenil]- karbaminska kiselina izopropil estar (Jedinjenje 215); (A58) N-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3- trifluorometil-benzamid (Jedinjenje 527); (A59) 2,4-Difluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)- fenil]- benzamid (Jedinjenje 281); (A60) 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3- (2,4-difiuoro-fenil)-urea (Jedinjenje 16); i (A61) N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[2-(3-metoksi-azetidin-1-il)- etoksi]-fenil}-2-(4-hloro-fenil)-acetamid (Jedinjenje 269).
26. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odbrano od sledećeg jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata:
27. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odbrano od sledećeg jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i soivata: (A2) N-(3-(4-hloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-4-(2-morfolinoetoksi)fenil) ciklopropankarboksamid (Jedinjenje 271).
28. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odbrano od sledećeg jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata:
29. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odbrano od sledećeg jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata:
30. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odbrano od sledećeg jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata:
31. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odbrano od sledećeg jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata:
32. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odbrano od sledećeg jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata:
33. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odbrano od sledećeg jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata:
34. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odbrano od sledećeg jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata: (A60) 1-[3-(4-Hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3- (2,4-difluoro-feni!)-urea (Jedinjenje 16).
35. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odbrano od sledećeg jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata: (A61) N-{3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-t2-(3-metoksi-azetidin-1-il)- etoksil-fenil}-2-(4-hloro-fenii)-acetamid (Jedinjenje 269).
36. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
37. Postupak za pripremanje kompozicije,naznačen time,što se sastoji od pravljenja smeša jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
38. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela putem terapije.
39. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku iečenja sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja u ljudskom ili životinjskom telu putem terapije.
40. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku lečenja sa 5-HT2aposredovanog poremećaja odabranog od: koronarne arterijske bolesti, miokardijačkog infarkta, prolaznog ishemičnog napada, angine, šloga, i atrijalne fibrilacije.
41. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku lečenja stanja povezanog sa agregacijom plateleta.
42. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku smenjenja rizika od formiranja krvnog tromba kod angioplastike ili koronarne baj-pas operacije pojedinca.
43. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku smanjenja rizika od formiranja krvnog tromba kod pojedinca.
44. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku smanjenja rizika od formiranja krvnog tromba kod pojedinca koji pati od atrijalne fibrilacije.
45. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku lečenja poremećaja sna u ljudskom ili životinjskom telu putem terapije.
46. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku lečenja disomnije.
47. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku lečenja parasomnije.
48. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku lečenja sa dijabetisom povezanog poremećaja u ljudskom iii životinjskom telu putem terapije.
49. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku lečenja multifokaine leukoencefalopatije u ljudskom ili životinjskom telu putem terapije.
50. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku lečenja hipertenzije.
51. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što se upotrebljava u postupku lečenja bola.
52. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT2Aposredovanog poremećaja.
53. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa 5-HT.2Aposredovanog poremećaja odabranog od grupe koja se sastoji od koronarne arterijske bolesti, miokardijačkog infarkta, prolaznog ishemičnog napada, angine, šloga i atrijalne fibrilacije.
54. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju stanja povezanog sa agregacijom plateleta.
55. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu kod smanjenja rizika od formiranja krvnog tromba kod angioplastike ili koronarne baj-pas operacije na pojedincu.
56. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu kod smanjenja rizika od formiranja krvnog tromba kod pojedinca.
57. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu kod smanjenja rizika od formiranja krvnog tromba kod pojedinca koji pati od atrijalne fibrilacije.
58. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju poremećaja sna.
59. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju disomnije.
60. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju parasomnije.
61. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa dijabetisom povezanog poremećaja.
62. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju progresivne multifokalne encefalopatije.
63. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju hipertenzije.
64. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35,naznačeno time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju bola.
RSP-2008/0443A 2004-11-19 2005-11-17 3-FENIL-PIRAZOL DERIVATI KAO MODULATORI 5-HT-2a SEROTONIN RECEPTORA KORISNI ZA LEČENJE SA TIM POVEZANIH POREMEĆAJA RS50698B (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62977404P 2004-11-19 2004-11-19
US64763905P 2005-01-26 2005-01-26
US65838405P 2005-03-02 2005-03-02
US71338405P 2005-09-01 2005-09-01
US73316505P 2005-11-04 2005-11-04
PCT/US2005/041726 WO2006055734A2 (en) 2004-11-19 2005-11-17 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50698B true RS50698B (sr) 2010-06-30

Family

ID=36218810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0443A RS50698B (sr) 2004-11-19 2005-11-17 3-FENIL-PIRAZOL DERIVATI KAO MODULATORI 5-HT-2a SEROTONIN RECEPTORA KORISNI ZA LEČENJE SA TIM POVEZANIH POREMEĆAJA

Country Status (36)

Country Link
US (6) US20070244086A1 (sr)
EP (2) EP1978019A1 (sr)
JP (1) JP5016494B2 (sr)
KR (2) KR20130027039A (sr)
CN (3) CN103012378A (sr)
AR (1) AR051675A1 (sr)
AT (1) ATE407927T1 (sr)
AU (1) AU2005307744C1 (sr)
BR (1) BRPI0518446A2 (sr)
CA (1) CA2588513C (sr)
CR (1) CR9098A (sr)
CY (1) CY1108508T1 (sr)
DE (1) DE602005009748D1 (sr)
DK (1) DK1833799T3 (sr)
EA (1) EA011935B1 (sr)
ES (1) ES2314750T3 (sr)
GT (1) GT200500336A (sr)
HN (1) HN2005032627A (sr)
HR (1) HRP20080592T3 (sr)
IL (1) IL182945A (sr)
MA (1) MA29081B1 (sr)
MX (1) MX2007005959A (sr)
MY (1) MY147684A (sr)
NI (1) NI200700127A (sr)
NO (1) NO340656B1 (sr)
NZ (1) NZ554817A (sr)
PE (1) PE20061130A1 (sr)
PL (1) PL1833799T3 (sr)
PT (1) PT1833799E (sr)
RS (1) RS50698B (sr)
SA (1) SA05260357B1 (sr)
SI (1) SI1833799T1 (sr)
SV (1) SV2008002307A (sr)
TN (1) TNSN07188A1 (sr)
TW (2) TWI409062B (sr)
WO (1) WO2006055734A2 (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754238B2 (en) 2003-07-22 2014-06-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
EP1727803B3 (en) * 2004-03-23 2014-04-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl)phenyl] ureas and intermediates thereof
PE20061130A1 (es) 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
USRE45336E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
NZ594353A (en) 2006-05-18 2013-02-22 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor
US8148418B2 (en) 2006-05-18 2012-04-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP2010502618A (ja) * 2006-08-31 2010-01-28 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セロトニン５−ｈｔ２ａ受容体のモジュレータとしてのベンゾフラン誘導体
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008054748A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
EP2222301B1 (en) * 2007-12-13 2014-10-08 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method and composition for treating an alpha adrenoceptor-mediated condition
SI2222300T1 (sl) 2007-12-13 2014-11-28 Vanda Pharmaceuticals Inc. Postopek in sestavek za zdravljenje stanja, posredovanega z receptorjem serotonina
US20110021538A1 (en) * 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
HRP20180589T1 (hr) 2008-10-28 2018-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pripravci modulatora serotoninskog receptora 5-ht2a koji su korisni za liječenje s njim povezanih poremećaja
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US10022263B2 (en) 2011-07-14 2018-07-17 Cook Medical Technologies Llc Sling-based treatment of obstructive sleep apnea
WO2014189540A1 (en) 2012-10-16 2014-11-27 Catalano Peter J Method and apparatus for treating obstructive sleep apnea (osa)
WO2015017749A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Mohan P Arun Tissue adjustment implant
US10166017B2 (en) 2013-08-05 2019-01-01 Cook Medical Technologies Llc Medical devices having a releasable tubular member and methods of using the same
US9956384B2 (en) 2014-01-24 2018-05-01 Cook Medical Technologies Llc Articulating balloon catheter and method for using the same
US9974563B2 (en) 2014-05-28 2018-05-22 Cook Medical Technologies Llc Medical devices having a releasable member and methods of using the same
US9913661B2 (en) 2014-08-04 2018-03-13 Cook Medical Technologies Llc Medical devices having a releasable tubular member and methods of using the same
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
TW201720439A (zh) 2015-07-15 2017-06-16 Axovant Sciences Gmbh 用於預防及治療與神經退化性疾病相關的幻覺之作為５－ｈｔ２ａ血清素受體的二芳基及芳基雜芳基脲衍生物
US11357660B2 (en) 2017-06-29 2022-06-14 Cook Medical Technologies, LLC Implantable medical devices for tissue repositioning
WO2019060298A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 Neuroenhancement Lab, LLC METHOD AND APPARATUS FOR NEURO-ACTIVATION
WO2019099307A1 (en) * 2017-11-17 2019-05-23 Hepagene Therapeutics, Inc. Urea derivatives as inhibitors of ask1
US11717686B2 (en) 2017-12-04 2023-08-08 Neuroenhancement Lab, LLC Method and apparatus for neuroenhancement to facilitate learning and performance
US12280219B2 (en) 2017-12-31 2025-04-22 NeuroLight, Inc. Method and apparatus for neuroenhancement to enhance emotional response
US11273283B2 (en) 2017-12-31 2022-03-15 Neuroenhancement Lab, LLC Method and apparatus for neuroenhancement to enhance emotional response
US11364361B2 (en) 2018-04-20 2022-06-21 Neuroenhancement Lab, LLC System and method for inducing sleep by transplanting mental states
EP3849410A4 (en) 2018-09-14 2022-11-02 Neuroenhancement Lab, LLC SYSTEM AND METHODS FOR ENHANCEMENT OF SLEEP
AR124542A1 (es) * 2020-12-31 2023-04-05 Arena Pharm Inc Métodos de tratamiento
AU2022328217A1 (en) 2021-08-12 2024-03-14 Kuleon Llc Hallucinogenic and non-hallucinogenic serotonin receptor agonists and methods of making and using the same
US20250145638A1 (en) * 2021-12-22 2025-05-08 Kuleon Llc Serotonin Receptor Agonists and Methods of Making and Using the Same
WO2024122617A1 (ja) * 2022-12-08 2024-06-13 塩野義製薬株式会社 セロトニン受容体結合活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4099012A (en) * 1975-08-28 1978-07-04 Ciba-Geigy Corporation 2-pyrazolyl-benzophenones
DE2926517A1 (de) * 1979-06-30 1981-01-15 Beiersdorf Ag Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4985352A (en) 1988-02-29 1991-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof
US5661024A (en) 1989-10-31 1997-08-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human serotonic (5-HT2) receptor and uses thereof
US5128351A (en) * 1990-05-04 1992-07-07 American Cyanamid Company Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
US5077409A (en) * 1990-05-04 1991-12-31 American Cyanamid Company Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
FR2690440B1 (fr) * 1992-04-27 1995-05-19 Rhone Poulenc Agrochimie Arylpyrazoles fongicides.
DE69411176T2 (de) * 1993-08-20 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Amide und harnstoffderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
EP0784612A1 (en) 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
BR9607016A (pt) * 1995-02-02 1997-10-28 Smithkline Beecham Plc Derivados de indol como antagonísta de receptor 5-ht
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US6054472A (en) * 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6005008A (en) * 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
GB9607219D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2255858C (en) * 1996-05-24 2007-09-11 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
AU2962297A (en) 1996-05-24 1998-01-05 Neurosearch A/S Phenyl derivatives useful as blockers of chloride channels
KR20000022273A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 Il-8 수용체 길항제
WO1998024785A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6541209B1 (en) * 1997-04-14 2003-04-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6696475B2 (en) * 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
CZ295822B6 (cs) * 1997-04-22 2005-11-16 Neurosearch A/S Substituované fenylderiváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem
CA2294064A1 (en) 1997-07-29 1999-02-11 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
DE69835688T2 (de) * 1997-10-31 2007-10-04 Aventis Pharma Ltd., West Malling Substituierte anilide
IL136737A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
EP1449834A3 (en) 1997-12-22 2004-12-22 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6107324A (en) 1998-04-14 2000-08-22 Arena Pharmaceuticals Inc. 5-HT2A receptor inverse agonists
US6140509A (en) * 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
GB9816263D0 (en) * 1998-07-24 1998-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN1263733C (zh) * 1998-10-22 2006-07-12 神经研究公司 取代苯基衍生物,它们的制备和用途
US6150393A (en) 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
UA72244C2 (en) 1999-03-26 2005-02-15 Aryl-substituted pyrazols, imidazols, oxazols, thiazols, pyrrols and their use
GB9909409D0 (en) 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
US6531291B1 (en) * 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
EP1108720A1 (en) 1999-12-08 2001-06-20 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal 2-Pyrazolyl-6-Aryloxy-Pyri(mi)dines
FR2810979B1 (fr) * 2000-06-29 2002-08-23 Adir Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002039987A2 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
AR035521A1 (es) 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
US20020156068A1 (en) 2001-03-22 2002-10-24 Behan Dominic P. Anti-psychosis combination
CN110894196A (zh) * 2001-09-21 2020-03-20 百时美-施贵宝控股爱尔兰无限公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
WO2003062206A2 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2004028450A2 (en) 2002-09-24 2004-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process of making phenylpyrazoles useful as selective 5ht2a modulators and intermediates thereof
US7016330B2 (en) 2002-11-08 2006-03-21 Interdigital Technology Corporation Composite channel quality estimation techniques for wireless receivers
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
WO2004071426A2 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
EP1611128A2 (en) 2003-03-28 2006-01-04 Pharmacia & Upjohn Company LLC Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
US8754238B2 (en) * 2003-07-22 2014-06-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20050054691A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 St. Jude Children's Research Hospital Carboxylesterase inhibitors
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
EP1727803B3 (en) * 2004-03-23 2014-04-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl)phenyl] ureas and intermediates thereof
US20060014705A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-19 Howitz Konrad T Compositions and methods for selectively activating human sirtuins
JP2008509982A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 プロシディオン・リミテッド アリール尿素誘導体
US20060063754A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Edgar Dale M Methods of treating a sleep disorder
US7846915B2 (en) * 2004-10-20 2010-12-07 Resverlogix Corporation Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
AU2005302669A1 (en) 2004-10-27 2006-05-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as CB1 antagonists
WO2006049734A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Hypnion, Inc. Quetiapine analogs and methods of use thereof
PE20061130A1 (es) 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
WO2006060654A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Divergence, Inc. Pesticidal compositions and methods
GB0426313D0 (en) 2004-12-01 2005-01-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
EP1831172B1 (en) 2004-12-28 2009-02-18 Council of Scientific and Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
WO2006076592A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
WO2006078610A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
AR052886A1 (es) 2005-01-26 2007-04-11 Arena Pharm Inc Procedimientos para preparar fenilpirazol ureas sustituidas y para la obtencion de sus intermediarios de sintesis
WO2006079637A1 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as 5ht2 inhibitors in the treatment of cns disorders
GT200600042A (es) 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
WO2006089871A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives useful as erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias
GB0504828D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0505437D0 (en) 2005-03-17 2005-04-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0505725D0 (en) 2005-03-19 2005-04-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
CN101208314B (zh) 2005-04-26 2010-12-08 海普尼昂公司 苯并异*唑哌嗪化合物及其使用方法
EP1734039A1 (en) 2005-06-13 2006-12-20 Esbatech AG Aryl urea compounds as BETA-secretase inhibitors
JP5237799B2 (ja) 2005-06-27 2013-07-17 エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー ピラゾールベースのｌｘｒモジュレーター
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
AR055203A1 (es) 2005-08-31 2007-08-08 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de benzotiofeno con propiedades antipsicoticas
WO2007120600A2 (en) 2006-04-10 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyridinyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
GB0608655D0 (en) 2006-05-03 2006-06-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic Treatment
JP2009537556A (ja) 2006-05-18 2009-10-29 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしてのアセトアミド誘導体
NZ594353A (en) 2006-05-18 2013-02-22 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor
USRE45336E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US8148418B2 (en) 2006-05-18 2012-04-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP2010502618A (ja) 2006-08-31 2010-01-28 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セロトニン５−ｈｔ２ａ受容体のモジュレータとしてのベンゾフラン誘導体
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008054748A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
JP2009196349A (ja) * 2008-01-25 2009-09-03 Canon Finetech Inc バーコード印刷装置およびバーコード印刷方法
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
ATE407927T1 (de) 2008-09-15
NZ554817A (en) 2011-01-28
TW200618798A (en) 2006-06-16
GT200500336A (es) 2006-06-22
AU2005307744A1 (en) 2006-05-26
NO20072986L (no) 2007-08-20
CY1108508T1 (el) 2014-04-09
IL182945A (en) 2012-06-28
EA011935B1 (ru) 2009-06-30
EP1978019A1 (en) 2008-10-08
US7884101B2 (en) 2011-02-08
TW201231052A (en) 2012-08-01
HRP20080592T3 (en) 2009-01-31
KR20130027039A (ko) 2013-03-14
EP1833799B1 (en) 2008-09-10
PL1833799T3 (pl) 2009-02-27
AU2005307744B2 (en) 2011-06-09
WO2006055734A2 (en) 2006-05-26
US20070244086A1 (en) 2007-10-18
MY147684A (en) 2012-12-31
CR9098A (es) 2008-02-21
US10781180B2 (en) 2020-09-22
CA2588513A1 (en) 2006-05-26
KR101275380B1 (ko) 2013-06-25
EA200701101A1 (ru) 2007-12-28
JP2008520695A (ja) 2008-06-19
US20160304463A1 (en) 2016-10-20
CN102977029A (zh) 2013-03-20
CN102977029B (zh) 2017-12-19
PE20061130A1 (es) 2007-01-05
CA2588513C (en) 2013-08-06
WO2006055734A3 (en) 2006-08-17
CN101084195A (zh) 2007-12-05
KR20070086357A (ko) 2007-08-27
PT1833799E (pt) 2008-12-12
US8785441B2 (en) 2014-07-22
AU2005307744B8 (en) 2011-08-04
ES2314750T3 (es) 2009-03-16
US20070207994A1 (en) 2007-09-06
EP1833799A2 (en) 2007-09-19
DE602005009748D1 (de) 2008-10-23
JP5016494B2 (ja) 2012-09-05
BRPI0518446A2 (pt) 2008-11-18
NI200700127A (es) 2008-06-05
DK1833799T3 (da) 2009-01-19
CN103012378A (zh) 2013-04-03
HN2005032627A (es) 2010-08-19
SV2008002307A (es) 2008-02-08
SI1833799T1 (sl) 2009-02-28
TWI409062B (zh) 2013-09-21
IL182945A0 (en) 2007-09-20
US20190263757A1 (en) 2019-08-29
TNSN07188A1 (en) 2008-11-21
TWI377059B (en) 2012-11-21
MX2007005959A (es) 2007-07-04
MA29081B1 (fr) 2007-12-03
AU2005307744C1 (en) 2011-11-24
CN101084195B (zh) 2013-01-02
HK1102818A1 (en) 2007-12-07
US20130237540A1 (en) 2013-09-12
AR051675A1 (es) 2007-01-31
SA05260357B1 (ar) 2008-09-08
US20110105456A1 (en) 2011-05-05
NO340656B1 (no) 2017-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10781180B2 (en) 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2018371B1 (en) Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP2008520695A5 (sr)
CN101479261A (zh) 3-吡唑基-苯甲酰胺-4-醚、其仲胺及其衍生物作为5-ht2a血清素受体的调节剂用于治疗与其相关的病症
CN102838546A (zh) 作为5-ht2a 血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物
JP2009533442A (ja) ５−ｈｔ２ａセロトニン受容体関連障害の治療のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレータとしての３−ピリジニル−ピラゾール誘導体
JP2009537556A (ja) ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしてのアセトアミド誘導体
HK1102818B (en) 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht-2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
HK1118552A (en) 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
HK1121448B (en) Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto